BRPI0614062A2

BRPI0614062A2 - processo para a produção de sais de tiotrópio

Info

Publication number: BRPI0614062A2
Application number: BRPI0614062-9A
Authority: BR
Inventors: Joerg Brandenburg; Waldemar Pfrengle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2011-03-09
Also published as: DK1910354T3; TW201418253A; EA014271B1; KR20080032634A; US20140323732A1; TWI486346B; AR057690A1; US20130116435A1; CN104356129A; AU2006274012B2; TW200738704A; PL1910354T3; NO20076681L; NO20170613A1; EA200800324A1; US20070027320A1; ES2613952T3; UA94914C2; ZA200711113B; CA2616222A1

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUçãO DE SAIS DE TIOTRóPIO. A invenção refere-se a um novo processo para a produção de sais de tiotrópio da fórmula geral (1), em que X pode ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PRODUÇÃO DE SAIS DE TIOTRÓPIO".

A presente invenção refere-se a um novo processo para a pro-dução de sais de tiotrópio da fórmula geral 1

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual X" pode ter os significados mencionados nas reivindicações e no re-latório descritivo.

Antecedentes da Invenção

Anticolinérgicos podem ser utilizados de maneira terapeutica-mente eficaz em inúmeras doenças. Aqui destacam-se, por exemplo, a tera-pia de asma ou COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica). Para a terapiadessas doenças, a WO 02/03289 propõe, por exemplo, anticolinérgicos, queapresentam uma estrutura básica de escopina, tropenol ou também tropina.Além disso, no estado da técnica, especialmente o brometo de tiotrópio épublicado como sendo um anticolinérgico altamente potente. O brometo detiotrópio é conhecido, por exemplo, da EP 418.716 A1.

Ao lado dos processos de síntese para a produção de ésteres deescopina publicado no estado da técnica mencionado acima, especialmentena WO 03/057694 é publicado um processo para a produção de ésteres daescopina.

O objetivo da presente invenção é pôr um processo de síntesetécnico aperfeiçoado à disposição, o qual possibilita um acesso sintéticomais simples para os compostos da fórmula geral 1 em um modo e maneiraaperfeiçoado em relação ao estado da técnica.

Descrição detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a produçãode sais de tiotrópio da fórmula 1

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

X pode representar um ânion carregado negativamente, prefe-rentemente um ânion selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo,iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenossulfonato e tri-fluormetanossulfonato,

caracterizado pelo fato, de que um composto da fórmula 2

<formula>formula see original document page 3</formula>

um ânion lipofílico carregado negativamente uma vez, preferen-temente um ânion selecionado do grupo consistindo em hexafIuorofosfato,tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacarinato, de modo particularmente pre-ferido, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato,

é reagido em um estágio com um composto da fórmula 3

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que Y" pde significa

R representa um radical selecionado do grupo consistindo emmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi, 2-alilóxi, -S-metila, -S-etila e -S-fenila,

em um solvente apropriado com adição de uma base apropriadapara formar um composto da fórmula 4

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que o grupo Y" pode ter o significado mencionado acima e o compostoda for mencionado acima e o composto da fórmula 4, sem isolamento medi-ante reação com um sal Kat+X", em que Kat+ representa um cátion selecio-nado do grupo consistindo em Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, cátions orgânicoscom N quaternário (por exemplo, Ν,Ν-dialquilimidazólio, tetraalquilamônio) eX" pode ter os significados mencionados acima, é convertido para o compos-Xo da fórmula 1.

De modo preferido, a presente invenção refere-se a um proces-so para a produção de sais de tiotrópio da fórmula 1, em que

X" pode representar um ânion carregado negativamente selecio-nado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e trifluormetanossulfonato, preferentemente cloreto, bro-meto, iodeto, metanossulfonato ou trifluormetanossulfonato, de modo parti-cularmente preferido, cloreto, brometo ou metanossulfonato, de modo parti-cularmente preferido, brometo.

Um processo particularmente preferido de acordo com a inven-ção, é caracterizado pelo fato, de que a reação é efetuada com um compos-to da fórmula 3, na qual

R representa um radical selecionado do grupo consistindo emmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi e2-alilóxi.

R representa um radical selecionado do grupo consistindo emmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi e2-alilóxi, preferentemente selecionados de metóxi, etóxi, propóxi e butóxi, demodo particularmente preferido, metóxi ou etóxi.

Um processo particularmente preferido de acordo com a inven-ção, é caracterizado pelo fato, de que a reação é efetuada com um compos-to da fórmula 2, na qual

Y" é um ânion carregado negativamente selecionado do grupoconsistindo em hexafluorofosfato, tetrafluoroborato e tetrafenilborato, prefe-rentemente hexafluorofosfato.

Um processo particularmente preferido de acordo com a inven-ção, é caracterizado pelo fato, de que a reação definitiva do composto dafórmula 4 para o composto da fórmula 1 é efetuada com auxílio de um salKatX, no qual Kat+ é selecionado do grupo consistindo em Li+, Na+, K+, Mg2+,Ca2+, cátions orgânicos com N quaternário (por exemplo, N,N-dialquilimidazólio, tetraalquilamônio) e X" pode ter os significados menciona-dos acima.

Como grupos alquila bem como grupos alquila, os quais sãocomponente de outros radicais, designam-se grupos alquila ramificados enão ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São mencionados, por e-xemplo: metila, etila, propila, butila. Conquanto não seja mencionado de ou-tro modo, as designações propila, butila mencionadas acima, abrangem to-das as formas isoméricas possíveis. Por exemplo, a designação propila a-brange os dois radicais isômeros n-propila e iso-propila, a designação butila,n-butila, iso-butila, sec-butila e terc-butila.

Como grupos alcóxi ou alquilóxi designam-se grupos alquila ra-mificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São menciona-dos, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Conquanto que não sejamencionado de outro modo, as designações mencionadas acima abrangemtodas as formas isoméricas possíveis.

As Designações fenil-metila e fenil-N02 representam anéis feni-la, que são substituídos por metila ou NO2. Nesse caso, são abrangidos to-dos os possíveis isômeros (orto, meta ou para), sendo que a substituiçãopara ou meta assume significado particular.

Como grupos cicloalquila designam-se radicais cicloalquila com3-6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ouciclohexila.

Por ânions lipofílicos entendem-se nesse caso, de acordo com ainvenção, aqueles ânions, cujos sais de sódio ou potássio apresentam umasolubilidade em solventes orgânicos polares, tal como metanol ou acetona,de > 1 % em peso.

O processo de acordo com a invenção, destaca-se especialmen-te pelo fato, de que com base na solubilidade dos compostos de partida dafórmula 2 e dos intermediários da fórmula 4, este pode ser efetuado em sol-ventes relativamente apolares. Isso permite uma reação com condições bas-tante cuidadosas, que, em comparação com as reações em solventes apró-ticos altamente polares no caso dos sais de tiotrópio sensíveis, tem comoconseqüência menos reações secundárias e, com isso, continuamente, umrendimento mais elevado. A reação dos compostos da fórmula 2 com oscompostos da fórmula 3 é preferentemente efetuada em um solvente orgâni-co aprótico, preferentemente em um solvente orgânico fracamente polar.Como solventes tomam-se em consideração de modo particularmente prefe-rido de acordo com a invenção, a acetona, piridina, acetonitrila e metiletilce-tona, aplicando-se preferentemente a acetona, acetonitrila e piridina. De mo-do particularmente preferido, a reação é efetuada em um solvente selecio-nado do grupo consistindo em acetona e acetonitrila, sendo que de acordocom a invenção, prefere-se particularmente a utilização de acetona.

Eventualmente pode ser conveniente, ativar a reação do com-posto da fórmula 2 com 3 através da adição de um catalisador. Ativação par-ticularmente cuidadosa é possível de acordo com a invenção, através decatalisadores, que são selecionados do grupo consistindo em zeólitos, Iipa-ses, aminas terciárias, tais como, por exemplo, Ν,Ν-dialquilamino-piridina,1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e diisopropiletilamina e alcoolatos,tais como, por exemplo, sendo que a utilização de zeólitos e especialmentede zeólitos e terc-butilato de potássio é particularmente preferida de acordocom a invenção. Zeólitos particularmente preferidos são peneiras molecula-res, que são selecionadas do grupo das peneiras moleculares com caráterbásico, consistindo em alumossilicatos contendo sódio ou potássio, preferen-temente peneiras moleculares com a fórmula de soma Nai2[(AI02)i2(Si02)i2]χ H2O, sendo que a utilização de peneira molecular do tipo 4A (representatamanho do poro de 4 Angstrõm) é particularmente preferida de acordo coma invenção.

A reação de 2 com 3 para formar composto da fórmula 4, inde-pendente do tipo de catalisador, pode ser efetuada a temperatura elevada.Preferencialmente, a reação é efetuada a uma temperatura de 30°C, de mo-do particularmente preferido, em uma faixa de O até 30°C.

Os compostos da fórmula 3 podem ser obtidos por processosconhecidos no estado da técnica. Nesse caso, por exemplo, fica aqui feita areferência ao WO 03/057694, na qual, neste ponto, com referência ao mes-mo, é feita referência ao inteiro teor.

Os compostos da fórmula 2 têm significado central para o pro-cesso de acordo com a invenção. Em relação a isso, um outro aspecto dapresente invenção refere-se aos compostos da fórmula 2

<formula>formula see original document page 7</formula>

como tais, em que

Y" representa um ânion lipofílico carregado negativamente umavez, preferentemente um ânion selecionado do grupo consistindo em hexa-fIuorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacarinato, de modo parti-cularmente preferido, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato.

Para a produção dos compostos da fórmula 2 pode se procederda seguinte maneira. Para esse fim, preferentemente um sal de escopina dafórmula 5.

em que Z" representa um ânion carregado negativamente diferente de Y", édissolvido em um solvente apropriado, preferentemente em um solvente po-lar, de modo particularmente preferido, em um solvente selecionado do gru-po consistindo em água, metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Comosolventes, preferem-se de acordo com a invenção água e metanol, em que aágua assume um excelente significado de acordo com a invenção.

De modo particularmente preferido, utilizam-se como compostode partida para a produção do composto da fórmula 2, aqueles compostosda fórmula 5, nos quais

Z" representa um ânion carregado negativamente, preferente-mente um ânion selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iode-to, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fuma-rato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato.

Além disso, como composto de partida para a produção do com-posto da fórmula 2, utilizam-se preferentemente aqueles compostos da fór-mula 5, nos quais

Z" representa um ânion carregado negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, 4-toluenossulfonato e metanossulfo-nato, preferentemente brometo.

A solução obtida dessa maneira é adicionada com um sal Kat1Y.Nesse caso, Y representa um dos ânions mencionados acima, enquanto Kat'representa um cátion, o qual é preferentemente selecionado do grupo con-sistindo em prótons (H+), cátions de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, amônio, preferentemente prótons ou cátions de metal alcalino, demodo particularmente preferido, íons de Li+, Na+ e K+.

Por mol de composto da fórmula 5 utilizado, utilizam-se de acor-do com a invenção, preferentemente 1 mol, preferencialmente 1-1,5 mol,eventualmente também 2-5 mois do sal Kat1Y. Para o técnico é evidente, queé possível a utilização de menores quantidades de Kat1Y, mas que isso, en-tão, só pode levar a uma reação parcial do composto da fórmula 5.

A solução obtida é agitada até a inteira reação. Nesse caso, épossível trabalhar à temperatura ambiente (cerca de 23°C) ou eventualmen-te também a temperatura levemente elevada em uma faixa de 25-50°C. A-pós a inteira adição, parcialmente também já durante a adição, os compos-tos da fórmula 2 cristalizam da solução. Os produtos obtidos, caso necessá-rio, podem ser purificados através da recristalização em um dos solventesmencionados acima. Os cristais obtidos são isolados e secados no vácuo.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização decompostos da fórmula 2 como compostos de partida para a produção decompostos da fórmula 1. Um outro aspecto da presente invenção refere-se àutilização de compostos da fórmula 2 como compostos de partida para aprodução de compostos da fórmula 4. Um outro aspecto da presente inven-ção refere-se à utilização de compostos da fórmula 5 como compostos departida para a produção de compostos da fórmula 2. Um outro aspecto dapresente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 5 comocompostos de partida para a produção de compostos da fórmula 4.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processopara a produção de compostos da fórmula 1, caracterizado pelo fato de queum composto da fórmula 2 é utilizado como composto de partida para a pro-dução de compostos da fórmula 1. Um outro aspecto da presente invençãorefere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 4, carac-terizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 é utilizado como com-posto de partida para a produção de compostos da fórmula 4. Um outro as-pecto da presente invenção refere-se a um processo para a produção decompostos da fórmula 2, caracterizado pelo fato de que um composto dafórmula 5 é utilizado como composto de partida para a produção de compos-tos da fórmula 2. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a umprocesso para a produção de compostos da fórmula 4, caracterizado pelofato de que um composto da fórmula 5 é utilizado como composto de partidapara a produção de compostos da fórmula 4.

Os compostos da fórmula 4 têm significado central para o pro-cesso de acordo com a invenção. Em relação a isso, um outro aspecto dapresente invenção refere-se aos compostos da fórmula 4

<formula>formula see original document page 10</formula>

como tais, em que o grupo Y" pode ter os significados mencionados acima.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostosda fórmula 4 como compostos de partida para a produção de compostos dafórmula 1. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processopara a produção de compostos da fórmula 1, caracterizado pelo fato de queum composto da fórmula 4 é utilizado como composto de partida para a pro-dução de compostos da fórmula 1.

Os compostos da fórmula 4 são obtidos como intermediários, talcomo descrito acima no âmbito do processo para a produção de compostosda fórmula 1 de acordo com a invenção. No âmbito do processo para a pro-dução de compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, nesse caso,em uma forma de concretização preferida da invenção, o composto da fór-mula 4 não precisa ser isolado.

Os seguintes exemplos servem para a ilustração dos processosde síntese efetuados exemplarmente. Eles são entendidos apenas comopossíveis modos de procedimento representados exemplarmente, sem limi-tar a invenção ao seu teor.

Exemplo 1: Hexafluorofosfato de N-metiliescopínio

<formula>formula see original document page 11</formula>

Brometo de N-metilescopínio é dissolvido em água e adicionadocom uma quantidade equimolar ou quantidade molar excessiva de um hexa-fluorofosfato solúvel em água (sal de sódio ou potássio). (Ácido hexafluoro-fosfórico aquoso também leva à precipitação). O hexafluorofosfato de N-metilescopínio precipita/cristaliza como produto branco, insolúvel em água, éisolado, eventualmente lavado com metanol e depois secado a cerca de40°C na estufa de secagem.

Ponto de fusão: 265-267°C (fusão com descoloração);

RMN-H: em acetonitrila-d3 σ (ppm): 1,9 (dd, 2H), 2,55 (dd, 2H), 2,9 (s, 3H),3,29 (s, 3H), 3,95 (dd, 4H), 3,85 (s, 1H).

Exemplo 2: Brometo de tiotrópio

1,6 g (5 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio (exemplo1) e 2,0 g (7,8 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólico são fervidosem 50 ml de acetona e na presença de 10 g de peneira molecular 4A, por50-70 horas ao refluxo. A mistura de reação é filtrada, o filtrado é adicionadocom uma solução de 0,3 g de LiBr em 10 ml de acetona. O brometo de N-metilescopínio cristalizado ainda não reagido é separado por filtração. Apósa adição de mais 0,6 g de LiBr (dissolvido em acetona), o brometo de tiotró-pio precipita em um rendimento isolado de 30 % (em relação ao compostoutilizado conforme o exemplo 1).

Exemplo 3: Hexafluorofosfato de tiotrópio

Hexafluorofosfato de tiotrópio não é isolado no âmbito da reaçãoconforme o exemplo 2, mas sim, é reagido diretamente para formar o brome-to de tiotrópio. Para as finalidades de caracterização do hexafluorofosfato detiotrópio, esse foi especificamente produzido e isolado. Nesse caso, foramobtidos os seguintes dados característicos. Ponto de fusão: 233-236°C (fu-sões com descoloração).

RMN-H; em acetona-d6: σ (ppm): 2,08 (dd, 2H), 2,23 (dd, 2H), 3,32 (s, 3H),3,50 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 6,25 (s), 7,02 (m, 2H),7,027,22 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), RMN-P: em acetona-d6: σ (ppm): -143,04,hepteto, J=4,37.

Exemplo 4: Brometo de tiotrópio

31,5 g (100 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio (e-xemplo 1) e 25,4 g (100 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólicosão fervidos ao refluxo em 40 ml de acetona e na presença de 40 g de pe-neira molecular 4A, pó (FIuka) e DMAP (4,4-dimetilaminopiridina) por 24 ho-ras. (A peneira molecular foi trocada após 3 horas na mesma quantidade). Amistura de reação é filtrada, lavada com 200 ml de acetona, o filtrado é adi-cionado passo a passo com uma solução de 9,6 g de LiBr (110 mmols) em110 ml de acetona. O brometo de N-metilescopínio cristalizado ainda nãoreagido é separado por filtração. (Precipitação fracionada). As frações decristais foram filtradas e secadas. A composição das frações foi determinadapor cromatografia de camada fina. O brometo de tiotrópio.........................emum rendimento isolado de 16,6 g (35 %) (em relação ao composto utilizadoconforme o exemplo 1). Pureza HPLC > 99 %. Pureza DC: não se reconhe-cem impurezas.

Exemplo 5: Brometo de tiotrópio

1,6 g (5 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio (exemplo1) e 1,25 g (5 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólico são agitadosem 50 ml de acetona e na presença de 2 g de peneira molecular 4A, pó(FIuka) e 6 mg de terc-butilato de potássio, a O0C por 4 horas. A mistura dereação é filtrada, lavada com 20 ml de acetona, o filtrado é adicionado poucoa pouco com uma solução de 0,7 g de LiBr (13 mmols) em 11 ml de acetona.O cristalizado ainda não reagido è separado por filtração. (Precipitação fra-cionada). As frações cristalinas foram filtradas e secadas. A composição dasfrações foi determinada por cromatografia de camada fina. As frações debrometo de tiotrópio foram aspiradas, lavadas com acetona, recristalizadasem água, lavadas com acetona e secadas. Dessa maneira, foram isolados1,2 g (48 % de rendimento em relação ao composto utilizado conforme oexemplo 1) de brometo de tiotrópio. Pureza HPLC: 99,8 %, DC: não há impu-rezas visíveis.

Exemplo 6: Brometo de tiotrópio

31,5 g (0,1 mol) de hexafIuorofosfato de metilescopínio (exemplo1) e 30,5 g (0,10 mol) de éster metílico de ácido 2,2'-ditienilglicólico são dis-solvidos e 400 ml de acetona e na presença de 90 g de zeólito do tipo 4A(Nai2AI12Sii2048 x η H2O) e 0,2 g (1 mmol) de terc-butilato de potássio sãoagitados por um espaço de tempo de 20-24 horas a O0C. A mistura de rea-ção é filtrada, o filtrado adicionado com uma solução de 8,7 g de LiBr (8,7 g0,10 mol em 100 ml de acetona). O produto cristalizado nesse caso é sepa-rado por filtração, lavado com acetona e depois secado. Obtêm-se 41,4 g(87,7 %) de rendimento, com um grau de reação de 90 %.

Exemplo 7: Tetrafenilborato de N-metilescopínio

20 g (80 mmols) de brometo de metilescopínio são dissolvidosem 500 ml de metanol. São acrescentados dosadamente 27,38 (80 mmols)de tetrafenilborato de sódio, dissolvidos em 150 ml de metanol. A suspensãoformada é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente e filtrada. Os cris-tais separados são lavados com 50 ml de metanol e secados.

Rendimento: 39,1 g (91,73 % de rendimento); ponto de fusão: 261°C.

Exemplo 8: Tetrafenilborato de tiotrópio

0,245 g (0,5 mmol) de tetrafenilborato de metilescopínio (exem-plo 7) e 0,154 g (0,6 mmol) de éster metílico de ácido 2,2-ditienilglicólico sãodissolvidos em 25 ml de acetona e na presença de 1,0 g de zeólito do tipo4A (Nai2Ali2Sii2048 x η H2O) e 5 mg de terc-butilato de potássio são agita-dos por um espaço de tempo de 20-30 horas a O0C. Conforme a HPLC, 79% do éster metílico de ácido 2,2-ditienilglicólico reagido está transformadoem tetrafenilborato de tiotrópio após 26 horas, (rendimento não isolado: 43As reações mencionadas exemplarmente são efetuadas prati-camente sem formação de produtos secundários. Caso as reações sejameventualmente efetuadas sem a reação integral dos materiais de partida, obrometo de N-metilescopínio isolado no primeiro estágio de elaboração podeser reconduzido, portanto, com a reação conforme o exemplo 1 e com isso,o rendimento total pode aumentar significativamente no âmbito de um pro-cesso de preparação.

Claims

1. Processo para a produção de sais de tiotrópio da fórmula 1 <formula>formula see original document page 15</formula> em queX" pode representar um ânion carregado negativamente,caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 <formula>formula see original document page 15</formula> em queY" pode representar um ânion lipofílico carregado negativamenteuma vez diferente de X", preferentemente um ânion selecionado do grupoconsistindo em hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacari-nato, de modo particularmente preferido, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato,é reagido em um estágio com um composto da fórmula 3 <formula>formula see original document page 15</formula> em queR representa um radical selecionado do grupo consistindo emmetóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimída, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi, 2-alilóxi, -S-metila, -S-etila e -S-fenila,em um solvente apropriado com adição de uma base apropriada para formarum composto da fórmula 4<formula>formula see original document page 16</formula>em que o grupo Y" pode ter os significados mencionados acima e o compos-to da fórmula 4 é transformado sem isolamento através da reação com umsal Kat+X", em que Kat+ representa um cátion selecionado do grupo consis-tindo em Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ e cátions orgânicos com N quaternário (porexemplo, Ν,Ν-dialquilimidazólio, tetraalquilamônio) e X" pode ter os significa-dos mencionados acima, para o composto da fórmula 1.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em queX" pode representar um ânion carregado negativamente selecionado do gru-po consistindo em cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e trifluormetanossulfonato, preferentemente cloreto, bro-meto ou metanossulfonato, de modo particularmente preferido, brometo.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a re-ação é efetuada com um composto da fórmula 3j na qualR pode ser um radical selecionado do grupo consistindo em metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida,fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi e 2-alilóxi.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que areação é efetuada com um composto da fórmula 2, na qualY" pode ser um ânion carregado negativamente selecionado do grupo con-sistindo em hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacarinato.

5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 4, ca-racterizado pelo fato de que a reação definitiva do composto da fórmula 4para formar o composto da fórmula 1 é efetuada com auxílio de um sal KatX,em que Kat+ é selecionado do grupo consistindo em Li+, Na+, Mg2+, Ca2+,cátions orgânicos com N quaternário (por exemplo, N,N-dialquilimidazólio,tetraalquilamônio) e em que X" pode ter os significados mencionados acima.

6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, ca-racterizado pelo fato de que a reação do composto da fórmula 2 com 3 éativada mediante adição de um catalisador.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o catalisador é selecionado do grupo consistindo em zeólitos,alcoolatos, Iipases e aminas terciárias.

8. Compostos da fórmula 2 <formula>formula see original document page 17</formula> em queY" é um ânion lipofílico carregado negativamente uma vez, preferentementeum ânion selecionado do grupo consistindo em hexafIuorofosfato, tetrafluo-roborato, tetrafenilborato e sacarinato.

9. Utilização de compostos da fórmula 2 como definidos na rei-vindicação 8, como compostos de partida para a produção de compostos dafórmula 1.

10. Processo para a produção de compostos da fórmula 1, ca-racterizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 como definido nareivindicação 8, é utilizado como composto de partida para a produção decompostos da fórmula 1.

11. Compostos da fórmula 4em queY" é um ânion lipofílico carregado negativamente uma vez, preferentementeum ânion selecionado do grupo consistindo em hexafIuorofosfato, tetrafluo-roborato, tetrafenilborato e sacarinato.

12. Utilização de compostos da fórmula 4 como definidos na rei-vindicação 11, como compostos de partida para a produção de compostosda fórmula 1.

13. Processo para a produção de compostos da fórmula 1, ca-racterizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 como definido nareivindicação 11 é utilizado como composto de partida para a produção decompostos da fórmula 1.