BRPI0613034A2 - formulaÇço injetÁvel para acémulo de tecido adiposo, composiÇço farmacÊutica, usos um agonista de receptor beta-adrenÉrgico seletivo de longa aÇço e de um composto, e, de uma composiÇço - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇçO INJETÁVEL PARA ACUMULO DE TECIDO ADIPOSO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USOS UM AGONISTA DE RECEPTOR BETA-ADRENERGICO SELETIVO DE LONGA AÇçO E DE UM COMPOSTO, E, DE UMA COMPOSIÇçO. Composições, formulações, métodos e sistemas para o tratamento de depósitos de gordura regional compreendem contactar um depósito de gordura de alvo com uma composição compreendendo agonista de receptor beta-2 adrenérgico de longa ação e um composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para o agonista de receptor beta-2 adrenérgico de longa ação, por exemplo glucocorticosteróides e/ou cetotifeno. As formas de realização da composição são administradas, por exemplo por injeção, e/ou transdermicamente.

Description

"FORMULAÇÃO INJETÁVEL PARA ACÚMULO DE TECIDO ADIPOSO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USOS UM AGONISTA DE RECEPTOR BETA-ADRENÉRGICO SELETIVO DE LONGA AÇÃO E DE UM COMPOSTO, E, DE UMA COMPOSIÇÃO" REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 (e) de pedido provisório US 60/699 155, depositado em 14 de julho de 2005, pedido provisório US 60/729 531, depositado em 24 de outubro de 2005, e de pedido provisório US 60/732 981, depositado em 3 de novembro de 2005, cujos conteúdos completos são aqui incorporados por referência e tornados parte deste relatório.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da invenção
Esta descrição refere-se geralmente a um tratamento médico e, mais particularmente, ao tratamento de depósitos de gordura. Descrição da arte relacionada
O tecido adiposo é o tecido de armazenamento de energia primária do corpo. As células de gordura, ou adipócitos, armazenam esta energia na forma de triglicerídeos. Os triglicerídeos são mobilizados dos depósitos de gordura para prover energia calórica para o corpo através de indução hormonal de hidrólise de triglicerídeos. Este processo libera ácidos graxos livres ou não esterificados e glicerol no sangue para uso por outros tecidos do corpo. A ruptura dos triglicerídeos do depósito de gordura é referida como lipólise. O crescimento de novos adipócitos também ocorre, que é referido como adipogênese.
Os programas de perda de peso envolvendo exercícios podem estimular a lipólise através de estímulo adrenérgico resultando em redução de gordura. Os hormônios primários e neuro-transmissores que controle lipólise no corpo são as catecolaminas. O tecido adiposo tem receptores beta-1, 2 e 3 adrenérgicos e receptores alfa2-adrenérgicos. A ligação de agonistas beta para receptores beta em tecido adiposo pode resultar em lipólise de adipócitos, enquanto ligação dos agonistas alfa-receptores pode inibir a lipólise. A ativação de beta-receptor também pode inibir adipogênese,. Em humanos, o receptor beta-2 é com freqüência o mais abundante em superfícies de células de gordura e o mediador primário de lipólise estimulada por beta-receptor. O estímulo de lipólise por beta-agonistas é mediada por adenilato ciclase e aumentada formação de adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclico, cAMP).
O acúmulo de depósitos de gordura pode ocorrer não uniformemente no corpo. Por exemplo, pessoas que acumulam gordura predominantemente na cavidade abdominal enquanto outras predominantemente no tecido subcutâneo. As diferenças de sexo também podem ser evidentes com as mulheres acumulando gordura nas coxas e nos quadris laterais e homens na cintura. As mulheres podem acumular depósitos de gordura nas coxas, que tem uma aparência enrugada ou "casca de laranja", resultando em uma condição referida como celulite. A celulite pode estar relacionada com a arquitetura da pele que permite a formação de hérnia de gordura subdérmica, às vezes referida como papilas de adipose. Outros fatores que podem estar relacionados com a celulite incluem septos de tecido conectivos alterados e/ou reduzidos, mudanças vasculares e da linfa que levam a acúmulo de fluido, e inflamação. O tecido gorduroso também pode se acumular em uma forma de depósito gorduroso fibroso conhecido como lipoma.
Similarmente, a utilização de depósitos de gordura pode ocorrer irregularmente As pessoas que perderam peso substancial podem ainda ter bolsas regionais de acúmulo de gordura que são resistentes à redução salvo se extremos não saudáveis de perda de peso forem obtidos. Os exercícios podem afetar os depósitos de gordura subcutânea de modo diferente, com tecidos mais profundos respondendo com lipólise e os depósitos superficiais sendo mais resistentes. A celulite também pode ainda 3 ^ estar presente apesar da perda de peso, e lipomas não são tipicamente afetados por perda de peso.
A utilização diferencial de depósitos de gordura pode em parte se devido à ação de receptores adrenérgicos. Assim, algumas regiões podem ter maior atividade de alfa-2 receptor, ou um número maior de receptores alfa-2 com relação aos receptores beta-2, levando a uma redução de lipólise. Os estudos tem demonstrado uma diferença em atividade lipolítica em resposta ao estímulo de receptor beta-adrenérgico em tecido adiposo do omento versus o abdome subcutâneo versus a coxa, com o omento tendo a maior atividade e a coxa tendo a menor atividade. As diferenças em atividade lipolítica podem ser abolidas pela adição de um antagonista de receptor alfa-2, sugerindo que as atividades de alfa-2 receptor excessivas é uma causa de uma menor resposta lipolítica para o estímulo adrenérgico em diferentes regiões de tecido adiposo.
A dispensação de ingredientes ativos adrenérgicos no tecido subcutâneo, tanto beta agonistas como alfa-2 antagonistas, foi proposta e foi assim mostrada como resultando em perda de gordura regional e melhorada aparência de acúmulos de gordura regional. Por exemplo, isoproterenol lie yohimbina 8 foram mostrados como reduzindo a circunferência da coxa em mulheres. Estes estudos requerem injeções subcutâneas de beta agonistas três a cinco vezes por semana em locais múltiplos sobre as coxas. Isto não é prático como um produto comercialmente viável para perda de gordura regional e pode provocar um desconforto significante para o paciente. Devido a estes agentes lipolíticos, especialmente os beta-agonistas, são de curta ação e podem ser rapidamente removidos do tecido adiposo, a lipólise irá provavelmente ter ocorrido durante somente um tempo curto após a injeção, assim reduzindo a magnitude em potencial do efeito apesar das injeções múltiplas. Adicionalmente, a exposição a longo prazo de adipócitos em beta agonistas resulta em dessensibilização de receptores e regulação negativa, e uma perda de atividade lipolítica. Meios para reduzir ou prevenir estes efeitos V 2
sobre o receptor também podem melhorar a terapia. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Composições, formulações, método e sistemas para o tratamento de depósitos de gordura regional compreendem contactar um depósito de gordura alvo com uma composição compreendendo agonistas de receptor beta-2 adrenérgico e um composto que reduz a dessensibilização do tecido alvo para o agonista de receptor beta-2 adrenérgico de longa ação, por exemplo glucocorticosteróides e/ou cetotifeno. As formas de realização da composição são administradas, por exemplo, por injeção e/ou 1G transdermicamente
Algumas formas de realização provêem uma formulação injetável para acúmulo de tecido adiposo compreendendo: um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação, um composto para reduzir a dessensibilização de tecido adiposo para um agonista de receptor beta- adrenérgico, e um carreador líquido.
Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta- 2 adrenérgico seletivo de longa ação é lipofílico. Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
Em algumas formas de realização, o composto para reduzir a dessensibilização de tecido alvo para um agonista de receptor beta- adrenérgico compreende um glucocorticosteróide. Em algumas formas de realização, o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende uma anti-histamina. Em algumas formas de realização, o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonista de receptor beta- adrenérgico compreende um glucocorticosteróide e uma anti-histamina. Em algumas formas de realização, o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende pelo menos um dentre dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonídeo, cetotifeno, e análogos dos mesmos.
Em algumas formas de realização, o carreador líquido compreende um carreador líquido lipofílico.
Em algumas formas de realização,pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é carregado em um agente de liberação prolongada. Em algumas formas de realização, o agente de liberação prolongada compreende pelo menos um dentre um polímero biodegradável, um copolímero biodegradável, um hidrogel, e um lipossoma. Em algumas formas de realização, o agente de liberação prolongada compreende poli (lactídeo glicolídeo). Em algumas formas de realização, um ingrediente ativo carregado sobre o poli (lactídeo glicolídeo) tem até cerca de 75%.
Algumas formas de realização compreendem pelo menos um dentre salmeterol, sal do mesmo, e um solvato do mesmo, e fluticasona.
Algumas formas de realização compreendem pelo menos um dentre formoterol, sal do mesmo, e um solvato do mesmo e budenosídeo. Algumas formas de realização compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos, e cetotifeno.
Outras formas de realização provêem uma formulação injetável para o tratamento de acúmulo de gordura, compreendendo: pelo menos um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação; um meio para reduzir a dessensibilização do tecido alvo em um agonista de receptor beta-adrenérgico, e um carreador líquido; Em algumas formas de realização, o pelo menos um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
Outras formas de realização provêem um método para o tratamento de acúmulo de gordura compreendendo: contactar um acúmulo de gordura com uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação, e contactar um acúmulo de gordura com uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto para reduzir a dessensibilização de tecido alvo para um agonista de receptor beta- adrenérgico.
Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta- 2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
Em algumas formas de realização, o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonista de receptor beta- adrenérgico compreende pelo menos um dentre um glucocorticosteróide, dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonídeo, e cetotifeno.
Em algumas formas de realização, pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é carregado em um agente de liberação prolongada.
Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta- 2 adrenérgico seletivo de longa ação e a quantidade farmaceuticamente efetiva de salmeterol é de até cerca de 100 μg/dia. Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende formoterol e a quantidade farmaceuticamente efetiva de formoteral é de até cerca de 50 ug/dia.
Em algumas formas de realização, o agonista de receptor beta- 2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização são dispensados substancialmente simultaneamente. Em algumas formas de realização, pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a 7 <2? dessensibilização é dispensado por injeção de agulha única. Em algumas formas de realização, pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é dispensado em uma injeção sem agulha. Em algumas formas de realização, pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é dispensado transdermicamente.
Outras formas de realização provêem um método para reduzir o tecido adiposo compreendendo: a administração de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto, em que o composto aumenta os receptores beta-2 adrenérgicos em uma região do tecido adiposo, e a administração de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação à região do tecido adiposo, assim resultando na região de tecido adiposo demonstrando pelo menos um dentre lipólise e adipogênese inibida.
Em algumas formas de realização, pelo menos um dentre a administração do composto e a administração do agonista de receptor beta 2 é realizada com menor freqüência do que uma vez por dia.
Outras formas de realização provêem um método para o tratamento de acúmulo de gordura regional ou celulite compreendendo: a administração a um acúmulo de gordura regional ou celulite de uma composição compreendendo: um agonista beta-2 seletivo de longa ação e pelo menos um dentre um glucocorticosteróide e cetotifeno, em que a composição demonstra atividade lipolítica prolongada assim promovendo a lipólise no acúmulo de gordura regional ou celulite.
Em algumas formas de realização, o agonista beta- 2 seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
Algumas formas de realização provêem uma formulação de liberação prolongada compreendendo um carreador de liberação controlada, um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação, e um glucocorticosteróide. O carreador de liberação controlada reduz a gordura no tratamento de acúmulo de gordura regional. Em algumas formas de realização, o agonista beta-2 seletivo de longa ação é salmeterol e/ou formoterol. Em algumas formas de realização, o carreador de liberação controlada é um polímero biodegradável. Em algumas formas de realização, o polímero biodegradável compreende lactídeo e glicolídeo. Em algumas formas de realização, o polímero biodegradável é formulado como uma micro-partícula. Em algumas formas de realização, o glucocorticóide é fluticasona, budesonídeo e/ou dexametasona. Em algumas formas de realização, pelo menos uma porção da formulação é libada ao acúmulo de gordura através de um dispositivo de injeção sem agulha. Em formas de realização adicionais, o dispositivo de injeção sem agulha promove a difusão lateral da formulação no acúmulo de gordura.
Algumas formas de realização provêem um método para reduzir o tecido adiposo por tratamento de uma região de gordura que envolve a administração de quantidades farmacologicamente efetiva de um glucocorticosteróide ou cetotifeno a uma região de gordura. O glucocorticosteróide ou cetotifeno aumenta os receptores beta-2 adrenérgicos sobre os adipócitos na região de gordura, assim melhorando a atividade lipolítica e/ou inibição de adipogênese de um agonista de receptor beta-2 seletivo de longa ação co-administrado para o acúmulo de gordura regional.
Em algumas formas de realização, o agonista beta-2 seletivo de longa ação é salmeterol. Em algumas formas de realização, a quantidade farmacologicamente efetiva de salmeterol é de até cerca de 100 microgramas por dia. Em algumas formas de realização, o agonista beta-2 seletivo de longa ação é formoterol. Em algumas formas de realização, a quantidade farmaceuticamente efetiva de formoterol é de até cerca de 50 microgramas ÀL· por dia.
Algumas formas de realização provêem um método para o tratamento de uma região de gordura compreendendo a administração de uma formulação farmacologicamente efetiva compreendendo um agonista de receptor beta-2 substancialmente seletivo, lipofílico, com atividade adrenérgica prolongada em tecido adiposo, assim causando lipólise prolongada. Algumas formas de realização do método ainda compreendem a co-administração de um glucocorticosteróide ou cetotifeno para ainda sustentar e melhorar a lipólise. Algumas formas de realização do método ainda compreendem a administração da formulação em menos do que uma vez cada dia.
Algumas formas de realização provêem um método para o tratamento de acúmulo de gordura regional ou celulite compreendendo a administração de uma composto compreendendo um agonista beta-2 substancialmente seletivo de longa ação e um glucocorticosteróide ou cetotifeno. As formas de realização do método promovem a lipólise em tecido adiposo resistente e demonstram atividade lipolítica prolongada, assim reduzindo o acúmulo de gordura regional e melhorando a aparência de celulite.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 ilustra em esquema a lipólise de adipócitos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERIDA
As formas de realização de composições farmacêuticas, formulações, métodos e sistemas obtém uma terapia de redução do tecido adiposo, gordura regional, e adipócitos através de modulação de sistema adrenérgico. Como usado e/ou citado aqui, o termo "modulação" é geralmente usado em seu sentido comum, e mais particularmente para fazer referência a agonista de receptor adrenérgico, antagonismo de receptor adrenérgico, e/ou 10 £ mudanças em vias de sinalização de receptores. Um exemplo de uma mudança em vias de sinalização de receptor inclui um aumento em AMP cíclico, por exemplo como ilustrado em esquema na figura 1. Em algumas formas de realização, modulação refere-se à regulação positiva do receptor ou um aumento no número de receptores adrenérgicos, uma diminuição na desativação ou seqüestro de receptor, mudanças de atividade de receptor (por exemplo um aumento na atividade) e/ou mudanças na afinidade do receptor.
Acredita-se que algumas formas de realização de modulação prolongada de receptores adrenérgicos em tecido adiposo resultam em alguma combinação de lipólise prolongada, reduzido teor de lipídeos dos adipócitos, reduzido tamanho das células de adipócitos, reduzida massa do tecido adiposo, ou acúmulo de gordura, e/ou melhorada aparência cosmética. Algumas formas de realização provêem redução seletiva de acúmulos regionais e/ou subcutâneos de tecido adiposo e adipócitos, incluindo celulite, através de modulação adrenérgica prolongada. A modulação adrenérgica prolongada resulta em inibição prolongada de proliferação de células de gordura (adipogênese) em alguma formas de realização. Em algumas formas de realização, a composição é utilizável para o tratamento de acúmulo de gordura celulítica e/ou lipomas.
As formas de realização de composições farmacêuticas descritas compreendem um ou mais agonistas de receptor beta-2 adrenérgico seletivos de longa ação em combinação com um ou mais compostos que reduzem a dessensibilização do tecido alvo ao(s) agonista(s) de receptor beta- adrenérgico, por exemplo glucocorticosteróides ou cetotifeno, ou análogos dos mesmos. O termo dessensibilização inclui tanto dessensibilização a curto prazo (taquifilaxia), assim como dessensibilização a longo prazo, assim como dessensibilização sobre outros períodos de tempo. Os agonistas de receptores beta-2 adrenérgicos são também referidos aqui como "agonistas beta-2" e agonistas de receptor beta-2". Salvo especificado em contrário, as referências 11
a agonistas de receptores beta-2 adrenérgicos também incluem seus análogos, sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos bem conhecidos na arte. Algumas formas de realização da composição compreendem de cerca de 100:1 a cerca de 1:100 de agonista de beta-2 seletivo de longa ação para glucocorticosteróide.
proliferação de adipócitos são mediadas, como se acredita, através da modulação de receptores adrenérgicos em tecido adiposo e/ou em adipócitos. Em algumas formas de realização, a terapia de redução é melhorada através de exposição prolongada ou atividade sustentada de um ou mais agonistas de receptores adrenérgicos e/ou compostos estimulando a via de receptor bem conhecidos na arte, por exemplo catecolaminas, beta-agonistas, alfa- antagonistas, forscolina, aminofilina, seus análogos e combinações dos mesmos.
Algumas formas de realização provêem modulação
adrenérgico prolongada através do uso de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agonistas de receptor beta-2 substancialmente seletivos de longa ação. Algumas formas de realização da composição farmacêutica de atividade prolongada compreendem um ou mais agonistas beta-2 seletivos de longa ação bem conhecidos na arte, por exemplo, salmeterol 1, formoterol 2, bambuterol 3, sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou combinações dos mesmos.
Como discutido acima, a atividade lipolítica e inibição da
HO"
I
OH
2 3
A modulação adrenérgico prolongada não é observada na dispensação subcutânea de composições adrenérgicas típicas porque o composto adrenérgico é geralmente rapidamente removido do tecido adiposo através do sangue e/ou linfa. Além disso, a exposição a longo prazo de tecido adiposo a agentes adrenérgicos, particularmente agonistas de beta-receptor resulta, como se acredita, em dessensibilização do receptor através de fosforilação e seqüestro do receptor. Acredita-se que estes efeitos limitam a camada de uma composição de modulação adrenérgica de tratar tecido adiposo e resulta em taquifilaxia, uma condição em que o corpo experimenta uma resposta de diminuição rápida ao agonista após administração das doses iniciais, para o efeito lipolítico e anti-adipogênese desejado. Conseqüentemente, o efeito de tratamento é de curta vida e dosagem freqüente é requerida.
Os agonistas beta-2 de curta ação com freqüência resultam em taquifilaxia, como discutido acima. No entanto, devido às formas de realização preferidas de agonistas beta-2 seletivos de longa ação terem atividade de receptor beta-2 substancialmente seletiva e elevada lipofilicidade, as atividades de agonistas beta-2 de longa ação continuam por períodos de tempo mais longos em tecido adiposo comparado com agonistas beta-2 de curta ação. A atividade de antagonista de receptor beta-2 parcial evita a dessensibilização que pode ocorrer com exposição contínua de adipócitos para agonistas adrenérgicos completos. Conseqüentemente, os agonistas beta-2 seletivos de longa ação demonstram uma taquifilaxia reduzida. Comparado com agonistas beta-2 de curta ação, lipólise também ocorre durante um tempo mais longo após administração porque os agonistas beta-2 seletivos de longa ação tem meias-vidas mais longas. A combinação de meias-vidas mais longas e atividades reduz a freqüência de administração das cosmeticamente farmacêuticas. Conseqüentemente, em algumas formas de realização, a administração diária da composição não é requerida. Além disso, formas de realização preferidas de agonistas beta2 seletivos de longa ação também demonstram maior seletividade para receptores beta-2, permitindo que efeitos terapêuticos substancialmente similares componham com agonistas beta2 de ação curta em uma dosagem menor.
Como discutido acima, lipólise e/ou inibição de adipogênese são estimuladas por subtipos de receptor beta-1, 2 ou 3. Assim, agonistas para um, dois e/ou todos os três receptores são capazes de estimular a lipólise e/ou inibição de adipogênese. Em humanos, a atividade de receptor beta2 é mais importante, como se acredita, para o estímulo de lipólise, particularmente na
\
presença de um esteróide anti-inflamatório ou glucocorticosteróide. Os agonistas beta-2 seletivos de longa ação por exemplo
salmeterol 1 (+2-(hidroximetil) 4-[l-hidróxi-2-[6-(4- fenilbutóxi) hexilamino] etil] fenol, CAS reg. No. 94749-08-3) e formoterol 2 (± N (2-hidroxi-5-['l- hidróxi-2-[l-(4- metoxifenil) propan-2-ilamino] etil] fenil] metanamida, CAS reg. No. 73573-87- 2) são preferidos em algumas formas de realização. Algumas formas de realização das composições compreende um ou mais agonistas beta-2 seletivos de longa ação como sais fisiologicamente aceitáveis ou solvatos bem conhecidos na arte, por exemplo xinafoato de salmeterol e/ou fumarato de formoterol. Os versados na arte irão entender que em muitos casos, sais e/ou solvatos de agonistas beta-2 terão a atividade desejada. Conseqüentemente, salvo especificado em contrário, referências a um ingrediente ativo, por exemplo, a salmeterol 1, formoterol 2, isoproterenol 4, albuterol 5, fenoterol, e forscolina, incluem os próprios compostos, assim como análogos fisiologicamente aceitáveis, sais, e/ou solvatos dos mesmos, ou combinações dos mesmos. η Alguns agonistas beta de longa ação preferidos demonstram uma elevada atividade de adenilato ciclase intrínseca, que aumentam a síntese de cAMP. Por exemplo, algumas formas de realização compreendem formoterol 2 como um agonista beta-2 seletivo de longa ação que demonstram alguma combinação de maior potência, reduzidos efeitos sistêmicos, elevada ativação intrínseca de adenilato ciclase, e/ou aumento em AMP cíclico, um mediador de lipólise.
Em algumas formas de realização preferidas, formoterol 2 está presente como um sal fisiologicamente aceitável e/ou solvato do mesmo. Os sais fisiologicamente aceitáveis apropriados de formoterol 2 são bem conhecidos na arte, por exemplo, sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metóxi benzoato, 2-hidroxi benzoato, 4- hidroxi benzoato, 4-cloro benzoato, p- tolueno sulfonato, metano sulfonato, ascorbato, salicilato, acetato succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxi naftaleno carboxilato, oleato, combinações dos mesmos, e outros. As formas de realização preferidas compreendem formoterol 2 como seu sal fumarato e/ou como um diidrato. A concentração de tecido apropriada de formoterol 2 para tratamento de tecido adiposo inclui de cerca de 1 pM a cerca de 100 μΜ mais preferivelmente de cerca de 10 pM a cerca de 100 nM.
Algumas formas de realização preferidas compreendem 3>
salmeterol 1 como um agonista beta-2 de longa ação. Salmeterol 1 demonstra atividade de agonista parcial, que se acredita reduz a dessensibilização de receptor. Em algumas formas de realização preferidas, salmeterol 1 está presente como um sal fisiologicamente aceitável e/ou solvato do mesmo. O sais fisiologicamente aceitáveis apropriados de salmeterol 1 são bem conhecidos na arte, por exemplo sais de adição de ácido, derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metóxi benzoato, 2-hidroxi benzoato, 4- hidroxi benzoato, 4-cloro benzoato, p- tolueno sulfonato, metano sulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, fumarato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxi naftaleno carboxilato, l-hidróxi-2- naftaleno carboxilato, 3- hidroxi-2- naftaleno carboxilato, oleato, combinações dos mesmos, e outros. As formas de realização preferidas compreendem salmeterol 1, como o sal 1-hidroxi-2- naftaleno carboxilato (hidroxi naftonato). A concentração de tecido apropriada de salmeterol 1 para tratamento de tecido adiposo inclui de cerca de 1 pM a cerca de 100 μΜ mais preferivelmente de cerca de 10 pM a cerca de 100 nM.
Algumas formas de realização compreendem isômeros opticamente puros de agonista(s) beta adrenérgicos que melhoram a lipólise e inibição de adipogênese e reduzem os efeitos laterais em potencial. Em algumas formas de realização, estes isômeros opticamente puros permitem formulações compreendendo cargas maiores de um ingrediente ativo, por exemplo por eliminação de um ou mais isômeros sem efeito fisiológico, um efeito menor do que o fisiológico, um efeito negativo e/ou um efeito fisiológico não determinado. A remoção de ligações indesejadas de mistura racêmica isola o isômero ativo, ou eutômero, assim deixando mais eutômero ser carregado em uma dada formulação por remoção dos componentes inativos.
Dois centros estereogênicos em uma molécula geralmente H 16 ^
geram dois diastereômeros, referidos aqui como (R*, R) e (R*, S*) e seus enantiômeros. Os diastereômeros são estereoisômeros que não são enantiômeros, isto é, a imagem de espelho de um diastereômero que não é sobreposto sobre outro diastereômero. Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho um do outro. Um racemato é uma mistura 1:1 de enantiômeros. Os enantiômeros de diastereômeros (R*, R*) são referidos com os enantiômeros (R,R) e (S,S), que são imagens de espelho um do outro e assim compartilham algumas propriedades físicas e químicas, por exemplo pontos de fusão. Similarmente, os isômeros |(RiS) e (S,R) são enantiômeros do enantiômero (R*, S*). Por exemplo, formoterol 2 é disponível como o racemato dos isômeros (R,R) e (S,S) em uma relação 1:1, tipicamente como o diidrato do sal fumarato. Algumas formas de realização preferidas compreendem o enantiômero (R, R), (R, R) formoterol, que é mais ativo como o agonista beta-2 de longa ação. Algumas formas de realização compreendem isômeros opticamente puros de outros agonistas beta-2, por exemplo (R) salmeterol.
Adicionalmente, em algumas formas de realização da composição farmacêutica, pelo menos um agonista beta-2 seletivo de longa ação é altamente lipofílico, assim provendo uma composição farmacêutica com atividade prolongada em tecido adiposo. Acredita-se que a elevada solubilidade de lipídeos estende o tempo de residência do agonista beta-2 no tecido adiposo, assim eliminando ou reduzindo a necessidade de uma liberação prolongada e/ou carreador de liberação controlada em algumas formas de realização. A eliminação do carreador de liberação prolongada e/ou liberação controlada provê alguma combinação de formulação simplificada, custo reduzido e/ou segurança melhorada. Em formulações compreendendo um carreador de liberação prolongada, por exemplo um polímero de liberação prolongada, o altamente lipofílico do agonista beta-2 facilita a incorporação no carreador de liberação prolongada, como discutido em detalhes maiores ^Zo 17 ^p
abaixo.
Salmeterol 1 e formoterol 2 tem elevadas solubilidades em lipídeos, que estende o tempo de residência no tecido adiposo e/ou em uma ou mais células adiposas. Algumas formas de realização da composição compreendem um beta- agonista altamente lipofílico, que reduz ou elimina a necessidade de um carreador de liberação prolongada ou controlada devido à divisão ou seqüestro do tecido adiposo assim prolongando o efeito do tratamento. Em algumas formas de realização, beta- agonistas com um coeficiente de divisão óleo- água de pelo menos cerca de 1OOO ou pelo menos cerca de 10.000 a 1 são preferidos. Por exemplo, salmeterol 1 é pelo menos 10.000 vezes mais lipofílico do que albuterol 5, um beta agonista hidrofílico de ação curta. Adicionalmente, salmeterol 1 e formoterol 2 tem propriedades anti- inflamatórias, usados no tratamento de celulite como discutido abaixo. Em algumas formas de realização, eles também promovem as mudanças de matriz extracelular favorável e reduzem o acúmulo de fluido, que melhora o tratamento de celulite e acúmulo de gordura regional.
A atividade prolongada é ainda melhorada por prevenção da dessensibilização (taquifilaxia)que pode ocorrer com exposição contínua de adipócitos a agonistas adrenérgicos como discutido acima. O compostos que reduzem a dessensibilização do tecido alvo para os agonistas de receptores beta-adrenérgicos são referidos como genericamente "glucocorticosteróides", apesar do termo englobar todos os compostos apropriados que reduzem a tolerância do tecido alvo aos agonistas de receptores beta-adrenérgicos, incluindo glucocorticosteróides e anti-histaminas apropriadas, por exemplo cetotifeno. Os glucocorticosteróides são também referidos aqui como "esteróides anti-inflamatórios", glucoroticóides" e/ou corticosteróides". Acredita-se que os glucocorticóides sensibilizam acúmulos de gordura resistentes por aumento do número de receptores beta-2, assim favorecendo a lipólise ou redução de gordura após o depósito de gordura. Os fcZ/ 18 ^
glucocorticóides também diminuem, como se acredita, o número de receptores alfa-2. Estrogênio pode induzir a expressão de receptores adrenérgicos alfa-2 em tecido adiposo subcutâneo em mulheres resultando em uma relação de receptor beta-2 para receptor alfa-2 de menos que 1. Uma relação de receptores beta-2 para receptores alfa-2 maior do que cerca de 1 causa, como se acredita, uma redução de gordura em vez de acúmulo de gordura em adipócitos. Algumas formas de realização da composição compreendendo um ou mais glucocorticosteróides são efetivas no tratamento de regiões de gordura compreendendo um número reduzido de receptores beta-2 e em um número aumentado de receptores alfa-2, que são resistentes a estímulo beta-adrenérgico de lipólise ou inibição de adipogênese, por exemplo tecido adiposo subcutâneo, especialmente em mulheres.
Acredita-se que o glucocorticosteróide melhora a lipólise, inibição de adipogênese, e/ou redução de gordura regional durante a exposição a beta-agonista. Em algumas formas de realização, o tratamento de adipócitos com um glucocorticosteróide que aumenta a atividade lipolítica mantém e/ou aumenta tanto a atividade lipolítica como o número de beta- receptores no tecido alvo. Os exemplos de corticosteróides apropriados incluem dexametasona 6, prednisolona, propionato de fluticasona 7, budesonídeo 8„ e análogos dos mesmos. Em algumas formas de realização, o glucocorticóide é dexametasona 6 (9-fluoro-l l,17-di-hidróxi-17 (2- hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,l 1,12, 14, 15,16-octa-hidrociclopenta[a] fenantren-3-ona, CAS Reg. No. 50-02-2) e/ou propionato de fluticasona 7. Como discutido acima, outro composto preferido para reduzir a dessensibilização é cetotifeno 9, que é também utilizável como uma anti- histamina. Algumas formas de realização da composição compreendem um composto que reduz a dessensibilização do tecido adiposo para o agonista beta-2. Outras formas de realização compreendem uma pluralidade de compostos dessensibilizantes, por exemplo uma pluralidade de
glucocorticosteróides. Em algumas formas de realização preferidas compreendem pelo menos um glucocorticosteróide e anti-histamina cetotifeno. Acredita-se que a combinação de glucocorticosteróide e cetotifeno é mais efetiva na redução da dessensibilização porque cetotifeno evita o seqüestro de beta-receptor, enquanto o glucocorticosteróide aumenta o número de beta-receptor, assim sinergisticamente potenciando o efeito global sobre o beta-receptor. Os análogos de cetotifeno são também apropriados.
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Em algumas formas de realização, pelo menos um de atividade de receptor beta-2 ou aumentos de densidade em adipócitos subcutâneos humanos em resposta à administração de cetotifeno ou esteróide anti- inflamatório, particularmente na presença de um beta-agonista. Em algumas formas de realização, o aumento da atividade de receptor beta-2 e/ou densidade potência o efeito de agonistas beta-2 de ação longa e curta. Adicionalmente, em algumas formas de realização, acredita-se que a exposto ao glucocorticosteróide regula de modo negativo os receptores adrenérgicos alfa-2 anti-lipolíticos, o que é particularmente benéfico, por exemplo, em gordura subcutânea, que com freqüência tem um número elevado destes receptores. Assim, em algumas formas de realização, o glucocorticosteróide sensibiliza a gordura subcutânea aos efeitos do estímulo de receptor beta-2, lipólise, inibição de adipogênese, e/ou apoptose, e/ou aumenta a relação de receptores adrenérgicos beta-2 para receptores alfa-2-adrenérgicos, assim deslocando o balanço do tecido adiposo do acúmulo de gordura para perda de gordura.
Algumas formas de realização da composição compreendem ingredientes opcionais adicionais. Por exemplo, alguns acúmulos de gordura como celulite e lipomas compreendem tecido conectivo fibroso. Em algumas situações, é vantajoso degradar este tecido conectivo fibroso, por exemplo para melhorar a aparência da pele sobrejacente. Algumas formas de realização da composição compreendem uma enzima como colagenase, que degrada o colágeno no tecido conectivo fibroso.
Algumas formas de realização da composição compreendem um ou mais agentes de bloqueio anti-lipolítico conhecidos na arte, por exemplo, antagonistas de receptores alfa-2 seletivos como fentolamina 10 (CAS no. de registro 73-05-2) ou yohimbina 11 (CAS no. de registro 146-48- 5) bloqueiam os efeitos anti-lipolíticos em acúmulo de gordura regional. Os efeitos anti-lipolíticos em adipócitos e tecido adiposo são tipicamente cM
observados em áreas subcutâneas e regionais de acúmulo de gordura. Por exemplo, quando exposta a beta-agonistas, a gordura subcutânea tem uma taxa lipolítica menor do que a gordura visceral. A exposição a gordura subcutânea para agentes de bloqueio anti-lipolítico melhora a atividade lipolítica em algumas formas de realização.
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11
Algumas formas de realização da composição compreendem outros agentes adrenérgicos que melhoram o efeito do agonista beta-2 seletivo de longa ação. Por exemplo, aminofilina 12 (l,3-dimetil-7H- purina-2,6- diona, dietilamina CAS no. Reg. 317- 34-0) e teofilina 13 (CAS no. de Reg.
58-55-9) são agentes lipolíticos que bloqueiam a ruptura de AMP cíclico.
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Jft 3*
Outros ingredientes opcionais melhoram os sinais secundários criados pela ligação de agonista beta. Por exemplo, em algumas formas de realização, algumas formas de realização, a composição compreende ?
forscolina 14 (CAS No. de Reg. 66575-29-9), que estimula a adenilato ciclase, assim aumentando a síntese de AMP cíclico indicada pelo agonista beta de longa ação. A concentração aumentada de AMP cíclico ajuda a sustentar a atividade lipolítica.
tk
14
Algumas formas de realização da composição compreendem
hormônio de crescimento em combinação com um agonista beta de ação longa e glucocorticosteróide, que parece estimular a lipólise.
Outras formas de realização da composição ainda compreendem um ou mais beta- agonistas não seletivos, por exemplo isoproterenol 4, e/ou agonistas beta-2 seletivos de curta ação, por exemplo terbutalina. Algumas composições compreendem pelo menos um dentre um antagonista alfa-2, ou sais fisiologicamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
As formas de realização da composição são formuladas por administração por qualquer método apropriado bem conhecido na arte, por exemplo, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a. ed., Lippincott Williams & Wilkins). Em algumas formas de realização, a composição é formulada para injeção de uma área em que o tratamento é desejado, por exemplo, em um depósito de gordura subcutâneo. Os excipientes apropriados para formulações injetáveis são
bem conhecidos na arte. Em algumas formas de realização, um ou mais dos agonistas de receptor beta-2 ou glucocorticosteróides são formulados em um carreador líquido, por exemplo, como uma solução, uma suspensão, um gel e/ou uma emulsão. Algumas formas de realização compreendem qualquer excipiente lipofílico apropriado conhecido na arte, por exemplo óleos modificados (por exemplo Cremophor ® BASF), óleo de soja, propileno glicol, polietileno glicol, poliéteres derivados, suas combinações, e outros. Algumas formas de realização compreendem um carreador microparticulado e/ou nanoparticulado para pelo menos um dentre os agonistas de receptor beta-2 e/ou glucocorticosteróides, como discutido em maiores detalhes abaixo. Algumas formas de realização compreendem um ou mais carreadores de liberação prolongada ou controlada ou agentes, por exemplo, microesferas de polímeros.
As formulações injetáveis são administradas usando qualquer meio conhecido na arte, por exemplo usando uma agulha única, agulhas múltiplas e/ou usando um dispositivo de injeção sem agulha. Em algumas formas de realização, uma dose de carga de tecido dos ingredientes ativos formulada em um carreador apropriado dispensado pela injeção. Em algumas formas de realização, a dispensação compreende injeção de agulha única. Em algumas formas de realização, a dispensação compreende injeção com um conjunto de múltiplas agulhas que, em algumas formas de realização, provê uma ampla dispersão da formulação no tecido alvo. Em algumas formas de realização, formulações são injetadas em um modo que permite a dispersão na camada apropriada de gordura subcutânea em áreas onde redução de gordura regional é desejada, como a região submental, a cintura/quadril, as coxas ou nádegas laterais, ou as regiões de gordura perioorbitol Em algumas formas de realização, a formulação é injetada em alíquotas de cerca de 0,5 mL a cerca de 1,0 mL. Em algumas formas de realização, alíquotas da formulação são injetadas sobre uma área de cerca de 10 cm a cerca de 20 cm .
Outro modo de dispensação compreende um dispositivo de injeção pressurizado sem injeção. Em algumas formas de realização, destes dispositivos, a formulação é pressurizada de modo mecânico ou pneumático, por exemplo usando um gás como hélio ou dióxido de carbono, e então formada através de um orifício pequeno nos tecidos do corpo, assim
dispensando a formulação subcutaneamente. As formulações apropriadas para injeção sem agulha são bem conhecidas na arte, por exemplo, líquido, soluções, suspensões, géis, colóides, emulsões, e pós secos. Uma vantagem deste sistema é uma grande área de dispersão comparada com sistemas de injeção de agulha típicos. A injeção sem agulha sob a pressão apropriada força a formulação em um padrão de dispensação mais planar, com extensões de formulação se espalhando radialmente seguindo trajetos de menor resistência. Em contraste, a dispensação por uma injeção de agulha típica resulta em uma dispensação globular da formulação. A injeção sem agulha também permite o controle preciso da profundidade de penetração por controle da pressão de injeção e tamanho do orifício. Assim, a injeção sem agulha é um método de dispensação preferido para uma injeção sub-dérmica de uma formulação para tratamento de acúmulos de gordura superficial, que é utilizável, por exemplo, para alisar os furinhos da pele causados por gordura. Em algumas formas de realização, a injeção sem agulha é também usada para injeções sub-fasciais sub-dérmicas, mais profundas marcando acúmulos de gordura mais profundos. Um dispositivo sem agulha também provê injeções múltiplas fáceis e convenientes da formulação sobre uma região definida com um espalhamento lateral grande. Em algumas formas de realização, o agonista beta-2 e
composto que reduz a dessensibilização são administrados em separado, por exemplo, injetados como formulações separadas. A co-administração de um agonista beta-2 com um composto que reduz a dessensibilização é preferida em algumas formas de realização, no entanto, porque uma dessensibilização reduzida é observada somente na presença de beta-2 em alguns casos.
Algumas formas de realização da formulação compreendem um ou mais agentes de liberação prolongada ou controlada bem conhecidos na arte para prover uma liberação prolongada ou controlada de um agonista beta-2 e/ou glucocorticosteróide, que são, por exemplo, c^P ?
encapsulados em, ligados a e/ou conjugados ao agente de liberação prolongado ou controlado ou carreador. Em algumas formas de realização, as formulações de liberação prolongada ou controlada biocompatíveis e biodegradáveis provêem uma atividade em tecido local durante semanas a meses. Os agentes de liberação prolongada ou controlada apropriados, ou carreadores, são bem conhecidos na arte, por exemplo, polímeros, macromoléculas, conjugados de ingrediente ativo, hidrogéis, contaminações dos mesmos, e outros. Algumas formas de realização do carreador de liberação prolongada visam gordura, por exemplo lipossomas. Preferivelmente, os materiais de liberação prolongada são selecionados para facilitar a dispensação de uma quantidade substancialmente igual da substância ativa por tempo unitário, particularmente sobre o curso de pelo menos cerca de 3 dias, mais particularmente pelo menos cerca de 4 dias, até um ano ou mais. Vários ciclos de injeções da formulação de liberação prolongada podem ser feitos sobre o tempo para tratar uma área única.
Em algumas formas de realização, o agente de liberação prolongada compreende um polímero, por exemplo, polilactídeos, poliglicolídeos, poli (lactídeo glicolídeos), ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, polianidridos, poliortoésteres, polieterésteres, policaprolactonas, poliesteramidas, policarbonatos, policianoacrilatos, poliuretanos, poliacrilatos, e misturas, misturação ou copolímeros dos acima, que são usados para encapsular, ligar, ou conjugar com o(s) ingrediente (s) ativo(s) (por exemplo beta-agonistas e/ou glucocorticosteróides). Algumas formas de realização preferidas de polímeros de liberação prolongada compreendem grupos de polietileno glicol aos quais um ou mais dos ingredientes ativos é conjugado. Em algumas formas de realização preferidas, o agente de liberação prolongada compreende copolímero poli (lactídeo glicolídeo) (PLGA, poli (ácido láctico-co-glicólico) 15. Qf
HO'
O'
o
,H
IS
Algumas formas de realização do agente de liberação prolongada compreende um ou mais hidrogéis bem conhecidos na arte, por exemplo alginatos modificados. Os exemplos de alginatos modificados apropriados incluem os descritos em WO 98/12228. Algumas formas de realização do agente de liberação prolongada compreendem um excipiente ou carreador nano-partícula à base de albumina.
Em algumas formas de realização, uma formulação compreendendo uma solução de pré-polímero é injetada no sítio de tecido alço, onde é então polimerizada (por exemplo por foto-polimerização) ou solidificado (por exemplo usando materiais de geleificação sensíveis à temperatura) in vivo.
Em algumas formas de realização, os materiais de liberação controlada aqui liberam características projetadas para a aplicação particular de redução de tecido. Em algumas formas de realização, o agente de liberação prolongada ou liberação controlada é formado em micro-partícuias, como microesferas, que são formuladas como uma solução injetável e/ou gel. Em algumas formas de realização, as micro-partí cuias são de cerca de 10 μιη a cerca de 100 μιη de diâmetro e geralmente uniformes em tamanho. Por exemplo, em algumas formas de realização, formulações compreendendo alginatos e/ou poli (lactídeo glicolídeo)s 15 são providas como um gel injetável ou processadas em microesferas usando métodos bem conhecidos na arte. Outros exemplos de materiais injetáveis biodegradáveis, biocompatíveis, apropriados, apropriados para formação de micro-partículas, incluem quitosano, dextrano, hidroxiapatita, e silício. As microesferas e/ou micro-partículas são formadas usando dD
qualquer método bem conhecido na arte, por exemplo por uma evaporação de solvente e/ou polimerização em emulsão. Em algumas formas de realização, as microesferas tem diâmetros médios de cerca de 5 μπι a cerca de 60 μπι, preferivelmente cerca de 20 μιη. Em algumas formas de realização, PLGA é fabricado com relações variadas de lactídeo para glicolídeo dependendo da taxa desejada de liberação do(s) ingrediente (s) ativo(s). Devido a taxa de degradação deste copolímero ser proporcional à sua cristalinidade e a proporção de glicolídeo na formulação, misturas não racêmicas do lactídeo e/ou glicolídeo aumentam a cristalinidade e retardam a taxa de degradação. Proporções maiores de glicolídeo aumentam a taxa de degradação. Em algumas formas de realização, uma relação de cerca de 65%-75% de lactídeo a cerca de 25%-35% de glicolídeo provêem ingredientes ativos liberados sobre de cerca de 2 semanas a cerca de 45 dias. Em algumas formas de realização, a relação de lactídeo para glicolídeo é de cerca de 0:100 a cerca de 100:0, assim provendo outras taxas de liberação.
Algumas formas de realização de microesferas ou micropartículas compreendem interiores ocos e/ou porosos. Em algumas formas de realização, as microesferas compreendem um envoltório externo sólido ou poroso. Algumas formas de realização das formulações compreendendo um envoltório externo poroso e/ou microesfera demonstram um perfil de liberação bifásico do(s) ingrediente (s) ativo(s) com uma eclosão de liberação inicial do(s) ingrediente (s) ativo(s), seguido por uma liberação prolongada associada com degradação das microesferas poliméricas. A eclosão inicial carrega o tecido com uma concentração inibidora lipolítica/adipogênese efetiva do(s) ingrediente (s) ativo(s), com a liberação menor subseqüente mantendo a concentração desejada. Em algumas formas de realização, as diferentes estruturas de microesferas e perfis de liberação de ingrediente ativo otimizam o efeito de tratamento do tecido adiposo e adipócitos através da modulação de receptor adrenérgico. Em algumas formas de realização preferidas, as concentrações de tecido local prolongadas de agentes adrenérgicos beta-2 seletivos de longa ação, como salmeterol 1 e/ou formoterol 2 em concentrações de cerca de 10 pM a cerca de 10 μΜ.
Em algumas formas de realização, um ou mais dos ingredientes ativos são encapsulados, ligados e/ou conjugados ao polímero a uma relação de cerca de 10-12 % em massa comparado com as microesferas de polímero. A quantidade de ingrediente ativo como uma porcentagem de massa do carreador (por exemplo, micropartículas ou microesferas) é referida aqui como "carga de ingrediente ativo". Como usado aqui, os termos "carregado", carregando" referem-se a ingredientes ativos substancialmente encapsulados, ligados e/ou conjugados a um carreador. Em algumas formas de realização, a carga de ingrediente ativo é de até cerca de 75%. Assim, algumas formulações preferidas compreendem um ou mais de ingrediente beta-2 adrenergicamente ativos, como salmeterol 1, formoterol 2, e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos, carregados em microesferas de polímero em cerca de 1 mg a cerca de 20 mg de ingrediente ativo por cerca de IOa cerca de 200 miligramas de polímero. Em algumas formas de realização, uma formulação com esta carga de ingrediente ativo é suficiente para prover de cerca de 15 dias a cerca de 45 dias de liberação de ingrediente ativo a uma concentração apropriada para produzir inibição de lipólise e/ou adipogênese.
Em algumas formas de realização, dois ou mais ingredientes ativos são carregados na mesma microesfera, por exemplo em um lipossoma. Assim, algumas formas de realização, um polímero encapsulando um glucocorticosteróide no composto adrenérgico é dispensado simultaneamente no tecido adiposo. Alternativamente, os dois ingredientes ativos são carregados em microesferas separadas. Os dois tipos de microesferas são então misturados para obter uma formulação com a relação desejada de agonistas beta-receptor e glucocorticosteróide, então administrados simultaneamente. Alternativamente, os dois tipos de microesferas são 29 ^ administrados seqüencialmente.
As microesferas compreendendo o(s) ingrediente (s) ativo(s) são colocadas em suspensão em de cerca de 10 mL a 20 mL de um carreador líquido fisiologicamente aceitável apropriado. Em algumas formas de realização usando microesferas separadas dos ingredientes ativos, as microesferas são misturadas juntas no carreador líquido. Em outras formas de realização, cada tipo de microesferas é misturado em separado com um carreador líquido. Em algumas formas de realização, a suspensão de microesferas é então injetada subcutaneamente logo abaixo da derme em alíquotas de 1,0 mL para cobrir uma área aproximada de 2,0 cm por mL da suspensão de microesferas, por exemplo para o tratamento de celulite. Em
algumas formas de realização, de cerca de 10 a cerca de 20 injeções são
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administradas para cobrir uma área de cerca de 20 cm a cerca de 40 cm . Áreas maiores e/ou menores são tratadas em outras formas de realização. Alternativamente, injeções de bolo de 1,0 mL a 10,0 mL são injetadas em acúmulos de gordura, como regiões periorbitais, regiões submentais, culotes, nádegas. Alternativamente, injeções como descrito acima são feitas em separado e em seqüência nos mesmos locais usando duas formulações de microesferas encapsulando cada ingrediente ativo. Em algumas formas de realização usando injeção sem agulha,
as formulações microparticuladas são injetadas como suspensões ou como microparticulas carregadas em pó, isto é, sem um carreador líquido.
Em algumas formas de realização, o glucocorticosteróide, como dexametasona 6, budesonídeo 8, e/ou propionato de fluticasona 7 também atuam como agentes anti-inflamatórios, assim reduzindo a inflamação causada por administração da formulação, por exemplo, causado por polímeros, microesferas poliméricas, e/ou lipossomas em uma formulação de liberação prolongada.
As microesferas de PLGA 15 encapsulam compostos hidrofóbicos mais prontamente do que os compostos hidrofílicos. Para aumentar a carga de ingredientes ativos hidrofílicos, em algumas formas de realização, as microesferas são modificadas com unidades de polietileno glicol, como discutido acima. As microesferas de alguns tamanhos não são substancialmente absorvidas no sangue ou remoção por linfa, assim provendo a liberação do(s) ingrediente (s) ativo(s) no local desejado. Por exemplo, em algumas formas de realização, as microesferas são de cerca de 20 μηι a cerca de 200 μιη de diâmetro. Em algumas formas de realização, o tamanho da microesfera também afeta o perfil de liberação do(s) ingrediente (s) ativo(s) no tecido. Em geral, microesferas maiores tendem a prover um perfil de liberação mais longo e mais uniforme.
Uma formulação de liberação prolongada exemplar compreende cerca de 0,5 miligramas a cerca de 7,5 miligramas de salmeterol 1 e/ou formoterol 2, e cerca de 1,5 miligramas a cerca de 7,5 miligramas de dexametasona 6, propionato de fluticasona 7 e/ou, budesonídeo 8, encapsulados em cerca de 100 miligramas de microesferas de copolímero polilactídeo glicolídeo (PLGA) 15, a uma relação de cerca de 70 lactídeo: 30 glicolídeo. Em algumas formas de realização, a relação de copolímero e encapsulação de ingrediente ativo dispensam até cerca de 1,0 μg por dia de salmeterol 1 e/ou até cerca de 0,5 μg de formoterol, e até 5 μg por dia de fluticasona e/ou budesonídeo 6 por cerca de 1 mg de copolímero durante até cerca de 30 dias.
Algumas formas de realização compreendem formulações de liberação não prolongada. Em algumas formas de realização, a duração de atividade de agonistas beta-2 seletivos de longa ação em formulações de liberação não prolongada, após uma dose de sinal, é maior do que cerca de quatro horas e preferivelmente até cerca de 12, ou até cerca de 24 horas. Em contraste, agonistas beta-2 seletivos de ação curta sob condições similares, tem atividades de menos que cerca de quatro horas e é menor do que cerca de uma hora. Uma formulação injetável de liberação não prolongada exemplar compreende de cerca de 100 μg a cerca de 250 de xinafoato de salmeterol e de cerca de 500 μg a cerca de 1000 μg de propionato de fluticasona 7 formulado em até cerca de 10 mL de excipiente à base de lipídeo, como Cremophor ® ou equivalente.
Em algumas formas de realização, formulações são dispensadas transdermicamente usando qualquer método apropriado bem conhecido na arte, por exemplo como creme topicamente aplicado ou através de um adesivo curativo. Alternativamente, outros meios de dispensação transdérmica bem conhecidos na arte são também utilizáveis, por exemplo, elétricos. Particularmente, agonistas beta-2 de longa ação, como formoterol 2, salmeterol 1, ou bambuterol 3, e glucocorticosteróides são apropriados para aplicação tópica à pele devido à sua hidrofobicidade. As formas de realização de liberação prolongada de formulações dispensáveis transdermicamente são providas como conhecido na arte, por exemplo usando formulação de ingrediente ativo - polímero biodegradável, biocompatível, ou formulação de lipossomas, como discutido acima.
Apesar de algumas formas de realização terem sido descritas, estas formas de realização foram apresentadas a título de exemplo apenas, e não se destinam a limitar o escopo da descrição. Os versados na arte irão entender que as formulações, métodos e sistemas descritos aqui podem ser corporificados em outras formas. Além disso, várias omissões, substituições e mudanças na forma das formulações, métodos e sistemas descritos aqui pode ser feitos sem sair do espírito desta descrição. As reivindicações anexas e seus equivalentes se destinam a cobrir estas formas ou modificações.

Claims (45)

1. Formulação injetável para acúmulo de tecido adiposo, caracterizado pelo fato de compreender: um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação; um composto para reduzir a dessensibilização de tecido adiposo para um agonista de receptor beta adrenérgico, e um carreador líquido.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação é lipofílico.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonistas de receptor beta-adrenérgico compreende um glucocorticosteróide.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo em um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende uma anti-histamina.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo em um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende um glucocorticosteróide e uma anti-histamina.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo para um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende pelo menos um dentre dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonídeo, cetotifeno, e análogos dos mesmos.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador líquido compreende um carreador líquido lipofílico.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é carregado em um agente de liberação prolongada.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente de liberação prolongada compreende pelo menos um dentre um polímero biodegradável, um copolímero biodegradável, um hidrogel e um lipossoma.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente de liberação prolongada compreende poli (lactídeo glicolídeo).
12. Formulação de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a carga de ingrediente ativo sobre o poli (lactídeo glicolídeo) é de até cerca de 75%.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: pelo menos um dentre salmeterol, um sal do mesmo, e um solvato do mesmo; e fluticasona.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: pelo menos um dentre formoterol, sal do mesmo, e um solvato do mesmo; e budesonídeo.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender: pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos, e cetotifeno.
16. Formulação injetável para o tratamento de acúmulo de gordura, caracterizado pelo fato de compreender: pelo menos um agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação; um meio para reduzir a dessensibilização do tecido alvo em um agonista de receptor beta-adrenérgico; e um carreador líquido.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dentre o agonista de receptor beta-2 adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, sais dos mesmos, e solvatos dos mesmos.
18. Composição farmacêutica para o tratamento de acúmulo de gordura, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e uma quantidade eficaz de um composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, ou sais e solvatos dos mesmos.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelofato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende pelo menos um dentre um glucocorticosteróide, dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonídeo e cetotifeno.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização é carregado em um agente de liberação prolongada.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação compreende salmeterol em uma quantidade de até cerca de 100 μg/dia.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação compreende formoterol em uma quantidade de até cerca de 50 μg/dia.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico são formulados para distribuição substancialmente simultânea.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico são formulados para distribuição por uma injeção de agulha única.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico são formulados para distribuição por uma injeção sem agulha.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação .18, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico são formulados para distribuição transdérmica.
28. Composição farmacêutica para reduzir o tecido adiposo, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, o qual aumenta os receptores beta-adrenérgicos em uma região do tecido adiposo; e uma quantidade eficaz de um agonista do receptor beta seletivo de longa ação, em que a composição é formulada para pelo menos um dentre lipólise e inibição de adipogênese na região de tecido adiposo.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o composto, o qual aumenta os receptores beta-adrenérgicos na região de tecido adiposo, e o agonista do receptor beta seletivo de longa ação são formulados para administração menor do que uma vez ao dia.
30. Composição farmacêutica para o tratamento de acúmulo de gordural regional ou celulite, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de uma agonista beta seletivo de longa ação; e uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um glucocorticosteróide e cetotifeno, em que a composição é formulada para uma atividade lipolítica prolongada, assim promovendo lipólise na região de acúmulo de gordura regional ou celulite.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o agonista beta seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, ou sais e solvatos dos mesmos.
32. Uso de uma quantidade eficaz de um agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e uma quantidade eficaz de um composto para reduzir a dessensibilização de um tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar o acúmulo de gordura.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, ou sais e solvatos dos mesmos.
34. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico compreende pelo menos um dentre um glucocorticosteróide, dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonídeo e cetotifeno.
35. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista do receptor beta-adrenérgico é para preparação de um medicamento de liberação prolongada.
36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agonista beta seletivo de longa ação compreende salmeterol em uma quantidade de até cerca de 100 μg/dia.
37. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta seletivo de longa ação compreende formoterol em uma quantidade de até cerca de 50 μg/dia.
38. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico é para preparação de um medicamento de liberação substancialmente simultânea.
39. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização do tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico é para preparação de um medicamento de injeção de agulha única.
40. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização de tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico é para preparação de um medicamento de injeção sem agulha.
41. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agonista de receptor beta-adrenérgico seletivo de longa ação e o composto para reduzir a dessensibilização de tecido alvo a um agonista de receptor beta-adrenérgico é para preparação de um medicamento de liberação transdérmica.
42. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, o qual aumenta os receptores beta-adrenérgicos na região de tecido adiposo, e uma quantidade eficaz de um agonista de receptor beta seletivo de longa ação, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para reduzir tecido adiposo, em que a região de tecido adiposo exibe pelo menos um dentre lipólise ou inibição de adipogênese.
43. Uso de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto, o qual aumenta os receptores beta-adrenérgicos na região de tecido adiposo, e uma quantidade eficaz de um agonista de receptor beta seletivo de longa ação é para preparação de um medicamento de liberação menor do que uma vez ao dia.
44. Uso de uma composição compreendendo um agonista beta seletivo de longa ação e pelo menos um dentre um glucocorticosteróide e cetotifeno, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um acúmulo de gordura regional ou celulite, em que a composição exibe uma atividade lipolítica prolongada, assim promovendo lipólise no acúmulo de gordura regional ou celulite.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o agonista beta seletivo de longa ação compreende pelo menos um dentre salmeterol, formoterol, ou sais ou solvatos dos mesmos.
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