BRPI0718584A2 - Arilsulfonila pirrolidinas como inbidores de 5-ht6 - Google Patents

Arilsulfonila pirrolidinas como inbidores de 5-ht6 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0718584A2
BRPI0718584A2 BRPI0718584-7A BRPI0718584A BRPI0718584A2 BR PI0718584 A2 BRPI0718584 A2 BR PI0718584A2 BR PI0718584 A BRPI0718584 A BR PI0718584A BR PI0718584 A2 BRPI0718584 A2 BR PI0718584A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
benzenesulfonyl
methyl
alkyl
pyrrolidin
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0718584-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Francisco Javier Lopez-Tapia
Lee Edwin Lowrie Jr
Dov Nitzan
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0718584A2 publication Critical patent/BRPI0718584A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILSUL- FONILA PIRROLIDINAS COMO INIBIDORES DE 5-HT6".
A presente invenção refere-se a compostos de pirrolidina substi- tuída, e composições associadas, métodos para uso como agentes terapêu- ticos, e métodos de preparação dos mesmos.
As ações de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um neurotransmis- sor modulador maior no cérebro são mediadas por meio de diversas famílias de receptores denominados 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7. Com base em um nível elevado de mRNA de receptor de 5-HT6 no cérebro, foi estabelecido que o receptor de 5-HT6 pode desempenhar um papel na patologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Em particular, Iigantes seletivos de 5-HT2 e seletivos de 5-HT6 foram identi- ficados como potencialmente úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tal como doença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, de- pressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios de humor, hemicrânia, doença de Alzheimer (realce de memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tal co- mo anorexia, bulimia e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), abstinência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também distúrbios associados com trau- ma espinhal e/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também esperados serem de uso no tratamento de certos distúrbios gastro- intestinais (GI) tal como distúrbio do intestino funcional. Veja, por exemplo,, B.L. Roth e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley e outro, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight e ou- tro, Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, e A. J. Sleight e outro, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Ao mesmo tempo que alguns moduladores de 5-HT6 e 5-HT2A foram descritos, continua a existir uma necessidade de compostos que são úteis para modular o receptor de 5-HT6, o receptor de 5-HT2A, ou ambos.
A invenção fornece compostos da fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que :
m é de O a 4; n é de O a 2;
Ar é opcionalmente substituído por arila ou heteroarila opcional- mente substituída;
R1 é:
hidrogênio;
Ci-6alquila; hetero-Ci.6alquila; ou -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; em que :
X é -C(O)- ou -SO2-;
p e q cada qual independentemente é O ou 1; e Ra é:
Ci-6alquila;
Ci_6alcóxi;
halo-Ci-6alquila;
halo-Ci_6alcóxi;
hidróxi;
amino;
N-Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci-6alquilamino; e cada R2 é independentemente; halo;
Ci.6alquila;
halo-Ci-ealquila;
halo-Ci.6alcóxi;
Ci-6alcóxi; hidróxi;
hetero-Ci.6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-C-i-6alquilamino;
N1 N-di-Ci.6alquilamino; hidróxi-Ci.6alcóxi;
-O-C(O)-CH(NH2)Ci^aIquiIa; ou -(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb;
em que
r, s, t e u cada qual independentemente é O ou 1;
YeQ cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma liga- ção;
Z é-C(O)-ou-SO2-;
Rb é :
hidrogênio;
Ci.6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano;
amino;
Ci-6alquilamino; ou N1 N-di-Ci-6alquilamino; e Rc é:
hidrogênio; ou Ci.6alquila.
A invenção também fornece composições compreendendo mé- todos para preparar e métodos para usar os compostos objeto. A invenção fornece compostos de arilsulfonil pirrolidina substitu- ído, composições associadas, métodos de preparação, e seu uso para a preparação de medicamentos para a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso central (CNS) e distúrbios do trato gastrointestinal.
Todas as patentes e publicações citadas nesta descrição são
incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Definições
A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos usados neste pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as de- 10 finições dadas abaixo. Deve-se observar que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma," e "o, a" in- cluem os referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outro modo.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada monovalente, consistindo somente em átomos de carbono e hi- drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila Inferior" refere-se a um grupo alquila ou porção de um a seis átomos de carbono, isto é, C1- 20 Cealquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n- hexila, octila, dodecila, e similares.
"Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente satura- do linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto di- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alquenileno" significa um radical hidrocarboneto divalente insa- turado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem- plo, etenileno (-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno, 2- metilpropenileno, butenileno, pentenileno, e similares. "Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR1 em que R é uma porção alquila como aqui definido. Exemplos de porções alcóxi incluem, po- rém não estão limitadas a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno e R" é alcóxi como aqui definido. Grupos alcoxialquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2- metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropil.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R", onde R" é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R'
é -SO2- e R" é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula Ra-SO2-Rb- , onde Ra é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alquilsulfoni- lalquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 3-metanossulfonilpropila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e similares.
"Aminoalquila" significa um grupo -R-R1 em que R' é amino e R é alquileno como aqui definido. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila,
1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalqui- la" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer 20 "alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoal- quila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoe- tila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilami- noetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
R
"Amidinila" significa um grupo da fórmula: R ou
N"R
N-R
I
R em que cada R independentemente é hidrogênio ou alquila como
aqui definido.
"Amidinilalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amidinila como aqui definido e R é alquileno.
"Amido" significa um grupo -C(O)-NRR1 em que R e R1 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a ação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromática cíclica 5 monovalente consistindo em um anel mono-, bi- ou tricíclico aromático. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exem- plos de porções arila incluem, porém não estão limitados a, opcionalmente substituído fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsul- 10 fonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopipe- razinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxi- fenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes. Arilas preferidas são fenila e naftila, a mais preferida é fenila, cada uma de- 15 Ias pode ser opcionalmente substituída como aqui definido.
"Arilóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção arila como aqui definido.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usadas alternadamen- te, significa um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo 20 arila como aqui definido; por exemplo, fenilalquilas tal como benzila, fenileti- la, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de arilalquila.
"Aralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção aralquila como aqui definido.
R9
\nY°'r‘
"Carbamila significa um grupo da fórmula: 0 em que R9 e Rh cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno como aqui definido e R" é ciano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono- valente consistindo em anéis mono- ou biciclicos. Cicloalquila pode opcio- 30 nalmente ser substituída com um ou mais substituintes, em que cada substi- tuinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo especifica- mente indicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados dos mesmos.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R1 é alquileno e R" é cicloalquila como aqui definido.
"Guanidinila" como usado aqui significa um grupo da fórmula :
/R1
N
A^Vr"
em que R, R', R" e R"' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila. "Heteroalquila" significa um radical alquila como aqui definido em
que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um subs- tituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -OR', -NR"R'", e -S(O)zRiv (onde n é um número inteiro de 0 a 2), com o entendi- mento de que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um 15 átomo de carbono, em que R' é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou ci- cloalquilalquila; R" e Rm são independentemente de cada outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando z é 0, Riv é hidrogê- nio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando z é 1 ou 2, Riv é alqui- la, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dial- 20 quilamino. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a,
2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di- hidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2- hidróxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, ami- nossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossul- 25 fonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares. Uma heteroalquila preferida é hidróxi-Ci.6alquila.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a
12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C1 com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroarila será sobre um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos de porções de he- teroarila incluem, porém não estão limitados a, opcionalmente substituído imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazoli- la, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzo-oxazolila, benzo-oxadiazolila, ben- zotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazolila, tria- zinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridini- la, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, incluindo deriva- dos parcialmente hidrogenados dos mesmos. Resíduos de heteroarila prefe- ridos são indolila, indazolila, quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di- hidroindolonila, ou benzimidazolila, cada qual opcionalmente substituído co- mo descrito aqui.
"Heteroarilóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção heteroarila como aqui definido.
"Heteroarilalquila" e "heteroaralquila", que podem ser usadas alternadamente, significa um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é a heteroarila grupo como aqui definido.
"Heteroaralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR1 em que R é uma porção heteroaralquila como aqui definido.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser usados alterna- damente, referem-se a um substituinte de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila como aqui definido, onde um ou
mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo ou diferente halogênio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalqui- Ia (por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como aqui definido. Exemplos de porções alcóxi in- cluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe- re-se em particular a uma porção alquila como aqui definido que é substituí- da com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contan- to que o mesmo átomo de carbono não transporte mais o que um grupo hi- dróxi. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, hi- 5 droximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di- hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-di-hidroxibutila, 3,4-di- hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me- nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete- roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel heterociclila 15 pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Exemplos de por- ções heterociclilas incluem, porém não estão limitados a, opcionalmente substituído piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinucli- 20 dinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazo- lidinila, benzoazolilidinila, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra- hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, di- hidroquinolinila, di-hidrosoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, e similares.
"Heterociclilalquila" significa um grupo -R-R1 em que R' é hetero-
ciclila como aqui definido e R é alquileno.
"Imidazolinila" como aqui usada significa um grupo da fórmula :
em que R1 é hidrogênio ou alquila. Grupos imidazolinila podem ser opcio- nalmente substituídos como aqui definido.
"Imidazolinilalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é imida- zolinila como aqui definido e R é alquileno.
"Imidazolinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R" em que R" é imidazolinila como aqui definido, R' é amino, e R é alquileno. A porção a- mino de "imidazolinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substituída com alquila.
"Pirimidinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R" em que R" é pirimidinila (preferivelmente pirimidin-2-il), R' é amino, e R é alquileno. A por- ção pirimidinila de "pirimidinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substitu- ída como aqui definido, e a porção amino de "pirimidinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substituída com alquila.
"Tetra-hidropirimidinila" significa 1,4,5,6-tetra-hidropirimidinila, preferivelmente 1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-ila, e pode ser opcionalmente substituída como aqui definido. "Tetra-hidropirimidinila" inclui 5,5-dimetil- 1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-ila.
"Tetra-hidropirimidinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R"
em que R" é tetra-hidropirimidinila, R' é amino, e R é alquileno. A porção a- mino de "tetra-hidropirimidinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substitu- ído com alquila.
Ri Rh
Vy^r9
-N-
"Ureia" significa um grupo da fórmula : ° em que R9, Rh e R1 cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Ureialquila" significa um grupo R-R' em que R' é ureia e R é al- quileno.
"Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, hete- 25 roarila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes se- lecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxial- quila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidro- 30 gênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CRvRvi)y-COORv" (onde Y é um núme- ro inteiro de 0 a 5, Rv e Rvi são independentemente hidrogênio ou alquila, e Rv" é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CRvRvl)y-CONRviiiRix (onde Y é um número inteiro de O a 5, Rv e Rvi são independentemente hidrogênio ou alquila, e Rviii e Rix são> independen- 5 temente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Outros substituintes opcionais são -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que wéOou 1,xéde0a2eRdé hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, he- teroalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino. Substituintes opcio- nais preferidos são halo, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, halo-Ci-ealcóxi, C-i_ 10 6alcóxi, hidroxila, hetero-C^alquila, ciano, nitro, amino, N-Ci.6alquilamino, N, N-di-Ci-6alquilamino, -C(0)-Ci-6alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é hidrogênio, Ci-ealquila, halo-Ci.6alquila, hidróxi, hete- ro-Ci-ealquila, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-Ci_6alquilamino. Substituin- tes opcionais ainda mais preferidos são halo, Ci-6alquila, halo-C^alquila, C-i. 15 6 alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N-Ci-6alquilamino, N, NUdi-C1. 6alquilamino, -C(0)-Ci-6alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é C^alquila, halo-Ci_6alquila, amino, C^ealquilamino, ou N, N- di-C^ealquilamino.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio- 20 nalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupo de saídas incluem, porém não estão limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, di-halofosfinoilóxi, opcionalmente 25 substituído benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não estão limitados a, agonista, antagonista, e similares, como aqui definido.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subsequentemente descrito pode, porém não necessita ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. "Doença" e "estado de doença" significa qualquer doença, con- dição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa o solven- te é inerte sob as condições de reação que estão sendo descritas em con- 5 junto com ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra- hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclo- rometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metila etila cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferc-butanol, dioxano, piridi- na, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes usados 10 nas reações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, e nem biologicamente e de outro modo indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis " de um composto significa
sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido, e que pos- sui a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais inclu- em: sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tal como áci- do hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfó- 20 rico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, áci- do etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido ma- 25 lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou sais formados quando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um 30 íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido meta- 5 nossulfônico , ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve-se ser entendido que todas as referências aos sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristais (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
Os termos "pró-fármaco" e "profármaco", que podem ser usados alternadamente aqui, referem-se a qualquer composto que libere um fárma- co de origem ativo de acordo com a fórmula I in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Profármacos de um composto de 15 fórmula I são preparados moificando um ou mais grupo(s) funcionais presen- tes no composto de fórmula I de um tal modo que a(s) modificação(ões) possa(m) ser clivadas in vivo para liberar o composto origem. Profármacos incluem compostos de fórmula I em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidri- Ia em um composto de fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser cli- 20 vado in vivo para regenerar a grupo hidroxila livre, amino, ou sulfidrila, res- pectivamente. Exemplos de profármacos incluem, porém não estão limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato, e benzoato), carba- matos (por exemplo, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionais hidróxi em compostos de fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo N-acetil), ba- 25 ses N-Mannich, bases Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, o- ximas, acetais, cetais e ésteres de enol de cetona e grupos funcionais aldeí- do em compostos de fórmula I, e similares, veja Bundegaard, H. "Design de Prodrugs" p1 -92, Elsevier, Nova Iorque - Oxford (1985), e similares.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio de reação em um composto multifuncional tal que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não-protegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Certos processos desta invenção contam com os gru- pos protetores para bloquear nitrogênio reativo e/ou átomos de oxigênio pre- sentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados alternadamente aqui e refe- 5 rem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogê- nio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não estão limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- 10 butoxicarbonila (BOC), e similares. Pessoas versadas na técnica saberão como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de sustentar as seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de solvente. Alguns 15 compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de molécu- las de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solva- to. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando o sol- vente for álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substân- 20 cias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato.
"Indivíduo" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos sig- nifica qualquer membro da classe mamária incluindo, porém não limitado a, humanos; primatas não-humanos tal como chimpanzés e outras espécies de 25 macacos (apes) e macacos (monkey); animais de fazenda tal como gado vacum, cavalos, ovelha, cabras, e suínos; animais domésticos tal como coe- lhos,cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tal como ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a, pássaros, e similares. O termo "indiví- 30 duo" não denota uma idade ou sexo particular.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazendo os sintomas clí- nicos do estado de doença não se desenvolverem em um indivíduo que po- de estar exposto ou predisposto ao estado de doença, porém ainda não ex- perimentou ou exibe os sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, detendo o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença , isto é, causando regressão tem- porária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referem-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o deseja- do. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou o desejado possa, não necessariamente, resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um ou mais intermediários que são produzidos em uma mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou o desejado.
Nomenclatura e Estruturas
Em geral, a nomenclatura usada neste pedido é com base em AUTONOM™ v,4,0, um sistema computadorizado Institute Beilstein para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicas mostra- das aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2,2. Qualquer valência a- berta que aparece sobre um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitro- gênio nas estruturas inclusas indica a presença de um átomo de hidrogênio. Compostos
Uma modalidade da invenção refere-se a compostos da fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que :
m é de O a 4; n é de O a 2; Ar é opcionalmente substituído arila ou heteroarila opcionalmen- te substituída;
R1 é:
hidrogênio;
C-i-ealquila; hetero-Ci-6alquila; ou -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; em que :
X é -C(O)- ou -SO2-;
p e q cada qual independentemente é O ou 1; e
Ra é:
Ci-ealquila;
Ci.6alcóxi;
halo-C-i-6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
hidróxi;
amino;
N-Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci-6alquilamino; e cada R2 é independentemente: halo;
Ci.6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-Ci.6alcóxi;
Ci_6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci.6alquilamino;
N, N-di-Ci.6alquilamino; ou -(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)rQ-(CH2)u-Rb;
em que
r, s, t e u cada qual independentemente é O ou 1;
Z é -C(O)- ou -SO2-;
XeY cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou a ligação;
Rb é:
hidrogênio;
Ci.6alquila;
halo-Ci_6alquila;
halo-Cvealcóxi;
Ci.6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci_6alquila;
ciano;
amino;
Ci_6alquilamino; ou N1 N-di-Ci-ealquilamino; e Rc é:
hidrogênio; ou C1^alquila.
Deve ser entendido que o escopo desta invenção abrange não somente os vários isômeros que podem existir mas também as várias mistu- ras de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o escopo da invenção também abrange solvatos, sais e profármacos dos compostos objeto.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 0.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 2.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila, indolila, indazo- Iila1 quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di-hidroindolonila, ou benzimi- dazolila, cada qual opcionalmente substituído como geralmente e especifi- camente descritos aqui.
Em certas modalidades da fórmula I, Ar é fenila, indolila, indazo- lila, quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di-hidroindolonila, ou benzimi- dazolila, cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substitu- intes selecionados de halo, Ci-ealquila, halo-Ci.6alquila, halo-Ci-6alcóxi, C1. 6alcóxi, hidroxila, hetero-C^e alquila, ciano, nitro, amino, N-C1-Galquilamino, 5 N, N-di-Ci-6alquilamino, -C(0)-Ci.6 alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é hidrogênio, C^ alquila, halo-C^alquila, hidróxi, hetero-C-i-ealquila, amino, Ci.6 alquilamino, ou N1 N-di-C^ alquilamino. Subs- tituintes opcionais preferidos são halo, C1^ alquila, halo-C-|.6 alquila, C1. 6alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N-Ci.6alquilamino, 10 N,N-di-Ci-6alquilamino, -C(O)-C1-GaIquiIa, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é C1-GaIquiIa, halo-C^alquila, amino, C1-Galquilamino, ou N, N-di-C^e alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é arila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1. 6alquila, halo-C^alquila, halo-C^ealcóxi, C1-Galcoxi, hidroxila, Iietero-C1. 6alquila, ciano, nitro, amino, N-C1-Galquilamino, N,N-di-Ci-6alquilamino, -C(O)- 20 C1-Galquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é hidro- gênio, C1-Galquila, halo-C-i_6alquila, hidróxi, Iietero-C1-Galquila, amino, C1. 6alquilamino, ou N, N-di-C^ealquilamino. Substituintes opcionais preferidos são halo, C1-Galquila, halo-C^alquila, C1-Galcoxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N-C1-Galquilamino, NlN^i-C1-GaIquiIamino, -C(O)-C1-GaIquiIa, ou -(CH2)w- 25 S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é C1-Galquila, halo-C^calquila, amino, C1-Galquilamino, ou N,N-di-C-i-6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C1-Galquila, halo- C1-Galquila, halo-C^ alcóxi, C1^ alcóxi, hidróxi, hetero-C^alquila, ciano, ni- 30 tro, amino, N-C1-Galquilamino, N, N^i-C1-Galquilamino, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd1 em que w é O ou 1, x é de 0 a 2, e Rd é hidrogênio, C1^ alquila, halo-Ci_ 6alquila, hidróxi, Iietero-C1-Galquila, amino, C1-Galquilamino, ou N, N-di-C^ 6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com halo, Ci-6alcóxi, Ci- 6alquilsulfonila, Ci^alquilsulfanila, ciano, hidróxi, nitro, amino, ou Ci^alquila, C-i-6alquilsulfinila, -C(0)-Ci-6alquila, N-Ci-6alquilamino, ou halo-C-i-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez ou duas vezes com halo, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, ciano ou hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila substituída com halo, C1^alquila, Ci.6 alcóxi, ciano ou hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila seleciona- da de indolila, indazolila, benzimidazolila, piridila, pirimidinila, di- hidroindolonila, quinolinila e pirrolila, cada qual opcionalmente substituído.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indolila, indazolila,
quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di-hidroindolonila, ou benzimidazoli- la, cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três, preferivelmen- te um ou dois substituintes opcionais selecionados de halo, Ci_6 alquila, halo- Ci.6alquila, halo-Ci-6 alcóxi, C1^ alcóxi, hidroxila, hetero-Ci.6alquila, ciano, 20 nitro, amino, N-Ci.6alquilamino, N, N-di-Ci-6alquilamino, -C(0)-Ci.6alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é 0 ou 1, x é de 0 a 2, Rd é hidrogênio, Ci- 6alquila, halo-Ci.6alquila, hidróxi, hetero-Ci.6alquila, amino, Ci.6alquilamino, ou N, N-di-C-i-6alquilamino. Substituintes opcionais preferidos são halo, Ci- 6alquila, halo-C^alquila, Ci^alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N-C1. 25 6alquilamino, N, N-di-C-i-6alquilamino, -C(0)-Ci.6alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é Ci-6alquila, halo-C-i. 6alquila, amino, Ci.6alquilamino, ou N, N-di-Ci-ealquilamino. Substituintes opcionais ainda mais preferidos são halo, Ci-ealquila, Ci-6alcóxi, ciano ou hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila seleciona-
dos de indolila, indazolila, benzimidazolila, piridila, pirimidinila, di- hidroindolonila, quinolinila e pirrolila, cada qual opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, Ci.6alquila, halo-C^ealquila, halo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi, hidróxi, hetero-C-i_6alquila, ciano, nitro, amino, N- C-i-ealquilamino, N, N-di-Ci^alquilamino, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é 0 ou 1, x é de 0 a 2, e Rd é hidrogênio, C^alquila, halo-C^alquila, hidróxi, hetero-Ci^alquila, amino, C^ealquilamino, ou N,N-di-Ci.6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indolila, indazolila, quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila e di-hidroindolonila, cada qual op- cionalmente substituído uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C1. 6alquila, Ci-6alcóxi, ciano ou hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indolila ou indazolila,
cada qual opcionalmente substituído com hidróxi, halo ou C-i-6-alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é opcionalmente indolila
substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é opcionalmente substi- tuído indazolila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é opcionalmente substi- tuído indol-3-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indol-5-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é opcionalmente substi-
tuído indazol-3-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é indazol-5-ila opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio, Ci_6alquila, hetero-Ci-6 alquila, ou -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra, em que X é -C(O)- ou -SO2-, p e q cada qual independentemente é 0 ou 1, e Ra é C^alquila, C^alcoXi, halo- C1^alquila, halo-Ci.6 alcóxi, hidroxila, amino, N-Ci.6alquilamino, ou N, N-di- C1-Salquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 ê hidrogênio, C1^alquila, hidróxi-C^alquila, ou -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra, em que X é -C(O)- ou -SO2-, p e q cada qual independentemente é O ou 1, e Ra é C-|.6alquila, C-i_6alcóxi, halo- C1^alquila, halo-C^alcóxi, hidroxila, amino, N-Ci^alquilamino1 ou N, N-di-C-i- 6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou Ci-
6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I1 m é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo, Ci^alquila, halo-
Ci-6alquila, halo-C-i-6alcóxi, Ci_6alcóxi, hidróxi; hetero-C-i-6alquila, ciano, nitro, amino, N-Ci-6alquilamino, N, N-di-C^alquilamino, hidróxi-Ci-6alcóxi, -O- C(O)-CH(NH2)Ci^aIquiIa1 ou
-(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; em que R, s, t e u cada qual inde- pendentemente é O ou 1, Y e Q cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma ligação, Z é -C(O)- ou -SO2-, Rb é hidrogênio, C1^ alquila, Iialo-C1. 6alquila, halo-Ci-β alcóxi, C1^ alcóxi, hidróxi, hetero-C^alquila, ciano, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-Ci-6alquilamino, e Rc é hidrogênio ou Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo, Ci-6alquila, C1. 6alcóxi, hidróxi; hidróxi-Ci-ealquila, ciano, hidróxi-Ci_6alcóxi, -O-C(O)- CH(NH2)CveaIquiIa, ou
-(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; em que R, s, t e u cada qual inde- pendentemente é O ou I1YeQ cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma ligação, Z é -C(O)- ou -SO2-, Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, Iialo-C1- 6alquila, hidróxi, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-Ci-6alquilamino, e Rc é hidrogênio ou C1^ alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é C1^alquilal C^alcoxi, hidróxi, halo ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo, Ci.6 alquila, C1^ alcóxi, hidróxi, hidróxi-Ci-6alcóxi, hidróxi-Ci_6alquila, ciano, -O-C(O)-Rb, -O- CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb ou -CH2-C(O)-Rb, -O-C(O)-CH(NH2)C1^aIquiIa, -CH2- OC(O)-Rb, ou -O-S(O)2-Rb.
Em certa modalidade de fórmula I, Rb é hidrogênio, C^alquila, halo-C^alquila, halo-C^ealcóxi, C^alcoxi, hidróxi, hetero-C^alquila, ciano, amino, C1^alquilamino, ou N.N-di-C^ealquilamino.
Em certa modalidade de fórmula I, Rb é hidrogênio, C1-SaIquiIa, halo-C-ι-β alquila, hidróxi, amino, C1^alquilamino, ou N, N-di-C^ealquilamino, e Rc é hidrogênio ou Ci-ealquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é halo, Ci_6alquila, C-i. ealcóxi, hidróxi, hidróxi-C 1 _6alcóxi, hidróxi-C^ealquila, ciano, -O-C(O)-Rb, -O- CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb ou -CH2-C(O)-Rb.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é -CH2-C(O)-Ra.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é -C(O)-Ra.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é -SO2-Ra.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 2 e Ar é fenila opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 2, Ar é fenila opcional- mente substituída, e m é O ou 1.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 2, Ar é fenila opcional- mente substituída, m é O ou 1, e R2 é C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi, halo ou Ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 2, Ar é fenila opcional- mente substituída, m é O ou 1, R2 é C1-6 alquila, C-ι-β alcóxi, hidróxi, halo ou ciano, e R1 é hidrogênio ou C1.6 alquila.
Em certas modalidades da invenção, os compostos de objeto são de fórmula I
'votcr'
(R )m
*)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que :
m é de O a 4, preferivelmente 0,1,2;
n é de O a 2;
Ar é fenila, indolila, indazolila, quinolinila, pirrolila, piridinila, piri-
midinila, di-hidroindolonila ou benzimidazolila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituentes selecionados de
halo;
C-i-6alquila; halo-Ci-6alquila; Ci-6alcóxi;
hidróxi;
ciano;
nitro;
amino;
N-Ci-6alquilamino;
N1 N-di-Ci.6alquilamino;
-C(0)-Ci.6alquila; ou -(CH2)w-S(O)x-Rd; em que : w é O ou 1; x é de O a 2;
Rd é :
C1-6 alquila;
halo-Ci-6alquila;
amino;
Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci-ealquilamino; e R1 é:
hidrogênio;
Ci-6alquila;
hidroxialquila;
-(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; em que :
X é -C(O)- ou -SO2-;
p e q cada qual independentemente é O ou 1; Ra é:
C-i-6 alquila;
C1-6 alcóxi ;
hidróxi;
amino; N-Ci-6alquilamino; ou N, N-di-C-i-6alquilamino; e cada R2 é independentemente: halo;
Ci.6alquila;
C1^alcoxi;
hidróxi;
hidroxialquila;
ciano;
hidróxi-C-i-ealcóxi;
-O-C(O)-CH(NH2)Ci^aIquiIa; ou -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; em que
r, s, t e u cada qual independentemente é O ou 1;
YeQ cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma liga- ção;
Z é -C(O)- ou -SO2-;
Rb é:
hidrogênio;
C1^alquila;
halo-Ci_6alquila;
hidróxi;
amino;
Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci-6alquilamino; e Rc é:
hidrogênio; ou Ci_6alquila.
Em certas modalidades da invenção os compostos de objeto são da fórmula II: R1
em que :
v é de O a 4;
cada R3 é independentemente: halo;
Ci-6alquila;
halo-Ci-6alquila;
halo-Ci-6alcóxi;
Ci-6alcóxi;
hidróxi;
hetero-Ci-6alquila;
ciano; nitro; amino;
N-C1-Salquilamino;
N, N-di-C-i-ealquilamino;
-C(O)-C1-SaIquiIa; ou -(CH2)w-S(O)x-Rd; em que : w é 0 ou 1;
x é de 0 a 2;
Rd é:
hidrogênio;
C1-Salquila;
halo-Ci-6alquila;
hidróxi;
Iietero-C1-Salquila;
amino;
C-i-salquilamino; ou 5
N, N-Cli-C1^alquilamino; e R1 e R2 são como aqui definido.
Em certas modalidades de fórmula Il da invenção, v é de 1 a 4. Em certas modalidades de fórmula II, v é 0, 1, 2, ou 3.
Em certas modalidades de fórmula II, R3 é halo, Ci-6alquila, halo-
Ci_6alquila, halo-Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxi, hidroxila, hetero-Ci^alquila, ciano, ni- tro, amino, N-Ci.6alquilamino, N.N-di-C^ealquilamino, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é hidrogênio, Ci-6alquila, halo-Ci_6alquila, hidroxila, hetero-C^alquila, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-Ci.
6alquilamino.
em que v, R1, R2 e R3 são como aqui definido, Em particular como definido para a fórmula II.
Em certas modalidades de fórmula II, formula Ila ou fórmula llb, R1 é hidrogênio ou C1^alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, formula Ila ou fórmula llb, R2 é Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi, halo ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, fórmula Ila ou fórmula llb, R2 é hidrogênio, C1^alquila, C1^alcoxi, C1^alquilsulfanila, C1^alquilsulfonila, hidróxi, halo ou ciano.
Nas modalidades de fórmula II, R1 e R2 são como definido para as modalidades descritas para a fórmula I.
Em certas modalidades os compostos pode ser de fórmula Ila ou
fórmula llb;
lia;
Em certas modalidades de fórmula II, fórmula Ila ou fórmula Ilb R2 é C-i-6 alquila, Ci.6alcóxi, Ci-ealquilsulfanila, Ci.6alquilsulfonila, hidróxi, halo ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, formula Ila ou fórmula llb, R3 é C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, Ci_6 alquilsulfanila, C1.6 alquilsulfonila, hidróxi, halo ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula II, formula Ila ou fórmula llb, R2 é halo, Ci-6alquila, C^salcóxi, hidróxi, hidróxi-Ci.6alcóxi, Mdroxi-C1. 6alquila, ciano, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb ou -CH2-C(O)-Rb.
Em certas modalidades de fórmula II, fórmula Ila ou fórmula llb, v é 0, 1 ou 2, R2 e R3 cada qual independentemente é C1^ alquila, Ci-6 alcóxi, C1 .g alquilsulfanila, C1^ alquilsulfonila, hidróxi, halo ou ciano, e R1 é hidrogê- nio ou C1^alquila.
Em certas modalidades da invenção, os compostos devem ser de fórmula Ill
em que
Ar é indolila, indazolila, quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di-hidroindolonila, ou benzimidazolila, cada delas opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, preferivelmente com um substituinte opcional selecionado de halo, C1^alquila, halo-C^alquila, halo-C^alcoxi, C^alcoxi, 20 hidroxila, hetero-C^alquila, ciano, nitro, amino, N-C1-Salquilaminol N, N-di- C1^alquilamino, -C(O)-C1-SaIquiIa, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é hidrogênio, Ci-ealquila, halo-C-i-6alquila, hidróxi, Iietero-C1. 6alquila, amino, C1-Salquilamino, ou N, N-di-C^salquilamino; e
R1 e R2 são como descrito para as fórmulas I, II, Ila ou llb.
Os substituintes opcionais preferidos de Ar na fórmula Ill são
halo, C^6 alquila, halo-Cvealquila, C1^ alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N- C1-Salquilamino, N, N-di-C^salquilamino, -C(O)-C1-SaIquiIa, ou -(CH2)w-S(O)x- Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, Rd é C1-S alquila, halo-C^salquila, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-C^ alquilamino.
Substituintes opcionais ainda mais preferidos de Ar na fórmula Ill são halo, Ci.6 alquila ou hidróxi.
Os mais preferidos Ar de fórmula Ill são indolila e indazolila, ca- da qual opcionalmente substituído com um substituinte como descrito para fórmula III.
Os Ar ainda mais preferidos de fórmula Ill são 5-indolila, 3- indolila ou 5-indazolila, cada qual opcionalmente substituído com um substi- tuinte como descrito para a fórmula III.
Em certas modalidades da invenção, os compostos podem ser
de fórmula IV:
R
IV;
e em que :
25
20
15
A é C ou N;
R4 é:
hidrogênio; ou Ci.6alquila;
R5 e R6 cada um é independentemente: halo;
C1-Salquila;
halo-Ci-ealquila;
halo-C^ealcóxi;
C-|.6alcóxi;
hidróxi;
Iietero-C1-ôalquila;
ciano;
nitro;
amino;
C1-Salquilamino;
N, N-di-C^salquilamino; -(CH2)w-S(O)x-Rd; e
w, x, R11 R2 e Rd são como aqui definido acima, onde qualquer de R1, R21 R31 R4, R5, R61 Ra1 Rb1 Rc e Rd é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, C1-C6 alquila, e mais preferivelmente C1-C4 alquila.
Os compostos representativos e preferidos de acordo com a in- venção são mostrados na Tabela 1.
TABELA 1
N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 1 H 3-(4-benzenossulfonil- 102,4- ,---N fenil)-pirrolidina 105,2°C a,IXj -A" O O 2 H 3-[4-(3-Flúor- 177,3- F r" N benzenossulfonil)-2- 178,2°C Λ íy^ metóxi-fenil]- ^sr^o'CH> pirrolidina V V O O 3 H 3-[4-(3-Cloro- 157,3- r"N benzenossulfonil)-2- 157,8°C XlXXX metóxi-fenil]- (Sal de HCI) cr ,s; o 3 pirrolidina V \v O O 4 H 3-[4-(3-Cloro- 336 Xl XX^ benzenossulfonil)-2- '/ V o metil-fenilj-pirrolidina O O H 3-(4-benzenossulfonil- 302 ""N 2-metil-fenil)- ojx! pirrolidina O O N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 6 ówO? 3-[4-(3-Flúor- 320 \V O benzenossulfonil)-2- O O metil-fenil]-pirrolidina 7 H 3-[4-(3-Metóxi- 332 __ru benzenossulfonil)-2- O on3 p \ metil-fenil]-pirrolidina ó*cc O O 8 CgOc^ 3-(4-benzenossulfonil- 68,7-70,00C 2-metóxi-fenil)- (Sal de HCI) pirrolidina 9 ^CH3 ^ 3-[4-(3-Metóxi- 318 9 ( NH benzenossulfonil)- /í,S^ fenil]-pirrolidina S^CH3 r"\IU 5-(3-Etilsulfanil- 65,1-70,00C T 3 NH benzenossulfonil)-2- Ò*0C pirrolidin-3-il-fenol vO 11 CH, |^Λ 3-[4-(4-Metóxi- 130,0- I3 I NH fenilsulfanil)-fenil]- 131,00C 0^asJcr pirrolidina 12 CH. P NH 3-[4-(4-Metóxi- 145,6- I a,Xj benzenossulfonil)- 146,3°C fenil]-pirrolidina N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 13 I NH 4-(4-pirrolidin-3-il- 304 "XX,^ benzenossulfonil)- /,U1N fenol 14 S'^'CH3 r^\|u 3-[4-(3-Etilsulfanil- 378 T 3 NH benzenossulfonil)-2- metóxi-fenil]- pirrolidina S^CH, pNH 5-(3-Etanossulfinil- 380 ò*cc benzenossulfonil)-2- pirrolidin-3-il-fenol 16 I O^0 3-[4-(3-Flúor- 436 (ίη Kll HsC-^CH, benzenossulfonil)-2- *ΛΜ^ cH> metóxi-fenil]-(S)- pirrolidina-1-éster terc-butílico de ácido carboxílico 17 Λ Éster terc-butílico de 436 CH» ácido 3-[4-(3-flúor- O' O benzenossulfonil)-2- metóxi-fenil]-(R)- pirrolidina-1- carboxílico 18 I Cnh 3-[4-(3-Flúor- 336 CXsXX0^, benzenossulfonil)-2- vO metóxi-fenil]-(S)- pirrolidina 19 ógO? 3-[4-(3-Flúor- 336 O' "0 benzenossulfonil)-2- metóxi-fenil]-(R)- pirrolidina N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H OH» r 5-(3-Etanossulfonil- 124,5- 0 I 3 NH benzenossulfonil)-2- 126,7°C O.,XXJ pirrolidin-3-il-fenol (Sal de HCI) 0^0 21 9*0 Qnh 2-(3-Metóxi-4- 247,8- I xo \ /CH, pirrolidin-3-il- 249,1°C CN O 3 benzenossulfonil)- (Sal de HCI) benzonitrila 22 As CH3 |^\ιι_. 3-[4-(3-Etanossulfonil- 98,5- O I NH benzenossulfonil)-2- 100,0°C OxXrQ metóxi-fenil]- (Sal de HCI) O' xO pirrolidina 23 [ NH 2-(3-Metóxi-4- 79,9-82,0°C Q^xq™, pirrolidin-3-il- (Sal de HCI) CN O benzenossulfinil)- benzonitrila 24 H 5-benzenossulfonil-2- 304 QxCC pirrolidin-3-il-fenol //\\ O O H 3-benzenossulfonil-2- 338 r" N cloro-6-pirrolidin-3-il- Ox^C fenol //\N I O O Cl 26 F H 5-(3-Flúor- 322 ..... A ^ rN benzenossulfonil)-2- QlXJ OH pirrolidin-3-il-fenol á«b N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 27 F r- N Ácido [5-(3-flúor- 380 Pi benzenossulfonil)-2- OO S pirrolidin-3-il-fenóxi]- acético 28 °'b 2-[5-(3-Flúor- 366 fo* benzenossulfonil)-2- 0 pirrolidin-3-il-fenóxi]- 1 etanol 29 H 4-(3-Metil-4-pirrolidin- 170,1- "OjiOC 3-il-benzenossulfonil)- 173,5°C 0 vO fenol (Sal de HCI) OyCH, B 1-[3-(3-Metil-4- 344 ò*cc pirrolidin-3-il- O benzenossulfonil)- fenil]-etanona 31 H 3-[2-Metil-4-(4-nitro- 269,9- wOiiiOC benzenossulfonil)- 272,5°C fenil]-pirrolidina (Sal de HCI) 32 H 2-Cloro-4-(3-metil-4- 110,0- ci rN^ pirrolidin-3-il- 112,9°C HYx benzenossulfonil)- (Sal de HCI) ^X^ch, fenol 33 H 3-[4-(4-Metóxi- 332 ch3 rN benzenossulfonil)-2- iOxOC metil-fenil]-pirrolidina sO 3 N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 34 H 4-(3-Metil-4-pirrolidin- 317 O vO 3 3-il-benzenossulfonil)- fenilamina ò*c£ 5-(3-Flúor- 239,0- // \\ benzenossulfonil)-2- 241,0°C O O (S)-pirrolidin-3-il-fenol (Sal de HCI) 36 H 5-(3-Flúor- 223,0- F r^N benzenossulfonil)-2- 224,1°C àkXX (R)-pirrolidin-3-il-fenol (Sal de HCI) //\\ 0 O 37 H 2-Metil-4-(3-metil-4- 332 GH3 r\ pirrolidin-3-il- "A<cc benzenossulfonil)- fenol 38 H 2-[5-(3-Flúor- 393 F /---N benzenossulfonil)-2- Λ Ci h pirrolidin-3-il-fenóxi]- 0 0 0 N-metil-acetamida 39 H 5-(3-Metil-4-pirrolidin- 341 rN 3-il-benzenossulfonil)- η 1H-indol O^ sO 3 40 rR> Éster etílico de ácido 378 Ά' TT 5-(3-flúor- 0 0 g benzenossulfonil)-2- pirrolidin-3-il-benzóico N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 41 Ά' [5-(3-Flúor- 336 O O benzenossulfonil)-2- pirrolidin-3-il-fenil]- metanol 42 Ò..J H 3-[4-(3-Flúor- 320 //\\ r----N benzenossulfonil)-2- O O "^vCH3 metil-fenil]-(S)- pirrolidina 43 Óu H 3-[4-(3-Flúor- 320 O O r---N benzenossulfonil)-2- ct metil-fenil]-(R)~ CH3 pirrolidina 44 ÓljCX?* Éster de 5-(3-flúor- 407 oo Il 3 benzenossulfonil)-2- 0 pirrolidin-3-il-benzila de ácido dimetil- carbâmico 45 H Ácido 5-(3-flúor- 218,1- F pN benzenossulfonil)-2- 219,7°C ôxc pirrolidin-3-il-benzóico Ά' T 00 OH 46 αχ H 2-(5-benzenossulfonil- 389 //\\ /---N 2-pirrolidin-3-il- O O OH3 fenóxi)-N,N-dimetil- S^ya-CH, acetamida O 47 H 8-(3-Metil-4-pirrolidin- 223,9- O^ O 3 3-il-benzenossulfonil)- 225,6°C quinolin-5-ol (Sal de HCI) N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 48 H 5-(3-Metil-4-pirrolidin- 269,7- -tojoc 3-il-benzenossulfonil)- 272,1°C Uri, 1,3-di-hidro-indol-2- (Sal de HCI) sO 3 ona 49 ~o H 4-(3-Metil-4-(S)- 318 ---N pirrolidin-3-il- // \\ 3 benzenossulfonil)- O O fenol 50 CO 3-[4-(4-Metóxi- 346 (Λ benzenossulfonil)-2- í0'° metil-fenil]-1-metil- 0-0 pirrolidina 51 I N---CH, 4-[3-Metil-4-(1-metil- 186,0- ^ce pirrolidin-3-il)- 187,5°C O O benzenossulfonil]- (Sal de HCI) fenol 52 0-0 ^Υ^'ΟΗ, 1-{4-[4-(4-Metóxi- 374 CO Jl benzenossulfonil)-2- C/\ D 3 metil-fenil]-pirrolidin-1 - il}-etanona 53 *0*0^ 1-{3-[4-(4-Hidróxi- 360 O O 3 benzenossulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidin-1 - il}-etanona 54 O sO 3 Amida de ácido 3-[4- 375 (4-metóxi- benzenossulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidina- 1-carboxílico N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 55 H3C O- -O 3-Metil-5-(3-metil-4- 223,0- pirrolidin-3-il- 225,00C benzenossulfonil)-1 H- (Sal de HCI) indazol 56 H 5-(3-Metil-4-pirrolidin- 191,3- ΓΝ 3-i)-benzenossulfonil)- 193,6°C η i. y 1H-indazol (Sal de HCI) o' -o 3 57 H Metil-[4-(3-metil-4- 179,9- CH3 r"N\ pirrolidin-3-il- 182,0°C 0 -0 3 benzenossulfonil)- (Sal de HCI) fenil]-amina 58 H 2-Flúor-4-(3-metil-4- 198,0- ~óxOC pirrolidin-3-il- 199,3°C 0 0 3 benzenossulfonil)- (Sal de HCI) fenol 59 H 2-Etilsulfanil-4-(3- 190,7- S CH3 Γ"Κ metil-4-pirrolidin-3-il- 192,5°C 'AfQ benzenossulfonil)- (Sal de HCI) fenol 60 oX' Amida de ácido 3-[4- 146,1- 0 0 3 (4-hidróxi- 148,7°C benzenossulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidina- 1-carboxílico 61 H 2-Metil-5-(3-metil-4- 355 __N pirrolidin-3-il- H benzenossulfonil)-1 H- ^ΛΛΑΐΧ indol N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 62 hVj ^r"^N"CHl 4-[3-Metil-4-(1 -metil- 332 //\\ 3 (S)-pirrolidin-3-il)- O O benzenossulfonil]- fenol 63 ÍXX XX H 5-(3-Metil-4-pirrolidin- 268,0- o- -o CH3 3-il-benzenossulfonil)- 270,9°C 1 H-benzoimidazol (Sal de HCI) 64 μ I N ---CH, 5-[3-Metil-4-(1 -metil- 356 cojoc pirrolidin-3-il)- 0 0 3 benzenossulfonil]-1 H- indazol 65 nn I N-CH3 4-[4-(1-MetiI-(S)- 197-199°C XXC pirrolidin-3-il)- (Sal de HCI) '/\\ benzenossulfonil]- 0 O fenol 66 ó-.cí'·*' 3-[4-(3-Flúor- 334 // \\ -3 benzenossulfonil)-2- 0 0 metil-fenil]-1 -metil-(R)- pirrolidina 67 \ar;~~ 3-[4-(3-Flúor- 334 // \\ J benzenossulfonil)-2- 0 0 metil-fenil]-1 -metil-(S)- pirrolidina 68 ”cisxy H 4-(4-(S)-pirrolidin-3-il- 128,9- //\\ benzenossulfonil)- 130,9°C 0 0 fenol (Sal de HCI) N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 69 OH H 3-(3-Metil-4-pirrolidin- 167,0- ò*oc r"N 3-il-benzenossulfonil)- 169,3°C O^ sO CH3 fenol (Sal de HCI) 70 CixCC? 5-benzenossulfonil-2- 205°C //\\ (S)-pirrolidin-3-il-fenol (Sal de HCI) 0 0 71 /CH3 H 2-Etil-4-(3-metil-4- 103,0- Ύκο r^N pirrolidin-3-il- 104,3°C '0 vCH3 benzenossulfonil)- (Sal de HCI) fenol 72 CH3 H 2,6-Dimetil-4-(3-metil- 278,5- κΛλχΟ r" N 4-pirrolidin-3-il- 280,9°C 3 o xO x> benzenossulfonil)- (Sal de HCI) vCH3 fenol 73 CF3 H 4-(3-Metil-4-pirrolidin- 160,9- "tkO rH 3-il-benzenossulfonil)- 164,5°C /ΟΛ. "CH3 2-trifluorometil-fenol (Sal de HCI) sO 74 “XX, H 4-(3-Metóxi-4-(S)- 276,9- //\\ ---N pirrolidin-3-il- 277,5°C O O . ^CH3 benzenossulfonil)- (Sal de HCI) O 3 fenol 75 JirrC; 3-[2-Flúor-4-(3-flúor- 324 v O benzenossulfonil)- O O fenil]-pirroiidina N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 76 H Γ N---CH, 3-Metil-5-[3-metil-4-(1 - 164,0-165,0 "pCMXT metil-pirrolidin-3-il)- 0C H3C 0 0 benzenossulfonil]-1 H- indazol 77 a: H 2-(3-Metil-4-pirrolidin- 130,0- o- ^ r"N 3-il-benzenossulfonil)- 132,2°C O 3 fenol (Sal de HCI) 78 CO 3-[4-(4-Metóxi-3-metil- 360 k benzenossulfonil)-2- 0-0 metil-fenil]-1-metil- pirrolidina 79 CH, JT N-CH3 3-[4-(4-Metóxi- 346 I 3 ^-^ch3 benzenossulfonil)-2- °XX«J metil-fenil]-1-metil- /,ΟΛ. pirrolidina o- sO 80 CLr- H 3-(4-benzenossulfonil- 200,1- o"" ---N 2-flúor-fenil)- 204,9°C U O CC pirrolidina (Sal de HCI) 81 H 2-(3-Metil-4-pirrolidin- 327 oc:xc 3-il-benzenossulfonil)- O- O 3 benzonitrila 82 [ N---CH, 5-(4-Hidróxi- 104,0-106,6 O- sO benzenossulfonil)-2- 0C (1 -metil-(S)-pirrolidin- 3-il)-fenol N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 83 H 4-(3-Flúor-4-pirrolidin- 322 "τχ-οί’ 3-il-benzenossulfonil)- o''n fenol υ O 84 I N---CH, 3-(4-benzenossulfonil- 320 OxCC 2-flúor-fenil)-1 -metil- ο ο pirrolidina 85 H3Css^CH3 ---|\| 2-lsopropil-4-(3-metil- 125,0-128,0 “■axc 4-pirrolidin-3-il- 0C O- O 3 benzenossulfonil)- fenol 86 H 5-(3-Metil-4-(S)- 342 I---N pirrolidin-3-il- H J> benzenossulfonil)-1 H- // \\ J indazol O O 87 "χχαί^ 4-[3-Flúor-4-(1-metil- 336 °u pirrolidin-3-il)- benzenossulfonil]- fenol 88 ^-CXch* 4-[3-Metóxi-4-(1 -metil- 348 ULsAX0XH3 (S)-pirrolidin-3-il)- O- sO benzenossulfonil]- fenol 89 I---N 3-(3-Metil-4-pirrolidin- 291 <λ XX 3-il-benzenossulfonil)- ,S^ CH3 1 H-pirrol // \\ 3 O O N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 90 H Γ N-CH3 3-[3-Metil-4-( 1 -metil- 355 CS1P- pirrolidin-3-il)- X===-7 ο ο benzenossulfonil]-1 H- indol 91 H 3-(3-Metil-4-pirrolidin- 341 I---N 3-il-benzenossulfonil)- V^7 ο ο 1H-indol 92 I NH 2-(4-pirrolidin-3-il- 289 axc benzenossulfonil)- O- sO piridina 93 Γ NH 2-(4-pirrolidin-3-il- 273 οαχ benzenossulfinil)- Il piridina 0 94 .Ns ^Cnh 4-pirrolidin-3-il- 290 CIsXj benzenossulfonil)- /,Ox pirimidina 0- vO 95 /CH3 ^ 2-Etil-4-[3-metil-4-(1- 360 JOC0^ metil-pirrolidin-3-il)- ^-;s^^v'CH3 benzenossulfonil]- O 11 fenol υ O 96 CO 5-Flúor-3-[3-metil-4- 86,5-93,5 wc (1 -metil-pirrolidin-3-il)- 0C. _/ "Ο Denzenossulfonil]-1H- 1XX. indol N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 97 OH ΓΛ 3-(3-Metil-4-pirrolidin- 332 Ô.XX0"" 3-il-benzenossulfonil)- Om fenol u O 98 H I NH 5-Flúor-3-(3-metil-4- 359 ^vxr pirrolidin-3-il- \ / // \\ J benzenossulfonil)-1 H- y=7 O O indol F 99 Om 2-{3-[4-(3-Flúor- 377 U O benzenossulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidin-1 - il}-acetamida 100 Ól χι^ν^οη 2-{3-[4-(3-Flúor- 364 Om benzenossulfonil)-2- υ O metil-fenil]-pirrolidin-1 - il}-etanol 101 Λ ηΓ^Ν> {3-[4-(3-Flúor- 392 ch» benzenossulfonil)-2- υ 0 metil-fenil]-pirrolidin-1- il}-acético éster metíli- co de ácido 102 Λ 5-(3-Flúor- 290 fenilsulfanil)-2-(S)- pirrolidin-3-il-fenol 103 H Γ N-CH3 5-[3-Metil-4-(1 -metil- 356 /ys f^Y (S)-pirrolidin-3-il)- V-l^Vs/^^ch3 benzenossulfonil]-1 H- O 11 indazol υ 0 N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 104 0O 2,6-Dimetil-4-[3-metil- 72,5-77,0 4-(1 -metil-pirrolidin-3- il)-benzenossulfonil]- fenol 105 Pnh 5-fenilsulfanil-2-(S)- 272 OjCC pirrolidin-3-il-fenol 106 “XXXX0^ 4-[4-(1 -Etil-pirrolidin- 350 3-il)-3-flúor- benzenossulfonil]- fenol 107 .C»-\ 2-[3-(4- 361 P^ Pjf A=0 benzenossulfonil-2- ^S^OH HíN hidróxi-fenil)-(S)- Om pirrolidin-1-il]- U O acetamida 108 H Γ N-CH3 5-[4-(I-MetiI-(S)- 342 SYS pirrolidin-3-il)- u 0 benzenossulfonil]-1 H- indazol 109 Λ A'C"> Éster metilico de áci¬ 394 t», do {3-[4-(3-flúor- U O benzenossulfonil)-2- hidróxi-fenil]-(S)- pirrolidin-1 -il}-acético 110 (PtI Pif Éster metilico de áci¬ 376 ü JL JL Jl o do [3-(4- ,s OH CH benzenossulfonil-2- o Il 3 hidróxi-fenil)-(S)- U O pirrolidin-1 -il]-acético 111 Λ n'c">° 2-{3-[4-(3-Flúor- 379 °ΐ benzenossulfonil)-2- hidróxi-fenil]-(S)- pirrolidin-1-il}- acetamida N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 112 Ól XXck- 5-(3-Flúor- 366 s---^''OH benzenossulfonil)-2- °z [1 -(2-hidróxi-etil)-(S)- pirrolidin-3-il]-fenol 113 , ...O-v 5-benzenossulfonil-2- 348 O " [1 -(2-hidróxi-etil)-(S)- u O pirrolidin-3-il]-fenol 114 Kxxi0""' 4-[3-Flúor-4-(1 -metil- 336 (R)-pirrolidin-3-il)- benzenossulfonil]- fenol 115 H°^ '^N_CH3 4-[3-Flúor-4-( 1 -metil- 336 o*" F (S)-pirrolidin-3-il)- υ O benzenossulfonil]- fenol 116 ΓΛ ,CH3 3-(4-benzenossulfonil- 56,0-58,0 0C I N-S^ 2-metil-fenil)-1- fS fY'^ ° 0 metanossulfonil-(S)- kOrj^CH. pirrolidina U O 117 Onh 5-benzenossulfonil-2- 313 CgOC (S)-pirrolidin-3-il- Ol benzonitrila 118 Pnh 5-(3-Flúor- 331 ,JCgOC benzenossulfonil)-2- η M N (S)-pirrolidin-3-il- U O benzonitrila N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 119 L N-CH3 5-benzenossulfonil-2- 326 CyOt* (l-metil-(S)-pirrolidin- O Il N 3-il)-benzonitrila u O 120 f N---CH, 5-(3-Flúor- 345 JXCQ benzenossulfonil)-2- Ol (l-metil-(S)-pirrolidin- 3-il)-benzonitrila 121 Pn-sTt^ 5-benzenossulfonil-2- 386 η λ (l-etanossulfonil-(S)- uO pirrolidin-3-il)-fenol 122 / .-Oh Éster metilico de áci¬ 376 do (5- benzenossulfonil-2- (S)-pirrolidin-3-il- fenóxi)-acético 123 A rV"'* Éster metilico de áci- 394 AAAA^v do[ 5-(3-flúor- uO 0 benzenossulfonil)-2- (S)-pirrolidin-3-il- fenóxi]-acético 124 ..Oh 2-(5-benzenossulfonil- 348 0^sXX0^°h 2-(S)-pirrolidin-3-il- °'ΰ fenóxi)-etanol 125 / ... Cnh 2-[5-(3-Flúor- 366 /ϋ\Λ^οΗ benzenossulfonil)-2- F ,S 0 (S)-pirrolidin-3-il- Om fenóxi]-etanol u 0 N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 126 ..Oh 1 -(5-benzenossulfonil- 376 0 O H3C CH3 2-(S)-pirrolidin-3-il- fenóxi)-2-metil- propan-2-ol 127 ^ ^γΟ" 1-[5-(3-Flúor- 394 benzenossulfonil)-2- (S)-pirrolidin-3-il- fenóxi]-2-metil- propan-2-ol 128 ^ ^yOh Éster 5-(3-flúor- 454 I l Π OnwO benzenossulfonil)-2- ραΑ8Λα0^^ρ (S)-pirrolidin-3-il-fenila Oo F F de ácido trifluoro- metanossulfônico 129 / -Cnh 1-(5-benzenossulfonil- 360 CXsXX0^ychs 2-(S)-pirrolidin-3-il- ο'ΰ 2 fenóxi)-propan-2-ona 130 ...Oh 1-[5-(3-Flúor- 378 ,XisXX0^rCHj benzenossulfonil)-2- 0O O (S)-pirrolidin-3-il- fenóxi]-propan-2-ona 131 Γ"λ /OH3 3-(4-benzenossulfonil- 396 I N-S* 2-metóxi-fenil)-1- ΓΊ Hf ° metanossulfonil-(S)- 0 0 CH3 pirrolidina 132 ΓΛ OH3 3-[4-(3-Flúor- 414 ( N-S^ benzenossuifonil)-2- fS O 0 metóxi-fenil]-1- ρν.ΛΛ metanossulfonil-(S)- 0 0 CH3 pirrolidina N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 133 Pn-sΓ* 1 -Etanossulfonil-3-[4- 428 Pl fí (3-flúor- 0O CH3 benzenossulfonil)-2- metóxi-fenil]-(S)- pirrolidina 134 ...Onh Éster de 5- 108,4- CH3 benzenossulfonil-2- 112,5°C (S)-pirrolidin-3-il-fenila (Sal de HCI) de ácido isobutírico 135 Cl XX°" Éster 5- 176,1- °"o XvCHs benzenossulfonil-2- 179,00C 0 (S)-pirrolidin-3-il-fenila (Sal de HCI) de ácido propiônico 136 ,Cnh Éster 5- 167,3- íjh2 benzenossulfonil-2- 169,6°C ° 0*K’ ,<*· (S)-pirrolidin-3-il-fenila (Sal de HCI) H3C de ácido 2-amino-3- metil-pentanóico 137 ...-Cnh 1 -(5-benzenossulfonil- 362 CXsJOWhj 2-(S)-pirrolidin-3-il- 0O OH fenóxi)-propan-2-ol 138 .Cnh 1-[5-(3-Flúor- 380 ,JCipXX0^rCH, benzenossulfonil)-2- °0 OH (S)-pirrolidin-3-il- fenóxi]-propan-2-ol N0 Estrutura Nome (Autonom®) MP/M+H 139 Pnh 5-benzenossulfonil-2- 331 rr (S)-pirrolidin-3-il- o'/|! " benzamida uO O 140 OH I--\ 3-[3-Metil-4-(1 -metil- 332 I I N---CH1 pirrolidin-3-il)- Mi0 PT" benzenossulfonil]- Il 3 fenol O Síntese
Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma va- riedade de métodos representados nos esquemas de reação sintéticos ilus- trativos mostrados e descritos abaixo.
5 Os reagentes e materiais de partida usados na preparação des-
tes compostos geralmente são ou disponibilizados por fornecedores comer- ciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados pelos métodos co- nhecidos por aqueles versados na técnica seguindo procedimentos mencio- nados em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Sin- 10 tese; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry de Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Su- plementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1- 40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são meramente ilustrados de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção pode ser 15 sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo refe- rência à descrição contida neste Pedido.
Os matérias de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado usando téc- 20 nicas convencionais, incluindo porém não limitado a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteri- zados usando métodos convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. A menos que especificado ao contrário, as reações descritas aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125°C, e o 5 mais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usável para preparar compostos da invenção, em que R é alquila inferior, PG é um grupo amina de proteção, e Ar, m e R2 são como aqui definido.
ESQUEMAA
O
Na Etapa 1 de Esquema A, ácido bromobenzóico composto a é álcool bromobenzílico reduzido b. Esta redução pode ser realizada usando, por exemplo, um agente de redução de borano. Na Etapa 2 o composto b é tratado com cloreto de metanossulfonila para formar éster mesílico composto 15 ç. A cianilação é realizada na Etapa 3 por tratamento de composto ç com um reagente de cianato, tal como um cianato de tetra-alquilamônio, para forne- cer composto de nitrilo d. O composto d é em seguida alquilado na Etapa 4 por tratamento com base tal como hidreto de alumínio de lítio, seguido por éster de 2-bromoacetato, para fornecer o composto de éster de nitrila e. O composto e é reduzido na Etapa 5 para fornecer o composto de álcool nitríli- co f. Na Etapa 6 o grupo nitrila de composto f é reduzido e protegido para produzir o composto de amino álcool g. Na Etapa 7 o composto g é tratado com cloreto de metanossulfonila cloreto para formar o composto de éster mesílico h. O composto h em seguida sofre ciclização na Etapa 8 para for- necer o composto de fenil pirrolidina i. A ciclização pode ser obtida, por e- xemplo, por tratamento de composto h com bis(trimetilsilil)amida de potás- sio. Na Etapa 9 o composto i é reagido com arila tiol i na presença de catali- sador de paládio sob condições de Buchwald para fornecer tioéter de bro- mopirrolidona k. Na Etapa 10 o átomo de enxofre de composto k pode ser oxidado com perácido ou como o agente de oxidação para fornecer o com- posto de arilsulfonil fenil pirrolidina m. O composto m pode ser desprotegido na Etapa 11 para fornecer o composto n, que é um composto de fórmula I de acordo com a invenção.
Muitas variações são possíveis no procedimento de Esquema A e se sugerirão àqueles versados na técnica. Detalhes específicos para pro- duzir os compostos da invenção são descritos na seção de exemplos abaixo. Utilidade
Os compostos da invenção têm afinidade seletiva para recepto-
res de 5-HT, incluindo o receptor 5-HT6 de 5-HT2A, ou ambos, e como tais são supostos ser úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tal como doença de Parkinson, doença de Huntington1 ansiedade, depressão, depres- são maníaca, psicose, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúr- 25 bios de humor, hemicrânia, doença de Alzheimer (realce de memória cogni- tiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tal como anorexia, buli- mia, e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), abstinência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, 30 esquizofrenia, e também distúrbios associados a trauma espinhal e/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também esperados se- rem de uso no tratamento de certos distúrbios do Gl (gastrointestinal) , tal distúrbio do intestino funcional e síndrome do intestino irritável.
Teste
A farmacologia dos compostos desta invenção foi determinada por procedimentos reconhecidos na técnica. As técnicas in vitro para deter- 5 minar as afinidades de compostos teste no receptor de 5-HT6 e no receptor de 5-HT2A em ligação de radioligante e ensaios funcionais são descritos abaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo 10 pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura de isômeros racêmica ou não-racêmica ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou solvato destes, junto com pelo menos um veículo farmaceuti- camente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em
uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer dos modos aceitos de administração para agentes que servem às utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 a 500 mg diariamente, preferivel- mente 1 a 100 mg diariamente, e o mais preferivelmente 1 a 30 mg diaria- 20 mente, dependendo de numerosos fatores tal como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicação para a qual a adminis- tração é direcionada, e as preferências e experiências do prático médico en- volvido. Alguém versado na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem 25 experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e a des- crição deste pedido, para verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Compostos da invenção podem ser administrados como formu- lações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonária, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustada de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes convencionais, veículos, ou diluentes, pode ser coloca- dos na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As com- posições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreen- didas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem mais compostos ativos ou princípios, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida para ser emprega- da. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas carregadas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, ou líquidos tal como soluções, suspensões, emul- sões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de suposi- tórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) mili- grama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativa adequada.
Os compostos da invenção pode ser formulados em uma varie- dade ampla de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem pode compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos 25 mesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitá- veis pode ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersivos. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes de aromatização, solubilizantes, lubrificantes, 30 agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material de encapsulação. Em pós, o veículo geral- mente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em pro- porções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de seten- 5 ta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem porém não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açú- car, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, tampão de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir uma formulação do 10 composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou without veículos, é circun- dado por um veículo, que está em associação a ele. Similarmente, selos e pastilhas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e pasti- lhas pode ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-
parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que desti- nam-se a ser convertidas imediatamente antes do uso para preparações de forma líquida. Emulsões pode ser preparadas em soluções, por exemplo, em 20 soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifican- tes, por exemplo, tal como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. So- luções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando colorantes adequados, sabores, estabilizantes, e agen- tes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o 25 componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal co- mo gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros bem conhecidos agentes de suspensão. Preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, em adição ao componente ativo, colorantes, sabores, estabilizantes, tam- 30 pões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em reci- pientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composi- ções podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não-aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tal como agentes preservan- tes, umectantes, emuIsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou disper- santes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obti- do por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução por constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção pode ser formulados para adminis- tração tópica â epiderme como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser for- mulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espes- 20 santes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formulações ade- quadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreenden- 25 do agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antisépticos bu- cais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Os compostos da invenção pode ser formulados para adminis- tração como supositórios. uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou tampão de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da invenção pode ser formulados para adminis- tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, geis, pastas, espumas ou s- 5 prays contendo também o ingrediente ativo, tais veículos como são conheci- dos na técnica serem apropriados.
Os compostos objeto podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta 10 ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de dose úni- ca ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado de uma solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido por exemplo por método de uma bomba de spray de atomização dosada.
Os compostos da invenção pode ser formulados para adminis-
tração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administra- ção intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pe- queno por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tama- nho de partícula pode ser obtido por método conhecido na técnica, por e- 20 xemplo por micronização. o ingrediente ativo é fornecido em uma embala- gem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocar- boneto (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como Ieci- 25 tina A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alter- nativamente o ingrediente ativo pode ser fornecido em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó a- dequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxipro- pilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gel 30 na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gela- tina ou embalagens de empolas das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser preparadas com re- vestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sustenta- da ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár- maco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajo- sos quando a liberação sustentada do composto é necessária e quando a concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial. Compos- tos em sistemas de liberação transdérmica são frequentemente ligados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1- dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição por liberação susten- tada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma mem- brana solúvel de lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas unitárias de dosagem. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma 20 de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tal como comprimidos, cáp- sulas e pós embalados em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou lozango indi- viduais, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma 25 embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science e Practice de Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um com- posto da presente invenção are descritos abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para pos- sibilitar àqueles versados na técnica mais claramente entender e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e represen- tativos da mesma. . As seguintes abreviações podem ser usadas nos Exem- pios.
LISTA DE ABREVIAÇÕES AcOH ácido acético n-BuLi n-butil Iitio (BOC)2O dicarbonato de di-terc-butila 10 DCM diclorometano/cloreto de metileno DIPEA di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida Ee excesso enantiomérico
EtOAc acetato de etila
HPLC cromatografia líquida de alta pressão LAH hidreto de alumínio de lítio
LDA di-isopropilamida de lítio
m-CPBA ácio 3-cloroperoxibenzóico MeOH metanol
MsCI metanossulfonilcloreto
PdC^dppf 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(ll)
Pd2(dba)3 T ris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TEA trietilamina THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético
TLC cromatografia de camada fina
Xantphos 4>5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Preparação 1
Fster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2-metil-feniO-pirrolidina-1-carboxílico O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado usando o procedimento de Esquema B.
ESQUEMA B
o
Etapa 3
Bu,NCN
Etapa 6
(BOC)2O* NiCI2 6H2C NaBH,
BOC
Etapa 1 (4-Bromo-2-metil-fenil)-metanol Uma solução de BH3 (1 M em THF, 720 ml_, 0,7194 mol) foi len-
tamente adicionada a ácido 4-bromo-2-metil benzóico (51,57 g, 0,2398 mol) a 0°C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a O0C e água foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi em seguida agitada em tem- 10 peratura ambiente durante 30 minutos. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (solução saturada), água e salmoura; secada sobre MgS04, filtrada e evapo- rada sob pressão reduzida fornecendo (4-bromo-2-metil-fenil)-metanol, que foi usado diretamente na Etapa 2 sem outra purificação.
Etapa 2 - Éster de 4-bromo-2-metil-benzila de ácido metanossúlfônico
A uma solução de (4-bromo-2-metil-fenil)-metanol (46,65 g, 0,2320 mol) em DCM (500 mL) a -15°C foi adicionado cloreto de mesila (20,65 mL, 0,2668 mol) seguido por TEA (37,04 mL, 0,2668 mol). A reação foi agitada a -15°C durante 1,5 hora. Uma solução saturada de NH4CI foi em 20 seguida adicionada a -15 0C e a mistura resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer éster de 4-bromo-2-metil-benzila de ácido metanos- sulfônico como um sólido branco em rendimento quantitativa (65 g), que foi usada diretamente na Etapa 3 sem outra purificação.
Etapa 3 - (4-Bromo-2-metil-fenil)-acetonitrila 5 Tetrabutilamoniocianeto (1,02 g, 3,799 mmols) foi adicionado a
uma solução do éster de 4-bromo-2-metil-benzila de ácido metanossulfônico (1,01 g, 3,618 mmols) em THF (20 mL) a OoC. A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída 10 com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura; secados sobre MgSO4, filtrados, e evaporados sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexa- no/EtOAc, 9/1) para fornecer 0,65 g (80% de rendimento) de 4-bromo-2- metil-fenil)-acetonitrila como um sólido branco.
Etapa 4 - Éster metilico de ácido 3-(4-bromo-2-metil-fenil)-3-ciano-propiônico Di-isopropilamida de lítio (2 M em THF, 110 mL) foi adicionada em gotas a -78 0C a uma solução de (4-bromo-2-metil-fenil)-acetonitrila (38,55 g, 0,1835 mol) em THF (400 mL). A mistura reacional foi agitada du- rante 10 minutos e bromoacetato de metila (16,87 mL, 0,1835 mol) foi adi- cionada. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas. Uma solu- ção saturada de NH4CI foi em seguida adicionada a -78°C e a mistura resul- tante foi aquecida para temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistu- ra foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura; secados sobre MgSO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instan- tânea (Hexano/EtOAc, 9/1) para fornecer 43,09 g de 3-(4-bromo-2-metil- fenil)-3-ciano- éster metilico de ácido propiônico (83% de rendimento) como um óleo amarelo.
Etapa 5 - 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-4-hidróxi-butironitrila Boro-hidreto de lítio (4,99 g, 0,2290 mol) foi adicionado em uma
solução em temperatura ambiente de éster metilico de ácido 3-(4-bromo-2- metil-fenil)-3-ciano-propiônico (43,08 g, 0,1527 mol) em THF (500 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, e uma solução a 10% de KHSO4ZNa2SO4 foi lentamente adiciona- da até o pH 1 a 2 ser alcançado. A mistura resultante foi extraída com EtO- Ac, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmou- 5 ra, secados sobre Na2SO4, filtrada, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 7/3) para fornecer 27,3 g (87% de rendimento) de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)- 4-hidróxi-butironitrila como um sólido branco.
Etapa 6 - Éster terc-butílico de ácido r2-(4-bromo-2-metil-feniO-4-hidróxi- butill-carbâmico
A uma solução de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-4-hidróxi-butironitrila (27,3 g, 0,1074 mol) em MeOH (750 mL) a 0 0C foi adicionada (BOC)2O (46,9 g, 0,2149 mol), seguido por NiCI2,6H20 (2,55 g, 0,01074 mol) e boro- hidreto de sódio (27,83 g, 0,7359 mol). A mistura foi agitada em temperatura 15 ambiente durante 24 horas, e dietilenotriamina (12 mL, 0,1074 mol) foi adi- cionada. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi dividido entre NaHCO3 (solução aquosa a 10% ) e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura; secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada 20 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 6/4) para fornecer 30,3 g (79% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido [2-(4-bromo-2-metil-fenil)-4-hidróxi-butil]- carbâmico.
Etaoa 7 - Ácido éster de 3-(4-bromo-2-metil-fenin-4-terc-butoxicarbonilamino- butila de ácido metanossulfônico
Cloreto de mesila (7,53 mL, 0,09726 mol) foi adicionada, a -78 0C, a uma solução de éster de terc-butílico de ácido [2-(4-bromo-2-metil- fenil)-4-hidróxi-butil]-carbâmico (30,3 g, 0,08457 mol) em DCM (600 mL) se- guido por TEA (27 mL, 0,1945 mol). A mistura reacional foi agitada a -78 0C 30 durante 1 hora, em seguida deixada atingir a temperatura ambiente com agi- tação durante mais uma hora. Uma solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgâni- cos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida para fornecer éster de 3-(4-bromo-2-metil-fenil)-4-terc- butoxicarbonilamino-butila ácido metanossulfônico, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 8 - Éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2-metil-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico
a O 0C a éster de 3-(4-bromo-2-metil-fenil)-4-ferc-butoxicarbonilamino-butila de ácido metanossulfônico (36,9 g, 0,08457 mol) dissolvido em THF (400 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada a uma mistura reacional e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 8/2) para fornecer 27,3 g (95% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-(4- bromo-2-metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo claro. Éster terc- butílico de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico foi simi- larmente preparado, substituindo ácido 4-bromo-2-metil benzóico na Etapa 1 com ácido 4-bromo-2-metoxibenzóico.
Preparação 2
Éster terc-butílico de ácido 3-(4-mercapto-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f2-metóxi-4-(2-trimetilsilanil- etilsulfaniQ-fenin-pirrolidina-1-carboxílico
KHMDS (0,5 M em tolueno, 186 mL, 0,09303 mol) foi adicionada
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado
de acordo com o processo mostrado no Esquema C.
ESQUEMA C
BOC
/ BOC Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (32 mg, 0,03509 mmol),
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (40 mg, 0,07017 mmol), 2- (trietilsilil)etanotiol (57 μΐ, 1,403 mmol) e DIPEA (0,257 mL, 2,807 mmols) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo- 2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g, 1,403 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mis- tura reacional foi resfriada e uma solução de 10% KHSO4ZNa2SO4 foi adicio- nada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura; secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificada por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 95/5) para fornecer 0,380 g (66% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-[2-metóxi-4-(2- trimetilsilanil-etilsulfanil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo claro. Etapa 2 - éster terc-butílico de ácido 3-(4-mercapto-2-metóxi-fenil)- pirrolidina-1 -carboxílico
Uma solução de tetrabutilamoniofluoreto (1,0 M em THF, 9,3 mL) foi adicionada a uma solução de éster ter-butílico de ácido 3-[2-metóxi-4-(2- trimetilsilanil-etilsulfanil)-fenil]-pirrolidina-1 -carboxílico (0,380 g, 0,9275 mmol) em THF (5 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 20 durante 30 minutos. Uma solução de 10% KHS04/Na2S04 foi adicionada e a mistura resultante foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, e em seguida secados sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexa- 25 no/EtOAc/AcOH, 80/20/0,1) para fornecer 0,178 g (62% de rendimento) de éster ter-butílico de ácido 3-(4-mercapto-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico como um óleo claro.
Éster terc-butílico de ácido 3-(4-mercapto-2-metil-fenil)- pirrolidina-1-carboxílico foi similarmente preparado, usando éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico na Etapa 1. Preparação 3
1 -benzenossulfonil-3-bromo-5-flúor-1 H-indol O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema D.
ESQUEMA D
Etapa 1 - 1-benzenossulfonil-5-flúor-1/-/-indol 5 KHMDS (0,5 M em tolueno, 23 mL, 11,65 mmols) foi adicionado
a O0C a uma solução de 5-fluoroindol (1,5 g, 11,09 mmols) em DMF (23 mL). Após agitar durante 10 minutos, cloreto de benzenossulfonila (1,55 mL, 12,209 mmols) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Uma solução saturada de 10 NH4CI foi adicionada à reação, e a mistura resultante foi extraída com EtO- Ac. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura; secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O re- síduo foi recristalizado de tolueno para fornecer 2,26 g (74% de rendimento) de 1-benzenossulfonil-5-flúor-1H-indol como um sólido branco.
Etapa 2 - 1-benzenossulfonil-3-bromo-5-flúor-1H-indol
Bromo (0,187 mL, 3,632 mmols) foi adicionado em gotas em uma solução em temperatura ambiente de 1-benzenossulfonil-5-flúor-1H- indol (1,0 g, 3,632 mmols) em DMF (5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Uma solução saturada de NH4CI 20 foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura; secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 95/5) para fornecer 0,676 g (53% de rendimento) de 1-benzenossulfonil-3-bromo-5- 25 flúor-1 H-indol como um sólido branco.
Preparação 4 Éster terc-butílico de ácido 3-bromo-pirrol-1-carboxílico
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema E.
ESQUEMA E
1. TBAF
2. (BOC)2O DMAP
Uma solução de TBAF (1,0 M em THF1 3,6 mL) foi adicionada a
uma solução de 3-bromo-1 -tri-isopropilsilanil-1 /-/-pirrol (1,0 g, 3,308 mmol) em THF (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. (BOC)2O (0,866 g, 3,965 mmol) e DMAP (40 mg, 0,3308 mmol) fo- ram adicionados à reação e a mistura resultante foi agitada durante mais 2 10 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura; secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc) para for- necer 0,197 g (24% de rendimento) de 3-bromo-pirrol-1-éster terc-butílico de 15 ácido carboxílico como um óleo claro.
Preparação 5
4-Bromo-2-cloro-1-(4-metóxi-benzilóxi)-benzeno
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema F.
ESQUEMA F
o-^
CH,
Carbonato de potássio (0,98 g, 7,086 mmols) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-2-clorofenol (0,7 g, 3,374 mmols) e 4- metoxibenzilbrometo (0,51 mL, 3,543 mmols) em acetona (20 mL) e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A fase sólida foi re- 10
movida sob filtração e o filtrado foi evaporado até a secura sob pressão re- duzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e NaOH aquoso (2 M). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura; secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro- matografia instantânea (Hexano/EtOAc, 99/1) para fornecer 0,937 g (85% de rendimento) de 4-bromo-2-cloro-1-(4-metóxi-benzilóxi)-benzeno como sólido amarelo.
Preparação 6
Éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema G.
ESQUEMA G
15
Etapa 4 NaBK,
Etapa 5
(BOC)2O1 NiCI2
NaBK
BOC
BOC
Etapa 6
IMeSO2CI1TEA 2. KHMDS
Etapa 1 - Ácido (4-bromo-2-metóxi-fenil)-acético
Uma solução de NaOH (5,72 g, 143 mmols) em água (29 mL) foi adicionada a uma solução de (4-bromo-2-metóxi-fenil)-acetonitrila (10,2 g, 45,1 mmols) em MeOH (100 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e água foi adicionada. A mistura aquosa foi lavada com éter dietílico, e a camada a- quosa foi acidificada pela adição de HCI aquoso (2 M) para pH 1. A mistura aquosa foi em seguida extraída com EtOAc1 e os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e e- 5 vaporados sob pressão reduzida para fornecer 9,49 g (86% de rendimento) de ácido (4-bromo-2-metóxi-fenil)-acético.
Etapa 2 - (S)-3-f2-(4-Bromo-2-metcxi-fenil)-acetill-4-isopropil-oxazolidin-2- ona
Trietilamina (0,66 mL, 4,75 mmols) foi adicionada a uma solução 10 de ácido (4-bromo-2-metóxi-fenil)-acético (1,02 g, 4,162 mmols) em THF (11 mL) em um primeiro frasco de base redonda sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada a -78 0C e cloreto de pivaloíla (0,513 mL, 4,162 mmols) foi adicionada. Após agitar durante 10 minutos a -78 0C, a mistura reacional foi aquecida para 0°C e agitada durante 30 minutos, em seguida resfriada 15 novamente a -78°C. Em um segundo frasco de base redonda (S)-4-isopropil-
2-oxazolidinona (591,2 mg, 4,577 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL) e resfriado para -78°C, e n-BuLi (2,5 M em Hexano, 2,0 mL, 4,99 mmols) foi adicionado. Após agitar durante 10 minutos a -78°C, a mistura de oxazolidi- nona metalada no segundo frasco foi adicionada ao anidrido misturado no
primeiro frasco a -78 °C. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 0 0C, em seguida em temperatura ambiente durante 18 horas. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- 25 do por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 84/16) para for- necer 1,13 g (77% de rendimento) de (S)-3-[2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)- acetil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.
Etaoa 3 - (S)-3-(4-Bromo-2-metóxi-f€ nil)-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-
3-iD-4-oxo-butironitrila
Di-isopropilamida de lítio (2,0 M em heptano/THF/etilbenzeno,
1,58 mL, 3,16 mmols) foi adicionada a uma solução de (S)-3-[2-(4-bromo-2- metóxi-fenil)-acetil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (1,126 g, 3,16 mmols) em THF (11 mL) sob atmosfera de argônio a -78°C. A mistura foi agitada duran- te 15 minutos e bromoacetonitrila (0,23 mL, 3,32 mmols) foi adicionada a - 78°C. A mistura foi agitada durante 3 horas a O0C1 e em seguida uma solu- ção saturada de NH4CI foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc1 e 5 os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 85/15) para fornecer 755 mg (60% de rendimento) de (S)-3-(4-bromo-2-metóxi- fenil)-4-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4-oxo-butironitrila como um só- 10 lido branco.
Etapa 4 - (S)-3-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-4-hidróxi-butironitrila
Uma solução de boro-hidreto de sódio (389 mg) em água (1,82 mL) foi adicionada a uma solução de (S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-((S)-4- isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4-oxo-butironitrila (749 mg, 1,895 mmol) em 15 THF (6 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante três horas. A mistura reacional foi resfriada a O0C e uma solução de 10% de KHS04/Na2S04 foi cuidadosamente adicionada. Após a evolução de gás ser interrompida, a mistura foi extraída com EtOAc. Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre 20 Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 7/3) para for- necer 470 mg (92% de rendimento) de (S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4- hidróxi-butironitrila.
Etapa 5 - éster terc-butílico de ácido r(S)-3-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-4- hidróxi-butin-carbâmico.
A uma solução de (S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-hidróxi- butironitrila (459 mg, 1,699 mmol) em MeOH (12,1 mL) a 0 0C foi adicionado (BOC)2O (736,3 mg, 3,398 mmols), NiCI2, 6H20 (40,75 mg, 0,17 mmol), e (em porções) boro-hidreto de sódio (450,3 mg, 11,9 mmols). A mistura foi 30 agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Dietilamina (0,183 mL, 1,699 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado e uma solução de NaHCO3 aquoso (10%) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instan- 5 tânea (Hexano/EtOAc, 7/3) para fornecer 405 mg (64% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido [(S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-hidróxi-butil]- carbâmico.
Etapa 6 - éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenih- pirrolidina-1 -carboxílico Cloreto de mesila (93,7 μΙ_, 1,21 mmol) foi adicionado a uma so-
lução de éster terc-butílico de ácido [(S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-hidróxi- butil]-carbâmico (394 mg, 1,0527 mmol) em DCM (7,5 mL) sob atmosfera de argônio a -78 0C, seguido por adição de TEA (0,336 mL, 2,42 mmol). A mis- tura foi agitada a -78 0C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambi- ente durante mais uma hora. Uma solução de NaHCO3 aquoso (10%) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado para fornecer 480 mg de éster de (S)-2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-terc- butoxicarbonilamino-butila de ácido metanossulfônico bruto. Este material foi dissolvido em THF (4 mL) sob atmosfera de Ar e resfriado para 0 0C. KHMDS (0,5 M em tolueno, 2,32 mL, 1,158 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada, seguido por salmoura, e a mistura resul- tante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram Iava- dos com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instan- tânea (Hexano/EtOAc, 98/2) para fornecer 315 mg (84% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico em 99% e.e. determinado por coluna Chiralcel HPLC e Hexano/i- PrOH (9/1) como fase móvel.
Etaoa 7 - Éster terc-butílico de ácido (SV3-(4-bromo-2-hidróxi-feniO- pirrolidina-1 -carboxílico Etanotiolato de sódio (80%, 218,7 mg, 1,704 mmol) foi adiciona- do a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-metóxi- fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (303 mg, 0,8505 mmol) em DMF (3,1 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a 105 0C durante 3,5 5 horas, em seguida resfriada para 5°C. Uma solução de 10% de KH- SCVNa2SO4 foi adicionada até o pH atingir 2 a 3. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro- 10 matografia instantânea (Hexano/EtOAc, com um gradiente de 90/10 a 85/15) para fornecer 236 mg (81% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma.
Éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico foi similarmente preparado usando o ácido bromobenzóico apro- priado.
Éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-Bromo-2-hidróxi-fenil)- pirrolidina-1-carboxílico e éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-bromo-2- metóxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico foram similarmente preparados usando a oxazolidinona enantiomérica apropriada na Etapa 2.
Preparação 7
Éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-mercapto-fenin-pirrolidina-1-carboxílico
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema H.
ESQUEMA H
BOC
Etaoa 1 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-r4-(2-trimetilsilanil-etilsulfanil)- fenill-pirrolidina-l-carboxílico
2-(Trimetilsilil)etano tiol (0,33 mL, 2,1 mmol), Pd2(dba)3 (183,9 mg), Xantphos (231,4 mg) e DIPEA (0,296 mL) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico (528 mg, 1,618 mmol) em 1,4-Dioxano (7 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 95 a IOO0C durante 20 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, uma solução de 10% KH- 5 SOVNa2SO4 foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 94/6) para fornecer 616 mg (rendimento quantitativa) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(2- 10 trimetílsilanil-etilsulfanil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 2
Éster terc-butílico de ácido (S^-^-mercapto-feniQ-pirrolidina-l-carboxílico A mistura de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(2-trimetilsilanil- etilsulfanil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (613 mg, 1,615 mmol) e fiuoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em THF, 10,5 mL) foi agitada durante a noite. Uma solução de 10% KHS04/Na2S04foi em seguida adicionada e a mistura resul- tante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instan- tânea (Hexano/EtOAc, 91/9) para fornecer 288 mg (64% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-mercapto-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Preparação 8
Fiuoreto de 3-cloro-benzenossulfonila O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado
de acordo com o processo mostrado no Esquema I.
ESQUEMA I
Cl Cl
Fiuoreto de potássio (2,28 g, 39,4 mmols) foi adicionado a uma solução de cloreto de 3-clorossulfonila (2,08 g, 9,855 mmols) em 1,4-dioxano (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, em seguida resfriada para 0 a 5°C, e água gelada foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos or- 5 gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 9/1) para fornecer 1,64 g (86% de rendimento) de fiuoreto de 3-clorosulfonila como um óleo incolor. Exemplo 1
3-r4-(3-Etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenin-pirrolidina e 5-(3- etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema J.
ESQUEMA J
Etaoa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-í4-(3-cloro-benzenossulfonil)-2- metóxi-fenill-pirrolidina-1-carboxílico
n-BuLi (2,5 M em Hexano, 2,76 mL, 6,905 mmols) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenii)- pirrolidina-1-carboxílico (2,05 mg, 5,754 mmols) em THF (2,5 mL) a -78 0C sob atmosfera de argônio. Após agitar durante 10 minutos a -78 0C,fiuoreto de 3-clorossulfonila (1,13 g, 5,754 mmols) foi adicionada à reação e a mistu- ra resultante foi agitada durante 1 hora a -78 °C. Uma solução saturada de NH4CI foi adicionada em seguida a -78 0C e a mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, e em seguida secados sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantâ- nea (Hexano/EtOAc, 7/3) para fornecer 1,5 g (58% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma branca.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-í4-(3-Etilsulfanil-benzenossulfonil)-2- metóxi-fenill-pirrolidina-l-carboxílico e éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3- etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenín-pirrolidina-1-carboxílico
Etanotiolato de sódio (0,698 g, 8,304 mmols) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-2- metóxi-fenilJ-pirrolidina-1-carboxílico (1,251 g, 2,768 mmols) em DMF (10 mL) e a mistura foi aquecida a 100 0C durante 48 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada. A mistura re- sultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc/AcOH, 70/30/1) para fornecer éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina-1 - carboxílico como uma primeira fração, e éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3- etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como uma segunda fração.
Etaoa 3 - 3-r4-(3-Etilsulfanil-benzenossulfonin-2-metóxi-fenin-pirrolidina Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-metóxi- fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (60 mg, 0,1256 mmol) em DCM (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre NaOH (2 M) e DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com água, secada sobre Na2SO4, e evaporada sob pressão reduzida, fornecendo 3-[4-(3-etilsu!fanil- benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina, que foi transformado no corres- pondente cloridrato (espuma branca, 53 mg) pela adição de um pequeno excesso de HCI em 1,4-Dioxano. MS (M+H) = 378.
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-
2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico foi similarmente convertido em clori- drato de 5-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol: Ponto de Fusão = 65,1 -a 70,0 0C; MS (M+H) = 364.
Similarmente preparado usando o procedimento do Exemplo 1, foi o 2-etilsulfanil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol: Ponto de Fusão = 190,7 a 192,5 0C; MS (M+H) = 378.
Exemplo 2
5-(3-Etanossulfonil-benzenossulfonilV2-pirrolidin-3-il-fenol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema K.
ESQUEMA K
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(3-etanossulfonil- benzenossulfoni0-2-hidróxi-fenin-pirrolidina-1-carboxílico
Uma solução de OXONE™ (0,663 g, 1,078 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3- etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g, 1,078 mmol) em uma mistura de MeOH (5 mL) e acetonitrila (5 mL). A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em se- guida água foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto 5 foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 7/3) para fornecer 0,369 g (69% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3- [4-(3-etanossulfonil-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido branco.
Etaoa 2 - 5-(3-Etanossulfonil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol Usando o procedimento da Etapa 3 do Exemplo 1, 5-(3-
etanossulfonil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol foi preparado como um sal de cloridrato: Ponto de Fusão = 124,5 a 126,7 0C; MS (M+H) = 396.
Similarmente preparado foi cloridrato de 3-[4-(3-Etanossulfonil- benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina: Ponto de Fusão = 98,5-100,0 0C; MS (M+H) = 410.
Exemplo 3
3-r4-(4-Metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-feniH-1-metil-pirro)idina
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema L. Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(4-Metóxi-fenilsulfanil)-2-metil- fenill-pirrolidina-1-carboxílico
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládío(0) (336 mg, 0,3674 mmol),
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (425 mg, 0,7347 mmol), 4-metóxi- benzenotiol (361 μΙ_, 2,939 mmols) e DIPEA (0,538 mL, 5,878 mmols) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2- metil-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 2,939 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, em segui- da resfriada para temperatura ambiente, e uma solução de 10% de KHSO4/ Na2SO4 foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos or- gânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resul- tante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 95/5) para fornecer 0,91 g (77% de rendimento) de éster terc-butílico de áci- do 3-[4-(4-metóxi-fenilsulfanil)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma branca.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-í4-(4-metóxi-benzenossulfoniD-2- metil-fenin-PÍrrolidina-1-carboxílico
Uma solução de OXONE™ (2,8 g, 4,554 mmols) em água (3 mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4-metóxi- fenilsulfanil)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,91 g, 2,277 mmols) em uma mistura de MeOH (5 mL) e acetonitrila (5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida saciada pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resul- tante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc) para fornecer 0,845 g (86% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3- [4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma branca.
Etaoa 3 - 3-[4-(4-Metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenill-Dirrolidina
Uma solução de HCI (4,0 M em 1,4-dioxano, 3,4 mL) foi adicio- nada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4-metóxi- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,845 g, 1,958 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 3 ho- ras em temperatura ambiente. Uma solução de NaOH (2,0 M) foi adicionada 5 e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evapora- dos sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,650 g de 3-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina como uma espuma 10 branca: MS (M+H) = 332.
Etapa 4 - 3-f4-(4-Metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenin-1-metil-pirrolidina
Uma solução de formaldeído (37% em água, 1,47 mL, 19,53 mmols) foi adicionada a uma solução de 3-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidina (0,20 g, 0,6301 mmol) em MeOH (2 mL) e a mistura 15 reacional foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos. A mistura foi resfriada para 0 0C e NaBH4 (0,833 g, 22,05 mmol) foi lentamente adicionado. A mistu- ra foi deixada atingir a temperatura ambiente e ela foi agitada durante mais uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividida entre água e DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com 20 água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,167 g (77% de rendimen- to) de 3-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-1-metil-pirrolidina como uma espuma branca: MS (M+H) = 346.
Exemplo 4
Cloridrato de 4-f3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonilHenol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema M.
ESQUEMA L Etanotiolato de sódio (94 mg, 1,111 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-[4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-1 -metil-pirrolidina (128 mg, 0,3705 mol) em DMF (2 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o 5 resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 4-[3-metil-4-(1 -metil-pirrolidin-3-il)- benzenossulfonil]-fenol como uma espuma branca. A amina livre foi trans- formada no cloridrato correspondente (espuma branca) pela adição de um pequeno excesso de HCI em 1,4-dioxano: Ponto de Fusão = 186,0 a 10 187,5°C.
Exemplo 5
3-f3-Metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonin-fenol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema N.
ESQUEMA N
Uma solução de LAH (1,0 M em THF, 0,51 mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido {3-[4-(3-hidróxi- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-acético (85 mg, 0,2036 mmol) em THF (1 mL). A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 2 horas, 20 ela foi resfriada para temperatura ambiente e Na2SO4lIOH2O foi adicionada. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 42 mg de 3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin- 3-il)-benzenossulfonil]-fenol como uma espuma branca: MS (M+H) = 332. Exemplo 6
2-(,3-Metóxi-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-benzonitrila
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema O.
ESQUEMA O
CN
Br HS
BOC
Etapa 1
Pd2(Clba)3/
Xantfos
DIPEA
BOC
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(2-Ciano-fenilsulfaniD-2-metóxi- fenin-pirrolidina-1 -carboxílico
Pd2(dba)3 (13 mg, 0,01414 mmol), Xantphos (16 mg, 0,02828 mmol), 2-bromobenzonitrila (0,103 mg, 0,5655 mmol) e DIPEA (0,103 mL, 1,131 mmol) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido
3-(4-mercapto-2-metóxi-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,175 g, 0,5655 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante
16 horas, em seguida resfriada e uma solução de 10% de KHSO4ZNa2SO4 foi 15 adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos com- binados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtra- dos e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi puri- ficado por meio de cromatografia instantânea (HexanoZEtOAc, 7Z3) para for- necer 0,209 g (90% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2- 20 ciano-fenilsulfanil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo cla- ro.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-r4-(2-Ciano-benzenossulfonil)-2- metóxi-fenill-pirrolidina-1-carboxílico Uma solução de OXONE™ (0,470 g, 0,7636 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2- ciano-fenilsulfanil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,209 g, 0,5091 mmol) em uma mistura de MeOH (5 mL) e acetonitrila (5 mL). A mistura rea- 5 cional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto re- sultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexa- 10 no/EtOAc, 7/3) para fornecer 0,215 g de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2- ciano-benzenossulfinil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (não mostrado no Esquema O) como um óleo claro.
A éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2-ciano-benzenossulfinil)-2- metóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,135 mg, 0,3165 mmol) dissolvido em 15 DCM (5 mL) foi adicionada m-CPBA (0,115 mg, 0,9495 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. DCM foi adicionada e a mistura resultante foi lavada com tiossulfato de sódio (solução aquosa a 10%), NaHCO3 (solução aquosa saturada), água, e salmoura. A fase orgâni- ca foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada sob pressão 20 reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 1/1) para fornecer 0,125 g (89% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2-ciano-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico como um óleo claro.
Etapa 3 - 2-(3-Metóxi-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-benzonitrila Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(2-Ciano-benzenossulfonil)-2-
metóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico foi desprotegido seguindo o procedi- mento descrito no Exemplo 1. A base de amina livre foi convertida no cor- respondente sal de cloridrato pela adição de um pequeno excesso de HCI em 1,4-dioxano: Ponto de Fusão = 247,8 a 249,10C.
Exemplo 7
5-Flúor-3-f3-metil-4-( 1 -metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil1-1 H-indol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema P.
ESQUEMA P
F
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H- indol-3-ilsulfanil)-2-metil-fenin-pirrolidina-1-carboxílico Éster terc-butílico de ácido 3-(4-mercapto-2-metil-fenil)-
pirrolidina-1 -carboxílico foi reagido com 1-benzenossulfonil-3-bromo-5-flúor-
1 H-indol usando o procedimento da Etapa 1 do Exemplo 3 para fornecer és- ter terc-butílico de ácido 3-[4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H-indol-3- ílsulfanil)-2-metil-fenilJ-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H- indol-3-sulfoniD-2-metil-fenin-pirrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H- indol-3-ilsulfaníl)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico foi oxidado para éster terc-butílico de ácido 3-[4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H-indol-3-sulfonil)-2- metil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico usando o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 3. Etapa_3 - 1-benzenossulfonil-5-flúor-3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-
benzenossulfoniD-1 H-indol
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(1-benzenossulfonil-5-flúor-1H- indol-3-sulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina-1 -carboxílico foi desprotegido usando 5 o procedimento da Etapa 3 do Exemplo 3 para fornecer 1-benzenossulfonil- 5-flúor-3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-indol, MS (M+H) = 499.
Etapa 4 - 5-benzenossulfonil-5-flúor-3-f3-metíl-4-(1-metil-pirrolidin-3-ih- benzenossulfonil]-1 /-/-indol Formaldeído (37% em água, 0,19 mL, 2,505 mmols) e cianobo-
ro-hidreto de sódio (63 mg, 1,002 mmol) foram adicionados a uma solução de tribluoroacetato de 1-benzenossulfonil-5-flúor-3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il- benzenossulfonil)-1/Y-indol (0,305 mg, 0,5011 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, 15 em seguida tamponada para pH 12 pela adição de 1M de NaOH aquosa. A mistura foi extraída com DCM, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,209 g (81% 20 de rendimento) de 1-benzenossulfonil-5-flúor-3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-
3-il)-benzenossulfonil]-1H-indol como uma espuma branca. MS (M+H) = 513. Etapa 5 - 5-Flúor-3-f3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonin-1H- indol
Uma solução aquosa de NaOH (2 M, 0,8 mL) foi adicionada a 25 uma solução de 1-benzenossulfonil-5-flúor-3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3- il)-benzenossulfonil]-1AV-indol (0,209 g, 0,4045 mmol) em MeOH (1 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 30 0,102 g de 5-flúor-3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1/-/- indol como uma espuma branca. Ponto de Fusão = 86,5 a 93,5 0C; MS (M+H) = 378. Exemplo 8
4-(3-Metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonih-fenilamina
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema Q.
ESQUEMA Q
SnCI2, 2H20 (1,74 g, 7,726 mmols) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[2-metil-4-(4-nitro-benzenossulfonil)- fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,69 g, 1,545 mmol) (preparada seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3) em isopropanol (20 mL) e a mistura foi 10 agitada a 75°C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0 0C e uma solução saturada de NaHCOa foi adicionada. O material ge- latinoso obtido foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,407 g (83% de rendimento) de 4-(3- 15 metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenilamina como uma espuma branca: MS (M+H) = 317.
Exemplo 9
2-Cloro-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema R.
ESQUEMA R
Ácido trifluoroacético foi adicionado a uma solução de éster terc- butílico de ácido 3-{4-[3-cloro-4-(4-metóxi-benzilóxi)-benzenossulfonil]-2- metil-fenil}-pirrolidina-1-carboxílico (preparada seguindo o procedimento descrito no Exemplo 6) (0,397 g, 0,6939 mmol) em DCM (2 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifica- do por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para forne- 5 cer 0,143 g de 2-cloro-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol (es- puma branca) que foi transformado no correspondente sal de cloridrato pela adição de um pequeno excesso de HCI em 1,4-dioxano. O cloridrato foi re- cristalizado para fornecer 0,129 g de um sólido branco: Ponto de Fusão = 110,0 a 112,9 0C.
Exemplo 10
5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema S.
ESQUEMA S
15 Etaoa 1 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-f4-(3-flúor-fenilsulfanil)-2-hidróxi- fenin-pirrolidina-1-carboxílico
3-Fluorotiofenol (58 μί, 0,681 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (77,4 mg, 0,085 mmol), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (97,4 mg, 0,170 mmol) e DIPEA (0,156 mL, 1,71 mmol) foram adicionados a 20 uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)- pirrolidina-1-carboxílico (233 mg, 0,681 mmol) em 1,4-dioxano (4,6 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, em seguida res- friada para 5°C e uma solução de 10% KHSO4ZNa2SO4 foi adicionada, segui- do por salmoura. A mistura foi extraída com EtOAc1 e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados através de almofada de celita, e evaporados sob pressão reduzida. O mate- rial bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (He- 5 xano/acetona, 9/1) para fornecer 187 mg (70% de rendimento) de éster terc- butílico de ácido (S)-3-[4-(3-flúor-fenilsulfanil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1- carboxílico como uma espuma branca.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- hidróxi-fenin-pirrolidina-1-carboxílico m-CPBA (226,8 mg, 0,92 mmol) foi adicionada a uma solução de
éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(3-flúor-fenilsulfanil)-2-hidróxi-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico (182,5 mg, 0,469 mmol) em DCM (8 mL) em tempe- ratura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida solução de tiossul- 15 fato de sódio (10%) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCOs (solução aquosa a 10%), secada sobre Na2SO4, filtrada e eva- porada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 65/35) para fornecer 192 mg (97% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(3-flúor- 20 benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 3 - Cloridrato de 5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol Uma solução de HCI (4 M em 1,4-dioxano, 0,63 mL) foi adicio- nada a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (177,5 mg, 0,421 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacio- nal foi agitada em temperatura ambiente for 7,5 horas. A mistura reacional foi filtrada e o sólido branco foi coletado e lavado com 1,4-dioxano e secado sob pressão reduzida para fornecer 111 mg (74% de rendimento) de clori- drato de 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol. Ponto de Fu- são = 239 a 2410C.
Similarmente preparado foi 5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-(R)~ pirrolidin-3-il-fenol; Ponto de Fusão = 239,0 a 241,0 0C. Exemplo 11
5-í4-((S)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonin-1H-indazol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema T.
ESQUEMA T
BOC
/
Etapa 1
BOC
/
HS
Pd2dba3, Xantfos Br DIPEA
Etapa 1
Oxone
Etapa 2
/
BOC
1. TFA
2. NaBH3CN1CH2=O
3. HCI
Etapa 3
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-f4-(1/-/-lndazol-5-ilsulfanil)-fenil1- pirrolidina-1 -carboxílico
mg), Xantphos (145,9 mg) e DIPEA (0,188 mL) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-mercapto-fenil)-pirrolidina-1- carboxílico (285 mg,1,02 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a IOO0C durante 18 horas, em se- guida resfriada para 5°C e uma solução de 10% KHSO4ZNaaSO4 foi adicio- nada. A mistura foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com EtOAc, e o filtra- do foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (HexanoZEtOAc, 713) para fornecer 252 mg (62% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(1H-indazol-5-ilsulfanil)-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-r4-(1H-lndazol-5-sulfonil)-fenil1- pirrolidina-1 -carboxílico
de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(1H-indazol-5-ilsulfanil)-fenil]-
5-Bromo-1-H-indazol (200,9 mg, 1,02 mmol), Pd2(dba)3 (115,9
OXONE™ (627,3 mg, 1,02 mmol) foi adicionada a uma solução pirrolidina-1- carboxílico (201,8 mg, 0,510 mmol) em uma mistura de acetoni- trila (3,1 mL), metanol (3,1 mL) e água (2,5 mL). A mistura reacional foi vigo- rosamente agitada durante 4 horas. Água foi em seguida adicionada e a mis- tura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados 5 foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4. O solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cro- matografia instantânea (Hexano/EtOAc, 1/1) para fornecer 204,5 mg (94% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(1H-indazol-5-sulfonil)- fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 4 - Cloridrato de 5-r4-((S)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonin-1/-/- indazol
Ácido trifluoroacético (3,4 mL) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(1H-indazol-5-sulfonil)-fenil]-pirrolidina-1- carboxílico (193,4 mg, 0,452 mmol) em DCM (3,4 mL) sob atmosfera de ni- 15 trogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissol- vido em acetonitrila (4 mL). Formaldeído (37% em água, 0,181 mL) foi adi- cionado, sob atmosfera de nitrogênio, a este material seguido por cianoboro- hidreto de sódio (85 mg). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora, e 20 em seguida uma solução saturada de Na2CO3 foi em seguida adicionada. A mistura foi extraída com DCM, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O ma- terial bruto foi dissolvido em HCI (2 M, 10 mL) e a mistura resultante foi agi- tada durante 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o 25 material bruto foi purificado e o resíduo bruto foi purificado por meio de cro- matografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 89,2 mg de 5-[4- ((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-indazol que foi tratado com
1,4-dioxano (2 mL) e transformado em 83,3 mg do correspondente sal de cloridrato pela adição de HCI (4 M em 1,4-Dioxano, 0,84 mL). MS (M+H) = 342.
Exemplo 12
CIoridrato de 4-f4-((S)-1 -metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonin-fenol O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema U.
ESQUEMA U
HO
/
BOC
TBS-CI Et3N1 DMAP
Etapa 1 TBSO
1. TFA
2. CH2O, NaBHoCN
Etapa 2
o'ò
CH,
/ J
CH3
HCI N
TBSO
Etapa 3
HO
1.n-Bu4NF
2. HCI
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido (S)-3-(4-f4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)- benzenossulfonil1-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico
mL, 0,975 mmol) e DMAP (9 mg, 0,0736 mmol) foram adicionados a uma solução de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[4-(4-hidróxi-benzenossulfonil)- fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (297 mg, 0,736 mmol) em DCM (5 mL) sob at- 10 mosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te durante 3 horas, e em seguida uma solução de 10% de KHSO4ZNa2SO4foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM1 e os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com NaHC03 (solução aquosa a 10%), secados sobre Na2SO4l filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto re- 15 sultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (Hexa- noZEtOAc, 783Z17) para fornecer 370,6 mg (97% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-{4-[4-(/erc-butil-dimetil-silanilóxi)- benzenossulfonil]-fenil}-pirrolidina-1-carboxílico como uma espuma.
Etaoa 2 - (S)-3-f4-í4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzenossulfonil1-fenil>-1- metil-pirrolidina
éster terc-butílico de ácido (S)-3-{4-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)- benzenossulfonil]-fenil}-pirrolidina-1-carboxílico (342 mg, 0,661 mmol) em
t-Butildimetilclorosilano (116,55 mg, 0,773 mmol), TEA (0,1336
Ácido trifluoroacético (5 mL ) foi adicionada a uma solução de DCM (5 mL) sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 75 minutos, em seguida solvente foi evaporado sob pres- são reduzida. O material bruto (482,9 mg) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) e a uma solução resultante, sob atmosfera de argônio, foi adicionada 5 formaldeído (37% em água, 0,264 mL, 3,292 mmols) seguido por cianoboro- hidreto de sódio (82,4 mg, 1,316 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, em seguida tamponada para pH 12. A mistura resultante foi extraída com DCM1 e os extratos orgânicos com- binados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão 10 reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 248,2 mg (87% de rendi- mento) de (S)-3-{4-[4-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-1 - metil-pirrolidina como um óleo incolor que se solidificou em repouso.
Etapa 3 - Cloridrato de 4-r4-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil1-fenol Uma solução de fiuoreto de n-tetrabutilamonio (1,0 M em THF,
0,593 mL, 0,59 mmol), foi adicionada a uma solução de (S)-3-{4-[4-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-benzenossulfonil]-fenil}-1-metil-pirrolidina (242 mg, 0,561 mmol) em THF (2 mL) a 0-5°C sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 0 - 5°C durante 1 hora e em seguida concentrada sob 20 pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 122 mg de 4-[4-((S)-1-metil-pirrolidin-3- il)-benzenossulfonil]-fenol. A amina (119 mg) foi dissolvida em isopropanol (2 mL) e foi tratada com HCI (4 M em 1,4-dioxano, 0,12 mL, 0,487 mL) sob at- mosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante uma hora e o sólido 25 branco formado foi coletado por filtração, lavado com isopropanol e secado sob pressão reduzida para fornecer 63 mg de cloridrato de 4-[4-((S)-1-metil- pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, Ponto de Fusão = 197 a 199 0C. Exemplo 13
2-f5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxi1-etanol O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema V.
ESQUEMA V BOC
BOC
N
Etapa 1
BrCH2CO2Me1
K2CO3
O
BOC
H
Kl
N
Etapa 3
HCI
11 I
0 k^OH
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- hidróxi-fenill-pirrolidina-1-carboxílico
nato de potássio (136,7 mg, 0,99 mmol) foram adicionados a uma solução 5 de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico (198,7 mg, 0,471 mmol) em acetona (5 mL) sob at- mosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te durante 4 horas, em seguida filtrada e o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer 240,9 mg de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3- 10 flúor-benzenossulfonil)-2-metoxicarbonilmetóxi-fenil]-pirrolidina-1 -carboxílico, que foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-(2- hidróxi-etóxi)-fenil1-pirrolidina-1-carboxílico
hidróxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (120 mg) foi dissolvido em THF (2 mL) e boro-hidreto de lítio (7,94 mg, 0,365 mmol) foi adicionada sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida resfriada para 0 a 5°C e uma solução de 10% de KH- SO4ZNa2SO4 foi cuidadosamente adicionada até o pH 2 ser atingido. A mistu- 20 ra resultante foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de
Bromoacetato de metila (47 μί, 0,495 mmol), seguido por carbo-
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 1/1) para fornecer 103 mg (91% de rendimento) de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)- 2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico.
Etapa 3
2-f5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxil-etanol
Uma solução de HCI (4 M em 1,4-dioxano, 0,3 mL, 1,2 mmol) foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (100 mg, 0,215 mmol) em 1,4-Dioxano (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida para fornecer 82 mg de cloridrato de 2-[5-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxi]-etanol como uma espuma. MS (M+H) = 366.
Exemplo 14
2-r5-(,3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxi1-A/-metil-acetamida
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema W.
ESQUEMA W
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-í4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- metilcarbamoilmetóxi-fenill-pirrolidina-l-carboxílico
A mistura de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metoxicarbonilmetóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (120 mg, preparac a como descrito no Exemplo 13) e metilamina (2M em THF, 1,2 mL) foi aquecida a 90°C em um tubo selado durante 16 horas. A mistura re- acional foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificada por meio de cromatografia instantânea (Hexano/EtOAc, 3/7) para fornecer 109 mg de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metilcarbamoilmetóxi-fenil]-pirro!idina-1-carboxílico como um óleo incolor.
Etapa 2 - 2-[5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxn-/V-metil- acetamida
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-
metilcarbamoilmetóxi-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico foi desprotegido usando HCI em 1,4-dioxano seguindo o procedimento descrito no Exemplo 13, para fornecer 2-[5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenóxi]-/\/-metil- acetamida como um sal de cloridrato. MS (M+H) = 393.
Exemplo 15
2-(3-f4-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenin-pirrolidin-1-ilVetanol
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de acordo com o processo mostrado no Esquema X.
ESQUEMA X
15 Etapa 1 - Éster metílico de ácido (3-í4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil- fenill-pirrolidin-1 -il)-acético
Trietilamina (0,387 mL, 1,533 mmol) e bromoacetato de metila (0,146 mL, 1,533 mmol) foram adicionados a 0°C a uma solução de 3-[4-(3- flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina (0,445 g, 1,393 mmol) em 20 DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante 4 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificada por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,410 g (84% de rendimento) de éster metílico de ácido {3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}- 25 acético como um óleo amarelo.
Etapa 2 - 2-{3-f4-(3-Flúor-benzenossulfoni0-2-metil-fenin-pirrolidin-1-il)-etanol Hidreto de alumínio de lítio (1,0 M em THF, 0,51 mL) foi adicio- nada a uma solução de éster metílico de ácido {3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-acético (100 mg, 0,2554 mmol) em THF (1 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi lentamente adicionada e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmou- 5 ra, secados sobre Na2SO4, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 7 mg de 2-{3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-etanol, MS (M+H) = 364. Exemplo 16
10 2-(3-r4-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenin-pirrolidin-1-il)-acetamida
cionada a uma solução de éster metílico de ácido {3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-acético (130 mg, 0,3321 mmol) em metanol (2 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea 20 (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer 0,102 g de 2-{3-[4-(3-flúor- benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}-acetamida de a espuma bran- ca: MS (M+H) = 377.
Exemplo 17
Éster etílico de ácido 5-(3-flúor-benzenossulfoni0-2-pirrolidin-3-il-benzóico
O procedimento sintético descrito neste exemplo foi realizado de
acordo com o processo mostrado no Esquema Y.
il à O
Uma solução concentrada de hidróxido de amônio (2 mL) foi adi-
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado
usando o procedimento de Esquema Z.
ESQUEMA Z 10
BOC
\
Etapa 2 (HO)2B ^ti PS
PdCI2dppf, CsCO3 2. TBAF1 (BOC)2O
BOC
\
COOEt
Etapa 4
Oxone
Etapa 6 TFA
Etapa 1 - Éster etílico de ácido 5-bromo-2-iodo-benzóico
Ácido 5-bromo-2-iodo-benzóico (25,Og1 76,47 mois) foi dissolvido em CH2CI2 (75 ml) em temperatura ambiente. Cloreto de oxalila (14,5 ml, 152,94 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 40°C durante 30 mi- nutos. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e EtOH (6,69 ml, 114,71 mmol) foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão re- duzida para fornecer 27,2 g (quantitativo) de 5-bromo-2-iodo-benzóico éster etílico de ácido como um sólido cristalino amarelo.
Etapa 2 - Éster terc-butílico de ácido 3-(4-Bromo-2-etoxicarbonil-fenil)-pirrol- 1-carboxílico
Éster etílico de ácido 5-Bromo-2-iodo-benzóico (3,93 g, 11,07 mmols), ácido tri-isopropilsilanil-1 H-pirrol-3-borônico (2,96 g. 11,07 mmols), PdCI2Cippf (443 mg, 0,55 mmol) e CsCO3 (4,32 g, 13,28 mmols) foram dis- solvidos em 100 ml de uma mistura de DME e água (9:1). A mistura foi a- quecida para 80°C durante a noite. Em resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraídos com Et2O. Os extratos de éter foram lavados com 5 salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi imediatamente diluído em THF. (Boc)2O (2,42 g, 11,07 mmol) foi adicionada seguido por TBAF (11,07 ml, 11,07 mmol). A mistura foi deixada agitar durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, extraídos com Et2O. Os extratos de éter combinados foram lavados 10 com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 1,648 g (37,77%) de éster terc-butílico de ácido 3-(4- bromo-2-etoxicarbonil-fenil)-pirrol-1-carboxílico como um óleo claro que foi usado na Etapa 3 sem outra purificação.
Etapa 3 - Éster terc-butílico de ácido 3-r2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- fenilsulfaniD-fenill-pirrol-l-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-(4-bromo-2-etoxicarbonil-fenil)- pirrol-1-carboxílico (1,65 g, 4,180 mmols) foi dissolvido em 25 ml de dioxano. Tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (478 mg. 0,522 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (605 mg, 1,044 mmol), e DIPEA (1,82 20 ml, 10,45 mmols) foram adicionados seguido por 3-fluorotiofenol (0,353 ml, 4,180 mmols). A mistura foi aquecida para 90°C durante a noite. A mistura foi resfriada para 5°C e diluída com tampão de pH2. Salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados por meio de um filtro GF/F e 25 concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia instantânea (Hexano/EtOAc 9/1) para fornecer 983mgs (53,02%) de éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor-fenilsulfanil)-fenil]-pirrol-1- carboxílico como um óleo claro.
Etapa 4 - Éster terc-butílico de ácido 3-r2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenin-pirrol-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- fenilsulfanil)-fenil]-pirrol-1-carboxílico (983 mg, 2,226 mmols) foi dissolvido em 10 ml de a (1:1) mistura de acetonitrila e MeOH. Uma solução de Oxona (2,053 g, 3,390 mmols) em 5 ml água foi adicionada e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e extraídos com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram se- 5 cados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Hexanos/Acetona 9/1) para forne- cer 906 mgs (86%) de éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3- flúor-benzenossulfonil)-fenil]-pirrol-1-carboxílico como um óleo claro.
Etapa 5 - Éster terc-butílico de ácido 3-f2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenin-pirrolidina-1 -carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenil]-pirrol-1-carboxílico (288 mg, 0,608 mmol) foi dissol- vido em 40 ml de MeOH. Pd(OH)2 (200 mg) foi adicionada e a mistura foi colocada em uma bomba Parr e agitada sob 14,06 kg/cm2 de hidrogênio 15 durante 72 horas. A solução foi filtrada através de celita e o filtrado foi con- centradosob pressão reduzida para fornecer 290 mgs (quantitativo) de éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor-benzenossulfonil)-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico como um sólido cristalino branco.
Etapa 6 - Éster etílico de ácido5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il- benzóico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-Etoxicarbonil-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (71 mg, 0,149 mmol) foi dis- solvido em 2 ml de CH2CI2. TFA (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agita- da durante 4 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para 25 fornecer éster etílico de ácio 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il- benzóico, MS (M+H) = 378.
Exemplo 18
r5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenin-metanol
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado usando o procedimento de Esquema AA.
ESQUEMA AA COOEt Etapal . Etapa 2
LiBH4
TFA
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f4-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2- hidroximetil-fenin-pirrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (136 mg, 0,285 mmol) foi 5 dissolvido em 25 ml de THF. LiBH4 (9,3 mg, 0,428 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi saciada pela adição de tampão de pH2 e extraídos com EtOAc. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea 10 (CH2CI2/MeOH 95/5) para fornecer 139 mg (quantitativo) de éster terc- butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-hidroximetil-fenil]- pirrolidina-1-carboxílico como um óleo claro.
Etapa 2 - r5-(3-Flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenin-metanol
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- 15 hidroximetil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (55 mg. 0,126 mmol) foi dissolvido em 2 ml de CH2CI2. TFA (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada duran- te 5 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer [5- (3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenil]-metanol; composto com ácido oxálico como uma goma marrom , MS (M+H) = 336.
Exemplo 19
Éster de 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzila de ácido dimetil- carbâmico
O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado usando o procedimento de Esquema BB.
ESQUEMA BB BOC
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-f2-dimetilcarbamoiloximetil-4-(3-flúor- benzenossulfonin-fenill-pirrolidina-l-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2- hidroximetil-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (74 mg, 0,170 mmol) foi dissolvido 5 em 25 ml de THF e a mistura foi resfriada para -78°C. LDA (0,102ml, 0,204mmol) foi adicionado e deixado agitar durante 30 minutos. Cloreto de dimetiicarbamoíla (0,023 ml, 0,255 mmol) foi adicionada e a mistura foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi dilu- ída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo- 10 ram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (CH2CI2/MeOH 95/5) para fornecer 83 mgs (96%) de éster terc-butílico de ácido 3-[2- dimetilcarbamoiloximetil-4-(3-flúor-benzenossulfoníl)-fenil]-pirrolidina-1- carboxílico como um óleo claro.
Etapa 2 - Éster de 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzila de áci- do dimetil-carbâmico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-dimetilcarbamoiloximetil-4-(3- flúor-benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (83 mg, 1,638 mmol) foi dissolvido em 3 ml de CH2CI2. TFA (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agi- 20 tada for 5 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para forne- cer éster de 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzila de ácido di- metil-carbâmico, MS (M+H) = 407.
Exemplo 20
Ácido 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzóico O procedimento sintético descrito nesta preparação foi realizado
usando o procedimento de Esquema CC. ESQUEMA CC
BOC
\
COOEt
Etapa 1 LiOH
Etapa 2 TFA
0XJ
Etapa 1 - Éster terc-butílico de ácido 3-r2-carbóxi-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenin-PÍrrolidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-etoxicarbonil-4-(3-flúor- 5 benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1 -carboxílico (290 mg, 0,607 mmol) foi dissolvido em 3 ml de MeOH. Hidrato de LiOH (76 mg, 1,821 mmol) foi dis- solvido em 1 ml de água e adicionado à mistura reacional e deixado agitar durante 4 horas. O MeOH foi removido sob pressão reduzida. O resíduo a- quoso foi lavado com Et2O e em seguia acidificado com 3N de HCI para for- 10 necer um precipitado branco que foi filtrado e secado para fornecer 270 mgs (99%) de éster terc-butílico de ácido 3-[2-carbóxi-4-(3-flúor- benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico como um pó branco.
Etapa 2 - Ácido 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzóico
Éster terc-butílico de ácido 3-[2-carbóxi-4-(3-flúor- 15 benzenossulfonil)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (75 mg, 0,167 mmol) foi dis- solvido em 3ml de CH2CI2. TFA (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 4 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de MeOH para fornecer 59 mgs (quantitativo) de 5-(3-Flúor- benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-benzóico ácido como um pó branco, MS 20 (M+H) = 350.
Exemplo 17 Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas são formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou 25 "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos Com- postos de fórmula I.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em peso/peso. Ingrediente ativo 20,0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5% Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con- tendo de cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximar-se-ia de uma dose diária total.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em peso/peso. Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-
vente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada em comprimidos (contendo de cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
Ingrediente Quantidade Composto ativo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metila parabeno 0,15 g Propila parabeno 0,05 g Granulados açúcar 25,5 g Sorbitol (70% de solução) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0g Aromatizante 0,035 ml Colorante 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa- ra Administração Oral. Formulação parenteral
Ingrediente % em peso/peso. Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para tornar isotônico Água para injeção 100 ml O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para
injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio- 5 nado com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada para pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
Formulação para Supositório
Ingredientes % em peso/peso. Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba- nho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g peso total.
Formulação Tópica
Ingredientes gramas Composto ativo 0,2 a 2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. 100 Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci- dos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em cerca de 60°C é em seguida adicionada com vigorosa agitação para e- mulsificar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. de cerca de 100 g.
Formulações de Sprav Nasais
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 a 0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de spray 5 nasais. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co- mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dex- trose, e similares. Ácido hidroclórico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações para spray nasal podem ser liberadas por meio de uma bomba dosada de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50 a 100 mi- 10 crolitros de formulação por acionamento. Uma escala de dosagem típica é 2 a 4 sprays a cada 4 a 12 horas.
Exemplo 18
Estudos de ligação de rádioligante
Este exemplo ilustra estudos in vitro de ligação de rádioligante de composto de fórmula I.
A atividade de ligação de compostos desta invenção in vitro foi determinada como segue. Determinações duplicadas de afinidade de Iigante de 5-HT6 foram feitas por competição para ligação de [3HJLSD em membra- nas celulares derivadas de células HEK293 estavelmente expressando re- 20 ceptor humano recombinante de 5-HT6. Determinações duplicadas de 5- HT2A afinidade de Iigante foram feitas por competição para ligação de [3HJCetanserina (3-(2-(4-(4-fluorobenzoil)piperidinol)etil)-2,4(1H,3H)-
quinazolinadiona) em membranas celulares derivadas de células CHO-K1 estavelmente expressando o receptor de 5-HT2a humano recombinante. 25 Membranas foram preparadas de linhagens de células HEK 293 pelo método descrito por Monsma e outros, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993), e de linhagens de células CHO-K1 como descrito por Bonhaus e ou- tros, BrJ Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995).
Para estimativa de afinidade no receptor de 5-HT6, todas as de- terminações foram feitas em tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris-HCI, mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37°C em um volume reacional de 250 microlitros. Para estimativa de afini- dade no receptor de 5-HT2A todas as determinações foram feitas em tam- pão de ensaio contendo 50 mM de Tris-HCI1 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de CaCI2, pH 7,4 a 32 0C1 em um volume reacional de 250 microlitros.
Tubos de ensaio contendo [3HJ LSD ou [3HJCetanserina (5 nM), 5 Iigante de competição, e membrana foram incubados em um banho de água em agitação durante 75 minutos a 37 0C (for 5-HT6) ou 60 minutos a 32°C (para 5-HT2a), filtrados sobre placas GF-B Packard (pré-embebida com 0,3% PEI) usando uma coletora celular de 96 cavidades Packard e lavados 3 ve- zes em 50 mM de Tris-HCI gelado. [3H] LSD ou [3HJCetanserina ligados fo- 10 ram determinados como contagens radioativas por minuto usando Packard TopCount.
Deslocamento de [3HJLSD ou [3HJCetanserina dos sítios de liga- ção foi quantificado ajustando-se os dados de ligação de concentração a uma equação logística de parâmetro 4:
binding = basal +
15
/ Bmax - basal
1 +1 o ~Hill(\og[Ugand]-\ogIC50
em que Hill é a inclinação Hill, [ligantej é a concentração de radioligante de competição e IC5o é a concentração de radioligante produzindo ligação es- pecífica meio máxima de radioligante. A janela de ligação específica é a dife- rença entre os parâmetros Bmax e o basal.
Usando os procedimentos deste Exemplo, compostos de fórmula
I foram testados e descobertos serem antagonistas seletivos de δ-ΗΤβ, anta- gonistas seletivos de 5-HT2a, ou ambos. Por exemplo, o composto 4-[3-flúor-
4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol exibiu um pKi de aproxi- madamente 10,0 para o receptor de 5-HT6, e o composto 5-(3-etilsulfanil- benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol exibiu um pKi de aproximadamente 9,05 para o receptor de 5-HT2A.
Outros dados biológicos de acordo com o Exemplo 18 são mos- trados na tabela abaixo: N0 p Ki 5-HT6 N0 pKi 5-HT6 N0 p Ki 5-HT6 N0 pKi 5-HT6 2 9,36 37 9,71 80 9,18 135 8,49 3 9,74 42 9,63 81 8,99 136 8,50 4 9,61 43 9,04 82 9,61 39 9,90 6 9,17 49 9,60 83 9,73 47 8,01 9,05 51 9,34 85 9,38 55 9,02 13 9,56 57 8,93 87 9,25 56 9,54 14 9,44 59 9,34 88 9,42 63 8,69 18 9,19 62 9,90 95 9,40 64 9,43 8,95 65 9,89 97 9,00 86 9,41 21 9,06 67 9,75 100 8,69 89 8,71 24 9,13 68 9,76 104 9,28 91 9,59 26 9,64 69 9,39 105 8,24 92 7,90 29 9,49 70 10,04 111 7,91 96 9,46 34 9,31 71 9,20 115 10,01 98 9,51 9,92 72 9,51 121 9,34 103 9,56 36 9,24 74 9,50 123 8,63 108 10,21 Exemplo 19
Realce de Coqnicão
As propriedades de realce de cognição de compostos da inven- ção podem ser em um modelo de cognição animal: o modelo de tarefa de recognição objeto. Ratos Wistas machos com 4 meses de idade (Charles River, The Netherlands) foram usados. Compostos foram preparados diari- amente e dissolvido em salina fisiológica e testados em três doses. Adminis- tração foi sempre realizada i.p. (volume de injeção de 1 ml/kg) 60 minutos antes de Tl. Hidrobrometo de escopolamina foi injetado 30 minutos após a injeção de composto. Dois grupos de teste iguais foram feitos de 24 ratos e foram testados por dois experimentos. A ordem de teste de doses foi deter- minada randomizadamente. Os experimentos foram realizados usando um protocolo de ligação dupla. Todos os ratos foram tratados uma vez com cada condição de dose. O teste de reconhecimento do objeto foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, um novo teste de uma experi- ência para estudos neurobiológicos de memória em ratos. 1: Behavioral da- ta. Behav. Brain Res. 31, 47-59.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe- rência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendida por aque- les versados na técnica, que várias mudanças podem ser feitas e equivalen- 5 tes podem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da in- venção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de substância, processo, etapa ou etapas de processo, ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas tais modificações destinam-se a ser incluídas no escopo das reivindi- 10 cações anexas a este.

Claims (24)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page107</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: m é de 0 a 4; n é de 0 a 2; Ar é opcionalmente substituído arila ou heteroarila opcionalmen- te substituída; R1 é: hidrogênio; Ci^alquila; hetero-Ci.6alquila; ou -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra; em que : X é -C(O)- ou -SO2-; p e q cada qual independentemente é O ou 1; e Ra é: Ci-6alquila; Ci-6alcóxi; halo-Ci-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; hidróxi; amino; N-Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci-6alquilamino; e cada R2 é independentemente: halo; C16alquila; halo-Ci-ealquila; halo-C^alcóxi; Ci_6alcóxi; hidróxi; hetero-C^alquila; ciano; nitro; amino; N-Ci^alquilamino; N, N-di-Ci.6alquilamino; hidróxi-Ci-6alquila; -O-C(O)-CH(NH2)Ci^aIquiIa; ou -(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb; em que r, s, t e u cada qual independentemente é O ou 1; YeQ cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma liga- ção; Z é -C(O)- ou -SO2-; Rb é: hidrogênio; C1^alquila; halo-Ci„6alquila; halo-Ci-6alcóxi; Ci-ealcóxi; hidróxi; hetero-Ci.6alquila; ciano; amino; Ci.6alquilamino; ou N, N-di-Ci-6alquilamino; e Rc é: hidrogênio; ou C1^alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R2 é independentemente: halo; Ci-6alquila; halo-Ci-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; Ci^alcóxi; hidróxi; hetero-C^alquila; ciano; nitro; amino; N-Ci.6alquilamino; N1 N-di-Ci.6alquilamino; ou -(CH2)rY-(CH2)s-Z-(CH2)rQ-(CH2)u-Rb; em que r, s, t e u cada qual independentemente é 0 ou 1; Z é -C(O)- ou -SO2-; XeY cada qual independentemente é -O-, -NRc- ou uma Iiga- ção; Rb é: hidrogênio; C1-6alquila; halo-C1-6alquila; halo-Ci-6alcóxi; C1-6-ealcóxi; hidróxi; hetero-Ci.6alquila; ciano; amino; Ci-6alquilamino; ou N, N-di-Ci.6alquilamino; e Rc é: hidrogênio; ou Ci_6alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ar é fenila, indolila, indazolila, quinolinila, pirroiila, piridinila, pirimidinila, di- hidroindolonila, ou benzimidazolila, cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1^alquila, Iialo-C1- ealquila, halo-Ci.6alcóxi, C-i-6alcóxi, hidroxila, hetero-C^alquila, ciano, nitro, amino, N-C1^alquilamino, N, N-di-Ci-6alquilamino, -C(0)-Ci-6alquila, ou - (CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é 0 ou 1, x é de O a 2, e Rd é hidrogênio, C1- 6alquila, halo-Cvôalquila, hidróxi, hetero-C-i-6alquila, amino, Ci_6alquilamino, ou N, N-di-Ci-6alquilamino.
4. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Ar é fenila, indolila ou indazolila, cada qual opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci.6alquila, Iialo-C1.. 6alquila, Ci-6alcóxi, hidróxi, ciano, nitro, amino, N-C-i-6alquilamino, N,N-di-C-i. 6alquilamino, -C(O)-C1^aIquiIa, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que w é O ou 1, x é de O a 2, e Rd é C1-Balquilal halo-C^alquila, amino, C1^alquilamino, ou N, N- di-C-i_6alquilamino.
5. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ar é fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com halo, C1^alcoxi, C-i-ealquilsulfonila, C^alquilsulfanila, ciano, hidróxi, ni- tro, amino, ou C^alquila.
6. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Ar é fenila substituído uma vez com halo, C1^alcoxi ou hidróxi.
7. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ar é indolila, indazolila, quinolinila, pirroiila, piridinila, pirimidinila e di- hidroindolonila, cada qual opcionalmente substituído uma vez ou duas vezes com qualquer de halo, C1^alquila, C^alcóxi, ciano ou hidróxi.
8. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R1 é hidrogênio ou metila.
9. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que
10. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que m é 0 ou 1 e R2 é halo, Ci-6alquila, C^alcoXi, hidróxi, hidróxi-Ci-6alcóxi, hi- dróxi-Ci.6alquila, ciano, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb ou -CH2- C(O)-Rb, em que Rb é hidrogênio, Ci.6alquila, halo-Ci.6alquila, Iialo-C1- 6alcóxi, Ci.6alcóxi, hidroxila, hetero-C^alquila, ciano, amino, Ci-6alquilamino, ou N, N-di-Ci-ealquilamino.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é O ou 1 e R2 é halo, C1^alquila, Ci-6alcóxi, ou hidróxi.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que referido composto é de fórmula II: <formula>formula see original document page111</formula> e em que: v é de O a 4; cada R3 é independentemente: halo; C1-Balquila; halo-C^alquila; halo-C1.6alcóxi; Cvealcóxi; hidróxi; hetero-C-i.6alquila; ciano; nitro; amino; N-Ci-6alquilamino; N, N-di-C^ealquilamino; -C(0)-Ci_6alquila; ou -(CH2)w-S(O)X-Rd em que: wéOou 1; x é de 0 a 2; Rd é : hidrogênio; C1^alquila; halo-Ci-6alquila; hidróxi; hetero-Ci.6alquila; amino; Ci^alquilamino; ou N, N-di-Ci^alquilamino; e R1 e R2 são como mencionados na reivindicação 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que referi- do composto é de fórmula Ila ou llb: <formula>formula see original document page 112</formula> e em que v, R11 R2 e R3 são como mencionados na reivindicação 12.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que referido composto é de fórmula III: <formula>formula see original document page 112</formula> em que Ar é indolila, indazolila, quinolinila, pirrolila, piridinila, pirimidinila, di-hidroindolonila, ou benzimidazolila, cada delas opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de halo, C1. 6alquila, halo-Ci.6alquila, halo-Ci.6alcóxi, Ci.6alcóxi, hidróxi, Iietero-C1. 6alquila, ciano, nitro, amino, N-Cvealquilamino, N, N-di-C^ealquilamino, - C(0)-C1-6alquila, ou -(CH2)w-S(O)x-Rd, em que wéOou 1,xéde0a2, Rd é hidrogênio, C1^alquila, halo-C^alquila, hidróxi, Inetero-C1. .6alquila, amino, C1^alquilamino, ou N1 N-Cli-C1-Galquilamino; e R1 e R2 são como mencionados na reivindicação 1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Ar é 5- indolila, 3-indolila ou 5-indazolila, cada qual opcionalmente substituído com hidróxi, halo ou C1^alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionados de qualquer um de 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidina, 5-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol, 4-(4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 3-[4-(3-etilsulfanil-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-pirrolidina, 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metóxi-fenil]-(S)-pirrolidina, 5-(3-etanossulfonil-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol, 2-(3-metóxi-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-benzonitrila, 5-benzenossulfonil-2-pirrolidin-3-il-fenol, 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-pirrolidin-3-il-fenol, 4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenilamina, 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol, 5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-(R)-pirrolidin-3-il-fenol, 2-metil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-(S)-pirrolidina, 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-(R)-pirrolidina, 4-(3-metil-4-(S)-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 4-[3-metil-4-(1-metil-pirro!idin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, metil-[4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenil]-amina, 2-etilsulfanil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 4-[3-metil-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, 4-[4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, . 3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-1-metil-(S)- pirrolidina,4-(4-(S)-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 3-(3-metil-4-pirro!idin-3-il-benzenossulfonil)-fenol,5-benzenossulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol, 2-etil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol,2,6-dimetil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 4-(3-metóxi-4-(S)-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 3-(4-benzenossulfonil-2-flúor-fenil)-pirrolidina,2-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-benzonitrila, 5-(4-hidróxi-benzenossulfonil)-2-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-fenol, 4-(3-flúor-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol,2-isopropil-4-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol, 4-[3-flúor-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol,4-[3-metóxi-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, 2-etil-4-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-fenol,2-{3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-fenil]-pirrolidin-1-il}- etanol,2,6-dimetil-4-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]- fenol,5-fenilsulfanil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenol, 2-{3-[4-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-hidróxi-fenil]-(S)-pirrolidin-1- il}-acetamida,4-[3-flúor-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-fenol, 5-benzenossulfonil-2-(1-etanossulfonil-(S)-pirrolidin-3-il)-fenol, éster metílico de ácido [5-(3-flúor-benzenossulfonil)-2-(S)- pirrolidin-3-il-fenóxi]-acético, éster de 5-benzenossulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenila de ácido propiônico, ou éster de 5-benzenossulfonil-2-(S)-pirrolidin-3-il-fenila de ácido 2- amino-3-metil-pentanóico.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionados de qualquer um de 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-indol, 8-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-quinolin-5-ol,3-metil-5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-indazol, 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-indazol, 5-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-benzoimidazol, 5-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-indazol, 5-(3-metil-4-(S)-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-indazol,3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-pirrol, 3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1H-indol,2-(4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-piridina, 5-flúor-3-[3-metil-4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1H- indol,5-flúor-3-(3-metil-4-pirrolidin-3-il-benzenossulfonil)-1 H-indol, 5-[3-metil-4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1H- indazol, ou 5-[4-(1-metil-(S)-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonil]-1H-indazol.
18. Processo para preparar o composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, em que o processo compreende as eta- pas de (a) ciclização de um composto de fórmula h <formula>formula see original document page 115</formula> para fornecer um composto de pirrolidina de fórmula i <formula>formula see original document page 115</formula> (b) em seguida a reação do Composto de fórmula i com um aril tiol na presença de catalisador de paládio para fornecer um tioéter de fórmu- la k <formula>formula see original document page 116</formula> (c) opcionalmente oxidação do Composto de fórmula k, e des- proteção do mesmo para fornecer o composto de fórmula Ia <formula>formula see original document page 116</formula> em que m e R2 são como definido na reivindicação 1.
19. Composto de fórmula Ia1 produzido pelo processo como de- finido na reivindicação 18.
20. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 17 em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para o uso como medicamento .
22. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17 para a fabricação de um medicamento.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o medica- mento é para a prevenção ou tratamento de psicoses, esquizofrenia, de- pressão maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer1 distúrbios de ingestão de alimento, e doença de Hun- tington.
24. A invenção como descrita aqui acima.
BRPI0718584-7A 2006-11-09 2007-11-02 Arilsulfonila pirrolidinas como inbidores de 5-ht6 BRPI0718584A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85810606P 2006-11-09 2006-11-09
US60/858,106 2006-11-09
PCT/EP2007/061813 WO2008055847A1 (en) 2006-11-09 2007-11-02 Arylsulfonyl pyrrolidines as 5-ht6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0718584A2 true BRPI0718584A2 (pt) 2014-03-11

Family

ID=39023536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0718584-7A BRPI0718584A2 (pt) 2006-11-09 2007-11-02 Arilsulfonila pirrolidinas como inbidores de 5-ht6

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7776910B2 (pt)
EP (1) EP2081890B1 (pt)
JP (1) JP2010509266A (pt)
KR (1) KR20090079259A (pt)
CN (1) CN101573332A (pt)
AR (1) AR063576A1 (pt)
AT (1) ATE495153T1 (pt)
AU (1) AU2007316688A1 (pt)
BR (1) BRPI0718584A2 (pt)
CA (1) CA2667710A1 (pt)
CL (1) CL2007003190A1 (pt)
DE (1) DE602007011962D1 (pt)
ES (1) ES2358549T3 (pt)
IL (1) IL198322A0 (pt)
MX (1) MX2009004947A (pt)
PE (1) PE20081160A1 (pt)
TW (1) TW200827337A (pt)
WO (1) WO2008055847A1 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
RU2014142971A (ru) 2012-04-04 2016-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1,2-пиридазина, 1,6-пиридазина или пиримидин-бензамида в качестве модуляторов сопряженного с белком g рецептора желчных кислот 1 (gpbar1)
CN104557726B (zh) * 2013-10-19 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
EP3083588B1 (en) 2013-12-20 2020-12-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
CN105566182B (zh) * 2016-02-24 2018-02-13 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种2‑氨基‑4‑（乙磺酰基）苯酚的合成方法
CN108689904B (zh) * 2017-04-12 2022-06-17 轩竹生物科技股份有限公司 手性杂环叔醇中间体的制备方法及其应用
CN109232362B (zh) * 2017-07-10 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
BR112020008727A2 (pt) * 2017-10-30 2020-10-20 Neuropore Therapies, Inc. fenil sulfonil fenil triazol tionas substituídas e usos destas
CN109912487B (zh) * 2019-03-25 2023-01-10 山东理工大学 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法
WO2021076886A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0930302T1 (en) * 1998-01-16 2003-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
US20040014966A1 (en) * 2000-06-20 2004-01-22 Jacobsen Eric Jon Bis-arylsulfones
KR20050073560A (ko) 2002-10-18 2005-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌
MXPA05008878A (es) * 2003-02-21 2005-10-05 Pfizer Derivados de aminotiazol sustituidos con cicloalquilo que contiene n y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion celular, y metodos para su uso.
WO2005014578A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Glaxo Group Limited Phenylsulfonyl compounds as antipsychotic agents
EP1915348A1 (en) * 2005-08-15 2008-04-30 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Azinyl-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BRPI0710177A2 (pt) * 2006-04-19 2012-05-29 Abbott Gmbh & Co Kg arilsulfonas heterocìclicas adequadas para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor 5ht6 de serotonina

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007003190A1 (es) 2008-06-27
EP2081890A1 (en) 2009-07-29
MX2009004947A (es) 2009-05-19
CN101573332A (zh) 2009-11-04
US7776910B2 (en) 2010-08-17
TW200827337A (en) 2008-07-01
DE602007011962D1 (en) 2011-02-24
ES2358549T3 (es) 2011-05-11
CA2667710A1 (en) 2008-05-15
JP2010509266A (ja) 2010-03-25
WO2008055847A1 (en) 2008-05-15
EP2081890B1 (en) 2011-01-12
PE20081160A1 (es) 2008-08-15
AU2007316688A1 (en) 2008-05-15
US20080167361A1 (en) 2008-07-10
AR063576A1 (es) 2009-02-04
IL198322A0 (en) 2010-02-17
KR20090079259A (ko) 2009-07-21
ATE495153T1 (de) 2011-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0718584A2 (pt) Arilsulfonila pirrolidinas como inbidores de 5-ht6
AU2011205485B2 (en) Compounds and methods
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
KR20090092832A (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물
EP1150953A1 (en) Indole derivatives and their use as mcp-1 receptor antagonists
CA2994917A1 (en) 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
BRPI0712898A2 (pt) indàis como moduladores de 5-ht6
CA2084531A1 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
AU2008234017A1 (en) Imidazolidinone derivatives
UA45958C2 (uk) Бензофурани, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
ES2315676T3 (es) Derivados de indolamida que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa.
KR0179073B1 (ko) 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체
US7138415B2 (en) Indolamid derivatives which possess glycogenphosphorylase inhibitory activity
JP2006518385A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール
HK1214598A1 (zh) 作为rorc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
BRPI0718776A2 (pt) Derivados de indol e benzofurano 2-carboxamida
AU2003289903A1 (en) Aminoalkoxyindoles as 5-ht6-receptor ligands for the treatment of cns-disorders
PT902018E (pt) Derivados de 2- (arilfenil) amino-imidazolina
EP4066895A1 (en) Compound having lysophosphatidic acid receptor agonistic activity and pharmaceutical use of said compound
EP1730112B1 (en) 3-((hetero)arylsulfonyl)-8&#39;[ (aminoalkyl)oxy]quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
TW200804348A (en) Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels
MXPA06002458A (es) Inhibidores de metaloproteinasa matriz.
JP4699027B2 (ja) 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用
BRPI0613430A2 (pt) compostos derivados de benzimidazol, uso dos mesmos, método para a preparação destes e composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2277 DE 26/08/2014.