JPH09507484A - 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルで表され（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルを表す。）であり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-6アルコキシまたはＣＦ₃であり、Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり、Ｒ⁴はＲ¹の定義から選択され、Ｒ⁵は、Ｒ²の定義から選択され、Ｒ⁶は、所望により＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基により置換され、そして所望によりアミノアルキル基により置換された、２または３の窒素原子を含有する５員または６員の複素環であり、Ｒ^9aおよびＲ^9bは水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ^9aおよびＲ^9bは結合してＣ_5-7の環を形成し、Ｘは所望によりオキソにより置換されたＣ_1-4アルキレンであり、そしてＹは所望によりヒドロキシにより置換されたＣ_1-4アルキル基であり、ただしＹがＣ_1-4アルキルである場合には、Ｒ⁶は少なくとも１個のアミノアルキル基により置換される。］で表される化合物、および医薬上許容しうる塩およびそのプロドラッグに関する。本化合物は痛み、炎症、偏頭痛および嘔吐の処置に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用 本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用な芳香族化合物の１種に関す る。詳細には、本発明の化合物はアミン置換アゾ複素環部分を包含する。 タキキニンは、哺乳類組織中、中枢神経系内と末梢神経および循環系内との両 方に広く配されていることが知られている天然に生じるペプチドの１群である。 タキキニン類には、保存カルボキシル末端配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｍｅｔ−ＮＨ₂に有する旨の特徴がある。 現在、物質Ｐ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、物質Ｋ、ニューロメディンＬ）お よびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）ニューロキニンＫ）として引用される３つの公 知の哺乳類タキキニンが存在する［Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（ １９８５）６（増刊３）、２３７〜２４２の総説参照］。最近の学名では、物質 Ｐ、ＮＫＡおよびＮＫＢの生理作用を指示する３つのタキキニン受容体を、それ ぞれＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃受容体と呼ぶ。 痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、 モルヒネ中止の禁断現象、心血管変調、火傷によって生じた水腫のような水腫、 慢性関節リウマチのような慢性炎症疾患、喘息／気管支反応亢進性、およびアレ ルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の 炎症疾患、眼球の損傷および眼球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症 候群、および膀胱炎および膀胱圧迫器（排尿筋）の反射亢進を含む膀胱機能の疾 病に、タキキニン受容体アンタゴニストが有用であるとすべき証拠は、Ｃ．Ａ． Ｍａｇｇｉ、Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ、Ｐ．ＲｏｖｅｒｏおよびＡ．Ｇｉａｃ ｈｅｔｔｉ、Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）１３、２３−９ ３の「Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎ ｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」で総説されている。 例えば、物質Ｐは、中でも痛みの感覚の神経伝達に［Ｏｔｓｕｋａら「Ｒｏｌ ｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍ ｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ」１９８２年、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅ ｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａ ｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１、１３−３４（Ｐｉｔｍａｎ出版）、およ びＯｔｓｕｋａおよびＹａｎａｇｉｓａｗａ、「Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？」ＴＩＰＳ（１ ９８７）８、５０６−５１０］、特に偏頭痛での痛みの伝達（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａ ｎｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、（１９８２）２５、１００９）および 喘息［Ｌｅｖｉｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（１９８４）２２６、５４７−５４９ ］にそれぞれ影響を及ぼすと思われている。タキキニンはまた、胃腸（ＧＩ）疾 病および、炎症性腸疾患のような胃腸管の疾患［Ｍａｎｔｙｈら、Ｎｅｕｒｏｓ ｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２５（３）、８１７−３７、およびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ の「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ」Ｓｉｃｕｔｅｒ ｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、ア ムステルダム、（１９８７）８５頁）］、および嘔吐［Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓ ａｌｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２５０、Ｒ５−Ｒ６ ］に結びつけられている。物質Ｐが役目を果たしうる関節炎の神経機構があると の仮説がたてられている［Ｋｉｄｄら、「Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」 、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、１９８９年１１月１１日、およびＧｒｏｎｂｌａｄら 、「Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅ ｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓ ｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５（１ ２）、１８０７−１０］。したがって、物質Ｐは、関節リウマチおよび変形性関 節症、および線維症のような疾患での炎症応答に影響を及ぼすと思われている［ Ｏ’Ｂｙｒｎｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９ ９０）３３、１０２３−８］。タキキニンアンタゴニストが有用であると思われ ている他の疾患領域は、アレルギー症状［Ｈａｍｅｌｅｔら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８８）６６、１３６１−７］、免疫調 節［Ｌｏｔｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４１、１２１８−２１およびＫ ｉｍｂａｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１（１０）、３５６４ −９］、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射または神経細胞の制御 ［Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８８）８５、３２３５−９］、およびアルツ ハイマー形の老人性痴呆、アルツハイマー病およびダウン症候群でのβ−アミロ イド指向性神経変性変調を停止または遅滞させる可能性［Ｙａｎｋｎｅｒら、Ｓ ｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０、２７９−８２］である。 タキキニンアンタゴニストは、小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置 にも有用でありうる［Ｌａｎｇｄｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１ ９９２）５２，４５５４−７］。 物質Ｐは、多発性硬化症および筋萎縮性の外側硬化症のような脱髄疾患で［Ｊ ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら、Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．ＸVII総会でのポスター、１９ ９２年６月２８日−７月２日］、および膀胱圧迫器（排尿筋）反射亢進のような 膀胱機能の疾病でも［Ｌａｎｃｅｔ、１９９２年５月１６日、１２３９］役割を 果たしうる。 さらに、タキキニンが以下の疾病：うつ病、感情疾病、慢性閉塞性気道疾患、 ツタ毒のような過敏症疾病、アンギナおよびレイノルド病のような血管痙攣疾患 、強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化およびコラーゲン疾患、肩／手症候 群のよう な交感神経反射性ジストロフィー、アルコール中毒症のような薬物依存疾病、身 体の疾病に関連するストレス、神経障害、神経痛、全身性紅斑性狼瘡のような免 疫増進または抑制に関連した疾病（欧州特許明細書第０４３６３３４号）、結膜 炎、春季結膜炎等のような眼科の疾病、および接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、 じんま疹、および他の湿疹様の皮膚炎のような皮膚疾病（欧州特許明細書第０３ ９４９８９号）で有用性を示すことも主張されている。 欧州特許明細書第０５７７３９４号（１９９４年、１月５日発行）には、一般 式 （式中、Ｒ^1aは多種の置換基であり、 Ｒ^2aおよびＲ^3aはとりわけ水素であり、 Ｒ^4aはとりわけ であり、 Ｒ^5aは所望により、とりわけフェニルであり、 Ｒ^6a、Ｒ^7aおよびＲ^8aは多種の置換基であり、 Ｘ^aはＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｙ^aはとりわけＯであり、そして Ｚ^aは水素またはＣ_1-4アルキルである。） で表されるモルホリンおよびチオモルホリンタキキニン受容体アンタゴニストが 開示されている。 我々はここに、タキキニン、特に物質Ｐの潜在性アンタゴニストである非ペプ チドの別の種を知見した。 化合物は経口および注射により投与されうることが望ましい。本発明の化合物 は、強力な非ペプチドタキキニンアンタゴニストとして作用すること、および優 れた水溶性の故に、経口および注射経路の両方に、例えば水性媒体中での投与に 特に容易に配合されることが分かった。 さらに、本発明の化合物は、ＮＫ₁受容体での強力なアンタゴニスト活性およ び長期の作用を示す特に優れた活性の特徴を示す。本発明の化合物、および特に それらの医薬上許容しうる酸付加塩は、それらの安定性によって広範な医薬処方 に特に好適でもある。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6，アルコキシ、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケ ニル、Ｃ_2-6，アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アル キルで表され（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルを 表す。）であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ により置換されたＣ_1-6アルコキシまたはＣＦ₃であり、 Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルで表 され（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルを表す。） 、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシにより置換された Ｃ_1-6アルコキシまたはＣＦ₃で表され、 Ｒ⁶は、所望により＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基により置換され、そして 所望により式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキ レンである。）の基により置換された２または３の窒素原子を含有する５員また は６員の複素環であり、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアル キルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換さ れたＣ_2-4アルキルであり、 Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、またはＮ，Ｏおよび Ｓから選択される１つまたは２つの異種原子を含有する４、５または６員の複素 脂肪環から選択された１つまたは２つの置換基により置換されたＣ_2-4アルキル であるか、 または、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着されている窒素原子が、所望によりヒド ロキシまたは所望によりＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシル基により置換さ れたＣ_1-4アルキルから選択された１つまたは２つの基により置換され、さらに 所望により２重結合を含有する４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し、該 環は酸素または硫黄の環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂あるいはＮＨまたは ＮＲ^c部分（ここで、Ｒ^cが所望によりヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシにより 置換されたＣ_1-4アルキルである。）の一部になる第２の窒素原子を含有しても よく、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、６−１２の環原子を有 する非芳香族アザ２環式環系を形成するか、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望 により酸素の環原子を含有してよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し 、 Ｒ^9aおよびＲ^9bは、各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ^{9 a} およびＲ^9bがそれらが付着された炭素原子と一緒に結合してＣ_5-7環が形成され 、 Ｘは所望によりオキソにより置換された１−４の炭素原子のアルキレン鎖であ り、および Ｙは、所望によりヒドロキシル基により置換されたＣ_1-4アルキルであり、 ただし、ＹがＣ_1-4アルキルである場合には、Ｒ⁶は少なくとも上述で定義され たとおりの式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されている。］ で表される化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグを提供す る。 本発明の特に好適な化合物としては、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アル コキシ、ハロまたはＣＦ₃であるものが挙げられる。 最も適切には、Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲンまた はＣＦ₃である。 最も適切には、Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ¹はフッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ²は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 好ましくは、Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 望ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、フェニル環の３および５位にある。 さらに望ましくは、Ｒ¹は、３−フルオロまたは３−ＣＦ₃である。 さらに望ましくは、Ｒ²は、５−フルオロまたは５−ＣＦ₃である。 さらに望ましくは、Ｒ³は、水素である。 最も望ましくは、Ｒ¹は３−Ｆまたは３−ＣＦ₃であり、Ｒ²は５−ＣＦ₃であり 、そしてＲ³は水素である。 最も適切には、Ｒ⁴は水素である。 最も適切には、Ｒ⁵は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃である。 望ましくは、Ｒ⁴は、水素であり、そしてＲ⁵は水素または４−フルオロである 。 最も適切には、Ｒ^9aおよびＲ^9bは、各々独立に水素またはメチルである。 望ましくは、Ｒ^9aは水素である。望ましくは、Ｒ^9bは、水素である。最も望ま しくは、Ｒ^9aおよびＲ^9bは、共に水素である。 前述したことから、本発明の特に適切なサブグループの化合物は、式 （式中、Ａ¹は、フッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²は、フッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は、フッ素または水素であり、 および、Ｘ、ＹおよびＲ⁶は式（Ｉ）によって定義されたとおりである。） で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグであることが 理解されよう。 本発明の第２または別の態様によって、式（Ｉ）または （Ｉａ）で表される化合物の望ましい種は、Ｙがヒドロキシ基により置換された Ｃ_1-4アルキル基を表すもの、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッ グである。 本発明の別のまたは代替的な態様によって、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表され る化合物の別の望ましい種は、Ｙが、Ｒ⁶が上述で定義されたとおりの式ＺＮＲ⁷ Ｒ⁸の基により少なくとも置換されているという条件の下に、Ｃ_1-4アルキル基を 表すもの、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物のさら に望ましい種は、 ＹがＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸により置換 された、２または３の窒素原子を含有する５員または６員の複素環を表し、ここ で、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換され たＣ_2-4アルキルで あり、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＮ、Ｏおよび Ｓから選択された１または２の異種原子を含有する４，５または６員の複素脂肪 環の環から選択された１または２の置換基により置換されたＣ_2-4アルキルであ るか、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、所望によりヒドロキシ 基により置換され、そして所望により２重結合を含有する複素脂肪環を形成し、 そしてこの環は所望により酸素または硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂ 、あるいはＮＨまたはＮＲ^c部分（ここで、Ｒ^cが所望によりヒドロキシまたはＣ_1-4 アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである。）の一部になる第２の窒 素原子を含有してもよく、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望により酸素の環原 子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成する。）で表され る基のもの、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 本発明の別の態様により、式（Ｉ）および（Ｉａ）で表され る化合物の別の望ましい種は、 Ｙがヒドロキシ基により置換されたＣ_1-4アルキル基を表し、そして Ｒ⁶が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そして所望により式ＺＮ Ｒ⁷Ｒ⁸で表される基により置換された２または３の窒素原子を含有する５員また は６員の複素環を表し、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり、 Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルに より置換されたＣ_2-4アルキルであり、 Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシ ルにより置換されたＣ_2-4アルキルであるか、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、所望により酸素の環原 子、あるいは、ＮＨまたはＮＲ^c部分（ここで、Ｒ^cが所望によりヒドロキシまた はＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである。）の一部になる第２ の窒素原子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望により酸素環原子 を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成するもの、またはそ の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物のさら に望ましい種は、 Ｙがヒドロキシ基により置換されたＣ_1-4アルキル基を表し、そして Ｒ⁶が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そして所望により式ＺＮ Ｒ⁷Ｒ⁸で表される基により置換された２または３の窒素原子を含有する５員また は６員の複素環を表し、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシ ルにより置換されたＣ_2-4アルキルであり、Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキル、ま たはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換されたＣ_2-4アルキルであ るか、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、所望により酸素の環原 子またはＮＨまたはＮＲ^c（ここで、Ｒ^c がヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである。） の一部になる第２の窒素原子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪 環を形成し、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望により酸素環原子 を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成するもの、 またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 本発明の別の態様によって、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物のさら に望ましい種は、 Ｒ⁶が、所望により＝Ｏまたは＝Ｓにより置換され、そして所望により式ＺＮ Ｒ⁷Ｒ⁸で表される基により置換された２または３の窒素原子を含有する５員また は６員の複素環を表し、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシ ルにより置換されたＣ_2-4アルキルであり、Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキル、ま たはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換されたＣ_2-4アルキルであ るか、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、所 望により酸素の環原子またはＮＨまたはＮＲ^c（ここで、Ｒ^cがヒドロキシまたは Ｃ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキルである。）の一部になる第２の 窒素原子を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望により酸素環原子 を含有してもよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成するもの、 またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の望ましいＹ基は、ＣＨ₂ＯＨ基で ある。 式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物の別の望ましいＹ基は、ＣＨ₃基で ある。 式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物のＸの特に適切な値としては、ＣＨ₂ 、ＣＨ（ＣＨ₃）およびＣＨ₂ＣＨ₂であって、中でもＣＨ₂基が望ましい。 好ましくは、Ｒ⁶は５員環である。 特に、式（Ｉ）の定義のただし書に配慮しつつ、Ｒ⁶は、 から選択される複素環を表しうる。 Ｒ⁶によって表される特に望ましい複素環は、 から選択される。 最も特別には、Ｒ⁶は から選択される複素環を表しうる。 Ｒ⁶によって表される特に望ましい複素環は、 である。 本発明の化合物の望ましい一群は、式（Ｉｂ） （式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は、式（Ｉａ）によって定義され、そしてＺ、Ｒ⁷お よびＲ⁸は式（Ｉ）によって定義されたとおりである。） で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグである。 本発明の化合物のさらに望ましい一群は、式（Ｉｃ） ［式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は、式（Ｉａ）によって定義されたとおりであり、 そしてＱ¹はＣＨまたはＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｚ、Ｒ⁷およびＲ⁸は式 （Ｉ）によって定義されたとおりである。）である。］ で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグである。 本発明の化合物の別の望ましい一群は、式（Ｉｄ） ［式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は、式（Ｉａ）によって定義され、そしてＱ²はＣＨ またはＮであり、そしてＺ、Ｒ⁷およびＲ⁸は式（Ｉ）によって定義されたとおり である。］で表されるものおよびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグで ある。 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表される化合物に 関して、Ｚは、線状、分岐または環状基であってよい。好ましくは、Ｚは１−４ の炭素原子を含有し、最も好ましくは１または２の炭素原子を含有する。特に好 ましいＺ基はＣＨ₂である。 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表される化合物に 関して、Ｒ⁷は、適切にはＣ_1-4アルキル基、あるいはヒドロキシまたはＣ_1-2ア ルコキシ基により置換され たＣ_2-4アルキル基であり得、Ｒ⁸は適切にはＣ_1-4アルキル基、またはヒドロキ シもしくはＣ_1-2アルコキシ基により置換されたＣ_1-4アルキル基であるか、また はＲ⁷およびＲ⁸は結合してそれらが付着された窒素原子と一緒にアゼチジニル、 ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＣ_1-4 アルキル基、またはヒドロキシもしくはＣ_1-2アルコキシ基により置換された Ｃ_2-4アルキル基により窒素原子上で置換されたピペラジノ基でありうる。 ＮＲ⁷Ｒ⁸基が４−７の環原子を有する複素脂肪環を表し、その環が２重結合を 含む場合、特に望ましい基は３−ピロリンである。 ＮＲ⁷Ｒ⁸基が非芳香族アザ２環系を表す場合、そのような系は６−１２、さら に好ましくは７−１０の環原子を含有しうる。適切な環としては、５−アザビシ クロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘキシル、６− アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチ ル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３． １］デシル、７ −アザビシクロ［４．４．１］ウンデシルおよび８−アザビシクロ［５．４．１ ］ドデシル、特に、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび６−アザビ シクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。 Ｒ⁸がＮ、ＯおよびＳから選択された１または２の異種原子を含有する５また は６員の複素脂肪環により置換されたＣ_2-4アルキル基を表す場合、適切な環と しては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、またはチオモルホ リノが挙げられる。窒素含有複素脂肪環、特にピロリジノおよびモルホリノ環で あるのが特に好ましい。 特に適切な部分ＺＮＲ⁷Ｒ⁸としては、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、そ してＮＲ⁷Ｒ⁸がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼ チジニル、ピロリジノおよびモルホリノであるものが挙げられる。 ＺＮＲ⁷Ｒ⁸として表されるさらに望ましい部分としては、ＺがＣＨ₂またはＣ Ｈ₂ＣＨ₂であり、Ｒ⁷が水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルを表し 、そしてＲ⁸がヒドロキシ、Ｃ_1-2アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペ リジノ、モルホリノまたはチオモルホリノから選択される１ま たは２の置換基により置換されたＣ_2-4アルキルであるものが挙げられる。 特に、ＺはＣＨ₂であるのが望ましく、さらにＮＲ⁷Ｒ⁸はジメチルアミノ、ア ゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメチルアミノであるのが望ましい。 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で表される化合物に関して、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であるのが望ましく、Ａ²はＣＦ₃であるのが望ましく、 そしてＡ³はフッ素であるのが望ましい。 ここで使用する場合、基または基の部分としての「アルキル」または「アルコ キシ」の語は、直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例 としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブ チルおよびｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキ シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ およびｔ−ブトキシが挙げられる。 ここで引用したシクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチルまたはシクロヘキシルを表しうる。適切なシクロアルキルアルキル 基は、例えばシクロプロピ ルメチルでありうる。 ここで使用する場合、基または基の部分としての「アルケニル」および「アル キニル」の語は、直鎖または分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基 の例としては、ビニルおよびアリルが挙げられる。適切なアルキニルは、プロパ ルギルである。 ここで使用する場合、ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意 味する。最も適切なハロゲンは、フッ素および塩素であり、中でもフッ素が望ま れる。 本発明の範囲内の特定の化合物としては、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル −２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−オキ ソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェ ニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル ）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾ ル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−５−モルホリノ メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ４−（５−アゼチジニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イ ミダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）モル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル −４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（Ｎ−（２−モル ホリノエチル）アミノメチル）−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル） メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチル）アミノメチル）−１，３ −イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル −４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ’−メ チルアミノエチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； およびその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。 本発明の範囲内のさらに望ましい化合物としては、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （５−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ４−（５−アミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ピロリジノ メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（ ３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピ ロリジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（モ ルホリノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４ −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ’−メ チルピペラジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−（１−（２−ピロリジノエチル）−１，２， ３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）− １，２，３−トリアゾル− ４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（モルホリ ノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ チル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロリノ メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（ビス（メトキシエチル）アミノメチル）−１，２， ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ ルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−クロロ−５−モル ホリノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フ ルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３−イミダ ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−ト リアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルア ミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ ニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（２−メトキシエチル）アミノメチル−１，２，３− トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノ メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモ ルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニ ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル） アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ ニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル−１，２，３−トリ アゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメ チル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモル ホリン； およびその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙げられる。 本発明の範囲内でさらに一層望ましい化合物としては、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエト キシ）モ ルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モル ホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミ ダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） −３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３ −オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニルメチル モルホリン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−（ Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ エトキシ）モルホリン、およびその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグが挙 げられる。 本発明の範囲内のさらに望ましい化合物はここに記載された実施例に記述され る。 本発明の別の態様で、式（Ｉ）で表される化合物は医薬上許容しうる塩、特に 酸付加塩の形態で製造されるのが望ましい。 医薬で使用するために、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、非毒性の医薬上許 容しうる塩である。しかし、他の塩でも本発明による化合物またはそれらの非毒 性の医薬上許容しうる塩を製造するのに有用でありうる。本発明の化合物の好適 な医薬上許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、 フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、 酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸のような医薬上許容しうる酸の溶液とを混合す ることにより形成さ れうる酸付加塩が挙げられる。アミノ基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、 アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分のような適切な有機基を保持する ４級アンモニウム塩も包含しうる。さらに、本発明の化合物が酸部分を保持する 場合、適切なそれらの医薬上許容しうる塩としては、アルカリ金属塩のような金 属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例え ばカルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる。 本発明は、上述の式（Ｉ）で表される化合物の目的のプロドラッグ（前駆薬剤 ）をその範囲内に包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必 要とされる式（Ｉ）で表される化合物に容易に変換しうる式（Ｉ）で表される化 合物の機能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のため の常套の手段は、例えば「デザイン オブ プロドラッグ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａ ａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている。 プロドラッグは、活性薬剤を放出するには体内で転換を必要とし、そして親薬 剤分子よりも改善された送達特性を示す、生物学的に活性な物質（「親薬剤」ま たは「親分子」）の医薬上 不活性な誘導体でありうる。インビボでの転換は、例えばカルボン酸、リン酸ま たは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは敏感な官能基の還元 または酸化のようなある種の代謝過程の結果生ずる。 したがって、例えば特定の望ましいプロドラッグが、タキキニン、特に物質Ｐ 活性のアンタゴニスト活性が少ない（または全くない）可能性がある。しかし、 このような化合物でも、ここで記載された種々の条件、特に注射可能な製剤が望 まれる場合に対処する際に十分有用である。 プロドラッグの利点は、親薬剤と比較して非経口投与に対する水溶性改善のよ うなその物理的特性にあるか、または消化管からの吸収を増進しうるか、または 長期間の貯蔵の間の薬剤安定性を増進しうる。理想的には、プロドラッグは、例 えば吸収、血中濃度、代謝、分配および細胞摂取を制御することにより、毒性お よび薬剤の副作用を軽減して、親薬剤の総合的効率を改善する。 本発明の化合物のプロドラッグの特に望ましい種は、式（Ｉ）中のＹ基のヒド ロキシ部分（Ｙがヒドロキシルにより置換されたＣ_1-4アルキルである場合）が 誘導されたものである。 本発明の化合物のプロドラッグの別の種は、式（Ｉ）でＲ⁶により表される複 素環基が誘導されたものであるか、これに代わり、Ｙ基のヒドロキシル部分（Ｙ がヒドロキシルにより置換されたＣ_1-4アルキルである場合）および式（Ｉ）で Ｒ⁶によって表される複素環基がいずれも誘導されているものである。 適切なプロドラッグ誘導体としては、 （ａ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺； （ｂ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺； （ｃ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺； （ｄ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺； （ｅ）−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺； （ｆ）−ＣＯＨ； （ｇ）−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹⁰）₂；および （ｈ）−（ＣＨ（Ｒ¹⁰）Ｏ）_n−ＣＯＲ¹¹ ［式中、 ｎはゼロまたは１であり、 Ｍ⁺は医薬上許容しうる１価の対イオンであり、 Ｄ²⁺は医薬上許容しうる２価の対イオンであり、 Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-3アルキルであり、そして Ｒ¹¹は−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₃ ⁺・Ｍ^-、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂（Ｒ¹²）⁺・Ｍ^-、−Ｏ ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、−ＯＣＨ（ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺）ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、−ＯＣＨ₂ＣＨ （ＮＨ₃ ⁺）ＣＯ₂ ^-、−ＯＣ（ＣＯ₂・Ｍ⁺（ＣＨ₂ＣＯ₂．Ｍ⁺）₂であり、および であり、 ここで、Ｍ^-は医薬上許容しうる１価の対イオンであり、そしてＲ¹²は水素、Ｃ_{1 -4} アルキル、またはヒドロキシルもしくはＣ_1-4アルコキシ基により置換された Ｃ_2-4アルキルである。］ が挙げられる。 特に望ましいプロドラッグ誘導体は、 （ａ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺； （ｂ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ−）₂・２Ｍ⁺； （ｃ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ−）₂・Ｄ²⁺； であり、特にｎはゼロである。 「親分子」、「親化合物」または「親薬剤」の語は、代謝または異化過程の酵 素作用を介して、またはプロドラッグの投与に続く化学的過程を介して放出され る生物学的活性の部分を指す。親化合物は、その対応のプロドラッグの製造の出 発物質でもありうる。 投与の全ての通常の経路が上述のプロドラッグに有用であるものの、投与の望 ましい経路は、経口および静脈である。胃腸の吸収または静脈投与後、プロドラ ッグは加水分解されるか、さもなければインビボで開裂して、対応の式（Ｉ）で 表される親化合物またはその医薬上許容しうる塩になる。親化合物は最適の水溶 解性を有さない可能性があるので、上述のプロドラッグは相対的に大きな水溶性 という際立った利点を示す。 ここで「Ｍ^-」として定義された陰性の１価の対イオンの例としては、アセテ ート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブ チレート、カンホレート、カンホルスルホネート、シトレート、エタンスルホネ ート、フマレート、ヘミスルフェート、２−ヒドロキシエチルスルホネート、ヘ プタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロブロミド、ハイ ドロヨーダイド、ラクテート、マレー ト、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレ ート、パモエート、ペルスルフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー ト、サリシレート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タートレート 、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、およびウンデカノエートが挙げら れる。 塩基塩（適切には、ここで「Ｍ⁺」として定義された医薬上許容しうる１価の 陽イオンまたはここで「Ｄ²⁺」として定義された医薬上許容しうる２価の陽イオ ンである）としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩 のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のよ うなアルカリ土類金属塩；ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ ミンのような有機塩基との塩およびアルギニン、リシン、オルニチンなどのよう なアミノ酸との塩が挙げられる。Ｍ⁺が１価の陽イオンである場合、定義２Ｍ⁺が 存在すれば、各Ｍ⁺は同一であってもまたは異なっていてもよいことが認識され る。さらに、定義２Ｍ⁺が存在すれば、２価の陽イオンＤ²⁺が代わりに存在しう ることが同様に認識される。そして、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨ ウ化のメチ ル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハライド；ジメチル、 ジエチルおよびジブチルのようなジアルキルスルフェート；ジアミルスルフェー ト；塩化、臭化およびヨウ化のデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル のような長鎖ハライド；臭化ベンジルのようなアラルキルハライドのような剤に より、四級化することができる。非毒性生理学的に許容しうる塩が望まれるが、 生成物を単離または精製する際に他の塩も有用である。 塩は、塩が不溶である溶媒または薬剤中で、あるいは真空中、または凍結乾燥 により、または存在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂で別の陰イオンに 交換することにより除去される水のような溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を１ またはそれ以上の当量の適切な酸と反応させることによるなどの常套の手段によ り形成されうる。 本発明の化合物の特に望ましいサブクラスのプロドラッグは、式（Ｉｅ）： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a、Ｒ^9bおよびＸは、式（Ｉ）に関 して定義されたとおりであり、円内のＰは、ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂ ・２Ｍ⁺またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺である。） により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩である。 本発明の化合物の別の望ましいサブクラスのプロドラッグは、式（Ｉｆ）： （式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、式（Ｉａ）に関して定義されたとおりであり、 ＸおよびＲ⁶は式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、そして円内のＰは、 ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺である 。） により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩である。 本発明の化合物の特に望ましいサブクラスのプロドラッグは、式（Ｉｇ）： （式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、式（Ｉａ）に関して定義されたとおりであり、 Ｑ¹は式（Ｉｃ）に関して定義されたとおりであり、そして円内のＰは、ＰＯ（ ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺である。） により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩である。 本発明の化合物のなお一層望ましいサブクラスのプロドラッ グは、式（Ｉｈ）： ［式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は式（Ｉａ）に関して定義されたとおりであり、Ｑ¹ およびＱ²は各々、式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）に関して定義されたとおりであり 、そして円の中のＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、またはＰ Ｏ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺である。］ により定義されたものおよびその医薬上許容しうる塩である。 本発明の範囲内の特定のプロドラッグ誘導体としては、２−（Ｒ）−（１−（ Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ホスホリルオキ シエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−（フルオロフェニル ）−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル ）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ リン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ− １，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン から選択された化合物、またはその医薬上許容しうる塩が挙げられる。 式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および（Ｉｈ）で表される化合物に関して、Ａ¹はフッ 素またはＣＦ₃であるのが望ましく、Ａ²はＣＦ₃であるのが望ましく、そしてＡ³ はフッ素であるのが望ましい。 本発明は式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の溶媒和物、例えば水和物を その範囲内に包含する。 本発明による化合物は、少なくとも３つの不斉中心を有し、したがって、エナ ンチオマーとしておよびジアステレオマーとして存在しうる。全てのこのような 異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されるものと考えるべきである 。 式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、 （Ｉｇ）および（Ｉｈ）の好ましい化合物は、２−および３−置換基がシスであ り、２位での望ましい立体化学は実施例１の化合物に保持され（すなわち、２− （Ｒ）−）、３位の望ましい立体化学は実施例１の化合物に保持され（すなわち 、３−（Ｒ）−）、Ｙが付着する炭素の望ましい立体化学は、ＹがＣ_1-4（例え ばメチル）である場合には（Ｒ）であり、またはＹ基がヒドロキシにより置換さ れたＣ_1-4アルキル（例えばＣＨ₂ＯＨ）である場合には（Ｓ）である。したがっ て、例えば式（Ｉｉ）： で表されるとおりである。 本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の１つまたはそれ以上を、医薬上許容し うる担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物をもさらに提供する。 望ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口または直腸投与、あるいは 吸入または通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液ま たは懸濁液、または座剤のような単位用量形態である。 錠剤のような固体組成物を製造するために、基本的な活性成分を医薬担体、例 えばコーンスターチ、ラクトース、しょ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン 酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム、および他の医 薬希釈剤、例えば水のような常套の製錠成分と混合して、本発明の化合物、また はその非毒性の医薬上許容しうる塩の均質混合物を含有する固形の前駆処方組成 物を形成する。これらの前駆処方組成物を均質と称するのは、活性成分が完全に 組成物中に分散され、その結果組成物は錠剤、丸剤およびカプセルのような均等 な効力の単位用量形態に十分に再分されうることを意味する。その後、この固体 前駆処方組成物は、０．１〜約５００ ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述の型の単位用量形態に再分される。新規 組成物の錠剤または丸剤は、被包するか、さもなければ積層して、持続作用の利 点を提供する用量形態を呈しうる。例えば、錠剤または丸剤は内側用量および外 側用量成分を包含し得、後者は前者を包む封筒の形態である。２つの成分は、胃 での崩壊に対抗する役目を果たし、そして内側成分を無傷で十二指腸に通過させ るかまたは放出を遅らせる腸溶層によって分割されている。種々の材料がこのよ うな腸溶層または被包として使用され得、このような材料としては、多数の高分 子酸、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料と高分 子酸との混合物が挙げられる。 本発明の新規組成物が経口、または注射投与されうる液体形態としては、水溶 液、適切な風味づけシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、 ココナツ油または落花生油のような食用油で風味づけされた乳化剤、およびエリ キシルおよび類似の医薬ベヒクルが挙げられる。水性懸濁液のための適切な分散 または懸濁剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン 、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ ロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ガムが挙げられる。 注射投与のための望ましい組成物としては、活性成分として式（Ｉ）で表され る化合物を界面活性剤（または湿潤剤または界面活性剤）と一緒にまたは乳化剤 （油中水形または水中油形として）の形態で含有するものが挙げられる。 適切な界面活性剤としては、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナ トリウム（ドクセートナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例 えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のような陽イオン剤、 特にポリオキシエチレンソルビタン（例えばツウィーン（Ｔｗｅｅｎ^TM２０、４ ０、６０、８０または８５）のような非イオン性剤、および他のソルビタン（例 えば、スパン（Ｓｐａｎ^TM２０、４０、６０、８０または８５）が挙げられる。 界面活性剤を伴う組成物は、０．０５〜５％の界面活性剤、好ましくは０．１〜 ２．５％を含有する。必要であれは、マンニトールまたは他の医薬上許容しうる ベヒクルである他の成分を添加しうる。 イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM）、リポシン （Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM）、インホニュートロール（Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ^TM）、リ ポフンディン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM）およびリピフィサン（Ｌｉｐｉｐｈｙ ｓａｎ^TM）のような商業的に入手可能な脂肪乳化剤を使用して適切な乳化剤を製 造し得る。活性成分は、前混合乳化剤組成物に溶解されても、または代替的に油 （例えば大豆油、ヒマワリ油、綿実油、胡麻油、コーン油またはアーモンド油） またはリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）およ び水と混合して形成された乳化剤に溶解されてもよい。他の成分例えはグリセロ ールまたはグルコースを添加して、乳化剤の張度を調整しうる。適切な乳化剤は 、典型的には２０％までの油、例えば５と２０％との間で含有する。脂肪乳化剤 は、０．１と１．０μｍとの間、特に０．１と０．５μｍの間で脂肪滴を含有し 、そして５．５〜８．０の範囲のｐＨを示す。 特に望ましい乳化剤組成物は、式（Ｉ）で表される化合物をイントラリピッド （Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロー ルおよび水）と混合することにより製造されるものである。 吸入および通気のための組成物としては、医薬上許容しうる 溶液および懸濁液、水性または有機溶媒、またはそれらの混合物、および粉末が 挙げられる。液体または固体の組成物は、適切な医薬上許容しうる賦形剤を上に 記載されたとおりに含有し得る。望ましくは、組成物は局所または全身に効果的 な経口または鼻噴霧経路により投与される。特に無菌の医薬上許容しうる溶媒中 の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧化されうる。噴霧化溶液は、噴霧器か ら直接的に吸入され得、または噴霧器は顔用マスク、テントまたは間欠的陽圧呼 吸機に付いていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切な方法で処方 を供給する器具から望ましくは経口または鼻腔に投与しうる。 本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を医薬上許容しうる担体または 賦形剤と一緒にすることからなる、式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組 成物の製造方法を提供する。 式（Ｉ）で表される化合物は、過剰なタキキニンの存在、特に物質Ｐでの活性 によって特徴づけられる広範な医療状況の処置で価値がある。これらは、不安、 抑制、精神病および分裂症のような中枢神経系の疾患；癲癇；アルツハイマー型 の老人性痴呆、アルツハイマー病およびダウン症候群を含む痴呆のよう な精神変性疾患、ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患、および末梢神経障害のよ うな他の神経学的疾患、例えば、糖尿病および化学療法誘導神経障害、およびヘ ルペス後および他の神経痛；小細胞肺癌のような小細胞癌；呼吸器疾患、特に慢 性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息のよう な過剰粘液分泌を伴うものおよび気管支痙攣；炎症性腸疾患、乾癬、線維症、変 形性関節症、慢性関節リウマチ、そう痒症および日焼けのような炎症疾患；湿疹 および鼻炎のようなアレルギー；ツタ毒のような過敏症疾病；結膜炎、春季結膜 炎等のような眼球疾患；増殖性硝子体網膜症のような細胞増殖に関連する眼球の 症状；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎のよ うな皮膚疾患；アルコール中毒のよな薬物依存疾病；身体の疾病に関連したスト レス；肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー；感情疾病；移植組 織の拒絶のような逆転免疫反応、および全身性紅斑狼瘡のような免疫増進または 抑制に関連する疾病；胃腸（ＧＩ）疾病および内臓の神経制御に関連した疾病、 潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、および化学療法、照射、毒素、 ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭疾病、運動、手術、偏頭 痛および頭蓋間圧の静脈瘤形成、特に例えば、薬または照射に誘導された嘔吐ま たは術後の悪心および嘔吐により誘導される嘔吐のような急性、遅滞または先行 性嘔吐を含めた嘔吐；膀胱炎、膀胱圧迫器（排尿筋）反射亢進および失調症（失 禁）のような膀胱機能の疾病；強皮症および好酸性肝蛭症のような線維化および コラーゲン疾病；血液拡張により起こる血流の疾病およびアンギナ、偏頭痛およ びレイノルズ病のような血液痙攣性疾患；および痛みまたは例えば任意の前述の 症状特に偏頭痛での痛みの伝達に起因するかまたは関連した侵害受容が挙げられ る。 式（Ｉ）で表される化合物は、上述の症状の組合せの処置に、特に術後および 術後悪心および吐き気の処置に価値がある。 式（Ｉ）で表される化合物は、化学療法、照射、毒素、ウイルスまたは細菌感 染、妊娠、前庭疾病、運動、手術、偏頭痛および頭蓋間圧の静脈瘤形成により誘 導された嘔吐のような急性、遅滞または先行性嘔吐を含めた嘔吐の処置に特に有 用である。特に最も、式（Ｉ）で表される化合物は、癌化学療法に繰り返し使用 されたものを含めた抗腫瘍性（細胞毒性）剤により誘導された嘔吐の処置に有用 である。 このような化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば窒素マスタード、 エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキルおよびニトロソ尿素、シスプラチン およびダカルバジンのようなアルキル化作用を伴う他の化合物；抗代謝薬、例え ば葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビン カアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体；および細胞毒性抗生物質が挙 げられる。 化学療法剤の特別な例は、例えばＤ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによりＮａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌ ｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣ Ｐ ｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９ １）１７７−２０３ページ、特に１８８ページで記載されている。一般に、化学 療法剤としては、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン 、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスホアミド 、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アド リアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビ ン、エトポシ ド、メソトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチ ン、ブレオマイシンおよびクロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ らのＣａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１ ），１６３−１７２］。 式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置のような照射療法を含めた照射により 誘導された嘔吐、または照射疾患の処置；および術後悪心および吐き気にも有用 である。 式（Ｉ）で表される化合物が、嘔吐の解放のため同時に、分割してまたは順次 使用する混合調製物として、別の治療剤と一緒に存在しうる。このような混合調 製物は例えばツインパックの形態でもよい。 本発明の別の目的にあっては、式（Ｉ）で表される化合物を、オンダンセトロ ン、グラニセトロンまたはトロピセトロンのような５−ＨＴ₃アンタゴニスト、 または他の抗催吐性薬、例えばメトクロプラミドのようなドーパミンアンタゴニ ストと組み合わせて含有する。さらに、式（Ｉ）で表される化合物を、デキサメ タソンのような抗炎症コルチコステロイドと組み合わせて投与しうる。さらに、 式（Ｉ）で表される化合物は、上述の とおりのアルキル化剤、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤または細胞毒性抗生物質のよ うな化学療法剤と組み合わせて投与しうる。一般に、公知療法剤の現在入手可能 な用量形態は、このような組合せで使用するためにも適切である。 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２５０、Ｒ５−Ｒ６にＦ．Ｄ ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌらにより記載されたシスプラチン誘導嘔吐のフェレット モデルで試験すると、本発明の化合物はシスプラチンにより誘導された悪心およ び吐き気を弱めることが分かった。 式（Ｉ）で表される化合物は、痛みまたは痛感および／または炎症および糖尿 病および化学療法誘導神経障害、療後および他の神経痛、喘息、変形性関節症、 慢性関節リウマチおよび特に偏頭痛のような例えば神経障害のようなものに関連 した疾病の処置にも特に有用である。 本発明はさらに治療に使用する式（Ｉ）で表される化合物を提供する。 別のまたは代替的態様によると、本発明は、過剰のタキキニン、特に物質Ｐに 関連した生理学的疾病の処置のための医薬を製造するのに使用するための式（Ｉ ）で表される化合物を提供 する。 本発明は、必要としている患者にタキキニンを減退させる量の式（Ｉ）で表さ れる化合物または式（Ｉ）で表される化合物を含有する組成物を投与することか らなる、過剰のタキキニン、特に物質Ｐに関連した生理学的疾病の処置または防 止のための方法を提供する。 症状を処置するために、別の薬学的に活性な剤と共に本発明による化合物を使 用することが望ましい。例えば、喘息のような気管疾患の処置のために、式（Ｉ ）で表される化合物は、β₂−アドレナリン受容体アンタゴニストまたはＮＫ₂受 容体として作用するタキキニンアンタゴニストのような気管支拡張薬と共に使用 しうる。式（Ｉ）で表される化合物および気管支拡張薬は、同時に、順次または 組み合わせて患者に投与しうる。 したがって、本発明は、喘息のような気管疾患の処置のための方法を提供し、 その方法は、必要とする患者に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物および有効 な量の気管拡張薬を投与することからなる。 本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、気管拡張薬、および 医薬上許容しうる担体を包含する組成物も提供する。 本発明の化合物の優れた薬学上の特性は、低い用量で治療にそれらを使用する 機会を提供して、それにより、歓迎されない副作用の危険を最小にする。 過剰のタキキニンに基づく症状を治療する場合に、適切な用量レベルは１日当 たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例え ば１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、痛みの感覚の神経伝達に関わる症状の処置で、適切な用量レベルは、 １日当たり約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、望ましくは１日当たり約０．００５ 〜１０ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。 化合物は、１日当たり１〜４回、望ましくは１日当たり１回または２回の計画で 投与されうる。 注射処方を使用する嘔吐の処置で、適切な用量レベルは、１日当たり約０．０ ０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、望ましくは１日当たり約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、そ して特に１日当たり約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１ 〜４回、望ましくは１日当たり１回または２回の計画で投与されう る。 処置に使用すべき式（Ｉ）で表される化合物の量は、選択された特定の化合物 または組成物のみならず、投与の経路により変化し、処置されるべき症状の特性 、そして患者の年齢および症状、そして最後に参与した医師の裁量による。 一般法（Ａ）によると、本発明による化合物は、式（II） （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＹは式（Ｉ）に関して定義されたとお りである。） で表される化合物を、式（III）： Ｘ¹−Ｘ−Ｒ^6a （III） ［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｒ^6aは、式（Ｉａ）に 関して定義されたとおりの式Ｒ⁶の基またはその前駆体であり、そしてＸ¹は臭素 または塩素のような離脱 基である。］ で表される化合物と反応させ、さらにＲ^6aが前駆基である場合には、これを基Ｒ⁶ に変換し（この段階で、反応性基は、所望により保護され、そしてその後脱保 護されうる。）て製造される。 この反応は、常套の方法、例えば炭酸カリウムのような酸受容体の存在下でジ メチルホルムアミドのような有機溶媒中で行われうる。 別の方法（Ｂ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶はＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換され た１，２，３−トリアゾル−４−イルを表し、そしてＸは−ＣＨ₂−である。） で表される化合物は、式（IV） で表される化合物を、アジド、例えばナトリウムアジドと、ジメチルホルムアミ ドのような適切な溶媒中、４０〜１００℃の温度で反応させ、続いて水素化リチ ウムアルミニウムのような適切な還元剤を使用し、−１０℃と室温との間の温度 で、好適には室温で、−ＮＲ⁷Ｒ⁸に隣接するカルボニル基を還元することにより 製造されうる。 別に、方法（Ｃ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶はＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換さ れた１，２，３−トリアゾル−４−イルを表し、Ｘは−ＣＨ₂−である。）で表 される化合物は、エーテル、例えばジオキサンのような適切な溶媒中で、昇温下 、例えば５０〜１００℃の温度で、密封管などの中で、式（Ｖ） で表される化合物と、式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸で表されるアミンとの反応により製造されう る。この反応は、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９８９）１２２， １９６３頁に記載されたものに基づく。 別の方法（Ｄ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶は置換または未置換の１，３， ５−トリアジンを表す。）で表される化合物は、式（VI）： で表される中間体と、置換または未置換の１，３，５−トリアジンとの反応によ り製造されうる。 この反応は、アセトニトリルのような適切な有機溶媒中で、昇温下、８０−９ ０℃のような、好ましくは約８２℃で好適に行われる。 別の方法（Ｅ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶は置換または 未置換の１，２，４−トリアジンを表す。）で表される化合物は、式（VII）で 表される中間体と、式（VIII） （式中、Ｒ³⁵はＨまたはＺＮＲ⁷Ｒ⁸のような適切な置換基を表す。） で表されるジカルボニル化合物との反応により製造されうる。 この反応は、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中 で、好適には周囲温度で行われる。 別の方法（Ｆ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶は置換１，２，４−トリアゾリ ル基を表す。）で表される化合物は、塩基の存在下で、式（II）で表される中間 体と、式（IX） ［式中、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子 、例えば臭素、塩素またはヨウ素であり、そしてＲ¹⁸はＨ、ＣＯＮＨ₂またはＯ ＣＨ₃（これは、反応条件下でオキソ置換基に変換される。）である。］ で表される化合物との反応により、続いて必要に応じ、ＣＯＮＨ₂基をＣＨ₂ＮＨ₂ に還元して、式（Ｉ）で表される化合物に変換して製造されうる。 反応に使用するのに適切な塩基としては、例えば炭酸カリウムのような炭酸ア ルキル金属が挙げられる。反応は、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無 水有機溶媒中、好ましくは約１４０℃のような昇温下で好適に行われうる。 基ＣＯＮＨ₂の適切な還元剤は、−１０℃と室温との間で使用される水素化リ チウムアルミニウムである。 別の方法（Ｇ）により、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶はチオキソトリアゾリルを表す 。）で表される化合物は、塩基の存在下で、 式（Ｘ） で表される中間体と、式ＨＮＣＳで表される化合物との反応により製造されうる 。 反応に使用される適切な塩基としては、例えば１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。反応は 、アルコール、例えばブタノールのような適切な有機溶媒中で好適に行われうる 。 適切な方法のさらに詳細については、対応する実施例中にみられる。 式（Ｉ）で表される化合物は、好適な転換手段を使用して他の式（Ｉ）で表さ れる化合物からも製造されうる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｃ_1-4アルキ ルを表す。）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、オキソにより置換さ れた Ｃ_1-4アルキルを表す。）で表される化合物からボランまたは水素化リチウムア ルミニウムを使用して還元によって製造されうる。好適な転換手段は、当業者に すでに明らかである。 式（IV）で表される中間体は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチル ホルムアミドのような適切な溶媒中、好適には室温で式ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｈａ ｌのアセチレン化合物を反応させ、続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（II）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを含む適切な 触媒の存在下、トリエチルアミンのような好適な溶媒中、望ましくは還流して、 得られたアセチレン中間体を式Ｈａｌ−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸のアミドとの反応により 式（II）で表される中間体から製造されうる。 式（Ｖ）で表される中間体は、ジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で 、室温またはそれ以下で、アジド、例えばナトリウムアジドと反応させることに より式（XI） ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素であ る。］から製造しうる。 式（XI）で表される化合物は、式（II）で表される化合物の中間体を式Ｈａｌ −ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｈａｌ（式中、各Ｈａｌは、独立に塩素、臭素または ヨウ素、特に塩素である。）のジハロアセチレンに滴下して製造しうる。反応は 、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存 在下で好適に行われうる。 式（VI）で表される中間体は、式Ｈａｌ−Ｘ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂（式中、Ｈａ ｌおよびＸは、先に定義されたとおりである。）の化合物との反応により、式（ II）で表される中間体から製造されうる。 式（VII）で表される中間体は、式Ｈａｌ−Ｘ−Ｃ（ＮＨ） ＮＨＮＨ−Ｂｏｃ（式中、ＨａｌおよびＸは、先に定義されたとおりであり、そ してＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味する。）の化合物との反応、続いて 酸性条件下で脱保護を行なうことにより、式（II）で表される中間体から製造さ れうる。 式（VIII）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、または商業的に 入手可能な化合物から、公知の方法により製造しうる。 式（IX）で表される化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２７、８４ ９に記載されたとおりに製造されうる。 式（Ｘ）で表される中間体は、対応するエステルから、ヒドラジンで処理して 製造されうる。反応は、アルコール、例えばエタノールのような適切な有機溶媒 中、昇温下に適切に行なわれる。 Ｒ⁶が、ＺＮＲ⁷Ｒ⁸基（式中、ＺはＣＨ₂である。）により置換された複素環で ある、特定の好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の代わりに、水 素原子を有する対応化合物から製造されうる。したがって、例えば式（Ｉ）（式 中、Ｒ⁶はＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸部分を伴うイミダゾリノン基である。） で表される化合物は、常套のマンニッヒ反応条件下、例えばメタノール中で加熱 しながら、ホルムアルデヒドおよびアミンＮＨＲ⁷Ｒ⁸との反応により、ＣＨ₂Ｎ Ｒ⁷Ｒ⁸部分を欠く対応の化合物から製造されうる。所望により、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ⁺＝Ｃ Ｈ₂・Ｉ^-のような予め形成した剤を使用し得、そしてトリエチルアミンのような ３級アミンは酸受容体として使用される。 代替的に、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶は、ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸を欠くイミダゾリノンであ る。）で表される化合物は、パラホルムアルデヒドおよびアミン、例えばピロリ ジンのような２級アミンと反応させて、化合物［式中、イミダソリノン環は、Ｃ Ｈ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらに付着した窒素原子は、所望によ り酸素環原子またはＮＨまたはＮＲ^c部分（ここでＲ^cは先に定義されたとおりで ある。）の一部である２級窒素原子を含有してよい、４〜７環原子を有する複素 脂肪環を形成する。）により置換されている。］を得うる。 この反応は、常套の方法、例えばアルコール、例えばメタノールのような適切 な溶媒中、溶媒の沸点までの昇温下に行なわれうる。 式（Ｉ）で表される特定の化合物を製造するための別の代替 方法は、上述で定義されたとおりの式（II）で表される中間体と、式（XII）： ［式中、各ＬＧは、同一であってもまたは異なっていてもよく、アルキル−また はアリールスルホニルオキシ基（例えば、メシレートまたはトシレート）または 、特にハロゲン原子（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）のような脱離基であり 、そしてＸおよびＺは式（Ｉ）で定義されたとおりである。］ で表される化合物の１つとを反応させ、続いて得られた化合物と、アミンＮＨＲ⁷ Ｒ⁸との反応によりＺＮＲ⁷Ｒ⁸部分を完成することを包含する。 この反応は、ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶媒中、炭酸カリウム のような酸受容体の存在下で好適に行われうる。 必要な場合、反応性基は保護されていてもよく、したがって、 例えば式（XIIａ）で表されるイミダゾリノンのＮＨ基はアセチル基のような適 切なアミン保護基により保護されていてもよい。 本発明の化合物の望ましいホスフェートプロドラッグは、式（Ｉ）（式中、Ｙ は例えば−ＣＨ₂ＯＨである。）で表される化合物から段階法により製造されう る。 したがって、ヒドロキシ化合物は、最初にテトラヒドロフランのような適切な 溶媒中、望ましくはテトラゾルのような酸触媒の存在下で、ジベンジルオキシジ エチルアミノホスフィンで処理される。得られた化合物（Ｙ＝ＣＨ₂ＯＰ（ＯＣ Ｈ₂Ｐｈ）₂）は、その後、例えば４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドにより酸 化されてジベンジル保護ホスフェートになる。メタノールのような適切な溶媒中 、還流して接触水素化または水素移動（炭素上のパラジウム触媒およびギ酸アン モニウム）により脱保護すると、常套の方法により、任意の所望の塩形態に変換 しうる所望のホスフェートプロドラッグを得る。 代替の２段階法で、式（Ｉ）で表されるヒドロキシ化合物は、テトラヒドロフ ラン中で水素化ナトリウムのような適切な塩基と反応し、そしてテトラベンジル ピロホスフェートを添加して、上述のとおりに脱保護されうるジベンジル保護ホ スフェートを 得ることができる。 式（II）で表される化合物は、以下の反応図式（式中、Ａｒ¹はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 置換フェニル基を表し、Ａｒ²はＲ⁴、Ｒ⁵置換フェニル基を表し、そしてＰｈは フェニルを示す。）で示されるとおりに製造されうる。 Ｌ−セレクトライドはリチウム−トリ−２級−ブチルボロハイドライドである 。 以下の資料は、ここで本発明の開示を得た当業者が必要な化学合成に応用でき る方法を記載する。 （ｉ）Ｄ．Ａ．ＥｖａｎｓらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０）１ １２ ，４０１１。 （ii）Ｉ．ＹａｎａｇｉｓａｗａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２ ７ ，８４９。 （iii）Ｒ．ＤｕｓｃｈｉｎｓｋｙらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９ ４８）７０，６５７。 （iv）Ｆ．Ｎ．ＴｅｂｂｅらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７８）１ ００ ，３６１１。 （ｖ）Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ）らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９ ０）１１２，６５３２。 （vi）Ｋ．ＴａｋａｉらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８７）５２，４４１ ２。 ここに開示された実施例は、主に望ましい異性体を生成する。所望でない異性 体も微量成分として生成される。所望により、常套の方法、例えば適切なカラム を用いたクロマトグラフィで、それらを単離し、種々の立体異性体を製造に使用 しうる。しかし、当業者は、実施例が所望の異性体を製造すべく最適化されたも のの、溶媒、試薬、クロマトグラフィ等に変化を加えて他の異性体を得るように もできる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶は＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を含有する。）で表される化合 物が、互変異性形態で存在しうることが理解されよう。全てのこのような互変異 性形態およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。Ｒ⁶での最も適切 な＝Ｏまたは＝Ｓ置換基は、＝Ｏ置換基である。 商業的に入手可能でない場合、上述の式（III）で表される中間体は、実施例 に付随して記載された手段により、または当業者に十分に明らかである代替法に より製造されうる。 任意の上述の合成手順のなかで、感受性または反応性基が問題の分子にあれば 、これを保護するのが必要および／または望まれうる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ． Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇ ｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１で記載されたような常套の保護基の手段により達成されうる 。保護基は、文献から知られた方法を使用して常套の手 順段階で除去しうる。 本発明の実施化合物は国際特許明細書ＷＯ９３／０１１６５の３６〜３９頁で 記載された方法により試験された。化合物または、プロドラッグの場合には親化 合物は、上記試験方法で１０ｎＭより低いＮＫ₁受容体ＩＣ₅₀で活性であること が分かった。 製造例１ （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン 不斉合成を介して 段階Ａ： ３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル− ２−オキサゾリジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および磁気撹拌棒を具備した１ Ｌの３つ首フラスコに窒素を流し、１００ｍｌの無水エーテル中に５．０９ｇ（ ３３．０ミリモル）の４−フルオロフェニル酢酸を含む溶液で充填した。溶液を −１０℃に冷却し、５．６０ｍｌ（４０．０ミリモル）のトリエチルアミンで、 続いて４．３０ｍｌ（３５．０ミリモル）の塩化トリメチルアセチルで処理した 。直ちに白い沈澱が生じた。得ら れた混合物を−１０℃で４０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却した。 オーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹拌棒を具備した２５０ｍｌ丸底フラス コに窒素を流し、そして４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に５．３１ｇ（３０．０ミリモ ル）の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンを含む溶液で充填した。溶 液をドライアイス／アセトン浴で１０分間撹拌し、その後ヘキサン中の１．６Ｍ のｎ−ブチルリチウム溶液１８．８ｍｌを徐々に添加した。１０分後、カニュー レを介して、リチオ化オキサゾリジノン溶液を３つ首フラスコ中の上述の混合物 に添加した。冷却浴を得られた混合物から取りのぞき、温度を０℃まで上昇させ た。反応を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、１Ｌフラスコに 移し、エーテルおよびＴＨＦを真空中で除去した。濃縮された混合物を３００ｍ ｌの塩化メチレンと５０ｍｌの水との間に分配し、そして層を分離した。有機層 を１００ｍｌの２Ｎの塩酸水溶液、３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ、真空中で濃縮した。溶出剤として３ ：２ｖ／ｖヘキサン／エーテ ルを用いた４００ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィで、放置する とゆっくり固化する油８．９５ｇを得た。１０：１ヘキサン／エーテルからの再 結晶化により、７．８９ｇ（８３％）の標記化合物を白色固体として得た。 融点６４−６６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ，１００％）、１７ ７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ，８５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．２），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝ １３．２，３．２），４．１６〜４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ） ，７．０２〜７．３３（９Ｈ，ｍ）。分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃；Ｃ，６９．００ ；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．４７；Ｆ，６．０６；実測：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５ ．１４；Ｎ，４．４８；Ｆ，６．０８。 段階Ｂ：３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（ Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン オーブン乾燥させた、隔壁、窒素入口、温度計および磁気撹拌棒を具備した１ Ｌの３つ首フラスコに窒素を流し、そしてトルエン中に１Ｍカリウム ビス（ト リメチルシリル）アミド溶 液の溶液５８．０ｍｌと、８５ｍｌのＴＨＦを充填し、−７８℃に冷却した。オ ーブン乾燥させた、隔壁および磁気撹拌棒を具備した２５０ｍｌ丸底フラスコに 窒素を流し、そして４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に７．２０ｇ（２３．０ミリモル） の３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサ ゾリジノン（段階Ａから得られた）を含む溶液を充填した。アシルオキサゾリジ ノン溶液をドライアイス／アセトン浴で１０分間撹拌し、その後、カニューレを 介して、混合物の内部温度が−７０℃より低くなるような速度で、カリウム ビ ス（トリメチルシリル）アミド溶液に移した。アシル オキサゾリジノンのフラ スコを１５ｍｌのＴＨＦで洗浄し、カニューレを介して洗液を反応混合物に加え 、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。オーブン乾燥させた、隔壁お よび磁気撹拌棒を具備した２５０ｍｌ丸底フラスコに窒素を流し、４０ｍｌのＴ ＨＦ中に１０．８９ｇ（３５．０ミリモル）の２，４，６−トリイソプロピルフ ェニルスルホニルアジドを含む溶液を充填した。アジド溶液をドライアイス／ア セトン浴で１０分間撹拌し、カニューレを介して、混合物の内部温度が −７０℃より低くなるような速度で、反応混合物に移した。２分後、反応を、６ ．０ｍｌの氷酢酸で停止し、冷却浴を取り除いて、混合物を室温で１８時間撹拌 した。反応停止混合物を３００ｍｌの酢酸エチルおよび３００ｍｌの５０％飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム 上で脱水させ、真空中で濃縮した。溶出剤として２：１ｖ／ｖ、その後１：１の ヘキサン／塩化メチレンを用いた５００ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィで、５．４５ｇ（６７％）の標記化合物を油状物として得た。 ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１０４、１７８１、１７０２。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９ ．６），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．０９〜４．１９ （２Ｈ，ｍ），４．６２〜４．６８（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），７． ０７〜７．４７（９Ｈ，ｍ）。 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃；Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１５．８１；Ｆ ，５．３６； 実測：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１５．８０；Ｆ，５．３４。 段階Ｃ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸 ３：１ｖ／ｖＴＨＦ／水２００ｍｌ中に５．４０ｇ（１５．２ミリモル）の３ −（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベン ジル−２−オキサゾリジノン（段階Ｂ）の溶液を氷浴中で１０分間撹拌した。１ ．２８ｇ（３０．４ミリモル）の水酸化リチウム１水和物を１度に添加し、得ら れた混合物を３０分間冷しながら撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの塩化メチ レンおよび１００ｍｌの２５％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、層 を分離した。水層を２×１００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で ｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を２×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した 。抽出物を混合し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で脱水させ、真空中で濃縮して、２．３０ｇ（７７％）の標記化合物を 油状物として得、これをさらに精製なしに次の段階で使用した。 ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１１１、１７２４。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．０６（１Ｈ， ｓ），７．０８〜７．４５（４Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｓ）。 段階Ｄ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン ２．３０ｇ（１１．８ミリモル）の（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル ）酢酸（段階Ｃ）、２５０ｍｇの炭素上の１０％パラジウム触媒、および１６０ ｍｌの３：１ｖ／ｖ水／酢酸の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反 応混合物をセライトを通して濾過し、そしてフラスコおよび濾過ケークを〜１Ｌ の３：１ｖ／ｖ水／酢酸で十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、約５０ｍｌ の容量にした。３００ｍｌのトルエンを添加し、混合物を濃縮して、固形物を得 た。固形物を１：１ｖ／ｖメタノール・エーテル中に懸濁させ、濾過して、乾燥 させて１．９９ｇ（１００％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ３．９７（１Ｈ，ｓ），６． ７７（２Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝８．８），７．０１（２Ｈ，見かけ ｔ，Ｊ＝５． ６）。 分割を介して 段階Ａ’：塩化（４−フルオロフェニル）アセチル ４０℃で５００ｍｌのトルエン中の１５０ｇ（０．９７４モ ル）の４−（フルオロフェニル）酢酸と１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド との溶液を、２０ｍｌの塩化チオニルで処理し、４０℃に加熱した。追加の６１ ．２ｍｌの塩化チオニルを１．５時間かけて滴下で加えた。添加後、溶液を５０ ℃で１時間加熱し、真空中で溶媒を除去し、残油を減圧（１．５ｍｍＨｇ）下で 蒸留して、１５０．４ｇ（８９．５％）の標記化合物を得た。沸点＝６８−７０ ℃。 段階Ｂ’：２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル １５０．４ｇ（０．８７２モル）の塩化（４−フルオロフェニル）アセチル（ 段階Ａ’から得られた）および１７４．５ｇ（１．０９モル）の臭素の混合物を 、水銀灯を用い４０−５０℃で５時間照射した。反応混合物を４００ｍｌのメタ ノールに滴下で加え、溶液を１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残油を 減圧（１．５ｍｍＨｇ）下で蒸留して、１９８．５ｇ（９２％）の標記化合物を 得た。沸点＝１０６−１１０℃。 段階Ｃ’：メチル（±）−（４−フルオロフェニル）グリシン ２５ｍｌのメタノール中に２４．７ｇ（０．１モル）の２−ブロモ−３−（４ −フルオロフェニル）酢酸メチル（段階Ｂ’から得られた）および２．２８ｇ（ ０．０１モル）の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを含む溶液を、６．８ｇ （０．１０５モル）のナトリウムアジドで処理し、得られた混合物を室温で２０ 時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５０ｍｌのメタノールで希釈し、０ ．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、５０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液を濾過 し、真空中で溶媒を除去した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エ チルの間に分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮して、９．８ｇの標記化合物を油 状物として得た。 段階Ｄ’：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート １１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水の中に５８．４ｇのメチル（±）− ４−（フルオロフェニル）グリシネート（段階Ｃ’から得られた）を含む溶液を 、１１０ｍｌの７：１ ｖ／ｖエタノール：水の中の２８．６ｇ（０．０７９９モル）のＯ，Ｏ’−（＋ ）−ジベンゾイル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ，０．０７９９モル） の溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた。結晶化が完了した後、酢酸 エチル（２２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾過して ３２．４ｇのメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）− ＤＢＴ塩を得た（ｅｅ＝９３．２％）。母液を真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭 酸ナトリウム水溶液との間に分配して遊離塩基を遊離させた。１１０ｍｌの７： １ｖ／ｖエタノール／水の中の得られた遊離塩基の溶液を２８．６ｇ（０．０７ ９９モル）のＯ，Ｏ’−（−）−ジベンソイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）の溶液 と混合し、得られた溶液を、室温で熟成させた。結晶化が完了した後、酢酸エチ ル（２２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾過して、４ ７．０ｇのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（−）−Ｄ ＢＴ塩を得た（ｅｅ＝７５．８％）。母液を再利用し、（＋）−ＤＢＴの添加に より、７．４ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−Ｄ ＢＴ塩の第２回分生成物を得た（ｅｅ＝９６．４）。 （Ｓ）−アミノエステルの２回分（３９．８ｇ）を２００ｍｌの７：１ｖ／ｖエ タノール／水に合し、３０分間加熱し、そして室温で冷却した。酢酸エチルを加 え、冷却し、そして濾過して３１．７ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グ リシネート、（＋）−ＤＢＴ塩を得た（ｅｅ＞９８％）。鏡掌過剰率は、キラル ＨＰＬＣ（Ｃｒｏｗｎｐａｋ ＣＲ（＋）、ＨＣｌＯ₄水溶液中の５％ＭｅＯＨ 、ｐＨ２、１．５ｍｌ／分、４０℃、２００ｎｍ）により測定された。 １７．５ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢ Ｔ塩および３２ｍｌの５．５ＮのＨＣｌ（３２ｍｌ）の混合物を還流で１．５時 間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を４０ｍｌの水に溶解させた。 水溶液を洗浄（３×３０ｍｌの酢酸エチル）し、そして層を分離した。水酸化ア ンモニウムを用いて水層のｐＨを７に調整し、沈殿固体を濾過して、７．４ｇの 標記化合物を得た（ｅｅ＝９８．８％）。 製造例２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン 段階Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン ０℃で１１．１ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および１１ｍｌのメタノ ール中の１．８７ｇ（１１．０５ミリモル）の（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）グリシン（製造例１）および１．１２ｍｌ（１１．１ミリモル）のベンズアル デヒドの溶液を、１６５ｍｇ（４．４ミリモル）のナトリウムボロハイドライド で処理した。冷却浴を取りのぞき、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。 ベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ（１１．１ミリモル））およびナトリウムボロ ハイドライド（１６５ｍｇ（４．４ミリモル））の第２回分を反応混合物に添加 し、撹拌を１．５時間継続した。反応混合物を１００ｍｌのエーテルと５０ｍｌ の水との間に分配し、層を分離した。水層を分離し濾過して少量の不溶性材料を 取り除いた。濾液を２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ５に酸性化し、沈殿していた 固体を濾過し、水、そしてエーテルで十分に洗浄し、乾燥させて、 １．９５ｇの標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ３．３３（２Ｈ，ＡＢ ｑ， Ｊ＝８．４），３．８５（１Ｈ，ｓ），６．７９−７．１６（４Ｈ，ｍ）。 段階Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホ リノン １．９５ｇ（７．５ミリモル）のＮ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニ ル）グリシン、３．９０ｍｌ（２２．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル− エチルアミン、６．５０ｍｌ（７５．０ミリモル）の１，２−ジブロモエタンお よび４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、１００℃で２０時間 撹拌した（加温すると全固体が溶解）。反応混合物を冷却し、そして真空中で濃 縮した。残渣を２５０ｍｌのエーテルおよび１００ｍｌの０．５Ｎの硫酸水素カ リウム溶液の間に分配し、層を分離した。有機層を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、３×１５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ 、そして真空中で濃縮した。３：１ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶出剤として用 いた１２５ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで、１．５８ｇ（７ ４％） の標記化合物を油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２ ，１２．８），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８），３．１６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２４（１ Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．２），４．５４（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２），７．０７−７．５６（９Ｈ，ｍ）。 製造例３ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル オキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２．６７ｇ（１０．０ミリモル）の４−ベンジル− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン（製造例２）を−７ ８℃に冷却した。冷溶液を、内部反応温度を−７０℃より低く維持しながら、Ｔ ＨＦ中の 撹拌し、これに３．６０ｍｌ（２０．０ミリモル）の塩化 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンソイルを加えた。得られた黄色の混合 物を冷却しながら３０分間撹拌し、そして反応を５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液で停止した。停止混合物を３００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの水 の間に分配し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水させた。水層 を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を脱水させて、有機層と混合させた。 混合有機物を真空中で濃縮した。３７：３ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶出剤と して用いた１５０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで、４．０６ ｇ（８０％）の標記化合物を固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４ ，１２．０），２．９７（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．０），２．９９（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．６），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２０（ｄｔ，Ｊ＝２ ．４，１１．６），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．２２−７．３７（ ７Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝６．８），８．０７（１Ｈ，ｓ） ，８．４７（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ，２５ ％），２７０（１００％）。分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₇ＮＯ₃と計算；Ｃ，５９．２１； Ｈ，３．８２；Ｎ，２．６６；Ｆ，２５．２１；実測：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４ ．０５；Ｎ，２．５０；Ｆ，２５．１８。 製例４ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ａ：ジメチルチタノセン ０℃、暗所で、５０ｍｌのエーテル中の２．４９ｇ（１０．０ミリモル）のチ タノセンジクロリド溶液を、内部温度を５℃より低い温度に維持しながらエーテ ル中の１７．５ｍｌの１．４Ｍメチルリチウム溶液で処理した。得られた黄色／ オレンジ色の混合物を室温で３０分間撹拌し、反応を２５ｇの氷を徐々に加えて 停止した。反応停止混合物を５０ｍｌのエーテルおよび２５ｍｌの水で希釈し、 層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮し て、２．０３ｇ（９８％）の標記化合物を光感受性固体として得た。ジメチルチ タノセンは、０℃で少なくとも２週間、明ら かな化学的分解なしに、トルエン中の溶液として保存されうる。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−０．１５（６Ｈ，ｓ），６．０６ （１０Ｈ，ｓ）。 段階Ｂ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ ルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中の製造例３の化合物（２．５０ｇ ，４．９ミリモル）および２．５０ｇ（１２．０ミリモル）のジメチルチタノセ ン（段階Ａからえられた）の溶液を、油浴上、８０℃で、１６時間撹拌した。反 応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。３：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチ レンを溶出剤として用いた１５０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィで、、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固形物として得た。イソプロパノ ールからの再結晶により、分析試料を得た。^I Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６ ，１２．０），２．９０（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．０），２．９１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１３．６），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝ ２．６），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ ２．４，１２．０），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２），４．８２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝３．２），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝８．８），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）５２６（Ｍ ＋Ｈ，７５％），２７０（１００％）。 分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₇ＮＯ₂と計算；Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．２２；Ｎ，２．６７ ；Ｆ，２５．３１； 実測：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．１０；Ｎ，２．６５；Ｆ，２５．２７％。 製造例５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例４の化合物（４．０ｇ）を、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびイソプロパ ノール（１６ｍｌ）に溶解した。この溶液に木炭上のパラジウム（１．５ｇ）を 添加し、混合物を４０ ｐｓｉで３６時間水素化した。セライトを通した濾過により触媒を取りのぞき、 そして溶媒を真空中で除去した。１００％酢酸エチル、その後酢酸エチル中の１ →１０％のメタノールを溶出剤として用いたシリカゲルでのフラッシュクロマト グラフィにより残渣を精製した。これにより、異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）お よび異性体Ｂ２．６ｇ（８０％）を透明な油状物として得た。異性体Ｂは放置す ると結晶化した。標記化合物について：¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｍ Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｂｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２． ４Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．４Ｈｚ），３．６３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４−７． ０９（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３８（Ｍ＋Ｈ，７５％），１８０（１００％）。 ＨＣｌ塩形成。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の遊離塩基（０．７７ｇ）の 溶液に、メタノール中の１Ｍ−ＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発乾 固させ、ジエチルエーテルを追加すると結晶が生成した。溶液を濾過して、残渣 をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を得た。 融点２４８−２５０℃。 実測：Ｃ，５０．４６；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．０１；Ｃｌ，７．３１。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ Ｆ₇ＮＯ₂・ＨＣｌはＣ，５０．７０；Ｈ，４．０４；Ｎ，２．９６；Ｃｌ，７ ．４８％を必要とする。 製造例６ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（３−フ ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）モルホリン 製造例３に例示された手段にしたがって、製造例２の化合物と、塩化３−フル オロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルとの反応から標記化合物を製造し た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３ ，１２．０），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１３．６），３．７５ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．５），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）， ３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，１ ２．０），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８． ７），７．２−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７． ８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），８．０９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ⁺＋１，１００％）。 分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｆ₅ＮＯ₃と算出；Ｃ，６２．８８；Ｈ，４．２３；Ｎ，２．９３ 。 実測；Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．０３；Ｎ，３．０７％。 製造例７ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１− （３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モル ホリン 製造例４に例示された手段にしたがって、製造例６の化合物から標記化合物を 製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６ ，１２．０），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ２．０），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．６０−３．６２（１Ｈ， ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６ ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．０），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．９），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ．６），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），７．２−７．３７（７Ｈ，ｍ）， ７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）４７ ６（Ｍ＋１，１００％）。 製造例８ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例５に例示された手段にしたがって、製造例７の化合物を水素化した。こ れにより、２つのエピ化生成物である異性体Ａおよび異性体Ｂ（主要生成物）を 透明油として得た。標記化合物として：¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），１．９１（１Ｈ，ｓ），３．１１（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．４Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６， １２．４Ｈｚ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ），４．４１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６． ４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１−７ ．２６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１，１００％）。 分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｆ₅ＮＯ₂と算出：Ｃ，５８．９１；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．６２ 。 実測：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．７６％。 製造例９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン １０ｍｌのジメチルホルムアミド中の製造例５の化合物（１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ アセチル−４−ブロモメチル−２−イミダゾ リノン（０．６２ｇ）（ＤｏｌａｎおよびＤｕｓｈｉｎｓｋｙ，ＪＡＣＳ１９４ ８，７０，６５７の方法により製造された。）および炭酸カリウム（０．６３ｇ ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ ）で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳ Ｏ₄）させ、そして真空中で蒸発させた。得られた油状物をエタノール（１０ｍ ｌ）に溶解し、３３％エタノール性メチルアミン（１ｍｌ）を加え、混合物を室 温で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して固体を得た。酢酸エチル／メ タノールから再結晶すると、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。融点１９２−１ ９４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３５（３Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．２ ８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４ ．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．６５− ７．８５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），９．８ （１Ｈ，ｓ）。 製造例１０ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン 製造例９のものと同様の手段にしたがって、製造例８の化合物から標記化合物 を製造した。融点２０９−２１０℃。 ［α］_D＝＋９２．８（ｃ＝１．０，メタノール）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１１．９Ｈｚ），２．６（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４ ．８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．５１（２Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）。 製造例１１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−ト リアゾル−３−イル）メチルモルホリン 乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の製造例５の化合物（３．７７ｇ）お よび炭酸カリウム（３．５９ｇ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。Ｎ−ホル ミル−２−クロロアセトアミドラゾン（アイ．ヤナギサワのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．（１９８４），２７，８４９にしたがって製造した。）を添加し、反応混合 物を６０℃で１時間撹拌した。その後、温度を２時間で１４０℃に上げた。混合 物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配し、水および有機層を水、ブラインで洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）させて、蒸発させ、茶色の油状物を得た。ジクロロメ タン中の１→５％メタノールを用いたシリカ上のクロマトグラフィで、残渣を精 製した。これにより、生成物を白色フォーム（２．９９ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８５（ １Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３． ６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ，３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５ ．７Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５ １９。 分析 Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₂と算出：Ｃ，５３．２９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０． ８１。 実測：Ｃ，５２．９２；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．３３。 製造例１２ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（３− （トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）モルホリン 製造例３で例示した手段にしたがって、製造例２の化合物を塩化３−（トリフ ルオロメチル）ベンゾイルから標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２． ０，３．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７３（１Ｈ，見 かけｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．７），３．９１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），６．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７）， ７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．２１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７．８），８．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋１ ，１００％）。 製造例１３ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１− （３−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４で例示した手段にしたがって、製造例１２の化合物から標記化合物を 製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１． ９，３．６Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，見 かけｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３． ６２（１Ｈ，見かけｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝１１．７，２．４Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．７４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７． ０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４ ０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７４ （１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１，１００％）。 製造例１４ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− （トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン 製造例５で例示した手段にしたがって、製造例１３の化合物を水素化した。こ れにより、２つのエピ化生成物である異性体Ａおよび異性体Ｂをおおよそ等量で 、黄色の油状物として得た。標記化合物（異性体Ｂ）として：¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６） ，３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．９），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝１２．４，３．７），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．８），３． ９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．２ ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６）， ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１ ６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）。ＭＳ（ＣＩ⁺ ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋１，１００％）。 分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₄ＮＯ₂と算出：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．２０；Ｎ，３．７９ 。実測：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．１６；Ｎ，３．９５。 製造例１５ ４−ベンジル−−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン 段階Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン ５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に１．５１ｇ（１０．０ミリモル）の （Ｓ）−フェニルグリシンを含有する溶液を、１．０ｍｌ（１０．０ミリモル） のベンズアルデヒドで処理し、 室温で２０分間撹拌した。溶液を５ｍｌのメタノールで希釈し、０℃に冷却し、 ２００ｍｇ（５．３ミリモル）のナトリウムボロハイドライドで注意深く処理し た。冷浴を取りのぞき、そして反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物 を２０ｍｌの水で希釈し、２×２５ｍｌの塩化メチレンで抽出した。水層を濃塩 酸でｐＨ６に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの１： １ｖ／ｖメタノール／エチルエーテルおよび５０ｍｌのエーテルで洗浄し、乾燥 させて１．８３ｇ（７６％）の生成物を得た。 融点２３０−２３２℃。 分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂と算出：Ｃ，７４．６６；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８１。 実測：Ｃ，７４．１７；Ｈ，６．１９；Ｎ，５．８６。 段階Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン ４．００ｇ（１６．６ミリモル）のＮ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン （段階Ａから得られた）、５．００ｇ（３６．０ミリモル）の炭酸カリウム、１ ０．０ｍｌの１，２−ジブロモエタンおよび２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム ア ミドの混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、２００ｍｌの エチルエーテルと１００ｍｌの水との間に分配した。層を分離し、有機層を３× ５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水させ、そして真空中で濃縮し た。残渣を、９：１ｖ／ｖ、その後４：１ヘキサン／エチルエーテルで溶出した １２５ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、２． ４１ｇ（５４％）の生成物を固体として得た。 融点９８−１００℃。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５４−２ ．６８（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．８），３．１ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３），４．２ ３（１Ｈ，ｓ），４．２９−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５３（ｄｔ，Ｊ＝３． ２，１１．０），７．２０−７．５６（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２ ６８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。 分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂と算出：Ｃ，７６．３８；Ｈ，６．４１；Ｎ，５．２４。 実測：Ｃ，７６．０６；Ｈ，６．４０；Ｎ，５．７８。 製造例１６ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ ルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に２．６７ｇ（１０．０ミリモル）の製造例１５の化 合物を含む溶液を−７８℃に冷却した。内部反応温度を−７０℃より低く維持し ながら、冷溶液を、ＴＨＦ 処理した。得られた溶液を冷やしながら４５分間撹拌し、３．６０ｍｌ（２０． ０ミリモル）の塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルを加えた。 得られた黄色の混合物を冷やしながら３０分間撹拌し、反応を５０ｍｌの飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で停止した。停止混合物を３００ｍｌのエーテルと５０ ｍｌの水との間に分配し、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で脱水 させた。水層を３００ｍｌのエーテルで抽出し、抽出物を脱水させて、最初の有 機層と混合した。混合有機物を真空中で濃縮した。３７：３ｖ／ｖヘキサン／エ ーテルを溶出剤として用いた１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィにより、４．０６ｇ（８０％）の 標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）δ２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ ＝３．４，１２．０），２．９７（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝１２．０），２．９９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．２０（ｄｔ ，Ｊ＝２．４，１１．６），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．２２−７ ．３７（７Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝６．８），８．０７（１ Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。 分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₆ＮＯ₃と算出：Ｃ，６１．２９；Ｈ，４．１６；Ｎ，２．７５ ；Ｆ，２２．３８。 実測：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．１４；Ｎ，２．７０；Ｆ，２２．１３。 製造例１７ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ３５ｍｌの１：１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン中に２．５０ｇ （４．９ミリモル）の製造例１６の化合物および２．５０ｇ（１２．０ミリモル ）のジメチルチタノセン（製造例４ａ）を含む溶液を、８０℃で、１６時間、油 浴で撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。３：１ｖ／ｖヘキサン ／塩化メチレンを溶出剤として用いた１５０ｇのシリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィにより、１．７１ｇ（６９％）の標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ₃）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６ ，１２．０），２．８９（見かけｄ，Ｊ＝１１．６），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１３．６），３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ．８），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２ ．４，１１．６），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．７９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．８），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．２３−７．４１（７Ｈ ，ｍ），７．６３（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ＝７．２），７．７９（１Ｈ，ｓ），７ ．９１（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋１，２５％）。 分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₃Ｆ₆ＮＯ₂と算出：Ｃ，６３．９０；Ｈ， ４．５７；Ｎ，２．７６；Ｆ，２２．４６。 実測：Ｃ，６３．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，２．６８；Ｆ，２２．６６。 製造例１８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン イソプロパノール／酢酸エチル（２５ｍｌ）３：２ｖ／ｖ）の混合物中の製造 例１７の化合物（１．５ｇ）および炭素上の１０％パラジウム触媒（７５０ｍｇ ）の混合物を、水素雰囲気下で４８時間撹拌した。セライトを通した濾過により 触媒を取りのぞき、反応フラスコおよび濾過パッドを酢酸エチル（５００ｍｌ） で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより、エピ マーＡ（１０６ｍｇ）およびエピマーＢ（８９９ｍｇ）を透明油状物として得た 。標記化合物であるエピマーＢは以下の分析を示した：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ ｚ），１．９２（１Ｈ，ｂｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．６ Ｈｚ），３．２４（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１ ．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９ ０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．６４ （１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４２０（Ｍ⁺＋１，２０％）、１７８（１０ ０％）。 分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｆ₆ＮＯ₂と算出：Ｃ，５７．２８；Ｈ，４．５７：Ｎ，３．３４ ；Ｆ，２７．１８。 実測：Ｃ，５７．４１；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．２９；Ｆ，２７．２３。 製造例１９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾル−３−イ ル）メチルモルホリン 製造例１１に例示された手段により、製造例１８の化合物から、この化合物を 得た。 ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５０１（Ｍ⁺＋１，１００％）。 製造例２０ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン 製造例４の化合物（１２．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解さ せ、そして混合物を氷上で冷却した。ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍを ４９ｍｌ）を滴下で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を氷上で冷 却し、そして水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ、１Ｍ）および過酸化水素（３６ｍ ｌ、３０重量％）を注意して滴下で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、そ の後水（２００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した 。有機抽出物を亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）させ、蒸発させて透明な油状物を得た。Ｔｌｃ（５０：５０酢酸エチ ル／ヘキサン）によると２つの主要生成物があり、ヘキサン中の１→３０％酢酸 エチルの勾配溶出を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより、 分離した。微量生成物は最初に（２．３ｇ）溶出し、主要生成物は最後に（８ｇ ）溶出した。主要生成物を白色フォームとして単 離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ ），２．７３（１Ｈ，ｄ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），３．４ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５６ −３．６５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９２（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３ −７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５７（２Ｈ，ｔ ，ＡｒＨ），７．８５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５４４（Ｍ⁺ ＋１，１００％）。 製造例２１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ リン 製造例２０の化合物（８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）およびイソプロパノ ール（５０ｍｌ）に溶解し、木炭上のパラジウム（１．５ｇ）を加えた。この混 合物を４０ｐｓｉで一夜水 素化した。濾過により触媒を取りのぞき、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメ タン中の１→１０％メタノールを溶出剤として用いたシリカでのフラッシュクロ マトグラフィで、残渣を精製した。これにより、生成物を白色粉末として得た（ ５．７ｇ，９０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４０（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９ ９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２６ −７．３１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。ＭＳ（ＣＩ⁺ ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ⁺＋１，１００％）。 製造例２２ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ） モルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ） −（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２ −ヒドロキシエトキシ）モルホリン 製造例７の化合物（０．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に室温で溶解 し、ボラン（５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を添加した。全ての出発 材料が反応するまで、溶液を窒素下で３０分間撹拌した。過酸化水素（５ｍｌ、 ２９％水溶液）および水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、４Ｎ）を冷却（０℃）溶液 に滴下すると、激しく発泡した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層 を亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）させ、蒸発さ せて、無色の油状物を得た（１ｇ）。この材料は、さらには精製せず、以下の段 階に記載されたとおりに反応させた。 段階Ｂ：３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ） −（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ トキシ）モルホリン 上述の（ａ）の化合物（１ｇ）を酢酸エチル／２−プロパノール（２０ｍｌ、 ３：１）に溶解し、炭素上のＰｄ（１００ ｍｇ）で処理した。混合物を６０ｐｓｉで１２時間水素化した。濾過により触媒 を取りのぞき、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の５％メタノールを 溶出剤とし使用したシリカ（ローバー）上で中圧クロマトグラフィにより残渣を 精製した。生成物をエーテルから再結晶させた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．７７−３．０４（３Ｈ，ｍ ），３．３６−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｂｓ），４．０５−４ ．１３（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６６（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４０４（Ｍ⁺＋１，１００）。 製造例２３ Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン （ＣｌＣＨ₂Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨＣＯＯＣＨ₃） ナトリウムメトキシド（２０ｍｌ，１Ｍ）を、０℃で無水メタノール（１００ ｍｌ）中のクロロアセトニトリル（５４．１ ｇ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後酢酸（１．２ｍｌ ）で中和させた。ヒドラジノカルボン酸メチル（６４．５ｇ，真空中で予め蒸留 した）を温ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ） 中に溶解させ、０℃で反応混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌して、形成 された結晶固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物を得た。 融点１３８−１４０℃。 製造例２４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル モルホリン 製造例２０に例示された方法により、製造例１７の化合物をジボランと反応さ せ、次いで塩基性過酸化水素と反応させた。この中間体は、精製せず、次の段階 で粗製物のまま反応させた。 段階Ｂ：２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 上述の（ａ）の化合物を、製造例２１に記載のとおり水添分解により脱保護し て、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８５（１Ｈ見かけｄ，Ｊ＝１１ ．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），３．５８（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ），３．６３−３．７１（２Ｈ，ｍ）， ４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３． ０Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ５．０Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｂｓ），７．６７（１ Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋１，１００％）。 製造例２５ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベ ンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例３に例示された方法により、製造例１５の化合物をＬ−セレクトライド と、続いて塩化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルと反応さ せて、標記化合物を透明油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５ ，２．５Ｈｚ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（１Ｈ ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ ．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），６．２２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１９−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４５−７． ５６（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃ Ｉ⁺）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋＋１，１００％）。 製造例２６ ４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例４に例示された方法により、製造例２５の化合物をジメチルチタノセン と反応させた。これにより、標記化合物を透明油状物として得た（６６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ）， ２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １３．５Ｈｚ），４．００−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ３．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ） ，７．５６（２Ｈ，ｂｄ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１，１００％） 。 製造例２７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フ ェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（ トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フ ェニルモルホリン 製造例２０に例示された方法により、製造例２６の化合物をジボランと反応さ せ、続いて製造例２０に例示された方法により塩基性過酸化水素で処理して、標 記化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１，１０ ０％）。 段階Ｂ：２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ ン 製造例２１に例示された方法により、上述の（ａ）の化合物を脱保護した。こ れにより、標記化合物を白色固体として得た。 分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₄ＮＯ₃と算出；Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．６３ 。 実測：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．１２；Ｎ，３．６２％。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋１，１００％）。 製造例２８ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメ チル）ベンゾイルオキシ）モルホリン 製造例３に例示された方法を行い、製造例１５の化合物から製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４７（１Ｈ，ｄｔ），２．８９ −２．９９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ， ｄ），４．２３（１Ｈ，ｄｔ），６．２２（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．４０（ ８Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２ ２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。 製造例２９ ４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（３−トリフルオ ロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン 製造例４に例示された方法を行い、製造例２８の化合物から製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４１（１Ｈ，ｄｔ），２．８４ −２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ， ｄ），３．９９（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ），４．６３（１Ｈ，ｄ） ，４．７２（１Ｈ，ｄ），５．３４（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．４３（９Ｈ， ｍ），７．５０−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ）。 製造例３０ ３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 段階Ａ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリ ン 製造例２０に例示された方法を行い、製造例２９の化合物から製造した。 段階Ｂ：３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフ ルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン これは、製造例２１に例示された方法を行った標記化合物に精製をせずに行な われた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．８１−２．９０（１Ｈ，ｂｄ） ，３．１６（１Ｈ，ｄｔ），３．５４−３．６８（３Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｔ），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．８５−４．９２ （１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１５−７． ２４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（６Ｈ，ｍ）。 実施例１ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル ）−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン 製造例９の化合物（０．３５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム・ヨーダイド（０．４８ｇ）およびトリエ チルアミン（１１１μｌ）で処理し、さらに混合物を４時間還流で加熱した。真 空中で溶媒を取り除き、溶出剤としてジクロロメタン中の１〜１０％メタノール を使用するシリカ上のクロマトグラフィにより残渣を精製して標記化合物を得た （０．２ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．７２（１Ｈ，ｓ），９．６８（ １Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．５０〜７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３ ６（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６〜４．８９ （１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４． ０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．６２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．８５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２ ．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０１（６Ｈ，ｓ），および１．３５（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋１）。 実施例２ ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−２−オキ ソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）モルホリン 実施例１の手段に類似する手段により製造例１０の化合物から製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，見かけｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ， ３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ ｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．２６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６． ３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０６（３Ｈ， ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｓ），９ ．２０（１Ｈ，ｂｓ）。 実施例３ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル ）メチルモルホリン メタノール（２ｍｌ）中の製造例１０の化合物（０．１ｇ）、パラホルムアル デヒド（０．０１２ｇ）およびピロリジン（０．０４ｍｌ）の混合物を９０℃で １時間加熱した。追加のアリコートのパラホルムアルデヒド（１２ｍｇ）を混合 物に添加し、そして加熱をさらに３０分間続けた。混合物を冷却し、そして真空 中で溶媒を除去した。ジクロロメタン中の０．５％ アンモニア水溶液および５％メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィ により残渣を精製した。これによりフォームとして生成物を得た。さらに生成物 を塩酸塩として精製した。 融点１５７〜９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，（遊離塩基）ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７２（４Ｈ，ｂｓ），２．４１（４Ｈ，ｂｓ），２．７ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ，３．１４〜３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ） ，４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３４（２Ｈ，ｂｓ），８．８６（１Ｈ，ｂｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｓ）。 ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ５６７（Ｍ⁺＋Ｈ）。 実施例４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の製造例５の化合物（１．５ｇ）の溶液 を、氷冷で炭酸カリウム（１．４ｇ）を含有するジメチルホルムアミド（１０ｍ ｌ）中の４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−２−イミダゾリ ノン（１．８ｇ）［ＤｏｌａｎおよびＤｕｓｈｉｎｓｋｙ、ＪＡＣＳ（１９４８ ）７０，６５７の方法により製造された。］の撹拌溶液に５分間かけて滴下で加 えた。反応混合物を１０分間撹拌し、そしてピロリジン（１．１ｇ）を一部添加 し、さらに撹拌を２０分間継続した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、 酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合物有機抽出物を水（２×５０ｍｌ ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）させて、 真空中で濃縮した。ジクロロメタン（１００％）から、ジクロロメタン／メタノ ー ル／アンモニア水溶混合物（８５：１５：０．５）への勾配溶出を使用するシリ カ上のクロマトグラフィにより残渣を精製して標記化合物をフォームとして得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．６３（２Ｈ，ｂｓ），７． ８４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｂｔ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．０６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９４〜４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ ｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，Ｊ＝１１． ４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２０Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，Ｊ＝ ２．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．８６（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２ ．４０〜２．２０（５Ｈ，ｍ），１．６４〜１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３５（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ６１５（Ｍ⁺＋Ｈ）。 表１の実施例５〜１１を、適切なモルホリン、４，５−ビス（ブロモメチル） −１，３−ジアセチル−２−イミダゾリノンおよび適切なアミンから、実施例４ に記載されたのと同様の方 法で製造した。 実施例１２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾー ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 方法Ａ ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−プロパルギル モルホリン 臭化プロパルギル（１．９ｍｌ）を、２３℃で乾燥ジメチルホルムアミド中に 製造例５の化合物（５ｇ）および炭酸カリウム（４．７６ｇ）の撹拌混合物に添 加した。１５分後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３× １００ｍｌ）で抽出した。混合有機相をブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、 その後乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）させて、濃縮し、油状物が残った。これを、溶出剤とし てヘキサン中の酢酸エチル（１：９、その後１：４）を使用するシリカ上のクロ マトグラフィにより精製して標記化合物を油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．２１（１Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２． ９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．３，１１．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｓ ），７．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ４ ７６（ＭＨ，１００％）。 ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（４−ジメチルアミノ−４−オキソ−ブト−２−イニル ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン トリエチルアミン（４ｍｌ）中の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（０．１ ９５ｍｌ）、ヨウ化第一銅（２ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（II）（２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ）および上述の（ ａ）で記載された化合物の混合物を不活性雰囲気中、９０℃で５時間加熱 した。混合物を２３℃に冷却し、メタノール（１ｍｌ）を添加し、そして溶媒を 真空中で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に配置し、相を分離した。水相を 酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。混合相を水、ブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）させて、濃縮し、油状物が残った。残渣を、溶出剤としてヘキサ ン中の酢酸エチル（１：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィにより精製 して標記化合物を油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．８４〜３．０６（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１７（３ Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｓ），３．７３（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（２ Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ ／ｚ５４７（ＭＨ，１００％）。 ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド−１，２，３ −トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モル ホリン ジメチルスルホキシド（７．５ｍｌ）中の上述の（ｂ）で記載された化合物（ １．１ｇ）およびナトリウムアジド（０．６５ｇ）の混合物を７０℃で１７時間 加熱した。混合物を２３℃に冷却し、過剰のジメチルスルホキシドを真空蒸留に より除去した。残渣をブラインと酢酸エチルの間に配置した。相を分離し、有機 相をブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、 油状物が残った。これを、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチル（１：２、その 後１：１）および酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィにより精製 して標記化合物を薄い黄色のフォームとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３． ０９（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ ２．１，９．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．８９（１ Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６ （２Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ５９０ （ＭＨ，１００％）。 ｄ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリア ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を 乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の上述の（ｃ）で記載された化合物（０． １１ｇ）の溶液に不活性雰囲気下、２３℃で滴下で加えた。３０分後、水酸化ナ トリウム（１０滴、１Ｍ）、続いて水（５滴）を添加した。その後、酢酸エチル （５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）のパッドを通して 濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして溶出剤としてメタノール中の酢酸エチ ル（９：１、その後４：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィにより精製 して標記化合物をフォームとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．４，８．５５Ｈ ｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ４．０Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．６１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４． ２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｚ５７６（ＭＨ）。 方法Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−クロロブト −２−イニル）モルホリン ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に製造例５（遊離塩基、５ ｇ）含む生成物の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に１， ４−ジクロロブト−２−イ ン（２．２ｍｌ）および炭酸カリウム（４．８ｇ）を含む加熱（５０℃）溶液に 徐々に添加した。溶液をさらに５時間、５０℃で加熱し、その後溶媒を真空中で 除去した。残渣に水（４００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍ ｌ）で抽出した。混合有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ₄）。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ （石油エーテル（融点６０〜８０℃）中の１０％酢酸エチルで溶出する）により 精製して標記化合物をフォームとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．８０（１Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｔｄ ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ ，１１．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．２２〜４．３ ２（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｂｓ），７．５ ６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（Ｃｌ⁺）５２４（Ｍ＋Ｈ， １００％）。 ｂ）Ｎ−（４−アジドブト−２−イニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン ジメチルスルホキシド（１７ｍｌ）中に２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル オロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−イニル）モルホリン（４ｇ）を含 む溶液に、ナトリウムアジド（０．５６２ｇ）を添加した。溶液を２０時間撹拌 し、塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを添加した。有機相を水（２回） 、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空中で除去し、 そして、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル（融点６０〜８０ ℃）中の２０％酢酸エチルで溶出する）により精製して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４８（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．８７（１Ｈ，見かけｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｔｄ ，Ｊ＝３．６， １１．７Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１０．０Ｈｚ） ，３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．３０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）， ４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｂｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）。 ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（５−ジメチルアミノエチル）−１，２，３−トリアゾ ル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ジメチルアミン（約１０ｍｌ）を加圧管中、−８０℃で圧縮し、これにジオキ サン（１５ｍｌ）中にＮ−（４−アジドブト−２−イニル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（３．２ｇ）を含む溶液を添加し た。管を封印し、そして溶液を９０℃で１６時間加熱した。溶液を乾固するまで 濃縮して、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ（０．２５％アンモニア（ＳＧ０ ．８８）を含有す るジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）にかけ、所望の生成物を含有 する画分を真空下で濃縮して標記化合物を得た。ジエチルエーテル中にこの残渣 を含む溶液にメタノール中の１Ｍ−ＨＣｌを加えた。溶液を乾固するまで濃縮し 、そしてジエチルエーテルに再溶解させて、標記化合物の塩酸塩の結晶をえた。 融点１９４〜１９８℃、［α］²² _D＋６５．０°（ｃ＝０．５，Ｈ₂Ｏ）。結晶は ４０℃で；４０℃／７５％比較的湿潤で；８０℃で；および２０００ＬＵＸで、 少なくとも５日間安定であると分かった。 実施例１３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（２−メチ ルアミノエチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン：（ レジオイソマーＢ） ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（Ｎ−（カルボメトキシメチル−１，２，４−トリアゾ ル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例１１の化合物（２．９４ｇ）、炭酸カリウム（２．０３ｇ）およびブロ モ酢酸メチル（０．７４ｍｌ）をジメチルホルムアミド中で４５分間加熱した。 反応物を酢酸エチルと水との間に置き、洗浄（ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）して、石油−酢酸エチル混合物を使用するシリカ上で精製した。２つの生成物 である異性体Ａおよび異性体Ｂを白色フォームとして得た。 異性体Ａ： ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９（１Ｈ，ｓ） ，７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４８（３Ｈ，ｓ），７．３３〜７．３０（３Ｈ， ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８），５．０７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８），４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５），４．３９（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝２．８），４．０４（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．７２（ ３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．８），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ １．５），２．３７（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．５），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６）。 異性体Ｂ： ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１． ４），７．３７（２Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２５（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝３．２）， ５．１６（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５），４．３５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．８），４．０８（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１０．１），３．６９（３Ｈ， ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７） ，３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７）， ２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５），２．４７（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．４）， １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）。 ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ’ −メチルカルボキシアミド）メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチ ルモルホリン モノメチルアミンガスをメタノール（２５ｍｌ）中の上述（ａ）の化合物を含 む溶液にとおして、１０分間瀑気し、その後１６時間封印した。反応混合物を蒸 留し、酢酸エチルに再溶 解し、真空中で濃縮して白色固体になった（３７４ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６１（ １Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｓ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｂｓ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．７６（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｓ），４．３６（１Ｈ，ｂｓ），３ ．８５（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｂｓ），３．６３（１Ｈ，ｂｓ），３． ４９（１Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｂｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ），２．８０ （１Ｈ，ｂｓ），１．４６（３Ｈ，ｄ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）５７３（Ｍ⁺＋１）。 ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（２− メチルアミノエチル）メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモル ホリン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびボラン−テトラヒドロフラン錯体（１． ５９ｍｌ，１Ｍ）中に上述（ｂ）の化合物を含む冷溶液を、さらに６０分間加熱 （６０℃）する以前に、６０分間撹拌した。３０分間還流して加熱する以前に、 反応物 を蒸留し、Ｋ₂ＣＯ₃でＣＨ₃ＯＨに再溶解した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、洗 浄（水×２、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。ＣＨ₃ＯＨ−ジクロロメ タン混合物を使用してシリカで精製すると、標記化合物を無色の油状物として得 た（５４ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５３（ １Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｂｓ），７．２９〜７．２３（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝２ ．６），７．０６（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６），４．２９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），４．２５（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝２．６），４．１３（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２），３．５７（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），３．３１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１４．１），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３），２．９２（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝５．９），２．５６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝３．５），２．３６（３Ｈ，ｓ） ，２．１６（１Ｈ，ｂｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）。ＭＳ（Ｃｌ⁺ ）ｍ／ｚ５５８（Ｍ⁺＋１）。 表２の実施例１４から２１は、適切なＮ−（４−アジドブト−２−ニイル）モ ルホリンおよび適切なアミンを介して、実施例１２、方法Ｂに記載されたのと同 様の方法で製造された。 実施例２２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（１−（２−ピロリジノエチル）− １，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（１−（２−オキソ−２−ピロリジノエチル）−１，２ ，４−トリアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例１９の化合物（２．８６ｇ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ）および１− ブロモアセチルピロリジン（１．２１ｇ）を含む溶液をジメチルホルムアミド（ １５ｍｌ）で６０℃に加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に配置 した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。溶媒を真空 中で除去し、そして残渣を、溶出剤としてジクロロメタン中に１．５％メタノー ルを使用してシリカで精製した。こ れにより、異性体Ａおよび異性体Ｂの２つの生成物を得た。 異性体Ａ（１，２，４−トリアゾルの２位でアルキル化）：¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６１（ １Ｈ，ｓ），７．３９〜７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｓ），５．０ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ ｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １４．４Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５１〜３． ４４（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ ＝１１．８Ｈｚ），２．１２〜２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９７〜１．８６（２ Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 異性体Ｂ（１，２，４−トリアゾルの１位でアルキル化）：¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１９（１Ｈ，ｓ），７．６０（ １Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｂｓ），７．３６〜７．２７（３Ｈ，ｍ），７． １４（２Ｈ，ｓ）， ４．８９（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３． ８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈ ｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．５３〜３．４８（４Ｈ，ｍ ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１ ．８Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．０８〜２．００ （２Ｈ，ｍ），１．９４〜１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）。 ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（１−（２−ピロリジノエチル ）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、１．９ ｍｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の上述（ａ）に記載された化 合物（異性体Ｂ）を含む溶液に添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し た。混合物を急冷（水酸化ナトリウムおよび水）し、セライトを通 して濾過して、無機物を除去した。濾液を蒸留し、溶出剤としてジクロロメタン 中の１０％メタノールを使用してシリカで精製した。これにより、生成物を黄色 の油状体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０（ １Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ），７．３７〜７．３１（３Ｈ，ｍ），７． １３（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．３３〜４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．６３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．３ ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１ ．９Ｈｚ），２．５９〜２．４９（４Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．４ ３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 実施例２３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）− １，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン 実施例２２ａ（異性体Ａ）に記載された化合物を、実施例２２ｂに記載された 手段により反応させて、標記化合物を黄色の油状体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７． ６１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５３〜７．４８（２Ｈ，ｍ，ＰｈＨ），７．３ ８〜７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．３４〜４．２０（ １Ｈ，ｍ），４．２３〜４．０７（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４ ．０Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）， ３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．８８〜２．７３（１Ｈ，ｍ）， ２．８８〜２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８８〜２．７３（１Ｈ，ｍ），２．５０ （３Ｈ，ｂｓ），１．７３（４Ｈ， ｂｓ），１．４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 実施例２４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−モルホリノ メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン この化合物を、実施例１２（方法Ａ）に記載された方法により製造し、酢酸エ チル、石油エーテル（６０〜８０℃）およびメタノール（３：１０：０、その後 １：０：０、続いて９：０：１）を溶出剤として使用してシリカ上でクロマトグ ラフィにより精製して、標記化合物を白色のフォームとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．４３（４Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈ ｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ４．１Ｈｚ），３．４６〜３．６７（８Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ４．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ） ，４．８７（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（ ２Ｈ， ｓ），７．４８（２Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ ６１８（ＭＨ⁺，５４％）。 表２の実施例２５〜２７を、適切なＮ−（４−アジドブト−２−イニル）モル ホリンおよび適切なアミンを介して実施例１２、方法Ｂに記載されたものと同様 の方法で製造した。 実施例２８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−クロロ−５−モルホリノメチル−１，３−イミダゾル −４−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 実施例７から得られた生成物（０．２ｇ）およびオキシ塩酸リン（０．５ｍｌ ）を還流で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンおよび炭酸カリ ウム水溶液の間に配置した。有機層を洗浄（Ｈ₂Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ て、真空中で蒸発させた。１００％酢酸エチル、続いて５％メタノール：９５％ 酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィにより精製して、標記化合物 を油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ６５１（ＭＨ⁺，１００％）。 実施例２９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）イミダゾル−４− イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 塩酸４，５−ビス（クロロメチル）イミダゾール（英国特許明細書ＧＢ−２， ０６８，３６２−Ａ）を、実施例４に例示された手段によって、製造例５の化合 物と反応させて、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ，２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．０ ７（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．７０（２Ｈ ，ｍ），４．１６〜４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ） ，７．０１−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．６７（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｚ５７５（ＭＨ＋１⁺，１００％）。 実施例３０ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−ト リアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン ３，５−ビス（クロロメチル）トリアゾール（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９ ８６）２３，３６１−３６８）を、実施例４に例示された手段によって、製造例 ５の化合物と反応させて、標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．１５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７， ３．２Ｈｚ），２．７９〜２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ４．５Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．４３〜３．４８（ １Ｈ， ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４ ．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ），４．１５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８ ５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）， ６．９７（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｂｔ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｚ５７６（Ｍ⁺＋１，１００％）。 表２の実施例３１〜３７は、適切なＮ−（４−アジドブト−２−イニル）モル ホリンおよび適切なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載されたものと同様 の方法で製造された。 表１の実施例３８〜４１は、実施例４で記載されたものと同様の方法で、適切 なモルホリン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−２−イミ ダゾリノンおよび適切なアミンから製造された。 実施例４２ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−チオモルホリノメチル−１，３−イミダゾール−４−イル）メチルモ ルホリン Ｓ−オキシド 実施例３８の化合物（６７ｍｇ、１当量）をＮ₂下でＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（０．３ｍ ｌ）に溶解させ、さらに０℃に冷却し、ＣＦ₃ＣＯ₃Ｈ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ中２Ｍ、５ ７μｌ；１．１ 当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、そして残 渣をＥｔＯＡＣ中に溶解させて、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ₃溶液を乾 燥（Ｋ₂ＣＯ₃）させ、濃縮して、黄色の発泡体が残った。これを、ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₃（３：９７：０．２５）を溶出剤として用いたカラムクロマト グラフィにより精製して、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．４８（１Ｈ，ｓ），８．６６（ １Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ， ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６． ５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ １０．０Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．３０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０５ −２．６０（９Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．５Ｈｚ）。 表２の実施例４３〜６２は、適切なＮ−（４−アジドブト− ２−イニル）モルホリンおよび適切なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載 されたものと同様の方法で製造された。 実施例６３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル）− １，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ ン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリ アゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 製造例１９の化合物（３．９０ｇ、７．８ｍＭ）を、２−ブロモエタノール（ １．６６ｍｌ、２３．４ｍＭ））および炭酸カリウム（３．２３ｇ．２３．４ｍ Ｍ）を含有するジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中で２時間加熱（６０℃）し た。反応物を酢酸エチルに注ぎ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）、蒸発させた。溶出剤としてメタノールジクロロメタン混合物（３．０ ６ｇ）でシリカ上のクロマトグラフィにより、２つの異性体を精製し、分離した 。ＭＳ（ＥＳ⁺） ｍ／ｚ５４５。 （ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５-ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（１−（２−トシルオキシエ チル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 上記段階（ａ）から得られたアルコール（１．８１ｇ，３．２２ｍＭ）をジク ロロメタン（２０ｍｌ）、塩化トシル（１．８４ｇ，９．６６ｍＭ）に溶かし， およびトリエチルアミン（１．３４ｍｌ，９．６６ｍＭ）を添加し、反応物を室 温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解させて、水お よびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。生成物を、溶出剤と してメタノール−ジクロロメタン混合物（１．８７ｇ）を用いたシリカで精製し た。 （ｃ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチ ル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモ ルホリン 上記段階（ｂ）から得られたトシレート（０．２９ｇ，０．４１ｍＭ）をジメ チルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、 ジプロピルアミン（０．１８ｍｌ，１．２４ｍＭ），およびトリエチルアミン（ ０．１８ｍｌ，１．２４ｍＭ）を添加し、反応物を密封管で１８時間加熱した。 残渣を酢酸エチルに溶解させて、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させて、蒸発させた。メタノール−ジクロロメタン混合物を用いたシリカで精 製して標記化合物を得た（０．０９５ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８ ２（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７ ．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．８９−４．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ ｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．１８−４．０４（３Ｈ，ｍ ），３．６０−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５． ８Ｈｚ），２．４４−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２−１．２０（４Ｈ， ｍ）および０．７３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。Ｍ／Ｓ⁺６２８。 表３の実施例６４〜７４は、実施例６３で記載されたものと 同様の方法で、適切な１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルモルホリンお よび適切なアミンから製造された。 実施例７５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−ト リアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホ リン （ａ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（テ トラヒドロ−２−ピラニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 製造例５の化合物（１ｇ、２．２８ｍＭ）を、イソプロパノール（２０ｍｌ） に溶解し、３，５−ビス（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２−ピラニル ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１４ｇ、４．５７ｍＭ）（Ｂｒａｄ ｓｈａｗ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８６），２３，３６１の方法で製造） および炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．８４ｍＭ）を加え、そして反応物を６０ ℃に１８時間加熱した。ジメチルア ミン（３当量）をその後添加し、薬剤を封印管に移して、さらに１８時間加熱し た。その後、溶媒を除去し、残渣を、メタノール−ジクロロメタン−アンモニア 混合物で溶出するシリカ上で精製し、標記化合物を得た（０．６２ｇ）。 （ｂ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２， ４−トリアゾール−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） モルホリン 上記段階（ａ）から得られた保護アミン（０．６２ｇ，０．９４ｍＭ）をメタ ノール（１５ｍｌ）に溶かし，そしてメタノール中のＨＣｌ（１Ｎ，２５ｍｌ） で処理し、室温で１時間撹拌した。その後溶媒を除去し、残渣をメタノール−ジ クロロメタン−アンモニア混合物で溶出したシリカで精製して、標記化合物を得 た（０．４８ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０− ７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８． ７Ｈｚ），４．７２−４．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１５（１Ｈ ， ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｓ），３．４４−３．４１（１Ｈ，ｍ ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４． ５Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．５０−２．３９（１ Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ）および１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 。Ｍ／Ｓ ＥＳ⁺５７６。 実施例７６ ４−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−４ −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−３−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モ ルホリン 実施例５７の化合物（２７０ｍｇ、０．５１ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍ ｌ）中のナトリウムチオメトキシド（１７８ｍｇ、２．５５ミリモル）と共に２ −５時間、１２０℃に加熱した。冷却溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エ チルで抽出し（４×４０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して、 ５−１０％メタノール／ジクロロメタンでフラッシュシリカクロマトグラフィに かけて精製される粗生油状物を得、 標記化合物の粘性ガム／ガラス状物を得た（１７０ｍｇ，６０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３． １４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１ １．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｂｓ），１０．０−１０．８（ １Ｈ，ｖｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋１，１００％）。 実施例７７ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−ピロ リジノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１８の化合物から発泡体とし て製造された（６２０ｍｇ、８１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），１．７９（４Ｈ，ｂｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５−２．６（５Ｈ ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １３．９Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．５７−３．６４ （２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７ ．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１，１００％）。 実施例７８ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５−モル ホリノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１９の化合物から発泡体とし て製造された（１２６ｍｇ、６６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５４（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９，３．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ ｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．５Ｈｚ），３．５７−３．６８（７Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ４．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ） ，４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７．０６（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ） 。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１，５５％）、２０３（１００％）。 実施例７９ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−メチルチオ−５−（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例１０２のトリアゾールから発 泡体として製造された（１１６ｍｇ、３６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ ｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３． ３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３． ６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ）３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ ．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１ Ｈ，ｓ），７．３４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ ＥＳ⁺）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋１，１００％）。 実施例８０ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３−３級−ブチルチオ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）モルホリン 標記化合物は、実施例７６の方法により、実施例５７の化合物から発泡体とし て製造された（１１７ｍｇ、６８％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１９（９Ｈ，ｓ），１．４２（ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３． ２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３９−３．４４（２Ｈ，ｍ），３． ５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ ．７Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ）， ７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｂ ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ （ＥＳ⁺）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋１，１００％）。 実施例８１ ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３−メチルスルフィニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）モルホリン 実施例７６のチオエーテル（１５５ｍｇ、０．２８ミリモル）をトリフルオロ 酢酸（８００μｌ）に溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸中のトリフル オロ過酢酸（１５３μｌ、０．３０８ミリモル）の２．０Ｍ溶液で、３０分間撹 拌しながら処理した。反応混合物を０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（３×１５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、真空中で濃縮した。得られた粗生固体（２００ｍｇ）を８％メタノール：ジク ロロメタン中のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標記化 合物を未分割立体異性体、白色発泡体として得た（８１ｍｇ、５１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４および １．４６（３Ｈ総計、２×ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２． ５６（１Ｈ，ｍ），２．５９および２．６２（３Ｈ総計，２×ｓ），２．８８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．２３および３．２６（１Ｈ総計，２×ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４２−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｂｄ ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７５および３．７９（１Ｈ総計，２×ｄ，Ｊ＝１４ ．４Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３２および４．３５（１Ｈ総計，２× ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．８５（１／２Ｈ，ｓ），７ ．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２４（１／２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ， ｂｓ），７．７３および７．７５（１Ｈ総計，２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ ５７０（Ｍ＋１，１００％）。 実施例８２ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− メチルスルフィニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（ ５−ピロリジノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリ ン 実施例８１の方法により、実施例７７の化合物から、立体異性体の未分割混合 物として標記化合物を発泡体として製造した（９０ｍｇ、６３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４４および１．４６（３Ｈ総計 、２×ｄ，Ｊ＝６．６），１．８６（４Ｈ，ｂｓ），２．５０−２．６０（１Ｈ ，ｍ），２．５９および２．６２（３Ｈ総計，２×ｓ），２．７０−２．９０（ ５Ｈ，ｍ），３．２４および３．２６（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝１４．０），３．４ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＜２），３．６２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．２），３．７１− ３．８６（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３２および４．３５（１Ｈ 総計，２×ｄ，Ｊ＝２．７），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．８９（１／２Ｈ，ｓ ），７．０３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２５（１／２Ｈ，ｓ），７．４９（ ２Ｈ，ｂｓ），７．７３および７．７５（１Ｈ総計，２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺） ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋１，１００％）。 実施例８３ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− メチルスルフィニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（ ５−モルホリノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリ ン 実施例８１の方法により、実施例７８の化合物から、立体異性体の未分割混合 物として標記化合物を発泡体として製造した（１１３ｍｇ、９２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３および１．４１（３Ｈ総計、 ２×ｄ，Ｊ＝６．６），２．５４および２．５７（３Ｈ総計、２×ｓ），２．５ ４−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０５および ３．２５（４Ｈ総計，ｖｂｒ ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ， ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７２および３．７４（１Ｈ，２×ｄ，Ｊ＝１ ４．５），３．８５−４．２２（６Ｈ，ｍ），４．２９および４．３３（１Ｈ， ２×ｄ，Ｊ＝２．５），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０９（３・１／ ２Ｈ，ｍ），７．３０（１／２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｂｓ），７．６４お よび７．６６（１Ｈ総計， ２×ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋１，１００％）。 実施例８４ ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）４−（５ −モルホリノメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルモルホリン 実施例８３のスルホキシド（７８ｍｇ、０．１２８ミリモル）を、０℃に冷却 したトリフルオロ酢酸（５００μｌ）に溶解し、撹拌しながら２．５時間、トリ フルオロ酢酸中にトリフルオロ過酢酸を含む２．０Ｍ溶液（７０μｌ、０．１４ ０ミリモル）で処理した。次に、さらに当量のトリフルオロ過酢酸（７０μｌ、 ０．１４０ミリモル）を加え、１、実施例８１の方法により３時間後に生成物を 精製して、標記化合物を発泡体として得た（２７ｍｇ、３４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（３Ｈ）ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），２．３８−２．４５（４Ｈ、ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９ ，３．５），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｓ） ，３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４６− ３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６８（６Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｂｄ），７．６７（１ Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋１，１０ ０％）。 実施例８５ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（５−（（ Ｓ）− （＋）−２−メトキシメチルピロリジノメチル）−１，２，３−トリア ゾール−４−イル）エチル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ）−４−（ブト−３−イニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオ ロフェニル）モルホリン 製造例５の溶液（１．２４ｇ，１当量）、３−ブチン−１−オール−トシレー ト（１．４３ｇ，２．５当量）、Ｋ₂ＣＯ₃（１．３２ｇ，３．７当量）および乾 燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の Ｎａｌ（触媒）を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物 をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃの間に配置した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽 出した（２×）。混合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄），濃縮して、残渣をクロ マトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→４：１）により精製して、標記化 合物を透明な無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４９０（ＭＨ⁺）。 段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒ ドロキシブト−３−イニル）モルホリン 段階Ａのアセチレン（１．２ｇ，１０当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解 し、その後−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１ｍ ｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後 飽和するまで、溶液にＨＣＨＯガスを通気した。反応混合物を室温に暖め、１時 間撹拌した。シリカゲルでの精製により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→４：１ ）行なわれたワークアップ（ＮＨ₄Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を透 明な粘性 油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ５２０（ＭＨ⁺）。 段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ）−４−（４−クロロブト−３−イニル）−３−（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ｂのアルコール（０．４２ｇ，１当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に、Ｎ₂ 下で溶解し、トリホスゲン（８４ｍｇ、０．３５当量）を加え、さらにピリジ ン（１２８μｌ，２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１／２時間撹拌し 、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると黄色の油状物が残った。これを、クロマトグラフィ により（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１→４：１）精製して、標記化合物を透明な 粘性油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ５３８、５４０（ＭＨ⁺）。 段階Ｄ Ｎ−（４−アジドブト−３−イニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）モルホリン 段階Ｃのクロリド（０．２３ｇ，１当量）およびＤＭＳＯ （０．８ｍｌ）中のＮａＮ₃ （３１ｍｇ，１当量）を室温で１４時間撹拌した。 ワークアップ（ＮＨ₄Ｃｌ／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を油状物として得 た。これは、さらに精製することなく使用される。 段階Ｅ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（ ５−（（Ｓ）−（＋）−２−メトキシメチルピロリジノメチル）−１，２，３− トリアゾール−４−イル）エチル）モルホリン 段階Ｄのアジド（０．２０５ｇ，１当量）および（Ｓ）−（＋）−２−メトキ シメチルピロリジン（１１４μｌ、３当量）の溶液を８０℃に、Ｎ₂下で加熱し 、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、溶出剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₃（９８：２：０．１、その後９７：３：０．１）を用いたクロマトグラフ ィにより精製して、標記化合物を白色発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ、ｓ），７．２４（ ２Ｈ、ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ４．８７（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１．３Ｈｚ），３．５３−３．３４（７ Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８６−２．５６（６ Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ ），１．７０（３Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ＭＳｍ／ ｚ６６０。 実施例８６ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル） −１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）モルホリン 段階Ａ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−３級−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン 製造例２１の生成物（２ｇ）を、無水ジクロロメタン（１６ｍｌ）に窒素下で 溶解し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン （０．５ｍｌ）および３級−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネート（ １．０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を洗浄（Ｈ₂Ｏ ，ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして真空中で蒸発させた。２０％− ５０％酢酸エチル／石油を使用した重力シリカカラムによる精製で、標記化合物 を無色の油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０４（３Ｈ、ｓ），０．００（ ３Ｈ、ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６ ４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２２−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４−７ ．１４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ＝５６７。 段階Ｂ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−３級−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−イニル）モルホリン 実施例１２、方法Ｂの段階（ａ）に類似する形態で、上述の段階Ａから得られ た生成物を使用して製造し、標記化合物を透明な油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．００（３Ｈ、ｓ），０．０４（ ３Ｈ、ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４ ０（２Ｈ，ｂｓ），３．７２−３．８３（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．２，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ ），４．９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈ ｚ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ） 。 段階Ｃ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−３級−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−４−（５−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ ル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン 実施例１２、方法Ｂの段階（ｂ）および（ｃ）に類似する形態で、上述の段階 Ｂからえられた生成物を使用して製造し、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０２（３Ｈ、ｓ），０．００（ ３Ｈ、ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．７ ０（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３． ３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．４８−３．６３（３Ｈ，ｍ），３． ６８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４ ．４１（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（ ２Ｈ，ｂｓ），７．５９（２Ｈ，ｖｂｒｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。 段階Ｄ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ メチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン 上述の段階Ｃの生成物（０．２ｇ）を、テトラヒドロフラン（０．４２ｍｌ） 中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ）と共に、無水テトラヒドロフ ラン（２ｍｌ）中で ３０分間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの間に配置し、 そして有機層を洗浄し（Ｈ₂Ｏおよびブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空 中で蒸発させた。４−１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ₄ＯＨ／ジクロロメタンを 用いて溶出する重力シリカカラムにより精製して、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．２６（６Ｈ、ｓ），２．５１（ １Ｈ、ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６ ３（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．３０−４．３ ６（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（４Ｈ，ｍ），７ ．５０（２Ｈ，ｖｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｓ）。 実施例８７ ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−１（ または２または３）−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル− ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例１０１から得られた生成物（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ４ｍｌ）に、室温、窒素下で溶解した。イオドメタンを添加し、続いて水素化ナ トリウム（６０％）（１４ｍｇ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合 物を酢酸エチルと水の間に配置し、有機層を洗浄（Ｈ₂Ｏ×２，ブライン）し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で蒸発させた。１００％酢酸エチル、続いて１０ ％メタノール／０．１％ＮＨ₄ＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出する重力シリ カカラムにより精製して、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８５−１．０２（９Ｈ、ｍ）， １．４４（３Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２ ．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９６（ １Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）， ３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０−３ ．７３（２Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｂｓ ），７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ， ｖｂｒ ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ＝６１３（ＭＨ⁺ ，１００％）。 実施例８８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチ ルモルホリン 製造例６の化合物（０．５ｇ）をＮ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミ ドラゾン（製造例２３）（１８２ｍｇ）および炭酸カルシウム（０．３ｇ）をジ メチルホルムアミド（３．６ｍｌ）に懸濁し、混合物を６０℃で２時間加熱した 。混合物を１４０℃でさらに２時間加熱した。混合物を冷却し、無機材料を、セ ライトを通して濾過して取りのぞいた。溶媒をキシレンと共沸させて真空中で除 去した。残渣を、ジクロロメタン中の１−１０％メタノールを用いたフラッシュ クロマトグラフィによりシリカ上で精製した。これにより、標記化合物を白色粉 末として得た（３００ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．３８− ２．４１（１Ｈ、ｍ），２．７８（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８１− ２．８４（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４５− ３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５８−３ ．６１（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８８（１Ｈ ，ｂｔ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７ ．５０（２Ｈ，ｂｔ），７．８５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ），１１ ．３０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ５５１（Ｍ⁺１，１０％）、４５４（ Ｍ⁺−ＣＨ₂トリアゾロン、２０）。 実施例８９ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 製造例６の化合物（２７０ｍｇ）、無水炭酸カリウム（２５０ｍｇ）、および Ｎ−ホルミル−２−クロロアセトアミドヒドラゾン（９２ｍｇ）（Ｉ．Ｙａｎａ ｇｉｓａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）（１９８４），２７，８４９によって 製造され た。）を無水ジメチルホルムアミド中で６０℃で１時間加熱しさらに、１４０℃ で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。生成物 を酢酸エチル（３×５０ｍｇ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）させ、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の７％メタノ ールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した。これにより、標 記化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、６０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９． ０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１４．０Ｈｚ），３．４４−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（４ Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１ ．０Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｓ ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｓ）。 ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１，１０％）。 実施例９０ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル ）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ） −（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエ トキシ）モルホリン ジメチルホルムアミド中の製造例２２の化合物（３５０ｍｇ）、Ｎ−カルボメ トキシ−２−クロロアセトアミドヒドラゾン（１５０ｍｇ）（製造例２３）およ び炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を全ての出発材料が消費されるまで、６０℃で３ 時間加熱した。混合物をその後１４０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、セ ライトを通して濾過し、無機物を除去した。残渣をキシレンを用いて蒸発し、残 りのジメチルホルムアミドを共沸させた。残渣を、ジクロロメタン中の１−１０ ％メタノールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した。これに より、標記化合物をエーテルから再結晶させて発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．３４−２．４６（１Ｈ、ｍ ），２．７４−２．８４（２Ｈ、ｍ）， ３．３４−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２１ −４．３１（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９０（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８ ８（１Ｈ，ｓ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｍ）。 実施例９１ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾール−４−イル）メ チル−２−（Ｒ）−Ｈ（１−（Ｓ）−Ｈ（３，５−ビス（トリフルオロメチル） フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）モルホリン ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に製造例６の化合物（２ｇ）、４−ブロ モメチル−１，３−ジアセチル−２−イミダゾロン（１．３８ｇ）（Ｄｏｌａｎ およびＤｕｓｈｉｎｓｋｙ、ＪＡＣＳ（１９４８）７０，６５７の方法により製 造された。）および炭酸カリウム（１．２ｇ）を含む混合物を全出発モルホリン が反応してしまうまで、室温で、３０分間撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ） で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。混合抽出物をブラインで洗 浄し、有機溶媒 を真空中で蒸発させた。残りの油状物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そし てメチルアミン（エタノール中８Ｍ溶液２ｍｌ）を添加した。この溶液を１時間 撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。残りの油状物を、ジクロロメタン中の１− １０％メタノールを溶出剤として用いたシリカで精製した。これにより、生成物 （２ｇ、８３％）を白色発泡体として得た。これは、メタノール性塩化水素で処 理して、水から再結晶される白色固体を得ることを特徴とする。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，見かけｄ，Ｊ ＝１１．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６ ２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ３．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ ｚ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｂｔ），７．８６（１Ｈ，ｓ） ，９．６３（１Ｈ，ｓ），９．８３ （１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋１，２０％），４５４（８０） １１６（１００）。 実施例９２ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミ ダゾール−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４ −フルオロフェニル）モルホリン ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中に製造例６の化合物（１．８ｇ）、４， ５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジアセチル−２−イミダゾロン（Ｄｏｌａ ｎおよびＤｕｓｈｉｎｓｋｙ、前出の方法により製造された。）（２．２ｇ）お よび炭酸カリウムを含む混合物を全出発モルホリンが反応するまで、室温で、１ ０分間撹拌した。得られた茶色の混合物に、ピロリジン（１．６５ｍｌ，過剰） を滴下で加え、発熱反応を起こした。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル で抽出し（３×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、そして溶媒を真空中で除去した。茶色の残渣を、溶出剤として０．１％ トリフルオロ酢酸水溶液中の ３０％アセトニトリルを用いた媒質圧逆相Ｃ₁₈シリカゲルクロマトグラフィによ り精製した。これにより、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．６１（４Ｈ，ｂｓ），２． ２６−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２． ８３−２．８７（１Ｈ，ｂｄ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３ ．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ ｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．４２−３．４７（１Ｈ，ｍ ），３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４． ３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｍｃ），７．８５（１Ｈ，ｓ）， ９．６１（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ６３３（ Ｍ⁺＋１），４５４（５０％）。 実施例９３ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル ）メチルモルホリン 乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の実施例８８の化合物（２００ｍｇ）を 、ジベンジルオキシジメチルアミノホスフィン（２００ｍｇ）およびテトラゾー ル（１００ｍｇ）で処理した。反応物を２時間撹拌し、その後テトラゾール（１ ００ｍｇ）により１時間後、さらに１００ｍｇのジベンジルオキシジエチルアミ ノホスフィンで処理した。４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．０ｇ）を 加える前に、反応物をさらに１時間撹拌し、そして１６時間撹拌した。反応物を 炭酸カリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出させた。有機層を乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ、そして溶出剤としてメタノール−ジクロロ メタン（４：９６）でシリカ上のクロマトグラフィにより精製し、油状物を得た 。これを、メタノール（２ ｍｌ）に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１００ｍｇ）および水酸化パラジウ ム（炭素上で２０％）を添加した。反応混合物を還流して１時間加熱し、その後 濾過し、蒸発させ、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、標記化合物のアンモ ニウム塩を得た（９３ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１１．２９（１Ｈ，ｓ），７． ８５（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０６（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６２ −３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８２−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．７７（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．４１−２．３５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺ ）６３１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９４ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン 実施例９３の方法による実施例８９の化合物から標記化合物のアンモニウム塩 を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ＋０．１％ＴＦＡ）δ８．７４（１ Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｂｓ），７．５４（２Ｈ， ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ Ｈｚおよび５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９５−４．２７（ ３Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）および３．４１−３．５５（ １Ｈ，ｍ）。 実施例９５ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル ）−３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロ メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン 実施例８８に例示された方法により製造例３０の化合物から製造した。 ＭＳ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋１）⁺，７１％。 実施例９６ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル ）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ ン 実施例８８に例示された手段により、ジメチルホルムアミド中で、製造例２７ の化合物（６００ｍｇ）、Ｎ−カルボメトキシ−２−クロロアセトアミドラゾン （２７１ｍｇ）および炭酸カリウム（２５８ｍｇ）を反応させた。これにより、 生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶される白色固体として得た（２２０ｍｇ 、３０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｓ），３．３８−３．３ ９（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２６（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４． ６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３３（３ Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ）。Ｍ Ｓ（Ｃｌ⁺）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋１，２０％）。 実施例９７ ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル ）メチル−２−（Ｒ）（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモル ホリン 実施例９３に例示された手段により、実施例９６の化合物から、標記化合物の アンモニウム塩を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．２９（１Ｈ，ｓ），７． ４９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６． ９６（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２８（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．８０−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５７（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．５７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．４６−２．３６（１Ｈ，ｍ）。 実施例９８ ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２ ，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例８８で例示された手段により、製造例１７の化合物をＮ−カルボメトキ シ−２−クロロアセトアミドラゾン（製造例２３）と反応させた。これにより、 生成物を白色固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１ ２．０，３．５Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．８３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３ ．４４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３． ６０（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝３．０Ｈｚ），４．７７−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（３Ｈ ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８２（ １Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｓ）１１．２５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ ／ｚ５３３（Ｍ＋１，３０％）４３４（２０），１１７（１００）。 実施例９９ ２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ホスホリルオキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１ ，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン 実施例９３の方法により、実施例９８から標記化合物のアン モニウム塩を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１１．２６（１Ｈ，ｓ）、７． ８３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．２４（７Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．４），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１ １．２），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（１Ｈ，ｍ） ，３．５５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），３． ４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４），２．８４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．７８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４），２．４２（１Ｈ，ｍ）。２５ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄中 の４０％アセトニトリルと、０．２％トリエチルアミン（ｐＨ３．０）と共に溶 出するザルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）Ｚ−Ｐｈ上のＨＰＬＣ（２５０×４．６ｍ ｍ内径５μＭ）カラム、流速１ｍｌ／分、ＵＶ検知器２１０ｎＭ。滞留時間４． ６８分。 実施例１００ ３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキ シエトキシ）モルホリン 実施例８９に例示された方法により、製造例３０の化合物から塩酸塩を製造し た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ４４９（（Ｍ＋１）⁺，１００％）。 表２の実施例１０１および１０２は、適切なＮ−（４−アジドブト−２−イニ ル）モルホリンおよび適切なアミンにより、実施例１２、方法Ｂで記載されたの と同様の方法で製造した。 以下の実施例は、本発明による医薬組成物を例示する。 式（Ｉ）で表される化合物、セルロース、ラクトースおよび 一部のコーンスターチを混合し、さらに１０％コーンスターチペーストに顆粒化 した。得られた顆粒を分子ふるいにかけ、乾燥させそして残りのコーンスターチ およびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。その後、得られた顆粒は、１ 錠当たり１．０ｍｇ，２．０ｍｇ，２５．０ｍｇ，２６ｍｇ，５０．０ｍｇおよ び１００ｍｇの有効化合物を含有する錠剤に圧縮される。 実施例１０４ 非経口注射 量 式（Ｉ）で表される化合物 １〜１００ｍｇ クエン酸１水和物 ０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９ｍｇ 注射用の水 １０ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸１水和物および塩化ナトリウムを１部の水に溶か す。式（Ｉ）で表される化合物を溶液に溶かすかまたは懸濁し、容量までにする 。 実施例１０５ 局所配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟質パラフィン １００ｇまで 白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワッ クスを加えて、溶解するまで撹拌する。式（Ｉ）で表される化合物を加えて、分 散するまで撹拌を続ける。その後、固体になるまで混合物を冷却する。 実施例１０６Ａ （界面活性剤）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 １０ｍｇ／ｋｇまで ツイーン８０（登録商標） ２．５％まで ［５％マンニトール（等張）水溶液中］ 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なツイーン８０＝（ポリオキ シエチレンソルビタン モノオレートおよび ５％マンニトール（等張）水溶液の溶液に直接溶かす。 実施例１０６Ｂ （乳化）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 ３０ｍｇ／ｍｌまで イントラリピッド（登録商標）（１０〜２０％） 式（Ｉ）で表される化合物を、商業的に入手可能なイントラリピッド＝（１０ または２０％）に直接溶かして乳化剤を形成する。 実施例１０６Ｃ 選択的（乳化）注射配合 量 式（Ｉ）で表される化合物 ０．１〜１０ｍｇ 大豆油 １００ｍｇ 卵リン脂質 ６ｍｇ グリセロール ２２ｍｇ 注射用の水 １ｍｌまで 全材料を殺菌し、そして発熱物質をなくす。式（Ｉ）で表される化合物を大豆 油に溶かす。その後、この溶液を卵リン脂質、 グリセロールおよび水と混合することにより乳液を形成する。その後、その乳液 を滅菌バイアルに封入する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月２日 【補正内容】 （式中、Ｒ^1aは多種の置換基であり、 Ｒ^2aおよびＲ^3aはとりわけ水素であり、 Ｒ^4aはとりわけ であり、 Ｒ^5aはとりわけ所望により置換されたフェニルであり、 Ｒ^6a，Ｒ^7aおよびＲ^8aは多種の置換基であり、 Ｘ^aはＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ₂であり、 Ｙ^aはとりわけＯであり、そして Ｚ^aは水素またはＣ_1-4アルキルである。） で表されるモルホリンおよびチオモルホリンタキキニン受容体アンタゴニストが 開示されている。 欧州特許出願第０５２８４９５号（１９９３年２月２４日発 行）には、タキキニンアンタゴニストとして有用なアザシクロ誘導体が開示され 、そしてその化合物は、 一般式： （式中、ｎは１、２または３であり、 Ｘ^bはＯまたはＳであり、 Ｒ^1bは所望により置換されたフェニルであり、 Ｒ^2bはアリール、ヘテロアリール、ベンズヒドリルまたはベンジルであり、 Ｒ^4bおよびＲ^5bは独立に、Ｈ、ハロ、ＣＨ₂ＯＲ^9b，Ｃ_1-6アルキル、オキソ、Ｃ Ｏ₂Ｒ^10bまたはＣＯＮＲ^10bＲ^11bであり、 Ｒ^8bはＨ、ＣＯＲ^9b、ＣＯ₂Ｒ^10bまたは所望により置換されたＣ_1-6アルキルで あり、 Ｒ^9bはＨ，Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルであり、そして Ｒ^10bおよびＲ^11bは、独立にＨまたはＣ_1-6アルキルであ る。） を示す。 我々は、タチキニン、特に物質Ｐの潜在性アンタゴニストである非ペプチドの 別の種を発見した。 化合物は経口および注射により投与されうることが望まれる。強力な非ペプチ ドタキキニンアンタゴニストとして作用し、およびそれらの優れた水溶性によっ て、経口および注射経路の両方に、例えば水性媒体中での投与用に特に容易に製 剤されるような化合物が今や見いだされた。 さらに、本発明の化合物は、ＮＫ₁受容体での強力なアンタゴニスト活性およ び長期持続性を示す特に優れた活性を示す。本発明の化合物、および特にそれら の医薬上許容しうる酸付加塩は、それらの安定性によって広範な医薬処方に特に 好適でもある。 ９．請求項１に記載の化合物であって、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチ ル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−オキ ソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル ）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−ピロ リジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾ ル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル ）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ４−（５−アゼチジニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イ ミダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）− （１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）− ３−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル −４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメチル）−２−オキソ−１，３ −イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； １３．式（Ｉｈ）： （式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は請求項２に定義されたとおりであり、Ｑ¹はＣＨ， ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここでＺ，Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定義され たとおりであり、そして円内のＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺ ，またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺であり、ここで、Ｍ⁺は医薬上許容しうる１価の対 イオンであり、Ｄ²⁺は医薬上許容しうる２価の対イオンである。） で表される請求項１または請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容しうる 塩。 １４．２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−４−（２，３−ジ ヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ− １，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン から選択された、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 １５．式（Ｉｉ）： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ^9a，Ｒ^9b，ＸおよびＹは請求項１に 定義されたとおりである。） で表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロ ドラッグ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｆ 9/6533 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6533 (31)優先権主張番号 ９４０８０６５．２ (32)優先日 1994年４月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４１６４２８．２ (32)優先日 1994年８月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハリスン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 オーウインズ，アンドリユー・ペイト イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 シワード，アイリーン・メアリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 テイール，マーチン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂ 、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニ ル、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_1-4アルキル で表され（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルを表す 。）、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_{1 -6} アルコキシまたはＣＦ₃であり、 Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり、 Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、 ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、またはＣ_1-4アルコキシにより置換されたＣ_{1 -4} アルキルで表され（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは各々独立に水素またはＣ_1-4アル キルを表す。）、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシにより置換された Ｃ_1-6アルコキシまたはＣＦ₃で表され、 Ｒ⁶は、所望により＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基により置換され、そして 所望により式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキ レンである。）の基により置換された、２または３の窒素原子を含有する５員ま たは６員の複素環であり、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアル キルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシルにより置換さ れたＣ_2-4アルキルであり、 Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアル キルＣ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ，Ｏお よびＳから選択され る１つまたは２つの異種原子を含有する４、５または６員の複素脂肪環から選択 された１つまたは２つの置換基により置換されたＣ_2-4アルキルであるか、 または、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着されている窒素原子が、所望によりヒド ロキシまたは所望によりＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシル基により置換さ れたＣ_1-4アルキルから選択された１つまたは２つの基により置換され、さらに 所望により２重結合を含有する４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し、該 環は酸素または硫黄の環原子、基Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂あるいはＮＨまたは ＮＲ^c部分（ここで、Ｒ^cがヒドロキシまたはＣ_1-4アルコキシにより置換された Ｃ_1-4アルキルである。）の構成要素になる第２の窒素原子を含有してもよく、 またはＲ⁷、Ｒ⁸およびそれらが付着された窒素原子は、６−１２の環原子を有 する非芳香族アザ２環式環系を形成するか、 またはＺ、Ｒ⁷およびそれらが付着された窒素原子が、所望により酸素の環原 子を含有してよい４−７の環原子を有する複素脂肪環を形成し、 Ｒ^9aおよびＲ^9bは、各々独立に水素またはＣ_1-4アルキルで あるか、またはＲ^9aおよびＲ^9bがそれらが付着された炭素原子と一緒に結合して Ｃ_5-7環が形成され、 Ｘは所望によりオキソにより置換された１−４の炭素原子のアルキレン鎖であ り、および Ｙは、所望によりヒドロキシル基により置換されたＣ_1-4アルキルであり、 ただしＹがＣ_1-4アルキルである場合には、Ｒ⁶は少なくとも１個の上述で定義 されたとおりの式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されている。］ で表される化合物、または医薬上許容しうるその塩またはプロドラッグ ２． 式（Ｉａ）： （式中、Ａ¹は、フッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ²は、フッ素またはＣＦ₃であり、 Ａ³は、フッ素または水素であり、 および、Ｘ、ＹおよびＲ⁶は請求項１に定義されたとおりである。） で表される請求項１に記載の化合物または医薬上許容しうるその塩またはプロド ラッグ。 ３． Ｙがヒドロキシ基により置換されたＣ_1-4アルキル基を表す請求項１また は請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグ 。 ４． Ｙが、Ｃ_1-4アルキル基を表し、ただしＲ⁶が少なくとも１個の請求項１で 定義されたとおりの式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されている、請求項１または請 求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグ。 ５． Ｒ⁶が から選択される複素環式環を表す請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合 物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグ。 ６． 式（Ｉｂ）： （式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は、請求項２に定義されたとおりであり、そしてＺ 、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定義されたとおりである。） で表される請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容しう る塩またはプロドラッグ。 ７． 式（Ｉｃ）： （式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は請求項２に定義されたとおりであり、そしてＱ¹は ＣＨ、ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここでＺ、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定 義されたとおりである。） で表される請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容しう る塩またはプロドラッグ。 ８． 式（Ｉｄ）： （式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は請求項１に定義されたとおりであり、Ｑ²はＣＨま たはＮであり、そしてＺ、Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定義されたとおりである。 ） で表される請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容しう る塩またはプロドラッグ。 ９．２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２−オキ ソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチル −３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（２，３− ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル ）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾ ル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −４−（２，３−ジヒドロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミ ダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−モルホリノメチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ４−（５−アゼチジニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イ ミダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（４−フルオロフェニル）モル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−５−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル−２−オキソ−１，３−イミダゾル −４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （２，３−ジヒドロ−５−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミノメチル）−２ −オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒド ロ−２−オキソ−５−（Ｎ−（２−ピロリジノエチル）アミノメチル）−１，３ −イミダゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル −４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｎ’−メ チルアミノエチル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−４−（５−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル −４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−アミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−２ −（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−３−（Ｓ）（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−ピロリジノ メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ チル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（ ３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ピ ロリジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１ −（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −４−（５−（モルホリノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチ ルモルホリン； ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４ −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（Ｎ’−メ チルピペラジノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−（１−（２−ピロリジノエチル）−１，２， ３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニル−４−（２−（２−ピロリジノエチル）− １，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（モルホリ ノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ４−（５−（アゼチジニルメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メ チル−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（ピロリノ メチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（ビス（メトキシエチル）アミノメチル）−１，２， ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モ ルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（２−クロロ−５−モルホリノメチル−１，３−イミダゾル −４−イル）メチル−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３−イミダ ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，２，４−ト リアゾル−３−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルア ミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ ニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（２−メトキシエチル）アミノメチル−１，２，３− トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ −メチル）アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（ Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニ ルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル） アミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェ ニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル−１，２，３−トリア ゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）−４−（５−Ｎ，Ｎ−ジイソプ ロピルアミノメチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ） −フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエト キシ）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３−イミダゾル−４−イル）メチ ル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）−２−ヒドロキシエト キシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ピロリジノメチル−１，３−イミ ダゾル−４−イル）メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） −３−（Ｓ）−フェニル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−（トリフルオロメ チル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチ ル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２ ，４−トリアゾル−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニルメチルモルホリン； ３−（Ｓ）−フェニル−４−（１，２，４−トリアゾル−３ −イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ヒドロキシエトキシ）モルホリンから選択された化合物、またはその医薬 上許容しうる塩またはプロドラッグ。 １０． 式（Ｉｅ）： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ^9a，Ｒ^9bおよびＸは請求項１に定義 されたとおりであり、そして円内のＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・ ２Ｍ⁺，またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺であり、ここで、Ｍ⁺は医薬上許容しうる１価 の対イオンであり、Ｄ²⁺は医薬上許容しうる２価の対イオンである。） で表される請求項１に記載の化合物。 １１． 式（Ｉｆ）： （式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は請求項２に定義されたとおりであり、ＸおよびＲ⁶ は請求項１に定義されたとおりであり、そして円内のＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺ ，ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺，またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺であり、ここで、Ｍ⁺は医薬 上許容しうる１価の対イオンであり、Ｄ²⁺は医薬上許容しうる２価の対イオンで ある。） で表される請求項１または請求項２に記載の化合物。 １２． 式（Ｉｇ）： ［式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は請求項２に定義されたとおりであり、Ｑ¹はＣＨ， ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｚ，Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定義されたとお りである。）であり、そして円内のＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・ ２Ｍ⁺，またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺であり、ここで、Ｍ⁺は医薬上許容しうる１価 の対イオンであり、Ｄ²⁺は医薬上許容しうる２価の対イオンである。］ で表される請求項１または請求項２に記載の化合物。 １３．式（Ｉｈ）： ［式中、Ａ¹，Ａ²およびＡ³は請求項２に定義されたとおりであり、Ｑ¹はＣＨ， ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｚ，Ｒ⁷およびＲ⁸は請求項１に定義されたとお りである。）であり、Ｑ²はＣＨまたはＮであり、そして円内のＰはＰＯ（ＯＨ ） Ｏ^-・Ｍ⁺，ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺，またはＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺であり、ここで、 Ｍ⁺は医薬上許容しうる１価の対イオンであり、そしてＤ²⁺は医薬上許容しうる ２価の対イオンである。］ で表される請求項１または請求項２に記載の化合物およびその医薬上許容しうる 塩。 １４． ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ ェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェ ニル）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５− イル）メチルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチルモルホリン； ４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル） メチル−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル ）フェニル）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホ リン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）−２−ホスホリルオキシエトキシ）−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ− １，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン から選択された化合物、またはその医薬上許容しうる塩。 １５． 式（Ｉｉ）： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ^9a，Ｒ^9b，ＸおよびＹは請求項１に 定義されたとおりである。） で表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容しうる塩またはプロ ドラッグ。 １６． 請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物を、医薬上許容しう る担体または賦形剤と共に含有する過剰のタキキニンにともなう生理学的疾患の 処置のための医薬組成物。 １７． 痛みまたは炎症の処置のための請求項１６に記載の医薬組成物。 １８． 偏頭痛の処置のための請求項１６に記載の医薬組成物。 １９． 嘔吐の処置のための請求項１６に記載の医薬組成物。 ２０． （Ａ）式（II）： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＹは式（Ｉ）に関して定義されたとお りである。） で表される化合物を、式（III）： Ｘ¹−Ｘ−Ｒ^6a （III） （式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ^6aは、請求項１に定義され たとおりの式Ｒ⁶の基であるかまたはその前駆体であり、そしてＸ¹は臭素または 塩素のような脱離基である。） で表される化合物と反応させ、さらにＲ^6aが前駆基である場合、それを基Ｒ⁶に 変換するか、または （Ｂ）Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換された１，２，３−トリアゾル−４−イ ルを表し、Ｘが−ＣＨ₂−である場合には、式（IV） で表される化合物をアジドと反応させて、続いて−ＮＲ⁷Ｒ⁸に隣接するカルボニ ル基を還元するか、または （Ｃ）Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸により置換された１，２，３−トリアゾル−４−イ ルを表し、Ｘは−ＣＨ₂−である場合には、式（Ｖ） で表される化合物を、式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸で表されるアミンと反応させるか、または （Ｄ）Ｒ⁶が置換または未置換の１，３，５−トリアジンを表す場合には、式 （VI） で表される化合物を、置換または未置換の１，３，５−トリアジンと反応させる か、または （Ｅ）Ｒ⁶が置換または未置換の１，２，４−トリアジンを表す場合には、式 （VII）で表される化合物と、式（VIII） （式中、Ｒ³⁵はＨまたはＺＮＲ⁷Ｒ⁸のような適切な置換基を表す。） で表されるジカルボニル化合物との反応によるか、または （Ｆ）Ｒ⁶が置換または未置換の１，２，４−トリアゾリル基を表す場合には 、塩基の存在下で、式（II）で表される化合物を、式（IX） ［式中、Ｘは請求項１に定義されたとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり 、そしてＲ¹⁸はＨ、ＣＯＮＨ₂またはＯＣ Ｈ₃（これは、反応条件下でオキソ置換基に変換される。）である。］ で表される化合物と反応させ、続いて必要な場合、式（Ｉ）で表される化合物へ 変換するか、または （Ｇ）Ｒ⁶がチオキソトリアゾリルを表す場合には、塩基の存在下で、式（Ｘ ） で表される化合物と、式ＨＮＣＳで表される化合物との反応によるか、または （Ｈ）Ｒ⁶がＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基により置換されている場合には、式（XII）： （式中、各ＬＧは、同一であっても、または異なっていてもよい脱離基であり、 ＸおよびＺは請求項１に定義されたとおりである。） で表される化合物を反応させて、得られた化合物とアミンＨＮＲ⁷Ｒ⁸とを反応さ せてＺＮＲ⁷Ｒ⁸部分を完成させるか、または （Ｊ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物に転換する ことよりなり、 ここで各工程に引続き、必要に応じ、存在する場合の保護基を除去し、 式（Ｉ）で表される化合物がエナンチオマーまたは鏡掌異性体の混合物として 得られる場合は、所望により、該混合物を分割して望ましいエナンチオマーを得 、 および／または、所望により式（Ｉ）で表される得られた化 合物またはその塩を、その医薬上許容しうる塩またはプロドラッグに変換するこ とよりなる 請求項１に記載の化合物を製造するための方法。