BRPI0718776A2 - Derivados de indol e benzofurano 2-carboxamida - Google Patents

Derivados de indol e benzofurano 2-carboxamida Download PDF

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Joe Timothy Bamberg
Counde O'yang
Shu-Hai Zhao
Meng Sui
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDOL E BENZOFURANO 2-CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a compostos de indol e benzofu- rano substituídos, e composições associadas, métodos para uso como agen- 5 tes terapêuticos, e métodos de preparação dos mesmos.
As ações de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um neurotransmis- sor modulador maior no cérebro são mediadas por meio de diversas famílias de receptores denominados 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7. Com base em um nível elevado de mRNA de receptor de 5-HT6 no 10 cérebro, foi estabelecido que o receptor de 5-HT6 pode desempenhar um papel na patologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Em particular, Iigantes seletivos de 5-HT2 e seletivos de 5-HT6 foram identi- ficados como potencialmente úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tal como Doença de Parkinson, Doença de Huntington, ansiedade, de- 15 pressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios de humor, hemicrânia, Doença de Alzheimer (realce de memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tal co- mo anorexia, bulimia e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção 20 (ADD), abstinência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também distúrbios associados com trau- ma espinhal e/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também esperados serem de uso no tratamento de certos distúrbios gastro- intestinais (GI) tal como distúrbio do intestino funcional. Veja, por exemplo,, 25 B.L. Roth e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley e outro, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight e ou- tro, Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, e A. J. Sleight e outro, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Ao mesmo tempo que alguns moduladores de 5-HT6 e 5-HT2A foram descritos, continua a existir uma necessidade de compostos que são úteis para modular o receptor de 5-HT6, o receptor de 5-HT2A, ou ambos.
A invenção fornece compostos de fórmula I ou fórmula II: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
m é de O a 3; n é 1 ou 2;
p é 1 ou 2;
Xé:
-O-;
-S-; ou -NR7-;
Y é N ou CH quando p é 2, e Y é CH quando p é 1 ;
Ar é:
arila opcionalmente substituída; ou heteroarila opcionalmente substituída;
R1 é:
hidrogênio; ou
Ci-6alquila;
cada R2 é independentemente: halo;
C-i-6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-C-i-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano; nitro;
amino;
-(CH2)q-S(O)r-Ra;
-(CH2)q-C(=0)-NRbRc;
-(CH2)q-SO2-NRbRc;
—(CH2)q-N(Rj)-C(=0)—Rd1 ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; em que; q é O ou 1;
ré de Oa 2; e
Ra, Rb1 Rc e Ri cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila, e Rd é
hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi ou hidróxi;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C-i-6 al-
quila;
R5 é: nitrila
-C(O)-NReRf;
-C(O)-R9; ou -SO2-R9;
em que Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci.6alquila, e R9 é
C-i-6alquila;
R6 é:
hidrogênio;
halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hetero-Ci_6alquila; ou ciano; e hidrogênio; Ci-6alquila; ou
hetero-C-|.6alquila.
A invenção também fornece composições compreendendo, mé- todos para preparação e métodos para usar os compostos anteriormente mencionados.
A invenção fornece compostos de benzofurano e indol substituí- dos, composições associadas, métodos para uso como agentes terapêuti- cos, e métodos de preparação dos mesmos.
Todas as publicações citadas nesta descrição são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Definições
A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as de- finições dadas abaixo. Deve-se observar que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma," e "o,a" in- cluem os referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outro modo.
"Acila" significa um resíduo -C(0)-alquila, em que a alquila é como definido abaixo.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hi- drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila Inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono (isto é, "C-i-Cealquila"). Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octi- la, dodecila, e similares.
"Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente satura- do linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto di- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alquenileno" significa um radical hidrocarboneto divalente insa- turado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem- plo, etenileno (-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno, 2-metilprope- nileno, butenileno, pentenileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como aqui definido. Exemplos de porções alcóxi incluem, po- rém não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Amino" significa um resíduo -NH2.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a ação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromática cíclica
monovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exem- plos de porções arila incluem, porém não estão limitados a, fenila, naftila, naftalenila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, 20 bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difeni- lisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, ben- zopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e simi- lares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes. Arila preferida 25 são fenila e naftila, mais preferida é fenila, cada delas opcionalmente substi- tuída como descrito aqui.
"Arileno" significa um radical arila divalente em que arila é como aqui definido. "Arileno" inclui, por exemplo, orto-, meta- e para- fenileno (1,2- fenileno, 1,3-fenileno e 1,4-fenileno respectivamente), que podem ser opcio- nalmente substituídos como aqui definido.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usadas alternadamen- te, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um gru- po arila como aqui definido; por exemplo, benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2- metilpentila, e similares são Exemplos de arilalquila.
"CicloAlquila" significa uma porção carbocíclica saturada consis- tindo de anéis mono- ou biciclicos. Cicloalquila pode opcionalmente ser 5 substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é inde- pendentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalqui- lamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo especificamente indi- cado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não estão limita- dos a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, e simila- 10 res, incluindo derivados parcialmente insaturados destes tal como ciclo- hexenila, ciclopentenila, e similares.
"CicloalquilAlquila" significa uma porção da fórmula -R1-R", on- de R' é alquileno e R" é cicloalquila como aqui definido.
"Heteroalquila" significa um radical alquila como aqui definido 15 em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -OR', -NRllRl", e -S(O)zRiv (onde z é um número inteiro de O a 2), com o entendi- mento de que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Rl é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou ci- 20 cloalquilalquila; R" e R'" são independentemente de cada outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando z é 0, Riv é hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, ou Cicloalquilalquila, e quando z é 1 ou 2, Riv é al- quila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados 25 a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxi- propila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-hidróxi-1- metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfo- nilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monovalente monocíclico ou
bicíclico de 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático con- tendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarila será sobre um anel aromático. O anel hete- roarila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos de porções de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, imidazolila, 5 oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, piridinila, piridazila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotio- fenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzo-oxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, 10 triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteri- dinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo deri- vados parcialmente hidrogenados destes.
"Heteroarileno" significa um radical de heteroarila divalente em que heteroarila é como aqui definido. "Heteroarileno" pode ser opcionalmen- te substituído como aqui definido. "Heteroarileno" inclui, por exemplo, indoli- leno, pirimidinileno, e similares.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser usados alterna- damente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"HaloAlquila" significa alquila como aqui definido em que um ou mais hidrogênio foi substituído com mesmo ou diferente halogênio. Haloal- quilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me- nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete- roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou súlfur). O anel heterociclila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos de por- 30 ções heterociclilas incluem, porém não estão limitadas a, piperidinila, pipera- zinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolini- la, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, di- hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di-hidroquinolinila, di-hidrisoquino- 5 linila, tetra-hidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila, e similares, incluindo deri- vados parcialmente insaturados destes.
"Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", "arileno", fenila", "fenileno", "heteroarila", heteroarileno ou "heterocicli- la", significa arila, arileno, fenila, fenileno, heteroarila, heteroarileno, ou hete- rociclila que é opcionalmente substituído independentemente com um a qua- tro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, ha- loalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CRvRv')y-COORv" (onde Y é um número inteiro de O a 5, Rv e Rvi são independentemente hidrogênio ou alquila, e Rv" é hidrogênio, alqui- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CRvRvl)y- CONRvi'ÍR'x (onde Y é um número inteiro de O a 5, Rv e Rvi são independen- temente hidrogênio ou alquila, e Rv'" e R'x são, independentemente de cada outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila. Outros substituintes opcionais são -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=0)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; em que q é O ou 1; r é de O a 2; e Ra, Rb1 Rc e Rj cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-ealquila, e Rd é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi ou hidroxi- Ia. Substituintes opcionais preferidos são halo, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, halo-C-i-ealcóxi, C1^alcoxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -(CH2)q- S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=0)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)- C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd, em que q é O ou 1, r é de O a 2; e Ra, Rb, Rc e Rj cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci_6alquila, e Rd é hidro- gênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi ou hidróxi.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio- nalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saídas incluem, porém não estão limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometi- la, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, di-halofosfinoilóxi, benzilóxi op- cionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não estão limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como aqui definido.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subsequentemente descrito pode porém não necessitar ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
"Estado de doença" significa qualquer doença, condição, sinto- ma, ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o
solvente é inerte sob as condições de reação que estão sendo descritas em conjunto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, te- tra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metila 20 etila cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitá- vel para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis " de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido, e que pos- sui a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais inclu- em:
sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, áci- do fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cí- trico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glu- cônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxi- 5 etanossulfônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftale- nossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácido tartári- co, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou
sais formados quando um próton acídico presente no composto 10 origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hi- 15 dróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos- sulfônico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve-se ser entendido que todas as referências aos sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristais (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que
seletivamente bloqueia um sítio de reação em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não-protegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os gru- 30 pos protetores para bloquear nitrogênio reativo e/ou átomos de oxigênio pre- sentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e refe- rem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogê- nio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, 5 CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e similares. O técnico na arte saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a habilidade para sustentar as seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm 10 quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de molécu- las de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solva- to. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela com- 15 binação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato.
"Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe mamária incluindo, porém não limitado 20 a, humanos; primatas não-humanos tal como chimpanzés e outras espécies de macacos (apes) e macacos (monkey); animais de fazenda tal como gado vacum, cavalos, ovelha, cabras, e suínos; animais domésticos tal como coe- lhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tal como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não-mamíferos 25 incluem, porém não estão limitados a, pássaros, e similares. O termo "indiví- duo" não denota uma idade ou sexo particular.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado ao indivíduo para tratar um esta- do de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de do- 30 ença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do com- posto, estado de doença sendo tratado, a severidade da doença tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a rotina e forma de administração, diag- nóstico do médico atendente ou prático veterinário, e outros fatores.
Os termos "aquele definido acima" e "aquele definido aqui" quando refere-se a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e as mais prefe- ridas, se existirem.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazendo os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolverem em um indivíduo que pode estar exposto ou predisposto ao estado de doença, porém ainda não
exprimentou ou exibi os sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, detendo o desenvolvimento do esta- do de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença, isto é, causando regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contactar" e "reagir" quando referem-se a
uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o deseja- do. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou o desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de 20 dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos em uma mistura que finalmente in- duz à formação do produto indicado e/ou o desejado.
Nomenclatura
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é baseada em 25 AUTONOM™ v,4,0, um sistema computadorizado Institute Beilstein para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra- das aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2,2. Qualquer valência a- berta aparecendo sobre um átomo de carbono, oxigênio, nitrogênio ou súlfur nas estruturas aqui indica a presença de um hidrogênio.
Compostos da Invenção
A invenção fornece compostos da fórmula I ou M: R I;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
m é de O a 3; n é 1 ou 2;
p é 1 ou 2;
Xé:
-O-;
-S-; ou -NR7-;
Y é N ou CH quando p é 2, e Y é CH quando p é 1;
Ar é:
arila opcionalmente substituída; ou heteroarila opcionalmente substituída;
R1 é:
hidrogênio; ou
C-|.6alquila;
cada R2 é independentemente: halo;
Ci.6alquila;
halo-Ci.6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
C-i-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano; nitro;
amino;
-(CH2)q-S(O)r-Ra;
-(CH2)q-C(=0)-NRbRc;
-(CH2)q-SO2-NRbRc;
-(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; em que; q é 0 ou 1;
ré de Oa 2; e
Ra1 Rb1 Rc e Ri cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-ealquila, e
Rd é hidrogênio, C-|.6alquila, Ci.6alcóxi ou hidróxi;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci.6 al-
quila;
R5 é: nitrila
-C(O)-NReRf;
-C(O)-R9; ou -SO2-R9;
em que Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila, e R9 é
C^alquila;
R6 é:
hidrogênio;
halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-C-i-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hetero-C^alquila; ou ciano; e R7 é:
hidrogênio;
C1^alquila; ou hetero-C-i-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, n é 1.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, p é 1.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, p é 2.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R3 e R4 são
hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é -C(O)-
NReRf.
R9.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é -C(O)-
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R5 é -SO2-R9. Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ar é arila op-
cionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída ou naftila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ar é heteroa- rila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila ou naftila opcio- nalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C1-6 al- quila, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hidrogênio ou Ci_6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci-6alquila, halo- Ci-6alquila, halo-C^alcóxi, Ci-6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hidrogê- nio ou Ci-6alquila. Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci_6alquila, halo- Ci.6alquila, C-|.6alcóxi, hidróxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci_6alquila, halo-C-i-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, C-i-6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hi- drogênio ou C-i-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila opcional- mente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C-i„6alquila, halo-Ci-ealquila, Ci_6alcóxi, hidróxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila ou naftila op- cionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C1-6 alquila, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, Ci-6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci_6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re1 Rf e R9 são hidrogênio ou C-|.6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci-6alquila, halo- Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, Ci_6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hidrogê- nio ou Ci_6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci-6alquila, halo- Ci.6alquila, Ci_6alcóxi, hidróxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é heteroarila opcional-
mente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci^alquila, halo-Ci-6alquila, halo-Ci_6alcóxi, Ci_6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci-6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hi- drogênio ou Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é heteroarila opcional-
mente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, hidróxi ou Ciano. Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, m é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Re e Rf cada um independentemente é hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R6 é hidrogê- nio ou halo, preferivelmente hidrogênio ou flúor, mais preferivelmente hidro- gênio.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R1 é hidrogê- nio ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é N.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Y é CH.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, p é 2 e Y é N. Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, p é 2 e Y é
CH.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é halo, C1-6 alquila, halo-Ci.6alquila, halo-C-|.6alcóxi, Ci_6alcóxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, R2 é halo ou
Ci.6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I ou fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C-i. 6alquila, halo-Ci.6alquila, halo-C^alcóxi, Ci-6alcóxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -NR7.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -S-.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -NH-.
Em certas modalidades da invenção, os compostos de objeto
são de fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que
m é de 0 a 3, preferivelmente O ou 1; n é 1 ou 2, preferivelmente 1;
p é 1 ou 2;
Xé:
-O-; ou -NR7-;
Y é N ou CH quando p é 2, e Y é CH quando p é 1;
Ar é fenila ou naftila, preferivelmente fenila, cada opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como descrito aqui acima;
R1 é hidrogênio, ou Ci.6alquila;
R2 é halo, C-i-6alquila, halo-C-i-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, C1^alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, ou amino; preferivelmente halo ou Ci-6alquila;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci- 6alquila, preferivelmente hidrogênio;
R5 é:
nitrila
-C(O)-NReRf;
-C(O)-R9; ou -SO2-R9;
em que Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou
C1-Galquila, e R9 é Ci.6alquila;
R6 é selecionado de hidrogênio, halo, Ci.6alquila, halo-C-i- 6alquila, halo-Ci.6alcóxi, C-i-6alcóxi, ou Ciano; preferivelmente hidrogênio ou halo; e
R7 é hidrogênio ou Ci-6alquila, preferivelmente hidrogênio.
Nesta modalidade, os substituintes opcionais de Ar são como geralmente descritos acima. Os substituintes opcionais preferidos são um ou dois substituintes selecionados de halo, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, halo-C-i. 6alcóxi, Ci-6alcóxi, hidróxi, hetero-Ci.6alquila, ciano, nitro, amino, -C(O)-
NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9 em que Re, Rf e R9 são hidrogênio ou C-|.6alqui- la. Mais substituintes opcionais preferidos são independentemente selecio- nados de um ou dois halo, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi ou Ciano. Mais preferido é um ou dois substituintes halo opcionais.
Em certas modalidades da invenção, os compostos de objeto
são de fórmula Ill ou IV: s é de O a 4; preferivelmente 0, 1 ou 2; mais preferivelmente 0
ou 1;
cada R8 é independentemente:
halo;
Ci_6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-Ci.6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano; nitro; amino;
-(CH2)q-S(O)l-Ra;
-(CH2)q-C(=0)-NRbRc;
-(CH2)q-SO2-NRbRc;
-(0Η2)ρ-Ν(^)-0(=0)^, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd;
m, q, r, X, Y, R11 R21 Ra, Rb1 Rc1 Rd1 Re1 Rf e Rj são como aqui
definidos.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, m é 0 ou 1. Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, Re e Rf ca- da independentemente é hidrogênio ou metila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R1 é hídro- gênio ou metila. Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, Y é N.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, Y é CH.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R2 é halo, C1^alquila, halo-C-i-ealquila, halo-C-i-6alcóxi, C-i-6alcóxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R2 é halo
ou C-i-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, s é 0, 1 ou
2.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, s é 0 ou 1. Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R8 é halo,
C-i-6alquila, halo-C-i-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R8 é halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, X é -O-.
Em certas modalidades de fórmula IV, X é -NR7.
Em certas modalidades de fórmula IV, X é -S-.
Em certas modalidades de fórmula IV, X é -NH-.
Em modalidades da invenção onde qualquer de R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd e Rj são alquila ou uma porção alquila, tal alqui- Ia preferivelmente é alquila inferior, isto é, C1-Cealquila, e mais preferivel- mente C1^alquila.
Deve ser entendido que o escopo desta invenção abrange não somente os vários isômeros que podem existir mas também as várias mistu- ras de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o escopo da presente invenção também abrange solvatos e sais de compostos de fórmula I.
Deve também ser entendido que cada uma das modalidades
como descrito acima podem ser combinadas com qualquer outra(s) das mo- dalidades específicas ou gerais descritas.
Compostos representativos de acordo com a invenção são mos- trados na Tabela 1 juntamente com ponto de fusão ou espectro de massa M+H, e os exemplos experimentais (descritos abaixo) associados com cada composto. TABELA 1
N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H 1 CH1 dimetilamida de ácido 1- 363 I 3 Benzil-4-piperazin-1-il-1 H- H3C-N indol-2-carboxílico i=t° Γ*Ίι ............ 2 H2N amida de ácido 1-Benzil-4- 334 )=o piperidin-4-il-1 H-indol-2- "CyoX* carboxílico 3 H2N amida de ácido 1-Benzil-4- >300 O1XCO piperazin-1 -il-1 H-indol-2- (Sal de HCI) carboxílico 4 H metilamida de ácido 1- 349 H3C-N Benzil-4-piperazin-1 -il-1 H- hn^, r^r. indol-2-carboxílico H2N amida de ácido 1-Benzil-4- 348 '''CyjCjO (1 -metil-piperidin-4-il)-1 H- indol-2-carboxílico 6 H2N amida de ácido 1-Benzil-4- 292,5-294,3 (4-metil-piperazin-1 -il)-1 H- (Sal de HCI) indol-2-carboxílico 7 CH, dimetilamida de ácido 1- 362 / 3 Benzil-4-piperidin-4-il-1 H- H3C-N indol-2-carboxílico Η0χί-0 N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H 8 H2N F amida de ácido 1-(3-Flúor- >300 TllxtO benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- (Sal de HCI) indol-2-carboxílico 9 HjN amida de ácido 1-(2-Flúor- >300 _ )=0 benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H- (Sal de HCI) HN^N r==Ç f^jl indol-2-carboxílico XT F H2N F amida de ácido 1-(3-Flúor- >300 1CypJO benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H- (Sal de HCI) indol-2-carboxílico 11 H2N amida de ácido 1-(2-Flúor- 352 )=0 benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- 1CCoJp indol-2-carboxílico XT 12 H2N amida de ácido 1-(4-Flúor- >300 XX^pXX benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- (Sal de HCI) indol-2-carboxílico 13 H2N amida de ácido 1-(2-Cloro- >300 OjilQ benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H- (Sal de HCI) XT ci indol-2-carboxílico 14 H2N Cl amida de ácido 1-(3-Cloro- >300 Oypjil benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H- (Sal de HCI) indol-2-carboxílico N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H I amida de ácido 1-(3-Cloro- >300 /-Z benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- (Sal de HCI) b^· indol-2-carboxílico 16 H2N amida de ácido 1-(2-Cloro- >300 V=o benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- (Sal de HCI) txrf-9 indol-2-carboxílico I^JJ Cl 17 IL amida de ácido 1-(4-Flúor- 353 S benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H- 6' indol-2-carboxílico I 18 H2N amida de ácido 1 -(3,4- 370 "OxCcc' Diflúor-benzil)-4-piperidin- 4-ÍI-1 H-indol-2-carboxílico 19 H2N amida de ácido 1-(2,3- >30 Diflúor-benzil)-4-piperidin- (Sal de HCI) 4-il-1 H-indol-2-carboxílico H2N F amida de ácido 1-(3,5- 370 ΧΧ^ΧΚ Diflúor-benzil)-4-piperidin- 4-ÍI-1 H-indol-2-carboxílico 21 H2N F amida de ácido 1-(3-Flúor- 366 "TyjCÒ benzil)-4-(1-metil-piperidin- 4-il)-1 H-indol-2-carboxílico N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H 22 H2N amida de ácido 1-(4-Cloro- 368 tXoJCr" benzil)-4-piperidin-4-il-1 H- indol-2-carboxílico 23 H2N amida de ácido 1-Benzil-6- >300 TXfjjCO flúor-4-piperazin-1 -il-1 H- (Sal de HCI) F indol-2-carboxílico 24 H2N amida de ácido 1-Benzil-6- 352 1OyjCO flúor-4-piperidin-4-il-1 H- F indol-2-carboxílico H2N amida de ácido 3-Flúor-1- 371 HN^1 fWh3 fyF (4-flúor-benzil)-4-piperazin- 1 -il-1 H-indol-2-carboxílico 26 h metilamida de ácido 1-(3- 215,0-217,0 H3C"N F Flúor-benzil)-4-piperazin-1 - (Sal de TFA) hn^I /=rX ° Iil il-1 H-indol-2-carboxílico 27 H2N amida de ácido 3-Benzil-5- 227,0-228,0 iOjjjjCO metil-7-piperazin-1 -il- (Sal de TFA) CH3 benzof u ra η-2-ca rbox ílico N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H 28 \ ) metilamida de ácido 3- 175,4-178,7 ° ) Benzil-5-metil-7-piperazin- (Sal de TFA) 4 O-V=Xx 1-il-benzofuran-2- O carboxílico X 29 CH, dimetilamida de ácido 3- 176,7-177,5 H3C-N Benzil-5-metil-7-piperazin- (Sal de TFA) "OwcCQ 1-il-benzofuran-2- CH3 carboxílico H2N amida de ácido 3-Benzil-5- 216,9-218,0 CH3 metil-7-piperidin-4-il- (Sal de TFA) benzofuran-2-carboxílico 31 H2N F amida de ácido 3-(3-Flúor- 235,0-236,6 TXnJÓ benzil)-5-metil-7-piperazin- (Sal de TFA) CH3 1 -il-benzofuran-2- carboxílico 32 H2N F amida de ácido 5-Flúor-3- 234,9-236,0 XXJXO (3-flúor-benzil)-7-piperazin- (Sal de TFA) F 1-il-benzofuran-2- carboxílico 33 O amida de ácido 1-(3-Flúor- 338 H >^NV\ benzil)-4-pirrolidin-3-il-1 H- OyalOL, indol-2-carboxílico N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF “C/M+H 34 H2N amida de ácido 3-Benzil-7- 334 piperidin-4-il-1 H-indol-2- carboxílico Vf amida de ácido 3-Benzil-7- 335 ° ) piperazin-1 -il-1 H-indol-2- CN \ carboxílico 0 1 36 H3C, , 0 1-Benzil-2- 82,0-82,9 "O^CX) metanossulfonil-6-metil-4- (Sal de TFA) CH3 piperazin-1 -il-1 H-indol 37 H3Cv 1I 1-[5-Flúor-3-(3-flúor- 230,2-231,8 ^ S=O 1 benzil)-2-metanossulfonil- (Sal de TFA) HN^N 0---/ xO r^|j benzofuran-7-il]-piperazina F 38 /1 3-(3-Flúor-benzil)-5-metil- 350 O1XOo 7-piperazin-1-il- CH3 benzofuran-2-carbonitrila 39 F 1 -[5-Flúor-3-(3-flúor- 371 O I benzil)-7-piperazin-1 -il- y~c h3^\ benzofuran-2-il]-etanona O1XCO F N0 Estrutura Nome (Autonom®) PF °C/M+H 40 O 1 -[5-Flúor-3-(3-flúor- 356 F benzil)-7-pirrolidin-3-il- benzofuran-2-il]-etanona Outro aspecto da invenção fornece a composição compreen- dendo a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda outros aspectos da invenção fornecem um método para 5 tratar um estado de doença do sistema nervoso central (CNS) em um indiví- duo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula I. O estado de doença pode com- preender, por exemplo, psicoses, esquizofrenia, depressão maníacas, dis- túrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, 10 Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Doença de Alzheimer ou Doença de Huntington.
Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal em um indivíduo compreen- dendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
Outro aspecto da presente invenção fornece um método para produzir um composto de fórmula (I).
Síntese
Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma va- riedade de métodos representados nos esquemas de reação sintéticos ilus- trativos mostrados e descritos abaixo.
Os reagentes e materiais de partida usados na preparação des- tes compostos geralmente são ou disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados pelos métodos conheci- dos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos mencionados em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Síntese; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry de Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplemen- tos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrados de al- 5 guns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo refe- rência à descrição contida neste Pedido.
Os matérias de partida e os intermediários dos esquemas de re- 10 ação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando técni- cas convencionais, incluindo porém não limitado a, filtração, destilação, cris- talização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteriza- dos usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritas
aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e mais preferivelmente e convenientemente em cerca de temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usável para preparar compostos da invenção, em que PG é um grupo de proteção, R é alquila inferior, X é um grupo de saída, e m, s, R2, R3, R4, R8, Re e Rf são como aqui definidos. Rotinas sintéticas numerosas podem ser usadas na 25 preparação dos compostos de objeto, e o procedimento do Esquema A é apenas exemplar. Exemplos específicos do procedimento do Esquema A são fornecidos na seguinte seção experimental. ESQUEMA A
10
15
Etapa 6
Etapa 7
Desproteção NReR V
Na Etapa 1 do Esquema A, bromobenzaldeído composto a é re- agido com azido éster b sob condições básicas para produzir éster de indol 2-carboxilato ç. Composto ç é em seguida tratado na Etapa 2 com benzila composto d na presença de hidreto de metal de álcali para fornecer 1-benzil indol composto e. Na Etapa 3 uma reação Buchwald é realizada pela reação do composto e com piperazina protegida f (outra amina cíclica pode ser usa- da) na presença de catalisador adequado para fornecer piperazinil indol a. A porção de éster do composto g é hidrolisada sob condições básicas na Eta- pa 4 para fornecer indol-2-carboxilato composto h. Na Etapa 5, indol-2- carboxilato composto h é reagido com um agente de cloro tal como cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo de cloreto de oxalila, para fornecer cloreto de ácido indol-2-carboxílico composto i. Na Etapa 6 cloreto de ácido composto i é reagido com amina j para fornecer indol-2-carboxamida composto k. Com- posto k é em seguida desprotegido na Etapa 7 para fornecer composto m, que é um composto de fórmula I de acordo com a invenção.
Referindo-se ao esquema B1 é mostrado outro procedimento que pode ser utilizado para preparar compostos da invenção, com m, s, X, PG1 R2 e R8 sendo como aqui definido. O procedimento do Esquema 3 for- nece compostos de fórmula (I) em que X é carbono ao invés de nitrogênio.
ESQUEMA B
Etapa 3
Na Etapa 1 do Esquema C1 bromofenol n sofre iodinação para
formar bromo-iodo-fenol o. Fenol composto o é em seguida reagido com
cinamoil haleto β na Etapa 2 para fornecer éster de fenóxi composto g.
Composto g sofre uma ciclização na Etapa 3 para formar benzofurano com-
posto r. Na Etapa 4 composto r é reagido com dimetil formamida na presen-
ça de oxicloreto de fósforo para fornecer benzofuran-2-carboxaldeído s. Al-
deído composto s é convertido para ciano-benzofurano composto t na Etapa
por reação com amônia aquosa. Na Etapa 6 uma reação Buchwald é reali-
zada reagindo composto t com piperazina composto f para fornecer pipera-
zinil benzofurano u. O grupo nitrila do composto u sofre oxidação na Etapa 7
para fornecer benzofurano carboxamida composto v. Composto v é em se- guida desprotegido na Etapa 8 para fornecer composto w, que é um com- posto de fórmula Il de acordo com a invenção.
Variações numerosas são possíveis nos procedimentos do Es- quema A e Esquema B e se sugerirão àqueles versados na técnica. Deta- lhes específicos para produzir compostos de fórmula I e formula Il são des- 5 critos na seção de exemplos abaixo.
Utilidade
Os compostos da invenção têm afinidade seletiva para recepto- res de 5-HT, incluindo o 5-HT6, o receptor de 5-HT2A, ou ambos, e como tais são supostos ser úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tal como Doença de Parkinson, Doença de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicose, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios de humor, hemicrânia, Doença de Alzheimer (realce de memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tal como anorexia, bulimia, e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), absti- nência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepi- nas, esquizofrenia, e também distúrbios associados com trauma espinhal e/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também espe- rados serem de uso no tratamento de certos distúrbios do Gl (gastrointestinal), tal como distúrbio do intestino funcional e síndrome do intestino irritável.
Teste
A farmacologia dos compostos desta invenção foi determinada por procedimentos reconhecidos na técnica. As técnicas in vitro para deter- minar as afinidades de compostos teste no receptor de 5-HT6 e o receptor de 5-HT2A em ligação de radioligante, FLIPR e ensaios funcionais são des- critas abaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
A presente invenção inclui composições farmacêuticas compre- endendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura de isômeros racêmica ou não-racêmica ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou solvato destes, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuti- cos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da presente invenção serão adminis- trados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem às utilidades similares.
5 Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg diariamente, pre- ferivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mg diaria- mente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicação para a qual a adminis- 10 tração é direcionada, e as preferências e experiências do prático médico en- volvido. Alguém versado na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e a des- crição deste pedido, para verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Em geral, compostos da presente invenção serão administrados
como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para adminis- tração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonária, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, sub- cutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por 20 inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajusta- do de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da presente invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes convencionais, veículos, ou diluentes, pode ser 25 colocado na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser com- preendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem mais compostos ativos ou princípios, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente 30 ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida para ser em- pregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sóli- dos, tal como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, for- mulações de liberação sustentada, ou líquidos tal como soluções, suspen- sões, emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um 5 (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativa adequada.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma variedade ampla de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuti- camente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersivos. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes de aromatização, solubili- zantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, a- gentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açucar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, tampão de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir uma formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmen- te, selos e losangos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, se- los, e losangos podem ser como formas sólidas adequadas para Administra- ção Oral.
Outras formas adequadas para Administração Oral incluem pre- parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções 5 aquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que desti- nam-se a ser convertidas imediatamente antes do uso para preparações de forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifi- cantes, por exemplo, tal como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. 10 Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando colorantes adequados, sabores, estabilizantes, e agentes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadas disper- sando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilce- 15 Iulose de sódio, e outros bem conhecidos agentes de suspensão. Prepara- ções em forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, em adição ao componente ativo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agen- tes solubilizantes, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para
administração parenteral (por exemplo, por injeção, por Exemplo injeção em bolo ou infusão contínua) e podem estar presentes em forma de dose unitá- ria em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As compo- 25 sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por Exemplo soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não-aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato 30 de etila), e podem conter agentes formuladores tal como agentes preservan- tes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou disper- santes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obti- do por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, á- gua livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exem- plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agen- tes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agen- tes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formula- ções adequadas para administração tópica na boca incluem losangos com- preendendo agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti- sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma 20 mistura de glicerídeos de ácido graxo ou tampão de cacau é primeiro derre- tida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, geis, pastas, espumas ou sprays contendo também o ingrediente ativo, tais veículos como são co- nhecidos na técnica serem apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose única ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, prede- terminado de uma solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido por exemplo por método de uma bomba de spray de atomização dosada.
5 Os compostos da presente invenção podem ser formulados para
administração aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo ad- ministração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícu- la pequeno por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por método conhecido na técnica, por 10 exemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embala- gem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocar- boneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como 15 lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alternativamente o ingrediente ativo pode ser fornecido em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxi- propilmetila celulose e poIiviniIpirroIidina (PVP). O veículo em pó formará um 20 gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens de empolas das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re- 25 vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta- da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár- maco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajo- sos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quando a 30 concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Compos- tos em sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1-dode- cilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição por liberação sustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou inje- ção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana 5 solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biode- gradável, por exemplo, poliácido láctico.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas unitárias de dosagem. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de 10 dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, a embalagem con- tendo quantidades discretas depreparação, tal como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou lozango individuais, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações
são descritos em Remington: The Science e Practice de Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um com- posto da presente invenção são descritas nos Exemplos abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para possi- bilitar àqueles versados na técnica mais claramente entender e praticar a pre- sente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da 25 mesma. As seguintes abreviações podem ser usadas nos Exemplos. ABREVIAÇÕES
BINAP 2,2’-bis(difenilafosfino)-1,1 '-binaftila BOC éster terc-butílico de ácido carboxílico d ba dibenzilideno acetona DCM diclorometano/cloreto de metileno DME éter dimetílico DMF N,N-dimetilformamida 10
15
20
DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc acetato de etila EtOH etanol tBuOH ferc-butanol gc cromatografia de gás HMPA hexametilfosforamida hplc cromatografia líquida de alto desempenho mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MeCN acetonitrila NMP N-metil pirrolidinona TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético/trifluoroacetato THF tetra-hidrofurano TIPS tri-isopropilsilanila LDA di-isopropilamina de lítio TLC cromatografia de camada fina Exemplo 1 Amida de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema C.
ESQUEMA C
9H3
ι^ιαμα e. ^
Ó HN
Br
>
H
f0H
Etapa 1
Cs2CO3
Etapa 3
NaOH
Br
N-CH-
CH,
Pd2(Clba)3
BINAP
CH,
Etapa 4
1. Cloreto de oxaxila
2. NH, Etapa 1 éster benzílico de ácido 1-benzil-4-bromo-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de ácido 4-bromo-1 H-indol-2-carboxílico (3,78 g, 15,76 mmols) em CH3CN (250 ml) foram adicionados Cs2CO3 (12,8 g, 39,3 mmols) e benzilbrometo (4,7 ml, 39,5 mmols). Após agitar em temperatura 5 ambiente durante a noite, a mistura reacional foi vertida em uma mistura de água/acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo marrom resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster benzílico de ácido 1-benzil-4-bromo-1 H-indol-2-carboxílico 10 como um sólido amarelo (5,143 g, 77%). MS: (M+H)+ 422.
Etapa 2 - Éster benzílico de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol- 2-carboxílico
Uma solução de éster benzílico de ácido 1-Benzil-4-bromo-1H- indol-2-carboxílico (235 mg, 0,56 mmol) e 1-metil-piperazina (80 ul, 0,72 15 mmol) em 5 ml de Dioxano foi adicionada a uma mistura de Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol), BINAP (18 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (547 mg, 1,68 mmol). Com agitação, a solução foi aquecida a IOO0C durante a noite e foi deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo e o 20 resíduo marrom resultante foi purificado por TLC preparativa (7% de MeOH em CH2CI2 contendo 0,7% de NH4OH) para fornecer 174 mg de éster benzí- lico de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico como um sólido amarelo (71%). MS: (M+H)+ 440,3.
Etapa 3 - Ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico A uma solução de éster benzílico de ácido 1-benzil-4-(4-metil-
piperazin-1-il)-1H-indol-2-carboxílico (847 mg, 1,93 mmol) em EtOH (50 ml) foram adicionados 10 ml de 2M de solução de NaOH. Após refluxar durante a noite, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e uma solução de HCI a 6M foi adicionada lentamente para ajustar o pH para 0. A 30 mistura reacional foi vertida em uma mistura de água/acetato de etila. A fra- ção orgânica foi lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer ácido 4-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-1 -(2-cloro-benzil)-1 H-indol-2-carboxílico (451 mg, 50%). MS: (M+H)+ 350.
Etapa 4 Amida de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-2-carbo- xílico
A uma solução de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-
1-(2-cloro-benzil)-1H-indol-2-carboxílico (336 mg, 0,96 mmol) em CH2CI2 fo- ram adicionados 2M de cloreto de oxalila (1ml, 2 mmols) e duas gotas de DMF. Evolução de gás foi observada. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido 10 resultante foi dissolvido em THF seco. Gás de amônia foi borbulhado durante 10 minutos, tempo em que a mistura reacional tornou-se turva. Uma mistura de água/acetato de etila foi adicionada à reação. A fração orgânica foi lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi con- centrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia 15 instantânea para fornecer amida de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)- 1 H-indol-2-carboxílico como sólido amarelo (167 mg, 51%). MS: 349 (M+H)+.
0 composto de amida foi dissolvido em 4 ml de etanol, e uma solução de ácido clorídrico etanólico (2M, 3 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida para 100°C durante 20 minutos, em seguida resfriada para tempe-
ratura ambiente, resultando em precipitação do sal de cloridrato.
Os seguintes compostos foram preparados de um modo similar: sal de cloridrato de amida de ácido 1-(2-flúor-benzil)-4-piperazin-
1 -il-1 H-indol-2-carboxílico, MS: 353 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3-flúor-benzil)-4-piperazin- 1-il-1H-indol-2-carboxílico, MS: 353 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(4-flúor-benzil)-4-piperazin- 1 -il-1 H-indol-2-carboxílico, MS: 353 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3-Cloro-benzil)-4-pipe- razin-1-il-1H-indol-2-carboxílico, MS: 369 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-Benzil-4-piperazin-1-il-1H-
indol-2-carboxílico, MS: 335 (M+H)+;
sal de cloridrato de dimetilamida de ácido 1-Benzil-4-piperazin- 10
15
20
1 -il-1 H-indol-2-carboxílico;
sal de cloridrato de metilamida de ácido 1-Benzil-4-piperazin-1- il-1H-indol-2-carboxílico, MS:349 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-Benzil-4-(3-metilamino- pirrolidin-1 -il)-1 H-indol-2-carboxílico, MS:349 (M+H)+;
sal de TFA de (1-Benzil-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-il)-piperazin-
1-il-metanona, MS:404 (M+H)+; e
sal de TFA de metilamida de ácido 1-(3-Flúor-benzil)-4-pipe- razin-1-il-1H-indol-2-carboxílico, MS:367 (M+H)+.
Exemplo 2
Amida de ácido 1-(3-flúor-benzil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-2-carboxí- Iico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema D.
ESQUEMA D
BOC
Etapa 1 amida de ácido 4-Bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-2-carboxílico
Amida de ácido 4-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-2-carboxílico foi preparado de éster benzílico de ácido 4-bromo-1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-
2-carboxílico por hidrólise com NaOH etanólico, seguido por tratamento com cloreto de oxalila e em seguida amônia, como descrito nas etapas 3 e 4 do Exemplo 1. MS: 348 (M+H)+. Etapa 2 éster terc-butílico de ácido 4-f2-Carbamoil-1-(3-flúor-benzin-1H- indol-4-in-3.6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
A uma solução de amida de ácido 4-Bromo-1-(3-flúor-benzil)- 1 H-indol-2-carboxílico (490 mg, 1,41 mmol) em Dioxano (10 ml) foram adi- 5 cionados dicloropaládio de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (ii) (103 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (585 mg, 4,23 mmols), e éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5- Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclo-hex-3-enocarboxílico (523 mg, 1,69 mmol). Após aquecer a 80°C durante a noite, a solução reacional foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante 10 foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-[2-Carbamoil-1-(3-flúor-benzil)-1 H-indol-4-il]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxílico como sólido amarelo (156mg, 25%). MS: (M+H)+ 394,2, 350,2.
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido 4-í2-Carbamoil-1-(3-flúor-benzil)-1H- indol-4-in-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-carbamoil-1-(3-flúor-benzil)-1H- indol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (156 mg, 0,35 mmol) em E- tOH (20 ml) foi adicionado a um vaso Parr contendo quantidade catalítica de 5% de Pd sobre carbono. O vaso foi purgado com H2 na pressão de 345 kPa 20 (50 psi (3,45 bar)). Após agitar durante a noite, a mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo marrom foi purificado por croma- tografia instantânea para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-[2-carbamoil-
1-(3-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperidina-1-carboxílico como sólido amarelo (76mg, 48%).
Etapa 4 amida de ácido l-ÍS-Flúor-benzilM-piperidin^-il-IH-indol^-carboxí- Iico
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-Carbamoil-1-(3-flúor-benzil)-1H- indol-4-il]-piperidina-1-carboxílico (76 mg) foi dissolvido em 4 ml de etanol. A esta solução foram adicionados 2 M de solução de ácido clorídrico etanólico 30 (1 ml.) A mistura reacional foi aquecida a IOO0C durante 20 minutos, tempo no qual um sólido cristalino formou-se. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e 40 mg de sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3- Flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico foram coletados como um pó amarelo. MS: 352 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados de um modo similar: sal de cloridrato de amida de ácido 1-Benzil-4-piperidin-4-il-1H- indol-2-carboxílico, MS:334 (M+H)+;
sal de cloridrato de dimetilamida de ácido 1-Benzil-4-piperidin-4- il-1H-indol-2-carboxílico, MS:334 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(2-Flúor-benzil)-4-pipe- ridin-4-il-1H-indol-2-carboxilico, MS:352 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(4-Flúor-benzil)-4-pipe-
ridin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, MS:352 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(2-cloro-benzil)-4-piperidin- 4-ÍI-1 H-indol-2-carboxílico, MS:368 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3-cloro-benzil)-4-piperidin- 4-N-1 H-indol-2-carboxílico, MS:368 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-4-piperidin- 4-N-1 H-indol-2-carboxílico, MS:368 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(2,3-Diflúor-benzil)-4- piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, MS:370 (M+H)+;
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3,4-Diflúor-benzil)-4-
piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, MS:370 (M+H)+; e
sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3,5-Diflúor-benzil)-4- piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, MS:370 (M+H)+.
Etapa 5 Amida de ácido 1-(3-Flúor-benziD-4-(1-metil-PÍperidin-4-il)-1H-indol- 2-carboxílico
A uma solução de amida de ácido 1-(3-Flúor-benzil)-4-piperidin- 4-il-1H-indol-2-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) em CH2CI2 (5 ml) foram adi- cionados formaldeído (20 μΙ, 0,24 mmol, 37% em solução de H2O) e NaBH (OAc)3 (74 mg, 0,35 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 40 horas, a mistura reacional foi adicionada a uma solução saturada de bi- carbonato de sódio, seguida por uma mistura de CH2CI2/H20. A fração orgâ- nica foi separada, lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer amida de ácido 1- (3-Flúor-benzil)-4-(1-metil-piperidin-4-ii)-1H-indol-2-carboxílico como um óleo marrom. Este óleo foi dissolvido em 4 ml de etanol, e 2 M de solução de áci- do clorídrico etanólico (1 ml) foram adicionados. A mistura reacional é aque- 5 cida a IOO0C durante 20 minutos, em seguida resfriada para temperatura ambiente, e 14 mg de sal de cloridrato de amida de ácido 1-(3-Flúor-benzil)- 4-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-2-carboxílico foram coletados. MS: 366 (M+H)+.
Exemplo 3
Amida de ácido 1-Benzil-6-flúor-4-piperazin-1-il-1 H-indol-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema E.
ESQUEMA E
Etapa 1 éster metílico de ácido 4-bromo-6-flúor-1 H-indol-2-carboxílico Metanol seco (5 ml) e NaOMe (0,9 ml, 3,93 mmols, 25% em pe-
so em MeOH) foram adicionados a um frasco de três gargalos equipado com agitador, termômetro de baixa temperatura, e cabo de nitrogênio. A solução resultante foi resfriada em um banho de gelo seco/CHaCN a -40°C. Uma so- lução de 2-bromo-4-flúor-benzaldeído (195 mg, 0,96 mmol) e azidoacetato 20 de metila(450 mg, 3,9 mmols) em MeOH seco (5ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi deixada agitar a -40°C durante 30 minutos antes de aquecer para temperatura ambiente. Após agitar mais três horas, o solvente reacional foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado ao xileno (15ml), e a fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seguida por seca- gem sobre MgSO4. A solução resultante foi adicionada gota a gota a um frasco de xileno (30 ml) e a solução foi aquecida ao refluxo durante a noite.
5 Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com H2O, e xileno foi removido sob pressão reduzida para fornecer éster metílico de ácido 4-bromo-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco (178 mg, 68%). MS: 272,1 (M-H)'.
Etapa 2 éster metílico de ácido 1-Benzil-4-bromo-6-flúor-1H-indol-2-carbo- xílico
A uma solução de éster metílico de ácido 4-bromo-6-flúor-1 H- indol-2-carboxílico (178 mg, 0,65 mmol) em 5 ml de dimetilformamida ani- drosa foi adicionado hidreto de sódio (52 mg de uma suspensão em óleo mineral a 60%, 1,3 mmol) em porções a O0C. A solução foi agitada com um agitador magnético a O0C durante 20 minutos. Brometo de benzila (0,17 ml,
1,43 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada a OoC durante 30 minutos. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e a mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as frações orgânicas 20 combinadas foram lavadas com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo e resíduo marrom resultante foi purificado por TLC preparativa (10% de acetato de etila / Hexano) para for- necer 80 mg de éster metílico de ácido 1-Benzil-4-bromo-6-flúor-1H-indol-2- carboxílico como um sólido amarelo (34%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 25 3,89 (s, 3H), 5,78(s, 2H), 7,17(m, 8H).
Etapa 3 éster metílico de ácido 1-Benzil-4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1- il)-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico
Éster metílico de ácido 1-benzil-4-(4-terc-butoxicarbonil-pipera- zin-1-il)-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico foi preparado usando o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 1, porém substituindo 1-metil- piperazina com 1-Boc- piperazina. MS: 468,3 (M+H)+. Etapa 4 Ácido 1-Benzil-4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-flúor-1H- indol-2-carboxílico
Éster metílico de ácido 1-benzil-4-(4-terc-butoxicarbonil-pipera- zin-1-il)-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico foi hidrolisado para ácido 1-benzil-4-(4- 5 terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico usando Na- OH etanólico como descrito na Etapa 3 do Exemplo 1. MS: 454,3 (M+H)+. Etapa 5 amida de ácido 1-Benzil-6-flúor-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-carbo- xílico
Amida de ácido 1-Benzil-4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)- 10 6-flúor-1 H-indol-2-carboxílico foi preparado de ácido 1-benzil-4-(4-terc-buto- xicarbonil-piperazin-1-il)-6-flúor-1 H-indol-2-carboxílico usando o procedimen- to da Etapa 4 do Exemplo 1. A amida de ácido 1-benzil-4-(4-terc-butoxicar- bonil-piperazin-1-il)-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico foi tratada com HCI etanó- lico como descrito na Etapa 4 do Exemplo 2 para fornecer amida de ácido 1- 15 benzil-6-flúor-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico como um sal de cloridra- to. MS: 353 (M+H)+.
Exemplo 4
Amida de ácido 1-Benzil-6-flúor-4-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- Iizados de acordo com o processo mostrado no Esquema F. ESQUEMA F
OBn
Etapa 1
1. EtMgBr
2. Et3N, (CHO)3
H3C Etapa 4
0 NaH, Brometo F 0 de benzila
OH O
Etapa 2
H Brometo de benzila
OBn O
OBn
Etapa 3
O
H3C-O
Etapa 6
1. Cloreto de O oxaxila
2. NH,
10
Etapa 1 4-Flúor-2-hidróxi-benzaldeído
A uma solução de 3-fluorofenol (1 ml, 11 mmols) em THF(20 ml) em um frasco de três gargalos foi adicionado brometo de etilmagnésio (5,5 ml, 5,5 mmols, 1M em THF). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, benzeno foi adicionado à mistura reacional e THF foi removido por destilação a 80°C. Mais benzeno (50 ml) foi adicionado à reação, seguido por NEt3 (2,3 ml, 16,5 mmols) e paraformaldeído (1 g, 33,3mmol). Após a- quecer ao refluxo durante 3 horas, a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi vertida em 250 ml de 10% de HCI. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com H2O. Após secar sobre MgSO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 4-flúor-2- hidróxi-benzaldeído como um sólido branco (560mg, 36%), 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 6,71 (m, 2Η), 7,56(dd, 1H1 J= 6,3Hz, 8,6Hz), 9,84(s, 1 Η),
11,36(s, 1Η).
Etapa 2 2-Benzilóxi-4-flúor-benzaldeído
A uma solução de 4-flúor-2-hidróxi-benzaldeído (560 mg, 4 5 mmols) em DMF (10 ml) foram adicionados cloreto de benzila (0,5 ml, 4,33 mmols), e K2CO3 (860 mg, 6,22 mmols). Após aquecer ao refluxo durante uma hora, a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A camada orgânica foi separa- da, lavada com H2O e secada sobre MgSO4. O óleo resultante foi purificado 10 por cromatografia instantânea para fornecer 2-benzilóxi-4-flúor-benzaldeído como óleo pálido (628mg, 68%), 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 5,17 (s, 2H), 6,74(m, 2H), 7,36(m, 5H), 7,88(m, 1H), 10,51(s, 1H).
Etapa 3 éster metílico de ácido 4-Benzilóxi-6-flúor-1 H-indol-2-carboxílico
Éster metílico de ácido 4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico 15 foi preparado de 2-benzilóxi-4-flúor-benzaldeído usando o procedimento da Etapa 1 do Exemplo 3. 1H RMN (DMSO, 300 ΜΗζ) δ: 3,85 (s, 3H), 5,26(s, 2H), 6,62(dd, 1H, J= 2Hz, 12Hz), 6,76(m, 1H), 7,13(m, 1H), 7,42(m, 5H). Etapa 4 éster metílico de ácido 1-Benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2- carboxílico
Éster metílico de ácido 1-Benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-
carboxílico foi preparado de éster metílico de ácido 4-benzilóxi-6-flúor-1 H- indol-2-carboxílico usando o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 3. MS: 390,2 (M+H)+.
Etapa 5 ácido 1-Benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico Ácido 1-benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico foi pre-
parado de éster metílico de ácido 1-benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2- carboxílico seguindo o procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1. MS: 376,1 (M+H)+.
Etapa 6 amida de ácido 1-Benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico Ácido 1-benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico foi con-
vertido em amida de ácido 1-benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1H-indol-2-carboxílico usando o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 5,17 (s, 2Η), 5,78(s, 2Η), 6,41 (dd, 1 Η, J= 1,90Hz, 11,46Hz), 6,64(m, 1 Η), 7,28(m, 6Η).
Etapa 7 amida de ácido 1-Benzil-6-flúor-4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico
Amida de ácido 1-benzil-4-benzilóxi-6-flúor-1 H-indol-2-carboxí- 5 Iico (570 mg, 1,52 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionada a um vaso Parr contendo quantidade catalítica de 5% de Pd sobre carbono. O vaso foi pur- gado com H2 na pressão de 345 kPa (3,45 bar). Após agitar durante a noite, a mistura reacional foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para forne- 10 cer amida de ácido 1-benzil-6-flúor-4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico como sólido amarelo (312mg, 72%). MS: 285,2 (M+H)+.
Etapa 8 éster de 1-benzil-2-carbamoil-6-flúor-1H-indol-4-ila de ácido triflúor- metanossulfônico
A uma solução de amida de ácido 1-benzil-6-flúor-4-hidróxi-1H- 15 indol-2-carboxílico (312 mg, 1,10 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adiciona- dos piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico(0,2 ml, 1,18 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reacional foi vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A fração orgâni- ca foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a 20 fração orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia instantânea para fornecer éster de 1-benzil-2- carbamoil-6-flúor-1H-indol-4-ila de ácido triflúor-metanossulfônico como sóli- do amarelo (200mg, 44%). MS: (M+H)+ 415,2.
Etapa 9 éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzil-2-carbamoil-6-flúor-1H-indol- 4-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzil-2-carbamoil-6-flúor-1H- indol-4-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico foi preparado de éster de 1- benzil-2-carbamoil-6-flúor-1H-indol-4-ila de ácido triflúor-metanossulfônico e éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 30 ciclo-hex-3-enocarboxílico usando o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 2. Etapa 10 amida de ácido 1-Benzil-6-flúor-4-piperidin-4-il-1H-indol-2-carbo- xílico Amida de ácido 1-benzil-6-flúor-4-piperidin-4-il-1H-indol-2-carbo-
xílico foi preparado como sal de trifluoroacetato por hidrogenação de éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzil-2-carbamoil-6-flúor-1H-indol-4-il)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxílico, seguido por desproteção com ácido trifluoro- acético, usando o procedimento das etapas 3 e 4 do Exemplo 2. MS: (M+H)+ 352.
Exemplo 5
Amida de ácido 3-benzil-7-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- Iizados de acordo com o processo mostrado no Esquema G.
ESQUEMA G
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carboxílico (2,04 g, 7,6 mmols) em 1,2-dicloroetano (60 ml) foram adiciona- 15 dos AICI3 (2,0 g, 15,0 mmols) e anidrido benzoico (3,45 g, 15,2 mmols). Após aquecer a 90°C durante 2 horas, a mistura reacional foi vertida em uma mis- tura de Et0Ac/H20. A fração orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea pa- 20 ra fornecer éster etílico de ácido b-Benzoil-7-bromo-1H-indol-2-carboxílico como sólido amarelo (-100%). MS: (M+H)+ 374,1.
Etapa 1 éster etílico de ácido 3-Benzoil-7-bromo-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de éster etílico de ácido 7-bromo-1H-indol-2- Etapa 2 éster etílico de ácido Benzil-7-bromo-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de éster etílico de ácido 3-benzoil-7-bromo-1H- indol-2-carboxílico (2,4 g, 6,45 mmols) em 1,2-dicloroetano (80 ml) foram adicionados NaBHaCN (3,24 g, 51,6 mmols) e Znl2 (6,18 g, 19,4 mmols).
Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reacio- nal foi vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A camada orgânica foi sepa- rada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração or- gânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster etílico de ácido 3-benzil-7- 10 bromo-1 H-indol-2-carboxílico como sólido amarelo (696mg, 30%). 1H RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 1,39 (t, 3H, J= 7,13Hz), 4,43(q, 2H, J=7,13Hz), 4,49(s,2H), 6,98(t, 1H, J= 7,8Hz), 7,22(m, 5H), 7,46(d, 1H, J= 7,60Hz), 7,54(d, 1H, J= 8,10Hz).
Etapa 3 éster etílico de ácido 3-Benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1.2.3.6-tetra- hidro-piridin-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
Éster etílico de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetra-hidro-piridin-4-il)-1H-indol-2-carboxílico foi preparado de éster etílico de ácido 3-benzil-7-bromo-1H-indol-2-carboxílico e éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-ciclo-hex-3-enocarboxílico u- sando o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 2.
Etapa 4 éster etílico de ácido 3-Benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iD-
1 H-indol-2-carboxílico
Éster etílico de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin- 4-il)-1 H-indol-2-carboxílico foi preparado por hidrogenação de éster etílico de ácido 3-benzil-7-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-1 H- indol-2-carboxílico usando o procedimento da Etapa 3 do Exemplo 2.
Etapa 5 amida de ácido 3-Benzil-7-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
Amida de ácido 3-benzil-7-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico foi preparado como um sal de TFA de éster etílico de ácido 3-Benzil-7-(1-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-il)-1H-indol-2-carboxílico como um trifluoroacetato seguindo o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1 e Etapa 4 do Exemplo 2. MS: (M+H)+ 334. Exemplo 6
3-Benzil-2-metanossulfonil-7-piperazin-1 -il-1 H-indol
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema H.
ESQUEMA H
Etapa 1 TFA
anidrido
Etapa 2
Anidrido benzoico AlCl
Etapa 4 (BOC)2O
BOC
Etapa 5
Sec-BuLi,
(CH3S)2
Etapa 1 2.2.2-T riflúor-1 -f4-( 1 H-indol-7-il)-piperazin-1 -ill-etanona
A uma solução de 7-piperazin-1-il-1 H-indol (384 mg, 1,9 mmol) em CH2CI2 (20 ml) foram adicionados anidrido de TFA (0,26 ml, 1,9 mmol) e NEt3 (0,53 ml, 3,8 mmols). Após agitar em temperatura ambiente durante 10 meia hora, a reação foi vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre Mg- SO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 2,2,2-Triflúor-1 -[4- (1H-indol-7-il)-piperazin-1-il]-etanona como sólido branco (462mg, 82%). MS: 15 (M+H)+298,2.
Etapa 2 1-r4-(3-Benzoil-1H-indol-7-il)-piperazin-1-in-2.2.2-triflúor-etanona
A uma solução de 2,2,2-triflúor-1-[4-(1H-indol-7-il)-piperazin-1-il]- etanona (462 mg, 1,55 mmol) em CH2CICH2CI (20 ml) foram adicionados anidrido benzoico (703 mg, 3,1 mmols) e AICI3 (414 mg, 3,1 mmols). Após agitar a 90°C durante 30 minutos, a mistura reacional foi deixada resfriar pa- ra temperatura ambiente e vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A cama- da orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante 5 foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 1-[4-(3-Benzoil-1 H- indol-7-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-triflúor-etanona como um sólido amarelo (475 mg, 76%). MS: (M+H)+ 402,2.
Etapa 3 3-Benzil-7-piperazin-1-il-1 H-indol
A uma solução de 1-[4-(3-benzoil-1H-indol-7-il)-piperazin-1-il]- 10 2,2,2-triflúor-etanona (638 mg, 1,59 mmol) em isopropanol (30 ml) foi adicio- nado NaBH4 (0,12 g, 3,17 mmols). Após aquecer ao refluxo durante 3 dias, a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e vertida em uma mistura de Et0Ac/H20. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentra- 15 da em vácuo para fornecer 3-benzil-7-piperazin-1-il-1 H-indol cru como um óleo (586 mg) que foi usado sem outra purificação.
Etapa 4 éster terc-butílico de ácido 3-Benzil-7-(4-terc-butoxicarbonil-pipe- razin-1 -il)-indol-1 -carboxílico
A uma solução de 3-benzil-7-piperazin-1-il-1 H-indol cru (586 mg) 20 em THF (30 ml) foram adicionados (BOC)2O (700 mg) e DMAP (2 mg). Após agitar em temperatura ambiente durante uma hora, a mistura reacional foi vertida em mistura de EtOAcZH2O. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi con- centrada em vácuo e o resíduo marrom resultante foi purificado por croma- 25 tografia instantânea para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-Benzil-7-(4- terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-indol-1 -carboxílico como um sólido amarelo (400mg, 51%). MS: (M+H)+ 492,2.
Etapa 5 éster terc-butílico de ácido 3-Benzil-7-(4-terc-butoxicarbonil-pjpe- razin-1 -il)-2-metilsulfanil-indol-1 -carboxílico Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc-
butoxicarbonil-piperazin-1-il)-indol-1-carboxílico (186 mg, 0,38 mmol) em THF (5 ml) foi resfriada para -78°C, e Sec-BuLi (1,4 ml, 1,4 M em ciclo- hexano) foi adicionado. Após agitar a -78oC durante 20 minutos, 1 ml de sul- feto de dimetila foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para tempera- tura ambiente durante 30 minutos. H2O foi lentamente adicionado, seguido por EtOAC. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura.
5 Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc-butoxicarbonil-pipera- zin-1 -il)-2-metilsulfanil-indol-1 -carboxílico cru como um óleo (277 mg), que foi usado sem outra purificação.
Etapa 6 3-Berizil-2-metanossulfonil-7-piperazin-1 -il-1 H-indol A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc-
butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-indol-1-carboxílico (277 mg) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado MCPBA (296 mg) a OoC. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Após adicionar 150 mg de PPh3, a reação foi agitada durante mais 30 minutos e foi em seguida ver- 15 tida em uma mistura de Et0Ac/H20. A camada orgânica foi separada e lava- da com água e salmoura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-Benzil-7-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-2-metanossulfonil-indol-1 -carboxílico como sóli- 20 do amarelo. MS: (M+H)+ 570,4. Éster terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-2-metanossulfonil-indol-1-carboxílico foi em se- guida dissolvido em diclorometano e tratado com ácido trifluoroacético para fornecer 3-benzil-2-metanossulfonil-7-piperazin-1 -il-1 H-indol como um sal de TFA, MS: (M+H)+ 370.
Exemplo 7
Amida de ácido 3-Benzil-7-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema I. ESQUEMA
BOC
Etapa 1
Cloroformiato de benzila t-BuLi,
Etapa 2
H2, Pd/C
Etapa 3
1. Cloreto de oxaxila
2. NH3
3. TFA
Etapa 1 éster 1-terc-butílico de éster 2-benzílico de ácido 3-Benzil-7-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-indol-1.2-dicarboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-indol-1-carboxílico (200 mg, 0,41 mmol) em THF (10 ml) foi resfriada para -78°C, e f-BuLi (1 ml, 1,7 M em pentano) foi adicionado. Após agitar a -78oC durante 20 minutos, 0,15 ml de clorofór- mioiato de benzila foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para tempe- ratura ambiente durante 30 minutos. Água foi lentamente adicionada, segui- da por EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com água e sal- moura. Após secar sobre MgSO4, a fração orgânica foi concentrada em vá- cuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster 1-terc-butílico de éster 2-benzílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc- butoxicarbonil-piperazin-1-il)-indol-1,2-dicarboxílico como um sólido amarelo (1 OOmg, 39%). MS: (M+H)+ 626,4.
Etapa 2 éster 1-terc-butílico de ácido 3-Benzil-7-(4-terc-butoxicarbonil- piperazin-1 -il)-indol-1,2-dicarboxílico
Éster 1-terc-butílico de éster 2-benzílico de ácido 3-Benzil-7-(4- terc-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-indol-1,2-dicarboxílico (100 mg, 0,16 mmol) em EtOH (20 ml) foi adicionado a um vaso Parr contendo quantidade catalí- tica de 5% de Pd sobre carbono. O vaso foi purgado com 276 kPa (2,76 bar) de hidrogênio. Após agitar durante uma hora, a mistura reacional foi filtrada 5 através de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer éster 1- terc-butílico de ácido 3-benzil-7-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-indol- 1,2-dicarboxílico (72 mg, 84%). MS: (M+H)+ 536,4.
Etapa 3 Amida de ácido 3-Benzil-7-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico
Amida de ácido 3-Benzil-7-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico foi preparado usando o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 1, seguido por tratamento com ácido trifluoroacético para produzir o sal de TFA. MS: (M+H)+ 335.
Exemplo 8
Amida de ácido 3-Benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-
lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema J. 10
Etapa 1
H,C^^
Kl,
ESQUEMA J
Br
OH Etapa 2
brometo de cinamoíla H,C
Etapa 1 2-Bromo-4-metil-6-iodofenol
2-Bromo-4-metilfenol (10,11 gm, 54,05 mmols) foi misturado com hidróxido de amônio concentrado (50 ml) e metanol (20 ml). Iodeto de potássio (17,94 g, 108 mmols), iodo (13,72 g, 54,05 mmols) e água (60 ml) foram misturados para fornecer uma solução marrom escura que foi adicio- nada em porções à solução de fenol. Mais metanol (200 ml) foi adicionado em porções quando produto de precipitação tornou a mistura muito viscosa para agitar. Quando toda a solução de iodo foi adicionada, a mistura foi a- quecida para 60°C até a cor marrom desbotada. A mistura foi resfriada, fil- trada e o sólido enxaguado três vezes com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e separado para fornecer 2-bromo-4-metil-6-iodofenol como um óleo que cristalizou em re- pouso. O filtrado e enxágues de água foram concentrados e extraídos duas vezes com acetato de etila, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e separados para fornecer mais 2-bromo-4-metil-6-iodofenol para um total de 5 16,24 g, 96% de rendimento.
Etapa 2 1-Bromo-3-iodo-5-metil-2-(3-fenilallilóxi)-benzeno
2-Bromo-4-metil-6-iodofenol (7,82 gm, 25mmol) e brometo de cinamila (4,93 g, 25 mmols) foram adicionados a DMF (20 ml). Di-isopro- piletilamina (5,3 ml, 30,4 mmols) foi adicionada e a mistura aquecida para 10 60°C durante 15 minutos e em seguida deixada agitar durante 16 horas em temperatura ambiente. O DMF foi removido sob vácuo, e 1M de HCI foi adi- cionada até o resíduo ficar acídico. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-bromo-3-iodo- 15 5-metil-2-(3-fenilalilóxi)-benzeno (10,86 g, 100% de rendimento).
Etapa 3 3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofurano
1-Bromo-3-iodo-5-metil-2-(3-fenilallilóxi)-benzeno (10,86 g, 25 mmols), cloreto de tetrabutilamônio (7,65 gm, 27,5 mmols), carbonato de sódio (6,62 g, 62,46 mmols), formiato de sódio (1,7 g, 25 mmols), e bis (ace- 20 tonitrila)dicloropaládio(ll) (0,467 g, 1,8 mmol) foram adicionados a 50 ml de DMF. A mistura foi desgaseificada e aquecida sob nitrogênio a 80°C durante 105 minutos, em seguida resfriada para temperatura ambiente. Água foi adi- cionada e a mistura foi extraída com uma mistura de Hexanos/acetato de etila (1:1). A solução foi secada sobre 20 gm de sílica gel, a sílica gel foi co- 25 locada em camadas sobre 100 gm de sílica gel em um funil de frita e eluída com quatro porções de 400 ml de Hexanos. Os Hexanos foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 3-benzil-7-bromo-5-metil-benzofurano (3,97 g, 52% de rendimento). MS: (M+H)+ 302.
Etapa 4 3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbaldeído 3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofurano (3,93 g, 13,05 mmols) foi
misturado com 10 ml de DMF. Oxicloreto de fósforo (1,8 ml, 19,3 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas. Mais oxicloreto de fósforo (3,6 ml, 38,6 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida para 90°C durante uma hora, em seguida para 100°C durante cinco horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, ver- tida sobre gelo e hidróxido de sódio aquoso foi adicionado até a mistura a- 5 tingir pH = 3. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfa- to de magnésio, filtrada, e absorvida sobre 20 gm de sílica gel. A sílica gel foi colocada em camadas sobre 100 gm de sílica gel em um funil de frita e eluí- da com cinco porções de 400 ml de Hexanos (para fornecer 0,33 g de mate- rial de partida recuperado) e duas porções de 400 ml de 10/90 de acetato de 10 etila/Hexano para fornecer 3-benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbal- deído (2,61 g, 61% de rendimento). MS: (M+H)+ 330.
Etapa 5 3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbonitrila
3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbaldeído (2,61 gm, 7,93 mmols) foi adicionado a uma mistura de THF (10 ml) e hidróxido de 15 amônio concentrado (80ml). Iodo (2,2 g, 8,67 mmols) foi adicionado e a sus- pensão cinza foi agitada durante a noite. Mais THF (20 ml), hidróxido de a- mônio (20 ml), e iodo (0,2g, 0,8mmol) foram adicionados, e a mistura agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi saciada pela adição de tiossulfa- to de sódio aquoso a 10 % (20ml) e salmoura (20ml). A mistura foi extraída 20 com éter dietílico, e a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3- benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbonitrila (2,5 g, 97% de rendimento). (M+H)+ 327.
Etapa 6 éster terc-butílico de ácido 4-(3-Benzil-2-ciano-5-metil-benzofuran-7- il)-piperazina-1 -carboxílico
Em um frasco secado em forno foi adicionado BINAP (racêmico, 0,17 g, 0,913 mmol), carbonato de césio (0,35 g, 1,07 mmol), tris (dibenzili- denoacetona)dipaládio (0,0207 g, 0,0226mmol), 1-BOC-piperazina (0,17 g, 0,913 mmol) e 5 ml de DMF. O frasco foi evacuado e novamente carregado 30 com nitrogênio. 3-Benzil-7-bromo-5-metil-benzofuran-2-carbonitrila (0. 29 g, 0,90 mmol) em 5 ml de DMF foi adicionado por meio de seringa e a mistura aquecida para 80°C durante a noite, em seguida para 100°C durante mais 24 horas. A mistura foi concentrada em um evaporador rotatório e purificada por cromatografia de coluna (1:9 de acetato de etila/Hexano) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzofuran-7-il)-pipe- razina-1-carboxílico (0,174 g, 45% de rendimento) como um sólido amarelo.
Etapa 7 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-Benzil-2-carbamoil-5-metil-benzo- furan-7-il)-piperazina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzo- furan-7-il)-piperazina-1-carboxílico (0,302 gm, 0,7mmol), tetraidrato de per- borato de sódio (0,43 gm, 2,8 mmols), etanol (8ml) e água (8 ml) foram com- binados em um frasconete e aquecidos em um reator de micro-ondas para 130°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com salmoura e água e extraída três vezes com acetato de etila. A solução foi secada sobre sulfato de magnésio e purificada por croma- tografia de coluna (gradiente de metanol/diclorometano) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-carbamoil-5-metil-benzofuran-7-il)-pipera- zina-1-carboxílico (0,25 gm, 80% de rendimento).
Etapa 8 Amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carbo- xílico
Éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-carbamoil-5-metil-ben- zofuran-7-il)-piperazina-1-carboxílico foi desprotegido usando HCI etanólico, seguindo o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 2, para fornecer amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico como um sal de cloridrato, (M+H)+ 350.
Exemplo 9
Metilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxí- Iico e dimetilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-pjperazin-1-il-benzofuran-2- carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema K.
10
15 ESQUEMA K
H
Etapa 2 HCI
H
,N.
y
Etapa 1 Éster metílico de ácido 4-(3-benzil-5-metil-2-metilcarbamoil-benzo- furan-7-il)-piperazina-1-carboxílico e éster isopropílico de ácido 4-(3-Benzil-
2-dimetilcarbamoíl-5-metil-benzofuran-7-il)-píperazina-1-carboxílico Éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-carbamoil-5-metil-ben-
zofuran-7-il)-piperazina-1-carboxílico (0,25 gm, 0,556 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF e hidreto de sódio (60% em óleo, 0,033 gm, 0,83mmol) foi adicionado, resultando em formação de um precipitado. Iodeto de metila (0,052 ml, 0,83 mmol) foi adicionado e o sólido dissolvido para fornecer uma
solução clara. Após uma hora a mistura foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (3/97 de metanol/diclorometano). Uma faixa foi novamente purificada (40/60 de tetra-hidrofurano/Hexano) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3- benzil-5-metil-2-metilcarbamoil-benzofuran-7-il)-piperazina-1-carboxílico..
Uma segunda faixa foi recristalizada de acetonitrila para fornecer éster terc- butílico de ácido 4-(3-benzil-2-dimetilcarbamoil-5-metil-benzofuran-7-il)-pipe- razina-1 -carboxílico.
Etapa 2 Metilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2- carboxílico e Dimetilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzo- furan-2-carboxílico
zofuran-7-il)-piperazina-1 -carboxílico e éster isopropílico de ácido 4-(3-ben- 5 zil-2-dimetilcarbamoil-5-metil-benzofuran-7-il)-piperazina-1-carboxílico foram cada separadamente tratado com HCI etanólico, seguindo o procedimento da Etapa 4 do Exemplo 2, para fornecer metilamida de ácido 3-benzil-5- metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico ((M+H)+ 364) e dimetilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-carboxílico ((M+H)+ 10 378) respectivamente.
Exemplo 10
Amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperidin-4-il-benzofuran-2-carboxílico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema L.
ESQUEMA L
Etapa 1 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzofuran-7- il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico
A um frasco foram adicionados 3-benzil-7-bromo-5-metil-benzo- furan-2-carbonitrila (0,13 gm, 0,40mmol), éster terc-butílico de ácido 4-
Éster metílico de ácido 4-(3-benzil-5-metil-2-metilcarbamoil-ben-
Boc
Br
I
N
Etapa 2
Boc
I
H
N (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carbo- xílico (0,161 gm, 0,52 mmol), [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (0,020 gm, 0,0245 mmol), e carbonato de potássio (0,124 gm, 0,9 mmol). Dimetilfornamida foi adicionado por meio de seringa e a mistura evacuada e 5 novamente carregada com nitrogênio, em seguida aquecida durante 16 ho- ras a 80°C. A mistura foi concentrada sob vácuo, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi se- cada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzi- da para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil- 10 benzofuran-7-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico cru como um resíduo que foi usado diretamente na próxima Etapa sem outra caracterização.
Etapa 2 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzofuran-7- il)-piperidina-1 -carboxílico
O éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzo- 15 furan-7-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico cru da Etapa 1 foi dissolvido em etanol, e 10% de paládio sobre carbono foram adicionados. A mistura foi agitada sob hidrogênio 276 kPa ((2,76 bar) durante 40 horas. Após filtrar o catalisador, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada u- sando cromatografia de camada fina preparativa (1/9 de acetato de eti- 20 la/Hexanos) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5- metil-benzofuran-7-il)-piperidina-1-carboxílico.
Etapa 3 Amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperidin-4-il-benzofuran-2-carbo- xílico
Seguindo o procedimento das etapas 7 e 8 do Exemplo 8, éster terc-butílico de ácido 4-(3-benzil-2-ciano-5-metil-benzofuran-7-il)-piperidina- 1-carboxílico foi convertido em amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperidin-4- il-benzofuran-2-carboxílico, (M+H)+ 349.
Exemplo 11
1-r5-Flúor-3-(3-flúor-benzin-2-metanossulfonil-benzofuran-7-il1-piperazina Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea-
lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema M. ESQUEMA M
7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofurano (0,97 gm, 3,0 mmols, preparado de 2-bromo-4-flúor-fenol e 3-flúor-cinamaldeído seguindo o procedimento das etapas 1 e 2 do Exemplo 8) foi dissolvido em diclorome- tano (30 ml) e resfriada para -15°C. Ácido clorossulfônico (0,26 ml, 3,9 mmols) em diclorometano (2 ml) foi adicionado em porções, e a mistura rea- cional foi agitada durante 10 minutos, em seguida aquecida para temperatu- ra ambiente e agitada durante 16 horas. À suspensão resultante foi adicio- nada piridina (0,33 ml, 4,08 mmols) e pentacloreto de fósforo (0,812 gm, 3,9 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas. Água foi adicio- nada e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A camada orgâni- ca foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, secada sobre sílica gel, e colocada em camada sobre uma almofada de sílica gel em um funil de fri- ta. A sílica gel foi eluída com acetato de etila/Hexanos (1/9) para fornecer cloreto de 7-bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-2-sulfonila.
Etapa 2 7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-2-metanossulfonil-benzofurano
Cloreto de 7-bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-2-sulfo- nila (0,63 gm, 1,5 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e adicionado em gotas a uma mistura de sulfito de sódio (0,504 gm, 4 mmols) e bicarbonato de só- 20 dio (0,336 gm, 4 mmols) em água (12 ml). A mistura foi refluxada durante três horas, resfriada para temperatura ambiente, e iodeto de metila (0,75 ml, 12 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 50°C durante duas horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com diclorome-
tano. A solução foi secada sobre sulfato de magnésio e purificada por cro- matografia de camada fina preparativa (1/4, acetato de etila/Hexanos) para fornecer 7-bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-2-metanossulfonil-benzofurano 10
15
20
(0,35 gm, 58% de rendimento), (M+H)+ 402.
Etapa 3 1 -r5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-2-metanossulfonil-benzofuran-7-il1-pipe- razina
1-[5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-2-metanossulfonil-benzofuran-7-il]- piperazina foi preparado de 7-bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-2-metanossul- fonil-benzofurano seguindo o procedimento das etapas 6 e 8 do Exemplo 8, (M+H)+ 407.
Exemplo 12
1-r5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-in-etanona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema N.
ESQUEMA N
H
25
Etapa 1 1 -r7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-2-iH-etanona
7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofurano (1,29 gm, 4 mmols), cloreto de acetila (0,57 ml, 8 mmols) e diclorometano (16ml) foram adicionados a um frasco secado em fomo e resfriados em banho de gelo. Cloreto de alumínio (1,067 gm, 8 mmols) foi adicionado e após 5 minutos a mistura marrom avermelhada foi deixada aquecer para temperatura ambien- te e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com ácido clorídrico (0,1 M) e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos foram secados sobre sulfato de magnésio e purificados por cromatografia de coluna (gradiente de acetato de etila/Hexano) para fornecer 1-[7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)- benzofuran-2-il]-etanona (1,2 gm, 82% de rendimento).
Etapa 2 1 -f5-Flúor-3-(3-flúor-benzilV7-PÍperazin-1 -il-benzofuran-2-in-etanona 1-[7-Bromo-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-2-il]-etanona foi convertido em 1 -[5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-piperazin-1 -il-benzofuran-2-il]- etanona seguindo o procedimento das etapas 6 e 8 do Exemplo 8, (M+H)+ 407.
Exemplo 13
1-[5-Flúor-3-(3-flúor-benzin-7-pirrolidin-3-il-benzofuran-2-il1-etanona
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema O.
ESQUEMA O
Etapa 1 1-r5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1-tri-isopropilsilanil-1 H-pirrol-3-il)-ben- zofuran-2-in-etanona
A um frasco foram adicionados 7-bromo-5-flúor-3-(3-flúor-ben- zil)-benzofurano (0,365 gm, 1,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] di- cloropaládio (0,010 gm, 0,012 mmol), fosfato de potássio (0,425 gm, 2,0 mmols), ácido 1-(tri-isopropilsilil)pirrol-3-borônico (0,365 gm, 1,37 mmol), 15 DME (12 ml) e água (2 ml). A mistura foi evacuada e novamente carregada com nitrogênio ao mesmo tempo que sendo sonicada. A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas durante 15 minutos a 70°C, em seguida duran- te 15 minutos a 100°C, e em seguida durante 15 minutos a 130°C. A mistura foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, diluída com salmoura e ex- traída com acetato de etila. A fase orgânica foi absorvida sobre uma almofa- da de sílica gel que foi enxaguada com acetato de etila/Hexanos (250 ml, 1/9) e eluída para fornecer 1-[5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1-tri-isopropilsilanil- 1H-pirrol-3-il)-benzofuran-2-il]-etanona (0,38 gm, 75% de rendimento).
5 Etapa 2 1-í5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1 H-pirrol-3-il)-benzofuran-2-il1-eta- nona
1 -[5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1 -tri-isopropilsilanil-1 H-pirrol-3-il)- benzofuran-2-il]-etanona (0,38 gm, 0,748 mmol) e hidrato de fluoreto de te- trabutilamônio (0,28 gm, 0,89 mmol) foram adicionados ao tetra-hidrofurano 10 (10 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 1-[5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1 H-pirrol-3-il)-benzofuran-2-il]- etanona (0,205 gm, 79% de rendimento).
Etapa 3 éster terc-butílico de ácido 3-í2-acetil-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)- benzofuran-7-in-pirrol-1-carboxílico
1-[5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-(1H-pirrol-3-il)-benzofuran-2-il]- etanona (0,205 gm, 0,58 mmol), dicarbonato de di-t-butila (0,153 gm, 0,70 mmol), e DMAP (0,0232 gm, 0,18 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila e agitados em temperatura ambiente durante 16 horas. A acetonitrila foi remo- 20 vida sob vácuo e solução monobásica de fosfato de potássio (0,2M) foi adi- cionada, e a mistura extraída com acetato de etila. A fase orgânica combina- da foi secada sobre sulfato de magnésio e solvente foi removido sob vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-[2-acetil-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)- benzofuran-7-il]-pirrol-1-carboxílico (0,26 gm, 100% de rendimento).
Etapa 4 Éster terc-butílico de ácido 3-í2-acetil-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)- benzofuran-7-il1-pirrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-acetil-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)- benzofuran-7-il]-pirrol-1-carboxílico (0,114 gm, 0,253 mmol) e platina (5% sobre carbono, 0,035 gm) foram adicionados ao álcool etílico (45ml) e colo- 30 cados sob hidrogênio (balão) a 55°C durante duas horas. Mais platina (5% sobre carbono, 0,065 gm) foi adicionada e aquecida a 60°C sob hidrogênio durante três horas. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por croma- tografia de coluna (gradiente de acetato de etila/Hexano) para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-[2-acetil-5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-7-il]- pirrolidina-1-carboxílico (0,096 gm, 83% de rendimento).
Etapa 5 1 -f5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-pirrolidin-3-il-benzofuran-2-in-etanona 1-[5-Flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-pirrolidin-3-il-benzofuran-2-il]-
etanona foi preparado tratando éster terc-butílico de ácido 3-[2-acetil-5-flúor- 3-(3-flúor-benzil)-benzofuran-7-il]-pirrolidina-1-carboxílico com HCI etanólico usando o procedimento descrito para Etapa 4 do Exemplo 2, (M+H)+ 356. Exemplo 14
Amida de ácido 3-flúor-1-(4-flúor-benzi0-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxí- Iico
Os procedimentos sintéticos descritos neste Exemplo foram rea- lizados de acordo com o processo mostrado no Esquema P.
ESQUEMA P
Etapa 1 éster terc-butílico de ácido 4-r2-carbamoil-3-flúor-1-(4-flúor-benzil)- 1 H-indol-4-in-pjperazina-l -carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-carbamoil-1-(4-flúor-benzil)-1H- indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (0,0155 gm, 0,034 mmol) foi dissolvido em diclorometano e triflato de 1-flúor-2,4,6-trimetilpiridínio (85%, 0,012 gm, 20 0,035 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi transferida em duas placas de croma- tografia de camada fina preparativa e eluída com 1/1 de acetato de eti- la/Hexano, em seguida também purificada em duas placas de cromatografia de camada fina analítica (1/1 de acetato de etila/Hexano), e em seguida adi- cionalmente purificada em duas mais placas analíticas (35/65 de acetato de etila/Hexano) para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-[2-carbamoil-3- flúor-1-(4-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]-piperazina-1-carboxílico (0,009 gm, 56% de rendimento).
Etapa 2 Amida de ácido 3-flúor-1-(4-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-flúor-1-(4-flúor-benzil)-1H-indol-4-il]- piperazina-1-carboxílico foi desprotegido com HCI etanólico para fornecer a- mida de ácido 3-flúor-1-(4-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico, 10 seguindo o procedimento descrito para Etapa 4 do Exemplo 2, (M+H)+ 371. Exemplo 15 Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotas são formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos Com- postos de fórmula I.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente ativo 20,0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5% Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con- tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximar-se-á de uma dose diá- ria total.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol- vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máqui- na de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
Ingrediente Quantidade Composto ativo 1.0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (70% de solução) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Flavorizante 0,035 ml Colorante 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para Administração Oral.
Formulação Parenteral
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para tornar isotônico Água para injeção 100 ml O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio- nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis. Formulação para Supositório
Ingrediente % em peso/peso Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho de vapor, e vertida em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
Ingredientes gramas Composto ativo 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100 Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-
dos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60°C é em seguida adicionada com vigorosa agitação para emulsi- ficar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. a cerca de 100 g. Formulações para Sprav Nasal Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 - 0,5
por cento de composto ativo são preparadas como formulações para spray nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co- mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar pH. 15 As formulações para spray nasal podem ser liberadas por meio de uma bomba dosada de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50 - 100 mi- crolitros de formulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é de 2 - 4 sprays a cada 4-12 horas.
Exemplo 16
Estudos de ligação de radioliqante
Este Exemplo ilustra estudos de ligação de rádioligante de com- 5 posto de fórmula I in vitro.
A atividade de ligação de compostos desta invenção in vitro foi determinada como segue. Determinações duplicadas de afinidade de Iigante de 5-HTe foram feitas por competição para ligação de [3H]LSD em membra- nas celulares derivadas de células HEK293 estavelmente expressando re- 10 ceptor humano recombinante de 5-HT6. Determinações duplicadas de afini- dade de Iigante de 5-HT2A foram feitas por competição para ligação de [3H] Cetanserina (3-(2-(4-(4-fluorobenzoil)piperidinol)etil)-2,4(1H,3H)-quinazolina- diona) em membranas celulares derivadas de células CHO-K1 estavelmente expressando receptor de 5-HT2a humano recombinante. Membranas foram 15 preparadas de linhagens de células HEK 293 pelo método descrito por Monsma e outro, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993), e de linhagens de células CHO-K1 como descrito por Bonhaus e outro, Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995).
Para estimativa de afinidade no receptor de 5-HT6, todas as 20 determinações foram feitas em tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris- HCI, 10 mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37 0C, em um volume reacional de 250 microlitros. Para estimativa de afi- nidade no receptor de 5-HT2A todas as determinações foram feitas em tam- pão de ensaio contendo 50 mM de Tris-HCI, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM 25 de CaCI2, pH 7,4 a 32 0C, em um volume reacional de 250 microlitros.
Tubos de ensaio contendo [3H] LSD ou [3H]Cetanserina (5 nM), Iigante de competição, e membrana foram incubados em um banho de água em agitação durante 75 minutos a 37 0C (para 5-HTe) ou 60 minutos a 32°C (para 5-HT2a)> filtrados sobre placas GF-B Packard (pré-embebidas com 30 0,3% de PEI) usando uma coletora celular de 96 cavidades Packard e lava- dos 3 vezes em 50 mM de Tris-HCI gelado. [3H] LSD ou [3H]Cetanserina li- gados foi determinado como contagens radioativas por minuto usando Pac- 10
15
kard TopCount.
Deslocamento de [3HjLSD ou [3HjCetanserina dos sítios de liga- ção foi quantificado ajustando-se os dados de ligação de concentração a uma equação logística de parâmetro 4:
f
~ . . Bmax-basal
ligaçao = basal + --Trrm——
-Hill (Iog [ligante]-\og IC^n V1+10 üUy
onde Hill é a inclinação Hill1 [ligante] é a concentração de radioligante de competição e IC50 é a concentração de radioligante produzindo ligação es- pecífica meio máxima de radioligante. Ajanela de ligação específica é a dife- rença entre os parâmetros Bmax e o basal.
Usando os procedimentos deste Exemplo, compostos de fórmu- la I foram testados e descobertos serem antagonistas de 5-HT6 e/ou 5- HT2A. Por exemplo, metilamida de ácido 1-(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il- 1 H-indol-2-carboxílico exibiu um pKi de aproximadamente 9,90 para o recep- tor de 5-HT6, e amida de ácido 3-(3-flúor-benzil)-5-metil-7-piperazin-1-il- benzofuran-2-carboxílico exibiu um pKi de aproximadamente 8,91 para o receptor de 5-HT2A.
Outros dados são mostrados na tabela abaixo:
N0 pKi5-HT6 N0 pKi5-HT6 1 8,9 26 9,9 3 9,82 30 8,27 4 9,28 31 9,22 6 9,51 33 9,34 8 9,2 34 8,27 9,25 35 8,61 17 9,06 36 9,59 19 9,31 38 8,88 21 8,69 39 8,55 24 9,56 Exemplo 17 Realce de Coqnição
As propriedades de realce de cognição de compostos da inven- ção podem ser em um modelo de cognição animal: o modelo de tarefa de recognição objeto. Ratos Wistas machos com 4 meses de idade (Charles River1 The Netherlands) foram usados. Compostos foram preparados diari- amente e dissolvidos em salina fisiológica e testados em três doses. Admi- nistração foi sempre realizada i.p. (volume de injeção de 1 ml/kg) 60 minutos antes de Tl. Bromidrato de escopolamina foi injetado 30 minutos após a in- jeção de composto. Dois grupos de teste iguais foram feitos de 24 ratos e foram testados por dois experimentos. A ordem de teste de doses foi deter- minada randomisadamente. Os experimentos foram realizados usando um protocolo de ligação dupla. Todos os ratos foram tratados uma vez com cada condição de dose. O teste de reconhecimento do objeto foi realizado como descrito por Ennaceur1 A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neuro- biological studies de memory em ratos. 1: Behavioral data. Behav. Brain Resi 31, 47-59.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe- rência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aque- 20 Ies versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e equivalen- tes podem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da in- venção. Em adição, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de substância, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito objetivo e escopo da presente invenção. To- 25 das tais modificações destinam-se a ser incluídas no escopo das reivindica- ções anexas a este.

Claims (29)

1. Composto de fórmula I ou fórmula II: <formula>formula see original document page 76</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de O a 3; n é 1 ou 2; p é 1 ou 2; Xé: -Ο- -S-; ou -NR7-; Y é N ou CH quando p é 2, e Y é CH quando p é 1; Ar é: arila opcionalmente substituída; ou heteroarila opcionalmente substituída; R1 é: hidrogênio; ou C1-6alquila; cada R2 é independentemente: halo; Ci-6alquila; halo-Ci.6alquila; halo-Ci-ealcóxi; Ci_6alcóxi; hidróxi; hetero-Ci.6alquila; ciano; nitro; amino; -(CH2)q-S(O)r-Ra; -(CH2)q-C(=0)-NRbRc; -(CH2)q-SO2-NRbRc; -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; em que; q é O ou 1; r é de O a 2; e Ra1 Rb, Rc e Rj cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6alquila, e Rd é hidrogênio, Ci-6alquila, Ci.6alcóxi ou hidróxi; R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C-|.6 al- quila; R5 é: nitríla -C(O)-NR8Rf; -C(O)-R9; or -SO2-R9; em que Rf e R9 cada qual independentemente é hidrogênio ou C-i-6alquila, e R9 é Ci-ealquila; R6 é: hidrogênio; halo; C1-6alquila; halo-Ci-6alquila; halo-C^ealcóxi; C1-6alcóxi; hetero-C-|.6alquila; ou ciano; e R7 é: hidrogênio; Ci-6alquila; ou hetero-C-i-6alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que p é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 e R4 são hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R5 é -C(O)-NReRf.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar é arila opcionalmente substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar é feni- Ia opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que m é 0 ou 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Re e Rf cada independentemente é hidrogênio ou metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R6 é hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é -O-.
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é -NH-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é hidrogênio ou metila.
14. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que m é 0 ou 1; n é 1 ou 2; p é 1 ou 2; X é -O- ou -NR7-; Y é N ou CH quando p é 2, e Y é CH quando p é 1; Ar é fenila ou naftila, cada opcionalmente substituída com um a quatro substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilami- no, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CRvRvl)y- COORv" (onde Y é um número inteiro de O a 5, Rv e Rvi são independente- mente hidrogênio ou alquila, e Rv'1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloal- quilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CRvRvl)y-CONRviiiRix (onde Y é um número inteiro de O a 5, Rv e Rvi são independentemente hidrogênio ou al- quila, e Rv'ü e Rix são, independentemente de cada outro, hidrogênio, alqui- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila, -(CH2)q-S(O)r-Ra, -(CH2)q-C(=0)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; em que q é O ou 1; r é de O a 2; e Ra, Rb, Rc e Rj cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila, e Rd é hidrogênio, Ci_6 alquila, Ci.6alcóxi ou hidroxila; R1 é hidrogênio, ou Ci-6alquila; R2 é halo, Ci-6alquila, halo-Ci_6alquila, halo-Ci-6alcóxi, C-i-6alcóxi, hidroxila, ciano, nitro, ou amino; R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 al- quila; R5 é: nitrila -C(O)-NReRf; -C(O)-R9; ou -SO2-R9; em que Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6alquila, e R9 é Ci.6alquila; R6 é selecionado de hidrogênio, halo, Ci_6alquila, halo-Ci-6alqui- Ia, halo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi, ou Ciano; e R7 é hidrogênio ou C-i-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que n é 1; Ar é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois substitu- intes selecionados de halo, C-|.6alquila, halo-Ci_6alquila, halo-C-i-6alcóxi, C1. 6alcóxi, hetero-C-|.6alquila, ciano, nitro, amino, -(CH2)q-S(O)r-Ra1 -(CH2)q- C(=0)-NRbRc, -(CH2)q-SO2-NRbRc, -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q- C(=0)-Rd, em que q é O ou 1, r é de O a 2; e Ra, Rb, Rc e Rj cada qual inde- pendentemente é hidrogênio ou C-i-6alquila, e Rd é hidrogênio, C1^alquila, C1. 6alcóxi ou hidróxi; R6 é hidrogênio ou halo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que referido composto é de fórmula Ill ou IV: <formula>formula see original document page 80</formula> em que: s é de 0 a 4; cada R8 é independentemente: halo; C-i-6alquila; halo-Ci-6alquila; halo-C-i-6alcóxi; C1-6alcoxi; hetero-C-|.6alquila; ciano; nitro; amino; -(CH2)q-S(O)^Ra; -(CH2)q-C(=0)-NRbRc; -(CH2)q-SO2-NRbRc; -(CH2)q-N(Rj)-C(=0)-Rd, ou -(CH2)q-C(=0)-Rd; m, q, r, X, Y, R11 R2, Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Re, Rf e Rj são como defini- dos na reivindicação 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que s é 0,1 ou 2.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que R1 é hidrogênio ou metila.
19. Composto de qualquer uma das reivindicações 16 a 18, em que m é 0 ou 1 e R2 é halo, C-|.6alquila, halo-Ci-6alquila, halo-C-|.6alcc>xi, Ci_6 alcóxi ou Ciano.
20. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que s é 0, 1 ou 2 e R8 é halo, Ci_6alquila, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-6alcóxi, C1-6alcóxi ou Ciano.
21. Composto de qualquer uma das reivindicações 16 a 20, em que Re e Rf cada qual independentemente é hidrogênio ou metila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que X é -O-.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, em que X é -NH-.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, cujo composto é selecionado de dimetilamida de ácido 1-benzil-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1-benzil-4-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, amida de ácido 1-benzil-4-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico, metilamida de ácido 1 -benzil-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1 -benzil-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-indol-2- carboxílico, carboxílico, carboxílico, carboxílico, amida de ácido 1-benzil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-2- dimetilamida de ácido 1-benzil-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- amida de ácido 1-(3-flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- amida de ácido 1-(2-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2- carboxílico, carboxílico, carboxílico, carboxílico, amida de ácido 1-(2-flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- amida de ácido 1 -(4-flúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1 H-indol-2- amida de ácido 1-(2-cloro-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- amida de ácido 1-(3-cloro-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1-(3-cloro-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- carboxílico, carboxílico, carboxílico, carboxílico, amida de ácido 1-(2-cloro-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- amida de ácido 1-(4-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H-indol-2- amida de ácido 1-(3,4-diflúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- amida de ácido 1 -(2,3-diflúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1 -(3,5-diflúor-benzil)-4-piperidin-4-il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1-(3-flúor-benzil)-4-(1-metil-piperidin-4-il)-1 H- indol-2-carboxílico, amida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1-benzil-6-flúor-4-piperazin-1-il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 1-benzil-6-flúor-4-piperidin-4-il-1H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 3-flúor-1-(4-flúor-benzil)-4-piperazin-1-il-1H- indol-2-carboxílico, metilamida de ácido 1 -(3-flúor-benzil)-4-piperazin-1 -il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2- carboxílico, metilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran- 2-carboxílico, dimetilamida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperazin-1-il- benzof u ra η-2-ca rbox íl i co, amida de ácido 3-benzil-5-metil-7-piperidin-4-il-benzofuran-2- carboxílico, amida de ácido 3-(3-flúor-benzil)-5-metil-7-piperazin-1-il- benzofuran-2-carboxílico, amida de ácido 5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-piperazin-1-il- benzofuran-2-carboxílico, amida de ácido 1 -(3-flúor-benzil)-4-pirrolidin-3-il-1 H-indol-2- carboxílico, amida de ácido 3-benzil-7-piperidin-4-il-1H-indol-2-carboxílico, amida de ácido 3-benzil-7-piperazin-1-il-1H-indol-2-carboxílico, 1 -benzil-2-metanossulfonil-6-metil-4-piperazin-1 -il-1 H-indol, 1-[5-flúor-3'(3-flúor-benzil)-2-metanossulfonil-benzofuran-7-il]- piperazina, 3-(3-flúor-benzil)-5-metil-7-piperazin-1-il-benzofuran-2- carbonitrila, . 1-[5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-piperazin-1-il-benzofuran-2-il]- etanona, ou 1-[5-flúor-3-(3-flúor-benzil)-7-pirrolidin-3-il-benzofuran-2-il]- etanona.
25. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para o uso como medicamento.
27. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 24 para a fabricação de um medicamento.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, em que o medica- mento é para a prevenção ou tratamento de mal de Alzehimer ou para o uso como realce cognitivo.
29. A invenção como descrita aqui acima.
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