BRPI0614062B1 - processo para preparar brometo de tiotrópio, composto de partida ou intermediário e seus usos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE SAIS DE TIOTRÓPIO. A invenção refere-se a um novo processo para a produção de sais de tiotrópio da fórmula geral (1), em que X pode ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo processo para aprodução de sais de tiotrópio da fórmula geral 1
[002] na qual X- pode ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo.
[003] Anti col inérgi cos podem ser utilizados de maneiraterapeuticamente eficaz em inúmeras doenças. Aqui destacam-se, por exemplo, a terapia de asma ou COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica). Para a terapia dessas doenças, a WO 02/03289 propõe, por exemplo, anticolinérgicos, que apresentam uma estrutura básica de escopina, tropenol ou também tropina. Além disso, no estado da técnica, especialmente o brometo de tiotrópio é publicado como sendo um anticolinérgico altamente potente. O brometo de tiotrópio é conhecido, por exemplo, da EP 418.716 A1.
[004] Ao lado dos processos de síntese para a produção de ésteres de escopina publicado no estado da técnica mencionado acima, especialmente na WO 03/057694 é publicado um processo para a produção de ésteres da escopina.
[005] O objetivo da presente invenção é pôr um processo de síntese técnico aperfeiçoado à disposição, o qual possibilita um acesso sintético mais simples para os compostos da fórmula geral 1.em um modo e maneira aperfeiçoado em relação ao estado da técnica.
[006] A presente invenção refere-se a um processo para a produção de sais de tiotrópio da fórmula 1
em que
[007] X‘ pode representar um ânion carregado negativamente, preferentemente um ânion selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenossulfonato e trifluormetanossulfonato,
[008] caracterizado pelo fato, de que um composto da fórmula 2
[009] em que Y' pde significa
[0010] um ânion lipofílico carregado negativamente uma vez, preferente mente um ânion selecionado do grupo consistindo em hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacarinato, de modo particularmente preferido, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato,
[0011] é reagido em um estágio com um composto da fórmula 3
em que
[0012] R representa um radical selecionado do grupo consistindoem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi,pentafluorofenilóxi, vinilóxi, 2-alilóxi, -S-metila, -S-etila e -S-fenila,
[0013] em um solvente apropriado com adição de uma baseapropriada para formar um composto da fórmula 4
[0014] em que o grupo Y' pode ter o significado mencionado acima e o composto da for mencionado acima e o composto da fórmula 4, sem isolamento mediante reação com um sal Cat+X‘, em que Cat+ representa um cátion selecionado do grupo consistindo em Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, cátions orgânicos com N quaternário (por exemplo, N,N-dialquilimidazólio, tetraalquilamônio) e X’ pode ter os significados mencionados acima, é convertido para o composto da fórmula 1..
[0015] De modo preferido, a presente invenção refere-se a um processo para a produção de sais de tiotrópio da fórmula 1, em que
[0016] X' pode representar um ânion carregado negativamente selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e trifluormetanossulfonato, preferentemente cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato outrifluormetanossulfonato, de modo particularmente preferido, cloreto, brometo ou metanossulfonato, de modo particularmente preferido, brometo.
[0017] Um processo particularmente preferido de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato, de que a reação é efetuada com um composto da fórmula 3, na qual
[0018] R representa um radical selecionado do grupo consistindo em metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N- succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi e 2-alilóxi.
[0019] Um processo particularmente preferido de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato, de que a reação é efetuada com um composto da fórmula 3, na qual
[0020] R representa um radical selecionado do grupo consistindo em metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, isopropenilóxi, butóxi, O-N- succinimida, O-N-ftalimida, fenilóxi, nitrofenilóxi, fluorofenilóxi, pentafluorofenilóxi, vinilóxi e 2-alilóxi, preferentemente selecionados de metóxi, etóxi, propóxi e butóxi, de modo particularmente preferido, metóxi ou etóxi.
[0021] Um processo particularmente preferido de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato, de que a reação é efetuada com um composto da fórmula 2, na qual
[0022] Y' é um ânion carregado negativamente selecionado do grupo consistindo em hexafluorofosfato, tetrafluoroborato e tetrafenilborato, preferentemente hexafluorofosfato.
[0023] Um processo particularmente preferido de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato, de que a reação definitiva do composto da fórmula 4 para o composto da fórmula 1, é efetuada com auxílio de um sal CatX, no qual Cat+ é selecionado do grupo consistindo em Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, cátions orgânicos com Nquaternário (por exemplo, N,N-dialquilimidazólio, tetraalquilamônio) e X' pode ter os significados mencionados acima.
[0024] Como grupos alquila bem como grupos alquila, os quais são componente de outros radicais, designam-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São mencionados, por exemplo: metila, etila, propila, butila. Conquanto não seja mencionado de outro modo, as designações propila, butila mencionadas acima, abrangem todas as formas isoméricas possíveis. Por exemplo, a designação propila abrange os dois radicais isômeros n-propila e iso-propila, a designação butila, n-butila, iso-butila, sec- butila e terc-butila.
[0025] Como grupos alcóxi ou alquilóxi designam-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São mencionados, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Conquanto que não seja mencionado de outro modo, as designações mencionadas acima abrangem todas as formas isoméricas possíveis.
[0026] As Designações fenil-metila e fenil-NO2 representam anéis fenila, que são substituídos por metila ou NO2. Nesse caso, são abrangidos todos os possíveis isômeros (orto, meta ou para), sendo que a substituição para ou meta assume significado particular.
[0027] Como grupos cicloalquila designam-se radicais cicloalquila com 3-6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[0028] Por ânions lipofílicos entendem-se nesse caso, de acordo com a invenção, aqueles ânions, cujos sais de sódio ou potássio apresentam uma solubilidade em solventes orgânicos polares, tal como metanol ou acetona, de > 1 % em peso.
[0029] O processo de acordo com a invenção, destaca-se especialmente pelo fato, de que com base na solubilidade dos compostos de partida da fórmula 2 e dos intermediários da fórmula 4,este pode ser efetuado em solventes relativamente apoiares. Isso permite uma reação com condições bastante cuidadosas, que, em comparação com as reações em solventes apróticos altamente polares no caso dos sais de tiotrópio sensíveis, tem como conseqüência menos reações secundárias e, com isso, continuamente, um rendimento mais elevado. A reação dos compostos da fórmula 2 com os compostos da fórmula 3 é preferentemente efetuada em um solvente orgânico aprótico, preferentemente em um solvente orgânico fracamente polar. Como solventes tomam-se em consideração de modo particularmente preferido de acordo com a invenção, a acetona, piridina, acetonitrila e metiletilcetona, aplicando-se preferentemente a acetona, acetonitrila e piridina. De modo particularmente preferido, a reação é efetuada em um solvente selecionado do grupo consistindo em acetona e acetonitrila, sendo que de acordo com a invenção, prefere-se particularmente a utilização de acetona.
[0030] Eventualmente pode ser conveniente, ativar a reação do composto da fórmula 2 com 3 através da adição de um catalisador. Ativação particularmente cuidadosa é possível de acordo com a invenção, através de catalisadores, que são selecionados do grupo consistindo em zeólitos, lipases, aminas terciárias, tais como, por exemplo, N,N-dialquilamino-piridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e diisopropiletilamina e alcoolatos, tais como, por exemplo, sendo que a utilização de zeólitos e especialmente de zeólitos e terc- butilato de potássio é particularmente preferida de acordo com a invenção. Zeólitos particularmente preferidos são peneiras moleculares, que são selecionadas do grupo das peneiras moleculares com caráter básico, consistindo em alumossilicatos contendo sódio ou potássio, preferentemente peneiras moleculares com a fórmula de soma Nai2[(AIO2)i2(SiO2)i2] x H2O, sendo que a utilização de peneira molecular do tipo 4A (representa tamanho do poro de 4 Angstrom) éparticularmente preferida de acordo com a invenção.
[0031] A reação de 2 com 3 para formar composto da fórmula 4, independente do tipo de catalisador, pode ser efetuada a temperatura elevada. Preferencialmente, a reação é efetuada a uma temperatura de 30°C, de modo particularmente preferido, em uma faixa de 0 até 30°C.
[0032] Os compostos da fórmula 3 podem ser obtidos por processos conhecidos no estado da técnica. Nesse caso, por exemplo, fica aqui feita a referência ao WO 03/057694, na qual, neste ponto, com referência ao mesmo, é feita referência ao inteiro teor.
[0033] Os compostos da fórmula 2 têm significado central para o processo de acordo com a invenção. Em relação a isso, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 2
[0034] como tais, em que
[0035] Y' representa um ânion lipofílico carregado negativamenteuma vez, preferentemente um ânion selecionado do grupo consistindoem hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e sacarinato,de modo particularmente preferido, hexafluorofosfato outetrafenilborato.
[0036] Para a produção dos compostos da fórmula 2 pode seproceder da seguinte maneira. Para esse fim, preferentemente um salde escopina da fórmula 5.
[0037] em que Z representa um ânion carregado negativamente diferente de Y-, é dissolvido em um solvente apropriado, preferentemente em um solvente polar, de modo particularmente preferido, em um solvente selecionado do grupo consistindo em água, metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Como solventes, preferem- se de acordo com a invenção água e metanol, em que a água assume um excelente significado de acordo com a invenção.
[0038] De modo particularmente preferido, utilizam-se como composto de partida para a produção do composto da fórmula 2, aqueles compostos da fórmula 5, nos quais
[0039] Z' representa um ânion carregado negativamente, preferentemente um ânion selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato.
[0040] Além disso, como composto de partida para a produção do composto da fórmula 2, utilizam-se preferentemente aqueles compostos da fórmula 5, nos quais
[0041] Z representa um ânion carregado negativamente selecionado do grupo consistindo em cloreto, brometo, 4- toluenossulfonato e metanossulfonato, preferentemente brometo.
[0042] A solução obtida dessa maneira é adicionada com um sal Cat'Y. Nesse caso, Y representa um dos ânions mencionados acima, enquanto Cat'representa um cátion, o qual é preferentemente selecionado do grupo consistindo em prótons (H+), cátions de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, amónio, preferentemente prótons ou cátions de metal alcalino, de modo particularmente preferido, íons de Li+, Na+ e K+.
[0043] Por mol de composto da fórmula 5 utilizado, utilizam-se de acordo com a invenção, preferentemente 1 mol, preferencial mente 1-1,5 mol, eventualmente também 2-5 mols do sal Cat'Y. Para o técnico é evidente, que é possível a utilização de menores quantidades de Cat'Y, mas que isso, então, só pode levar a uma reação parcial do composto da fórmula 5.
[0044] A solução obtida é agitada até a inteira reação. Nesse caso, é possível trabalhar à temperatura ambiente (cerca de 23°C) ou eventualmente também a temperatura levemente elevada em uma faixa de 25-50°C. Após a inteira adição, parcialmente também já durante a adição, os compostos da fórmula 2 cristalizam da solução. Os produtos obtidos, caso necessário, podem ser purificados através da recristalização em um dos solventes mencionados acima. Os cristais obtidos são isolados e secados no vácuo.
[0045] Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 2 como compostos de partida para a produção de compostos da fórmula 1- Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 2 como compostos de partida para a produção de compostos da fórmula 4. Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 5 como compostos de partida para a produção de compostos da fórmula 2. Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 5 como compostos de partida para a produção de compostos da fórmula 4.
[0046] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 1, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 é utilizado como composto de partida para a produção de compostos da fórmula 1. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 4, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 2 é utilizado como composto de partida para a produção de compostos da fórmula 4. Um outro aspecto da presenteinvenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 2, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 5 é utilizado como composto de partida para a produção de compostos da fórmula 2. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 4, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 5 é utilizado como composto de partida para a produção de compostos da fórmula 4.
[0047] Os compostos da fórmula 4 têm significado central para o processo de acordo com a invenção. Em relação a isso, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula 4
[0048] como tais, em que o grupo Y‘ pode ter os significados mencionados acima. Um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula 4 como compostos de partida para a produção de compostos da fórmula 1. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos da fórmula 1, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula 4 é utilizado como composto de partida para a produção de compostos da fórmula 1.
[0049] Os compostos da fórmula 4 são obtidos como intermediários, tal como descrito acima no âmbito do processo para a produção de compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção. No âmbito do processo para a produção de compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, nesse caso, em uma forma de concretização preferida da invenção, o composto da fórmula 4 não precisa serisolado.
[0050] Os seguintes exemplos servem para a ilustração dos processos de síntese efetuados exemplarmente. Eles são entendidos apenas como possíveis modos de procedimento representados exemplarmente, sem limitar a invenção ao seu teor. Exemplo 1: Hexafluorofosfato de N-metiliescopínio
[0051] Brometo de N-metilescopínio é dissolvido em água e adicionado com uma quantidade equimolar ou quantidade molar excessiva de um hexafluorofosfato solúvel em água (sal de sódio ou potássio). (Ácido hexafluorofosfórico aquoso também leva à precipitação). O hexafluorofosfato de N-metilescopínio precipita/cristaliza como produto branco, insolúvel em água, é isolado, eventualmente lavado com metanol e depois secado a cerca de 40°C na estufa de secagem.
[0052] Ponto de fusão: 265-267°C (fusão com descoloração);
[0053] RMN-H: em acetonitrila-d3 σ (ppm): 1,9 (dd, 2H), 2,55 (dd, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,95 (dd, 4H), 3,85 (s, 1H).
[0054] 1,6 g (5 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio(exemplo 1) e 2,0 g (7,8 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólico são fervidos em 50 ml de acetona e na presença de 10 g de peneira molecular 4A, por 50-70 horas ao refluxo. A mistura de reação é filtrada, o filtrado é adicionado com uma solução de 0,3 g de LiBr em 10 ml de acetona. O brometo de N-metilescopínio cristalizado ainda não reagido é separado por filtração. Após a adição de mais 0,6 g de LiBr (dissolvido em acetona), o brometo de tiotrópio precipita em um rendimento isolado de 30 % (em relação ao composto utilizado conforme o exemplo 1).
[0055] Hexafluorofosfato de tiotrópio não é isolado no âmbito da reação conforme o exemplo 2, mas sim, é reagido diretamente para formar o brometo de tiotrópio. Para as finalidades de caracterização do hexafluorofosfato de tiotrópio, esse foi especificamente produzido e isolado. Nesse caso, foram obtidos os seguintes dados característicos. Ponto de fusão: 233-236°C (fusões com descoloração).
[0056] RMN-H; em acetona-d6: o (ppm): 2,08 (dd, 2H), 2,23 (dd, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 6,25 (s), 7,02 (m, 2H), 7,027,22 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), RMN-P: em acetona-d6: σ (ppm): -143,04, hepteto, J=4,37.
[0057] 31,5 g (100 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio(exemplo 1) e 25,4 g (100 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólico são fervidos ao refluxo em 40 ml de acetona e na presença de 40 g de peneira molecular 4A, pó (Fluka) e DMAP (4,4- dimetilaminopiridina) por 24 horas. (A peneira molecular foi trocada após 3 horas na mesma quantidade). A mistura de reação é filtrada, lavada com 200 ml de acetona, o filtrado é adicionado passo a passo com uma solução de 9,6 g de LiBr (110 mmols) em 110 ml de acetona. O brometo de N-metilescopínio cristalizado ainda não reagido é separado por filtração. (Precipitação fracionada). As frações de cristais foram filtradas e secadas. A composição das frações foi determinada por cromatografia de camada fina. O brometo de tiotrópio em um rendimento isolado de 16,6 g (35 %) (em relação ao composto utilizado conforme o exemplo 1). Pureza HPLC > 99 %. Pureza DC: não se reconhecem impurezas.
[0058] 1,6 g (5 mmols) de hexafluorofosfato de metilescopínio(exemplo 1) e 1,25 g (5 mmols) de éster metílico de ácido ditienilglicólico são agitados em 50 ml de acetona e na presença de 2 g de peneira molecular 4A, pó (Fluka) e 6 mg de terc-butilato de potássio, a 0°C por 4 horas. A mistura de reação é filtrada, lavada com 20 ml de acetona, o filtrado é adicionado pouco a pouco com uma solução de 0,7 g de LiBr (13 mmols) em 11 ml de acetona. O cristalizado ainda não reagido é separado por filtração. (Precipitação fracionada). As frações cristalinas foram filtradas e secadas. A composição das frações foi determinada por cromatografia de camada fina. As frações de brometo de tiotrópio foram aspiradas, lavadas com acetona, recristalizadas em água, lavadas com acetona e secadas. Dessa maneira, foram isolados 1,2 g (48 % de rendimento em relação ao composto utilizado conforme o exemplo 1) de brometo de tiotrópio. Pureza HPLC: 99,8 %, DC: não há impurezas visíveis.
[0059] 31,5 g (0,1 mol) de hexafluorofosfato de metilescopínio(exemplo 1) e 30,5 g (0,10 mol) de éster metílico de ácido 2,2'- ditienilglicólico são dissolvidos e 400 ml de acetona e na presença de 90 g de zeólito do tipo 4A (Nai2Ali2Sii2θ4β x n H2O) e 0,2 g (1 mmol) de terc-butilato de potássio são agitados por um espaço de tempo de 20-24 horas a 0°C. A mistura de reação é filtrada, o filtrado adicionado com uma solução de 8,7 g de LiBr (8,7 g 0,10 mol em 100 ml de acetona). O produto cristalizado nesse caso é separado por filtração, lavado com acetona e depois secado. Obtêm-se 41,4 g (87,7 %) de rendimento, com um grau de reação de 90 %.
[0060] 20 g (80 mmols) de brometo de metilescopínio sãodissolvidos em 500 ml de metanol. São acrescentados dosadamente27,38 (80 mmols) de tetrafeniIborato de sódio, dissolvidos em 150 ml de metanol. A suspensão formada é agitada por 10 minutos à temperatura ambiente e filtrada. Os cristais separados são lavados com 50 ml de metanol e secados.
[0061] Rendimento: 39,1 g (91,73 % de rendimento); ponto de fusão: 261 °C.
[0062] 0,245 g (0,5 mmol) de tetrafenilborato de metilescopínio(exemplo 7) e 0,154 g (0,6 mmol) de éster metílico de ácido 2,2- ditienilglicólico são dissolvidos em 25 ml de acetona e na presença de 1,0 g de zeólito do tipo 4A (Nai2Ali2Sii2θ4β x n H2O) e 5 mg de terc- butilato de potássio são agitados por um espaço de tempo de 20-30 horas a 0°C. Conforme a HPLC, 79 % do éster metílico de ácido 2,2- ditienilglicólico reagido está transformado em tetrafenilborato de tiotrópio após 26 horas, (rendimento não isolado: 43 %).
[0063] As reações mencionadas exemplarmente são efetuadas praticamente sem formação de produtos secundários. Caso as reações sejam eventualmente efetuadas sem a reação integral dos materiais de partida, o brometo de N-metilescopínio isolado no primeiro estágio de elaboração pode ser reconduzido, portanto, com a reação conforme o exemplo 1 e com isso, o rendimento total pode aumentar significativamente no âmbito de um processo de preparação.
Claims (7)
1. Processo para preparar brometo de tiotrópio, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) reagir em um único estágio hexafluorofosfato de metilescopínio com ditienilglicolato de metila em acetona na presença de um catalisador selecionado a partir do grupo consistindo em zeólito do tipo 4A (Nai2Ali2Sii2θ48 x nH2O).; e(b) converter o composto obtido na etapa (a) sem isolamento em brometo de tiotrópio através da reação do composto obtido na etapa (a) com um sal Li Br.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 2
em que Y’ é hexafluorofosfato.
3. Uso de um composto como definido na reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser como composto de partida para aprodução de um composto como definido na reivindicação 1.
4. Processo para produzir um composto como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa deutilizar um composto como definido na reivindicação 2 como compostode partida.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula 4
em que Y' é hexafluorofosfato.
6. Uso de um composto como definido na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser como compostos de partida para a produção de um composto como definido na reivindicação 1.
7. Processo para produzir um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de utilizar de um composto como definido na reivindicação 5 como composto de partida.
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