BRPI0613495A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0613495A2 BRPI0613495A2 BRPI0613495-5A BRPI0613495A BRPI0613495A2 BR PI0613495 A2 BRPI0613495 A2 BR PI0613495A2 BR PI0613495 A BRPI0613495 A BR PI0613495A BR PI0613495 A2 BRPI0613495 A2 BR PI0613495A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- phenyl
- ylmethyl
- optionally substituted
- methanone
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- -1 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino Chemical group 0.000 claims description 51
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- OWIWWAYKLHSJOM-FQEVSTJZSA-N 4-methylsulfonyl-n-[4-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2[C@@H](CCC2)CN2CCCC2)C=C1 OWIWWAYKLHSJOM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OKSSYNNNJYULIT-IBGZPJMESA-N [4-(butylamino)phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(NCCCC)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 OKSSYNNNJYULIT-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- YCEWJPONFVIKEC-FQEVSTJZSA-N (4-piperidin-1-ylphenyl)-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCCCC1)N1CCCC1 YCEWJPONFVIKEC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- SITVHHYBWQNELP-NTEVMMBTSA-N (4-pyridin-3-ylsulfanylphenyl)-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(SC=2C=NC=CC=2)=CC=1)N1CCCC1 SITVHHYBWQNELP-NTEVMMBTSA-N 0.000 claims 1
- OPEQICNXXLZZBU-LMOVPXPDSA-N (4-pyrimidin-4-ylsulfanylphenyl)-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(SC=2N=CN=CC=2)=CC=1)N1CCCC1 OPEQICNXXLZZBU-LMOVPXPDSA-N 0.000 claims 1
- RKCXTQIXORWAOJ-NRFANRHFSA-N [4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(CCN2CCCC2)=CC=1)N1CCCC1 RKCXTQIXORWAOJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- AXQOSPWMOKMYSB-KRWDZBQOSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 AXQOSPWMOKMYSB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- LAMOHZOHZLNWJJ-DEOSSOPVSA-N [4-[2-(benzylamino)ethyl]phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(CCNCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCCC1 LAMOHZOHZLNWJJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 81
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 abstract description 41
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940122931 Histamine H3 receptor inverse agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 102100032508 Histamine H3 receptor Human genes 0.000 description 17
- 101710166940 Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 102100032511 Histamine H4 receptor Human genes 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 1-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C[C@@H]1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 101001016858 Homo sapiens Histamine H4 receptor Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 8
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 101710093886 Histamine H4 receptor Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQNINMUUJYRESG-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 UQNINMUUJYRESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 3
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 3
- TWKYYAOMOKQEDN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O TWKYYAOMOKQEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVRFLKXZKIOVKX-HNNXBMFYSA-N (4-fluorophenyl)-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 NVRFLKXZKIOVKX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NVRFLKXZKIOVKX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1C(CN2CCCC2)CCC1 NVRFLKXZKIOVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCEGFNRUBBVHJT-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylpyrrolidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1CCNC1 XCEGFNRUBBVHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPWPLUSYSWCMS-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC1=CC=NC=C1 HYPWPLUSYSWCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOAPBGPLZAFZSO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCl)C=C1 OOAPBGPLZAFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOFLWJXPXAHZLI-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZOFLWJXPXAHZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZLDNXCNALCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JZLDNXCNALCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUILAGJAPNLGY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylsulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=CC=CN=C1 HVUILAGJAPNLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N N(tele)-methylhistamine Chemical compound CN1C=NC(CCN)=C1 FHQDWPCFSJMNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- MRQLZGDNIJBGJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-pyridin-3-ylethylcarbamoyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=CN=C1 MRQLZGDNIJBGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFNVHUZVNNXJJT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-piperidin-1-ylpropylcarbamoyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NCCCN1CCCCC1 WFNVHUZVNNXJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJYFICBSDNNDM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-pyridin-4-ylpropylsulfanyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1SCCCC1=CC=NC=C1 VAJYFICBSDNNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJFFFPHNTNZABI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QJFFFPHNTNZABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTZOMWXSWVOOHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 BTZOMWXSWVOOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- BFZZUDYBHAGZKA-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCC[C@H]1CN1CCCC1 BFZZUDYBHAGZKA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NEBSZQSSZVJJCO-HNNXBMFYSA-N (4-bromophenyl)-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 NEBSZQSSZVJJCO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFOINKCFPWWDR-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCC1CN1CCCC1 KNFOINKCFPWWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUGGFDLSYLNAKB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyran-2-amine Chemical compound NC1CCC=CO1 UUGGFDLSYLNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVZGDBCMQBRMA-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=NC=C1 PZVZGDBCMQBRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHDEMMOFNSQES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCBr)C=C1 NMHDEMMOFNSQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSVOHLYKNDMHI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylpyrrolidin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1C(S(=O)(=O)C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCSVOHLYKNDMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCCC1 DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283726 Bison Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- OHPBRXOVYMWNHV-UHFFFAOYSA-N CCC[S+](CCC)C(C=C1)=CC=C1C([O-])=O Chemical compound CCC[S+](CCC)C(C=C1)=CC=C1C([O-])=O OHPBRXOVYMWNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000271559 Dromaiidae Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121914 Histamine H3 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101001016833 Homo sapiens Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N N,N′-Dicyclohexylcarbodiimide Substances C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-4-aminobenzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYHFJUUBIRBCC-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C(=O)N Chemical compound N1(CCCCC1)CCCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C(=O)N JQYHFJUUBIRBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- VOETWNSZURAWNH-KRWDZBQOSA-N [4-(2-chloroethyl)phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCl)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 VOETWNSZURAWNH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DZCWGZWNXXZKNW-UHFFFAOYSA-N [4-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)phenyl]-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C(NCCN2CCCC2)C=CC=1C(=O)N1CCCC1CN1CCCC1 DZCWGZWNXXZKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYVVDTUDIUESP-IBGZPJMESA-N [4-(diethylamino)phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 HOYVVDTUDIUESP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RVCYHAPNYNLHCB-QFIPXVFZSA-N [4-[2-(cyclopentylamino)ethyl]phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@@H]1CCCN1C(=O)C=1C=CC(CCNC2CCCC2)=CC=1)N1CCCC1 RVCYHAPNYNLHCB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RVCYHAPNYNLHCB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(cyclopentylamino)ethyl]phenyl]-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C(CCNC2CCCC2)C=CC=1C(=O)N1CCCC1CN1CCCC1 RVCYHAPNYNLHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSIZGATSYYSJF-NRFANRHFSA-N [4-[2-(diethylamino)ethyl]phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(CCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 KCSIZGATSYYSJF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- QLAAXBZFBRYMGL-QFIPXVFZSA-N [4-[3-(diethylamino)propylamino]phenyl]-[(2s)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(NCCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)N1[C@H](CN2CCCC2)CCC1 QLAAXBZFBRYMGL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 description 1
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- NMUZMGPHYASFRU-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C NMUZMGPHYASFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000051809 human HRH4 Human genes 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLJAJTQXMKUBAR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 BLJAJTQXMKUBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000005488 sandblasting Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FGUFGRMOCINJDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(3-pyridin-4-ylpropylsulfanyl)benzoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1SCCCC1=CC=NC=C1 FGUFGRMOCINJDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000012043 vestibular reflex Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, lISO DE UM COMPOSTO. A presente invenção revela compostos inéditos de Fórmula 1 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que apresentam atividade agonista invertida ou antagonista de receptor de histamina-H3, e também a métodos para preparar referidos compostos. Em outra concretização, a invenção revela composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula 1 e também métodos de uso dos mesmos para tratar obesidade, deficiências cognitivas, narcolepsia, e outras doenças relacionadas com receptor de H3 de histamina. (Fórmula 1).
Description
"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
Este pedido de patente reivindica o benefício relativamente aoPedido de Patente provisional dos Estados Unidos n° 60/696.257 depositadoem 1 de julho de 2005.
A presente invenção refere-se a compostos inéditos de aril-metanona-pirrolidmil-metil-pirrolidinila, a composições farmacêuticascompreendendo os compostos, a métodos de tratamento que empregam estescompostos e composições, e a intermediários e métodos para preparar estescompostos.
O receptor de H3 de histamina é relativamente específico paraneurônios e inibe a liberação de uma quantidade de monoaminas, incluindohistamina. O receptor de H3 de histamina é um autorreceptor pré-sináptico ehetero-receptor localizado tanto no sistema nervoso central como também nosistema nervoso periférico. O receptor de H3 de histamina regula a liberaçãode histamina e outros neurotransmissores, como serotonina e acetilcolina.Estes são exemplos de respostas mediadas com receptor de H3 de histamina.Evidência recente sugere que o receptor de H3 apresenta atividadeconstitutiva intrínseca, in vitro e também in vivo (i.e. é ativo na ausência deum agonista). Compostos que atuam como agonistas invertidos podem inibiresta atividade. Portanto, seria de se esperar que um agonista invertido ouantagonista de receptor de H3 de histamina pudesse incrementar a liberaçãode neurotransmissores regulados com receptor de H3 no cérebro. Aocontrário, um agonista de receptor de H3 de histamina leva a uma inibição dabiossíntese e ou liberação de histamina, e outros neurotransmissores, comoserotonina e acetilcolina. Estas verificações sugerem que agonistas, agonistasinvertidos, e antagonistas de receptor de H3 de histamina poderiam serimportantes mediadores de atividade neuronial, e as atividades de outrascélulas que podem expressar este receptor. Agonismo invertido ouantagonismo seletivo do receptor de H3 de histamina eleva os níveis cerebraisde histamina, e outras monoaminas, e inibe atividades, como o consumo dealimentos, ao mesmo tempo que minimiza conseqüências periféricas não-específicas. Por meio deste mecanismo, eles induzem a uma vigíliaprolongada, função cognitiva aperfeiçoada, redução da ingestão de alimentos,e normalização de reflexos vestibulares. Assim, o receptor de H3 de histaminaé um alvo importante para novas terapêuticas no mal de Alzheimer, ajustes dehumor e atenção, deficiências cognitivas, obesidade, vertigem, esquizofrenia,epilepsia, distúrbios do sono, narcolepsia e enjôo causado por movimento.
A histamina media sua atividade via quatro subtipos dereceptores, HlR, H2R, H3R e um receptor recentemente identificado GPRv53[(Oda T., et al, J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)]. Nomes alternativospara GPRv53 são PORT3 ou H4R. Embora ligantes relativamente seletivostenham sido desenvolvidos para HIR, H2R e H3R, desenvolveu-se poucosligantes específicos que podem distinguir H3R de H4R. H4R é um receptoramplamente distribuído encontrado em altos níveis em leucócitos humanos. Aativação ou inibição deste receptor poderia resultar em efeitos colateraisindesejáveis quando objetivando antagonismo do receptor H3R. Aidentificação do receptor H4R alterou fundamentalmente a biologia dahistamina e precisa ser considerado no desenvolvimento de antagonistas dereceptor de H3 de histamina.
Criou-se alguns antagonistas de receptor de H3 de histaminaque se assemelham à histamina por apresentarem um anel imidazolgeralmente substituído na posição 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica,1995, 36:3, 455-468). Estes compostos contendo imidazol têm a desvantagemde baixa penetração da barreira sangue-cérebro, interação com proteínascitocromo P- 450, e toxicidades hepáticas e oculares. Recentementedescreveu-se outros ligantes de imidazol e não-imidazol do receptor de H3 dehistamina, como aqueles do WO 2002076925.
Permanece uma necessidade de tratamentos aperfeiçoadosusando agentes farmacêuticos que atuam como agonistas, agonistasinvertidos, ou antagonistas de receptor de H3 de histamina, para modular aatividade de receptor de H3, e tratar as doenças que poderiam beneficiar-se damodulação de receptor de H3. A presente invenção proporciona à arte umacontribuição do tipo referido com base na verificação de que uma classeinédita de compostos de aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinilaapresenta uma atividade potente, seletiva, de alta afinidade no receptor de H3de histamina. A presente invenção distingue-se nas estruturas particulares esuas atividades.
A presente invenção proporciona um composto representadoestruturalmente pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente
-N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02-CH2-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, -N(R2)C(0)NH(R3), -C(0)N(R2)(R3), -S02N(R2)(R3), -S02-N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -S02-N-piperidinila (em que o piperidinaé opcionalmente substituído por R4), -S02-N-morfolinila, ou -X-(CH2)n-R5(em que X = -S- ou -CH2- e η é 0, 1, 2, 3, ou 4); em que quando η é 0, então(CH2)n é uma ligação;
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R3 é independentemente
-(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios), -(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila, -(C2-C4) alquileno-N-piperidinila, -(C2-C4) alquileno-N- morfolinila, -(CrC4) alquileno-2-piridinila, -(CrC4) alquileno-3-piridinila, ou -(CrC4) alquileno-4-piridinila;
R4 é independentemente -CH3, -CF3, -CN5 ou -SO2CH3;
R5 é independentemente
-N(R2)(CrC6) alquila, (opcionalmente substituído por de um atrês halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, -N-piperazino-N-metila, -2-piridinila, -3-piridinila, -4-piridinila, -2-pirimidinila, ou -4-pirimidinila, desde,contudo, onde X é -S- e η é O ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila; R6 é independentemente -H ou -(CrC3) alquila (opcionalmente substituído por de um a três halogênios); e
R7 é independentemente -H ou -(CrC3) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios).
A presente invenção proporciona compostos que apresentamuma ligação seletiva e de alta afinidade pelo receptor de H3 de histamina, e,assim, os compostos são úteis como antagonistas ou agonistas invertidos dereceptor de H3 de histamina. Em outro aspecto, a presente invençãoproporciona compostos que são úteis como antagonistas ou agonistasinvertidos seletivos do receptor de H3 de histamina mas apresentam pouca ounenhuma afinidade de ligação de GPR v53. Adicionalmente, a presenteinvenção proporciona um método para o tratamento de um distúrbio dosistema nervoso, que compreende administrar a um paciente que distonecessita uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I. A presenteinvenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento deobesidade ou distúrbios cognitivos, que compreende administrar a umpaciente que disto necessita uma quantidade eficaz de um composto deFórmula I.
Em outro aspecto adicional, a presente invenção proporcionacomposições farmacêuticas compreendendo antagonistas ou agonistasinvertidos do receptor de H3 de histamina.
Termos gerais usados na descrição de compostos,composições, e métodos aqui descritos, portam seus significados usuais.Neste presente pedido, os termos a seguir têm os significados a seguir:
O termo "GPRv53" significa um identificador de histaminainédito recentemente identificado como descrito em Oda, et al, supra. Nomesalternativos para este receptor são PORT3 ou H4R. O termo "H3R" significao receptor de H3 de histamina que inibe a liberação de uma quantidade demonoaminas, incluindo histamina. O termo 11HIR" meio o subtipo de receptorde Hl de histamina. O termo "H2R" significa o subtipo de receptor dehistamina H2. O termo "antagonistas de H3R" é definido como um compostoda presente invenção com a capacidade de bloquear a produção de cAMPestimulada com forskolina em resposta a R (-)a metil-histamina agonista. Otermo "agonista invertido de H3R" é definido como um composto da presenteinvenção com a capacidade de inibir a atividade constitutiva de H3R.
"Antagonistas ou agonistas invertidos seletivos de H3R" significa umcomposto da presente invenção apresentando uma afinidade maior peloreceptor de H3 de histamina do que pelo receptor de histamina GPRv53.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termosquímicos gerais têm seus significados usuais.
"(Ci-C4) alquileno" representa um radical hidrocarbildiilasaturado de configuração reta ou ramificada constituído de 1 a 4 átomos decarbono. Inclui-se no escopo deste termo[:] metileno, 1,2-etano-diila, 1,1-etano-diila, 1,3-propano-diila, 1,2-propano-diila, 1,3-butano-diila, 1,4 -butano-diila, e análogos. "(C2-C4) alquileno" é um radical hidrocarbildiilasaturado de configuração reta ou ramificada compreendendo de 2 a 4 átomosde carbono. Inclui-se no escopo deste termo 1,2-etano-diila, 1,3-propano-diila, 1,2-propano-diila, 1,3 -butano-diila, 1,4-butano-diila, e análogos.
"(CrC3) alquila" representa de um a três átomos de carbono,como metila, etila, propila, e análogos, opcionalmente substituídos por de uma três halogênios, e "(CrC4) alquila" são de um a quatro átomos de carbono,como metila, etila, propila, butila, e análogos, e formas ramificadas ouisoméricas dos mesmos, opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios, e "(CrC6) alquila" são de um a seis átomos de carbono, comometila, etila, propila, butila, pentila, hexila, e análogos, e formas ramificadasou isoméricas dos mesmos, opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios.
"(C3-C7)cicloalquila" significa um anel com de três a seteátomos de carbono, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ecicloeptila.
"-N-piperidinila" é
<formula>formula see original document page 7</formula>
"-N-pirrolidinila" é
<formula>formula see original document page 7</formula>
"-N-morfolinila" é
<formula>formula see original document page 7</formula>
"-N-piperazino-N-metila" é
<formula>formula see original document page 7</formula>em que as linhas tracejadas representam os pontos de ligação.
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "opcionalmente substituído" como usado aqui meioque os grupos em questão são, ou substituídos ou não substituídos por um oumais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão sãosubstituídos por mais do que um substituinte, em que os substituintes podemser iguais ou diferentes. Adicionalmente, quando se usa os termos"independentemente", "são independentemente" e "selecionadosindependentemente de" deve-se compreender que os grupos em questãopodem ser iguais ou diferentes. Determinados dos termos definidos acimapodem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, e, em cadaocorrência, cada termo deve ser definido independentemente um do outro.
O termo "paciente" inclui animais humanos e não-humanos,como animais de companhia (cães e gatos e análogos) e animais agrícolas.
Animais agrícolas são animais desenvolvidos para produção de alimento.Ruminantes ou animais "mascadores de regurgitação", como vacas, bois,novilhas, touros, ovelhas, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplos deanimais agrícolas. Outros exemplos de animais agrícolas incluem porcos eaves (galináceos), como frangos, patos, perus e gansos. Outros exemplosadicionais de animais agrícolas incluem peixe, moluscos e crustáceosdesenvolvidos em aquacultura. Também se inclui animais exóticos usados naprodução de alimentos, crocodilos, búfalos d'água e ratitas (p. ex., emus,rheas ou avestruzes). O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero,em particular, um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando", e "tratar", como usadoaqui, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o controle e cuidadode um paciente com o objetivo de prevenir, proibir, restringir, aliviar,melhorar, desacelerar, interromper, retardar, ou reverter a progressão ou agravidade de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descrita,incluindo o alívio ou desopressão de sintomas ou complicações, ou a cura oueliminação da doença, distúrbio, ou condição.
Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.
A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoserá determinada, evidentemente, pelas circunstâncias particulares queenvolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via deadministração, o bem-estar do paciente, e a condição patológica que estásendo tratada.
Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como umadjetivo significa substancialmente não-tóxico para organismos vivos. Porexemplo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui, refere-se a sais dos compostos de Fórmula I que são substancialmente não-tóxicospara organismos vivos. Ver, p. ex., Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse,D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. A presente invençãotambém compreende sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentescompostos.
"Composição" significa uma composição farmacêutica edestina-se a compreender um produto farmacêutico compreendendo oingrediente(s) ativo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I, e os ingrediente(s)inerte(s) que compõem o veículo. Assim, as composições farmacêuticas dapresente invenção compreendem qualquer composição preparada misturando-se um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
O termo "solvente vantajoso" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte para a reação em andamento que solubilizasuficientemente os reagentes dando um meio em que se pretende efetuar areação desejada.O termo "forma de dosagem unitária" significa unidadesfisicamente distintas vantajosas como dosagens unitárias para sujeitoshumanos e outros animais não-humanos, em que cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico. Em umaconcretização, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I comodescrito de maneira detalhada acima. Embora todos os compostos da presenteinvenção são úteis, em que determinados compostos são particularmenteinteressantes e são preferidos.
Em outra concretização a presente invenção proporciona umcomposto representado estruturalmente pela Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente
-N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02-CH2-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, -N(R2)C(0)NH(R3);
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R3 é independentemente
-(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios), -(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila, -(C2-C4) alquileno-N-piperidinila, -(C2-C4) alquileno-N-morfolinila, -(CrC4) alquileno-2-piridinila,-(CrC4) alquileno-3-piridinila, ou -(CrC4) alquileno-4-piridinila;
R4 é independentemente -CH3, -CF3, -CN, ou -SO2CH3;
R6 é independentemente -H ou -CH3; e R7 éindependentemente -H ou -CH3.
Em outra concretização a presente invenção proporciona umcomposto representado estruturalmente pela Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente -C(0)N(R2)(R3);
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R3 é independentemente
-(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios), -(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila, -(C2-C4) alquileno-N-piperidinila, -(C2-C4) alquileno-N- morfolinila, -(CrC4) alquileno-2-piridinila, -(CrC4) alquileno-3-piridinila, ou -(CrC4) alquileno-4-piridinila;
R6 é independentemente -H ou -CH3; e R7 éindependentemente -H ou -CH3.
Em outra concretização a presente invenção proporciona umcomposto representado estruturalmente pela Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente
-S02N(R2)(R3), -S02-N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -S02-N-piperidinila (em que o piperidinaé opcionalmente substituído por R4), ou -S02-N-morfolinila;
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R3 é independentemente
-(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios), -(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila, -(C2-C4) alquileno-N-piperidinila, -(C2-C4) alquileno-N- morfolinila, -(CrC4) alquileno-2-piridinila, -(CrC4) alquileno-3-piridinila, ou -(CrC4) alquileno-4-piridinila;
R4 é independentemente -CH3, -CF3, -CN, ou -S02CH3;
R6 é independentemente -H ou -CH3; e R7 éindependentemente -H ou -CH3.Em outra concretização a presente invenção proporciona umcomposto representado estruturalmente pela Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente
- X-(CH2)n-R5, em que X = -CH2-, e η é 0, 1, 2, 3, ou 4; emque quando η é 0, então (CH2)n é uma ligação;
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R5 é independentemente
-N(R2)(CrC6) alquila, (opcionalmente substituído por de um atrês halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, -N-piperazino-N-metila, -2-piridinila, -3-piridinila, -4-piridinila, -2-pirimidinila, ou -4-pirimidinila, desde,contudo, onde X é -S- e η é 0 ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N- piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila;
R6 é independentemente -H ou -CH3; e R7 éindependentemente -H ou -CH3.
Em outra concretização a presente invenção proporciona umcomposto representado estruturalmente pela Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Rl é independentemente
- X-(CH2)n-R5, em que X = -S-, e η é 0, 1, 2, 3, ou 4; em quequando η é 0, então (CH2)n é uma ligação;
R2 é independentemente -H ou -(CrC4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);
R5 é independentemente
-N(R2)(CrC6) alquila, (opcionalmente substituído por de um atrês halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, -N-piperazino-N-metila, -2-piridinila, -3-piridinila, -4-piridinila, -2-pirimidinila, ou -4-pirimidinila, desde,contudo, onde X é -S- e η é 0 ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N- piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila;
R6 é independentemente -H ou -CH3; e R7 éindependentemente -H ou -CH3.
Em outra concretização a presente invenção é um compostorepresentado estruturalmente pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:Rl é independentemente
-N(R2)(R3), -N(R2)SOrfenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02(CH2)fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N-pirollidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, -N(R2)C(0)NH(R3), -C(0)N(R2)(R3), -S02N(R2)(R3), -S02N-pirolidinila (em que o pirolidina éopcionalmente substituído por R4), -S02N-piperídinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -S02N-morfolinila, ou -X(CH2)n(R5)(em que X = -S- ou -CH2- e η é 0, 1, 2, 3, ou 4);
R2 é independentemente -H, ou -(Ci-C4) alquila;R3 é independentemente -(CrC6) alquila, -(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila,-(C2-C4) alquileno-N-piperidinila, -(C2-C4) alquileno-N-morfolinila, -(CrC4) alquileno-2-piridinila, -(CrC4) alquileno-3-piridinila, ou-(CrC4) alquileno-4-piridinila;
R4 é independentemente -CH3, -CF3, -CN, ou -SO2Me;
R5 é independentemente -N(R2)(CrC6) alquila -N(R2)(cicloalquila), -N(R2)(CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, -N-piperazino-N-metila, -2-piridinila, -3-piridinila, -4-piridinila, -2-pirimidinila, ou -4-pirimidinila, Desde, contudo, onde X é -S- e η é O ou 1,então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila, -N(R2)(cicloalquila), -N(R2)(CH2)fenila, -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila; R6 é independentemente -H, ou -(CrC3) alquila; R7 éindependentemente -H, ou -(CrC3) alquila.
Proporciona-se concretizações adicionais da invenção, em quecada uma das concretizações descritas aqui, acima, é restringidaadicionalmente como descrito nas preferências a seguir. Especificamente,cada uma das preferências abaixo é combinada independentemente com cadauma das concretizações acima, e a combinação particular proporciona outraconcretização em que a variável indicada na preferência é restringida deacordo com a preferência.
Em uma concretização preferida Rl é -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenila (em que o fenila é opcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02(-CH2-fenila) (em que o fenila é opcionalmente substituído por R4),-N-pirrolidinila (em que o pirrolidina é opcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina é opcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, ou -N(R2)C(0)NH(R3). Em uma concretização preferida Rl é -C(0)N(R2)(R3). Em uma concretização preferida, Rl é -S02N(R2)(R3), -SO2-N-pirrolidinila (em que o pirrolidina é opcionalmente substituído por R4), -S02-N-piperidinila (em que o piperidina é opcionalmente substituído por R4),ou -S02-N-morfolinila.Em uma concretização preferida Rl é - X-(CH2)n-R5 (em queX = -S- e η é 0, 1, 2, 3, ou 4), em que quando η é 0, então (CH2)n é umaligação; desde que, contudo, onde X é - S- e η é 0 ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila, -N(R2)(C3-C7cicloalquila), -N(R2)(CH2) fenila, -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila. Emuma concretização preferida Rl é - X-(CH2)n-R5 (em que X = -CH2- e η é 0,1, 2, 3, ou 4), em que quando η é 0, então (CH2)n é uma ligação; desde que,contudo, onde X é -S- e η é 0 ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila, -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(CH2) fenila, -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila.
Em uma concretização preferida Rl é independentemente-N(H)-CH2-CH2-N-Pirrolidinila; -N(H)-CH2-CH2-CH2-N-piperdinila; -N(H)-CH2-CH2- CH2-CH3; -NC-CH2-CH3)C-CH2-CH3); -N-piperidinila;
-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3; -S02-NC-CH2CH3)C-CH2CH3); -NC-CH3)C-CH3); -CH2-CH2-N(H)C-ciclopentila);
-CH2-CH2-CH2-NCH)(-ciclopentila); -CH2-CH2-N(H)(-CH2-fenila); -CH2-CH2-N-piperdinila; -CH2-CH2-N-pirrolidinila; -CH2-CH2-CH2-N-pirrolidinila; -CH2-CH2(-N-piperazinil-N-metila); -CH2-CH2-NC-CH2-CH3)(-CH2-CH3); -C(0)N(H)(-CH2-CH2-CH2(-N-pirrolidinila); -SO2-N-pirrolidinila; -S02-N-morfolinila; -S02-N-pirrolidinil-3-SO2CH3; -N(H)(-S02-CH2-fenila); -N(H)(-S02-fenil-4-S02CH3); -N(-CH3)(-S02-fenil-4-S02CH3); -S-CH2-CH2-CH2-4-piridinila; -S-CH2-CH2-CH2-3-piridinila; -S-4-piridinila; -C(0)N(H)-CH2-CH2-3-piridinila; -S-4-pirimidinila; e -S-3-piridinila.
De preferência, R2 é -H. De preferência R2 é -(CrC3) alquila.De preferência R2 é metila ou etila. De preferência R3 é -(CrC6) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios). De preferência R4 é-SO2CH3. De preferência X é -S-. De preferência η é 2 ou 3. De preferênciaR6 é -H. De preferência R7 é -H. De preferência R6 é -H e R7 é -H. Depreferência R6 e R7 são independentemente -H ou -CH3. De preferência R6 é-CH3 e R7 é -H.
Adicionalmente concretizações da invenção incluem oscompostos de fórmulas de Xl a X28, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. Uma concretização adicional da invenção compreende quaisquerpreparações intermediárias inéditas descritas aqui que são úteis para apreparação de antagonistas ou agonistas invertidos de receptor de H3 dehistamina de fórmulas I, ou de Xl a X28.
Tabela 1:
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
A presente invenção proporciona adicionalmente umantagonista ou agonista invertido de Fórmula I que é caracterizado porapresentar pouca ou nenhuma afinidade pelo receptor de histamina GPR v53.Devido à interação com o receptor de H3 de histamina, os presentescompostos são úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições edistúrbios em que uma interação com o receptor de H3 de histamina ébenéfica. Assim, os métodos desta invenção compreendem uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto ou composição farmacêutica deFórmula I. A presente invenção também proporciona uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de Fórmula I e um veículofarmaceuticamente aceitável. Formulações farmacêuticas de Fórmula I podemproporcionar um método de incrementar seletivamente níveis de histamina emcélulas, ou de incrementar a liberação de histamina por células, por meio decontato das células com um antagonista ou agonista invertido do receptor deH3 de histamina, em que o antagonista ou agonista invertido é um compostode Fórmula I.
Assim, os compostos ou composições farmacêuticas defórmula I podem ser usados, por exemplo, para prevenir, tratar e/ou aliviardoenças ou condições do sistema nervoso central, o sistema nervosoperiférico, o sistema cardiovascular, o sistema pulmonar, o sistemagastrintestinal e o sistema endocrinológico, ao mesmo tempo que reduzem eou eliminam um ou mais dos efeitos colaterais indesejados associados com ostratamentos correntes.
Adicionalmente, a presente invenção proporciona a umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ouuma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, ouexcipiente farmaceuticamente aceitável; para uso na inibição do receptor deH3 de histamina; para uso na inibição de uma resposta celular mediada comreceptor de H3 de histamina em um mamífero; para uso no incremento daliberação de neurotransmissores regulados com receptor de H3 em ummamífero; para uso no tratamento de uma doença que provém de excessivaatividade de receptor de H3 de histamina; e para uso no tratamento dedistúrbios do sistema nervoso em um mamífero incluindo, embora semlimitação, obesidade, distúrbios cognitivos, distúrbios do déficit de atenção,processos de memória, demência e distúrbios da cognição, como mal deAlzheimer e distúrbio de hiperatividade déficit de atenção; distúrbio bipolar,déficits cognitivos em déficits psiquiátricos, déficits de memória, déficits doaprendizado, demência, deficiência cognitiva branda, enxaqueca, alteração dohumor e da atenção, enjôo causado por movimento, inflamação neurogênica,distúrbio compulsivo obsessivo, doença de Parkinson, esquizofrenia,depressão, ataques apopléticos ou convulsões; distúrbios do sono, comonarcolepsia; disfunção vestibular, como doença de Meniere, dor, abuso dedroga, depressão, epilepsia, jet Iag [disfunção causada por troca de fusohorário], estado de vigília, síndrome de Tourette, e vertigem.
A presente invenção refere-se adicionalmente ao uso de umcomposto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ouuma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, ouexcipiente farmaceuticamente aceitável; para a fabricação de ummedicamento para inibir o receptor de H3 de histamina; para a fabricação deum medicamento para inibir uma resposta celular mediada com receptor deH3 de histamina em um mamífero; para a fabricação de um medicamento paraincrementar a liberação de neurotransmissores regulados com receptor de H3no cérebro de um mamífero; para a fabricação de um medicamento para trataruma doença proveniente de excessiva atividade de receptor de H3 dehistamina; para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbioscognitivos em um mamífero; e para a fabricação de um medicamento paratratar distúrbios do sistema nervoso em um mamífero incluindo, embora semlimitação, obesidade, distúrbios cognitivos, distúrbios do déficit de atenção,processos de memória, demência e distúrbios da cognição, como mal deAlzheimer e distúrbio de hiperatividade déficit de atenção; distúrbio bipolar,déficits cognitivos em déficits psiquiátricos, déficits de memória,
déficits do aprendizado, demência, deficiência cognitivabranda, enxaqueca, alteração do humor e da atenção, enjôo causado pormovimento, inflamação neurogênica, distúrbio compulsivo obsessivo, doençade Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, e ataques apopléticos ouconvulsões; distúrbios do sono, como narcolepsia; disfunção vestibular, comodoença de Meniere, dor, abuso de droga, depressão, jet Iag [disfunção causadapor troca de fuso horário], estado de vigília, síndrome de Tourette, e vertigem.
Em outra concretização da invenção os presentes compostos são usados para apreparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições edoenças mediadas com receptor de H3 de histamina.
A presente invenção proporciona adicionalmente; um métodode tratar condições resultantes de excessiva atividade de receptor de H3 dehistamina em um mamífero; um método de inibir a atividade de receptor deH3 de histamina em um mamífero; um método de inibir uma resposta celularmediada com receptor de H3 de histamina em um mamífero; um método paraincrementar a liberação de neurotransmissores regulados com receptor de H3no cérebro de um mamífero; um método de tratar distúrbios cognitivos em ummamífero; um método de tratar distúrbios do sistema nervoso em ummamífero incluindo, embora sem limitação, obesidade, distúrbios cognitivos,atenção e distúrbios do déficit de atenção, processos de memória, déficits doaprendizado, demência, mal de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade déficitde atenção, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão, epilepsia, eataques apopléticos ou convulsões; em que referidos métodos compreendemadministrar a um mamífero que necessita de referido tratamento umaquantidade inibidora de receptor de H3 de histamina de um composto deFórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou umacomposição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção proporciona adicionalmente um métodode tratar condições resultantes de excessiva atividade de receptor de H3 dehistamina em um mamífero compreendendo administrar a um mamífero quenecessita de referido tratamento uma quantidade inibidora de receptor de H3de histamina de uma composição farmacêutica que compreende um compostode Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umveículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente,uma composição farmacêutica de Fórmula I pode ser útil no tratamento ouprevenção de um distúrbio ou doença em que a modulação da atividade dereceptor de H3 de histamina tem um efeito benéfico. A presente invençãoproporciona adicionalmente um antagonista ou agonista invertido de FórmulaI que é caracterizado por apresentar maior afinidade pelo receptor de H3 dehistamina em comparação com a afinidade pelos receptores HIR, H2R, ouH4R de histamina. Em outra concretização adicional da invenção os presentescompostos são usados para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento de um distúrbio do dispêndio de energia ou de regulação doapetite. Em uma concretização adicional da invenção, tratamento de umpaciente com os presentes compostos é combinada com dieta e/ou exercício.Em outra concretização os compostos intermediários são úteis para prepararcompostos finais da invenção. Adicionalmente, as concretizações da presenteinvenção incluem a síntese dos exemplos indicados aqui por meio de métodosincluídos aqui, e suplementados por métodos conhecidos na arte, para criarligantes de topografia de emissão de pósitron (PET) ligantes que se ligam aosreceptores de H3 de histamina e são úteis para diagnóstico por imagem comPET.
A invenção também inclui tautômeros, enantiômeros e outrosestereoisômeros dos compostos. Assim, como o sabe alguém versado na arte,podem existir determinadas arilas em formas tautoméricas. Referidasvariações são consideradas como abrangidas pelo escopo da invenção. Deve-se compreender que, como usado aqui, referências aos compostos de FórmulaI também devem inclui os sais farmacêuticos, enantiômeros e misturasracêmicas dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem serquirais, e pretende-se incluir no escopo da invenção que quaisquerenantiômeros, como enantiômeros separados, puros ou parcialmentepurificados ou misturas racêmicas dos mesmos.
A designação m refere-se a uma ligação que protubera àfrente saindo do plano da página. A designação refere-se a umaligação que protubera para trás saindo do plano da página. A designação^^^^ refere-se a uma ligação em que a estereoquímica não é definida.
Os compostos de Fórmula I, quando existentes como umamistura diastereomérica, podem ser separados em pares diaestereoméricos deenantiômeros por meio de, por exemplo, cristalização fracionada de umsolvente vantajoso, como metanol ou acetato de etila, ou uma mistura dosmesmos. O par de enantiômeros assim obtidos pode ser separado emestereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo por meiodo uso de um ácido opticamente ativo como um agente de separação.
Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto deFórmula I pode ser obtido por meio de síntese estereoespecífica usando-semateriais de partida ou reagentes opticamente puros de configuraçãoconhecida ou através de síntese enantiosseletiva.
Os estereoisômeros e enantiômeros de compostos de Fórmula Ipodem ser preparados por alguém com prática ordinária na arte usando-setécnicas e processos bem conhecidos, como aqueles divulgados por J.Jacques, et al, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen", Stereochemistrv of OrganicCompounds", (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Patente Europeu n0 EP-A- 838448, publicado em 29 de abril de 1998.
Os compostos da presente invenção podem formar solvatoscom solventes convencionais de baixo peso molecular usando-se métodosbem conhecidos pela pessoa versada na arte. Referidos solvatos também sãoconsiderados como compreendidos pelo escopo da presente invenção.
A invenção também compreende pró-drogas dos presentescompostos, que, quando administrados, sofrem conversão química por meiode processos metabólicos antes de se tornarem substânciasfarmacologicamente ativas. Em geral, referidas pró-drogas serão derivadosfuncionais de presentes compostos, que são facilmente convertíveis in vivo aum composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para aseleção e preparação de derivados de pró-drogas vantajosas encontram-sedescritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,1985.
Os compostos de Fórmula I podem ser preparados por alguémcom prática ordinária na arte de acordo com uma variedade de procedimentos,em que alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemasapresentados abaixo. A ordem particular de etapas requeridas para produzir oscompostos de Fórmula I depende do composto particular a ser sintetizado, domaterial de partida, e da probabilidade relativa das porções substituídas. Osreagentes ou materiais de partida são facilmente obteníveis por alguém comprática na arte, e, se não forem comercialmente obteníveis, podem serfacilmente sintetizados por alguém com prática ordinária na arte seguindoprocedimentos convencionais comumente empregados na arte, juntamentecom os vários procedimentos e esquemas apresentados abaixo.
Os Esquemas, Procedimentos, Preparações e Exemplos aseguir são fornecidos para melhor elucidar a prática da presente invenção enão deveriam ser interpretados de qualquer forma que possa limitar o escopoda mesma. Aqueles versados na arte haverão de reconhecer que é possívelrealizar várias modificações sem afastar-se do espírito e escopo da invenção.Todas as publicações mencionadas na descrição são indicativas do níveldaqueles versados na arte a que esta invenção se refere.
Os termos e abreviaturas usadas nas presentes Preparações eExemplos têm seus significados normais, exceto se indicado de outra forma.Por exemplo, como usado aqui, os termos a seguir têm os significadosindicados; "min" refere-se a minutos; "h" ou "hr" refere-se a horas; "TLC"refere-se a cromatografia de camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografialíquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se atempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão campo-abaixo dotetrametilsilano; "MS" refere-se a espectrometria de massa; "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa de spray de elétrons; "APCI" refere-se aionização química atmosférica; "UV" refere-se a espectrometria ultravioleta;"RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear dopróton; "RT" refere-se à temperatura ambiente; "PS-Trisamina" é Tris-(2-aminoetil)amina poliestireno; "PS- Carbodiimida" ou "PS-CDI" refere-se a N-cicloexilcarbodiimida-N'-propiloximetil poliestireno; "PS-DIEA" refere-se aN,N-(Diisopropil)aminometilpoliestireno (agente antiestático inorgânico a 1%); "PS-DMAP" refere-se a N-(metilpolistireno)-4-(metilamino) piridina;"Boc" ou "BOC" referem-se a t-butil carbamato; "HOBt" é 1-hidrobenzotriazol; "MeOH" refere-se a metanol; "DMF" refere-se adimetilformamida; "EtOAc" refere-se a acetato de etila.
Esquemas gerais:
Esquema A
<formula>formula see original document page 26</formula>
No Esquema A, Ra é H, ou os sais de ácido correspondentes.
No Esquema 1, Etapa 1 os ácidos carboxílicos ou o sal de lítio, sódio oupotássio do ácido em que Ra podem ser H, Li, Na ou K são convertidos àsamidas correspondentes usando-se um número de métodos de acoplamentodiferentes conhecidos na literatura. Alguns destes métodos encontram-sedescritos em Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463.
Por exemplo, ácido 4-(piperidino-l-sulfonil)-benzóico (em queRl = 4-(piperidino-1 -sulfonila) ou o sal de sódio ou lítio correspondente ésuspenso em um solvente orgânico vantajoso, como diclorometano, DMF oumisturas dos mesmos. Adiciona-se um agente de acoplamento de amidavantajoso, i.e. TBTU, ou HATU, ou EDC, DCC, etc., seguido de HOBt, etc.,à temperatura ambiente. Neste caso, adiciona-se à mistura uma base de amina,como diisopropiletil amina e amina vantajosa, (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina. A mistura é agitada à temperatura ambientedurante um período de 8 a 48 horas. A reação é extinta por meio de adição deágua. A mistura resultante pode ser extraída, concentrada e purificada deacordo com técnicas bem conhecidas na arte.
Alternativamente o cloreto de ácido correspondente pode serformado a partir do ácido correspondente ou sal do mesmo usando-se cloretode tionila ou cloreto de oxalila e algumas poucas gotas de DMF, e tratadocom uma amina vantajosa dando a amida desejada.
Por exemplo, 1,00 g de ácido 4-(2-cloroetil)benzóico (em queRl = 4-(2- cloroetila)) é dissolvido em 10 ml de cloreto de tionila e agitadosem refluxo durante um período de 1 a 12 horas e o excesso de cloreto detionila é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em um solventevantajoso neste caso CH2Cl2 para preparar uma solução de cloreto de ácido eé adicionado a uma solução de uma amina vantajosa neste caso (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina e um aglutinador de próton, i.e. trietilamina emCH2Cl2. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante um período de30 minutos a 12 horas. A mistura resultante pode ser concentrada, extraída, epurificada de acordo com técnicas bem conhecidas na arte.Esquema B
<formula>formula see original document page 28</formula>
No Esquema Β, Y é qualquer grupo que contém um grupofuncional que pode ser modificado adicionalmente a Rl via alquilação,acilação, oxidação, redução, sulfonilação, deslocamento, etc. No Esquema B,Etapa 1, os ácidos carboxílicos são convertidos àspirrolidinilmetilpirrolidinamidas por meio dos métodos descritos no EsquemaA (etapa 1).
Por exemplo, (4-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin- 1-il)- metanona (em que Y = F) é tratado com um nucleófilovantajoso, neste caso, 2-pirrolidin-l-il-etilamina em um solvente vantajoso,como DMSO e 33 % de KF/A1203 e a reação é aquecida durante de 1 a 3 diasdando [4-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-fenil] -(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona.
Por exemplo, 4-(2-cloro-etil)-fenil]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona (em que Y = 2-cloroetila) é tratada com umnucleófilo vantajoso, neste caso, ciclopentilamina em um solvente vantajoso,como DMF e com NaI e a reação é aquecida durante de 1 a 3 dias dando [4-(2-ciclopentilamino-etil)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona.
Por exemplo, (4-bromo-fenil)-(2-pirrolidm-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (em que Y = Br) é tratado com um nucleófilovantajoso, neste caso, 4-mercaptopiridina em um solvente vantajoso, comoDMF com carbonato de potássio e a reação é aquecida em refluxo durante de1 a 3 dias dando [4-(piridin-4-ilsulfanil)-fenil]-(2-pirrolidm-l-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona.
Esquema C
<formula>formula see original document page 29</formula>
No Esquema C, Z = NH2 ou SH e Rb pode ser, mas semlimitação, os metil, etil, ou benzil ésteres correspondentes. No Esquema C,Etapa 1 (em que Z = NH2) o grupo amino pode ser convertido a Rl por meiode acilação, sulfonilação, alquilação, ou deslocamento.
Por exemplo, metil éster do ácido 4-amino-benzóico é tratadocom um halogeneto de sulfonila, neste caso cloreto de 4-metanossulfonilabenzenossulfonila, em um solvente vantajoso, como uma mistura a 1:1 dediclorometano e piridina à temperatura ambiente durante de 2 a 24 horasdando metil éster do ácido 4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonilarnino)-benzóico.
Alternativamente, onde Z = SH, o grupo tiol pode serconvertido a Rl por meio de alquilação com um halogeneto de alquila oualquil éster de metanossulfonila. Por exemplo, metil éster do ácido 4-mercapto- benzóico é tratado com um agente alquilador, neste caso 3-piridin-4-il-propil éster do ácido metanossulfônico, preparado por meio desulfonilação do álcool) em um solvente vantajoso, como DMF, na presença decarbonato de potássio e aquecido durante de 2 a 24 horas dando metil éster doácido 4-(3-piridin-4-il-propilsulfanil)-benzóico.
No Esquema C, Etapa 2, os ésteres resultantes (em que Rb =Me, Et, Bz etc.), podem ser saponificados usando-se condições convencionaisdando os ácidos carboxílicos correspondentes, ou o sal de lítio, sódio oupotássio do ácido, em que Ra pode ser H, Li, Na ou K. Por exemplo, metiléster do ácido 3-(l-metanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzóico é dissolvidoem um solvente vantajoso, como MeOH ou dioxano e adiciona-se LiOH 1 M.A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outroou pode ser aquecida a 50°C durante de 30 minutos a 18 horas. O solvente éremovido em vácuo e o ácido ou sal isolado de acordo com técnicas bemconhecidas na arte.
No Esquema C, Etapa 3, os ácidos carboxílicos ou os sais delítio, sódio ou potássio correspondentes (em que Ra=H, Li, Na, K) sãoconvertidos às pirrolidinilmetilpirrolidina amidas por meio dos métodosdescritos no Esquema A, Etapa 1.
Esquema D
<formula>formula see original document page 30</formula>
No Esquema D, Rc é um grupo alquila' de tal sorte queC(O)NHRc = RL No Esquema D, Etapa 1, o cloreto de ácido é acilado comum grupo alquila dando uma amida.
Por exemplo, cloreto de monometil éster de ácido tereftálico étratado com uma alquilamina, neste caso 3-piperidinopropilamina, etrietilamina, em um solvente vantajoso, como diclorometano, à temperaturaambiente durante de 1 a 12 horas para proporcionar a amida desejada, metiléster do ácido N-(3-piperidin-l-il-propil)-tereftalâmico.
No Esquema D, Etapa 2, o metil éster é convertido diretamenteà amida de pirrolidina por meio de tratamento com l-(2-pirrolodinilmetil)pirrolidina e trimetil alumínio em um solvente vantajoso,como tetraidrofurano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante de2 a 24 horas dando N-(3-piperidin-l-il-propil)-4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-benzamina.
Alternativamente, no Esquema D, Etapa 3, o metil éster podeser saponificado aos correspondentes ácidos carboxílicos ou o sal de lítio,sódio, ou de potássio do ácido (em que Rb, = H, Li, Na, ou K) como descritoNo Esquema C (Etapa 2).
No Esquema D, Etapa 3, os ácidos carboxílicos ou oscorrespondentes sais de lítio, sódio ou potássio (em que Rb=H, Li, Na, K) sãoconvertidos às amidas de pirrolidinilmetilpirrolidina por meio dos métodosdescritos no Esquema A, Etapa 1.
Preparações e Exemplos:
Intermediário 1
(4-Fluoro-fenil)-f 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)metanona(S)(+)-l-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina (1,07 g, 6,93mmol) etrietliilamina (763 mg, 7,56 mmol) são dissolvidos em diclorometano (20 ml)e resfriados a O0C.
Cloreto de 4-fluorobenzoíla (1,00 g, 6,3 mmol) emdiclorometano (2 ml) é adicionado à mistura a O0C e isto é agitado àtemperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação é lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada. O resíduo é purificado por meiode cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2C12:2M NH3 em MeOH = 40:1)dando 1,45 g (83 %) do composto título. MS (APCI+) 277(M+1)+.
Exemplo 1F4-(2-Pirrolidin-1 -il-etilamino-fenil](2-(S)pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)metanona
<formula>formula see original document page 32</formula>
Procedimento A:
(4-Fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona (352 mg, 1,27 mmol) e 2-pirrolidin-l-il-etilamina (913 mg, 8,0mmol) são combinados em um frasco de 4,0 ml com DMSO (2 ml), seguidode adição de 33 % KF/A1203 (320 mg). O frasco é aquecido a 160°C durante 3dias. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é diluído com CH2Cl2, lavadocom salmoura, secado sobre Na2SO4, e evaporado. O material bruto épurificado por meio de cromatografia em sílica-gel (CH2C12:2M NH3 emMeOH = 20:1) dando 69 mg (15 %) do composto título. MS (APCI+)371(M+1)+.
Exemplo 2
[4-(3-Piperidin-1 -il-propilamino-fenil] 2-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona
<formula>formula see original document page 32</formula>
(S)-[4-(3-Dietilamino-propilamino)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -ilmetliil- pirrolidin-l-il)-metanona é preparada a partir de (4-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e 3-piperidina propilamina deuma maneira substancialmente similar ao Procedimento A. MS (APCI+) 399(M+H)+.
Exemplo 3
(4-Butilamino-fenil)-( 2-( S )-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona<formula>formula see original document page 33</formula>
(4-Butilamino-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona é preparada a partir de (4-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin- l-il)-metanona e n-butilamina de uma maneira substancialmentesimilar ao Procedimento A. MS (APCI+) 330 (M+H)+.
Exemplo 4
(4-Dietilamino-fenil Vf 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ilVmetanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
(4-Dietilamino-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)- metanona é preparado a partir de (4-fluoro-fenil)-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona e dietilamina de uma maneira substancialmentesimilar ao Procedimento A. MS (APCI+) 330 (M+H)+.
Exemplo 5
M-Piperidin-1 -il-fenilH 2-( S Vpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -ilVmetanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Procedimento B:
Ácido 4-piperidin-l-il benzóico (96 mg, 0,47 mmol), (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (86 mg, 0,56 mmol), e PS-carbodiimida (424mg, 0,56 mmol) são colocados no frasco de reação com 5 % de DMF emdiclorometano (5 ml) e bem misturados. O frasco de reação é fechadohermeticamente com uma tampa de Teflon e agitados à temperatura ambientedurante 3 dias. A mistura de reação é filtrada e lavada com diclorometano. Ofiltrado é concentrado e o resíduo resultante purificado por meio decromatografia de coluna em sílica-gel (CH2C12:2M NH3 em MeOH = 45:1)dando 50 mg (31 %) do composto título. MS (APCI+) 342 (M+H)+.
Exemplo 6
1 -Butil-3- Γ4-(2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil Vfenill-uréia
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto título é preparado a partir de ácido 4-(3-butilureído)benzóico (CAS 51739- 79-8) de uma maneira substancialmente similarao Procedimento B. MS (APCI+) 373 (M+H)+.
Exemplo 7
N.N-Dipropil-4-( 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonilVbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto título é preparado a partir de ácido 4-dipropilsulfanil benzóico de uma maneira substancialmente similar ao ProcedimentoB. MS (APCI+) 422 (M+H)+.
Exemplo 8
(4-Dimetilamino-fenil VC 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto título é preparado a partir de ácido 4-metilaminobenzóico de uma maneira substancialmente similar aoProcedimento Β. MS (APCI+) 302 (Μ+ H)+.
Intermediário 2
[4-(2-Cloro-etiiy fenil1-(2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il VmetanonaProcedimento C;
Ácido 4-(2-cloroetil)benzóico (1,00 g, 5,4 mmol) é dissolvidoem cloreto de tionila (6,0 ml) e agitados a 5O0C durante 30 min. O excesso decloreto de tionila é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido emdiclorometano (2 ml) para preparar uma solução de cloreto de ácido.
Trietilamina (656 mg, 6,5 mmol) e (S)(+)-l-(2- pirrolidinilmetil)pirrolidina(1,00 g, 6,5 mmol) são dissolvidos em diclorometano (30 ml) e resinados a0°C. A solução de cloreto de ácido solução é adicionada a esta mistura a O0C eagitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação é diluídacom CH2Cl2, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e evaporada. Oproduto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2Cl2:2M NH3 em MeOH = 40:1) dando 1,35 g (80 %) do composto título.MS (APCI+) 321 (M+H)+.
Exemplo 9
[4-í2-Ciclopentilamino-etil Vfenill-(2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Procedimento D:
[4-(2-Cloro-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)- metanona (190 mg, 0,59 mmol) e ciclopentilamina (151 mg, 1,77 mmol)são combinadas em um frasco de 4,0 ml com 5 % de DMF em tetraidrofurano(2 ml), seguido de adição de iodeto de sódio (10 mg). O frasco é fechadahermeticamente com uma tampa de Teflon e aquecido a IOO0C durante 3 diase, depois, deixado resinar à temperatura ambiente. A mistura de reação éconcentrada sob gás de nitrogênio e purificado por meio de cromatografia decoluna em sílica-gel (CH2C12:2M NH3 em MeOH = 20: 1) dando 46 mg (22%) do composto título. MS (APCI+) 370 (M+H)+.
Exemplo 10
Dicloridrato de r4-(2-ciclopentilamino-etilVfenill-(2-(S Vpirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-1-ilV metanona
<formula>formula see original document page 36</formula>
[4-(2-Ciclopentilamino-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona (100 mg) é dissolvido em éter e 1 equivalente deHCl IM em éter é adicionado por gotejamento. O precipitado resultante éfiltrado e secado sob vácuo dando o sal de dicloridrato (95 mg, 79 %).
MS(ES+) 370,2 (M+H)+.
Exemplo 11
[4-C2-Benzilamino-etiO-fenil1-í 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Exemplo 12 é preparadas a partir de Intermediário 2 ebenzilamina de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento D.MS (APCI+) 392 (M+H)+.
Exemplo 12
[4-C2-Piperidin-1 -il-etilVfenilU 2-( S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 12 é preparado a partir de Intermediário 2 epiperidina de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento D. MS(APCI+) 370 (M+H)+.
Exemplo 13
[4-C2-Pirrolidin-1 -il-etilVfenill-( 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 13 é preparado a partir de Intermediário 2 epirrolidina de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento D. MS(APCI+) 356 (M+H)+.
Exemplo 14
(S VÍ2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vf4-( 3 -pirrolidin-1 -il-propil Vfenill-metanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
Exemplo 14 é preparado a partir de ácido 4-(3-bromo-propil)-benzóico (CAS 6309-79; Schmid, C. R., et ai. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(1999) 523) de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento BeD.MS (APCI+) 370 (M+H)+.
Exemplo 15
(4- \2-( 4-Metil-piperazin-1 -il Vetill -fenil I-C 2-CS Vpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il Vmetanona<formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplo 15 é preparado a partir de Intermediário 2 e 1-metilpiperazina de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento D.
MS (APCI+) 385 (M+H)+.
Exemplo 16
[4-(2-Dietilamino-etil)-fenil]-( 2-(S)pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Exemplo 16 é preparado a partir de Intermediário 2 edietilamina de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento D. MS(APCI+) 358 (M+H)+.
Intermediário 3
Metil éster do ácido N-(3-piperidin-l-il-propilVtereftalâmico
Trietilamina (250 mg, 2,5 mmol) e 3-piperidinopropilamina(284 mg, 2,0 mmol) são dissolvidos em CH2Cl2 (5 ml). Cloreto de monometiléster de ácido tereftálico (197 mg, 2,0 mmol) em 2,0 ml de CH2Cl2 éadicionado à mistura. A mistura de reação é agitada à temperatura ambientedurante 2 h. A reação é diluída com CH2Cl2 e lavada com salmoura. Acamada orgânica separada é secada sobre Na2SO4 e evaporada. O materialbruto é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2Cl2:2M NH3 em MeOH) dando 473 mg (78 %) do composto título. MS(APCI+) 305 (M+H)+.
Exemplo 17
N-(3-Piperidin-1 -il-propil)-4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carboniD-benzamina
<formula>formula see original document page 39</formula>
Procedimento E:
(S)(+)-l-(2-Pirrolidinilmetil)pirrolidina (287 mg, 1,86 mmol) édissolvido em tetraidrofurano seco (2 ml) e adiciona-se trimetilalumínio (0,92ml, solução 2,OM em tolueno). A mistura é agitada à temperatura ambientedurante 1 h. Metil éster do ácido N-(3-piperidin-l-il-propil)-tereftalâmico(470 mg, 1,54 mmol) é dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e a solução éadicionada à mistura de reação e agitada à temperatura ambiente de um diapara o outro. A mistura de reação é diluída com CH2Cl2 e lavada comsalmoura. A camada orgânica separada é secada sobre Na2SO4 e evaporada. Omaterial bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(CH2Cl2:2M NH3 em MeOH = 10:1) dando 490 mg (74 %) do compostotítulo. MS (APCI+) 427 (M+H)+.
Intermediário 4
Ácido 4-(piperidino-1 -sulfonilVbenzóico
Procedimento F:
Ácido 4-(clorosulfonil)benzóico (CAS 10130-89-9) (441 mg,2,0 mmol) e trietilamina (202 mg, 2,0 mmol) são dissolvidos emdiclorometano (20 ml) e agitados sob nitrogênio enquanto se adicionapiperidina (340 mg, 4,0 mmol) em diclorometano (5 ml) à mistura àtemperatura ambiente. Após 18 h a mistura de reação é concentrada. Omaterial bruto é tornado em calda em NaHCO3 aquoso, lavado com éter dedietila, e separado. Adiciona-se acetato de etila à camada aquosa e o pH éajustado em 2 com HCl IN. As camadas são separadas e a camada aquosa éextraída com EtOAc (2x). Os extratos de EtOAc são combinados, lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados. O resíduo é purificadopor meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (gradiente de 0 a 8 % deMeOH/ CH2Cl2) dando 350 mg (65 %) do composto título. MS (ES+) 270,1(M+H)+.
Exemplo 18
R-ÍPiperidino-1 -sulfoniO-fenilH 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-é agitada em 10 % de DMF/ CH2Cl2 como cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-carbodiimida (EDCI) (287 mg, 1,5 mmol) é adicionadode maneira parcelada. Adiciona-se hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,5 mmol) ea reação é agitada à temperatura ambiente durante de 30 a 40 min. Adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol)) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (CAS 51207-66-0) (154 mg, 1,0 mmol) e areação é agitada durante 18 h. A reação é diluída com CH2Cl2, lavada comNaHCO3 aquoso e salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. Amistura bruta é purificada por meio de cromatografia em SCX (lavagem comMeOH, depois eluição com 2M de NH3/MeOH) e cromatografia de coluna emsílica-gel (gradiente: 100 % de CH2Cl2 a 10 % de NH3 2M emMeOH/CH2Cl2) dando 250 mg (61 %) do composto título. (MS (ES+) 406,2(M+H)+.
Intermediário 5
Ácido 4-(morfolina-4-sulfonilVbenzóico(clorosulfonil)benzóico (CAS 10130-89-9) (662 mg, 3,0 mmol) e morfolina(522 mg, 6,0 mmol) de uma maneira substancialmente similar ao
Procedimento F dando 450 mg (55 %) do composto título. MS (ES+) 272,3,metanona
Procedimento G:
Ácido 4-(piperidino-1 -sulfonil)-benzóico (323 mg, 1,2 mmol)
O intermediário titular é preparado a partir de ácido 4-(Μ+Η)+.
Exemplo 19
[4-(Morfolino-4-sulfonilVfenil1-( 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto título é preparado a partir de ácido 4-(morfolino-4-sulfonil)-benzóico (407 mg, 1,5 mmol) e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (CAS 51207-66-0)(193 mg, 1,2 mmol) de umamaneira substancialmente similar ao Procedimento G dando 175 mg (34 %)do composto título. MS(ES+) 408,3 (M+H)+.
Intermediário 6
Ácido 4-(3-metanossulfonil-pirrolidina-1 -sulfoniP-benzóico
O intermediário titular é preparado a partir de ácido 4-(clorosulfonil)benzóico (CAS 10130-89-9) (375 mg, 1,7 mmol) e 3-(metilsulfonil)pirrolidina (CAS 433980-62-2) (343mg, 2,3 mmol) de umamaneira substancialmente similar ao Procedimento F dando 250 mg (44 %)do composto título. MS (ES-) 332,0, (M-H)'.
Exemplo 20
Γ4-Γ 3 -Metanossulfonil-pirrolidina-1 -sulfonil)-fenil1-(2-(SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -iD-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto título é preparado a partir de ácido 4-(3-metanossulfonil-pirrolidina-l-sulfonil)-benzóico (230 mg, 0,69 mmol) e(S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (CAS 51207-66-0) (88 mg, 0,57mmol) de uma maneira substancialmente similar ao Procedimento G dando133 mg (50 %) do composto título. MS(ES+) 470,2 (M+ H)+.Intermediário 7
Metil éster do ácido 4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonilaminoVbenzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução agitada de metil éster do ácido 4-amino-benzóico (0,594 g, 3,93 mmol) em uma mistura de diclorometano (15 ml) /piridina (15 ml) adiciona-se cloreto de 4-metanossulfonil benzenossulfonila(1,0 g, 3,93 mmol) e a mistura é deixada reagir durante 6 h à temperaturaambiente. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN. Acamada orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio, filtrada, econcentrada dando 1,26 g (87 %) do composto título. MS (ES-) (m/e) 368,0 (M-l).
Intermediário 8
Ácido 4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonilaminoVbenzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução agitada de metil éster do ácido 4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonilamino)-benzóico (0,456 g, 1,26 mmol) emuma mistura de tetraidrofurano (10 ml) / metanol (10 ml) adiciona-sehidróxido de sódio 2N (2 ml, 4,0 mmol) e a reação é aquecida em refluxodurante 1 hora. A reação é então concentrada à secura e o resíduo é dissolvidoem 95 % de diclorometano / 5 % de isopropanol e lavado com HCl 0,1N. Acamada orgânica é separada e secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, econcentrada dando 0,403 g (90 %) do composto título puro. MS (ES-) m/e354,0 (M-I)".
Exemplo 21
Cloridrato de C-fenil-N-r4-(2-(SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonilVfenil] -metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução agitada de ácido 4-fenilmetanossulfonilamino-benzóico (CAS 536-95-8, obtenível da Aldrich) (0,300 g, 1,03 mmol), emdiclorometano (10 ml) adiciona-se cloreto de oxalila (0,262 g, 2,06 mmol) e 1gota de Ν,Ν-dimetilformamida e a mistura deixada reagir à temperaturaambiente durante 1 hora. A reação é então concentrada à secura. O resíduo édissolvido em tolueno (10 ml) e novamente concentrado. O resíduo édissolvido em diclorometano (6 ml) e adicionado em um frasco contendo(S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0,154 g, 1,0 mmol) e N-metilmorfolina (0,111 g, 1,1 mmol) e agitados durante 20 min. A reação édiluída com diclorometano e lavada sucessivamente com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica é separada,secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada a um sólido. Osólido é dissolvido em diclorometano (1 ml) e adiciona-se 2: 1 de éter dedietila / hexano. O sólido resultante é filtrado e secado dando a base livre purado composto título. A base livre (0,021 g, 0,049 mmol) é dissolvida emdiclorometano (1 ml) e adiciona-se HCl IM anidro em éter de dietila (0,1 ml)para precipitar o composto título desejado como um sólido branco. MS (ES+)m/e 428,2 (M+l)+ (base livre).
Exemplo 22
4-Metanossulfonil-N- Γ4-( 2-( SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto título é preparado substancialmente de acordocom o procedimento para a base livre de cloridrato de C-fenil-N-[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-metanossulfonamida(Exemplo 21) usando-se o composto título do Intermediário 8 (ácido 4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonilamino)-benzóico) (0,270 g, 0,761 mmol),cloreto de oxalila (0,145 g, 1,14 mmol), 1 gota de Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilmorfolina (0,081 g, 0,8 mmol), e (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina(0,115 g, 0,75 mmol) em uma mistura a 1: 1 de diclorometano / acetonitrila. Areação é purificada por meio de cromatografia radial dando 0,338 g (90 %) docomposto título como um sólido branco. MS (ES+) m/e 492,1 (M+l)+.
Exemplo 23
Cloridrato de 4-metanossulfonil-N-metil-N-r4-C2-(,S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil Vfenill-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução agitada de 4-metanossulfonil-N-[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida(Exemplo 22) (0,028 g, 0,057 mmol) em 2 ml de diclorometano (2 ml)adiciona-se 2 M de (trimetilsiliol)diazometano em hexano (0,063 ml, 0,126mmol) e deixado reagir durante 5 horas à temperatura ambiente. A reação édiluída com diclorometano e lavada com HCl 0,1 Ν. A camada orgânica ésecada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada a um sólidooleoso. O sólido oleoso é convertido ao sal de cloridrato de acordo com apreparação do composto título do Exemplo 23 (C-Fenil-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-metanossulfonamida; cloridrato) dando ocomposto título como um sólido. MS (ES+) m/e 506,1 (M+l)+.
Intermediário 9
3-Piridin-4-il-propil éster do ácido metanossulfônicoProcedimento I:
A uma solução agitada de 3-piridin-4-il-propan-l-ol (0,71 ml,5,47 mmol) em diclorometano (20 ml) em um banho de gelo a 0°C, adiciona-se trietilamina (0,95 ml, 6,83 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,44 ml,5,74 mmol) e o banho de gelo é removido. A mistura é agitada à temperaturaambiente durante 15 min, em que após este tempo a reação é completa. Oproduto é deixado em solução e usado tal qual na reação subseqüente.
Intermediário 10
Metil éster do ácido 4-(3-piridin-4-il-propilsulfani0-benzóico
Procedimento J:
A uma solução agitada de metil éster do ácido 4-mercapto-benzóico (506 mg, 3,01 mmol) e carbonato de potássio (1,245 g, 9,01 mmol)em dimetilformamida (10 ml) adiciona-se 3-piridin-4-il-propil éster do éstermetanossulfônico (ver Intermediário 14) em dicolorometano (11 ml, 2,73mmol). O diclorometano é removido em vácuo e, depois, a reação é aquecidaa 100°C durante 4 h. A reação é deixada resfriar à temperatura ambiente elavada com água enquanto se extrai com acetato de etila. A porção orgânica éconcentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado usando-secromatografia radial, eluindo-se com metanol e diclorometano para se obter174 mg (22 %) do composto título. MS (ES+) m/e 288,1 (M+l)+.
Intermediário 11
Sal de sódio de ácido 4-C3-piridin-4-il-propilsulfanil)-benzóico
Procedimento K:
Aquecer uma solução agitada de metil éster do ácido 4-(3-piridin-4-il-propilsulfanil)-benzóico (174 mg, 0,605 mmol) (Intermediário 10)e hidróxido de sódio 2N (0,42 ml, 0,848 mmol) em 1:1 detetraidrofurano/metanol (4 ml) à temperatura de refluxo durante 18 h. Areação é deixada resfriar e, depois, concentrada em vácuo para se obter 180mg (99 %) do composto título. MS (ES+) m/e 274,0 (M+l)+.
Intermediário 12
(4-Bromo-fenilV f 2-f SVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-iDmetanona
Procedimento L:A uma solução agitada de 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster doácido 4-bromobenzóico (3,5 g, 11,7 mmol) [CAS: 80586-82-9] emtetraidrofurano (0,15M) adiciona-se (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina(1,9 ml, 11,7 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. A reaçãoé deixada resfriar à temperatura ambiente e lavada com água enquanto seextraía com 10 % de isopropanol/diclorometano. A porção orgânica é secadacom sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante épurificado numa coluna de sílica-gel, eluindo-se com amônia 2M em metanole diclorometano para se obter 2,80 g (71 %) do composto título. MS (ES+)m/e 337,1 (M+l)+.
Intermediário 13
Metil éster do ácido N-(2-piridin-3-il-etilVtereftalâmico
Procedimento M:
A uma solução agitada de monometil éster do ácido tereftálico(500 mg, 2,5 mmol) e cloreto de oxalila (0,44 ml, 5,03 mmol) emdiclorometano (20 ml) adiciona-se 3 gotas de dimetilformamida e a reação éagitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação é concentrada em vácuoe, depois, redissolvida em diclorometano. A solução é adicionada lentamentea uma solução agitada de 3-(2-aminoetil)piridina (308 mg, 2,5 2mmol) e n-metilmorfolina (0,28 ml, 2,52 mmol) em diclorometano (20 ml). Após 20min, a reação é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado enquanto seextraía com 10 % de isopropanol/diclorometano. A porção orgânica é secadacom sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante épurificado usando-se cromatografia radial, eluindo-se com metanol ediclorometano para se obter 613 mg (86 %) do composto título. MS (ES+)m/e 285,1 (M+l)+.
Intermediário 14
Ácido 4-(piridin-3-ilsulfanilVbenzóico
Procedimento N:Uma mistura de 3-iodopiridina (823 mg, 4,01 mmol), metil-4-
mercaptobenzoato (500 mg, 2,97 mmol), carbonato de potássio (677 mg, 4,90mmol), e pó de cobre (4 mg, 0,653 mmol) em dimetilformamida (10 ml) éaquecida à temperatura de refluxo durante 18 h. O calor é removido e a reaçãoé filtrada através de Celite® com diclorometano. O filtrado é concentrada emvácuo e o resíduo é recristalizado de éter e hexano para se obter 689 mg (99%) do composto título. MS (ES+) m/e 232,0 (M+l)+.
Exemplo 24
Dicloridrato de r4-n-piridin-4-il-propilsulfanil)-fenill-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -ilVmetanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedimento Q:
2-Cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (106 mg, 0,605 mmol) éadicionado a uma solução agitada de sal de sódio do ácido 4-(3-piridin-4-il-propilsulfanil)-benzóico (180 mg, 0,605 mmol) (Intermediário 11) e N-metilmorfolina (0,13 ml, 1,21 mmol) em diclorometano (6 ml) em um banho degelo a O0C. O banho de gelo é removido e a reação é agitada durante 30 min.
Adiciona-se (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (93 mg, 0,605 mmol) eprossegue-se agitando à temperatura ambiente durante 18 h. A reação é lavadacom bicarbonato de sódio aquoso saturado enquanto se extraía comdiclorometano. A camada orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada, econcentrada em vácuo. O resíduo resultante é purificado usando-secromatografia em sílica-gel, eluindo-se com amônia 2M em metanol ediclorometano. A base livre resultante é dissolvida numa quantidade mínimade diclorometano e adiciona-se ácido clorídrico IM em éter até a soluçãotornar-se turva. Adiciona-se éter/hexanos (1/1) e o material foi concentradoem vácuo dando 100 mg (34 %) do composto título. MS (ES+) m/e 410,3(M+l)+.Exemplo 25
Dicloridrato de r4-(3-pmdinO-il^ropilsulfanilVfenil1-(2-(SVpiirolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1 -ilVmetanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto título é preparado substancialmente de acordocom Procedimentos de I até K, e Procedimento O, partindo de 3-piridin-3-il-propan-l-ol. MS (ES+) m/e 410,3 (M+l)+.
Exemplo 26
Dicloridrato de r4-Cpiridin-4-ilsulfanil Vfenill-(2-fSVpirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -iO-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Procedimento P:
A uma solução agitada de (4-bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (95 mg, 0,282 mmol) (ver Intermediário 12), 4-mercaptopiridina (63 mg, 0,563 mmol) e brometo de cobre (8 mg, 0,563mmol) em tolueno adiciona-se 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,08 ml,0,563 mmol) e a reação é aquecida em refluxo. Após 2 h adiciona-se maisbrometo de cobre (80 mg, 5,63 mmol) e mantém-se o aquecimento. Isto érepetido após mais duas horas e o refluxo é continuado durante 18 h. Apóseste período, não observou formação de produto. A reação é concentrada emvácuo.
Adiciona-se dimetilformamida (2 ml) e carbonato de potássio(85 mg, 0,620 mmol) e a reação é aquecida em refluxo durante 48 h. O calor éremovido e a reação prosseguida à temperatura ambiente durante 48 h. Areação é filtrada através de Celite® e, depois, lavada com água enquanto seextraía com acetato de etila. A porção orgânica é concentrada em vácuo. Oresíduo resultante é purificado usando-se cromatografia radial eluindo-se comamônia 2M em metanol e diclorometano. A base livre resultante é dissolvidanuma quantidade mínima de diclorometano e adiciona-se ácido clorídrico IMem éter até a solução tornar-se turva. Adiciona-se éter/hexanos (1/1) e omaterial é concentrado em vácuo dando 34 mg (27 %) do composto título. MS(ES+) m/e 368,2 (M+l)+.
Exemplo 27
Dicloridrato de N-(2-piridin-3-il-etil)-4-('2-ÍS)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil Vbenzamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto título é preparado substancialmente de acordocom Procedimentos KeO partindo com metil éster do ácido N-(2-piridin-3-il-etil)-tereftalâmico (Intermediário 13). MS (ES+) m/e 407,3 (M+l)+.
Exemplo 28
Cloridrato de r4-(pirimidin-4-ilsulfanilVfenill-('2-(S Vpirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto título é preparado substancialmente de acordocom Procedimento P partindo com pirimidina-4-tiol. MS (ES+) m/e 369,2(M+l)+.
Exemplo 29
Dicloridrato de r4-ípirídin-3-ilsulfanil)-fenin-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il Vmetanona
<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>
O composto título é preparado substancialmente de acordocom o Procedimento M partindo com ácido 4-(piridin-3-ilsulfanil)-benzóico(Intermediário 14). A base livre resultante é dissolvida numa quantidademínima de diclorometano e adiciona-se ácido clorídrico IM em éter até asolução tornar-se turva. Adiciona-se éter/hexanos (1/1) e o materialconcentrado em vácuo dando o sal. MS (ES+) m/e 368,2 (M+l)+.
O tempo ótimo para realização das reações dos Esquemas,Preparações, e Procedimentos pode ser determinado monitorando-se oprogresso da reação por meio de técnicas cromatográficas convencionais. Apessoa versada perceberá que nem todos os substituintes são compatíveis comtodas as condições de reação. Estes compostos podem ser protegidos oumodificados em um ponto vantajoso na síntese por meio de métodos bemconhecidos na arte. (Por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups inOrganic Svnthesis, terceira edição, John Wiley e Sons Inc., 1999).
Adicionalmente, prefere-se conduzir as reações da invenção sob umaatmosfera inerte, como, por exemplo, argônio, ou, particularmente,nitrogênio. A escolha do solvente geralmente não é crítica desde que osolvente empregado seja inerte para a reação em andamento e solubilizesuficientemente os reagentes para efetuar a reação desejada. Os compostossão isolados, de preferência, e purificados antes de seu uso em reaçõessubseqüentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução de reaçãodurante sua formação e, depois, são recolhidos por meio de filtração, ou osolvente de reação pode ser removido por meio de extração, evaporação, oudecantação. Os intermediários e produtos finais de Fórmula I podem serpurificados adicionalmente, se desejado, por meio de técnicas comuns, comorecristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, como sílica-gel oualumina.
De preferência o composto é administrado oralmente. Depreferência, a preparação farmacêutica encontra-se em uma forma dedosagem unitária. Numa forma do tipo referido, a preparação é subdivididaem doses unitárias de tamanho vantajoso contendo quantidades apropriadasdos componentes ativos, p. ex., uma quantidade eficaz para se obter o objetivodesejado. A quantidade da composição ativa inventiva em uma dose unitáriade preparação pode ser variada geralmente ou ajustada de cerca de 0,01miligramas a cerca de 1,000 miligramas, de preferência, de cerca de 0,01 acerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, deacordo com a aplicação particular. A dosagem eficaz pode ser variadadependendo da idade do paciente, do sexo, peso e gravidade da condiçãosendo tratada. Referidas técnicas são bem conhecidas por aqueles versados naarte. Geralmente, a forma de dosagem oral humana contendo os ingredientesativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia.
As composições da invenção podem ser formuladas de forma aproporcionar liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativoapós administração ao paciente. Formas de dosagem vantajosas para liberaçãosustentada incluem tabletes estratificados contendo camadas de taxas dedesintegração variadas ou matrizes poliméricas de liberação controladaimpregnadas com os componentes ativos e modeladas em forma de tabletesou cápsulas contendo referidas matrizes poliméricas porosas impregnadas ouencapsuladas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum parapreparação dos mesmos são bem conhecidos na arte. Ver, p. ex., P. Stahl, etai., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, n° 1,janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são formulados, depreferência, como composições farmacêuticas administradas por diversasvias. Da forma mais preferível, referidas composições são para administraçãooral. Referidas composições farmacêuticas e processos para preparação dasmesmas são bem conhecidas na arte. Ver, p. ex., REMINGTON: THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19aed., Mack Publishing Co., 1995).
Embora vários antagonistas de H3R sejam bem conhecidos naarte, nenhum provou ser droga satisfatória contra obesidade ou para finscognitivos. Há evidência crescente de que a histamina desempenha um papelimportante na homeóstase da energia. A histamina, que atua como umneurotransmissor no hipotálamo, suprimiu apetite. Histamina é uma aminaquase ubíqua encontrada em muitos tipos de células e liga-se a uma família dereceptores acoplada a proteína G (GPCRs). Esta família proporciona ummecanismo por meio do qual a histamina pode elicitar respostas celularesdistintas com base na distribuição dos receptores. Ambos, HlR e H2R, sãoamplamente distribuídos. H3R é expresso primariamente no cérebro,particularmente no tálamo e no núcleo caudato. Verificou-se alta densidade deexpressão de H3R no centro de alimentação do cérebro. Um receptor dehistamina inédito GPRv53 foi recentemente identificado. Verificou-se queGPRv53 encontra-se em altos níveis em células brancas do sangue periférico;identificando-se apenas níveis baixos no cérebro por alguns investigadores,embora alguns investigadores só tenham identificado baixos níveis nocérebro, enquanto outros não podem detectá-lo no cérebro. No entanto,qualquer esforço de descoberta de drogas iniciado em torno de H3R precisaconsiderar GPRv53 e também os outros subtipos.
Os compostos da presente invenção podem ser facilmenteavaliados por meio do uso de um ensaio de proximidade de cintilação (SPA)com base em um ensaio de ligação de H3R usando-se [3H] α metil-histaminacomo ligante. Linhas de células estáveis incluem, embora sem limitação,HEK que podem ser transfectadas com cDNA que codifica para H3R parapreparar membranas usadas para o ensaio de ligação. A técnica é ilustradaabaixo ÍPreparation of Histamine Receptor Subtype Membranes) para ossubtipos de receptor de histamina. Membranas isoladas como descrito naCPreparation of Histamine Receptor Subtype Membranes) são usados em umensaio funcional [35S]GTP%S. Ligação de [35 S]GTPxS to membranesindicates agonist atividade. Compostos da invenção de Fórmula I são testadosquanto a sua capacidade de inibir ligação na presença de agonistas.
Alternativamente, usa-se as mesmas linhas de células transfectadas para umensaio cAMP em que agonistas de H3R inibiram a síntese de cAMP ativadacom forskolina. Compostos de Fórmula I são testados quanto a suacapacidade de permitir a síntese de cAMP estimulada com forskolina napresença de agonista.
A. Preparação de membranas de HIR:
cDNA para o receptor de histamina humana 1 (HlR) é clonadoem um vetor de expressão mamífero contendo o promotor CMV (pcDNA3.1(+), Invitogen) e tranfectadas em células HEK293 usando o Reagente deTransfecção FuGENE (Roche Diagnostics Corporation). Células transfectadassão selecionadas usando-se G418 (500 μ/ml). Colônias que sobreviveramseleção são desenvolvidas e testadas quanto à ligação com histamina a célulasdesenvolvidas em discos de 96 poços usando um ensaio de ligação de rádio-ligante baseado em proximidade de cintilação (SPA). Resumidamente, célulasque representam clones selecionados individuais são desenvolvidas comomono-camadas confluentes em discos de 96 poços (Costar Clear BottomPlates, n° 3632) por meio de semeadura de poços com 25.000 células edesenvolvimento durante 48 horas (37°C, 5 % de CO2). Remove-se o meio decrescimento e células são enxaguadas duas vezes com PBS (menos Ca ouMg2+). Para ligação total, células são analisadas em uma reação de SPAcontendo 50 mM de Tris-HCL (tamponador de ensaio), pH 7,6, 1 mg depérolas de SPA de aglutinina de germe de trigo (Amersham PharmaciaBiotech, n° RPNQ0001), e 0,8 nM de 3H-pirilamina (Net-594, NEN) (volumetotal por poço = 200 μl). Adiciona-se astemizol (10 μΜ, Sigma n° A6424) empoços apropriados para determinar ligação não-específica. Placas são cobertascom FasCal e incubadas à temperatura ambiente durante 120 minutos. Apósincubação, placas são centrifugadas a 1.000 rpm (-800 g) durante 10 minutosà temperatura ambiente. Placas são contadas em um contador de cintilaçãoWallac Trilux 1450 Microbeta. Seleciona-se vários clones como positivospara ligação, e usa-se um único clone (H1R40) para preparar membranas paraestudos de ligação. Pelotas de células, representando -10 gramas, sãoressuspensos em 30 ml de tamponador de ensaio, misturados por meio deformação de vórtice, e centrifugados (40.000 g a 4°C) durante 10 minutos. Aressuspensão de pelotas, agitação com vórtice, e centrifugação são repetidosmais 2 vezes. O pellet de células final é ressuspenso em 30 ml ehomogeneizado com um homogeneizador de tecidos Polytron [PolytronTissue Homogenizer]. As determinações de proteínas são realizadas usando-se o reagente de ensaio de proteína plus Coomassie {Coomassie Plus ProteinAssay Reagent, Pierce). Usa-se cinco microgramas de proteína por poço noensiao de ligação de receptor SPA.
B. Preparação de membranas de H2R:
cDNA para o receptor de histamina de humana 2 é clonado,expresso e transfectado para células HEK 293 como descrito acima. A ligaçãode histamina às células é analisada por meio de SPA descrito acima. Paraligação total, células são analisadas em uma reação de SPA contendo 50 mMde Tris-HCl (tamponador de ensaio), pH 7,6, 1 mg de pérolas de SPA deaglutinina de germe de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, n° RPNQ0001),e 6,2 nM de 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (volume total por poço = 200 μΐ).Adiciona-se cimetidina (10 μΜ, Sigma n° C4522) em poços apropriados paradeterminar ligação não-específica.
Vários clones são selecionados como positivos para ligação, eusa-se um único clone (H2R10) para preparar membranas para estudos deligação. Usa-se cinco microgramas de proteína por poço no ensaio de ligaçãode receptor SPA.
C. Preparação de membranas de H3R:
cDNA para o receptor de histamina humana 3 é clonado eexpresso como descrito em (A. Preparação de membranas de HlR), acima.Células transfectadas são selecionadas usando-se G418 (500 μ/ml),desenvolvidas, e testadas quanto à ligação de histamina por meio do SPAdescrito acima. Para ligação total, células são analisadas em uma reação deSPA descrita acima contendo 50 mM de Tris-HCL (tamponador de ensaio),pH 7,6, 1 mg de pérolas de SPA de aglutinina de germe de trigo (AmershamPharmacia Biotech, n° RPNQ0001), e 1 nM de ( 3H)-n-alfa-metil-histamina(NEN, NETl027) (volume total por poço = 200 μΐ). Adiciona-se tioperimidapara determinar ligação não-específica. Vários clones são selecionados comopositivos para ligação, e usa-se um clone simples (H3R8) para prepararmembranas para estudos de ligação descritos acima. Usa-se cincomicrogramas de proteína por poço no ensaio de ligação de receptor SPA.
Os compostos de acordo com a invenção apresentam, depreferência, um valor Ki não superior 5 μΜ conforme determinado peloensaio de ligação de receptor de H3 de histamina aqui divulgado. Maispreferivelmente, os compostos de acordo com a invenção apresentam umvalor Ki inferior a 1 μΜ. Todos os compostos apresentados nos exemplosapresentam um Ki para o receptor de H3 que é inferior a 1 uM. Depreferência, compostos da invenção apresentam um valor Ki inferior a 500nM e, de forma ainda mais preferida, inferior a 100 nM como determinadopor meio do ensaio de imunoglobulina de receptor de H3 de histamina aquidivulgado. Compostos mais preferidos da invenção apresentam afinidade peloreceptor de H3 que é superior a 20 nM. Adicionalmente, os compostos deacordo com a invenção apresentam, de preferência, uma afinidade de ligaçãomaior com o receptor de H3 de histamina do que o receptor GPRv53.
D. Preparação de membranas de GPRv53
cDNA para o receptor GPRv53 humano é clonado e expressocomo descrito em (A. Preparação de membranas de HIR), acima. Célulastransfectadas são selecionadas, testadas quanto a ligação de histamina, eselecionadas. Células HEK293 GPRv53 50 são desenvolvidas à confluênciaem DMEM/F12 (Gibco) suplementado com 5 % de FBS e 500 ug/ml de G418e lavadas com PBS da Delbecco (Gibco) e coletadas por meio de raspagem.Células integrais são homogeneizadas com um Polytron tissuemizer[equipamento de tratamento de tecido Polytron] em tamponador de ligação,50 mM de Tris pH 7,5. Lisados de células, 50 ug, são incubados em discos de96 poços com 3 nM de (3H) Histamina e compostos em tamponador deligação durante 2 horas à temperatura ambiente. Lisados são filtrados atravésde filtros de fibra de vidro (Perkin Elmer) com um colheitador de célulasTomtec. Filtros são contados com lâminas de cintilador tipo melt-on (PerkinElmer) em um contador de cintilação allac Trilux 1450 MicrobetaScintillation durante 5 minutos.
Resultados farmacológicos
ELISA cAMP
Células HEK293 H3R8 preparadas como descrito acima sãosemeadas a uma densidade de 50.000 células/poço e desenvolvidas de um diapara o outro em DMEM/F12 (Gibco) suplementado com 5 % de FBS e 500ug/ml de G418. No dia seguinte, o meio de cultura de tecido é removido esubstituído por 50 μΐ de meio de cultura de células contendo 4 mM de 3-isobutil-1 -metilxantina (Sigma) e incubado durante 20 minutos à temperaturaambiente. Adiciona-se antagonistas em 50 μΐ de meio de cultura e sãoincubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Agonista R (-)a metil-histamina (RBI) a uma dose resposta de IxlO"5 a IxlO"5 M é então adicionadonos poços em 50 μΐ de meio de cultura de tecidos e incubado durante 5minutos à temperatura ambiente. Então adiciona-se em cada poço 50 μΐ domeio de cultura contendo 20 μΜ de Forskolin (Sigma) em cada poço e isto éincubado durante 20 minutos à temperatura ambiente. Meio de cultura detecido é removido e células são Usadas em HCl 0,1M e cAMP é medido pormeio de ELISA (Assay Designs, Inc.).
Ensaio de ligação de T35S1 GTP γ TSl
Atividade antagonista de compostos selecionados é testadaquanto à inibição de ligação de [35S] GTP γ [S] a membranas de H3R napresença de agonistas. Ensaios são realizados à temperatura ambiente em 20mM de HEPES, 100 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2 e 10 uM de GDP a pH 7,4em um volume final de 200 ul em placas Costar de 96 poços. Membranasisoladas da linha de células HEK293 expressando H3R8 (20 ug/poço) e GDPsão adicionados em cada poço em um volume de 50 μΐ de tamponador deensaio. Adiciona-se então antagonista nos poços em um volume de 50 μΐ detamponador de ensaio e isto é incubado durante 15 minutos à temperaturaambiente. Agonista R(-)alfa metil-histamina (RBI) em uma dose resposta de1x10"10 a IxlO"5 M ou concentração fixa de 100 nM são, depois, adicionadosnos poços em um volume de 50 μΐ de tamponador de ensaio e incubadosdurante 5 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se GTP γ [35S] em cadapoço em um volume de 50 μΐ de tamponador de ensaio a uma concentraçãofinal de 200 pM, seguido da adição de 50 μΐ de 20 mg/ml de pérolas de SPArevestidas com WGA (Amersham). Placas são contadas em contador decintilação Wallac Trilux 1450 Microbeta durante 1 minuto. Compostos queinibiram mais de 50 % da ligação específica de ligante radioativo com oreceptor são diluídos serialmente para determinar um K[i](nM).
Os Ki' s no H3R humano são dados abaixo para o compostoindicado.Tabela 2:
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Claims (16)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pelaFórmula I <formula>formula see original document page 59</formula> em que:Rl é independentemente-N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02-CH2-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, -N(R2)C(0)NH(R3), -C(0)N(R2)(R3), -S02N(R2)(R3), -S02-N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -S02-N-piperidinila (em que o piperidinaé opcionalmente substituído por R4), -S02-N-morfolinila, ou - X-(CH2)n-R5(em que X = -S- ou -CH2- e η é 0, 1, 2, 3, ou 4); em que quando η é 0, então(CH2)n é uma ligação;R2 é independentemente -H ou -(C1-C4) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios);R3 é independentemente-(Ci-C6) alquila (opcionalmente substituído por de um a trêshalogênios),-(C2-C4) alquileno-N-pirrolidinila, -(C2-C4) alquileno-N-piperidinila,-(C2-C4) alquileno-N-morfolinila, -(C1-C4) alquileno-2-piridinila, -(C1-C4) alquileno-3-piridinila, ou -(C1-C4) alquileno-4-piridinila;R4 é independentemente -CH3, -CF3, -CN, ou -SO2CH3;R5 é independentemente-N(R2)(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um atrês halogênios), -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, -N-piperazino-N-metila, -2-piridinila, -3-piridinila, -4-piridinila, -2-pirimidinila, ou -4-pirimidinila, desde,contudo, onde Xé-S-enéOoul, então R5 não é-N(R2)(CrC6) alquila (opcionalmente substituído por de um atrês halogênios),-N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(-CH2-fenila), -N-pirrolidinila,-N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila;R6 é independentemente -H ou -(CrC3) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios); eR7 é independentemente -H ou -(CrC3) alquila(opcionalmente substituído por de um a três halogênios).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que Rl é -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenila (em que o fenila éopcionalmente substituído por R4), -N(R2)S02(-CH2-fenila) (em que o fenilaé opcionalmente substituído por R4), -N-pirrolidinila (em que o pirrolidina éopcionalmente substituído por R4), -N-piperidinila (em que o piperidina éopcionalmente substituído por R4), -N-morfolinila, ou -N(R2)C(0)NH(R3).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que Rl é -C(0)N(R2)(R3).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que, Rl é -S02N(R2)(R3), -S02-N-pirrolidinila (em que opirrolidina é opcionalmente substituído por R4), -S02-N-piperidinila (em queo piperidina é opcionalmente substituído por R4), ou -S02-N-morfolinila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que, Rl é - X-(CH2)n-R5 (em que X = -S- ou -CH2- e η é 0, 1, 2, 3, ou 4), em que quando η é 0, então (CH2)n é uma ligação; desde que,contudo, onde X é -S- e η é 0 ou 1, então R5 não é -N(R2)(CrC6) alquila, -N(R2)((C3-C7)cicloalquila), -N(R2)(CH2) fenila, -N-pirrolidinila, -N-piperidinila, -N-morfolinila, ou -N-piperazino-N-metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizadopelo fato de que, Rl é independentemente -N(H)-CH2-CH2-N-pirrolidinila;-N(H)-CH2-CH2-CH2-N-piperdinila;-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3; -N(-CH2-CH3)(-CH2-CH3); -N-piperidinila;-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3; -S02-N(-CH2CH3)(-CH2CH3);-N(-CH3)(-CH3); -CH2-CH2-N(H)(-ciclopentila);-CH2-CH2-CH2-N(H)(-ciclopentila); -CH2-CH2-N(H)(-CH2-fenila);-CH2-CH2-N-piperdinila; -CH2-CH2-N-pirrolidinila;-CH2-CH2-CH2-N-Pirrolidinila; -CH2-CH2(-N-piperazinil-N-metila);-CH2-CH2-N(-CH2-CH3)(-CH2-CH3);-C(O)N(H)C -CH2-CH2-CH2(-N-pirrolidinila);-S02-N-pirrolidinila;- S02-N-morfolinila;-S02-N-pirrolidinil-3-S02CH3;-N(H)(-S02-CH2-fenila); -N(H)(-S02-fenil-4-S02CH3);-N(-CH3)(-S02-fenil-4-S02CH3); -S-CH2-CH2-CH2-4-piridinila;-S-CH2-CH2-CH2-3-piridinila; -S-4-piridinila;-C(0)N(H)-CH2-CH2-3 -piridmila;-S-4-pirimidinila; ou -S-3-piridinila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente -H ou-CH3,
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R6 é -CH3 e R7 é -H.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6 caracterizado pelo fato de que, R6 é -H e R7 é -H.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de fórmulas de Xl a X28: <table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:[4-(2-Pirrolidin-1 -il-etilamino)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(3-Piperidin-1 -il-propilamino)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-Butilamino-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;(4-Dietilamino-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)- metanona;(4-Piperidin-1 -il-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)- metanona;-1 -Butil-3- [4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]- uréia;N,N-Dipropil-4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)- benzenossulfonamida;(4-Dimetilamino-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(2-Ciclopentilamino-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;Dicloridrato de [4-(2-ciclopentilamino-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(2-Benzilamino-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;[4-(2-Piperidin-1 -il-etil)-fenil] -(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;[4-(2-Pirrolidin-1 -il-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;(S)-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-[4-(3-pirrolidin-1 -il-propil)-fenil] -metanona;[4[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-etil]-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;[4-(2-Dietilamino-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;N-(3-Piperidin-1 -il-propil)-4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-benzamina;[4-(Piperidino-1 -sulfonil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;[4-(Morfolino-4-sulfonil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin- 1 -il)-metanona;[4-(3-Metanossulfonil-pirrolidina-l-sulfonil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;Cloridrato de C-fenil-N-[4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-metanossulfonamida;- 4-Metanossulfonil-N-[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida;Cloridrato de 4-metanossulfonil-N-metil-N-[4-(2-(S>pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida;Dicloridrato de [4-(3-piridin-4-il-propilsulfanil)-fenil]-(2-(S)·pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;Dicloridrato de [4-(3-piridin-3-il-propilsulf anil)-fenil]-(2-(S>pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;Dicloridrato de [4-(piridin-4-ilsulfanil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin·-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona;Dicloridrato de N-(2-piridin-3-il-etil)-4-(2-(S)-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-1 -carbonil)-benzamida;Cloridrato de [4-(pirimidin-4-ilsulfanil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; eDicloridrato de [4-(piridin-3-ilsulfanil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin--1-ilmetil-pirrolidin-l-il)-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento deobesidade.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que o antagonista ou agonista invertido é uma composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 12.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação deum medicamento para de tratar uma deficiência cognitiva.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que o antagonista é uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 12.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69625705P | 2005-07-01 | 2005-07-01 | |
| US60/696,257 | 2005-07-01 | ||
| PCT/US2006/025328 WO2007005503A1 (en) | 2005-07-01 | 2006-06-28 | Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0613495A2 true BRPI0613495A2 (pt) | 2011-01-11 |
Family
ID=37131500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0613495-5A BRPI0613495A2 (pt) | 2005-07-01 | 2006-06-28 | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8008296B2 (pt) |
| EP (2) | EP1904442B1 (pt) |
| JP (1) | JP5193033B2 (pt) |
| CN (1) | CN101263112B (pt) |
| AT (1) | ATE523488T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006265997B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0613495A2 (pt) |
| CA (1) | CA2613192C (pt) |
| ES (1) | ES2370518T3 (pt) |
| MX (1) | MX2007016216A (pt) |
| WO (1) | WO2007005503A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8008301B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-08-30 | Eli Lilly And Company | Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses |
| SI2212282T1 (sl) * | 2007-10-17 | 2012-01-31 | Sanofi Sa | Substituirani n-fenil-bipirolidin karboksamidi in njihova terapevtska uporaba |
| ES2372332T3 (es) * | 2007-10-17 | 2012-01-18 | Sanofi | N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico. |
| EP2205558B1 (en) * | 2007-10-17 | 2012-07-25 | Sanofi | Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof as histamine h3 receptor modulators |
| SI2215058T1 (sl) | 2007-10-17 | 2012-03-30 | Sanofi Sa | Substituirane N fenil bipirolidin sečnine in njihova terapevtska uporaba |
| AR074467A1 (es) * | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras. |
| WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1004346C2 (nl) | 1996-10-23 | 1998-04-24 | Dsm Nv | Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. |
| JP2004532834A (ja) * | 2001-03-23 | 2004-10-28 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用 |
| CN1625554A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 诺沃挪第克公司 | 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺 |
| EP1556046A1 (en) * | 2002-10-23 | 2005-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators |
| WO2004037251A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Sterix Limited | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2 |
| BRPI0509298A (pt) * | 2004-04-01 | 2007-09-18 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, métodos de inibir receptor h3 de histamina em um mamìfero, para tratar ou prevenir um distúrbio do sistema nervoso, obesidade, e um distúrbio ou doença, e, uso de um composto |
| JP4572566B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2010-11-04 | マックス株式会社 | 自走式ステープラ |
| US20060014733A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Pfizer Inc | Histamine-3 agonists and antagonists |
-
2006
- 2006-06-28 MX MX2007016216A patent/MX2007016216A/es active IP Right Grant
- 2006-06-28 BR BRPI0613495-5A patent/BRPI0613495A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-28 ES ES06774260T patent/ES2370518T3/es active Active
- 2006-06-28 AU AU2006265997A patent/AU2006265997B2/en not_active Ceased
- 2006-06-28 CN CN2006800239868A patent/CN101263112B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-28 JP JP2008519550A patent/JP5193033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-28 CA CA2613192A patent/CA2613192C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-28 EP EP06774260A patent/EP1904442B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-28 EP EP11151531A patent/EP2322506A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-28 US US11/917,941 patent/US8008296B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-28 WO PCT/US2006/025328 patent/WO2007005503A1/en not_active Ceased
- 2006-06-28 AT AT06774260T patent/ATE523488T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006265997B2 (en) | 2011-11-17 |
| US20100160319A1 (en) | 2010-06-24 |
| WO2007005503A1 (en) | 2007-01-11 |
| MX2007016216A (es) | 2008-03-11 |
| AU2006265997A1 (en) | 2007-01-11 |
| ATE523488T1 (de) | 2011-09-15 |
| CN101263112A (zh) | 2008-09-10 |
| EP1904442A1 (en) | 2008-04-02 |
| EP2322506A1 (en) | 2011-05-18 |
| ES2370518T3 (es) | 2011-12-19 |
| CN101263112B (zh) | 2012-10-10 |
| EP1904442B1 (en) | 2011-09-07 |
| JP5193033B2 (ja) | 2013-05-08 |
| JP2009500335A (ja) | 2009-01-08 |
| CA2613192A1 (en) | 2007-01-11 |
| CA2613192C (en) | 2013-12-31 |
| US8008296B2 (en) | 2011-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2534605T3 (es) | Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos | |
| JP4861591B2 (ja) | 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| HRP20020626A2 (en) | Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v<sub>1b</sub> and v<sub>1a</sub> arginine-vasopressin receptors | |
| BRPI0710229A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, intermediário para preparar um composto | |
| TW201326143A (zh) | Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療 | |
| CA2602234C (en) | Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses | |
| ES2726942T3 (es) | Antagonista de vasopresina de tipo beta-lactamil fenilalanina, cisteína y serina | |
| ES2247408T3 (es) | 1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. | |
| BRPI0613495A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
| WO2020021021A1 (en) | Ortho substituted phenoxypropylamino and benzyloxypropylamino derivatives having multimodal activity against pain | |
| CN108026073A (zh) | 作为毒蕈碱性m1受体正向别构调节剂的氟吲哚衍生物 | |
| BRPI0722156A2 (pt) | Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1 | |
| ES2335305T3 (es) | Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor h3 de histamina. | |
| US20250179046A1 (en) | Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds | |
| ES2392978T3 (es) | Agentes del receptor H3 de histamina, preparación y usos terapéuticos | |
| IL291978A (en) | Homopiperazinyl and homopiperidinyl quinazolin-4(3h)-one derivatives having multimodal activity against pain | |
| HK40059048B (en) | Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds | |
| JP2013517261A (ja) | ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルを遮断するためのピペラジン誘導体 | |
| ES2325569A1 (es) | Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2385 DE 20-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |