BRPI0613664A2 - antagonistas de beta-lactamil fenilalanina, cisteìna e serina vasopressina - Google Patents

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BRPI0613664A2
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Gary A Koppel
Marvin J Miller
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Azevan Pharmaceuticals Inc
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Abstract

ANTAGONISTAS DE BETA-LACTAMIL FENILALANINA, CISTEINA E SERINA VASOPRESSINA Sâo descritos ácidos 2-(azetidin-2-on-l- ii) alcoxialguilalcanóicos e ácidos 2- (azetidin-2-on-l- il)arilalquilalcanóicos substituidos e seus análogos e derivados. São também descritos métodos para usar os compostos descritos e composições farmacêuticas destes, para tratar estados da doença responsivos ao antagonismo de um ou mais receptores de vasopressina.

Description

"ANTAGONISTA DE 3-LACTAMIL FENILALANINA, CISTEÍNAE SERINA VASOPRESSINA"
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOSEste pedido reivindica o beneficio sob 35 U.S.C. §119(e) do pedido de patente provisório U.S. com No. de Série60/700,673, depositado em 19 de julho de 2005, a totalidadeda descrição da qual está incorporada aqui através dereferência.
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a análogos de ácido2-(azetidin-2-on-l-il)-alcanóico substituído de aminoácidos.Em particular, a invenção se refere a tais análogos de ácidoalcanóico de análogos de fenilalanina, cisteína,homocisteína e homosserina e derivados destes. A presenteinvenção da mesma forma se refere a métodos para tratarmamíferos em necessidade de alívio de estados da doençaassociados com e responsivos ao antagonismo dos receptoresde vasopressina Via, Vib e V2.
ANTECEDENTE
Vasopressina de arginina (AVP) é um neuropeptídeoneuro-hipofisário produzido no hipotálamo, e está envolvidoem muitos processos biológicos no sistema circulatório, nosistema nervoso periférico (PNS), e no sistema nervosocentral (CNS). Em particular, AVP age como umneurotransmissor no cérebro. Vários subtipos de receptor devasopressina f armacologicamente significantes, incluindovasopressina Via, Vib, e V2, foram identificados. Taisreceptores de vasopressina estão envolvidos em váriosestados da doença psiquiátrica, psicológica e decomportamento incluindo depressão, ansiedade, transtornosafetivos, e estresse, como também mediação de nan opióide detolerância à dor. Receptores de vasopressina também estãoenvolvidos em vários processos metabólicos incluindohomeostasia de metabolismo de água, função renal, mediaçãode função cardiovascular, e regulamento de temperatura emmamíferos.
Por exemplo, AVP desempenha um papel importante nocomeço da depressão, um dos mais comuns dos sériostranstornos do CNS. Entre os alvos potenciais para tratardepressão está o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (eixoΗΡΑ), o qual é perturbado em muitos pacientes deprimidos,como também em transtornos afetivos relacionados à estresse(veja, Scott e Dinan, 1998; Serradiel-Le Gal e outros, 2002,as descrições das quais estão aqui incorporadas através dereferência). Normalização da função do eixo HPA parece serum pré-requisito para remissão sustentada de sintomasdepressivos quando o medicamento é utilizado (veja,Steckler, e outros, 1999, as descrições dos quais estão aquiincorporadas através de referência).
Um dos sinais de depressão principal é um nívelelevado de cortisol e ACTH associado com desregulação doeixo HPA (veja, Owens e Nemeroff, 1993; Plotsky e outros,1998, as descrições dos quais estão aqui incorporadasatravés de referência). Hormônio liberador decorticotropina (CRH) e vasopressina de arginina (AVP) são osdois secretagogos de ACTH principais, e estudos pré-clínicose clínicos recentes mostram que AVP é importante na mediaçãode liberação de ACTH durante o estresse psicológico crônico(veja, Scott e Dinan, 1997, 1998, as descrições dos quaisestão aqui incorporadas através de referência). AVP é feitaem neurônios localizados ao núcleo paraventricular dohipotálamo, e a ativação destes neurônios causa a liberaçãode AVP na circulação de portal da eminência mediana. Porém,a resposta de cortisol ao estresse psicológico parece serregulada por AVP, mas não por CRH em voluntários humanossaudáveis ansiosos (veja, Boudarene e outros, 1999, asdescrições dos quais estão aqui incorporadas através dereferência). Estresse psicológico crônico acompanhado pordesregulação do eixo HPA pode contribuir para a etiologia detranstornos afetivos. Foi constatado que muitos pacientescom depressão maior mostra níveis elevados de AVP quedeclina quando a doença mental melhora (veja, van Londen eoutros, 1997 & 2000, as descrições dos quais estão aquiincorporadas através de referência).
AVP também é transportada para o pituitárioanterior onde pode estimular a liberação de ACTH através dainteração com um receptor de Vib nas membranas de célula decorticotrofos. Por exemplo, os ratos seletivamente criadospara comportamento relacionado à ansiedade alta mostradesregulação neste eixo ΗΡΑ. O tratamento com umantagonista de receptor de Vib pode abolir a secreção de ACTHestimulada por CRH, demonstrando uma troca no regulamento deACTH a partir de CRH para AVP (veja, Keck e outros, 1999, asdescrições dos quais estão aqui incorporadas através dereferência). A presença de receptores de Vib em váriasregiões do CNS de rato e CNS de camundongo foi da mesmaforma demonstrada. Acredita-se, portanto, que antagonistasde Vib que penetram o CNS podem ter maior potencialterapêutico para transtornos afetivos relacionados aoestresse. Atualmente, não há nenhum antagonista devasopressina que seja capaz de cruzar a barreirahematoencefálica (Serradeil-Le Gal e outros 2002). Há damesma forma evidência clinica e pré-clincia que avasopressina, agindo através de um receptor de Vib,contribui para um subtipo de depressão maior associado comestresse crônico e desregulação do eixo HPA (veja, Boudarenee outros, 1999; Griebel e outros, 2002; Scott e Dinan, 1997,1998, as descrições dos quais estão aqui incorporadasatravés de referência).
Foi relatado que doenças cardiovasculares sãoresponsáveis pela causa maior de hospitalizações emindivíduos com 65 anos de idade e mais velhos. Foidemonstrado que AVP contribui para a fisiopatologia eprogresso de cardiopatia, incluindo insuficiência cardíacacongestiva (veja, Schrier & Abraham "Hormones andhemodynamics in heart failure, "N. Engl. J. Med. 341:577-585 (1999); Thibonnier "Vasopressin receptor antagonistsin heart failure," Curr. Op. Pharmacology 3:683-687(2003); Lee e outros, "Vasopressin: A new target for thetreatment of heart failure," Am. Heart J. 146:9-18 (2003),as descrições dos quais estão aqui incorporadas porreferência) . Além disso, a fisiologia coordenada dossistemas renal/cardiovascular contribui para o desempenhocardíaco normal e homeostasia. Desse modo, AVP tambémdesempenha um papel importante no equilíbrio eletrolítico eágua, regulamento de volume de sangue, tônus do músculo lisovascular e metabolismo e contratilidade cardíaca. Cada umdestes é o fator principal que afeta o desempenho do coraçãoe sua capacidade de encontrar as demandas do corpo. AVPafeta todos estes fatores, em particular através de ativaçãodos receptores de Via e V2. Receptores de vasopressina Vxaestão localizados no músculo liso vascular e cardiomiócitos,promovendo a síntese de proteína de célula miocárdica evasoconstrição e crescimento, respectivamente. Receptores devasopressina V2 são localizados nos duetos coletores denéfrons na reabsorção de água livre promotora de rim.Pequenas mudanças na osmolaridade de plasma são sentidasatravés de receptores no hipotálamo, que regula a liberaçãoneurosegregativo de AVP a partir da glândula pituitária. Comestimulação osmótica, níveis de AVP de plasma podem elevar-se a partir de um nível basal de 3-4 pg/ml a 9-10 pg/ml.Estas mudanças modestas no nível de neuro-hormônio de AVP,de comum acordo com o sistema de renina-angiotensina-aldosterona, regulam a água do dia-a-dia e equilíbrio deeletrólito em indivíduos saudáveis.
Entretanto, foi relatado que o papel de AVP nafisiologia cardiovascular de indivíduos saudáveis é mínimo,e para essas pessoas, doses suprafisiológicas de neuro-hormônio são necessárias para afetar a pressão sangüínea,contratilidade cardíaca e fluxo de sangue coronário. Aocontrário, AVP desempenha um papel substantivo em pacientescom insuficiência cardíaca. Por exemplo, foi observado queníveis de plasma basal de AVP são elevados em pacientes cominsuficiência cardíaca quando comparados aos controlessaudáveis, particularmente aqueles que da mesma formaapresentam-se com hiponatremia (veja, Goldsmith, "Conqestiveheart failure: potencial role of arginine vasopressinantagonists in the therapy of heart failure," Congest. HeartFail. 8:251-6 (2002); Schrier e Ecder, (2001), as descriçõesdos quais estão aqui incorporadas através de referência).Além disso, a diurese de água prejudicada nos pacientes cominsuficiência cardíaca congestiva (CHF) que leva ao volumede sangue aumentado, hiponatremia, edema, e ganho de peso,está anexada a AVP. Com insuficiência cardíaca, elevações naAVP de plasma leva à resistência vascular periféricaaumentada e pressão de cunha capilar pulmonar enquantoreduzindo o rendimento cardíaca e volume do acidentevascular. Além disso, evidência adicional sugere que AVPcontribui para a característica de miocárdio hipertrófico docoração com lesão (veja, Nakamura e outros, "Hypertrophicgrowth of cultured neonatal rat heart cells mediated byvasopressin Vla receptor," Eur J Pharmacol 391:39-48 (2000);Bird e outros, "Significant reduction in cardiac fibrosisand hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (SHR)trated with a Vla receptor antagonist," (resumo) Circulation104:186 (2001), as descrições dos quais estão aquiincorporadas através de referência) , e estudoscelulares/moleculares demonstraram que da mesma forma ativauma cascata sinalizadora que promove a fibrose miocárdicatipicamente vista com progresso da doença.
Modificação estrutural de vasopressina forneceuvários agonistas de vasopressina (veja, Sawyer, Pharmacol.Reviews, 13:255 (1961)). Além disso, vários antagonistas depeptideo de vasopressina potentes e seletivos foramdescritos (veja, Lazslo e outros, Pharmacological Reviews,43:73-108 (1991); Mah e Hofbauer, Drugs of the Future,12:1055-1070 (1987); Manning e Sawyer, Trends inNeuroscience, 7:8-9 (1984)). Além disso, novas classesestruturais de antagonistas de vasopressina de não peptidila(veja, Yamamura e outros, Science, 275:572-574 (1991);Serradiel-Le Gal e outros, Journal of ClinicaiInvestigation, 92:224-231 (1993); Serradiel-Le Gal e outros,Biochemical Pharmacology, 47 ( 4) : 633-641 (1994)).
Finalmente, a classe estrutural geral de ésteres de ácido 2-(azetidin-2-on-l-il)acético substituídos e amidas sãoconhecidas como intermediários sintéticos para a preparaçãode antibióticos de β-lactam (veja, Patente U.S. No.4.751.299).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi descoberto que certos compostos dentro daclasse geral de ácidos 2-(azetidin-2-em-l-il)alcanóicossubstituídos e derivados destes são antagonistas dereceptores de vasopressina, inclusive receptores devasopressina Via, Vib e V2. Descritos aqui estão análogos deácido alcanóico 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos defenilalanina, cisteína, homocisteína, e homosserina, eanálogos, homólogos e derivados destes. Também aquidescritas estão composições farmacêuticas que incluemquantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de ácidoalcanóico aqui descritos para tratar doenças e distúrbiosque são responsivos ao antagonismo de um ou mais receptoresde vasopressina, tais como receptores de Via, Vib ou V2.Além disso, métodos úteis para tratar doenças e estados dedoença que estão associados com disfunção de vasopressina, eque são responsivos ao antagonismo de um receptor devasopressina, tais como receptores de Via, Vib ou V2, ou umacombinação destes, em um mamífero são descritos. Alémdisso, processos para preparar análogos de ácido alcanóico2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos de fenilalanina,cisteína,homocisteína e homosserina, e vários análogos edestes são descritos.
Em uma modalidade ilustrativa da invenção,de fórmula 20 (I) são descrito:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
Q é oxigênio, enxofre, ou enxofre oxidado,-S(O)- e -SO2-;
η é 1 ou 2;
A é R5O-, amino monossubstituído, aminodissubstituido, ou um heterociclo contendo nitrogênioopcionalmente substituído anexado a um nitrogênio;
R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R2 é hidrogênio, alquila, inclusive alquila Ci-C6,alquenila, inclusive alquenila C2-C6, tal como vinila,alila, e similares, alquinila, inclusive alquinila C2-C6,tal como etinila, propinila, e similares, alcóxi, inclusivealcóxi Ci-C4, alquiltio, inclusive alquiltio Ci-C4, halo,haloalquila, tal como trifluorometila, trifluorocloroetila,e similares, ciano, formila, alquilcarbonila, inclusivealquilcarbonila C1-C3, alcoxicarbonila, ou um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R8,CONR8R8', e -NR8 (COR9) ;
R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureído,que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupoheterociclila contendo nitrogênio anexado a um átomo denitrogênio;
R4 é alquila, inclusive alquila C1-Cg, alquenila,inclusive alquenila C2-C6, alquinila, inclusive alquinilaC2-C6, cicloalquila, inclusive cicloalquila C3-C8,cicloalquenila, inclusive cicloalquenila C3-C9, tais comolimonenila, pinenila, e similares, alquilcarbonila,inclusive alquilcarbonila C1-C3, opcionalmente arilasubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,inclusive aril(alquila C1-C4), arilaloalquila opcionalmentesubstituída, arilalcoxialquila opcionalmente substituída,arilalquenila opcionalmente substituída, inclusivearil(alquenila C2-C4), arilaloalquenila opcionalmentesubstituída, ou arilalquinila opcionalmente substituída,inclusive aril(alquinila C2-C4);
R5 é selecionado a partir de hidrogênio,alquila, inclusive alquila Ci-C6, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, alcoxialquila, incluindo (alcóxi Ci-C4)-(alquila Ci-C4) , arilalquila opcionalmente substituída,inclusive aril(alquila Ci-C4) , heterociclila,heterociclil(alquila Ci-C4), e R6R7N-(alquila C2-C4), ondeheterociclila está independentemente em cada ocorrênciaselecionada a partir de tetraidrofurila, morfolinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinilaou quinuclidinila; onde a dita morfolinila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila ouquinuclidinila é opcionalmente N-substituída com alquilaCi-C4 ou opcionalmente aril(alquila Ci-C4) substituída;
R5 é selecionado a partir do grupo que consisteem -SR, -S(O)R15, -SO2R15, alquila C1-C6, cicloalquilaC3-C8, (alcóxi Ci-C4)-(alquila Ci-C4), arilalquilaopcionalmente substituída, inclusive aril(alquila Ci-C4),heterociclila, heterociclil (alquila Ci-C4), e R6,R7'n-(alquila C2-C4) ; onde heterociclila está independentementeem cada ocorrência selecionada a partir de tetraidrofurila,morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,homopiperazinila ou quinuclidinila; onde a dita morfolinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinilaou quinuclidinila é opcionalmente n-substituída com alquilaCi-C4 ou aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída;
R6 é hidrogênio ou alquila, inclusive alquilaCi-C6, e R7 é alquila, inclusive alquila Ci-C6,cicloalquila, inclusive cicloalquila C3-C8, arilaopcionalmente substituída, ou arilalquila opcionalmentesubstituída, inclusive aril(alquila Ci-C4); ou R6 e R7tomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexado paraformar um heterociclo, tais como pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila e homopiperazinila;
onde a dita piperazinila ou homopiperazinila é opcionalmenteN-substituída com R13;
R6' é hidrogênio ou alquila, inclusive alquilaC1-C6, e R7' é alquila, inclusive alquila Ci-C6,cicloalquila, inclusive cicloalquila C3-C8, opcionalmentearila substituída, ou arilalquila opcionalmente substituída,inclusive aril (alquila Ci-C4); ou R6' e R7' é tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio anexado para formar umheterociclo, tais como pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, piperazinila e homopiperazinila; onde a ditapiperazinila ou homopiperazinila é opcionalmente N-substituída com R13;
R8 e R8' são cada qual independentementeselecionado em cada exemplo a partir de hidrogênio, alquila,inclusive alquila C1-C6, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída, inclusivearil (alquila Ci-C4); ou R8 e R8' são tomados juntamente com oátomo de nitrogênio anexado para formar um heterociclo, taiscomo pirrolidinila opcionalmente substituída, piperidinila,morfolinila, piperazinila e homopiperazinila;R9 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila,inclusive alquila C1-C6, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, alcoxialquila, inclusive (alcóxi C1-C4)-(alquila Ci-C4) , arila opcionalmente substituída,arilalquila opcionalmente substituída, inclusivearil(alquila Ci-C4), heteroarila opcionalmente substituída,heteroarilalquila opcionalmente substituída, inclusiveheteroaril (alquila Ci-C4) e R8R8'N-(alquila C1-C4);
R13 e R13' são cada qual independentementeselecionado a partir de hidrogênio, alquila, inclusivealquila C1-C6, cicloalquila, inclusive cicloalquila C3-C8,alcoxicarbonila, inclusive alcoxicarbonila C1-C4,ariloxicarbonila opcionalmente substituída, arilalquilaopcionalmente substituída, inclusive aril(alquila C1-C4)e ariloíla opcionalmente substituída;
R15 é selecionado a partir do grupo que consiste emalquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, (alcóxi C1-C4)-(alquila C1-C4), aril(alquila C1-C4) opcionalmente-substituída, Y'-, Y1-(alquila C1-C4) e R6,R7'N-(alquila C2-C4); e
hidrato, solvatos e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes;
contanto que quando Q for oxigênio, η seja 2 e R5'não seja -SR15, -S(O)R15 ou -SO2R15.
Em outra modalidade ilustrativa da invenção,compostos de fórmula (II) são descritos:em que:
Arila é um grupo aromático monociclico oupolicíclico opcionalmente substituído;
m é 1,2,3 ou 4; e
A, R1, R2, R3 e R4 são como definido na fórmula
(I); e
hidrato, solvatos e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes.
Em outra modalidade ilustrativa da invenção,compostos de fórmula (III) são descritos:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
Arila é um grupo aromático monociclico oupolicíclico opcionalmente substituído;
Q' é oxigênio, enxofre, ou -CH2-;
η1 é 0, 1 ou 2;
m' é 0, 1 ou 2; e
A, R1, R2, R3 e R4 são como definido na fórmula
(I) ; e
hidrato, solvatos e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes;
contanto que quando Q' for oxigênio, n' seja 2; equando Q for enxofre, n' seja 1 ou 2.Em um aspecto, compostos de fórmula (I) sãodescritos, em que Q é oxigênio e η é 2. Em outro aspecto,compostos de fórmula (I) são descritos, em que Q é enxofre eη é 1 ou 2. Em outro aspecto, compostos de fórmula (I) sãodescritos, em que Q é enxofre, η é 1 e R5' é alquila ouarilalquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto,compostos de fórmula (I) são descritos, em que Q é enxofre,η é 2 e R5' é alquila ou arilalquila opcionalmentesubstituída.
Em um aspecto dos compostos de fórmulas (II) e(III), Arila é fenila opcionalmente substituída, inclusivefenila, alquilfenila, hidroxifenila, alcoxifenila,halofenila, cianofenila e similares; piridinilaopcionalmente substituída, inclusive 2-, 3- e 4-piridinila,alquil 2-, 3- e 4-piridinila, halo 2-, 3- e 4-piridinila esimilares; e naftila opcionalmente substituída, inclusive 2-e 3-naftila, alquilnaftila, hidroxinaftila, alcoxinaftila,halonaftila e similares.
Deve ser entendido que vários aspectos dasfórmulas aqui descritas podem ser selecionados em muitascombinações. Ilustrativamente, para quaisquer dos compostosde fórmulas (I), (II) ou (III), são selecionados compostosonde R2 é hidrogênio, R4 é um arilalquenila e A é um aminomonossubstituído, um amino dissubstituído, ou um heterociclocontendo nitrogênio opcionalmente substituído. Emvariações, compostos são selecionados, onde R2 é hidrogênioou metila, R4 é uma arilalquila e A é um aminomonossubstituído, um amino dissubstituído ou um heterociclocontendo nitrogênio opcionalmente substituído. Em outracombinação ilustrativa para compostos de fórmulas (I) e(III), R2 é hidrogênio, R4 é uma arilalquila e Q ou Q' éenxofre. Em variações, A é um amino monossubstituído, umamino dissubstituído ou um heterociclo contendo nitrogênioopcionalmente substituído e η ou n' é 1. Em outrasvariações, R1 é hidrogênio e em ainda outras variações, R4 émais especificamente feniletenila opcionalmente substituída.Também dever ser entendido que tais variações podem sertambém combinadas para definir subgrupos de compostosselecionados a partir da invenção aqui descrita.
Em outra modalidade, composições farmacêuticas sãoaqui descritas, onde as composições farmacêuticas incluem umou mais dos compostos aqui descritos, incluindo porém nãolimitado aos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III), e/ouanálogos2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos defenilalanina, cisteína, homocisteína e homosserina ederivados e análogos destes aqui descritos e combinaçõesdestes. Os análogos 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos defenilalanina, cisteína, homocisteína e homosserina ederivados e análogos destes, incluem compostos de fórmulas(I), (II) ou (III) . As composições farmacêuticas aquidescritas também incluem um ou mais portadores, diluentese/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em umaspecto ilustrativo, composições farmacêuticas sãodescritas, as quais exibem atividade oral e/oubiodisponibilidade oral. Em outro aspecto ilustrativo,composições farmacêuticas são descritas, as quais permitemos análogos 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos defenilalanina, cisteína, homocisteína e homosserina, ederivados e análogos destes para cruzar a barreirahematoencefálica.
Em outra modalidade, métodos para tratar estadosde doença responsivo ao antagonismo de um receptor devasopressina ViaiVib e/ou V2, em um mamífero em necessidadede tal tratamento são descritos. Os métodos compreendem aetapa de administrar ao mamífero uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de um ou mais dos compostos aquidescritos, incluindo, porém não limitado aos compostos defórmulas (I), (II) ou (III), e/ou análogos 2-(azetidin-2-em-1-il)-substituídos de fenilalanina, cisteína, homocisteína ehomosserina e derivados e análogos destes aqui descritos, ecombinações destes. Em outra modalidade, os métodoscompreendem a etapa de administrar ao mamífero umacomposição que contém uma quantidade farmaceuticamenteeficaz de um ou mais análogos 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos de fenilalanina, cisteína, homocisteína ehomosserina e derivados e análogos destes aqui descritos eum portador, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.
Estados de doença ilustrativos, os quais sãoresponsivos ao antagonismo de um ou mais dos receptores devasopressina Via, Vib e/ou V2, e tratáveis pelos métodos aquidescritos, incluem várias doenças mentais relacionadas aoestresse, depressão, ansiedade, distúrbios afetivos, doençaobsessivo-compulsiva, impulsividade, distúrbios agressivos esimilares; doenças que afetam homeostasia de água, funçãorenal, inibição da renovação de fosfatidilinositol,regulagem de temperatura e similares; doenças associadas comnáusea, êmese e dor; e várias doenças cardiovasculares,insuficiência cardíaca congestiva inclusive, distúrbios oucondições associadas com agregação plaqueada, e similares.Além disso, métodos para tratar outros estados de doença econdições tratáveis por, por exemplo, antagonismo dereceptor de oxitocina, antagonismo de receptor detaquicinina, antagonismo de receptor de neurocinina 1,antagonismo de receptor de neurocinina 2, e similares sãoaqui descritos, onde o método inclui a etapa de administrara um paciente em necessidade de alívio de um tal estado dedoença ou condição, uma quantidade eficaz de um ou maisanálogos 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos defenilalanina, cisteína, homocisteína e homosserina ederivados e análogos destes aqui descritos, inclusive oscompostos de fórmulas (I), (II) ou (III); ou o método incluia etapa de administrar a um paciente em necessidade dealívio de uma tal condição ou estado de doença, umacomposição aqui descrita, onde a composição inclui umaquantidade eficaz de um ou mais análogos 2-(azetidin-2-em-l-il)-substituídos de fenilalanina, cisteína, homocisteína ehomosserina e derivados e análogos destes aqui descritos,inclusive os compostos de fórmulas (I), (II) ou (III) e umportador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
A FIG. 1 mostra afinidade de ligação, de Vib humana(Ki = 0,07 nM) do Exemplo 9B através de um ensaio de ligaçãocompetitivo connduzido em células de CHO transfectadas comreceptor de Vla humana.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os termos químicos gerais empregados nas fórmulasaqui descritas têm seus significados ordinários habituais.
Por exemplo, o termo "alquila" refere-se a um hidrocarbonetosaturado, de cadeia reta ou opcionalmente ramificada,incluindo, porém não limitado a metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, 2-pentila, 3-pentila, neopentila, hexila, heptila,octila e similares.
0 termo "cicloalquila" refere-se a hidrocarbonetosaturado, de cadeia reta ou opcionalmente ramificada, pelomenos uma porção da qual forma um anel, incluindo, porém nãolimitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,metilciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila esimilares.
0 termo "alquenila" refere-se a um hidrocarboneto,de cadeia reta ou opcionalmente ramificada que inclui pelomenos uma ligação dupla, incluindo, porém não limitada a,vinila ou etenila, alila ou propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-metil-2-propenila, butadienila, e similares.
0 termo "alquinila" refere-se a uma hidrocarbonetosaturado, de cadeia reta ou opcionalmente ramificada queinclui pelo menos uma ligação tripla, incluindo porém nãolimitado a, etinila, propinila, 1-butinila, hex-4-en-2-inila,e similares.
O termo "arila" refere-se a um anel aromático ouanel heteroaromático e inclui tais grupos como furila,pirrolila, tienila, piridinila, tiazolila, oxazolila,isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, fenila,piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiadiazolila,oxadiazolila, naftila, indanila, fluorenila, quinolinila,isoquinolinila, benzodioxanila, benzofuranila, benzotienila,e similares.
O termo "opcionalmente substituído" refere-se àsubstituição de um ou mais, ilustrativamente a partir de uma cerca de três, átomos de hidrogênio com um ou maissubstituintes. Substituintes incluem, porém não sãolimitados a tais grupos como alquila Ci-C4, alcóxi Ci-C4,alquiltio Ci-C4, hidróxi, nitro, halo, carbóxi, ciano,haloalquila C1-C4, haloalcóxi Ci-C4, amino, carbamoíla,carboxamido, amino, alquilamino, dialquilamino,alquilalquilamino, alquilsulfonilamino Ci-C4, e similares.
O termo "heterociclo" refere-se a uma estruturacíclica não-aromática que possui um ou mais heteroátomos,tais como nitrogênio, oxigênio, enxofre, e similares einclui tais grupos como tetraidrofurila, morfolinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila,quinuclidinila, e similares.
O termo "alcóxi" refere-se a um substituintealquila ou cicloalquila anexado através de um oxigênio, einclui tais grupos como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, terc-butóxi, e similares.
O termo "acila" inclui termos tais como"alcanoíla" e "aroíla" e refere-se a alquila, alquenila,alquila, arila, e similares anexados através de um grupocarbonila. ilustrativamente, acila é formila, acetila,propanoila, butanoila, pentanoila, cicloexanoila, benzoilaopcionalmente substituída, e similares.
O termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo eiodo.
O termo "alcanoilóxi" inclui tais grupos comoformilóxi, acetóxi, n-propionóxi, n-butiróxi, pivaloilóxi ecomo grupos alcanoilóxi similares.
Os termos "alquila Ci-C4 opcionalmentesubstituída", "cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída"e "alquenila C2-C4 opcionalmente substituída" refere-se aalquila, cicloalquila ou alquenila, respectivamente,opcionalmente substituída com um substituinte como aquidescrito, incluindo, porém não limitado a hidróxi, hidróxiprotegido, alquila, carboxila protegida, carbamoíla,benziltio, alquiltio, e similares.
O termo "(alquila C1-C4)" quando empregado em porexemplo "aril(alquila Ci-C4)", " (alcóxi C1-C4)-(alquilaC1-C4)", e similares, refere-se a uma cadeia de alquiladivalente saturada linear ou ramificada a partir de um aquatro carbonos que têm por exemplo arila, alcóxi C1-C4, esimilares, como um substituinte e inclui tais grupos comopor exemplo benzila, fenetila, fenpropila, α-metilbenzila,metoximetila, etoxietila, e similares.O termo "fenila opcionalmente substituída" sãoconsiderados como referindo-se a uma radical de fenilaopcionalmente substituído com um ou mais substituintes cadaqual independentemente selecionados, tais como alquila C1-C4, alcóxi Cx-C4, hidróxi, halo, nitro, trifluorometila,sulfonamido, ciano, carbamoíla, amino, mono(alquil Ci-C4)amino, di(alquila Ci-C4) amino, alquilsulfonilamino Ci-C4 eindol-2-ila.
O termo "amino protegido" refere-se a aminaprotegida por um grupo de proteção que pode ser empregadopara proteger o nitrogênio, tal como o nitrogênio no anel deβ-lactam, durante a preparação ou reações subseqüentes.
Exemplos de tais grupos são benzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenila, trialquilsilila, por exemplo, trimetilsilila,e similares.
0 termo "carbóxi protegido" refere-se ao grupocarbóxi protegido ou bloqueado por um grupo de proteçãoconvencional geralmente empregado para o bloqueio temporáriodo carbóxi acídico. Exemplos de tais grupos incluem alquilainferior, por exemplo, terc-butila, alquila inferior halo-substituída, por exemplo 2-iodoetila e 2,2,2-tricloroetila,benzila e benzila substituída, por exemplo 4-metoxibenzila e4-nitrobenzila, difenilmetila, alquenila, por exemplo alila,trialquilsilila, por exemplo, trimetilsilila e terc-butildietilsilila e como grupos de proteção de carbóxi.
Deve ser entendido que nas modalidades aquidescritas, uma variação ilustrativa de alquila é alquila Ci-C6, tais como metila, etila, propila, prop-2-ila, esimilares; uma variação ilustrativa de alquenila é alquenilaC2-C6, tais como vinila, alila, e similares; uma variaçãoilustrativa de alquinila é alquinila C2-C6, tais comoetinila, propinila, e similares; uma variação ilustrativa dealcóxi é alcóxi Ci-C4, tais como metóxi, pent-3-óxi, esimilares; uma variação ilustrativa de alquiltio é alquiltioC1-C4, tais como etiltio, 3-metilbuti-2-iltio, e similares;uma variação ilustrativa de alquilcarbonila éalquilcarbonila Ci-C3, tais como acetila, propanoila esimilares; uma variação ilustrativa de cicloalquila écicloalquila C3-C5; uma variação ilustrativa decicloalquenila é cicloalquenila C3-Cg, tais como limonenila,pinenila, e similares; uma variação ilustrativa dearilalquila opcionalmente substituída é aril(alquila C1-C4)opcionalmente substituída; uma variação ilustrativa dearilalquenila opcionalmente substituída é aril(alquenila C2-C4) opcionalmente substituída; uma variação ilustrativa dearilalquinila opcionalmente substituída é aril(alquinila C2-C4) opcionalmente substituída; uma variação ilustrativa dealcoxialquila é (alcóxi C1-C4)-(alquila C1-C4); uma variaçãoilustrativa de heteroarilalquila opcionalmente substituída éheteroaril(alquila C1-C4) opcionalmente substituída; e umavariação ilustrativa de alcoxicarbonila é alcoxicarbonilaC1-C4.
O termo "antagonista", quando aqui empregado,refere-se a um antagonista total ou parcial. Ao mesmo tempoem que um antagonista parcial de qualquer atividadeintrínseca pode ser útil, os antagonistas parciaisilustrativamente mostram pelo menos cerca de 50% de efeitode antagonista, ou pelo menos cerca de 80% de efeitoantagonista. O termo também inclui compostos que sãoantagonistas totais do receptor de vasopressina Vib. Éapreciado que métodos ilustrativos aqui descritos requeremquantidades terapeuticamente eficazes de antagonistas dereceptor de vasopressina Vib; portanto, compostos que exibemantagonismo parcial ao receptor de vasopressina Vib, podeser administrados em doses mais altas para exibir atividadeantagonista suficiente para inibir os efeitos devasopressina ou um agonista de vasopressina.
Em um aspecto dos compostos de fórmula (I), A éamino monossubstituido, amino dissubstituido ou umheterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituídoanexado a um nitrogênio.
Em outro aspecto, compostos de fórmula (I) sãodescritos, em que Q é oxigênio e η é 2. Em outro aspecto,compostos de fórmula (I) são descritos, em que Q é enxofre eη é 1 ou 2. Em outro aspecto, compostos de fórmula (I) sãodescritos, em que Q é enxofre, η é 2, e R5' é alquila ouarilalquila opcionalmente substituída. Em outro aspecto,compostos de fórmula (I) são descritos, em que Q é enxofre,η é 2 e R5' é alquiltio ou arilalquiltio opcionalmentesubstituído.
Em um aspecto dos compostos de fórmulas (II) e(III), Arila é fenila opcionalmente substituída, inclusivefenila, alquilfenila, hidroxifenila, alcoxifenila,halofenila, cianofenila, e similares; piridinilaopcionalmente substituída, inclusive 2-, 3- e 4-piridinila,alquil 2-, 3- e 4-piridinila, halo 2-, 3- e 4 piridinila, esimilares; e naftila opcionalmente substituída, inclusive 2-e 3-naftila, alquilnaftila, hidroxinaftila, alcoxinaftila,halonaftila, e similares.
Em outro aspecto, compostos de fórmula (II) sãodescritos, em que Arila é fenila opcionalmente substituída,inclusive fenila, alquilfenila, hidroxifenila, alcoxifenila,halofenila, cianofenila, e similares; piridinilaopcionalmente substituída, inclusive 2-, 3- e 4-piridinila,alquil 2-, 3- e 4-piridinila, halo 2-, 3- e 4-piridinila, esimilares; e naftila opcionalmente substituída, inclusive 2^e 3-naftila, alquilnaftila, hidroxinaftila, alcoxinaftila,halonaftila, e similares.
Em outro aspecto, compostos de fórmula (II) sãodescritos, em que R5' é alquila opcionalmente substituída,inclusive alquila Ci-C6, alquila Ci-C4 e alquila Ci-C2opcionalmente substituída. Em outro aspecto, compostos defórmula (II) são descritos, em que R5' é aril (alquila C1-C4)opcionalmente substituída, inclusive fenil(alquila C1-C4) ouaril(alquila C1-C2) opcionalmente substituída.
Em outro aspecto, compostos de fórmula (III) sãodescritos em que n' em' são cada qual o número inteiro 1.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (II) e(III) são descritos, em que Arila é fenila opcionalmentesubstituída. Em outro aspecto, compostos de fórmulas (II) e(III) são descritos, em que m e m1 são cada qual um númerointeiro 1.Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino monossubstituido.Em outro aspecto, compostos de fórmula (I) são descritos, emque A é um amino dissubstituido. Em outro aspecto,compostos de fórmula (I) são descritos, em que A é umheterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituídoanexado a um nitrogênio.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um grupo amino da fórmulaR14XN-; onde R14 é selecionado a partir do grupo que consisteem hidrogênio, hidróxi, alquila, inclusive alquila Ci-C6,alcoxicarbonila, inclusive alcoxicarbonila Ci-C4, e benzila;e onde X é selecionado a partir do grupo que consiste emalquila, inclusive alquila Ci-C6, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, alcoxialquila, inclusive (Ci-C4 alcóxi)-(Ci-C4 alquil), arila opcionalmente substituída, arilalquilaopcionalmente substituída, inclusive aril(alquila Ci-C4)opcionalmente substituída e um grupo Y, Y-(alquila C1-C4),R6R7N- e R6R7N-(alquila C2-C4), onde Y é um heterociclo. Emuma variação dos compostos de fórmulas (I), (II) e (III),R14 é hidrogênio.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um heterociclo que tem afórmula R14XN-, onde R14 e X são tomados juntos com o átomode nitrogênio anexado para formar o heterociclo, tal como umheterociclo selecionado a partir do grupo que consiste empirrolidinila, piperidinila, piperazinila ehomopiperazinila; onde o heterociclo é opcionalmentesubstituído com R10, R12, R6R7N- ou R6R7N-(alquila Ci-C4) comodefinido acima.
Em uma variação, compostos de fórmulas (I), (II) e(III) são descritos, em que R14 e X são tomados juntos com oátomo de nitrogênio anexado para formar piperidinilaopcionalmente substituída na posição 4 com hidróxi, alquila,inclusive alquila C1-Ce, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, alcóxi, inclusive alcóxi Ci-C4,alcoxicarbonila, inclusive (alcóxi Ci-C4Jcarbonila,hidroxialquiloxialquila, inclusive (hidróxi(alquilóxiC2-C4) )-(alquila C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquila, inclusiveR6R7N, -(alquila Ci-C4), difenilmetila, arila opcionalmentesubstituída, aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituídaou piperidin-l-il(alquila Ci-C4).
Em outra variação, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos em que R14 e X são tomados juntos como átomo de nitrogênio anexado para formar piperazinilaopcionalmente substituída na posição 4 com alquila,inclusive alquila Ci-C6, cicloalquila, inclusivecicloalquila C3-C8, arila opcionalmente substituída,arilalquila opcionalmente substituída, inclusivearil(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída, a-metilbenzila, e similares, N-alquil acetamid-2-ila,inclusive N-(alquila C1-C5) acetamid-2-ila, N-(cicloalquil)acetamid-2-ila, inclusive N-(cicloalquila C3-Cs) acetamid-2-ila, R6R7N-, R6'R7|N- ou alcoxicarbonila, inclusive (alcóxiCi-C4) carbonila.
Em outra variação, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino dissubstituidotendo a fórmula R14XN-, onde R14 e X são tomados juntos com oátomo de nitrogênio anexado para formar piperidinilaopcionalmente substituída na posição 4 com alquila,inclusive alquila Ci-C4, ou heterociclil(alquila Ci-C4).
Em outra variação, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino dissubstituidotendo a fórmula R14XN- onde R14 e X são tomados juntos com oátomo de nitrogênio anexado para formar piperidinilaopcionalmente substituída na posição 4 compiperadinil(alquila Ci-C4), piperazinil(alquila C1-C4) oupirrolidinil(alquila Ci-C4) .
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino monossubstituído.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II) e (III)são descritos, em que A é um amino dissubstituido. Em outroaspecto, compostos de fórmulas (I), (II) e (III) sãodescritos, em que A é um heterociclo contendo nitrogênioopcionalmente substituído anexado a um nitrogênio.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino monossubstituídotendo a fórmula XNH-, onde X é selecionado a partir do grupoque consiste em alquila, inclusive alquila C1-Ce,cicloalquila, inclusive cicloalquila C3-C8, alcoxialquila,inclusive (alcóxi C1-C4)-(alquila C1-C4), arila opcionalmentesubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,inclusive aril(alquila C1-C4) opcionalmente substituída e umgrupo Y, Y-(alquila C1-C4), R6R7N- e R6R7N- (alquila C2-C4),onde Y é um heterociclo.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um amino dissubstituidotendo a fórmula R14XN-; onde R14 é selecionado a partir dogrupo que consiste em hidróxi, alquila, inclusive alquilaCi-C6, alcoxicarbonila, inclusive alcoxicarbonila Ci-C4 ebenzila; e onde X é selecionado a partir do grupo queconsiste em alquila, inclusive alquila Ci-C6, cicloalquila,inclusive cicloalquila C3-Cg, alcoxialquila, inclusive(alcóxi Ci-C4)-(alquila Ci-C4), arila opcionalmentesubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,inclusive aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída e umgrupo Y, Y-(alquila Ci-C4), R6R7N- e R6R7N-(alquila C2-C4),onde Y é um heterociclo.
Em outro aspecto, compostos de fórmulas (I), (II)e (III) são descritos, em que A é um heterocicloopcionalmente substituído que tem a fórmula R14XN-, onde R14e X são tomados juntos com o átomo de nitrogênio anexadopara formar o heterociclo, tal como um heterocicloselecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila,piperidinila, piperazinila e homopiperazinila; onde oheterociclo é opcionalmente substituído com R10, R12, R6R7N-ou R6R7N-(alquila Ci-C4) como definido acima.
Em outro aspecto, compostos das fórmulas (I),(II), e (III) são descritos em que R14 e X, são tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio anexado para formarpiperidinila opcionalmente substituída na posição 4 comhidróxi, alquila, incluindo alquila Ci-C6, incluindocicloalquila C3-C8, alcóxi, incluindo alcóxi Ci-C4,alcoxicarbonila, incluindo (alcóxi Ci-C4)carbonila,hidroxialquiloxialquila, incluindo (hidróxi(alquilóxi C2-C4) ) - (alquila C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquila, incluindo R6R7N-(alquila Ci-C4) , difenilmetila, arila opcionalmentesubstituída, aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída,ou piperidin-l-il(alquila C1-C4).
Em outro aspecto, compostos das fórmulas (I),(II), e (III) são descritos em que R14 e X são tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio anexado para formarpiperazinila opcionalmente substituída na posição 4 comalquila, incluindo alquila C1-Ce, cicloalquila, incluindocicloalquila C3-Cg, arila opcionalmente substituída,arilalquila opcionalmente substituída, incluindoaril(alquila C1-C4) opcionalmente substituída), a-metilbenzila, e similares, n-alquilacetamid-2-ila, incluindon-(alquila C1-C5) acetamid-2-ila, n-(cicloalquila) acetamid-2-ila, incluindo n-(cicloalquila C3-Cs)acetamid-2-ila,R6R7n-, R6R7'n-, ou alcoxicarbonila, incluindo (alcóxi C1-C4)carbonila.
Compostos ilustrativos das fórmulas (I), (II), e(III) são descritos em que A é um amino dissubstituído tendoa fórmula R14XN-, onde R14 e X são tomados juntamente com oátomo de nitrogênio anexado para formar piperadinilaopcionalmente substituída na posição 4 com alquila,incluindo alquila C1-C4, ou heterociclil(alquila C1-C4).
Compostos ilustrativos das fórmulas (I), (II), e(III) são descritos, em que A é um amino dissubstituídotendo a fórmula R14XN- onde R14 e X são tomados juntamentecom o átomo de nitrogênio anexado para formar piperadinilaopcionalmente substituída na posição 4 compiperadinil(alquila C1-C4) , piperazinil(alquila Ci-C4), oupirrolidinil(alquila C1-C4).
Compostos ilustrativos das fórmulas (I), (II), e(III) são descritos, em que R14 e X são tomados juntamentecom o átomo de nitrogênio anexado para formarhomopiperazinila opcionalmente substituída na posição 4 comalquila, incluindo alquila Ci-C4, arila, ou aril(alquilaC1-C4).
Compostos ilustrativos das fórmulas (I), (II), e(III) são descritos, em que Ά é um amino dissubstituídotendo a fórmula R14XN-, onde R14 e X são tomados juntamentecom o átomo de nitrogênio anexado para formar um heterocicloselecionado a partir do grupo que consiste empirrolidinonila, piperidinonila, 2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-ila, e 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila.
Em outro aspecto dos compostos das fórmulas (I) ,(II), ou (III), R3 é uma estrutura selecionada a partir dogrupo que consiste em
<formula>formula see original document page 31</formula>em que R10 e R11 são cada qual independentementeselecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmentesubstituída, incluindo alquila Ci-C6, cicloalquilaopcionalmente substituída, incluindo cicloalquila C3-C8,alcoxialquila, incluindo alcoxicarbonila Ci-C4,alquilacarbonilóxi, incluindo alquila Ci-C5carbonilóxi,arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, incluindo aril(alquila Ci-C4), arilalquilóxiopcionalmente substituído, incluindo aril (alquilóxi C1-C4),arilalquilcarbonilóxi opcionalmente substituído, incluindoaril(alquila C1-C4 carbonilóxi), difenilmetóxi, etrifenilmetóxi; e
R12 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila,incluindo alquila C1-C6, cicloalquila, incluindocicloalquila C3-C8, alcoxicarbonila, incluindoalcoxicarbonila C1-C4, ariloxicarbonila opcionalmentesubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,incluindo aril(alquila C1-C4), e ariloíla opcionalmentesubstituída.
Em outro aspecto, compostos das fórmulas (I),(II), ou (III) são descritos, em que R3 é uma estruturaselecionada a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 32</formula>em que R , R , e R são como definido aqui.Em outro aspecto, compostos das fórmulas (I),(II), ou (III) são descritos, em que R3 é uma estruturaselecionada a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R10, R11, e R12 são como definido aqui.
Em outro aspecto, compostos das fórmulas (I),(II), ou (III) são descritos, em que R3 é uma estruturaselecionada a partir do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R10, R11, e R12 são como definido aqui.Deve ser entendido que as modalidades, aspectos, evariações anteriores da invenção descritos aqui podem sercombinados de todas as possíveis maneiras para definir asmodalidades adicionais, aspectos, e variações. Por exemplo,em outro aspecto, fórmulas (I), (II), ou (III) são descritasem que A é um amino dissubstituido tendo a fórmula R14XN-,onde R14 e X são tomados juntamente com o átomo denitrogênio anexado para formar piperidinila opcionalmentesubstituída na posição 4 com alquila, incluindo alquila Ci-C4, ou heterociclil (alquila Ci-C4); e R3 é a estrutura
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R10 e R11 são como definido aqui.Os compostos descritos aqui possuem uma estruturade núcleo de azetidinona que inclui átomos de carbonoassimétricos em C(3) e C(4), criando quatro configuraçõesestereoisoméricas, como ilustrado pelo seguinte:
Os compostos descritos aqui podem portanto existircomo únicos diastereômeros, como uma mistura racêmica, oucomo uma mistura de vários diastereômeros. É entendido queem algumas aplicações, certos estereoisômeros ou misturas deestereoisômeros podem ser empregados, enquanto em outrasaplicações, outros estereoisômeros ou misturas deestereoisômeros podem ser empregadas. Em algumasmodalidades, um único estereoisômero é descrito, tal como aestrutura de núcleo de azetidinona tendo a configuração(3S,4R)-diastereomérica.
É da mesma forma entendido que o a-carbonosuportando R1 é da mesma forma quiral. Além disso, osgrupos selecionaram para R1, R2, R3, R4, e A pode da mesmaforma incluir centros quirais. Por exemplo, quando R3 foroxazolidin-2-on-3-ila 4-substituída, a posição 4 daqueleanel é assimétrica. Além disso, quando R3 for oxazolidin-4-οη-3-ila 2,5-dissubstituido ou imidazolidin-4-on-3-ila1,2,5-trissubstituído, os carbonos 2 e 5 daqueles anéis sãocada qual assimétrico. Finalmente, quando R3 for sucinimidoe um dentre R14 e R15 for hidrogênio, o carbono suportando osubstituinte de não hidrogênio é da mesma forma assimétrico.
Portanto, estereoisômeros adicionais são representadoscoletivamente através das . fórmulas (I), (II), ou (III).
Enquanto os compostos possuindo todas as combinações depureza estereoquimica são considerados pela presentedescrição, é evidenciado que em muitos casos pelo menos umdestes centros quirais descritos acima pode estar presentecomo uma única configuração absoluta em um composto descritoaqui. Em um aspecto ilustrativo, os compostos descritosaqui tem a configuração absoluta (aR,3S,4R) ou aconfiguração absoluta (aS,3S,4R).
Modalidades ilustrativas dos compostos descritosaqui incluem classes dos compostos das fórmulas (I), (II),ou (III) onde:
A é R5O-;
A é R5O-, e R5 é alquila C1-C6;
A é R5O-, e R5 é aril (alquila Ci-C4) opcionalmentesubstituída; A é um amino monossubstituído da fórmula XNH-;
A é um amino dissubstituído tendo a fórmula R14XN-;
A é XNH- ou R14XN, e X é aril (alquila Ci-C4)opcionalmente substituída;
A é XNH- ou R14XN, e X é R6R7N-(alquila C1-C4);
A é XNH- ou R14XN, X é R6R7N-(alquila Ci-C4), e R6 e
R7 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexadopara formar um heterociclo;
A é R14XN, e R e X são tomados juntamente com oátomo de nitrogênio anexado para formar um heterociclo;
A é R14XN, R14 e X são tomados juntamente com oátomo de nitrogênio anexado para formar um heterociclo, e oheterociclo é opcionalmente substituído com umaheterociclil(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída;
A é R14XN, R14 e X são tomados juntamente com oátomo de nitrogênio anexado para formar uma piperadinila, ea piperadinila é opcionalmente substituída na posição 4 comheterociclil(alquila Ci-C4), incluindo piperadinil(alquilaC1-C4), piperazinil(alquila Ci-C4), e pirrolidinil(alquilaC1-C4) ;
A é XNH- ou R14XN-, e X é aril (alquila Ci-C4)opcionalmente substituída;
A é XNH- ou R14XN-, X é aril (alquila C1-C4)opcionalmente substituída, e arila é fenila opcionalmentesubstituída;
R1 é hidrogênio; R1 é alquila Ci-Cõ; R1 é alquila C1-C2; R2 é hidrogênio; R2 é alquila C1-C2; R2 é metila; R2 é metiltio; R2 é ciano; R3 é oxazolidin-2-on-3-ila 4-substituído; R3 é oxazolidin-2-on-3-ila 4,5-dissubstituído; R3 é oxazolidin-4-on-3-ila 2-substituído; R3 é imidazolidin-4-on-3-ila 2-substituído; R3 é imidazolidin-4-on-3-ila 1,2-dissubstituído; R3 é imidazolidin-2-on-l-ila 5-substituído; R3 é imidazolidin-4-on-l-ila 4,5-dissubstituído; R4 é 2-arileth-l-ila opcionalmente substituído; R4 é 2-arilethen-l-ila opcionalmente substituído; R5 é alquila Ci-C6; R5 t é aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituído;
Outras modalidades ilustrativas dos compostosdescritos aqui incluem classes de compostos da fórmula (II)onde A, R5, X, R14, R1, R2, R3, e R4 são como descrito acima;e onde Arila é fenila, fenila substituída, ou fenila 4-substituída.
É apreciado que as classes de compostos descritosacima podem ser combinadas para formar classes ilustrativasadicionais. Outras combinações das classes de compostosdescritos acima são contempladas na presente invenção.
Outras classes ilustrativas de compostos sãodescritas pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Ar é fenila opcionalmente substituída,piridinila opcionalmente substituída, furila opcionalmentesubstituída, ou tienila opcionalmente substituída; A énitrogênio contendo
heterociclo anexado ao átomo de nitrogênio, que éopcionalmente substituído com heterociclil(alquila Ci-C4); eR5 é arilalquila opcionalmente substituída, incluindoaril (alquila Ci-C4) .
Outras classes ilustrativas de compostos sãodescritas pelas seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Ar é fenila opcionalmente substituída,piridinila opcionalmente substituída, furila opcionalmentesubstituída, ou tienila opcionalmente substituída; A énitrogênio contendo heterociclo anexado ao átomo denitrogênio que é opcionalmente substituído comheterociclil(alquila Ci-C4); e R5 é arilalquila opcionalmentesubstituída, incluindo aril(alquila C1-C4).
Outras classes ilustrativas de compostos sãodescritas pelos compostos da seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que Ar é fenila opcionalmente substituída,piridinila opcionalmente substituída, furila opcionalmentesubstituída, ou tienila opcionalmente substituída; A énitrogênio contendo heterociclo anexado ao átomo denitrogênio, que é opcionalmente substituído comheterociclil (alquila Ci-C4); η é 1, 2, ou 3; e Arila éopcionalmente fenila substituída ou naftila opcionalmentesubstituída.
Em outra modalidade, os compostos descritos aquiincluem um grupo de amino básico. Tais aminas são capazesde formar sais com uma variedade de ácidos inorgânicos eorgânicos para formar sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis. É apreciado que em casos ondecompostos das fórmulas descritas aqui são óleos em vez desólidos, aqueles compostos capazes de formar sais de adiçãoque são sólidos aliviará a manipulação e administração doscompostos descritos aqui.
Ácidos geralmente empregados para formar tais saissão ácidos inorgânicos tais como ácido bromídrico, ácidoclorídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico, e similares, e ácidos orgânicos, tais como ácidop-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico,ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácidosucínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, esimilares. Exemplos de tais sais farmaceuticamenteaceitáveis são desse modo o sulfato, pirossulfato,bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato,monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato,pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato,decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato,caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,sucinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,β-dioato, benzoato, clorobenzoato,metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato,fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato,lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, tartarato,metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato,naftaleno-2-sulfonato, mandelato e similares. Saisfarmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles formadoscom ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido maléicoou ácido fumárico.Os compostos descritos aqui são úteis em métodospara antagonismo dos receptores de vasopressina Via, Vib, eV2. Tal antagonismo é útil tratando-se uma variedade detranstornos e doenças que foram anexados a este receptor emmamíferos. Ilustrativamente, o mamífero a ser tratado pelaadministração de compostos descritos aqui é humano.
Em outra modalidade, compostos são da mesma formadescritos aqui que cruza a barreira hematoencefálica. Éapreciado que compostos que cruzam a barreirahematoencefálica podem ter aplicação mais ampla notratamento de vários estados de doença que são responsivos aantagonismo de vasopressina. Por exemplo, será entendidoque há subtipos distintos atualmente reconhecidos dentro daenfermidade depressiva.
Em outra modalidade, processos para prepararcompostos das fórmulas (I), (II), ou (III) são descritos.
Em uin aspecto, processos para preparar compostos dasfórmulas:
<formula>formula see original document page 41</formula>
são descritos, em que W é QR5 ou Arila comodescrito em várias modalidades aqui; Ar1 é arilaopcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmentesubstituída; e R1, R2, R4, n, e A, são como descrito emvárias modalidades aqui. Os processos incluem a etapa dereagir um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
com um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que W' é -QR5 ou Arila como descrito em váriasmodalidades aqui, ou W' é uma forma protegida de QR5' ouArila que pode ser desprotegida ou convertida em -QR5' ouArila. Em um aspecto do processo, quando Q for oxigênio, ηé 2. Em uma variação, processos para preparar compostos dafórmula acima, em que R4 é ariletenila opcionalmentesubstituída são descritos. Os processos incluem a etapa dereagir um composto da fórmula (A) com um composto dafórmula:em que W' é -QR5' ou Arila como descrito em váriasmodalidades aqui, ou W' é uma forma protegida de QR5' ouArila que pode ser desprotegida ou convertida em -QR5' ouArila. Em um aspecto do processo, quando Q for oxigênio, ηé 2 .
Geralmente, as amidas e ésteres de ácido 2-(azetidinon-l-il)acético, e os análogos e derivados destesdescritos aqui podem ser preparados por sínteses conhecidasna técnica, bem como pelos vários métodosdescritos aqui. Como ilustrado para compostos das fórmulas(I), (II), e (III), os ésteres de ácido 2-(azetidinon-1-ila)alcanodióico descritos aqui são obteníveis pelocicloadição 2+2 de um derivado de ácido acéticoapropriadamente substituído (i), e um éster de imina (ii)sob tratamento com uma base em um solvente adequadamenteselecionado, como descrito no Esquema Sintético I, onde Z éhidroxila ou um grupo de partida, e o número inteiro n, e asporções A, R1, R2, R3, e R4 são como previamente descrito. 0termo "grupo de partida" quando empregado em seguida refere-se a um subsituinte, tal como halo, acilóxi, benzoilóxi esimilares, presentes em um átomo de carbono ativado que podeser substituído por um nucleófilo. A química descrita noEsquema Sintético I é aplicável a iminas (ii) suportandoéster, tioéster, ou porções de amida.Esquema Sintético I
<formula>formula see original document page 44</formula>
A preparação das iminas apropriadas (ii),preparação de exemplos representativos dos haletos deacetila requerido ou anidridos (i), e o procedimento decicloadição é geralmente descrito em Patente U.S. Ns.4.665.171 e 4.751.299, as descrições das quais estão poreste meio incorporadas através de referência. É apreciadoque quando Q for enxofre em compostos (ii-a), ou uma formaoxidada destes, tal como sulfóxido ou sulfona, certascondições de reação podem não ser compatíveis. Naquelescasos, grupos de proteção apropriadamente selecionados podemser empregados para bloquear reações não pretendidas doenxofre. Grupos de proteção de enxofre ilustrativos sãodescritos em Greene & Wuts "Protective Groups in OrganicSynthesis," 2d Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991, adescrição da qual está incorporada aqui através dereferência.
Em uma variação ilustrativa, R3 é uma oxazolidin-2-on-3-ila 4-substituída ou imidazolidin-2-on-3-ila 1,4,5-trissubstituida. Aqueles compostos das fórmulas (I), (II),e (III) que requerem R3 para ser uma oxazolidin-2-on-3-ila4-substituído ou imidazolidin-2-on-3-ila 1,4,5-trissubstituido são preparados a partir do anidrido ouhaleto de (oxazolidin-2-on-3-ila 4-substituído) ou(imidazolidin-2-on-3-ila 1,4,5-trissubstituido)acetila. Oanidrido ou haleto ácido está disponível a partir de umaglicina apropriadamente substituída. A glicina é primeiroconvertida ao carbamato e, em seguida, reduzida parafornecer o álcool correspondente. 0 álcool é, em seguida,ciclizado para oxazolidin-2-ona 4-substituído que ésubseqüentemente N-alquilado com ura éster de ácidohaloacético. 0 éster é hidrolisado, e o ácido resultante éconvertido ao haleto de acetila ou anidrido (i).
Ilustrativo das oxazolidinonas que estão incluídas nestarotina sintética, e rotinas sintéticas subseqüentesdescritas aqui, incluem os seguintes compostoscomercialmente disponíveis.
<formula>formula see original document page 45</formula>
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>
Ilustrativo das imidazolidinonas eimidazolidindionas que estão incluídas nesta rotinasintética, e rotinas sintéticas subseqüentes descritas aqui,incluem os seguintes compostos comercialmente disponíveis.
<table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table>
Em outra variação ilustrativa, R3 é oxazolidin-4-οη-3-ila 2,5-dissubstituido ou imidazolidin-4-on-3-ila1, 2, 5-trissubstituído. Aqueles compostos das fórmulas (I),(II), e (III) que requerem R3 para ser oxazolidin-4-on-3-ila2,5-dissubstituido ou imidazolidin-4-on-3-ila 1,2,5-trissubstituido são preparados a partir dos cloretos de(oxazolidin-4-on-3-ila 2,5-dissubstituido) ou (imidazolidin-4-on-3-ila 1,2,5-trissubstituído)acetila correspondentesrespectivamente. Condições de reação úteis para prepararestes reagentes são descritas na Patente U.S. No. 4.772.694,por este meio incorporada através de referência.Brevemente, a oxazolidinona ou imidazolidinona requerida éobtida a partir de um α-hidroxiácido ou um a-aminoácido,respectivamente. As imidazolonas são preparadasconvertendo-se o α-aminoácido, (R11)-CH(NH2)CO2H, para umaamida protegida por amino e em seguida condensando a amidacom um aldeído, (R10) -CHO, na presença de um ácido paraformar a imidazolidin-4-ona 3-protegida, onde R10 e R11 sãocomo definido acima. A posição 1 pode ser funcionalizadacom um reagente apropriado para introduzir R12 e a posição 3desprotegida, onde R12 é como definido acima. 0 anel deimidazolin-4-ona é, em seguida, alquilado com um éster deácido haloacético, o éster desesterifiçado, e o ácidoacético resultante convertidos ao haleto de ácido desejadoou anidrido (i). As oxazolidinonas requeridas sãopreparados de uma maneira análoga a partir do a-hidroxiácidocorrespondente, (R11) -CH (OH) CO2H.
Em outra variação ilustrativa, R3 é sucinimido.Aqueles compostos das fórmulas (I), (II), e (III) querequerem R3 para ser sucinimido são preparados a partir dohaleto de 2-(sucinimido)acetila ou anidrido. A química parapreparar estes reagentes é descrita na Patente U.S. No.4,734,498, por este meio incorporada através de referência.Brevemente, estes reagentes são obtidos a partir de ácidotartárico ou, quando um dentre R10 e R11 é hidrogênio, apartir de ácido málico. Ácido tartárico é acilado ou 0-alquilado, o ácido diacil ou di-O-alquil tartárico 5correspondente é tratado com um anidrido de ácido paraformar o anidrido sucínico, e reação deste anidrido sucínicocom um éster de glicina para formar primeiro éster de amidade meio monocíclico que é, em seguida, ciclizado ao éster deácido sucinimidoacético 3,4-dissubstituido. 0 grupo deéster é desesterifiçado e o ácido resultante convertido aohaleto de ácido correspondente ou anidrido (i). 0 haleto desucinimidoacetila mono-substituído ou anidrido é obtido comácido málico por meio de formação de anidrido sucínicoseguido por formação de sucinimida como descrito acima.
Em outra variação ilustrativa, R3 é uma amina N-substituída ou uma uréia N'-substituída. Aqueles compostosdas fórmulas (I) , (II) , e (III) que requerem R3 para ser umaamina N-substituída ou uma uréia N'-substituída podem serpreparados a partir dos análogos de 3-amino protegidos porftalimido correspondente. 0 grupo protetor de ftalimidapode ser removido empregando procedimentos convencionais,tal como por tratamento com hidrazina, e similares. Uma vezliberada, a amina pode ser alquilada com qualquer um dentreuma variedade de alquila e haletos de cicloalquila esulfatos, tal como iodeto de metila, isopropilbrometo,sulfato de dietila, ciclopropilmetilbrometo,ciclopentiliodeto, e similares. Tais amines podem da mesmaforma ser aciladas com haletos de ácido, anidridos de ácido,isocianatos, isotiocianatos, tal como cloreto de acetila,anidrido propiônico, metilisocianato, 3-trifluorometilfenilisotiocianato, e similares.
As bases a ser empregadas no Esquema Sintético I,incluem, entre outros, aminas alifáticas terciárias, talcomo trimetilamina e trietilamina, aminas terciáriascíclicas, tais como N-metilpiperidina e N-metilmorfolina,aminas aromáticas, tal como piridina e lutidina, e outrasbases orgânicas tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(DBU).
Os solventes úteis para reações descritas noEsquema Sintético I incluem, entre outros, dioxano,tetraidrofurano, éter de dietila, acetato de etila,diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono,benzeno, tolueno, acetonitrilo, di-metil sulfóxido e N,N-dimetilformamida. É apreciado que qualquer configuraçãoestereoquímica desejada destes compostos pode ser preparadaempregando os processos descritos aqui, selecionando-se aconfiguração desejada em cada centro quiral notado acima.Uma tal seleção pode ser realizada empregando-se materiaisde partida opticamente puros, ou separando-se misturas deisômeros ópticos em tempos convenientes durante as síntesesdas duas fórmulas anteriores empregando técnicas padrões.
O anel de azetidinona pode da mesma forma serpreparado com um déficit de substituintes R2, R3, R4, ou oácido N-alcanedióico R1-SubStituido ou porção de ácidoalcoxialcanóico, porém possuindo substituintes capazes deser elaborados através de transformação química subseqüentepara tais grupos descritos para compostos das fórmulas (I),(II), e (III). Em geral, azetidinonas podem ser preparadaspor meio de ciclização de N-C(4), tal como a ciclização deacilidroxamatos (iv) para intermediários de azetidinona (ν),como descrito no Esquema II, e ilustrado para compostos dafórmula (I), onde R1, R2, R3, R4, e A são como definidoacima, de acordo com o procedimento de Mattingly e outros emJ. An. Chem. Soe. (1979), 101, 3983 e Accts. Chem. Res.(1986), 19, 49, as descrições das quais estão incorporadasaqui através de referência. É apreciado que outroshidroxamatos, tais como alquilidroxamatos, hidroxamatos dearila, e similares, são adequados para realizar aciclização.
Esquema Sintético II
<formula>formula see original document page 50</formula>Transformação química subseqüente daaciloxiazetidinona (v) para introduzir, por exemplo, umaimina de aminoácido R1-SubStituido empregando procedimentosconvencionais ilustrativamente fornecerá compostos dasfórmulas (I), (II), e (III).
Uma ciclização alternativa para formarazetidinonas intermediárias, a qual pode ser tambémelaborada para os compostos das fórmulas (I), (II), e (III)pode ocorrer através da ciclização oxidativa deacilidroxamatos (vi) às azetidinonas intermediárias (vii),como ilustrado no Esquema Sintético III, e ilustrado paracompostos da fórmula (I), onde R2 e R3 são como definidoacima e L é um grupo de partida tal como haleto, de acordocom o procedimento de Rajendra e Miller em J. Org. Chem.(1987), e Tetrahedron Lett. (1985), 26, 5385, as descriçõesdas quais estão incorporadas aqui através de referência. 0grupo R no Esquema III representa uma porção de alquila ouarila selecionada para fornecer R4, como definido acima, emtransformação subseqüente. Por exemplo, R pode ser o grupoArCH2- onde. Ar é um grupo de arila opcionalmentesubstituída, como em (vii-a), tal que eliminação oxidativade HBr fornecerá o R4 desejado, tal como um grupo deestirila, como em (vii-b). É apreciado que a elaboração deR a R4 não é necessariamente realizada imediatamentesubseqüente à ciclização e pode ser realizadaconvenientemente depois de outras etapas na síntese decompostos das fórmulas (I), (II), e (III). É tambémapreciado que alternativas para os acilidroxamatosmostrados, tais como alquilaidroxamatos, hidroxamatos dearila, e similares, são adequados para realizar aciclização.
Esquema Sintético III
<formula>formula see original document page 52</formula>
Ainda outros intermediários úteis, tal como osderivados de ácido acético de azetidinonila (χ) , podem serconvertidos em compostos das fórmulas (I), (II), e (III),como ilustrado para a síntese de compostos da fórmula (I) no
Esquema Sintético IV, e ilustrado para compostos da fórmula(I), onde R1, R2, R3, R4, A, e η são como definido acima.Introdução da porção de R1, e um derivado de ácidocarboxílico R5'-Q-(CH2) n~ para compostos da fórmula (I), podeser realizado por alquilação do ânion (x).Esquema Sintético IV
<formula>formula see original document page 53</formula>
Derivado de ácido acético (x) é desprotonado esubseqüentemente alquilado com um haleto de alquilacorrespondente para R1-Z, onde Z é um grupo de partida, parafornecer intermediário (xi-a). Ilustrativamente, o ânion de(xi-a) pode ser alquilado com um composto Zf-(CH2)nQR5', ondeZ é um grupo de partida, para fornecer compostos da fórmula(I).
Uma solução do derivado de ácido 2-(azetidin-2-on-1-ila 3,4-dissubstituido)acético (x) ou (xi) em um solventeapropriado, tal como tetraidrofurano, dioxano, ou éter dedietila, é tratada com uma base não nucleofilica para geraro ânion de (x) ou (xi), respectivamente. Bases adequadaspara esta transformação incluem diisopropilamida de litio,2 , 2 , 6, β-tetrametilpiperidinamida de litio, oubis(trimetilsilil)amida de litio. 0 ânion é, em seguida,reagido com um eletrófilo apropriado para fornecer oscompostos desejados. Eletrófilos ilustrativos representadospela fórmula Aril-(CH2) n~Z fornecem os compostoscorrespondentes.
Os procedimentos sintéticos anteriores geralmentepodem ser empregados para a preparação dos compostosdescritos aqui, incluindo, porém não limitados à serina,homosserina, cisteina, homocisteina, fenilalanina,homofenilalanina, e outros homólogos destes. Além disso,aquelas mesmas sínteses podem ser empregadas para prepararanálogos e derivados destes, tal como análogos de tirosina,análogos de naftila e naftila substituída, modalidadesoxidadas dos compostos contendo enxofre, modalidades dedissulfeto dos compostos contendo de enxofre, modalidades dedissulfeto oxidadas de compostos contendo de enxofre, esimilares.
Alternativamente, modalidades de dissulfeto podemser preparadas a partir de compostos de serina e homosserinaconvertendo-se o grupo de hidroxila terminal em um grupo departida, tal como um halo, alquila ou arilsulfonila,acilóxi, e similares para preparar os compostos da fórmula(I) ou (III), como mostrado no Esquema V e ilustrados paracomposts da fórmula (I).Esquema Sintético V
<formula>formula see original document page 55</formula>
Compostos de serina e homosserina podem serconvertidos em compostos da fórmula (xii), onde L é um grupode partida empregando processos convencionais. Compostos(xii) podem em seguida ser convertidos em compostos (xiii)tratando-se com um ânion de sulfeto, ânion de dissulfeto,ânion de sulfóxido, ou ânions de sulfonila, em que R15 écomo definido aqui, e m é 1 ou 2. É apreciado que outrosnucleófilos, incluindo sulfoniltio podem ser tambémempregados para deslocar o grupo de partida L na preparaçãode compostos (xiii).
Alternativamente, átomos de enxofre oxidados podemser sintetizados por tratamento de deslocamento nucleofilicodos compostos de tioéter ou dissulfeto descritos aquiatravés do tratamento com um agente de oxidação, tal como umagente de oxidação com base em peróxi, e similares. Agentesde oxidação típicos incluem peróxido de hidrogênio,peróxidos, ácidos de peróxi, e similares. No caso deoxidação de dissulfeto, é apreciado que apenas um dos doisátomos de enxofre pode sofrer oxidação. É também apreciadoque sob tais circunstâncias, o átomo de enxofre adjacente aogrupo de doação de elétron pode ser seletivamente oxidado.
Alternativamente, átomos de enxofre oxidados podemser sintetizados através do tratamento convencional doscompostos de tioéter ou dissulfeto descritos aqui através dotratamento com um agente de oxidação, tal como um agente deoxidação com base em peróxi, e similares. Agentes deoxidação típicos incluem peróxido de hidrogênio, peróxidos,ácidos de peróxi, e similares. No caso de oxidação dedissulfeto, é evidenciado que apenas um dos dois átomos deenxofre pode sofrer oxidação. É também evidenciado que sobtais circunstâncias, o átomo de enxofre adjacente ao grupode doação de elétron pode ser seletivamente oxidado.
Os compostos preparados como descrito nos EsquemasSintéticos I-V podem ser misturas de diastereômeros puras,de diastereômeros, ou racematos. A composiçãoestereoquímica atual do composto será ditada pelas condiçõesde reação específica, condições, combinação desubstituintes, e atividade óptica ou estereoquímica dosreagentes empregados. É apreciado que misturasdiasteroméricas podem ser separadas por cromatografia oucristalização fracionária para fornecer diastereômerosúnicos se desejado, empregando métodos padrões.Particularmente, as reações descritas nos EsquemasSintéticos II, III, e IV criam um novo centro quiral nocarbono suportando R1.Sínteses alternativas foram da mesma formadescritas, incluindo as sínteses de vários membros da classeestrutural de amidas e ésteres de ácido 2-(azetidin-2-on-l-ila)acético substituídos para a preparação de antibióticosde β-lactam. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 4.751.299.
As seguintes preparações e exemplos tambémilustram os compostos que são ilustrativos da invençãodescritos aqui, incluindo a síntese de tais compostos, porémtais preparações exemplares e exemplos e não são pretendidose não deveriam ser interpretados para limitar o escopo dainvenção de qualquer maneira. A menos que caso de outramaneira indicado, todas as reações foram realizadas emtemperatura ambiente, e todas as evaporações foramrealizadas èm vácuo. Todos os compostos descritos abaixoforam caracterizados através de técnicas analíticas padrões,incluindo espectroscopia de ressonância magnética nuclear(NMR) e análise espectral de massa (MS).
EXEMPLOS
Cada um dos Exemplos preparados abaixo exibiu umespectro de 1H NMR consistente com a estrutura designada.Análise espectral de massa foi da mesma forma realizadaempregando FAB+ para observar o íon origem (M+H)+correspondente.
EXEMPLO IA. Cloreto de (4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acetila. Uma solução de 1,0 equivalente de ácido(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acético (Evans, PatenteU.S. No. 4.665.171) e 1,3 equivalente de cloreto de oxalilaem 200 mL de diclorometano foi tratado com uma quantidadecatalítica de dimetilformamida anidrosa (85 μΐϋ /miliequivalente de derivado de ácido acético) resultando emevolução de gás vigorosa. Depois de 45 minutos toda aevolução de gás cessou e a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida para fornecer o composto titulo como umsólido quase branco depois de secar durante 2 horas sobvácuo.
EXEMPLO IB. Cloreto de (4 (R)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acetila. Preparado seguindo o procedimento do ExemploIA, exceto que ácido (4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acético fosse empregado em vez de ácido (4 (S) —feniloxazolidin-2-on-3-ila)acetic (veja, Evans & Sjogren,Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)).
EXEMPLO IC . Cloreto de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-οη-3-ila)propanoila. Uma solução de 1 equivalente doExemplo 3A e 1,3 equivalente de cloreto de oxalila em 200 mLde CH2Cl2 (150 mL / g derivado de ácido propanóico) foitratado com uma quantidade catalítica de DMF anidroso (85 pL/ mmol de derivado de ácido propanóico) resultando naevolução de gás vigorosa. Depois de 45 minutos, toda aevolução de gás cessou e a mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida para fornecer o composto título como umsólido quase branco depois de secar durante 2 horas sobvácuo.
EXEMPLO 2A. (4 (S)-feniloxazolidin-2-οη-3-ila)acetato de metila. Uma solução de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acético (1 g, 4,52 mmols) (Evansem Patente U.S. No. 4.665.171) em 20 mL de metanol anidrosofoi tratado oralmente com 5 equivalentes de cloreto deacetila, para um total de 20 equivalentes. A soluçãoresultante foi agitada durante a noite. 0 resíduo obtidodepois da evaporação do McOH foi re-dissolvido em 30 mL deCH2CI2 e tratado com 50 mL de Na2CC>3 aquoso saturado. Acamada orgânica foi evaporada e secada (MgSO4) para produziro composto título como um óleo incolor (1,001 g, 94%); 1HNMR (CDCl3) δ 3,37 (d, J = 18,0 Hz, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 4,13(t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J =8,8 Hz, 1H) , 5,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,26-7, 29 (m, 2H) ,7,36-7,42 (m, 3H).
EXEMPLO 2B. 2-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-ila)propanoato de metila. Uma solução do Exemplo 2A (1 g, 4,25mmols) em 10 mL de THF anidroso a -78°C foi tratada com 4,68mL (4,68 mmols) de uma solução de 1 M debis(trimetilsilil)amida de lítio em THF. A mistura dereação foi agitada durante 1 hora a cerca de -70°C antes deadicionar MeI (1,59 mL, 25,51 mmols). Em conversão completado azetidinona, a reação foi extinta com NH4Cl aquososaturado e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânicafoi lavada seqüencialmente com bissulfito de sódio aquososaturado, e NaCl aquoso saturado. A camada orgânicaresultante foi secada (MgSO4) e evaporada para proporcionaro composto título (uma mistura de diasterômeros) como umsólido branco (l,06g, 93%); 1H NMR (CDCl3) δ 1,07/1,53 (d/d,J = 7,5 Hz, 3H) , 3, 59/3, 74 (s/s, 3H), 3, 85/4, 48 (q/q, J =7,5 Hz, 1H) , 4,10-4,14 (m, 1H) , 4, 60-4, 64/4, 65-4, 69 (m/m,1H), 4, 88-4, 92/4, 98-5, 02 (m/m, 1H) , 7, 24-7, 40 (m, 5H) .EXEMPLO 3A. Ácido 2-( 4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila) propanóico. Em uma solução do Exemplo 2B (1 g, 4,01mmols) em 35 mL de MeOH foi adicionado, a 0°C, 14,3 mL(12,04 mmols) de uma solução de 0,84 M de LiOH em água. Amistura de reação foi em seguida agitada durante 3 horas emtemperatura ambiente. Na hidrólise completa do azetidinona,o MeOH foi removido por evaporação, o resíduo cru foidissolvido em CH2Cl2 e tratado com NaCl aquoso saturado. Acamada orgânica resultante foi secada (MgSO4) e evaporadapara proporcionar o composto de título (mistura racêmica)como um sólido branco (0,906g, 96%); 1H NMR (CDCl3) δ1,13/1,57 (d/d, J = 7,5 Hz, 3H), 3,75/4,50 (q/q, J = 7,5 Hz,1H) , 4,10-4,16 (m, 1H) , 4, 62-4, 72 (m, 1H) , 4, 92-5, 03 (m,1H) , 7, 32-7, 43 (m, 5H) .
EXEMPLO 4. Procedimento geral para formação de umderivado de éster ativado. a-(3-Trifluorometil)benzilamidade éster de β-t-butila de ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico. Uma solução de éster de α-Ν-hidroxisucinimida deéster de β-t-butila de ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico(1,95 g, 4,64 mmols, Advanced ChemTech) em 20 mL detetraidrofurano seco foi tratada com 0,68 mL (4,74 mmols) de3-trifluorometil)benzil amida. Na conclusão (TLC, 60:40 dehexanos / acetato etila), a mistura foi evaporada, e o óleoresultante foi dividido em diclorometano e uma soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânicafoi evaporada para produzir 2,23 g (rendimento quantitativo)do composto título como um sólido branco; 1H NMR (CDCl3) δ1,39 (s, 9H) , 2,61 (dd, J = 6,5 Hz, J = 17,2 Hz, 1H) , 2,98(dd, J = 3,7 Hz, J = 17,0 Hz, 1Η), 4,41 (dd, J = 5,9 Hz, J =15,3 Hz, 1Η) , 4, 50-4, 57 (m, 2Η), 5,15 (s, 2Η), 5, 96-5, 99 (m,1Η) , 6,95 (s, 1Η) , 7, 29-7, 34 (m, 5Η) , 7, 39-7, 43 (m, 2Η) ,7,48-7,52 (m, 2Η).
EXEMPLO 5. Procedimento geral para hidrólise de uméster de terc-butila. Uma solução de derivado de éster deterc-butila em ácido fórmico, tipicamente 1 g em 10 mL, éagitada em temperatura ambiente até mais nenhum éster sejadetectado através de cromatografia de camada fina(diclorometano 95% / metanol 5%), um tempo de reação típicosendo em torno de 3 horas. O ácido fórmico é evaporado sobpressão reduzida; o resíduo de sólido resultante é divididoentre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado.A camada orgânica é evaporada para produzir um sólido quasebranco que pode ser empregado diretamente para outrasreações, ou re-cristalizada a partir de um sistema solventeapropriado se desejado.
EXEMPLO 6. Procedimento geral para formação deamida a partir de um ácido carboxílico. Ilustrado para a-(3-trifluorometil)benzilamida de éster de β-t-butila deácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico. Uma solução de 1 g(2,93 mmols) de monoidrato de éster de β-t-butila de ácidobenziloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) em 3-4 mL dediclorometano foi tratada por adição seqüencial de 0,46 mL(3,21 mmols) de 3-(trifluorometil)benzilamina, 0,44 g (3,23mmols) de l-hidróxi-7-benzotriazol, e 0,62 g (3,23 mmols) decloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida.Depois de pelo menos 12 horas em temperatura ambiente ou atéque concluída como determinado por cromatografia de camadafina (95 : 5 de diclorometano / eluente de metanol), amistura de reação foi lavada seqüencialmente com uma soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada e com águadestilada. A camada orgânica foi evaporada para produzir1,41 g (rendimento quantitativo) do composto de título comoum sólido quase branco; 1H NMR (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H); 2,61(dd, J = 6,5 Hz, J = 17,2 Hz, 1H); 2,98 (dd, J = 4,2 Hz, J =17,2 Hz, 1H) ; 4,41 (dd, J = 5,9 Hz, J = 15,3 Hz, 1H); 4,50-4,57 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 5,96-6,01 (m, 1H); 6,91-7,00 (m,1H) ; 7, 30-7, 36 (m, 5H) ; 7, 39-7, 43 (m, 2H) ; 7, 48-7, 52 (m,2H) .
EXEMPLO 6Δ. N-tButiloxicarbonil-(S)-(benzil)-D-cisteína-[4-(2-(1-piperidil)etil)]piperidinanamida. N-1-Butiloxicarbonil-(S)-benzil-D-cisteína (0,289 g, 0,93 mmol),e 4-[2-(1-piperidil)etil]piperidina (0,192 g, 0,98 mmol)foram combinados em diclorometano (20 mL) de acordo com oprocedimento do Exemplo 6 para produzir 0,454 g (rendimentoquantitativo) como um sólido quase branco. 1H NMR (CDCI3) δ0, 89-1, 15 (m, 2H) ; 1, 39-1, 44 (m, 16H) ; 1,54-1,61 (m, 4H) ;1,62-1,71 (m, 1H) ; 2,21-2,35 (m, 5H) ; 2, 49-2,58 (m, 2H) ;2, 66-2, 74 (m, 1H) ; 2, 79-2, 97 (m, 1H) ; 3, 67-3, 76 (m, 3H) ;4,48-4,5 1 (m, 1H) ; 4, 72-4, 75 (m, 1H) ; 5,41-5,44 (m, 1H) ;7,19-7,34 (m, 5H).
EXEMPLO 7A. Ester de t-Butila de N-[(9H-Fluoren-9-il)metoxicarbonil]-O-(benzil)-D-serina. N-[(9H-Fluoren-9-ila)metoxicarbonil]-O-(benzil)-D-serina (0,710 g, 1,70 mmol)em diclorometano (8 mL) foi tratado com acetato de t-butila(3 mL) e ácido sulfúrico concentrado (40 pL) em um frascoselado a 0°C. Na conclusão (TLC), a reação foi extinta comdiclorometano (10 mL) e bicarbonato de potássio aquososaturado (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com águadestilada, e evaporada. O resíduo resultante foi purificadoatravés de cromatografia de coluna flash (98 : 2 dediclorometano / metanol) para produzir 0,292 g (77%) como umóleo incolor; 1H NMR (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H) ; 3,68 (dd, J =2,9 Hz, J = 9,3 Hz, 1H); 3,87 (dd, J = 2,9 Hz, J = 9,3 Hz,1H) ; 4,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H); 4, 30-4, 60 (m, 5H); 5,64-5,67(m, 1H); 7,25-7,39 (m, 9H); 7,58-7,61 (m, 2H); 7,73-7,76 (m,2H).
EXEMPLO 8A. Ester de t-Butila de O-(Benzil)-D-serina. Exemplo 7A (0,620 g, 1,31 mmol) em diclorometano (5mL) foi tratado com tris(2-aminoetil)amina (2,75 mL) durante5 horas. A mistura resultante foi lavada duas vezes com umtampão de fosfato (pH = 5,5), uma vez com bicarbonato depotássio aquoso saturado, e evaporada para produzir 0,329 g(rendimento quantitativo) do composto de título como umsólido quase branco; 1H NMR (CD3OD) δ 1,44 (s, 9H) ; 3,48 (dd,J=J'= 4,2 Hz, 1H); 3,61 (dd, J = 4,0 Hz, J = 9,2 Hz, 1H);3,72 (dd, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 12,0 Hz,1H); 4,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H); 7,26-7,33 (m, 5H).
EXEMPLO 9. Procedimento geral para formação de uma2-azetidinona a partir de uma imina e um cloreto de acetila.
Etapa 1: Procedimento geral para formação de umaimina a partir de um derivado de aminoácido. Uma solução de1 equivalente de uma amida ou éster de α-aminoácido emdiclorometano é tratada seqüencialmente com 1 equivalente deum aldeido apropriado, e agente dessecante, tal como sulfatode magnésio ou silica gel, na quantidade de cerca de 2gramas de agente dessecante por grama de éster de a-aminoácido ou amida de partida. A reação é agitada emtemperatura ambiente até que todos os reagentes sejamconsumidos como medido através de cromatografia de camadafina. As reações estão tipicamente concluídas dentro de umahora. A mistura de reação é, em seguida, filtrada, o bolode filtro é lavado com diclorometano e o filtradoconcentrado sob pressão reduzida para fornecer a iminadesejada que é empregada como está na etapa subseqüente.
Etapa 2: Procedimento geral para a cicloadição de2+2 de uma imina e um cloreto de acetila. Uma solução dediclorometano da imina (10 mL de diclorometano/1 grama deimina) é resfriada a 0°C. A esta solução resfriada éadicionado 1,5 equivalente de uma amina apropriada,tipicamente trietilamina, seguido pela adição em gotas deuma solução de diclorometano de 1,1 equivalentes de umcloreto de acetila apropriado, tal como aquele descrito noExemplo IA (10 gm de diclorometano / 1 mL de cloreto deacetila apropriado). A mistura de reação é permitidaaquecer em temperatura ambiente durante 1 hora e é, emseguida, extinguida pela adição de uma solução aquosasaturada de cloreto de amônio. A mistura resultante édividida entre água e diclorometano. As camadas sãoseparadas e a camada orgânica é lavada sucessivamente com INde ácido clorídrico, bicarbonato de sódio aquoso saturado, ecloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica ésecada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida. 0 resíduo pode ser empregado diretamente paraoutras reações, ou purificado através de cromatografia oupor cristalização a partir de um sistema de solventeapropriado se desejado.
EXEMPLO 9A. (2R)- (Benziloximetil)-2-[3(S) -(4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2-stiril)azetidin-2-on-l-il]acetato de terc-Butila. A imina preparada a partir de0,329 g (1,31 mmol) de éster de t-butila de O-(benzil)-D-serina (Exemplo 8A) e cinamaldeído foi combinada com cloretode 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acetila (Exemplo IA)de acordo com o procedimento do Exemplo 9 para produzir0,543 g (73%) depois de purificação de cromatografia decoluna flash (90:10 de hexanos / acetato de etila); 1H NMR(CDCl3) δ 1,39 (s, 9H) ; 3,56 (dd, J = 2,7 Hz, J = 9,5 Hz,1H); 3,82 (dd, J = 4,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H); 4,11 (t, J = 8,3Hz, 1H) ; 4,21-4,29 (m, 2H) ; 4, 50-4, 58 (m, 3H) ; 4,71-4,78 (m,2H) ; 6,19 (dd, J = 9,1 Hz, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,49 (d, J =16,0 Hz, 1H); 7,07-7,11 (m, 1H); 7,19-7,40 (m, 14H).
EXEMPLO 9B. N-[4-[2 (piperid-l-il)etil]piperidin-1-il]amida de ácido (2S)- (Benziltiometil)-2-[3(S) -(4(S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2-stiril)azetidin-2-on- 1 -iljacético. A imina preparada a partir de (S)-(benzil)-D-cisteína - [4 - (2 - (1 - piperidil) etil)]piperidinanamida,diidrocloreto (Exemplo 11A, 0,417 g, 0,90 mmol) ecinamaldeído, na presença em trietilamina (0,26 mL, 1,87mmol), foi combinada com cloreto de 2-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)acetila (Exemplo IA) de acordo com o procedimentodo Exemplo 9 para produzir 0, 484 g (76%) como um sólidoquase branco depois de recritalização a partir dediclorometano / hexanos. 1H NMR (CDCl3) δ 0, 89-1, 06 (m, 2H) ;1, 40-1, 44 (m, 5H) ; 1, 57-1, 67 (m, 6H) ; 2,25-2, 43 5 (m, 6H) ;2, 45-2, 59 (m, 2H) ; 2,71-2,88 (m, 2H) ; 3, 55-3, 70 (m, 3H) ;4,11-4,17 (m, 1H); 4,37-4,47 (m, 2H); 4,54-4,6 1 (m, 1H);4, 64-4, 69 (m, 1H) ; 4, 76-4, 84 (m, 2H) ; 6,05-6,19 (m, 1H) ;6,66-6,71 (m, 1H); 7,12-7,40 (m, 15H).
EXEMPLOS 9C - 9AD, mostrados na seguinte Tabela,podem da mesma forma ser preparados empregando osprocedimentos descritos aqui através da substituição doderivado de serina ou cisteina descrito acima com aquelecorrespondente aos compostos mostrados abaixo.
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EXEMPLO 10A. Ácido (2R)- (Benziloximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2-stiril)azetidin-2-on-l-il]acético. O Exemplo 9A (0,16 g, 0,28 mmol) foihidrolisado de acordo com o procedimento empregado noExemplo 5 para produzir 0,144 g (rendimento quantitativo)como um sólido quase branco; 1H NMR (CDCl3) δ 3,65 (dd, J =4,0 Hz, J = 9,5 Hz, 1H) ; 3,82 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,5 Hz,1H) ; 4,11 (dd, J = 7,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H) ; 4,33 (s, 2H) ;4,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 4,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H) ; 4,67(dd, J = 4,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H); 4,69 (dd, J = 5,0 Hz, J =9,5 Hz, 1H); 4,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 6,17 (dd, J = 9,3 Hz,J = 15,8 Hz, 1H) ; 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,09-7,12 (m,2H); 7,19-7,42 (m, 13H).
O composto do Exemplo 10A é empregado parapreparar outros derivados de éster e amida, tais como asamidas e ésteres representados pelo grupo A em compostos dasfórmulas (I), (II), e (III).
EXEMPLO IlA. Diidrocloreto de (S)-(benzil)-D-cisteina-[4-(2-(1-piperidil)etil)]piperidinanamida. N-tButiloxicarbonil-(S) -(benzil)-D- cisteina - [4 - (2 - (1 -piperidil)etil)]piperidinanamida (0,453 g, 0,93 mmol) foireagido durante a noite com cloreto de acetila (0,78 mL,13,80 mmols) em metanol anidroso (15 mL). 0 composto titulofoi obtido como um sólido quase branco evaporando a misturade reação até a secura (0,417 g, 97%). 1H NMR (CD3OD) δ 0,94-1,29 (m, 2H) ; 1,49-1, 57 (m, 1H) ; 1, 62-1, 95 (m, 10H); 2,65-2,80 (m, 2H) ; 2,81-2,97 (m, AR); 3,01-3,14 (m, 2H) ; 3,50-3,60 (m, 3H) ; 3,81-3,92 (m, 2H) ; 4,41-4,47 (m, 2H) ; 7,25-7,44 (m, 5H).
EXEMPLO 12A. [3 (S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-ila)-4(R)-(2-stiril)azetidin-2-on-l-il]acetato de terc-Butila. A imina preparada a partir de 4,53 g (34,5 mmols)éster de terc-butila de glicina e cinamaldeido foi combinadocom cloreto de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetila(Exemplo IA) de acordo com o procedimento do Exemplo 9, paraproduzir 5,5 g (30%) do Exemplo 15 como cristais incolores(re-cristalizados, n-clorobutano); mp 194-195°C.
EXEMPLO 13. Procedimento geral para alquilaçãoe/ou acilação de um (azetidin-2-on-l-il)acetato. Umasolução de acetato de (azetidin-2-on-l-ila) emtetraidrofurano (0,22 M em azetidinona), tal como Exemplo 12A, é resfriada a -78°C e está com bis(trimetilsilil)amida delitio (2,2 equivalentes). O ânion resultante é tratado comum haleto de alquila ou acila apropriado (1,1 equivalente).
Em conversão completa do azetidinona, a reação é extinta comcloreto de amônio aquoso saturado e dividida entre acetatode etila e água. A fase orgânica é lavada consecutivamentecom IN de ácido clorídrico, bicarbonato de sódio aquososaturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica resultante é secada (sulfato de magnésio) eevaporada. O resíduo é purificado através de cromatografiaem sílica gel com um eluente apropriado, tal como 3:2 dehexano / acetato de etila.
Este procedimento é empregado para prepararcompostos das fórmulas (I), (II), e (III) por uma rotinasintética alternada a partir de um intermediário comum talcomo [3(S) -(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2-stiril)azetidin-2-on-l-il]acetato de terc-Butila, e compostosrelacionados. Este procedimento é da mesma forma empregadopara preparar análogos alquilados e acilados dos compostosdescritos aqui, tal como compostos das fórmulas (I), (II), e(III) em que R1 é diferente de hidrogênio. É tambémapreciado que este procedimento pode ser modificado paraintroduzir grupos adicionais sobre o anel de azetidinonapara preparar compostos descritos aqui onde R2 é diferentede hidrogênio.
É apreciado que os epimeros destes compostos aocarbono alfa à azetidinona podem da mesma forma serpreparados pelos procedimentos descritos acima,selecionando-se os materiais de partida apropriados. Alémdisso, todos os outros compostos que caem dentro do escopodos compostos das fórmulas (I), (II), e (III) podem da mesmaforma ser geralmente preparados pelos exemplos anteriores.
Em outra modalidade, os compostos descritos aquisão úteis para antagonismo dos receptores de vasopressinaVia, Vib, V2 em métodos para tratar pacientes sofrendo deestados de doença e condições que são responsivas aoantagonismo dos receptores de vasopressina, Via, Vib, V2.Ilustrativamente, os métodos descritos aqui incluem a etapade administrar a um indivíduo ou paciente em necessidade detal tratamento uma quantidade eficaz de um composto descritopelas fórmulas aqui. Antagonismo de vários subtipos dereceptor de vasopressina foi associado com numerososbenefícios fisiológicos e terapêuticos. Estes benefíciospodem surgir a partir de antagonismo de ambos receptores devasopressina do sistema nervoso central e periférico.
Utilidades do sistema nervoso periférico incluemadministração de vasopressina Vla e /ou antagonistas devasopressina V2 como adjuntos em insuficiência cardíaca oucomo agentes antitrombóticos. Efeitos do sistema nervosocentral incluem administração de vasopressina Vxa e/ouantagonistas de vasopressina Vib dos compostos descritosaqui para o tratamento de transtorno obsessivo compulsivo,distúrbios agressivos, depressão, ansiedade, e outrostranstornos psicológicos e neurológicos.
Estados de doença ilustrativos que são responsivosao antagonismo de um receptor de vasopressina V2 e tratávelpelos métodos descritos aqui incluem várias doençascardiovasculares, incluindo, distúrbios ou condiçõesassociadas com agregação plaqueada, e similares. Alémdisso, métodos por tratar outros estados de doença econdições tratáveis por, por exemplo, antagonismo dereceptor de oxitocina, antagonismo de receptor detaquicinina, antagonismo de receptor de neurocinina 1,antagonismo de receptor neurocinina 2, e similares sãodescritos aqui, onde o método inclui a etapa de administrara um paciente em necessidade de alivio a partir de tal umestado de doença ou condição uma quantidade eficaz de um oumais ácidos 2-(azetidin-2-on-l-il)alcanodióicossubstituídos, ácidos 2-(azetidin-2-on-l-il)hidroxialquilalcanóicos substituídos, ácidos 2-(azetidin-2-on-l-il)alquilalcanóicos substituídos, e análogos ederivados destes descritos aqui.
EXEMPLO DQ MÉTODO 1. Células de expressão dereceptor de vasopressina Vib humana. cDNA de receptor devasopressina humana IB (HVlB) (veja, Lolait e outros,"Extrapituitary expression of the rat Vlb vasopressinrecptor gene" Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:6783-7 (1995);de Keizer e outros, "Cloning and characterization of thehuman V3(Vlb) pituitary vasopressin receptor" FEBS Lett.356:215-20 (1994); Sugimoto e outros, "Molecular cloning andfunctional expression of a cDNA encoding the human Vlbvasopressin receptor" J. Biol. Chem. 269:27088-92 (1994))foi inserido em um vetor de expressão de célula de mamíferoPCI-neo (Promega) em sítio de EcoRl. 0 plasmídeorecombinante transportando cDNA de HVlB foi identificado apartir de clones de E. Coli transformados e empregado para atransfecção de célula de ovário de hamster chinês (CH0-K1,ATCC). Dois microgramas de DNA de receptor de HVlB foramintroduzidos em IO5 de células de CHO cultivadas em placasde 6 poços, empregando técnica de transfecção mediada porFugene-6 (Boehringer Mannheim). Vinte e quatro hrs póstransfecção, as células foram, em seguida, cultivadas sobseleção de G-418 (0,25 mg/ml) suplementadas ao meio decultura. Três dias depois, a diluição limitada foirealizada para obter únicos clones de célula em placas de 96poços. Depois de um período de 2 semanas de cultivo,monoclones foram expandidos em dois grupos de placas de 12poços. Quando confluência foi obtida, um grupo de poços foianalisado quanto a sua capacidade de ligar-se a arginina-vasopressina rotulada por trítio (NEN). Nove clonespositivos foram identificados inicialmente dentre 60 clonesavaliados, e clones que demonstraram ligação de AVP maisalta foram salvos como linhagens de célula permanentes paraavaliação de afinidade de HVlB de compostos de Serenix.EXEMPLO DO MÉTODO 2. Ensaios de ligação dereceptor com base em célula de vasopressina Via, Vib, e/ou V2humano ou de rato. As linhagens celulares de Via, Vib, e/ouV2 (células que expressam os receptores de Via, Vib, e/ou V2humano ou de rato) foram cultivadas em meio alfa-MEMsuplementado com 10% de soro bovino fetal e 250ug/ml G418(Gibco, Grand Island, NY) em frasco de 75 cm2. Para ensaiode ligação competitivo, células de hVlb foram dissociadascom solução de dissociação de célula com base em PBS livrede enzima (Specialty Media, Phillipursburg, NJ), seguindo oprotocolo do fabricante. Células foram colocadas em placasde cultura de 12 poços em uma taxa de um frasco em 18 placas(a taxa deve ser ajustada de acordo com a extensão daconfluência) e mantidas em cultura durante 2-3 dias. 0 meiode cultura foi em seguida removido, as células foram lavadasuma vez com 2 ml de tampão de ligação (25 mM de Hepes, 0,25%de BSA, Ix DMEM, PH=7,0) em temperatura ambiente. Em cadapoço, 990 ul de tampão de ligação contendo 1 nM de 3H-AVPforam adicionados e seguidos pela adição de compostos testediluídos em séries de 10 ul ou AVP gelada, tudo dissolvidoem DMSO. Todas as incubações foram em triplicata e curvasde dose-inibição consistiram em ligação total (DMSO apenas)e 5 concentrações (0,1, 1,0, 10, 100 e lOOOnm) de agenteteste ou AVP gelada, abrangendo a IC50. As células foramincubadas durante 30 minutos a 37 0C em uma incubadoraumedecida. A mistura de ensaio foi em seguida removida ecada poço foi lavado três vezes com PBS (pH = 7,4). Depoisda lavagem, 1 ml de SDS a 2% foi adicionado por poço e asplacas foram deixadas descansar durante 15 minutos emtemperatura ambiente. Bata suavemente a placa para tercerteza que as células lisadas foram destacadas. 0 conteúdototal em um poço foi transferido para um frasconete decintilação. Cada poço foi, em seguida, enxaguado com 0,5 mlde PBS e adicionadas ao frasconete correspondente. Fluidode cintilação (Ecoscint, Nacional Diagnostics, Atlanta,Geórgia) foi em seguida adicionado a 3ml por frasco. Asamostras foram contadas em um contador de cintilação liquida(Beckman LS3801). Valores de IC50 e Ki foram calculadosempregando-se software de ajustamento de Curva Prism.
Os exemplos selecionados foram testados nesteanalise nas células que expressam receptores de Via humanaou Vib humana. Afinidades de ligação (IC50) para compostosilustrativos são resumidas na seguinte Tabela. Constantesde inibição (Ki) para compostos ilustrativos também sãoresumidos na seguinte Tabela.
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EXEMPLO DO MÉTODO 3. Inibição de renovação defosfatidilinositol mediada por vasopressina Vxb, um ensaiofuncional quanto a atividade antagonista. Os efeitosfisiológicos de vasopressina são mediados através dereceptores acoplados a proteína G especifica. Os receptoresde vasopressina Via, Vxb e/ou V2 são acoplados a uma proteínaG, que é acoplada a cAMP. 0 caráter do agonista ouantagonista dos compostos aqui descritos pode serdeterminado por sua capacidade de inibir a renovação mediadapor vasopressina de fosfatidilinositol empregando-se métodosconvencionais, inclusive o procedimento descrito nosparágrafos seguintes.
As células que expressam os receptores de Vla, Vxbe/ou V2 humano ou rato são cultivadas em meio essencialmínimo alfa-modifiçado contendo 10% de soro bovino fetal e0,25 mg/ml de G418. Três dias antes do ensaio, culturaspróximas a confluência são dissociadas e semeadas em placasde cultura de tecido de 6 poços, cerca de 100 poços que sãosemeados a partir cada frasco de 75 cm2 (equivalente arelação de divisão de 12:1). Cada paço contém 1 ml de meiode crescimento com 2 μ<3ί de [3H] mio-inositol (AmericanRadiolabeled Chemicals, St. Louis, MO).
Todos os ensaios são em triplicata, com exceçãopara basal e 10 nM de AVP (ambos n=6) . Vasopressina dearginina (AVP) é dissolvida em 0,1 N de ácido acético. Asdrogas candidato são dissolvidas em DMSO no dia daexperiência e diluídas em DMSO em 200 vezes, a concentraçãoteste final. As drogas candidato e AVP (ou volumescorrespondentes de DMSO) são adicionadas separadamente como5 ul em DMSO em tubos de vidro de 12x75 mm contendo 1 ml detampão de ensaio (solução salina balanceada de Tyrodecontendo 50 mM de glicose, 10 mM de LiCl, 15 mM de HEPES pH7.4, 10 uM de fosforamidon e 100 uM de bacitracina) . Aordem de incubações é aleatorizada. IncubaçÕes sãoiniciadas removendo-se o meio de pré-rotulagem, lavando-se omonocamada uma vez com 1 ml de NaCl a 0,9% e adicionando-seos conteúdos dos tubos de ensaio. Os placas são incubadasdurante 1 hora a 37°C. As incubações são terminadasremovendo-se o meio de incubação e adicionando-se 500 ul deácido tricloroacético a 5% (p/v) gelado e permitindo-asrepousar durante 15 minutos.
As incubações são fracionadas em BioRad Poly-PrepEcono-Columns acondicionadas com 0,3 ml de resina de formatoAG 1 X-8100-200. A resina é misturada 1:1 com água e 0,6 mladicionado em cada coluna. As colunas são em seguida lavadascom 10 ml de água. Os frasconetes de cintilação (20 ml) sãocolocados sob cada coluna. Para cada poço de incubação, osconteúdos são transferidos para uma minicoluna, depois daqual, a poço é lavado com 0,5 ml de água destilada, quetambém é adicionada à minicoluna. As colunas são em seguidalavadas duas vezes com 5 ml de 5 mM de mio-inositol paraeluir o inositol livre. Uma alíquota de 1 ml disto étransferida para um frasconete de cintilação de 20 ml novo,mais 10 ml de Beckman Ready Protein Plus e contada. Depoisque a lavagem de mio-inositol é concluída, frasconetes decintilação vazios, são colocados sob as colunas e fosfatos de[3H] inositol são eluídos com três adições de 1 ml de formatode amônio de 0,5 M contendo ácido fórmico de 0,1 N. Ascondições de eluição são otimizadas para recuperar mono-,bis-, e trisfosfatos de inositol, sem eluir o tetracis-,pentacis-, e hexacis-fosfatos mais metabolicamente inertes.Amostras são contadas em um contador de cintilação demúltiplos propósitos Beckman LS 6500 depois da adição de 10mL de liquido de cintilação Tru-Count Hight Sal Capacity.
Lipidios de inositol são medidos adicionando-se 1ml de dodecil sulfato de sódio 2% (SDS) a cada poço,permitindo os adaptarem-se durante pelo menos 30 min. 0conteúdo lisado em cada poço é transferido para um frasco decintilação de 20 ml. Liquido de cintilação Beckman ReadyProtein Plus de 10 ml é adicionado e a radioatividadecontada.
Curvas de concentração-resposta para AVP e curvasde concentração-inibição para agentes de teste versus 10 nMde AVP foram analisadas através de ajustamento de curva demínimos quadrados não linear para uma função logística de 4parâmetros. Os parâmetros para fosfatos de inositol basal emáximo, EC5O ou IC50, e coeficiente de Hill foram variadospara obter o melhor ajuste. 0 ajustamento de curva é pesadosob a suposição que o desvio padrão foi proporcional a dpmda radioatividade. As curvas de concentração-respostacompletas para AVP foram conduzidas em cada experiência, evalores de IC50 foram convertidos em valores de Ki através daaplicação da equação de Cheng-Prusoff, baseada na EC50 paraAVP na mesma experiência. Fosfatos de inositol foramexpressos como dpm por IO6 dpm de incorporação de inositoltotal.
Experiências para testar quanto a competitividadede agentes de teste consistiram de curvas de concentração-resposta para AVP na ausência e presença de duas ou maisconcentrações de agente de teste. Dados foram ajustados àseguinte equação logística competitiva:
<formula>formula see original document page 78</formula>
onde Y é dpm de fosfato de inositol, B éconcentração de fosfatos de inositol basal, M é o aumentomáximo na concentração de fosfatos de inositol, A é aconcentração de agonista (AVP) , E é a EC50 para agonista, Dé a concentração do antagonista, K é o Ki; para antagonista,e Q é a cooperatividade (coeficiente de Hill).
Experiências para testar quanto a competiçãoatravés de agentes de teste consistem de curvas deconcentração-resposta para AVP na ausência e presença depelo menos cinco concentrações de agente de teste. Valoresde Ki, que refletem as atividades antagônicas contra AVP naprodução de molécula sinalizadora IP3 são calculados comsoftware prism baseado na equação de Cheng e Prusoff.
EXEMPLO DO MÉTODO 4. Descobrimento da sementeatravés de hamsters dourados. É evidenciado que a capacidadedê um hamster encontrar sementes sob certas condições poderefletir seu nível de ansiedade. Este método para analisaras capacidades de descobrimento da semente em hamsterstratados com os compostos descritos aqui é um modelo animalde ansiedade.
Hamsters dourados sírios, machos (Mesocricetusauratus) (120-130 g) obtidos de Harlan Sprague-DawleyLaboratories (Indianapolis, IN) são alojados individualmenteem gaiolas Plexiglas (24 cm χ 24 cm χ 20 cm), mantidos em umciclo de clarorescuro inverso (14:10; luzes anexadas as19:00 hr), e fornecido alimento e água ad libitum. Todos ostestes são administrados durante a fase de escuro do ciclocircadiano sob iluminação vermelha obscurecida. Antes detestar, todos os animais são jejuados durante 20-24 hrs.
Noventa min. depois da injeção intraperitoneal (IP) deSRX262 (n=10) ou veiculo de solução salina (n=10), osanimais são tirados de sua gaiola casiera e colocados em umagaiola de manutenção durante 2 min. Durante sua ausência,seis sementes de girassol foram enterradas sob a fundação emum canto de sua gaiola doméstica. Os animais são colocadosnovamente em sua gaiola doméstica aleatoriamente cobrindoqualquer um dos cantos vazios e cronometrados quanto a sualatência para encontrar as sementes durante um período deobservação de cinco minutos. A latência para encontrar assementes é reduzida depois do tratamento com os compostosdescritos aqui e comparável em magnitude à fluoxetina,buspirona e clordiazapóxido.
EXEMPLO DO MÉTODO 5. Subjugação social emHamsters, um ensaio de marcador bioquímico. Há um corpo daliteratura nas conseqüências comportamentais eneuroendócrinas de subjugação social repetida em hamstersdourados machos adultos. Em animais adultos, perder brigas eser transferidos a baixa condição social é muito estressante,resultando em níveis alterados de esteróides adrenais egonádicos juntamente com mudanças nos comportamentos sociais(Rose e outros, 1975; Eberhart e outros, 1980, 1983).
Estudos em hamsters machos adultos mostram níveis deprimidosde testosterona e níveis elevados de glicocorticóides depoisda derrota repetida através de co-específicos dominantes(Huhman e outros, 1991).
Hamsters machos são alojados e mantidos comodescrito acima. Durante 30 minutos, cada dia durantequatorze dias sucessivos, os animais são expostos à ameaça eataque de um co-específico maior (n=14). Seguindoestes episódios diários de animais com estresse traumáticosão deixados imperturbados em suas gaiolas domésticasdurante dez dias. Durante estes período de recuperação, osanimais são tratados com os compostos descritos aqui(lmg/kg/day) (n=7) ou veículo de solução salina (n=7). Notérmino deste período de tratamento, os animais sãosacrificados por decapitação e sangue do tronco coletadopara o radioimunoensaio de testosterona e cortisol. Osníveis de testosterona de hamsters cronicamente dominadossão muito baixos enquanto os níveis de cortisol basais sãoaltos. Este perfil neuroendócrino é alterado através detratamento com os compostos descritos aqui. Os dadoscoletados indicam que o bloqueio de receptores de Vib poderealçar a recuperação de estresse traumática como subjugaçãosocial.
EXEMPLO DO MÉTODO 6. Subjugação social emHamsters, um ensaio comportamental, avaliação para atividadesemelhante à antidepressão. 0 modelo de hamster desubjugação social no paradigma de intruso residente éempregado. O modelo de residente/intruso de agressão dependeda motivação de um animal residente aos intrusos de briga eperseguição que entram em seu território (Miczek 1974).
Animais menores colocados na gaiola doméstica de umresidente serão derrotados mais facilmente e serãosocialmente subjugados com encontros repetidos. Subjugaçãosocial é um pressionador significante e natural no reinoanimal. Animais derrotados e subjugados durante oestabelecimento de hierarquias de domínio ou encontrosterritoriais podem ser altamente submissos em interaçõesagonísticas futuras.
Por exemplo, ratos derrotados mostram menosagressão e comportamento mais submisso (Frishknecht eoutros, 1982; Williams e Lierle 1988). Ratos constantementederrotados por co-especificos mais agressivo mostram umainibição de comportamento caracterizada por iniciativa menossocial e agressão ofensiva, bem como um aumento nocomportamento defensivo (Van de Poll e outros, 1982).
Hamsters machos repetidamente derrotado respondem de umamaneira submissa quando confrontados por um intruso nãoagressivo (Potegal e outros, 1993), além disso seucomportamento reprodutivo normal é reduzido quando medidoatravés da latência para preparar uma fêmea receptiva. Alémdisso, depois da derrota repetida através de um co-específicodominante, um hamster residente será defensivo ou receoso deintrusos não agressivos de tamanho menor (Potegal e outros,1993). A generalização de comportamento submisso paraanimais de estimulo novo, não ameaçadores é um exemplo de"derrota condicionada" (Potegal e outros, 1993). Derrotacondicionada em hamsters adultos não é permanente quando oscomportamentos defensivos e de fuga desaparecem durantemuitas semanas. Os animais que mostram a derrotacondicionada são tratados com os compostos descritos aqui, eobservados para um retorno aos comportamentos agressivos ereprodutivos normais.
Além disso, a subjugação social tem um efeitopronunciado na neuroendocrinologia do animal. Em animaisadultos, perder brigas e ser transferidos a baixa condiçãosocial altera os níveis de esteróides adrenais e gonádicos(Rose e outros, 1975; Eberhart e outros, 1980, 1983).
Hamsters machos adultos mostram níveis deprimidos detestosterona e níveis elevados de glicocorticóides depois daderrota repetida através de co-específicos dominantes(Huhman e outros, 1991) . A recuperação de testosteronanormal e níveis de cortisol é avaliada em animais tratadoscom os compostos descritos aqui.
Hamsters dourados sírios, machos (Mesocricetusauratus) (120-130 g) obtidos de Harlan Sprague-DawleyLaboratories (Indianapolis, IN) são alojados individualmenteem gaiolas Plexiglas (24 cm χ 24 cm χ 20 cm), mantidos em umciclo de luz:escuro inverso (14:10; luzes anexadas às 19:00hr), e fornecido alimento e água ad libitum. Todos ostestes são conduzidos durante a fase de escuro do ciclocircadiano sob iluminação vermelha obscurecida. Cadacomposto é testado em 3 doses (100 μς, 1 mg, e lOmg/kg) maisveículo de solução salina. Vinte e quatro animais (seis porgrupo) são testados. Os animais são socialmente subjugadoscolocando-os na gaiola doméstica de um hamster maior cadadia por 30 min. durante 14 dias sucessivos. Os animais sãoexpostos a um residente diferente a cada dia de modo que aameaça e ataque sejam constante. Depois da cessação dasubjugação social, os animais são permitidos recuperar-seimperturbados na gaiola doméstica durante as próximas duassemanas. Durante este tempo, eles são tratados com umcomposto descrito aqui, ou com veículo durante uma semana.No término da semana, os animais são testados quanto aagressão voltada para um intruso menor colocado em suagaiola doméstica. Os animais são classificados quanto àlatência às mordidas, número de mordidas, e tempo decontrato. No dia seguinte, uma fêmea receptiva é colocada nagaiola doméstica do animal, e o animal é classificado quantoà latência para prepará-lo. No término de duas semanas, osanimais são sacrificados e o sangue do tronco analisadoquanto a testosterona e cortisol. Todos os animais sãosacrificados durante as primeiras 2 hrs da fase de escuro dociclo de luztescuro para minimizar as variações circadianasem níveis de cortisol. Os dados entre os tratamentos sãocomparados com AN0VA, unidirecional seguido por testes póshoc de Bonferroni.
EXEMPLO DO MÉTODO 7. Labirinto Extra Elevado. 0labirinto extra elevado foi desenvolvido por avaliar efeitosde fármaco ansiolítico e ansiogênico em roedores. 0 métodofoi validado comportamentalmente, fisiologicamente efarmacologicamente. 0 labirinto extra consiste em duassubdivisões abertas e duas subdivisões incluídas. Ratos ecamundongos tendem a naturalmente constituir menos entradasnas subdivisões abertas do que nas subdivisões fechadas egastarão significativamente menos tempo nas subdivisõesabertas. 0 confinamento nas subdivisões abertas estáassociado com o comportamento mais significativamenterelacionado à ansiedade e níveis de hormônio de estressemais altos do que o confinamento nas subdivisões fechadas.Ansioliticos clinicamente efetivos, por exemplo,clordiazepóxido ou diazepam, significantemente aumentam aporcentagem do tempo gasto nas subdivisões abertas e onúmero de entradas nas subdivisões abertas. Reciprocamente,compostos ansiogênicos como ioimbina ou anfetaminas reduzemas entradas nas subdivisões abertas e tempo gasto nassubdivisões abertas.
Camundongos machos são alojados em grupo em umciclo claro-escuro de 12:12 normal com luz anexada às 08:00hr e é fornecido alimento e água ad libitum. 0 labirintoextra consiste em duas subdivisões abertos, 40 cm decomprimento, 6 cm de comprimento sem paredes. As duassubdivisões fechadas têm as mesmas dimensões com paredes de25 cm de altura. Cada par de subdivisões é organizado opostoum ao outro para formar o labirinto extra. 0 labirinto éelevado a uma altura de 50 cm. Cada fármaco é testado em 3doses (100 μg, 1 mg, e lOmg/kg) mais veículo de soluçãosalina. Vinte e quatro animais (seis por grupo) são testadosno labirinto extra 90 min. depois da injeção IP em um volumede aprox. 0,1 ml. No começo da experiência, o animal écolocado no final de uma das subdivisões abertas. Duranteum período de observação de cinco min., os animais sãomarcados quanto à latência ao entrar na subdivisão fechada,tempo gastou na subdivisão fechada, e o número de entradasna subdivisão aberta depois da primeira ocupação dasubdivisão fechada. Os dados entre os tratamentos sãocomparados com ANOVA unidirecional seguido por testes póshoc de Bonferroni.
EXEMPLO DO MÉTODO 8. Impulsividade/Agressãoimprópria. Impulsividade e/ou agressão imprópria pode(m) serdeterminada(s) empregando-se ensaios de comportamento animalpadrão, incluindo o paradigma de residente-intruso, oisolamento induziu o paradigma de agressão, e os paradigmasde agressão de interfêmea e/ou agressão de intermacho. Estesensaios podem ser aplicados a camundongos, ratos e/ouhamsters. Vasopressina de arginina (AVP) estava implicadanos comportamentos agressivos de várias espécies, incluindohumanos (veja, Coccaro e outros, "Cerebrospinal fluidvasopressin leveis: correlates with aggression and serotoninfunction in personality-disordered subjects" Arch. Gen.Psychiatry 55:708-14 (1998)). Infusões de antagonistas dereceptores de AVP foram mostradas para reduzir a agressão(veja, Ferris & Potengal, "Vasopressin receptor blockade inthe anterior hypothalamus suppresses aggression in hamsters"Physiol. Behav. 44:235-39 (1988)). Um estudo dos camundongosde nocaute de vasopressina Vib indicou reduções nocomportamento agressivo por estes animais (veja, Wersingeret al., "Vasopressin Vib receptor knockout reducesaggressive behavior in male mice" Mal. Psychiatry 7:975-84(2002)).
Hamsters sírios machos adultos (Mesocricetusauratus, Charles River Laboratories) são empregados comoindivíduos. Hamsters a ser empregados como residentes sãoalojados individualmente durante pelo menos 2 semanas antesdo começo da experiência. Uma sub-população de machosmenores são empregados como intrusos, que são alojados emgrupo (três/gaiola) para minimizar os níveis de agressão. Ospares intrusos e residentes devem ter um mínimo de cerca deuma diferença de peso de 10 g. Por exemplo, a faixa de pesopara residentes está entre 105 e 150 g, e pesos de intrusovariaram de 95 a 140 g, embora estes pesos absolutos possamvariar. Os animais são alojados em gaiolas Plexiglas (46,0 χ24,0 χ 21,0 cm) com palha de espiga de milho de milho em umatemperatura (por exemplo, 20,55°C) e ambiente controlado porumidade com alimento e água disponível ad libitum, que émantido em um ciclo claro-escuro de 14:10 com luzesdesligadas ao meio-dia. Testes são conduzidos sob iluminaçãocom luz vermelha durante as primeiras 3 h da fase escura dociclo luz-escuro. Todos os animais são manuseadosdiariamente durante 10 dias antes do começo do estudo.
Um teste de avaliação sem fármaco simples(residente-intruso) é conduzido com cada hamsterindividualmente alojado para determinar os níveis dereferência da agressão do animal. Apenas os machosresidentes que mostram um mínimo de uma mordida durante asessão do teste são empregados no teste com fármaco. Testescom os compostos descritos aqui são conduzidos 48 h depoisdo teste de avaliação. Vinte e cinco minutos depois daadministração do fármaco, os residentes são movidos para oambiente de teste. Os intrusos são introduzidos na gaiola doambiente do ambiente do residente 5 min. depois, para umteste de 10 min. Cada residente é confrontado com um intrusodiferente que foi empregado na fase de avaliação. Deve serentendido que os protocolos empregados nesta experiênciaestão em concordância com o estado aplicável e regulamentosfederais. Medidas comportamentais incluem latência deataque, latência á mordida, e número de mordidas. Os dadossão analisados por ANOVA unidirecional, opcionalmenteseguido por testes pós-hoc de Newman-Keuls. Mais detalhesdeste são encontrados em Blanchard e outros, "AVP Vlbselective antagonist SSR149415 blocks aggressive behaviorsin hamsters" Pharmacol., Biochem. Behav. 80:189-94 (2005).
EXEMPLO DE MÉTODO 9. Ensaio funcional e de ligaçãode oxitocina humana. Oxitocina é conhecido por seu papelhormonal na parturição e lactação. Agonistas de oxitocinasão clinicamente úteis para induzir a lactação; induzir ouaumentar o trabalho de parto; controlar hemorragia efraqueza uterina pós-parto; causar contração uterina depoisdo parto cesariano ou durante outra cirurgia uterina; einduzir o aborto terapêutico. Oxitocina, agindo como umneurotransmissor no sistema nervoso central, da mesma formadesempenha um papel importante na expressão das funçõescentrais tais como comportamento materno, comportamentosexual (inclusive ereção do pênis, lordose e comportamentocopulativo), bocejo, tolerância e mecanismos de dependência,alimentação, arrumação, regulamento e termorregulamentocardiovascular (Argiolas e Gessa, Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 15:217-231 (1991)). Antagonistas deoxitocina encontram utilidade terapêutica como agentes parao retardamento ou prevenção do trabalho de parto prematuro;ou para redução ou interrupção da liberação durante períodoscurtos para empreender outras medidas terapêuticas.
Acredita-se que compostos descritos aqui devem damesma forma ser agentes de oxitocina. Preparações deoxitocina e vários agonistas de oxitocina estãocomercialmente disponíveis para uso terapêutico. Nos anosrecentes, antagonistas de oxitocina com atividadeantiuterotônica foram desenvolvidos e avaliados quanto aoseu uso potencial no tratamento de trabalho de partoprematuro e dismenorréia (Pavo e outros, J. Med. Chem.,37:255-259 (1994); Akerlund e outros, Br. J. Obstet.Gynaecol., 94:1040-1044 (1987); Akerlund e outros, Br. J.Obstet. Gynaecol., 86:484-487 (1979)). 0 antagonista deoxitocina atosibam foi estudado clinicamente e resultou emuma inibição mais significante de contrações prematuras doplacebo (Goodwin e outros, Am. J. Obstet. Gynecol., 170:474(1994)).
O receptor de oxitocina humana foi clonado eexpresso (Kimura e outros, Nature, 356:526-529 (1992)), éidentificado sob o número de acesso X64878. Para demonstrara afinidade dos compostos descritos aqui para o receptor deOxitocina humana, estudos de ligação foram realizadosempregando-se uma linhagem celular linha expressando oreceptor de oxitocina humana em 293 células (daqui em diantereferido como a linhagem celular OTR) substancialmente peloprocedimento descrito por Morei e outros, (Nature, 356:523-526 (1992)). A linhagem de 293 células é uma linhagempermanente de células renais embrionárias humanas primáriastransformadas por DNA tipo 5 de adenovirus humano cisalhado.É identificado como ATCC CRL-1533.
A linhagem celular de OTR foi cultivada em DMEM(Meio Essencial Modificado de Delbecco, Sigma, St. Louis,MO, USA) com 10% soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 200μg de higromicina (Sigma, St. Louis, MO, USA) e 250 μς/πιΐ deG418 (Gibco, Grand Island, NY, USA). Para prepararmembranas, células de OTR foram cultivadas para confluênciaem 20 frascos de rolo. Células foram dissociadas com meio dedissociação de célula livre de enzima (Speciality Media,Lavallette, NJ, USA) e centrifugadas em 3200 rpm durante 15minutos. A pélete foi re-suspensa em 40 mL de tampão deTris-HCl (cloridrato de tris[hidroximetil]aminometano) (50mM, pH 7,4) e homogeneizada durante 1 minuto com um TekmarTissumizer (Cincinnatti, OH USA). A suspensão foicentrifugada em 40.000 χ g durante 10 minutos. A pélete foire-suspensa e centrifugada como anteriormente. A péletefinal foi suspensa em 80 mL de tampão de Tris 7.4 earmazenada em alíquotas de 4 mL a -80°C. Para ensaio, asalíquotas foram re-suspensas em tampão de ensaio e diluídasem 375 μg de proteína por mL. Concentração de proteína foideterminada por ensaio de BCA (Pierce, Rockford, IL, USA).
Tampão de ensaio foi 50 mM de cloridrato de Tris-HCl (tris [hidroximetil] aminometano) , 5 mM de MgCl2, e 0,1%de albumina de soro bovino em pH 7,4. O radioligando paraensaios de ligação foi [3H]oxitocina ( [tirosil-2,b-3H] oxitocina, 48,5 de Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, USA).
A ordem das adições foi 195 μΐ; de tampão de ensaio, 200 μΐ;de membranas de OTR (75 μg de proteina) em tampão de ensaio,5 μΙ; de agente de teste em dimetilsulfoxido (DMSO) ou DMSOsozinho, e 100 μΐ; de [3H] oxitocina em tampão de ensaio(concentração final 1,0 nM)'. As incubações foram durante umahora em temperatura ambiente. Radioligando anexado foiseparado de livre através de filtração em uma colheitadeirade célula Brandel (Gaithersburg, MD, USA) através de filtrosde fibra de vidro Whatman GF/B que foram embebidos durante 2horas em polietilenimina 0,3%. Os filtros foram lavados com50 mM de Tris-HCl gelado (pH 7,7 a 25°C) e os círculos defiltro foram colocados em frasconetes de cintilação, aosquais foram adicionados 5 mL de líquido de cintilação ReadyProtein Plus™, e contados em um contador de cintilação delíquido. Todas as incubações foram em triplicata, e curvasde inibição de dose consistiram em ligação total, ligaçãonão específica (100 μΜ de oxitocina, Sigma, St. Louis, MO,USA) , e 6 ou 7 concentrações do agente de teste que abrangema IC5O- Ligação total foi tipicamente cerca de 1.000 cpm eligação não específica cerca de 200 cpm. Valores de IC5oforam calculados através de ajustamento de curva de mínimosquadrados não linear para um modelo logístico de 4parâmetros. Certos compostos da fórmula (I) mostraramafinidade pelo receptor de oxitocina.
Vários bioensaios estão disponíveis paradeterminar o caráter agonista ou antagonista de compostosque exibem afinidade ao receptor de oxitocina. Um tal ensaioé descrito na Patente U.S. No. 5.373.089, por este meioincorporado através de referência. O dito bioensaio éderivado a partir de procedimentos descritos em um papelatravés de Sawyer e outros, (Endocrinology, 106:81 (1980)),que por sua vez foi baseado em um relatório de Holton(Brit. J. Pharmacol., 3:328 (1948)). Os cálculos de ensaiopara estimativas de pA2 são descritos por Schild (Brit. J.Pharmacol., 2:189 (1947)).
EXEMPLO DO MÉTODO 10. Ensaio para atividadefuncional de oxitocina.
1. Animais: uma parte de 1,5 cm de útero de umarata virgem (Holtzman) no cio natural é empregada para oensaio'.
2. Tampão/Banho de Ensaio: 0 tampão empregado éMunsicks. Este tampão contém 0,5 mM de Mg2+. 0 tampão écontinuamente gaseificado com 95% de oxigênio/5% de gáscarbônico produzindo um pH de 7,4. A temperatura do banho deensaio é de 37°C. Um banho de ensaio de 10 mL é utilizado oqual contém uma jaqueta de água para manter a temperatura espikets de saída e entrada para adicionar e remover otampão.
3. Polígrafo/transdutor: 0 pedaço do tecidouterino empregado para o ensaio é ancorado em umaextremidade e conectado a um Statham Strain Gauge ForceTransducer na outra extremidade que, por sua vez, é anexadaa um Grass Polygraph Model 79 para monitorar as contrações.
4. Protocolo de Ensaio:
(a) O tecido é equilibrado no banho de ensaiodurante uma hora com lavando com tampão novo a cada 15minutos. Um grama de tensão é mantido a toda hora no tecido.
(b) O tecido é estimulado inicialmente comoxitocina em 10 nM para aclimar o tecido e com 4 mM decloreto de potássio (KCl) para determinar a respostacontrátil máxima.
(c) Uma curva de dose-resposta é, em seguida,realizada com oxitocina e uma concentração de oxitocinaequivalente em aproximadamente 80% do máximo é empregadapara estimular o pA2 do antagonista.
(d) 0 tecido é exposto à oxitocina(Calbiochemical, San Diego, CA) durante um minuto e lavado.Há um intervalo de três minutos antes da adição da próximadose de agonista ou antagonista. Quando o antagonista étestado, é administrado cinco minutos antes do agonista. 0agonista é administrado durante um minuto. Todas asrespostas são integradas empregando-se um Integrador 7P10Grass. Uma única concentração de oxitocina, igual a 80% daresposta máxima, é empregada para testar o antagonista. Trêsconcentrações diferentes de antagonistas são empregadas,duas que reduzirá a resposta ao agonista por menos que 50% euma que reduzirá a resposta maior que 50% (idealmente estarelação seria 25%, 50% e 75%) . Isto é repetido três vezespara cada dose de antagonista para um ensaio de três pontos.
(e) Cálculos para pA2- As relações de dose-resposta (DR) são calculados para antagonista e uma plotagemde Schild é realizada plotando-se o Log (DR-I) vs. Log daconcentração de antagonista. A linha plotada é calculadaatravés da análise de regressão de mínimos quadrados. O pA2é a concentração de antagonista ao ponto onde a linha deregressão cruza o ponto O da ordenada de Log (DR-I). O pA2 éo Log negativo da concentração de antagonista que reduzirá aresposta ao agonista pela metade.
EXEMPLO DQ MÉTODO 11. Ensaio de ligação dereceptor de taquicinina. Acredita-se que compostosdescritos aqui devem ser os agentes de taquicinina.
Taquicininas são uma família de peptídeos que compartilhamuma seqüência de terminal carbóxi amidada comum. SubstânciaP foi o primeiro peptídeo desta família a ser isolado,embora sua purificação e a determinação de sua seqüênciaprimária não tenham ocorrido até os primeiros anos da décadados 70. Entre 1983 e 1984 vários grupos relataram oisolamento de duas novas taquicininas de mamífero, agorachamada neurocinina A (da mesma forma conhecida comosubstância K, neuromedina 1, e neurocinina α), e neurocininaB (da mesma forma conhecida como neuromedina K e neurocininaβ) . Veja, J. E. Maggio, Peptides, 6 (Suplemento 3) : 237-243(1985) para uma revisão destas descobertas.
Antagonsitas de receptor de taquicinina são devalor no tratamento de uma ampla variedade de condiçõesclínicas que são caracterizadas pela presença de um excessode taquicinina. Estas condições clinicas podem incluirdistúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade,depressão, psicose e esquizofrenia; transtornosneurodegenerativos tais como demência, incluindo demênciasenil do tipo de Alzheimer, doença de Alzheimer, demênciaassociada a AIDS, sindrome de Down; doenças de desmielinaçãotais como esclerose múltipla e esclerose lateral amiotróficae outros transtornos neuropatológicos tais como neuropatiaperiférica, tais como neuropatia induzida por quimioterapiae diabética, e neuralgias pós-herpéticas e outras; doençasdas vias aéreas obstrutivas crônicas e agudas tal comosindrome da angústia respiratória do adulto,broncopneumonia, broncoespasmo, bronquite crônica,drivercough, e asma; doenças inflamatórias tais como doençainflamatória intestinal, psoriase, fibrosite, osteoartrite,e artrite reumatóide; transtornos do sistema musculo-esquelético, tal como osteoporose; alergias tais como eczemae rinite; transtornos de hipersensibilidade tal comosumagre-venenoso; doenças oftálmicas tais como conjuntivite,conjuntivite primaveril, e similares; doenças cutâneas taiscomo dermatite de contato, dermatite atópica, urticária, eoutras dermatites eczematóides; distúrbios de vicio tal comoalcoolismo; transtornos somáticos relacionados a estresse;distrofia simpática reflexiva tal como sindrome deombro/mão; transtorno distimico; reações imunológicasadversas tal como rejeição de tecidos transplantados etranstornos relacionados à supressão ou realce imune talcomo lúpus eritematoso sistêmico; doenças ou transtornosgastrointestinais associados com o controle neuronal devísceras tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, êmesee síndrome de intestino irritável; transtornos da função dabexiga tal como hiper-reflexia do detrusor da bexiga eincontinência; aterosclerose; doenças de colágeno efibrosantes tais como escleroderma e fasciolíaseeosinofilica; sintomas irritativos de hipertrofia prostáticabenigna; transtornos de fluxo sangüíneo causados porvasodilatação e doenças vasoespásticas tais como angina,enxaqueca e a doença de Raynaud; e dor ou nocicepção, porexemplo, aquela atribuível a ou associada com quaisquer dascondições anteriores, especialmente a transmissão da dor naenxaqueca.
Taquicininas são amplamente distribuídas tanto nosistema nervoso central quanto no periférico. Quandoliberadas dos nervos, elas mostram uma variedade de açõesbiológicas que, na maioria dos casos, dependem da ativaçãode receptores específicos expressos na membrana de célulasalvos. Taquicininas também são produzidas por váriostecidos não neurais. A substância de taquicininas demamífero P, neurocinina A, e neurocinina B age através detrês subtipos de receptor principais, denotados como NK-IfNK-2, e NK-3, respectivamente. Estes receptores estãopresentes em uma variedade de órgãos.
Substância P é acreditada inter alia estarenvolvida na neurotransmissão de sensações de dor, incluindoa dor associada com cefaléias de enxaqueca e com artrite.
Estes peptídeos também foram implicados em distúrbiosgastrointestinais e doenças do trato gastrointestinal talcomo doença inflamatória intestinal. Taquicininas tambémforam implicadas como desempenhando um papel em numerosasoutras doenças, como infra discutido.
Devido ao amplo número de doenças clinicasassociadas com um excesso de taquicininas, o desenvolvimentode antagonistas de receptor de taquicinina servirá paracontrolar estas condições clinicas. Os antagonistas dereceptor de taquicinina mais precoce foram derivados depeptideo. Estes antagonistas provaram ser de utilidadefarmacêutica limitada por causa de sua instabilidademetabólica. Recentes publicações descreveram novas classesmodernas de antagonistas de receptor de taquicinina de nãopeptidila que geralmente têm maior biodisponibilidade oral eestabilidade metabólica que as classes mais precoces deantagonistas de receptor de taquicinina. Exemplos de taisantagonistas de receptor de taquicinina de não peptidilamais novos são encontrados na Publicação de Patente Européia591.040 Al, publicada em 6 de abril de 1994; publicação deTratado de Cooperação de Patente WO 94/01402, publicada em20 de janeiro de 1994; publicação de Tratado de Cooperaçãode Patente WO 94/04494, publicada em 3 de março de 1994;publicação de Tratado de Cooperação de Patente WO 93/011609,publicada em 21 de janeiro de 1993, publicação de Tratado deCooperação de Patente WO 94/26735, publicada em 24 denovembro de 1994. Ensaios úteis para avaliar osantagonistas de receptor de taquicinina são bem conhecidosna técnica. Veja, por exemplo, J. Jukic e outros, LifeSciences, 49:1463-1469 (1991); Ν. Kucharczyk e outros,Journal of Medicinal Chemistry, 36:1654-1661 (1993); N.Rouissi e outros, Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 176:894-901 (1991).
EXEMPLO DO MÉTODO 12. Ensaio de Ligação deReceptor de NK-I. Antagonistas de NK-I são úteis notratamento da dor, especialmente dor crônica, tais como dorneuropática, dor pós-operatória, e enxaquecas, dor associadacom artrite, dor associada com câncer, dor do dorso inferiorcrônica, cefaléias em salva, neuralgia de herpes, dor domembro fantasma, dor central, dor dental, dor neuropática,dor resistente a opióide, dor visceral, dor cirúrgica, dorde lesão óssea, dor durante trabalho de parto e parto, dorresultante de queimaduras, incluindo queimadura de sol, dorpós-parto, dor de angina, e dor relacionada à áreagenitourinário incluindo cistite.
Além da dor, antagonistas de NK-I sãoespecialmente úteis no tratamento e prevenção deincontinência urinária; sintomas irritantes de hipertrofiaprostática benigna; distúrbios de motilidade do tratogastrointestinal, tal como sindrome de intestino irritável;doenças das vias aéreas obstrutivas agudas e crônicas, taiscomo broncoespasmo, broncopneumonia, asma, e sindrome daangústia respiratória do adulto; arterosclerose; condiçõesinflamatórias, tais como doença inflamatória intestinal,colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite reumatóide,osteoartrite, inflamação neurogênica, alergias, rinite,tosse, dermatite, urticária, psoriase, conjuntivite, êmese,miose induzida por irritação; rejeição ao transplante detecido; extravasamento de plasma resultante de quimioterapiacom citocina e similares; trauma na medula espinhal;acidente vascular; acidente vascular cerebral (isquemia) ;doença de Alzheimer; doença de Parkinson; esclerosemúltipla; esclerose lateral amiotrófica; esquizofrenia;ansiedade; e depressão.
Ensaios de ligação de radiorreceptor foramrealizados empregando-se um derivado de um protocolopreviamente publicado. D.G. Payan e outros, Journal ofImmunology, 133:32 60-32 65 (1984). Neste ensaio, uma alíquotade células IM9 (1 χ IO6 de células/tubo em meio RPMI 1604suplementado com 10% soro de bezerro fetal) foi incubada com20 pM de substância P rotulada por 125I na presença deconcentrações de competidor crescentes durante 45 minutos a4°C.
Uma linhagem celular de IM9 é uma linhagem celularbem caracterizada que está facilmente disponível ao público.Veja, por exemplo, Annals of the New York Academy ofScience, 190:221-234 (1972); Nature (London), 251:443-444(1974); Proceedings of the National Academy of Sciences(USA), 71:84-88 (1974). Estas células foram habitualmentecultivadas em RPMI 1640 suplementado com 50 μg/mL de sulfatode gentamicina e 10% de soro de bezerro fetal.
A reação foi terminada por filtração através de umsistema de colheita de filtro de fibra de vidro empregando-se filtros previamente embebidos durante 20 minutos empolietilenimina 0,1%. Ligação específica de substância Protulada foi determinado na presença de 20 nM de ligand nãorotulado.
EXEMPLO DO MÉTODO 13. Ensaio de Ligação deReceptor de NK-2. Antagonistas de NK-2 são úteis notratamento de incontinência urinária, broncoespasmo, asma,sindrome da angústia respiratória de adulto, distúrbio demotilidade do trato gastrointestinal, tal como sindrome deintestino irritável, e dor.
As células de CH0-hNK-2R, uma linhagem celularderivada de CHO transformada com o receptor de NK-2 humano,expressando cerca de 400.000 tais receptores por célula,foram cultivadas em frascos de 75 cm2 ou frascos de rolo emmeio essencial mínimo (alfa modificação) com 10% de sorobovino fetal. A seqüência de gene do receptor de NK-2 humanoé determinada em N.P. Gerard e outros, Journal ofBiological Chemistry, 2 65:204 55-204 62 (1990).
Para preparação de membranas, 30 culturas defrasco de rolo confluentes foram dissociadas através dalavagem de cada frasco de rolo com 10 ml da solução salinatamponada de fosfato de Dulbecco (PBS) sem cálcio emagnésio, seguida através da adição de 10 ml de solução dedissociação de célula livre de enzima (com base em PBS, deSpeciality Media, Inc.). Depois de mais 15 minutos, ascélulas dissociadas foram agrupadas e centrifugadas em 1.000RPM durante 10 minutos em uma centrífuga clínica. Asmembranas foram preparadas através da homogeneização daspéletes de célula em 300 mL de 50 mM de tampão de Tris, pH7,4 com um homogeneizador TEKMAR® durante 10-15 segundos,seguido através da centrifugação em 12.000 RPM (20.000 χ g)durante 30 minutos empregando-se um rotor BECKMAN JA-14®. Aspéletes foram empregadas uma vez empregando-se oprocedimento acima, e as péletes finais foram re-suspensasem 100-120 mL de 50 mM de tampão de Tris, pH 7,4, ealíquotas de 4 ml armazenadas congeladas a -70°C. Aconcentração de proteína desta preparação foi 2 mg/mL.
Para o ensaio de ligação de receptor, uma alíquotade 4 mL da preparação de membrana de CHO-hNK-2R foi suspensaem 40 mL de tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris, pH 7,4,3 mM de cloreto de manganês, 0,02% de albumina de sorobovino (BSA) e 4 pg/mL de quimostatina. Um volume de 200 pLdo homogenado (40 μg de proteína) foi empregado por amostra.
O ligando radioativo foi [ 125I]iodoistidila-neurocinina A(New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mmol. O ligando foipreparado em tampão de ensaio em 20 nCi por 100 μL; aconcentração final no ensaio foi 20 pM. Ligação nãoespecífica foi determinada empregando-se 1 μΜ de eledoisina.
Dez concentrações de eledoisina de 0,1 a 1000 nM foramempregadas para uma curva de concentração-resposta padrão.
Todas as amostras e padrões foram adicionados àincubação em 10 μL de dimetilsulfóxido (DMSO) para avaliar(dose única) ou em 5 μΐ de DMSO para determinações de IC50.
A ordem de adições para incubação foi tampão de ensaio de190 ou 195 μί, 200 μL de homogenado, 10 ou 5 μL de amostraem DMSO, 100 μL de ligando radioativo. As amostras foramincubadas 1 hr em temperatura ambiente e, em seguida,filtradas em uma colheitadeira de célula através de filtrosque foram pré-embebidos durante duas horas em 50 mM detampão de Tris, pH 7,7, contendo BSA 0,5%. O filtro foilavado 3 vezes com aproximadamente 3 mL de 50 mM de tampãode Tris resfriado, pH 7,7. Os círculos de filtro foram, emseguida, perfurados em tubos de poliestireno de 12 χ 75 mm econtados em um contador gama.
EXEMPLO DO MÉTODO 14. Tratamento de Êmese. Alémdas indicações anteriores, os compostos descritos aqui podemser úteis no tratamento de êmese, incluindo êmese aguda,atrasada, ou antecipada, tal como êmese induzida porquimioterapia, radiação, toxinas, gravidez, distúrbiosvestibulares, movimento, cirurgia, enxaqueca, e variaçõesnam pressão intercraniana. Em particular, os compostos dasfórmulas descritas aqui podem ser de uso no tratamento deêmese induzido por agentes antineoplásticos (citotóxicos)incluindo aqueles habitualmente empregados na quimioterapiade câncer.
Exemplos de tais agentes quimioterapêuticosincluem agentes de alquilação, por exemplo, mostardasnitrogonadas, compostos de etilenoimina, alquil sulfonatos,e outros compostos com uma ação de alquilação, tais comonitrosouréias, cisplatina e dacarbazina; antimetabólitos,por exemplo, ácido fólico, purina, ou antagonistas depirimidina; inibidores mitóticos, "por exemplo, vincaalcalóides e derivado de podofilotoxina; e antibióticoscitotóxicos.
Exemplos particulares de agentesquimioterapêuticos são descritos, por exemplo, por D.J.Stewart em NAUSEA AND VOMITING: RECENT RESEARCH ANDCLINICAL ADVANCES, (J. Kucharczyk e outros, eds., 1991),nas páginas 177-203. Agentes quimioterapêuticos geralmenteempregados incluem cisplatina, dacarbazina (DTIC),dactinomicina, mecloretamina (mostarda nitrogenada),estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina(CCNU), doxorrubicina, daunorrubicina, procarbazina,mitomicina, citarabina, etoposideo, metotrexato, 5-fluorouracil, vimblastina, vincristina, bleomicina eclorambucil. R.J. Gralla e outros, Câncer TreatmentReport.s, 68:163-172 (1984).
Os compostos das fórmulas descritas aqui podemtambém ser de uso no tratamento de êmese induzida porradiação, incluindo radioterapia tal como no tratamento decâncer, ou doença de radiação; e no tratamento de náuseapós-operatória e vômito.
EXEMPLO DO MÉTODO 15. Inibição de agregaçãoplaqueada. Receptores de vasopressina V2 também sãoconhecidos por mediarem a agregação plaqueada. Agonistas dereceptor de vasopressina causam agregação plaqueada,enquanto antagonistas de receptor de vasopressina V2 inibema agregação plaqueada precipitada por vasopressina ouagonistas de vasopressina. 0 grau de atividade deantagonista dos compostos descritos aqui pode serdeterminado através do uso de métodos convencionais,incluindo o ensaio descrito nos parágrafos seguintes.
Sangue de voluntários saudáveis, humanos foicoletado através de venipuntura e misturado com heparina (60mL de sangue adicionados a 0,4 mL de solução salinaheparanizada (4 mg de heparina/mL de solução salina)).Pl asma rico em plaqueta (PRP) foi preparado através dacentrifugação de sangue total (150 χ g) , e indometacina (3μΜ) foi adicionada ao PRP para bloquear a reação deliberação mediada por tromboxano. PRP foi agitadocontinuamente a 370C e mudança na densidade óptica foiseguida depois da adição de vasopressina de arginina (AVP)(30 nM) para iniciar a agregação. Compostos foramdissolvidos em dimetilsulfóxido 50% (DMSO) e adicionados (10μL/415 μL, de PRP) antes da adição de AVP. O percentual deinibição da agregação induzida por AVP foi medido e uma IC50calculada.
Em estudos usando plaquetas lavadas, 50 mL desangue total foram misturados com 10 mL de solução decitrato/heparina (85 mM de citrato de sódio, 64 mM de ácidocitrico, 111 mM de glicose, 5 unidades/mL de heparina) e PRPisolado como descrito acima. PRP foi, em seguida,centrifugado (150 χ g) e a pélete re-suspensa em uma soluçãode tampão fisiológico (10 mM de HEPES, 135 mM de cloreto desódio, 5 mM de cloreto de potássio, e 1 mM de cloreto demagnésio) contendo 10 μΜ de indometacina. Fibrinogêniohumano (0,2 mg/mL) e cloreto de cálcio (1 mM) foramadicionados às plaquetas agitadas antes de iniciar aagregação com AVP (30 nM) como previamente descrito.
EXEMPLO DQ MÉTODO 16. Flanco que marca ocomportamento em hamsters Dourados. Doença obsessiva-compulsiva aparece em uma grande variedade de graus esintomas, geralmente anexada pelo desejo incontrolável davitima de realizar atos ritualistas, desnecessários. Atos deadquirir, ordenar, limpar e similares, além de qualquernecessidade racional ou razão, são a característica externada doença. Um indivíduo muito aflito pode ser incapaz defazer qualquer coisa, mas, realiza os rituais requeridospela doença. Doença obsessiva-compulsiva, em todas as suasvariações, é um alvo preferido do tratamento com ascomposições e método de terapia auxiliar presentes. Autilidade dos compostos de Fórmula (I) no tratamento detranstorno obsessivo-compulsivo foi demonstrada comodescrito no ensaio seguinte.
Em hamsters dourados, uma estereotipia particular,flanco que marca o comportamento, pode ser induzida pormicroinjeções de vasopressina (10-100 nL, 1-100 μΜ) nohipotálamo anterior (Ferris e outros, Science, 224, 521-523(1984); Albers e Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257-260(1985); Ferris e outros, European Journal of Pharmacology,154, 153-159 (1988)). Seguindo o estímulo liberador, ocomportamento é iniciado arrumando-se, lambendo-se earrepiando-se as glândulas sebáceas grandes nos flancos dodorso lateral. Períodos de arrumação da glândula do flancopodem ser tão intensos que a região do flanco é deixadaemaranhada e embebida na saliva. Depois da arrumação, oshamsters exibem comportamento de marcação de flanco, um tipode marcação de odor envolvido na comunicação olfatória(Johnston, Physio. Behav., 51, 437-448 (1985); Ferris eoutros, Physio. Behav., 40, 661-664 (1987)), através doarqueamento do dorso e esfregação das glândulas do flancovigorosamente contra qualquer superfície vertical. Amarcação do flanco induzida por vasopressina é normalmenteinduzida dentro de um minuto depois da microinjeção (Ferrise outros, Science, 224, 521-523 (1984)). O comportamento éespecífico para vasopressina, como micro-injeções de outroneuropeptídeos, aminoácidos excitatórios, e catecolaminasnão eliciam a marcação do flanco (Ferris e outros, Science,224, 521-523 (1984); Albers e Ferris, Regulatory Peptides,12, 257-260, (1985)). Além disso, a marcação do flanco éespecífica ao receptor de vasopressina Vi, quando ocomportamento é seletivamente inibido por antagonistas dereceptor Vi e ativado através dos agonistas de receptor deVi (Ferris e outros, Neuroscience Letters, 55, 239-243(1985); Albers e outros, Journal of Neuroscience, 6, 2085-2089 (1986); Ferris e outros, European Journal ofPharmacology, 154, 153-159 (1988)).
Todos os animais neste ensaio são hamsters adultosdourados machos (Mesocricetus auratus) pesandoaproximadamente 160 gm. Os animais passam por cirurgiaestereotáxica, e são permitidos recuperar-se antes do testede comportamento. Os hamsters são mantidos em um ciclo deluz inverso (14 .hr de luz, 10 hr no escuro, luzes às 19:00)em gaiolas Plexiglas™, e recebem alimento e água adlibitum.
Cirurgia estereotáxica é realizada sob anestesiade pentobarbital. As coordenadas estereotáxicas são: 1,1 mmanterior ao bregma, 1,8 mm lateral à sutura mediosagital emum ângulo de 8o da linha vertical, e 4,5 mm abaixo da dura.
A barra do nariz é colocada ao nivel da linhainteraural. Uma cânula guia de 26 gauges unilateral édiminuída ao sítio e protegida ao crânio com cimento dental.
As cânulas guias são fechadas com um obturador 33 gauges quese estende 1 mm além da guia. A cânula interna empregadapara as microinj eções se estende 3,0 mm além da guia paraalcançar o hipotálamo anterior.
Os hamsters são microinjetadás com 1 μΜ devasopressina em um volume de 150 nL. A vasopressina é dadacomo um coquetel com 200 mM, 20 mM, 2 mM do composto deteste ou sozinho, no veículo, dimetilsulfóxido. Tanto avasopressina quanto o composto teste são dissolvidos emdimetilsulfóxido 100%. Todas as injeções são apontadas nohipotálamo anterior. Animais são marcados para a marcaçãodo flanco durante um período de 10 minutos em uma gaiolalimpa.
EXEMPLO DO MÉTODO 17. Uso em combinação com uminibidor de re-captação de serotonina. Outro aspecto destainvenção é o uso de compostos de Fórmula (I) em combinaçãocom um inibidor de re-captação de serotonina para uso notratamento de doença obsessiva-compulsiva, distúrbioagressivo, ou depressão. Compostos úteis como inibidores dere-captação de serotonina incluem mas não são limitados a:
Fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenóxi)-3-fenilpropilamina, é comercializada na forma de sal decloridrato, e como a mistura racêmica de seus doisenantiômeros. Patente U.S. No. 4.314.081 é uma referênciaprecoce no composto. Robertson e outros, J. Med. Chem., 31,1412 (1988), ensinaram a separação dos enantiômeros ReSde fluoxetina e mostraram que sua atividade como inibidoresde captação de serotonina é similar uma da outra. Nestedocumento, a palavra "fluoxetina" será empregada parasignificar qualquer sal de adição de ácido ou a base livre,e incluir a mistura racêmica ou qualquer um dos enantiômerosR e S;
Duloxetina, N-metil-3-(1-naftalenilóxi)-3-(2-tienil)propanamina, normalmente é administrada como o sal decloridrato e como o (+)enantiômero. Foi ensinado primeiroatravés da Patente U.S. No. 4.956.388, que mostra suapotência alta. A palavra "duloxetina" será empregada aquipara referir-se a qualquer sal de adição de ácido ou a baselivre da molécula;
Venlafaxina é conhecida na literatura, e seumétodo de síntese e sua atividade como um inibidor dacaptação de norepinefrina e serotonina são ensinados atravésda Patente U.S. No. 4.761.501. Venlafaxina é identificadacomo composto A nessa patente;
Milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropanocarboxamida) é ensinado através da PatenteU.S. No. 4.478.836 que preparou milnacipran como seu Exemplo4. A patente descreve seus compostos como antidepressivos.Moret e outros, Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985),descrevem suas atividades farmacológicas como um inibidor dare-captação de norepinefrina e serotonina;
Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, édescrito na Patente U.S. No. 4.136.193 como um inibidor dere-captação de serotonina. Sua farmacologia foi descrita porChristensen e outros, Eur. J. Pharmacol., 41, 153 (1977), erelatos de sua efetividade clinica na depressão podem serencontrados em Dufour e outros, Int. Clin. Psychopharmacol.,2, 225 (1987), e Timmerman e outros, ibid., 239;
Fluvoxamina, 5-metóxi-l-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona O-(2-aminoetil)oxima, é ensinado através daPatente U.S. No. 4.085.225. Artigos científicos em torno dofármaco foram publicados por Claassen e outros, Brit. J.Pharmacol., 60, 505, (1977); e De Wilde e outros, J.Affective Disord., 4, 249 (1982); e Benfield e outros,Drugs, 32, 313 (1986);
Paroxetina, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina, pode ser encontrada naPatente U.S. Nos. 3.912.743 e 4.007.196. Relatos daatividade do fármaco estão em Lassen, Eur. J. Pharmacol.,47, 351 (1978); Hassan e outros, Brit. J. Clin. Pharmacol.,19, 705 (1985); Laursen e outros, Acta Psychiat. Scand., 71,249 (1985); e Battegay e outros, Neuropsychobiology, 13, 31(1985); e
Sertralina, cloridrato de (lS-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-l-naftilamina, uminibidor de re-captação de serotonina descrito na PatenteU.S. No. 4.536.518, é comercializada como um antidepressivo.
Todas as patentes referenciadas anteriormenteestão por este meio incorporadas através de referência.A terapia auxiliar deste aspecto da presenteinvenção é realizada através da administração de umantagonista de vasopressina Via descrito aqui juntamente comum inibidor de re-captação de serotonina de qualquer maneiraque forneça niveis efetivos dos compostos no corpo ao mesmotempo. Todos os compostos envolvidos são oralmentedisponíveis e são normalmente administrados oralmente, edesse modo a administração oral da combinação auxiliar épreferida. Eles podem ser administrados juntos, em uma formade dosagem única, ou podem ser administrados separadamente.
Este aspecto da presente invenção fornece umapotencialização da diminuição na concentração devasopressina observada como um efeito de administração deuma antagonista de vasopressina Via através da administraçãode um inibidor de re-captação de serotonina. Este aspecto dapresente invenção é particularmente adaptado para uso notratamento de depressão e transtorno obsessivo compulsivo.Tais transtornos podem ser freqüentemente resistentes aotratamento apenas com um inibidor de re-captação deserotonina.
Enquanto é possível administrar um compostoempregado nos métodos descritos aqui diretamente semqualquer formulação, os compostos normalmente sãoadministrados na forma de composições farmacêuticascompreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável epelo menos um ingrediente ativo. Estas composições podemser administradas por uma variedade de rotinas incluindooral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa,intramuscular e intranasal. Muitos compostos empregados nosmétodos descritos aqui são eficazes tanto como composiçõesinjetáveis quanto orais. Tais composições são preparadas deuma maneira bem conhecida na arte farmacêutica e compreendempelo menos um composto ativo. Veja, por exemplo,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16a ed. 1980).
Na preparação das composições. farmacêuticasempregadas nos métodos descritos aqui, o ingrediente ativo énormalmente misturado com um excipiente, diluído através deum excipiente, ou incluído dentro de um tal portador quepode ser na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outrorecipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, elepode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido queagem como um veículo, portador ou meio para o ingredienteativo. Assim, as composições podem ser na forma decomprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, selos,elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis(como um sólido ou em um meio líquido), ungüentos que contêmpor exemplo até 10% em peso do composto ativo, cápsulas degelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveisestéreis, e pós empacotados estéreis.
Na preparação de uma formulação, pode sernecessário moer o composto ativo para fornecer o tamanho departícula apropriado antes de combinar com os outrosingredientes. Se o composto ativo for substancialmenteinsolúvel, ele é ordinariamente moído em um tamanho departícula menor que 200 malhas. Se o composto ativo forsubstancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula énormalmente ajustado através da moagem para prover umadistribuição substancialmente uniforme na formulação, porexemplo, cerca de 40 malhas.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluemlactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, gomaacácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina,silicato de cálcio, celulose microcristalina,polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente:agente de lubrificação tais como talco, estearato demagnésio, e óleo mineral; agentes de umectação; agentes deemulsificação e suspensão; agentes de preservação tais comometil e propilidroxibenzoatos; agentes adoçantes; e agentesflavorizantes. As composições descritas aqui podem serformulados para fornecer liberação rápida, sustentada ouatrasada do ingrediente ativo depois da administração aopaciente empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As composições são formuladas preferivelmente emuma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo decerca de 0,05 a cerca de 100 mg, mais normalmente cerca de1,0 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formade dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamentediscretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduoshumanos e outros mamíferos, cada unidade contendo umaquantidade pré-determinada do material ativo calculado paraproduzir o efeito terapêutico desejado, em associação com umexcipiente farmacêutico adequado.
Os compostos ativos são geralmente eficazes em umaampla faixa de dosagem. Por exemplo, dosagens por dianormalmente incluem-se na faixa de cerca de 0,01 a cerca de30 mg/kg do peso corporal. Em variações ilustrativas,dosagens por dia podem incluir-se na faixa de cerca de 0,02a cerca de 10 mg/kg do peso corporal, na faixa de cerca de0,02 a cerca de 1 mg/kg do peso corporal ou na faixa decerca de 0,02 a cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal. Taisfaixas de dosagem são aplicáveis para o tratamento dequalquer paciente ou mamífero. Além disso, para o tratamentode humanos adultos, doses ilustrativas incluem-se na faixade cerca de 0,02 a cerca de 15 mg/kg do peso corporal, ou nafaixa a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/dia, emdose única ou dividida. Porém, deve ser entendido que aquantidade do composto atualmente administrado serádeterminada por um médico, na luz das circunstânciaspertinentes, incluindo a condição a ser tratada, a rotinaescolhida de administração, o composto atual ou compostosadministrados, a idade, peso, e resposta do pacienteindividual, e a gravidade dos sintomas do paciente e,portanto, as faixas de dosagem acima estão destinadas a serilustrativas, não estão destinadas e não devem serinterpretadas para limitar a invenção de qualquer forma. Emalguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferiorda faixa supracitada podem ser mais que adequados, enquantoem outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadassem causar qualquer efeito colateral prejudicial. Éapreciado que tais doses maiores podem ser divididasprimeiro em várias doses menores para administração ao longodo dia.
0 tipo de formulação empregada para aadministração dos compostos empregados nos métodos descritosaqui pode ser ditado pelos compostos particularesempregados, pelo tipo de perfil farmacocinético desejado darotina de administração e o(s) composto(s), e o estado dopaciente.
EXEMPLO de FORMULAÇÃO 1. Cápsulas de gelatinaduras que contêm os ingredientes seguintes são preparadas:
<table>table see original document page 113</column></row><table>
Os componentes são misturados e prensados paraformar comprimidos, cada qual pesando 240 mg.EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3. Uma formulação deinalador em pó seco é preparada contendo os seguintescomponentes:
<table>table see original document page 114</column></row><table>
A mistura ativa é misturada com a lactose e amistura é adicionada a uma aplicação de inalação em pó seco.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 4. Comprimidos, cada qualcontendo 30 mg de ingrediente ativo, são preparados comosegue:
<table>table see original document page 114</column></row><table>
O ingrediente ativo, amido, e celulose sãopassados em peneira U.S. de malha No. 20 e misturadoscuidadosamente. A solução de polivinilpirrolidona émisturada com os pós resultantes, os quais são em seguidapassados através de uma peneira U.S. de malha 16. Osgrânulos assim produzidos são secados a 50-60°C e passadosatravés de uma peneira U.S. de malha 16. 0 amido decarboximetila sódica, estearato de magnésio e talco,previamente passados através de uma peneira U.S. de malhaNo. 30, são em seguida adicionados aos grânulos que, depoisde misturar, são prensados em uma máquina de comprimido paraproduzir os comprimidos cada qual pesando 120 mg.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 5. Cápsulas, cada qualcontendo 4 0 mg de medicamento são feitas como segue:
<table>table see original document page 115</column></row><table>
O ingrediente ativo, celulose, amido e estearato demagnésio são misturados, passados através de peneira U.S. demalha No. 20, e preenchidos em cápsulas de gelatina duras emquantidades de 150 mg.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 6. Supositórios, cada qualcontendo 25 mg de ingrediente ativo são feitos como segue:<table>table see original document page 116</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através de umapeneira U.S. de malha No. 60 e suspenso nos glicerideos deácido graxo saturado previamente fundidos empregando-se ocalor mínimo necessário. A mistura é derramada em seguida emum molde de supositório de capacidade de 2.0 g e permitidoresfriar.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 7 . Suspensões, cada qualcontendo 50 mg de medicamento por dose de 5,0 ml são feitascomo segue:
<table>table see original document page 116</column></row><table>
O medicamento, sacarose e goma xantam sãomisturados, passados através de uma peneira U.S. de malhaNo. 10, e em seguida misturados com uma solução previamentefeita da celulose microcristalina e carboximetil celulosesódica em água. O benzoato de sódio, flavorizante, e cor sãodiluídos com um pouco de água e adicionados com agitação.
Água suficiente é, em seguida, adicionada para produzir ovolume exigido.
EXEMPLO DA FORMULAÇÃO 8. Cápsulas, cada qualcontendo 15 mg de medicamento, são feitas como segue:
<table>table see original document page 117</column></row><table>
O ingrediente ativo, celulose, amido e estearato demagnésio são misturados, passados através de peneira U.S. demalha No. 20, e preenchidos em cápsulas de gelatina duras emquantidades de 425 mg.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 9. Uma formulaçãointravenosa pode ser preparada como segue:
<table>table see original document page 117</column></row><table>EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 10. Uma formulação tópicapode ser preparada como segue:
<table>table see original document page 118</column></row><table>
A parafina macia branca é aquecida até quefundida. A parafina liquida e cera emulsificante sãoincorporadas e agitadas até que dissolvidas. O ingredienteativo é adicionado e a agitação é continuada até queespalhado. A mistura é resfriada em seguida até que sólida.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 11. Comprimidos sublinguaisou bucais, cada qual contendo 10 mg de ingrediente ativo,podem ser preparados como segue:
<table>table see original document page 118</column></row><table>O glicerol, água, citrato de sódio, álcoolpolivinilico e polivinilpirrolidona são misturados juntosatravés de agitação continua e mantendo a temperatura emcerca de 90°C. Quando os polímeros entraram na solução, asolução resultante é resfriada em cerca de 50-55°C e omedicamento é lentamente misturado. A mistura homogênea éderramada em formas feitas de um material inerte paraproduzir uma matriz de difusão contendo fármaco que tem umaespessura de cerca de 2-4 mm. Esta matriz de difusão é, emseguida, cortada para formar comprimidos individuais tendo otamanho apropriado.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 12. Nos métodos descritosaqui, outra formulação ilustrativa emprega dispositivos deliberação transdérmica ("emplastros") . Tais emplastrostransdérmicos podem ser empregados para fornecer infusãocontínua ou descontínua dos compostos descritos aqui emquantidades controladas. A construção e uso de emplastrostransdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos sãobem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Patente U.S.No. 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, aquiincorporada através de referência. Tais emplastros podem serconstruídos para liberação contínua, pulsátil ou em demandade agentes farmacêuticos.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 13. Freqüentemente, serádesejável ou necessário introduzir a composição farmacêuticaao cérebro, diretamente ou indiretamente. Técnicas diretasnormalmente envolvem a colocação de um cateter de liberaçãode fármaco no sistema ventricular do hospedeiro para desviara barreira hematoencefálica. Um tal sistema de liberaçãoimplantável, empregado para o transporte de fatoresbiológicos em regiões anatômicas especificas do corpo, édescrito na Patente U.S. No. 5.011.472 que é aquiincorporada através de referência.
EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 14. Técnicas indiretas, quesão geralmente preferidas, normalmente envolvem a formulaçãodas composições para fornecer latenciação de fármaco pelaconversão de fármacos hidrofilicos em pró-fármacos oufármacos solúveis em lipidios. Latenciação é geralmentealcançada através do bloqueio dos grupos hidróxi, carbonila,sulfato e amina primária presentes no fármaco para tornar ofármaco mais solúvel em lipidio e receptivo ao transportepela barreira hematoencefálica. Alternativamente, aliberação de fármacos hidrofilicos pode ser realçada atravésda infusão intra-arterial de soluções hipertônicas que podemtransitoriamente abrir a barreira hematoencefálica.
Enquanto a invenção foi ilustrada e descrita emdetalhes na descrição anterior, uma tal ilustração edescrição devem ser consideradas como ilustrativas eexemplares e não restritivas no caráter, sendo compreendidoque apenas as modalidades ilustrativas foram mostradas edescritas e que todas . as mudanças e modificações queincluem-se no espirito da invenção são desejadas serprotegidas.

Claims (30)

1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 121</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Q é oxigênio, enxofre, -S(O)- ou -SO2-;η é 1 ou 2 ;A é R5O-, amino monosubstituído, amino di-substituido, ou um heterociclo contendo nitrogênioopcionalmente substituído anexado a um nitrogênio;R1 é hidrogênio ou alquila Ci-C6;R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,alcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, ciano, formila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila,, ou um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R8,CONR8R8', e -NR8 (COR9) ;R3 é um grupo amino, amido, acilamido, ou ureido,cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R3 é umgrupo heterociclila contendo nitrogênio anexado a um átomode nitrogênio;R4 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquenila, alquilcarbonila, arila opcionalmentesubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,arilaloalquila opcionalmente substituída, arilalcoxialquilaopcionalmente substituída, arilalquenila opcionalmentesubstituída, arilaloalquenila opcionalmente substituída, ouarilalquinila opcionalmente substituída;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila,arilalquila opcionalmente substituída, heterociclila,heterociclil (alquila Ci-C4), e R6R7N-(alquila C2-C4), ondeheterociclila é em cada ocorrência independentementeselecionada a partir do grupo que consiste emtetraidrofurila, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, homopiperazinila, ou quinuclidinila; onde adita morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,homopiperazinila, ou quinuclidinila é opcionalmente N-substituída com alquila Ci-C4 ou aril(alquila C1-C4)opcionalmente substituída;R5' é selecionado a partir do grupo que consisteem -SR15, -S(O)R15, -SO2R15, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8,(alcóxi C1-C4) -(alquila C1-C4), arilalquila opcionalmentesubstituída, heterociclila, heterociclil(alquila C1-C4), eR6'R7'N-(alquila C2-C4); onde heterociclila é em cadaocorrência independentemente selecionada a partir do grupoque consiste em tetraidrofurila, morfolinila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, ouquinuclidinila; onde a dita morfolinila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, ouquinuclidinila é opcionalmente N-substituído com alquila C1-C4 ou aril(alquila C1-C4)opcionalmente substituído;R6 é hidrogênio ou alquila, e R7 é alquila,cicloalquila, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída; ou R6 e R7 são tomadosjuntamente com o átomo de nitrogênio anexado para formar umheterociclo selecionado a partir do grupo que consiste empirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, ehomopiperazinila; onde a dita piperazinila ouhomopiperazinila é opcionalmente N-substituída com R13;R6' é hidrogênio ou alquila, e R7' é alquila,cicloalquila, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída; ou R6, e R7' sãotomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexado paraformar um heterociclo selecionado a partir do grupo queconsiste em pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,piperazinila, e homopiperazinila; onde a dita piperazinilaou homopiperazinila é opcionalmente N-substituído com R13' ;R8 e R8' são cada qual independentementeselecionado em cada exemplo a partir de hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída; ou R8 e R8' sãotomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexado paraformar um heterociclo selecionado a partir do grupo queconsiste em pirrolidinila opcionalmente substituída,piperidinila, morfolinila, piperazinila, e homopiperazinila;R9 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila, arilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída,heteroarilalquila opcionalmente substituída, e R8R8'n-(alquila Ci-C4) ;R13 e R13' são cada qual independentementeselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, e ariloíla opcionalmente substituída;R15 é selecionado a partir do grupo que consisteem alquila ci-c6, cicloalquila c3-c8, (alcóxi ci-c4)-(alquilac1-c4), aril(alquila ci-c4) opcionalmente-substituída,heterociclila, heterociclila (alquila c1-c4) , e R6,R7'n-(alquila c2-c4) ; onde heterociclila é em cada ocorrênciaindependentemente selecionado a partir do grupo que consisteem tetraidrofurila, morfolinila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, ouquinuclidina; em que as referidas morfolinila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila,ou quinuclidina são N-substituídas com alquila ci-c4 ouaril(alquila c1-c4) opcionalmente substituída e hidratos,solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes;contanto que quando Q for oxigênio, η seja 2 e R5'não seja -S(O)R15, ou SO2R15.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é oxigênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é enxofre e η é 1
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que Q é enxofre e η é 2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5' éalquila C1-C4.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5' éarilalquila opcionalmente substituída.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5', éum aril(alquila Ci-C2) opcionalmente substituída.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5' ébenzila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5' é umheteroaril (alquila C1-C2) opcionalmente substituída.
10. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 125</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Arila é um grupo monocíclco ou policíclicoaromático opcionalmente substituído;m é 1 , 2 o u 3 ;A é R5O-, amino monosubstituído, amino di-substituído, ou um heterociclo contendo nitrogênioopcionalmente substituído anexado a um nitrogênio;R1 é hidrogênio ou alquila C1-C6;R2 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,alcóxi, alquiltio, halo, haloalquila, ciano, formila,alquilcarbonila, alcoxicarbonila, ou um substituinteselecionado a partir do grupo que consiste em -CO2R8,CONR8R8', e -NR8(CORs);R3 é um grupo amino, amido, acilamido, ou ureido,cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou R3 é umgrupo heterociclila contendo nitrogênio anexado a um átomode nitrogênio;R4 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,cicloalquenila, alquilcarbonila, arila opcionalmentesubstituída, arilalquila opcionalmente substituída,arilaloalquila opcionalmente substituída, arilalcoxialquilaopcionalmente substituída, arilalquenila opcionalmentesubstituída, arilaloalquenila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída;R5 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxialquila,arilalquila opcionalmente substituída, heterociclila,heterociclil (alquila Ci-C4), e R6R7N-(alquila C2-C4), ondeheterociclila é em cada ocorrência independentementeselecionada a partir do grupo que consiste emtetraidrofurila, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, homopiperazinila, ou quinuclidinila; onde adita morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,homopiperazinila, ou quinuclidinila é opcionalmente N-substituída com alquila Ci-C4 ou aril(alquila Ci-C4)opcionalmente substituída;R6 é hidrogênio ou alquila, e R7 é alquila,cicloalquila, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída; ou R6 e R7 sãotomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexado paraformar um heterociclo selecionado a partir do grupo queconsiste em pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,piperazinila, e homopiperazinila; onde a dita piperazinilaou homopiperazinila é opcionalmente N-substituída com R13;R8 e R8' são cada qual independentementeselecionado em cada caso a partir de hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila opcionalmente substituída, ouarilalquila opcionalmente substituída; ou R8 e R8' sãotomados juntamente com o átomo de nitrogênio anexado paraformar um heterociclo selecionado a partir do grupo queconsiste em pirrolidinila opcionalmente substituída,piperidinila, morfolinila, piperazinila, e homopiperazinila;R9 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, cicloalquila,alcoxialquila, arilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída,heteroarilalquila opcionalmente substituída, e R8R8'n-(alquila C1-C4) ;R13 e R13' são cada qual independentementeselecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, cicloalquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, e ariloíla opcionalmente substituída; ehidratos, solvatos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que Arila é opcionalmente fenilasubstituída.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que Arila é tienila opcionalmentesubstituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que m é 3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que m é 2.
15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque A é um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmentesubstituído.
16. Composto, de acordo qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque A heterociclo substituído, em que o heterocilo éselecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila,piperidinila, e piperazinila.
17. Composto, de acordo qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque A é piperidinila ou piperazinila, e onde A é substituídona posição 4 com pirrolidinila, piperadinila, piperazinila,homopiperazinila, pirrolidinil(alquila C1-C4),piperidinil(alquila Ci-C4), piperazinil (alquila Ci-C4) ouhomopiperazinil(alquila Ci-C4).
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que R5' é aril (alquila Ci-C2).
19. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque R3 é uma estrutura selecionada do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 129</formula>em que R10 e R11 são cada qual . independentementeselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquilaopcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmentesubstituída, alcoxialquila, alquilcarbonilóxi, arilaopcionalmente substituída, arilalquila opcionalmentesubstituída, arilaquilóxi opcionalmente substituído,arilaquilcarbonilóxi opcionalmente substituído,difenilmetóxi, e trifenilmetóxi; eR12 é selecionado a partir do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, cicloalquila, alcoxicarbonila,ariloxicarbonila. opcionalmente substituída, arilalquilaopcionalmente substituída, e ariloíla opcionalmentesubstituída.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é
21. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fato deque R4 é aril(alquila Ci-C4) opcionalmente substituída,aril(alquenila C2-C4) opcionalmente substituída, ouaril(alquinila C2-C4)opcionalmente substituída.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenil (alquenila C2-C4)opcionalmente substituída.
23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender o composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 4 ou 10 a 14, e um portador,diluente, excipiente farmaceuticamente aceitáveis, ou umacombinação destes, onde o composto está presente em umaquantidade eficaz para tratar um estado da doença responsivoao antagonismo de receptores de vasopressina Via, Vib, ou V2em um mamífero em necessidade de tal tratamento.
24. Uso do composto, como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 4 ou 10 a 14, CARACTERIZADO pelo fatode ser na fabricação de um medicamento compreendendo umaquantidade eficaz do composto para o tratamento de um estadode doença responsivo ao antagonismo de receptor devasopressina Via, Vib, ou V2 em um mamífero em necessidade detal tratamento.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que a composição tambémcompreende um portador, diluente, excipientefarmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação destes.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARCTERIZADO pelo fato de que a doença é transtorno bi-polar, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade,depressão, psicose, esquizofrenia, demdemência, partoprematuro, dismenorréia primária, transtorno disfórico pré-menstrual, ou combinações destes.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARCTERIZADO pelo fato de que a doença é ansiedade.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARCTERIZADO pelo fato de que a doença é depressão.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARCTERIZADO pelo fato de que a doença é dismenorréiaprimária.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARCTERIZADO pelo fato de que a doença é transtornodisfórico pré-menstrual.
BRPI0613664-8A 2005-07-19 2006-07-18 Compostos antagonistas de beta-lactamil fenilalanina, cisteína e serina vasopressina, composição farmacêutica que compreende ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos BRPI0613664B1 (pt)

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