BRPI0613491A2 - antagonistas de piperazina-piperidina e agonistas do receptor de 5-ht1a - Google Patents

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BRPI0613491A2
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George Theodore Grosu
Annmarie Louise Sabb
Wayne Everett Childers
Lisa Marie Havran
Zhongui Shen
James Jacob Bicksler
Dan Chaekoo Chong
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Abstract

ANTAGONISTAS DE PIPERAZINA-PIPERIDINA E AGONISTAS DO RECEPTOR DE 5-HT~1A~. A presente invenção refere-se a novos compostos de piperazinapiperidina. Os compostos são úteis como agentes de ligação de 5-HT~1A~, particularmente como antagonistas e agonistas de receptor de 5-HT~1A~. Estes compostos são úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, tais como distúrbios cognitivos, distúrbios de ansiedade, depressão e disjunção sexual.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO-NISTAS DE PIPERAZINA-PIPERIDINA E AGONISTAS DO RECEPTOR DE5-HT1A".
Por todo este pedido, várias publicações são referenciadas. Asdescobertas destas publicações em suas totalidades são pelo presente in-corporadas por referência neste pedido a fim de mais totalmente descrever oestado da técnica como conhecido por aqueles versados a esse respeitocomo o prazo da invenção descrita e reivindicada aqui.
Esta descoberta de patente contém material que está sujeito àproteção de copyright. O proprietário do copyright não tem nenhuma objeçãoà reprodução por fac-simile por alguém do documento de patente ou da des-crição da patente, como aparece no arquivo e registro de patente do Escritó-rio de Marcas e Patentes dos Estados Unidos, porém de outro modo se re-serve qualquer e todo^ os direitos de copyright qualquer que seja.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de piperazina-piperidina. Os compostos são úteis como agentes de ligação de 5-HTiA, par-ticularmente como antagonistas e agonistas de receptor 5-HTiA. Estes com-postos são úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, talcomo distúrbios de cognição, distúrbios de ansiedade, e depressão.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Certos derivados de N-àril-piperazina possuem atividade farma-cêutica. Em particular, certos derivados de N-aril piperazina agem no siste-ma nervoso central (CNS) ligando-se aos receptores de 5-HT. Em teste far-macológico, foi mostrado que certos derivados de N-aril-piperazina ligam-seao tipo 5-HTia. Muitos derivados de derivados de N-piperazina exibem ativi-dade como antagonistas de 5-HT1A. Vide, por exemplo, W.C. Childers, e ou-tro, J. Med. Chem., 48: 3467-3470 (2005), Patente dos Estados Unidos NQs.6,465,482, 6,127,357, 6,469,007, e 6,586,436, e Publicação de PCT NQ. WO97/03982, as descrições dos quais são incorporados aqui por referência.
Compostos farmacêuticos que interagem com o receptor 5-HT1Asão úteis para tratar uma ampla variedade de distúrbios de sistema nervosocentral, tal como distúrbios de cognição, distúrbios de ansiedade, e depres-são. A presente invenção é direcionada aos novos antagonistas e agonistasde 5-HTia, que seriam úteis para estes e outros usos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 48</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que
R1, R2, R3, FU, Rs, Re, R?, Re, Rg, Rio, Rn, R12, R13, R14, Ris, eR16, são cada qual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25l -OSO2R25, -SR25i -SO2R25i -SO2N(R25)2i -N(R25)2, C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H, (Ci-Ce)-alquila, (C1-C6)-IiaIoalquiIa, (C2-C6)-alquenila,ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (Γ):
<formula>formula see original document page 48</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que R1, R2, Fh> R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16,são cada qual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25l -SR25l -SO2R25l -SO2N(R25)2l -N(R25)2l C(O)1 -COR25l -CO2R25l-NR25CO2R25l -NR25COR25, -NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H1 (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-IiaIoaIquiIa1 (C2-C6)-alquenila,ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; e
em que η é um número inteiro de 1 a 2.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R1, R2l R3, R4, Rs1 Re, R?, Rr, Re, R9, R10, R11, R12, R13, R14,'R15, eR16, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2l -CN1 -OR25, -OSO2R25l -SR25l -SO2R25l -SO2N(R25)2l -N(R25)2l C(O)1-COR25l -CO2R25, -NR25CO2R25l -NR25COR25, NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;
R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada e
em que o grupo piperidina pode ser ligado ao não heteroátomocontendo anel do quinolina através das posições R7l Rr1 Re, ou R9.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula(I"a):<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rr, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Rh,R15, e Ri6, são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou-CH3; e
R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R4, R5, Ri5, Rie, R17, Rie e Ri9 são cada qual independentemente -H1(CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila,halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2,-N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eR4 e R5 ambos não podem ser hidrogênio.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R99 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 6</formula>
e em que
R7, Re, R9. R10, Rn, R12, R13, Rl4, R15, R16, R2O..R2I, R22, R23> R24,R26, R27, R28, R29, e R3O São cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio,-CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2lC(O)1 -COR25l -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;
R25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (CrCeJ-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fór-mula (IV):<formula>formula see original document page 7</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que X é CR25, Ν, O ou S; Y é CR25, NR25, O ou S; com a condição deque quando X é CR25, Y é não N;
R13, R14, R15, R16, R31, R32, R33, R34, Rs5, R36, R37, R38 e R39 são cada qualindependentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1-OR25, -OSO2R25,-SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25,-NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em outro aspecto, os compostos e sais farmaceuticamente acei-táveis dos compostos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II)1 (III)1 e (IV) são tam-bém úteis quando formulados como composições farmacêuticas. Estascomposições farmacêuticas compreendem compostos e sais farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I)1 (I'), (I"), (Μ), (III), ou (IV) eum veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, os compostos e sais farmaceuticamente acei-táveis dos compostos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) são úteiscomo agonistas e antagonistas de receptor 5-HT-ia.
Em outro aspecto, as composições farmacêuticas compreen-dendo um ou mais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III), ou (IV) são úteis comoagonistas e antagonistas de receptor 5-HTiA.Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar um dis-túrbios relacionado com 5-HTiA, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade disto um ou mais dos compostos ou sais farmaceuticamen-te aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) emuma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar um distúrbio relacionadocom 5-HT-ia·
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar um dis-túrbio relacionado com 5-HTiA, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade disto uma formulação farmacêutica compreendendo um oumais dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos deFórmulas (I), (I1)1 (l"),· (l"a), (II), (III), e (IV) em uma quantidade terapeutica-mente eficaz para tratar um distúrbio relacionado com 5-HTiA.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar um dis-túrbio relacionado com cognição, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade disto um ou mais dos compostos ou sais farmaceuticamen-te aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) emuma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar um dsitúrbio relacionadocom cognição.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar um dis-túrbio relacionado com cognição, compreendendo administrar a um pacienteem necessidade disto uma formulação farmacêutica compreendendo um oumais dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos deFórmulas (I), (I1), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) em uma quantidade eficaz paratratar um dsitúrbio relacionado com cognição.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para tratar umdistúrbio relacionado com ansiedade, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade disto um ou mais dos compostos ou sais farmaceuti-camente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (Γ), (I"), (l"a), (II), (III)1 e(IV) em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com an-siedade.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para tratar umdistúrbio relacionado com ansiedade, compreendendo administrar a um pa-ciente em necessidade disto uma formulação farmacêutica compreendendoum ou mais dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de com-postos de Fórmulas (I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) em uma quantidade efi-caz para tratar um distúrbio relacionado com ansiedade.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar umadoença de Alzheímer em um paciente em necessidade disto. O método incluiadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I'),Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Emuma modalidade, o método inclui administrar ao paciente uma composiçãofarmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), .(I1)1 (I"), (l"a), (II), (III), e(IV) em uma quantidade eficaz para tratar doença de Alzheimer.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar com-prometimento cognitivo brando (MCI) a um paciente em necessidade disto.O método inclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um com-posto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula(I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III), ouFórmula (IV). Em uma modalidade, o método inclui administrar ao pacienteuma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostosou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I)1 (I1), (I"),(I"a), (II), (III), e (IV) em uma quantidade eficaz para tratar comprometimentocognitivo brando.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar depres-são em um paciente em necessidade disto. O método inclui administrar aopaciente uma quantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceutica-mente aceitável de um composto de Fórmula (I), Fórmula (Γ), Fórmula (I11)1Fórmula (!"a), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Em uma modalida-de, o método inclui administrar ao paciente uma composição farmacêuticacompreendendo um ou mais dos compostos ou sais farmaceuticamente a-ceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (I1), (I"), (l"a), (II), (III)1 e (IV) em umaquantidade eficaz para tratar depressão.Em um aspecto, os métodos de tratamento da invenção incluemadministrar um segundo agente terapêutico.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar disfun-ção sexual associada com tratamento de fármaco em um paciente em ne-cessidade deste. O método inclui administrar ao paciente uma quantidadeeficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um com-posto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II)pFórmula (III), ou Fórmula (IV). Em uma modalidade, o método inclui adminis-trar ao paciente uma composição farmacêutica compreendendo um ou maisdos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fór-mulas (I), (Γ), (I"), (l"a), (II), (III), e (IV) em uma quantidade eficaz para tratardisfunção sexual.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos de melhorar a fun-ção sexual em um paciente em necessidade deste, o método compreenden-do administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór-mula (I), Fórmula (Γ), Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III),ou Fórmula (IV). Em uma modalidade, o método inclui administrar ao pacien-te uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compos-tos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (Γ),(I"), (l"a), (II), (III) e (IV) em uma quantidade eficaz para melhorar a funçãosexual.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos de sintetizar oscompostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas(I), (I'), (I"), (l"a), (II), (III) e (IV).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos e sais farma-ceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I), (Γ), (Γ), (l"a), (II), (III)e (IV) feitos por processos particulares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
O termo "(CrC6)-alquila" como usado aqui refere-se a um hidro-carboneto linear ou ramificado, saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbono.Grupos (C1-C6)-alquila representativos incluem, porém não são limitados à,metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopenti-la, neopentila, hexila, isoexila, e neoexila. Em uma modalidade, o grupo (CrC6)-alquila é opcionalmente substituído com um mais dos seguintes grupos:halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -COR1, -CO2R1, -NR1CO2R1, -NR1COR1, -NR1CONRi, ou -CON(R1)2, em que cada R' éindependentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não substituída.
O termo "(C2-C6)-alquenila" como usado aqui refere-se a um hi-drocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendopelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Em uma modalidade, a(C2-C6)-alquenila tem uma ou duas ligações duplas. A porção de(C2-C6)-alquenila pode existir na conformação EouZe os compostos dapresente invenção incluem ambas conformações. Em uma modalidade, ogrupo (C2-C6)-alquenila é opcionalmente substituído com um mais dos se-guintes grupos: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR1, -SR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -COR1, -CO2R1, -NR1CO2R1, -NR1COR11 -NR1CONRi, ou -CON(R1)2, emque cada R1 é independentemente hidrogênio ou (Ci-Ce)-alquila não-substituída.
O termo "(C2-C6)-alquinila" como usado aqui refere-se a um hi-drocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendopelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Em uma modalidade, ogrupo (C2-C6)-alquenila é opcionalmente substituído com um mais dos se-guintes grupos: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -COR1, -CO2R', -NR1CO2R', -NR1COR1, -NR1CONRi, ou -CON(R1)2, emque cada R1 é independentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída.
"(C1-C6)-haloalquila" refere-se a um grupo CrC6 alquila, comodefino acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio de grupo CrC6alquila foram substituídos com -F, -Cl, -Br ou -I. Exemplos representativos deum grupo alquilhalo incluem, porém não são limitados a, -CH2F, -CCI3, -CF3,-CH2CI1 -CH2CH2Br, -CH2CH2I1 -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI,-CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br,-CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3,-C(CH3)2(CH2CI), -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Br, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2I.
O termo "administrar", "administrando", ou "administração", co-mo usado aqui refere-se a administrar diretamente um composto ou sal far-maceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um animal, ouadministrar um derivado de fármaco ou análogo do composto ou sal farma-ceuticamente aceitável do composto ou composição ao animal, que podemformar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo doanimal.
O termo "animal" como usado aqui inclui, sem limitação, um serhumano, camundongo, rato, cobaia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco,macaco, chimpanzé, babuíno, ou reso. Em uma modalidade, o animal é ummanífero. Em outra modalidade, o animal é um ser humano.
O termo "arila" como usado aqui refere-se a uma espécie aromá-tica contendo 1 a 3 anéis aromáticos, fundido ou ligado. Em uma modalida-de, o grupo arila é opcionalmente substituído com um mais dos seguintesgrupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR11-V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR1, -V-CO2R1, -V-NR1CO2R1, -V-NR1COR1, -V-NR1CONRi, ou -V-CON(R1)2, em que cada R1 é independentemente hidrogê-nio ou (Ci-C6)-alquila não-substituída; e em que cada V é independentemen-te uma ligação ou (CrC6)-alquila.
O termo "condições eficazes para" como usado aqui refere-se acondições de reação sintética que serão evidentes para aqueles versados natécnica de química orgânica sintética.
O termo "grupo cíclico" como usado aqui inclui um grupo cicloal-quila e um grupo heterocíclico. Qualquer posição de anel adequada do grupocíclico pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Em umamodalidade, o grupo cíclico é opcionalmente substituído com um mais dosseguintes grupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR1, -V-SO2R1, -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR1CO2R', -V-NR1COR', -V-NR1CONRi, ou -V-CON(R1)2, em que cada R1 é independente-mente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não substituída; e em que cada V é in-dependentemente uma ligação ou (CrC6)-alquila.
O termo "grupo cicloalquila" como usado aqui refere-se a umanel de carbono saturado ou parcialmente insaturado de três a sete mem-bros. Qualquer posição de anel adequada do grupo cicloalquila pode ser co-valentemente ligada à estrutura química definida. Grupos cicloalquila exem-plares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila.Em uma modalidade, o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído comum mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR',-V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R', -V-NR1CO2R',-V-NR1COR', -V-NR1CONR', ou -V-CON(R1)2, em que cada R' é independen-temente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída; e em que cada V éindependentemente uma ligação ou (CrC6)-alquila.
O termo "quantidade eficaz" como usado aqui refere-se a umaquantidade de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto que, quando administrado a um animal, é eficaz para prevenir,para pelo menos melhorar parcialmente, ou para curar, uma condição daqual o animal sofre ou é suspeito de sofrer.
O termo "halogênio" como usado aqui refere-se um flúor, cloro,bromo e iodo.
O termo "grupo heterocíclico" como usado aqui refere-se a umgrupo cicloalquila saturado, parcialmente saturado, ou insaturado de três asete membros em que um a quatro dos átomos de carbono de anel foramindependentemente substituídos com um átomo de Ν, O ou S. Qualquer po-sição de anel adequada do grupo heterocíclico pode ser covalentementeligada à estrutura química definida. Grupo heterocíclicos exemplares inclu-em, porém não são limitados à, azepanila, azetidinila, aziridinila, furanila,furazanila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, isotiazolila, isoxa-zolila, morfolinila, oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidi-nila, fenantridinila, fenantrolinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazo-lila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila,tetrahidrofuranila, thiadiazinila, thiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazo-lila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila, e triazolila. Em umamodalidade, o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um maisdos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2l -V-COR', -V-CO2R', -V-NR1CO2R11 -V-NR1COR', -V-NR1CONRi, ou -V-CON(R1)2, em que cada R1 é independente-mente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não substituída; e em que cada V é in-dependentemente uma ligação ou (CrC6)-alquila.
O termo "isolado e purificado" como usado aqui refere-se a se-parar-se de outros componentes de uma mistura de reação ou uma fontenatural. Em certas modalidades, o isolado contém pelo menos cerca de50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cer-ca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo me-nos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%,pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto por peso do isolado.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado aqui,refere-se a sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos de um com-posto da presente invenção. Sais exemplares incluem, porém não são limi-tados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, brometo, hidro-brometo, iodeto, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, Iac-tato, salicilato, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitarta-rato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, gluca-ronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanos-sulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforsulfonato, naftale-nossulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandela-to, malato, ftalato, e pamoato. O termo "sal farmaceuticamente aceitável"como usado aqui também refere-se a um sal de um composto da presenteinvenção tendo um grupo funcional acídico, tal como um um grupo funcionalde ácido carboxílico, e uma base. Bases exemplares incluem, porém nãosão limitados a, hidróxido de metais alcalino incluindo sódio, potássio, e lítio;hidróxidos de metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxi-dos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicastais como não substituídas ou substituídas por hidroxila mono-, di-, ou tri-alquilaminas, dicicloexilamina; amina de tributila; piridina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-OH-(CrC6)-alquilamina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina outri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glicamina; morfolina; tiomorfolina; piperidi-na; pirrolidina; e aminoácidos tal como arginina, lisina, e os similares. O ter-mo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui hidratos de um compos-to da presente invenção.
O termo "fenila" como usado aqui refere-se a um grupo substitu-ido ou não substituído fenila. Em uma modalidade, o grupo fenila é opcio-nalmente substituído com um mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR', -V-CO2R11-V-NR1CO2R', -V-NR1COR', -V-NR1CONR', ou -V-CON(R1)2,em que cada R1 é independentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída; e em que cada V é independentemente uma ligação ou (CrC6)-alquila.
O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto cor-respondente" como usado aqui significa que o composto não contém maisdo que cerca de 10% por peso de seu enantiômero oposto correspondente.Em outras modalidades, o composto que é substancialmente livre de seuenantiômero oposto correspondente não contém mais do que cerca de 5%,não mais do que cerca de 1 %, não mais do que cerca de 0,5%, ou não maisdo que cerca de 0,1% por peso de seu enantiômero oposto correspondente.Um enantiômero que é substancialmente livre de seu enantiômero opostocorrespondente inclui um composto que foi isolado e purificado ou foi subs-tancialmente preparado livre de seu enantiômero oposto correspondente.
O termo "distúrbios relacionados a 5-HTiA" como usado aqui re-fere-se a uma condição que é mediada através do receptor 5-HTiA. Em al-gumas modalidades, um distúrbio relacionado com 5-HT1A é uma condiçãopara qual ele seria benéfico para prevenir ativação do receptor 5-HT1A. Emoutras modalidades, um distúrbio relacionado com 5-HT1A é uma condiçãopara qual ele seria benéfico para ativar o receptor 5-HTiA. Em uma modali-dade, um distúrbio relacionado com 5-HT1A afeta o sistema nervoso central(isto é, um distúrbio relacionado com CNS). Distúrbios relacionadas com 5-HTiA-exemplares incluem, sem limitação, depressão, distúrbios depressivosmaiores episódicos ou recorrentes, distúrbios distímicos, neurose depressivae depressão neurótica, depressão melancólica incluindo anorexia, perda depeso, insônia, despertar pela manhã precoce ou retardo psicomotor; depres-são atípica (ou depressão reativa) incluindo apetite aumentado, hipersônia,irritabilidade ou agitação psicomotora, distúrbio afetivo sazonal, depressãopediátrica, depressão induzida por abuso infantil e depressão pós-parto; dis-túrbios bipolares ou depressão maníaca, por exemplo, distúrbios bipolar I,distúrbio bipolar Il e distúrbios ciclomíticos; distúrbio de conduta; distúrbio decomportamento disruptivo; distúrbio de atenção e de aprendizagem tais co-mo distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD) e dislexia; dis-túrbios comportamentais associados com mental, distúrbios autísticos, dis-túrbio de desenvolvimento pervesivo e distúrbio de conduta; distúrbios deansiedade tal como distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobiasem história de distúrbio de pânico, fobias específicos, por exemplo, fobiasde animal específicas, ansiedade social, fobia social, distúrbios obsessivo-compulsivo, distúrbios de estresse incluindo distúrbio de estresse pós-traumático e distúrbio de estresse agudo, e distúrbios de ansiedade genera-lizados; transtorno da personalidade limítrofe; esquizofrenia e outros distúr-bios psicóticos, por exemplo, distúrbios esquizofreniformes, distúrbios esqui-zoafetivos, distúrbios de ilusão, breves distúrbios psicóticos , distúrbios psi-cóticos compartilhados, distúrbios psicóticos com ilusões ou alucinações,episódios psicóticos de ansiedade, ansiedade associadas com psicose, dis-túrbios de humor psicóticos tal como distúrbio depressivo maior severo; dis-túrbios de humor associados com com distúrbios psicóticos tais como maniaaguda e depressão associadas com distúrbio bipolar; distúrbios de humorassociados com esquizofrenia, distúrbio psicótico induzido por substância,distúrbio psicótico compartilhados, e distúrbio psicótico devido a uma condi-ção médica geral; delírio, demência, e amnésico e outros distúrbios cogniti-vos ou neurodegenerativos, tal como doença de Parkinson (PD), doença deHuntingon (HD), doença de Alzheimer, demência senil, demência do tipoAlzheimer, comprometimento cognitivo brando (MCI), distúrbios de memória,perda de função executiva, demência vascular, e outras demências, por e-xemplo, devido à doença de HIV, trauma de cabeça, doença de Parkinson,doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jakob, ou de-vido à etiologias múltiplas; déficts cognitivos associados com condições neu-rológicas incluindo, por exemplo, doença de Parkinson (PD), doença de Hun-tingon (HD), doença de Alzheimer; distúrbios de movimento tal como acine-sias, discinesias, incluindo discinesia paroxismal familiar, espasticidades,síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS e síndrome rígida aciné-tica; distúrbios de movimento extra-piramidais tais como distúrbios de movi-mento induzidos por medicação, por exemplo, Parkinsonismo induzido porneuroléptico, síndrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida porneuroléptico, acatisia aguda induzida por neuroléptico, discinesia tardia in-duzida por neuroléptico e tremor postural induzida por medicação; vícios edependências químicas (por exemplo, dependências em, ou vícios em, álco-ol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina, ou fenobarbitol); vício com-portamental tal como um vício em jogo; e distúrbios oculares tais como glau-coma e retinopatia isquêmica; disfunção sexual associadas com tratamentode fármaco (por exemplo, disfunção sexual associadas com SSRI's).
Um exemplo não Iimitante de um distúrbio relacionado com 5-HTia é um dsitúrbio relacionado com cognição (por exemplo, disfunção cog-nitiva). Distúrbios exemplares relacionados com cognição incluem, sem limi-tação, comprometimento cognitivo brando (MCI), demência, delírio, distúrbioamnésico, doença de Alzheimer, doença de Pakinson, doença de Hunting-ton, distúrbios de memória incluindo déficits de memória associados comdepressão, demência senil, demência de doença de Alzheimer, déficits cog-nitivos ou disfunção cognitiva associada com condições neurológicas inclu-indo, por exemplo, Doença de Parkinson (PD), Doença de Huntingon (HD),doença de Alzheimer, depressão e esquizofrenia (e outros distúrbios psicóti-cos tais como paranóia e enfermidade mano-depressiva); disfunção cogniti-ve em esquizofrenia, distúrbios de atenção e aprendizagem tais como dis-túrbio de déficit de atençãos (por exemplo, distúrbio de hiperatividade dedéficit de atenção (ADHD)) e dislexia, disfunção cognitiva asociada com dis-túrbios progressivos tais como síndrome de Down e síndrome X frágil, perdade função executiva, perda de !informação de apredizagem, demência vas-cular, esquizofrenia, declínio cognitivo, distúrbio neurodegenerativo, e outrasdemências, por exemplo, devido à doença de HIV, trauma de cabeça, Doen-ça de Pakinson, Doença de Huntington, Doença de Pick, doença Creutzfeldt-Jakob, ou devido à etilogias múltiplas. Distúrbios relacionados com cogni-çãos também incluem, sem limitação, disfunção cognitiva associada comMCI e demências tais como demências Lewy Body, vasculares, e pós aci-dente vascular cerebral. Disfunção cognitiva associada com procedimentoscirúrgicos, lesão cerebral traumatica ou acidente vascular cerebral podetambém ser tratada de acordo com a presente invenção.
Outro exemplo não Iimitante de um distúrbio relacionado com 5-HT1A é um distúrbio relacionado com ansiedade. Distúrbios exemplares re-lacionadas com ansiedade incluem, sem limitação, distúrbio de ansiedadegeneralizado, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade dedéficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, vício de substância, abs-tinência de droga, vício em álcool ou nicotina, distúrbio de pânico, ataquesde pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-mestrual, distúrbio de ansiedade social, distúrbios alimentares tais como a-norexia nervosa e bulimia nervosa, estimulação de vasomotor, e fobias, in-cluindo fobia social, agorafobia, e fobias específicas. Adicção de substânciainclui, sem limitação, vício em droga, álcool ou nicotina.
Compostos da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aoscompostos da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 19</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que R1, R2, R3. R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14,R15, e Ri6, são cada qual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25, -SR25l -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l -C(O)1-COR25l -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em uma modalidade, Ri é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, Ri é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3l Ru, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, Ri é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eR7, Re, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, Ri é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, Ru,R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e R2, R3, R4, Rs, Re, Ry,R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, Ri é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3 e R2, R3) R4, Rõ, R6> R7, R8, R9,R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3l Ru, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, R4 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25l halogênio, ou-CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eR7, Re, Rg, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR26, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, R14,R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e R1l R2, R3, R5, R6, R?,R8, Rg, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3e R1, R2, R3, R5, R6, R7, Re, Rg,R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eR7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R13, R14,R15, e R16 é -H, (C1-Ç6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e R1, R2, R3, R4, R6, R7,R8, Rg, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3 e R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, Rg,R10, R11, R12, R13, R14, R15, e Rie são cada qual hidrogênio. Em uma outramodalidade, um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,ou -OR25; R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e os grupos Rrestantes são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R8 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R8 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3;ecada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outramodalidade, R8 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, ecada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; e todos outros grupos R são cada qual hidrogênio. Em uma modalida-de, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3,R14, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R9 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1l R2l R3l R4, R5 e R6 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independente-mente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outra mo-dalidade, R9 é -H, (C1-C6)^IquiIal -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l ou halogênio, e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3, e cada grupo R restante é hidrogênio. Em umamodalidade R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; etodos outros grupos R são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15,e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante éhidrogênio.
Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquil ou halogê-nio. Em uma modalidade, R7 é (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; um de R1, R2, R3l R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R10 é -H1 (CrC^-alquila, -OR25l halogênio,-CF3l -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R10 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, Ri0 é -H1-CH3, -OCH3, -F ou -CF3.
Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, Ri0 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hi-drogênio.
Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rn é -H1 (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, Rn é -CH3, -F ou -CF3. Em uma modali-dade, R11 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, ou -NO2. Em umamodalidade, Rn é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de Ri1 R2l R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupoR restante é hidrogênio. Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1l R2, R3l R4, R5 e R6 é -H1(CrCfO-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R12 é-H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio,-CF3l -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R12 é -H1 (CrCeO-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, R12 é -CH3, -F ou -CF3. Em uma modali-dade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, ou -NO2. Em umamodalidade, R12 é -H, (C1-C6)^IquiIal -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R1, R2, R3l R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, ou-CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupoR restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R12 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(C1-C6)^IquiIal -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R7, R8, Rg, Rio, Rn e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3 e um de R7, Re, Rg1 R10. R11. R12 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3 e R9 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é -OR25 e umde R7, R8, R9, R10, R11 e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3,-NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R5 é -OR25 e R9 é halogênio. Em umamodalidade, R5 é -OR25 e R9 é halogênio e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; dois de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independen-temente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3,R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; três de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independen-temente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13,R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e doisde R10, R11 e R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, R11, R12 são cada qual indepen-dentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -OR25; R9 éhalogênio; dois de R10, Rn. R12 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante éhidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -OCH3; R9 é halogênio; dois deR10, R11, R12 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; R10 e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emalgumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Ri0 e Rn são ca-da qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, Ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Rn e Ri2 são cada qual independen-temente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25, R9 é -H ou halogê-nio, R10 e Ri2 são cada qual independentemente, -H, halogênio, ou -CF3; ecada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, R11 e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; um de R7, Re, R9, R10, Rn, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3; um de R7, R8, R9, R10, Rnl R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou -OR25.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12,R13, Ri4, Ri5, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, Rs, FU, R?, Rg1 R10, Rn. e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Re, R10, Rn, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Re, Rg, Rn, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R* R?, Re, Rg1 R10, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1l R2, R3, R4, R7, Rs, Rg, Rio1 e R11 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R?, Re, e R11 são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R*, R?, Rs, Rg e Rn são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, e R12 sãocada qual hidrogênio.
Em outra modalidade, R13, R14, Ris, e R16 são cada qual hidro-gênio.
Em uma modalidade, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, RM1is1SRl6são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, e R11 são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R11, R13, R14.
R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6. R7. Re, R10, R11. R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R-i, R2, R3, R4, R6, R7, Re, Rg. R10. R11 eR12 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, Rg. R10, R11, R12R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1 é -H, -CF3 ou (CrC6)-alquila; R4 e Rs sãocada qual -H1 halogênio, -OR25, ou -CF3; R7, Re, Rg, R10. Rn, e R12 são cadaqual -H1 halogênio, -alquila, -OR25l -CF3, ou -NO2; e R16 é-H ou -CH3.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4l R5l e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, Re, Rg,R10, R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e quaisquer dois deR7, Re, Rs, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e quaisquer três deR7, Re, Rg, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de Ri3, Ru, Ris,e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de R7, Re, Rg, R10, R11, e Ri2é -H1 CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e qualquer um deR13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, Rm, R15, e Rie é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, Re, Rg, R10, R11, e R12 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13l R14l Ri5l e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R6, Rg1 R10, R11, e R12 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3l-NO2l ou -CN; em que os quaisquer dois de R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 podemestar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13l R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio ou -CF3; e qualquer um de R7l R6, Rg, R10, R11, e R12 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN. Em uma modalidade, R5 é-OR25; qualquer um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio ou -CF3; e qualquer um de R7, Re, R9, R10, Rn, e Ri2 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7, Re, R9, R10, Rn, e Ri2 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3,-NO2, ou -CN; em que os quaisquer dois de R7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 podemestar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R5 é -OR25; R9 é halogênio; qualquer umde R13, Ru, R15, e Ri6 é -H, (C1-Ce)^IquiIal -OR25, halogênio ou -CF3; equaisquer dois de R7, R8, R10, R11, e R12 são cada qual independentemente-OR25, halogênio, ou -CF3; em que os quaisquer dois de R7, R8, Rg, R1O, Rn,e R12 podem estar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R1 é -H ou (CrC6)-alquila; R2, R8, e R9 sãocada qual -H ou halogênio; R4 é -H, halogênio, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, ha-logênio, ou -OR25; e R3, R6, R7, Ri2, R13, Rm, Ris, Rie, Ra e Rb são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R1 é -H ou -CH3; R2, R8, e R9 são cadaqual -H ou F; R4 é -H, F, -OCH3, ou -CF3; R5 é -H1 F, ou -OCH3; e R3, R6, R7,R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-haloalquila.
Em outra modalidade, R25 é (C1-C6)-fluoroalquila.
Em uma modalidade, R25 é (CrCeJ-alquila. Em uma modalidade,R25 é-CH3.
Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são antago-nistas do receptor 5-HT1A. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula(I) são agonistas do receptor 5-HT.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (I'):<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1, R2, R3, R* Rs, Re, R?, Re, R9, R10, R11, R12, R13,. Ru, R15, e Ri6,são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25l -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -C(O), -COR25, -CO2R25,-NR25CO2R25l-NR25COR25l-NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H OU -CH3;
R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; e η é O1 1, ou 2.
Em uma modalidade, Ri é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, Ri é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, Ri é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é -H1 (C1-C6)^IquiIa, -OR25l ou halogênio, eR7, Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R1 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R13, R14,R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l ou halogênio, e R2, R3, R4, R5, R61 R7,Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R1 é-H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25l halogênio ou -CF3e R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9,R1o, R11, R12, R13, Ri4l Ris, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R4 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (C1-C6)^IquiIal -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, ou-CF3; um de R13, Ru, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eR7, Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, Rm,R15, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e Ri, R2, R3, Rs, Re, R7,Re, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3e Ri, R2, R3, Rs, Re, R7, Re, Rg,R10, R11, R12, R13, Rm, Ri5, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ru, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, umde Ri3, Rh, Ri5l e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3l e R7,Rs, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modalidade,R5 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5l e Ri6é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e Ri, R2, R3, R4l R6, R7, Rs, R9,R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3 e Ri, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10,R11, R12, R13, Ru, Ris, e Ri6 são cada qual hidrogênio. Em uma outra moda-lidade, um de R13, Ri4, Ri5l e R16 e -H1 (C1-C6)^IquiIal halogênio, -CF3, ou-OR25; R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênioou -CF3; R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Rh, Ri5, e R16 sãocada qual hidrogênio; e η é 1. Em uma modalidade, R5 é -H ou -OR25; R1,R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, Ris, e R16 são cada qualhidrogênio; e η é 1. Em uma modalidade, R5 é -H, (C1-C6)^IquiIal -OR25, ha-logênio ou -CF3; R1l R2l R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, Ris, eR16 são cada qual hidrogênio; e η é 2. Em uma modalidade, R5 é -H ou-OR25; R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, Ri5, e R16 sãocada qual hidrogênio; e η é 2.
Em uma modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(Ci-C6)-alquila, -OR25l halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outramodalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ri4, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, ecada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R8 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; e todos outros grupos R são cada qual hidrogênio. Em uma modalida-de, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3,R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independente-mente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outra mo-dalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN e um de R4 ou R5 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3, e cada grupo R restante é hidrogênio. Em umamodalidade R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; etodos outros grupos R são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é-H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15,e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante éhidrogênio.
Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquil ou halogê-nio. Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3,-NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; ecada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R7 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri, R2, R3, R4, Rs e R6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hi-drogênio.
Em uma modalidade, Ri0 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rro é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, Ri0 é -H, -CH3, -OCH3, -F ou -CF3.Em uma modalidade, Rio é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada gru-po R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidro-gênio.
Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, Rn é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, R11 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Rae Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restanteé hidrogênio. Em uma modalidade, R11 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R12 é -H, (CrC^-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R12 é -H, (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, R12 é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; eRa e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R res-tante é hidrogênio. Em uma modalidade, R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R7, R8, R9, R10, Rn e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3 e um de R7, Re, R9, R10, R11, Ri2 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3 e R9 é (Ci-C6)-alquila, -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; ecada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25l halo-gênio, ou -CF3; um de R7, R8, Rg, R10, R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, Ru, Ri5, e Ri6 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio, ou -CF3; dois de R7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual independen-temente -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3,R14l R15l e R16 é -H1 (C1-C6)^IquiIal -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; três de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independen-temente -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R13,R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (C1-C6)-^IquiIal -OR25, halogênio,ou -CF3; R9 é -H, (CrCeJ-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; e doisde R10, R11 e R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H1(C1-C6)-BlquiIa, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; dois de R10, Rn, R12 são cada qual indepen-dentemente -H1 (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25;R9 é -H ou halogênio; dois de R10, Rn, R12 são cada qual independentemen-te -Η, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo Rrestante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H1 ou -OCH3; R9 é -Hou halogênio; dois de R10, R11, R12 são cada qual independentemente -H,(Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restan-te é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; R9 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; R10 e R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25jhalogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emalgumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Ri0 e Rn são ca-da qual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, Ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Rn e Ri2 são cada qual independen-temente -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25; R9 é -H ou halogê-nio; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25, R9 é -H ou halogênio; Ri0 e Ri2 são cada qual independente-mente -H, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R7, R8, Rg, R10, R11 e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, Ou -CF3; um de R7, Re, Rg, R10, R11, e Ri2 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3; um de R7, R8, Rg, R10, Rn! R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3l Ri4, Ri5, e R16 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, um de R13, Ri4, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, ou -OR25.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12,R13, R14, Ri5, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10. R11. e R12 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R7, Re1 R10. Rn, e R12 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R7, Re, Rg, R11, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Rr, R2, R3, R4, R7, Re, R9, R10, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Rs, R9, R10. e Rn sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Rv R2, R3, R4, R7, Rs, e Rn são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Re, Rg e R11 são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em outra modalidade, R13, R14, R15, e Ri6 são cada qual hidro-gênio.
Em uma modalidade, R3, R6, R7, Re, Rg, R12, R13, Ri4, R15, e Ri6são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R11, R13, R14,R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri1 R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11. R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R10, Rnv R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é-H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, R6, R9,R10, R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, qualquer um de R1, R2, R3, R4, Rs, e R6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e quaisquer doisde R7, R8, Rg, R10, Rn. e Ri2 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, Rs, e R6 é-H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e quaisquer três deR7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de R1l R2, R3, R4, R5, e R6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de R13, R14, R15,e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e qualquer umde R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, R9, R10, Rn, e R12 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3,-NO2, ou -CN; em que os quaisquer dois de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 podemestar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, R8, R9, R1O, R11, e R12 é -H, (C1-C6)-alquila,-OR25, halogênio, ou-CF3,-NO2, ou-CN.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7, R8, R9, R1O, Rn, e R12 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3,-NO2, ou -CN; em que os quaisquer dois de R7, R8, R9l R1O, R11, e R12 podemestar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.Em uma modalidade, Ri é -H ou (CrC6)-alquila; R2, Re, e R9 sãocada qual -H ou halogênio; R4 é -H, halogênio, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, ha-logênio, ou -OR25; e R3, R6, R?, R12, R13, Rh, Ri5, Rie, Ra e Rb são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, Ri é -H ou -CH3; R2, R8, e R9 são cadaqual -H ou F; R4 é -H, F, -OCH3, ou -CF3; R5 é -H, F1 -OCH3; e R3, R6, R7,R10, R11, R12, R13, R14, Ris, Rie, Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri é-H, -CF3 ou (CrC6)-alquila; R4e R5 sãocada qual -H1 halogênio, -OR25, Ou -CF3; R7, R8, Rg, R10, Rn1 e Ri2 são cadaqual -H, halogênio, -alquila, -OR25, -CF3, ou -NO2; Ri6é-H ou -CH3.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-haloalquila.
Em outra modalidade, R25 é (CrC6)-fluoroalquila.
Em uma modalidade, R25 é (Ci-C6)-alquila. Em uma modalidade,R25 é -CH3.
Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são antago-nistas do receptor 5-HT1A. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula(I) são agonistas do receptor 5-HTiA.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (I"):
<formula>formula see original document page 36</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rr, Re, R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, e Ri6, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (Cr-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2 exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eem que o grupo piperidina pode ser ligado ao não heteroátomocontendo anel do quinolina através das posições R7, Rr, Rs, ou Rg.
Em uma modalidade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio ou-CF3; a piperadina é conectada através de um de R7, R7·, Re, ou R9; e cadagrupo R restante da quinolina conectada a piperidina são cada qual hidrogê-nio. Em ainda outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de R13, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio;a piperadina é conectada através de Rr; e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em ainda outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio;a piperadina é conectada através de R7; e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em ainda outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio;a piperadina é conectada através de R8; e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em ainda outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio;a piperadina é conectada através de R9; e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3,a piperadina é conectada através de R7', e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3,a piperadina é conectada através de R7, e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3,a piperadina é conectada através de R8, e cada grupo R restante é hidrogê-nio. Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3,a piperadina é conectada através de R9, e cada grupo R restante é hidrogê-nio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de R13, Rh, R15, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; apiperadina é conectada através de um de R7, Rr, Rs, ou R9; e cada grupo Rrestante da quinolina conectada a piperidina são cada qual hidrogênio. Emainda outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;um de Ri3, R14, Ri5, e Rie é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; a pipe-radina é conectada através de Rr; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emainda outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; a pipe-radina é conectada através de R7; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emainda outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;um de R13, Rm, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; a pipe-radina é conectada através de R8; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emainda outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, Ou -CF3;um de Ri3, Ri4, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; a pipe-radina é conectada através de R9; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3, a pipe-radina é conectada através de R7·, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3, a pipe-radina é conectada através de R7, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3i a pipe-radina é conectada através de R8, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma modalidade, R5 é -H, (CrCeJ-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3, a pipe-radina é conectada através de R9, e cada grupo R restante é hidrogênio. Emuma outra modalidade, um de Ri3, Ri4, R15, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halo-gênio, -CF3, OU-OR25; R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; ecada grupo R restante é hidrogênio.Em uma modalidade, R5 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R7, Rr, Re, R9, R10, Rn e R12 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada. Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e um de R7, Rr, Re, R9, R10, R11, ou Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN exceto para o grupo R atravésdo qual a piperidina é conectada; e cada grupo R restante é hidrogênio exce-to para o grupo R através do qual a piperidina é conectada. Em algumasmodalidades, R5 é -H ou -OR25 e R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para o gru-po R através do qual a piperidina é conectada. Em algumas modalidades, R5é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, Ou -CF3, R9 é -H ou halogênio e cadagrupo R restante é -H ou hidrogênio exceto para o grupo R através do qual apiperidina é conectada.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; um de R7, R7-, R8, Rg, R10, Rnl R12 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN exceto para o grupo R através do quala piperidina é conectada; um de Ri3, Ri4, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; e Rr é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN, e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para o grupo R através doqual a piperidina é conectada. Em uma modalidade, a piperadina é conecta-da através de R7; R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e R7· é-H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalida-de, a piperadina é conectada através de R7; R5 é -H Ou -OR25; e R7' é -H ouhalogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; dois de R7, R7', R8, R9, R10, R11; R12 são cada qual independente-mente -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada; e cada grupo R restante éhidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; dois de R7, R7', Re, R9, R10, R11; R12 são cada qual independente-mente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada; um de R13, Ru, R15, e R16é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidro-gênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; três de R7p-Ry., Re, Rg, R10, Rn; R12 são cada qual independente-mente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada; um de Ri3, R14, R15, e R16é -H, (CrCeJ-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidro-gênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; R9 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e doisde R10, R11 e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, R11, R12 são cada qual indepen-dentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada. Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25; R9 é -H ouhalogênio; dois de R10, R11, R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante éhidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OCH3; R9 é -H ou halogênio; dois deR10, R11, R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio excetopara o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em algumas modalidades, R5 é -H, -(CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; R7', R10 e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênioexceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada. Em algu-mas modalidades, R5 é -H1 -(Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Ri0 e Rn são cadaqual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para o grupo R através doqual a piperidina é conectada. Em algumas modalidades, Em algumas mo-dalidades, R5 é -H, -(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Rn e Ri2 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para o grupo R através doqual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de Rr, R7, Rs, R9, Rio, Rn e Ri2 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; um de R7', R7, Re, R9, Rio, Rn, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante éhidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Rr, R7, R8, R9, Rio, Rn, R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, Rm, Ri5, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila,-OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou -OR25.
Em uma modalidade, R8 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, e R6 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada. Em uma outra modalida-de, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1,R2, R3, R4, R5, e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um deR13, R14, R15, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, Ra e Rb sãocada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidro-gênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada. Emuma modalidade, R8 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN e um de R4 ou R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3 e cadagrupo R restante é hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada. Em uma modalidade R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos outros grupos R são cada qual hidrogê-nio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada. Em umamodalidade, R8 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R13, Ru, Ri5, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, Ra e Rbsão cada qual independentemente -H Ou -CH3; e cada grupo R restante éhidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6, é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada. Em uma outra modalida-de, R9 é -H, (CrCtO-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1,R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-^quiIa, -OR25, halogênio, ou -CF3; um deR13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC^-alquila, -OR25l ou halogênio; Ra e Rb sãocada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidro-gênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada. Emuma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN e um de R4 ou R5 é -H, (CrCfO-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3. Emuma modalidade R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; e todos outros grupos R são cada qual hidrogênio exceto para o grupoR através do qual a piperidina é conectada. Em uma modalidade, R9 é -H1(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15l eR16 é -H, (C-i-C6)-alquila, -OR25l ou halogênio, e cada grupo R restante é hi-drogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R7 é -H1 (Ci-Ce)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrC6)-alquila ou halogê-nio. Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3,-NO2 ou -CN; um de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; ecada grupo R restante é hidrogênio, exceto para o grupo R através do qual apiperidina é conectada. Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio,exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, Ri0 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R10 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, Ri0 é -H, CH3, -OCH3, -F ou -CF3.Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2ou -CN; um de Ri, R2, R3l R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio,ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cadagrupo R restante é hidrogênio, exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada. Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de Ri1 R2l R3l R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio,exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R11 e -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, halogê-nio, OU -CF3. Em uma modalidade, Rn é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, Rn é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1l R2l R3l R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, ou -CF3; eRa e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R res-tante é hidrogênio, exceto para o grupo R através do qual a piperidina é co-nectada. Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3l R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio, exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Ri2 é -H1 (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, Ri2 é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, Ri2 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; eRa e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R res-tante é hidrogênio, exceto para o grupo R através do qual a piperidina é co-nectada. Em uma modalidade, Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN; um de R1p R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio, exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R7, Rr, Rg, R10, Rn, e Ri2,são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidinaé conectada.
Em uma modalidade, R-i, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, R10, R11, e Ri2,são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidinaé conectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, R9, R11, e Ri2,são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidinaé conectada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, Rg, R10, e Rn,são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidinaé conectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, e Rn, são cadaqual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conec-tada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, Rg, e Rn, sãocada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina éconectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R7, Rr, Re, Rg, R10, R11, eR12, são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R6, Rr. R7, Re, R9> R10, R11. R12,R13, R14, R15, e Ri6 São cada qual hidrogênio exceto para o grupo R atravésdo qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R6, Rr. R7. Re. R9, R10, R11, eR12 são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a pipe-ridina é conectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R7, R10, R11. R12,R13, Ru, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R atravésdo qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R5, R6. Rr. R7, R10, R11, eR12 são cada qual hidrogênio.
Em outra modalidade, R13, Ru, R15, e Ri6 são cada qual hidro-gênio.
Em uma modalidade, R3, R6, Rr, R7, R10. R11, R12, R13, Ru, R15,e R16 são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a pi-peridina é conectada.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, Re. R7, Rs, R10, R11, R12,R13, Ru, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R atravésdo qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Re, R9, R10, R11. R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio exceto para o grupo R atravésdo qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, Ri é -H ou (CrC6)-alquila; R4 e R5 são ca-da qual independentemente -H1 halogênio, -OR25, ou -CF3; R7, Rr,Re, R9, R10,R11, e R12 são cada qual independentemente -H, halogênio, (CrC6)-alquila,-OR25, -CF3, NO2 ou CN exceto para o grupo R através do qual a piperidina éconectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, halogênio, ou -OR25; e R3, R6, R7',R7, Re, R9, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada qual hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R1 é -H ou (C1-C6)^IquiIa; R2, R8, e R9 sãocada qual -H ou halogênio; R4 é -H, halogênio, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, ha-logênio, ou -OR25; e R3l R6, Rr, Ry, Re, Rg, R12, R13, Ru, Ris, e Ri6 são cadaqual hidrogênio exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conec-tada. Em uma modalidade, Ri é -H ou (CrC6)-alquila; R2, Re, e R9 são cadaqual -H ou F; R4 é H, F, -OR25, ou -CF3; R5 é -H, F, ou -OR25; e R3, R6, R7,Rr, Rs, R9, R12, R13, R14, R15, e Rie são cada qual hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5, e R6 é-H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio; e qualquer um de R7', R7, Rs, R9, R10,R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN ex-ceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é'-H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênioou -CF3; e qualquer um de R7, Rr, Re, R9, R10, R11, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3l -NO2, ou -CN, exceto para o grupo R a-través do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênioou -CF3; e quaisquer dois de R7, Rr, Re, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qualindependentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN, exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênioou -CF3; e quaisquer três de R7, R7·, R8, Rg, R10, R11, e Ri2 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3l -NO2, ou -CN, exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R». Rs, e R6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio; e qualquer um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma modalidade, qualquer um de R7', R7, Re, R9, R10. R11, eR12 é -H, (CrCe)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN excetopara o grupo R através do qual a piperidina é conectada; e qualquer um deR13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ouhalogênio; e qualquer um de R7', R7, Rs, Rg1 R10. R11. e R12 é -H, (CrC6)-aiquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN exceto para o grupo R atra-vés do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ru, Ris, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ouhalogênio; e quaisquer dois de R7·, R7, Re, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, OU -CF3, -NO2, ou-CN exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada; em queos quaisquer dois de Rr, R7, R8, Rg, R10, R11, e Ri2 podem estar no mesmoanel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, Rt4l Ri5, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ouhalogênio; e qualquer um de R7', R7, R6, R9, R10, Rn, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3l -NO2l ou -CN exceto para o grupo R atra-vés do qual a piperidina é conectada.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,Ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ouhalogênio; e quaisquer dois de R7-, R7, Rs, Rg, Rio, R11, e R12 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou-CN exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada; em queos quaisquer dois de Rr, R7l R8, Rg, R10, R11, e Ri2 podem estar no mesmoanel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, a piperidina N é conectada através do R7da quinolina. Em outra modalidade, a piperidina N é conectada através doRr da quinolina. Em ainda outra modalidade, a piperidina N é conectada a-través do R8 da quinolina. Em ainda outra modalidade, a piperidina N é co-nectada através do R9 da quinolina.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-haloalquila.
Em outra modalidade, R25 é (CrC6)-fluoroalquila.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-alquila. Em uma modalidade,R25 é -CH3.
Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I") são antago-nistas do receptor 5-HTiA. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula(I") são agonistas do receptor 5-HT1A.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I") têm a Fór-mula (l"a):
<formula>formula see original document page 48</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que Ra, Rb, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rr, Re, R9, R10, Rn, R12,R13, Ri4, Ri5, Ri6, e R25 são definidos como acima para Fórmula (I")
Em uma modalidade, Ri é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio,OU -CF3. Em outra modalidade, Ri é -H, (Ci-C6j-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, Ri é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eR7, R8, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R1 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, Ri4,R15, e R16 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e R2, R3, R4 R5, R6, Rr,Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, Ri é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3e R2, R3, R4, R5, R6, Rr, Re, R9,R10, R11, R12, R13, R14, Ris, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eRy, R8, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R4 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R13, Ri4,Ris, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e Ri, R2, R3, R5, Re, Rr,Re, R9, R10. R11, e R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3e Ri, R2, R3, R5, R6, Rr, Rs, R9,R10, R11, R12, R13, R14, Ris, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3. Em outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3 e um de Ri3, Ri4, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3, Ri4, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, eRr, R8, Rg, R10, Rn, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em ainda outra modali-dade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de Ri3, Ru,R15, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e R1, R2, R3, R4, R6, Rr,Re, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3 e Ri, R2, R3, R4, R6, Rr, Re, R9,R10, R11, R12, R13, R14, R16, e R16 são cada qual hidrogênio. Em uma outramodalidade, um de Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,ou -OR25; R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, Rr é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rr «-Hf (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independente-mente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalida-de, Rr é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1,R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, Rr é -Hi (C1-C6)^IquiIa,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outramodalidade, R8 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de Ri3l Ru, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, Rae Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3, e cada grupo R restanteé hidrogênio. Em uma modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R4 ou R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3, Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3, e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade R8 é -H, (Ci-C6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e todos outros grupos R são cada qualhidrogênio. Em uma modalidade, R8 é -H, (Ci-Çe)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ouhalogênio, Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3, e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual independentemen-te -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma outra modali-dade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um deRi, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; umde Ri3, Ru, Ri5, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada gru-po R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R4 ou R5 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3, e cada grupo R restante é hidrogênio. Em umamodalidade R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; etodos outros grupos R são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ri4, Ri5,e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e cada grupo R restante éhidrogênio.
Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Ri0 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, Ri0 é -H1-CH3, -OCH3, -F ou -CF3.Em uma modalidade, Ri0 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; um de Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada gru-po R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R10 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rn é -H, (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, Rn é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, R11 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, ou -NO2. Em umamodalidade, R11 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, ou-CF3; e Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupoR restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R11 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é.-H1(CrCfO-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidro-gênio.
Em uma modalidade, R12 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3l -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R12 é -H, (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, R12 é -H, -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, R12 é -H, (CrCeO-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, ou -NO2. Em umamodalidade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN;um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio. Em uma modalidade, Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de Rr, R8, R9, R10, R11 e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3 e um de R7', Re, R9, R10, R11, R12 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, ou -CF3 e R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN;e cada grupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H1(Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3 e Rr é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emalgumas modalidades, R5 é -H ou -OR25 e R7· é -H ou halogênio; e cada gru-po R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)^IquiIa1-OR25l halo-gênio, Ou -CF3; um de Rr, R8, R9, Rio, Rn, e Ri2 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de Ri3l Ri4, Ris, e R16 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio, ou -CF3; dois de Rr, Re, Re, Rio, Rn, e Ri2 são cada qual independen-temente -H1 (C1-C6)^IquiIal -OR25l halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R13,R14, R15l e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; três de Rr, Re, Rg, Rio, Rn, e R12 são cada qual independen-temente -H, (CrCeJ-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13,Rm, R15, e R16 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l ou halogênio, e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (C1-C6)^IquiIal -OR25, halogênio,ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; e doisde R10, Rn e R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R5 é -H1(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; dois de R10, Rn, R12 são cada qual indepen-dentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OR25;R9 é -H ou halogênio; dois de R10, Rn1 R12 são cada qual independentemen-te -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo Rrestante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H ou -OCH3; R9 é -Hou halogênio; dois de Ri0, Rn. R12 são cada qual independentemente -H1(Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restan-te é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; R9 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou-CN; R10 e Ri2 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Emalgumas modalidades, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Ri0 e Rn são ca-da qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5é -Hp (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; R9 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; Rn e R12 são cada qual independen-temente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (C1-C6)^IquiIal -OR25l halogênio,ou -CF3 e um de Rr, R8, R9, R10, R11 e Ri2 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio, -CF3, -NO2 ou -CN. Em outra modalidade, R4 é -Hj (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; um de Rr, Re, R9, R10, R11. e R12 é -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio. Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrCe)-alquilaf -OR25, halogê-nio, ou -CF3; um de R7', R8, R9, R10, Rnl R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25, ou halogênio, e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio,-CF3, ou-OR25.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R6, R7·, Re, R9, R10, R11, R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, Rr, R9, R10. Rn, e R12 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, Rr, R8, R10, R11, e R12 sãocada qual hidrogênio.Em uma modalidade, R1, R2, Ra, FU, R/, Re, Rg1 Rn, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, Rr, Rs, Rg, R10, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, Rr, Re, R9, R10, e Rn sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, Rr, Re, e Rn são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, Bi, R2, R3, R4, Rr, Re, Rge R11 são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, Rr, Rs, Rg, e Ri2 sãocada qual hidrogênio.
Em outra modalidade, Ri3, Ri4, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R3, Re, Rr, Re, Rg, R12, Ri3, R14, R15, e R16são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri, R2, R3, R4, R6, Rs, Rg, R10, R11, R12,R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R1, R2, R3, R4, R6, R3, R10. R11, R12, Ri3,R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, qualquer um de R7', Rs, Rg, R10, R11, e R12é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN; e qualquer umde R13, R14, R15, e R16 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio, -CF3.
Em uma modalidade, qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é -H, (CrCe)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de Rr, Re, Rg,R10, R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, qualquer um de Ri, R2, R3, R4, Rs, e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de R13, R14, R15,e R16 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de R13, R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7', Rs, Rg, R10, R11. e R12 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, R4 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ru, Ris, e Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7', Rs, Rg1 R10. R11, e R12 são cadaqual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3,-NO2, ou -CN; em que os quaisquer dois de Rr1 Re1 Rg, R10, R11, e Ri2 po-dem estar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3l Ru1 Ri5l e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7', Re, R9, R10, Rn, e Ri2 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2l ou -CN.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ru1 Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7·, R8, R9, R10, R11, e Ri2 são cadaqual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3l-NO2l ou -CN; em que os quaisquer dois de R7', R3, R9, R10, Rn1 e R12 po-dem estar no mesmo anel do quinolina ou em diferentes anéis.
Em uma modalidade, Ri é -H ou (CrC6)-alquila; R2, R8l e R9 sãocada qual independentemente -H ou halogênio; R4 é -H1 halogênio, -OR25lou -CF3; R5 é -H, halogênio, ou -OR25; e R3, R61 R7', Ri2, Ri3l Ru, Ri5, Ri6,Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ri é -H ou -CH3; R2l R8, e R9 são cadaqual independentemente -H ou F; R4 é -H1 F, -OCH3, ou -CF3; R5 é -H, F,-OCH3; e R3l R61 Rr, R10, Rn, Ri2, R13, Rh, R15, Rie, Ra e Rb são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R1Y-H, -CF3 ou (CrC6)-alquila; R4e R5 sãocada qual independentemente -H, halogênio, -OR25l ou -CF3; R7', R8, R9, R10,R11, e R12 são cada qual independentemente -H, halogênio, (CrC6)-alquila,-OR25, -CF3, ou -NO2; R16 é -H ou -CH3.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-haloalquila.
Em outra modalidade, R25 é (CrC6)-fluoroalquila.
Em uma modalidade, R25 é (CrC6)-alquila. Em uma modalidade,R25 é -CH3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 56</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que Ra, Rb, 4*, Rs, Ris, Rie, e R25 são definidos como acimapara Fórmula (I);
R17, R19, e R19 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIal (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio,-CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O)1-COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2; e
R4 e R5 ambos não podem ser hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 e R5 são cada qual independentemente-H1 -OR25l halogênio, ou (C1-C6)^IquiIa; R15 e R16 são cada qual indepen-dentemente -H ou -CH3; e R17l Ris, e Ri9 são cada qual independentemente-H1 -OR25l halogênio, (Ci-C6)-alquila, -CF3l -NO2l -CN. Em uma modalidade,R4 e R5 são cada qual independentemente -H1 -OCH3l F1 ou -CH3; R15 e R16são cada qual independentemente -H ou -CH3; e R17l Ri8l e Ri9 são cadaqual independentemente -H1 -OCH3l -F1-CH3, -CF3l -NO2l -CN1 ou -Br.
Em uma modalidade, R4 e R5 são cada qual independentemente-H1 ou -OR25; R15 e R16 são cada qual independentemente -H ou -CH3; e R17lR18l e R19 são cada qual independentemente -H1 -OR25l halogênio, (C1-C6)-alquila, ou -CF3. Em uma modalidade, R4 e R5 são cada qual independente-mente -H1 ou -OR25; Rai Rb, Ris e R16 são hidrogênio; e Ri7l R18l e R19 sãocada qual independentemente -H1 -OR25l halogênio, (CrC6)-alquila, ou -CF3.Em outra modalidade, Ri9 está na posição relativa ao nitrogênioda piperidina.
Em uma modalidade, Ri7 e Ri8 são localizados nas posições 2 e4 do anel de quinolina (isto é, nas posições relativas orto ou para para o ni-trogênio do anel de quinolina).
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3.
Em outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R15e Rie é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ou halogênio.
Em ainda outra modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, ha-logênio, Ou -CF3; R15 é -H, (C1-C6)^aIquiIal- -OR25, ou halogênio, e R4 e Ri6são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25l halogênio,ou -CF3; R16 é -H, (C1-C6)^IquiIal -OR25, ou halogênio, e R4e Ris são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênioou -CF3 e R4l R15l R16, Ri?, Rie e Ri9 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é-H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R17, Ri8 e R19 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3. Em outra modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; um de R17, R18 e R19 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; ecada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5, R17, Ri8, e R19 são cada qual indepen-dentemente -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25, halogênio ou -CF3 e R4l Ri5, e R16são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R5 é -H1-OR25 ou halogênio;R17 e R18 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio Ou -CF3; R19 é -H ou halogênio; e Ra, Rb, R4, R15, e R16 são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3.
Em outra modalidade, R4 é -H, (C1-C6)^IquiIa, -OR25l halogênio,ou -CF3 e um de R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio.Em uma outra modalidade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; um de Ri5 e Ri6 é -H1 (Ci-Ce)-alquila, -OR25, ou halogênio; eR17, R18 e Ri9 são cada qual hidrogênio.
Em ainda outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, ou -CF3; R15 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e R5 e R16são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio, e R5 e R15 são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênioou -CF3 e R5, Ris, Rie, Ri?, Rie e R19 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R17, Ri8 e R19 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3.
Em uma modalidade, R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e dois de R17, R18 e R19 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3.
Em uma modalidade, R5, R17, R18 e R19 são cada qual indepen-dentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3.
Em outra modalidade, R5 é -H, (C1-C6)-alquila,-OR25, halogênio,ou -CF3 e um de R17, R18 e R19 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e dois de R17, R18 e R19 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R5, R17, R18 e R19 são cada qual indepen-dentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3 e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; um de R17, R18 e R19 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de R15 e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e cadagrupo R restante é hidrogênio.Em uma modalidade, R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; e quaisquer dois de Ri7, Ris e Ri9 são cada qual independentemen-te -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e um de Ri5, e Ri6 é -H,(C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3.
Em uma modalidade, R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; Ri7l Ris e Ri9 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; e um de Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3.
Em uma modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de Ri7, Ris e Ri9 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3.
Em outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3 e um de Ri7, Ri8 e Ri9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; um de Ri7, Ri8 e Ri9 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; um de R15 e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halo-gênio, Ou -CF3; e quaisquer dois de Ri7l Ri8 e Ri9 são cada qual indepen-dentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3. Em uma modali-dade, R4, Ri7l Ri8 e Ri9 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio, ou -CF3 e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, um de Ri5 e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, ha-logênio, -CF3, ou -OR25. Em uma outra modalidade, um de Ri5 e Ri6 é -H1(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3l ou -OR25; R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, um de Ri5 e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila,halogênio, -CF3l ou -OR25; R4 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R4l Ri5l Ri6l Ri7l Ri8 e Ri9 são cada qualhidrogênio.Em uma modalidade, R4, R15, Rie, Ri?,- e Ri8 são cada qual hi-drogênio.
Em uma modalidade, R4, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5, Ris, Rie, R17, Rie e Ri9 são cada qualhidrogênio.
Em uma modalidade, R5, Ri5, Ri6, R17, e Ri8 são cada qual hi-drogênio.
Em uma modalidade, R4, Ri5, Ri6, e Ri9 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5, Ri5, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H1-OR25 ou halogênio; R4, Ri5, Ri6,R17, e Ri8 são cada qual hidrogênio; e Ri9 é -H ou halogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, -OCH3 ou F; R4, Ri5, Ri6, R17, eR18 são cada qual hidrogênio; e R19 é -H ou F.
Em uma modalidade, R5 é -H, -OCH3 ou F; R4, R15, e R16 sãocada qual hidrogênio; e um de R18 ou R19 é -H ou F. Em uma modalidade, R5é -H1-OCH3 ou F; R4, R15, R16 e R17 são cada qual hidrogênio; e R18 e R19são cada qual independentemente -H, -CH3 ou halogênio.
Em uma modalidade, R4 é hidrogênio, R5 é -H, -OR25; e R17, R18,e R19 são cada qual independentemente -H1-OR25, halogênio, (C1-C6)-alquila, ou -CF3. Em uma modalidade, R4 é hidrogênio, R5 é -OR25; R17, e R18são cada qual independentemente -H1-OR25, halogênio, (CrC6)-alquila, ou -CF3; e
Ri9 é -H ou halogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, -OR25 ou halogênio; R17 e R18 sãocada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3;R19 é H ou halogênio; e Ra, Rb, R* R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R5 é -H, -OCH3 ou F; R17é -H, -OCH3; R18 é-H, -CF3; R19 é -H, F; e Ra, Rb, R4, Ris, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R4 é -H, -OR25 ou halogênio; R5, R15, R16,R17 e R18 são cada qual hidrogênio; e R19 é -H ou halogênio. Em uma moda-lidade, R5 é -H, -OCH3 ou F; R4, R15, R16 e R19 são cada qual hidrogênio; eR17 e R18 são cada qual -H, -CH3 ou halogênio.Em uma modalidade, R4 é -H1 -OCH3 ou F; R5, Ri5, Rie, Ri? eRis são cada qual hidrogênio; e Ri9 é -H ou F.
Em uma modalidade, R4 é -H1 -OCH3 ou F; R5, R15. e Ri6 sãocada qual hidrogênio; e um de Ri8 ou Ri9 é -H ou F. Em uma modalidade, R4é -H, -OCH3 ou F; R5, Ri5, Ri6 e Ri7 são cada qual hidrogênio; e Ri8 e Ri9são cada qual -H1 -CH3 ou halogênio. Em uma modalidade, R4 é -H1-OCH3ou F; R4, R-I5, R16 e Ri9 são cada qual hidrogênio; e Ri7 e Ri8 são cada qual -H1-CH3 ou halogênio.
Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (II) são antago-nistas do receptor 5-HTia-
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (II) são agonis-tas do receptor 5-HTiA.
Exemplos ilustrativos de compostos de Fórmula (I), Fórmula (f),Fórmula (I"), ou Fórmula (1"a) e Fórmula (II) são estabelecidos abaixo e in-cluem, sem limitação,:
6-metóxi-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;
6-fluoro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;
5-fluoro-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;
7-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina;
6-fluoro-8-{4-[i-(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -iljquinolina;
3-trifluorometil-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1 -(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)quinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina;
8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;
6-cloro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1 -il)-piperazin-1 -il]- quinolina;
6-fluoro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1 -il)-piperazin-1 -il]- quinolina;
5-cloro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;
2-metil-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;
6-cloro-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-5-trifluorometil-quinolina;
5-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;
5-fluoro-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-quinolina;
6-metóxi-8-[4-(2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinoli
6-fluoro-8-(4-(1-(2-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quínolina;
6-metóxi-8-[4-(3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1
6-metóxi-8-(4-(1-(4-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1 -(2,4-dimetilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1 -(2,4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1 -(2-(trifluorometil)quinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-fluoro-8-(4-(1-(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(6-bromoquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(6-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-fluoro-8-(4-(1 -(7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;
6-metóxi-8-{4-[1 -(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -il}quinolina;
6-metóxi-8-{4-[1-(2-trifluorometil-4-metoxiqüinolin-7-il)piperidin-4-il]pi1-il}quinolina;
6-metóxi-8-(4-(1-(2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-8-il)piperidin-4-il)pi^1-il)quinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-trifluorometilquinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1 -il)-3-trifluorometilquinolina;
5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-trifluorometilquinolina;
2,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;
3,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;
4,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmu-la (III):
<formula>formula see original document page 63</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destesem que R99 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 63</formula>
e R7, Re, R9, Rio. Rl1. R12. R13, R14, R15, Rie, R20, Rzi,. R22, R23,R24, R26, R27, R28, R29 e R30 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (Ci-Ce)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)^IquiniIa, halogênio,-CF3, -NO2l -CN1 -OR25, -OSO2R25i -SR25i -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -C(O)1 -COR25l -CO2R25l -NR25CO2R25l -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;
Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e
R25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em uma modalidade, qualquer de R7, Re, R9, R10, R11, e R12 sãocada qual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25l -NO2 ou -CN; e os restantes R7-Ri2 são cada qual hidrogênio. Em uma moda-lidade, qualquer de R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independente-mente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25l -NO2 ou -CN; e os restan-tes R7-R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, qualquer de R7, Re. R9, R10. Rn. e R12 sãocada qual independentemente -H, halogênio, ou -CF3; e os restantes R7-R12são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, qualquer de R7, Re. R9. R10,R11, e R12 são cada qual independentemente -H, halogênio, ou -CF3; e osrestantes R7-Rie são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, quaisquer dois de R7, Re, R9, R10, R11, eR12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,-OR25, -NO2 ou -CN; e os restantes R7-Ri2 são cada qual hidrogênio. Emuma modalidade, quaisquer dois de R7, R8, R9, R10, Rn, e Ri2 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN;e os restantes R7-Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, quaisquer três de R7, R8, Rg, R10, R11, eR12 são cada qual independentemente -H, halogênio, ou -CF3 e os restantesR7-R12 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, quaisquer três de R7,Re, R9, R10. R11, e R12 são cada qual independentemente -H, halogênio, ou-CF3 e os restantes R7-R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrCe)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R7 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ha-logênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e Ra e Rb são cada qual independente-mente -H ou -CH3; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalida-de, R7 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1,R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R10 é -H, (CrCfO-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R10 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, R10 é -H, -CH3, -OCH3, -F ou -CF3.Em uma modalidade, R10 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (Ci-C6)-alquila·, -OR25, halogênio,ou -CF3; e Ra è Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cadagrupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade, R1O é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1l R2, R3, R4, R5 e R6 é-H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hi-drogênio.
Em uma modalidade, Rn é -H1 (Ci-Ce)-alquila, -OR25, halogênio,-CF3, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, Rn é -H, (C1-C6)^IquiIa, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, Rn é -H1 -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, Rn é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Rae Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restanteé hidrogênio. Em uma modalidade, R11 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (C1-C6)^IquiIa,-OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio,-CF3l -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, halogê-nio, ou -CF3. Em uma modalidade, R12 é -H1 -CH3, -F ou -CF3. Em uma mo-dalidade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN; umde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Rae Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo R restanteé hidrogênio. Em uma modalidade, R12 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogê-nio, -CF3l -NO2 ou -CN; um de R1, R2l R3, R4, R5 e R6 é -H1 (C1-C6)^IquiIa,-OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R7 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,-OR25, -NO2 ou -CN e R8, R9, R10, Rn e R12 são cada qual hidrogênio. Emuma modalidade, R7 é -H1 (C1-C6)^IquiIa, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ra e Rb são cada qual independentemente -H Ou -CH3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R8 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3l-OR25, -NO2 ou -CN e R7, R9, R10, R11 e R12 são cada qual hidrogênio. Emuma modalidade, R8 é -H, (C1-C6)^IquiIa, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ra e Rb são cada qual independentemente -H Ou -CH3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R9 é -H1 (C1-C6)^IquiIa, halogênio, -CF3l-OR25, -NO2 ou -CN e R7, Re, R10, Rn e Ri2 são cada qual hidrogênio. Emuma modalidade, R9 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R7, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15, R16,R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 e R30 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R25 é (C1-C6)-alquila.
Em uma modalidade, R99 is
<formula>formula see original document page 66</formula>
e R20, R21, R22, e R23 são cada qual independentemente -H,-OR25, -CH3, halogênio, -CF3l -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima e R20, R21, R22,e R23 são cada qual-H.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R7, R8, R9, R10,R11, R12, R20, R2I, R22 e R23 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R7, R8, R9, R10,R11, e R12, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio,-CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R13, R14, Ri5, e R15 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25l -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11, e R12são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou-OCH3.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; R15 e R16 são cada qualindependentemente -H, (Ci-Ce)-àlquila, halogênio, -CF3, ou -OR25; e R7, R9,R10, R11, R12, R13 e R14 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, Rn, R12, R20,R21, R22 e R23 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H ou ha-logênio e R7, R9, R10, R11, R12, R2o, R21, R22 e R23 são cada qual hidrogênio.Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 é -H ou halogênio e R7,R9, R10, R11, R12, R13, R14, Ris, R16, R20, R21, R22 e R23 são cada qual hidro-gênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; e R8 e R22 sãocada qual -H ou halogênio. Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima;R8 e R22 são cada qual -H ou halogênio; e cada grupo R restante é hidrogê-nio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; e R8 e R22 sãocada qual independentemente-H,-CI ou-F.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 e R22 sãocada qual independentemente -H, -CI ou -F; e R7, R9, R10, R11, R12, R2o, R21,e R23 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R8 e R22 sãocada qual independentemente -H, -CI ou -F; e R7, R9, R10, R11, R12, R13, Ru,R15, Rie, R20, R21, e R23 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R9 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; R7, R8, R10, e R12 são cadaqual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou -OCH3; eR13, R14, Ris, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R9 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; R15 e R16 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou -OR25; e R7, R8,R10, R11, Ri2, R13 e R14 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R9 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7l R8, R10, Rn, R12, R13,R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R9 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, Rs, R10, Rn, R12, R20,R2I, R22 e R23 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; um de R7, Re,R9, R10, R11, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN;e cada grupo R restante é H.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; um de R20,R21, R22, e R23 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; ecada grupo R restante é H.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; um de R7, R8,R9, R10, Rn, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN;um de Ri3, R14, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25, -NO2ou-CN; e cada grupo R restante é H.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; um de R7, R8lR9l R10, R11 e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25l -NO2 ou -CN;e um de R20, R21, R22, e R23 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25,-NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; um de R7, R8,R9, R10, R11 e Ri2 é -H, (Ci-CeJ-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN;um de R20, R2I1 R22, e R23 è -H1 (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou-CN; e os grupos R restantes são hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; dois de R7, R8,R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, ha-logênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; dois de R7, R8,R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, ha-logênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R20, R2i, R22, e R23 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25l -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; dois de R7l R81R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, ha-logênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R20, R2i, R22, e R23 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ru, R15, e R16 é -H,(CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restan-te é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzofurano acima; R9 e R22 sãocada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25,-NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio. Em uma modalidade,R99 é o benzofurano acima; R9 e R22 são cada qual independentemente -Hou halogênio; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em outra modalidade, R99 é
<formula>formula see original document page 69</formula>
e R24, R26, e R27 são cada qual independentemente, -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN. Em uma modalidade, R99 é obenzo[1,4]dioxano acima e R24, R26, e R27 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima e R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, Rm, R15, e Ri6 são cada qual independentemente -H1(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R7, R8,R9, R10, R11. e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, ha-logênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e Ri3, Ru, Ris, e Ri5 são cada qual hi-drogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima e R7, R8,R9, R10, R11, R12, R13, Ru, Ris, R16, R24, R26, e R27 são cada qual hidrogênio.Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima e R7, R8, R9, R10, R11.R12, R13, Ru, Ris, Ríe, R24, R26, R27, Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima e R9 é -H,(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R9 é -H,(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ri5 e Ri6 são cadaqual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou-CN; e R7, Rs, R10, Rn, e Ri2 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R9 é -H1(Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, Re, R10, R11, R12,R13, Rm, R15, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R8 é -H,(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R8 é -H,(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ri5 e Ri6 são cadaqual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou-CN; e R7, R9, R10, R11, e Ri2 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; R8 é -H1(CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11, R12,R13, R14, Ri5, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; um deR7, R8, R9, R10, R11, e R12 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; um deR7, R8, Re, R10, R11, e R12 é -H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; um de R24, R26, e R27 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25,-NO2 ou-CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; um deR7, R8, Rg, R10, R11, e Ri2 é -H, (CrC^-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; um de R24, R26, e R27 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25,-NO2 ou -CN; um de R13, R14, Ri5, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio,-CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; dois deR7, Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hi-drogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; dois deR7, R8, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R24, R26, e R27 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante éhidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o benzo[1,4]dioxano acima; dois deR7, Rs, Rg, R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R24, R26, R27 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de Ri3, Ru, R15, e Ri6é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo Rrestante é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R99 é
<formula>formula see original document page 71</formula>
e R28, R29 e R30 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-
alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.Em uma modalidade, R99 é o indol acima e R28, R29, e R30 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima e R7, R8, R9, R10, R11.Ri2l Ri3, Rm, Ris, e Ri6 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R7, R8, R9, R10, R11, eR12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,-OR25, -NO2 ou -CN; e Ri3, Ri4, Ris, e Ri6 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio,-CF3,-OR25,-NO2 ou-CN.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11, R12, R28, R29,e R30 são cada qual hidrogênio. Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8é -H ou halogênio e R7, R9, R10, R11, R12, R28, R29, e R30 são cada qual hi-drogênio. Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8 é -H ou halogênio eR7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, Ri5, R16, R28, R29, e R30 são cada qual hidro-gênio. Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8 é -H ou halogênio e R7,R9, R10, R11, Ri2i Ri3, Ru, Ris, Rie, R2s, R29, R30, R3 e Rb são cada qual hi-drogênio.
Em uma modalidade, Rg9 é o indol acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11. R12, R13, R14,R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; Ri5 e Ri6 são cada qual -H1(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25l -NO2 ou -CN; e R7, R9, R10, R11, e Ri2são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R9 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio,-CF3,-OR25,-NO2 ou-CN.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R9 é -H1 (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R8, R10, R11, R12, R28, R29,e R30 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R9 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R8, Ri0l Rn1 R12, R13, Ru,R15, e Rie são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; R9 é -H1 (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25, -NO2 ou -CN; R15 e R16 são cada qual -H,(C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25, -NO2 ou -CN; e R7l R8, R10, R11, e R12são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; um de R7, R8, R9, R1O,R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cadagrupo R restante é H. Em uma modalidade, R99 é o indol acima; um de R7,R8, R9, R10, R11, e R12 é -H ou halogênio e cada grupo R restante é H.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; um de R7, R8, R9, R10,R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um deR28, R29l e R30 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; ecada grupo R restante é H.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; um de R7, R8, R9, R1O,R11, e R12 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um deR28, R29, e R30 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; umde R13, Ru, R15, e Ri6 é -H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou-CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; dois de R7, Re, Rg,R10. R11. e R12 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halo-gênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; dois de R7, Re, R9,R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halo-gênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R28, R29, e R30 é -H1-OR25, -CH3,halogênio,-CF3,-NO2 ou--CN; e cada grupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, R99 é o indol acima; dois de R7, Rs, R9,R10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halo-gênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de R28, R2g, e R30 é -H, (CrC6)-alquila,halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; um de Ri3, R14, Ri5, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e cada grupo R restante éhidrogênio.
Em ainda outros aspecto, a invenção fornece compostos daFórmula (IV):
<formula>formula see original document page 73</formula>
è sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que X é CR25, Ν, O ou S; Y é CR25, NR25, O ou S; com acondição de que quando X é CR25, Y é not NR25; Ri3, R14, Ris, R16, R31, R32,R33, R34, R35, R36, R37, R38 e R39 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo-gênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2,-N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -Η; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; um de R31, R32,R33, R34 e R35 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupoR restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; um de R3i, R32,R33, R34 e R35 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R36,R37, Ras e R39 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, -CH3, halogênio, ou -CF3; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25Ou Ν; Y é Oou S; um de R3i, R32,R33, R34 e R35 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R13,R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, -CH3, halogênio, ou -CF3; e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; um de R31, R32,R33, R34 e R35 é-H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, OU -CF3; um de R13,R14, R15, e R16 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; um de R36,R37, R38 e R39 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e cada grupoR restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R13, R14, Ri5,R16, R31, R32, R33, R34, R35, Rse, R37, R38, e R39 são cada qual independente-mente -H, (CrCeO-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; Ri3, FW FW eR15 são cada qual independentemente -H, (CrCfO-alquila, -OR25, halogênio,ou -CF3; e R31, R32, R33, R34, R35, R3e, R3?, R38 e R39 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R31, R32, R33,R34, R35, R36, R37, R38 e R39 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e R13, R14, Ri5, e R15 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R31 é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3. Em uma modalidade, X é CR25 ou N;Y é O ou S; R31 é -H ou -OR25.Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R31 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3 e cada grupo R restante é hidrogênio.Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R31 é -H ou -OR25 e cadagrupo R restante é hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R3I é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; e Ri3, Ri4, Ri5l R16, R32, R33, R34, R35,R35, R37, R38, e R39 são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R31 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, -CH3, halogênio, ou -CF3; Ri6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; e R13, Ri4, Ris, R32, R33, R34, R35, Rse, R37, R38, e R39 sãocada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, X é CR25 ou Ν; Y é O ou S; R3I é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ri5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, Ou -CF3; e Ri3, R14, R16, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, e R39 são ca-da qual hidrogênio.
Em uma modalidade, R3I é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,OU -OR25; R32, R33, R34, R35, R3e, R37, Rse e R39 são cada qual independen-temente -H1-CH3, halogênio, -CF3, ou -OR25; e Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 são cadaqual hidrogênio.
Em uma modalidade, R3I é -H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3,ou -OR25; Ri5 e Ri6 são cada qual independentemente -H, -CH3, halogênio,-CF3, ou -OR25; e R32, R33, R34, R35, R36, R37, Rse e R39 são cada qual hidro-gênio.
Exemplos ilustrativos de compostos de Fórmula (III) e Fórmula(IV) são são estabelecidos abaixo e incluem, sem limitação,:
6-cloro-8-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-quinolina;
8-{4-[4-(íH-indol-4-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-quinolina;
8-{4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-piperidin-1 -il}-quinolina;
8-[4-(4-benzofuran-3il-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-6-cloro-quinolina;
5-fluoro-8-{4-[4-(5-fluoro-benzofuran-3-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-quinolina;1 -(1 -benzo[ò]tiofen-3-il-piperidin-4-il)-4-(2-metóxi-fenil)-piperazina; ou3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-1 -piperidinyl}-1,2-benzisoxazol;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de com-postos da presente invenção podem conter um átomo de carbono e algunsdos compostos ou sal farmaceuticamente aceitáveis de compostos da inven-ção podem conter um ou mais centros assimétricos, e podem, desse mododar origem aos diastereômeros e isômeros ópticos. Ao mesmo tempo quedescrita sem respeito à estereoquímica nos compostos e sal farmaceutica-mente aceitáveis de compostos da presente invenção, a presente invençãoinclui tais diastereômeros e isômeros ópticos, bem como estereisômeros R eenantiomaricamente puros, resolvidos, e também outras misturas dos es-tereoisômeros ReSe sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em queum estereoisômero é preferido, ele pode em algumas modalidades ser for-necidos substancialmente livres de seu enantiômero oposto correspondente.
Além disso, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos da presente invenção podem existir polimorfos. Tais polimor-fos podem ser ser transients ou isoláveis como um produto estável.
Os fármacos dos compostos ou sal farmaceuticamente aceitá-veis de compostos são também dentro do escopo da presente invenção.
Métodos para Fabricação dos Compostos da Invenção
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de compos-tos da presente invenção podem ser preparados usando-se um variedade demétodos partindo de compostos comerciamente disponíveis, compostos co-nhecidos, ou compostos preparados por métodos conhecidos. Rotinas sinté-ticas gerais para a maioria dos compostos da invenção são incluídas nosseguintes esquemas. Os métodos para fabricar alguns intermediários da in-venção são descritos em W02004/024731 e Patente dos Estados Unidos N-4,465,482, ambos dos quais são pelo presente incorporados aqui por refe-rência. É entendido por aqueles versados na técnica que as etapas de pro-teção e despróteção não mostradas nos Esquemas podem ser requeridaspara estas sínteses, e que a ordem das etapas pode mudada para adaptar afuncionalidade na molécula alvo.
Esquema 1 ilustra o acoplamento de compostos de piperazina-piperidina de Fórmulas (I)1 (II), (III), e (IV) através da aminação redutiva, emque Ra, Rb, R7, Re, Rg, Rio, Rn, R12, R13, Rm, R15, Rie, e R99 são como defi-nos acima, e R99 pode também ser uma quinolina substituída ou não substi-tuída. Um composto de Fórmula (X) é reagido com um composto de Fórmula(XIV) sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonilade piperidina, desse modo fornecendo o composto de piperazina-piperidinade Fórmulas (I), (II), (III), e (IV). Reagentes que podem afetar este acopla-mento incluem, porém não são limitados a, cianoboroidreto de sódio e triace-toxiboroidreto de sódio. Solventes adequados para realizar a reação inclu-em, porém não são limitados a, dicloroetano e metanol e ácidos tais comoácido acético e cloridrato podem opcionalmente ser adicionados à reação.As temperaturas de reação, podem variar, dependendo da natureza dos re-agentes, porém usualmente abrangem a faixa de 0°C ao ponto de ebuliçãodo solvente.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 1a ilustra o acoplamento de compostos de piperazina-piperidina de Fórmula (I1)1 através da aminação redutiva, em que Ra, Rb, R7,Re, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, e R99 são como definos acima, e R99pode também ser uma quinolina substituída ou não substituída. Um compos-to de Fórmula (X) é reagido com um composto de Fórmula (XIVb) sob condi-ções eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de piperidina, taiscomo aquelas descritas no Esquema 1, desse modo fornecendo o compostode piperazina-piperidina de Fórmulas (I1).
Esquema 1 a<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 1 a' ilustra outro método para preparar os compostosde Fórmula (I1)1 em que Ra, Rb, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, Rg, R10, R11,R12, R13, R14, R15, e Ri6 são como definos acima, e R99 é uma quinolina op-cionalmente substituída (n é também como defino acima). Um composto deFórmula (Xa) é reagido sob condições eficazes para fornecer o composto deFórmula (XXXI). o composto de Fórmula (XXXI) é reagido sob condiçõeseficazes para fornecer a remoção do grupo fenil-metila, desse modo forne-cendo o composto de Fórmula (XXXII). o composto de Fórmula (XXXII) éreagido com uma quinolina substituída por alquila de Fórmula (XXXIII) tendoum bom grupo de saída (W) sob condições eficazes para produzir um com-posto de Fórmula (I'). Grupos de partida adequados são conhecidos por a-queles versados na técnica e incluem, sem limitação, halogênio, -OTs1-OMsou -OTr.
Esquema 1a'
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 1 b ilustra o acoplamento de compostos de piperazina-piperidina de Fórmula (I"), através da aminação redutiva, em que Ra, Rb, R7,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R99 são como definos acima ex-ceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada; e η é comodefino acima; e R99 pode também ser uma quinolina substituída ou nãosubstituída. Um composto de Fórmula (X) é reagido com um composto deFórmula (XIVc) sob condições eficazes para realizar aminação redutiva nacarbonila de piperidina, tais como aquelas descritas no Esquema 1, dessemodo fornecendo o composto de piperazina-piperidina de Fórmula (I")-
Esquema 1b
<formula>formula see original document page 79</formula>
Esquema 2 ilustra a produção de compostos de Fórmula (I).Como mostrado no Esquema 2, um composto de Fórmula (Xa) e um com-posto de Fórmula (XIV) podem ser reagidos sob condições eficazes paraproduzir o composto de piperazina-piridina substituído por di-quinolina deFórmula (I), tais como aquelas descritas no Esquema 1.Esquema 2
<formula>formula see original document page 80</formula>
Esquema 3 ilustra a produção de compostos de Fórmula (Xb) eFórmula (XV) em que R1, R2, R3, Rio, Rn, R12, R13, Rm, Ris, e Ri6 são cadaqual hidrogênio e Ra, Rb, FU, R5, Re, R?, Re e R9 são como definos acima, umcomposto de anilina opcionalmente substituída de Fórmula (VII) é reagidocom um reagente apropriado sob condições eficazes para produzir o com-posto de quinolina de Fórmula (VIII). Numerosos reagentes e condições afe-tam esta transformação. Muitos destes podem ser encontrados em uma re-visão por G. Jones (Synthesis of the Quinoline Ring System, em HeterocyclicCompostos: Volume 32 (Quinolinas), Interscience, Nova Iorque, Nova Ior-que, 1977, pp. 93-318). Um tal reagente é glicerol, como originalmente des-crito por Skraup (Monatsh. (1880), 1, 316). Ri, R2, R3, R^-Rs e R6 de (VII) e(VIII) são como acima para (I) e W é um bom grupo de saída, por exemplo,halogênio, p-toluenossulfonila (-OTs), metanossulfonila (-OMs) ou trifluoro-metanossulfonila (-OTr). o composto de Fórmula (VIII) é em seguida reagidocom um derivado de piperazina protegida sob condições eficazes para for-necer uma piperazino-quinolina protegida de Fórmula (IX), em que Xi é umgrupo de proteção. Grupo de proteção são bem-conhecidos por aqueles ver-sados na técnica e incluem, sem limitação, terc-butoxicarbonilaa. Condiçõesque podem afetar esta reação incluem, porém não são limitados a, reagir osdois componentes na presença de um complexo de paládio tal como aquelesdescritos por Buchwald e outro, J. Am. Chem. Soe. 118:7215 (1996) e Hart-wig e outro, J. Am. Chem. Soe. 118:7217 (1996). Uma piperazino-quinolinaprotegida de Fórmula (IX) é em seguida reagida sob condições para promo-ver a remoção do grupo de proteção (por exemplo, ácido aquoso ou misturasde um ácido aquoso e solvente orgânico miscível à água), fornecendo ocomposto de piperazino-quinolina substituída de Fórmula (Xb). Separada-mente, compostos de Fórmula (XIV) são produzidos iniciando-se com umcomposto de anilina opcionalmente substituída de Fórmula (XI) e reagindo-ocomo descrito acima com um reagente apropriado sob condições eficazespara produzir o composto de quinolina de Fórmula (XII). R7, Re, R&, Rio, Rn.e R12 of (XI) e (XII) são como acima para Fórmula (I) e W é grupo de saídaadequado tal como halogênio, -OTs, -OMs ou -OTr. O composto de quinolinade Fórmula (XII) é em seguida reagido com um derivado de piperidin-4-onasob condições eficazes para fornecer o composto de Fórmula (XIII) (por e-xemplo, um acoplamento catalizado por paládio tal como aquele descritoacima). O grupo carbonila derivado de piperidin-4-ona é protegido por umgrupo de proteção (X2). Grupos de proteção adequados são bem-conhecidospor aqueles versados na técnica e incluem, sem limitação, 1,4-dioxolano. ocomposto de Fórmula (XIII) é em seguida reagido sob condições para pro-mover a remoção do grupo de proteção (por exemplo, ácido aquoso ou amixture of um ácido aquoso e solvente orgânico miscível à água), proporcio-nando o composto de piperidin-4-ona de Fórmula (XIVa). O composto depiperidin-4-ona de Fórmula (XIVa) é em seguida reagido com o composto depiperazino-quinolina de Fórmula (Xb) como descrito acima nos Esquemas 1e 2 para produzir o composto de piperazina-piperidina de diquinolínio deFórmula (XV).Esquema 3
<formula>formula see original document page 82</formula>
Sínteses alternativas para os compostos de quinolina de Fórmu-las (VIII) e (XII) são fornecidas no Esquema 3a. Os compostos de anilina deFórmulas (VII) e (XI) são reagidos com um reagente apropriado sob condi-ções eficazes para produzir os compostos de quinolina de Fórmulas (XXXIV)e (XXXV) em que W é um grupo de saída. Reagentes e condições adequa-das para afetar esta transformação são conhecidos por aqueles versados natécnica e incluem, por exemplo, métodos descritos em G. Jones, supra. Umreagente exemplar é glicerol, como descrito acima. Os compostos de Fórmu-las (XXXIV) e (XXXV) são em seguida reagidos com reagentes apropriadospara produzir o intermediário desejado compostos de Fórmulas (VIII) e (XI).
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula (I) e Fórmula(XV) são também reagidos para formar um sal dos compostos de Fórmula (I)e Fórmula (XV) através de um processo de adição de ácido. Em um exemplonão limitante, um ou mais equivalentes de um ácido (por exemplo, cloridrato,ácidos succínico, ou adípico) são reagidos com a base livre de um compostode Fórmula (I) e Fórmula (XV) para formar an sal de adição de ácido. Saisexemplares incluem, sem limitação, sais de ácido mono-, di-, tri- e tetra-.
Em algumas modalidades, a etapa de adição de ácido é modifi-cada para permitir o isolamento dos sais dos compostos de Fórmula (I) eFórmula (XV) sem o uso de materiais potencialmente ambientalmente peri-gosos. Em uma modalidade, compostos de Fórmula (I) e Fórmula (XV) sãoreagidos na presença de solventes não clorados. Em uma modalidade, osolvente não clorado é tolueno.
Em algumas modalidades, a reação de adição de ácido é reali-zada sob condições que resulta em quantidades relativamente baixas desolvente residual encontrado no produto final. Em algumas modalidades, aquantidade de cada solvente individual residual é presente em uma quanti-dade que é menor do que cerca de 0,25 % em peso da forma de sal resul-tante do composto de Fórmula (I) ou Fórmula (XV). Em uma modalidade, aquantidade de each solvente residual é menor do que cerca de 0,2 % empeso da forma de sal resultante do composto de Fórmula (I) ou o compostode Fórmula (XV). Em ainda outras modalidades, a quantidade de cada sol-vente é menor do que cerca de 0,15 % em peso da forma de sal resultantedo composto de Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV). Em outras mo-dalidades, a quantidade de cada solvente é menor do que cerca de 0,1 %em peso da forma de sal resultante do composto de Fórmula (I) ou o com-posto de Fórmula (XV). In yet more embodiments, a quantidade de cada sol-vente é menor do que cerca de 0,05 % em peso da forma de sal resultantedo composto de Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV). Em ainda maismodalidades, a quantidade de cada solvente é menor do que cerca de 0,025% em peso da forma de sal resultante do composto de Fórmula (I) ou o com-posto de Fórmula (XV). Em modalidades adicionais, a quantidade de cadasolvente é menor do que cerca de 0,02 % em peso da forma de sal resultan-te do composto de Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV). Em outramodalidade, a quantidade de cada solvente é menor do que cerca de 0,01 %em peso da forma de sal resultante do composto de Fórmula (I) ou o com-posto de Fórmula (XV). Em uma modalidade, a presença de solventes clora-dos é significantemente diminuída da forma de sal isolada final do compostode Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV). Em uma modalidade, nãoexiste nenhuma solvente clorado detectável na forma de sal isolado final docomposto de Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV). Em uma modali-dade, a quantidade de solvente clorado presente na forma de sal isoladafinal do composto de Fórmula (I) ou o composto de Fórmula (XV) é menor doque cerca de 0,1%. Em uma modalidade, a quantidade de solvente cloradopresente na forma de sal isolada final do composto de Fórmula (I) e o com-posto de Fórmula (XV) é menor do que cerca de 0,05%. Em uma modalida-de, a quantidade de solvente clorado presente na forma de sal isolada finaldo composto de Fórmula (I) e o composto de Fórmula (XV) é menor do quecerca de 0,01%. Em uma modalidade, a quantidade de solvente clorado pre-sente na forma de sal isolada final do composto de Fórmula (I) e o compostode Fórmula (XV) é menor do que cerca de 0,001 %.
Em algumas modalidades, a reação de adição de ácido ocorrena presença de solventes orgânicos incluindo, porém não limitado a, tetrai-drofurano (THF), acetona, diclorometano, e dicíoroetano. Em uma modalida-de, os solventes orgânicos são THF e acetona. Em uma modalidade, umcomposto de Fórmula (I) ou um composto de Fórmula (XV) é misturado comum primeiro solvente orgânico e em seguida adicionado a uma solução queinclui um solvente orgânico e um ácido. Em uma modalidade, o primeiro sol-vente orgânico é THF ou acetona. Em uma modalidade, o segundo solventeorgânico é THF ou acetona. Em uma modalidade, o primeiro solvente orgâ-nico é THF e o segundo solvente orgânico é acetona. Em uma modalidade,um composto de Fórmula (I) ou um composto de Fórmula (XV) é misturadocom THF antes da adição a uma solução de acetona e um ácido. Em umamodalidade, o ácido é um ácido orgânico. Em uma modalidade, o ácido é umácido dicarboxílico. Em uma modalidade, o ácido orgânico é ácido succinico.Esquema 3a
<formula>formula see original document page 85</formula>
Esquema 4 ilustra a produção de um composto de Fórmula (III)em que Rgg é um composto de indol e R7, Re, R9> Rio> Rn, R12, R28. R29 e R30são definidos como acima para Fórmula (III). O composto de piperidin-4-onade Fórmula (XIVa) é produzido como descrito acima no Esquema 3. Umcomposto de dinitro-tolueno de Fórmula (XVI) é reagido com Acetal de dime-tila de Ν,Ν-dimetilformamida e pirrolidaina sob condições eficazes para reali-zar ciclização, desse modo fornecendo um composto de indol-4-ilamina deFórmula (XVII). o composto de Fórmula (XVII) é em seguida reagido com abis(2-cloroetil)-benzilamina sob condições eficazes para produzir o compostode Fórmula (XVIII). O composto de Fórmula (XVIII) é em seguida reagidosob condições eficazes para remover o grupo benzila de proteção para pro-duzir a 4-piperazin-1 -il-indol de Fórmula (XIX). O composto de piperazin-1-il-indol de Fórmula (XIX) é em seguida reagido com o composto de piperidin-4-ona de Fórmula (XIVa) como descrito acima no Esquema 1 para produzir ocomposto de piperazina-piperidina de Fórmula (XX), que é um composto deFórmula (III).
Esquema 4<formula>formula see original document page 86</formula>
Esquema 5 ilustra a produção de compostos de Fórmula (III) emque R99 é um composto de benzo[1,4]dioxano e Ra, Rb, R7, Re, R9, R10, R11,R12, R24, R26 e R27 são definidos como acima para Fórmula (III). O compostode piperidin-4-ona de Fórmula (XIVa) é produzido como descrito acima noEsquema 3. Um composto de benzo[1,4]dioxano-piperazina tendo a Fórmula(XXIII) é produzido reagindo-se uma piperidina com um benzo[1,4]dioxanosubstituído com um bom grupo de saída, por exemplo, um halogênio -OTs, -OMs ou -OTr, sob condições eficazes para produzir um composto de Fórmu-la (XXIII). O composto de Fórmula (XXIII) é reagido com o composto de pipe-ridin-4-ona de Fórmula (XIVa) como descrito acima no Esquema 1 para pro-duzir o composto de quinolina de benzo[1,4]dioxano piperazina-piperidina deFórmula (XXIV).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 86</formula>
Esquema 5a ilustra uma produção alternativa de um compostode benzo[1,4]dioxano-piperazina tendo a Fórmula (XXIII) em que Ra, Rb, R24,R26, e R27 são definidos como acima para Fórmula (III). Um nitro-benzodioxano de Fórmula (XXI) é reagido sob condições eficazes para pro-duzir um composto de Fórmula (XXII). O composto de Fórmula (XXII) é rea-gido com uma bis(2-cloroetil)amina sob condições eficazes para produzir umcomposto de Fórmula (XXIII).
Esquema 5a
<formula>formula see original document page 87</formula>
Esquema 6 ilustra a produção de um composto ou sal farmaceu-ticamente aceitável de um composto de Fórmula (III) em que R99 é um com-posto de benzofurano e Ra, Rb, R7, Re, R9, R10. R11, R12, R20, R21, R22 e R23são definidos como acima para Fórmula (III). O composto de piperidin-4-onade Fórmula (XIVa) é produzido como descrito acima no Esquema 3. O ben-zofuranono de Fórmula (XXXI) é reagido com uma piperazina protegida sobcondições eficazes para produzir composto de piperazina proregida por ben-zofuran-N de Fórmula (XXXII). Grupos de proteção adequados (Xi) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, sem limitação,etoxicarbonila. A desproteção do grupo N de proteção (tal como por hidróli-se) do composto de Fórmula (XXXII) fornece um composto de fórmula (V). Abenzofuran-piperazina de Fórmula (V) é em seguida reagida com o compos-to de piperidin-4-ona de Fórmula (XIV) como descrito acima no Esquema 1para produzir o composto de piperazina-piperidina de Fórmula (XXV).Esquema 6
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Esquema 7 ilustra a produção de um composto ou sal farmaceu-ticamente aceitável de um composto de Fórmula (IV) em que Ra, Rb, R13,Ru, R15, Ri6, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 e R39 são definidos comoacima para Fórmula (IV). Como mostrado no Esquema 7, um composto defenil-piperazina opcionalmente substituída de Fórmula (XXVI) é reagido comuma piperazina protegida opcionalmente substituído sob condições eficazespara fornecer o composto de Fórmula (XXVII), em que Xi é um grupo de pro-teção. Grupos de proteção adequados são bem-conhecidos por aqueles ver-sados na técnica e incluem, sem limitação, terc-butoxicarbonila. O compostode Fórmula (XXVII) é reagido sob condições eficazes para remover o grupode proteção, provendo um composto de fenil-piperazina-piperidina de Fór-mula (XXVIII). O composto de fenil-piperazina-piperidina de Fórmula (XXVIII)é reagido com um composto de arila cíclica de Fórmula (XXIX) possuindogrupo de saída adequado (W) sob condições eficazes para fornecer o com-posto de Fórmula (IV).
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Esquema 7
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Os Esquemas 1-7 ilustram a metodologia usada para prepararcompostos particulares da presente invenção.
Alguém versado na técnica reconhecerá que os Esquemas 1-7podem ser adaptados para produzir os outros compostos de acordo com apresente invenção e que outros métodos podem ser usados para produzir oscompostos da present Invenção.
Administração Terapêutica
Quando administrado a um animal, os compostos ou sal farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos podem ser administrados puros oucomo um componente de uma composição que compreende um veículo ouveículo fisiologicamente aceitável. Uma composição farmacêutica da inven-ção pode ser preparada usando um método compreendendo misturar ocomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo,excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma mistura pode serrealizada usando métodos bem-conhecidos para misturar um composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo, excipiente,ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As presentes composições farmacêuticas, compreendendocompostos ou sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção,podem ser administradas oralmente. O composto da invenção pode tambémser administrado por qualquer outra rotina conveniente, por exemplo, porinfusão ou por injeção de bolo, por aborção através dos revestimentos epite-liais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal, e intestinal,etc.) e pode ser administrado juntamente com outro agente terapêutico. Aadministração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de liberação co-nhecidos, incluindo encapsulação em lipossomas, micropartículas, micro-cápsulas, e cápsulas, cpodem ser usados.
Métodos de administração incluem, porém não são limitados à,intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intra-nasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, re-tal, por inalação, ou tópica, particularmenteaos ouvidos, nariz, olhos, ou pele.Em alguns casos, a administração resultará da liberação do composto ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente sangüínea. O mo-do de de administração é deixado à discrição do médico.
Em uma modalidade, o composto da invenção é oralmente ad-ministrado.
Em outra modalidade, o composto da invenção é intravenosa-mente administrado.
Em outra modalidade, pode ser desejável administrar o compos-to da invenção localmente. Isto pode ser obtido, por exemplo, por infusãolocal durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjução com umcurativo de ferimento após cirurgia, por injeção, por meio de um catéter, pormeio de um supositório ou edema, por meio de um implante, o referido im-plante sendo de um material gelatinso, poroso ou não poroso, incluindomembranas, tal como membrana sialástica ou fibras.
Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir o compos-to da invenção no sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gas-trointestinal por qualquer rotina adequada, incluindo intraventricular, injeçãointratecal, injeção paraspinal, injeção epidural, enema, e por injeção adjacen-te ao nervo periferal. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um ca-téter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um re-servatório Ommaya.A administração pulmonar pode também ser empregado, porexemplo, por uso de um inalador ou nebulizado, e formulação com um agen-te aerossolizante, ou por meio de perfusão em um tensoativo pulmonar sin-tético ou fluorocarboneto. Em certas modalidades, o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto can pode ser formulado como umsupositórios, com excipientes e aglutinantes tradicionais tal como triglicerí-deos.
Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser liberadoem um vesículo, em particular um Iipossoma (vide Langer, Science249:1527-1533 (1990) and Treat e outro, Liposomes in the Therapy of Infec-tious Disease e Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Em ainda outra modalidade, o composto da invenção pode serliberado em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberaçãosustentada (vide, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Con-trolled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberaçãocontrolada ou sustentada descritos na revisão por Langer, Science249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modalidade,uma bombapode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald e outro, Surgery 88:507 (1980);e Saudek e outro, N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). Em outra modalidade,materiais poliméricos podem ser usados (vide Medicai Applications of Con-trolled Release (tanger e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design e Performance (Smolen e Ball eds., 1984); Ranger ePeppas, J. MacromoL Sei. Rev. Macromoi Chem. 2:61 (1983); Levy e outro,Science 228:190 (1935); During e outro, Ann. Neural. 25:351 (1989); e Ho-ward e outro, J. Neurosurg. 7±-A05 (1989)).
As presentes composições podem opcionalmente compreenderuma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente adequado.
Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos,tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal,vegetal e sintética, tal como óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de giras-sol e os similares. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser sa-lina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloi-dal, uréia e os similares. Além disso, agentes auxiliaries, estabilizantes, es-pessantes, lubrificantes e colorizantes podem ser usados. Em uma modali-dade os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéries quando admi-nistrados a um animal. O excipiente fisiologicamente aceitável deve ser es-tável sob as condições de fabricação e estocagem e devem ser preservadoscontra a ação contaminante de microorganismos. Água é um excipiente útilquando o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto éadministrado intravenosamente. Soluções de salina e soluções de glicerol edextrose aquosas podem também ser empregadas como excipientes líqui-dos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamenteaceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose,gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, sílica-gel, estearato de sódio, mo-noestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol,propileno, glicol, água, etanol e os similares. As presentes composições, sedesejado, podem também conter quantidades menores de agentes umectan-te e emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.
Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções,suspensões, emulsões, xaropes, e elíxires. O composto ou sal farmaceuti-camente aceitável do composto desta invenção pode ser dissolvido ou sus-penso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, umsolvente orgânico, uma mistura de ambos, ou gordura ou óleos farmaceuti-camente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceu-ticamente aceitáveis incluindo solubilizadores, emulsificantes, tampões, a-gentes conservantes, aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espes-santes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizantes, ou osmorregulado-res. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e pa-renteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima, porexemplo, derivados de celulose, incluindo solução de celulose de carboxime-tila de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, porexemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco eóleo de amendoim fracionados). Para administração parenteral o veículopode também ser um éster oleoso tais como oleato de etila e miristato deisopropila. Os veículos líquidos estéries são usados em composições deforma líquida estéril para administração parenteral. To veículo para composi-ções pressurizadas podem ser hidrocarboneto halogenado ou outro prope-lante farmaceuticamente aceitável.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções,suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulascontendo líquidos, pós, formulações de liberação sustenatada, supositórios,emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequa-da de uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsu-la. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis adequadossão descritos em Remington1S Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (AlfonsoR. Gennaro, ed., .19a ed. 1995).
Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é formulado de acordo com procedimentso de rotinacomo uma composição adaptada para administração a seres humanos.Composições para liberação oral podem ser na forma de comprimidos, Io-zangos, formas bucais, pastilhas, soluções ou suspensões aquosas ou oleo-sas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixirs, por exemplo.Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes,por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame ou sacarina;agentes aromatizantes tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou cere-ja; agentes colorantes; e agentes conservantes, para fornecer uma prepara-ção farmaceuticamente palatável. Em pós, o veículo pode ser um sólido fi-namente dividido, que é uma mistura com o composto finamente dividido ousal farmaceuticamente aceitável do composto. Em comprimidos, o compostoou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado com um veícu-lo tendo uma propriedades de compressão necessária em proporções ade-quadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimi-dos podem conter até cerca de 99% do composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto.
Cápsulas podem conter misturas dos compostos ou sal farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos com cargas inertes e/ou diluentestais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, milho, batata,amido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó(tal como celuloses cristalinas ou microcristalinas), farinha de trigos, gelati-nas, gomas, etc.
Formulações de comprimido podem ser feitas por métodos decompressão, granulação úmida, ou granulação seca e utilizam agentes mo-dificadores de superfície, desintegrantes, lubrificantes, agentes de ligação,diluentes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo tensoativos), agentes desuspensão ou estabilizantes (incluindo, porém não limitado a, estearato demagnésio, ácido esteárico, Lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose,dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina,carboximetil celulose de sódio, cálcio de carboximetilcelulose, polivinilpirroli-dina, ácido algínico, goma de acácia, goma xantano, citrato de sódio, silica-tes de complexo, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dedicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras debaixa fusão, e resinas permutadoras de íon.) Agentes modificadores de su-perfície incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniôni-cos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície inclu-em, porém não são limitados a, poloxamer 188, cloreto de benzalcônio, es-tearato de cálcio, álcool de cetostearílico, cera emulsificante de cetomacro-gol, ésteres de sorbitan, dióxido dé silicone coloidal, fosfatos, dodecilsulfatode sódio, silicato de alumínio de magnésio, e trietanolamina.
Entretanto, quando em uma forma de comprimido ou pílula, ascomposições podem ser revestidos para retardar a desintegração e absor-ção no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo uma ação sustentadadurante um período prolongado de tempo. Membranas seletivamente per-meáveis circundando um composto de ação osmoticamente ativa ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto são também adequados paracomposições oralmente administradas. Nestas últimas plataformas, o fluídodo ambiente que circunda a cápsula pode ser inibido pelo composto impul-sador, que dilata-se para exibir o agente ou composição de agente atravésde uam abertura. As plataformas de liberação podem fornecer um perfil deliberação de ordem essencialmente zero quando em oposição aos perfismáximos de formulações de liberação imediata. Um material de retardamen-to tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode tambémser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrões tais comomanitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose,e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de grausfarmacêuticos.
Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto pode ser formulado para administração intravenosa.
Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendemtampão aquoso isotônico estéril. Em que necessário, as composições podemtambém incluir um agente solubilizante. Composições para administraçãointravenosa podem opcionalmente incluir uma anestesia local tal como Iigno-caína para diminuir a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientessão fornecidos separadamente ou misturados juntamente em forma Sde do-sagem unitária, por exemplo, como um pó Iiofilizado seco ou concentradolivre de água em um recipiente hermaticamente selado tal como uma âmpolaou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Em que o composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto deve ser administrado porinfusão, ele pode ser aplicado, por exemplo, com um frasco de infusão con-tendo salina ou água de grau farmacêutico estéril. Em que o composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto é administrado por injeção,uma âmpola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecida a fimde que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Em outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto pode ser administrado transdermicamente através douse de um emplastro transdérmico. Administrações transdérmicas incluemadministrações sobre a superfície do corpo e revestimentos internos daspassagens corpóreas incluindo tecidos epiteliais e mucosas. Tais adminis-trações podem ser realizadas usando os presentes compostos ou sal farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos, em loções, cremes, espumas, em-plastros, suspensões, soluções, e supositórios (por exemplo, retal ou vaginal).
A administração transdérmica pode ser realizada através do usode um emplastro transdérmico contendo o composto ou sal farmaceutica-mente aceitável do composto e um veículo que é inerte ao composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto, é não tóxico à pele, e permite aliberação do agente para absorção na corrente sangüínea por meio da pele.O veículo pode tomar qualquer número de formas tais como cremes ou un-güentos, pastas, géis ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou ungüentospodem ser emulsões semi-sólidas ou líquidas viscosas do tipo óleo-em-águaou água-em-óleo. Compreendidas pastas de pós absorventes dispersos empetróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem tambémser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usadospara liberar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto nacorrente sangüínea, tal como uma membrane semipermeável cobrindo umreservatório contendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingredienteativo.
Os compostos ou sal farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos da invenção podem sér retalmente ou vaginalmente administrados naforma de um supositório convencional. Formulações de supositórios podemser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ousem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e gliceri-na. Bases de supositórios solúveis em água, tais como polietileno glicóis devários pesos moleculares, podem também ser usados.
O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to pode ser administrado por meios de liberação controlada ou liberação sus-tentada ou por dispositivos de liberação conhecidos por aqueles versados natécnica. Tais formas de dosagens podem ser usadas para fornecer liberaçãocontrolada ou sustentada de um ou mais ingrediente ativos usando, por e-xemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, mem-branas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentso de multicamadas,micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação destes parafornecer os perfis de liberação desejados em proporções variadas. Formula-ções de liberação controlada ou sustentada adequadas conhecidas por a-queles versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser fa-cilmente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. Ainvenção, desse modo, abrangem formas de dosagem unitária simples ade-quadas para administração oral tais como, porém não limitado a, comprimi-dos, cápsulas, cápsulas de gel, e caplets que são adaptadas para liberaçãocontrolada ou sustentada.
Em uma modalidade a composição de liberação controlada ousustentada compreende uma quantidade mínima do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto para tratar ou prevenir um distúr-bio relacionado com 5-HTiA em uma quantidade mínima de vezes. As vanta-gens das composições de liberação controlada ou sustentada incluem ativi-dade prolongada do fármaco, freqüência de dosagem reduzida, e compla-cência aumentada pelo animal que está sendo tratado. Além disso, compo-sições de liberação controlada ou sustentada podem favoravelmente afetar otempo de início de ação ou outras características, tal como os níveis sangüí-neos do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, epodem, portanto, reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
Composições de liberação controlada ou sustentada podem ini-cialmente liberar uma quantidade do composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto que prontamente produz o efeito terapêutico ou profi-lático desejado, e libera gradualmente e continuamente outras quantidadesdo composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto para man-ter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolon-gado de tempo. Para manter um nível constante do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto no corpo, o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto pode ser liberado da forma dedosagem na taxa que substituirá a quantidade do composto ou um sal far-maceuticamente aceitável do composto sendo metabolizado e excretado docorpo. A liberação controlada ou sustentada de um ingrediente ativo podeser estimulada por várias condições, incluindo porém não limitado à, mudan-ças no pH, mudanças na temperatura, concentração ou disponibilidade deenzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condições fi-siológicas ou compostos.
Em certas modalidades, a presente invenção está direcionadaaos fármacos dos compostos ou sal farmaceuticamente aceitáveis de com-postos da presente invenção. Várias formas de fármacos são conhecidas natécnica, por exemplo, como descritos em Bundgaard (ed.), Design of Pro-drugs, Elsevier (1985); Widder e outro, (ed.), Métodos in Enzymology, vol. 4,Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen e outro, (ed.); "Design e Appli-cation of Prodrugs", Textbook of Drug Design e Development, Capítulo 5,113-191 (1991); Bundgaard e outro, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard e outro, J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); e Higuchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society (1975).
A quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto delivered é uma quantidade que é eficaz para tratar ou pre-venir um distúrbio relacionado com 5-HTiA. Além disso, ensaios in vitro ou invivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar taxas dedosagem ideais. A dose precisa a ser empregado pode também dependerda rotina de administração, a condição, a seriedade da condição que estásendo tratada, bem como vários fatores físicos relacionadas ao indivíduoque está sendo tratado, e pode ser decidida de acordo com o diagnóstico deum prático de cuidados com a saúde. Dosagens equivalentes podem seradministradas durantes vários períodos de tempo incluindo, porém não limi-tado a, em torno de cada 2 horas, em torno de cada 6 horas, em torno decada 8 horas, em torno de cada 12 horas, em torno de cada 24 horas, emtorno de cada 36 horas, em torno de cada 48 horas, em torno de cada 72horas, em torno de cada semana, em torno de cada duas semanas, em tor-no de cada três semanas, em torno de cada mês, e em torno de cada doismeses. O número e freqüência de dosagens correspondentes para um cursocompleto de terapia será determinada pelo diagnóstico de um prático de cui-dados com a saúde. As quantidades de dosagem eficazes descritas aquireferem-se à quantidades totais administradas; isto é, se mais do que umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto for adminis-trado, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade totaladministrada.
A quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto que é eficaz para tratar ou prevenir um distúrbio relaciona-do com 5-HTia tipicamente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 600mg/kg do peso corporal por dia, em uma modalidade, de cerca de 1 mg/kg acerca de 600 mg/kg do peso corporal por dia, em outra modalidade, de cercade 10 mg/kg a cerca de 400 mg/kg do peso corporal por dia, em outra moda-lidade, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 200 mg/kg do peso corporal por dia,em outra modalidade, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do pesocorporal por dia, em outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 10mg/kg do peso corporal por dia, em outra modalidade, de cerca de0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia, em outra moda-lidade, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal pordia, e em outra modalidade, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg dopeso corporal por dia.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica está em formade dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido, cápsula, pó, solu-ção, suspensão, emulsão, grânulos, ou supositório. Em tal forma, a compo-sição é sub-dividida em dose única contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser composições emba-ladas, por exemplo, pós embaladas, frascos, âmpolas, seringas pré-carregadas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária podeser, por exemplo, a cápsula ou comprimido em si, ou ela pode ser o númeroapropriado de quaisquer tais composições em forma embalada. Tais formasde dosagem unitária podem conter de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 250mg/kg, e podem ser fornecidas em uma dose única ou em duas ou mais do-ses divididas. Variações na dosagem necessariamente ocorrerá dependendoda espécie, peso e condição do paciente que está sendo tratado e a respos-ta individual de paciente ao medicamento.
Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de0,01 a cerca de 1000 mg, Em outra modalidade, a forma de dosagem unitá-ria é de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg; em outra modalidade, a forma dedosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg; em outra modalida-de, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg; emoutra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cercade 50 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é de cerca de0,01 a cerca de 25 mg; em outra modalidade, a forma de dosagem unitária éde cerca de 0,01 a cerca de 10 mg; em outra modalidade, a forma de dosa-gem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg; e em outra modalidade, aforma de dosagem unitária é de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg;
O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to pode ser ensaiado in vitro ou in vivo para a atividade terapêutica ou profi-lática desejada antes de usar em animais. Sistemas de modelo de animalpodem ser usados para demonstrar segurança e eficácia.
Os presentes métodos para tratar ou prevenir um distúrbio rela-cionado com S-HT1A podem também compreender administrar outros agen-tes terapêuticos ao animal sendo administrado o composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade o outro agenteterapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.
Quantidade eficazes dós outros agentes terapêuticos são bem-conhecidos para aqueles versados na técnica. Entretanto, ela inclui-se bemna competência do técnico versado para determinar a feixa eficaz de quanti-dade ideal do agente terapêutico. O composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto e o outro agente terapêutico podem agir aditivamenteou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalidade da inven-ção, em que outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quanti-dade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to é menor do que sua quantidade eficaz seria em que o outro agente tera-pêutico não é administrado. Neste caso, sem ser ligado pela teoria, acredita-se que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e ooutro agente terapêutico age sinergisticamente. Em alguns casos, o pacienteem necessidade de tratamento está sendo tratado com um ou mais outrosagentes terapêuticos. Em alguns casos, o paciente em necessidade de tra-tamento está sendo tratado com pelo menos dois outros agentes terapêuticos.
Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionadodo grupo consistindo em um ou mais agentes antidepressivos, agentes anti-ansiedade, um agente antipsicótico, ou realçadores cognitivos. Exemplos declasses de antidepressivos que podem ser usados em combinação com oscompostos ativos desta invenção incluem inibidores de recaptação de nore-pinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), antago-nistas de receptor de" NK-1-, inibidores de monoamina oxidase (MAOs), inibi-dores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de recaptaçãode serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação decorticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenorreceptor, e antidepressivosatípicos. Inibidores de recaptação de norepinefrina adequada incluem tricli-clos de amina terciária e triciclos de amina secundária. Tricliclos de aminaterciária e triciclos de amina secundária adequados incluem amitriptilina,clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, i-prindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e ma-protilina. Inibidores de recaptação de serotonina seletiva adequados incluemfluxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. E-xemplos de inibidores de monoamina oxidase adequados incluem isocarbo-xazida, fenelzina, e tranilcipromina. Inibidores reversíveis de monoaminaoxidase adequados incluem moclobemida. Inibidores de recaptação de sero-tonina e noradrenalina adequados de uso na presente invenção incluem ven-lafaxina, nefazodona, milnacipran, e duloxetina. Antagonistas de CRF ade-quados incluem aqueles compostos descritos em Publicação de Patente In-ternacional N2s WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 eWO 94/13677. Antidepressivos atípicos adequados incluem bupropion, lítio,nefazodona, trazodona e viloxazina. Antagonistas de receptor de NK-1 ade-quados incluem aqueles referidos na Publicação de Patente InternacionalWO 01/77100.
Agentes antiansiedade que podem ser usados em combinaçãocom os compostos ativos desta invenção incluem sem limitação, agonistasou antagonistas de benzodiazepinas e serotonina 1A (5-HT1A), especialmen-te agonistas de 5-HTiA, e antagonistas de fator de liberação (CRF) de corti-cotropina. Benzodiazepinas adequadas exemplares incluem alprazolam,clordiazepóxid, clonazepan, clorazepato, diazepan, halazepan, lorazepan,oxazepan, e prazepam. Agonistas ou antagonistas de receptor 5-HTiA ade-quados exemplares incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona.
Agente antipsicóticos que são usados em combinação com oscompostos ativos desta invenção incluem sem limitação, fetiazina alifática,uma fenotiazina de piperazina, um butirofenona, uma benzamida substituída,e uma tioxantina. Exemplos adicionais de tais fármacos incluem sem limita-ção, haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol, eziprasidona. Em alguns casos, o fármaco é um anticonvulsivante, por exem-plo, fenobarbital, fenitoína, primidona, ou carbamazepina.
realçadores cognitivos que são co-administrados com os com-postos de antagonistas de 5-HTiA desta invenção incluem, sem limitação,fármacos que modulam os níveis neurotransmeissores (por exemplo, inibido-res de acetilcolinesterase ou colinesterase, agonistas de receptor adrenérgi-co ou antagonistas de receptor de serotonina), fármacos que modulam onível de Αβ solúvel, formação de fibrila amilóide, ou carga de placa amilóide(por exemplo, inibidores de γ-secretase, inibidores de β-secretase, terapiasde anticorpos, e enzimas degradativas), e fármacos que protegem a integri-dade neuronal (por exemplo, antioxidantes, inibidores de cinase, inibidoresde caspase, e hormônios). Outros fármacos candidates representativos quesão co-administrados com os compostos da invenção incluem inibidores decolinesterase, (por exemplo, tacrina (COGNEX®), donepezil (ARICEPT®),rivastigmina (EXELON®) galantamina (REMINYL®), metrifonato, fisostigmina,e Huperzine A), antagonistas e agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA)(por exemplo, dextrometorfan, memantina, maleato de dizocilpina (MK-801),xenon, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenpro-dil, CP-101606 (Pfizer), Delucemina, e compostos descritos na Patente dosEstados Unidos N- 6,821,985 e 6,635,270), ampacinas (por exemplo, ciclo-tiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®), CX-717, CX-516, CX-614, e CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvina, CA), S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3-4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina (vide Zivkovic e outro, 1995, J. Pharma-col Exp. Therap., 272:300-309; Thompson e outro, 1995, Proc. Natl. Acad.Sei. USA, 92:7667-7671), 3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido (Yamada, e outro, 1993, J.Neurose. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-1,2,4-benzotiadiazina-S,S-dióxido; e compostos descritos na Patente dos Estados Unidos N- 6,620,808e Pedido de Patente Internacional N2s WO 94/02475, WO 96/38414, WO97/36907, WO 99/51240, e WO 99/42456), moduladores do complexo debenzodiazepina (BZD)/GABA (por exemplo, progabida, gengabina, zaleplon,e compostos descritos na Patente dos Estados Unidos N5 5,538,956,5,260,331, e 5,422,355); antagonistas de serotonina (por exemplo, modula-dores de receptor 5-HT, incluindo outros compostos de antagonistas de 5-HTia antagonistas de 5-HT6 antagonistas (incluindo sem limitação, compos-tos descritos na Patente dos Estados Unidos N2s 6,727,236, 6,825,212,6,995,176, e 7,041,695)); nicotínicos (por exemplo, niacin); muscarínicos(por exemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutin, tol-terodina, propiverina, cloreto de trópsio e darifenacin); inibidores de monoa-mina oxidase tipo B (ΜΑΟ B) (por exemplo, rasagilina, selegilina, deprenila,lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, cloridrato de N-(2-aminoetil)-4-clorobenzamida, e cloridrato de N-(2-aminoetil)-5(3-fluorofenil)-4-tiazolecar-boxamida); inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, inibidores dePDE IV, roflumilast, arofillina, cilomilast, rolipram, RQ-20-1724, teofilina,denbufilina, ARIFLO, CDP-840 (um etano de tri-arila) CP80633 (uma pirimi-dona), RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer), denbufilina (SmithKIine Beecham),arofilina (Almirall), CP-77,059 (Pfizer), pirid[2,3d]piridazin-5-onas (Syntex),EP-685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Seiyaku), e SDZ-ISQ-844 (Novartis));proteínas G; moduladores de canal; imunoterapêuticos (por exemplo, com-postos descritos na Publicação de Pedido de patente dos Estados Unidos N9US 2005/0197356 e US 2005/0197379); agentes de redução anti-amilóideou amilóide (por exemplo, bapineuzumab e compostos descritos na Patentedos Estados Unidos Ng 6,878,742 ou Publicação de Pedido de Patente dosEstados Unidos N25 US 2005/0282825 ou US 2005/0282826); moduladoresde receptor ativada de proliferadores de estatinas e peroxissoma (PPARS)(por exemplo, gemfibrozil (LOPID®), fenofibrato (TRICOR®), maleato de rosi-glitazona (AVANDIA®), pioglitazona (Actos®), rosiglitazona (Avandia®), clofi-brato e bezafibrato); inibidores de cisteinila protease; um inibidor de receptorpara produto final de glicação avançado (RAGE) (por exemplo, aminoguani-dina, piridoxaminam carnosina, fenazinadiamina, OPB-9195, e tenilsetam);agentes neurotrópicos diretos ou indiretos (por exemplo, Cerebrolysin®, pira-cetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neuroi 57:454)); inibidoresde beta-secretase (BACE), α-secretase, imunofilinas, inibidores de caspase-3, inibidores de Src cinase, ativadores de ativador de plasminogênio de teci-do (TPA), moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico), agonistas de M4, inibidores de JNK3, agonistas deLXR, antagonistas de H3, e antagonistas de angiotensina IV. Outros realça-dores cognitivos incluem, sem limitação, acetil-1-carnitina, citicolina, huper-zina, DMAE (dimetilaminoetanol), extrato de Bacopa monneiri, extrato deSage, colina de fosforila de gliçerila de, Ginko biloba e extrato de Ginko bilo-ba, Vinpocetina, DHA1 nootrópicos incluindo Feniltropina, Pikatropina (deCreative Compound, LLC, Scott City, MO), besipirdina, linopirdiná, sibopirdi-na, compostos de estrogênio e estrogênicos, idebenona, T-588 (ToyamaChemical, Japan), e FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.). Compostosdescritos na Patente dos Estados Unidos N2s 5,219,857, 4,904,658,4,624,954 e 4,665,183 são também úteis como realçadores cognitivos comodescritos aqui. Realçadores cognitivos que agem através de um ou mais dosmecanismos acima estão também no escopo desta invenção.
Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto da invenção e realçador cognitivo agem aditivamenteou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalidade, em queum realçador cognitivo e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto da invenção são co-administrados a um animal, a quantida-de eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto dainvenção é menor do que sua quantidade eficaz seria em que o agente real-çador cognitivo não é administrado. Em uma modalidade, em que um real-çador cognitivo e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto da invenção são co-administrados a um animal, a quantidade efi-caz do realçador cognitivo é menor do que sua quantidade eficaz seria emque o composto ou sal farmaceuticamente aceitável da invenção não é ad-ministrado. Em uma modalidade, um realçador cognitivo e um composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção são co-administrados a um animal em doses que são menores do que suas quanti-dades eficazes seriam em que eles não foram co-administrados. Nestes ca-sos, sem ser ligado pela teoria, acredita-se que o composto ou um sal far-maceuticamente aceitável do composto e o realçador cognitivo agem siner-gisticamente.
Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é um agente útilpara tratar uma doença de Alzheimer ou condições associadas com doençade Alzheimer, tal como demência. Agentes exemplares úteis para tratar umadoença de Alzheimer incluem, sem limitação, donepezila, rivastigmina, ga-lantamina, memantina, e tacrina.
Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é administrado concorrentemente com outro agenteterapêutico.
Em uma modalidade, uma composição compreendendo umaquantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico dentro damesma composição pode ser administrada.
Em outra modalidade, uma composição compreendendo umaquantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto e uma composição separada compreendendo uma quantidadeeficaz de outro agente terapêutico pode ser concorrentemente administrada.Em outra modalidade, uma quantidade eficaz do composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto é administrada antes da ou subseqüen-te à administração de uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico.
Nesta modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto é administrado ao mesmo tempo que o outro agente terapêuticoexerce seu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administradoao mesmo tempo que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto exerce seu efeito preventivo ou terapêutico para tratar ou prevenirum distúrbio relacionado com 5-HT1A.
Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece umacomposição compreendendo uma quantidade eficaz do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto da presente invenção e um veícu-lo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição tam-bém compreende um segundo agente terapêutico.
Em outra modalidade, a composição também compreende umagente terapêutico selecionado do grupo consistindo em um ou mais outrosagentes antidepressivos, agentes antiansiedade, um agente antipsicóticosou realçadores cognitivos. Antidepressivos, agentes antiansiedade, um a-gente antipsicóticos e realçadores cognitivos adequados para uso na com-posição incluem os antidepressivos, agentes antiansiedade, um agente an-tipsicóticos e realçadores cognitivos fornecidos acima.
Em outra modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável éadequado para administração e a composição compreende uma forma dedosagem oral.
Usos terapêuticos ou Profiláticos
Em uma modalidade, os compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis como 5-HT1A re-ceptor antagonistas. Em outra modalidade, os compostos ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis comoagonistas de receptor 5-HT1A. Compostos que são antagonistas e/ou agonis-tas de 5-HT1A podem facilmente ser identificados por aqueles versados natécnica usando numerosos métodos reconhecidos na técnica, incluindo pro-cedimentos de teste farmacológicos padrão tal como aqueles descritos aqui.Conseqüentemente, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção são úteis para tratar um mamífero com umdistúrbio relacionado com 5-HTiA. Um exemplo não Iimitante de um distúrbioque os antagonistas de receptor 5-HTiA são úteis para tratar é distúrbio rela-cionado com cognição, enquanto um exemplo não Iimitante de um distúrbiosque os agonistas de receptor 5-HT1A são úteis para tratar é distúrbio relacio-nado com ansiedade. Em algumas modalidades, os compostos e sais far-macêuticos da invenção são úteis para melhorar os déficits cognitivos oufunção cognitiva. Exemplos de melhoras na função cognitiva incluem, semlimitação, melhora de memória e retenção de informação de adquirida. Con-seqüentemente, os compostos e sais farmacêuticos da invenção são úteispara reduzir a perda de memória e cognição e para manter a função inde-pendente para pacientes afligidos com um dsitúrbio relacionado com cogni-ção. Desse modo, em uma modalidade, os compostos e sais farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos da presente invenção que agem como an-tagonistas de receptor 5-HTia receptor antagonistas são úteis para tratar ummamífero com um dsitúrbio relacionado com cognição. Em uma modalidade,os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da pre-sente invenção que agem como antagonistas de receptor 5-HT1A são úteispara melhorar a função cognitive de um mamífero. Similarmente, em umamodalidade, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos da presente invenção que agem como agonistas de receptor 5-HTiAsão úteis para tratar um mamífero com um distúrbio relacionado com ansie-dade.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratarum distúrbio relacionado com 5-HTiA, compreendendo administrar a ummamífero em necessidade disto um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto de Fórmula (I), Fórmula (Γ), Fórmula (I"), Fórmula(l"a), Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em uma quantidade eficazpara tratar um distúrbio relacionado com 5-HTiA. Em uma modalidade, a in-venção fornece um método para tratar um dsitúrbio relacionado com cogni-ção, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disto umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula(I)1 Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III) ouFórmula (IV) em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionadocom 5-HT1A. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tra-tar um distúrbio relacionado com ansiedade, compreendendo administrar aum mamífero em necessidade disto um composto ou um sal farmaceutica-mente aceitável do composto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fór-mula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em uma quantidadeeficaz para tratar um distúrbio relacionado com 5-HT1 A.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratarDoença de Alzheimer, compreendendo administrar a um mamífero em ne-cessidade disto um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula .(Ian)1 Fórmula(II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) em uma quantidade eficaz para tratar do-ença de Alzheimer. Em uma modalidade, o método para tratar uma doençade Alzheimer inclui administrar um segundo agente terapêutico. Em algumasmodalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antidepressivo, umagente antiansiedade, um agente antipsicótico, ou um realçador cognitivo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratarcomprometimento cognitivo brando (MCI), compreendendo administrar a ummamífero em necessidade disto um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula(Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) em uma quantidade eficazpara tratar comprometimento cognitivo brando (MCI). Em uma modalidade, ométodo para tratar MCI inclui administrar um segundo agente terapêutico.
Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente anti-depressivo, um agente antiansiedade, um agente antipsicótico, ou um real-çador cognitivo.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratardepressão, compreendendo administrar a um mamífero em necessidadedisto um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um compostode Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula(III), ou Fórmula (IV) em uma quantidade eficaz para tratar depressão. Emuma modalidade, o método para tratar depressão inclui administrar um se-gundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente te-rapêutico é um agente antidepressivo, um agente antiansiedade, um agenteantipsicótico, ou um realçador cognitivo.
Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica para tratar um distúrbio relacionado com 5-HT1A, a composi-ção incluindo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um com-posto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II),Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Em algumas modalidades, a invenção forneceuma composição farmacêutica para tratar um dsitúrbio relacionado com cog-nição, a composição incluindo um composto ou sal farmaceuticamente acei-tável de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula(l"a), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Em algumas modalidades, ainvenção fornece uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio re-lacionado com ansiedade, a composição incluindo um composto ou sal far-maceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição far-macêutica para tratar Doença de Alzheimer, a composição incluindo umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór-mula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (1"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III),ou Fórmula (IV).
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição far-macêutica para tratar comprometimento cognitivo brando (MCI), a composi-ção incluindo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto de Fórmula (I), Fórmula (I1), Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula(II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição far-macêutica para tratar depressão, a composição incluindo um composto ouum sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), Fórmu-la (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).Em uma modalidade, os compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis para tratar disfun-ção sexual, por exemplo, disfunção sexual associada com tratamento defármaco tal como tratamento de fármaco com um antidepressivo, um antipsi-cótico, ou an anticonvulsivante. Conseqüentemente, em uma modalidade, ainvenção fornece um método para tratar disfunção sexual associada comtratamento de fármaco em um paciente em necessidade deste. O métodoinclui administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais doscompostos descritos aqui. Em algumas modalidades, o tratamento de fárma-co é tratamento de fármaco antidepressivo, tratamento de fármaco antipsicó-tico, ou tratamento de fármaco anticonvulsivante. o composto pode ser umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula(I), Fórmula (I1)1 Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II)1 Fórmula (III), ouFórmula (IV).
Em certas modalidades, o fármaco associado com disfunçãosexual é um inibidor de recaptação de serotonina seletiva (SSRI) (por exem-plo, fluxetina, citalopram, escitalopram oxalato, maleato de fluvoxamina, pa-roxetina, ou sertralina), um antidepressivo tricíclico (por exemplo, desiprami-na, amitriptilina, amoxipina, clomipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina,protriptilina, trimipramina, dotiepin, butriptilina, iprindol, ou lofepramina), umcomposto da classe de aminocetona (por exemplo, bupropion). Em algumasmodalidades, o fármaco é um inibidor de monoamina oxidase (MAOI) (porexemplo, fenelzina, isocarboxazida, ou tranicipromina), um inibidor de recap-tação de serotonina e norepineferina (SNRI) (por exemplo, venlafaxina, ne-fazodona, milnacipran, duloxetina), um inibidor de recaptação de norepinefri-na (NRI) (por exemplo, reboxetina), um agonista parcial de 5-HT-ia (por e-xemplo, buspirona), um antagonista de receptor 5-ΗΪ2Α (por exemplo, nefa-zodona), um fármaco antipsicótico atípico. Exemplos de tais fármacos antip-sicóticos incluem fetiazina alifática, uma piperazina fenotiazina, uma butiro-fenona, uma benzamida substituída, e uma tioxantina. Exemplos adicionaisde fármacos incluem haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozi-da, aripiprazol, e ziprasidona. Em alguns casos, o fármaco é um anticonvul-sivante, por exemplo, fenobarbital, fenitoína, primidona, ou carbamazepina.Em alguns casos, o paciente em necessidade de tratamento para disfunçãosexual está sendo tratado com pelo menos dois fármacos que são fármacosantidepressivos, fármacos antipsicóticos, fármacos anticonvulsivante, ouuma combinação destes.
Em algumas modalidades da invenção, a disfunção sexual com-preende uma deficiência na ereção peniana.
A invenção também fornece um método de melhorar a funçãosexual em um paciente em necessidade disto. O método inclui administrarao paciente uma queficaz de um ou mais dos compostos descritos aqui. ocomposto pode ser um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto de Fórmula (I), Fórmula (I1)1 Fórmula (lM), Fórmula (l"a), Fórmula(II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).
Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição far-macêutica para tratar disfunção sexual associada com tratamento de fárma-co, a composição incluindo um composto ou sal farmaceuticamente aceitávelde um composto de Fórmula (I)1 Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (l"a),Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Em algumas modalidades, fár-maco é um antidepressivo, um antipsicótico, ou um anticonvulsivante. Emoutras modalidades, o composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto é eficaz para melhorar disfunção sexual em um modelo de animalde disfunção sexual associada com fármaco tratamento com fármaco, porexemplo, em um modelo de animal de disfunção sexual que é um modeloinduzido por fármaco antidepressivo de disfunção sexual.
Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos de Fórmula (I), Fórmula (!'), Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II),Fórmula (III) ou Fórmula (IV) são também úteis na fabricação de medica-mentos para tratar um distúrbio relacionado com 5-HTia em um mamífero.
Similarmente, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula (II),Fórmula (III) ou Fórmula (IV) são também úteis na fabricação de medica-mentos para tratar um dsitúrbio relacionado com cognição em um mamífero.Da mesma forma, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de Fórmula .(I),. Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (l"a), Fórmula(II), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) são também úteis na fabricação de medi-camentos para tratar um distúrbio relacionado com ansiedade em um mamífero.
EXEMPLOS
Preparação de Compostos de Piperazina-piperidina
A) Preparação de 6-metóxi-8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazinil}quinolina e intermediários
<formula>formula see original document page 112</formula>
Em um frasco de 3 gargalos de 500 ml equipado com um agita-dor mecânico, um condensador de refluxo, foram adicionados em ordem sul-fato ferroso (2,0 g), cloridrato de 4-amino-3-clorofenol (6,4 g, comercialmentedisponível), nitrobenzeno (2.9 mL) e uma solução de ácido bórico (3,0 g) emglicerol (16 g). Em seguida ácido sulfúrico concentrado (9 mL) foi adicionadogota por gota com resfriamento. O banho de gelo foi removido e substituídopor um banho de óleo e a mistura foi aquecida cautelosamente para 120°Cdurante 2 horas, em seguida a 150°C e mantendo agitação sob esta tempe-ratura durante 20 horas. Após agitação, a reação foi despejada em gelocomprimido e a solução resultante foi neutralizada com K2C03. O produtofoi separado como um sólido marrom claro que foi filtrado, lavado com águae hexanos e secado em um forno em vácuo (35°C) durante a noite forne-cendo 7 g (77 %) do produto desejado. MS (ES) m/z (intensidade relativa):180(M++-H, 100).2) 8-cloro-6-metoxiauinolina
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de 3,3 g de 8-cloro-6-hidroxiquinolina (Etapa 1,3,3 g) em dimetilformamida foi adicionado K2CO3 (3,8 g), seguido por iodo-metano (5,2 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. Água foi em seguida adicionada e a mistura aquosa foi extraída comCH2CI2- As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantâneo em sílica-gel usando 100%de CH2CI2, para fornecer 2,2 g do produto desejado como um sólido bege;MP = 74-75°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 194 (M+H)+ (100).
A uma mistura de 8-cloro-6-metoxiquinolína (Etapa 2, 2.7 g) emtetraidrofurano anidroso, foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(Pd2(dbá)3, 0,064 g), terc-butóxido de sódio (1,9 g), 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (CYMAP, 0,08 g) e terc-butoxicarbonilap\pemz\na(3,4 g). A mistura foi refluxada durante 5 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluídacom éter, filtrada através de celita e concentrada em um evaporador girató-rio. O material bruto foi purificado por cromatografia instantâneo usando100% de CH2CI2 para fornecer 4,0 g do produto desejado como um sólidobege; mp = 92-93°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 344 (M++H) (100).
4) 6-metóxi-8-piperazinoauinolina<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 6-metóx\-8-tf-(terc-butoxicarbonila)-4-piperazino]quinolina (Etapa 3, 4,0 g) em 20 mL de dioxano foram adiciona-dos 10 mL de 4 N de HCI/dioxano. A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração avácuo, dissolvido em água, neutralizado com hidróxido de sódio aquoso eextraído com CH2Ck . As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em um evaporador giratóriopara fornecer 2,8 g do produto desejado como um sólido bege; MP = 105-107°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 244 (M+H)+ (100).
5) 8-( 1.4-dioxa-8-azaspairo[4.51dec-8-il)auinolina
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução de 8-bromoquinolina (comercialmente disponível,4,0 g) em 20 mL de tetraidrof urano anidroso, foi adicionadotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, 0,2 g), terc-butóxido desódio (2.6 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1,-binaptila (BINAP, 0,1 g), tetracis-(trifenilfosfina)paládio(O) (0,1 g) e 1,4- dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (3,3 g). Amistura foi refluxada durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Amistura de reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluí-da com éter, filtrada através de celita e concentrada em um evaporador gira-tório. O material bruto foi em seguida purificado por cromatografia instantâ-neo em sílica-gel usando hexano/acetato de etila para fornecer 3,0 g do pro-duto desejado como um óleo marrom; MS (ES) m/z (intensidade relativa):271 (M+H)+(100).<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de {4,0 g) 8-(1,4-dioxa-8-azaspairo[4,5]dec-8-il)quinolina (Etapa 4, 4,0 g) em 10 mL de tetraidrofurano foram adicionados10 mL de 2N de HCI. A reação foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. A mistura foi em seguida diluída com água, feita basicamente comhidróxido de sódio aquoso e extraída com CH2CI. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre o produto anidroso e o produto é extraídocom CH2CI2, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em um evapora-dor giratório e para fornecer 3,2 g do produto desejado como um óleo ama-relo pegajoso; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 227 (M+H)+ (100).
7) 6-metóxi-8-(4-f 1 -(8-auinolinil)-4-piperidinil1-1 -piperazinillauinolina
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 0,247 g de 6-metóxi-8-piperazino-quinolina(Etapa 4) em 10 mL de dicloroetano, foi adicionado 0,226g de 1 -quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Etapa 6) seguido por 0,274 g de triacetoxiboroidreto de só-dio e 0,1 mL de ácido acético. A reação foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e o produto foi extraído comCH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato demagnésio. O produto cristalizado e filtrado para fornecer 0,200 g do produtodesejado. Mp.194-197°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 454 (M++-H,100).
B) Preparação de 6-fluoro-8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazi-nil]quinolina e intermediários<formula>formula see original document page 116</formula>
1) 6-fluoro-8 bromoauinolina
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (comercialmente dis-ponível, 7,0 g), glicerol (7,0 g) e sal de sódio de ácido sulfônico de m-nitrobenzeno (13,0 g) foram adicionados 20 mL de 70 % de ácido sulfúricoem gotas. A temperatura de reação foi elevada para 1502 C durante 4 horas.A mistura em seguida foi resfriada para temperatura ambiente, despejadaem água gelada e filtrada através de celita. O filtrado foi neutralizado comNaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para pro-duzir 3,47g do composto do título como um sólido amarelo-claro; MP = 75-78°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 227 (M+H)+ (100).
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma mistura de 6-fluoro-8-bromoquinolina (Etapa 1, 2,2 g) emtetraidrofurano anidroso, foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)(Pd2(dba)3, 0,045 g) terc-butóxido de sódio (1,3 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila (BINAP, 0,044 g), 0,052g de tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0)(0,052 g) e terc-butoxicarbonila-piperazina (2,2 g). A mistura foi refluxadadurante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi em seguidaresfriada para temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada através decelita e concentrada em um evaporador giratório. O material bruto foi purifi-cado por cromatografia instantâneo usando 100% de CH2CI2 para fornecer3,0 g do produto desejado como um óleo marrom; MS (ES) m/z (intensidaderelativa): 332 (M+H)+(100).
3) 6-fluoro-8-Diperazinoauinolina
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 6-fluoro-8-[1-(terc-butox/'carí?on//a)-4-pipera-zino]quinolina (Etapa 2, 3,0 g) em 10 mL de dioxano foram adicionados 10mL de 4 N de HCI/dioxano. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo,dissolvido em água, neutralizado com hidróxido de sódio aquoso e extraídocom CH2CI2 As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório parafornecer 1,9 g do produto desejado como um sólido esbranquiçado. Mp. 101-103°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 233 (M+H)+ (100).
4) 6-fluoro-8-(4-n-(8-auinolinil)-4-piperidinil1-1-piDerazinil)auinolina
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 0,247 g de 6-fluoro-8-piperazino-quinolina (E-tapa 3) em 10 ml_ de dicloroetano, foi adicionado 0,226g de 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 6, acima) seguidos por 0,274 g de triace-toxiboroidreto de sódio e 0,1 mL de ácido acético. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e oproduto foi extraído com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e se-cada sobre sulfato de magnésio. O produto cristalizado e filtrado para forne-cer 200 g do produto desejado. Mp: 211 °C; MS (ES) m/z (intensidade relati-va): 442 (MVH1 100).
C) Preparação de 5-fluoro-8-{4-[4-(8-quinolinil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}-quinolina e intermediários<formula>formula see original document page 118</formula>
1) 5-fluoro-8 cloroauinolina
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma mistura de (5,0 g) 2-cloro-5-fluoroanilina (comercialmentedisponível, 6,0 g), glicerol (6,0 g) e sal de sódio de ácido sulfônico de m-nitrobenzeno (11,0 g), foram adicionados 20 mL de 70 % de ácido sulfúricoem gotas. A temperatura de reação foi elevada para 140°c durante 2 horas.
A mistura foi em seguida resfriada, despejada em água gelada e filtrada a-través de celita. O filtrado foi neutralizado com NaOH e extraído com CH2CI2-
As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 anidroso econcentradas em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado por\cromatografia instantâneo em sílica-gel usando 100% de CH2CI2 para forne-cer 3,7 g do produto desejado de um sólido amarelo; MP = 74-76°C; MS(ES) m/z (intensidade relativa): 182 (M+H)+(100).
2) 8-(1.4-dioxa-8-azaspirof4.51dec-5-ih-5-fluoroauinolina
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 5-fluoro-8-cloroquinolina (Etapa 1, 1,12 g) em20 mL de tetraidrofurano anidroso, foi adicionado 0,085 g de tris(dibenzi-lidenoacetona)dipaládio(O) (Pd2(dba)3, 0,085 g), terc-butóxido de sódio (0,83 g),2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenila (CYMAP, 0,036 g), e 1,4-dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (1,05 g). A mistura foi refluxada durante 6 horassob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi em seguida resfri-ada para temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada através de celita econcentrada em um evaporador giratório. O material bruto foi em seguidapurificado por cromatografia instantâneo em sílica-gel usando hexa-no/acetato de etila para fornecer 0,700 g do produto desejado como um óleomarrom; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 289 (M+H)+ (100).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-5-il)-5-fluoroqui-nolina (Etapa 2, 2,1 g)) em 10 mL de 1:1 tetraidrofuran/2N de HCI aquoso foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foidiluída com água, feita basicamente com 1N de NaOH aquoso e extraídacom CH2CI2- As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Mg-S04 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório para for-necer 1,68 g do produto desejado como um sólido amarelo, que foi bastantepuro para usar nas reações subseqüentes; MS m/z = 245 [M+H]+.
4) 5-fluoro-8-(4-r4-(8-auinolinil)-1-piperazinil1-1-DiDeridinil)-auinolina
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de 0,120 g de 1 -(5-fluoro-quinolin-8-il)-piperidin-4-ona (Etapa 3, 0,22g) e 8-piperazin-1-ilquinolina (Oruz, e outro, J. Med.Chem. 45:4128 (2002), 0,19g) foi adicionado 0,19 g de triacetoxiboroidretode sódio e 0,1 mL de ácido acético. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e o produto foi extra-ído com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfatode magnésio. O produto foi filtrado através de 75 mL de sílica-gel usando100% acetato de etila, para fornecer .30 g do produto desejado. Mp: 224 0C;MS (ES) m/z (intensidade relativa): 442 (MVH1 100).
D) Preparação de 8-{4-[4-(1H-indol-4-il)-1-piperazinil]-1-1) NaBH(OAc)3piperidinil]quinolina
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 0,270 g de 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (E-xemplo A, Etapa 6, acima) e 0,240 g de 4-piperazino-indol (comercialmentedisponível) em 15 mL de CH2CI2 foi adicionado 0,327 g de triacetoxiboroidre-to de sódio e 0,2mL de ácido acético. A reação foi agitada em temperaturaambiente durante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e o produto foi extra-ído com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfatode magnésio e evaporada. O produto foi cristalizado para fornecer 0,200g doproduto desejado. Mp: 256 °C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 412 (MVH, 100).
E) Preparação de 8-{4-[4-(2,3-diidro-1,4-benzo[1,4]dioxano-5-il)-1-pipe-razinil]-1-piperidinil}quinolina
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A,Etapa 6, acima, 0,220 g) em 10 mL de dicloroetano, foi adicionado 0,226 gde 8-piperazino-1,3-benzdioxano (Childers e outro, J. Med. Chem. 48:3467(2005), 0,226 g) seguido por 0,274 g de triacetoxiboroidreto de sódio e 0,1mL de ácido acético. A reação foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e o produto foi extraído com CH2CI2. Afase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e e-vaporada. O produto foi cristalizado para fornecer 0,140 g do produto dese-jado. Mp: 226 °C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 431 (MVH, 100).
F) Preparação de 5-fluoro-8-{4-[4-(5-fluoro-1-benzofuran-3-il)-1-pipera-zinil]-1-piperidiniljquinolina
<formula>formula see original document page 120</formula>
1) Éster de etila de ácido 4-(5-fluorobenzofuran-3-il)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução agitada de TiCI4 (1M de solução em CH2CI2, 7ml) e 5-fluoro-benzofuran-3-ona (Cagniant, e outro, Comptus Rendus desSeances Acad. de Sci., Ser. C, 282:993 (1976), 3,0 g) (3,0 g, 19,7 mmols)em cloreto de metileno (200 ml) a -10°C, carboxilato de etil-1 -piperazina (co-mercialmente disponível) (3,9 g, 35 mmols) foi lentamente adicionado. Apósa adição, a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e len-tamente refluxada durante 24 horas. Após resfriar para temperatura ambien-te, a reação foi extinta com 2 N de HCI aquoso. A camada orgânica foi sepa-rada e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgâni-cas combinadas foram bem lavadas com água e secadas sobre MgS04 ani-droso, em seguida filtradas e concentradas resultando em um óleo marrom.Produziu: 3,5 g, (60%); MS (ESI) m/z 293 [M+-H]+.
2) 4-(5-fluorobenzofuran-3-il)-piperazina
<formula>formula see original document page 121</formula>
Éster de etila de ácido 4-(5-fluorobenzofuran-3-il)-piperazina-1-carboxílico (Etapa 1, 3 g) foi dissolvido em 95% de etanol e 3N de hidróxidode sódio aquoso (25 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitadaao refluxo durante 24 horas. A mistura foi em seguida resfriada para tempe-ratura ambiente, concentrada em um evaporador giratório para remover oetanol e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgS04 anidroso, filtradas e concen-tradas em um evaporador giratório. O produto desejado (0,8 g) foi obtidocomo um óleo marrom e foi usado sem outra purificação; MS (ES) m/z (in-tensidade relativa): 221 (M+H)+(100).
3) 5-fluoro-8-l4-í4-(5-fluoro-1 -benzofuran-3-il)-1 -piperazinill-1 -piperidi-nil)quinolina<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de 0,200 g de 1-(5-fluoro-quinolin-8-il)-piperidin-4-ona (Exemplo C1 Etapa 3, 0,20 g) e benzofurano de 5-fluoro-3-piperazino(Etapa 2, 0,20g) em CH2CI2 (10mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto desódio (0,224 g) e 0,02 mL de ácido acético. A reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e o produto foiextraído com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobresulfato de magnésio. O produto foi filtrado através de 100 ML de sílica-gelusando 50% de acetato de etila/hexanos em seguida 100% de acetato deetila para fornecer 100 g do produto desejado. Mp: 187-189°C; MS (ES) m/z(intensidade relativa): 449 (M+-i--H, 100).
G) Preparação de 1-[1-(1-benzothien-3-il)-4-piperidinil]-4-(2-metoxifenil)pi-perazina [Tabela 1, #18]
<formula>formula see original document page 122</formula>
1) 4-(1 -benzilpiperidin-4-il)-1 -(2-metoxifeninpiperazina ^ _
<formula>formula see original document page 122</formula>
Triacetoxiboroidreto de sódio (21,2 g) foi adicionado em porçõesa uma solução agitada de 1-(2-metoxifenil)piperazina (comercialmente dis-ponível, 19.23 g) e 1-benzil-4-piperidona (comercialmente disponível, 18,93g) em CH2CI2 (300 mL) em temperatura ambiente, seguido por ácido acéticoglacial (6 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante 24 horas. A reação foi feita basicamente por uma adição cuidadosa deNaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada comsalmoura, secada sobre MgS04 anidroso, filtrada e concentrada em um e-vaporador giratório para fornecer o produto desejado (20,65 g) como um só-lido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação. O composto foi ca-racterizado como o sal de dicloridrato, que foi formado dissolvendo a baselivre em etanol e tratando ela com um excesso de 1 N de HCI/Et20 para for-necer um sólido branco, que foi coletado por filtração a vácuo, lavado comEt2O e secado em vácuo; MP. 238 - 242°C; MS (ES) m/z (intensidade relati-va) 366 (M+H)+ (100).
2) 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)piperidina
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de 4-(1-benzilpiperidina-4-il)-1-(2-metoxifenil)piperazina (Etapa 1, 20,0 g) em etanol (120 mL) contendo ácidoacético (12 mL) foi hidrogenada sobre 10% de paládio em carbono (1 g) em0,3 MPa (50 psig) em um aparelho Parr durante 12 horas. O catalisador foiremovido por filtração através de celita e a mistura foi concentrada até secu-ra em um evaporador giratório. O resíduo foi dividido entre clorofórmio eNaHCO3 aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das sobre MgS04 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador gi-ratório para fornecer o produto desejado (14,4 g) como um óleo amarelo quefoi usado sem outra purificação. O composto foi caracterizado como o sal dedicloridrato, que foi formado dissolvendo o óleo em etanol e tratando ele comum excesso de 1N de HCI/Et20 para fornecer um precipitado esbranquiçado,que foi coletado por filtração a vácuo, lavado com Et20 e secado em vácuo;MP. 274 - 288°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 276 (M+H)+ (100).
3) 1-[1-(1-benzothien-3-il)-4-piperidinil]-4-(2-metoxifenil)piperazina
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de 3-bromo-benzotiofeno (comercialmente dispo-nível, 0,232 g) e 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)piperidina (Etapa 2, 0,30 g)em tetraidrofurano foi adicionado terc-butóxido de sódio (0,15 g), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (Pd2(dba)3, 0,10 g) e 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenila (CYMAP, 0,01 g). A reação foi aquecida emrefluxo durante 24 horas. Foi em seguida resfriada e filtrada através de celi-ta. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia instantâneo emsílica-gel usando acetato de etila/hexanos para fornecer 0,1 Og do produtodesejado. MP: 156-158°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 408 (M+H)+ (100).
H) Preparação de 3-{4-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-1-piperidinil}-1,2-benzisoxazol
I) l.2-benzoxazol-3-trifluorometilsulfonato
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução fria (-15°c) de benzo-[D]-isoxazol-3-ol (2,Og) emCH2CI2 (20 mL) e trietilamina (4,5g), foi adicionado uma solução de anidridotrifluórometanosulfônico (5,0 g) em CH2CI2 (10 mL) em gotas. A reação foiagitada a O0C durante uma hora e em seguida despejada em água gelada. Amistura foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi secada sobre MgS04anidroso, filtrada e concentrada em um evaporador giratório para fornecer3,0 g do produto desejado como um óleo marrom, que foi usado imediata-mente sem caracterização ou outra purificação.
2) 3-(4-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinill-l -piperidinilH ,2-benzisoxazol
<formula>formula see original document page 123</formula>
Sulfonato de 1,2-benz-isoxazol-3- trifluorometil I (Etapa 1, 0,50g) e 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)piperidina (Exemplo G, Etapa 2, acima,0,514g) foram adicionados a uma suspensão fria de CsCO3 (0,92 g) em ace-tonitrilo (6 mL) sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi em seguida filtrada econcentrada em um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em águaextraído com CH2CI2, secado sobre MgS04 anidroso, filtrado e concentradoem um evaporador giratório. O produto desejado foi purificado por cromato-grafia instantâneo em sílica-gel usando acetato de etila/hexano para fornecer0,34 g como um sólido esbranquiçado; MP 71-73°C; MS (ES) m/z (intensi-dade relativa): 393 (M+H)+(100).I) Preparação de 6-cloro-8-{4-[4-(1 H-indol-4-il)-1 -piperazinil]-1 -piperidi-niljquinolina
<formula>formula see original document page 125</formula>
Este composto foi preparado do conhecido 8-bromo-6-cioroquinolina (Lachowicz e outro, Rocz. Chem., 40:1848 (1966)) usandouma seqüência sintética e reagentes idênticos àqueles descritos para a sín-tese de 1 -quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Etapa 5, Example A, acima). O com-posto foi obtido como um sólido esbranquiçado; MP: 223-225°C; MS (ES)m/z (intensidade relativa): 261 (M+H)+ (100).
2) 6-cloro-8-(4-í4-(1 H-indol-4-il)-1 -piperazinill-l -piperidiniDauinolina
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de 1-(6-cloro-quinolin-8-il)-piperidin-4-ona (Etapa1, 0,13 g) e de 4-piperazino-indol (comercialmente disponível, 0,1 OOg) em 15mL de CH2CI2 em 10 mL de dicloroetano, foi adicionado 0,137 g de triaceto-xiboroidreto de sódio e 0,1 mL de ácido acético. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. Foi extinta com 1N de NaOH, e oproduto foi extraído com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água e se-cada sobre sulfato de magnésio. O produto foi filtrado através de 100 mL desílica-gel usando 100% acetato de etila, para fornecer 0,070 g do produtodesejado. Mp: 224 °C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 447 (MVH, 100).
J) Preparação de 8-{4-[1-(7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il]piperazin-1-il}-6-metoxiquinolina (Tabela 1, # 24)<formula>formula see original document page 126</formula>
1) 7.8-difluoroauinolina (intermediário)
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma mistura de 2,3-difluoroanilina (comercialmente disponível,3,57g), glicerol (5.55 g) e sal de sódio de ácido sulfônico de m-nitrobenzeno(10,12 g) foram adicionados em gotas 70% de H2SO4 (20 mL). A reação foiaquecida a 135°C durante 3,5 horas e em seguida resfriada para temperatu-ra ambiente. Foi despejada sobre gelo, feita basicamente com 50% de Na-OH aquoso e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas sobre MgS04 anidroso e concentradas emum evaporador giratório para fornecer 4,13 g do produto desejado como umsólido marrom claro; MS (ES) m/z (intensidade relativa); 166 (M+H)+ (100).
2) 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.51dec-8-il)-7-fluoroauinolina e 7-(1.4-dioxa-8-azaspiror4.51dec-8-il)-8-fluoroauinolina (Intermediários)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura de 7,8-difluoroquinolina (Etapa 1, 0,50g) e dioxa-8-azaspiro-4,5-decano (5 mL) foi aquecida a 120°C durante 48 horas. A reaçãofoi resfriada para temperatura ambiente, despejada em água e extraída comEt2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 ani-droso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório. O resíduo brutofoi purificado por cromatografia instantâneo em sílica-gel. Eluição com 30%de acetato de etila em hexano forneceu 0,39 g de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-7-fluoroquinolina como óleo amarelo; MS (ES) m/z (in-tensidade relativa): 289 (M+H)+ (100).
O eluente foi em seguida permutado para 50% de acetato deetila em hexano, que forneceu 0,23 g do 7-(1,4-dioxa-8-azaspirol[4,5]dec-8-il)-8-fluoroquinolina regioisomérico como um sólido branco; MS (ES) m/z (in-tensidade relativa): 289 (M+H)+(100).
3) 1 -(7-fluoroauinolin-8-il)piperidin-4-ona (intermediário)
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-7-fluoro-quinolina (Etapa 2, 1,73 g) em tetraidrofurano (50 ml_) foi adicionado 2N deHCI aquoso (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas.
A mistura de reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente,despejada em 2,5 N de NaOH aquoso e extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 anidroso, fil-tradas e concentradas em um evaporador giratório. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia instantâneo em sílica-gel usando hexano/acetato deetila para fornecer 1,17 g do produto desejado como um óleo amarelo; MS(ES) m/z (intensidade relativa): 245 (M+H)+ (100).
4) 8-(4-Γ1-(7-ίΙυοΓοαυίηοΙίη-8-ΐΙ)ρίΡ6^ίη-4-ίΙΐρίΡ6Γ3ζϊη-1-ίΙ)-6^6ίοχίαυίηοΙί-na (Produto final)<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de 1-(7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona (Etapa3, 0,26 g) e 6-metióxi-8-(1-piperazinil)quinolina (Exemplo A1 Etapa 4; 0,26 g)em metanol anidroso (10 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,11g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogêniodurante 18 horas. Uma alíquota adicional de cianoboroidreto de sódio (0,11g) foi adicionada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada du-rante outras 24 horas. A mistura de reação resultante foi despejada em sal-moura e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em um eva-porador giratório. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ-neo em sílica-gel usando hexano/acetona para fornecer o produto desejado,que foi convertido ao seu sal de tricloridrato em CH2CI2 usando I M de H-Cl/Et20 para fornecer 0,12 g de um sólido amarelo; MS (ES) m/z (intensida-de relativa): 472 (M+H)+(100).
K) 6-f luoro-8-{4-[1 -(8-f luoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -iljquinolina
<formula>formula see original document page 128</formula>
1) 1 -(8-fluoroauinólin-7-ihDiDeridin-4-ona (intermediário)<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 7-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-8-fluoro-quinolina (Exemplo J, Etapa 2; 1,30 g) em tetraidrofurano (60 mL) foi adicio-nado 2N de HCI aquoso (10 mL). A mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 18 horas e em seguida aquecida a 60°C durante 5horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, despe-jada em 1N de NaOH aquoso e extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas econcentradas em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantâneo usando hexano/acetona para fornecer 0,89 g doproduto desejado como um sólido amarelo; MS (ES) m/z (intensidade relati-va): 245 (M+H)+(100).
2) 6-fluoro-8-(4-ri-(8-fluoroauinolin-7-il)DÍDeridin-4-inDiDerazin-1-il)auino-Iina (Produto final)
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 1-(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-ona (Etapa1, 0,25 g) e 6-fluoro-8-(1-piperazinil)quinolina (Exemplo B, Etapa 3; 0,25 g)em metanol anidroso (10 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,11g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 ho-ras. Uma alíquota adicional de cianoboroidreto de sódio (0,10 g) foi adicio-nada e a agitação em temperatura ambiente foi continuada durante outras24 horas. A mistura de reação foi despejada em salmoura e extraída comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2S04 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório. Oproduto bruto foi isolado por cromatografia instantâneo em sílica-gel usandohexano/acetona para fornecer o produto desejado como um sólido esbran-quiçado, que foi convertido ao seu sal de tricloridrato em CH2CI2/éter de die-tila de Et2O usando 1M de HCI/Et20 para fornecer 0,11 g como um sólidoamarelo; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 460 (M+H)+ (100).L) 8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il}-3- (trifluorome-til)quinolina (Tabelai ,#22)
<formula>formula see original document page 130</formula>
1) 8-bromo-3-iodoauinolina (intermediário)
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de 8-bromoquinolina (comercialmente disponível,1,0 g) em ácido acético glacial (6 ml_) foi adicionado em porções N-iodossucinimida (1,08 g). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 18horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada emum evaporador giratório. O resíduo foi tomado em CH2CI2 e lavado comNaHC03 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobreNa2S04 anidroso, filtrada e concentrada em um evaporador giratório. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantâneo em sílica usandohexano/acetato de etila para fornecer 0,74 g do produto desejado como umsólido branco; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 334 (M+H)+ (100).
2) 8-bromo-3-(trifluorometil)auinolina (intermediário)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma mistura de iodeto cuproso (0,25 g) e floreto de potássio(0,077 g) foi colocada sob um alto vácuo e aquecida até o sólido assumiruma aparência de cor verde. A massa sólida resfriada foi suspensa em N-metilpirolidinona anidrosa (5 mL) e em seguida tratada com 8-bromo-3-iodoquinolina (Etapa 1, 0,40 g), seguido por trifluorometil-trimetilsilano(0,17g). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 18 horas. A misturafoi em seguida resfriada para temperatura ambiente e despejada em 15% deNH4OH aquoso e em seguida extraída com Et2O. A camada orgânica foi la-vada com água e salmoura, secado sobre Na2S04 anidroso, filtrada e con-centrada em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado por cro-matografia instantâneo em sílica-gel usando hexano/acetato de etila parafornecer 0,24 g do produto desejado como um óleo marrom; MS (ES) m/z(intensidade relativa); 277 (M+H)+(100).
3) 8-(1.4-dioxa-8-azaspiroí4.5ldec-8-in-3-(trifluorometil)auinolina (interme-(Etapa 2, 0,22 g) em tetraidrof urano anidroso foi adicionado
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 8-bromo-3-(trifluorometil)quinolina de misturatris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, 0,03 g), terc-butóxido desódio (0,085 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila (BINAP, 0,02 g), tetracis-(trifenilfosfina)paládio(O) (0,037) g) e 1,4-dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (0,14g). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 18 horas sob uma atmos-fera de nitrogênio. A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambi-ente, diluída com CH2CI2, filtrada através de celita e concentrada em um e-vaporador giratório. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan-tâneo em sílica-gel usando hexano/acetato de etila para fornecer 0,21 g doproduto desejado como um sólido bege; MS (ES) m/z (intensidade relativa);399 (M+H)+ (100).
4) 1-r3-(Trifluorometil)auinolin-8-il1piperidin-4-ona (intermediário) diário)<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma solução de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-y1)-3-(tri-fluorometil)quinolina (Etapa 3, 0,19 g) em tetraidrofurano (3 mL) foi tratadacom 2N de HCI aquoso (1 mL) e em seguida agitada a 40°C durante 18 ho-ras. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em umevaporador giratório. O resíduo foi tomado em CH2CI2, lavado com água esalmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em um e-vaporador giratório para fornecer 0,11 g do produto desejado como um óleoamarelo; MS (ES) m/z (intensidade relativa); 295 (M+H)+ (100).
5) 844-r4-(6-metoxiauinolin-8-il)piperazin-1-illpiperidin-1-il)-3-(trmtil)auinolina
Uma mistura de 6-metóxi-8-piperazinoquinolina (Exemplo A, E-tapa 4; 0,0825 g) e 1-[3-(trifluorometil)quinolin-8-il]piperidin-4-ona (0,1 g) emmetanol (5 mL) foi tratada com cianoboroidreto de sódio (Etapa 4, 0,032 g).A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas eem seguida concentrada em um evaporador giratório. Ό resíduo foi tomadoem CH2C2, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidroso,filtrado e concentrado em um evaporador giratório. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia instantâneo em sílica-gel usando hexano/acetato deetila para fornecer o produto desejado, que foi convertido ao seu sal de diclo-ridrato usando 1N de HCI/Et20 para produzir 0,035 g como um sólido amare-lo; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 522 (M+H)+ (100).M) 6-metóxi-8-{4-[1 -(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il]piperazin-1 -iljquinolina(Tabela 1, # 23)<formula>formula see original document page 133</formula>
1) 8-f4-( 1 -benzilpiperidin-4-il)piperazin-1 -ill-6-metoxiauinolina (intermediário)
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma mistura agitada de 6-metóxi-8-piperazinoquinolina (E-xemplo A, Etapa 4, 0,24 g) e 4-benzil-1-piperidinona (0,20 mL) em metanol(12 mL) foi adicionado ácido acético glacial (0,06 g), seguido por cianoboroi-dreto de sódio (0,123 g). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 18 horas. A reação foi em seguida concentrada em umevaporador giratório e redissolvida em CH2CI2. A solução foi lavada com á-gua e salmoura e em seguida secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e con-centrada em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado por cro-matografia instantâneo em sílica-gel usando hexano/acetato de etila parafornecer 0,23 g do produto desejado como um sólido esbranquiçado; MS(ES) m/z (intensidade relativa); 417 (M+H)+ (100).
2) 6-metóxi-8-(4-piperidin-4-ilpiperazin-1-il)auinolina (intermediário)
<formula>formula see original document page 133</formula>Uma solução de 8-[4-(1-benzilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-6-metoxiquinolina (Etapa 1, 0,22 g) e vinilcloroformiato (0,067 mL) em CH2CI2anidroso (5 mL) foi agitada em refluxo durante 1 hora. A reação foi resfriadapara temperatura ambiente e em seguida concentrada em um evaporadorgiratório. O resíduo foi tomado em dioxano (5mL), tratado com HCI concen-trado (0,35 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A rea-ção resultante foi concentrada em um evaporador giratório, tomada em eta-nol (1 mL) e agitada a 50°C durante 30 minutos. A reação foi novamenteconcentrada em um evaporador giratório e dividida entre CH2CI2 e 1N deNaOH aquoso. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida sal-moura e foi em seguida secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentra-da em um evaporador giratório. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantâneo em sílica-gel usando acetato de etila/metanol/NH4OHconc. para fornecer 0,14 g do produto desejado como um óleo amarelo; MS(ES) m/z (intensidade relativa); 326 (M+H)+(100).
3) 6-metóxi-8-(4-f1-(auinolin-8-ilmetinDiDeridin-4-illDiperazin-l-il)auinolina(Produto final)
A uma mistura de 6-metóxi-8-(4-piperidin-4-ilpiperazin-1-il)qui-nolina (Etapa 2, 0,06 g) e 8-(bromo)metilquinolina (comercialmente disponí-vel, 0,055 g) em dimetilsulfóxido anidroso (5 mL) foi adicionado K2C03 ani-droso (0,051 g). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 18 horas. Amistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmourae foi em seguida secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada emum evaporador giratório para fornecer o produto desejado, que foi convertidoao seu sal de dicloridrato em CH2CI2 usando 1N de HCIZEt2O para fornecer0,31 g de um sólido amarelo-claro; MS (ES) m/z (intensidade relativa); 468(M+H)+ (100).
N) Preparação de 8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazinil}quinolina(Tabela 1, #3)
<formula>formula see original document page 134</formula>Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 8-(piperazin-1 -il)quinolina (Oruz e outro, J. Med. Chem. 45:4128 (2002))e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A1 Etapa 5, acima) foram aqueci-dos com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produto desejado co-mo um sólido amarelo-claro; MP. 194 - 196°C; MS (ES) m/z (intensidaderelativa) 424 (M+H)+(100).
O) Preparação de 6-cloro-8-{4-[4-(6-cloro-8-quinolinil)-1-piperazinil]-1-pipe-ridinil}quinolina (Tabela 1, #4)
<formula>formula see original document page 135</formula>
1) 6-cloro-8-aminoauinolina
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma suspensão quente de 6-cloro-8-nitroquinolina (Mosher, eoutro, Org. Syn. 27:48 (1947), 0,8 g) em uma mistura de etanol/ácido acéticoglacial/água (2:2:1, 25 mL) foi adicionado pó de ferro (0,5 g) em porções. Amistura resultante foi agitada em refluxo durante 1,5 horas. A reação foi res-friada para temperatura ambiente, filtrada através de celita e feita basica-mente por adição de Na2CO3 sólido. A mistura aquosa foi extraída com Et2O.As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 anidroso,filtradas e concentradas em um evaporador giratório para fornecer o produtodesejado (0,5 g) como um sólido amarelo; MP. 70 - 73°C; MS (ES) m/z (in-tensidade relativa) 179 (M+H)+(100).
2) 6-cloro-8-piDerazin-1-il-auinolina<formula>formula see original document page 48</formula>
8-amino-6-cloroquinolina (Etapa 1, 0,49 g) e cloridrato debis(cloroetil)amina (0,49 g) foram dissolvidos em clorobenzeno (13 mL) eaquecidos com agitação vigorosa a 135°C durante 5 dias. A reação foi res-friada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com Et2O. Afase aquosa foi feita basicamente por adição de Na2CO3 sólido e em seguidaextraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório parafornecer o composto desejado (0,20 g) como um semi-sólido amarelo; MS(ES) m/z (intensidade relativa) 248 (M+H)+ (100).
3) Preparação de 6-cloro-8-(4-r4-(6-cloro-8-quinolinil)-1 -piperazinill-l -pipe-ridiniPquinolina
<formula>formula see original document page 48</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 6-cloro-8-(piperazin-1-il)quinolina (Etapa 2) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo I, Etapa 1, acima) foram aquecidos com triacetoxiboroidretode sódio para fornecer o produto desejado como um sólido esbranquiçado;MP. 269 - 271 °C; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 493 (M+H)+ (100).
P) Preparação de 8-{4-[1-(6-cloro-8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazinil}-6-fluoroquinolina (Tabela 1, #5)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 6-fluoro-8-(piperazin-1-il)quinolina (Exemplo Β, Etapa 3, acima) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo I, Etapa 1, acima) foram aquecidoscom triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produto desejado como umsólido branco; MP. 256 - 258°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 477(M+H)+ (100).
R) Preparação de 5-cloro-8-{4-[1 -(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1 -piperazinil}quinolina (Tabela 1, #8) _
<formula>formula see original document page 137</formula>
1) 5-cloro-8-(trifluorometilsulfonilóxi)auinolina
<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma suspensão de 5-cloro, 8-hidróxi-quinolina (comercialmen-te disponível, 8,95 g) em 100 mL de CH2CI2, TEA é adicionado (20 ml). Amistura tornou-se homogenosa e foi em seguida resfriada para -15°C. Asuspensão foi dissolvida, em seguida resfriada para -15°C. Uma solução de21,1 g de anidrido tríflico em 50 mL de CH2CI2, é adicionada gota por gotacom resfriamento. Após completar a adição, a reação foi agitada a -15°Cdurante Vz hora; a reação foi diluída com CH2CI2, lavada com uma soluçãode NaHCO3, em seguida com água, secada e o solvente foi removido parafornecer 15,0 g de produto. MP: 80-83 °C. MS (ES) m/z (intensidade relati-va): 312 (MVH, 100)2) 5-cloro- 8-f(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin-1 -illauinolina
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma mistura de 5-cloro-8-(trifluorometilsulfonilóxi)quinolina(Etapa 1, 4,0 g) em tetrâidrofurano (30 mL), foram adicionados 5,9 g de car-bonato de césio (5,9 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila (BINAP, 0,36 g),acetato de paládio (0,12 g) e terc-butoxicarbonilap\peraz\r\a (2,8 g). A mistu-ra foi refluxada durante 5 horas. A mistura de reação foi em seguida resfria-da para temperatura ambiente, diluída com Et2O, filtrada através de celita econcentrada em um evaporador giratório. O material bruto foi purificado porcromatografia instantâneo em sílica-gel usando CH2CI2 para fornecer 2,4 gdo produto desejado como um sólido esbranquiçado; MP. 127°C MS (ES)m/z (intensidade relativa): 348 (M+H)+ (100).
3) 5-cloro- 8-piperazinoauinolina
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de 5-cloro- 8-[(4-ferc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il]quinolina (Etapa 2, 2,2 g) em dioxano (10 mL), foram adicionados 4 N deHCI/dioxano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. O precipitado formado foi coletado por filtração a vácuo, dissolvidoem água, feito basicamente com NaHCO3 sólido e extraído com CH2CI2. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, fil-tradas e concentradas em um evaporador giratório para fornecer 1,0 g doproduto desejado como um semi-sólido marrom; MS (ES) m/z (intensidaderelativa): 248 (M+H)+(100).
4) 5-cloro-8-l4-í1-(8-auinolinil)-4-piperidinil1-1-Piperazinil)auinolina
<formula>formula see original document page 139</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 5-cloro-8-(piperazin-1-il)quinolina (Etapa 3) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A1 Etapa 5, acima) foram aquecidos com triacetoxiboroidretode sódio para fornecer o produto desejado como um sólido bege; MP. 201 -203°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 459 (M+H)+ (100).
S) Preparação de 2-metil-8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazi-nil}quinolina (Tabela 1, #10)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 2-metil-8-(piperazin-1-il)quinolina (Oruz, e outro, J. Med. Chem. 45:4128(2002)) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 5, acima) foramaquecidos com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produto deseja-do como um semi-sólido marrom; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 438(M+H)+ (100).
T) Preparação de 6-cloro-8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazi-niljquinolina (Tabela 1, #11)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 6-cloro-8-(piperazin-1-il)quinolina (Exemplo O, Etapa 2, acima) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 5, acima) foram aquecidoscom triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produto desejado como umsólido branco; MP. 209 - 211 °C; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 459(M+H)+ (100).
U) Preparação de 8-{4-[1-(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1-piperazinil}-5- (tri-fluorometil)quinolina (Tabela 1, #12)
<formula>formula see original document page 140</formula>
8-bromo-5-(trifluorommeti0auinolina
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma mistura de 2-bromo-4-(trifluorometil)anilina (comercial-mente disponível, 5,0 g), glicerol (3,8 g) e sal de sódio de ácido sulfônico dem-nitrobenzeno 7,0 g) foram adicionados 18 mL de 70 % de ácido sulfúricoem gotas. A temperatura de reação foi elevada para 1509 C durante 4 horas.A mistura em seguida foi resfriada para temperatura ambiente, despejadaem água gelada e filtrada através de celita. O filtrado foi neutralizado comNaOH e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para pro-duzir 3,00 g do composto do título como um sólido marrom que foi usadosem outra purificação; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 277 (M+H)+ (100).
2) 4-[5-(trifluorometil)-8-guinolinil1-1 -piperazinacarboxilato de Terc-butila
<formula>formula see original document page 140</formula>A uma mistura de 5-bromo-8-trifluorometilsulfonilóxi)quinolina(Etapa 1, 2,83 g) em tetraidrofurano anidroso (38 mL), foi adicionadotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, 0,04 g) terc-butóxido desódio (5,1 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaptila (BINAP, 0,04 g), tetra-cis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,04 g) e terc-butoxicarbonila-piperazina (2.33g). A mistura foi refluxada durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.A reação foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída cométer, filtrada através de celita e concentrada em um evaporador giratório. Omaterial bruto foi purificado por cromatografia instantâneo em sílica-gel u-sando 100% de CH2CI2 para fornecer 0,85 g do produto desejado como umsólido esbranquiçado; MP. 105 - 107°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa):332 (M+H)+(100).
3) 8-(1-piperazinin-5-(trifluorometil)auinolina
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de íerc-butila 4-[5-(trifluorometil)-8-quinolinil]-1-piperazina-carboxilato (Etapa 2, 0,85 g) em 5 mL de dioxano foram adiciona-dos 5 mL de 4 N de HCI/dioxano. A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite. A reação foi concentrada em um evaporador giratório,dissolvida em água, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso e extraídacom CH2CI2 As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em um evaporador giratório parafornecer 0,65 g do produto desejado como um sólido esbranquiçado; MP.155-157°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 282 (M+H)+ (100).
4) 8-(4-Γ1-(8-quinolinilM-piDeridinil1-1-DiDerazinil^5-(trifluorometil)-αuino-lina<formula>formula see original document page 142</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 5-(trifluorometil)-8-(piperazin-1-il)quinolina (Etapa 3) e 1 -quinolin-8-ii-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 5, acima) foram aquecidos com triaceto-xiboroidreto de sódio para fornecer o produto desejado como um sólidobranco; MP. 202 - 204°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa) 492 (M+H)+ (100).
V) 5-metóxi-8-{4-[1 -(8-quinolinil)-4-piperidinil]-1 -piperazinilj-quinolina (Ta-bela 1, #14)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 5-metóxi-8-(piperazin-1-il)quinolina (preparado de 2-cloro-5-metoxia-nilina usando a metodologia descrita para a preparação do Exemplo N, Eta-pa 3, acima) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 5, acima)foram aquecidos com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produtodesejado como um sólido bege; MP. 218 - 220°C; MS (ES) m/z (intensidaderelativa) 454 (M+H)+(100).
X) Preparação de 5-fluoro-8-{4-[4-(8-quinolinil)-1 -piperazinil]-1 -piperidi-niljquinolina (Tabela 1, #15)
<formula>formula see original document page 142</formula>Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 5-fluoro-8-(piperazin-1-il)quinolina (Preparado de 5-fluoro-8-hidroxiqui-nolina comercialmente disponível usando a metodologia descrita para o E-xemplo R, Etapa 3, acima) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Eta-pa 5, acima) foram aquecidos com triacetoxiboroidreto de sódio para forne-cer o produto desejado como um sólido amarelo; MP. 222 - 224°C; MS (ES)m/z (intensidade relativa) 442 (M+H)+ (100).
Y) 8-{4-[4-(1 -Benzofuran-3-il)-1 -piperazinil]-1 -piperidinil}-6-cloroquinolina(Tabela 1, #16)
<formula>formula see original document page 143</formula>
Usando os métodos sintéticos descritos nos exemplos anterio-res, 1-(1-benzofuran-3-il)piperazina (Preparado de benzofuran-3-ona comer-cialmente disponível usando a metodologia descrita para o Exemplo Fp- Eta-pa 2, acima) e 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Exemplo A, Etapa 5, acima)foram aquecidos com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o produtodesejado como um sólido amarelo; MP. 86 - 88°C; MS (ES) m/z (intensidaderelativa) 447 (M+H)+(100).
Z) Preparação de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-2-(trifluorometil)quinolina e intermediários
<formula>formula see original document page 143</formula>
1) 8-cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)auinolin-4-ol<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma solução de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila (comercial-mente disponível, 4 ml_, 27,3 mmols, 1,05 eq.) em ácido polifosfórico (22 ml_)foi aquecida para 100°C. 2-cloro-5-fluoroanilina (3,78 g, 26,0 mmols, 1 eq.)foi adicionada lentamente à solução quente agitada. A mistura de reaçãoresultante foi também aquecida para 150°C e em seguida agitada naquelatemperatura durante a noite (aproximadamente 18 horas). A reação foi res-friada para temperatura ambiente e água foi adicionada cuidadosamente. Oprecipitado marrom claro resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavadocom água e dissolvido em acetato de etila. A solução de acetato de etila foilavada com salmoura, secada sobre MgS04 anidroso e concentrada em umevaporador giratório O produto bruto foi purificado por cromatografia instan-tâneo em sílica-gel usando hexano/acetato de etila para fornecer 3,54 g(51% de produção) do produto desejado como um sólido esbranquiçado; MP= 141 -142; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 266 (M+H)+ (100).
2) 8-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometinauinolina
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de 8-cloro-5-fluoro-2-(trifluorometil)quinolin-4-ol(Etapa 1, 3,54 g, 13,3 mmols, 1 eq.) em acetona (75 mL) foi adicionadoK2CO3 anidroso (3,88 g, 28,0 mmol, 2,1 eq.), seguido por iodometano(1,8 mL, 28,9 mmols, 2,17 eq.). A mistura resultante foi agitada em refluxodurante 1,5 horas. Uma alíquota adicional de iodometano (1,8 mL,28,9 mmols, 2,17 eq.) foi adicionada e o refluxo foi continuado durante mais1 hora. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, despejada sobregelo e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas sobre MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em um evapo-rador giratório para fornecer 3,72 g (100% de produção) do produto desejadocomo um sólido amarelo, que foi usado em reações subseqüentes sem outrapurificação. Uma amostra analítica foi preparada por recristalização de he-xano/acetato de etila; MP = 198-200°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa):280 (M+H)+ (100).
3) 8-(1.4-dioxa-8-azasDiroí4.51dec-8-il)-5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometil)-quinolina
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de 8-cloro-5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorome-til)quinolina (Etapa 2, 1,24 g, 4,45 mmols, 1 eq.) em tetraidrofurano anidroso(44 ml_) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)-dípaládio(0) (Pd2(dba)3,0,125 g, 0,14 mmol, 0,03 eq.), terc-butóxido de sódio (0,69 g, 7,18 mmol,1,61 eq.), 2-dicicloexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (CYMAP, 0,054 g,0,14 mmol, 0,03 eq.), e 1,4-dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (0,8 mL,6,24 mmols, 1,4 eq.). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante a noite(aproximadamente 18 horas) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foiem seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com éter, filtradaatravés de um tampão de sílica-gel e concentrada em um evaporador girató-rio. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneo em sílica-gelusando hexano/acetato de etila para fornecer 1,09 g (64% de produção) doproduto desejado como um sólido bege; MP = 101-103°C; MS (ES) m/z (in-tensidade relativa): 387 (M+H)+(100).
4) 1-[5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometinauinolin-8-inDÍDeridin-4-ona<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de 8-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluoro-metil)quinolina (Etapa 3, 0,6 g, 1,56 mmol, 1 eq.) emtetraidrofurano (20 mL) foi adicionado 2N de HCI aquoso (6 mL). A misturaresultante foi agitada a 70°C durante 5 horas. A reação foi resfriada paratemperatura ambiente, despejada em 1N de hidróxido de sódio aquoso eextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram se-cadas sobre Na2SO4 anidroso, e concentradas em um evaporador giratório.O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâneo em sílica-gelusando hexano/acetato de etila para fornecer 0,41 g do produto desejadocomo um sólido amarelo-claro; MP = 171-173C; MS (ES) m/z (intensidaderelativa): 343 (M+H)+ (100).
<formula>formula see original document page 146</formula>
5) Tricloridrato de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiauinolin-8-inDiDera-zin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-(trifluorometinauinolina
A uma solução de 1 -[5-fluoro-4-metóxi-2-(trifluorometil)quinolin-8-il]piperidin-4-ona (Etapa 4, 0,31 g, 0,9 mmol, 1 eq.) e 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina (Exemplo A, Etapa 4, 0,30 g, 1,23 mmol, 1.37 eq.) emmetanol anidroso (20 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,103 g,1,64 mmol, 1,82 eq.). A mistura resultante foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente sob nitrogênio (app. 18 hr). Uma alíquota adicional decianoboroidreto de sódio (0,10 g, 1,59 mmol, 1,76 eq.) foi adicionado e a agi-tação em temperatura ambiente foi continuada durante a noite. A mistura dereação resultante foi despejada em salmoura e extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentradaem um evaporador giratório a um óleo amarelo. O produto desejado foi iso-lado por cromatografia em uma coluna de sílica de 40 g (1000 mL 20% deacetona em hexano seguido por 500 mL de 30% de acetona em hexano)como um sólido amarelo (0,113 g, 22% de produção). A base livre foi con-vertida ao seu sal de sesquiidrato de tricloridrato dissolvendo ela em diclo-rometano (3 mL), adicionando éter de dietila (9 mL), resfriando-a em um ba-nho de gelo e adicionando 1M de HCI/Et20 (1 mL). O sólido amarelo resul-tante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com éter e secado em vácuopara fornecer 0,152 g. MS (ES) m/z (intensidade relativa): 570 (M+H)+ (100).
AA) Preparação de diidrato de tricloridrato de 5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina
<formula>formula see original document page 147</formula>
0,25 g (0,001mol) de 1-(5-fluoro-quinolin-8-il)-piperidin-4-ona(Exemplo C, Etapa 3) e 0,25 g (0,001 mol) de 6-metóxi-8-piperazin-1-il-quinolina (Exemplo A, Etapa 4) foram agitados em 20 mL de metanol anidro-so. 1,1 eq, (0,07 gmj de cianoboroidreto de sódio foi adicionado e a reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante dezoito horas. A mistura dereação foi concentrada em um evaporador giratório e o resíduo foi tomadoem acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em um evaporador giratório.O produto desejado foi obtido por cromatografia instantâneo em coluna desílica-gel usando acetato de etila e convertida ao sal de tricloridrato usandoHCI metanólico para produzir 0,15 gm (24%) do composto do título como umsólido amarelo. Mp: 200-202°C; MS (ES) m/z (intensidade relativa): 472(M+H)+(100).
BB) Preparação de 5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)pipe-ridin-1 -il)-quinolina e intermediários<formula>formula see original document page 148</formula>
1) 6-metóxi-8-( 1 -oiperazinil)quinolina
Uma mistura de 8-amino-6-metoxiquinolina (150,0 g, 0,862 mol)e bis(2-cloroetil)amina (219 g, 1,23 mol,) em 6 partes (volume de peso vs dehexanol de 8-amino-6-metoxiquinolina) de 1-hexanol (900 mL) foi aquecidapara 145°C e agitada durante 21 horas. Na conclusão, a mistura de reação éresfriada a 50 - 60 0C, e 507 g de solução de NaOH aquosa foram adiciona-dos lentamente. A mistura de reação foi resfriada para 25 - 30°C e acetatode isopropila (750 mL) foram adicionados. A mistura foi clarificada através deuma almofada de celita. A fase aquosa foi em seguida dividida. A soluçãoorgânica foi tratada com uma poupa de ácido adípico (126 g, 0,862 mol) emacetato de isopropila (250 ml). A mistura resultante foi agitada durante 16horas para formar sal de adipato de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina. O salde adipato foi filtrado e lavado com acetato de isopropila (2x150 ml) e seca-do por fluxo de nitrogênio para fornecer adipato de 6-metóxi-8-piperazin-1-il-quinolina (186 g, 55% de produção) com ~ 97% de área de HPLC, 88% depureza de força em 51% de produção.
O sal pode ser recristalizado de uma mistura de metanol e ace-tato de isopropila no caso de outra purificação ser requerida. Ao purificar osal de adipato, 580 g do sal de adipato bruto e 2,8 litros de metanol forammisturados e aquecidos para 65 0C e uma solução escura foi obtida. A estasolução foi carregado lentamente 1,1 litro de acetato de isopropila durante40 min a cerca de 63 °C. A mistura foi agitada a cerca de 63 0C durante cer-ca de 1h e resfriada para 0-5°C. Após agitação a 0-5 0C durante 2 horas, amistura foi filtrada e lavada com 300 mL de acetato de isopropila e secadacom fluxo de ar. Produziu, 395 g, 68,1% de produção de recuperação.
Para liberar 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina de seu sal de a-dipato, 100 g (0,257 mol) do sal de adipato foi adicionado em um reator de 2-L seguido pela adição de 500 mL de diclorometano. A esta mistura foi adi-cionado 100 g de água seguido pela adição (em cerca de 15 min) lenta de41 g de 50% de solução de hidróxido de sódio para manter o pH na faixa de13-14, adicionando solução de hidróxido de sódio como necessário no casodo pH ser abaixo de 10. A camada de fundo orgânica foi separada e filtradaatravés de uma almofada de óxido de alumínio básico ativado (100 g, 6,5 cmdiâmetro χ 3 cm depth). A almofada foi lavada com 100 mL de acetato deisopropila duas vezes. O diclorometano foi substituído por tolueno por desti-lação em vácuo (450 a 500 mm Hg) enquanto 3x150 mL de tolueno foi adi-cionado no reator até o volume final ser cerca de 135 ml. Um sólido brancoprecipitou-se após a destilação, o sólido foi removido por filtração, a massade filtro foi lavada com 50 mL de tolueno. Volume final, 185 ml, pureza97,56%, força de solução 27,4%)
2) 8-bromo-5-fluoroauinolina
A um reator de 2-L equipado com um agitador mecânico, umcondensador, um termoelemento, uma placa defletora, e entrada de nitrogê-nio foram carregados 228 g de água, 200 g de 2-bromo-5-fluoroanilina e 80 gde 4-nitrofenol. A esta mistura foi carregado 96% de ácido sulfúrico em 10-30 min a 20-120°C. A mistura foi aquecida para 135-140°C e 194 g de glice-rol foi carregado no reator durante duas horas a 135-145°C. A mistura foimantida a 135-145°C durante 1 hora após a adição. A mistura de reação foiresfriada para baixo de 20-50°C e lentamente transferida a um reator de 5-Lcontendo 1100 g de água e 1210 g de tolueno. O reator de 2-L foi lavadocom 300 g de água e o banho foi continuado no reator de 5-L. O pH do con-teúdo no reator de 5-L foi ajustado ao pH 8-10 adicionando aproximadamen-te 1233 g (1370 mL) de hidróxido de amônia (28-30 % de NH3) a 20-40°C. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e o subprodutosólido foi filtrado enquanto o filtrado foi retido. A massa de filtro foi lavadacom 400 mL de tolueno e o filtrado todo foi combinado e carregado em rea-tor de 3-L. Cerca de 500 mL de 8,5% de solução de KOH foi carregada noreator de 3-L e agitada durante 10 min e a camada aquosa de fundo foi cus-pida. Uma segunda porção de 500 mL de 8,5% de solução de KOH foi adi-cionada e a mistura foi agitada durante 15 min e a camada aquosa de fundofoi dividida. Água 500 ml foi adicionada e agitada durante 15 min antes dacamada aquosa de fundo ser dividida. A camada orgânica foi aquecida paradestilar cerca de 100-200 mL de tolueno para azeotropicamente removerágua. Uma solução clara foi obtida. Produção típica 178g de 8-bromo-5-fluoroquinolina real,-75%.
Alternativamente, 8-bromo-5-fluoroquinolina foi preparado adi-cionando uma mistura quente contendo 2-bromo-5-fluoroanilina (100g, 1,0eq), 4-nitrofenol (40g, 0,54 eq), e glicerol (97 g, 2,0 eq) durante 1,5 hora aoácido sulfúrico (267 ml) e água (114 mL) a 140-150°C. A mistura inicial mos-trou 37,8% de 4-nitrofenol por % de área de HPLC relativa. As amostrasmostraram 4,7% de 4-nitrofenol imediatamente após adicionar 50% de mate-riais de partida misturados e 5,0% imediatamente após adicionar todos osmateriais. A produção sob preparação foi 87,5%, com 0,29% de impurezastotais. A adição de menos (0,46 eq, 34 g) 4-nitrofenol também sucessiva-mente produziu o intermediário de interesse em produção aceitável.
3) 1-(5-fluoroauinolin-8-ihDiperidin-4-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
A um reator cilíndrico encamisado 5-L equipado com um agita-dor de estilo impulsor, condensador, termoelemento, e vácuo/entrada de ni-trogênio foi carregado 2-L, 15% de solução de tolueno de 8-bromo-5-fluoroquinolina, 209 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano. Entretanto em umfrasco Erlenmeyer de 500-mL, uma suspensão de 16,5 g (26,5 mmol) ±-[1,1 '-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina, e 6,08 g (6,64 mmol) de tris[jLL-[(1,2-η:4,5-η)-(1 Ε,4Ε)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaládio em 260 g de tolu-eno foi preparada. Esta suspensão recém-preparada foi carregada no reatorde 5-L seguido por um enxágüe de 170 g de tolueno. 166 g de terc-butóxidode sódio foi em seguida carregado no reator seguido por um enxágüe com430 g de tolueno. O reator foi desgaseificado em vácuo em menos do que125 mmHg e em seguida carregado com nitrogênio à atmosfera três vezes.A mistura foi em seguida aquecida para 50-60°C e agitada durante 1 h e emseguida aquecida para 65-75 Q e agitada nesta temperatura durante cerca de10 horas. A mistura foi resfriada para 40-50°C e em seguida extinta com 800g de água. A camada aquosa inferior foi dividida e o volume da camada or-gânica foi reduzido para cerca de 1,5 L por destilação em vácuo. A este pro-duto residual foi carregado 2,28 kg de 20% de ácido sulfúrico a 25-30 °C. Amistura foi agitada durante uma hora e foi clarificada por filtração e um filtra-do bi-base foi obtido. A fase aquosa foi dividida e retido. 870 g de toluenoforam adicionadas à solução aquosa e a mistura foi neutralizada adicionandolentamente 770 g de 50% de solução de hidróxido de sódio. A camada a-quosa inferior foi dividida e extraída com 600 g de tolueno. As camadas or-gânicas foram combinadas e o volume de a reação foi reduzido para cercade 1 L por destilação em vácuo. O resíduo foi resfriado para temperaturaambiente e 480 g de tolueno foi carregado. A mistura foi aquecida para 45-55°C para formar uma solução clara, que foi filtrada através de uma almofa-da de celita/carvão vegetal para remover paládio. O filtrado foi concentradopor destilação em vácuo para cerca de 0,7 L e diluído com 620 g heptano,resfriado para -15 a -5 0C para formar uma poupa. O sólido foi coletado porfiltração O produto foi secado por fluxo de ar em temperatura ambiente. Aprodução típica é cerca de 70%.
4) 5-fluoro-8-(4-r4-(6-metoxiauinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)auino-lina
Tolueno (118 g), triacetoxiboroidreto de sódio (44,5 g) foram mis-turados a 0°C para temperatura ambiente. A esta mistura foi carregada umasolução pré-misturada de tolueno de 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina (E-tapa 1, 160 g, 27,4wt% em tolueno) e 1-(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona(Etapa 3, 41 g). A mistura resultante foi agitada durante 2 a 3 horas a cercade 30°C. Uma solução de KOH (443 g 9% em água) foi carregada para saci-ar o triacetoxiboroidreto de sódio residual. Heptano (118 g) foi adicionadopara também precipitar o produto. O produto foi em seguida filtrado e lavadocom etanol (2x100 ml). Produção 68 g, 86%. Este produto bruto (67 g) foidissolvido em 586 g de diclorometano e passado através de uma almofadade carvão vegetal/celita para remover paládio. O diclorometano foi destiladoenquanto 400 g de etanol foram lentamente adicionadas no mesmo tempo. Apoupa resultante foi filtrada e lavada com etanol duas vezes (65 g +100 g). Oproduto foi secado no forno a 55°C durante a noite. A recuperação de purifi-cação produziu 59,9 g, 89,4%.
CC) 6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina
<formula>formula see original document page 152</formula>
6-metóxi-8-(1-piperazinil)quinolina (Exemplo P, Etapa 1) é tam-bém preparada como mostra no esquema de reação acima. A um reator de2 L equipado com um agitador mecânico, um funil adicional, um termoele-mento, entrada de nitrogênio e um escape de fundo foram adicionados 442 gde água, 134,5 g (0,5 mol) de composto A e 177 g de éter de terc-butila demetila. A esta mistura foram lentamente adicionados 125 ml de 5 N de hidró-xido de sódio em 20 min. A mistura foi agitada durante 10 min e a camadaaquosa foi dividida. A camada orgânica foi lavada com 20% de solução decloreto de sódio aquoso duas vezes (2x200 g). O éter de terc-butila de metilafoi destilado e o produto foi obtido como um óleo, produziu bruto: 117g~100% de produção (sempre contendo solvente de quantidade de traço).
A um reator 1-L, um agitador mecânico, um termoelemento, eentrada de nitrogênio foi carregado 380 g de butanol, 42 g de 8-amino-6-metoxiquinolina, e 97 g de composto B (nem amina livre de mostarda). Amistura foi aquecida para 100°C durante 18 horas antes resfriada para 0-5°C. O sólido foi formado sob resfriamento e foi carregado com proteção denitrogênio (sólido é higroscópico). A massa de filtro foi lavada com 100 g debutanol frio e 2 χ 200 g de MTBE. O sólido foi dissolvido em 160 g de águapara obter uma solução laranja. Esta solução laranja foi lentamente carrega-da em um reator de 2-L contendo uma solução de hidróxido de potássio pre-parada com 537 g de água e 60 g de 45% de KOH. O produto foi precipitadosob adição na base. A poupa foi agitada durante Iheem seguida filtrada. Amassa de filtro foi lavada com 100g de água, 100g de MeOH e 100 g de éterde terc-butila de metila. O produto foi secado em vácuo a 50°C. Peso = 48,2g, 60%
A um frasco de 100 ml equipado com um agitador, um termoe-lemento, um condensador e entrada de nitrogênio foi carregado etanol (2B)27 g, composto C (2 g), metilcicloexano (10 g) e 0,6 g de 10% de paládio emcarbono seco. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 30 h e resfriada pa-ra temperatura ambiente. O paládio em carbono foi filtrado, o solvente foiremovido por rotavapor, e o composto resultante isolado (peso 1,7 g(>100%, a quantidade menor contida de produto de solvente)).
DD) 1-(5-fluoroquinoíin-8-il)piperidin-4-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
1-(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona (Exemplo P, Etapa 3) étambém preparado como mostra no esquema de reação acima. A um frascode 500 ml equipado com um agitador, um termoelemento, um condensador eentrada de nitrogênio foram carregados 50 g de 2-bromo-5-fluoroanilina e 60g de glicerol. A mistura foi aquecida para 60°C e 55 g de ácido nitrobenzenosulfônico foi carregado em porções. A mistura foi em seguida aquecida para100 -1100C, carga iniciada de 200 ml de ácido sulfúrico a 70%. Após adiçãode ácido sulfúrico, a mistura foi aquecida para 130°C e agitada durante 3horas, antes resfriada para temperatura ambiente. Agua (300 g) foi adiciona-da e um subproduto acinzentado foi filtrado. O filtrado foi lentamente adicio-nado em um reator de 2-L contendo uma mistura de 420 g de 50% de Na-OH, 420 g de água, 352 g de éter de terc-butila de metila. Após filtrar peque-na quantidade quantidade sólida, a camada aquosa foi dividida e a camadaorgânica foi lavada com 10% de NaOH (2x100 ml), 20% de NaCI (2x200 ml),o solvente foi removido, peso 56 g, 89,8%.
Em um reator de 2-L com um agitador, um termoelemento, umcondensador e entrada de nitrogênio foram carregados 8-bromo-5-fluoro-quinolina (50 g), tetraidrofurano (795 g), Pd2(dba)3 (3,78 g), Cymap (1,6 g),e 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (47,3 g). A mistura foi aquecida ao refluxo(66°C) e a reação foi concluída. A mistura de reação foi extinta em um reatorde 5 L contendo 1000 g de água e 640 g de MTBE. A camada aquosa defundo foi dividida e a camada orgânica foi lavada com 5% de NaOH (1120 g)e 20% de NaCI (2x100 g). O solvente foi evaporado, evaporado 87 g vs 79,4g por teoria.
As etapas resultantes são como descritas acima no Exemplo P, Etapa 3.DD) Preparação de sal de trissucinamida 6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina (Forma de Polimorfo A)
6-metóxi-8-[4-(1-(5-flúor)--quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina (1,5089 g) foi suspenso em 100 mL de djclorometano (99,8%HPLC) para obter uma solução amarela clara tranparente de base livre. Áci-do succínico (99%; 258,6 mg) foi dissolvido em 17 mL de acetona (99% H-PLC). Em seguida 15,275 mL da solução de ácido succinico foi adicionada a30 20 mL da solução de base livre lentamente. Nenhuma precipitação imediatafoi observada. A solução resultante foi deixada evaporar até secura em tem-peratura ambiente. O sólido foi analisado por difração dos raios X de pó econstatou-se ser cristalino tendo Forma A.
EE) Preparação de sal de dissuccinato de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il)-2-trifluorometil-qu^nolina
<formula>formula see original document page 155</formula>
A base livre de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il)-2-trifluorometil-quinolina foi preparada comodescrita no Exemplo Z. Este composto foi também isolado por conversão aum ácido dissuccínico. A um reator 12-L equipado com manto de aqueci-mento, pilha termoelétrica e entrada de nitrogênio foram carregados 124 gde ácido succinico e 2470 g de acetona. A mistura foi aquecida para 50°C euma solução incolor foi formada. Entretanto, em um frasco de 3-L foram car-regados 240 g de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il)-2-trifluorometil-quinolina e 2250 g de tetraidrofurano(THF). 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-piperazin-1-il)-piperi-din-1-il)-2-trifluorometil-quinolina em mistura de THF foi aquecida para 50°Ce uma solução amarela foi obtida. Esta solução amarela foi lentamente (du-rante o curso de cerca de 3 horas) carregada no reator de 12-L enquanto aomesmo tempo que mantendo ambas as soluções na temperatura de cercade 50°C. A poupa resultante foi agitada durante a noite em temperatura am-biente, e em seguida resfriada para 5-10°C. Após agitação a 5-10 0C durante2 horas, a poupa foi filtrada e o produto foi lavado com acetona 3x600 ml. Oproduto foi secado com fluxo de ar em temperatura ambiente durante 3 horas.
O evaporado do produto resultante foi 311 g, ou cerca de 91,6%de produção. A análise de RMN indicou que o composto foi a forma de salde dissuccinato de 5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metóxi-quinolin-8-il)-pipera-zin-1-il)-piperidin-1-il)-2-trifluorometil-quinolina. Em adição, os solventes resi-duais foram constatados em concentrações de 0,047% para acetona,0,027% para THF, e 0,14% para água.
ENSAIOS BIOLÓGICOS e PROCEDIMENTOSNovo modelo de reconhecimento de objeto
Ratos com capuz Long-Evans machos (-200 g no momento doteste) foram individualmente alojados com acesso ad Iibitum a alimento eágua. Novo treinamento de reconhecimento do objeto (NOR) e teste foi rea-Iizado em um campo circular (diâmetro ~ 70 cm , 30 cm de altura) construídosem plástico e contendo um fundamento (sem fezes). O campo foi circunda-do por cortinas pretas para mascarar influências extra-campo e foi localizadoem uma sala de luz escura (-10 Iux no nível da área) na presença de ruídobranco (-65 dB). O desempenho do animal foi acompanhado por vídeo emonitorado por um experimentador localizado fora da sala de teste. Objetos,construídos com Duplo® (Lego), puderam ser afixados ao solo em uma dasquatro localizações espaçadas uniformemente em volta do campo aproxi-madamente 10 cm da borda do campo. Para evitar possíveis influências olfa-tórias, múltiplas cópias dos objetos foram usadas no estudo e foram limpascom uma solução de etanol a 30% entre animais.
A tarefa de reconhecimento visual foi dividida em 3 sessões -habituação, uma experiência de amostra e uma experiência de escolha. Du-rante habituação os animais foram colocados dentro do campo contendo 2cubos amarelos idênticos (-10 cm χ 10 cm χ 10 cm) e foram deixados explo-rar o campo durante dez minutos. Após a habituação, os ratos foram retor-nados para suas gaiolas residência. Um dia após habituação, animais foramdosados com um composto teste e em seguida ao intervalo de pré-tratamento a experiência de amostra foi iniciada. Durante a experiência deamostra, os ratos foram deixados explorar o campo, agora contendo doisestímulos idênticos (complexo, multicolorido, objetos duplo; -10 cm χ 10 cmχ 10 cm) localizados em pontos de compassos opostos, durante 5 minutos.
A quantidade de tempo de investigação dos objetos foi registrada duranteuma experiência inteira. Investigação foi definida como orientação para oobjeto com o nariz do rato dentro <2 cm do objeto. Em seguida à experiênciade amostra ratos foram retornados para suas gaiolas de residência duranteas 48 horas de intervalo inter-experiência e em seguida testados na experi-ência de escolha quanto à memória de reconhecimento. A experiência deescolha consistiu em uma exploração de 5 minutos do campo contendo tantoum objeto familiar, previamente explorado, quanto um objeto novo com uminvestigador novamente registrando tempo de contato. A localização dosobjetos, contrabalançada através dos grupos de tratamento, permaneceuconstante para cada animal durante a habituação, amostra e experiência deescolhas.
O efeito de tratamento sobre a exploração objeto durante umaexperiência foi examinado usando um ANOVA de uma direção sobre o tem-po total de contato seguido pelas comparações em pares médias do grupoLSD de Fisher. A quantidade de tempo explorando os objetos novo e familiaratravés dos grupos de tratamento foi analisada usando um ANOVA de medi-ções repetidas seguido por comparações post-hoc LSD de Fisher. Signifi-cantemente mais tempo gasto explorando o novo objeto do que aquele fami-liar representa memória de reconhecimento intacta para aquele grupo detratamento. Animais de controle e não tratados não mostram nenhuma dife-rença significante entre objeto de exploração familiar e novo seguindo o a-traso de 48 horas não indicando nenhuma memória para a experiência deamostra (diferenças significantes são evidentes com atrasos mais curtos).
Tratamentos: Os animais foram tratados com um composto dainvenção 60 minutos antes da experiência de amostras. Cada compostocandidato foi dissolvido no veículo apropriado e administrado oralmente a 1 ml/kg.
Compostos representativos da invenção foram testados de acor-do com o protocolo descrito. Nestes experimentos, um efeito positivo de umcomposto em memória de reconhecimento é demonstrado por animais quegastam significantemente mais tempo explorando o novo objeto do que a-quele familiar. Foi descoberto que os compostos testados têm um efeito po-sitivo em memória de reconhecimento. Doses dos compostos representati-vos da invenção que foram identificados como tendo um efeito positivo nesteensaio foram dosados a 0.3 - 10 mg/kg p.o., com 10 mg/kg p.o. sendo a do-se mais alta testada. Estes dados demonstram que compostos selecionadosda invenção são úteis para melhorar memória de reconhecimento, e que oprotocolo é adequado para identificar compostos que têm um efeito positivoem memória de reconhecimento.
Sinergia de Compostos teste com Inibidores de Acetilcolinesterase
Os inibidores de acetilcolinesterase são atualmente usados paratratar déficits cognitivos brandos resultantes de doença de Alzheimer. Entre-tanto, o uso de inibidores de acetilcolinesterase é impedido pelos efeitos co-laterais freqüentemente observados com esta classe de agente terapêutico,e têm eficácia limitada. Compostos representativos da invenção foram mos-trados ter um efeito sinérgico nas propriedades realçadoras cognitivas de uminibidor de acetilcolinesterase representativo, Aricept®, reduzindo a dose deambos agentes requeridos para obter eficácia no novo modelo de reconhe-cimento de objeto.
Novo modelo de reconhecimento de objeto: O novo modelo dereconhecimento de objeto foi empregado como descrito acima. Doses sub-limiares (doses que não fornecem um efeito positivo em memória de reco-nhecimento) de Aricept® e compostos representativos desta invenção foramadministrados aos animais testes e seus efeitos em memória de reconheci-mento foram registrados como descrito acima.
Tratamentos: Animais foram tratados com um composto da in-venção 60 minutos antes da experiência de amostras. Cada composto can-didato foi dissolvido em um veículo apropriado e administrado oralmente. Osmesmos animais foram em seguida tratados com Aricept® 30 minutos antesda experiência de amostras. Aricept® foi dissolvido em um veículo apropria-do e administrado intraperitonealmente.
Animaisforamseparadamenteadministradosdosessub-Iimiaresde Aricept® (0,5 mg/kg i.p.) ou um composto representativo da invenção (0,1mg/kg p.o.). Quando administrado separadamente, os tempos de contatospara os animais nos ambientes familiars e novos não foram diferentes esta-tisticamente (P<0.05). A co-administração de Aricept® e de cada um doscompostos candidatos nas mesmas doses usadas na administração testepara cada agente resultou em uma diminuição estatisticamente significanteno tempo de contato para o ambiente familiar comparado ao novo ambiente(Ρ<0.05). A diminuição no tempo de contato ficou na media de mais do que10 segundos. Estes dados sugerem a co-administração de um compostorepresentativo da invenção e um realçador cognitivo resultou em um efeitopositivo de memória de reconhecimento, como demonstrado pelos animaisque gastam significantemente mais tempo explorando o novo objeto do queaquele familiar. Estes dados demonstram que este teste é eficaz na identifi-cação de um efeito sinérgico entre os compostos representativos e realçado-res cognitivos para realçar a cognição.
Tratamento de Disfuncão Sexual
Um modelo de animal foi usado para demonstrar a utilidade detratar ou prevenir disfunção sexual, por exemplo, disfunção sexual associadacom tratamento de SSRI, com compostos desta invenção. O modelo de ani-mal é com base na descoberta de que ratos sexualmente experimentadosque são administrado um SSRI, um fármaco usado para tratar certas condi-ções tal como depressão, exibe uma redução em diversas ereções penianassem contato. O tratamento de SSRI é associado com disfunção sexual emindivíduos humanos. Em geral, o modelo de animal expõe ratos machos se-xualmente experimentados (ratos Sprague-Dawley) a ratos fêmeas em estruem uma nova arena de teste que não é o ambiente de alojamento regular.
Diversas ereções penianas sem contato são ensaiadas durante um períodode teste especificado, por exemplo, 30 minutos (Sukoff, Rizzo, e outro, 2006,Society for Neurosci. Abstr. 559.4; Pedido dos Estados Unidos série Nq60/682,3379, depositado em 19 de Maio de 2005). Nos exeperimentos des-critos aqui, os animais foram geralmente tratados com 0,9% de salina (veícu-Io) ou um fármaco (isto é, um composto da invenção) no veículo.
A capacidade de fluxetina, um SSRI associado com disfunçãosexual em seres humanos, causar disfunção sexual no modelo de animal foitestada examinando-se uma dose de 10 mg/kg de fluxetina ou veículo sozi-nho (0,9% de salina), cada administrado intraperitonealmente, uma vez dia-riamente durante 14 dias, em diversas ereções penianas sem contato duran-te um período de exeperiência de 30 minutos. Fluxetina produziu uma dimi-nuição na função sexual sob estas condições experimentais comparada aotratamento com o veículo sozinho. Estes dados demonstram que disfunçãosexual é induzida no modelo de animal usando SSRIs1 desse modo forne-cendo suporte para a validade usando o modelo de animal.
Para examinar o curso de tempo dos efeitos de um fármaco quecausa disfunção sexual, os ratos que foram manipulados e testados comodescrito acima foram tratados agudamente: os ratos foram tratados com veí-culo durante 6 dias, e no dia de teste (dia 7) ao invés de veículo, os animaisreceberam uma dose úniica de fluxetina em veículo (i.p.). Para um estudosubcrônico (7 dias), fluxetina foi administrada a cada dia durante 7 dias e osanimais foram avaliados no dia 7 de teste. Para estudo de 14 dias crônico,fluxetina foi administrada a cada dia durante 14 dias e os animais foram tes-tados no dia 14. Cada dose de fluxetina foi de 10 mg/kg em veículo e foi libe-rado i.p. em cada um dos dias testes como descrito acima. A sessão de tes-tagem para cada seção do estudo foi começada imediatamente seguindo aadministração de e o comportamento observado durante 30 minutos seguin-do a administração de fármaco.
Foi descoberto que tanto uma administração crônica quanto umanão crônica de fluxetina foram associadas com um significante aumento emdisfunção sexual, também demonstrando a utilidade do modelo de animaldurante o teste da disfunção sexual.
Para testar a capacidade dos compostos desta invenção melho-rar os efeitos de disfunção sexual, os ratos sexualmente experimentadosforam administrados fluxetina usando uma escala subcrônica (7 dias) oucrônica (14 dias) e em seguida testados durante a função sexual como des-crito acima. Uma dose única aguda de um composto teste produzido intrape-ritonealmente após 7 ou 14 dias de fluxetina melhorou a disfunção sexualcomo demonstrado pela capacidade de compostos para inverter significan-temente a diminuição induzida por fluxetina em ereções penianas sem con-tato. Doses de compostos teste selecionados da invenção que foram efica-zes neste modelo de 0,1 - 1 mg/kg i.p., com 1 mg/kg i.p. sendo a dose maisalta testada.
Para também testar a capacidade dos compostos descritos aquipara melhora os efeitos da disfunção sexual, os ratos sexualmente experi-mentados foram co-administrados fluxetina (10 mg/kg i.p.) e compostos se-lecionados da invenção uma vez diariamente durante 14 dias e em seguidatestados quanto à função sexual como descrito acima. Dosagem crônica doscompostos selecionados desta invenção melhorou a disfunção sexual indu-zida por dosagem crônica de fluxetina, como demonstrado pela capacidadedo composto de inverter significantemente a diminuição induzida por fluxeti-na em ereções penianas sem contato. Doses dos compostos teste selecio-nados que foram eficazes neste modelo foram de 0,3 - 1 mg/kg i.p., com 1mg/kg i.p. sendo a dose mais alta testada.
Estes dados demonstram que este teste é bem-sucedido na i-dentificação dos que podem ser usados para tratar disfunção sexual associ-adas com o tratamento com antidepressivos (por exemplo, SSRI's). Entre-tanto, estes dados demonstram que o teste é útil para identificar os compos-tos que são eficazes para tratar disfunção sexual, por exemplo, que é asso-ciadas com tratamento de antidepressivo, seja o tratamento com o compostoteste que é iniciado ao mesmo tempo como o tratamento antidepressivo (porexemplo, tratamento de SSRI) ou quando o tratamento com o composto tes-te for fornecido após iniciação de tratamento com o antidepressivo. Também,estes dados demonstram que os compostos candidatos testados melhora-ram a disfunção sexual associada com tratamento com antidepressivos (porexemplo, SSRI1S) e sugerem que os compostos candidates sejam eficazespara tratar disfunção sexual.
Realce de Atividade de SSRI
SSRIs são atualmente usados para tratar depressão em sereshumanos. Eles são supostos para execer seu efeito antidepressivo por ní-veis de serotonina crescentes no cérebro. Uma responsabilidade de SSRIs éum atraso entre a iniciação de tratamento de fármaco e o início de ação an-tidepressiva, que pode ser 2-4 semanas. Este atraso na freqüência de açãoé suposto estar associado com uma estimulação aguda de auto-receptoresde 5-HT1A pré-sináticos induzida pelos níveis elevados em serotonina (queresulta da inibição de recaptação de serotonina). Estes auto-receptors sãoresponsáveis por controlar a liberação de serotonina, respondendo os níveisde serotonina elevados ppela inibição de liberação do neurotransmissor. Oatraso de 2-4 semana é suposto ser o tempo requerido por estes auto-receptores para tornarem-se dessensibilizados. Um antagonista de 5-HT1Aque age para bloquear o auto-receptor pré-sinático seria suposto inibir a con-tribuição destes auto-receptores para níveis de serotonina aguda. O resulta-do deve ser um aumento agudo, sutentado em níveis de serotonina e umaredução no início da ação de fármaco de SSRI.
A capacidade dos compostos desta invenção para reduzir otempo para o Início da ação da fluxetina de SSRI representativo foi estimadausando-se microdiálise in vivo. Usando 2-3% de anestesia de haloetano(Fluothane; Zeneca1Cheshire1 UK), os ratos Sprague-Dawley machos (280-350 g; Charles River, Wilmington, MA) foram protegidos em uma estruturaestereotáxica com barras incisoras e ouvido (David Kopf, Tujunga, CA) en-quanto uma cânula-guia de microdiálise (CMA/12, CMA Microdiálise suécia)foi direcionada acima do córtex frontal lateral dorsal (A/P +3.2 mm, M/L -3.5mm, D/L -1.3 mm). As coordenadas forma tomadas com um crânio furadousando atlas de cérebro de rato de Paxinos e Watson (1986). A cânula-guiafoi protegida pelo crânio com dois parafusos de aço (Small Parts, Roanoke,VA) e acrílico dentário (Plastics One, Roanoke, VA). Após uma recuperaçãopós-operatória de 24 horas, os animais foram individualmente alojados emgaiolas Plexiglas (45 cm2) em que eles tiveram livre acesso à água e raçãode rato padrão.
Para exeperimentos neuroquímicos in vivo, uma sonda de mi-crodiálise (CMA/12; comprimento de mambrana ativa de 2 mm; OD 0,5 mm;20 kD de corte) foi pré-lavada com CSF artificial (aCSF; 125mM de NaCI,3mM de KCI, 0,75mM de MgSO4 e 1,2mM de CaCI2, pH 7,4) de acordo comas especificações dos fabricantes. Na manhã do estudo, as sondas foraminseridas, por meio de uma cânula-guia, no córtex frontal e perfundida comaCSF a 1 μΙ/min. Após um período de de estabilização de 3 horas, três a-mostras de controle (20 μΙ) foram coletadas para estabelecer uma base fir-me. Imediatamente após a última amostra de base, os animais foram trata-dos com o composto da invenção (10 mg/kg p.o. em 2% Tween™, 0.5% demetil celulose, usando um volume de dose de 1 ml/kg). Trinta depois os ra-tos foram dosados com veículo ou fluxetina (30 mg/kg s.c.). Amostras demicrodiálise subseqüente foram coletadas durante 3 horas pós-injeção e a-nalisadas por conteúdo de 5-HT por cromatagrafia líquida de alto performace(HPLC). As condições de HPLC foram previamente descritas (Beyer e outro,J PsychopharmacoL 16(4): 297-304 (2002)). Todos os dados neuroquímicosforam adquiridos usando-se o pacote de software Atlas (Thermo Labsys-tems, Beverly, MA) e comparadas a uma curva padrão externa. As concen-trações de fmol de todos os neurotransmissores durante as amostras de ba-se foram medidas e este valor denotado como 100%. Os valores de amostrasubseqüente foram expressos como uma mudança de percentual deste valorde base de pré-injeção (ou % de mudança de base). Os dados neuroquími-cos, excluindo os valores de pré-injeção, foram analisados por uma análisede duas maneiras de variação (ANOVA) com proporções repetidas (vezes).As análises Post-hoc foram feitas usando-se o ajuste Bonferroni/Dunns paramúltiplas comparações.
O tratamento agudo com fluxetina não aumenta os níveis de se-rotonina no córtex frontal dos animais do texto. Entretanto, a co-ad-ministração de compostos representativos da invenção causou um signifi-cante aumento nos níveis de serotonina de córtex frontal. Compostos repre-sentativos desta invenção não têm efeito nos níveis de serotonina de córtexfrontal quando administrados. Doses de compostos representativos destainvenção que foram eficazes em realçar o efeito de tratamento de fluxetinaagudo foram 3-10 mg/kg p.o., com 10 mg/kg p.o. sendo a dose mais altatestada. Estes dados demonstram que este teste é eficaz na identificação decompostos da invenção que capazes de diminuir o tempo de início de açãopara SSRIs.
Linhagem Celular
A clonagem de PCR do subtipo de receptor 5-HT1A humano deuma biblioteca genômica humana foi previamente descrito (Chanda e outro,Mol. Pharmacol., 43:516 (1993)). Uma linhagem celular de ovário de hamsterChinês estável expressando o subtipo de receptor 5-HTiA receptor (h5-HTiA.células CHO) foi empregado através deste estudo. As células foramamntidas em DMEM suplementado com 10% de soro de bezerro fetal, es-treptominina/penicilina e aminoácidos não essenciais.
Ligação de Radioliaando
Os ensaios de ligação de radioligando foram realizados comodescrito em Dunlop, J. e outro, J. Pharmacol. e Toxicol. Métodos 40: 47-55(1998), que é incorporado por referência. As células foram desenvolvidas a95-100% de confluência como uma monocamada das membranas seremcolhidas para estudos de ligação. As células foram suavemente raspadasdas placas de cultura, transferidas para tubos centrífugos, e lavadas duasvezes por centrifugação (2000 rpm durante 10 min., 4°C) em tampão (50 mMde Tris; pH 7.5). Os péletes resultantes foram aliquotados e colocados a-80°C. no dia do ensaio, as células foram descongeladas em gelo, e ressus-pensas em tampão. Os estudos foram conduzidos usando [3H]8-OH-DPATcomo o radioligando. O ensaio de ligação foi realizado em placas de microti-tulação de 96 cavidades em um volume total final de 250 μL de tampão. Osexperimentos de competição foram realizados usando-se sete diferentesconcentrações de fármaco não rotulados e concentração de ligando final de1,5 nM. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de5HT. Análise de saturação foi conduzida usando-se [3H]8-OH-DPAT emconcentrações variando de 0,3-30 nM. Após uma incubação de 30 minutosem temperatura ambiente, a reação foi terminada pela adição de tampãogelado e rápida filtragem usando uma Coletora M-96 Brandel Cell (Gaithers-burg, MD) através de um filtro GF/B pré-embebido durante 30 minutos em0,5% de polietileneimina. A Tabela 1 fornce os valores de Ki para os com-postos testados.
Avaliações cAMP
As avaliações foram realizadas como descrito em Dunlop, J. eoutro, supra. Os ensaios foram realizados incubando-se as células comDMEM contendo 25 mM de HEPES, 5 mM de teofilina e 10 μΜ de pargilinadurante um período de 20 minutos a 37°C. a atividade funcional foi estimadatratando-se as células com forscolina (1 uM de concentração final) seguidaimediatamente pelo composto teste (6 diferentes concentrações) para umadicional de 10 minutos a 37°C. Em experimentos separados, 6 concentra-ções de antagonistas forampré-incubadas durante 20 minutos antes da adi-ção de 10 nM de 8-OH-DPAT e forscolina. A reação foi terminada por remo-ção do meio e adição de 0, 5 ml de tampão de ensaio gelado. As placas fo-ram armazenadas a -20°C antes da avaliação de formação de cAMPpor umensaio cAMP SPA (Amersham).
Compostos da invenção foram testados de acordo com o proto-colo descrito. Os dados demonstram que o protocolo é eficaz para identificaros compostos que têm atividade agonista de 5-HTiA e atividade antagonista5-HTia- A atividade de agonista de 5-HTiA é demonstrada inibindo-se o au-mento induzido por forscolina nos níveis cAMP e os resultados reportadoscomo valores de EC50 (Tabela 1, "Atividade de Agonista EC50"). Compostostendo atividade de antagonista de 5-HTiA não mostram nenhum efeito emaumentos induzidos por forscolina em níveis de cAMP sozinho, porém blo-queiam a inibição induzida por 8-OH-DPAT de aumentos estimulados porforscolina em níveis de cAMP. Resultados são requeridos como valores deIC50 (Tabela 1, "Atividade de Antagonista IC50")
Tabela 1
<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>

Claims (123)

1. Composto de Formuala (I'): <formula>formula see original document page 170</formula> e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis deste,em queR1, R2, R3i R4, R5, R6, R7i R8, R9, Rio, Rh> R12, R13, R14, Ris, e Ri6, são cadaqual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25,-SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2i -C(O), -COR25, -CO2R25,-NR25CO2R25l -NR25COR25l -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;R25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIal (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eη é O, 1 ou 2.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que R5 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, ou-CF3.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R9 é -H, (C1-C6JaIquiIa, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2, ou -CN.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R10 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3, -NO2, ou -CN.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ri2 é -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3, -NO2, ou -CN.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio, ou -CF3; e R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2,ou -CN.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que R9 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN; um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3; Ra e Rb são cada qual independentemen-te -H ou -CH3; e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e um de R7, Re, Rg, Rio, Rn, e Ri2é-H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, -NO2 ou -CN.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que Ri é -H, -CF3 ou (CrC6)-alquila;R4 e R5 são cada qual independentemente -H, halogênio, -OR25, ou -CF3; eR7, R8, Rg, R-io, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente -H, halogênio,-alquila, -OR25, -CF3, ou -NO2; Ri6 é -H ou -CH3.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5,e R6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7,R8, R9, Rio, R11, e R12 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2,ou -CN.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que qualquer um de Ri, R2, R3, R4, R5,e R6 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7,R8, R9, Rio, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3l -NO2, ou -CN.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 1, em que qualquer um de Ri, R2, R3l R4, R5,e R6 é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e quaisquer três de R7,R8, R9, Rio, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente é -H, (C1-C6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R25 é (CrC6)-alquila.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que η é 1.
15. Composto de Fórmula (I"):<formula>formula see original document page 172</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7' R8, R9, R10, R11, R12, R13,R14, R15, e R16, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrCeJ-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eem que o grupo piperidina pode ser ligado ao não heteroátomocontendo anel do quinolina através das posições R7, Rr, Re, ou R9.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 15, em que qualquer um de Ri, R2, R3, R4,R5, e R6 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um deR7, R7v R8, R9, R10, R11, e Ri2 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou-CF3, -NO2, ou -CN, exceto para o grupo R através do qual a piperidina éconectada.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 15, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e qualquer um de R7, Rr, Rs, R9, R10, R11, e Ri2é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3, -NO2, ou -CN1 exceto para o grupo Ratravés do qual a piperidina é conectada.
18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 15, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3; e quaisquer dois de R7, Rr, Rs, R9, R10, R11, e Ri2 sãocada qual· independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3, -NO2, ou -CN1 exceto para o grupo R através do qual a piperidina éconectada.
19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 15, em que R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; e quaisquer três de R7, Rr, Re, Rg, R10, R11. e Ri2 sãocada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3, -NO2, ou -CN, exceto para o grupo R através do qual a piperidina éconectada.
20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 15, em que R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3; e Rr é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN, e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio exceto para ogrupo R através do qual a piperidina é conectada.
21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, em que R25 é (CrC6)-alquila.
22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a piperadi-na é conectada através de R7.
23. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a piperadi-na é conectada através de R7'.
24. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a piperadi-na é conectada através de Re-
25. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, em que a piperadi-na é conectada através de Rg.
26. Composto de Fórmula (l"a): <formula>formula see original document page 174</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis deste,em que Ri, R2, R3, R4, R5. Rô. Rr, Re, R9, R10, R11, R12, R13, R14,R15, e Ri61 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou linear ou ramificada (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila.
27. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 26, em que R5, é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio ou -CF3.
28. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 26, em que qualquer um de Ri, R2, R3, R4,R5, e R6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio ou -CF3; e qualquer um deRr, R8, R9, R10, R11, e Ri2 é-H1 (CrC6)-alquila, -OR25l halogênio ou -CF3l-NO2lOU-CN.
29. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 26, em que R4 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25lhalogênio ou -CF3 e qualquer um de Ri3l Rh, Ris, e Ri6 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e quaisquer dois de R7', Rs, Rg, R10, Rn, e R12é-H1 (C1-C6)-alquila,-OR25, halogênio, ou-CF3,-NO2, ou-CN.
30. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 26, em que R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e qualquer um de Ri3, Ri4, R15, e Ri6 « -H, (CrC6)-alquila, -OR25, ou halogênio; e quaisquer dois de R7', Re, Rg, Rio, Rn, e Ri2são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou-CF3, -NO2, ou -CN.
31. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 26, em que R5 é -H1 (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e R7· é -H1 (Ci-C6)-alquila, -OR25, halogênio, -CF3, -NO2ou -CN; e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio.
32. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 31, em que R25 é (CrC6)-alquila.
33. Composto de Fórmula (II):<formula>formula see original document page 175</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em queR4, R5, R15, R16, R17, R18 e R19 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo-gênio, -CF3, -NO2l -CN1 -OR25l -OSO2R25l -SR25l -SO2R25l -SO2N(R25)2l-N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eR4 e R5 não podem ambos ser hidrogênio.
34. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R4 e R5 são cada qual indepen-dentemente -H, -OR25, halogênio, ou (CrC6)-alquila; Ri5 e Ri6 são cada qualindependentemente -H ou -CH3; e Ri7, Rie. e Ri9 são cada qual indepen-dentemente -H1-OR25, halogênio, (CrC6)-alquila, -CF3, -NO2, -CN.
35. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R4 e Rs são cada qual indepen-dentemente -H, -OCH3, F1 ou -CH3; Ri5, e Ri6 são cada qual independente-mente -H ou -CH3; e Ri7, Ris, e Ri9 são cada qual independentemente -H1 F1-CH3, -CF3, -NO2, -CN ou Br.
36. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R4 e R5 são cada qual indepen-dentemente -H, ou -OR25; e Ri7, Ri8, e R19 são cada qual independentemen-te -H, -OR25, halogênio, (CrC6)-alquila, ou -CF3.
37. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R4 e R5 são cada qual indepen-dentemente -H, ou -OR25; R-I7, Ri8, e Ri9 são cada qual independentemente -H, -OR25, halogênio, (Ci-C6)-alquila, -CF3; e os grupos R restantes são hi-drogênio.
38. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e um de Ri7, Ri8, e R196-H, (Ci-C6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3.
39. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R5 é -H, (Ci-C6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e dois de Ri7, Ri8, e Ri9 são cada qual independente-mente -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3.
40. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e Ri7, Ri8, e Ri9 são cada qual independentemente -H,(CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3.
41. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com a reivindicação 33, em que R5 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25,halogênio, ou -CF3 e um de R17, R18, e R19 é-H, (CrC6)-alquila, -OR25, halo-gênio, ou -CF3; e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio.
42. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 41, em que Ri9 estána posição relativa ao nitrogênio da piperidina.
43. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 42, em que Ri7 e Ri8são localizados nas posições 2 e 4 do anel de quinolina.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é um dos seguintes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes:-6-metóxi-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-6-fluoro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-5-fluoro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;-7-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;-6-fluoro-8-{4-[1 -(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -il}quinolina;-3-trifluorometil-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidiil)quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;-5-fluoro-4-metóxi-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-(trifluorometil)quinolina;-5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidih-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-6-cloro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1 -il)-piperazin-1 -il]- quinolina;-6-fluoro-8-[4-(4-(6-cloro)-quinolin-8-il-piperidin-1 -il)-piperazin-1 -il]- quinolina;-5-cloro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-2-metil-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-6-cloro-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-8-[4-(1-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-5-trifluorometil-quinolina;-5-metóxi-8-[4-(1 -quinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;-5-fluoro-8-[4-(4-quinolin-8-il-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-quinolina;-6-metóxi-8-[4-(2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina;-6-fluoro-8-(4-(1-(2-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;-6-metóxi-8-[4-(3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1-(4-metilquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1 -(2,4-dimetilquino!in-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1-(2,4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)il)quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1 -(2-(trifluorometil)quinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-il)quinolina;-6-fluoro-8-(4-(1 -(5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1-(6-bromoquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1-H-6-metóxi-8-(4-(1 -(6-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;-6-fluoro-8-(4-(1 -(7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazin-1 -il)quinolina;-6-metóxi-8-{4-[1 -(8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-1 -il}quinolina;-6-metóxi-8-{4-[1-(2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazm-1-il}quinolina;-6-metóxi-8-(4-(1-(2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-8-il)piperidin-4-il)piperazi-1-il)quinolina;-5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)--2-trifluorometilquinolina;-5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)--3-trifluorometilquinolina;-5-fluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)--4-trifluorometilquinolina;-2,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)quinolina;-3,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -il)quinolina;ou-4,5-difluoro-8-(4-(4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1 -il)piperidin-1 -ii)quinolina.
45. Formulação farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste e um portador farmaceuticamente aceitável.
46. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 45,também compreendendo um segundo agente terapêutico.
47. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 46em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de recaptação de sero-tonina seletiva ou um inibidor de colinesterase.
48. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 45 a 47, em que o portador farmaceuticamente aceitável éadequado para administração e a composição compreende uma forma dedosagem oral.
49. Composto de Fórmula (III):<formula>formula see original document page 179</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em que R99 é selecionado de:<formula>formula see original document page 179</formula>R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27,R28, R29 e R30 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN1 -C(O)1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2, -COR25,-CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ouramificada.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que um deR7, Re, R9, R10, R11, e R12 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25, -NO2 ou -CN e os restantes R7l Re, R9, R10,R11l e R12 são cada qual hidrogênio.
51. Composto de acordo com a reivindicação 49 ou reivindica-ção 50, em que R7 é -H, (C1-C6)^IquiIa, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
52. Composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 40 a 51, em que R8 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN.
53. Composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 40 a 52, em que R9 é -H, (C1-C6)^IquiIal halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN.
54. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R7 é -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25l -NO2 ou -CN e R8, Rg1 Rio, R11, eR12 são cada qual hidrogênio.
55. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R8 é-H1 (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3l -OR25l -NO2 ou -CN e R7, R9l Rio, Rn, eR12 são cada qual hidrogênio.
56. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R9 é --H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN e R7, R8, R10, Rn, eR12 são cada qual hidrogênio.
57. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do compostode acordo com a reivindicação 53,em que R99 é <formula>formula see original document page 180</formula> e R2o, R21, R22 e R23 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, -CF3, NO2 ou CN.
58. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R7, R8,R9, R10, R11, R12 , R20, R21, R22 e R23 são cada qual independentemente -H,(CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN.
59. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que um deR7, R8, R9, R10, R11, e R12 é-H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; e os grupos R restantes são cada qual hidrogênio.
60. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que um deR20, R21, R22 e R23é-H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN;e os grupos R restantes são cada qual hidrogênio.
61. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que um deR7, Re, R9, Rio, R11, e Ri2é-H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; e um de R20, R2i, Ra2 e R23 é-H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3,-OR25, -NO2 ou -CN.
62. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que um deR7, Re, Ro, Rio, R11, e Ri2é-H, (CrC6)-alquilaf halogênio, -CF3, -OR25, -NO2ou -CN; um de R20, R2-I, R22 e R23 é-H1- (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3,-OR25, -NO2 ou -CN; e os grupos R restantes são hidrogênio.
63. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R8 é-H1 (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25j-NO2 ou -CN; R7, R9, Rio, Rn, eRi2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3,ou -OCH3; e Ri3, Ri4, Ris, e R16 são cada qual hidrogênio.
64. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que Re é -H, (CrCeJ-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e R7, R9, Rio, Rn,R12, R2o, R21, R22 e R23 são cada qual hidrogênio.
65. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R9 é -H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3j -OR25, -NO2ou-CN; R7j R8, R10, R11, e Ri2são cada qual independentemente -Hj (CrC6)-alquila, halogênio, -CF3, ou-OCH3; e Ri3j Rm, Ris.e Ri6 são cada qual hidrogênio.
66. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R9 é -H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25j -NO2 ou -CN; e R7, R8, R10, R11,R12, R13, Rm, Ris, e Ri6são cada qual hidrogênio.
67. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R9 eR22 são cada qual independentemente -H ou (CrC6)-alquila, halogênio,-CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e os grupos R restantes são cada qual hidrogênio.
68. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R9 eR22 são cada qual independentemente -H ou halogênio e os grupos R res-tantes são cada qual hidrogênio.
69. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do compostode acordo com a reivindicação 49, em que R99 é<formula>formula see original document page 182</formula>e R24, R26 e R2? são cada qual independentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, halo-gênio, -CF3, -OR25, NO2 ou CN.
70. Composto de acordo com a reivindicação 69, em que R7, Re,R9, R10, R11. R12. R13, R14, R15, e R16 são cada qual independentemente -H1(C1-C6)-alquila, halogênio,-CF3l -OR25, NO2OU-CN.
71. Composto de acordo com a reivindicação 69, em que R7, Re,R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R24, R26, e R27 são hidrogênio.<formula>formula see original document page 182</formula>
72. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do compostode acordo com a reivindicação 49, em que R99 ée R28, R29 e R30 são cada qual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, halo-gênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN,
73. Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R28,R29, e R30 são cada qual -H.
74. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, em queR7, R8, R9, Rio, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; e Ri3, Ri4, Ri5, e Ri6 são cadaqual hidrogênio.
75. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, em queum de R7, R8, R9, Rio, Rn, e R126-H, (Ci-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25,-NO2 ou -CN; e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio.
76. Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R8 é -H, (C1-C6)-alquila, halogênio, -CF3, -OR25, -NO2 ou -CN; R7, R9, R10, R11, R12,R13, Rm, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
77. Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R8 éhalogênio; R7, R9, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada qual hidrogênio.
78. Formulação farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 49 a 77 ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste e um portador farmaceuticamente aceitável.
79. Composto de Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 183</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,em queX é CR25, N1 O ou S;Y é CR25, NR25l O ou S; com a condição de que quando X for CR25. Y nãoseja NR25;R13, Rm, Ris, Rie, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 e R39 são cada qualindependentemente -H1 (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25l -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -H; ou linear ou ramificada (CrC6)-alquila, (Οτ-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil).
80. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do compostocomo definido em na reivindicação 79, em queX é CR25 ou N;Y é O ou S;R13, Ri4, Ri5) e Ri6 são cada qual independentemente -H, F, CH3, -CF3,-NO2, -CN ou Br; eR3I, R32) R33, R34, R35, R36, R37> R38 e R39 são cada qual independentemente-H, -CR25l -OR25, halogênio, ou -CF3.
81. Composto de acordo com a reivindicação 79, em que X éCR25 ou Ν; Y é O ou S; um de R3I1 R32, R33, R34 e R35 é -H, (CrC6)-alquila,-OR25l halogênio, ou -CF3; e os substituintes restantes são cada qual hidrogênio.
82. Composto de acordo com a reivindicação 79, em que X éCR25 ou Ν; Y é O ou S; um de R31, R32, R33, R34 e R35 é -H1 (CrC6)-alquila,-OR25, halogênio, ou -CF3; um de R36, R37, Rse e R39 é -H1 (CrC6)-alquila,-OR25, -CH3l halogênio, ou -CF3; e os substituintes restantes são cada qualhidrogênio.
83. Composto de acordo com a reivindicação 79, em que X éCR25 ou Ν; Y é O ou S; R31 é -H, (CrC6)-alquila, -OR25, halogênio, ou -CF3;e Ri3l Ru, R15, R16, R32, R33, R34, R35, Rse, R37, Rse, e R39 são cada qual hi-drogênio.
84. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do compostode acordo com a reivindicação 49 ou 79, em que Composto é-6-cloro-8-{4-[4-(1 H-indole-4-il)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-quinolina;-8-{4-[4-(1 H-indole-4-il)-piperazin-1 -il]-piperidin-1 -il}-quinolina;-8-{4-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-piperidin-1 -il}-quino-lina;-8-[4-(4-benzofuran-3il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-6-c!oro-quinolina;-5-fluoro-8-{4-[4-(luoro-benzofuran-3-il)-piperazin-1 -il]- piperidin-1 -il}-quinolina;-1 -(1 -benzo[t>]tiofen-3-il-piperidin-4-il)-4-(2-metóxi-fenil)-piperazina; ou-3-{4-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-1 -piperidinyl}-1,2-benzisoxazol.
85. Formulação farmacêutica compreendendo um composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 79 a 84, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste e um portador farmaceuticamente aceitável.
86. Método de sintetizar um composto compreendendo: <formula>formula see original document page 184</formula> a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (X):em que R99 é<formula>formula see original document page 185</formula> R1, R2, R3, FU, Rõ, Re, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, e R30, sãocada qual independentemente -H1 (CrC6)-^quiIa, (CrC6)-haloalquila,(C2.C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25,-NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; andR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-IiaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;com um composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 185</formula> em queR7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e Ri6 são cada qual independente-mente -H, (CrC6)-alquila, (C2.C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio,-CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; eR25 é como acima;sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendoa Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 186</formula>
87. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de anilina opcionalmente substituída deFórmula (VII):em que:<formula>formula see original document page 186</formula>W é um grupo de partida;R4, R5, e R6 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25i -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25,-CO2R25i -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;sob condições eficazes para produzir uma quinolina opcionalmente substitu-ida de Fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 186</formula>em que:R1, R2, e R3 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25,-CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;b) reagir o grupo de partida da quinolina de Fórmula (VIII) comum derivado de piperazina protegida sob condições eficazes para fornecerum piperazino-quinolina protegida de Fórmula (IX): <formula>formula see original document page 187</formula> em que:Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3 eXi é um grupo de proteçãoc) reagir a piperazino-quinolina protegida de Fórmula (IX) sobcondições eficazes para fornecer um composto de piperazino-quinolinasubstituída de Fórmula (Xb):d) reagir um segundo composto de anilina opcionalmente substi-tuída de Fórmula (XI): <formula>formula see original document page 187</formula> em queR7, R8, e R9, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,(CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -SR25l -SO2R25l -SO2N(R25)2l -N(R25)2, -C(O), -COR25,-CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;R25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada; eW é um grupo de partidasob condições eficazes para produzir uma segunda quinolina opcionalmentesubstituída de Fórmula (XII):em que R10, Rn, e Ri2, são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25i -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;R25 é como acima; eW é um grupo de partidae) reagir o grupo de partida da quinolina de Fórmula (XII) comum derivado de piperidin-4-ona protegida , sob condições eficazes para for-necer o composto de Fórmula (XIII):em que X2 é um grupo de proteção;f) reagir o composto de Fórmula (XIII) sob condições eficazespara fornecer o composto de piperidin-4-ona de (XIVa): <formula>formula see original document page 188</formula> g) reagir o composto de piperazina substituída de Fórmula (Xb)com o composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIVa) sob con-dições eficazes para fornecer um composto de piperazina-piperidina tendo aFórmula (XV):<formula>formula see original document page 189</formula>
88. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (X): <formula>formula see original document page 189</formula> R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, e R30, sãocada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25,-NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;com um composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIVb):<formula>formula see original document page 190</formula> em queR7, Re, Rg, R10, R11, R12, R13, Rm, R15, e Ri6 são cada qual independente-mente -H1 (CrCeí-alquila, (C2-C6)^IqueniIa1 ou (C2-C6)-alquinila, halogênio,-CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l -C(O)1 -COR25l -CO2R25l -NR25CO2R25l -NR25COR25, -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;η é 1 ou 2; eR25 é como acima;sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendoa Fórmula (Γ): <formula>formula see original document page 190</formula>
89. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (X): <formula>formula see original document page 190</formula><formula>formula see original document page 191</formula> R1l R2, R3, R4, R5, Re, FW R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, e R30, sãocada qual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2.C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25,-NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;com composto de fórmula (XIVc): <formula>formula see original document page 191</formula> R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15, e R16 são cada qual independente-mente -H, (Ci-C6)-alquila, (C2.C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio,-CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25l -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2 exceto para o grupo R através do qual a piperidina é conectada;eR25 é como acima;sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendo (I").
90. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de anilina opcionalmente substituída deFórmula (XI): <formula>formula see original document page 192</formula> em que:W é um grupo de partida;R7, R8, e R9 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila,(Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)^IqueniIa1 ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25,-CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25i -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; R25 é-H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-ída de Fórmula (XII):em que R10, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila,(CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -COR25, -CO2R25,-NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; R25 é -Η; ou(CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinilalinear ou ramificada;b) reagir o grupo de partida da quinolina opcionalmente substitu-ida de Fórmula (XII) com um derivado de piperidin-4-ona protegida sob con-dições eficazes para fornecer o ccomposto (XIII): <formula>formula see original document page 193</formula> em que X2 e um grupo de proteção;c) reagir o composto de Fórmula (XIII) sob condições eficazespara fornecer o composto de (XIVa): <formula>formula see original document page 193</formula> d) reagir o composto de Fórmula (XVI): <formula>formula see original document page 193</formula> em queR28, R29, e R30 são cada qual independentemente -H, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O)1 -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25l -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;R25 é -H; ou (CrCe)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2.C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;com acetal de dimetila de Ν,Ν-dimetilformamida e pirrolidina sob condiçõeseficazes para realizar ciclização, desse modo fornecendo uma indol-4-ilamina tendo a Fórmula (XVII):<formula>formula see original document page 194</formula> e) reagir a indol-4-ilamina de Fórmula (XVII) com bis(2-cloroetil)-benzilamina sob condições eficazes para produzir o composto de Fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 194</formula> f) reagir o composto de Fórmula (XVIII) sob condições eficazespara produzir a 4-piperazin-1 -il-indol tendo a Fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 194</formula> g) reagir o 4-piperazi-1-il-indol substituído de Fórmula (XIX) como composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIV) sob condiçõeseficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de piperidina, dessemodo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 194</formula>
91. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir o nitro-benzodioxano de Fórmula (XXI): <formula>formula see original document page 194</formula> em queR24, R26, e R27 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;sob condições eficazes para produzir o composto de Fórmula (XXII): <formula>formula see original document page 195</formula> b) reagir o composto de Fórmula (XXII) com hidrocloreto debis(2-cloroetil)amina sob condições eficazes para produzir a benzodioxa-no-piperazina tendo a Fórmula (XXIII): <formula>formula see original document page 195</formula> em que Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3;c) reagir um composto de anilina opcionalmente substituída deFórmula (XI): <formula>formula see original document page 195</formula> em que:W é um grupo de partida;R7, R8, e R9 são cada qual independentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;R25 é -Η; ou (Ci-Ce)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eW é um grupo de partidasob condições eficazes para produzir uma quinolina opcionalmente substitu-ída de Fórmula (XII): <formula>formula see original document page 196</formula> em que R10, Rn, e Ri2 são cada qual independentemente -H, (CrC6MquiIa1(Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3,-NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25,-CO2R25,-NR25CO2R25l-NR25COR25l-NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;R25 é -H; ou (Ci-Çe)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; <formula>formula see original document page 196</formula> d) reagir o grupo de partida da quinolina opcionalmente substitu-ída de Fórmula (XII) com um derivado de piperidin-4-ona protegida sob con-dições eficazes para fornecer o composto (XIII): <formula>formula see original document page 196</formula> em que X2 é um grupo de proteção. <formula>formula see original document page 196</formula> e) reagir o composto de Fórmula (XIII) sob condições eficazespara fornecer o composto de (XIVa):<formula>formula see original document page 197</formula> f) reagir o composto de Fórmula (XXIII) com o composto de pipe-ridin-4-ona substituída de Fórmula (XIV) sob condições eficazes para realizaraminação redutiva na carbonila de piperidina, desse modo fornecendo umcomposto de piperazina-piperidina tendo a Fórmula (XXIV): <formula>formula see original document page 197</formula>
92. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de anilina opcionalmente substituída deFórmula (XI): <formula>formula see original document page 197</formula> em que:W é halogênio;R7l R8, e Rg são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6HiIquiniIa, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25l -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l -C(O)1 -COR25l -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; R25 é -H;ou (C1-C6)-BlquiIal (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinilalinear ou ramificada; R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eR25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;sob condição eficaz para produzir uma quinolina opcionalmente substituídade Fórmula (XII): <formula>formula see original document page 198</formula> em queR10, R11, e Ri2 são cada qual independentemente -H1 (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6HiIquiniIa1 halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; R25 é -H;ou (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinilalinear ou ramificada; R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;e R25 é como acima;b) reagir o grupo de partida da quinolina opcionalmente substitu-ída de Fórmula (XII) com um derivado de piperidin-4-ona protegida sob con-dições eficazes para fornecer o composto (XIII): <formula>formula see original document page 198</formula> em que X2 e um grupo de protecao: <formula>formula see original document page 198</formula> c) reagir o composto de Formula (XIII) sob condicoes eficazespara fornecer o composto de (XIVa):d) reagir um composto de Fórmula (XXXI):<formula>formula see original document page 199</formula>em que R2o, R21, R22, e R23 são cada qual independentemente -H1 (C1-C6)-alquila, (CrCeJ-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogê-nio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2l -N(R25)2l -C(O)1 -COR25l -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIal (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; R25 é -H; ou (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIal (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ouramificada; eR25 é como acima;com piperazina protegida sob condições eficazes para produzirum composto de Fórmula (XXXII):<formula>formula see original document page 199</formula>em queRa e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eX1 é um grupo de proteção;e) desproteger o grupo N de proteção do composto de fórmula(XXXII) sob condições eficazes para produzir o composto de Fórmula (V):<formula>formula see original document page 200</formula> f) reagir o composto de Fórmula (V) com o composto de piperi-din-4-ona substituída de Fórmula (XIVa) sob condições eficazes para realizaraminação redutiva na carbonila de piperidina, desse modo fornecendo umcomposto de piperazina-piperidina tendo a Fórmula (XXV): <formula>formula see original document page 200</formula>
93. Método de sintetizar um composto compreendendo:a) reagir um composto de fenil-piperazina opcionalmente substi-tuída de Fórmula (XXVI): <formula>formula see original document page 200</formula> em que:R31, R32, R33, R34, e R35 são cada qual independentemente -H,(CrCe)-alquila, (Ci-Ce)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila,halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; R25 é -H;ou (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinilalinear ou ramificada;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -Η; ou (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;com uma piperazina protegida opcionalmente substituída sobcondições eficazes para fornecer o composto de Fórmula (XXVII):<formula>formula see original document page 201</formula>em queR13, R14, R15, e R16 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo-gênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -C(O),-COR25l -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou-CON(R25)2;R25 é como acima; eX1 é um grupo de proteção.c) reagir o composto de Fórmula (XXVII) sob condições eficazespara fornecer um composto de Fórmula (XXVIII):<formula>formula see original document page 201</formula>g) reagir o composto de Fórmula (XXVIII) com um composto dearila bicíclica de Fórmula (XXIX):<formula>formula see original document page 201</formula>em queX é CR25, Ν, O ou S;Y é CR25, NR25, O ou S;R36, R37, R38, e R39 são cada qual independentemente -H, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-MaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halo-gênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2l -C(O),-COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2l ou-CON(R25)2;R25 é -Η; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eW é um grupo de partida.sob condições eficazes para fornecer o composto de Fórmula<formula>formula see original document page 202</formula>
94. Composto de Fórmula (XV):<formula>formula see original document page 202</formula>em queR1, R2, R3, R4, Rs, Re, R?, Re, R9, R10, R11 e Ri2 são cada qualindependentemente -H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25, -SO2N(R25)2, -N(R25)2, -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;Ra e Rb são cada qual independentemente -H Ou -CH3; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;preparada pelo método compreendendo:a) reagir um composto de anilina opcionalmente substituída deFórmula (VII):<formula>formula see original document page 203</formula>em que W é um grupo de partida;sob condições eficazes para produzir uma quinolina opcionalmente substitu-ída de Fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 203</formula>b) reagir o grupo de partida da quinolina de Fórmula (VIII) comum derivado de piperazina protegida sob condições eficazes para fornecerum piperazino-quinolina protegida de Fórmula (XI):<formula>formula see original document page 203</formula>em que X1 é um grupo de proteção.c) reagir a piperazino-quinolina protegida de Fórmula (IX) sobcondições eficazes para fornecer um composto de piperazina substituída deFórmula (Xb):<formula>formula see original document page 203</formula>d) reagir um segundo composto de anilina opcionalmente substituída de Fórmula (XI):<formula>formula see original document page 204</formula> em que W é um grupo de partida;sob condições eficazes para produzir uma segunda quinolina opcionalmentesubstituída de Fórmula (XII): <formula>formula see original document page 204</formula> e) reagir o grupo de partida de uma segunda quinolina de Fór-mula (XII) com um derivado de piperidin-4-ona protegida sob condições efi-cazes para fornecer o composto (XIII): <formula>formula see original document page 204</formula> em que X2 é um grupo de proteção.f) reagir o composto de Fórmula (XIII) sob condições eficazespara fornecer o composto de (XIVa): <formula>formula see original document page 204</formula> g) reagir o composto de piperazina substituída de Fórmula (X)com o composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIV) sob condi-ções eficazes para fornecer um composto de piperazina-piperidina tendo aFórmula (XV):<formula>formula see original document page 205</formula>
95. Composto de Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 205</formula>ou um sal farmaçeuticamente aceitável deste,em que<formula>formula see original document page 205</formula>R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R?, Re, Rg, R10, R11, R12, R13, Rm, R15, Rie1R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30, são cada qual indepen-dentemente -Hf (C1-C6)^IquiIal (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou(C2-C6)-alquinilaf halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -SR25, -SO2R25,-SO2N(R25)2, -N(R25)2, -COR25, -CO2R25l -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2l ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -H; ou (CrCeJ-alquila, (C1-C6)-IiaIoaIquiIal (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6-alquinil) linear ou ramificada;preparada pelo método compreendendo:a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (V):<formula>formula see original document page 206</formula>com um composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIV):<formula>formula see original document page 206</formula>sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendoa Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 206</formula>
96. Composto de Fórmula (Γ):<formula>formula see original document page 206</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,<formula>formula see original document page 207</formula>em queR99 éR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16,R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30, são cada qual indepen-dentemente -H, (G1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)-MaIoaIquiIa, (C2-C6)-alquenila, ou(C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25,-SO2N(R25)2, -N(R25)2, -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; Ra e Rb são cada qual independentemente-H ou -CH3; R25 é -H; ou (C1-C6)^IquiIa, (C1-C6)-Maloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada; eη é 1 ou 2;preparado pelo método compreendendo:a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (X):<formula>formula see original document page 207</formula>com um composto de piperidin-4-ona substituída de Fórmula (XIVb):<formula>formula see original document page 207</formula>sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendo<formula>formula see original document page 208</formula>
97. Composito de Fórmula (I") <formula>formula see original document page 208</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em que <formula>formula see original document page 208</formula>R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rr, Re, R9, R10, R11, R12, R13, Ru, R15,R16, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30, são cada qual inde-pendentemente -H, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou(C2-C6)-alquinila, halogênio, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25,-SO2N(R25)2, -N(R25)2, -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2 exceto para o grupo R através do qual apiperidina é conectada; Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou-CH3; e R25 é -Η; ou linear ou ramificada (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila,(C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila;Ra e Rb são cada qual independentemente -H ou -CH3; eR25 é -H; ou (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;preparado pelo método compreendendo:a) reagir um composto de piperazina substituída de Fórmula (X): <formula>formula see original document page 209</formula> com um composto de fórmula (XIVc): <formula>formula see original document page 209</formula> sob condições eficazes para realizar aminação redutiva na carbonila de pipe-ridina, desse modo fornecendo um composto de piperazina-piperidina tendoa Fórmula (I"): <formula>formula see original document page 209</formula>
98. Método para tratar um distúrbio relacionado com 5-HTiA emum paciente em necessidade disto, o método compreendendo administrar aopaciente uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto de Fórmula (I), Fórmula (Γ). Fórmula (I"), Fórmula(Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97.
99. Método de acordo com a reivindicação 98, em que o distúr-bio relacionado com 5-HT1A é um distúrbio relacionado com cognição ou umdistúrbio relacionado com ansiedade.
100. Método de acordo com a reivindicação 99, em que o distúr-bio relacionado com cognição é demência, Doença de Pakinson, Doença deHuntington, Doença de Alzheimer, déficts cognitivos associados com Doen-ça de Alzheimer, déficts cognitivos associados com depressão, comprome-timento cognitivo brando, ou esquizofrenia.
101. Método de acordo com a reivindicação 99, em que o distúr-bio relacionado com ansiedade é distúrbio de déficit de atenção, distúrbioobsessivo compulsivo, vício de substância, abstinência de vício de substân-cia, distúrbio disfórico pré-mestrual, distúrbio de ansiedade social, anorexianervosa, ou bulimia nervosa.
102. Método para tratar uma doença de Alzheimer em um paci-ente em necessidade disto, o método compreendendo administrar ao paci-ente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I1),Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97.
103. Método para tratar comprometimento cognitivo brando(MCI) em um paciente em necessidade disto, o método compreendendoadministrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula(I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ouFórmula (IV) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97.
104. Método para tratar depressão em um paciente em necessi-dade disto, o método compreendendo administrar ao paciente uma quanti-dade eficaz de um composto de Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fór-mula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97.
105. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 98a 104, também compreendendo administrar um segundo agente terapêutico.
106. Método de acordo com a reivindicação 105, em que o se-gundo agente terapêutico é um agente antidepressivo, um agente anti-ansiedade, um agente anti-psicótico, ou um realçador cognitivo.
107. Método de acordo com a reivindicação 105, em que o se-gundo agente terapêutico é um inibidor de recaptação de serotonina seletiva.
108. Método de acordo com a reivindicação 105, em que o se-gundo agente terapêutico é fluxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, cio-nazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina, ou clozapina.
109. Método de acordo com a reivindicação 105, em que o se-gundo agente terapêutico é um inibidor de colinesterase.
110. Método de acordo com a reivindicação 105, em que o se-gundo agente terapêutico é tacrina, donepezil, rivastigmina ou galantamina.
111. Método para tratar disfunção sexual associada com trata-mento de fármaco em um paciente em necessidade deste, o método com-preendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um compostode Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmu-la (III), ou Fórmula (IV) como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97.
112. Método de acordo com a reivindicação 108, em que o tra-tamento de fármaco é tratamento de fármaco antidepressivo, tratamento defármaco antipsicótico, ou tratamento de fármaco anticonvulsante.
113. Método de melhorar a função sexual em um paciente emnecessidade deste, o método compreendendo administrar ao paciente umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), Fór-mula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (Ia"), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula(IV) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a-84 e 94 a 97.
114. Composição farmacêutica para tratar um distúrbios relacio-nados um distúrbios relacionado com 5-HT1A, a composição compreendendoum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49a 77, 79 a 84 e 94 a 97, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
115. Composição farmacêutica para tratar distúrbio relacionadocom cognição, a composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97, ouum sal farmaceuticamente aceitável.
116. Composição farmacêutica para tratar distúrbio relacionadocom ansiedade, a composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97, ouum sal farmaceuticamente aceitável.
117. Composição farmacêutica para tratar disfunção sexual as-sociada com tratamento de fármaco, a composição compreendendo umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a-77, 79 a 84 e 94 a 97, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
118. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-114, em que fármaco é um antidepressivo, um antipsicótico, ou um anticon-vulsivante.
119. Composição farmacêutica para tratar uma doença de Al-zheimer em um paciente em necessidade disto, a composição compreen-dendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
120. Composição farmacêutica para tratar comprometimentocognitivo brando (MCI) em um paciente em necessidade disto, a composiçãocompreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e 94 a 97, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
121. Composição farmacêutica para tratar depressão em umpaciente em necessidade disto, a composição compreendendo um compostode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 e-94 a 97, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
122. Processo para isolar um composto compreendendo:a) misturar um composto de Fórmula A com um primeiro solven-te orgânico para fazer a primeira solução:em que R1, R2, Rs, e R4, são cada qual independentemente -H1(Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila,halogênio, -CF3, -NO2, -CN1 -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25l -SO2N(R25)2,-N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, ou -CON(R25)2; eR25 é -H; ou (CrC6)-alquila, (CrC6)-haloalquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-C6)-alquinila linear ou ramificada;b) misturar a primeira solução com uma segunda solução, a se-gunda solução compreendendo um segundo solvente orgânico e um ácidodicarboxílico; ec) isolar o sal de adição de ácido dicarboxílico do composto deFórmula A da mistura, em que a quantidade residual do primeiro solventeorgânico no sal de adição de ácido do composto de Fórmula A é menor doque cerca de 0,25 % em peso.
123. Processo de acordo com a reivindicação 122, em que aquantidade residual do segundo solvente orgânico é menor do que cerca de-0,25 % em peso.
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