BRPI0612754A2 - partìculas tendo material hidrofóbico nelas - Google Patents

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Abstract

PARTICULAS TENDO MATERIAL HIDROFóBICO NELAS. E descrito um processo para preparar partículas tendo um material hidrofóbico nelas. O processo compreende proporcionar uma emulsão múltipla compreendendo uma primeira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita primeira emulsão compreende uma fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica, em que a fase hidrofóbica compreende o material hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende um precursor que é capaz de reagir para forma uma matriz não-fluida e reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz na forma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em que o precursor é adicionado antes da formação da emulsão múltipla. São também descritas partículas tendo um material hidrofóbico nelas, que pode ser liberável, bem como partículas tendo um material hidrofóbico nelas, que pode ser liberável, feitas pelo processo e métodos de usar as partículas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PARTÍCULAS TENDO MATERIAL HIDROFÓBICO NELAS".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a partículas que têm material hi-drofóbico nelas e a processo para fabricá-las.
Antecedentes da Invenção
Os presentes inventores desenvolveram uma gama de proces-sos para encapsular materiais tais como fármacos e materiais biologicamen-te ativos, com base na formação de partículas de cerâmica usando tecnolo-gia de sol-gel e tecnologia relacionada. Esses foram desenvolvidos para a-plicação com liberação controlada, embora outras aplicações sejam tambémconsideradas. Esses foram descritos em WO 01/62332, e Pedidos de Paten-te AU 2005001738, AU 2005001915 e AU 2006000193.
Esses métodos se baseiam na formação de emulsões de águaem óleo, nas quais o encapsulante está localizado na fase aquosa. Conse-qüentemente, elas estão restritas aos encapsulantes hidrofílicos que prefe-rencialmente serão particionados em uma fase aquosa dispersa.
Na última década, a encapsulação e a liberação controlada deespécies hidrofóbicas tem atraído interesse considerável devido ao númerocrescente de aplicações industriais usando moléculas ativas hidrofóbi-cas/hidrofílicas. Por exemplo, nas indústrias farmacêuticas e agrícolas, mui-tos fármacos ou biocidas possuem propriedades hidrofóbicas. No entanto, osmeios para encapsular e liberar controlavelmente essas moléculas ativascontinuam um desafio para essas indústrias. Por outro lado, em alimentos,cosméticos e produtos para cuidado pessoal, a encapsulação e liberaçãocontrolada de compostos orgânicos voláteis tais como aromatizantes e per-fumes ou compostos reativos, tais como alvejantes, estão se tornando umatendência dominante para aperfeiçoamento de produtos.
Em comparação com materiais orgânicos tradicionais, matrizesinorgânicas e, mais especificamente, produtos de cerâmica, têm muitas van-tagens intrínsecas. Em particular, eles são biologicamente inertes, intrinse-camente hidrofílicos, e representam maior resistência mecânica e estabilida-de térmica. Contudo, poucos sistemas de distribuição inorgânicos têm atin-gido liberação controlada precisa das moléculas encapsuladas.
Emulsões duplas proporcionam um meio para encapsular mate-riais ativos em um veículo de distribuição. Esses sistemas consistem em du-as interfaces diferentes que requerem dois conjuntos de tipos diferentes detensoativos. No caso de emulsões múltiplas de O/A/O, o primeiro conjuntode tensoativos é preferivelmente hidrofílico para a interface interna, enquan-to o segundo conjunto de tensoativos, para a interface externa, é preferivel-mente hidrofóbico. A composição da emulsão dupla é crítica já que a nature-za e a concentração dos diferentes tensoativos, juntamente com a naturezae a concentração da fase oleosa, afetarão a estabilidade da emulsão dupla.Emulsões múltiplas (por exemplo, O/A/O) são usualmente preparadas atra-vés de um processo de duas etapas. Na primeira etapa, as emulsões deOi/W são preparadas por dispersão do óleo interno em uma solução aquosaem presença de um tensoativo de alto BHL. A formação de uma emulsão degotículas de óleo muito finas em água é obtida por processos de entrada deenergia extensiva, tal como homogeneização com cisalhamento ou ultra-sonificação. Na segunda etapa, a emulsão de O1ZW é adicionada à fase ole-osa externa contendo tensoativo de baixo BHL. Para dispersar a fase interna(emulsão de Oi/W) na fase oleosa externa (O2), um agitador magnético égeralmente usado. As emulsões duplas mais comumente usadas são do tipoA/O/A, mas as emulsões de O/A/O têm sido usadas para aplicações especí-ficas. Desvantagens das emulsões múltiplas incluem sua instabilidade intrín-seca e a complexidade de suas estruturas, e, conseqüentemente, suas apli-cações têm sido substancialmente restritas apesar de sua utilidade potenci-al. Em tentativas para superar sua estabilidade inerente, que resulta da a-gregação e coalescência entre as gotículas na fase interna, combinaçõesadequadas de emulsificantes têm sido usadas para aperfeiçoar a estabilida-de da emulsão e reduzir os tamanhos das gotículas. Os emulsificantes sãoabsorvidos na superfície das gotículas durante a formação de emulsões eimpedem que elas cheguem bem perto de coalescerem. Emulsificantes sin-téticos poliméricos, bem como macromoléculas naturais, podem ser usadostambém em combinação com emulsificantes monoméricos que mostraramaperfeiçoar a estabilidade e liberação controlada.
Por combinação das vantagens das propriedades intrínseca deemulsões múltiplas com química de sol-gel, algumas partículas esféricas,inorgânicas, ocas ou porosas têm sido produzidas por introdução seqüencialde um catalisador e um precursor de alcóxido de metal na fase aquosa. Con-tudo, trabalho muito limitado tem sido conduzido para produzir partículascerâmicas esféricas contendo óleo ou espécies hidrofóbicas usando umaemulsão múltipla de O/A/O. Isso é devido às estritas exigências das emul-sões duplas termodinamicamente estáveis, isto é, domínio muito estreito deestabilidade no diagrama de fase quaternária (água-óelo-tensrtens2). Algumtrabalho-f" Preparation of Silica Particles Encapsulating Retinol Using O/A/OMultiple Emulsions", Lee, Myung-Han; Oh, Seong-Geun; Moon, Sie-Ki; Bae,Seong-Youl, Journal of Colloid and Interface Science, 240, 83-89 (2001)] temse comprometido a aperfeiçoar a estabilidade de emulsão dupla por introdu-ção de agentes espessantes tais como copolímeros em bloco, mas com su-cesso limitado. Uma vez que o alcóxido de metal é adicionado à fase oleosaexterna e, subseqüentemente reagido com água, a estrutura e estabilidadeda emulsão dupla são alteradas devido à perturbação no equilíbrio das pres-sões osmóticas entre as duas fases oleosas. A instabilidade termodinâmicainerente do sistema de emulsão dupla leva comumente a uma outra desvan-tagem com tais sistemas: uma rápida liberação (isto é, "explosão") dos mate-riais encapsulados na fase oleosa externa.
Além disso, a natureza complexa das emulsões múltiplas dificul-ta a avaliação da estabilidade da emulsão e a detecção de ruptura e coales-cência. A principal técnica experimental é baseada na medição do número etamanho das múltiplas gotículas da emulsão, que produz informação limitadasobre a estabilidade da emulsão porque é muito difícil determinar se a gotí-culas internas coalescem, se agregam ou se rompem. Novamente, a intro-dução de uma quantidade significante de precursor de silício no sistema deemulsão dupla aumentará a dificuldade no monitoramento da química daemulsão.Além disso, nossa incapacidade de reproduzir a preparaçãodescrita por Lee et al. e a obtenção de nanopartículas em vez das micropar-tículas descrita no artigo deles confirmam ainda a instabilidade e a não-reprodutibilidade de tal abordagem.
Há, portanto, uma necessidade por um processo robusto e ver-sátil para encapsular um material hidrofóbico em uma partícula. Seria prefe-rível se tal processo proporcionasse controle sobre o tamanho da partícula,e, opcionalmente, também sobre a taxa de liberação do material hidrofóbicodas partículas, bem como uma boa eficácia de encapsulação do materialhidrofóbico.
Objetivo da Invenção
Um objetivo da presente invenção é-superar ou substancialmen-te atenuar pelo menos uma das desvantagens acima. Um outro objetivo dainvenção é satisfazer pelo menos parcialmente a necessidade acima.
Sumário da Invenção
Em uma forma, a presente invenção proporciona um processopara preparar partículas tendo um material hidrofóbico nelas, em que o ditoprocesso compreende:
proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma primeira emulsãodispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita emulsão compreende umafase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica, em que a fase hidrofóbicacompreende o material hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende um pre-cursor que é capaz de reagir para formar uma matriz não-fluida; ereagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz na forma daspartículas tendo o material hidrofóbico nelas;
em que o precursor é adicionado antes da formação da emulsão múltipla.
A etapa de reagir pode compreender:
reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em que o materialhidrofóbico é liberável das partículas.
O material hidrofóbico nas partículas pode ser liberável das par-tículas por um período de tempo. O material hidrofóbico nas partículas podeser liberável das partículas em uma taxa controlada sobre um período detempo.
A etapa de proporcionar a emulsão múltipla pode compreender:proporcionar a primeira emulsão que compreende a fase hidro-fóbica dispersa na fase hidrofílica, em que a fase hidrofílica compreende omaterial hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende o precursor; e
dispersar a primeira emulsão no meio hidrofóbico para formar aemulsão múltipla.
Em um primeiro aspecto da invenção, é proporcionado um pro-cesso para preparar partículas tendo um material hidrofóbico nelas, em queo dito processo compreende:
— proporcionar uma primeira emulsão que compreende uma fasehidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica, em que a fase hidrofóbicacompreende o material hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende um pre-cursor que é capaz de reagir para formar uma matriz não-fluida;
dispersar a primeira emulsão em um meio hidrofóbico para for-mar uma emulsão múltipla;e
reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas.
A emulsão múltipla pode ser uma emulsão dupla. Ela pode seruma emulsão múltipla de óleo-em água-em óleo (O/A/O) (ou dupla). As par-tículas podem ser partículas sólidas, e podem ser partículas cerâmicas. Amatriz não-fluida pode ser um sólido ou um gel. Ela pode ser filtrável. Elapode ser um gel filtrável ou um sólido filtrável. A matriz não-fluida pode seruma matriz cerâmica. A fase hidrofóbica interna pode ser uma fase descon-tínua. Ela pode ser encapsulada, compartimentalizada, incorporada ou en-cerrada na matriz. A fase hidrofóbica interna pode compreender um diluentehidrofóbico além do material hidrofóbico. O material hidrofóbico pode sermiscível com ou solúvel no diluente hidrofóbico. O material hidrofóbico podeser composto de um ou mais que um tipo de materiais hidrofóbicos. A pri-meira emulsão pode compreender adicionalmente um primeiro tensoativo, eo primeiro tensoativo pode estabilizar, pelo menos parcialmente, a primeiraemulsão. O primeiro tensoativo pode ser um tensoativo hidrofílico. Ele podeser referido como o "tensoativo interno", pois ele pode estabilizar pelo menosparcialmente a primeira emulsão, que é interna para a emulsão múltipla (istoé ele está localizado internamente nas gotículas ou na fase dispersa da e-mulsão múltipla). A fase hidrofílica pode ser uma fase contínua. Ela podecompreender água, e pode ser uma fase aquosa. O precursor pode ser umprecursor para as partículas, isto é para a matriz. Se as partículas são partí-culas de cerâmica, o precursor pode ser um precursor para a cerâmica, istoé um precursor de cerâmica. Ele pode ser um material reticulável, ou podeser um material parcialmente reticulado ou pode ser uma mistura destes. Elepode ser incapaz de reagir com o material hidrofóbico sob as condições sobas quais ele reage para formar a matriz. Ele pode, por exemplo, compreen-der um silano hidrolisável, um silano pelo menos parcialmente hidrolisado,um silano parcialmente reticulado, ou uma mistura de quaisquer dois oumais destes.
O material hidrofóbico pode ser, por exemplo, um corante fluo-rescente, uma substância radiofarmacêutica, um fármaco, uma enzima, umcatalisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, uma substância aro-matizante e uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.
O meio hidrofóbico pode ser o mesmo ou diferente do diluentehidrofóbico. Ele pode compreender o diluente hidrofóbico. A emulsão múlti-pla pode compreender um segundo tensoativo, e o segundo tensoativo podeestabilizar pelo menos parcialmente a emulsão múltipla, embora não sejanecessário que a emulsão múltipla seja estável. Portanto, pode ser desne-cessário adicionar um estabilizador de emulsão diferente de um tensoativo, eo processo pode ser tal que nenhum estabilizador de emulsão diferente detensoativo é adicionado. Pode ser desnecessário adicionar um agente deespessamento, e o processo pode ser tal que nenhum agente de espessa-mento é adicionado. Nenhum material polimérico pode ser adicionado. Nãopodem ser usados no processo metilcelulose ou outros espessantes combase em celulose ou outros espessantes. No processo, estabilizantes deemulsão, diferentes de tensoativos, não podem ser usados. O segundo ten-soativo pode ser combinado com o meio hidrofóbico, antes, durante ou de-pois da dispersão da primeira emulsão no meio hidrofóbico. Por exemplo, aetapa de dispersar pode compreender a primeira emulsão no meio hidrofóbi-co tendo o segundo tensoativo dissolvido, suspenso ou disperso nele, paraformar a emulsão múltipla. A emulsão múltipla pode, portanto, compreendergotículas da primeira emulsão dispersas no meio hidrofóbico. O segundotensoativo pode ser um tensoativo hidrofóbico. Ele pode ser referido como o"tensoativo externo" por contraste com o tensoativo interno (ou primeiro),pois que, na emulsão múltipla, ele pode estar localizado externamente comrelação à primeira emulsão.
- A primeira emulsão pode -ser uma mieroemulsão ou pode seralgum outro tipo de emulsão. Ela pode ter um diâmetro médio de gotículaentre cerca de 10 nm e cerca de 50 micra. A emulsão múltipla pode ter umdiâmetro médio de gotícula entre cerca de 0,1 e cerca de 1.000 micra. Aprimeira emulsão e a emulsão múltipla podem, independentemente, ter umaestreita ou ampla distribuição de tamanho.
O processo para formar a primeira emulsão pode compreenderas etapas de:
combinar a fase hidrofóbica interna com água e o primeiro ten-soativo para formar uma primeira mistura, e, opcionalmente, agitar as primei-ra mistura;
combinar uma espécie reticulável com água para formar umasegunda mistura que compreende o precursor e água, em que ou a espéciereticulável é o precursor ou a espécie reticulável reage em presença de á-gua, e, opcionalmente, um catalisador (por exemplo, hidrolisa) para formar oprecursor;
combinar a primeira mistura e a segunda mistura; e
opcionalmente, agitar a primeira e segunda misturas para formara primeira emulsão.
Na primeira emulsão, a razão de água para a espécie hidrolisá-vel pode estar entre cerca de 2:1 e cerca de 10:1, ou entre cerca de 3:1 ecerca de 6:1, em uma base molar. Na segunda mistura a razão de água parao precursor pode ficar entre cerca de 1:1 e cerca 5:1 em uma base molar,em peso ou em volume. A razão da quantidade da primeira mistura e daquantidade da segunda mistura que são combinadas pode estar entre cercade 1:1 e cerca de 1:5 em uma base em peso ou em volume. A formação doprecursor pode levar entre cerca de 5 e cerca de 48 minutos. Seguinte àformação do precursor, subprodutos, por exemplo, um álcool, podem serevaporados antes da combinação da primeira e segunda misturas, ou po-dem ser parcialmente evaporados ou podem não ser evaporados. A etapaopcional de agitação pode compreender alto cisalhamento, e pode compre-ender agitação de alto cisalhamento, misturamento de alto cisalhamento,-sonicação; ultra-sonicação ou alguma-combinação de quaisquer-2,-3 ou 4destes. Essa pode empregar o uso de um sonicador ou um misturador, porexemplo, um misturador de alto cisalhamento.
A proporção da primeira emulsão na emulsão múltipla pode es-tar entre cerca de 1% e cerca de 30% em uma base em peso ou volume. Aetapa de dispersar a primeira emulsão no meio hidrofóbico pode compreen-der as etapas de:
proporcionar uma terceira mistura que compreende o meio hidro-fóbico e o segundo tensoativo;
combinar a terceira mistura com a primeira emulsão; eopcionalmente, agitar a terceira mistura e a primeira emulsão.
A etapa de reagir o precursor para formar a matriz pode com-preender envelhecer a emulsão múltipla. O envelhecimento pode ser portempo suficiente para formar as partículas, e pode ser, por exemplo, por en-tre cerca de 1 minuto e cerca de 50 horas, ou entre cerca de 1 e cerca de 10horas, ou entre 5 e cerca de 50 minutos. O tempo pode depender do pH daprimeira emulsão. O envelhecimento pode estar em qualquer temperaturaconveniente na qual o material hidrofóbico é estável sobre o tempo suficien-te, e pode ficar entre cerca de 10 e 60°C. Durante o dito envelhecimento, aemulsão múltipla pode ser ou não agitada. O processo pode compreenderadicionalmente uma ou mais das etapas de pelo menos parcialmente sepa-rar as partículas do meio hidrofóbico, lavar as partículas e secar as partícu-las. Depois da etapa de pelo menos parcialmente separar, as partículas po-dem ser ainda envelhecidas. Isso pode ser por um período adequado paraposterior reação do precursor. Pode ser, por exemplo, entre cerca de 1 horae cerca de 24 horas ou mais, entre cerca de 30 minutos e 24 horas ou mais,entre cerca de 2 horas e cerca de 24 horas ou mais, entre cerca de 3 horase cerca de 24 horas ou mais, entre cerca de 4 horas e cerca de 24 horas oumais, entre cerca de 5 horas e cerca de 24 horas ou mais, ou entre cerca de7 horas e cerca de 24 horas ou mais.
Em uma modalidade, o processo compreende:proporcionar uma primeira emulsão compreendendo uma fasehidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica, em que a-fase hidrofóbicacompreende o material hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende um pre-cursor de cerâmica, a dita primeira solução sendo pelo menos parcialmenteestabilizada por um primeiro tensoativo;
dispersar a primeira emulsão em um meio hidrofóbico em pre-sença de um segundo tensoativo para formar uma emulsão múltipla; e
reagir o precursor de cerâmica na emulsão múltipla para formaruma cerâmica na forma das partículas de cerâmica tendo o material hidrofó-bico nelas, estando as ditas partículas dispersas no meio hidrofóbico.
Em uma outra modalidade, o processo compreende:combinar a fase hidrofóbica com água e um primeiro tensoativopara formar uma primeira mistura, em que a fase hidrofóbica compreende omaterial hidrofóbico e opcionalmente também um diluente hidrofóbico;
combinar uma espécie reticulável com água para formar umasegunda mistura que compreende um precursor e água, em que ou a espé-cie reticulável é o precursor ou a espécie reticulável reage em presença deágua, e, opcionalmente, um catalisador para formar o precursor;
combinar a primeira mistura e a segunda mistura e, opcional-mente, agitar a primeira e segunda misturas, para formar uma primeira e-mulsão;
proporcionar uma terceira mistura que compreende um meio hi-drofóbico e um segundo tensoativo;
combinar a terceira mistura e a primeira emulsão para formaruma emulsão múltipla;
reagir o precursor na emulsão múltipla para formar uma matrizsólida na forma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em que asditas partículas estão dispersas no meio hidrofóbico;
separar pelo menos parcialmente as partículas do meio hidrofóbico;
lavar as partículas; e
secar as partículas.
A etapa de reagir pode compreender:
reagir o precursor na emulsão-múltipla para formar uma matrizsólida na forma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em que omaterial hidrofóbico é liberável das partículas, em que as ditas partículas sãodispersas no meio hidrofóbico;
É também proporcionada uma partícula quando feita pelo pro-cesso do primeiro aspecto da invenção.
Em um segundo aspecto da invenção, é proporcionada uma par-tícula tendo um material hidrofóbico nela. A partícula tendo o material hidro-fóbico nela pode ser produzida por um processo de sol-gel, que pode ser umprocesso de acordo com a invenção. As partículas podem ser partículas dexerogel. As partículas podem ser partículas de gel. A partícula pode compre-ender uma matriz sólida tendo o material hidrofóbico nela. O material hidro-fóbico pode ser liberável da partícula. O material hidrofóbico nas partículaspode ser liberável das partículas por um período de tempo. O material hidro-fóbico nas partículas pode ser liberável das partículas em uma taxa contro-lada ou constante por um período de tempo. O período de tempo para a par-tículas per se ou para as partículas feitas pelo processo da invenção podeficar na faixa de 5 minutos a 72 horas ou mais, 10 minutos a 72 horas oumais, 15 minutos a 72 horas ou mais, 20 minutos a 72 horas ou mais, 25minutos a 72 horas ou mais, 30 minutos a 72 horas ou mais, 60 minutos a 72horas ou mais, 90 minutos a 72 horas ou mais, 120 minutos a 72 horas oumais, 5 minutos a 48 horas, 10 minutos a 48 horas, 15 minutos a 48 horas,20 minutos a 48 horas, 25 minutos a 48 horas, 30 minutos a 48 horas, 60minutos a 48 horas, 90 minutos a 48 horas, 120 minutos a 48 horas, 5 minu-tos a 24 horas, 10 minutos a 24 horas, 15 minutos a 24 horas, 20 minutos a24 horas, 25 minutos a 24 horas, 30 minutos a 24 horas, 60 minutos a 24horas, 90 minutos a 24 horas, 120 minutos a 24 horas, 5 minutos a 12 horas,10 minutos a 12 horas, 15 minutos a 12 horas, 20 minutos a 12 horas, 25minutos a 12 horas, 30 minutos a 12 horas, 60 minutos a 12 horas, 90 minu-tos a 12 horas, 120 minutos a 12 horas, 5 minutos a 6 horas, 10 minutos a 6horas, 15 minutos a 6 horas, 20 minutos a 6 horas, 25 minutos a 6 horas, 30minutos a 6 horas, 60 minutos a 6 horas, 90 minutos a 6 horas, 120 minutosa 6 horas, 5 minutos a 3 horas, 10 minutos a 3 horas, 15 minutos-a-3 horas,20 minutos a 3 horas, 25 minutos a 3 horas, 30 minutos a 3 horas, 60 minu-tos a 3 horas, 90 minutos a 3 horas, 120 minutos a 3 horas, 5 minutos a 2horas, 10 minutos a 2 horas, 15 minutos a 2 horas, 20 minutos a 2 horas, 25minutos a 2 horas, 30 minutos a 2 horas, 60 minutos a 2 horas, 90 minutos a2 horas, ou 5 minutos a 1 hora. A partícula pode ter uma pluralidade de cavi-dades discretas, células, depressões ou compartimentos. Pelo menos umaporção do material hidrofóbico pode estar localizada nas cavidades discre-tas, células, depressões ou compartimentos. O material hidrofóbico pode serencapsulado, compartimentalizado, incorporado ou encerrado na partícula,ou na matriz. Mais que um dopante, por exemplo, material hidrofóbico, podeser incorporado nas partículas da invenção (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10 ou mais dopantes). O material hidrofóbico pode ser, por exemplo,um corante fluorescente, uma substância rádiofarmacêutica, um fármaco,uma enzima, um catalisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, umasubstância aromatizante e uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Apartícula pode ser feita por um processo que não compreende o uso de umagente de espessamento. A partícula pode não ter um agente de espessa-mento nem estabilizante de emulsão nela ou sobre ela, diferente de um ten-soativo. Ela pode não ter polímero adicionado. Ela pode não ter polímeroorgânico adicionado. Ela pode não ter derivado de celulose (por exemplo,hidroxipropil celulose) nela ou sobre ela. A partícula pode ser uma partículasólida, e pode ser uma partícula de cerâmica. O material hidrofóbico podeser encapsulado ou pelo menos temporariamente imobilizado na partícula. Apartícula pode compreender entre cerca de 0,1 e 50% p/p ou p/v do materialhidrofóbico. A partícula pode ter entre cerca de 10 e cerca de 1010 de cavi-dades discretas, células, depressões ou compartimentos, ou entre cerca de106 e 1010 de cavidades discretas, células, depressões ou compartimentos.As cavidades, células, depressões ou compartimentos podem ser substanci-almente esféricos (isto é, esféricos ou aproximadamente esféricos), ou dealguma outra conformação, e podem ter um diâmetro médio entre cerca de10 nm e cerca de 50 micra. A partícula pode ser esférica ou de alguma outraconformação, e pode ter um diâmetro-médio de partícula-entre cerca de 0,1e cerca de 1.000 micra. Outras moléculas podem ser ligadas ou acopladas aou revestidas sobre as partículas da invenção. Por exemplo, uma molécula-alvo poder ser ligada ou acoplada a ou revestida sobre as partículas da in-venção. A partícula pode compreender sílica, um silano reticulado ou siloxa-no, um silano hidrolisado ou siloxano, material similar à sílica ou um polisil-sesquioxano. Em particular, a partícula pode compreender sílica. Isso temalgumas implicações importantes para a aplicação dessas partículas. Comosílica, elas podem ser incorporadas em alimentos ou formulação farmacêuti-ca oral/tópica, já que as organo-sílicas não estão aprovadas pelo vários de-partamentos reguladores. Além disso, o fato de as partículas serem feitas desílica também faz com que elas se tornem intrinsecamente hidrofílicas. Apossibilidade de encapsular um composto hidrofílico em uma matriz hidrofíli-ca é uma etapa principal em direção à solução do problema da distribuiçãode fármacos fracamente solúveis através da parede intestinal. A partículapode ser esférica. A partícula pode ser capaz de liberar o material hidrofóbi-co. A partícula pode ser capaz de liberar o material hidrofóbico por um perí-odo de tempo, isto é, o material hidrofóbico pode ser Iiberavelmente encap-sulado e/ou imobilizado e/ou incorporado na partícula. Ele pode ser um ma-terial hidrofóbico liberável. A partícula pode ser capaz de liberar o materialhidrofóbico em uma taxa controlada. A taxa pode depender da natureza domaterial, da natureza do material hidrofóbico, do tamanho dos compartimen-tos discretos, do tamanho da partícula, das condições de síntese das partí-culas tais como pH, a temperatura, a natureza do meio no qual a partícula éimersa e/ou outros fatores. A partícula pode ser feita pelo processo do pri-meiro aspecto da invenção.
Em um terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um méto-do para tratar uma condição em um paciente, por exemplo, um ser humano,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de partículas de acordo com a presente invenção, em que o materialhidrofóbico das partículas é liberável das ditas partículas e é indicado para acondição. O material hidrofóbico por ser um fármaco ou algum outro agenteterapêutico, e o fármaco pode ser um fármaco anticâncer. A condição podeser uma doença. A condição pode ser, por exemplo, câncer, AIDS, artrite,diabetes, disfunção hormonal, hipertensão, dor ou alguma outra condição. Acondição pode ser uma para a qual a liberação controlada de um fármaco ouagente terapêutico é indicada. Ela pode ser uma para a qual o fármaco ouum agente terapêutico deve ser dispensado ao paciente em uma taxa con-trolada. Ela pode ser uma para a qual o fármaco ou agente terapêutico deveser dispensado ao paciente por um prolongado período de tempo.
É também proporcionada uma partícula de acordo com a pre-sente invenção quando usada para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma condição em um paciente, por exemplo, um ser humano,em que o material hidrofóbico da partícula é liberável da dita partícula e éindicado para a condição. É também proporcionado o uso de uma partículade acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma condição em um paciente, por exemplo, um serhumano ou um animal não-humano, em que o material hidrofóbico da partí-cula é liberável da dita partícula e é indicado para a condição. A condiçãopode ser, por exemplo, câncer, diabetes, AIDS, disfunção hormonal, hiper-tensão, dor ou alguma outra condição.
É também proporcionado um processo para fabricar uma com-posição compreendendo misturar as partículas da invenção com um veículo,diluente, excipiente e/ou adjuvante aceitáveis.
É também proporcionado o uso de partículas ou composições deacordo com a invenção para o tratamento de uma condição em um paciente,por exemplo, um ser humano, em que o material hidrofóbico das partículas éliberável das ditas partículas e é indicado para a condição. A condição podeser, por exemplo, câncer, diabetes, AIDS, disfunção hormonal, hipertensão,dor ou alguma outra condição. As partículas ou composições podem seradministradas, por exemplo, via oral, tópica, ou parenteral. A administraçãopode ser via dose única ou doses múltiplas. A dosagem das partículas admi-nistradas variará e dependerá de tais como a condição, idade e tamanho dopaciente, bem como da natureza da condição e do dopante, a eficácia dodopante, e da quantidade do dopante encapsulado e liberado pelas partículas.
Em um quarto aspecto da invenção, é proporcionado um métodopara distribuir um material hidrofóbico, em que o método compreende exporuma pluralidade de partículas de acordo com a presente invenção a um meiocapaz de liberar o material hidrofóbico das partículas, em que o material hi-drofóbico é liberável das partículas. As partículas podem estar na forma deuma composição que compreende as partículas. Para administração paren-teral, as partículas da invenção de tamanho adequado para o uso pretendidopodem ser preparadas em solução estéril ou suspensão aquosa ou oleagi-nosa. As soluções ou suspensões aquosas podem incluir adicionalmente umou mais agentes de tamponamento e, opcionalmente, outros aditivos ade-quados para o propósito pretendido. Dependendo do propósito pretendido, aforma de dosagem da composição compreenderá de 0,005% a 80% em pe-so ou mais das partículas de cerâmicas da invenção. Usualmente, as formasde dosagem, de acordo com a invenção, compreenderão de 0,1% a cerca de25%, mais tipicamente de 1 a 16% e ainda mais tipicamente de 1% a 10%em peso das partículas da invenção. A exposição pode compreender imergiras partículas no meio, e pode, adicionalmente, compreende um ou mais deagitar, sacudir, turbilhonar ou de outro modo agitar o meio tendo as partícu-las nele. Alternativamente, a exposição pode compreender passar o médiopor e/ou através das partículas. O meio pode ser um fluido, e pode ser umlíquido. O meio pode ser um fluido biológico tal como sangue. Ele pode serum fluido orgânico, e pode ser um solvente orgânico, por exemplo, um sol-vente hidrofóbico. O meio pode ser capaz de dissolver ou liberar o materialhidrofóbico. O material hidrofóbico pode ser, por exemplo, um corante fluo-rescente, uma substância rádiofarmacêutíca, um fármaco, uma enzima, umcatalisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, uma substância aro-matizante ou alguma outra substância, ou pode ser uma mistura de quais-quer dois ou mais destes. O meio pode ser um gás, por exemplo, ar, e o ma-terial hidrofóbico pode ser volátil (por exemplo, um material aromático). Aexposição pode ser sob condições adequadas para liberação do material-fridrofóbico no meio. A exposição pode ser sobcondições adequadas para aliberação de uma quantidade eficaz para tratar uma condição do materialhidrofóbico no meio. O método pode compreender também a etapa de per-mitir que o material hidrofóbico seja liberado no meio.
Uma outra modalidade da invenção proporciona um método paratratar um local que compreende aplicar partículas da invenção ou uma com-posição de acordo com a invenção ao local em uma quantidade eficaz paratratar o local. Uma outra modalidade da invenção proporciona um métodopara tratar um objeto, que compreende administrar ao objeto partículas dainvenção ou uma composição de acordo com a invenção ao objeto, em umaquantidade eficaz para tratar o objeto. Ainda, uma outra modalidade da in-venção proporciona um método para tratar um paciente, que compreendeadministrar ao paciente, partículas da invenção ou uma composição, de a-cordo com a invenção, ao paciente, em uma quantidade eficaz para tratar opaciente.
Por todo o relatório descritivo e reivindicações, os termos mate-rial hidrofóbico, hidrófobo, ativo hidrofóbico e material ativo hidrofóbico po-dem ser usados intercambiavelmente.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 é um fluxograma mostrando um processo para prepa-rar uma partícula de cerâmica de acordo com a presente invenção;A figura 2 é um diagrama mostrando uma estrutura esquemáticade gotículas de emulsão dupla de acordo com a presente invenção, durantea síntese das partículas;
A figura 3 mostra micrografias ópticas de partículas de sílica deacordo com a presente invenção, obtidas imediatamente depois de 20 minu-tos de condensação antes da filtração, feitas usando concentração de Span80: (a) 0,26 mol/L, (b) 0,45 mol/L, (c) 0,60 mol/L, (d) 0,75 mol/L e outros pa-râmetros são os mesmos que as condições de síntese típica descritas nosexemplos;
A figura 4 mostra imagens SEM (micrografia eletrônica de varre-dura) de partículas de sílica em micra de acordo com a presente invenção,-feitas usando concentrações de-Span 80f (a-e b) 0726--mol/L-(c e d) 0,45mol/L, (e e f) 0,60 mol/L, (g e h) 0,75 mol/L. Outros parâmetros são os mes-mos que as condições de síntese típica descritas nos exemplos;
A figura 5 mostra (a e b) micrografias eletrônicas em duas mag-nificações diferentes, (c e d) imagens microtomográficas de raios X com con-traste de fases, e (d) imagem de raios X. Todas as imagens mostram a mor-fologia típica das partículas de sílica produzidas usando os parâmetros desíntese típica dos exemplos;
A figura 6 mostra as imagens SEM das partículas de sílica pro-duzidas usando Tween 21: (a) 1,322 mmol; (b) 0,665 mmol; (c) 0,326 mmol,em que outras condições experimentais são: Óleoi 0,400 mL de dodecanocom 0,800 mg de SM-35 (Solvent Blue 35); H2OtD e H2Of2), 1,068 mL de so-lução de HNO3 pH 2; TMOS 29,560 mmols; Oleo2 225 mL de cicloexano;
Tens2 Span 80 58,33 mmols;
A figura 7 mostra imagens de partículas de sílica produzidas u-sando Tween 20: (a) 1,313 mmol, (b) 0,661 mmol, (c) 0,329 mmol, com ou-tras condições experimentais conforme descritas na figura 6;
A figura 8 mostra imagens SEM das partículas de sílica produzi-das usando Tween 80: (a) 1,317 mmol, (b) 0,659 mmol, (c) 0,329 mmol, comoutras condições experimentais conforme descritas na figura 6;
A figura 9 mostra micrografias eletrônicas de partículas de sílicade acordo com a invenção, ilustrando o tamanho e distribuição das partícu-las como função da razão molar de água:TMOS, sendo esta razão: (a) 2; (b)3; (c) 4; (d) 5; (e) 6; (f) 8; (g) 16 e outras condições experimentais sendo:Óleoi 0,400 mL de dodecano com 0,800 mg de SB-35; Tween 21 0,665mmol; H2O0) e H20(2) solução de HNO3 pH 2; TMOS 29,650 mmols; Oleo2225 mL de cicloexano; Tens2 Span 80 58,33 mmols;
A figura 10 mostra micrografias eletrônicas ilustrando o efeitoORMOCER na formação da partícula: (a) 100% em mol de TMOS; (b) 75%em mol de TMOS e 25% em mol de VTMS; (c) 75% em mol de TMOS e 25%em mol de PTMS; (d) 75% em mol de TMOS e 25% em mol de MTMS, emque outras condições experimentais são: Oleo1 0,360 mL de Iimoneno com0,720-mg de SB-35; Tween-21 0,575 mmols: H20(t)-e-H20(2)-1,068 mL desolução de HNO3 pH 2; precursor de silício total 29,650 mmols; Oleo2 150mL de cicloexano; Tens2 Span 80 30,03 mmols e em que (e) foi feito usandoas mesmas condições que (d) exceto que Span 80 foi 90 mmols; e (f) foi fei-to usando as mesmas condições que (b) exceto Spna 80 que foi 90 mmols;
A figura 11 mostra imagens SEM de partículas de sílica produzi-das usando TEOS com uma razão molar de água para TEOS: (a) 2; (b) 4; (c)8; (d) 16, e em que outras condições experimentais são: Óleoi 0,400 mL dedodecano com 0,800 mg de SB-35; Tween 21 0,665 mmol; H20(i) e H20(2)solução de HNO3 pH 2; TEOS 29,650 mmols; etanol 118,6 mmols (adiciona-do em solução de sol-gel); Oleo2 225 mL de cicloexano; Tens2 Span 8058,33 mmols;
A figura 12 mostra imagens SEM de partículas de sílica produzi-das usando Span 20 como tensoativo hidrofóbico, com uma quantidade deTween 21: (a) 0,575 mmol; (b) 0,968 mmol; (c) 1,314 mmol; (d) 1,724 mmol;(f) 2,490 mmol e em que outras condições experimentais são: Óleoi 0,400mL de dodecano com 0,800 mg de SB-35; H2O0) e H20(2) 1,068 mL de solu-ção de HNO3 pH 2; TMOS 29,650 mmols; Oleo2 185 mL de cicloexano;Tens2 Span 20 59,17 mmols;
A figura 13 mostra imagens SEM de partículas de sílica produzi-das usando Tween 20 e Tween 80; (a) Tween 20 0,245 mmol; (b) Tween 800,229 mmol; e outras condições experimentais são as mesmas que descritaspara a figura 11;
A figura 14 mostra as imagens SEM das partículas de sílica pro-duzidas por adição de PEG (polietileno glicol) no domínio hidrofílico e HPC(hidroxipropil celulose) no domínio hidrofóbico combinado com a variação dotensoativo hidrofílico e a fase oleosa externa, em que as condições experi-mentais são mostradas na Tabela 3;
A figura 15 mostra as micrografias eletrônicas ilustrando a mor-fologia das partículas produzidas por diferentes tensoativos hidrofílicos empresença de PEG e HPC, onde as condições experimentais são mostradasna Tabela 4;
A figura 16 mostra as imagens SEM das partículas de sílica sin-tetizadas em várias concentrações de tensoativo hidrofílico com Iimonenocomo a fase oleosa interna, em que as quantidades de Tween 21 são: (a)0,958 mmol; (b) 2,874 mmols; (c) 3,831 mmols; e em que outras condiçõesexperimentais são: Óleoi 0,360 mL de Iimoneno com 0,720 mg de SB-35;H2O0) e H20(2) 1,068 mL de solução de HNO3 pH 2; TMOS 29,650 mmols;Oleo2 150 mL de cicloexano. Tens2 Span 80 90 mmols;
A figura 17 mostra uma imagem SEM de partículas de sílica comretinol encapsulado, onde a quantidade de cada componente é 40% daquelena síntese típica dos exemplos com a quantidade de retinol de 0,210 g;
A figura 18 mostra imagens SEM de partículas produzidas poradição de quantidades duplas ou de quatros vezes do teor interno, em queos parâmetros experimentais são os mesmos que as condições de síntesetípica exceto: (a) cicloexano 150 mL com Span 80 90 mL; (b) cicloexano 75mL com Span 80 45 mmols;
A figura 19 mostra os resultados de TGA (análise termogravimé-trica) e DTA (análise térmica diferencial) para estimativa do resíduo de ten-soativos nas superfícies das partículas para partículas de sílica de acordocom a presente invenção;
A figura 20 mostra isotermas de sorção de duas amostras departículas: 1) produzidas de acordo com o processo da presente invenção("emulsão dupla") usando Tween 21 como o tensoativo interno, e 2) produzi-das usando o "processo 1" de W01/62232;
A figura 21 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de SB-35 das micropartículas de sílica de acordo com a presente invenção em ci-cloexano e dodecano;
A figura 22 mostra os resultados de TGA e DTA de partículas desílica dopadas com retinol de acordo com a presente invenção, em que aquantidade de cada componente é de 40% daquela na síntese típica comretinol 0,21 Og:
A figura 23 mostra espectros de UV/Vis de retinol em diferentesconcentrações dissolvidas em etanol;
A figura 24 mostra um espectro de refletância difusa de partícu-las dopadas com retinol e partículas de controle de acordo com a presenteinvenção;
A figura 25 mostra um cromatograma de HPLC típico para de-terminar limoneno;
A figura 26 é um diagrama mostrando uma vista em seção trans-versal esquemática de uma microesfera de sílica única típica de acordo coma presente invenção;
A figura 27 é um fluxograma de procedimento de síntese parapartículas de acordo com um processo anterior;
A figura 28 mostra imagens TEM (microscopia eletrônica detransmissão) de partículas de sílica produzidas pelos presentes inventoresde acordo com o processo anterior descrito na figura 27, com tempos de re-ação de (a) 7 horas, (b) 24 horas;
A figura 29 mostra imagens TEM de partículas de sílica produzi-das pelos presentes inventores de acordo com o processo anterior descritona figura 27, com tempo de reação de 24 horas e velocidade de agitação de(a) 100 rpm, (b) 250 rpm. (c) 500 rpm durante a formação de emulsão dupla;
A figura 30 mostras imagens TEM de partículas de sílica dopa-das com retinol produzidas pelos presentes inventores de acordo com o pro-cesso anterior descrito na figura 27, com tempo de reação de 24 horas evelocidade de agitação de 250 rpm durante a formação de emulsão dupla;
A figura 31 mostra isotermas de sorção de partículas de sílicaproduzidas pelos presentes inventores de acordo com o processo anteriordescrito na figura 27;
A figura 32 mostra espectros de DRIFT (transformada de Fourierno infravermelho de refletância difusa) (650-4.000 cm'1) da amostra da figura 31;
A figura 33 mostra (a) espectros de DRIFT (1.300 - 2.000 cm"1)das amostras da figura 31 e das partículas de acordo com a presente inven-ção ("Partículas ANSTO"); e (b) espectros de DRIFT (2.700 - 3.100 cm1)das amostras da figura 31, HPC e partículas de acordo com a presente in-venção;
A figura 34 mostra os resultados de TGA e DTA para avaliar oresíduo de tensoativos sobre a superfície das partículas de sílica da figura31, (a) lavadas com acetona, (b) lavadas com água;
A figura 35 mostra imagens SEM de partículas de sílica sinteti-zadas em pH diferente: (a) 1,640; (b) 1,000; (c) 0,602; (d) 0,301, com outrascondições experimentais conforme descritas para a síntese típica; e
A figura 36 mostra resultados de área superficial BET como fun-ção de pH;
A figura 37 é uma representação diagramática de uma partículade acordo com a presente invenção;
A figura 38 mostra imagens SEM de micropartículas de sílicausando vários tensoativos internos: (a) NP-5; (b) NP-6; (c) NP-9; (d) Triton X-100; (e) Triton X-114; (f) Brij 30;
A figura 39 mostra imagens SEM de micropartículas de sílicafeitas usando Tween 61 e Tween 81: (a) Tween 61/0,3 g; (b) Tween 61/0,6g; (c) Tween 61/1,2 g: (d) Tween 81/0,3 g: (e) Tween 81/0,6 g; (f) Tween81/1,2 g;
A figura 40 mostra isotermas de sorção de partículas de sílicaproduzidas com tensoativos internos diferentes;
A figura 41 mostra distribuições de tamanhos de poro de partícu-Ias de sílica produzidas com tensoativos internos diferentes usando um mo-delo de DFT (teoria funcional de densidade);
A figura 42 mostra imagens SEM de micropartículas de sílica emdiferentes tempos de envelhecimento: (a) 5 minutos; (b) 10 minutos; (c) 20minutos; (d) 40 minutos;
A figura 43 mostra micrografias SEM exibindo a fratura das par-tículas moles;
A figura 44 mostra imagens SEM das micropartículas de sílicaem tempos diferentes de evaporação de metanol: (a) 1,5 h, (b) 1h, (c) 0,5 h;(d) sem evaporação;
A figura 45 mostra imagens SEM de micropartículas de sílicacom a introdução de metanol: (a) 4 mL; (b) 10 mL;
A figura 46 mostra imagens SEM de partículas com adições deHPC, feitas usando Span 80 (0,2 mol/L) e HPC: (a) 4g; (b) 8 g; (c) 16 g;
A figura 47 mostra imagens DEM de partículas com adições deEC7: (a) Span 80: 0,4 mol/L, EC7: 5 g; (b) Span 80: 0,2 mol/L, EC7:2,4 g; (c)Span 80: 0,3 mol/L, EC7: 2,4 g; (d) Span 80: 0,4 mol/L, EC7: 2,4 g;
A figura 48 mostra traços de TGA/DTA para vários métodos delavagem: (a) 3 χ 15 mL 1 mol/L de NaCI mais 3 χ 15 mL de água; (b) 6 χ 15mL de água de lavagem; (c) Tween 20 0,05% 6 χ 15 mL de água de lava-gem; (d) Tween 80 0,05% 6 χ 15 mL de água de lavagem;
A figura 49 mostra um gráfico de liberação de corante versustempo, ilustrando a influência do pH de síntese na taxa de liberação usandoetanol como o meio de liberação;
A figura 50 mostra imagens SEM de partículas sintetizadas empH 1 com Tween 61 (a) 150 mg e (b) 300 mg como tensoativo interno sobcondições de síntese típica;
A figura 51 mostra uma curva de liberação de Solvent Blue parapartículas de sílica sintetizadas em pH 1 usando diferentes quantidades deTween 61 como tensoativo interno, onde o corante é liberado em etanol;
A figura 52 mostra distribuições de tamanho de poro de partícu-las de sílica sintetizadas em pH 1 usando quantidades diferentes de tensoa-tivo interno por modelo DFT;
A figura 53 mostra traços de HPLC para medição de diuron u-sando concentração em metanol de 2-100 μςι/mL;
A figura 54 mostra imagens SEM de partículas de sílica com diu-ron encapsuládo;
A figura 55 mostra imagens SEM de partículas de sílica com ó-Ieo de manjericão encapsulado, feitas usando: (a) Tween 21: 0,3 g, óleo demanjericão 0,35 mL; (b) Tween 21: 0,3 g, óleo de manjericão 0,70 mL; (c)Tween 21: 0,6 g, óleo de manjericão 0,35 mL; (b) Tween 21: 0,6 g, óleo demanjericão 0,70 mL;
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas da Invenção
O presente relatório descritivo descreve um processo para pro-duzir partículas de cerâmica usando tecnologia de sol-gel via emulsão múlti-pla, por exemplo, um sistema de emulsão dupla de óleo-em água-em óleo(O/A/O). Uma emulsão múltipla compreende uma emulsão dentro de umaemulsão, isto é a fase dispersa da emulsão múltipla é ela própria uma emul-são. A fase dispersa da emulsão múltipla pode ser uma emulsão simples(isto é suas fases contínuas e dispersas não são elas próprias emulsões) oupode ser uma emulsão múltipla. Uma emulsão múltipla de acordo com apresente invenção pode ser uma emulsão dupla, uma emulsão dual ou umaemulsão complexa. Ela pode ser uma emulsão dupla de O/A/O (óleo-água-óleo). Será entendido que em uma emulsão O/A/O, as duas fases oleosaspodem ser as mesmas, similares ou dissimilares.
Os resultados das análises dos produtos daquele processo sãoapresentados aqui. Essas partículas de tamanho em mícron ou em submí-cron (comumente na faixa de 0,1 - 1.000 μηι) contêm materiais hidrofóbicos,que podem ser liberados em um modo controlado. As partículas podem sersintetizadas por emprego de uma combinação do "processo-1" descrito porC. J. Barbé, J. R. Bartlett, Controlled Reiease Ceramic Particies, Compositi-ons Thereof, Process of Preparation and Methods, WO 01/62232 (2001) (oconteúdo deste é aqui incorporado a título de referência cruzada) e uma a-bordagem de emulsão dupla (O/A/O). O material hidrofóbico pode ser qual-quer molécula orgânica ou composto hidrofóbico, tal como corante ou umfármaco, tanto na forma sólida (por exemplo, retinol, diuron) como na formalíquida (por exemplo, limoneno, óleo de manjericão). O material hidrofóbicopode ser um sólido ou um líquido, ou uma mistura de sólido e líquido. Elepode estar em solução. O tamanho da partícula, a morfologia da partícula ea taxa de liberação do material hidrofóbico podem ser controlados por parâ-metros de processamento de sol-gel e/ou propriedades de emulsão dupla.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um pro-cesso para fabricar partículas compreendendo um material hidrofóbico nelas.O processo compreende proporcionar uma emulsão múltipla, por exemplo,uma emulsão dupla, compreendendo uma primeira emulsão dispersa em ummeio hidrofóbico. A primeira emulsão compreende uma fase hidrofóbica dis-persa em uma fase hidrofílica, em que a fase hidrofóbica compreende o ma-terial hidrofóbico e a fase hidrofílica compreende um precursor que é capazde reagir para formar uma matriz não-fluida. O precursor é então reagido naemulsão múltipla para formar a matriz na forma de partículas tendo o materi-al hidrofóbico nelas. A reação pode ser uma polimerização, uma condensa-ção, uma solidificação, uma reticulação ou alguma outra reação, ou algumacombinação destas. Como o precursor reage para formar as partículas, omaterial hidrofóbico se torna pelo menos parcialmente encapsulado nas par-tículas, assim a reação do precursor forma as partículas compreendendo omaterial hidrofóbico nelas. O material hidrofóbico nas partículas pode serliberável das partículas. O material hidrofóbico nas partículas pode ser Iibe-rável das partículas por um período de tempo ou em uma taxa controlada emum período de tempo.
Assim, o material hidrofóbico é pelo menos parcialmente encap-sulado dentro das cavidades, das células, depressões, ou compartimentos.A liberação do material hidrofóbico das partículas parece ser controlada pelotamanho de poro da matriz que circunda essas cavidades, células, depres-sões ou compartimentos. É possível adaptar a distribuição do tamanho deporo da matriz por controle do pH no processo para fabricar as partículas.Assim, a química de sol-gel controla o tamanho de poro da matriz. O tensoa-tivo interno pode também afetar a estrutura do poro. A porosidade da matrizpode compreender poros abaixo de 100 nm, 90 nm, 80 nm, 70 nm, 60 nm,50 nm, 40 nm, 30 nm, 20 nm, ou abaixo de cerca de 10, 5 ou 2 nm, ou entrecerca de 1 e cerca de 20 nm, ou entre cerca de 1 e 10, 1 e 5, 1 e 2, 5 e 20,10 e 20 ou 2 e 10 nm, e pode compreender poros de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 16, 17, 18, 19 ou 20 nm. Esses poros (mi-croporos, mesoporos ou macroporos) podem controlar a taxa de liberaçãodo material hidrofóbico. A porosidade da matriz é detectada por adsorção denitrogênio e os vacúolos são observados por SEM. Eles correspondem amicro- (<2 nm) e meso-porosidade (2 nm<p<50 nm) e macroporosidade (>50nm), respectivamente. Por redução do pH durante a síntese das partículas, ovolume de poro e a-área-superficial são reduzidos. Isso pode-reduzir o tama-nho de poro ou porosidade da matriz. Ele pode reduzir a taxa de liberaçãodo material hidrofóbico. O material hidrofóbico pode ser localizado pelo me-nos em parte nos poros da matriz.
Em contraste com abordagens anteriores, em um exemplo dopresente processo ilustrado na figura 1, um precursor pré-hidrolisado é mis-turado com uma fase oleosa interna em presença do tensoativo hidrofílico.Essa fase hidrofílica (precursor pré-hidrolisado e água) com gotículas de ó-leo distribuídas no interior é vertida na mistura da fase oleosa externa e ten-soativo hidrofóbico. Esse procedimento é similar ao "processo-1" de WO01/62232, com uma diferença chave que, no presente processo, o soluçãode sol-gel contém gotículas de óleo internas distribuídas homogeneamente.Depois de misturar a fase interna OIeo1Z1W' e a fase externa Oleo2, as gotícu-las hidrofílicas são formadas. Durante esse processo, pensou-se que os pre-cursores hidrolisados se condensam para construir partículas esféricas, re-tendo a fase oleosa interna no lado de dentro. Esse processo cinético podeocorrer dentro de poucos a dez minutos em vez de horas (ou mesmo dias),que são necessárias para tradicionais reações de alcóxido.
Portanto, a presente invenção proporciona um processo parapreparar uma partícula, por exemplo, uma partícula de cerâmica tendo ummaterial hidrofóbico nela. O processo compreende proporcionar inicialmenteuma primeira emulsão que compreende uma fase hidrofóbica dispersa emuma fase hidrofílica, em que a fase hidrofóbica compreende o material hidro-fóbico e a fase hidrofílica compreende um precursor que é capaz de reagirpara formar uma matriz. A primeira emulsão é então dispersada em um meiohidrofóbico para formar uma emulsão múltipla, e o precursor é reagido paraformar a matriz, formando, assim, partículas tendo o material hidrofóbico ne-las, em que as ditas partículas são dispersas no meio hidrofóbico. O materialhidrofóbico nas partículas pode ser liberável das partículas. O material hidro-fóbico nas partículas pode ser liberável das partículas em uma taxa contro-lada por um período de tempo.
A formação das partículas sólidas e a formação de uma emulsãodupla podem ocorrer concorrentemente, isto é conforme-a primeira emulsãoé dispersa no meio hidrofóbico, o precursor pode começar a reagir para for-mar a matriz. Assim a formação da matriz pode começar conforme a primei-ra emulsão é combinada com (isto é dispersa em) o meio hidrofóbico (estri-tamente falando, a formação da matriz começa tão logo a água é adicionadaao alcóxido. Portanto, quando a primeira emulsão é misturada com o óleoexterno e o segundo tensoativo (isto é o meio hidrofóbico), o que acontece éuma aceleração do processo de condensação, que leva à rápida gelação). Areação do precursor para formar a matriz pode ocorrer na emulsão dupla porum período de tempo de poucos minutos a várias dezenas de minutos oumais. Quando mais longo o tempo sobre o qual as partículas permanecemno meio hidrofóbico, o mais provável é que o material hidrofóbico se difundadas partículas para o meio hidrofóbico. Logo, uma vez que as partículas sãoformadas, elas podem ser separadas do meio hidrofóbico, por exemplo, porfiltração, inibindo assim a perda do material hidrofóbico das partículas. Pos-terior reação do precursor pode continuar depois da dita separação. A rea-ção posterior pode continuar por até cerca de 2, 4, 6, 12, 24, 36, ou 48 horasou mais, dependendo da temperatura, reagentes, etc.
Em um processo representativo, de acordo com a presente in-venção, a adição de água para alcoxissilano começa o processo de polime-rização por hidrólise e condensação. Adição da solução de alcoxissilano pré-hidrolisado (a segunda mistura) à primeira mistura (tendo o material hidrofó-bico e água) acelera a taxa de hidrólise e condensação conforme a quanti-dade de água aumenta. A compartimentalização da primeira emulsão (feitapor combinação de a primeira e a segunda misturas) na emulsão múltiplaainda acelera a gelação do precursor, isto é a formação das partículas. Ataxa da gelação depende do tamanho do "conteúdo" (isto é o tamanho dasgotículas da primeira emulsão na emulsão múltipla), já que ela é definidapela formação de um cluster de dioxano estendendo a dimensão do "conte-údo". Em outras palavras, quanto menor o "conteúdo" mais curto o tempo degel (para química idêntica). Assim, o presente processo pode prosseguir ra-pidamente quando a emulsão de óleo/água é adicionada ao alcoxissilano-hidrolisado e então adicionada ao meio hidrofóbico. Se a primeira emulsãose gelifica antes de ser introduzida na emulsão múltipla então as partículaspodem não se formar. Se a primeira emulsão não se gelifica rápido o bastan-te, então a eficácia de encapsulação pode diminuir porque a chance da gotí-cula de óleo interno entrar em contato com o meio hidrofóbico externo au-menta. Assim, imediatamente seguinte à dispersão da primeira emulsão nomeio hidrofóbico, as gotículas da primeira emulsão podem ser incompleta-mente reagidas, e assim podem ficar moles. Por um adequado período detempo, comumente em torno de 10-20 minutos (embora possa ser um tempodiferente, dependendo da química e das condições), a reação pode prosse-guir para formar a matriz.
A fase hidrofóbica pode compreender ou consistir no materialhidrofóbico. Ela pode compreender ou consistir em uma solução ou misturacompreendendo o material hidrofóbico e um diluente hidrofóbico (por exem-plo, um solvente hidrofóbico). O material hidrofóbico pode ser, por exemplo,um corante fluorescente, uma substância rádiofarmacêutica, um fármaco,uma enzima, um catalisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, umasubstância aromática ou alguma outra substância, ou ele pode ser um mistu-ra de quaisquer dois ou mais destes. Ele pode ser incapaz de reagir com oprecursor sob condições sob a quais o precursor reage para formar a matriz.Ele pode compreender um solvente hidrofóbico e uma substância hidrofóbicadissolvida nele. O material hidrofóbico pode ser volátil ou não-volátil. O dilu-ente hidrofóbico, se presente, pode ser um solvente para o material hidrofó-bico. Ele pode ser um líquido hidrofóbico, e pode ser, por exemplo, um hi-drocarboneto líquido (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, deca-no, cicloexano, benzeno, tolueno, xileno), um solvente clorado (por exemplo,clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorofórmio, clorofórmio, diclorometano,tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno, dicloroetano, metil clorofórmio),e éster (por exemplo, acetato de etila), um éter (por exemplo, éter dietílico)ou algum outro material hidrofóbico. A proporção do material hidrofóbico nafase hidrofóbica pode ficar entre cerca de 0,1 e 100% em peso ou em volu-me, e pode ficar entre cerca de 1, e 100, 10 e 100, 50 e 100, 80 e 100, 90 e-100, 0,1-e 50, 0,1 e 20, 0,1 e 10, 0,1 e 1, 1 e 50, 1 e 10, -10-e-50-ou 10 e 20,e pode ser cerca de
0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8,9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 ou100%. A fase hidrofóbica pode ser pura ou ela pode ser diluída, por exem-plo, com o diluente.
A fase hidrofílica pode ser uma fase aquosa. Ela pode ser prepa-rada por combinação de uma espécie reticulável com água, formando assimo precursor. A espécie reticulável pode ser um silano hidrolisável. O silanohidrolisável pode ter 2, 3, ou 4 grupos hidrolisáveis por molécula. O silanoreticulável pode ter 2, 3, ou 4 grupos hidrolisáveis por molécula. O silanoreticulável pode ser uma mistura de silanos, onde o número médio de gruposhidrolisáveis por moléculas está entre 2 e 4 (ou entre cerca de 2, e cerca de3, cerca de 3 e cerca de 4, cerca de 2,5 e cerca de 3,5 ou cerca de 2,5 ecerca de 4, e pode ser cerca de 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4). A mistura de silanos po-de compreender silanos individuais tendo 1, 2, 3 ou 4 grupos hidrolisáveispor molécula, desde que pelo menos um dos silanos na mistura tenha pelomenos 3 grupos hidrolisáveis por molécula. Os grupos hidrolisáveis podemser grupos alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isoprópoxi) ou podemser grupos arilóxi (por exemplo, fenóxi), ou podem ser grupos oximo (porexemplo, 2-butanonaoximo), grupos enolóxi (por exemplo, propenilóxi) oualguns outros grupos hidrolisáveis. Ele pode ser, por exemplo, tetrametoxis-silano (TMOS), tetraetoxissilano (TEOS), tetrapropoxissilano (TPOS) ou tri-metóxi, trietóxi ou tripropoxisilano funcional, por exemplo, aminopropilsilano,aminoetilaminopropilsilano ou algum outro silano funcional, por exemplo,metiltrimetoxissilano, etiltrimetoxissilano, metiltrietoxissilano ou etiltrietoxissi-lano. Em uma modalidade particular, uma mistura de um alcóxido (por e-xemplo, um silano com grupos alcóxido) e ORMOSIL, por exemplo, trialcóxisilano funcional é usado. Alternativamente, a espécie reticulável pode ser umtitanato hidrolisável ou um zirconato hidrolisável ou um aluminato hidrolisá-vel, tendo mais que 2 grupos hidrolisáveis por molécula (por exemplo, umtetraalcóxido de zircônio ou um tetraalcóxido de titânio ou um trialcóxido dealumínio) ou alguma outra espécie reticulável,- ou pode ser-uma mistura dequaisquer dois ou mais dos acima. A espécie reticulável pode ser o precur-sor, ou a espécie reticulável pode reagir em presença de água para formar oprecursor. Por exemplo, a espécie reticulável pode hidrolisar, pelo menosparcialmente, e pode também reticular parcialmente, para formar o precur-sor. Assim, o precursor pode compreender hidrolisados parciais, hidrolisadoscompletos ou condensados parciais (por exemplo, dímero, trímeros, tetrâme-ros, etc.) da espécie reticulável, ou pode compreende uma mistura destes. Arazão de água para a espécie reticulável na segunda mistura usada na for-mação da fase hidrofílica pode estar entre cerca de 1:1 e cerca de 5:1, ouentre cerca de 1:1 e 4:1, 1:1 e 3:1, 2:1 e 5:1,2:1 e 4:1, 3:1 e 5:1 ou 1,5:1 e2,5:1, e pode ser cerca de 1:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1, 3:1, 3,5:1, 4:1, 4,5:1 ou 5:1,ou pode ser alguma outra razão. A primeira mistura (compreendendo o pri-meiro tensoativo, fase hidrofóbica e água) pode ser combinada com a se-gunda mistura em uma razão de entre 1:1 e cerca de 1:5 em um base empeso ou em volume (ou entre cerca de 1:2 e 1:5, 1:3 e 1:5, 1:1 e 1:3, 1:1 e1:4 ou 1:2e 1:4eou pode ser cerca de 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4,1:4,5 ou 1:5, ou alguma outra razão) na produção da primeira emulsão, quepode ter uma razão de água para a espécie de hidrolisado entre cerca de 2:1e 10:1 em uma base molar (ou entre cerca de 2:1 e 5:1 1:2 e 1:5, 1:3 e 1:5,1:1 e 1:3, 1:1 e 1:4 ou 1:2e 1:4e pode ser cerca de 1:1, 1 :1.5, 1:2, 1 :2.5,1:3, 1 :3.5, 1:4, 1:4.5 ou 1:5, ou alguma outra razão) na produção da primeiraemulsão, que pode ter uma razão de água para a espécie de hidrolisado en-tre cerca de 2:1 e 10:1 em uma base molar (ou entre cerca de 2:1 e 5:1, 2:1e 4:1, 3:1 e 10:1, 3:1 e 6:1, 3:1 e 5:1, 5:1 e 10:1, 2:1 e 5:1, ou cerca de 2:1,3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1 8:1, 9:1 ou 10:1 ou alguma outra razão. Um catalisador,por exemplo, H+ pode ser requerido para catalisar a forma do precursor. Issopode ser suprido por qualquer ácido conveniente tal como ácido sulfúrico,ácido nítrico ou ácido clorídrico. O pH requerido para formação do precursorpode estar entre cerca de 1 e 5, ou entre cerca de 1 e 4, 1 e 3, 2 e 5, 2 e 4ou 3 e 5, e pode ser cerca de 1, 2, 3, 4 ou 5. Mesmo ácido mais forte podeser usado, por exemplo, o ácido pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de2M, ou entre cerca de 0,01 e 1, 0,01 e 0,5, 0,01 e 0,1, 0,1 e 2, 0,5 e 2, 1 e 2,e pode ser cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5 ou 2M ou pode ser mais que cerca de 2M.
O tempo requerido para a formação do precursor pode estar en-tre cerca de 1 minuto e cerca de 48 horas, ou entre cerca de 5 minutos e 24horas, 5 minutos e 12 horas, 5 minutos e 6 horas, 5 minutos e 1 hora, 5 e 30minutos, 5 e 15 minutos, 1 e 48 horas, 12 e 48 horas, 24 e 48 horas, 36 e 48horas, 1 e 36 horas, 6 e 30 horas, 12 e 30 horas, 18 e 30 horas, 20 e 28 ho-ras, 22 e 26 horas, 1 e 12 horas, 1 e 6 horas, 30 minutos e 1 hora, 30 minu-tos e 5 horas, 1 e 5 horas, 2 e 5 horas, 3 e 5 horas, 1 e 4 horas, 1 e 3 horas,1 e 2 horas ou 30 minutos e 2 horas e pode ser cerca de 5, 10, 15, 20, 25,30, 35, 40, 45, 50 ou 50 minutos, ou cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18,21, 24, 30, 36, 42 ou 48 horas, e pode ser cerca de 10, 20, 30, 40 ou 50 mi-nutos, ou cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 ou 5 horas ou mais 5 horas. Atemperatura para a dita formação pode ser entre cerca de 0 e cerca de 80°C,ou entre cerca de 0 e 60, 0 e 40, 0 e 20, 0 e 10, 20 e 80, 40 e 80, 60 e 80, 70e 80, 10 e 50, 10 e 40, 10 e 30, 10 e 20, 20 e 50, 30 e 50 ou 20 e 40°C, epode ser cerca de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75ou 80°C, ou pode ser mais que 80°C. Por exemplo, em pH 3, o tempo reque-rido por ser cerca de 24 horas.A razão da fase hidrofóbica para a fase hidrofílica na primeiraemulsão pode ficar entre cerca de 1:1 e cerca de 1: 100 em uma base empeso ou em volume, ou entre cerca de 1:1 e 1:50, 1:1 e 1 :10, 1:1 e 1:5, 1:1e 1:3, 1:10 e 1:100, 1:50 e 1:100, 1 :5 e 1 :50, 1:10 e 1:50 ou 1:10 e 1:20, epode ser cerca de 1 :1, 1 :2, 1:3, 1 :4, 1:5, 1 :6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10,1:15, 1:20,1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 ou 1:100, ou podeser qualquer outra razão.
O processo de formar a primeira emulsão pode compreendercombinar a fase hidrofóbica com água e um primeiro tensoativo para formaruma primeira mistura. Essa primeira mistura é então combinada com umasegunda mistura que compreende o precursor e água. As primeiras e se-gundas misturas podem ser-então agitadasparaformar a-primeiraemulsão.A agitação pode compreender alto cisalhamento, e pode ser por mistura-mento com alto cisalhamento, sonicação ou algum outro método adequado.Na presente invenção, várias etapas de agitação são ou podem ser usadas.O método empregado para essas etapas não é crítico e qualquer equipa-mento de agitação comumente usado, tal como misturador de lâminas oupás, agitador mecânico, agitador magnético, etc., é adequado. Para agitaçãode alto cisalhamento, um sonicador poder ser também usado.
A agitação pode ser por entre cerca de 1 minuto e 1 hora, ouentre cerca de 1 e 30 minutos, 1 e 20 minutos, 1 e 10 minutos, 5 minutos e 1hora, 10 minutos e 1 hora, 30 minutos e 1 hora, 10 e 30 minutos ou 5 e 20minutos, e pode ser por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30,40 ou 50 minutos, ou por 1 hora ou mais. A primeira mistura pode ser umaemulsão, e pode ser uma microemulsão. Ela, e independentemente a micro-emulsão, podem ter um diâmetro médio de gotícula entre cerca de 10 nm ecerca de 50 micra, ou entre cerca de 10 nm e 10 micra, 10 e 50 micra, 1 e 50micra, 20 e 50 micra, 10 e 20 micra, 10 nm e 1 micra, ou entre cerca de 10 e500, 10 e 200, 10 e 100 ou 10 e 50 micra, ou entre cerca de 50 nm e 10 mi-era, 100 nm e 10 micra, 500 nm e 10 micra, 1 e 10 micra, 1 e 5 micra, 5 e 10micra, 50 nm e 5 micra ou 100 nm e 1 micra,
e podem ter um diâmetro médio de gotícula de cerca de 10, 20, 30, 40, 50,60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 ou900 nm, ou pode ter um diâmetro médio de gotícula de cerca de 1, 1,5, 2,2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35,40, 45 ou 50 micra, ou pode ter um diâmetro médio de gotícula maior quecerca de 50 micra. O diâmetro médio de gotícula da primeira mistura e daprimeira emulsão pode ser o mesmo ou diferente. A razão da fase hidrofóbi-ca para a água na primeira mistura pode ficar entre cerca de 1:1 e 1:50 emuma base em peso ou em volume, ou pode ser entre cerca de 1:1 e 1:20,1:1e 1:10, 1:1 e 1:5, 1:5e 1:50, 1:10 e 1:50, 1:20 e 1:50, 1:5 e 1:20 ou 1:10 e 1:20, e pode ser cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40 ou1:50 em uma base em peso ou volume, ou pode ser qualquer outra razão. Arazão da fase hidrofóbica para o primeiro tensoativo pode ser entre cerca de100:1 e cerca de 1:100 em uma base em peso ou volume, ou entre cerca de100:1 e 1:1, 50:1 e 1:1, 20:1 e 1:1, 10:1 e 1 :1, 5:1 e 1:1, 2:1 e 1:1, 50:1 e1:50, 20:1 e 1:20, 10:1 e 1:10, 5:1 e 1:5, 2:1 e 1:2, 1:2 e 100:1, 1 :10e 1:100,1:50 e 1:100, 1:2e 1:50, 1 :2 e 1 :10, 1:2 e 1:5, 1:5 e 1 :50, 1 :10e 1:50, 1:20e 1 :50ou 1:5 θ 1 :20, e pode ser cerca de 100:1,50:1,5 20:1, 10:1,5:1,2:1,1 :1, 1:2, 1:3, 1:4, 1 :5,1 :6, 1:7, 1 :8, 1:9, 1 :10, 1:15, 1 :20, 1:30, 1:40, 1:50,1:60, 1:70, 1:80, 1:90 ou 1 :100 em uma base em peso, ou pode ser qual-quer outra razão. O primeiro tensoativo pode ser um tensoativo adequadopara formar uma emulsão de óleo em água (O/A). Ele pode ser um tensoati-vo de alto BHL (balanço hidrofílico/lipofílico), isto é ele pode ser um tensoati-vo hidrofílico. O BHL do primeiro tensoativo pode ficar entre cerca de 8 e 20,ou entre cerca de 15 e 20, 10 e 15, 13 e 17 ou 15 e 18, e pode ser cerca de8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, ou pode ser maior que 20.Ele pode ser um tensoativo de polissorbato, e pode ser, por exemplo, umTween (derivado de polioxietileno de éster de sorbitano) Tween 20, Tween21, Tween 61, Tween 80 ou Tween 81 ou pode ser um copolímero de PE-O/PPO, por exemplo, Pluronic P123. Outros tensoativos que podem ser u-sados incluem Brij s (éter graxo de polioxietileno), por exemplo, Brij30, umNP (nonilfenoxipolietoxietanol), por exemplo, NP-4, NP-5, NP-6, NP-9, Triton(octilfenoxipolietoxietanol), por exemplo, Triton X-100, Triton X-114, Myrj, porexemplo, Myrj 45. Ele pode ser um tensoativo iônico, por exemplo, AerosolOT (sal sódico de docusato: sal de bis(2-etilhexil) sulfossuccinato de sódio).O primeiro tensoativo pode compreender uma mistura de diferentes tensoa-tivos, e pode compreender também um co-tensoativo.
A primeira emulsão pode ter um catalisador para hidrólise e/oucondensação da espécie reticulável ou do precursor. O catalisador pode serácido ou qualquer outro catalisador. Esse pode ser obtido por incorporaçãodo catalisador ou na primeira mistura ou na segunda mistura ou em ambos.
O pH da primeira mistura, ou da segunda mistura, ou da fase hidrofílica daprimeira emulsão, pode estar, independentemente, entre cerca de 1, e 10,ou entre cerca de 2 e 8, 2 e 7, 2 e 6, 2 e 4, 5 e 10, 7 e 10, 8 e 10, 3 e 7, 3 e6, 3 e 5 ou 7 e 9, e pode ser-cercafle 1, 2, 3r4r5, 6, 7, 8,-9,-ou 10rou podeestar fora da faixa de cerca de 1 a 10. Mesmo ácido mais forte pode ser u-sado, por exemplo, o ácido pode estar entre cerca de 0,01 e cerca de 2M, ouentre cerca de 0,01 e 1, 0,01 e 0,5, 0,01 e 0,1, 0,1 e 2, 0,5 e 1, 1 e 2, e podeser cerca de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3,0,4,0,5,0,6,
0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5 ou 2M ou pode ser mais que cerca de 2M. Alternativa-mente, o pH pode estar entre cerca de 7,5 e cerca de 13,5. O pH pode estarentre cerca de 7,5 e 12, 7,5 e 9, 8 e 13,5, 10 e 13,5, 8 e 13,8 e 12, 8 e 10 ou10 e 12, e pode ser cerca de 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5,13 ou 13,5. O pH pode ser ajustado para o valor desejado usando um ácido,por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, ou qualquer outroácido, ou usando uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio ou amônia. Alternativamente, o pH pode ser ajustado usando umtampão, por exemplo, um tampão de fosfato.
A emulsão múltipla é formada por dispersão da primeira emulsãoem um meio hidrofóbico. A dispersão pode compreender misturamento debaixo cisalhamento, por exemplo, usando misturadora de baixo cisalhamen-to. A dispersão pode ser em um cisalhamento suficientemente baixo de mo-do que a primeira emulsão não se rompa, ou seja, a fase hidrofóbica perma-nece dispersa dentro da fase hidrofílica da primeira emulsão. O meio hidrofí-lico pode ter o segundo tensoativo dissolvido, suspenso ou disperso nele. Aproporção da primeira emulsão na emulsão múltipla pode estar entre cercade 1 e cerca de 30% em peso ou em volume, ou entre cerca de 1 e 15, 1 e10, 1 e 5, 10 e 30, 15e30, 20 e 30, 25 e 30, 5 e 15, 10 e 15, 2 e 5, 5 e 10 ou7 e 10%, e pode ser cerca de 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 20, 25 ou 30% em peso ou em volume. A proporção do segundo tensoa-tivo no meio hidrofóbico pode estar entre cerca de 1 e cerca de 40% em pe-so ou em volume, e pode estar entre cerca de 1 e 30,1 e 20, 1 e 10,1 e 8,1e 6, 1 e 4, 3 e 10, 5 e 10, 8 e 10, 2 e 8 ou 4 e 6%, e pode ser cerca de 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 25, 30, 35 ou 40% em peso ou em volume. O se-gundo tensoativo pode ser um tensoativo de baixo BHL, ou seja, ele podeser um tensoativo hidrofóbico. O BHL do segundo tensoativo pode estar en-tre cerca de 1 e 10, ou entre cerca de 1 e 8, 1 e 5, 2 e 5 ou 3 e 7, e pode sercerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. O segundo tensoativo pode ser uméster de sorbitano, por exemplo, Span 80 (monooleato de sorbitanoo, BHL4,3), monooleato de glicerol (BHL 2,8-3,0), monoestearato de glicerol (BHL3,2), copolímero de PEO/PPO, trioleato de sorbitano (Span 85, BHL 1,8),triestearato de sorbitano (Span 65, BHL 2,1) ou sesquiolato de sorbitano (B-HL 4), ou monolaurato de sorbitano (Span 20, BHL 8,6), ou monopalmitatode sorbitano (Span 40, BHL 6,7), ou monoestearato de sorbitano (Span 60,BHL 4,7). O segundo tensoativo pode compreender uma mistura de tensoa-tivos, e pode compreender também um co-tensoativo. Um polímero neutropode ser também usado para aumentar a viscosidade do meio hidrofóbico. Omédio hidrofóbico pode ser qualquer líquido hidrofóbico. Ele pode ser igual aou diferente do diluente hidrofóbico. Ele pode ser, por exemplo, um hidrocar-boneto líquido (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, decano,cicloexano, benzeno, tolueno, xileno), um solvente clorado (por exemplo,clorobenzeno, diclorobenzeno, clorofórmio, diclorometano, tetracloreto decarbono, dicloreto de etileno, dicloroetano, metil clorofórmio), e éster (porexemplo, acetato de etila), um éter (por exemplo, éter dietílico) ou algum ou-tro líquido hidrofílico. As gotículas da primeira emulsão na emulsão múltiplapodem ter um diâmetro médio entre cerca de 0,1 e cerca de 1.000 micra, ouentre cerca de 0,1 e 0,5, 0,1 e 10, 0,1 e 100, 0,1 e 500, 0,1 e 800, 500 e1.000, 500 e 800, 1 e 1.000, 10 e 1.000, 100 e 1.000, 10 e 800, 100 e 800,0,5 e 100, 0,5 e 50, 0,5 e 10, 0,5 e 5, 1 e 250, 10 e 250, 100 e 250, 10 e 100,10 e 50, 250 e 500, 100 e 500 ou 50 e 500 micra, e podem ter um diâmetromédio de cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20,25, 30, 35, 40, 45,
50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450,500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1.000 micra, ou podeser maior que 1.000 micra.
O processo da presente invenção pode compreender várias eta-pas, que compreendem dispersar e/ou agitar. Cada uma das ditas etapascompreende, adicionalmente, agitação branda ou vigorosa. Elas podemcompreender, independentemente, agitar, turbilhonar, sacudir, sonicar, ultra-sonicar ou alguma outra maneira de agitar ou podem compreender umacombinação destas. Como notado anteriormente, a formação da emulsãomúltipla deve ser com cisalhamento suficientemente baixo de modo que aprimeira emulsão não seja rompida.
Seguinte à formação da emulsão múltipla, o precursor é deixadoreagir para formar as partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em queas ditas partículas são dispersas no meio hidrofóbico. A etapa de reagir podecompreender envelhecer a emulsão múltipla. O envelhecimento pode ser portempo suficiente para formar as partículas, e pode ser, por exemplo, entre 1minuto e 50 horas. Ele pode ser por entre 5 e 10 minutos, 10 minutos e 5horas, 10 minutos e 1 horas, 10 e 50 minutos, 10 e 40 minutos, 10 e 30 mi-nutos, 10 e 20 minutos, 15 e 30 minutos, 30 minutos e 10 horas, 1 e 10 ho-ras, 5 e 10 horas, 30 minutos e 5 horas ou 30 minutos e 1 hora, e pode serde cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou 55 minutos, ou por cercade 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 24, 27, 30, 33, 36,42, 48 ou 50 horas, ou pode ser por mais que 50 horas. O tempo suficientepode depender do pH da primeira emulsão. Por exemplo, envelhecimentopor cerca de 1 hora pode ser suficiente em pH 2, ao passo que o envelheci-mento por cerca de 24 horas pode ser requerido em pH 3. Como observadoanteriormente, a reação do precursor para formar a matriz pode continuardepois que as partículas tenham sido separadas da fase hidrofóbica. O tem-po suficiente pode depender da temperatura de envelhecimento, da naturezae quantidade do catalisador e da natureza do precursor. O envelhecimentopode ser em qualquer temperatura conveniente na qual o material hidrofóbi-co é estável pelo tempo suficiente, e pode ser entre cerca de 10 e 60°C. Elapode ficar entre cerca de 10 e 50, 10 e 40, 10 e 30, 10 e 20, 20 e 60, 40 e60, 10 e 30 ou 15 e 30°G e pode ficar em cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40,45, 50, 55 ou 60°C, ou em qualquer outra temperatura. Durante o dito enve-lhecimento, a emulsão múltipla pode ser ou não agitada. O material hidrofó-bico na partícula pode ser liberável das partículas.
A etapa de reagir o precursor pode depender da natureza doprecursor. Como observado acima, para precursores que se solidificam pormecanismo de hidrólise/condensação (por exemplo, precursores derivadosde silano), este pode compreender envelhecimento, e, opcionalmente, aque-cimento. Contudo, para precursores diferentes, a etapa de permitir que oprecursor se solidifique pode compreender qualquer uma ou todas de pro-porcionar um reagente de solidificação para o precursor, expor a emulsãomúltipla à radiação (por exemplo, radiação UV1 radiação gama) ou algumoutro processo para causar a reação do precursor para formar a matriz.
O processo pode compreender adicionalmente uma ou mais e-tapas de pelo menos separar parcialmente as partículas do meio hidrofóbico,envelhecer as partículas, lavar as partículas, e secar as partículas. Depoisque as partículas foram formadas, elas podem ser endurecidas. Isso podeser realizado antes ou depois de separar as partículas do meio hidrofóbico.Isso pode levar entre cerca de 1 e cerca de 10 horas, ou entre 1 e 5, 1 e 2, 2e 5, 2 e 10, 1 e 3, 1,5 e 2,5 ou 5 e 10 horas e pode levar cerca de 1, 1,5, 2,2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10 horas ou mais que10 horas. Alternativamente, pode levar menos que 1 hora, dependendo dascondições e da química. Pode levar, por exemplo, entre cerca de 10 minutose cerca de 1 hora, ou entre 10 e 50 minutos, ou cerca de 10 e 40, 10 e 30,10 e 20, 20 e 50, 20 e 30 ou 15 e 25 minutos, e pode levar cerca de 10, 15,20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou 55 minutos. Pode compreender manter as partí-culas em uma temperatura suficiente para endurecer as partículas. A tempe-ratura pode ser suficientemente baixa para não causar degradação, volatili-zação ou deterioração do material hidrofóbico. A temperatura pode estar en-tre cerca de 0 e cerca de 10O0C, ou entre cerca de 0 e 80, 0 e 60, 0 e 40, 0 e20, O e 10, 20 e 100, 40 e 100, 60 e 100, 80 e 100, 20 e 80, 40 e 80 ou 40 e60°C, e pode ser cerca de cerca de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50,55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100°C. A temperatura e tempo podemser suficientes de modo que as partículas não estilhacem, rompam, quebremou esmaguem durante a lavagem ou secagem. A etapa de separar podecompreender sedimentar, filtrar, centrifugar, destilar ou qualquer outro méto-do-Depois da etapa de separar pelo-menos parcialmente, as partículas po-dem ser ainda envelhecidas. Isso pode ser por um período adequado paraposterior reação do precursor. Isso pode ser, por exemplo, entre cerca de 1hora e cerca de 24 horas ou mais, ou por entre cerca de 1 e cerca de 12, 1 e6, 6 e 24, 12 e 24 ou 18 e 24 horas. A temperatura do posterior envelheci-mento pode ser entre cerca de 0 e cerca de 100°C, ou entre cerca de 0 e 80,0 e 60, 0 e 40, 0 e 20, 0 e 10, 20 e 100, 40 e 100, 60 e 100, 80 e 100, 20 e80, 40 e 80, e 60°C, e pode ser cerca de 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45,50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 100°C. A temperatura pode ser sufi-cientemente baixa para não provocar degradação, volatilização ou deteriora-ção do material hidrofóbico. A etapa de lavar pode ser com um solvente. Osolvente pode ser hidrofílico ou hidrofóbico. Ele pode ser, por exemplo, umasolução aquosa (por exemplo, solução salgada, tal como solução de cloretode sódio), metanol, etanol, propanol, isopropanol, hexano, clorofórmio, ciclo-exano, e pode ser qualquer um dos solventes descritos anteriormente parauso como meio hidrofóbico, ou pode ser uma mistura de quaisquer dois oumais destes solventes. Tem que se tomar cuidado para não usar um solven-te que provoque lixívia da substância hidrofóbica ativa para fora das partícu-las e assim decresceria a eficácia de encapsulação. Em particular, o solven-te é um que não provoque lixívia ou que não provoque lixívia substancial dasubstância hidrofóbica ativa para fora das partículas. A expressão "não pro-voque lixívia substancial da substância hidrofóbica ativa para fora das partí-culas" inclui quando menos que 30% em peso, 25% em peso, 20% em peso,15% em peso, 10% em peso, 5% em peso, 4% em peso, 3% em peso, 2%em peso, 1% em peso, 0,5% em peso, 0,25% em peso ou 0,1% em peso dasubstância hidrofóbica ativa são Iixiviadas para fora das partículas (% empeso sendo uma percentagem em peso do peso total da substância hidrofó-bica ativa nas partículas). A expressão "não provoque lixívia substancial dasubstância hidrofóbica ativa para fora das partículas" inclui onde entre 30%em peso e 0,001% em peso, 25% em peso e 0,01% em peso, 20% em pesoe 0,01% em peso, 15% em peso e 0,01% em peso, 10% em peso e 0,01%em peso, 5% em peso e 0,01% em peso, 4% em peso e 0,01% em peso, 3%em peso e 0,01% em peso, 2% em peso e 0,01% em peso, 1%-em peso e0,01% em peso, 0,5% em peso e 0,01% em peso, 0,25% em peso e 0,01%em peso, ou 0,1% em peso e 0,01% em peso da substância ativa hidrofóbicasão Iixiviadas para fora das partículas (% em peso sendo uma percentagemem peso do peso total da substância hidrofóbica ativa nas partículas). A eta-pa de lavar pode compreender combinar as partículas com o solvente, op-cionalmente agitar as partículas e solvente, e então remover o solvente. Aetapa de lavar pode compreender passar o solvente através das partículas.
A passagem pode ser conduzida sob gravidade, ou sob vácuo. Ela pode ser,por exemplo, conduzida usando um funil de Büchner ou um funil de filtro devidro sinterizado. A etapa de lavar pode, se apropriado, compreender tam-bém separar as partículas do solvente. Isso pode ser realizado conformedescrito acima para separar as partículas do meio hidrofóbico. A etapa delavar pode ser repetida entre cerca de 1 e 10 vezes, e cada etapa de lavarpode usar o mesmo solvente ou um solvente diferente para qualquer outraetapa de lavar.
A etapa de secar pode compreender o aquecimento das partícu-las. O aquecimento pode ser para uma temperatura abaixo da temperaturana qual o material hidrofóbico de decompõe ou se deteriora, ou se volatilizasubstancialmente (esse pode ser um problema se o material hidrofóbico évolátil) e pode ser, por exemplo, entre cerca de 30 e 80°C, ou entre cerca de30 e 60, 30 e 40, 60 e 80 ou 40 e 60°C, ou pode ser cerca de 30, 35, 40, 45,50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80°C. Alternativa ou adicionalmente, a etapa desecar pode compreender liofilização, por exemplo, conforme descrição emWO 01/62332 (Barbé e Bartlett, "Controlled Release Ceramic Particles,Compositions thereof, Processes of Preparation and Methods of Use"). Aetapa de secar pode compreender adicional ou alternativamente passar umacorrente de gás sobre e/ou através das partículas. O gás pode ser um gásque é inerte para as partículas e para o material hidrofóbico, e pode ser, porexemplo, ar, nitrogênio, argônio, hélio, dióxido de carbono ou uma misturadestes, e pode ser secado. A etapa de secar pode compreender adicional oualternativamente aplicar vácuo parcial às partículas. O vácuo parcial pode teruma pressão absoluta de7 por exemplo, entre-cerca de 0,01 e 0,5 atm, ouentre cerca de 0,01 e 0,1, 0,01 e 0,05, 0,1 e 0,5, 0,25 e 0,5, 0,05 e 0,1 ou 0,1e 0,25 atm, e pode ter uma pressão absoluta de cerca de 0,01, 0,05, 0,1,0,2, 0,3, 0,4 ou 0,5 atm. A secagem pode compreender secagem a vácuo ouliofilização. A secagem a vácuo pode ser em qualquer vácuo adequado quenão remova substancialmente o material hidrofóbico. Pode ser, por exemplo,entre cerca de 0,01 e 0,5 atm (pressão absoluta), ou entre cerca de 0,01 e0,1, 0,01 e 0,05, 0,1 e 0,5, 0,1 e 0,3 atm, e pode ser cerca de 0,01, 0,05, 0,1,0,2, 0,3, 0,4 ou 0,5 atm.
A eficácia de encapsulação do processo (isto é a proporção domaterial hidrofóbico usado no processo que é incorporado nas partículas)pode depender das condições usadas no processo e nos meios para medir aeficácia. A eficácia de encapsulação pode ser medida por um método direto,isto é por extração do material hidrofóbico e quantificação deste por, por e-xemplo, HPLC ou espectroscopia no UV1 ou por um método indireto por me-dição da quantidade do material hidrofóbico que não está incorporado (porexemplo, por espectroscopia no UV) e determinação da eficácia de encapsu-lação a partir da quantidade não incorporada e a quantidade usada no pro-cesso. O processo pode proporcionar uma eficácia de encapsulação de en-tre cerca de 5 e 75%, ou entre cerca de 5 e 50, 5 e 25, 5 e 10, 10 e 75, 25 e75, 50 e 75, 10 e 50, 30 e 50 ou 20 e 40%, e pode proporcionar uma eficáciade encapsulação de cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,70 ou 75%. A eficácia de encapsulação pode depender da natureza do ma-terial hidrofóbico, por exemplo, do tamanho das moléculas do material hidro-fóbico e da hidrofobicidade do material hidrofóbico. Por exemplo, sob condi-ções críticas, Iimoneno (PM 136) foi incorporado com uma eficácia mais bai-xa que o corante Solvent Blue-35 (SB-35,: PM 350). Ele pode depender danatureza do precursor ou do precursor misto. Ele pode depender do catali-sador e dos parâmetros de síntese, etc.
As características descritas por todo o relatório descritivo ou rei-vindicações para o processo da invenção podem estar presentes em umacombinação trabalhável das etapas processuais.
As partículas da presente invenção têm um material hidrofóbicoimobilizado nelas. O material hidrofóbico nas partículas pode ser liberáveldas partículas. O material hidrofóbico nas partículas pode ser liberável daspartículas em uma taxa controlada sobre um período de tempo. Um métodoanterior para fabricação de partículas de cerâmica pelo uso de emulsõesduplas de O/A/O exigiam que as emulsões duplas fossem estáveis. Essemétodo gerou uma emulsão dupla tendo um material hidrofóbico nela. Emuma etapa separada, um silano hidrolisável foi adicionado à emulsão dupla.Foi pensado que o silano penetrava nas gotículas da emulsão aquosa, ondeela hidrolisaria para formar um material cerâmico. É sabido que emulsõesduplas são de difícil fabricação e são, em muitos casos, de estabilidade limi-tada. Adição de espécies, tal como o silano, pode em alguns casos induzirinstabilidade na emulsão. Para combater qualquer instabilidade, trabalhado-res mais antigos incorporavam agentes espessantes na emulsão dupla. Issotem o potencial de complicar a síntese das partículas, e/ou de incorporar oagente de espessamento nas partículas. Se ele é incorporado, o agente deespessamento pode ser liberado em uma ocasião mais tarde, que pode serindesejável, particularmente em aplicações onde as partículas são usadaspara distribuir o material hidrofóbico a um paciente humano. O presente pro-cesso evita o uso de agentes espessantes por meio do emprego de um pro-cesso que requer somente estabilidade de curto prazo da emulsão dupla.Por conseguinte, as partículas da presente invenção podem ser fabricadaspor um processo que não compreende o uso de um agente de espessamen-to. A partícula pode, por conseguinte, não ter nenhum agente de espessa-mento nela ou sobre ela. Logo, quando formada, a emulsão dupla da pre-sente invenção pode ser estável metaestável, instável ou parcialmente está-vel. Ela pode ser suficientemente estável de modo que o precursor tenhatempo de reagir para formar uma matriz não-fluida durante o período de es-tabilidade da emulsão dupla. Assim, o período de estabilidade da emulsãodupla pode ser maior que o tempo de reação do precursor para formar a ma-triz não-fluida. A estabilidade da emulsão dupla pode ser intensificada poragitação. A agitação pode compreender agitar, sacudir ou outra agitação. Aagitação pode ser branda. Ela pode ser uma agitação suficientemente bran-da de modo que a emulsão dupla seja estável por tempo suficiente para queo precursor reaja para formar as partículas tendo o material hidrofóbico ne-las.
O material hidrofóbico pode ser imobilizado na partícula em umapluralidade de compartimentos discretos. O material hidrofóbico nas partícu-las pode ser liberável das partículas. A partícula pode ter entre cerca de 10 ecerca de 1010 compartimentos discretos, ou entre cerca de 106 e cerca de1010 compartimentos discretos ou pode ter mais que 1010 compartimentodiscretos. A partícula pode ter entre cerca de 100 e 1010, 104 e 1010, 106 e1010, 108 e 1010, 100 e 109, 100 e 108, 100 e 107, 104 e 109, 106 e 109, 104 e108, 106 e 108, 106 e 108 OU 107 e 109, e pode ter cerca de 100, 1.000, 104,5*1041 105, 5*1051 106, 5*1061 107, 108, 5*1081 109, 5*109 ou 1010 comparti-mentos discretos. Os compartimentos podem ser esféricos, ou podem sercilíndricos, prismáticos, poliédricos (com entre cerca de 4 e 20 lados), elip-sóides, ovóides, conformados em bala ou de qualquer outra conformação. Aconformação pode ser regular ou irregular. Os compartimentos podem terum diâmetro médio entre cerca de 10 nm e cerca de 50 micra, ou entre cer-ca de 10 nm e 10 micra, 10 e 50 micra, 1 e 50 micra, 20 e 50 micra, 10 e 20micra, 10 nm e 1 micra, ou entre cerca de 10 e 500 nm, 10 e 200, 10 e 100ou 10 e 50 nm, ou entre cerca de 50 nm e 10 micra, 100 nm e 10 micra, 500nm e 10 micra, 1 e 10 micra, 1 e 5 micra, 5 e 10 micra, 50 nm e 5 micra ou100 nm e 1 mícron, e podem ter um diâmetro médio de cerca de 10, 20, 30,40, 50, 60, 70 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700,800 ou 900 nm, ou podem ter um diâmetro médio de cerca de 1, 1,5, 2, 2,5,3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 45 ou50 micra, ou podem ter um diâmetro médio maior que 50 micra. Os compar-timentos discretos podem ter um diâmetro monodisperso ou um diâmetropolidisperso, e podem ter uma distribuição estreita ou ampla. As partículaspodem ter um diâmetro médio de partícula entre cerca de 0,1 e cerca de1.000 micra, ou entre cerca de 0,1 e 0,5, 0,1 e 10,0,1 e 100, 0,1 e 500, 0,1 e800, 0,5 e 100, 0,5 e 50, 0,5 e 10, 0,5 e 5, 1 e 250, 10 e 250, 100 e 250, 10 e100, 10 e 50, 250 e 500, 100 e 500, 100 e 800, 100 e 1.000,-500 e 1.000,500 e 800 ou 50 e 500 micra, e podem ter um diâmetro médio de partículade cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35,40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400,450, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1.000 micra ou 1.00 micra, ou pode sermaior que cerca de 1.000 micra. A distribuição de tamanho de partícula podeser um diâmetro monodisperso ou polidisperso, e pode ter uma distribuiçãoestreita ou ampla.
A partícula pode compreender um silano reticulado, sílica, espé-cies de zircônio reticuladas, zircônia, espécies de titânio reticuladas, titânia,espécies de alumínio reticuladas, alumina, ou uma espécie híbrida formadada co-reticulação de pelo menos duas espécies selecionadas de um silanoreticulável, uma espécie de titânio reticulável, uma espécie de zircônio reticu-lável e uma espécie de alumínio reticulável. Ela pode compreender um mate-rial cerâmico híbrido compreendendo pelo menos dois de silício, zircônio,titânio e alumínio, por exemplo, um aluminossilicato, um zircoiossilicato ouum titanossilicato. A partícula pode ser esférica ou pode ser cilíndrica, pris-mática, poliédrica (com entre cerca de 4 e 20 lados), elipsóide, ovóide, con-formada em bala ou alguma outra conformação. A conformação pode serregular ou irregular. O material hidrofóbico nas partículas pode ser liberáveldas partículas.
A carga do material hidrofóbico na partícula pode estar entrecerca de 0,1 e cerca de 50% em peso ou em volume, ou entre cerca de 0,1 e30, 0,1 e 20, 0,1 e 10, 0,1 e 5, 0,1 e 1,0,1 e 0,5, 1 e 50, 5 e 50, 10 e 50, 10 e50, 20 e 50, 0,5 e 20, 0,5 e 5, 0,5 e 1, 1 e 10 ou 1 e 5, e pode ser cerca de0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25,30, 35, 40, 45 ou 50% em peso ou em volume. A partícula pode ser capazde liberar o material hidrofóbico, e pode se capaz de liberar o material hidro-fóbico em um período de tempo. Ela pode ser capaz de liberar o materialhidrofóbico com meio-tempo de liberação de entre cerca de 10 minutos ecerca de 12 meses, ou entre cerca de 10 minutos e 6 meses, 10 minutos e 3meses, 10 minutos e 1 mês, 10 minutos e 20-dias, -10 minutos-e 10 dias, 10minutos e 1 dia, 10 minutos e 12 horas, 10 minutos e 6 horas, 10 minutos e 1hora, 10 e 30 minutos, 1 hora e 20 dias, 12 horas e 20 dias, 1 e 20 dias, 5 e20 dias, 10 e 20 dias, 1 hora e 2 dias, 1 hora e 1 dia, 1 e 12 horas, 1 e 6 ho-ra, 6 horas e 1 dia, 12 horas e 1 dia, 30 minutos e 1 hora ou 1 e 10 dias, ou10 dias e 12 meses, 1 e 12 meses, 6 e 12 meses, 1 e 6 meses, 1 e 3 meses,1 dia e 1 mês ou 10 dias e 1 mês, e pode ser capaz de liberar o material hi-drofóbico com um meio tempo de liberação de cerca de 10, 20, 30, 40 ou 50minutos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15 ou 18 horas ou cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3,3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25 OU 30dias, ou cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses ou mais que cerca de 6 meses. Apartícula pode ser capaz de liberar o material hidrofóbico em uma taxa con-trolada. A taxa pode depender da estrutura interna da matriz de sílica, quepode depender dos parâmetros da química de sol-gel e dos parâmetros daemulsão de óleo/água (natureza e concentração do tensoativo, razão molarde óleo/água/tensoativo). A taxa pode depender do tamanho da partícula,das condições de síntese das partículas tais como pH, temperatura, nature-za do meio no qual a partícula é imersa e/ou outros fatores. A eficácia deencapsulação e carregamento podem depender do tamanho dos comparti-mentos internos. As características descritas por todo o relatório descritivoou reivindicações para as partículas da invenção podem estar presentes naspartículas em quaisquer combinações trabalháveis de características.
As partículas da presente invenção podem ser usadas para tra-tar uma condição em um paciente por administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente eficaz das partículas, em que o material hidro-fóbico das partículas é liberável das ditas partículas e é indicado para a con-dição. O paciente pode ser um vertebrado, e o vertebrado pode ser um ma-mífero, um marsupial, ou um réptil. O mamífero pode ser um primata ou umnão-primata ou outro mamífero não-humano. O mamífero pode ser selecio-nado do grupo que consiste em humano, primata não-humano, eqüino, mu-rino, bovino, leporino, ovino, caprino, felino e canino. O mamífero pode serselecionado de, por exemplo, um ser humano, cavalo, gado, vaca, touro, boi,búfalo, carneiro, cachorro, gato, bode, lhama, coelho, chimpanzé, macaco ecamelo. O material hidrofóbico pode ser um fármaco, e o fármaco pode serum fármaco anticâncer. A condição pode ser uma doença. A condição podeser, por exemplo, câncer, diabetes, disfunção hormonal, hipertensão, dor ealguma outra condição. As partículas podem ser administradas por injeção(intravenosa ou intramuscular), oralmente, por inalação, via tópica, ou porquaisquer outros meios.
As partículas da presente invenção podem ser usadas para dis-tribuir um material hidrofóbico. Esse pode compreender expor as partículasde acordo com a presente invenção a um meio capaz de liberar o materialhidrofóbico encapsulado ou imobilizado nelas. O material hidrofóbico deveser encapsulado de modo liberável ou imobilizado. A exposição pode com-preender imergir as partículas no meio, e pode compreender, adicionalmen-te, um ou mais de agitar, sacudir, turbilhonar ou de outro modo agitar o meiotendo as partículas nele. O meio deve ser capaz de liberar ou extrair o mate-rial hidrofóbico das partículas, e pode ser capaz de dissolver o material hi-drofóbico. A liberação ou extração pode ser sobre um período prolongado detempo, como descrito anteriormente.
Alternativamente, a exposição pode compreender passar o meiopara além de e/ou através das partículas. O meio pode ser um fluido, e podeser um líquido. O meio pode ser um fluido biológico tal como sangue. Elepode ser um fluido orgânico, e pode ser um solvente orgânico, por exemplo,um solvente hidrofóbico. Ele pode ser, por exemplo, água, metanol, etanol,propanol, isopropanol, um hidrocarboneto líquido (por exemplo, pentano,hexano, heptano, octano, decano, cicloexano, benzeno, tolueno, xileno), umsolvente clorado (por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno, clorofórmio,diclorometano, tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno, dicloroetano,metil clorofórmio), um éster (por exemplo, acetato de etila), um éter (por e-xemplo, éter dietílico) ou algum outro líquido hidrofóbico. O meio pode sercapaz de dissolver ou liberar o material hidrofóbico. O material hidrofóbicopode ser, por exemplo, um corante fluorescente, uma substância rádiofar-macêutica, um fármaco, uma enzima, um hormônio, um biocida, um flavori--zante, uma substância aromática ou alguma outra substância, ou ele podeser uma mistura de quaisquer de dois ou mais destes. O meio pode ser umgás, por exemplo, ar, nitrogênio, oxigênio, hélio, argônio, dióxido de carbono,ou uma mistura de gases, e o material hidrofóbico pode ser volátil (por e-xemplo, material aromático). A exposição pode ser sob condições adequa-das para liberação do material hidrofóbico no meio, por exemplo, condiçõesde temperatura, razão de partículas para o meio, etc.
As características descritas em todo o relatório descritivo ou rei-vindicações para o método da invenção podem estar presentes em quais-quer condições trabalháveis das etapas dos métodos.
As partículas podem estar na forma de uma composição junta-mente com um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante aceitáveis. Se omaterial hidrofóbico é uma substância farmacêutica, o veículo pode ser umveículo farmaceuticamente aceitável e as partículas podem ser farmaceuti-camente aceitáveis, quando o material hidrofóbico é uma substância veteri-nária, o veículo pode ser um veículo aceitável do ponto de vista veterinário eas partículas podem ser aceitáveis do ponto de vista veterinário, quando omaterial hidrofóbico é uma substância biocida o veículo por de um veículobiocidamente aceitável e as partículas podem ser biocidamente aceitáveis,quando o material hidrofóbico é uma substância praguicida, o veículo podeser um veículo aceitável do ponto de vista praguicida, quando o material hi-drofóbico é uma substância cosmética, o veículo pode ser um veículo cos-meticamente aceitável e as partículas podem ser cosmeticamente aceitá-veis, quando o material hidrofóbico é uma substância herbicida, o veículopode ser um veículo herbicidamente aceitável e as partículas podem serherbicidamente aceitáveis, quando o material hidrofóbico é uma substânciaagaricida, o veículo pode ser um veículo aceitável do ponto de vista agarici-da e as partículas podem ser aceitáveis do ponto de vista agaricida, e quan-do o material hidrofóbico é uma substância fungicida, o veículo pode ser umveículo aceitável do ponto de vista fungicida e as partículas podem ser fun-gicidamente aceitáveis.
A invenção será agora descrita a título dos seguintes exemplosnão limitativos.
Exemplos
Materiais
Todos os tensoativos e polímeros (Tabela 1) foram adquiridos daSigma-Aldrich e usados sem posterior purificação. Precursores de silício, taiscomo tetrametoxissilano (TMOS), tetraetoxissilano (TEOS), metiltrimetoxissi-lano (MTMS), feniltrimetoxissilano (PTMS), viniltrmetoxissilano (VTMS) eaminopropiltrimetoxissilano (APTMS) foram da Sigma-Aldrich e usados dire-tamente. Cicloexano e dodecano foram de grau espectro-fotométrico ACS(99+%) (Sigma). Querosene (baixo odor) foi da Aldrich com p.e. de 175 a325°C e densidade de 0,800 g/cm3. A pureza do Solvent Blue-35 era de 98%(Aldrich). Limoneno foi cedido pela Quest International. Retinol (95+%) foiadquirido da Fluka e usado diretamente. Todos os outros reagentes quími-cos usados foram de grau A.R. Água de alta pureza Milli-Q (MiIIipore) foi u-sada para todas as soluções; sua resistividade era acima d 18,2 ΜΩ cm.
Processo de síntese ("condições de síntese típica")
O fluxograma de síntese é mostrado na figura 1, que exibe oprocedimento experimental para a síntese de microesferas de sílica conten-do moléculas hidrofóbicas, por emprego de ambas as técnicas de sol-gel eemulsão múltipla (ou dupla) O1/X/O2.
1. Um precursor de silício, tal como TMOS, é misturado com á-gua em presença de um catalisador (tal como H+) e agitado por 1,5 h dentrode um frasco vedado. O frasco é então aberto e a mistura é ainda agitadapor cerca de 1,5 h para evaporar álcool em excesso produzido por hidrólisedo precursor.
2. A fase oleosa interna (por exemplo, limoneno) é misturadacom um tensoativo hidrofílico (por exemplo, Tween 21) e a fase aquosa con-tendo o mesmo catalisador que na etapa 1. A mistura é então misturadamagneticamente por cerca de 10 minutos para produzir a emulsão de Oi/A.
3. A solução de gel pré-hidrolisado e emulsão de O-ι/Α é entãomisturada, e a mistura é sonicada por um sonícador de sonda para gerar aemulsão de O/A1 aqui ('A1 representa um domínio hidrofílico).
4.-No meio tempo, uma-solução de tensoativo é formada pormisturamento da fase oleosa externa (por exemplo, cicloexano) e um ten-soativo hidrofóbico (por exemplo, Span 80).
5. A fase O/A' (preparada na etapa 3) é então vertida na solu-ção de tensoativo acima, com agitação suave. Depois que a fase Cy1A1 évertida na fase oleosa externa/tensoativo, uma pseudo-emulsão múltipla (oudupla) de O1MVO2 é produzida, onde a Ά' consiste em precursor de silíciohidrolisado. Enquanto o sistema está sob agitação, o precursor de silício secondensa dentro das gotículas hidrofílicas para produzir esferas de sílica detamanho micrométrico.
6. Depois da agitação na faixa de cerca de 5 a cerca de 30 minu-tos, a suspensão é filtrada usando papel de filtro (Whatman, Inglaterra). De-pois do envelhecimento das esferas de sílica secas por mais que 2 horas, aspartículas são lavadas três vezes com 1 mol/L de solução de NaCI (volumetotal de 500 ml) e então subseqüentemente lavadas com água pura, três ve-zes (volume total de 500 mL). O produto é então seco à temperatura ambi-ente, sob nitrogênio.
Um corante hidrofóbico (Solvent Blue-35) foi genericamente dis-solvido na fase oleosa interna (por exemplo, limoneno) como um marcadorpara indicar visualmente a encapsulação do óleo dentro da matriz de sílica.Embora o corante tenha sido usado predominantemente como um marcadorvirtual tanto para ambas a encapsulação e a liberação, ele pode ser conside-rado como uma substância ativa em seu próprio direito e assim tem sido u-sado também para demonstrar o desempenho das partículas de sílica paraencapsulação e liberação dos hidrófobos.
A quantidade de cada componente para uma síntese típica é:
• Óleo interno: Iimoneno (PM 136,33, densidade 0,8402 g/cm3)4,404 mmols (0,714 mL) com 1,428 mg de Solvente blue-35 (SB-35) dissol-vido nele.
• Tensoativo hidrofílico: monolaurato de sorbitano polioxietileno(4) (Tween 21: PM 522, BHL 13,3) 1, 1494 mmol (0,600 g).
• Fase Aquosa(i): pH = 2 solução de HNO3 2,140 g (água:118,880 mmols).
• Precursor de silício: TMOS (PM: 152,22, 98+%, densidade1,032 g/cm3) 58,123 mmols (9,028 g).
• Fase aquosa(2): pH = 2 solução de HNO3 2,140 g-(água:118,889 mmols).
• Tensoativo hidrofóbico: Span 80 180,00 mmols (77,152 g).
• Fase oleosa externa: cicloexano 300 mL.
Caracterização das partículas
1. Microscópio: Antes da filtração, as partículas foram examina-das usando um microscópio óptico (Zeiss Axioplan, Alemanha Ocidental).Depois da secagem, as partículas foram posteriormente caracterizadas u-sando um microscópio eletrônico de varredura (SEM). Todas as imagensSEM foram capturadas usando JEOL SEM-6400 com os ajustes como modode imagem: imagem eletrônica secundária; tensão operacional de 15 kV;ajuste de feixe nominal de 1 χ 10"1" À e distância de trabalho de 15 nm.
2. TGA/DTA: O resíduo de tensoativo na superfície da partículafoi determinado por análise termo-gravimétrica e análise térmica diferencial(TGA/DTA). TGA foi realizada em Setaram TGA 24, que foi aquecido para700°C, em uma taxa de 10°C/min. A quantidade de tensoativo ligado foi to-mada com a diferença entre a perda percentual em peso a 500°C e a perdapercentual em peso a 140°C, já que o ponto de fulgor do tensoativo Span 80é maior que 148,9°C (Industrial Surfactants (Electronic Handbook) Edição de2002, Editado por Michael e Irene Ash1 Synapse Information Resources,Inc.)· DTA foi realizada simultaneamente. Duas reações diferentes de de-composição foram observadas; 1) uma reação endotérmica associada à e-vaporação da água e de outros voláteis em aproximadamente IOO0C e 2)uma reação exotérmica em aproximadamente 300°C.
3. BET: Isotermas de sorção: O método de Brunauer-Emmett-Teller foi usado para a determinação da área superficial específica das partí-culas de sílica. Isotermas de adsorção de nitrogênio a 77 K da amostra departículas de sílica foram medidas usando um analisador de adsorção volu-métrica Micrometics ASAP 2010. O cálculo de BET foi realizado da isotermade adsorção em 9 pontos de pressão relativa (P/Po), variando de 0,05 a 0,2.Antes das medições, as amostras foram degaseificadas a 333K por 10 horasno orifício de degaseificação do analisador de adsorção.
Encapsulação e taxa de liberação:
1. A eficácia de encapsulação e a taxa de liberação do corante hidrofóbicoforam determinadas por espectroscopia de UV/Vis (Cary 50). A eficácia deencapsulação foi avaliada por dois métodos. O primeiro foi uma mediçãoindireta, que consistia em medir a absorbância de UV/Vis das soluções decicloexano/Span 80 depois das partículas de sílica terem sido filtradas. Aeficácia de encapsulação do corante foi calculada por subtração do corantemedido na fase oleosa externa da concentração de corante original introdu-zida no sistema. Uma curva de calibração padrão foi gerada por adição dequantidades acuradas de corante na fase oleosa externa, com composição econcentração idênticas como a usada para a preparação das amostras cor-respondentes. O segundo método "direto" consistia em medir a liberação deSB-35 das partículas de sílica em um solvente tal como etanol, cicloexano,ou dodecano, até a absorbância ficar estável. Uma curva de calibração foiproduzida pelo uso de a composição e a concentração conforme como osmeios de liberação da amostra. (O teor de tensoativo foi estimado pelo resul-tado de TGA/DTA). A absorbância foi medida em intervalos de tempo dife-rentes, enquanto o produto era agitado para produzir a curva de liberação docorante.
2. Uma técnica de HPLC foi também usada para estimar a eficá-cia de encapsulação do óleo (limoneno). A unidade de HPLC Waters, que foiusada, é composta de um detector de absorbância λ dual 2487, dispositivode auto-amostragem 717 plus, e uma bomba binária 1525. A coluna era umaSymmetry® Ci8, 5 μ, 4,6 χ 150 mm e a fase móvel era composta de uma mis-tura de metanol:H20 (9:1 v/v) com uma vazão de 0,5 mL/min. O comprimen-to de onda do detector de UV/vis foi estabelecido para 210 nm. 10 μ\- foraminjetados pelo dispositivo de auto-amostragem. A área integrada (vale paravale) do pico de limoneno foi usada para cálculos quantitativos. O tempo deretenção do limoneno foi de aproximadamente 13,5 minutos e o limite dedetecção era de aproximadamente 0,02 mg de limoneno por mL de etanol.
3. FTIR foi usada para detectar o óleo (limoneno) no produto fi-nal. As amostras foram imersas em volumes conhecidos de dodecano e agi-tadas suavemente usando um agitador magnético por 3 dias. O sobrenadan-te foi removido por centrifugação (10.000 rpm, 10 minutos), e então filtradaatravés de um filtro de PTFE de 0,22 μιη para remover quaisquer partículasde sílica finas residuais antes da análise no IV. Os espectros da absorção noIV foram medidos usando um espectrômetro Nicolet Nexus 8700 equipadocom um detector MCT resfriado com nitrogênio líquido (linearizado). Os es-pectros foram coletados usando um acessório de refletância total atenuadade ZnSe 45 graus. Os espectros de absorção foram gerados por razão debandar do espectro residual do dodecano sozinho e consistiu em 256 esca-neados em resolução de 4 cm"1. Áreas das bandas foram comparadas comaquelas de concentrações conhecidas de limoneno em dodecano.
4. Espectros de refletância difusa das partículas de sílica dopa-das com retinol sintetizadas por procedimento de emulsão dupla foram me-didas usando-se um espectrômetro Cary 500 UV/Vis/NIR equipado com umAcessório Bicônico Labsphere. As amostras foram medidas depois de dilui-ção para 20% em pó de PTFE. Os espectros foram convertidos em unidadesde refletância pelo uso dos espectros de PTFE como referência, e entãotransformadas em unidades Kubelka-Munk1 F(R) = (1-R)2/(2R).Resultados:
Uma estrutura esquemática da gotícula de emulsão dupla é a-presentada na figura 2, que mostra também a variação das gotículas de e-mulsão durante o processo de síntese. Muitos fatores podem afetar não so-mente a formação de partículas de sílica, mas também a encapsulação doshidrófobos. Alguns desses fatores foram discutidos abaixo.
1. Influência do efeito da concentração de tensoativo hidrofóbico (segundotensoativo) sobre o tamanho de partícula
Uma série de amostras foi sintetizada usando o processo sintéti-co descrito acima, empregando uma concentração crescente de Span 80. Asmicrografias ópticas correspondentes são mostradas na figura 3 e as micro-grafias SEM correspondentes podem ser vistas na figura 4. Das imagensópticas fica claro que pequenos glóbulos de óleo do tamanho de 1 a 10 mi-cra estão distribuídos dentro das gotículas hidrofílicas, que se condensamem partículas de sílica sólidas com o envelhecimento. O diâmetro dessaspartículas de sílica estava na faixa de 10-150 μητι, e a distribuição de tama-nho se tornou, em alguma extensão, mais estreita com a concentração cres-cente de Span 80. A morfologia típica da estrutura interna de uma partícula émostrada na figura 5. Os resultados mostram que todos os produtos contêmSB-35 no interior e a eficácia de encapsulação do corante aumenta com acrescente concentração de Span 80, como observado visualmente.
Isso pode sugerir que o aumento da concentração de Span 80não somente leva a um aumento da viscosidade da fase oleosa externa,como também torna as gotículas hidrofílicas mais rígidas com possíveis ca-madas múltiplas de tensoativo em vez de monocamada. Conseqüentemente,o óleo interno pode ser menos provável de difundir para a fase oleosa exter-na durante a formação da rede de sílica. O tamanho das gotículas de óleointerno que são distribuídas dentro da matriz de sílica depende da energiaintroduzida durante a formação da mistura de Óleo/W'. Quanto mais ener-gia é introduzida no sistema, menor serão as gotículas de óleo. Outras vari-áveis podem ter também influência no tamanho de gotícula de óleo interno.Essas incluem tipo e concentração de tensoativo interno, fração de volumede óleo interno, e propriedades do domínio hidrofílico tal como a quantidadede água, o tipo de precursor de sílica e sua concentração, e pH.
2. Influência do tipo e concentração do (primeiro) tensoativo hidrofílico (comdodecano como a fase oleosa interna)
A figura 6 mostra imagens SEM para partículas de sílica prepa-radas em diferentes concentrações de Tween 21, enquanto que as figuras 7e 8 mostram os resultados SEM para partículas produzidas por Tween 20 eTween 80 em várias concentrações. As condições de síntese mais eficazesforam obtidas para as amostras produzidas usando Tween 21, que resulta-ram na encapsulação de dodecano/SB-35 e um alto rendimento de partícu-las de sílica esféricas. Maiores concentrações de Tween 21 levam a tama-nho menor de partícula e distribuição de tamanho-mais estreita. Acima deaproximadamente 0,6 mmol, não foi observado nenhum aperfeiçoamento. Aspartículas produzidas usando Tween 20 eram de tamanho menor, mas aencapsulação de dodecano/SB-35 foi mais baixa, ao passo que as partículasformadas usando Tween 80 eram mais polidispersas, com conformaçõesirregulares, especialmente em concentração mais alta de tensoativo. Podeser observado da estrutura molecular desses tensoativos (mostrada maistarde) que Tween 21 é significantemente diferente dos outros dois. Tween21 tem somente quatro unidades de oxido de etileno, enquanto Tween 20 eTween 80 têm cada um 20 unidades de oxido de etileno. Essa diferença naestrutura juntamente com uma significante diferença em HBL pode explicarsua significativa influência tanto na formação de partículas como na encap-sulação de óleo.
3. Influência da razão molar de Água para TMOS
Com dodecano como a fase oleosa interna, o tamanho e distri-buição de tamanho de partícula como uma função da razão molar de á-gua:TMOS é mostrada na figura 9. Conforme a razão molar de água:TMOSfoi aumentada de 2 para 8, o tamanho e distribuição de tamanho de partículadificilmente se alteraram. Contudo, em uma razão molar de água:TMOS de16, a distribuição de tamanho se tornou mais estreita e as partículas se tor-naram menores. A maior eficácia de encapsulação de SB-35 resultou deuma razão molar de água:TMOS de 4, por observação visual. A quantidadeestequiométrica de água para a reação de sol-gel é 2. Usualmente, para quea reação se complete em um tempo razoável, uma razão molar de á-gua:TMOS de 4 foi usada. Pode se esperar que a quantidade crescente deágua, que é o reagente, bem como uma quantidade crescente de catalisador(H+), aumente a taxa da reação de condensação, que pode assim lavar auma gelação mais rápida dentro dos domínios hidrofílicos, e partículas me-nores e menos polidispersas. Devido ao fato do sistema de emulsão ser ci-neticamente instável (isto é, as gotículas de emulsão dupla coalescerão e sesepararão da fase com o tempo), se a taxa de condensação é muito baixa,então a coalescência das gotículas ocorre antes do "congelamento" da es-trutura por gelação levando assim a um tamanho de partícula aumentado. Arazão por trás da ótima encapsulação de óleo observada para a razão deágua:TMOS de 4 não está clara. Pode se conjecturar que essa razão espe-cífica proporcionou um tempo de condensação mais rápido sem uma dilui-ção aumentada (em uma alta razão de água) que permite que as gotículasde óleo interno migrem para a fase de óleo externo, diminuindo, assim, aeficácia de encapsulação. Em outras palavras, a razão de 4 pode apresentarum bom compromisso entre a velocidade de gelação e viscosidade do domí-nio hidrofílico para manter o hidrófobo no interior.
Os mesmos experimentos foram repetidos repondo o dodecanocom limoneno, com os resultados mostrando que a eficácia de encapsulaçãomais alta foi obtida em uma razão de água:TMOS de 4, com observação vi-sual.
4. Influência da adição de ORMOSIL
As imagens SEM na figura 10 mostram que as partículas esféri-cas foram formadas por precursores mistos, exceto APTMS, que resulta emum produto gelificado. Além disso, foi também observado que a distribuiçãode tamanho de partícula se tornou estreita conforme a concentração deSpan 80 aumentou de 0,2 mol/L para 0,6 mol/L, que é consistente com osresultados descritos acima.
A explanação para o uso de química híbrida foi que a eficácia deencapsulação do corante hidrofóbico deve ser aumentada por introdução deORMOSIL, tais como MTMS, VTMS e PTMS. Esperou-se que esses precur-sores fossem capazes de aumentar os sítios hidrofóbicos dentro das partícu-las e interagir mais eficazmente com a fase oleosa interna, mantendo, assim,o óleo dentro das microesferas. Além disso, esperou-se que o ORMOSILauxiliasse a estreitar os canais internos da matriz de sílica, aumentando, as-sim, as oportunidades de o óleo interno ser liberado. Contudo, a adição deORMOSIL não aperfeiçoou a eficácia de encapsulação das moléculas hidro-fóbicas (vide Tabela 2). Em comparação com TMOS, os precursores deORMOSIL têm taxas de hidrólise mais rápidas, mas taxas de condensaçãomais lentas devido ao efeito de envenenamento do grupo orgânico na rea-ção de condensação (perda de um sítio de condensação de 4). Esse de-créscimo na taxa de condensação, bem como um decréscimo na conectivi-dade resultando em uma viscosidade reduzida do domínio hidrofílico, podeproduzir migração aumentada do hidrófobo em direção à fase oleosa externae assim pode explicar a eficácia de encapsulação mais baixa.
5. Efeito da razão molar de Água para TEOS:
TEOS foi usado também como um precursor de silício e a razãomolar de água:TEOS variou de 2 para 16. As imagens SEM correspondentessão mostradas na figura 11. A maior parte dos produtos foi irregularmenteconformada exceto a última amostra, sugerindo que TEOS pode requerermais tempo de envelhecimento para formar partículas esféricas. Aumento darazão molar de água:TEOS acelerou a taxa de reação, logo mais partículasesféricas foram obtidas em razões mais altas. Um álcool tal como etanol érequerido para a miscibilidade de TEOS e água. Esse álcool adicionado jun-to com o etanol gerado por hidrólise de TEOS pode perturbar/destruir a es-trutura de emulsão dupla se ele não for removido durante o processo de e-vaporação. Como resultado, partículas mais irregularmente conformadasforam produzidas.
6. Efeito do tensoativo hidrofóbico:
Span 20 foi também examinado como um tensoativo para a faseoleosa externa. A figura 12 mostra as imagens SEM de partículas de sílicapreparadas em diferentes concentrações de Tween 21, enquanto a figura 13mostra os resultados SEM para partículas produzidas usando Tween 20 eTween 80 em combinação com Span 20. Independentemente do tipo de ten-soativo hidrofílico e concentração, os resultados mostram que partículas desílica mais esféricas foram produzidas usando Span 80 que usando Span20. Isso confirma que o baixo valor de BHL dos tensoativos, tal como Span80, facilitaram a formação das gotículas hidrofílicas e assim aperfeiçoaram aprodução de partículas esféricas.
7. Teste Comparativo: Influência da adição de PEG no domínio hidrofílico eHPC no domínio hidrofóbico.
Solução de PEG (PM: 20.000) foi preparada por dissolução de0,300 g de PEG em 1,000 mL de solução de HNO3 pH =-2, e a quantidadecalculada desta solução foi usada como fase Aquosa(i). Solução de HPC(PM: 370.000) foi feita por completa dissolução de 2,500 g de HPC em100,00 mL (82,00 g) de 1-hexanol (densidade: 0,82 g/cm3). Uma quantidadeconhecida dessa solução foi adicionada à fase oleosa interna para aumentara viscosidade. Condições experimentais detalhadas são apresentadas naTabela 3 e as imagens SEM correspondentes são ilustradas na figura 14.
As partículas produzidas usando cicloexano como a fase oleosaexterna (e e f) estavam mais esféricas e menos danificadas em comparaçãocom aquelas produzidas usando querosene (a e b). Além disso, a presençade PEG na fase aquosa e HPC na fase oleosa externa levaram às partículasirregulares independentemente do tipo de fase oleosa externa usada e so-mente uma fração de SB-35 pode ser incorporada no produto. Esses resul-tados conflitam com os resultados anteriores onde somente HPC foi usado.Isso pode sugerir que a influência de PEG e HPC deveria ter sido investiga-da separadamente. Além disso, é proposto que PEG pode exercer um efeitoprejudicial na morfologia da partícula, enquanto HPC pode ser capaz de au-xiliar a formação de partículas se nenhum álcool for introduzido. Isso é discu-tido posteriormente na próxima seção.
8. Teste Comparativo: Morfologia das Partículas produzidas com diferentestensoativos hidrofílicos de PEG e HPC:As condições experimentais estão sumarizadas na Tabela 4 e asimagens SEM correspondentes são mostradas na figura 15. Em comparaçãocom a investigação prévia (vide Tabela 3), o volume de óleo na fase externafoi duplicado e a concentração de tensoativo hidrofóbico aumentou Ievemen-te de 0,5 mol/L para 0,6 mol/L. Apesar da presença de PEG e HPC, as partí-culas esféricas foram formadas e verificou-se que a duplicação da quantida-de de HPC não teve nenhum efeito significativo nas morfologias das partícu-las para o sistema de Tween 80. Um leve aumento no volume da fase inter-na teve uma pequena influência no tamanho e distribuição de tamanho departícula, que é mostrado de a a d. As partículas produzidas usando Tween21 incorporaram a maior parte do corante, por observação visual. O tamanhode partícula correspondente era bastante grande. O uso de Tween 20 resul-tou em êxito da encapsulação do corante, embora a eficácia de encapsula-ção não tenha sido tal aita quanto para o sistema de Tween 21, e o sistemade Tween 20 formou partículas muito menores. Para o sistema de Tween 80,nenhum corante foi incorporado (como julgado visualmente) e partículasconformadas irregularmente foram produzidas em altos teores de HPC.
A estabilidade da emulsão múltipla tem sido considerada comoum pré-requisito para encapsulação bem-sucedida da molécula hidrofóbica,retinol. Portanto, experimentos com viscosidade crescente da fase interna(por adição de PEG) e da fase oleosa externa (por adição de HPC) foramrealizados como na seção 7 acima. Comparação com a figura 6c mostra quenão foi observada nenhuma alteração significante na morfologia das partícu-las quando da adição de PEG e HPC. Comparação com a figura 7 mostroutambém pouca alteração para o sistema de Tween 20 mediante adição deambos os agentes espessantes. Em contraste, a adição de PEG e HPC aosistema de Tween 20 realmente levou a algumas partículas de tamanhosmenores (comparação entre as figuras 15h e 8c). Contudo, partículas não-esféricas foram produzidas, como observado particularmente na figura 15g.
Acredita-se em geral que o aumento da viscosidade da fase ole-osa externa facilita a formação de uma emulsão dupla estável, produzindoassim partículas esféricas. Contudo, a adição de HPC pode alterar ligeira-mente a interface de Span 80 entre a fase oleosa externa e hidrofílica, e co-mo resultado, em alguns casos, partículas irregularmente conformadas sãoproduzidas. Além disso, o aumento da viscosidade da fase oleosa externapor adição de HPC ou aumento de Span 80 pode levar a diferentes resulta-dos. Como discutido anteriormente, aumento da concentração de Span 80resultou em uma eficácia de encapsulação mais alta para SB-35. Por outrolado, a presença de PEG no domínio hidrofílico resulta possivelmente nadestruição da estrutura local da fase oleosa interna e superfície de sílica in-terna, produzindo assim partículas com conformações irregulares e sem co-rante incorporado.
9. Influência da concentração do tensoativo hidrofílico (com Iimoneno con-forme a fase oleosa interna)
Como observado acima, as concentrações de Tween 21 maisaltas levaram a um tamanho de partícula menor e distribuição de tamanhomais estreito, muito embora nenhum aperfeiçoamento tenha sido observadoquando a concentração está acima de cerca de 0,6 mmol (figura 6). Isso po-de sugerir que o aumento da concentração de tensoativo (Tween 21) foi mo-deradamente eficaz em estabilizar o sistema de OleO1Z1W'. No entanto, esseaumento de estabilidade não aperfeiçoou a eficácia de encapsulação da co-rante. Não existem diferenças significantes observadas no tamanho e distri-buição de tamanho de partícula para as várias concentrações de tensoativo(vide figura 16). Isso sugere que as propriedades e a concentração do ten-soativo hidrofóbico na fase oleosa externa têm um efeito significante na mor-fologia da partícula, enquanto o tensoativo interno desempenha um papelprincipal na encapsulação da espécie hidrofóbica (uma vez acima de certovalor de limite). As características do óleo interno têm menos efeito na mor-fologia da partícula conforme mostrado pela substituição de Iimoneno porretinol, que produz partículas de sílica ligeiramente menos polidispersas (vi-de figura 17).
10. Influência da razão de volume de (Óleo/W1) interno: (Óleo?) externo
Sob condições de síntese típica descritas acima, a distribuiçãode tamanho de partícula na faixa de 10-150 μιτι (figura 4-c). Se o teor de Ó-leo/W foi duplicado, o tamanho de partícula permaneceu o mesmo (figura18-a). Contudo, se o Óleo/W' foi multiplicado quatro vezes e o volume dafase oleosa externa foi mantido constante, o tamanho de partícula aumentoue a distribuição de tamanho se tornou muito mais ampla (1-300 μπι): videfigura 18-b. Esse aumento do volume interno levou a um aumento da razãomolar de Span 80:água, decrescendo assim a rigidez das paredes externase aumentando a coalescência, levando ao crescimento das partículas.
11. Caracterização de TGA/DTA
O resíduo de tensoativo sobre a superfície da partícula foi avali-ado por análise de TGD/DTA (figura 19). Duas etapas diferentes de decom-posição foram observadas. A primeira perda de peso (T<120°) correspondea uma reação endotérmica e pode ser atribuída à evaporação de voláteis(limoneno e água). A segunda perda de peso (120<T<500°C) corresponde auma reação exotérmica e pode ser atribuída à combustão do tensoativo re-sidual. A composição correspondente de partículas micrométricas de sílicadopadas com limoneno é de 43,4% de água mais óleo, 7,6% de tensoativo,49,0% de sílica.
12. Caracterização da estrutura porosa usando adsorcão de Nitrogênio
A curva da isoterma de adsorção representa uma impressão di-gital da textura do sólido sob estudo (figura 20). A conformação da isotermade adsorção indicou a presença de uma pequena quantidade de microporose uma grande quantidade de mesoporos. O valor de área superficial BET de431,3 m2/g confirmou a presença de microporos e sugeriu que a porosidadena esfera não era devida somente às cavidades de tamanho micrométricoobservadas por SEM na figura 5, mas a alguma porosidade da matriz inter-na. O valor de volume de poro máximo de 0,51 cm3/g (medida sob pressãorelativa 0,99755) confirmou a produção de um sólido de porosidade muitoalta. A histerese entre as ramificações de adsorção e dessorção significouporos conformados cilíndricos. Com base nessa suposição, uma análiseDFT (Teoria Funcional de Densidade) usando um modelo de poro cilíndricofoi conduzida e revelou a presença de uma distribuição de tamanho de poroampla (de 1 a 30 nm) com um pico em 6 nm.É interessante notar a diferença entre o produto interno daquelasesferas com aquela produzida pelo processo 1 (C. J. Barbé, J. R Bartlett,"Controlled Release Ceramic Particles, Compositions Thereof, Processes ofPreparation and Methods", PCT WO 01/62232, (2001)) usando condiçõessimilares de sol-gel (TMOS, razão de água:alcóxido de 4 e pH = 2). As partí-culas produzidas pelo processo 1 foram primariamente microporosas, comum volume de poro em torno de 0,1 cm3/g. Isso sugere que ou a encapsula-ção de óleo ou o íensoativo interno (por exemplo, Tween 21) desempenhouum papel significante na modificação da estrutura interna da matriz. É prová-vel ser de importância primária controlar a estrutura interna da matriz de síli-ca de modo a controlar a taxa de liberação do hidrófobo.
13. Encapsulacão de taxa de liberação do corante:
Método indireto: Cinco soluções padrão com concentrações va-riadas de Iimoneno (contendo 0,200 mg/mL de SB-35) foram preparadasusando 0,6 mol/L de Span 80/cicloexano. As soluções foram escaneadas de450 a 800 nm, e a altura de absorbância (Abs) entre o pico e a linha de baseem 650 nm foi registrada. Partículas de sílica dopadas com SB-35 foramproduzidas pelo processo de síntese descrito anteriormente, e a eficácia deencapsulação era de 47,8% em peso (média das três amostras).
Método direto: A curva de calibração padrão foi obtida como a -cima, e a concentração de Span 80 em etanol foi estima do resíduo de ten-soativo sobre a superfície da partícula. Uma fração conhecida do produto foidispersa em etanol, e a suspensão foi agitada por 3 dias até que a absor-bância do sobrenadante ficasse estável.A eficácia de encapsulação calcula-da do SB-35 era de 38,4% em peso, que é cerca de 10% em peso menorque o resultado do método indireto. Isso pode ser devido a alguma ligaçãodas moléculas de corante à superfície interna da partícula, de modo que aeficácia é artificialmente diminuída.
Eficácia de encapsulação por esferas de ORMOSIL: as eficáciasde encapsulação de SB-35 em esferas de sílica feitas por precursores mis-tos são mostradas na Tabela 3. A maior eficácia de encapsulação foi obser-vada para a amostra feita por 25% em mol de MTMS, mas o valor é de apro-ximadamente 13% em peso menor que as partículas feitas com 100% deTMOS. É interessante notar que de novo a eficácia obtida pelo método diretofoi de 10% em peso menor que a do método indireto, mas permaneceu in-dependente das médias de liberação.
Taxa de liberação: A figura 21 mostra a taxa de liberação de SB-35 das micropartículas de sílica em cicloexano e dodecano. A liberação decorante em cicloexano foi mais rápida que em dodecano, mas depois de trêsdias a absorbância se estabilizou para os mesmos valores em ambos os sis-temas sugerindo que todo o corante havia sido removido. A taxa de Iibera-ção mais rápida observada no caso do cicloexano pode ser explicada pelalipofilicidade mais alta do cicloexano.
14. Encapsulacão de retinol
A imagem SEM de partículas de sílica dopadas com retinol (figu-ra 17) descreve que o tamanho e distribuição de tamanho de partícula eramindependentes da fase oleosa, que pode ser um líquido (dodecano ou Iimo-neno) ou um sólido (retinol). Os resultados de TGA/DTA das partículas do-padas com retinol são mostrados na figura 22. A primeira perda de peso(T<200°C) pode ser atribuída à evaporação de água e retinol, ao passo quea segunda perda de peso (200<T<650°C) corresponde à combustão do ten-soativo residual. A composição das partículas micrométricas de sílica dopa-das com retinol foi de 22,8% em peso mais retinol, 26,7% em peso de ten-soativo, e 50,5% em peso de sílica.
Retinol: PM 286,5, Xmax 325 nm, pó amarelo
O espectro de UWVis de retinol puro dissolvido em etanol anidroé mostrado na figura 23. O retinol exibe um forte pico de absorção em 325nm e tem um limite de detecção de aproximadamente 0,1 ppm. Infelizmente,a banda de retinol desapareceu durante a liberação em etanol anidro, suge-rindo que o retinol estava fortemente ligado à superfície de sílica ou degra-dado em outras espécies. Análise de FT-IR das partículas de sílica contendoretinol não pode detectar o retinol porque as fracas bandas de retinol foramafogadas pelas bandas muito mais intensas de sílica e tensoativo.
Amostras sólidas de partículas de sílica dopadas com retinol fo-ram analisadas por espectroscopia de UV/Vis. O espectro correspondente émostrado na figura 24 com uma amostra de controle produzida pelo mesmoprocesso em ausência de retinol. Uma forte banda foi observada centradaem torno de 300 nm. Em contraste, nenhuma absorbância significante apa-receu para a amostra de controle. Isso confirma que o processo de emulsãodupla levou à encapsulação de retinol nas partículas de sílica.
15. Avaliação por HPLC da eficácia de encapsulacão de limoneno:
Um espectro de HPLC típico usado para determinar o teor delimoneno das partículas é mostrado na figura 25. A eficácia de encapsulaçãode limoneno em micropartículas de sílica foi estimada em 14 ± 6% para umasíntese típica. O valor da eficácia de encapsulação pode ser obtido somentepor um método direto (isto é, lixívia das partículas finais), já que uma altaquantidade de Span 80 perturba de modo significante a medição quantitativade limoneno. A alta variação da eficácia observada é possivelmente atribuí-da a várias razões, tais como variações no processo de lavagem e secagem,durante as quais o limoneno é provavelmente removido. Um outro fator deinterferência durante a medição por HPLC é a presença do tensoativo Span80, que tem um amplo tempo de retenção. Isso interfere com o sinal de li-moneno aumentando assim a dificuldade de quantificar a taxa de liberaçãodo limoneno por HPLC.
A eficácia de encapsulação mais baixa de limoneno em compa-ração com o corante hidrofóbico (SB-35) pode ser explicada pelas diferentesestruturas moleculares:
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>
Solvent Blue-35, PM 350,45, Xmax 604-652 nm, pó azul
O Solvent Blue-35 tem sítios hidrofílicos (grupos funcionais ami-na), que podem se conjugar ou se associar à superfície da sílica, possivel-mente via ponte de hidrogênio. Além disso, ele tem moléculas maiores que oIimoneno e pode assim menos provavelmente se difundir da matriz de sílicadevido a efeitos estéricos. Uma outra explanação possível reside no coefici-ente de partição de Iimoneno e Solvente Blue-35 no domínio hidrofílico e nafase oleosa externa, que pode ser diferente.
16. Caracterização do teor de Iimoneno usando FTIR
A concentração de Iimoneno Iixiviada para o dodecano foi de-terminada por espectroscopia de FTIR. A banda de Iimoneno usada paraanálise de concentração dependeu das concentrações de outros componen-tes presentes. No caso do sólido não-lavado, a banda de 797 cm"1 de Iimo-neno foi usada para determinar a concentração, que correspondeu a umaeficácia de encapsulação de 19% em peso. Para o sólido lavado, onde aconcentração de tensoativo é consideravelmente reduzida, a banda de 888cm"1 de Iimoneno foi usada. Uma eficácia de encapsulação de 5% foi deter-minada, indicando a extensão para a qual o Iimoneno foi também reduzidodurante o processo de lavagem. Em termos de teor de sólidos, isso corres-pondeu a 1% em peso com respeito à sílica. Embora a técnica de IV nãoseja tão ideal quanto à de HPLC para analisar uma mistura de componentes(já que não existe mecanismo disponível, tal como tempo de retenção emuma coluna, para separar os vários componentes que contribuem para oespectro no IV), em situações onde a análise de HPLC é problemática (talcomo a presença de uma alta quantidade de tensoativo), o IV pode ser usa-do para dar uma idéia aproximada da concentração em solução. As outrasespécies detectadas por FTIR, conforme Iixiviadas das partículas em dode-cano foram Span 80, Tween 21, e possivelmente alguma sílica dissolvida.
17. Mecanismo para encapsulacão de materiais hidrofóbicos
A figura 26 mostra uma vista em seção transversal esquemáticade uma microesfera de sílica, única, típica mostrando gotículas de óleo dis-persas dentro de uma matriz de sílica. As gotículas de óleo são estabilizadasdurante a síntese pela presença de tensoativo interno. A seção hidrofóbicado tensoativo interno (isto é Tween 21) pode se dissolver no óleo interno ouse associar à molécula hidrofóbica tal como SB-35, ao passo que a partehidrofílica (óxido de etileno) penetra no domínio hidrofílico, isto é a matriz desílica.
Da seção 2, sabe-se que a eficácia de encapsulação máxima foialcançada usando Tween 21. Isso sugere que somente tensoativos de Twe-en com curtas unidades de PEG são capazes de reter uma alta proporçãodo óleo na matriz de sílica. Em outras palavras, parece que a matriz de sílicapode somente acomodar uma interação relativamente pequena com o PEG.Quando a cadeia de PEG é muito longa, sua interação com as espécies desílica é muito quebradiça e leva ou à formação de um duto de vazamento dafase oleosa interna para a externa ou à expulsão da gotícula de óleo internopara a fase oleosa externa. Em ambos os casos, isso resulta em encapsula-ção desprezível.
A perturbação da estrutura interna da sílica foi confirmada pelaanálise BET1 que mostrou a formação de uma rede porosa drasticamentediferente quando Tween 21 foi introduzido no sistema (vide figura 20 e seção 12).
Como mencionado nas seções 3 e 4, a eficácia de encapsulaçãotambém dependeu da velocidade de gelação da fase de silício hidrolisado esua viscosidade. Ambas são ditadas pela química inicial de sol-gel e ditarátambém se as gotículas de óleo interno ficam dentro das partículas ou sefundem com a fase oleosa externa e assim levam à formação de partículasvazias.18. Replicacão de um processo anterior
A figura 27 mostra o fluxograma do processo sintético anterior. Adiferença principal entre o presente processo e o processo anterior é queneste último processo uma emulsão dupla estável deve ser formada antesda adição do precursor de silício. Uma outra diferença significante é a adiçãono processo anterior de HPC ao sistema de emulsão dupla para aumentar aviscosidade da fase oleosa externa para aumentar a estabilidade da emul-são dupla. No processo anterior, somente o uso de um catalisador básicolevou à formação das partículas esféricas e a água. A razão molar de TEOSnecessitou ser mantida estritamente em 4. Além disso, o razão de volume dafase interna (Oi/W) para a fase oleosa externa necessitou ser mantida me-nor que 5%. De modo mais importante, o processo experimental é muito frá-gil conforme demonstrado pela falta de reprodutibilidade (ou seja, a incapa-cidade de reproduzi-lo apesar das numerosas tentativas).
A descrição na literatura do processo anterior não detalha inte-gralmente o procedimento experimental, e, portanto, o procedimento experi-mental que foi usado na presente tentativa de reproduzir aquele trabalho édescrito abaixo. A fase interna era composta de 7% em peso de limoneno,3,5% em peso de Tween 20 e 89,5% em peso de água. Essa mistura foi mis-turada usando um misturador com cisalhamento em 20.500 rpm, por 5 minu-tos, para produzir uma emulsão de Oi/W estável. Em uma segunda etapa, aemulsão primária Oi/W foi lentamente adicionada à fase oleosa externa, ál-cool decílico, que continha 2% em peso de Span 80 e 0,5% em peso deHPC (PM:370.000). Esse sistema de emulsão foi agitado em velocidade deagitação branda (magneticamente) por 30 minutos, então a quantidade deTEOS equivalente à razão molar total de água:TEOS de 4 foi adicionada. Amistura foi continuamente agitada por 10 minutos, então 2,667 mols/L deNH4OH foram adicionados com uma razão em volume de amônia para águade 1:9. A concentração final de amônia na fase aquosa era de 0,267 mol/L.Depois da reação, a amostra foi centrifugada em 6.000 rpm por 15 minutos.As partículas resultantes foram lavadas repetidamente com água pura, esecadas à temperatura ambiente, sob nitrogênio.A figura 28 mostra as imagens TEM das partículas de sílica u-sando o processo anterior descrito na figura 27, com Iimoneno como a faseoleosa interna. De acordo com o processo anterior, as partículas foram ex-traídas por centrifugação depois de uma reação de 7 horas (figura 28a).
Contudo, em geral acredita-se que o tempo de reação para TEOS sob con-dições básicas é pelo menos de 24 horas. Isso foi confirmado pela observa-ção que mais partículas foram formadas no sobrenadante, vários dias depoisda centrifugação. A figura 28b mostra as partículas depois de um tempo dereação de 24 horas. Nanopartículas com um tamanho de 50-60 nm de diâ-metro foram produzidas em ambos os experimentos sugerindo que não hou-ve formação de emulsão dupla no presente caso, mas sim de um sistema deemulsão de água-em-óleo único. Durante o curso do experimento, verificou-se que a emulsão de Óleoi/W era razoavelmente estável, sem nenhuma se-paração de fases observada por pelo menos sete horas. Isso sugeriu queagitação pode desempenhar um papel importante na formação de uma e-mulsão dupla estável. Logo, investigaram-se três velocidades de agitação(100, 250 e 500 rpm) para produzir partículas. As imagens TEM correspon-dentes são mostradas na figura 29 a-c. Novamente, nanopartículas com ta-manho de diâmetro de cerca de 60 nm foram produzidas independentemen-te da velocidade de agitação. Depois disso, formula-se a hipótese que partí-culas de tamanho micrométrico podem somente ser produzidas se retinol éempregado como a fase oleosa interna. Contudo, como observado na figura30, que mostra a imagem TEM das partículas de sílica com retinol como afase oleosa interna, partículas de tamanhos similares (porém menos esféri-cas) foram produzidas como acima.
A figura 31 mostra o diagrama de isoterma de sorção para partí-culas produzidas de acordo com o processo anterior descrito na figura 27. Aárea superficial BET foi de 42 m2/g, sugerindo a formação de partículas den-sas. A porosidade observada (raio do poro mediano de 21,6 nm) é devido àporosidade interpartículas. Isso confirmou posteriormente a diferença entreos dois processos. As estruturas internas de ambas as matrizes de sílica sãodrasticamente diferentes.Os espectros de FTIR das nanopartículas feitas pelo processoanterior, lavadas ou com acetona ou com água, foram medidos para deter-minar se houve evidência de hidroxipropil celulose absorvida na superfícieda partícula. Os espectros foram medidos das amostras diluídas para 2% empeso em KBr, usando uma célula DRIFT. Os espectros integrais no IV dasamostras feitas pelo processo anterior são mostrados na figura 32. Houvemuito pouca diferença entre as duas amostras.
A figura 33 (a) mostra espectros da amostra preparada de acor-do com o processo anterior, bem como uma amostra de partículas de emul-são dupla produzidas pelo processo da presente invenção. A banda em cer-ca de 1.740 cm'1 marcada com uma seta no espectro das partículas da pre-sente invenção está presente em ambos os Span 80 e Tween 21 e é devidoàs ligações C=O nos tensoativos. Isso não foi observado em nenhuma daspartículas feitas pelo processo anterior. Similarmente, os espectros na regiãoC-H (2.700 - 3.100 cm'1) são comparados na figura 33 (b), que também in-clui o espectro de HPC. As bandas de HPC proeminentes nas partículas fei-tas pelo processo anterior e em HPC estão em 2.972, 2.930 e 2.881 cm'1,indicando uma quantidade significativa de grupos CH3 presentes, bem comoCH2. Contudo, o espectro das partículas da presente invenção é dominadopor duas bandas em 2.996 e 2.855 cm"1, que é indicativo de cadeias longasde -CH2-, conforme observadas em ambos Span 80 e Tween 21. Essas ob-servações sugerem que a maior parte do material orgânico absorvido naspartículas feitas pelo processo anterior foi devida ao HPC, ao passo que nasuperfície das partículas da invenção foi devida ou ao Span 80 ou ao Tween21. A análise das áreas das bandas mostra que a quantidade de HPC ab-sorvido na amostra lavada com água foi virtualmente idêntica àquela da a-mostra lavada com acetona.
A figura 34 (a) mostra os resultados de TGA/DTA de partículaslavadas com acetona produzidas pelo processo anterior descrito na figura27. A água e o solvente foram evaporados antes de 200°C, e o teor de volá-teis foi de 11,6%. O pico exotérmico a 356°C corresponde à decomposiçãodo tensoativo e polímero. A percentagem desses materiais orgânicos era de59% do peso seco (isto é negligenciando a massa de água do cálculo). Osresultados para partículas lavadas com água são mostrados na figura 34b. Amassa inicial da amostra usada para a análise foi de 19,36 mg. O pico exo-térmico ocorreu a 327°C. O teor de água era de 15,5% em peso do produto,enquanto o tensoativo e o polímero representaram 55% em peso do pesoseco.
19. Influência do pH
O pH pode ter um efeito significante nas propriedades das partí-culas. Sob as condições de síntese típica descritas anteriormente, em pH 2,as partículas estão na faixa de tamanho de 10-150 μηι. Quando o pH é re-duzido de 2 para 0,301, o tamanho da partícula aumenta significativamente,bem como a distribuição de tamanho (isto é polidispersividade). A figura 35mostra imagens SEM das partículas sintetizadas em pH 1,64, 1,00, 0,602, e0,301. Do pH 1,64 para 0,602, as partículas estavam na faixa de tamanho de50 a 230 μιτι. Contudo, o tamanho de partícula aumentou para 80 a 700 μιη,no pH 0,301. Os resultados de BET como função do pH são mostrados nafigura 36. A área superficial diminuiu drasticamente de aproximadamente430 m2/g para aproximadamente 92 m2/g conforme o pH decresceu de pH2,00 para pH 1,64. Quando o pH era 1,00, as partículas se tornaram maisdensas e sua área superficial era de cerca de 0,3 m2/g. A área superficialBET era somente 0,01 m2/g, no pH 0,301. O volume de poro também de-cresceu com pH de 0,51 cm3/g em pH 2 a cerca de 0,045 cm3/g em pH 1,64,e para baixo para 0,005 cm3/g em pH 1,00 e 0,004 cm3/g em pH 0,301. Aeficácia de encapsulação do corante (Solvent Blue-35) também decresceucom o pH decrescente.
A figura 37 mostra um diagrama de uma partícula tendo cavida-des internas, tais como aquelas da presente invenção. Nessa figura, os qua-drados representam a matriz, que é suficientemente porosa para permitirque o material hidrofóbico se difunda das cavidades para o lado de fora dapartícula. A medição de BET diz respeito aos pequenos poros entre os qua-drados (1 a 20 nm). Por contraste, SEM é capaz de medir as cavidades mai-ores (1-100 micra = 1.000-100.000 nm).O mínimo da taxa de condensação de alcóxido de silício é ob-servado em pH = 2 [Scherer1 Brinker So-Gel Science and Technology, Aca-demic Science 1990, Capitulo 3 página 213]. Assim, quando o pH diminuipara pH = 1 ou mais abaixo, a taxa de condensação aumenta, levando a umaumento do tamanho de partícula. Do ponto de vista da estrutura interna,embora os mecanismos exatos que governam a formação das partículaspermaneçam grandemente desconhecidos, os inventores postulam que avariação de pH leva a uma alteração na natureza da interação entre o Twe-en 21 (isto é o tensoativo interno ou primeiro) e a matriz de sílica. Certamen-te, o pH também corresponde ao ponto de carga zero de sílica: acima do pH= 2, a superfície das espécies de silicato está negativamente carregada, eabaixo do pH = 2 as espécies de silicato (isto é os oligômeros hidrolisados)estão positivamente carregadas. Embora os tensoativos sejam não-iônicos,uma alteração na carga da superfície do silicato poderia levar a uma repul-são ou perturbação da interação de Van der Walls entre o tensoativo e a síli-ca, que pode resultar em uma expulsão das gotículas de óleo para fora daesfera durante a formação. Embora nenhuma alteração significante com pHtenha sido observada por SEM na estrutura interna das esferas, o fato deque a eficácia de encapsulação tenha decrescido com o pH decrescentetende a confirmar esta hipótese. Além disso, o decréscimo no volume deporo e área superficial, que corresponde a uma densificação das esferas,sugere a importância da interação entre tensoativo-silicato na formação daporosidade interna. As isotermas de adsorção-dessorção de nitrogênio reve-laram que a estrutura foi transformada de um sólido altamente mesoporosoem pH = 2, para um sólido microporoso em pH = 1,64, e para um sólido nãoporoso em pH = 1.
1. Investigação do tensoativo hidrofílico interno
Uma faixa de tensoativos adicionais foi testada para mais bementender a influência da natureza do tensoativo interno (isto é o primeiro ten-soativo) sobre a morfologia da partícula e eficácia da encapsulação de óleo.Os tensoativos usados foram: Iauril éter de polioxietileno 4,Ci2H25(OCH2CH2)4OH (Brij30, Sigma, PM 362, BHL 9,7); nonilfenol polietile-no glicol, C9H19C6H4(OCH2CH2)nOH, NP-5 (Sigma, η = 5, PM = 440, BHL10,0); NP-6 (Sigma, η = 6, PM 485, BHL 10,9); Tergitol NP-9 (Fluka, η = 9-10, PM 630, BHL 13,0); octilfenil polietileno glicol,C8Hi7C6H4(OCH2CH2)mOH, Triton X-114 (Aldrich, m = 7-8, PM 537, BHL12,4), Triton X-100 (Sigma, m ~ 10, PM 646, BHL 13,5). Esses tensoativoseram todos líquidos viscosos e brancos e continham menos que 0,12% empeso de água, conforme determinação por titulação de Karl Fisher. Outrostensoativos investigados foram POE (4) monoestearato de sorbitano (Tween61: PM 606, BHL 9,6) e POE (5) monooleato de sorbitano (Tween 81: PM650, BHL 10).
<formula>formula see original document page 69</formula>
O procedimento de síntese e a quantidade de cada material es-tão de acordo com as "condições de síntese típica" descritas anteriormente,exceto quando estabelecido. As eficácias de encapsulação e morfologia daspartículas estão sumarizadas nas Tabelas 6 e 7.
Estudos prévios descritos acima mostram que o tipo e concen-tração de tensoativo interno têm efeitos significantes sobre a morfologia dapartícula e encapsulação das espécies ativas. Contudo, somente uns poucostensoativos foram experimentados previamente, e os melhores resultadosforam obtidos pelo uso de Tween 61, que tem BHL 13,3 e 4 unidades dePEO. Nessa parte do trabalho, outros tipos de tensoativos não-iônicos comvalores de BHL entre 9,5 e 13,5 e unidades de PEO abaixo de 10 foram testados.Em comparação com a eficácia de encapsulação do Solvente
Blue usando Tween 21 (aproximadamente 38%), as eficácias de encapsula-ção foram baixas, variando de 0,5% a 1,8%, quando se usou NP-5 ou NP-6como tensoativo interno. Partículas esféricas foram produzidas, mas as par-tículas não exibiram vacúolos dentro das matrizes de sílica (figura 38). Alémdisso, a eficácia de encapsulação aumentou para cerca de 12-22% usandoNP-9 como o tensoativo interno. A eficácia de encapsulação quando se usouTRITON X-100 e Triton X-114 foi de cerca de 10%, enquanto somente umaleve quantidade de corante foi encapsulada quando se usou Brij 30.
Uma possível razão para a baixa eficácia de encapsulação ob-servada para a série de NP, Triton e Brij refere-se à estrutura molecular des-ses tensoativos, que são significantemente diferentes de Tween 21.
Tween 21: C2OH3SO7(CH2CH2O)3 w + x + y + z = 4
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Tween 21 (estrutura mostrada acima) tem uma cauda hidrofóbi-ca curta e uma cabeça hidrofílica grande com unidades PEO ramificadas, aopasso que as moléculas de NP, Triton e Brij consistem em cadeias lineareslongas contendo partes hidrofílicas e hidrofóbicas. Assumindo-se que o ten-soativo está associado ao domínio hidrofílico (o precursor de sílica hidrolisa-da juntamente com água) por suas unidades PEO, então parece que a estru-tura de Tween pode formar micelas mais facilmente, e as micelas formadaspodem ser mais estáveis por causa da presença de mais que uma "âncora"em uma única molécula de tensoativo. Em contraste, moléculas dos outrostensoativos estudados são prováveis de adotar uma configuração linear, eassim pode se esperar que as micelas formadas usando esses tensoativosnão sejam estáveis. Como resultado, espera-se que a estrutura molecular dotensoativo Tween favoreça a formação dos compartimentos internos esféri-cos e assim permitem a encapsulação de óleo. Contudo, o comprimento dasâncoras de PEO no tensoativo Tween não deve ser muito longo, como nocaso do Tween 20 ou do Tween 80, pois isto parecer levar à baixa encapsu-lação do óleo.
Tween 61 e Tween 81 têm uma estrutura molecular similar ao doTween 21 (mostrado acima) e valores de BHL levemente mais baixos. Aseficácias de encapsulação do sistema de Tween 21 foram ligeiramente maio-res que aquelas do Tween 21, enquanto que as eficácias de encapsulaçãodo sistema de Tween 81 foram menores que com Tween 21. Em contrastecom os sistemas dos tensoativos NP, Triton e Brij, a alta eficácia de encap-sulação dos tensoativos de Tween sugere que as gotículas de óleo são en-capsuladas dentro das cavidades observadas, que podem ser vistas na figu-ra 39. A concentração de Tween 61 não parece ter nenhuma influência signi-ficante sobre a eficácia de encapsulação, embora a eficácia tenha diminuídoem alguma extensão com o aumento da quantidade de Tween 81.
O tamanho de partícula diminuiu com o aumento do tensoativointerno, exceto no caso de Brij 30. Esse resultado é inesperado porque otensoativo interno age sobre a emulsão de Óleoi/Água, isto é, a dispersãode gotículas do óleo no domínio hidrofílico e assim não seria esperado influ-enciar o tamanho global da gotícula das entidades hidrofílicas, cuja confor-mação e tamanho seriam esperadas somente serem afetadas pelas proprie-dades do tensoativo (secundário) externo. Esses resultados sugerem que osdois tensoativos podem interagir um com o outro. Hipoteticamente, como aconcentração do tensoativo interno aumenta, uma parte crescente do tenso-ativo não está envolvida na estabilização das gotículas de óleo, mas interagecom as outras paredes do tensoativo. É sabido que a mistura de tensoativospode aumentar a rigidez das paredes micelares e assim estabilizar a fase deemulsão. Em termos de tamanho de partícula, isso pode se traduzir em pro-dução de partículas menores.
Os resultados de BET são mostrados na Tabela 8 e isotermasde sorção correspondentes são mostradas na figura 40. A figura 41 mostra adistribuição de tamanhos de poro correspondente calculada usando o mode-lo DFT. A figura 40 mostra que a natureza do tensoativo interno influencia aestrutura porosa da matriz de sílica. Todas as isotermas revelam a presençade uma região microporosa e mesoporosa. Isotermas de partículas feitasusando Tween 21, 61 e 81 exibem uma pequena histerese na região meso-porosa, sugerindo estrutura de poro homogênea. Partículas feitas usandoTween 61 e 81 exibiram um tamanho de poro monodisperso. Em contraste,as partículas feitas usando Tween 80 e 20 exibiram uma isoterma com histe-rese extensiva na região mesoporosa que sugere a estrutura de poro tipo"gargalo de garrafa". Essas diferentes morfologias obtidas usando os dife-rentes tensoativos confirmam o importante papel do tensoativo interno namorfologia interna das esferas e, conforme descrição abaixo, no seu com-portamento de liberação. A ausência de correlação entre a EE (eficácia deencapsulação) e a estrutura interna da matriz de sílica pode ser explicadapelo fato de que os experimentos de adsorção de nitrogênio são caracteriza-dores da estrutura porosa no escala nanométrica, negligenciando assim amacroporosidade que é aparente nas micrografias SEM. Como discutidoacima, a macroporosidade, isto é os vacúolos, é o reservatório para encap-sulação do óleo e sua presença pode estar ligada a uma maior eficácia deencapsulação. O diâmetro dos vacúolos pode ser, por exemplo, de 10 nm a50 micra ou entre 50 nm a 50 micra.
2. Influência da quantidade do óleo interno
As "condições de síntese típica" foram empregadas, e os resul-tados são mostrados na Tabela 9. Em geral, o aumento da quantidade deóleo interno decresceu a eficácia de encapsulação e levou à formação departículas quebradas.
Em uma síntese típica, 58,123 mmols de TMOS e 0,714 mL deIimoneno foram usados. Assumindo que o rendimento de reação de sol-gelfoi 100% eficaz, 3,492 g de sílica seriam produzidas (PM de SiO2 é de60,0843). Assumindo que a densidade da matriz de sílica pura é 2,0 g/cm3, arazão de volume de óleo-para-sílica seria de aproximadamente 15% em vo-lumes para 0,714 mL de Iimoneno (eficácia de encapsulação de SB-35:38%), e cerca de 25% em volume para 1,428 mL de Iimoneno (eficácia deencapsulação de SB-35: 31%). O volume médio de poro de BJH para partí-culas feitas usando Tween 61 sob condições de síntese típica é de 0,18cm3/g, e, portanto, a razão de volume de poro para volume de sílica é decerca de 22%. Esses resultados sugerem que pode existir um valor de limitede razão em volume de óleo interno-para-sílica, acima do qual as micropartí-culas de sílica são facilmente quebradas. Por exemplo, da Tabela 9, duplica-ção das quantidades internas de óleo leva ao rompimento das partículas.Segue que as partículas podem ser mais frágeis com a proporção crescentede volume dos vacúolos.
Se isso ocorre, o óleo interno seria Iixiviado para a fase oleosaexterna e a eficácia de encapsulação seria diminuída. Outros fatores, taiscomo a viscosidade da fase oleosa externa e força de cisalhamento duranteagitação, podem ser ajustados de modo a reduzir a probabilidade de rompi-mento da partícula.
3. Influência do tempo de envelhecimento
A Tabela 10 e figura 42 mostram o efeito do tempo de envelhe-cimento sobre a eficácia de encapsulação do corante e morfologia sob ascondições de síntese típica (usando 0,600 g de Tween 61). Depois da faseÓleoi/W (isto é a primeira emulsão) ter sido vertida na fase oleosa externa (omeio hidrofóbico), o precursor de sílica hidrolisada se condensou rapidamen-te para formar micropartículas. Os resultados mostram que a maior eficáciade encapsulação foi obtida para um tempo de agitação de 10 minutos. É es-perado que quanto mais longo o tempo de agitação, mais oportunidade temo óleo interno (a fase hidrofóbica) de Iixiviar para a fase oleosa externa, re-duzindo, assim, a eficácia de encapsulação. Contudo, um tempo muito curtode agitação não é benéfico, pois ele não fornece tempo suficiente para queas partículas atinjam resistência suficiente para resistir à filtração. Algumasmicrografias SEM exibem o rompimento das partículas moles (figura 43). Otamanho da partícula permaneceu inalterado por tempos de envelhecimentodiferentes, porém mais partículas quebradas foram observadas para temposde agitação mais longos.
4. Influência da evaporação e adição de metanol
O metanol gerado por hidrólise de TMOS pode destruir potenci-almente a estrutura de emulsão dupla. Contudo, a presente síntese requeruma emulsão dupla que é somente parcialmente estável, e assim uma pe-quena quantidade de metanol pode ser tolerada pelo sistema sem influenciarsignificantemente a morfologia da partícula e a eficácia de encapsulação.
Durante a síntese típica, o metanol gerado durante as reações de hidrólise econdensação é evaporado antes do misturamento da solução de sol-gel coma emulsão de óleo interna. A Tabela 11 e figura 44 mostram a influência dotempo de evaporação da evaporação do álcool (o tempo padrão é de 1,5 h)na morfologia da partícula e eficácia de encapsulação sob condições de sín-tese típica com 0,600 g de Tween 61.
Parece desses resultados que as eficácias de encapsulaçãopermanecem constantes apesar da variação no tempo de evaporação, suge-rindo que o processo de evaporação pode não ser necessário. De modo aentender se um álcool de cadeia curta tem influência sobre a morfologia dapartícula e quanto de álcool pode ser tolerado pelo sistema, 4 ou 10 mL demetanol foram adicionados à solução de sol-gel sob condições de síntesetípica. A eficácia de encapsulação foi de 22,6% e 1,6% para 4 mL, e 10 mLde etanol, respectivamente, enquanto o tamanho de partícula foi de 85±51μιτι para o primeiro e 50±25 μπι para o último. As imagens SEM correspon-dentes são mostradas na figura 45.
A adição de metanol diminui significantemente a eficácia de en-capsulação. Quanto mais etanol é introduzido, menos corante permanece nointerior das partículas de sílica. O tamanho da partícula também diminuiucom a adição de metanol, mas o tamanho das cavidades aumentou, e o nú-mero de cavidades dentro da matriz de sílica foi reduzido (figura 45).
5. Influência do polímero na fase oleosa externa.
Estudos prévios investigaram o efeito da adição de PEG na faseaquosa e de HPC na fase oleosa externa sobre a morfologia da partícula.Aqui somente a introdução de polímero na fase oleosa externa foi investiga-da. HPC (Hidroxipropil Celulose, PM: 370.000) e EC7 (Etil Celulose, PM:64.400) foram usadas. Condições de síntese típica foram usadas, com osdetalhes adicionais dados nas Tabelas 12 e 13.
A adição de HPC pareceu ter pouco efeito no tamanho e morfo-Iogia das partículas produzidas (figura 46), com uma faixa de tamanho de20-200 μιη sendo obtida em todos os casos. Em todos os casos, as partícu-las apareceram em azul pálido em baixas concentrações de Span 80, masquando a concentração de Span 80 foi aumentada para 0,6 mol/L, as partí-cuias resultantes tinham um cor azul escuro. Isso é consistente com o traba-lho anterior, que mostrou que a eficácia de encapsulação aumentou com aconcentração crescente de Span 80. Esses resultados sugerem que a adi-ção de HPC tem pouco efeito na morfologia da partícula e não aperfeiçoa aeficácia de encapsulação.
Igualmente, a eficácia de encapsulação não se aperfeiçoou coma adição de EC7, e somente aumentou com a concentração crescente deSpan 80 como já havia sido estabelecido em um estudo prévio. Contudo, agrande quantidade de EC7 realmente afetou o diâmetro da partícula, produ-zindo partículas notavelmente menores (figura 47), que se deve possivel-mente à viscosidade crescente da fase oleosa.
6. Influência da lavagem no resíduo do tensoativo
Vários métodos foram testados para reduzir o resíduo de tensoa-tivo na superfície da partícula, e os resultados de TGA/DTA são mostradosna Tabela 14 e figura 18. O tensoativo (segundo) externo, Span 80, é hidro-fóbico (BHL 4,3) e é solúvel somente em solventes hidrofóbicos. Solventesapolares não podem ser usados para lavar as partículas, pois eles dissolve-rão o material ativo dopado, que é também hidrofóbico. O melhor método delavagem identificado até hoje é primeiro lavar com solução salgada e entãousar água pura para lavagem subseqüente. Tensoativos hidrofílicos tais co-mo Tween 20 (BHL 16,7) e Tween 80 (BHL 15) não removeram Span 80,mas deixaram resíduo nas partículas, como confirmado por duas protube-râncias de combustão exotérmica no traço de DTA (análise térmica diferen-cial).
7. Influência do pH da síntese na taxa de liberação
Partículas de sílica foram sintetizadas de acordo com as condi-ções de síntese típica, mas usando Tween 61 como o tensoativo interno.Pode ser visto da figura 49 que quase 100% do corante foram liberados de-pois de 48 horas. Aproximadamente 50% do corante foram liberados na pri-meira hora das partículas feitas em pH = 1,64, enquanto mais que 70% fo-ram liberados das partículas feitas em pH = 2 (figura 49, complemento). Parapartículas feitas em pH = 1, 90% do corante foram liberados depois de 1 ho-ra de liberação. Depois de 6 horas de agitação, a maior parte do corante foiliberada para todos os tipos de partícula. Depois desse tempo, o corante re-manescente foi liberado lentamente até 48 horas.
A síntese de pH parece ter uma influência significante na morfo-logia da matriz de sílica, que é um fator no controle da taxa de liberação. Adiferença na taxa de liberação entre pH = 2 e pH = 1,64 pode ser explicadapela estrutura porosa diferente como revelado pela absorção de nitrogênio.Como discutido anteriormente, o volume de poro e a área superficial da ma-triz de sílica diminuem e as partículas se tornam mais densas com pH de-crescente. Assim pode ser esperada uma liberação mais lenta. Além disso,já que o tamanho de partícula aumenta com pH decrescente, o óleo tem umtrajeto de difusão mais longo, diminuindo assim a liberação.
8. Influência da quantidade de tensoativo interno na taxa de liberação
Partículas foram sintetizadas usando Tween 61 como o tensoati-vo interno em pH = 1. As eficácias de encapsulação de SB-35 (19,6%) foramde aproximadamente 50% daquela para partículas feitas em pH = 2, e foramindependentes da massa de Tween 61, como no caso de partículas feitasem pH = 2. O tamanho de partícula das partículas feitas em pH 1 foi de cer-ca de 106±58 μηι e permaneceu inalterado em várias quantidades de Tween61 (150-600 mg). A figura 50 mostra as imagens SEM das partículas, e ascurvas de liberação correspondentes são mostradas na figura 51. O corantefoi gradualmente liberado para carregamentos de 150 e 300 mg de Tween61, enquanto a taxa de liberação mais rápida foi encontrada para um carre-gamento de 600 mg de Tween 61.
A Tabela 15 mostra os resultados BET e DFT da síntese usandoum tensoativo interno em várias quantidades em pH = 1, e a figura 52 mos-tra a distribuição de tamanho de poro das amostras correspondentes. Todasas amostras tinham, aproximadamente, o mesmo tamanho de poro de picoconforme medido por DFT e BET. Eficácias de encapsulação similares docorante hidrofóbico (Solvent Blue) foram obtidas sob estas condições (cercade 19,6%), sugerindo que a encapsulação dos hidrófobos mostra pouca de-pendência na meso/microporosidade da matriz de sílica. Como mencionadoanteriormente, a eficácia de encapsulação parece estar ligada à macroporo-sidade, que não é mensurável por adsorção de nitrogênio. No entanto, a dis-tribuição de tamanho de poro parece ter um papel chave no controle da libe-ração do óleo dos vacúolos através da matriz de sílica. Quanto maior o poro,mais rápida a liberação. Alternativamente, liberação mais rápida para maio-res quantidades de tensoativo interno usado pode ser devida a uma quanti-dade maior do tensoativo que permanece encapsulado dentro dos poros,que pode facilitar a solubilização do hidrófobo retido mediante liberação.
9. Encapsulação de outros materiais hidrofóbicos
9.1. Encapsulação de diuron
Diuron (3-(3,4-Diclorofenil)-1,1-dimetiluréia) [Sigma, min. 98%],estrutura mostrada abaixo, pode ser encapsulado usando o processo corrente.
<formula>formula see original document page 77</formula>
O método da HPLC de fase reversa (Waters) para quantificardiuron é mostrado na figura 53, e a equação de calibração padrão é: Areapico= 110340Cdiuron + 37673 (R2 = 0,9996) para uma concentração de diuron en-tre 2 μg/mL e 100 μg/mL
A síntese das partículas foi a mesma que as das condições desíntese típica descritas anteriormente. Contudo, as quantidades de todos oscomponentes foram divididas pela metade. Diuron foi introduzido no óleointerno (a fase hidrofóbica): 2 ml_ (90 mg/mL de diuron em THF, aqui THFestá como a fase oleosa interna). A fase oleosa interna é THF com a con-centração de diuron de 90 mg/mL (aqui THF é a fase oleosa interna).Depois da síntese, aproximadamente 50 mg do produto (isto épartículas) foram adicionados a 50 mL de metanol, e a suspensão foi agitadapor três dias. As partículas foram separadas por centrifugação, e o sobrena-dante foi extraído e filtrado através de filtro de celulose de 0,22 mícron, antesda análise de HPLC. A fase orgânica da reação foi diluída com acetona secae filtrada para determinar a quantidade de diuron perdida durante a síntese.As imagens SEM correspondentes são mostradas na figura 54.
O baixo valor da eficácia de encapsulação, com base no resulta-dos de liberação, pode ser devido a uma fração de diuron que está sendoliberada para o metanol (a solubilidade de diuron em metanol é 43 mg/mL).A eficácia de alta encapsulação com base na quantidade perdida durante asíntese pode ser algo superestimado porque não leva em contra o diuronque passa para a fase aquosa durante a lavagem. Contudo, essa é espera-da ser baixa porque a solubilidade em água do diuron é baixa (42 mg/L a25°C).
9.2. Encapsulação de óleo aromático de manjericão.
Óleo aromático de manjericão foi suprido pela Quest Internatio-nal Ltd. Os principais componentes são: 44,45% de óleo de MCT (triglicerí-deo de cadeia média), 10,00% de óleo de manjericão (composição desco-nhecida, mas contém vários óleos vegetais), 3,00% de acetato de linalila, e27,50% de linalool. Ele também contém, dentre outros componentes, euge-nol e eucaliptol. A densidade do óleo aromático de manjericão é 0,9159g/mL, a 20°C. Linalool (estrutura molecular mostrada abaixo) foi selecionadacomo um marcador para a encapsulação de óleo aromático de manjericão.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Linalool, PM 154,25, líquido incolor
Foram preparadas soluções padrão por dissolução de (±)-Linalool (Fluka purum, >95,0% CG) em metanol na faixa de 5-100 μς/mL(solução de estoque: 2,000 mg/mL). Linalool foi quantificado por HPLC defase reversa (Waters) usando uma coluna Atlantis dCi8 5 μτη, 4,6 X 150 mmcom vazão de 1 mL/min e detector de UV/Vis em um comprimento de ondade 208 nm. O volume de injeção foi de 20 μΙ e a fase móvel foi variada co-mo a seguir:
<table>table see original document page 79</column></row><table>
A equação de calibração padrão é: AreaPiC0 = 2,54 χ 10 ^linalool +2,98 χ 505 (R2 = 0,99925). A concentração de Iinalool no óleo aromático demanjericão foi determinada como sendo 31,52% em peso.
A síntese das partículas foi efetuada de acordo com as condi-ções de síntese típica; contudo, a quantidade de todos os componentes foidividida pela metade. Depois da síntese, cerca de 1 g do produto foi mistu-rado com 20,0 mL de metanol, e a suspensão foi agitada vigorosamente porduas semanas. As partículas foram separadas por centrifugação, e o sobre-nadante foi extraído e filtrado através de um filtro de microcelulose de 0,22mícron antes da análise de HPLC. A fase orgânica proveniente da síntese foidiluída em acetona seca e filtrada para determinar a quantidade de Iinaloolperdida durante o processo de encapsulação. Os resultados experimentaissão mostrados na Tabela 17. Assumiu-se que a eficácia de encapsulação dolinalool foi idêntica àquela do óleo de manjericão.
A eficácia de encapsulação com base na quantidade de Iinaloolliberada das partículas foi de cerca de 2-3% para partículas feitas usando0,3 g de Tween 21 como tensoativo interno. Depois de duplicar a quantidadedo tensoativo interno, menos Iinalool foi encapsulado. Se a eficácia de en-capsulação é calculada pelo uso da quantidade de Iinalool perdida na faseorgânica, as eficácias de encapsulação estão em torno de 15%, exceto umvalor de 40%. A diferença entre esses dois métodos para determinação daeficácia de encapsulação é possivelmente devido à evaporação de Iinalooldurante a secagem das partículas, e/ou à incompleta coleta das partículasde sílica. A figura 55 mostra as morfologias das partículas feitas usando dife-rentes parâmetros de síntese. Tamanhos e distribuições de tamanhos departícula similares foram obtidos em várias condições.
Conclusões
Processamento de sol-gel pelo uso de emulsão dupla de O/A/Ofoi usada com sucesso para encapsular espécies hidrofóbicas em microesfe-ras de sílica. Diferentes parâmetros processuais, tais como o tensoativo in-terno, a quantidade de óleo interno, o tempo de misturamento, etc., foramvariados de modo a estudar sua influência na eficácia de encapsulação emorfologia da partícula. Foi possível variar a quantidade de materiais hidro-fóbicos encapsulados dentro de microesferas de sílica, bem como para mo-dificar sua distribuição de tamanho por variação dos parâmetros de proces-samento de reação de sol-gel.
A eficácia de encapsulação pode ser controlada por variação danatureza de o tensoativo interno, a quantidade de óleo interno introduzido nosistema, o tempo de misturamento e o metanol em excesso na solução desol-gel. A análise SEM concordou com as tendências na eficácia de encap-sulação. Foi descrito que o número de macroporos observado (isto é vacúo-Ios onde as gotículas de óleo são abrigadas) aumenta com a eficácia de en-capsulação. Não foram observados macroporos quando a eficácia de en-capsulação estava baixa.
O tamanho de partícula pode ser controlado por variação daconcentração dos tensoativos internos e externos e do pH. Quando a con-centração do tensoativo interno aumenta, o tamanho de partícula diminui.Isso sugere que o excesso do tensoativo externo interage com o segundotensoativo e assim influencia o tamanho da partícula. Ademais, o tamanhoda partícula aumenta.
A liberação de óleo encapsulado pode ser controlada por contro-le da porosidade da matriz de sílica. Essa pode ser controlada por ajuste dopH da fase hidrofílica. Em pH <2, a quantidade de poros e o tamanho de po-ros diminuem, retardando a liberação do óleo.
Os resultados acima indicam que o processo da presente inven-ção permite a encapsulação de espécies hidrofóbicas em microesferas desílica e o controle de sua liberação. Essa tecnologia promissora tem aplica-ções potenciais na liberação de produtos em cremes de beleza, perfumes,fármacos, alimentos, e agentes de limpeza, etc.<table>table see original document page 82</column></row><table>Tabela 2: Eficácia de encapsulação de SB-35 em esferas de sílica feitas comprecursores mistos
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>Tabela 5: Comparação entre o processo anterior da figura 27 e o presenteprocesso
<table>table see original document page 86</column></row><table>
Tabela 6: Resultados da síntese (pH = 2) com vários tensoativos não-iônicose quantidades
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>
E.E.: Eficácia de encapsulação de SB-35 (corante Solvent Blue-35).* Imagens SEM são mostradas na figura 38. Os tamanhos médios de partí-cula e desvios padrão foram calculados com base na medição de 20 partícu-las das imagens SEM.
Favor inserir dados na Tabela da página 67
Esférica = esférica
Broken particles = partículas quebradas
Tabela 7: Resultados da síntese (pH = 2) com Tween 61 e Tween 81 emvárias quantid Tensoativo ades Peso adicionado E.E. de SB- 35 Conformação e tamanho da partícula
<table>table see original document page 87</column></row><table>
* Imagens SEM são mostradas na figura 39. Os tamanhos médios de partí-cula e desvios padrão foram calculados com base na medição de 20 partícu-las das imagens SEM.
Favor inserir dados na Tabela da página 67
Esférica = EsféricaTabela 8: Resultados de BET para vários tensoativos internos
<table>table see original document page 88</column></row><table> Tensoativo Limoneno adicio- E.E. de SB-35 Conformação eenado tamanho da partícula
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 10: Influência do tempo de envelhecimento no tamanho da partículae eficácia de encapsulação
<table>table see original document page 89</column></row><table>
Tabela 11: Influência do tempo de evaporação do material no tamanho da partícula e eficácia de encapsulação <table>table see original document page 89</column></row><table>
Tabela 12: Condição experimental para adição de HPC
<table>table see original document page 89</column></row><table>
*: (1) 25% em peso de HPC dissolvida em hexanol, que adicionou para outrafase oleosa externa.
(2) 5% em peso de HPC em decanol usando como fase oleosa externa.
Tabela 13: Condição experimental para adição de EC7*
<table>table see original document page 90</column></row><table>
*: EC7 foi diretamente adicionado em cicloexano.
Favor inserir dados na Tabela da página 70
Esférica = Esférica
Tabela 14: Resultados de TGA/DTA em vários métodos de lavagemMétodo Tens./(sílica+tens.)
<table>table see original document page 90</column></row><table>
*: Diagramas de TGA/DTA fornecidos na figura 48.Favor inserir dados na Tabela da página 70water = águawt.% =
<table>table see original document page 90</column></row><table>Tabela 15: Resultados de BET e DFT em quantidades diferentes de tensoa-tivos internos (pH 1).
<table>table see original document page 91</column></row><table>
Tabela 16: Resultados de experimentos de micropartículas de sílica encap-sulada com diuron
<table>table see original document page 91</column></row><table>
1: Recuperação = (diuron em pó + diuron em fase orgânica) diuron adicionado
2: EE = diuron em pó/diuron adicionado
3: EE = (diuron adicionado-diuron perdido na fase orgânica)/diuron adicionado
Tabela 17: Resultados de HPLC de micropartículas de sílica encapsuladasem óleo de manjericão (Quest International).
<table>table see original document page 91</column></row><table>
1: Recuperação = (linalool em pó + Iinalool em fase orgânica)/linalool adicio-nado
2: EE = Iinalool em pó/linalool adicionado
3: EE = (linalool adicionado - Iinalool perdido na fase orgânica)/linalool adi-cionado

Claims (44)

1. Processo para preparar partículas tendo um material hidrofó-bico nelas, em que o dito processo compreende:- proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma pri-meira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita emulsãocompreende uma fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica, em quea fase hidrofóbica compreende o material hidrofóbico e a fase hidrofílicacompreende um precursor que é capaz de reagir para formar uma matriznão-fluida; e- reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas;em que o precursor é adicionado antes da formação da emulsãomultipla.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade proporcionar a emulsão múltipla compreende:- proporcionar a primeira emulsão; e- dispersar a primeira emulsão no meio hidrofóbico para formar a emulsãomúltipla.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a emul-são múltipla é uma emulsão dupla de óleo-em-água-em óleo (O/A/O).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que as partí-culas são partículas de cerâmica.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o precur-sor é um precursor de cerâmica.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o precur-sor é um silano hidrolisável, um silano pelo menos parcialmente hidrolisado,um silano parcialmente reticulado ou uma mistura de quaisquer dois ou maisdestes.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a fasehidrofóbica compreende um diluente hidrofóbico além do material hidrofóbico.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a primeiraemulsão compreende um primeiro tensoativo, que estabiliza pelo menosparcialmente a primeira emulsão.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a fasehidrofílica é uma fase aquosa.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o mate-rial hidrofóbico é selecionado do grupo que consiste em um corante fluores-cente, uma substância rádiofarmacêutica, um fármaco, uma enzima, um ca-talisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, uma substância aroma-tizante e uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a emul-são dupla compreende um segundo tensoativo, que estabiliza pelo menosparcialmente a emulsão múltipla.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que não éadicionado nenhum estabilizador de emulsão diferente de um tensoativo.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a primei-ra emulsão é uma microemulsão.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a primei-ra emulsão tem um diâmetro médio de gotícula entre cerca de 10 nm e cercade 50 micra.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a emul-são múltipla tem um diâmetro médio de gotícula entre cerca de 0,1 e cercade 1.000 micra.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 2, em que o pro-cesso de proporcionar a primeira emulsão compreende:- combinar a fase hidrofóbica com água e um primeiro tensoativopara formar uma primeira mistura;- combinar uma espécie reticulável com água para formar umasegunda mistura que compreende o precursor e água, em que ou a espéciereticulável é o precursor ou a espécie reticulável reage em presença de águapara formar o precursor; e- combinar a primeira mistura e a segunda mistura.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a pro-porção a primeira emulsão na emulsão múltipla está entre cerca de 1% ecerca de 30% em uma base em peso ou em volume.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade dispersar a primeira emulsão no meio hidrofóbico compreende:- proporcionar um terceira mistura que compreende o meio hi-drofóbico e um segundo tensoativo; e- combinar a terceira mistura com a primeira emulsão.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade reagir o precursor para formar a matriz compreende envelhecer a emul-são múltipla por tempo suficiente para formar as partículas.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 1, que compreendeadicionalmente uma ou mais etapas de:- separar pelo menos parcialmente as partículas do meio hidro-fóbico,- lavar as partículas, e- secar as partículas.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 1, que compreendeseparar pelo menos parcialmente as partículas do meio hidrofóbico e entãosubseqüentemente envelhecer as partículas por entre cerca de 1 hora e cer-ca de 24 horas.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a etapade reagir compreende:- reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas, em que o materialhidrofóbico é liberável das ditas partículas.
23. Partícula tendo material hidrofóbico nela quando feita por umprocesso que compreende:- proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma pri-meira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita primeiraemulsão compreende um fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofóbica,em que a fase hidrofóbica compreende um material hidrofóbico e a fase hi-drofílica compreende um precursor que é capaz de reagir para formar umamatriz não-fluida; e- reagir o precursor na matriz múltipla para formar uma matriz naforma de partículas tendo o material hidrofóbico nelas;em que o precursor é adicionado antes da formação da emulsãomúltipla.
24. Partícula tendo um material hidrofóbico nela, em que a ditapartícula compreende uma matriz sólida tendo uma pluralidade de cavidadesdiscretas, células, depressões ou compartimentos, em que pelo menos umaporção do material hidrofóbico está localizada nas cavidades discretas, célu-las, depressões ou compartimentos.
25. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que omaterial hidrofóbico é selecionado do grupo que consiste em um corantefluorescente, uma substância rádiofarmacêutica, um fármaco, uma enzima,um catalisador, um hormônio, um biocida, um flavorizante, uma substânciaaromatizante e uma mistura de quaisquer dois ou mais destes.
26. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, não tendonenhum agente de espessamento ou estabilizador de emulsão nela ou sobreela, diferente de um tensoativo.
27. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que éuma partícula de cerâmica.
28. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que apartícula compreende entre cerca de 0,1 e 50% em p/p ou p/v do materialhidrofóbico.
29. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em queas cavidades, células, depressões ou compartimentos têm um diâmetro mé-dio de partícula entre cerca de 50 nm e cerca de 50 micra.
30. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que ésubstancialmente esférica.
31. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que temum diâmetro médio de partícula entre cerca de 0,1 e cerca de 1.000 micra.
32. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que com-preende sílica, um silano reticulado ou siloxano, um silano hidrolisado ousiloxano, um material similar a sílica ou um polissilsesquioxano.
33. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que écapaz de liberar o material hidrofóbico em um período de tempo.
34. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que ataxa de liberação do material hidrofóbico é uma função do tamanho de porodas partículas.
35. Partícula, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que écapaz de liberar o material hidrofóbico.
36. Método para tratar uma condição em um paciente, que com-preende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz departículas, em que as ditas partículas são feitas por um processo que com-preende:- proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma pri-meira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita primeiraemulsão compreende uma fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica,em que a fase hidrofóbica compreende um material hidrofóbico e a fase hi-drofílica compreende um precursor que é capaz de reagir para formar umamatriz não-fluida; e- reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas;em que o precursor é adicionado antes da formação da emulsãomúltipla, e em que o material hidrofóbico das partículas é liberável das ditaspartículas e é indicado para a condição.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, em que o materi-al hidrofóbico é um fármaco ou outro agente terapêutico.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, em que o fárma-co é um fármaco anticâncer.
39. Método, de acordo com a reivindicação 36, em que a condi-ção é selecionada do grupo que consiste em câncer, AIDS, artrite, diabetes,disfunção hormonal, hipertensão e dor.
40. Método, de acordo com a reivindicação 37, em que a condi-ção é uma para a qual o fármaco ou outro agente terapêutico deve ser dis-pensado ao paciente por um prolongado período de tempo.
41. Uso de uma partícula para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste emcâncer, diabetes, AIDS disfunção hormonal, hipertensão e dor, em que a ditapartícula é feita por um processo que compreende:- proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma pri-meira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita primeiraemulsão compreende uma fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica,em que a fase hidrofóbica compreende um material hidrofóbico e a fase hi-drofílica compreende um precursor que é capaz de reagir para formar umamatriz não-fluida; e- reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas;em que o precursor é adicionado antes da formação da emuisãomúltipla e em que o material hidrofóbico é liberável da dita partícula e é indi-cado para a condição.
42. Método para distribuir um material hidrofóbico, em que o ditométodo compreende expor uma pluralidade de partícula que compreende omaterial hidrofóbico a um meio capaz de liberar o material hidrofóbico daspartículas, em que o dito material hidrofóbico é liberável das partículas, emque as ditas partículas são feitas por um processo que compreende:- proporcionar uma emulsão múltipla que compreende uma pri-meira emulsão dispersa em um meio hidrofóbico, em que a dita primeiraemulsão compreende uma fase hidrofóbica dispersa em uma fase hidrofílica,em que a fase hidrofóbica compreende o material hidrofóbico e a fase hidro-fílica compreende um precursor que é capaz de reagir para formar uma ma-triz não-fluida; e- reagir o precursor na emulsão múltipla para formar a matriz naforma das partículas tendo o material hidrofóbico nelas; em que o precursoré adicionado antes da formação da emulsão múltipla.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, em que o meio écapaz de dissolver o material hidrofóbico.
44. Método, de acordo com a reivindicação 42 e 43, em que omaterial hidrofóbico é selecionado do grupo que consiste em um corantefluorescente, uma substância rádiofarmacêutica, um fármaco, uma enzima,um hormônio, um biocida, um flavorizante e uma substância aromatizante.
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