ES2247408T3 - 1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antangonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptacion de serotonina.

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ES2247408T3 ES02794786T ES02794786T ES2247408T3 ES 2247408 T3 ES2247408 T3 ES 2247408T3 ES 02794786 T ES02794786 T ES 02794786T ES 02794786 T ES02794786 T ES 02794786T ES 2247408 T3 ES2247408 T3 ES 2247408T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en donde R representa halógeno, alquilo C1-4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R1 es trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno o trifluorometoxi; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquenilo C2-6; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-4; n y m son, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

1-arilpiperazinas 2-sustituidas como antagonistas de taquiquinina y/o inhibidores de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a derivados de N-fenil-piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
La patente de EE.UU. 5880128 y el documento WO 9631501 describen, entre otros, derivados de N'-carbonil-N-aril-piperazina que inhiben la farnesilproteína transferasa.
Los documentos WO 9846626 y WO 9846627 describen algunos derivados de N-fenil-N'-piperazina sustituida en calidad de inhibidores del factor Xa. Compuestos de este tipo son útiles como inhibidores de la coagulación sanguínea en especies de mamíferos.
El documento WO 9525443 describe determinados derivados de N-fenil-N'-piperazina sustituida, útiles como antagonistas de oxitocina o vasopresina.
Sin embargo, en los documentos antes citados no existe ninguna descripción ni sugerencia de cualesquiera compuestos según se reivindica en esta memoria.
Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde
R representa halógeno, alquilo C_{1-4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R_{1} es trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o trifluorometoxi;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-6};
R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n y m son, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
y sus sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde
R representa halógeno o alquilo C_{1-4};
R_{1} es trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o trifluorometoxi;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-6};
R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n y m son, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3.
Sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales por adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquilsulfonatos o arilsulfonatos (por ejemplo metanosulfonatos o p-toluenosulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, trifluoroacetatos, lactatos, fumaratos, malatos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Referencias en lo que sigue en esta memoria a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro quiral (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en la fórmula (Ia) y (Ib)), y éstos se pueden representar por las fórmulas (1a) y (1b)
2
El enlace en forma de cuña indica que el enlace se encuentra por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica que el enlace se encuentra por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de carbono quiral indicado como * en la fórmula 1a es \beta, y en la fórmula 1b es \alpha.
En general, en los compuestos específicos nombrados seguidamente, la configuración \beta en el átomo de carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la configuración \alpha corresponde al isómero R.
En los compuestos de fórmula (I) son posibles átomos de carbono asimétricos adicionales. Así, por ejemplo, cuando R_{2} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-6}, los compuestos de fórmula (I) poseen al menos dos átomos de carbono asimétricos.
La asignación de las configuraciones R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de la invención se ha realizado de acuerdo con las normas de Cahn, Ingold y Prelog 1956, 12, 81.
Ha de entenderse que dentro del alcance de la presente invención están abarcadas todas las formas estereoisómeras, incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y todas sus mezclas, incluidos racematos, y la referencia a compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisómeras, a menos que se indique de otro modo.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir en forma de polimorfos, que están incluidos en la presente invención.
La presente invención incluye también compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los reseñados en las fórmulas I y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en análisis de la distribución en tejido de fármacos y/o sustratos. Isótopos tritiados, es decir ^{3}H y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y ^{125}I son particularmente en SPECT (tomografía computarizada de emisión de fotones sencillos), todos ellos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente marcados de fórmula I y siguientes de esta invención se pueden preparar, en general, llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que figuran más adelante, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente disponible.
El término alquilo C_{1-4}, tal como se indica en esta memoria como uno grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de grupos de este tipo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo o terc.-butilo.
El término alquenilo C_{2-6}, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de grupos de este tipo incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
El término alcoxi C_{1-4}, tal como se utiliza en esta memoria, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono fijados a un átomo de oxígeno; ejemplos de grupos de este tipo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi o terc.-butoxi.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando R representa halógeno, éste es, adecuadamente, cloro o, más preferiblemente, flúor o, cuando R es alquilo C_{1-4}, éste es, adecuadamente, metilo.
Cuando m es 2 ó 3, cada uno de los dos o tres grupos R pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, cuando n es 2 ó 3, cada uno de los dos o tres grupos R_{1} pueden ser iguales o diferentes.
Valores adecuados para R_{1} incluyen trifluorometilo o halógeno.
Valores adecuados para R_{2} y R_{3} incluyen hidrógeno o metilo.
Para compuestos de fórmula (I), n es preferiblemente 2.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en donde R se selecciona de trifluorometilo, metilo o halógeno (por ejemplo flúor), R_{1} es trifluorometilo o halógeno, R_{3} es metilo, R_{2} es metilo o hidrógeno y n es 2.
Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
[1-(3,5-diclorofenil)etil]metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-dicloro-bencil)-(+/-)-metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,4-dibromobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
y enantiómeros, diastereoisómeros, sales (por ejemplo hidrocloruro) y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de la invención son:
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
y formas amorfas y cristalinas de los mismos y sales (por ejemplo hidrocloruro) y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de taquiquinina, incluida la sustancia P y otras neuroquininas, tanto in vitro como in vivo y, así, son de uso en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas, incluida la sustancia P y otras neuroquininas.
Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia carboxilo-terminal común (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}). Éstas están activamente implicadas en la fisiología tanto de formas de vida inferiores como avanzadas. En formas de vida de mamíferos, las taquiquininas principales son la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquiquininas de mamíferos pueden contribuir a la patofisiología de un cierto número de enfermedades de seres humanos.
Se han identificado tres tipos de receptores de taquiquininas, a saber NK1 (que prefieren SP), NK2 (que prefieren NKA) y NK3 (que prefieren NKB) que están ampliamente distribuidos a lo largo del sistema nervioso central (SNC) y del sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1.
Los compuestos de la presente invención tienen también actividad en calidad de inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina (a los que se alude en lo que sigue como SSRIs) y, así, son de uso en el tratamiento de estados mediados por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de la reabsorción de serotonina.
Así, los compuestos de la presente invención combinan la actividad dual en calidad de antagonistas de taquiquinina, incluida la sustancia P y otras neuroquininas, y en calidad de SSRIs. En particular, los compuestos de la invención combinan la actividad dual en calidad de antagonistas del receptor de NK1 y en calidad de SSRIs.
En los compuestos de la invención que exhiben estereoisomerismo, esta actividad dual de NK1 y SSRIs puede, en determinados casos, ser exhibida por mezclas isómeras, incluidas mezclas racémicas o por parte de estereoisómeros individuales comprendidos en una mezcla estereoisómera.
En algunos casos, en nivel relativo de actividad de NK1 y SSRIs in vitro o in vivo, puede diferir entre estereoisómeros individuales de una mezcla estereoisómera. En algunos otros casos, los estereoisómeros individuales pueden exhibir una sinergia cuando están presentes en combinación en forma de una mezcla estereoisómera, es decir los niveles individuales de la actividad de NK1 y SSRIs de una mezcla estereoisómera pueden ser mayores que el nivel de actividad asociado con estereoisómeros individuales comprendidos en la mezcla estereoisómera.
Así, en determinados compuestos de la invención, los enantiómeros que comprenden una mezcla racémica pueden exhibir una sinergia, de modo que los niveles de actividad de NK1 y SSRIs del racemato son mayores que los niveles individuales de la actividad de NK1 y SSRIs de los enantiómeros individuales.
En virtud de su eficacia como antagonistas del receptor de taquiquininas (especialmente receptor de NK1) y como SRRIs, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular en el tratamiento o la prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad.
La afinidad de la unión al receptor de NK1 ha sido determinada in vitro midiendo la capacidad de los compuestos de desplazar [^{3}H]-sustancia P (SP) de receptores de NK_{1} humanos recombinantes expresados en membranas de células de ovarios de hamster chinos (CHO).
Membranas de células CHO se prepararon utilizando una modificación del método descrito por Beattie D.T. et al. (Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995). En síntesis, la unión del ligando se efectuó en 0,2 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, que contenía MnCl_{2} 3 mM, BSA al 0,02%, 0,5 nM de [^{3}H]-sustancia P (30\div56 Ci/mmol, Amersham), y una concentración final de la membrana de 20\div30 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación prosiguió a la temperatura ambiente durante 40 min y se detuvo mediante filtración. La unión no específica se determinó utilizando un exceso de sustancia P (1 \muM) y representa aproximadamente 6\div10% de la unión total.
Compuestos de la invención se caracterizaron adicionalmente en un análisis funcional en cuanto a la determinación de su efecto para inhibir el aumento del calcio intracelular inducido por SP en células CHO de NK_{1} humana utilizando la tecnología FLIPR. En síntesis, después de incubación durante 30 min con el indicador del calcio citoplásmico Fluo-4 AM (2 \muM), las células se lavaron e incubaron en ausencia o presencia de tres concentraciones diferentes de antagonista durante 60 min, a 37ºC en sales equilibradas de Hank con HEPES 20 mM, y se trazaron las curvas de concentración-respuestas no acumulativas de SP (2 pM-300 nM). La potencia del antagonista (valor pK_{b}) se calculó a partir del análisis de Schild.
La acción de los compuestos de la invención en el receptor de NK_{1} y/o el transportador de serotonina se puede determinar utilizando modelos convencionales con animales. Así, la capacidad de unirse en el receptor de NK1 y/o en el transportador de serotonina se determinó utilizando el modelo de llamadas de aislamiento de cachorros de cobayas según se describe por Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 y Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000.
La afinidad de unión del transportador de serotonina humana (hSERT) ha sido determinada in vitro por la capacidad de los compuestos para desplazar [^{3}H]-imipramina de transportador de serotonina humana expresada en membranas de células de riñón embriónico humano HEK293 (Receptor Biology Inc.). Para la reacción de unión, 4 nM de [^{3}H]-imipramina (703 GBq/mmol, Amersham) se incubaron con 0,02 mg/ml de membrana celular y el compuesto a ensayar a diferentes concentraciones (7 puntos de concentración) en Tris HCl 50 mM, pH 7,5, 120 mM de NaCl y 5 mM de KCl. La reacción se efectuó durante 60 min a 4ºC y se terminó mediante GF/B Unifilter (pre-empapado en PEI al 0,5%) utilizando un recolector de células (Packard). A cada punto filtrado se añadió fluido de centelleo, y la radiactividad se determinó utilizando un contador de centelleo (TopCount (Packard)). La unión no específica se determinó utilizando imipramina (100 \muM) y representa aproximadamente el 5% de la unión total.
Para los compuestos preferidos de la invención, la afinidad de unión del transportador de serotonina humana ha sido también determinada in vitro por parte de la capacidad de los compuestos para desplazar [3H]-paroxetina.
Se efectuaron experimentos competitivos con determinación por duplicado para cada punto. Para elaborar los datos de unión competitivos se utilizó un paquete de equipo logicial (software) Msat601. Los valores CI_{50} se convirtieron en valores K_{i} utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
La actividad inhibidora de los compuestos en el transportador de serotonina de rata ha sido determinada in vitro utilizando células rSERT-LLCPK (células LLCPK transfectadas con el SERT de rata). Las células se extendieron en placas de 96 pocillos (60.000 células/pocillo). Después de 24 h, las células se lavaron en tampón de absorción (solución salina equilibrada de Hank + Hepes 20 mM) y se pre-incubaron durante 10 min a TA con 50 \mul de tampón que contenía los compuestos de ensayo. Se añadieron 50 \mul de solución de [3H]serotonina (5HT) 50 nM (concentración final: 25 mM de [3H] 5HT), y las placas se incubaron durante 7 min a TA, tiempo durante el cual las células absorben 5HT radiomarcado. La aspiración de la solución y el lavado rápido de las células con tampón frío determinó la absorción.
La cantidad de 5HT radiactivo incorporado en las células ha sido medida añadiendo el cóctel de centelleo directamente sobre las células y leyendo la placa en el Top Count. Los datos han sido procesados digitalmente para obtener valores pCI_{50} de los antagonistas. Los valores pKi han sido calculados utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC y trastornos psicóticos, en particular en el tratamiento o la prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad según se define en, pero no se limita a Diagnostic Statistical of mental disorders (DSM) IV edición editado por American Psychiatric association and international classification Diseases 10ª revisión (ICD10).
Así, por ejemplo, estados depresivos incluyen el trastorno depresivo principal (MDD), que incluye la depresión bipolar, la depresión unipolar, episodios depresivos principales sencillos o recurrentes, depresión breve recurrente, con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos incluidas anorexia, pérdida de peso, rasgos atípicos, depresión de ansia, ataque ciclotímico o depresión postparto.
Otros trastornos humorales abarcados dentro de la expresión "trastornos depresivos principales" incluyen el trastorno distímico con un ataque temprano o tardío o con sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos por estrés post-traumático y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer con un ataque temprano o tardío, con humor deprimido; demencia vascular con un humor deprimido; trastornos humorales inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno del ajuste con un humor deprimido. Trastornos depresivos principales también pueden resultar de un estado médico general, que incluye pero no se limita a infarto de miocardio, diabetes, malparto o aborto, etc.
El término ansiedad incluye trastornos de ansiedad tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo fobias sociales o agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluidos trastornos de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés agudo y trastornos de ansiedad-depresión mixtos.
Compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático tal como el dolor post-operatorio; dolor traumático por avulsión tal como plexo braquial; dolor crónico tal como dolor artrítico tal como el que se produce en osteoartritis, artritis reumatoide o psoriática; dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpatética refleja, dolor de los miembros fantasmas; diversas formas de dolor de cabeza tal como migraña, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, dolor de cabeza arracimado; odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por atrapamiento de los nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor músculo esqueletal; dolor de la espalda inferior, por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondiolitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor por cicatrices; sarna, y dolor talámico tal como dolor talámico post-apoplejía.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluidos disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento y la prevención de los trastornos cognoscitivos. Trastornos cognoscitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos no especificados de otro modo.
Además, los compuestos de la invención son también útiles como reforzadores de la memoria y/o del conocimiento en seres humanos sanos sin un déficit cognoscitivo y/o de memoria.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la tolerancia a y la dependencia de un cierto número de sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina) o en el tratamiento de la tolerancia a y la dependencia de compuestos opiáceos (por ejemplo canabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adicción a cocaína, hipnótica sedante, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (por ejemplo dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Compuestos de la invención son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el caso de asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tal como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino inflamatorio y lesión inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroides; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tal como cistitis e incontinencia por estímulos; e inflamación ocular y dental.
Compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tal como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tal como rinitis.
Compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos esquizofrénicos, incluida esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la emesis, es decir náusea, arcadas y vómitos. Emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipatoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis, pero inducida. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos del cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; alcaloides vinca, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedad por radiación; terapia por radiación, por ejemplo irradiación del tórax o abdomen tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas provocadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares tales como enfermedad del movimiento, vértigo, vahídos y enfermedad de Meniere; enfermedad post-operativa; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal incrementada; presión intercraneal disminuida (por ejemplo enfermedad a las alturas); analgésicos opioides tales como morfina; y enfermedad del reflujo gastro-esofágico, indigestión ácida; supra-indulgencia de alimentos o bebidas, acidez de estómago, estómago agrio, pirosis/regurgitación, ardor de estómago, tal como ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno y ardor de estómago inducido por la comida, y dispepsia.
Compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable; trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras por el sol; enfermedades vasospásticas tales como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasopasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y de colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con un refuerzo o una supresión inmunológica tal como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son también útiles en el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), en el síndrome de la fatiga crónica y esclerosis múltiple.
Se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben una actividad ansiolítica y antidepresiva en ensayos convencionales. Por ejemplo, en cachorros de cobayas, vocalizaciones inducidas por separación (Molewijk et al., 1996).
Por lo tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia, en particular en medicina humana.
Se proporciona también, como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas (incluidas la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por inhibición selectiva de la reabsorción de sorotonina.
Se proporciona también, como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas (incluida la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por inhibición selectiva de la proteína transportadora de la reabsorción de serotonina.
En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, en particular en el tratamiento de estados mediados por taquiquininas, que incluyen sustancia P y otras neuroquininas, y/o por inhibición selectiva de la proteína transportadora de la reabsorción de serotonina, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, en particular en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad, método que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se apreciará que la referencia a tratamiento pretende incluir la profilaxis, así como el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en calidad de un producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y es formulada para administración por cualquier vía conveniente. Composiciones de este tipos se encuentran preferiblemente en una forma destinada al uso en medicina, en particular medicina humana, y se pueden formular convenientemente de una manera convencional utilizando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, compuestos de fórmula (I) se pueden formular para la administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (incluida oftálmica y nasal), de depósito o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o nariz).
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); materiales de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Preparaciones líquidas para la administración por vía oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Preparaciones líquidas de este tipo se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones pueden contener también sales tamponadoras, agentes saboreantes, colorantes y edulcorantes, según sea apropiado.
Las preparaciones para la administración por vía oral pueden formularse de manera adecuada para dar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por vía bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o se puede formular de una manera convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración por vía parenteral mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formulantes tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril apirógena, antes del uso.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración por vía tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para la administración a los ojos se pueden fabricar de una manera estéril utilizando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones de depósito. Formulaciones de larga actuación de este tipo se pueden administrar por implante (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo en una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble.
Para la administración por vía intranasal, los compuestos de la invención se pueden formular como soluciones para administración a través de un dispositivo de dosis medida o unitaria adecuado o, alternativamente, en forma de una mezcla de polvos con un vehículo adecuado para la administración utilizando un dispositivo suministrador
adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias en la dosificación en función de la edad y estado del paciente y la dosificación precisa dependerá, en última instancia, de la discreción del médico o veterinario que asista el caso. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccionado.
Así, para la administración por vía parenteral, una dosis diaria estará típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de preferencia 1 a 80 mg por día. Para la administración por vía oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo 1 a 100 mg.
Compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos se pueden preparar por los métodos generales esbozados aquí en lo que sigue. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y n tienen los significados como se han definido previamente para los compuestos de fórmula (I), a menos que se establezca de otro modo.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar por reacción de un derivado activado del ácido carboxílico de fórmula (II), en donde R_{a} es un grupo protector de nitrógeno adecuado, con amina (III) o sus sales, opcionalmente en presencia de una base adecuada, seguido de la separación del grupo protector R_{a'}
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Derivados activados adecuados del grupo carboxilo incluyen el correspondiente haluro de acilo, anhídrido mixto, éster activado tal como un tioéster o un derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como el utilizado en la química de los péptidos, por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Una base adecuada para uso en esta reacción incluye una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Los derivados activados del ácido carboxílico (II) se pueden preparar por medios convencionales. Un derivado activado, particularmente adecuado para uso en esta reacción, se obtiene por reacción del ácido carboxílico (II) con tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en un disolvente aprótico adecuado tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Compuestos de fórmula (II) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (IV), en donde R_{a} tiene el significado definido en la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (V),
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en donde L es un grupo lábil adecuado tal como halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) y Rb es un grupo apropiado capaz de ser convertido en el grupo carboxílico, seguido de la conversión de Rb en el grupo carboxílico.
Grupos Rb adecuados para uso en esta reacción incluyen un grupo protegido con carboxilo, o un grupo ciano.
La reacción tiene lugar, convenientemente, en un disolvente aprótico tal como un hidrocarburo (por ejemplo tolueno), opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria (por ejemplo diisopropiletilamina) y, preferiblemente, con calentamiento, por ejemplo 40º-120ºC.
Cuando Rb es un grupo protegido con carboxilo, un ejemplo de grupos adecuados incluye aliloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo), arilmetiloxicarbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo) y similares.
Cuando Rb es un grupo protegido con carboxilo, la conversión en ácido carboxílico se puede llevar a cabo utilizando un procedimiento conocido para separar grupos protectores carboxílicos.
Así, cuando Rb es metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, la conversión en el grupo carboxílico se puede llevar a cabo mediante hidrólisis alcalina utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o un alcanol, por ejemplo metanol o isopropanol.
Cuando Rb es un grupo ciano, la conversión en el grupo carboxílico se puede llevar a cabo mediante reducción del grupo ciano con hidruro de litio y aluminio.
Compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de amida de fórmula (VI)
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Un agente reductor apropiado para esta reacción incluye, por ejemplo, borano o un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro.
La reacción tiene lugar, convenientemente, en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo etanol o metanol) a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar por alquilación de un compuesto de fórmula (VII), en donde R_{a} representa un grupo protector de nitrógeno y L es un grupo lábil según se define anteriormente, con amina (VIII).
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La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tal como diclorometano o ésteres alquílicos (por ejemplo acetato de etilo) y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina.
Cuando R_{a} es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de grupos adecuados incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo fenilsulfonilo, arilmetilo, por ejemplo bencilo ó 2-trimetilsililetoximetilo.
La protección y desprotección se pueden efectuar utilizando técnicas convencionales tales como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed." por T. W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) y según se describe en los ejemplos que figuran aquí más adelante.
Así, cuando R_{a} es un grupo bencilo, éste se puede separar por hidrogenación en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol, o por hidrólisis en presencia de haloformiatos tales como, por ejemplo, cloroformiatos y en presencia de una base orgánica adecuada.
En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IX), en donde L es un grupo lábil adecuado tal como halógeno, es decir cloro o bromo) o mesilato, con NH_{2}Ra, en donde Ra es un grupo protector de nitrógeno adecuado.
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La reacción tiene lugar, convenientemente, en un disolvente aprótico tal como un disolvente aprótico, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria y, preferiblemente, con calentamiento, por ejemplo 40º-120ºC.
Compuestos de fórmula (VII) y (VIII) están comercialmente disponibles.
Compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por métodos análogos a los utilizados para compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar de acuerdo con la preparación descrita en Tulyaganow, S.R. y Khasanov, S.A, Uzb. Khim. Zh. (1971), 15(2), 62-4) o Sineokov, A. et al., Zh. Org. Khim. (1968), 4(2), 284-7.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden fácilmente aislar en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización en o la evaporación de un disolvente apropiado para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de la fórmula general (I), éste se puede obtener, por ejemplo, por resolución de una correspondiente mezcla enantiómera de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.
Así, enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un alcohol quiral adecuado, en presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o carbonil-diimidazol), separando los carbamatos diastereoisómeros resultantes por medios convencionales, por ejemplo cromatografía, o por cristalización fraccionada. El enantiómero requerido de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar por separación de carbamato y conversión en la base libre requerida o sales de la misma.
Alcoholes quirales adecuados para uso en el procedimiento incluyen alcohol (R)-sec-feniletílico.
Alternativamente, el enantiómero requerido se puede obtener a partir de compuestos racémicos de fórmula (I) mediante el uso de procedimientos de HPLC quirales.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los compuestos intermedios ópticamente activos y apropiados utilizando cualquiera de los procedimientos generales descritos en esta memoria. Así, por ejemplo, el enantiómero requerido se puede preparar mediante el correspondiente ácido enantiómero de fórmula (II) utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para preparar compuestos de fórmula (I) a partir del ácido (II).
El enantiómero sencillo del ácido (III) se puede preparar a partir del ácido racémico (III) utilizando procedimientos convencionales tales como la formación de sales con una amina ópticamente activa adecuada, tal como (R)-\alpha-feniletilamina, (S)-\alpha-feniletilamina, brucina, cinconidina, quinina, seguido de la separación de las dos sales diastereoisómeras obtenidas y de la regeneración del ácido libre. Las dos sales diastereoisómeras se pueden separar convenientemente por medios convencionales tales como cristalización fraccionada o por cromatografía.
En una realización adicional de la invención, el enantiómero específico del ácido (II) se puede preparar por esterificación de ácido racémico (II) con un alcohol ópticamente activo adecuado, separando los ésteres diastereoisómeros resultantes por medios convencionales, por ejemplo cromatografía, seguido de hidrólisis del éster diastereoisómero sencillo requerido.
Alcoholes quirales adecuados para uso en este procedimiento incluyen S(+)-indanol, mandelato de S(+)-metilo, lactato de S(-)-metilo o lactato de R(+)-t-butilo.
Los ésteres diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (II) se pueden preparar por medios convencionales tales como reacción del alcohol quiral con un derivado activado de un compuesto de fórmula (II) en un disolvente aprótico tal como éter, por ejemplo tetrahidrofurano.
El derivado activado de un compuesto de fórmula (II) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) utilizando medios convencionales para preparar derivados activados de un grupo ácido carboxílico, tales como los convenientemente utilizados en la síntesis de péptidos.
Un método conveniente para preparar los ésteres diastereoisómeros de un compuesto de fórmula (II) consiste en preparar el derivado activado de un compuesto de fórmula (II) en presencia del alcohol quiral.
Así, por ejemplo un compuesto de fórmula (II) se puede tratar con la combinación de reactivos de Mitsunobu, es decir un dialquilazo-dicarboxilato tal como dietilazodicarboxilato y una triarilfosfina, por ejemplo trifenilfosfina, en presencia del alcohol quiral.
La reacción tiene lugar, convenientemente, en presencia de un disolvente adecuado tal como un éter (por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo) o una mezcla de los mismos, a una temperatura que oscila de 0-30ºC.
El éster diastereoisómero sencillo requerido de un compuesto de fórmula (I), sustancialmente exento de los otros diastereoisómeros, se puede obtener a partir de su mezcla por medios convencionales, por ejemplo mediante el uso de procedimientos cromatográficos convencionales tales como HPLC preparativa o por cristalización fraccionada.
El enantiómero requerido se puede preparar a partir del correspondiente éster diastereoisómero sencillo de un compuesto de fórmula (I) por hidrólisis, por ejemplo hidrólisis alcalina. Así, por ejemplo, la hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, y agua.
Sales fisiológicamente aceptables de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar tratando la correspondiente base con un ácido apropiado en un disolvente adecuado.
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes Compuestos Intermedios y Ejemplos que no pretenden ser una limitación de la invención.
Sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, incluidas otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I), utilizando métodos convencionales.
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos, a menos que se establezca de otro modo:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Gallenkamp o un aparato de punto de fusión Büchi 530, y están no corregidos. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros ^{1}H-RMN se registraron a 400 ó 500 MHz, los desplazamientos químicos se señalan en ppm (\delta) utilizando la línea de disolvente residual como patrón interno. Las señales se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna de resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darm-stadt, Alemania). La SFC (cromatografía de fluido supercrítica) se llevó a cabo en una columna de Diacel quiral pack AD (25 x 0,46 cm, d.i., 5 \mum) utilizando las siguientes condiciones: temperatura del horno de la columna 35ºC, fase móvil dióxido de carbono + EtOH al 35% (con 0,1% v/v de isopropilamina), caudal 2,5 ml/min, detección UV a 225 nm.
En el texto se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, EtOH = etanol, Et_{2}O = dietiléter, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TEA = trietil-amina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. CCD se refiere a cromatografía en capa delgada sobre placas de sílice, y secado se refiere a solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente.
Enantiómero, 1, enantiómero 2, diastereoisómero 1 o diastereoisómero 2 se refieren a un enantiómero sencillo o un diastereoisómero sencillo, respectivamente, cuya estereoquímica absoluta no se caracterizó.
El diastereoisómero A o el diastereoisómero B se refieren a una mezcla de dos diastereoisómeros cuya estereoquímica absoluta no se caracterizó.
El modelo de difracción en polvo de rayos X de una forma cristalina de los compuestos de la invención se obtuvo cargando la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X Siemens D5005 equipado con goniómetro \theta/\theta, contador de centelleo y monocromador de grafito. El difractómetro se ajustó con los parámetros instrumentales que se indican seguidamente:
Parámetros instrumentales
RADIACIÓN MONOCROMÁTICA: Cu-1,54056/1,54439
INTERVALO 2\theta: 2º-45º 2\theta
TENSIÓN/CORRIENTE DEL GENERADOR: 40 kV/50 mA
TAMAÑO DE ETAPA: 0,02º 2\theta
TIEMPO POR ETAPA: 10 s
ROTACIÓN: accionada
RANURA DIVERGENTE/ANTI-DISPERSIÓN: variable
SUSTENTADOR DE MUESTRA: en placa de fondo cero
El espectro obtenido se analizó utilizando el equipo logicial de evaluación de datos EVA3.0.
Compuesto Intermedio 1
N-Bencil-2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)acetamida
Una solución de cloruro de cloroacetilo (11,4 ml) se añadió gota a gota, a lo largo de 1 hora, a una solución agitada de bencilamina (15 ml) y TEA (23 ml) en THF seco (200 ml), previamente enfriado a 0-3ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la suspensión oscura se calentara gradualmente hasta t.a. y luego se agitó a t.a. durante 3 horas. Las sales inorgánicas se filtraron y se lavaron con AcOEt (300 ml). El filtrado se lavó con solución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 250 ml), hidrógenocarbonato de sodio (2 x 200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar un sólido oscuro, que se cristalizó en Et_{2}O/CH (1:1, 700 ml) para dar N-bencil-2-cloroacetamida (17,8 g) en forma de un sólido gris (CCD: AcOEt 100%, Rf = 0,47).
Una mezcla de N-bencil-2-cloroacetamida (17,8 g), DIPEA (19,5 ml) y 4-fluoro-2-metilanilina (10,6 ml) en DMF anhidra (174 ml) se agitó a 100ºC durante 40 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta t.a., la solución oscura se repartió entre AcOEt (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa separada se extrajo con AcOEt adicional (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (200 ml), secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 2:8) para dar un sólido oscuro, que se trituró con CH para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige. (16,2 g).
CCD: AcOEt/CH 8:2, Rf = 0,48.
P.f.: 75-76ºC
IR (nujol, cm^{-1}): 3395 y 3294 (NH), 1642 (C=O)
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,39 (t, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,19 (t, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,87 (dd, 1H); 6,81 (td, 1H); 6,28 (dd,1H); 5,25 (t, 1H); 4,27 (d, 2H); 3,7 (d, 2H); 2,12 (s, 3H).
MS (FAB/NBA): m/z=272 [M^{+}].
Compuesto Intermedio 2
N-Bencil-N'-(4-fluoro-2-metilfenil)-1,2-etilendiamina
Método A
Borano (solución 1 M en THF, 30,4 ml) se añadió gota a gota a t.a. a una solución del Compuesto Intermedio 1 (1 g) en THF seco (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y luego se enfrió hasta t.a., se vertió en ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se concentró en vacío, se diluyó en DCM y se lavó con una solución de hidróxido de potasio hasta que la fase acuosa tenía un
pH = 7. La fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (0,86 g) en forma de una cera
blancuzca.
CCD: AcOEt 100% 8:2, Rf = 0,14.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,33 (m, 5H); 6,82 (m, 2H); 6,48 (dd, 1H); 4,68 (bt, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,13 (bm, 2H); 2,76 (t, 2H); 2,07 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=259 [M]^{+}.
Método B
TEA (1,86 ml), añadido a lo largo de 15 minutos a una solución del Compuesto Intermedio 60 (1 g), se suspende en AcOEt (8 ml) a 20ºC. La mezcla resultante se enfrió hasta 5ºC y en el espacio de 30 minutos se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,61 g), manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. Una vez acabada la adición, la mezcla se calentó hasta 15ºC. La mezcla orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (3 x 4 ml) y con agua (4 ml). La solución se concentró hasta 4 ml y se añadió AcOEt (4 ml). Finalmente, se concentró de nuevo hasta 4 ml y se añadió bencilamina (2,08 g). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 1 hora y luego se añadió AcOEt (4 ml) y la solución resultante se calentó a 78ºC durante 15-20 horas. Al día siguiente la mezcla se enfrió hasta 20ºC y se lavó con una solución de cloruro de amonio al 13% (5 x 5 ml) y H_{2}O (5 ml). El compuesto orgánico se concentró hasta 4 ml y se añade AcOEt (5 ml). Bajo agitación a 20ºC, se añadió gota a gota ácido clorhídrico (5-6 N en isopropanol - 1,25 ml). Luego, el precipitado se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con AcOEt (3 ml) y luego se secó durante 18 horas a 40ºC para obtener el compuesto del título (1,19 g).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,74 (bs, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,41 (m, 3H); 6,92 (dd, 1H); 6,88 (dt, 1H); 6,72 (bm, 1H), 4,17 (bs, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,13 (bm, 2H); 2,18 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 3
Éster etílico de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 2 (3,3 g) y DIPEA (7,3 ml) en tolueno (40 ml) se añadió a una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (3,7 ml) en tolueno (70 ml), previamente calentada a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a 100º-105ºC durante 19 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., luego se diluyó con AcOEt (150 ml) y tolueno (50 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase orgánica separada se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (1,3 g) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 9:1, Rf = 0,44.
IR (película, cm^{-1}): 1741 (C=O), 1497 (C=C).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,2-7,35 (m, 5H); 7,16 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,9 (td, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,8-3,4 (m, 2H); 3,6 (d, 1H); 3,47 (bm, 1H); 3,41 (d, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,57 (bd, 1H); 2,43 (bt, 1H); 2,21 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=357 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 4
Ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 3 (1,3 g) en MeOH (42 ml) que contiene solución de hidróxido de litio acuosa 1 M (7,2 ml) se agitó a 70ºC durante 20 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con AcOEt (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de una espuma blanca.
CCD: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,16.
IR (película, cm^{-1}): 3397 (NH), 1733 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 12,4 (bs, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,12 (dd, 1H); 6,97 (dd, 2H); 4,0-3,7 (m, 2H); 3,5-2,5 (m, 6H); 2,25 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=329 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 4a
Hidrocloruro de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
El Compuesto Intermedio 3 (1 g) se suspendió en MeOH (6 ml), isopropanol (2 ml) y una solución 1 M de hidróxido de sodio (8 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 75-78ºC a lo largo de 4-5 horas. Luego, la mezcla se enfrió hasta 50ºC y se concentró hasta 9 ml. La mezcla se enfrió hasta 25ºC, luego se añadió AcOEt (15 ml) y se añadió gota a gota, a lo largo de 10 minutos, una solución al 10% de ácido clorhídrico (3 ml).
Las dos fases se separaron y la acuosa se extrajo con AcOEt adicional (10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron hasta 4 ml y luego se añadió AcOEt (8 ml) y se concentró hasta 4 ml. Finalmente, se añadió AcOEt (8 ml) y se concentró de nuevo hasta 4 ml.
Se añadió AcOEt (3,5 ml) y, si no se observó precipitación, se añadió una siembra. Luego se añadió gota a gota metil-terc.-butil-éter (2,5 ml) para aumentar la precipitación, y el sólido obtenido se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Luego se filtró y se lavó con AcOEt/metil-terc.-butil-éter 1/1 (2 ml).
Después de secar a 40ºC en una estufa de vacío (12 horas) se obtuvo el compuesto del título (0,8 g) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 13,0-11,9 (2bs, 2H); 7,66 (bs, 2H); 7,47 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,46-4,36 (bd, 2H); 4,3 (b, 1H); 3,8-2,9 (bm, 6H); 2,27 (bs, 3H).
Compuesto Intermedio 5
(3,5-Bis-trifluorometilbencil)metilamina de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
DIPEA (1,6 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,2 g) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 4 (1 g) en DMF anhidra (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilmetilamina (0,94 g), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La solución naranja se repartió entre AcOEt (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 100 ml), secaron y concentraron en vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (1,4 g) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 6:4, Rf = 0,57.
IR (película, cm^{-1}): 1652 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,88 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,4-7,2 (m, 4H); 7,0 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,8-6,75 (m, 2H); 4,6 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,0-2,3 (m, 6H); 2,2 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=568 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 6
Éster etílico de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 3 (1,0 g) en EtOH (100 ml) que contenía ácido acético glacial (1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) se agitó bajo hidrógeno a 5 atm durante 19 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, y la solución se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío para dar el compuesto del título (910 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,25.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1730 (C=O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,11 (m, 1H); 6,9-6,8 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 3,71 (t, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,24 (m, 2H); 3,1-2,98 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,1 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=267 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 7
Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Dicarbonato de di-terc.-butilo (8,21 mg) y TEA (1,2 ml) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 6 (910 mg) en DCM anhidro (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 4 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,64.
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1732 y 1689 (C=O).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,14 (dd, 1H); 6,9-6,8 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,73 (m, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,12 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=367 [M+H]^{+}, 389 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 8
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de hidróxido de litio hidrato (0,63 g) en agua (5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 7 (1,2 g) en MeOH (40 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 4 h. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 5 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se seco, se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt de 7:3 a 3:7) para dar el compuesto del título (770 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,23.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 13,0-12,0 (bm, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,7-3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,39-3,25 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
MS(ES/+): m/z=339 [M+H]^{+}.
Compuestos Intermedios 8a y 8b
Éster terc.-butílico de ácido 3-[1-[(3,5-diclorofenil)etil]metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (8a - diastereoisómero A) Éster terc.-butílico de ácido 3-[1-[(3,5-diclorofenil)etil]metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (8b - diastereoisómero B)
DIPEA (127 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (98,7 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (80 mg) en DMF anhidra (4 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió el Compuesto Intermedio 62 (35 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 9:1 la primera vez, luego tolueno/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título
como:
-
diastereoisómero A (33 mg - CCD: CH/AcOEt: 6:4, Rf=0,6)
-
diastereoisómero B (28 mg - CCD: CH/AcOEt: 6:4, Rf=0,56).
Compuesto Intermedio 9
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (8 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (50 mg) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (35 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La solución se repartió entre AcOEt (15 ml) y agua (15 ml). La fase acuosa acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 100 ml), secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt de 9:1 a 8:2) para dar el compuesto del título (65 g) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 6:4, Rf = 0,61.
MS(ES/+): m/z=510 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-90ºC): \delta (ppm) 7,37 (bs, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,92 (bs, 2H); 6,83 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,1 (bd, 1H); 4,3-3,2 (bm, 6H); 2,96 (bs, 3H); 2,57 (m, 1H); 2,29 (bs, 3H); 1,43 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 9a
(3,5-Diclorobencil)metilamida de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico
A una suspensión del Compuesto Intermedio 4a (1 g) en DMF (3 ml) se añadió una solución de DIPEA (2,15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 10 minutos antes de la adición de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (1,05 g). La reacción se agitó a lo largo de 10 minutos y luego se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (0,64 g). La solución, así obtenida, se mantuvo a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con AcOEt (6 ml) y agua (6 ml). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua adicional (3 x 6 ml). La fase orgánica se diluyó con AcOEt (6 ml) y se concentró hasta 6 ml. Esta operación se repitió de nuevo para separar el agua con el fin de obtener el compuesto del título (1,3 g).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,29 (m, 5H); 7,06 (dd, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 4,5-4,45 (2d, 2H); 3,8 (d, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,42 (bd, 1H); 3,25 (b, 1H); 3,04 (bs, 3H); 2,96 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,41 (b, 1H); 2,20 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 10
Éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico
Una solución de dietilazodicarboxilato (1,19 g) en THF anhidro (20 ml) se añadió lentamente gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 4 (1,13 g), trifenilfosfina (1,8 g) y lactato de R-(+)-terc.-butilo (0,95 g) en THF anhidro (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 24 horas y luego se añadió trifenilfosfina adicional (0,9 g) mediante una solución de azodicarboxilato de dietilo (0,5 ml) en THF anhidro (5 ml). La solución se agitó durante 2 horas adicionales y luego se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/Et_{2}O 9:1) para dar:
-
343 mg de diastereoisómero 1 (Compuesto Intermedio 10a)
-
324 mg de diastereoisómero 2 (Compuesto Intermedio 10b).
Compuesto Intermedio 10a
Éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero 1)
CCD: CH/Et_{2}O = 8:2, Rf = 0,38.
IR (película, cm^{-1}): 1745 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,31 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,91 (dd, 1H); 6,86 (td, 1H); 4,62 (q, 1H); 3,92 (bt, 1H); 3,53 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,72 (bm, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,27 (s, 9H); 1,21 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=457 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 10b
Éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero 2)
CCD: CH/Et_{2}O = 8:2, Rf = 0,37.
IR (película, cm^{-1}): 1746 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,3-7,25 (m, 4H); 7,23-7,19 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,83 (td, 1H); 4,66 (q, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,59 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,42 (d, 1H); 2,85 (dd, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,59 (dd, 2H); 2,43 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 1,23 (s, 9H); 1,1 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=457 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 11
Éster 3-(S)-terc.-butoxicarboniletílico-éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico (diastereoisómero 1)
Una mezcla del Compuesto Intermedio 10a (343 mg), paladio sobre carbón vegetal (al 10%-110 mg) y ácido acético (150 \mul) en EtOH (15 ml) se hidrogenó a 6 atm durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío para dar éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (324 mg). Dicarbonato de di-terc.-butilo (211 mg) se añadió a una solución de éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperazina-2-carboxílico (324 mg) y TEA (933 \mul) en DCM anhidro (10 ml) previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la solución se calentara hasta t.a. y se agitó a t.a. durante 2 horas. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt= 8:2, Rf = 0,64.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,15 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,89 (td, 1H); 4,72 (q, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,36 (s, 9H); 1,25 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=467 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 12
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico (enantiómero 1)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (90 mg) en agua (5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 11 (250 mg) en MeOH (5 ml) y la solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío hasta la mitad del volumen, se trató con solución de ácido clorhídrico al 5% hasta pH = 5 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de una espuma blanca.
CCD: CH/AcOEt= 1:1, Rf = 0,45.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 12,6 (bs, 1H); 7,14 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,9 (dt, 1H); 3,82-3,72 (bs, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,42-3,34 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,42 (s, 9H). MS(ES/+): m/z=339 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 13
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (enantiómero 1)
DIPEA (236 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (182 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 12 (150 mg) en DMF anhidra (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (110 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas. La solución se repartió entre AcOEt (15 ml) y agua (15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (167 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,6.
MS(ES/+): m/z=510 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 14
Éster 3-(S)-terc.-butoxicarboniletílico-éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico (diastereoisómero 2)
Una mezcla del Compuesto Intermedio 10b (300 mg), paladio sobre carbón vegetal (al 10% - 100 mg) y ácido acético (200 \mul) en EtOH (20 ml) se hidrogenó a 6 atm durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío para dar éster 3-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (295 mg). Dicarbonato de di-terc.-butilo (193 mg) se añadió a una solución de éster 1-(S)-terc.-butoxicarboniletílico de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (295 mg) y TEA (788 \mul) en DCM anhidro (8 ml) previamente enfriado hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la solución se calentara hasta t.a. y se agitó a t.a. durante 2 horas. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (195 mg) en forma de un sólido blanco.
CCD: CH/AcOEt= 8:2, Rf = 0,64.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,17 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 4,71 (q, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,31 (s, 9H); 1,24 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=467 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 15
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(fluoro-2-metilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico (enantiómero 2)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (70 mg) en agua (4 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 14 (190 mg) en MeOH (4 ml) y la solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío hasta la mitad del volumen, se trató con solución de ácido clorhídrico al 5% hasta pH = 5 y se extrajo con AcOEt (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido blanco.
CCD: CH/AcOEt= 1:1, Rf = 0,45.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 12,6 (bs, 1H); 7,14 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,9 (dt, 1H); 3,82-3,72 (bs, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,42-3,34 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,42 (s, 9H). MS(ES/+): m/z=339 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 16
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (enantiómero 2)
DIPEA (225 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (175 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 15 (140 mg) en DMF anhidra (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (103 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 4,5 horas. La solución se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un sólido blanco.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,7.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,37 (bs, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,92 (bs, 2H); 6,83 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,3-3,2 (bm, 7H); 2,96 (bs, 3H); 2,57 (m, 1H); 2,29 (bs, 3H); 1,43 (s, 9H).
MS(ES/+): m/z=510 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 17
Ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 1)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (43 mg) en agua (2 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 10a (121 mg) en MeOH (2 ml) y la solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío hasta la mitad del volumen, se trató con solución de ácido clorhídrico al 5% hasta pH = 5 y se extrajo con AcOEt (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (140 mg) en forma de un sólido blanco.
CCD: CH/AcOEt= 1:1, Rf = 0,45.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 3,8-3,6 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 2,9-2,8 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,2 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 18
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (enantiómero 1)
DIPEA (82 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (63 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 17 (52 mg) en DMF anhidra (3,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilmetilamina (49 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (56 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,61.
MS(ES/+): m/z=568 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 19
Ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 2)
Una solución de hidróxido de litio monohidrato (38 mg) en agua (2 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 10b (107 mg) en MeOH (2 ml) y la solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío hasta la mitad del volumen, se trató con solución de ácido clorhídrico al 5% hasta pH = 5 y se extrajo con AcOEt (4 x 20 ml). La fase orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (76 mg) en forma de un sólido blanco.
CCD: CH/AcOEt= 1:1, Rf = 0,45.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 5,0 (bs, 2H); 3,9-3,7 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 1H); 2,8-2,6 (m, 1H); 2,2 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 20
(3,5-Bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (enantiómero 2)
DIPEA (120 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (93 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 19 (76 mg) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilmetilamina (49 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un aceite ama-
rillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,61.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,73 (s, 1H); 7,4-7,2 (m, 7H); 7,05 (d, 1H); 6,88-6,7 (m, 2H); 4,7-4,3 (m, 2H); 4,28 (dd, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,9 (s, 3H); 3,1-2,4 (m, 6H); 2,32 (s, 3H).
\newpage
Compuesto Intermedio 21
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-dibromobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (0,34 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (257 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (214 mg) en DMF anhidra (35 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-dibromobencilmetilamina (300 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (316 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,51.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO - 90ºC): \delta (ppm) 7,66 (bs, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,09 (bs, 2H); 6,99 (dd, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,8-3,9 (bm, 2H); 4,17 (m, 1H); 3,99-3,68 (2bd, 2H); 3,5-3,1 (bm, 3H); 2,94 (s, 3H); 2,52 (bm, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,42 (bs, 9H).
MS(ES/+): m/z=598 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 22
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,4-dibromobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (0,1 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (74 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (61 mg) en DMF anhidra (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,4-dibromobencilmetilamina (85,4 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se diluyó con agua y se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (94,1 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 7:3, Rf = 0,51.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO - 90ºC): \delta (ppm) 7,51 (d, 1H); 7,29 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,65 (bd, 1H); 4,7-4,0 (2bm, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,88-3,68 (2bd, 2H); 3,6-3,1 (bm, 3H); 2,96 (s, 3H); 2,54 (bm, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,41 (bs, 9H).
MS(ES/+): m/z=598 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 23
Éster terc.-butílico de ácido 3-[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil])etil]metil-carbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (23a - diastereoisómero 1) Éster terc.-butílico de ácido 3-[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil])etil]metil-carbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico (23b - diastereoisómero 2)
DIPEA (238 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (181 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (150 mg) en DMF anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 1-(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil-metilamina (49 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar
Compuesto Intermedio 23a (diastereoisómero 1 - 35 mg) en forma de un aceite amarillo.
Compuesto Intermedio 23b (diastereoisómero 2 - 40 mg) en forma de un aceite amarillo.
Compuesto Intermedio 23a
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,75.
^{1}H-RMN (CDCl_{3} - 50ºC): \delta (ppm) 7,71 (s, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,8 (m, 1H); 5,87 (m, 1H); 4,7-3,8 (2m, 3H); 3,5-3,2 (m, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,33 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=592 [M+H]^{+}, 614 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 23b
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,71.
MS(ES/+): m/z=592 [M+H]^{+}, 614 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 24
Éster terc.-butílico de ácido 3-(3-cloro-4-fluorobencil)metilcarbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (80 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (50 mg) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de (3-cloro-4-fluorobencil)metilamina (32,5 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (43 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,45.
MS(ES/+): m/z=494 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 25
Éster terc.-butílico de ácido 3-(2,5-diclorobencil)metilcarbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (80 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (50 mg) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 2,5-diclorobencilmetilamina (35 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,61.
MS(ES/+): m/z=510 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 26
Éster terc.-butílico de ácido 3-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)carbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (80 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (60 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 8 (50 mg) en DMF anhidra (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió (3-fluoro-5-trifluorometil)bencilamina (30 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (61 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,3 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (td, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,74 (d, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,3-3,0 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 1,4 (s, 9H).
MS(ES/+): m/z=514 [M+H]^{+}, 536 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 27
Éster terc.-butílico de ácido 3-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)metilcarbamoil-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral - 7 mg) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 26 (60 mg) en THF anhidro (2,5 ml). La suspensión se agitó a t.a. durante 10 minutos y luego se añadió yoduro de metilo (22 \mul). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 50ºC durante 5 horas, añadiendo hidruro de sodio (9,4 mg) y yoduro de metilo (36,4 \mul) adicionales durante este tiempo. Después de enfriar hasta t.a., se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (62 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 7:3, Rf = 0,54.
MS(ES/+): m/z=528 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 28
N-Bencil-2-(2,4-difluorofenilamino)acetamida
Una mezcla de N-bencil-2-cloroacetamida (700 mg- obtenida según se describe para el Compuesto Intermedio 1), DIPEA (0,76 ml) y 2,4-difluoroanilina (0,4 ml) en DMF anhidra (5 ml) se agitó a 100ºC durante 40 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió más DIPEA (0,2 ml) y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 4 horas adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua y hielo. La fase acuosa separada se extrajo con AcOEt adicional (3 x 20 ml).Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (600 mg) en forma de un sólido beige.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,39.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,45 (bt, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,09 (dd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,52 (td, 1H); 5,68 (bt, 1H); 4,28 (d, 2H); 3,73 (d, 2H).
MS(ES/+): m/z=277 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 29
N-Bencil-N'-(2,4-difluorofenil)-1,2-etilendiamina
Borano (solución 1 M en THF, 17 ml) se añadió gota a gota a t.a. a una solución del Compuesto Intermedio 28 (586 mg) en THF anhidro (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y luego se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10% (15 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Luego, se basificó con hidróxido de potasio sólido y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con AcOEt adicional (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron en vacío para dar el compuesto del título (535 mg) en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,31 (m, 5H); 6,78 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 6,61 (m, 1H); 4,2 (bt, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,21 (bt, 2H); 2,93 (m, 2H).
MS(ES/+): m/z=263 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 30
Éster etílico de ácido 4-bencil-1-(2,4-difluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 29 (535 mg) y DIPEA (1,16 ml) en tolueno (7 ml) se añadió a una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (0,6 ml) en tolueno (13 ml) previamente calentada a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a 100ºC durante 32 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., luego se diluyó con AcOEt y tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica separada se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (183 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 9:1, Rf = 0,32.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,3 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,81 (dt, 1H); 3,64 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,56 (dd, 1H); 2,43 (dt, 1H); 1,14 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=361 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 31
Éster etílico de ácido 1-(2,4-difluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 30 (183 mg) en EtOH (20 ml) que contenía ácido acético glacial (0,2 ml) y paladio al 10% sobre carbono (80 mg) se agitó bajo hidrógeno a 5 atm durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título (160 mg) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,0 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 4,14 (bs, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,7-3,5 (m, 2H); 3,45-2,9 (m, 5H); 1,15 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=271 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 32
Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(2,4-difluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Dicarbonato de di-terc.-butilo (142 mg) y TEA (0,25 ml) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 31 (660 mg) en DCM anhidro (16 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 5 horas y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (155 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,70.
MS(ES/+): m/z=371 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 33
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(2,4-difluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de hidróxido de litio hidrato (143 mg) en agua (2 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 32 (1,2 g) en MeOH (16 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 4 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 5 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un sólido amarillo
pálido.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,19.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,7 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,2-3,7 (s + t, 2H); 4,1-3,5 (m + d, 2H); 3,1-2,9 (m + d, 2H); 1,4 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 34
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(2,4-difluoro-fenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (0,113 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (75 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 33 (61,5 mg) en DMF anhidra (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (49,8 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título (93 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 6:4, Rf = 0,9.
MS(ES/+): m/z=514 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 35
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilcarbamoil]-4-(2,4-difluorofenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (0,13 ml) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 33 (60 mg) en DMF anhidra (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilmetilamina (55 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título (115 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 6:4, Rf = 0,70.
MS(ES/+): m/z=582 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 36
N-Bencil-2-(2,4,6-trifluorofenilamino)acetamida
Una mezcla de N-bencil-2-cloroacetamida (700 mg- obtenida según se describe para el Compuesto Intermedio 1), DIPEA (0,76 ml) y 2,4,6-trifluoroanilina (559 mg) en DMF anhidra (5 ml) se agitó a 100ºC durante 40 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió más DIPEA (0,2 ml) y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 4 horas adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se diluyó con AcOEt y se lavó con agua y hielo. La fase acuosa separada se extrajo con AcOEt adicional (3 x 30 ml).Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt de 8:2 a 6:4) para dar el compuesto del título (265 mg) en forma de un sólido beige.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,45.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,34-7,29 (m, 5H); 6,9 (bm, 1H); 6,66 (m, 2H); 4,53 (d, 2H); 4,0 (bm, 1H); 3,9 (d, 2H).
MS(ES/+): m/z=295 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 37
N-Bencil-N'-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2-etilendiamina
Borano (solución 1 M en THF, 7,2 ml) se añadió gota a gota a t.a. a una solución del Compuesto Intermedio 36 (265 mg) en THF anhidro (13 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10%. La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Luego, se basificó con hidróxido de potasio sólido, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron en vacío para dar el compuesto del título (216 mg) en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,28 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 7,03 (t, 2H); 4,62 (m, 1H); 3,66 (s, 2H); 3,2 (q, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,22 (bs, 1H).
MS(ES/+): m/z=281 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 38
Éster etílico de ácido 4-bencil-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 37 (216 mg) y DIPEA (0,44 ml) en tolueno (2,5 ml) se añadió a una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (0,22 ml) en tolueno (8 ml) previamente calentada a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a 100ºC durante 32 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., luego se diluyó con AcOEt y tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica separada se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (57 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 9:1, Rf = 0,36.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,31 (m, 5H); 6,61 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H); 2,41 (m, 1H); 1,17 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=379 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 39
Éster etílico de ácido 1-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 38 (57 mg) en EtOH (8 ml) que contenía ácido acético glacial (60 \mul) y paladio al 10% sobre carbono (24 mg) se agitó bajo hidrógeno a 5 atm durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título (53 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,3.
MS(ES/+): m/z=289 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 40
Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Dicarbonato de di-terc.-butilo (44 mg) y TEA (77 \mul) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 39 (53 mg) en DCM anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 5 horas y luego se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (67 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,75.
Compuesto Intermedio 41
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de hidróxido de litio hidrato (43 mg) en agua (0,5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 40 (67 mg) en MeOH (4 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 4 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 5 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un sólido amarillo
pálido.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,2.
Compuesto Intermedio 42
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (38 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (29 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 41 (25 mg) en DMF anhidra (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-diclorobencilmetilamina (18 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título (25 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,89.
Compuesto Intermedio 43
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilcarbamoil]-4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (38 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (29 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 41 (25 mg) en DMF anhidra (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometil)bencilmetilamina (18 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título (31 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,8.
Compuesto Intermedio 44
N-Bencil-2-(4-fluorofenilamino)acetamida
Una mezcla de N-bencil-2-cloroacetamida (8,3 g - obtenida según se describe para el Compuesto Intermedio 1), DIPEA (9,31 ml) y 4-fluoroanilina (4,28 ml) en DMF anhidra (60 ml) se agitó a 100ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se dejó a t.a. durante dos días. La solución se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml).Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (7,73 g) en forma de un sólido beige.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,2 (m, 5H); 7,0 (bs, 1H); 6,8 (t, 2H); 6,5 (dd, 2H); 4,4 (d, 2H); 4,2 (bs, 1H); 3,8 (d, 2H).
\newpage
Compuesto Intermedio 45
N-Bencil-N'-(4-fluorofenil)-1,2-etilendiamina
Borano (solución 1 M en THF, 112 ml) se añadió gota a gota a t.a. a una solución del Compuesto Intermedio 44 (3,7 g) en THF anhidro (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10% (50 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 8 horas. Luego, se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío. El residuo se diluyó con agua y se basificó con hidróxido de potasio sólido. La solución se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se concentraron en vacío para dar el compuesto del título (2,84 g) en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3 (m, 5H); 6,8 (t, 2H); 6,5 (dd, 2H); 3,8 (s, 2H); 3,2 (t, 2H); 2,8 (t, 2H).
Compuesto Intermedio 46
Éster etílico de ácido 4-bencil-1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 45 (2,81 g) y DIPEA (6,59 ml) en tolueno (40 ml) y DMF (5 ml) se añadió a una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (3,34 ml) en tolueno (70 ml) previamente calentada a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a 100ºC durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., luego se diluyó con AcOEt y tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica separada se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (1,18 g) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 95:5, Rf = 0,62.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,31-7,27 (m, 5H); 6,94 (m, 2H); 6,81 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,65 (d, 1H); 3,59 (td, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,47 (dd, 1H); 2,37 (dt, 1H); 1,12 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=343 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 47
(3,5-Bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 4-bencil-1-(4-fluorofenil)-piperazina-2-carboxílico
Hidróxido de litio hidrato (46 mg) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 46 (94 mg) en MeOH (8 ml) y agua (1 ml), y la solución resultante se agitó a 70ºC durante 5 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con DCM y AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío para dar ácido 4-bencil-1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico (88 mg) que se utilizó para la siguiente etapa sin cualquier purificación.
DIPEA (147 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (112 mg) se añadieron a una solución de ácido 4-bencil-1-(4-fluoro-fenil)piperazina-2-carboxílico (88 mg) en DMF anhidra (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-bis-(trifluorometil)bencilmetilamina (85 mg), y la mezcla se agitó a t.a. a lo largo del fin de semana. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (77 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 6:4, Rf = 0,57.
IR (película, cm^{-1}): 1652 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,35-7,2 (m, 5H); 6,93 (m, 2H); 6,83 (m, 2H); 4,9 (bs, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,34 (d, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 2,43 (dd, 1H); 2,25 (td, 1H).
MS(ES/+): m/z=554 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 48
Éster etílico de ácido 1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 46 (1,09 g) en EtOH (100 ml) que contenía ácido acético glacial (1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (400 mg) se agitó bajo hidrógeno a 5 atmósferas durante 19 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró en vacío. El producto bruto se disolvió en AcOEt y se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio al 5%. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (651 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,16.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,0 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,2-3,0 (2m, 4H); 1,2 (t, 3H).
Compuesto Intermedio 49
Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(4-fluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Dicarbonato de di-terc.-butilo (457 mg) y TEA (663 \mul) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 48 (651 mg) en DCM anhidro (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 24 horas y luego se añadieron dicarbonato de di-terc.-butilo (207 mg) y TEA (265 \mul) adicionales. La solución se agitó durante 24 horas adicionales y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (908 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,89.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,9 (m, 2H); 6,8 (m, 2H); 4,4 (d, 1H); 4,2-4,0 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,6-3,2 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,2 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=353 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 50
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(4-fluorofenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de hidróxido de litio hidrato (537 mg) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 49 (750 mg) en MeOH (48 ml) y agua (8 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (610 mg) en forma de un sólido amarillo
pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,0 (t, 2H); 6,8 (dd, 2H); 4,4-4,2 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 3,5-3,2 (m, 4H); 1,4 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 51
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico
DIPEA (116 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (104 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 50 (70 mg) en DMF anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 3,5-dicloro-bencil-metilamina (73 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (65 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: AcOEt/CH 1:1, Rf = 0,61.
MS(ES/+): m/z=497 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 52
N-Bencil-2-(4-trifluorometilfenilamino)acetamida
Una mezcla de N-bencil-2-cloroacetamida (0,7 g - obtenida según se describe para el Compuesto Intermedio 1), DIPEA (0,78 ml) y 4-trifluorometilanilina (0,48 ml) en DMF anhidra (7 ml) se agitó a 100ºC durante 70 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se vertió en agua y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (1,85 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45-7,4 (d, 2H); 7,3-7,15 (m, 5H); 6,7 (bm, 1H); 6,6 (d, 2H); 4,6 (bm, 1H); 4,45 (d, 2H); 3,85 (d, 2H).
Compuesto Intermedio 53
N-Bencil-N'-(4-trifluorometilfenil)-1,2-etilendiamina
Borano (solución 1 M en THF, 14,9 ml) se añadió gota a gota a t.a. a una solución del Compuesto Intermedio 52 (0,57 g) en THF anhidro (24 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de ácido clorhídrico al 10%. La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Luego, se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío. El residuo se diluyó con agua y se basificó con hidróxido de potasio sólido. La solución se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se concentraron en vacío para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45-7,25 (m, 7H); 6,68 (d, 2H); 4,55 (bm, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,21 (q, 2H); 2,92 (m, 2H).
MS(ES/+): m/z=295 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 54
Éster etílico de ácido 4-bencil-1-(4-trifluorometilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una solución del Compuesto Intermedio 53 (0,43 g) y DIPEA (0,84 ml) en tolueno (4 ml) se añadió a una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (0,425 ml) en tolueno (10 ml) previamente calentada a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se agitó a 100ºC durante 40 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a., luego se diluyó con AcOEt y tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica separada se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (183 mg).
CCD: CH/AcOEt 9:1, Rf = 0,30.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,45 (d, 2H); 7,35-7,26 (m, 5H); 6,84 (d, 2H); 4,47 (t, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,65 (d, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,41 (dd, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,13 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=393 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 55
Éster etílico de ácido 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 54 (180 mg) en EtOH (16,7 ml) que contenía ácido acético glacial (0,17 ml) y paladio al 10% sobre carbono (67 mg) se agitó bajo hidrógeno a 5 atmósferas durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título
(163 mg).
CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,44.
MS(ES/+): m/z=303 [M+H]^{+}.
Compuesto Intermedio 56
Éster 1-terc.-butílico-éster 3-etílico de ácido 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Dicarbonato de di-terc.-butilo (127 mg) y TEA (185 \mul) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 55 (160 mg) en DCM anhidro (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 3 horas y luego se concentró en vacío hasta dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (280 mg).
CCD: AcOEt/CH 8:2, Rf = 0,90.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,45 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,6 (bd, 1H); 4,4 (s, 1H); 4,2-4,05 (bm, 3H); 3,53 (bm, 2H); 3,3 (bd, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,5 (s, 9H); 1,2 (t, 3H).
MS(ES/+): m/z=425 [M+Na]^{+}.
\newpage
Compuesto Intermedio 57
Éster 1-terc.-butílico de ácido 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina-1,3-dicarboxílico
Una solución de hidróxido de litio hidrato (175 mg) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 56 (750 mg) en MeOH (14 ml) y agua (3 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Se dejó que la solución se enfriara hasta t.a., se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar el compuesto del título (125 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45 (d, 2H); 6,8 (m, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,3 (bm, 1H); 4,05 (bm, 1H); 3,45 (bm, 2H); 2,9 (bm, 2H); 1,37 (s, 9H).
MS(ES/+): m/z=397 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 58
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-diclorobencil)metilcarbamoil]-4-(4-trifluoro-metilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (84 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (67 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 57 (60 mg) en DMF anhidra (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidrocloruro de 3,5-dicloro-bencilmetilamina (40 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (61 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,45 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,0 (bs, 2H); 6,75 (m, 2H); 4,65 (bm, 2H); 4,4-4,15 (bq, 2H); 4,05 (bm, 1H); 3,9 (bm, 1H); 3,45 (bm, 2H); 3,25 (bt, 1H); 3,05 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 59
Éster terc.-butílico de ácido 3-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilcarbamoil]-4-(4-trifluorometilfenil)piperazina-1-carboxílico
DIPEA (84 \mul) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (67 mg) se añadieron a una solución del Compuesto Intermedio 57 (60 mg) en DMF anhidra (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidrocloruro de 3,5-(bis-trifluorometil)bencilmetilamina (52 mg), y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 horas. La solución se repartió entre AcOEt y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron en vacío hasta dar un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (70 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,6 (bm, 2H); 7,45 (d, 2H); 6,75 (m, 2H); 4,85 (bm, 1H); 4,75 (bm, 2H); 4,5-4,2 (bm, 2H); 4,05 (bm, 1H); 3,6 (bm, 1H); 3,25 (bt, 1H); 3,1 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
MS(ES/+): m/z=497 [M+Na]^{+}.
Compuesto Intermedio 60
Hidrocloruro de 2-(4-fluoro-2-metilfenilamino)etanol
En un matraz de fondo redondo de vidrio se añadieron 4-fluoro-2-metilanilina (1 g), 2-cloroetanol (0,64 ml) y DIPEA (1,67 ml). La mezcla homogénea se calentó hasta 125-130ºC durante 6-10 horas. Luego se enfrió hasta 60ºC y se diluyó con AcOEt (7 ml). La mezcla se enfrió hasta 15-20ºC y se dejó durante una noche sin agitación.
Al día siguiente, agitando la mezcla a 20ºC, se añadió gota a gota, a lo largo de 20 minutos, una solución de ácido clorhídrico 6 N en isopropanol (2,5 ml). Después de un rato, precipita un sólido y éste se agitó durante 2 horas a 20ºC. Luego se filtró y se lavó con AcOEt (3,5 ml) y se secó a 40ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,07 g).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 11,0-7,0 (bs, 2-3H); 7,41 (bm, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,12 (dt, 1H); 3,68 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,39 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 61
3',5'-Dicloroacetofenona
Una solución de yoduro de metilo (4 ml) en Et_{2}O anhidro (40 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de magnesio (1,6 g) en Et_{2}O anhidro (16 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Al término de la adición gota a gota, se añadió benceno (120 ml) y el Et_{2}O se eliminó con un flujo de nitrógeno. Luego se añadió una solución de 3,5-diclorobenzonitrilo (4 g) en benceno (48 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 N y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. Se añadieron agua y Et_{2}O y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera, se secó y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (2,55 g) en forma de un aceite naranja.
CCD: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0,64.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,75 (s, 2H); 7,6 (s, 1H); 2,55 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 62
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]metilamina
Metilamina (solución 2 M en MeOH - 13 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 61 (500 mg) en MeOH (26 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas, luego se enfrió hasta 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (98 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, luego se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío para dar el compuesto del título (340 mg) en forma de un aceite amarillo.
CCD: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,15.
RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3 (m, 3H); 3,6 (q, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,35 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=204 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 5 (0,7 mg) en EtOH (85 ml) que contenía ácido acético glacial (0,28 ml) y paladio al 10% sobre carbono (0,155 g) se agitó bajo hidrógeno a 4,9 kg/cm^{2} manométricos durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOH adicional (50 ml). La concentración en vacío dio un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/EtOH/NH_{4}OH de 100:8:1 a 75:8:1 para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (0,5 g) en forma de una goma amarilla (CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,18).
Este material (91 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1,5 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano (2 x 4 ml) para dar el compuesto del título (90 mg) en forma de un sólido blancuzco.
P.f.: 85-90ºC
IR (película, cm^{-1}): 3404 (NH), 1641 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,89 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,09 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,72 (td, 1H); 4,7-4,5 (m, 1H); 4,4-4,2 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,82 (bd, 1H); 2,6 (m, 3H); 2,28 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,2 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=478 [M-HCl+H]^{+}.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperazina-2-carboxílico
Método A
TFA (1,5 ml) se añadió gota a gota en una solución del Compuesto Intermedio 9 (65 mg) en DCM seco (5 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2,5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (25 mg) en forma de un aceite incoloro.
CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
Este material (25 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,25 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H); 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7-2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]^{+}.
Método B
El compuesto del Ejemplo 2a (700 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (15 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 1,87 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 5 ml) para dar el compuesto del título (735 mg) en forma de un sólido blancuzco.
P.f.: 110-113ºC
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H); 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7-2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 2a
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Método A
TFA (20 ml) se añadió gota a gota en una solución del Compuesto Intermedio 9 (3,14 g) en DCM seco (80 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (100 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio (4 x 60 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se concentró en vacío. El residuo se trituró con Et_{2}O (2 x 10 ml) para dar el compuesto del título (2,1 g) en forma de un sólido blanco. La concentración en vacío de la fase orgánica, seguida de purificación del residuo por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) dio una cantidad adicional (82 mg) del compuesto del título.
Método B
DIPEA (0,48 ml) se añadió a la solución del Compuesto Intermedio 9a en AcOEt (6 ml) a la temperatura ambiente. A la mezcla se añadió gota a gota, a lo largo de 15 minutos, cloroformiato de 1-cloroetilo (0,44 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 horas, luego se añadió ácido clorhídrico 1 N (5,5 ml) y la reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla orgánica se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadieron isooctano (10 ml) y MeOH (2 ml).
Las dos fases se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con isooctano/AcOEt 2/1 (8 ml).
A la capa acuosa se añadió AcOEt (10 ml) y, bajo una agitación vigorosa, se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio al 10% (6 ml). Se verificó el pH de la solución (debería ser mayor que 8). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml). La capa orgánica se concentró hasta 7% en volumen y luego se diluyó de nuevo con AcOEt (7 ml) y, finalmente, se concentró hasta 7 ml. Luego, el sólido se precipitó mediante la adición de isooctano (7 ml). El sólido se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se filtró y se lavó con una mezcla 1/1 de isooctano/AcOEt (3 ml). Después de secar en una estufa a 40ºC, se obtuvo el compuesto del título (0,47 g).
CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,2.
P.f.: 161-2ºC
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,4 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,82 (s, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,6-3,96 (m, 2H); 3,1-2,7 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,8-2,2 (m, 3H).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
Método A
TFA (0,8 ml) se añadió gota a gota en una solución del Compuesto Intermedio 13 (167 mg) en DCM seco (4 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con solución de carbonato de sodio al 10%, se secó y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (120 mg) en forma de un sólido blanco. (CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,2).
Este material (120 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (3 ml) y se trató a -5ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,33 ml). La mezcla se agitó a -5ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano para dar el compuesto del título (122 mg) en forma de un sólido blanco.
SFC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm, temperatura de la columna 35ºC, fase móvil CO_{2}/EtOH (+ 0,15 isopropanol) 65:35, caudal 2,5 ml/min, presión de la columna 180 bar; detector UV-MS, \lambda = 225 nm; tiempo de retención, 2,28 minutos, m/z = 410 [M+H]^{+}, 87% a/a).
Método B
El compuesto del Ejemplo 5a (233 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (10 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,62 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (249 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,21 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,44 (bs, 1H); 7,05 (m, 3H); 6,88 (m, 2H); 4,61 (d, 1H); 4,55 (bt, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,7-2,97 (bm, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,33 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]^{+}.
[\alpha]_{D} = +25,3 (c = 0,49% p/v en DMSO).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 2)
Método A
TFA (1 ml) se añadió gota a gota en una solución del Compuesto Intermedio 16 (170 mg) en DCM seco (5 ml), previamente enfriado hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en AcOEt (20 ml) y se lavó con agua (5 ml) y una solución saturada de carbonato de potasio (10 ml). La capa orgánica se secó y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (120 mg) en forma de un sólido blanco (CCD: DCM/MeOH 9:1,
Rf = 0,2).
Este material (120 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (5 ml) y AcOEt (1 ml) y se trató a -5ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,323 ml). La mezcla se agitó a -5ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (115 mg) en forma de un sólido blanco.
SFC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm, temperatura de la columna 35ºC, fase móvil CO_{2}/EtOH (+ 0,15 isopropanol) 65:35, caudal 2,5 ml/min, presión de la columna 180 bar; detector UV-MS, \lambda = 225 nm; tiempo de retención, 4,61 minutos; 82% a/a).
Método B
El compuesto del Ejemplo 5b (192 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (10 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 0,515 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano (2 x 2 ml) para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,35 (bs, 1H); 8,7 (bs, 1H); 7,42 (bs, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,1-6,8 (m, 3H); 4,6 (d, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,16 (d, 1H); 3,6-2,98 (bm, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]^{+}.
[\alpha]_{D} = -4,6 (c = 0,52% p/v en DMSO - solución no transparente).
Ejemplo 4a
Ejemplo 3 y Ejemplo 4 como una mezcla 75:25
El Ejemplo 3 (75,5 mg) y el Ejemplo 4 (25,6 mg) se mezclaron para dar mezclas enriquecidas 75:25 para dar el compuesto del título.
HPLC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20, caudal 7 ml/min, detector DAD, \lambda = 220-360 nm, intervalo de rastreo 150-1000; método de ionización ES/+; tiempo de retención, 6,72 minutos (enantiómero 1; 75,6% a/a) y 8,91 minutos (enantiómero 2; 24,4% a/a).
Ejemplo 4b
Ejemplo 3 y Ejemplo 4 como una mezcla 25:75
El Ejemplo 3 (25,2 mg) y el Ejemplo 4 (75,2 mg) se mezclaron para dar mezclas enriquecidas 75:25 para dar el compuesto del título.
HPLC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20, caudal 7 ml/min, detector DAD, \lambda = 220-360 nm, intervalo de rastreo 150-1000; método de ionización ES/+; tiempo de retención, 6,66 minutos (enantiómero 1; 26,4% a/a) y 8,82 minutos (enantiómero 2; 73,6% a/a).
Ejemplo 5 (3,5-Diclorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 1) (5a) (3,5-Diclorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 2) (5b)
El compuesto del Ejemplo 2a (500 mg) se separó por HPLC (condiciones: columna Chiralpack AD 25 cm x 2 mm, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20, caudal 7 ml/min; detector DAD, \lambda = 310 nm) en enantiómeros. Así, se obtuvieron el compuesto del título 5a (233 mg) y el compuesto del título 5b (192 mg).
Ejemplo 5a
HPLC-MS: columna Phenomenex LUNA C18 15 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil tampón acetato de amonio 10 mM pH = 6,8/acetonitrilo de 70:30 a 10:90 en 10 minutos, luego 10:90 durante 5 minutos; detector DAD, MS, ELSD, \lambda = 220-360 nm; método de ionización ES/+; intervalo de rastreo 150-1000; tiempo de retención, 11,94 minutos, m/z =
410 [M+H]^{+}.
Ejemplo 5b
HPLC-MS: columna Phenomenex LUNA C18 15 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil tampón acetato de amonio 10 mM pH = 6,8/acetonitrilo de 70:30 a 10:90 en 10 minutos, luego 10:90 durante 5 minutos; detector DAD, MS, ELSD, \lambda = 220-360 nm; método de ionización ES/+; intervalo de rastreo 150-1000; tiempo de retención, 10,66 minutos, m/z =
410 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6a
[1-(3,5-Dicloro-bencil)etil]metilamida de ácido-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero A)
TFA (0,6 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 8a (33 mg) en DCM anhidro (3 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (10 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (10,7 mg) en forma de una cera amarilla.
CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf=0,57.
IR (nujol, cm^{-1}): 1629 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,39 (bs, 1H); 7,06 (dd, 1H); 6,95 (bs, 2H); 7,0-6,8 (bm, 2H); 5,49 (bq, 1H); 4,09 (bd, 1H);3,2- -2,5 (bm, 9H); 2,29 (s, 3H); 1,25 (bm, 3H).
MS(ES/+): m/z=424 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6b
[1-(3,5-Diclorofenil)etil]metilamida de ácido-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero B)
TFA (0,6 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 8b (33 mg) en DCM anhidro (3 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (10 ml) y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (desde DCM al 100% hasta DCM/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (16 mg) en forma de una cera amarilla.
CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf=0,50.
IR (nujol, cm^{-1}): 1640 (C=O).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 7,46 (t, 1H); 7,06 (dd, 1H); 6,99 (dd, 1H); 6,88 (bs, 2H); 6,84 (dt, 1H); 5,56 (q, 1H); 4,17 (bd, 1H); 3,2-3,0 (m, 2H); 3,0-2,8 (m, 3H); 2,6 (bm, 1H); 2,62 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,3 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=424 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 [1-(3,5-Diclorofenil)etil]metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (7a) (diastereoisómero 1) [1-(3,5-Diclorofenil)etil]metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (7b) (diastereoisómero 2)
El compuesto del Ejemplo 6b (12 mg) se separó por HPLC (condiciones: columna Chiralpack AD 25 cm x 2 mm, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20, caudal 7 ml/min; detector DAD, \lambda = 225 nm) en enantiómeros. Así, se obtuvieron el compuesto del título 7a (4 mg) y el compuesto del título 7b (4,2 mg).
Compuesto 7a
HPLC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20; caudal=1 ml/min; tiempo de retención, 6,5 minutos.
Compuesto 7b
HPLC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm x 5 \mum, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20; caudal=1 ml/min; tiempo de retención, 7,9 minutos.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 1)
Una mezcla del Compuesto Intermedio 18 (54 mg) en EtOH (10 ml) que contenía ácido acético glacial (90 \mul) y paladio al 10% sobre carbono (18 g) se agitó bajo hidrógeno a 6 atmósferas durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con EtOH adicional. La concentración en vacío dio un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (38 mg) en forma de una goma amarilla (CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,18).
Este material (38 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 87 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano para dar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-60ºC): \delta (ppm) 9,0 (bs, 1H), 8,5 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 6,92 (dd, 1H); 6,72 (dt, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,35 (d, 1H); 3,44- -2,93 (m, 6H); 2,65 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
SFC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm, temperatura de la columna 35ºC, fase móvil CO_{2}/EtOH (+0,15 de isopropanol) 65:35, presión de la columna 180 bar; caudal 2,5 ml/min, detector UV-MS, \lambda = 225 nm; tiempo de retención 2,72 minutos (enantiómero 1); m/z = 478 [M+H-HCl]^{+}, 73% a/a).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (enantiómero 2)
Una mezcla del Compuesto Intermedio 20 (90 mg) en EtOH (10 ml) que contenía ácido acético glacial (0,1 ml) y paladio al 10% sobre carbono (30 g) se agitó bajo hidrógeno a 6 atmósferas durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite que se lavó con EtOH adicional. La concentración en vacío dio un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (36 mg) en forma de una goma amarilla (CCD: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,18).
Este material (36 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 83 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano para dar el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,19 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,77 (s, 2H); 7,0-6,8 (m, 2H); 6,73 (dt, 1H); 4,78 (d, 1H); 4,54 (t, 1H); 4,34 (d, 1H); 3,43 (bs, 3H); 3,4-3,15 (m, 3H); 2,94 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
SFC: columna Chiralpack AD 25 cm x 4,6 mm, temperatura de la columna 35ºC, fase móvil CO_{2}/EtOH (+0,15 de isopropanol) 65:35, presión de la columna 180 bar; caudal 2,5 ml/min, detector UV-MS, \lambda = 225 nm; tiempo de retención 3,6 minutos (enantiómero 2; m/z = 478 [M+H-HCl]^{+}, 79% a/a).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de (3,5-dibromobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (1,72 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 21 (316 mg) en DCM seco (6,6 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-dibromobencil)-metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (149,4 mg) en forma de un aceite incoloro.
CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf=0,34.
Este material (149,4 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (3,3 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-0,36 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó con pentano para dar el compuesto del título (141 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,8 (bs, 2H); 7,73 (bs, 1H); 7,27 (bs, 2H); 7,04 (dd, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,7-4,0 (bm, 3H); 3,5-2,8 (bm, 6H); 2,59 (s, 3H); 2,3 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=498 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de (3,4-dibromobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (0,52 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 22 (94,1 mg) en DCM seco (2 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (2 ml) y se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y concentró en vacío. La reacción no era completa, por lo que el residuo se disolvió en DCM anhidro (1,3 ml), se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con TFA (0,34 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt (2 ml) y se lavó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó y concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,4-dibromobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (41,8 mg) en forma de un aceite incoloro.
CCD: DCM/MeOH 8:2, Rf=0,6.
Este material (41,8 mg) se disolvió Et_{2}O anhidro (0,92 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1M en Et_{2}O-0,1 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se lavó dos veces con pentano para dar el compuesto del título (10,5 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,55 (2bs, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,45 (bs, 1H); 7,05 (dd, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,87 (m, 2H); 4,7-4,0 (m, 3H); 3,5-2,8 (bm, 6H); 2,56 (bs, 3H); 2,3 (s, 3H).
Ejemplo 12 Hidrocloruro (3,5-dibromobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (12a - enantiómero 1) Hidrocloruro (3,5-dibromobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (12b - enantiómero 2)
El compuesto del Ejemplo 10 (120 mg) se disolvió en una solución de hidrógenocarbonato de sodio al 5% (10 ml) y se extrajo con AcOEt (15 ml). La capa orgánica se secó y concentró en vacío para dar (3,5-dibromobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (94 mg). Este material se separó en enantiómeros mediante HPLC (condiciones: columna Chiralcel OD 25 cm x 20 mm, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20, caudal 7 ml/min; detector DAD, \lambda = 225 nm). Así, se obtuvo (3,5-dibromobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico en forma de:
enantiómero 1 (36,4 mg): tiempo de retención, 20,8 minutos
enantiómero 2 (37,8 mg): tiempo de retención, 26 minutos.
Ejemplo 12a
El enantiómero 1 (36,4 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató -10ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-87,5 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título 12a (26,2 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC-MS: columna Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20; caudal=1 ml/min; detector DAD, \lambda = 225 nm; tiempo de retención 7,3 minutos (100% a/a).
P.f.: 79-80ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-60ºC): \delta (ppm) 9,3-8,62 (2s, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,26 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 4,6 (d, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,45-3,3 (m, 2H); 3,45-3,3 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 12b
El enantiómero 2 (37,8 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-90,8 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 ml) para dar el compuesto del título 12b (28,1 mg) en forma de un sólido blanco.
HPLC-MS: columna Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm, fase móvil n-hexano/EtOH 80:20; caudal=1 ml/min; detector DAD, \lambda = 225 nm; tiempo de retención 8,9 minutos (100% a/a).
P.f.: 79-80ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 8,4-8,1 (bs, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,25 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 4,6-4,18 (2d, 2H); 4,44 (m, 1H); 3,39 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,1-2,9 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 13 [1-(R)-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)etil]-metilamida de ácido-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero 1)
TFA (0,5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 23a (12 mg) en DCM anhidro (2 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (5 mg) en forma de una aceite incoloro.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-50ºC): \delta (ppm) 7,8 (bs, 1H); 7,56 (bs, 2H); 6,93 (bm, 1H); 6,86 (bd, 1H); 6,67 (bm, 1H); 5,99 (bq, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,62 (bm, 3H); 3,45-3,1 (m, 2H); 2,82 (bm, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,45 (bd, 3H).
MS(ES/+): m/z=492 [M+H]^{+}.
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil]metilamida de ácido-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (diastereoisómero 2)
TFA (1 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 23b (12 mg) en DCM anhidro (3 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 20 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título (12 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-50ºC): \delta (ppm) 7,76 (bs, 1H); 7,51 (bs, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,9-6,8 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,35 (d, 3H).
MS(ES/+): m/z=492 [M+H]^{+}.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (3-cloro-4-fluorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (1,25 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 24 (43 mg) en DCM anhidro (4 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 20 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3-cloro-4-fluorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (27 mg).
Este material (27 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-82 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (18,3 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 9,8-8,5 (b, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,86 (m, 1H); 4,58 (bd, 1H); 4,5 (bm, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,6-2,9 (m, 6H); 2,67 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=394 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (2,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (1,5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 25 (50 mg) en DCM anhidro (5 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (2,5-diclorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico (22 mg).
Este material (22 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (2 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-64 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 9,5-8,5 (b, 2H); 7,44 (m, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,02 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 4,62 (bm, 1H); 4,6 (bd, 1H); 4,32 (d, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,74 (bs, 3H); 2,33 (bs, 3H).
MS(ES/+): m/z=410 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de (3-fluoro-5-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (2,5 ml) se añadió a una solución del Compuesto Intermedio 27 (60 mg) en DCM anhidro (15 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 4 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. La capa orgánica se secó y concentró en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (de DCM al 100% a DCM/MeOH 9:1) para dar (3-fluoro-5-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico (33 mg).
Este material (33 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-93 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con Et_{2}O/pentano para dar el compuesto del título (12,7 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 9,18 (bs, 1H); 8,62 (bs, 1H); 7,49 (bd, 1H); 7,33 (bs, 1H); 7,02 (m, 2H); 6,81 (m, 2H); 4,68 (d, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 3,44 (m, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,96 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,31 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=428 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(2,4-difluorofenil)-piperazina-2-carboxílico
TFA (1 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 34 (93 mg) en DCM anhidro (9 ml), previamente enfriado hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con AcOEt adicional. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido 1-(2,4-difluorofenil)piperazina-2-carboxílico (42,8 mg).
Este material (42 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-0,1 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (38,9 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 9,19 (bs, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,17-6,92 (m, 3H); 4,81 (m, 1H); 4,7-4,18 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,83 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=414 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(2,4-difluorofenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (1 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 35 (115 mg) en DCM anhidro (9 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con AcOEt adicional. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 95:5) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(2,4-difluorofenil)piperazina-2-carboxílico (46 mg).
Este material (46 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1M en Et_{2}O-0,1 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 10-8,4 (2bs, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,76 (s, 2H); 7,2-6,84 (m, 3H); 4,84 (m, 1H); 4,7-4,3 (dd, 2H); 3,6-3,0 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=482 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(2,4,6-trifluoro-fenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 42 (25 mg) en DCM anhidro (4 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con AcOEt adicional. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida
(DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido 1-(2,4,6-trifluoro-2-fenil)piperazina-2-carboxílico (10,3 mg).
Este material (10,3 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (0,8 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-30 \mul). La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano (3 x 2 ml) para dar el compuesto del título (11,9 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 9,3-8,4 (2bs, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,2 (s, 2H); 7,0 (s, 2H); 4,72 (bm, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 3,5-3,3 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=432 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 21 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(2,4,6-trifluorofenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (0,5 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 43 (31 mg) en DCM anhidro (5 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se añadió TFA adicional (0,2 ml), y la solución se agitó a 0ºC durante 2 horas adicionales. La solución se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con AcOEt adicional. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 98:2) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(2,4,6-trifluorofenil)-piperazina-2-carboxílico (18,1 mg).
Este material (18,1 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató a -10ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O-0,08 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO-70ºC): \delta (ppm) 8,6-8,3 (2bs, 2H); 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 6,95 (t, 2H); 4,84 (bd, 1H), 4,67 (bt, 2H); 4,4 (bd, 1H); 3,5-3,1 (m, 6H); 2,86 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=500 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico
Una mezcla del Compuesto Intermedio 47 (77 mg) en EtOH (10 ml) que contenía 2 gotas de ácido acético glacial y paladio al 10% sobre carbono (20 mg) se agitó bajo hidrógeno a 6 atmósferas durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. La concentración en vacío dio un producto bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida (AcOEt/MeOH 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metilamida de ácido 1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico (44 mg). Este material (44 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (3 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 114 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,6-9,4 (bs, 1H); 8,4-8,2 (bs, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,79-7,62 (2s, 1H); 7,05-6,8 (m+dd, 2H); 5,27 (2s, 1H); 4,91-4,64 (2d, 1H); 4,64-4,41 (2d, 1H); 3,6-3,06 (m, 6H); 2,94-2,85 (2s, 3H).
MS (ES/+): m/z = 464 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 23 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluorofenil)-piperazina-2-carboxílico
TFA (2 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 51 (65 mg) en DCM anhidro (10 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante una noche y luego se concentró en vacío. El residuo se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio. La capa acuosa se extrajo con AcOEt adicional. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido 1-(4-fluorofenil)piperazina-2-carboxílico (15 mg). Este material (15 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y se trató a 0ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 42 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (11,9 mg) en forma de un sólido blancuzco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,42 (bs, 1H); 8,25 (bs, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,15-6,8 (m, 6H); 5,14 (m, 1H); 4,68 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 3,6-3,0 (m, 6H); 2,87 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z=396 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 24 Hidrocloruro de (3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-trifluorofenil)-piperazina-2-carboxílico
TFA (1 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 58 (60 mg) en DCM anhidro (4,5 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 16 horas y luego se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-diclorobencil)-metilamida de ácido 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina-2-carboxílico (45 mg - CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf=0,34).
Este material (45 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1 ml) y AcOEt (2 ml) y se trató a -5ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 110 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (25,1 mg).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,82 (bs, 1H); 8,32 (bs, 1H); 7,7-6,9 (m+m, 7H); 5,44 (s, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,14-3,0 (m, 6H); 2,99-2,83 (s+s, 3H).
MS(ES/+): m/z=445 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 25 Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina-2-carboxílico
TFA (1 ml) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto Intermedio 59 (70 mg) en DCM anhidro (4,5 ml), previamente enfriada hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0ºC durante 16 horas y luego se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y concentraron en vacío hasta dar un residuo que se purificó por cromatografía de resolución rápida (DCM/MeOH 9:1) para dar (3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido 1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina-2-carboxílico (54 mg - CCD: DCM/MeOH 9:1, Rf=0,39).
Este material (54 mg) se disolvió en Et_{2}O anhidro (1,6 ml) y se trató a -5ºC con ácido clorhídrico (1 M en Et_{2}O - 115 \mul). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se concentró en vacío. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (36 mg).
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,7 (bs, 1H); 8,3 (bs, 1H); 7,99-7,95 (s+s, 1H); 7,81-7,55 (s+s, 2H); 7,54-7,37 (d+d, 2H); 7,13-6,85 (d+d, 2H); 5,44-5,52 (s+s, 1H); 4,97-4,73 (d+d, 1H); 4,61-4,41 (d+d, 1H); 3,9-3,0 (m, 6H), 3,03-2,92 (s+s, 3H).
MS(ES/+): m/z=513 [M+H-HCl]^{+}.
Ejemplo 26 (3,5-Diclorobencil)metilamida de ácido (+/-) 1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico como una forma cristalina
El Ejemplo 2a (1 g) se suspendió en MeOH (12 ml) y se calentó a 65-70ºC hasta haberse completado la disolución. La mezcla se enfrió hasta 50ºC y luego se filtró y concentró hasta 10 ml. La solución resultante se enfrió de nuevo hasta 20ºC y se añadieron 0,005 g de siembra del Ejemplo 2a. La solución se agitó a lo largo de dos horas antes de la adición lenta (1 hora) de agua (7,5 ml). El sólido se agitó a 20ºC durante 16-18 horas. Al día siguiente, el sólido se filtró y se lavó con MeOH/H_{2}O 6/4 (3 ml). Se secó en vacío a 40ºC durante 18 horas para obtener el compuesto del título (0,9 g); p.f. 169,97ºC.
En la Tabla 1 se reseñan los datos de difracción de polvo de rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 El modelo de difracción en polvo de rayos X del producto del Ejemplo 26 en términos de espaciamientos "d" es como sigue
Ángulo (º2\theta) valor d (A)
14,688 6,026
18,744 4,730
20,812 4,265
21,691 4,094
25,034 3,554
25,687 3,465
25,933 3,433
28,072 3,176 
\newpage
Ejemplos farmacéuticos A. Cápsulas/comprimidos
Ingrediente activo 25,0 mg
PVP 2,5 mg
Celulosa microcristalina 198,5 mg
Croscarmelosa de sodio 2,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede utilizar para rellenar cápsulas de gelatina o se puede comprimir para formar comprimidos utilizando troqueles apropiados. Los comprimidos se pueden revestir utilizando técnicas y revestimientos convencionales.
B. Comprimidos
Ingrediente activo 25,0 mg
Celulosa microcristalina 264,0 mg
Croscarmelosa de sodio 10,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. Luego se añade estearato de magnesio a la mezcla previa. La mezcla, así obtenida, se puede comprimir utilizando troqueles apropiados y los comprimidos se pueden revestir utilizando técnicas y revestimientos convencionales.
C. Infusión
Ingrediente activo 2-50 mg/ml
Solución tampón pH 4,5 adecuada para infusión c.s. hasta 100 ml
(por ejemplo citrato sódico en NaCl 0,9% ó 5% de dextrosa)
La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en una bolsa de plástico.
La afinidad del compuesto de la invención por el receptor de NK_{1} se determinó utilizando el método de afinidad de unión al receptor de NK_{1} midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar [^{3}H]-sustancia P (SP) de receptores de NK_{1} humano recombinantes expresados en membranas de células de ovarios de hámsteres chinos (CHO). Los valores de afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de ligandos de desplazadores (pKi).
Los valores pKi obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención se encuentran dentro del intervalo de 9,40 a 8,00.
La afinidad del compuesto de la invención al transportador de serotonina se determinó utilizando el método de afinidad de unión de hSERT y midiendo in vitro la capacidad de los compuestos para desplazar [^{3}H]-imipramina a partir del transportador de serotonina humana recombinante expresado en membranas de células de riñón embriónico humano HEK293. Los valores de afinidad se expresan como logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de los ligandos del desplazador (pKi).
Los valores pKi obtenidos como la media de al menos dos determinaciones con compuestos representativos de la invención se encuentran dentro del intervalo de 6,31 a 8,95.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I)
8
en donde
R representa halógeno, alquilo C_{1-4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R_{1} es trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno o trifluorometoxi;
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-6};
R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
n y m son, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 3;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R_{1} es trifluorometilo o halógeno y n es 2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde R se selecciona de trifluorometilo, metilo o halógeno, R_{1} es trifluorometilo o halógeno y n es 2, R_{3} es metilo, R_{2} es metilo o hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilbencil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
y formas amorfas y cristalinas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazina-2-carboxílico;
[1-(3,5-diclorofenil)etil]metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-diclorobencil)-(+/-)-metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,4-dibromobencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometilbencil)metilamida de ácido (+/-)-1-(4-trifluorometilfenil)-piperazina-2-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidrocloruro) y solvatos de los mismos.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en terapia.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento estados mediados por taquiquininas (incluida la sustancia P y otras neuroquininas) y/o por la inhibición selectiva de la proteína transportadora de reabsorción de serotonina.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la depresión y/o ansiedad.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende hacer reaccionar un derivado activado del ácido carboxílico (II) o un enantiómero del mismo, con una amina (III),
9
seguido, en caso necesario o deseado, por una o más de las siguientes etapas
1.
separación de cualquier grupo protector;
2.
aislamiento del compuesto en forma de una sal o un solvato del mismo;
3.
separación de un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo en sus enantiómeros.
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