ES2205227T3 - Aminas ciclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina d3'. - Google Patents

Aminas ciclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina d3'.

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ES2205227T3 ES97925470T ES97925470T ES2205227T3 ES 2205227 T3 ES2205227 T3 ES 2205227T3 ES 97925470 T ES97925470 T ES 97925470T ES 97925470 T ES97925470 T ES 97925470T ES 2205227 T3 ES2205227 T3 ES 2205227T3
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Kerry Anne Cleek
Chiu-Hong Lin
Jeffrey A. Leiby
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, ADECUADOS PARA TRATAR ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ASOCIADOS CON LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR D3 DE DOPAMINA. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN LA FORMULA ESTRUCTURAL (I), DONDE X E Y ESTAN EN POSICIONES 5, 6 O 7, DONDE I) N ES 1 Y X ES (CH 2 ) M CONR 4 R 5 , (CH SUB,2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M SO 2 NR S UB,4 R 5 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH SUB,2 ) M NHSO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHCOR 3 O C(O)R 4 (DONDE M ES 0 O 1, A CONDICION DE QUE CUANDO M SEA 0, Y NO SEA HIDROGENO O HALOGENO); E Y ES R 4 , (CH SUB,2 ) P CONR 4 R 5 , (CH 2 ) P CN, (CH SUB ,2 ) P SO 2 NR 4 R 5 , OR 6 , (CH 2 ) SUB,P SO 2 R 3 , (CH 2 ) P NHSO 2 R 3 , HALOGENO O (CH 2 ) P NHCOR 3 (DONDE P ES 0 O 1); II) N ES 0 O 1, Y X E Y ESTAN EN POSICIONES ORTO RELATIVAMENTE ENTRE SI Y SON CONJUNTAMENTE: A) - C(O)NR 10 C(O) -, B) C(O)NR 4 (CH 2 ) X NR 10 C(O) - (DONDE X ES 0 O 1), C) - CH 2 NR 10 C(O) -, D) - (CH 2 ) 2 NR 10 C(O) -, E) - CH 2 C(O)NR 10 -, F) - N(R 3 ) - C(O) - N(R 3 ) , G) - N(R 3 ) - C(O) - O -, H) N = C(R 7 ) - N(R 3 ) -, O J) - CH 2 N(R 8 )CH 2 -; O III) N ES 0 E Y ES OR 9 , Y X ES (CH 2 ) SUB,M CONR 4 R 5 , (CH 2 ) M SO 2 NR 4 R 5 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH 2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHSO 2 R 3 O (CH 2 ) M NHCOR 3 , C(O)R 4 (DONDE M ES 0 O 1). SE INCLUYE ASIMISMO UN COMPUESTO DE FORMULA ESTRUCTURAL (II) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DONDE UNO DE A, B, C O D ES NITROGENO Y LAS RESTANTES POSICIONES SON CH; N ES 1 O 2; X E Y ESTAN: I) SUSTITUIDAS EN POSICIONES A, B, C O D, DONDE X ES (CH 2 ) M CONR 4 R 5 , (CH 2 ) SUB,M CN, (CH 2 ) M SO 2 NR 4 R 5 , OSO SU B,2 R 3 , (CH 2 ) M NR 4 CONHR 5 , (CH SUB,2 ) M SO 2 R 3 , (CH 2 ) M NHSO 2 R S UB,3 O (CH 2 ) M NHCOR 3 , C(O)R 4 (DONDE M ES 1 O 1, CON LA CONDICION DE QUE CUENDO M SEA 0, Y NO SEA HIDROGENO O HALOGENO); E Y ES R 4 , (CH 2 ) P CONR SU B,4 R 5 , (CH 2 ) P CN, (CH 2 ) P SO 2NR 4 R 5 , OR 6 , OSO 2 R 3 , (CH 2 ) P SO 2 R 3 , (CH 2 ) P NHSO 2 R 3, HALOGENO O(CH 2 ) P NHCOR 3 (DONDE P ES 0 O 1 ); O II) CONJUNTAMENTE EN POSICIONES ORTO ENTRE SI Y SON: - C(O)NR 4 C(O) -, - CH 2 NR 4 C(O) -, - CH 2 C(O) NR 4 - O - CH 2 N(R 4 )CH 2 -. SE INCLUYE ASIMISMO UN COMPUESTO ESTRUCTURAL DE FORMULA (III) O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DONDE E O F ES N Y EL OTRO ES S; N ES 1 O 2. LOS GRUPOS R 1-10 DE LAS FORMULAS ESTRUCTURALES (I), (II) Y (III) SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION.

Description

Aminas cíclicas aril-sustituidas como ligandos selectivos de dopamina D3.
Campo de la invención
El objeto de la invención está dirigido a aminas cíclicas aril-sustituidas que, de forma preferente, se unen al receptor D3 de la dopamina y que se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades del SNC.
Antecedentes de la invención
El receptor D3 de la dopamina se fue clonado recientemente por Sokoloff y colaboradores (Nature, 347, 146(1990)). Se planteó la hipótesis de que este subtipo de receptor es de importancia para la acción de fármacos antipsicóticos. De forma interesante, este receptor muestra una abundancia relativamente elevada en regiones del cerebro asociadas con las funciones emocionales y cognitivas.
Los compuestos que se unen al receptor D3 de la dopamina pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del SNC, por ejemplo esquizofrenia, manía, depresión, trastornos geriátricos, abuso y adicción a drogas, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del ritmo circadiano, y demencia.
El documento WO-A-90/07490 describe 2-aminotetralinas y 2-aminoindanos con sustitución aromática con un OCH_{3} u OH, junto con un grupo Br.
El documento WO-A-95/04713 describe 2-aminoindanos que se unen al receptor D3 de la dopamina.
El documento US-A-4968679 describe 2-aminotetralinas que tienen una sustitución en la posición 8 que son agonistas/antagonistas de la serotonina.
Murry, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1996, 403, describe compuestos que tienen selectividad del receptor D3 de la dopamina, que tienen un anillo benceno sustituido con 5-metoxilo y 6-ariletilo y otros con 6-CH_{2}SO_{2}(4-metoxifenilo o 4-I-fenilo).
Resumen de la invención
Los nuevos compuestos de la presente invención tienen la fórmula
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que X es (CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5}, (CH_{2})_{m}SO_{2}R_{3}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NR_{4}R_{5}, (CH_{2})_{m}NR_{4}CONHR_{5}, (CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3},
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
NHCOR_{3} o C(O)R_{4} (donde m es 0 ó 1);
R_{1} y R_{2} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8} o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo o arilo;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo o arilo; y
R_{9} es alquilo C_{2}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), alquil C_{1}-C_{6}-arilo C_{1}-C_{6}, o arilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central. En particular, se pueden administrar a un paciente que sufre esquizofrenia, manía, depresión, trastornos geriátricos, abuso y adicción a drogas, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, trastornos del ritmo circadiano, trastornos de ansiedad, o demencia. Los compuestos se pueden administrar en una cantidad de 0,25 a 100 mg/persona. El compuesto se administra típicamente en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
"Alquilo" es de uno a ocho, o seis, átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus formas isoméricas.
"Halógeno" es un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Arilo" incluye fenilo, piridinilo, imidazolilo, tiofenilo, oxazolilo, oxadiazol, benzotriazol, benzooxadiazol, tiazol e isoxazolilo. El arilo puede estar sustituido con uno o más flúor, cloro, bromo, amino, CN, carboxamido, acetamido, metilo, nitro, sulfonilo, sulfonamido, trifluorometilo, trifluorometoxilo, O-alcoxilo, triflato, o acetilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico o maleico.
Los compuestos de la fórmula I son activos oralmente o parenteralmente. Oralmente, los compuestos de fórmula I, se pueden dar en formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas, o se pueden dar en forma de dosificación líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones como es conocido por los expertos en la materia. Se prefiere que los compuestos de fórmula I, se den en forma de dosificación sólida y que sea un comprimido.
Típicamente, los compuestos de fórmula I, se pueden dar en la cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 250 mg/persona, de una a tres veces al día. Preferiblemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día en dosis divididas.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto en particular de fórmula I utilizado, del estado concreto que se va a tratar, la gravedad de estado que se está tratando, la edad, peso, estado físico general del paciente en particular, otra medicación que el individuo pueda tomar como bien conocen los expertos en la técnica y se pueden determinar con más precisión midiendo el nivel sanguíneo, o concentración, del compuesto activo en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente al estado concreto que se está tratando.
Por eso, los compuestos objeto, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o solución tampón, se pueden administrar en una cantidad terapéutica o farmacológica eficaz para aliviar los trastornos del sistema nervioso central con respecto al estado fisiológico diagnosticado. Los compuestos se pueden administrar, al hombre u otros vertebrados por vía intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, así como mediante parches en la piel, bucalmente u oralmente.
Las composiciones de la presente invención se pueden presentar para su administración a seres humanos u otros vertebrados en formas monodosis, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, soluciones o suspensiones orales, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite que contienen cantidades adecuadas del compuesto, supositorios y en suspensiones o soluciones fluidas.
Para la administración oral, se pueden preparar en formas monodosis o sólidas o líquidas. Para preparar las composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto se puede mezclar con ingredientes convencionales tales como talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, silicato de magnesio y aluminio, sulfato de calcio, almidón, lactosa, goma arábiga, metilcelulosa, y materiales diluyentes o vehículos farmacéuticos funcionalmente similares. Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente farmacéuticamente inerte y cargando la mezcla en una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Se preparan cápsulas de gelatina blanda mediante encapsulación a máquina de una suspensión del compuesto con un aceite vegetal aceptable, vaselina líquida ligera u otro aceite inerte.
Se pueden preparar formas monodosis líquidas para la administración oral tales como jarabes, elixires, y suspensiones. Las formas se pueden disolver en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes que dan sabores aromáticos, y conservantes para formar un jarabe. Se pueden preparar suspensiones con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente formador de suspensiones tal como acacia, tragacanto, metilcelulosa y similares.
Para la administración parenteral, se pueden preparar formas monodosis líquidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril. Al preparar soluciones, el compuesto se puede disolver en agua, para inyecciones y filtrar el esterilizado antes de introducirla en un vial o ampolla adecuada y sellarla. En el vehículo se pueden disolver adyuvantes tales como anestésico local, conservante, y agentes tamponadores. La composición se puede congelar después de introducirla en un vial, y el agua se puede separar a vacío. El polvo liofilizado se puede encerrar herméticamente en el vial e hidratarlo antes de su uso.
Síntesis química (véase el esquema)
El hidroxitriflato 69 se alquiló con varios haluros de alquilo utilizando hidruro de sodio en DMF dando los productos intermedios 70-73- Estos productos intermedios del triflato se convirtieron, mediante carbonilación utilizando acetato de paladio y 1,3-bis(difenilfosfinopropano) en atmósfera de monóxido de carbono, para producir los productos intermedios de éster de metilo 74-77. Estos productos intermedios de éster de metilo se convirtieron o en los productos de carboxamida primaria 78-81, utilizando formamida y metóxido de sodio, o se convirtieron en los productos de alquilcarboxamida 82-84, utilizando formamidas sustituidas apropiadas y metóxido de sodio. La carboxamida primaria 81 se elaboró además utilizando hidruro de sodio y un haluro de alquilo para la alquilcarboxamida producto 85.
El hidroxiéster 86 se convirtió en la carboxamida 87 utilizando metóxido de sodio y formamida seguido de alquilación utilizando carbonato de potasio y haluros de alquilo dando 88-90.
Preparación 1
Trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-inden-5-ilo 70
Se lavó hidruro de sodio (0,96 g, 24 milimoles) con hexano bajo nitrógeno y se puso en suspensión en DMF (10 ml). Se añadió, gota agota, trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-inden-5-ilo (69, 7,6 g, 20 milimoles) en DMF (30 ml), a 0-5ºC, durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (5,13 g, 30 milimoles) en DMF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó 1 hora. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el producto crudo. La purificación cromatográfica produjo un producto puro 70 y un aceite que se convirtió en una sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH/hexano dando un sólido blanco (p.f. 162-163ºC)
Preparación 2
Trifluorometanosulfonato de 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 71
Siguiendo la preparación 1, se trató trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo (69, 0,38 g, 1 milimol) con bromobutano (0,27 g, 2 milimoles). La purificación cromatográfica produjo un producto puro 71 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f. 148-149ºC).
Preparación 3
Trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-inden-5-ilo 72
Siguiendo la preparación 1, se trató trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo (69, 1,9 g, 5 milimoles) con bromuro de propilo (2,5 g, 20 milimoles). La purificación cromatográfica produjo un producto puro 72 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f. 169-170ºC).
Preparación 4
Trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 73
Siguiendo la preparación 1, se trató trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-inden-5-ilo (69, 1,9 g, 5 milimoles) con bromoetano (2,2 g, 20 milimoles). La purificación cromatográfica produjo un producto puro 73 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/hexano dando un sólido blanco (p.f. 181-182ºC).
Ejemplo 1 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 74
Se calentó a 60-70ºC, con introducción de CO, una mezcla de trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-inden-5-ilo (70 2,6 g, 5,6 milimoles), acetato de paladio (0,13 g, 0,56 milimoles), 1,3-bis(difenilfosfino-propano) (0,3 g, 0,73 milimoles), trietilamina 0l,7 ml, 6,3 milimoles), metanol (6 ml), y DMF (18 ml). Después de 24 horas, se extinguió la reacción con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica produjo un producto puro 74 que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f. 181-182ºC).
Ejemplo 2 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 75
Siguiendo el ejemplo 1, se convirtió trifluorometanosulfonato de 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (71, 2,2 g, 5 milimoles) en 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 75 y se cristalizó en EtOAc/hexano como sal de HCl (p.f. 140-141ºC).
Ejemplo 3 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 76
Siguiendo el ejemplo 1, se convirtió trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-inden-5-ilo (72, 2,96 g, 7 milimoles) en 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 76 y se cristalizó en EtOAc/hexano como sal de HCl (p.f. 175-176ºC).
Ejemplo 4 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 77
Se convirtió trifluorometanosulfonato de 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (73, 2,3 g, 5,7 milimoles) en 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo 77 y se cristalizó en EtOAc/hexa-
no como sal de HCl (p.f. 168-169ºC).
Ejemplo 5 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-indeno-5-carboxamida 78
A una solución de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-(fenilmetoxi)-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (74, 0,95 g, 2,5 milimoles) y formamida (1,1 g, 25 milimoles) en DMF (10 ml) a 100ºC se le añadió, gota a gota, metóxido de sodio en metanol al 25% (2,5 milimoles, 0,57 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 ml). El precipitado resultante se agitó durante 0l,5 horas y el disolvente se separó por filtración. El sólido se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando el compuesto del título 78 como un sólido blanco (p.f. 247-248ºC).
Ejemplo 6 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida 79
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (75, 1 g, 2,9 milimoles) en 79 y se cristalizó en EtOAc/MeOH como una sal de HCl) (p.f. 215-216ºC).
Ejemplo 7 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxamida 80
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-propoxi-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (76, 1,1 g, 3,5 milimoles) en 80 y se cristalizó en EtOAc/EtOH como una sal de HCl) (p.f. 238-239ºC).
Ejemplo 8 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida 81
Siguiendo el ejemplo 5, se convirtió 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (77, 1,1 g, 3,5 milimoles) en 81 y se cristalizó en EtOAc/MeOH como una sal de HCl) (p.f. 236-237ºC).
Ejemplo 9 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-N-metil-1H-indeno-5-carboxamida 82
A una mezcla de 6-butoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (75, 0,35 g, 1 milimol) y N-metilformamida (0,59 g, 10 milimoles) en DMF (10 ml) a 100ºC y se añadió, gota a gota, metóxido de sodio en metanol al 25% (0,22 ml, 1 milimol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (100 ml). El sólido resultante se purificó mediante cromatografía dando un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH proporcionando el compuesto del título 82 como un sólido blanco (p.f. 129-130ºC).
Ejemplo 10 6-etoxi-2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-N-metil-1H-indeno-5-carboxamida 83
Siguiendo el ejemplo 9, se trató 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (77, 0,32 g, 1 milimol) con N-metilformamida (0,58 ml, 10 milimoles). La purificación cromatográfica produjo el producto puro 83 como un aceite, que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f. 156-159ºC).
Ejemplo 11 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-1H-indeno-5-carboxamida 84
Siguiendo el ejemplo 9, se trató 2-(dipropilamino)-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (77, 0,32 g, 1 milimol) con N-bencilformamida (1,35 ml, 10 milimoles). La purificación cromatográfica produjo el producto puro 84 como un aceite, que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc dando un sólido blanco (p.f. 2196-221ºC).
Preparación 5
2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida 87
A una solución de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxilato de metilo (86, 0,93 g, 2,9 milimoles) y formamida (1,2 ml, 29 milimoles) en DMF (20 ml) a 100ºC, se le añadió, gota a gota, metóxido de sodio en etanol al 25% (1,3 ml, 5,8 milimoles). La mezcla se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando el producto crudo. La purificación cromatográfica produjo el producto puro como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando el compuesto del título 87 como un sólido blanco (p.f. 266-267ºC).
Ejemplo 12 2-(dipropilamino)-6-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida 88
Una mezcla de 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida (87, 0,14 g, 0,5 milimoles), carbonato de potasio (0,2 g, 1,5 milimoles), 1-bromo-2-fluoroetano (0,19 g, 1,5 milimoles) en DMF (10 mo) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se extinguió con agua, y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica produjo un sólido amarillo pálido que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando el compuesto del título 88 como un sólido blancuzco (p.f. 232-233ºC).
Ejemplo 13 2-(dipropilamino)-6-(3-fluoropropoxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida 89
Siguiendo el ejemplo 12, se trató 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida (87, 0,19 g, 0,7 milimoles) con 1-bromo-3-fluoropropano (0,296 g, 2,1 milimoles). La purificación cromatográfica produjo el producto puro 89 como un aceite que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f. 219-220ºC).
Ejemplo 14 2-(dipropilamino)-6-etoxi-N-etil-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida 90
Siguiendo el ejemplo 12, se trató 2-(dipropilamino)-2,3-dihidro-6-hidroxi-1H-indeno-5-carboxamida (87, 0,36 g, 1,15 milimoles) con bromoetano (0,38 g, 3,45 milimoles). La purificación cromatográfica produjo el producto puro como un aceite 90 que se convirtió en la sal de HCl y se cristalizó en EtOAc/MeOH dando un sólido blanco (p.f. 145-146ºC).
(Esquema pasa página siguiente)
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Esquema
2
3

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula
4
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que X es (CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5}, (CH_{2})_{m}SO_{2}R_{3}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NR_{4}R_{5}, (CH_{2})_{m}NR_{4}CONHR_{5}, (CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3},
(CH_{2})_{m}NHCOR_{3} o C(O)R_{4} (donde m es 0 ó 1);
R_{1} y R_{2} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8} o alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R_{3} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo o arilo;
R_{4} y R_{5} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-arilo o arilo; y
R_{9} es alquilo C_{2}-C_{8} (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), alquil C_{1}-C_{6}-arilo C_{1}-C_{6}, o arilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son, independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R_{1} y R_{2} son, cada uno, propilo.
4. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que R_{9} es alquilo C_{2}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.
5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que X es (CH_{2})_{m}NHSO_{2}R_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{3} es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, Cl, NO_{2} o metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 4, donde X es (CH_{2})_{m}CONR_{4}R_{5}, donde R_{4} y R_{5} son, independientemente, H, metilo o etilo.
8. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que X está en la posición 5.
9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que R_{9} es etilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-(dipropilamino-6-etoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida.
11. El uso de un compuesto de cualquier reivindicación precedente, para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso central.
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