BRPI0613045A2 - aminas cÍclicas fundidas a heteroarila - Google Patents
aminas cÍclicas fundidas a heteroarila Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0613045A2 BRPI0613045A2 BRPI0613045-3A BRPI0613045A BRPI0613045A2 BR PI0613045 A2 BRPI0613045 A2 BR PI0613045A2 BR PI0613045 A BRPI0613045 A BR PI0613045A BR PI0613045 A2 BRPI0613045 A2 BR PI0613045A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- fluorine
- optionally substituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- -1 C1-6 alkyl fluorine Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 25
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 22
- IKTPUTARUKSCDG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1C(O)=O IKTPUTARUKSCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 9
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005449 2-fluoro-1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([*:2])C([H])=C(F)C([*:1])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEBPTQSSHLOHEK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1N1C(=O)C=CC=C1 FEBPTQSSHLOHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- UVVJLUKYMADJIG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-fluorophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 UVVJLUKYMADJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEMUZZOLDANOCK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CN1C(O)=O KEMUZZOLDANOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- NWKBJMXOZWFUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2H-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(C=CC=C1)C(=O)O NWKBJMXOZWFUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ORNPJBKOARQITE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(5-chloropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ORNPJBKOARQITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCJXOPBTVRDMFW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)pyrazin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1N1C(=O)C=NC=C1 XCJXOPBTVRDMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFHLDJQBIZFOP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)C=CC=C1 LXFHLDJQBIZFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRWBJLDZMJDSLD-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl 2h-pyridine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C=CC=CN1C(=O)OC(C)(C)C HRWBJLDZMJDSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 2
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- LCWUISNHYBXSCN-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LCWUISNHYBXSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMCRHNHAIUFOR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-difluorophenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=C(F)C=C1N1C(=O)C=CC=C1 MMMCRHNHAIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGESFIMXCRGLKV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)pyrazin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)C=NC=C1 AGESFIMXCRGLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 GHTDODSYDCPOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJMEARVWHQDIT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound O=C1C=N[C]=CN1 NAJMEARVWHQDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMQJZQKFTWIATR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;1h-pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1.C=1C=NNC=1 MMQJZQKFTWIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical class C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CN=CC=C1 GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTGLWBVIXYHTN-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=N1 PGTGLWBVIXYHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYCSAJGUKLWPI-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 AJYCSAJGUKLWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUKVTANDNHTLG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine-6,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(O)=O)C(C(=O)O)CC2=N1 NWUKVTANDNHTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTXRBOBESGCCIK-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-6,8-dihydro-5h-1,7-naphthyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=N1 NTXRBOBESGCCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinic acid Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(O)N1CCOC1=O BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PZTPVFWMQTWHKI-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2CNC(C(=O)OC)CC2=C1 PZTPVFWMQTWHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LSPGDJRRXRQMNO-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-(2-oxopyridin-1-yl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine-7-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C2NCC3=CC=CN=C3C2)C(F)=CC=1N1C=CC=CC1=O LSPGDJRRXRQMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYLWNHKFKMOGY-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-(2-oxopyridin-1-yl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C2NCC3=NC=CC=C3C2)C(F)=CC=1N1C=CC=CC1=O VEYLWNHKFKMOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical class O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
AMINAS CÍCLICAS FUNDIDAS A HETEROARILA. A invenção refere-se a novas cíclicas fundidas a heteroarila de fórmula (I) em que A, X^1^ aX^3^,Y^1^ aY^3^, Z, R^1^, R^2^, m e n são como definidos no relatório descritivo e nas reivindicações, assim como a sais fisiologicamente aceitáveis das mesmas. Estes compostos inibem o fator de coagulação Xa e podem ser usados como medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINAS CÍ-CLICAS FUNDIDAS A HETEROARILA".
A presente invenção refere-se a novas aminas cíclicas fundidasa heteroarila de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
A é um anel heteroarila que é um anel aromático monocíclico oubicíclico de 5 a 12 átomos no anel, contendo um, dois ou três heteroátomosno anel selecionados de N1 O, e S, os outros átomos do anel sendo C1 umou dois átomos de carbono do referido anel sendo opcionalmente substituí-dos por um grupo carbonila;
são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, flúor Ci-6 alcóxi,hidróxi Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi Ci-6 alcóxi, amino Ci-6 alcóxi mono ou di C1*alquila substituída, halogênio, ciano, nitro, -N(R')-CO-(Ci-6 alquila opcional-mente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidrogênio,Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidrogênio, Ci-6 al-quila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-CO-N(R") (R"'), onde R', FPe R"' são inde-pendentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila ou -N(R')-S02-(Ci-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor),
onde R' é hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor C1^ alquila ou R1 e R2
são independentemente -S02-N(R')(R"), -C(0)-N(R')(R") ou -N(R1)(Rn)jOndeR'
ou -N(R') (R'), onde R' e R" são independentemente hidrogênio,Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados, formam uma heterociclila;X1 é -C(O)-(C0-6 alquileno)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno)-C(0)-NR3-(Co-6 alquileno)-, -(C1-S alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)-, -C(O)-(C0-6 alquileno)-, C0-6 alquileno, -SO2-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquile-
<formula>formula see original document page 3</formula>
no)-SO2-NR3-(C0-6 alquileno)- ou -c(°)
X2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(Ci-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R'é hidrogênio, C1^ alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila op-cionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidro-gênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R1)-CO-N(Rm) (R"'), onde R', R" eR"' são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), onde R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquilaoú flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual es-tão ligados, formam uma heterociclila, -NR'R", onde R' e R" são independen-temente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila,
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou flúor Ci-6alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,
formam uma heterociclila, ° onde R' e R" são independentementeC1-6 alquila ou flúor Cm alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio
ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, H , onde R' é
<formula>formula see original document page 3</formula>
flúor C1-6 alquila e H , onde R' é flúor C1-6 alquila,e um ou dois átomos de carbono dos referidos arileno, heteroari-leno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um grupo car-bonila;X3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referidas arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Cv6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, substituído poramino mono-Ci-6 alquila, amino substituído por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6alquila substituída por mono-Ci-6 alquila substituída por, amino-Ci-6 alquilasubstituída por di-Ci-6 alquila substituída por, -SO2-C1.6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 alquila)2,
heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um grupo carbonila;
R3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
Y1 é —(Co-6 alquileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C0-6 alquileno;
Y2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arilenõ, he-teroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(C^6alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R'é hidrogênio, Cv6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci.6 alquila op-cionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidro-gênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-CO-N(R") (R"'), onde R', R" eR"' são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), onde R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquilaou halo Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual es-tão ligados, formam uma heterociclila, -NR'R", onde R' e R" são independen-temente hidrogênio, Ci-6 alquila ou halo Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterocicli-
C1-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão Iiga-e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila eonde R' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou flúordos, formam uma heterociclila,
onde R' e R" são independen-temente C1-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo denitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, H
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R' é flúor Cm alquila e H , onde R' é Ci-6 alquila,
e um ou dois átomos de carbono dos referidos arileno, heteroari-leno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um grupo car-bonila;
Y3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referidas arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino mono-Ci-6alquila-substituído, amino di-Ci-6 alquila-substituído, amino-C^ alquila mo-no-C1-6 alquila-substituído, amino-Ci-6 alquila di-Ci-6 alquila-substituído, -S02-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 alquila)2, eum ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila e heterociclilasendo opcionalmente substituídas por um grupo carbonila;
Z está preso ao mesmo átomo de carbono que -Y1-Y2-Y3, e hidro-gênio ou Ci-6 alquila;
n é O, 1 ou 2;
m é O, 1 ou 2;
m + n é 2 ou 3;
o é um inteiro de 1 a 5;
e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Além disso, a invenção refere-se a um processo e a um inter-mediário para a produção dos compostos acima, a preparações farmacêuti-cas que contêm tais compostos, ao uso desses compostos para a produçãode preparações farmacêuticas bem como a um processo para a produçãodo intermediário.
Os compostos de fórmula (I) são compostos ativos e inibem ofator de coagulação Xa. Estes compostos por conseguinte influenciam a co-agulação do sangue. Eles portanto inibem a formação de trombina e podemser usados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios trombóticos,tais como entre outros, trombose arterial e venosa, trombose da veia pro-funda, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), angina do peito instável,infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana, embolia pulmonar, der-rame (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arterioscle-rose. Eles apresentam um benefício potencial no tratamento de fechamentovascular agudo associado à terapia trombolítica e restenose, por exemploapós angioplastia transluminal coronariana (PTCA) ou enxerto de desvio dasartérias coronárias ou periféricas e na manutenção da desobstrução ao a-cesso vascular em pacientes de hemodiálise prolongada. Os inibidores doF.Xa desta invenção podem fazer parte de uma terapia combinada com umanticoagulante com um modo de ação diferente ou com um inibidor de agre-gação plaquetária ou com um agente trombolítico. Além disso, esses com-postos têm efeito sobre células tumorosas e previnem metástases. Elestambém podem portanto ser usados como agentes antitumorais.
Já foram sugeridos outros inibidores do fator Xa para a inibiçãoda formação de trombina e para o tratamento de doenças relacionadas. Noentanto, ainda são necessários novos inibidores do fator Xa que apresentempropriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo uma seletividademelhorada para trombina.
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I)que são inibidores do fator Xa. Os compostos da presente invenção inibeminesperadamente o fator de coagulação Xa e também apresentam proprie-dades farmacológicas melhoradas em relação aos outros compostos já co-nhecidos na arte.
A menos que de outra forma indicadas, as definições a seguirsão apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos váriostermos usados para descrever esta invenção.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo,com flúor, cloro e bromo sendo preferidos, e flúor e cloro sendo mais prefe-ridos.
O termo "Ci-6 alquila", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical alquila monovalente de cadeia reta ou ramifica-da, tendo um a seis átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificadopor radicais tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila. C1-4 alquila é mais preferida.
O termo "C0-6 alquileno" significa um radical hidrocarboneto diva-lente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidro-carboneto divalente ramificado de três a seis átomos de carbono ou umaligação quando C é 0, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, pro-pileno.
O termo "C1-6 alcóxi", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa o grupo R'-0-, onde R' é um Cv6 alquila.
O termo "hidróxi Ci-6 alcóxi" significa Ci-6 alcóxi substituído comum ou mais grupos hidróxi.
O termo "flúor Ci-6 alquila" ou "flúor Ci-6 alcóxi" significa Ci-6 al-quila ou Ci-6 alcóxi substituído com um ou mais átomos de flúor, de prefe-rência um a três átomos de flúor.
O termo "arila" significa fenila ou naftila. Fenila é preferida.
O termo "arileno", isolado ou em combinação com outros gru-pos, significa um grupo arila divalente como definido acima. 1,4-fenileno épreferido.
O termo "heterociclila", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa radicais monocíclicos ou bicíclicos não aromáticos de três aoito átomos no qual nos quais um ou dois átomos do anel são heteroátomosselecionados de N, O, ou S(O)n (onde n é um inteiro de 0 a 2), os outros á-tomos do anel sendo C. Radicais monocíclicos são preferidos.
O termo "heterociclileno", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo heterociclila divalente como definido acima.
O termo "heteroarila", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 á-tomos no anel, contendo um, dois ou três heteroátomos no anel seleciona-dos de N, O, e S, os outros átomos do anel sendo C, um ou dois átomos decarbono do referido anel sendo opcionalmente substituídos por um grupocarbonila, ficando entendido que o ponto de ligação do radical heteroarilaserá em um anel aromático. Radicais monocíclicos são preferidos.
O termo "heteroarileno", isolado ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo heteroarila divalente como definido acima.
O termo "anel aromático bicíclico" ou "radical aromático bicíclico"contém tanto um anel monocíclico aromático fundido por um outro anel mo-nocíclico aromático quanto um anel monocíclico aromático fundido por umanel monocíclico não aromático. Quando o termo "anel aromático bicíclico"ou "radical aromático bicíclico" é usado no contexto da definição de "hetero-arila" ou de "anel heteroarila", deve haver pelo menos um heteroátomo noanel aromático como membro do anel. Quando o anel heteroarila como oanel A na fórmula I é um anel aromático bicíclico, e este anel aromático bicí-clico é um anel monocíclico aromático fundido por um anel monocíclico nãoaromático, então o anel aromático é diretamente fundido ao anel contendonitrogênio ao qual-Y1-Y2-Y3,-X1-X2-X3 e Z estão ligados.
Radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições es-tão dadas acima estão especificamente exemplificados nos exemplos.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de á-cido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais de adição de áci-do são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisiologica-mente compatíveis/tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuro-so ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluora-cético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácidosuccínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se a tais sais. Compostos de fórmula (I) nos quais está presente umgrupo COOH podem ainda formar sais com bases. Exemplos de tais saissão sais de metal alcalino, de metal alcalino-terroso e de amônio, tais comopor exemplo sal de Na, K, Ca e trimetilamônio. O termo "sais farmaceutica-mente aceitáveis" também se refere a tais sais. Os sais de adição de ácidodescritos acima são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância descrito em seguida pode mas não precisa ocorrer, e que a descriçãoinclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que elenão ocorre. Por exemplo "grupo arila opcionalmente substituída com umgrupo alquila" significa que a alquila pode mas não precisa estar presente, ea descrição inclui situações em que o grupo arila é substituído com um gru-po alquila e situações em que o grupo arila não é substituído com um grupoalquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útila na preparação de uma composição farmacêutica que geralmenteé segura, atóxica e não é biologicamente nem de outro forma indesejável, einclui excipientes que são aceitáveis tanto para uso veterinário quanto parauso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável"conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui um e maisde um de tal excipiente.
Compostos que têm a mesma fórmula molecular mas diferem nanatureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo espacial deseus átomos são chamados "isômeros". Isômeros que diferem no arranjoespacial de seus átomos são chamados "estereoisômeros". Estereoisôme-ros que não são imagens especulares um do outro são chamados "diastere-ômeros" e aqueles que são imagens especulares não superponíveis um dooutro são chamados "enantiômeros". Quando um composto tem um centroassimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro gru-pos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero podeser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro enzimático e édescrito pelas normas de seqüenciamento R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog,ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizada e é desig-nado como dextrorrotatório ou levorrotatório (isto é, como isômeros (+) ou (-respectivamente). Um composto quiral pode existir como um enantiômeroindividual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo propor-ções iguais dos enantiômeros é chamada "mistura racêmica".
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centrosassimétricos. A menos que de outra forma indicado, a descrição ou a deno-minação de um composto particular no relatório descritivo e nas reivindica-ções pretende incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racê-micas ou não, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereo-química e para a separação de estereoisômeros são bastante conhecidosna literatura (vide discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemis-try", 4th edition J. March, John Wiley & Sons, New York, 1992).
Embora a definição mais ampla desta invenção esteja descritaacima, determinados compostos de fórmula (I) são preferidos.
i) Um composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) on-de A é um anel heteroarila que é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6átomos no anel, contendo um ou dois, de preferência dois átomos de nitro-gênio no anel.
ii) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 e R2 são como definidos acima. -Y1-Y2-Y3 está de preferência localizado na posição 4 do anel pirrolpirazol.
iii) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula(I) onde X1 é -C(O)-NH-, -C(O)-(C0-6 alquileno)-, C0-6 alquileno,-C(O) -V- ou -SO2-, de preferência -C(O)-NH- ou -C(O)-(C0-6 alqui-Ieno)-, mais preferivelmente -C(O)-NH- ou -C(O)-, especialmente -C(O)-NH-.
iv) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula(I) onde X2 é arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e heteroarilenosendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alcóxi e halogênio,e X3 é hidrogênio. De preferência -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referidosfenila e piridila sendo opcionalmente substituídas com um ou mais átomosde halogênio iguais ou diferentes. Mais preferivelmente -X2 -X3 forma 4-clorofenila ou 5-cloropiridin-2-ila.
v) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula(I) onde Y1 é —(Co-e alquileno)-C(O)-NR3-(C0-6 alquileno)-, de preferência -C(O)-NR3- onde R3 é como definido acima, mais preferivelmente -C(O)-NH-.
vi) Um outro composto preferido da invenção é um composto defórmula (I) onde Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um oumais átomos de halogênio iguais ou diferentes, de preferência 1,4-fenilenoopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, mais preferi-velmente 2-flúor-1,4 fenileno.
vii) Um outro composto preferido da invenção é um composto defórmula (I) onde Y3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emC1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído pormono-Ci-6 alquila, amino substituído por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquilamono-Ci-6 alquila, amino-Cve alquila di-Ci-6 alquila-substituído, -S02-Ci-6alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 alquila)2> e um ou doisátomos de carbono da referida heteroarila sendo opcionalmente substituídaspor um grupo carbonila. De preferência Y3 é heteroarila não-substituída queé um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, contendo um oudois, de preferência um átomo de nitrogênio no anel, e um átomo de carbo-no da referida heteroarila sendo opcionalmente substituída por um grupocarbonila. De preferência o átomo de nitrogênio do anel da heteroarila é di-retamente presa a Y2, e um dos átomos de carbono do anel próximo ao á-tomo de nitrogênio do anel é substituído por um grupo carbonila. Y3 é espe-cialmente 2-oxo-2H-piridin-1 -ila.
viii) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula(I) onde R1 e R2 é hidrogênio, e o outro é Ci-6 alquila.
ix) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula(I) onde Z é hidrogênio.x) Um outro composto preferido da invenção é um composto de fórmula (I) que é
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X1, X21 X3, Y11 Y2 e Y3 são como definidos nos itens ii) a vii), e um deR1 e R2 é Ci-6 alquila, por exemplo metila, e está na posição 1 do anel pirrol-pirazol, e o outro é hidrogênio. -Y1-Y2-Y3 está de preferência localizado naposição 4 do anel pirrolpirazol.
xi) Compostos particularmente preferidos da presente invenção são:4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-l-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,
4-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] doácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazql-4,5-dicarboxílico,
4-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] doácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,4-{[2,6-diflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (RJ-l-Metila^.e-dihidro-IH-pirrolIS^-clpirazoM.S-dicarboxílico.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo,pelos procedimentos de síntese gerais descritos abaixo.
Procedimentos de síntese gerais
Abreviações
AcOEt: Etila acetato
Boc2O : Dicarbonato de di-terc-butila
BOP: Hexafluorfosfato de benzotriazolila-N-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônioBOPCI: cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinila)-fosfínicotBuOMe: t-Butildimetila éterDIPEA: Diisopropila etila aminaDMA: N1N-DimetiIacetamidaDMAP: 4-DimetilaminopiridinaDME:1,2-DimetoxietanoDMF: N.N-DimetilformamidaDMSO: Dimetilasulfóxido
EDCL: Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropila)-N'-etila-carbodiimidaHATU: 1 -[Bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio-3-óxido,hexafluorfosfatoHOBT: 1-HidroxibenzotriazoIMeOH: MetanolTEA: TrietilaminaTFA: Ácido trifluoracéticoTHF: TetrahidrofuranoProcedimentos gerais
Amidação: o intermediário ácido carboxílico é reagido com uma aminaH2NY2Y3 em um solvente adequado tal como CH2CI2, DMF, acetonitrila,THF. A ativação é efetuada por um reagente de acoplamento de amida tal" como BOP, BOP-CI, HATU/HOBT, EDCI/DMAP na presença de uma base"como TEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc. a uma temperatura de O 0C a 50°C. Os tempos de reação variaram de 1 hora a 72 horas. As condições pre-feridas são DMF, BOPCI e DIPEA.
Desproteção: o intermediário é tratado com um ácido mineral tal como HCI,HBr, H2SO4 ou H3PO4 ou um ácido carbônico, em um solvente tal comoCH2CI2, dioxano ou HOAc a uma temperatura de O a 60 °C. As condiçõespreferidas são HCI 4 N em dioxano.
Acilação: O intermediário é reagido com um fenila isocianato substituído emum solvente adequado tal como DMF, DMSO, THF a uma temperatura de Oa 120 °C. As condições preferidas são DMF a 80 °C.<formula>formula see original document page 14</formula>
A, X21 X31 Y2 e Y3 são como definidos acima.
Derivados de Dihidropirrolpirazol
<formula>formula see original document page 14</formula>
R1, R21 X21 X31 Y2 e Y3 são como definidos acima.
Derivados de Azaindolina<formula>formula see original document page 15</formula>
X2, X3, Y2 e Y3 são como definidos acima.
Derivados de Azatetrahidroisoquinolina
<formula>formula see original document page 15</formula>
X2, X3, Y2 e Y3 são como definidos acima.
Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são compos-tos ativos e inibem o fator de coagulação Xa. Estes compostos por conse-guinte influenciam tanto a ativação plaquetária que é induzida por este fatorquanto a coagulação do sangue plasmático. Eles portanto inibem a forma-ção de trombos e podem ser usados para o tratamento e/ou a prevenção dedistúrbios trombóticos, tais como, entre outros, trombose arterial e venosa,trombose da veia profunda, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), angi-na do peito instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana,embolia pulmonar, derrame (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial,inflamação e arteriosclerose. Os compostos da presente invenção tambémpodem ser usados no tratamento de fechamento vascular agudo associadoà terapia trombolítica e restenose, por exemplo após angioplastia translumi-nal coronariana (PTCA) ou enxerto de desvio das artérias coronárias ou pe-riféricas e na manutenção da desobstrução ao acesso vascular em pacien-tes de hemodiálise prolongada. Os inibidores do F.Xa desta invenção po-dem fazer parte de uma terapia combinada com um anticoagulante com ummodo de ação diferente ou com um inibidor de agregação plaquetária oucom um agente trombolítico. Além disso, esses compostos têm efeito sobrecélulas tumorosas e previnem metástases. Eles também podem portanto serusados como agentes antitumorais.
Prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombóticos, particu-Iarmente trombose arterial ou trombose da veia profunda, é a indicação pre-ferida.
A invenção portanto também se refere a composições farmacêu-ticas compreendendo um composto como definido acima e um excipientefarmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também abrange os compostos descritos acima parauso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como subs-tâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou a profilaxia de doen-ças que são associadas ao fator de coagulação Xa, particularmente comosubstâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou a profilaxia dedistúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose daveia profunda, doença arterial oclusiva periférica, angina do peito instável,infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana, embolia pulmonar, der-rame devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento vas-cular agudo associado à terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um méto-do para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são asso-ciadas ao fator de coagulação Xa, particularmente para o tratamento tera-pêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombo-se venosa, trombose da veia profunda, doença arterial oclusiva periférica,angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana,embolia pulmonar, derrame devido à fibrilação atrial, inflamação, arterioscle-rose, fechamento vascular agudo associado à terapia trombolítica ou reste-nose, e/ou tumor, método este que compreende administrar um compostocomo definido acima a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso dos compostos definidos a-cima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são as-sociadas ao fator de coagulação Xa, particularmente para uso terapêuticoe/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose veno-sa, trombose da veia profunda, doença arterial oclusiva periférica, angina dopeito instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana, emboliapulmonar, derrame devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fe-chamento vascular agudo associado à terapia trombolítica ou restenose,e/ou tumor.
A invenção também se refere ao uso dos compostos definidosacima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de doenças que são associadas ao fator de coagulação Xa,particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbiostrombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose da veia profun-da, doença arterial oclusiva periférica, angina do peito instável, infarto domiocárdio, doença da artéria coronariana, embolia pulmonar, derrame devi-do à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento vascular agudoassociado à terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor. Tais medicamen-tos compreendem um composto como descrito acima.
A invenção também se refere ao processo e aos intermediáriospara a produção dos compostos de fórmula (I) assim como ao processo pa-ra a produção dos intermediários.
A inibição do fator de coagulação Xa pelos compostos da pre-sente invenção pode ser demonstrada com a ajuda de um ensaio de subs-trato peptídico cromogênico descrito a seguir.
A atividade do fator Xa foi medida por espectrofotometria emplacas de microtitulação em um volume final de 150 |il usando as seguintescondições: a inibição do fator Xa humano (Enzyme Research Laboratories)foi testada a uma concentração de enzima de 3 nM usando o substrato cro-mogênico S-2222 (Chromogenix AB1 Mõlndal, Suécia) a 200 nM. A cinéticareacional da enzima e o substrato foram lineares no tempo e à concentraçãode enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados a váriasconcentrações até 10 ^iM. Os inibidores foram diluídos usando o tampãoHNPT consistindo em HEPES 100 mM, NaCI 140 mM, PEG 6000 0,1% eTween 80 0,02%, pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo fator Xa humano foiobservada a 405 nm por 5 minutos à temperatura ambiente. A velocidade dareação foi determinado pela leitora automática a particular da curva de ajus-te de rágressão linear para 7 instantes (1 minuto). A velocidade inicial paracada concentração de inibidor foi determinada pela curva de pelo menos 4instantes na fase linear por um ajuste de regressão linear (mOD/min ). Asconstantes de dissociação aparentes Ki foram calculadas de acordo comCheng & Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationship between the i-nhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973,22, 3099-3108.] com base no IC5o e no respectivo Km, determinado previa-mente (Ki = IC50/ (1+S/Km)). O Km para o substrato usado foi determinadonas condições do teste com pelo menos 5 concentrações de substrato vari-ando de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R1 Hall JA, Blinder M, Binder EP,Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination of hidrolysis under different reactionconditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]. De acordocom Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase by physostigmineand prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.], o Km para S-2222 che-gou a 613 |iM.
A atividade das substâncias de baixo peso molecular podem, a-inda, ser caracterizada pelo teste de coagulação "tempo de protrombina"(PT). As substâncias são preparadas como uma solução 10 mM em DMSOe em seguida diluídas até a diluição desejada no mesmo solvente. Em se-guida, 0,25 ml de plasma humano (obtido de sangue total coagulado com1/10 do volume de citrato de Na 108 mM) foi colocado no recipiente de a-mostra específico para o instrumento. Em cada caso 5 fil de cada diluiçãoda série de diluição da substância foram então misturados com o plasmafornecido. Esta mistura plasma/inibidor foi incubada a 37°C por 2 minutos.
Em seguida, foram pipetados no dispositivo semi-automático (ACL, Automa-ted Coagulation Laboratory (lnstrument Laboratory)) 50 (il da mistura plas-ma/ inibidor no recipiente de medição. A reação de coagulação foi iniciadapela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecido humano recombi-nante combinado com tampão à base de cálcio e fosfolipídios sintéticos,Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tempo até a reticulação da fibrina foideterminado fototicamente por meio do ACL. A concentração de inibidor,que levou a aproximadamente o dobro do tempo de coagulação PT, foi de-terminado por ajuste dos dados a uma regressão exponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem ainda ser caracteri-zados pelo tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). Este teste decoagulação pode ser feito, por exemplo, no analisador automático ACL 300Coagulation System (lnstrumentation Laboratory). As substâncias são pre-paradas como uma solução 10 mM em DMSO e em seguida diluídas até adiluição desejada no mesmo solvente. O teste é realizado com o reagente"Dade® Actin® FS Activated PTT" (fosfatídeos de soja purificados em 1,0 x10"4 M de ácido elágico, estabilizantes e conservante, Dade Behring, Inc.,Cat. B4218-100). Em seguida, alíquotas de 0,25 ml de plasma humano (ob-tido a partir de sangue total anticoagulado com 1/10 do volume de citrato deNa 108 mM) são tratadas com 5 fil do composto de teste em pelo menos 6concentrações. 50 |nl de plasma a 4°C contendo 1/50 de volume de inibidorem solvente são incubados com 50 ^l do reagente "Dade® Actin® FS Acti-vated PTT" em água a 37°C por 3 minutos, e em seguida são adicionados50 pi de CaCI2.2H20 25 mM em água a 37°C. O tempo até a reticulação defibrina foi determinado fototicamente por meio do ACL. A concentração deinibidor, que levou a aproximadamente o dobro do tempo de coagulaçãoAPTT, foi determinado por ajuste dos dados a uma regressão exponencial(XLfit).
Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invenção a-tingem preferência cerca de 0,001 a 50 |iM, especialmente cerca de 0,001 a1 uM. Os valores de PT atingem de preferência cerca de 0,5 a 100 ^iM, es-pecialmente cerca de 0,5 a 10 ,iM. Os valores de aPTT atingem de prefe-rência cerca de 0,5 a 100 ^M, especialmente cerca de 0,5 a 10 uM.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na formade preparações farmacêuticas-para administraçãs entérica, parenteral outópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via peroral, na for-ma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatinadura e de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via retal,por exemplo na forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo naforma soluções ou suspensões injetáveis ou soluções para infusão, ou porvia tópica, por exemplo na forma de pomadas, cremes ou óleos. A adminis-tração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuadade maneira familiar ao versado na técnica colocando-se os compostos defórmula I descritos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcional-mente combinados com outras substâncias terapeuticamente valiosas, emuma forma de administração galênica junto com veículos sólidos ou líquidos,atóxicos, inertes e terapeuticamente compatíveis e, se desejado, com adju-vantes farmacêuticos usuais.
Veículos adequados são não apenas veículos inorgânicos mastambém veículos orgânicos. Assim sendo, por exemplo, lactose, amido demilho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usa-dos como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas ecápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatinamole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do composto ativo, no entanto,talvez não sejam necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mo-le). Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, porexemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Veículos adequados parasoluções injetáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleosvegetais. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos.
Veículos adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeossemi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinaslíquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados decelulose.
EstaBiITzantes, conservantes, agentes umectantes e emulsifican-tes, agentes melhoradores da consistência, agentes realçadores de sabor,sais para variar a pressão osmótica, substâncias tamponantes, solubilizan-tes, corantes e agentes mascaradores e antioxidantes usuais são conside-rados como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e da con-dição individual do paciente e do modo de administração, e, naturalmente,será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Parapacientes é considerada adultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000mg, especialmente cerca de 1 a 300 mg. Dependendo da severidade da do-ença e do perfila farmacocinético exato o composto pode ser administradoem uma unidade de dosagem ao dia ou em várias unidades de dosagem aodia, por exemplo em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm convenientemente cercade 1 - 500 mg, de preferência 1-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invençãode forma mais detalhada. No entanto, eles não pretendem limitar seu esco-po de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
5-[(4-cloro-fenila)-amida]-4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida}do ácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
A Éster ter-butílico do ácido (R)-4-[2-Flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-1 -metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-5-carboxílico
A uma solução de éster 5-terc-butílico do ácido (R)-1-metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico (478 mg, descrito no docu- —mento US2002/0193399), 1-(4-amino-3-flúor-fenila)-1H-piridin-2-ona (365mg; CAS 536747-52-1) e DIPEA (0,46 ml) em 20 ml de acetonitrila e 2 ml deDMF foi adicionado BOPCI (1,366 g). A mistura reacional foi agitada por 24horas à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e lavada com HCI a 1 M,NaOH a 1 M e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas em sulfatode magnésio, evaporadas e purificadas por cromatografia (sílica-gel; AcOEt)para formar o composto do título como um óleo amarelo (510 mg). EM:454,5 (M+H)+
B [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido (R)-I-MetiIa-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol-4-carboxílico
Uma solução de éster ter-butílico do ácido (R)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenilcarbamoila]-1 -metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-5-carboxílico (258 mg) em 1 ml de HCI 4 M/dioxano foi agitada por18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi distribuída entreAcOEt e NaOH 1 M / gelo. As camadas orgânicas foram lavadas com sal-moura, secadas em sulfato de magnésio e evaporadas para deixar um resí-duo branco (115 mg) do composto do título. EM: 354,3 (M+H)+
C 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
A uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amidado ácido (R)-1-metila-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol-4-carboxílico (83mg) em 2 ml de diclorometano a 4°C, foi adicionado 4-clorofenila-isocianato(72 mg). A mistura reacional foi mantida por 2 horas em resfriamento comgelo, e em seguida heptano foi adicionado e o precipitado foi filtrado. A 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida]do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico foiobtida como um sólido branco (119 mg). EM: 507,2 (M+H)+
Exemplo 2
5-[(4-metóxi-fenila)-amida] da 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 e 4-metoxifenila-isocianato como reagente na última etapa, o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (29 mg). EM: 503,1 (M+H)+
Exemplo 3
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(5-cloro-piridin-2-ila)-amida] do ácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
Uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido (R)-1-Metila-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol-4-carboxílico (exemplo 1B), 36mg), éster 4-nitro-fenílico do ácido (5-cloro-piridin-2-ila)-carbâmico (44 mg;CAS 536746-34-6) e DIPEA (0,042 ml) em 2 ml de DMF foi aquecida por 4horas a 90°C. A mistura reacional foi resfriada, diluída com AcOEt, lavadaduas vezes com NaOH 1 M, Hcl a 1 M e salmoura. As camadas aquosasforam extraídas com AcOEt, secadas em sulfato de magnésio, evaporadas epurificadas por cor (sílica-gel, AcOEt) para dar o composto do título comoum sólido branco (8 mg). EM: 508,3 (M+H)+
Exemplo 4
[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido (R)-5-(1H-lndol-6-carbonila)-1-metila-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3^jC]pirazol-4-carboxílico
Uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amidado ácido (R)-1-metila-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol-4-carboxílico (e-xemplo 1B), 38 mg), ácido 6-lndolcarboxílico (22 mg), 0,03 ml de (DIPEA) eBOPCI (51 mg) em 2 ml de acetonitrila foi agitada por 2 horas a 0°C. Umtratamento com base e com ácido consecutivos formou um óleo amareloque foi purificado por cromatografia (sílica-gel, AcOEt). A [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida do ácido (R)-5-(1H-lndol-6-carbonila)-1-metila-1,4,5,6-tetrahidro-pirrol[3,4-c]pirazol-4-carboxílico foi obtida como um sólidobranco (13 mg). EM: 497,0 (M+H)+
Exemplo 5
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (S)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, porémpartindo de éster 5-terc-butílico do ácido (S)-1-metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico, o composto do título foi obtido como umsólido branco (14 mg). EM: 507,2 (M+H)+
Exemplo 6
4-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] doácido 1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
Quiral
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 1-(4-amino-fenila)-1H-pirazin-2-ona, CAS 4444002-64-6) o composto do títulofoi obtido como um sólido branco (35 mg). EM: 490,8 (M+H)+
Exemplo 7
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido l-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 usando1 -(4-amino-3-flúor-fenila)-1 H-pirazin-2-ona (preparada a partir de 2-flúor-4-iodoanilina por reação com 1 H-pirazin-2-ona, Cu(I)I, N1N'-dimetiletilenodiamina e carbonato de césio em dioxano a 120 °C), o compos-to do título foi obtido como um sólido branco (15 mg). EM: 508,0 (M+H)+
Exemplo 8
4-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida]do ácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 4-(4-amino-3-flúor-fenila)-morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) o composto dotítulo foi obtido como um sólido branco (88 mg). EM: 513,3 (M+H)+
Exemplo 9
4-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] doácido (R)-1 -Metila-4,6-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 26</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 1-(4-amino-fenila)-1H-piridin-2-ona, CAS 13143-47-0) o composto do título foiobtido como um sólido branco (25 mg). EM: 489,1 (M+H)+
ExempIoIO
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(3-flúor-4-metóxi-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 3 e éster 4-nitro-fenílico do ácido (3-flúor-4-metóxi-fenila)-carbâmico (preparado a partirde 3-flúor-4-metóxi-anilina por reação com cloroformiato de p-nitrofenila epiridina em diclorometano) o composto do título foi obtido como um sólidobranco (26 mg). EM: 521,2 (M+H)+
ExemploH
5-{[2,6-diflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 27</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 1-(4-amino-3,5-diflúor-fenila)-1H-piridin-2-ona preparada a partir de 4-bromo-2,6-difluoranilina por reação com 2-hidroxipiridina, Cu(I)I1 carbonato de po-tássio, 8-hidroxiquinolina em DMSO a 150°C) o composto do título foi obtidocomo um sólido branco (110 mg). EM: 525,3 (M+H)+Exemplo 12
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(5-cloro-piridin-2-ila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 1-(4-amino-3-flúor-fenila)-1 H-pirazin-2-ona) e para a última etapa seguindo ométodo descrito no exemplo 3, o composto do título foi obtido como um sóli-do branco (70 mg). EM: 509,5 (M+H)+
Exemplo 13
5-[(4-metóxi-fenila)-amida] da 4-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-ila)-fenila]-amida} do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 28</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com 4-(4-amino-3-flúor-fenila)-morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) e usando 4-metoxifenila-isocianato na última etapa, o composto do título foi obtido comoum sólido branco (33 mg). EM: 507,4 (M-H)'
Exemplo 14
4-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-ila)-fenila]-amida} da 5-[(5-cloro-piridin-2-ila)-amida] do ácido (R)-l-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico<formula>formula see original document page 0</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com A-(4-amino-3-flúor-fenila)-morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) e na última etapao procedimento descrito no exemplo 3, o composto do título foi obtido comoum sólido branco (27 mg). EM: 514,2 (M+H)+
Exemplo 15
4-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-ila)-fenila]-amida} da 5-[(3-flúor-4-metóxi-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 0</formula>
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1 (com A-(4-amino-3-flúor-fenila)-morfolin-3-ona, CAS 742073-22-9) e na última etapao procedimento descrito no exemplo 3 usando éster 4-nitro-fenílico do ácido(3-flúor-4-metóxi-fenila)-carbâmico (preparado a partir de 3-flúor-4-metóxi-anilina por reação com cloroformiato de p-nitrofenila e piridina em diclorome-tano) o composto do título foi obtido como um sólido branco (26 mg). EM:523,1 (M+H)+
Exemplo 16
2-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 1 -[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico<formula>formula see original document page 27</formula>
A éster 2-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido 2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
Uma solução de éster 2-etílico do éster 1 -terc-butílico do ácidopirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (9,53 g; CAS 577711-88-7) em 240 mlde etanol foi tratada com 5% Pd/C por 2 horas a 40°C em uma atmosfera dehidrogênio. A mistura reacional foi filtrada e o composto do título foi obtidocomo um óleo amarelo (9,3 g).
B éster 1-terc-butílico do ácido 2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridina1,2-dicarboxílico
Uma suspensão de éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico do áci-do 2,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico (1 g) e hidróxido de lítio(0,25 g) em 6 ml de THF, 3 ml de MeOH e 3 ml de água foi agitada por 0,5hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em Hcl a 1M/gelo e lavada três vezes com diclorometano. A camada aquosa foi neutra-Iizada com NaOH a 1 M, evaporada até a secura e purificada por cromato-grafia (sílica-gel, diclorometano/metanol, 4/1) para dar éster 1-terc-butílicodo ácido 2,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico como um sólidobranco (400 mg). EM: 263,4 (M- H)"
C 2-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 1 -[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico
Partindo de éster 1-terc-butílico do ácido 2,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico e usando o procedimento descrito no exemplo 1, a 2-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 1-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido2,3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico foi obtida como um sólidobranco (63 mg). EM: 504,3 (M+ H)+
Exemplo 17
2-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 1 -[(5-cloro-piridin-2-ila)-amida] do ácido 2,3-Dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxílico<formula>formula see original document page 31</formula>
Partindo de éster 1-terc-butílico do ácido 2)3-dihidro-pirrol[2,3-b]piridina-1l2-dicarboxílico e usando o procedimento descrito no exemplo 3, o compostodo título foi obtido como um sólido branco (20 mg). EM: 505,2 (Ml+ H)+
Exemplo 18
6-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenila]-amida} da 7-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 5,8-Dihidro-6H-[1,7]naftiridina-6,7-dicarboxnico
<formula>formula see original document page 31</formula>
A éster 7-terc-butílico do ácido 5,8-Dihidro-6H-[1,7]naftiridina-6,7-dicarboxilico e éster 6-terc-butílico do ácido 7,8-Dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6,7-dicarboxílico
A uma solução de cloridrato de éster metílico do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina-6-carboxílico e cloridrato de éster metílico do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-7-carboxílico (500 mg) ) em 12 ml de acetonitrila e1 ml de água com resfriamento em gelo, foram sucessivamente adicionadosBoc2O (478 mg), trietilamina (1,11 ml) e DMAP (12 mg). A mistura reacionalfoi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, evaporada e purificado porcromatografia (sílica-gel, diclorometano/metanol, 4/1) para dar uma misturados dois compostos como um resíduo amarelo (313 mg). EM: 277,4 (Μ- H)
B éster ter-butílico do ácido 7-[2-Flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carboxílico e éster ter-butílico do ácido 6-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-5,8-d i h id ro-6 H-[ 1,7] naf ti rid i na-7-ca rbox íl ico
A uma solução da mistura acima (707 mg) em 20 ml de THF foiadicionado hidróxido de lítio (58 mg) e a mistura foi vigorosamente agitadapor 15 minutos. Em seguida, foram adicionadas peneiras moleculares, se-guidas de N-metilmorfolina (0,84 ml). A mistura reacional foi resfriada, trata-da com cloroformiato de isobutila (0,49 ml) e agitada por 30 minutos. Depoisda adição de l-(4-amino-3-flúor-fenila)-1H-piridin-2-ona (622 mg; CAS536747-52-1), a suspensão foi mantida por 1 hora a O0C e por 18 horas àtemperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada e filtrada. O resí-duo foi diluído com diclorometano e lavado com água e salmoura. As cama-das orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio, evaporadas e purifi-cadas por cromatografia (sílica-gel, AcOEt/MeOH, 50:1) para formar doisisômeros. O éster ter-butílico do ácido 6-[2-Flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridina-7-carboxílico foi obtido comoum sólido branco (205 mg; Rf=0,5, AcOEt/MeOH 19:1) e o éster ter-butílicodo ácido 7-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ila)-fenilcarbamoila]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carboxílico como um sólido amarelo claro (351 mg; Rf=O,4,AcOEt/MeOH 19:1). EM: 465,5 (M+ H)+
C [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-[1,7]naftiridina-6-carboxílico
Uma solução de éster ter-butílico do ácido 7-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carboxílico (310 mg) em8 ml de diclorometano e 1,53 ml de TFA foi agitada por 4 horas à temperatu-ra ambiente. A mistura reacional foi despejada em NaOH 1 M/gelo e extraí-da duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadasem sulfato de magnésio, evaporadas e purificadas por cromatografia (sílica-gel, AcOEt/metanol 9:1) para formar o composto do título como um sólidoamarelo claro (151 mg). EM: 365,5 (M+ H)+
D 6-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 7-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 5,8-Dihidro-6H-[1,7]naftiridina-6,7-dicarboxílico
A uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido5,6,7,8-tetrahidro-[1,7]naftiridina-6-carboxílico (40 mg) em 4 ml de THF a -78°C foi adicionada uma solução de 4-clorofenilisocianato em 2 ml de THF.Depois de 30 minutos, a mistura reacional foi mantida à temperatura ambi-ente por 1 hora, diluída com heptano e o precipitado branco do composto dotítulo foi filtrado (38 mg). EM: 518,5 (M+ H)+
Exemplo 19
7-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 6-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 7,8-Dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6,7-dicarboxílico
A [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido 5,6,7,8-Tetrahidro-[1,6]naftiridina-7-carboxílico
Uma solução de éster ter-butílico do ácido 6-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenilcarbamoila]-5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridina-7-carboxílico(170 mg; exemplo 16B) em 5 ml de diclorometano e 0,84 ml de TFA foi agi-tada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejadaem NaOH 1 M/gelo e extraída duas vezes com diclorometano. As camadasorgânicas foram secadas em sulfato de magnésio e evaporadas para formaro composto do título como uma espuma branca (123 mg). EM: 365,5 (M+ H)+
B 7-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 6-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido 7,8-Dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6,7-dicarboxílico
Este composto preparado a partir da [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-7-carboxílico peloprocedimento descrito no exemplo 16D) foi obtido como um sólido branco(50 mg). EM: 518,5 (M+ H)+
Exemplo A
Comprimidos revestidos com filme contendo os ingredientes aseguir podem ser produzidos de maneira convencional:<table>table see original document page 34</column></row><table>
O composto ativo é peneirado e misturado com celulose micro-cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amido sódico e estearatode magnésio e prensado para formar núcleos de 120 ou 350 mg respecti-vamente. Os núcleos são Iaqueados com uma solução / suspensão aquosado filme de revestimento mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas contendo os ingredientes a seguir podem ser produzidas de ma-neira convencional:
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e introduzidosem cápsulas tamanho 2.
Exemplo C
Soluções injetáveis podem ter a seguinte composição:
Composto de fórmula (I) 3.° mQ
Polietileno glicol 400 150,0 mg
Ácido acético cI s- ad Ph 5>°
Água para soluções injetáveis ad 1,0 ml
O composto ativo é dissolvido em uma mistura de polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado em 5,0 por meio deácido acético. O volume é ajustado em 1,0 ml por adição da quantidade res-tante de água. A solução é filtrado, introduzida em frascos usando um ex-cesso apropriado e esterilizada.
ExempIo D
Cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes a seguir podem serproduzidas de maneira convencional:
Conteúdo das cápsulas
Composto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 m9
Óleo de soja hidrogenado 8.0 mg
Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja .110,0 mg
Peso do conteúdo das cápsulas 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75>° m9
Glicerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8.° m9 (matéria seca)
Dióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
O composto ativo é dissolvido em um fundente quente dos ou-tros ingredientes e a mistura é introduzida em cápsulas de gelatina mole detamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas deacordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os ingredientes a seguir podem ser produzidos de maneiraconvencional:
<table>table see original document page 36</column></row><table>
O composto ativo é misturado com lactose, celulose microcrista-lina e carboximetila celulose sódica e a mistura é granulada com uma mistu-ra de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearatode magnésio e os aditivos flavorizantes e introduzido em sachês.
Claims (24)
1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 37</formula>em queA é um anel heteroarila que é um anel aromático monocíclico oubicíclico de 5 a 12 átomos no anel, contendo um, dois ou três heteroátomosno anel selecionados de N, O, e S, os outros átomos do anel sendo C, umou dois átomos de carbono do referido anel sendo opcionalmente substituí-dos por um grupo carbonila;<formula>formula see original document page 37</formula>são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, flúor Ci-6alcóxi,hidróxi Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi Ci-6 alcóxi, amino C^6 alcóxi substituído pormono ou di Ci-6 alquila, halogênio, ciano, nitro, -N(R')-CO-(Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidrogê-nio, C1-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidrogênio, Ci-6 al-quila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-CO-N(R") (R"'), onde R', R" e R"' são inde-pendentemente hidrogênio, Cv6 alquila ou flúor Cv6 alquila ou -N(R')-S02-(Ci-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor),onde R' é hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila ouR1 e R2são independentemente -SO2-N(R1)(Rn), -C(0)-N(R')(R")ou -N(R')(R"), onde R'e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor C1-6 alquila ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam uma heterociclila;X1 é -C(0)-(Co-6 alquileno)-NR3-(Co-6 alquileno)-, -(C0-6 alquile-no)-C(0)-NR3-(Co-6 alquileno)-, -(Ci-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquile-no) -C(O)-(C0-6 alquileno)-, C0-6 alquileno, -SOHCo-e alquileno)-, -(C0-6^(CH2)0alquileno)-SO2-NR3-(C0-6 alquileno)-ou -c(°) ;X2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(Ci-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R'é hidrogênio, C^6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila op-cionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidro-gênio, C^6 alquila ou flúor Ci'.6 alquila, -N(R')-CO-N(R") (R"'), onde R', R" eR"' são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -C(0)-N(R')(R"), onde R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquilaou flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual es-tão ligados, formam uma heterociclila, -NR'R", onde R' e R" são independen-temente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, ou R' e RM, junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila,<formula>formula see original document page 38</formula>onde R' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou flúor Cv6alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam uma heterociclila, ° onde R' e R" são independentementeC^6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados, formam uma heterociclila, H , onde R' é <1 °flúor C1-6 alquila e H , onde R' é flúor Ci-6 alquila,e um ou dois átomos de carbono dos referidos arileno, heteroari-leno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um grupo car-bonila;X3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referidas arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino mono-Ci-6alquila-substituído, amino substituído por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquilasubstituído por mono-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila substitupido por di-Ci-6alquila, -SO2-C1-6 alquila, -SO2-NH2, -SCVNH-C^e alquila e -SO2-NiC1^ al-quila)2,e um ou dois átomos de carbono das referidas arila, heteroarilae heterociclila sendo opcionalmente substituídas por um grupo carbonila;R3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;Y1 é -(Co-6 alquileno)-C(0)-NR3-(Co-6 alquileno)-, -(C0-6 alquileno)-NR3-C(O)-(C0-6 alquileno)- ou C0-6 alquileno;Y2 é arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos arileno, he-teroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Cv6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')-CO-(Ci-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R'é hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci-6 alquila op-cionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), onde R' é hidro-gênio, Ci-6 alquila ou flúor C1* alquila, -N(R')-CO-N(R") (R"'), onde R', Rn eR1" são independentemente hidrogênio, C1^ alquila ou flúor C1^ alquila, -C(0)-N(R')(R"), onde R' e R" são independentemente hidrogênio, C1^ alquilaou halo Cv6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual es-tão ligados, formam uma heterociclila, -NR'R", onde R' e R" são independen-temente hidrogênio, C1^ alquila ou halo C1^6 alquila, ou R' e R", junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterocicli-Ia, ' R ,onde R' e R" são independentemente C1^ alquila ou flúor C1.-6 alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,formam uma heterociclila, ° , onde R' e R" são independentemen-te Ci.6 alquila ou flúor C1^ alquila, ou R' e R", junto com o átomo de nitrogê-<formula>formula see original document page 40</formula> nio ao qual estão ligados, formam uma heterociclila, H , onde R' éflúor Ci-6 alquila e H , onde R' é Ci-6 alquila,e um ou dois átomos de carbono dos referidos arileno, heteroari-Ieno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um grupo car-bonila;Y3 é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, as referidas arila,heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídas com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituídopor mono-C-i-6 alquila, amino substituído por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alqui-la substituída por mono-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila di-Ci-6 alquila, -SO2-Ci-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 alquila)2, e um oudois átomos de carbono das referidas arila, heteroarila e heterociclila sendoopcionalmente substituídas por um grupo carbonila;z está preso ao mesmo átomo de carbono que -Y -Y -Y , e hidro-gênio ou C-i-6 alquila;η é O, 1 ou 2;m é O, 1 ou 2;m+né2ou3;o é um inteiro de 1 a 5;e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;onde,a menos que de outra forma indicado,o termo "arila" significa fenila ou naftila;o termo "heteroarila" significa um radical aromático monocíclicoou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel, contendo um, dois ou três heteroáto-mos no anel selecionados de N, O, e S, os outros átomos do anel sendo C,um ou dois átomos de carbono do referido anel sendo opcionalmente substi-tuídos por um grupo carbonila, ficando entendido que o ponto de ligação doradical heteroarila será em um anel aromático;o termo "heterociclila" significa radicais monocíclicos ou bicícli-cos não aromáticos de três a oito átomos no anel onde um ou dois átomosdo anel são heteroátomos selecionados de N1 O, ou S(O)n (onde η é um in-teiro de O a 2), os outros átomos do anel sendo C.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são<formula>formula see original document page 41</formula>onde X1, X21 X3, Y11 Y2, Y3, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, onde X1 é -C(O)-NH-, -C(O)-(C0-6 alquileno)-, C0-6 alquileno,<formula>formula see original document page 41</formula>
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que X1 é-C(O)-NH-ou-C(O)-.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que X1 é -C(O)-NH-.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que X2 e arileno ou heteroarileno, os referidos arileno e heteroarile-no sendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alcóxi e halo-gênio, e X3 é hidrogênio.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que -X2-X3 forma fenila ou piridila, as referidos fenila e piridila sendoopcionalmente substituídas com um ou mais átomos de halogênio iguais oudiferentes.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que -X2-X3 forma 4-clorofenila ou 5-cloropiridin-2-ila.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que Y1 é -C(O)-NH-.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que Y2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio iguais ou diferentes.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, em que Y2 é 2-flúor-1,4 fenileno.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, em que Y3 é heteroarila opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emC1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, amino substituído pormono-Ci-6 alquila, amino substituído por di-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquilasubstituído por mono-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila substituído por di-Ci-6alquila, -S02-Ci-6 alquila, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 al-quila)2, e um ou dois átomos de carbono dos referidos heteroarila sendo op-cionalmente substituídas por um grupo carbonila.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, em que Y3 é 2-oxo-2H-piridin-1-ila.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que um de R1 e R2 é hidrogênio, e o outro é Ci-6 alquila.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 14, em que um de R1 e R2 é Ci-6 alquila e está na posição 1 do anèl pirrol-pirazol, e o outro é hidrogênio.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 2a 15, em que um de R1 e R2 é metila e está na posição 1 do anel pirrolpira-zol, e o outro é hidrogênio.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que é 4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-feníla)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,- 4-{[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-l-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,-4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico,-4-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol-4,5-dicarboxílico ou-4-{[2,6-diflúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-ila)-fenila]-amida} da 5-[(4-cloro-fenila)-amida] do ácido (R)-1-Metila-4,6-dihidro-1H-pirrol[3,4-c]pirazol--4,5-dicarboxílico.
18. Processo para preparar compostos de fórmula (Γ), <formula>formula see original document page 43</formula> compreendendo uma etapa de acilar compostos de fórmula (II) <formula>formula see original document page 43</formula> em que X21 X3, Y2, Y3, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
19. Composições farmacêuticas compreendendo um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações I a 17 e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 17 para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 17 para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamen-to e/ou a profilaxia de doenças que são associadas ao fator de coagulação Xa.
22. Uso dos compostos de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17 para a preparação de medicamentos para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de doenças que são associadas ao fator de coa-gulação Xa.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que a doença édistúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose daveia profunda, doença arterial oclusiva periférica, angina do peito instável,infarto do miocárdio, doença da artéria coronariana, embolia pulmonar, der-rame devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, fechamento vas-cular agudo associado à terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.
24. Invenção como definida acima, particularmente com referên-cia aos novos compostos, intermediários, medicamentos, usos e processos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05106542.3 | 2005-07-15 | ||
| EP05106542 | 2005-07-15 | ||
| PCT/EP2006/063922 WO2007009883A1 (en) | 2005-07-15 | 2006-07-05 | Novel heteroaryl fused cyclic amines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0613045A2 true BRPI0613045A2 (pt) | 2010-12-14 |
Family
ID=37054425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0613045-3A BRPI0613045A2 (pt) | 2005-07-15 | 2006-07-05 | aminas cÍclicas fundidas a heteroarila |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7417144B2 (pt) |
| EP (1) | EP1907388A1 (pt) |
| JP (1) | JP2009501187A (pt) |
| KR (1) | KR101083506B1 (pt) |
| CN (1) | CN101223167B (pt) |
| AR (1) | AR054863A1 (pt) |
| AU (1) | AU2006271781A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0613045A2 (pt) |
| CA (1) | CA2614401A1 (pt) |
| IL (1) | IL188405A0 (pt) |
| MX (1) | MX2008000502A (pt) |
| TW (1) | TW200740809A (pt) |
| WO (1) | WO2007009883A1 (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7550487B2 (en) * | 2004-03-26 | 2009-06-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives |
| EP2051975B1 (de) * | 2006-05-16 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| AU2013328870A1 (en) | 2012-10-11 | 2015-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azaindolines |
| TN2016000115A1 (en) | 2013-10-25 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors. |
| CN104277039B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-06-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 含有取代丁炔基的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途 |
| JP6585167B2 (ja) | 2014-10-03 | 2019-10-02 | ノバルティス アーゲー | Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用 |
| CN104672235B (zh) * | 2015-02-14 | 2016-02-17 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含双酰胺基和烷氧苯基结构的FXa抑制剂及其用途 |
| CN104650081B (zh) * | 2015-02-14 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途 |
| CN104557927B (zh) * | 2015-02-14 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途 |
| CN104650082B (zh) * | 2015-02-14 | 2016-06-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途 |
| US9802917B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
| EP3078378B1 (en) | 2015-04-08 | 2020-06-24 | Vaiomer | Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia |
| US10328933B2 (en) * | 2015-10-29 | 2019-06-25 | Ford Global Technologies, Llc | Cognitive reverse speed limiting |
| US11137757B2 (en) | 2018-03-23 | 2021-10-05 | Ford Global Technologies, Llc | Method and apparatus for selective drive-mode enablement |
| HRP20241159T1 (hr) | 2020-02-07 | 2024-12-06 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterociklički agonisti za glp-1 |
| CN116368140A (zh) | 2020-09-10 | 2023-06-30 | 加舒布鲁姆生物公司 | 杂环glp-1激动剂 |
| CN120957993A (zh) | 2023-02-16 | 2025-11-14 | 加舒布鲁姆生物公司 | 杂环glp-1激动剂 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998035957A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-08-20 | Bayer Corporation | Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists |
| SK174699A3 (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-14 | Du Pont Pharm Co | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group |
| DE19900471A1 (de) * | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
| AU5567000A (en) | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Toray Industries, Inc. | Alpha1b-adrenergic receptor antagonists |
| AU2000229045A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Merck Patent G.M.B.H | Benzimidazole derivatives and their use as factor xa inhibitors |
| DK1320531T3 (da) * | 2000-08-10 | 2011-01-03 | Pfizer Italia Srl | Bicyclo-pyrazoler, der er aktive som kinase inhibitorer, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der indeholder disse |
| US6559174B2 (en) * | 2001-03-20 | 2003-05-06 | Merck & Co., Inc. | N-arylsulfonyl aryl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors |
| US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| MXPA04003167A (es) * | 2001-10-03 | 2004-07-08 | Pharmacia Corp | Compuestos heterociclicos insaturados de 6 miembros utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. |
| US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
| TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
| US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
| US20050119266A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-06-02 | Yan Shi | Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors |
| US7056932B2 (en) * | 2003-12-19 | 2006-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides |
-
2006
- 2006-07-05 WO PCT/EP2006/063922 patent/WO2007009883A1/en not_active Ceased
- 2006-07-05 EP EP06764077A patent/EP1907388A1/en not_active Withdrawn
- 2006-07-05 JP JP2008520845A patent/JP2009501187A/ja active Pending
- 2006-07-05 MX MX2008000502A patent/MX2008000502A/es active IP Right Grant
- 2006-07-05 KR KR1020087001072A patent/KR101083506B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-05 AU AU2006271781A patent/AU2006271781A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-05 CA CA002614401A patent/CA2614401A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-05 BR BRPI0613045-3A patent/BRPI0613045A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-05 CN CN2006800255447A patent/CN101223167B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-07 US US11/482,441 patent/US7417144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-12 TW TW095125526A patent/TW200740809A/zh unknown
- 2006-07-13 AR ARP060103011A patent/AR054863A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-25 IL IL188405A patent/IL188405A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007009883A1 (en) | 2007-01-25 |
| US20070015812A1 (en) | 2007-01-18 |
| AR054863A1 (es) | 2007-07-25 |
| EP1907388A1 (en) | 2008-04-09 |
| KR20080025406A (ko) | 2008-03-20 |
| IL188405A0 (en) | 2008-08-07 |
| MX2008000502A (es) | 2008-03-07 |
| CN101223167B (zh) | 2011-08-31 |
| TW200740809A (en) | 2007-11-01 |
| CA2614401A1 (en) | 2007-01-25 |
| KR101083506B1 (ko) | 2011-11-16 |
| CN101223167A (zh) | 2008-07-16 |
| US7417144B2 (en) | 2008-08-26 |
| JP2009501187A (ja) | 2009-01-15 |
| AU2006271781A1 (en) | 2007-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0613045A2 (pt) | aminas cÍclicas fundidas a heteroarila | |
| JP4955009B2 (ja) | 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン | |
| KR101047211B1 (ko) | 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드 | |
| PL207651B1 (pl) | Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X | |
| KR101020440B1 (ko) | 응고 인자 Ｘａ의 억제제로서의 피롤리딘 유도체 | |
| AU2007242884A1 (en) | Dicarboxamide derivatives | |
| BRPI0509256B1 (pt) | Derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida que inibem o fator xa de coagulação | |
| KR101124879B1 (ko) | 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 8A E 9A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2344 DE 08-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |