BRPI0614542A2 - novos derivados de benzotiazolona - Google Patents

Abstract

NOVOS DERIVADOS DE BENZOTIAZOLONA. A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I): onde e, R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R7a,R7b,A,D, me e n são como definido no relatório descritivo, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e o uso de tais compostos em terapias.

Description

"NOVOS DERIVADOS DE BENZOTIAZOLONA"

A presente invenção refere-se a derivados de benzotiazolona, a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao uso dos mesmos em terapias.

Os adrenoceptores constituem um grupo de receptores acoplados à proteína G, divididos em duas subfamílias principais, α e β. Essas subfamilias são ainda divididas em subtipos, dos quais a subfamilia β possui pelo menos três elementos: βΐ, β2 e β3. Os adrenoceptores β2 (daqui em diante referidos como receptores β2) são expressos principalmente nas células do músculo liso.

0 agonismo do receptor β2 no músculo liso das vias aéreas produz relaxamento e, portanto, broncodilatação. Através desse mecanismo, os agonistas de β2 atuam como antagonistas funcionais para todas as substâncias broncoconstritoras, tal como, a histamina de ocorrência natural e a aceticolina, assim como, as substâncias experimentais metacolina e carbacol. Os agonistas de β2 são amplamente utilizados no tratamento das vias aéreas, incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e isso tem sido intensamente analisado na literatura e incorporado em diretrizes nacionais para o tratamento dessas doenças (British Guideline on the Management de Asthma, Diretriz da NICE No. 12, sobre o tratamento de COPD).

Os agonistas de β2 são classificados como de curta ação ou de longa ação. Os agonistas de β2 de curta ação (SABAs), como ο salbutamo1, possuem uma duração de ação de 2-4 horas. Eles são adequados para medicação de socorro durante um período de broncoconstrição aguda, mas não são adequados para medicação contínua, pelo fato de que o efeito benéfico dessas drogas se desfaz durante a noite. Os agonistas de β2 de longa ação (LABAs), presentemente, apresentam uma duração de cerca de 12 horass e são administrados duas vezes ao dia para proporcionar uma contínua broncodilatação. Eles são particularmente efetivos quando administrados em mistura com corticosteróides inalados. Esse benefício não é observado quando os corticosteróides inalados são combinados com os SABAs (Kips e Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,_164, 923- .932) . Os LABAs são recomendados como terapia aditiva a pacientes que já receberam corticosteróides inalados para asma, para reduzir o despertar noturno e reduzir a incidência de exacerbações da doença. Os corticosteróides e os LABAs são convenientemente co-administrados em um único inalador para melhorar a aceitação do paciente.

Existem alguns inconvenientes em relação aos LABAs existentes e existe uma necessidade para uma nova droga/fármaco nessa classe. 0 salmeterol, um LABA comumente usado, apresenta uma estreita margem de segurança e efeitos colaterais correlacionados ao agonismo sistêmico dos receptores β2 (tais como, tremores, hipocalemia, taquicardia e hipertensão) são comuns. 0 salmeterol também apresenta um longo início de ação, o que impede o seu uso na terapia de socorro e manutenção. Todos os LABAs atualmente existentes são administrados duas vezes ao dia e existe uma necessidade médica para terapias com doses de uma vez ao dia, de modo a melhorar o tratamento e a aceitação do paciente. Tais compostos para administração uma vez ao dia, co-administrados com corticosteróides se tornarão o principal suporte do tratamento da asma (Barnes, Nature Reviewsf 2004, 3, 831-844). As vantagens do tratamento broncodilatador de dose uma vez ao dia nos casos de COPD foi demonstrada com tiotrópio, um antagonista muscarinico não-seletivo (Koumis e Samuel, Clin. Ther. .2005, 27(4), 377-92). Entretanto, existe uma necessidade para um LABA de dose diária única para o tratamento de COPD, para evitar os efeitos colaterais de drogas anti- muscarinicas, tal como, o tiotrópio.

Os derivados de benzotiazolona possuindo a dupla de receptor β2 e propriedades de agonista do receptor de dopamina (D2), são conhecidos dos documentos de patentes WO .92/23385 e WO 97/10227.

Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I): em que:

-R1 representa hidrogênio;

-cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente, representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

- "e" é O ou 1;

-A representa CH2, C(O) ou S(O)2;

-D representa oxigênio, enxofre ou NR8;

-m é um inteiro de O a 3;

-η é um inteiro de O a 3;

- R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10;

-X e Z, cada qual independentemente, representa um grupo Ci-C6 alquileno, opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, amino (NH2), (di)-Ci-C6 alquilamino, (di)- Ci-C6 aIquilaminocarbonila, Ci-C6 aIquilcarbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) ou (di)-Ci-C6 alquilaminossulfonila;

-ρ e q, cada qual independentemente, representa O ou 1;

-Y representa uma ligação, oxigênio, enxofre, CH2, C(O) ou NR9; desde que quando ρ for O, Y não seja enxofre;

-R7a e R7b são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-R8 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-R9 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado, de 3 a 10 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S (0) rR15, -NR16S (0) 2R17, -C (O) NR18R19, -NHC(O)R20, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, Ci-C5 alquilcarbonila, Ci-C5 alcoxicarbonila ου um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila, -NR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 ou C1-C5 alcóxi;

-R16, R18, R19, R20, R21 e R23, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-R15,R17 e R22 , cada qual independentemente, representa Ci- C6 alquila;

-r é 0, 1 ou 2;

-R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de 5 a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por -NR24R25) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por -NR25R27) ,C1-C6 alcoxicarbonila,-NR28R29, C1-C6 alquilcarbonilamino, C1-C6 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 alquil-R34, ou feni Ia ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou -NR35R36);

-R24, R25, R26, R27, R28 e R29, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; -R30 representa hidrogênio, Ci-Cg alquila, fenil-Co-C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR31R32;

-qualquer de R31 e R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-Cg alquila, ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterociclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio;

-R33 representa hidrogênio, Ci-Cg alquila, fenil-C0-C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR37R38;

-R34 representa um anel saturado, contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membros;

-R35 e R36, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-Cg alquila; e

- qualquer de R37 e R38, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterociclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio; com a condição de que R6 não represente hidrogênio ou um grupo Ci-C6 alquila não-substituido; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

No contexto do presente relatório descritivo, a menos que indicado em contrário, todo o grupo substituinte de alquila ou uma porção de alquila em um grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos/porções de Ci-C6 alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n- pentila e n-hexila. De modo similar, um grupo alquileno pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos Ci-C 6 alquileno incluem metiIeno, etiIeno, n-propileno, n- butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2- metiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1-etiletileno, 2- etiletileno, 1-, 2- ou 3-metilpropileno e 1-, 2- ou 3- etilpropileno. As porções de alquila em um grupo substituinte di-Ci-C6 alquilamino, di-Ci-C6 alquilamino- carbonila ou di-Ci-C6 alquilaminossulfonila podem ser idênticas ou diferentes. Na definição de R10, o sistema de anel saturado ou insaturado de 3 a 10 membros e o sistema de anel monociclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros pode individualmente apresentar propriedades aliciclicas ou aromáticas. Um sistema de anel insaturado será parcial ou totalmente insaturado. Quando R31 e R32 {ou R37 e R38) juntos representarem um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, deverá ser entendido que o anel não irá conter mais que dois heteroátomos de anel: o átomo de anel de nitrogênio, ao qual R31 e R32 (ou R37 e R38) são fixados e, opcionalmente, um átomo de anel de nitrogênio ou oxigênio.

Os compostos da presente invenção são agonistas seletivos do receptor β2 e possuem propriedades que tornam os mesmos mais adequados para uma administração de dose diária única. Os compostos foram otimizados para apresentar uma apropriada duração em um modelo de traquéia de cobaia do tipo porquinho-da-india, em vitro, ou em um modelo de mamifero, tal como, uma cobaia atacada por histamina. Os compostos também apresentam vantaj osos tempos de meia-vida farmacociriéticos em sistemas de mamíferos. Em particular, os compostos da invenção são pelo menos 10 vezes mais potentes no receptor β 2, comparado aos receptores αϊ, βΐ ou (D 2) de dopamina. Os compostos são também notáveis por apresentarem um rápido inicio de ação, que é o intervalo de tempo entre a administração de um composto da invenção a um paciente e o alívio sintomático proporcionado pelo composto. 0 início da ação pode ser previsto em vitro, usando traquéia isolada de cobaia ou de ser humano.

Em um particular aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que:

-R1 representa hidrogênio;

-cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente, representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-"e" é 0 ou 1;

-A representa CH2, C(O) ou S(O)2;

-D representa oxigênio, enxofre ou NR8;

-m é um inteiro de 0 a 3;

- η é um inteiro de 0 a 3;

-R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10;

-Xe Z, cada qual independentemente, representa um grupo Ci-C6 alquileno, opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, trifluorometila, amino (NH2), (di)-Ci-C6 alquilamino, (di)-Ci-C6 aIquilaminocarbonila, Ci-C6 aIquilcarbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) ou (di) -Ci-C6 alquilaminossulfonila;

-ρ e q, cada qual independentemente, representa 0 ou 1; -Y representa uma ligação, oxigênio, enxofre, CH2, C(O) ou NR9;

-R7a e R7b são ambos hidrogênio;

-R8 representa hidrogênio ou Ci-Cg alquila;

-R9 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

-R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado, de 3 a 10 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S(O) rR15, -NR16S (0) SR17, -C (0) NR18R19, -NHC (0) R20, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila e um sistema de anel monociclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, trifluorometila, hidroxila, -NR21S(O)tR22, -NHC(O)R23 ou C1-C6 alcóxi;

-R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 e R23, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila;

- r, s e t, cada qual independentemente, representa 0, 1 ou .2;

-R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de β a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-Cg alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um grupo -NR24R25) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um grupo -NR26R27) , C1-C6 alcoxicarboniIa, -NR28R29f C1-C6 aIquilcarbonilamino, C1-C6 alquil- sulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C (O) NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 alquil-R34, ou fenila ou um anel heteroaromático de 5 a β membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluorometila, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou -NR35R36) ;

-R24, R25, R26, R27, R28 e R29, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila;

- R30 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, feniI-Co-C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR31R32; qualquer de R31 e R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio;

-R33 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, fen H-Co-C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR37R38;

- R34 representa um anel saturado, contendo nitrogênio, de 5 ou β membros;

-R35 e R36, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; e -qualquer de R37 e R38, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-Cg alquila, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio; com a condição de que R6 não represente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila não-substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro particular aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que:

-R1 representa hidrogênio;

-cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente, representam hidrogênio ou C1-C6 alquila;

- "e" é 0 ou 1;

-A representa CH2, C(O) ou S(O)2;

-D representa oxigênio, enxofre ou NR8;

-m é um inteiro de 0 a 3;

-η é um inteiro de 0 a 3;

- R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10;

-X e Z, cada qual independentemente, representa um grupo C1-C6 alquileno, opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, trifluorometila, amino (NH2) , (di)-C1-C6 alquilamino, (di)-C1-C6 alquilaminocarbonila, C1-C6 alquilcarbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) e (di) -C1-C6 alquilaminossulfonila;

-p e q, cada qual independentemente, representa 0 ou 1; - Y representa uma ligação, oxigênio, enxofre, CH2, C(O) OU NR9;

- R7a e R7b são ambos hidrogênio;

- R8 representa hidrogênio ou Ci-Ce alquila;

-R9 representa hidrogênio ou Ci-Cô alquila;

- R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado, de 3 a 10 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S (O) rR15, -NR16S (0) SR17, -C (0) NR18R19, -NHC (0) R20, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilcarbonila, C1-C6 alcoxicarbonila e um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de halogênio, trif luorometila, hidroxila, -NR21S (0) tR22, -NHC (0) R23 e C1-C6 alcóxi;

- R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 e R23, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; - r, s e t, cada qual independentemente, representa 0, 1 ou 2;

R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de 6 a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um grupo -NR24R25) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um grupo -NR26R27) , C1-C6 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C6 alquilcarbonilamino, C1-C6 alquilssulfonilamino, feniIssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 alquil-R34;

- R24, R25, R26, R27, R28 e R29, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila;

- R30 representa C1-C6 alquileno-NR31R32;

qualquer de R31 e R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio;

- R33 representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou fenila; e

- R34 representa um anel saturado, contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membros;

com a condição de que R6 não represente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila não-substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa modalidade da invenção, cada um de R2, R3, R4, R5 e, se presentes, R4' e R5', independentemente, representam hidrogênio ou C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila. Numa outra modalidade da invenção, R2 e R3 são ambos hidrogênio e R4 e R5 e, se presentes, R4' e R5' são, independentemente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.

Em outra moda1idade, cada um de R2, R3, R4, R5 e, se presentes, R4' e R5' representam hidrogênio.

Ainda em outra modalidade, "e" é 0.

Numa modalidade da invenção, A representa C(O).

Em outra modalidade da invenção, A representa CH2.

Em uma modalidade da invenção, D representa oxigênio.

Em uma modalidade da invenção, m é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, sendo, por exemplo, 1.

Em uma modalidade da invenção, η é um inteiro 0, 1, 2 ou 3, sendo, por exemplo, 1.

Em um adicional aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que X e Z, cada qual independentemente, representam um grupo C1-C6, ou C1- C4, ou C1-C2 alquileno, opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois ou três substituintes) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, amino, (di)-C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 aIquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, 25 dimetilamino ou dietilamino) , (di) -C1-C4, ou C1-C4, ou C1-C2 aIquilaminocarbonila (por exemplo, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila,dimetilaminocarbonila ou dietilaminocarbonila) , C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonilamino (por exemplo, metilcarbonilamino ou etilcarbonilamino), sulfonamido e (di)-Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 aIquilaminossulfonila (por exemplo, metilaminossulfonila, etilaminossulfonila, dimetilaminssulfonila ou dietilaminossulfonila).

Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é -X-Y-R10.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R6 é -X-Y-Z- R10.

Em uma modalidade, X representa um grupo Cx-Cs alquileno.

Em outra modalidade, Z representa um grupo C1-C2 alquileno.

Em uma modalidade da invenção, ρ é O e q é 1.

Em outra modalidade, ρ é 1 e q é 0.

Em ainda outra modalidade da invenção, ρ e q são ambos O ou 1.

Numa modalidade da invenção, Y representa uma ligação, oxigênio, CH2 ou NR9. Em um adicional aspecto da invenção, Y é NR9.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R7a e R7b representam, independentemente, hidrogênio, metila ou etila; por exemplo, R7a e R7b são ambos hidrogênio.

Em um adicional aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R8 representa hidrogênio ou C1-C6/ ou C1-C4, ou C1-C2 alquila. Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R9 representa hidrogênio ou C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila.

Em um adicional aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R9 é C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado de 3 a 10 membros (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros), opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, nenhum, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel), os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel não sendo substituído ou sendo substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S (0) rR15, -NR16S (0) 2R17, -C (0) NR18R19, -NHC (0) R20, C1-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila, Ci-Cô, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonila, C1-Ce, ou C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarboniIa e um sistema de anel monocíclico saturado ou in saturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, nenhum, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel), os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monociclico em si não sendo substituído ou sendo substituído por pelo menos um ou mais substituintes (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, -NR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 e C1-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alcóxi.

Exemplos de sistemas de anéis saturados ou insaturados de 3 a 10 membros incluem os anéis monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos), em que dois ou mais anéis são fundidos. Exemplos incluem um ou uma combinação de dois ou mais dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,biciclo- [2.2.1]heptila, ciclopentenila, cicloexenila, fenila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfoIiniIa, tiomorfolinila, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, naftila, benzofuranila, benzotienila, benzodioxolila, quinolinila, oxazolila, 2,3-diidrobenzofuranila, tetraigotairanila, pirazolila,pirazinila, tiazolidinila,indanila, tienila, isoxazolila, piridazinila, tiadiazolila, pirrolila, furanila, tiazolila, indolila, imidazolila, pirimidinila, benzimidazolila, triazolila, tetrazolila e piridinila. Em outro aspecto da invenção, um sistema de anel saturado ou ins aturado de 3 a 10 membros é piperidinila, piridinila ou fenila.

Exemplos de sistemas de anéis monocíclicos saturados ou insaturados de 4 a 7 membros incluem ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinila, pipera zinila, morfolinila, furanila, tienila, pirrolila, fenila, oxazolila,1,2,4-oxadiazolila,1,3, 4-oxadiazolila, isoxazolila,imidazolila, pirazolila,tiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e tetrazolila.

Numa modalidade da presente invenção, R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, nenhum, um ou dois heteroátomos de anel), os quais, quando presentes, são selecionados de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel não sendo substituído ou sendo substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S (0) rR15, -NR16S (0) 2R17,

C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi, C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquilcarbonila, C1-C6, ou C1-C4, ou C1- C2 alcoxicarbonila e um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 4, 5, β ou 7 membros, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, nenhum, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel), os quais, quando presentes, são selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si não sendo substituído ou sendo substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo) , trifluorometila, hidroxila, -NR21S (O)2R22, -NHC(O)R23 e Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alcóxi.

Em outra modalidade, R10 representa hidrogênio ou um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, nenhum, um ou dois heteroátomos de anel), os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel não sendo substituído ou sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S(O)rR15, -NR16S(O)2R17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1-C4 ou C1-C2 alquila, C1-C4 ou C1-C2 alcóxi, C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonila, C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarboniIa e um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 5 ou β membros, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos de anel (por exemplo, um ou dois heteroátomos de anel) , os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si não sendo substituído ou sendo substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, um ou dois substituintes) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, -NR21S(O)2R22, -NHC(O)R23 e C1-C4 ou C1-C2 alcóxi.

Numa adicional modalidade, R10 representa hidrogênio ou um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou β membros, compreendendo nenhum, um ou dois heteroátomos de anel, os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel não sendo substituído ou sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, carboxila, hidroxila, -S(O) rR15,

-NR16S(O)2R17, -C(O)NR18R19, -NHC(O)R20, C1-C4 ou C1-C2 alquila, C1-C4 ou C1-C2 alcóxi, C1-C4 ou C3.-C2 alquilcarbonila e C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila.

Em ainda outra modalidade, R10 representa hidrogênio ou um sistema de anel saturado ou insaturado de 5 ou β membros, compreendendo nenhum, um ou dois heteroátomos de anel, os quais, quando presentes, são independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel não sendo substituído ou sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de C1-C4 ou C1- C2 alcoxicarbonila.

Em ainda outra modalidade, R10 representa hidrogênio, fenila, piridinila ou um anel de piperidinila opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxicarbonila.

Em uma outra modalidade, R10 é hidrogênio.

Em ainda outra modalidade, R10 é fenila, piridinila, ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído por C1-C4 alcoxicarbonila.

Em ainda outro aspecto da invenção, R6 é (CH2)qR10a, onde q é 0, 1, 2 ou 3 (por exemplo, 2); R10a é fenila, piridila, NR9aR9b ou piperidinila (opcionalmente, N- substituída por C(0)0(C1-6 alquila)); e R9a e R9b são, independentemente, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila).

Numa adicional modalidade da invenção, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 e R23, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila.

Em ainda outra modalidade da invenção, R15, R16,

R17,R18 R19 R20 R21 R22 e R23, cada qual independentemente,

representam C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila; e R16, R18, R19, R20 , R22 e R23 podem também ser hidrogênio.

Em outra modalidade da invenção, R16, R18, R19, R207 R22 e R23 , cada qual independentemente, representam hidrogênio ou C1-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila.

Em ainda outra modalidade, R15, R17 e R22 representam, independentemente, C1-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila.

Numa adicional modalidade da invenção, R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de 5 a 14 membros (isto é, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros), o qual é opcionalmente substituído por nenhum, um ou mais (por exemplo, nenhum, um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C5 ou C1-C4 ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por nenhum, um ou dois, -NR24R25), C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2aIcoxi (opcionalmente substituído por nenhum, um ou mais, por exemplo, nenhum, um ou dois -NR26R27), C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C6 ou C1-C4 ou Ci-C2 alquilcarbonilamino, C1-C6 ou Ci-C4 ou C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6OU C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34, e fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros (cada um dos quais não sendo substituído ou sendo substituído por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro, substituintes independentemente selecionados de halogênio, tais como, flúor, cloro, bromo ou iodo, trifluorometila, hidroxila, Ci-Ce ou C1-C4 ou Ci-C2 alquila, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alcóxi e -NR35R36) .

Em outra modalidade da invenção, R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de β a 14 membros (isto é, β, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros), o qual é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um, por exemplo, um ou dois, -NR24R25), C1-C6 ou Ci-C4 ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um, por exemplo, um ou dois -NR26R27) , C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 ou C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34, e fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou β membros (cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, um, dois, três ou quatro, substituintes independentemente selecionados de halogênio, tais como, flúor, cloro, brorno ou iodo, trifluorometila, hidroxila, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquila, C1-C6 ou Ci-C4 ou C1-C2 alcóxi e -NR35R36).

Numa adicional modalidade da invenção, R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de 6 a 14 membros (isto é, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros), o qual é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um, por exemplo, um ou dois, -NR24R25) , C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um, por exemplo, um ou dois -NR26R27) , C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C6 ou C1-C4 ou C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33 e C0-C6 ou C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34.

Quando R7 representa um sistema de anel heteroaromático de 5 a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído, o sistema de anel compreende de 1 a 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Similarmente, se um substituinte em R7 representa um anel heteroaromático de 5 a 6 membros, o qual é opcionalmente substituído, o anel compreende de 1 a 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Quando R7 representa um sistema de anel heteroaromático de β a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído, o sistema de anel compreende de 1 a 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Similarmente, se um substituinte em R7 representa um anel heteroaromático de 5 a β membros, o qual é opcionalmente substituído, o anel compreende de 1 a 4 heteroá tomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Quando R7 representa um sistema de anel heteroaromático opcionalmente substituído, o sistema de anel compreende de 1 a 4 heteroá tomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Exemplos de sistemas de anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5 a 14 membros (6 a 14 membros) que podem ser usados podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos, em que os dois ou mais anéis são fundidos, incluindo um ou mais (em qualquer combinação) de fenila, naftila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1/3,5-triazinila, 1,2,4- triazinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, indenila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila,benzotiazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazoliniIa, quinoxalinila e dibenzofuranila. Sistemas de anéis preferidos incluem fenila e naftila. Exemplos de anéis heteroaromáticos de 5 a 6 membros incluem piridinila, triazolila e tetrazolila.

Numa modalidade da invenção, R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromát ico de 5 a 10 membros (por exemplo, de β a 10 membros), opcionalmente substituído por nenhum, um ou mais (por exemplo, nenhum, um ou dois) substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, Ci-C4, ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR24R25) , C1-C4, ou Ci-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR26R27), Ci-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C4ou C1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C4 ou

C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(0)NHR30, -SO2NHR33, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34, fenila e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.

Numa modalidade da invenção, R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático de 6 a 10 membros, opcionalmente substituído por nenhum, um ou mais (por exemplo, nenhum, um ou dois) substituintes independentemente ·selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C4 ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR24R25) , C1-C4 ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por (por exemplo, nenhum, um ou dois) -NR26R27), C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29,C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonilamino,C1-C4 ou C1-C2 alquil- sulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C (0) NHR30, -SO2NHR33, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34.

Numa outra modalidade, R7 representa um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, de 6 a 10 membros), opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C4, ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um, (por exemplo, um ou dois) -NR24R25) , C1-C4, ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um (por exemplo, um ou dois) -NR26R27) , C1-C4, ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C4 ou C1-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34, fenila e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros.

Em outra modalidade, R7 representa um sistema de anel aromático de β a 10 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C4 ou C1-C2 alquila (opcionalmente substituído por pelo menos um, (por exemplo, um ou dois) -NR24R25), C1-C4 ou C1-C2 alcóxi (opcionalmente substituído por pelo menos um (por exemplo, um ou dois) -NR26R27) , C1-C4 ou C1-C2 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C4 ou C1-C2 alquilcarbonilamino, C1-C4 ou Ci-C2 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(0)NHR30, -SO2NHR33, C0-C4 ou C0-C2 alquil-R34.

Numa outra modalidade, R7 representa um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, de β a 10 membros), opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) átomos de halogênio.

Numa outra modalidade, R7 é fenila ou naftiIa, opcionalmente substituído por halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo) , hidróxi, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CF3 ou OCF3.

Numa outra modalidade da invenção, R24, R25, R26, R27, R28 e R29, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-Ce, ou C1-C4, ou Ci-C2 alquila. Deverá ser entendido que se existir mais de um grupo -NR24R25, os grupos poderão ser idênticos ou diferentes entre si. Comentários similares se aplicam se existir mais de um grupo -NR26R27.

Numa adicional modalidade, R30 representa hidrogênio; Ci-C6, ou C1-C4, ou Ci-C2 alquila; fenil-Co-C6, ou C0-C4, ou Co-C2 alquila (por exemplo, fenila ou benzila) ; ou Ci-C6, Ci-C4, Ci-C2, C2-C6 ou C2-C4 alquileno-NR31R32 e tanto R31 como R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-Cg, ou C1-C4, ou Ci-C2 alqui la, ou R31 e R32 j untos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocí clico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

Numa outra modalidade, R30 representa hidrogênio; Ci-C6 ou Ci-C4 ou C1-C2 alquila; fenil-Co-C6, ou Co-C4, ou C0-C2 alquila (por exemplo, fenila ou benzila) ; ou C2-C6 ou C2-C4 aIquiIeno-NR31R32 e tanto R31 como R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6, ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados, formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

Em ainda outra modalidade, R30 representa hidrogênio; Ci-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquileno-NR31R32 e tanto R31 como R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6, ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados, formam um anel heterociclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

Numa adicional modalidade, R33 representa hidrogênio; Ci-C6/ ou Ci-C4, ou Ci-C2 alquila; fenil-C0-C6, ou Co-C4, ou C0-C2 alquila (por exemplo, fenila ou benzila); ou C2-C6 ou C2-C4 alquiIeno-NR37R38 e tanto R37 como R38, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6, ou Ci-C4, ou C1-C2 alquila, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados, formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio, tal como, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

Em outra modalidade, R33 representa hidrogênio; Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila ou fenila.

Numa outra modalidade, R34 representa um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio, por exemplo, um anel contendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel, tal como, hidantoina.

Em ainda outra modalidade, R35 e R36, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6, ou C1-C4, ou C1-C2 alquila.

Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) , em que:

- R1 é hidrogênio;

- "e" é 0 ou 1 (por exemplo 1);

- R2 e R3 representam hidrogênio ou metila {por exemplo R2 e R3 são ambos hidrogênio);

R4 e R5, e, quando presentes, R4' e R5' são todos hidrogênio;

- A é C(O) ; - D é 0;

- m é 1 ou 2 (por exemplo 1);

- η é 1; -R7a e R7b representam, independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila (por exemplo, metila) , (por exemplo, R7a e R7b são ambos hidrogênio);

-R7 é fenila ou naftila opcionalmente substituído por 5 halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), hidróxi, C1_4 alquila, C1-4 alcóxi, CF3 ou OCF3;

-R6 é (CH2)qR10a, onde q é 0, 1, 2 ou 3 (por exemplo 2); R10a é f enila, piridila, NR9aR9b ou piperidinila (opcionalmente N-substituído por C(0)0(Ci-6 alquila)); e R9a e R9b são, independentemente, C1-4 alquila (por exemplo metila ou etila); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Numa modalidade da invenção (sujeita à condição anteriormente definida): -R1 representa hidrogênio;

-"e" é 0 ou 1;

-cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5' representa hidrogênio;

-A representa C(O) ou CH2;

-D representa oxigênio; - m é 1;

-η é 1;

-R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10;

-X representa um grupo C1-C5 alquileno;

-Z representa um grupo C1-C2 alquileno;

- ρ e q, cada qual independentemente, representa 0 ou 1;

-Y representa uma ligação, oxigênio, CH2 ou NR9;

-R9 representa metila ou etila; - R10 representa hidrogênio, fenila, piridinila ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído por C4 alcoxicarboniIa; e

- R7 representa um sistema de anel aromático de 6 a 10 membros, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de

halogênio.

Numa modalidade da invenção (sujeita à condição anteriormente definida):

- R1 representa hidrogênio; - "e" é 0 ou 1;

- cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5' representa hidrogênio;

- A representa C(O);

- D representa oxigênio;

- m é 1; - η é 1;

- R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10;

- X representa um grupo Ci-C5 alquileno;

- Z representa um grupo C1-C2 alquileno;

- ρ e q, cada qual independentemente, representa 0 ou 1; -Y representa uma ligação, oxigênio, CH2 ou NR9;

- R9 representa metiIa ou etila;

- R10 representa hidrogênio, fenila, piridinila ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído por C4 alcoxicarbonila; e

- R7 representa um sistema de anel aromático de β a 10 membros, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.

Um exemplo de um composto da invenção inclui: tert-butil 4-({(2-{[2-{4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil]amino}metil)piperidino-l-carboxilato;

N- {2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino]-etil}-3-fenetilóxi-N-piperidin-4-ilmetil- propionamida;

N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-N- fenetil-3-fenetilóxi-propanamida;

W-benzil-N-[2- [2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil]-3-fenetilóxi-propanamida;

N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil)-propanamida;

N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-N-fenila-propanamida; - N-[2-(dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1- naftil)etóxi]propanamida;

N- (3-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etil]amino}propil)-3-(2-feniletóxi)-N-(2-feniletil)- propanamida;

N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-N-(5-fenetiloxipentil)-propanamida;

.3- [2 - (4-bromofenil) etóxi] -ΛΜ2 - [2- H-hidróxi^-oxo-SH- benzotiazol-?-!! )etilamino]etil]-N-fenetil-propanamida; - N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino]-etil}-3-fenetilóxi-N-piperidin-4-il-propanamida;

N- [2-(dietilamino)etil]-N-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2- feniletóxi)propanamida;

.4-hidróxi-7-[2-({2-[[3-(2-feniletóxi)propil]-2-fenil- etil)amino]etil}amino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H) -ona;

N- [2-(dimetilamino)etil]-N- (2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2- feniletóxi)propanamida;

N- [2- (dietilamino) etil] -A/- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2, 3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-{2-[2- (trifluorometil)fenil]etóxi}propanamida; - 3- [2-(3-clorofenil)etóxi]-N-[2-(dietilamino)etil]-N- (2- { [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7- il)etil]amino}etil)propanamida;

N- [2-(dietilamino)etil]-N- (2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino)etil)—3—[2—(4— 15 hidroxifenil)etóxi]propanamida;

- 3- [2- (2,3-diclorofenil)etóxi]-N- (2-dietilaminoetil)-N- (2- { [2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3-diidro-l,3-benzotiazol-7-

il)etil]amino}etil)propanamida;

.3-[2-(2-bromo-5-metoxifenil)etóxi]-N-[2-(dietilamino)- etil]-N- (2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol- 7-il)etil]amino}etil)propanamida;

- N- (2-dietilaminoetil)-3-[2-(3-fluorofenil)etóxi]-N- {2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-

il)etilamino]etil}propanamida; - N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-

diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-(2-metil-2- fenilpropoxi)-propanamida;

- 3- [2- (2,6-diclorofenil)etóxi]-N- (2-dietilaminoetil)-W- {2- [2-(4-hidróxi-2-oxo~2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil}propanamida;

W- (2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- trifluorometilfenil)etóxi]propanamida;

.3-[2- (4-clorofenil)etóxi]-W-(2-dietilaminoetil)-W-{2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil}propanamida;

- 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]-N-(2-dietilaminoetil)-W-{2- [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etilamino]etil}propanamida;

W-[2-fdietilamino)etil]-W-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3- [2- (3- metilfenil)etóxi]propanamida; - W-(2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-

diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- hidroxifenil)etóxi]propanamida;

W- (2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2/3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- metoxifenil)etóxi]propanamida;

.3-[2-(2-clorofenil)etóxi]-W-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etilamino]etil}propanamida; ou,

W- [2-(dietilamino)etil]-W-(2-{ [2-{4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il) etil]amino}etil)-3-[2-(2- naftil)etóxi]propanamida,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Φ

Ά presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme acima definido, cujo processo compreende: (a) reagir um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 36</formula>

II

onde L1 representa um grupo de saida (por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato ou para-toluenossulfonato) e "e", R2, R3, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7ai R7b, A, D, m e η são como definido na fórmula (I), mas R2 e R3 não são ambos alquila, com um composto de fórmula (III) ou um adequado sal do mesmo (por exemplo, sal de bromidrato ou de cloridrato): <formula>formula see original document page 36</formula> III)

onde R1 é como definido na fórmula (I), na presença de uma base (por exemplo, carbonato de potássio, trietilamina ou diisopropiletilamina); ou2 3

(b) quando R e R , cada qual representando hidrogênio, reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 37</formula> (IV)

onde tte", R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m e η são como definido na fórmula (I) , com um composto de fórmula (III) ou um sal adequado do mesmo conforme definido em (a) acima, na presença de um adequado aqente de redução (por exemplo, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio sobre carbono ou de óxido de paládio); ou (c) quando R2 e R3 cada qual representando hidrogênio, contatar um composto de fórmula (V):

onde "e", R1, R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m e η são como definido na fórmula (I), com um adequado agente de redução (por exemplo, hidreto de alumínio Iitio ou complexo de tetraidrofurano borano);

e, opcionalmente, após as etapas (a), (b) ou (c), executar uma ou mais etapas das seguintes:

converter o composto obtido em um outro composto da invenção; <formula>formula see original document page 37</formula> (V) - formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

Na etapa (a) do processo, a reação pode ser convenientemente realizada em um solvente orgânico, tal como, N, AJ-dimetilformamida, etanol, n-butanol ou sulfóxido de dimetila, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 50 a 14 0 0C.

Na etapa (b) do processo, a reação pode ser convenientemente reali zada em um solvente orgânico, tal como, metanol, etanol, diclorometano, ácido acético ou Nr Ν- dimetilformamida, contendo até 10% em peso de água e ácido acético.

Na etapa (c) do processo, a reação pode ser convenientemente realizada em um solvente orgânico, tal como, tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, de 0 a 60℃.

Os compostos de fórmula (II) em que A representa carbonila, podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (X): <formula>formula see original document page 38</formula> onde L1, "e", R2, R3, R4, R5, R4', R5' e R6 são como definido na fórmula (II), com um composto de fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 38</formula> onde L2 representa um grupo de saída (tal como, hidroxila ou halogênio, por exemplo, cloro) e m, η, D, R7, R7a e R7b são como definido na fórmula (II).

Quando L2 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonildiimidazol ou O-(7- azabenzotriazol-l-il) -Nf Nr N', i\7'-tetrameti luronio- hexafluorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, Nr N-dimetilformamida ou diclorometano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de O a 60°C.

/y

Quando L representa cloro, a reação e convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de O a 25°C.

Os compostos de fórmula (I) em que A representa metileno podem ser preparados mediante contato de um correspondente composto de fórmula (I) , em que A representa carbonila, com um agente redutor, por exemplo, hidreto de alumínio litio ou um complexo de tetraidrofurano borano em um solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 to 60°C.

Os compostos de fórmula (II) , em que A representa sulfonila podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (X) , conforme definido acima, com um composto de fórmula (XII): <formula>formula see original document page 40</formula>

(XII)

onde L3 representa um grupo de saída (por exemplo, halogênio e m, n, D, R7, R7a e R7b são como definido na fórmula (II). A reação pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou

diisopropiletilamina, em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados conforme descrito na publicação Organic Process Research & Development, 2004, 8(4), 628-642.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados mediante tratamento de um composto de fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 40</formula>

XIII

em que "e", R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m e η são como definido na fórmula (IV), com um ácido forte, tal como, ácido clorídrico concentrado, em um solvente orgânico, tal como, 1,4-dioxano, a uma temperatura, por exemplo, de 250C.

Os compostos de fórmula (IV), alternativamente, podem ser preparados mediante oxidação de um composto de fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 41</formula> em que "e", R4, R3, R4 , Rcj", R°, R', R'd, RÍU, A, D, m e η são como definido na fórmula (IV), com um agente oxidante, por exemplo, crornato de cloro-piridinio ou periodinano de Dess- Martin em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano a uma temperatura, por exemplo, de 25°C. Outros procedimentos oxidantes podem também ser utilizados, conforme é do conhecimento dos especialistas versados na técnica, por exemplo, a oxidação de Swern, que é destacada na publicação Synthesisr 1981, 3, 165.

Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (XV):

<formula>formula see original document page 41</formula> onde L4 representa um grupo de saida (por exemplo, cloro ou hidroxila) e "e", R4, R5, R4', R5', R6, R7, R7a, R7b, A, D, m e n são como definido na fórmula (V) , com um composto de fórmula (III) ou um adequado sal do mesmo, conforme definido acima.

Quando L4 representa cloro, a reação é convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo, trietilamina ou diisopropiIetiIamina, em um solvente orgânico, por exemplo, diclorometano ou tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 25°C.

Quando L4 representa hidroxila, a reação é convenientemente realizada na presença de um reagente de ativação, por exemplo, carbonildiimidazol ou O- {7- azabenzotriazol-l-il) -N, Nf N/, Λί'-tetrametiluronio- hexafluorofosfato (HATU), em um solvente orgânico, por exemplo, NrN- dimetilformamida ou diclorometano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de O a 60°C.

Os compostos de fórmula (XIII) em que A representa carbonila podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (XVI):

<formula>formula see original document page 42</formula>

onde vxe", R4, R5, R4', R5' e R6 são como definido na fórmula (XIII), com um composto de fórmula (XI), conforme definido acima.

Os compostos de fórmula (XIII) em que A representa sulfonila podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (XVI), conforme definido acima, com um composto de fórmula (II)/ na presença de uma base, tal como, trietilamina ou diisopropiletilamina, em um solvente orgânico, tal como, diclorometano ou tetraidrofurano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 2 5°C. Os compostos de fórmula (XIII) em que A representa metileno podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (XVI), conforme definido acima, com um composto de fórmula XVII): <formula>formula see original document page 43</formula> onde m, n, D, R7, R7a e R7b são como definido na fórmula (XIII), na presença de um adequado aqente redutor (por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio, em um solvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol, diclorometano ou N, W-dimetilformamida, contendo, por exemplo, 0-10% em peso de água. A reação pode também ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, etanol, ácido acético ou metanol (ou uma combinação dos mesmos), sob uma atmosfera de gás hidrogênio, com um adequado catalisador, por exemplo, paládio sobre carbono a 5-10% em peso ou óxido de platina.

Os compostos de fórmulas (XIV) e (XV) podem ser preparados por processos similares aos descritos para a preparação dos compostos de fórmula (XIII).

Os compostos de fórmula (XVI) podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 44</formula>

(XVIII)

onde "e", R4, R5, R4'e R5' são como definido na fórmula (XVI), com um composto de fórmula (XIX), R6-CHO, onde R6 é conforme definido na fórmula (XVI), na presença de um agente redutor, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio, em um solvente orgânico, por exemplo, metanol, etanol, diclorometano ou N,N- dimetilformamida, contendo, por exemplo, 0-10% em peso de água. A reação pode também ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, etanol, ácido acético ou metanol (ou uma combinação dos mesmos) , sob uma atmosfera de gás hidrogênio, com um adequado catalisador, por exemplo, paládio sobre carbono a 5-10% em peso ou óxido de platina.

e R2, R3, R4 e R5 são todos hidrogênio, pode ser preparado mediante desproteção de um composto de fórmula XIX): <formula>formula see original document page 44</formula>

onde R' é alquila ou outra adequada parte de um grupo de proteção (tal como, Cbz), por exemplo, usando ácido

O composto de fórmula (I) onde A é C(O), NVe" é 0

,2

,4'7a trifluoroacético em um adequado solvente (por exemplo, diclorometano) ou hidrogenação sobre Pd/C em um solvente alcoólico.

Um composto de fórmula (XIX) pode ser preparado mediante acoplamento de um composto de fórmula (XX):

<formula>formula see original document page 45</formula> com um ácido ou derivado de ácido de fórmula (XXI):

<formula>formula see original document page 45</formula>(XXI)

onde R5 é OH, Cl ou, junto com o restante da fórmula (XXI), um adequado anidrido, em um solvente adequado e, opcionalmente, em um adequado agente de acoplamento (tal como, DCC, PyBrOP ou HATU).

Um composto de fórmula (XX) pode ser preparado mediante reação de um composto de fórmula (XXII): <formula>formula see original document page 46</formula> (XXII)

com NH2R , por exemplo, usando condições de aminação redutoras (por exemplo, usando cianoboroidreto de sódio ou acetoxiboroidreto de sódio em uma solução alcoólica aquosa) ou hidrogenação catalítica (por exemplo, Pd/C) em água ou com um co-solvente miscivel em água (por exemplo, THF, porém, por exemplo, um solvente diferente de um álcool).

Um composto de fórmula (XXII) pode ser preparado mediante hidrólise de acetal de um composto de fórmula (XXIII): <formula>formula see original document page 46</formula> O-R'

O-R'

(XXIII)

OR1

onde cada R' ' é, independentemente, C1-6 alquila, usando, por exemplo, um ácido na presença de água ou outro composto de carbonila (trans-acetalização com, por exemplo, acetona). ai

CS> -CtZS-

Um composto de fórmula (XXIII) pode ser preparado mediante acoplamento de um composto de fórmula (XXVI): <formula>formula see original document page 47</formula> (XXVI)

com um composto de fórmula (XXV): <formula>formula see original document page 47</formula> (XXV)

por exemplo, usando aminação redutora (tal como, usando cianoboroidreto de sódio ou acetoxiboroidreto de sódio em uma solução alcoólica aquosa) ou hidrogenação catalitica (por exemplo, Pd/C) em água ou com um co-solvente miscivel em água (por exemplo, THF, porém, por exemplo, um solvente diferente de um álcool); e, depois, protegendo o produto assim formado com ROC (0) R"", onde R"" é cloreto ou RrOC(O)O (isto é, o composto como um todo é um anidrido) sob condições padrões conhecidas da literatura.

Os compostos de fórmula (I) onde A é C(O) e R2 e R3 são ambos aIquiIa podem ser preparados mediante acoplamento de um composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula (XXVI) : <formula>formula see original document page 48</formula>

(XXVI)

onde L2 é um grupo de saída (tal como, hidróxi ou halogênio, por exemplo cloro) sob condições padrões da literatura.

Um composto de fórmula (XXVI) pode ser preparado mediante redução de um composto de fórmula (XXVII): <formula>formula see original document page 48</formula> (XXVII)

sob condições de redução de amida conforme visto na literatura (por exemplo, usando borano em tetraidrofurano, a uma temperatura na faixa de 10-50°C).

Um composto de fórmula (XXVII) em que R6 é diferente de hidrogênio pode ser preparado mediante aminação redutora de um composto de fórmula (XXVIII): <formula>formula see original document page 49</formula>

com um apropriado aldeído (por exemplo, um aIdeido de fórmula (O)CHCH2-Y-(Z)q-R10), por meio de hidrogenação (por exemplo, 1-5 bar de hidrogênio, usando um adequado catalisador (tal como, paládio em carbono) em um adequado solvente (por exemplo, etanol), a uma temperatura na faixa de 10-50°C) , ou mediante uso de triacetoxiboroidreto ou cianoboroidreto de sódio em um solvente adequado (tal como, metanol e ácido acético) a uma temperatura na faixa de 10- .40°C.

Um composto de fórmula (XXVIII) pode ser preparado mediante desproteção de um composto de fórmula (XXIX):

<formula>formula see original document page 49</formula>

onde P1 é um adequado grupo de proteção, tal como, terc- butoxicarbonila, sob condições padrões observadas na literatura (tal como, ácido triflúoroacético em diclorometano a uma temperatura na faixa de 10-30°C) .

Um composto de fórmula (XXIX) pode ser preparado mediante acoplamento de um composto de fórmula (XXX):

<formula>formula see original document page 50</formula>

com um composto de fórmula (XXXI):

<formula>formula see original document page 50</formula>

na presença de um agente de acoplamento de peptideo (tal como, DCC, EDCI ou HATU) , em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano), na presença de uma base adequada (tal como, uma amina terciária, por exemplo, trietilamina ou base de Hunig) , a uma temperatura na faixa de -20 to .5 0°C.

Os compostos de fórmulas (X), (XI)/ (XII), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXVI), (XXV), (XXX) e (XXXI) podem ser preparados usando técnicas conhecidas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em outros compostos de fórmula (I) usando procedimentos padrões. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R10 representa um sistema de anel de 3 a 10 membros (por exemplo, piperidinila) substituído por um grupo substituinte de Ci-Ce alcoxicarbonila, pode ser convertido nos correspondentes compostos em que o sistema de anel é substituído mediante tratamento do anterior, por exemplo, com ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio anidro, em um solvente orgânico, tal como, diclorometano ou 1,4- dioxano, a uma temperatura, por exemplo, na faixa de 15a 30 0C.

Deverá ser observado pelos especialistas versados na técnica que nos processos da presente invenção determinados grupos funcionais, tais como, grupos hidroxila ou amino nos reagentes, podem precisar ser protegidos por grupos de proteção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver em um apropriado estágio, a remoção de um ou mais grupos de proteção.

A proteção e desproteção de grupos funcionais é descrita nas publicações 'Protective Groups em Organic Chemistry', editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e 'Protective Groups em Organic Synthesis', 3a. edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Os compostos de fórmula (I) acima podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, por exemplo, um sal de adição de ácido, tal como, um cloridrato (por exemplo, um dicloridrato), um bromidrato (por exemplo, um dibromidrato), um trifluoroacetato (por exemplo, um di-trifluoroacetato) , um sulfato, fosfato, G C2B

acetato, fumarato, maleato, tartarato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanossulfonato ou p- toluenossulfonato.

Os compostos de fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Deverá ser entendido que a presente invenção abrange o uso de todos os isômeros geométricos e ópticos (incluindo os atropi sômeros) dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos, incluindo os racematos. O uso de tautômeros e misturas dos mesmos também forma um aspecto da presente invenção. As formas enantiomericamente puras são particularmente desejadas.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados no tratamento de:

.1. Trato respiratório - doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo: asma, como dos tipos de asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrinseca e asma induzida por exercícios, induzida por drogas (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por poeira, intermitente e persistente e de todas as gravidades e outras causas de hipersensibilidade às vias aéreas; a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofíIica/ enfisema; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose, doença do pulmão de fazendeiro (tipo de pneumonia) e doenças correlacionadas, pneumonia de hipersensibilidade; fibrose do pulmão, incluindo alveolite de formação fibrosa criptogênica, pneumonia intersticial idiopática, terapia anti-neoplástica de complicação fibrosa e infecção crônica, E>y

incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções causadas por fungos; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura do pulmão e hipertensão pulmonar; atividade anti-tussiva, incluindo tratamento de tosse crônica associada a condições inf lamat ór ias e secretórias das vias aéreas e tosse iatrogênica; rinite aguda e rinite crônica, incluindo a rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinites alérgicas perenes e sazonais, incluindo a rinite nervosa (febre de feno); polipose nasal; infecção viral aguda, incluindo o resfriado comum e infecção devido a um virus sincitial respiratório, gripe, corona virus (incluindo SARS) ou adenovirus; ou esofagite eosinofilica.

.2. Ossos e juntas - artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, ambas primária e secundária para, por exemplo, displasia de quadril congênita, espondilite cervical e lombar e dores nas costas e pescoço; osteoporose; artrite reumatóide e doença de Still; espondilartropatias de soro negativo, incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outras artropatias correlacionadas à infecções e distúrbios ósseos, tal como, tuberculose, incluindo a doença de Pott e sindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica, incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio e inflamação de tendão, bursal e sinovial correlacionada à apatita de cálcio; doença de Behcet, sindrome primária e secundária de Sjogren; esclerose sistêmica e escleroderma limitada; lúpus sistêmico eritematoso, doença mista de tecido conectivo e doença de tecido conectivo não-diferenciada; miopatias inflamatórias, incluindo dermatomiositite e polimiositite; polimialgia reumática; artrite juvenil, incluindo artrites inflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição de juntas e sindromes associadas; e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites, incluindo arterite da célula gigante, arterite de Takayasu, sindrome de Churg- Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica e vasculites associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e para proteínas; dores na região baixa das costas; febre Mediterrânea Familiar, sindrome de Muckle-Wells, febre Hiberniana Familiar, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por drogas, tendinites e miopatias.

.3. Dor e Remodelação do Tecido Conectivo de Distúrbios Musculares e do Esqueleto devido à Ocorrência de Danos (por exemplo, Danos causados por Esportes) ou de Doenças - artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia causada por cristais); outras doenças das juntas (tais como, degeneração do disco intervertebral ou degeneração da junta temporomandibular), doença de remodelação óssea (tal como, osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose); policondrite; escleroderma; distúrbio misto do tecido conectivo; espondilartropatias ou doença periodontal (tal como, periodontite).

.4. Pele - psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatites eczematosas e reações de hipersensibilidade do tipo retardado; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus discóide eritematoso, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculites, eritemas tóxicas, eosinofilia cutânea, alopecia ou caIvicie circunscrita, calvicie do padrão masculino, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa como não-infecciosa; paniculite; Iinfornas cutâneos, câncer de pele sem ser do tipo melanoma e outras lesões displásticas; distúrbios induzidos por drogas, incluindo erupções fixadas por drogas.

.5. Olhos - blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite perene e alérgica vernal; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; doenças autoimunes; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite, incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções, incluindo infecções causadas por virus, fungos e bactérias.

.6. Trato gastrintestinal - glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite, incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doenças de cólicas, sindrome de irritação do intestino e alergias correlacionadas a alimentos que causam efeitos distantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema).

.7. Abdômen - hepatite, incluindo a hepatite autoimune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose hepática; colecistite; pancreatite, tanto aguda como crônica. .8. Genital/urinária - nefrite, incluindo nefrite intersticial e glomerulo-nefrite; sindrome nefrótica; cistite, incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite,

epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina como feminina).

.9. Rejeição a aloenxertos - aguda e crônica, após, por exemplo, transplantes de rins, coração, fígado, pulmão,

medula óssea, pele ou córnea; ou após transfusão de sangue; ou enxertos crônicos versus doença do hospedeiro.

.10. Sistema nervoso central (CNS) - doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência, incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras sindrornes

demielinizadoras; arteriosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxagueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor nas juntas e nos ossos, dor que surge de câncer e de invasão de tumor, síndromes de dores neuropáticas, incluindo dor diabética, pós-herpética e neuropatias associadas ao HIV; neurosarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes.

.11. Outros distúrbios autoimunes e alérgicos, incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fascite eosinofílica, sindrome de hiper IgE, sindrome anti- fosfolipidica.

.12. Outros distúrbios com componentes inflamatórios ou imunológicos, incluindo a sindrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, sindrome de Sezary e sindromes

paraneoplásticas.

.13. Cardiovasculares - arteriosclerose, afetando a circulação coronária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindo sarcóide miocárdica; danos causados por reperfusão

isquêmica; endocardite, valvulite e aortite, incluindo infecciosas (por exemplo, sifilitica); vasculite; distúrbios das veias próximas e periféricas, incluindo fIebite e trombose, também incluindo trombose de veia profunda e complicações de varizes.

(14) Oncologia - tratamento de tipos de câncer comuns, incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestino e cólon, estômago, pele e tumores no cérebro e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais como, Iinfoma de Hodgkin e diferente do Iinfoma de Hodgkin, incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e reincidências de tumores, e sindromes paraneoplásticas; e (15) Trato Gastrintestinal - doenças de cólicas, proctite, gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio de irritação do intestino, sindrome de irritação do intestino, diarréia não- inflamatória, alergias correlacionadas a alimentos que éâ.

causam efeitos distantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite e eczema).

Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, para uso em terapia.

Em um adicional aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme

anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso em terapia.

No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos que existem especificas indicações em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser considerados como uma construção equivalente.

A profilaxia é esperada de ser particularmente importante para o tratamento de pessoas que sofreram de um episódio anterior ou estão, de outro modo, consideradas como sendo de risco crescente de adquirir a doença ou condicionamento em questão. As pessoas que estão em risco de desenvolvimento de uma particular doença ou condicionamento doentio, geralmente, incluem aquelas que possuem uma história familiar da doença ou condicionamento ou aquelas que foram identificadas por teste genético ou selecionadas como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença ou condicionamento. A invenção ainda proporciona um método de tratamento ou redução de risco de uma doença ou condicionamento inflamatório (incluindo uma doença ou condicionamento doentio das vias aéreas, como a doença obstrutiva reversível) , cuj o método compreende a administração a um paciente com tal necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido. Em particular, os compostos da invenção podem ser usados no tratamento da síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS), enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma e rinite.

Paraosusos terapêuticos acima mencionados, a dosagem administrada, logicamente, irá variar com o composto empregado, com o modo de administração, com o tratamento desej ado e com o distúrbio indicado. Por exemplo, a dosagem diária do composto da invenção, se inalado, pode ser na faixa de 0,05 microgramas por quilograma μg/kg) de peso do corpo a 100 microgramas por quilograma μg/kg) de peso do corpo. Alternativamente, se o composto for administrado oralmente, então a dose diária do composto da invenção pode ser na faixa de 0,01 microgramas por quilograma μg/kg) de peso do corpo a 100 miligramas por quilograma (mg/kg) de peso do corpo.

Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados de forma isolada, porém, geralmente, serão administrados na forma de uma composição farmacêutica, na qual o composto/sal (ingrediente ativo) de fórmula (I) está em associação com um adj uvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis. Os procedimentos

convencionais para a seleção e preparação de adequadas formulações farmacêuticas são descritos, por exemplo, na publicação "Pharmaceuticals - The Science de Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Dependendo do modo de administração, a composição

farmacêutica irá, preferivelmente, compreender de 0,05 a99% em peso, mais preferivelmente, de 0,05 a 80% em peso, ainda mais preferivelmente, de 0,10 a 70% em peso e mais ainda preferivelmente, de 0, 10 a 50% em peso do ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.

A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, em associação com um adj uvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, cuj o processo compreende a mistura de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme anteriormente definido, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis. <^5

A composição farmacêutica pode ser administrada topicamente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou às vias aéreas) na forma de soluções, suspensões, aerossóis à base de heptafluoroalcano e formulações de pó seco, por exemplo, formulações mo dispositivo inalador conhecido como Turbuhaler®; ou sistemicamente, por exemplo, administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos ou mediante administração parenteral, na forma de soluções ou suspensões ou através de administração subcutânea ou, ainda, por administração retal na forma de supositórios ou pela via transdérmica.

As formulações de pó seco e de aerossóis pressurizados de HFA da invenção podem ser administradas por meio de inalação oral ou nasal. Para inalação, o composto é desejavelmente finamente dividido. O composto finamente dividido preferivelmente apresenta um diâmetro médio de massa inferior a 10 μιη, podendo ser suspenso em uma mistura de propelente com a a j uda de um dispersante, tal como, um ácido C8-C20 graxo ou um sal do mesmo (por exemplo, ácido oléico), um sal de bile, um fosfolipideo, um alquil-sacarideo, um tensoativo perfluorado ou polietoxilado ou outro dispersante farmaceuticamente aceitável.

O composto da invenção pode também ser administrado por meio de um inalador de pó seco. 0 inalador pode ser um inalador de dose única ou de múltiplas doses, podendo ser um inalador de pó seco atuado pela respiração. Uma possibilidade é misturar o composto finamente dividido da invenção com uma substância veiculo, por exemplo, um mono-, di- ou um polissacarideo, um álcool de açúcar ou outro poliol. Veículos adequados incluem os açúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose, melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose, manitol; e amido. Alternativamente, o composto finamente dividido pode ser revestido com outra substância. A mistura em pó pode também ser dispensada dentro de cápsulas de gelatina dura, cada qual contendo a desejada dose do composto ativo.

Outra possibilidade é processar o pó finamente dividido em esferas, as quais se rompem durante o procedimento de inalação. Esse pó na forma de esferas pode ser enchido dentro do reservatório de fármaco de um inalador de múltiplas doses, por exemplo, o inalador conhecido como Turbuhaler®, em que uma unidade de dosagem mede a dose de se j ada que é depois inalada pelo paciente. Mediante esse sistema, o ingrediente ativo, com ou sem uma substância veículo, é liberado ao paciente.

Para administração oral, o composto da invenção pode ser misturado com um adj uvante ou veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina e similares, sendo depois prensado na forma de comprimidos. Se forem requeridos comprimidos revestidos, os núcleos, preparados conforme descrito acima, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um adequado polímero dissolvido em um solvente orgânico facilmente volátil.

Para a preparação de cápsulas de gelatina elástica, o composto da invenção pode ser misturado, por exemplo, com um óleo vegetal ou polietilenoglicol. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto, usando os excipientes acima mencionados para a formação dos comprimidos. Também, as formulações líquidas ou semi-sólidas do composto da invenção podem ser enchidas dentro das cápsulas de gelatina dura.

As preparações líquidas para aplicação oral podem se apresentar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, o balanço sendo açúcar e a mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, essas preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose como agente de espessamento ou outros excipientes conhecidos pelos especialistas versados na técnica.

Os compostos da invenção podem ser administrados em conjunto com outros compostos usados para o tratamento dos condicionamentos doentios mencionados acima. Portanto, a invenção se refere ainda a terapias de combinatórias, em que um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica ou formulação compreendendo um composto da invenção é administrado simultaneamente ou seqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outro agente ou outros agentes terapêuticos, para o tratamento de um ou mais dos condicionamentos doentios relacionados.

Em particular, para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como (mas sem que seja a isso limitado) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoriase e doença inflamatória do intestino, os compostos da presente invenção podem ser combinados com os agentes listados abaixo a seguir: agentes não-esteróides antiinflamatórios (daqui em diante referidos como NSAIDs), incluindo os inibidores não seletivos de ciclooxigenase COX-l/COX-2, aplicados tanto pela via tópica como sistemicamente (tais como, piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos, tais como, naproxeno, flubirprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno; fenamatos, tais como, ácido mefenâmico, indometacina, sulindac; azapropazona, pirazolonas, como fenilbutazona, salicilatos, como aspirina); inibidores seletivos de COX-2 (tais como, meloxicam, celecoxrofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxido nitricô inibidores de ciclooxigenase (CINODs); glicocorticosteróides (administrados pelas rotas tópica, oral, intramuscular, intravenosa ou intraarticular); metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, penicilamina D; auranofina ou outras preparações orais à base de ouro; analgésicos, diacereína, terapias intraarticulares, tais como, derivados do ácido hialurônico e suplementos nutricionais, como glicosamina.

A presente invenção se refere ainda à combinação de um composto da invenção ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, j unto com uma citocina ou agonista ou antagonista da função citocina (incluindo os agentes que atuam nos caminhos de sinalização da citocina, tais moduladores do sistema SOCS), incluindo os alfa-, beta- e gama-interferons; fator de crescimento do tipo insulina do tipo I (IGF-I) ; interleucinas (IL) , incluindo ILl a 17 e antagonistas ou inibidores de interleucina, tal como, anaquinra; inibidores do fator de necrose de tumor alfa (TNF-α), tais como, os anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximab, adalimumab e CDP-870) e os antagonistas do receptor de TNF, incluindo as moléculas de imunoglobulina (como etanercept) e agentes de baixo peso molecular, como pentoxifilina. Além disso, a presente invenção se refere a uma

combinação de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um anticorpo monoclonal cujo alvo são os linfócitos B (tal como, CD20 (rituximab), MRA-alLl6R ou linfócitos T, CTLA4-Ig, HuMax I1-15) .

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um modulador da função do receptor de quimocina, tal como, um antagonista de CCR1, CCR2, <3 <22.

CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl (para a família C-X3-C).

A presente invenção refere-se ainda à combinação

de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um inibidor de metaloproteases de matrizes (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases e as gelatinases; assim como, agrecanase; especialmente a colagenase 1 (MMP-I), colagenase 2 (MMP-8), colagenase 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) e estromelisina 3 (MMP-Il) e MMP-12, incluindo agentes, tais como, doxiciclina.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um inibidor de biossíntese de leucotrieno, um inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP), tais como: zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-7 9175; Abbott-8 57 61; um composto de tiofeno-2-alquilsulfonamida N-(5-substituído); 2, 6-di-terc- butilfenol-hidrazonas; metoxitetraigotairanos, tal como, Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos de 2- cianonaftaleno substituídos por piridinila, tal como, L- 739.010; um compostos de 2-cianoquinolina, tal como, L-74 6.530; ou compostos de indol ou quinolina, tais como, MK-591, MK-886 e BAY x-1005.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um antagonista de receptor para leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 e LTE4), selecionado do grupo que consiste de fenotiazin-3-onas, tal como, L-651.392/ compostos de amidino, tal como, CGS-25019c;

benzoxalaminas, como ontazolast; benzenocarboximidamidas, tal como, BIIL 284/260; e compostos, tais como, zafirlukast, ablukast, monteIukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) e BAY x-7195.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um inibidor de fosfodiesterase (PDE), tal como, metilxantanina, incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor seletivo de isoenzima de PDE, incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D ou um inibidor de PDE5.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo com um antagonista do receptor de histamina do tipo 1, tal como, cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina ou mizolastina, aplicada pelas rotas oral, tópica ou parenteral. A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo com um inibidor de bombardeio de próton (tal como, omeprazol) ou um antagonista do receptor gastroprotetor de histamina do tipo 2. A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um antagonista do receptor de histamina do tipo 4.

A presente invenção refere-se ainda à combinação

de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente simpatomimético vasoconstritor agonista dos adrenoceptores alfa-l/alfa-2, tais como, propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetraidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com agentes anticolinérgicos, incluindo os antagonistas do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3), tais como, atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina ou telenzepina.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma cromona, tal como, cromoglicato sódico ou nedocromila sódica. A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente glicocorticóide, tal como, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear, tal como, PPARs.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com uma imunoglobulina (Ig) ou uma preparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modula a função de Ig, tal como, anti-IgE (por exemplo, omalizumab).

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com outro agente antiinflamatório aplicado de modo sistêmico ou tópico, tal como, talidomida ou um derivado do mesmo, tal como, um composto de retinóide, ditranol ou calcipotriol.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com misturas de aminossalicilatos e sulfapiridina, tais como, sulfassalazina, mesassalaζina, balsalazida e olsalazina; e agentes imunomodulatórios, tais como, as tiopurinas e corticosteróides, como a budesonida.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente antibacteriano, tal como, um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, uma beta-lactama, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosideo inalado; um agente antiviral, incluindo aciclovir, famciclovir, valaciClovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir e oseltamavir; um agente inibidor de protease, tal como, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo, tal como, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não- nucleosideo, tal como, nevirapina ou efavirenz.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente cardiovascular, tal como, um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador do adrenoceptor-beta, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista do receptor 2 de angiotensina; um agente de redução de lipídio, tal como, uma estatina ou um fibrato; um modulador da morfologia de célula do sangue, tal como, pentoxifilina; um agente trombolitico ou um anticoagulante, tal como, um inibidor de agregação de plaquetas. A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente do Sistema Nervoso Central (CSN), tal como, um agente antidepressivo (tal como, sertralina), uma droga anti-Parkinsoniana (tal como, deprenil, L-Dopa, ropinirol, pramipexol; um inibidor de MAOB, tal como, selegina e rasagiIina; um inibidor de comP, tal como, tasmar; um inibidor A-2; um inibidor de reabsorção de dopamina; um antagonista de NMDA; um agonista de nicotina; um agonista de dopamina ou um inibidor de >5

sintase de óxido nitrico neuronal), ou uma droga anti- Alzheimer, tal como, donepezil, rivastigmina, tacrina; um inibidor de COX-2, tal como, propentofilina ou metrifonato.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como, um analgésico de atuação central ou periférica (por exemplo, um opióide ou um derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoina, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos, paracetamol, ou um agente antiinflamatório não-esteróide.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um agente anestésico aplicado no local, parenteralmente ou de forma tópica (incluindo a forma inalada), tal como, lignocaina ou um derivado do mesmo.

Um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usado em combinação com um agente antiosteoporose, incluindo um agente hormonal, tal como, raloxifeno ou um bifosfonato,

tal como, alendronato.

A presente invenção refere-se ainda à combinação de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com:

(i) um inibidor de triptase; (ii) um antagonista do fator de ativação de plaguetas (PAF); (iii) um inibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) um inibidor de IMPDH; (v) inibidores de aderência de molécula, incluindo um antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) um inibidor de cinase, como um inibidor de tirosina cinase (tais como, Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, mesilato de gefitinib ou imatinib), uma serina/treonina cinase (tal como, um inibidor de uma cinase MAP, como p38, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como, uma cinase dependente de cilina); (viii) um inibidor de glicose-β fosfato desidrogenase; (ix) um antagonista do receptor B.subl. ou B.sub2. de cinina; (x) um agente antigota, por exemplo, colchicina; (xi) um inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) um agente uricosúrico, por exemplo, probenecida, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) um secretagogo de hormônio do crescimento; (xiv) um agente transformador de fator de crescimento (TGFP); (xv) um fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF); (xvi) um fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) ; (xvii) um fator de estimulação de colônia de macrófago granulócito (GM-CSF); (xviii) um creme de capsaicina; (xix) um antagonista de receptor NK.subi. ou NK.sub3. de taciquinina, tais como, NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4 418; (xx) um inibidor de elastase, tal como, UT-77 ou ZD-0892; (xxi) um inibidor da enzima conversora de TNFa (TACE); (xxii) um inibidor de sintase induzida por óxido nítrico (iNOS); (xxiii) uma molécula homóloga ao receptor quimioatrativo expressa nas células TH2 (tal como, um antagonista de CRTH2); (xxiv) um inibidor de P-38; (xxv) um agente modulador da função dos receptores tipo Toll (TLR); (xxvi) um agente modulador da atividade de receptores purinérgicos, tal como, P2X7; ou {xxvii) um inibidor de ativação do fator de transcrição, tal como, NFkB, API ou STATS; ou (xxviii) um agonista de receptor de glicocorticóide (receptor-GR).

Em um adicional aspecto, a presente invenção proporciona uma combinação (por exemplo, para o tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica) de um composto de fórmula (I) e um ou mais agentes selecionados da lista que compreende:

- um agonista do receptor glicocorticóide não-esteróide (receptor-GR)

- um inibidor de PDE4, incluindo um inibidor da isoforma de PDE4D;

- um antagonista do receptor muscarinico (por exemplo, um antagonista Ml, M2 ou M3, tal como, um antagonista seletivo M3), tal como, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina;

- um modulador da função do receptor de quimocina (tal como, um antagonista do receptor CCR1); ou

- um inibidor da função da cinase p38.

Um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usado em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de câncer, onde adequados exemplos de agentes incluem:

(i) uma droga antiproliferativa/antineoplástica ou uma mistura das mesmas, conforme usado na oncologia médica, tais como, agentes de alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mustarda, melfalana, clorambucil, bussulfano e nitrosouréias); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato, tal como, uma fluoropirimidina, por exemplo, 5-fluorouracil ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinoside, hidroxiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo, uma antraciclina, tal como, adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, um vinca-alcalóide, tal como, vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorrelbina, ou um taxóide, como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, uma epipodofiIotoxina, tal como, etoposideo, teniposideo, ansacrina, topotecana ou uma camptotecina);

(ii) um agente citostático, tal como, um antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno); um infra-regulador do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant); um antiandrogênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona); um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, gosserelina, leuprorrelina ou bussereiina); um progestogênio (por exemplo, acetato de megestrol); um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano); ou um inibidor de 5a-redutase, tal como, finasterida;

(iii) um agente que inibe a invasão de célula de câncer (por exemplo, um inibidor de metaloproteinase, como marimastat ou um inibidor da função do receptor ativador de urocinase plasminogênio);

(iv) um inibidor da função do fator de crescimento, por exemplo, um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo,

o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab ou o anticorpo ant i- erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de serina/treonina cinase, um inibidor da família do fator de crescimento epidermal (por exemplo, um inibidor de tirosina cinase da família EGFR, tais como, N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4- amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metóxi-etóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino- propóxi) -quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família do fator de crescimento derivado de plaqueta ou um inibidor da família do fator de crescimento de hepatócitos;

(v) um agente antiangioênico, como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por

exemplo, o anticorpo do fator de crescimento celular endotelial anti-vascular, bevaci zumab, um composto divulgado nos Documentos de Patentes WO 97/22596, WO97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto que funciona através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);

(vi) um agente causador de danos vasculares, tal como, combretastatina Α4 ou um composto divulgado nos Documentos de Patentes WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;

{vii) um agente usado em terapias anti-sentido, por exemplo, aqueles que são dirigidos aos alvos listados acima, tal como, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras; (viii) um agente usado em abordagens de terapia de gene, incluindo, por exemplo, abordagens de substituição de genes anômalos, tais como, o gene anômalo p53 ou os anômalos BRCAl ou BRCA2, abordagens de GDEPT (terapia de pró-droga de enzima dirigida a um gene), como aquelas que utilizam citosina deaminase, timidina cinase ou uma enzima bacteriana de nitroredutase e abordagens para aumentar a tolerância do paciente a quimioterapia ou radioterapia, tal como, terapia de gene resistente a múltiplas drogas; ou

ix) um agente usado em abordagens imunoterapêuticas, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tal como, transfecção com citocinas, tais como, interleucina 2, interleucina 4 ou o fator de estimulação de colônia de macrófago-granulócito; abordagens para diminuir a anergia da célula T; abordagens usando células imunes transfectadas, tais como, células dendriticas transfectadas com citocina; abordagens usando linhas celulares de tumor transfectadas com citocina e abordagens usando anticorpos anti-idiotipicos.

A presente invenção será agora explanada fazendo- se referência aos seguintes exemplos ilustrativos. Métodos Gerais

Os espectros de 1H-NMR foram registrados em um equipamento Varian Inova de 4 0 0 MHz ou um equipamento Varian Mercury-VX de 300 NHz. Os picos centrais de clorofórmio-d (ÔH 7,27 ppm) , suifóxido de dimetila-d£ (δΗ2,50 ppm) , acetonitrila-d3 (δΗ 1, 95 ppm) ou metanol-d4 (6H3,31 ppm) foram usados como referências internas. Procedimentos de cromatografia de coluna foram executados usando silica gel (0,040-0,063 mm, da Merck). A menos que indicado em contrário, os materiais de partida foram comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais usados foram de grau de laboratório, tendo sido utilizados conforme recebidos.

0 método seguinte foi usado para análise de

LC/MS:

Instrumento: Agilent 1100; Coluna: Águas Symmetry 2,1 χ 30 mm; APCI de massa; Vazão de 0,7 mL/min; Comprimento de onda 254 nm; Solvente A: água + TFA 0,1%; Solvente B: acetonitrila + TFA 0,1%; Gradiente: 15-95%/B, 8 min, 95% B 1 min. A análise de cromatografia foi processada em uma coluna Cis, da Symmetry, 2,1 χ 30 mm, com 3,5 μιτι de tamanho de partícula, tendo uma fase móvel de acetonitrila/água/ácido trifluoroacético 0,1%, em um gradiente de 5% a 95% acetonitrila durante 8 minutos em uma vazão de 0,7 mL/min.

As abreviações ou termos usados nos exemplos têm o seguinte significado: - SCX: Extração da fase sólida com um absorvente de ácido sulfônico;

- HPLC: Cromatografia Liquida de Alto Desempenho;

- DMF: Nf W-Dimetilformamida.

Exemplo 1

terc-Butxl 4-({(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-

benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil] amino}metil) piperidino-l-carboxilato <formula>formula see original document page 78</formula> a) terc-Butil 4-{[(2-hidroxietil)amino]metil}piperidino-l- carboxilato

0 composto de terc-butil 4- (hidroximetil)piperidino-l-carboxilato (4,3 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e clorocromato de piridinio (6,46 g) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 horas e filtrada através de um leito fino de sílica, eluindo com acetato de etila/hexano (1/3). 0 aldeido resultante foi dissolvido em etanol (20 mL) e etanolamina (2,44 g) foi adicionado juntamente com paládio (Pd) a 10% sobre carbono (100 mg). A mistura reacional foi hidrogenada a uma pressão de 2,5 bar por 24 horas, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e passado através de um cartucho SCX, eluindo com metanol. 0 produto foi eluído com amônia 7N em metanol, de modo a produzir o composto do subtítulo (4,2 g) na forma de um óleo.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,63 (t, 2H) , 2,77 (t, 2H) , 2,52 (d, 2H), 1, 74 - 1, 67 (m, 2H) , 1,63 - 1,54 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H), 1,12 (q, 2H).

b) terc-Butil 4-<{(2-hidroxietil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil]amino}metil)piperidino-1-carboxilato A uma solução de terc-butil 3-(2- feniletóxi)propanoato (preparada conforme descrito no documento de patente WO 93/23385, 0,39 g) em diclorometano (5 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e depois concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2 g). A reação foi agitada por 2 horas e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e foi adicionado a uma solução de éster terc-butíIico do ácido A- [ (2-hidróxi-etilamino)-metil]-piperidino-l-carboxíIico

(0,516 g) e trietilamina (0,505 g) em diclorometano (10 mL) , sendo a mistura resultante agitada por uma hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (25 mL) e foi lavada com ácido clorídrico 2N, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, mistura rotamérica): δ 7,32 - 7,17 (m, 5H), 3,82 - 3,73 (m, 4H) , 3,71 - 3,64 (m, 2H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 2H),2,69 - 2, 55 <m, 5H) , 1, 92 - 1,69 (m, 1H) , 1,61 (t, 3H) ,1,46 (s, 9H), 1,17 - 1,05 (m, 2H).

c) terc-Butil 4-({(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil]aminoJmetil)piperidino-l-carboxilato

Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,22 g) em diclorometano (10 mL) foi resfriada para a temperatura de -60°C e foi adicionado cloreto de oxalila (0,351 g) . A reação foi agitada por 15 minutos e depois foi adicionada uma solução de terc-butil 4-({(2-hidroxietil)[3-(2- feniletóxi)propanoil]amino jmetil)piperidino-l-carboxilato (Exemplo lb) , 0,8 g) em diclorometano (5 mL) e a reação agitada por mais 15 minutos. Em seguida, foi adicionada trietilamina (0,466 g) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e depois derramada em ácido clorídrico 2M e extraída em acetato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (10 mL) e foi adicionado o composto de bromidrato de 7- (2-aminoetil)-4-hidróxi-l,3-bentiazol-2(3H)-ona

(preparado de acordo com o procedimento destacado em "Organic Process Research & Development", 2004, 8(4), 628- 642, 0, 536 g) juntamente com ácido acético (0,1 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, cianoboroidreto de sódio (0.1453g) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionada amônia se

(7Ν em metanol, 1 mL) e a mistura foi concentrada sobre silica gel e o resíduo purificado por cromatografia de coluna fIash, eluindo com amônia 0,7N em metanol, em diclorometano (5-10%), proporcionando o composto do título (0,75 g) na forma de um óleo. m/e 627 (M+H)+

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,41 - 7,31 (m, 5H) , 6, 97 (d 1H) , 6,87 (d, ΙΗ! ), 4,11 - 4, 01 (m, 2H), 3, 78 - 3, 68 (m 4H) , 3,64 - 3,58 (m, 1H) , 3,29 (t, 2H), 3/ 24 - 3, 13 (m 4H) , 2,90 <t, 4H ), 2,80 - 2, 65 (m, 5H) , 1, 91 - 1, 84 (m 1H) , 1,64 (t, 2H) r 1,52 (Sj . 9H) , 1,21 - 1, 06 (m, 2H ) ·

Exemplo 2

N- {2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino] -etil} -3-fenetilóxi-N-piperidin-4-ilmetil- propionamida <formula>formula see original document page 81</formula> A uma solução de éster terc-butíIico do ácido 4- { [ {2 - [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino]-etil}-(3-fenetilóxi-propionil)-amino]-metil}- piperidino-l-carboxílico (Exemplo 1, 0,2 g) em diclorometano (2 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura reacionai foi agitada por 30 minutos e depois concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com acetonitrila 5% a 95% em ácido trifluroacético 0.2%. As 5 frações contendo o produto foram concentradas e dissolvidas em metanol, onde foi adicionado cloreto de hidrogênio 4N em 1,4-dioxano. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter, o éter decantado e uma posterior concentração produziu o composto do título (0,13 g) na forma de um sólido higroscópico.

m/e 527 (MtH)+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,77 (d, 1H), 10,14 (d, 1H) , 9,18

(s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,89 - 8,81 (m, 1H), 8,68 - 8,60

(m, 1H), 7, 28 - 7, 25 (m, 2H) , 7,23 - 7,18 (m, 3H), 6,87

(dd, 1H), 6,77 (dd, 1H) , 3,67 - 3,59 (m, 7H) , 3,28 - 3,19

(m, 4H) , 3,12 - 3,03 (m, 3H) , 2, 90 - 2, 83 (m, 3H) , 2,80

- 2,76 (m, 3H) , 2,61 {t, 1H) , 2,57 (t, 1H) , 1,94 - 1,82 {m, 1H), 1,70 (t, 2H), 1,40 - 1,27 (m, 2H).

N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-N-fenetil-3-fenetilóxi-propanamida

<formula>formula see original document page 82</formula> a)N- (2,2-Dietiloxietil)-N-fenetil-3-fenetilóxi- p ropanami da

0 ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,34 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,32 g) e uma gota de dimetilf ormamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (2 χ 20 mL) . 0 resíduo coletado foi dissolvido em diclorometano e adicionado em frações a uma agitada solução de 2,2-dietóxi- N-fenetil-etanamina (0,41 g) e trietilamina (0,6 mL) , depois, dissolvido em diclorometano (20 mL) , à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi depois concentrada, tomada em acetato de etila (50 mL), lavada com água (2 χ 25 mL) , lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,53 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 414,0 (M+H)+ .1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,29-7,13 <m, 10H) , 4,66 & 4,48 (t, 1H), 3,79 - 3,39 (m, 12H), 2,94 - 2,81 (m, 4H), 2,67 & .2,45 (t, 2H), 1,22-1,16 (m, 6H).

b)N- (2-Oxoetil) -N-fenetil-3-fenetilóxi-propanamida

O composto de Aí- (2,2-dietiloxietil)-A/-f enetil-3- fenetilóxi-propanamida (Exemplo 3a, 0,23 g) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (1,5 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reacional foi depois derramada em diclorometano (20 mL) e lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,13 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 340,0 (M+H)+1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9,42 (s, 1H) , 7,33-7,14 (m, 10H) , 3, 92 (s, 2H) , 3,78 - 3, 57 (m, 6H) , 2,90 - 2,81 (m, 4H) , 2,53 & 2,40 (t, 2H).

c) N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)- etilamino] etil] -N-fenetil-3-fenetilóxi-propanamida O composto de N- (2-oxoetil)-W-fenetil-3- fenetilóxi-propanamida (Exemplo 3b, 0,13 g) foi dissolvido em metanol (6 mL) e tratado com bromidrato de 7-(2- aminoetil)-4-hidróxi-l,3-bentiazol-2(3H)-ona (0,1 g) , cianoboroidreto de sódio {0,014 g) , ácido acético {3 gotas) e água (10 gotas) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amônia (7N em metanol, ■ 5 gotas) foi depois adicionada e a mistura foi concentrada. O resíduo coletado foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de ácido trifluoroacético 0,2%:acetonitrila, 75:05, com eluição em uma coluna "Xterra" (marca comercial) , proporcionando o composto do título (20 mg) na forma de um sólido tipo vidro. m/e 534 (M+H)+

1H NMR (4OOMHz, CDOD3) δ 11, 73 (s, 1H) , 10, 16 (s, 1H) , 8, 65 (bs, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 10H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H),3,68 - 3,51 (m, 8H) , 3,09 (bs, 4H), 2, 80-2, 75 (m, 6H), 2,47 -2,42 (m, 2H).

Exemplo 4

N-Benzil-N-[2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -3-fenetilóxi-propanamida

<formula>formula see original document page 85</formula> a) N-Benzil-N- (2,2-dietoxietil) -3-fenetilóxi-propanamida

Ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,4 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,35 g) e uma gota de dimetilf ormamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (3 χ 10 mL). 0 resíduo coletado foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e adicionado em frações a uma agitada solução de N- benzil-2,2-dietóxi-etanamina (0,47 g) e N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (0,6 mL) , dissolvida em diclorometano (10 mL), à temperatura ambiente. A solução resultante foi ocãe

agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois derramada em acetato de etila (25 mL) , lavada com água (2 χ 25 mL) , lavada com salmoura (25 mL) , seca sobre sulfato de magriésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,62 g) na forma de um óleo.

m/e 400,4 (M+H)+

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,13 (m, 10H) , 4,70 (d, 2H) , 4,63 & 4,44 (t, 1H), 3,83 - 3,62 (m, 10H), 2,88 - 2,86 (m,2H), 2,76 & 2,61 (t, 2H) , 1,22 - 1,16 (m, 6H) .

b) W-Benzil-N- (2-oxoetil) -3-fenetilóxi-propanamida

O composto de N-benzil-N-(2,2-dietoxietil)-3- fenetilóxi-propanaraida (Exemplo 4a, 0.3 g) foi dissolvido em dioxano anidro (7 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (2 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura reacional foi derramada em diclorometano (20 mL) e lavada com água (2 χ 20 mL) e salmoura (20 mL) . A camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,19 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 326 (M+H)+

1H NMR (400MHz, CDCl3) 6 7, 38 - 7, 17 (m, 10H) , 4,59 & 4,65 (s, 2H), 4,03 (s,2H), 3,82 (t, 2H) , 3,70 (sob pico de solvente, m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,75 & 2,62 (t, 2H).

c) N-Benzil-N-[2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7- il)etilamino]etil]-3-fenetilóxi-propanamida

O composto de N-benzil-N-(2-oxoetil)-3- fenetilóxi-propanamida (Exemplo 4b, 0,19 g) foi dissolvido em metanol (8 mL) e tratado com bromidrato de 7-(2- aminoetil)-4-hidróxi-l,3-bentiazol-2(3H)-ona (0,14 g) , cianoboroidreto de sódio (0, 022 g) , ácido acético (5 gotas) e água (20 gotas) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amônia (7N em metanol, 5 gotas) foi depois adicionada e a mistura foi concentrada. O residuo coletado foi dissolvido em metanol (2 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de ácido trifIuoroacético 0,2%:acetonitrila, 75:05, com eluição em uma coluna xxXterra" (marca comercial) , proporcionando o composto do titulo (120 mg) na forma de um sólido branco, m/e 534 (M+H)+1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7,42 - 7,15 (m, 10H) , 6,92 (d, 1H) ,6,78 (d, 1H) , 4, 66 (s, 2H) , 3, 85 - 3, 62 (m, 6H) , 3,2 6 -3,12 (m, 4H), 2, 96 - 2, 84 (m, 4H), 2,71& 2.54 (t, 2H) .

Exemplo 5

N- [2- [2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil)propanamida <formula>formula see original document page 87</formula> a) N- (2 ,2-dietoxietil) -3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil) -

propanamida

Ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,15 g) foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,13 g) e uma gota de dimetilformamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (3x4 mL) . O resíduo coletado foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e adicionado a uma agitada solução de 2,2-dietóxi-N- (3- piridilmetil)etanamina (0,17 g) e N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (0,25 mL) , dissolvida em diclorometano (3 mL) , à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois derramada em acetato de etila (15 mL), lavada com água (2 χ 15 mL) , lavada com salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0.2 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 401,2 (M+H)+

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,46 (m, 2H) , 7,64 (d, 1H),7,2 6 - 7,18 (m, 6H) , 4,72 (s, 2H) , 4, 62 & 4,50 (t, 1H) ,3, 84 - 3,34 (m, 10H), 2, 90 - 2, 84 (m, 2H) , 2, 76 - 2,72 & 2,62 - 2,58 (m, 2H), 1,24 - 1,19 (m, 6H).

b) N- (2-Oxoetil)-3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil)- propanamida O composto de N-{2,2-dietoxietil)-3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil)propanamida (Exemplo 5a, 0,086 g) foi dissolvido em dioxano anidro (3 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (0,6 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por2,5 horas. A mistura reacional foi depois derramada em diclorometano (10 mL) e basifiçada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi isolada, lavada com água (2 χ 10 mL) , lavada com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. m/e 327, 3 (M-fH)+.

c) N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotxazol-7-il)-

etilamino] -etil] -3-fenetilóxi-N- (3-piridilmetil)propanamida

O composto de N-{2-oxoetil)-3-fenetilóxi-N-(3- piridilmetil)propanamida (Exemplo 5b, 0,04 g) foi dissolvido em metanol (3 mL) e tratado com bromidrato de 7- (2-aminoetil)-4-hidróxi-l,3-bentiazol-2(3H)-ona (0,03 g) , cianoboroidreto de sódio (0,005 g), ácido acético (3 gotas) e água (8 gotas) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amônia (7N em metanol, 5 gotas) foi depois adicionada e a mistura foi concentrada. 0 resíduo coletado foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de ácido trifluoroacético 0,2%:acetonitrila, 75:05, com eluição em uma coluna "Xterra" (marca comercial) , proporcionando o composto do título (4 mg) na forma de um sólido branco, m/e 521.2 (M+H)+

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,53 <bs, 2H) , 7,66 (bs, 1H) , 7,38 (bs, 1H), 7, 24 - 7, 22 (m, 5H) , 6, 87 - 6, 85 (m, 1H), 6,79 -6, 76 (m, 1H) , 4,64 (bs, 2H) , 3, 72 - 3, 63 (4H, sob pico de H2O) , 3,22 - 3,14 (m, 6H) , 2,87 -2,81 (m, 4H) , 2, 67 (bs,2H) .

Exemplo 6

N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino] etil] -3-fenetilóxi-N-fenil-propanamida <formula>formula see original document page 90</formula>

a) N- (2,2-Dietóxietil) -3-fenetilóxi-N-fenil-propanamida

Ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,25 g) foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,22 g) e uma gota de dimetilformamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (3x8 mL) . 0 resíduo coletado foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e adicionado a uma agitada solução de N-(2,2- dietoxietil)anilina (0,27 g) e N-etil-N-isopropil-propan-2- amina (0,4 mL) , dissolvida em diclorometano (4 mL) , à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois derramada em acetato de etila (25 mL), lavada com água (2 χ 25 mL), lavada com salmoura (25 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo coletado foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila:isoexano (1:6), para produzir o composto do subtítulo (0,18 g) na forma de um óleo. m/e 386, 4 (M+H) +

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,17 (m, 10H) , 4,79 (t, 1H) ,3,78 (d, 2H) , 3,70 (t, 2H) , 3, 67 - 3, 53 (m, 4H) , 3,52 -3,48 (m, 2H), 2,84 (t, 2H) , 2,33 (t, 2H), 1,16 (t, 6H) .

b) N- (2-Oxoetil)-3-fenetilóxi-N-fenil-propanamida

O composto de N- (2,2-dietoxietil)-3-fenetilóxi-N- fenil-propanamida (Exemplo 6a, 0,11 g) foi dissolvido em dioxano anidro (5 mL) e resfriado para a temperatura de O℃. Em seguida, ácido clorídrico concentrado (0,3 mL) foi adicionado na forma de gotas à solução agitada, na temperatura de O0C. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura de O0C por 2 horas. A mistura reacional foi depois derramada em diclorometano (10 mL) e lavada com água (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL) . A camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,07 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 312,5 (M+H)+ 1H NMR (400ΜΗζ, CDCl3) δ 9,62 (s, 1Η) , 7,42 - 7,18 (m, 10H),4,40 (s, 2H), 3,69 (t, 2H) , 3,61 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) ,2,43 (t, 2H).

c) N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil]-3-fenetilóxi-N-fenil-propanamida

O composto de N- (2-oxoetil)-3-fenetilóxi-N-fenil- propanamida (Exemplo 6b, 0,06 g) foi dissolvido em metanol (3 mL) e tratado com bromidrato de 7-(2-aminoetil)-4- hidróxi-1,3-bentiazol-2 (3H) -ona (0, 047 g) , cianoboroidreto de sódio (0, 005 g) , ácido acético (3 gotas) e água (15 gotas) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amônia (7N em metanol, 5 gotas) foi depois adicionada e a mistura foi concentrada. O residuo coletado foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente de amônia 0,2%:acetonitrila, 95:05, com eluição em uma coluna "Xterra" (marca comercial), proporcionando o composto do titulo (20 mg) na forma de um sólido. m/e 506, 5 (M+H) +

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,36 (m, 3H) , 7,26 - 7,07 (m, 7H) , 6,81 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 3,81 (t, 2H) , 3,62 -3, 54 (m, 4H) , 2, 82 - 2, 78 (m, 4H) , 2, 72 - 2, 69 {m, 4H) ,2,22 (t, 2 H) . N- [2-(Dietilamino)etil]-N- (2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(l- naftil)etóxi]propanamida <formula>formula see original document page 93</formula> a) tert-Butil 3-[2-(1-naftil)etóxi]propanoato

O composto de 1-naftaleno-etanol (IOg) foi tratado com hidróxido de benziltrimetilamônio (Triton B@;0,9 mL de uma solução a 40% em metanol) e a mistura resultante foi agitada a vácuo por 30 minutos. A mistura foi depois resfriada para O0C e tratada com acrilato de terc-butila (8,19g). A mistura resultante foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura bruta foi subseqüentemente absorvida sobre óxido de alumínio (30 g) e eluída com éter dietílico (200 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados para proporcionar um material bruto (16,6 g) , que foi purificado por meio de cromatografia fIash em silica, eluindo com éter dietílico:hexano, 1:8, proporcionando o composto do subtítulo (12,83 g).

.1H NMR (300 MHz, CDCl3) ô 8,05 (dd, 1H) , 7,84 (dd, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7, 54-7, 34 (m, AH) , 3,81-3,69 (m, 4H) , 3,35 (t,2H), 2,52-2,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). b) Ácido 3-[2-(1-naftil)etóxi]propanóico

0 composto de terc-butil 3 —[2 — (1 —

naftil)etóxi]propanoato (Exemplo 7a, 6, 19 g) foi tomado em diclorometano (30 raL) e tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, depois, foi adicionado mais 1 mL de ácido trifluoroacético e a solução foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, tomada em uma solução de hidróxido de sódio 2M (30 mL) e lavada com éter (2 χ 20mL). A camada aquosa foi depois acidificada (usando ácido clorídrico 1M) e extraída com éter (2 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo (5,66 g) na forma de um óleo transparente.

.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,74 (bs, 1H), 7, 50-7, 38 (m, 4H) , 3, 84-3, 75 {bm, 4H), 3,39 (bs,2H), 2,65 (bs, 2H).

c) N- (2-dietilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3- [2- (1-naftxl) - etóxi]propanamida

Cloreto de oxalila (0,33 g) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 3-[2-(1-naftil) - etóxi]propanóico (Exemplo 7b, 0,53 g) em diclorometano (10 mL), em seguida, foi adicionado dimetilformamida (1 gota) e a agitação continuou à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois concentrada, novamente dissolvida em diclorometano (10 mL) e adicionada em gotas a uma solução de 2-(2-dietilaminoetilamino)etanol (0,35 g) e diisopropiletilamina (0,56 g) em diclorometano (10 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída (diclorometano, 5OmL), lavada com água (2 χ20 mL), salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, de modo a proporcionar um produto bruto (0, 91 g) , o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna fIash (eluindo com metanol 5-7% em diclorometano), proporcionando 0,63 g do composto do subtítulo.

.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,52-7,47 (m, 2H) , 7, 42-7, 35 (m, 2H) , 3,84-3,78 (m, 6H) , 3,72-3,70 (m, 1/2H), 3, 4 5-3,35 (m, 6H) , 2,7 9-2,77 (m, 1 + 1/2H) , 2, 62-2, 58 (m, 2H) , 2, 54-2, 4 9 (m, 4H) , 1,04-1,01 (m, 6H) .

d) N- [2- (Dietilamino)etil]-N- (2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(l- naftil)etóxi]propanamida

Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,097 g) em diclorometano (1 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (0,079 g) em diclorometano (10 mL), sob uma temperatura de -78°C. A reação foi agitada por 15 minutos e depois a solução de N-(2-dietilaminoetil)-N- (2- hidroxietil)-3-[2-(1-naftil)etóxi]propanamida (0,22 g) em diclorometano (1 mL + 1 mL de lavagem) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por mais 15 minutos. Em seguida, trietilamina (0,29 g) foi adicionada e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora, e a mistura foi depois diluída (diclorometano, 30 mL) , os extratos orgânicos foram lavados com bicarbonato de sódio (20 mL) , salmoura (20mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo (0,21 g).

O produto bruto foi dissolvido em metanol (10 mL) e foi adicionado cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidróxi- 1,3-bentiazol-2(3H)-ona (preparado de acordo com o procedimento destacado na publicação "Organic Process Research & Development", 2004, 8(4), 628-642; 0,131 g) junto com ácido acético (0,1 mL) e água (0,1 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (0,020 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Amônia (7N em metanol, 1 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatogrtafia de coluna flash, eluindo com amônia 1%; metanol 5-7%, em diclorometano. O produto isolado foi dissolvido em diclorometano e tratado com cloreto de hidrogênio 4N em 1,4-dioxano (0,5 mL) e concentrado. O resíduo oleoso obtido foi triturado com éter e depois concentrado, tão logo o éter tenha sido decantado, para produzir o composto do título na forma de um sólido branco (0, 089 g) .

m/e 579 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3, mistura de rotâmeros) δ 8,03 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,39- .7, 34 (m, 2H) , 6, 74-6, 69 (m, 1H) , 6,47 (d, 1/2H) , 6,4 0 (d,1/2H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,39-3,31 (m,4H) , 2,97-2,92 (m, 2H) , 2,79 e 2,73 (2xt, 2H) , 2,68-2,57 (m, 6H) , 2, 52-2, 47 (m, 4H), 0,98 e 1,02 (2xt, 6H) .

Exemplo 8

N- (3-{[2-(4-Hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)- etil]amino}propil)-3-(2-feniletóxi)-N- (2-feniletil) - propanamida <formula>formula see original document page 97</formula> a) 3,3-Dietóxi-W-fenetil-propan-l-aitiina.

O composto de 2,3-dietoxipropan-l-amina (0,20 g) dissolvido em etanol (10 mL) foi tratado com 2- fenilacetaldeído (0,163 g) e ácido acético (0,02 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por minutos e tratada com cianoboroidreto de sódio (0,051 g) . Após 14 horas, a mistura foi concentrada, tomada em acetato de etila (30 mL) , lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, proporcionando uma amostra bruta do composto do subtítulo (0,33 g) .

b) N- (3,3-Dietoxipropil)-N-fenetil-3-fenetilóxi- propanamida

Cloreto de oxalila (0,078 g) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,10 g) em diclorometano (10 mL) , depois, foi adicionado dimetilformamida (1 gota) e a agitação continuou à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois concentrada, novamente dissolvida em diclorometano (10 mL) e adicionada em gotas a uma solução de 3, 3-dietóxi-AJ- fenetil-propan-l-amina bruta (preparada conforme descrito no Exemplo 8a, (0,33 g)) e diisopropiletilamina (0,37 g) em diclorometano (10 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída (diclorometano, 50 mL) , lavada com água (2 χ 20 mL) , salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, proporcionando um produto bruto (0,32 g). Este foi purificado mediante passagem através de um tampão tipo plugue de resina SCX, eluindo com metanol (100 mL) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo transparente (0,127 g) .

c) N- (3-Oxopropil) -N-fenetil-3-fenetilóxi-propanamida

Uma solução de N- (3,3-dietoxipropil)-N-fenetil-3- fenetilóxi-propanamida (Exemplo 8b, 0,127 g) em dioxano (10 mL) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (1 mL) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após esse período, a solução foi diluída (diclorometano 30 mL), lavada com água (2x20 mL) , salmoura (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, proporcionando o produto bruto de aldeido (0,13 g) que foi imediatamente usado. O aldeido bruto foi dissolvido em metanol (20 mL) e foi adicionado cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidróxi-3H- benzotiazol-2-ona (0,078 g) junto com ácido acético (0,1 mL) e água (0,1 mL). Após agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (0,012 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Amônia (7N em metanol, 1 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi tomado em acetato de etila (50 mL) , lavado com água (2 χ 20 mL) , salmoura (20 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado, de modo a proporcionar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash, eluindo com amônia a 1%; metanol a 5%, em diclorometano, proporcionando composto do título na forma de um sólido branco (0,078 g). m/e 548 (M+H+, 100%) .1H NMR (400 MHζ, mistura de rotâmeros, CDCl3) δ 7,30 - 7,10 (m, 10H), 6,75 (d, 1/3H) , 6,69 (d, 2/3H) , 6,61 (d, 1/3H) ,6,48 (d, 2/3H) , 3, 79 - 3, 39 (m, 10H) , 3,16 (t, 1/2H) , 2,93-2,79 (m, 4H) , 2, 75-2, 68 (m, 2H) , 2,61-2,55 (m, 2H) , 2,41 (t, 1+1/2H), 1,74 (t, 1+1/2H), 1,64 (t, 1/2H).

Exemplo 9

N- [2- [2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil] -3-fenetilóxi-N- (5-fenetiloxipentil) propanamida <formula>formula see original document page 100</formula> a) N- (2,2-Dietoxietil)-5-fenetilóxi~pentan-l-amina

O composto de 2-(5-bromopentóxi)etilbenzeno (1,5 g) foi dissolvido em etanol (30 mL) e tratado com 2,2- dietoxietilamina (0,86 g) e diisopropiletilamina (1,8 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura de 78°C por 48 horas e depois foi derramada em acetato de etila (10 mL) , lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo (0,2 g) na forma de um óleo. m/e 324,5 [M+H]+

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,18 (m, 5H) , 4,60 (t, 1H) ,3, 73 - 3, 67 (m, 2H) , 3, 64 - 3,53 (m, 4H) , 3,4 4 (t, 2H) ,2,88 (t, 2H), 2,73 (d, 2H) , 2,61 (t, 2H), 1,62 - 1,55 (m,2H) , 1, 53 - 1,45 (m, 2H) , 1,39 - 1, 33 (m, 2H) , 1,22 (t,6H) .

b) N- (2,2-Dietoxietil)-3-fenetilóxi-N- (5-fenetilóxi- pentil)-propanamida Ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,1 g) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,09 g) e uma gota de dimetilformamida à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e meia. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (2x3 mL) . 0 resíduo coletado foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e adicionado, em gotas, a uma agitada solução de N- (2, 2-dietoxietil) -5-fenetilóxi-pentan-l-amina (Exemplo 9a, 0,17 g) e diisopropilamina (0,16 mL) dissolvida em diclorometano (2 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas e foi depois concentrada, tomada em acetato de etila (15 mL) , lavada com água (2 χ 15 mL) , salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0,2 g) na forma dse um óleo. m/e 500,5[M+H]+ 1H NMR (400MHz, CDCl3, rotâmeros presentes) δ 7,28 - 7,19 (m, 10H) , 4,65 & 4,55 (t, 1H) , 3,80 - 3, 35 (m, 16H) , 2,90 -2,8 6 (m, 4H) , 2,67 & 2,59 (t, 2H) , 1, 62 - 1, 55 (m,4H) ,1,28 - 1,18 (m, 8H).

c) N- (2-Oxoetil)-3-fenetilóxi-N- (5-fenetiloxipentil)- propanamida

0 composto de N- (2, 2-dietoxietil)-3-fenetilóxi-A/- (5-fenetiloxipentil)propanamida (Exemplo 9b, 0,18 g) foi dissolvido em dioxano anidro (5 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (5 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 1 hora e depois derramada em diclorometano (10 mL), lavada com água (2 χ 10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0.12 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 424,5 [M-H]+

1H NMR (400MHz, CDCl3, rotâmeros presentes) ô 9,46 (s, 1H),7, 30 - 7, 27 (m, 5H) , 7,22 - 7,18 (m, 5H) , 3, 98 (s, 2H) ,3, 80 - 3, 60 (m, 6H) , 3,4 2 (t, 2H) , 3,2 9 (t, 2H) , 2,8 9 -2, 85 (t, 4H) , 2, 65 & 2,4 0 (t, 2H) , 1, 60 - 1, 50 (m, 4H) ,1, 34 - 1, 25 (m, 2H) .

d) N- [2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil]-3-fenetilóxi-N- (5-fenetiloxipentil)- propanamida

0 composto de N- (2-oxoetil)-3-fenetilóxi-N-(5- fenetiloxipentil)propanamida {Exemplo 9c, 0,12g) foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com cloridrato de 7- (2-aminoetil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,32g), ácido acético (0,1 mL) e água (0,3 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas e depois foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,01 g) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em metanol (5 mL) e adsorvido sobre sílica gel. 0 produto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com metanol a 5%, amônia a 1%, em diclorometano. As frações coletadas foram concentradas e o resíduo resultante foi tomado em diclorometano (5 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (0,2 mL) . A mistura foi agitada vigorosamente e concentrada. A goma resultante foi tornada azeotrópica com diclorometano (3 χ 5 mL), para proporcionar o composto do título (0,13 g) na forma de um sólido branco, me 620,5 [M+H]+

1H NMR (4 00MHz, CDCl3) δ 7,24 - 7, 17 (m, 10H) , 6, 94 (d,1H), 6,77 (d, 1H), 3,69 (t, 2H) , 3, 64 - 3,60 (m, 6H), 3,44 (t, 2H) , 3,32 - 3, 29 (m, 2H) , 3,21 - 3,15 (m, 4H), 2,90 -2,85 (m, 2H) , 2,83 - 2,81 (m, 4H) , 2,59 (t, 2H) , 1,60 -1,52(m, 4H), 1,37 - 1,26 (m, 2H).

Exemplo 10

3-[2- (4-Bromofenil)etóxi]-N-[2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H- benzotiazol-7-il) etilamino] etil] -27-fenetil-propanamida

<formula>formula see original document page 103</formula>

20 a) fcerc-Butil 3-[2-(4-bromofenil)etóxi]propanoato

0 composto de 2-(4-bromofenil)etanol (5 g) foi tratado com hidróxido de benziltrimetilamônio {Triton B®) (0,3 mL) e a mistura resultante foi agitada a vácuo por 30 minutos. A mistura foi depois resfriada para a temperatura de OcC e tratada com acrilato de t-butila (3,5 g). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 5 horas. A mistura foi filtrada através de óxido de alumínio (15 g), eluindo com éter (75 mL) . O filtrado coletado foi concentrado e purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila:isoexano (1:8), proporcionando o composto do subtítulo (5,42 g) na forma de um óleo. m/e 271,3 [M+H-tBu]+

.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,39 {d, 2H) , 7,09 (d, 2H) , 3,68 -3,61 (m, 4H) , 2,82 (t, 2H) , 2,47 (t, 2H) , 1,43 (s, 9H) .

b) Ácido 3- [2-(4-bromofenil)etóxi]propanóico

0 composto de terc-butil 3-[2-(4-bromofenil)- etóxi]propanoato (Exemplo 10a, 1,0 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (2,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, depois concentrada a vácuo e tornada azeotrópica com diclorometano (2 χ 10 mL) . 0 resíduo foi tomado em diclorometano (10 mL) e extraído com hidróxido de sódio IM (20 mL) . A camada básica foi lavada com diclorometano (20 mL) , depois acidificada com ácido clorídrico 2M. A camada acídica foi extraída com diclorometano (2 χ 20 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas, para proporcionar o composto do subtítulo (0,81 g) na forma dse um óleo. m/e 271,6 [M-H]+

.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,38 (m, 2H) , 7,10 - 7,07 (m, 2H) , 3, 76 - 3, 70 (m, 2H) , 3,66 (t, 2H) , 2,83 (t, 2H),2, 61 (t, 2H) .

c) 3-[2-(4-Bromofenil)etóxi]-N- (2,2-dietoxietil)-N- fenetil-propanamida

0 ácido 3-[2-(4-bromofenil)etóxi]propanóico (Exemplo 10b, 0,46 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0.28 g) e uma gota de dimetilformamida. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (2 χ 10 mL) . O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado em frações a uma agitada solução de 2,2-dietóxi- N-fenetil-etanamina (0,40 g) e diisopropilamina (0,5 mL), dissolvida em diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas, concentrada e tomada em acetato de etila (30 mL) . A lavagem com água (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL) , seguido de secagem sobre sulfato de magnésio anidro, filtração e concentração, proporcionou o composto do subtítulo (0,72 g) na forma de um óleo. m/e 494,2 [M+H]+

.1H NMR (400MHz, CDCl3, rotâmeros presentes) δ 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7, 30 - 7, 26 (m, 2H) , 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7, 08 - 7, 05 (m, 2H) , 4,65 & 4,45 (t, 1H) , 3,77 - 3,51 (m, 10H), 3,40 & 3,26 (d, 2H) , 2, 85 - 2,79 (m, 4H), 2,66 &2,43 (t, 2H), 1,20 - 1,17 (m, 6H).

d) 3-[2-(4-Bromofenil)etóxi]-N- (2-oxoetil)-N-fenetil- propanamida

O composto de 3-[2-(4-bromofenil)etóxi]-N-(2, 2- dietoxietil)-N-fenetil-propanamida (Exemplo 10c, 0,72 g) foi dissolvido em dioxano anidro (15 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (10 mL) e agitado por 1 hora. A mistura reacional foi depois derramada em diclorometano (15 mL) , lavada com água (2 χ 30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (0.54 g) na forma de um óleo viscoso. m/e 418,2 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl3, rotâmeros presentes) 5 9,45 (s, 1H) ,7,41 - 7,22 (m, 5H) , 7,16 - 7,13 (d, 2H) , 7, 08 - 7, 05 (d,2H) , 3,94 {s, 2H) , 3, 75 - 3, 58 (m, 6H) , 2, 85 - 2,7 9 (m, 4H), 2,51 & 2,39 (t, 2H),

e) 3- [2- (4-Bromofenil) etóxi] -N- [2- [2- <4-hidróxi-2-oxo-3H- benzotiazol-7-il)etilamino]etil] -JV-fenetil-propanamida

O composto de 3-[2-(4-bromofenil)etóxi]-N- (2- oxoetil)-N-fenetil-propanamida (Exemplo IOd, 0,54 g) foi dissolvido em metanol (25 mL) e tratado com cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,32 g) , ácido acético (0,5 mL) e água (1,5 mL) . A mistura ΑΧά.

resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e depois cianoboroidreto de sódio (0,05 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em metanol (25 mL) e adsorvido sobre siIica gel. A mistura adsorvida foi purificada por cromatografia fIash, para produzir o composto do titulo (0,51 g) na forma de um sólido cristalino amarelo, m/e 610,4 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl3, rotâmeros presentes) δ 7,31 - 7,00 (m, 9H) , 6,73 - 6,69 (m, 1H) , 6,59 & 6,46 (d, 1H) , 3,75 -3,58 (m, 4H) , 3, 50 - 3, 47 (m, 4H) , 2,97 & 2,91 (t,2H) ,2,83 ~ 2,68 (m, 8H), 2,60 & 2,42 (t, 2H).

Exemplo Xl

N- {2-[2-(4-Hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- e ti lamino] -etil} -3-fenetilóxi-27-piperidin-4-il propanamida

<formula>formula see original document page 107</formula>

a) terc-Butil4-[(2-hidroxietil)amino]piperidino-1-

carboxilato Λ11

Uma pasta fluida de paládio a 10% em carvão vegetal (catalitico) em etanol anidro (3 mL) e ácido acético (5 gotas) foi adicionada a uma solução de etanolamina (0,24 mL) e terc-butil 4-oxopiperidino-l- carboxilato (0,80 g) em etanol anidro (10 mL) e hidrogenada a uma pressão de 2 bar por 2 6 horas. A solução foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro e o filtrado concentrado a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo (0,98 g) na fortma de um óleo amarelo claro. 1H NMR {300MHz, CDCl3) δ 4,05 (d, 1H) , 3,61 e 3,18 (2 χ t,3H), 3,64 - 3, 56 e 3,45 - 3, 36 (2 χ m, 1H) , 2,84 - 2,74 (m, 3H) , 2, 69 - 2, 60 e 2, 46 - 2, 42 (2 χ m, 1H), 2,42 (br. s, AH), 1,90 - 1,86 e 1,65 - 1,62 (2 χ m, 2H) , 1,49 (9H, s) .

b) terc-Butil 4-{(2-hidroxietil)[3-(2-feniletóxi)-

propanoil]amino}piperidino-l-carboxilato

Ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,779 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e tratado com cloreto de oxalila (0,69 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi depois concentrada e tornada azeotrópica com diclorometano (3x4 mL) . O resíduo foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e adicionado em frações a uma agitada solução de terc-butil 4-[(2-hidroxietil)amino]piperidino-l-carboxilato (Exemplo11a,0,95 g) e trietilamina (1,39 mL) , dissolviuda em diclorometano (30 mL). A solução resultante foi agitada por 20 horas. A mistura foi lavada com ácido clorídrico 2M JU3 C^ep

(2 χ 10 mL) e depois salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada, de modo a proporcionar um óleo amarelo claro. A purificação por cromatografia flash em siIica, eluindo com um gradiente de metanol 0-4% em diclorometano, proporcionou o composto do subtítulo (0,93 g) na forma de um óleo incolor.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,19 (m, 5H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,18 - 4,05 (br.m, 2H) , 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,86 (q, 3H), 3,73 - 3,61 (m, 4H) , 3,47 - 3,37 (m, 2H) , 2,91 - 2, 8 6 (m, 2H) , 2, 69 - 2, 59 (m, 4H) , 1, 67 - 1, 5 9 (m,4H) ,1, 57 (s, 9H) .

c) terc-Butil 4-{ (2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil]amino}piperidino-1-carboxilato

Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,090 mL) em diclorometano (10 mL) foi resfriada para a temperatura de -78°C e cloreto de oxalila (0,12 mL) foi adicionado. A reação foi agitada por 15 minutos e depois uma solução de terc-butil 4-{ (2-hidroxietil) [ 3-(2-feniletóxi)propanoil]- amino}piperidino-1-carboxilato (Exemplo 1Ib, 0,50 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por mais 15 minutos. Em seguida, foi adicionada trietilamina (0,34 mL) e a mistura foi agitada à temperatura de -780C por 15 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), depois salmoura (2 χ 20 mL) , JIM cs" <se

seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em metanol (20 mL) e foi adicionado cloridrato de 7- (2-amino-etil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,27g) junto com ácido acético (0,1 mL) e água (0,15 mL). Após agitação à temperatura ambiente por 45 minutos, cianoboroidreto de sódio (0, 0 4 5g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionada amônia (7N em metanol, 1 mL) e a mistura reacional foi concentrada sobre silica gel.

O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com amônia 0,7N em metanol (1-6%), em diclorometano, proporcionando o composto do subtítulo (0,21 g) na forma de um óleo amarelo claro, m/e 613 [M+H]+ 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,23 - 7,19 (m, 5H) , 7,17 - 7,14 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 4,15 - 4,05 (m, 2H) ,3,72 (quinteto, 2H) , 3,66 (quarteto, 2H) , 3,39 (brs,2H) ,3,20 (brs, 1H), 3,04 - 2,56 (m, 15H), 1,59 - 1,58 (m, 3H),1,47 (s, 9H).

d) N- {2-[2-<4-Hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino] -etil} -3-fenetilóxi-W-piperidin-4-il-propanamida

O composto de terc-butil 4-{(2-{[2-(4-hidróxi-2- oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-

feniletóxi)propanoil]aminolpiperidino-l-carboxilato

(Exemplo 11c, 0,050 g) foi agitada com cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (1,3 mL) . Após 15 minutos, foi adicionado metanol (1 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Éter (5 mL) foi adicionado, proporcionando um precipitado branco. O precipitado foi deixado sedimentar, antes da decantação do liquido. 0 resíduo foi concentrado a vácuo, tornado azeotrópico com éter, para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (0,030 g). m/e 513 [M+H]+1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 90°C) δ 9,75 (br.s, 1H) , 9,06 (br.s, 1H) , 7, 28 - 7, 13 (m, 5H) , 6,8 9 (d, 1H) , 6,7 5 (d,1H) , 4,08 (t, 2H) , 3,65 (quinteto, 4H) , 3,61 - 3,53 (m,2H), 3,32 - 3, 28 (m, 2H) , 3,15 - 3,10 (m, 5H), 3,01- 2,88 (m, 4H), 2,79 (t, 2H) , 2,65 (t, 2H) , 2,09 - 2, 05 (m, 2H) ,1,80 - 1,76 (m, 2H).

Exemplo 12

N- [2-(Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3- (2- feniletóxi)propanamida

<formula>formula see original document page 111</formula>

a) N- (2-Dietilaminoetil)-N- (2-hidroxietil)-3-fenetilóxi-

propanamida Cloreto de oxalila (0,23 g) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,32 g) em diclorometano (10 mL) , foi adicionado dimetilformamida (1 gota) e a agitação continuou à temperatura ambiente por Ihora. A mistura foi depois concentrada, novamente dissolvida em diclorometano (10 mL) e adicionada em gotas a uma solução de 2- (2- dietilaminoetilamino)etanol (0,26 g) e diisopropiletilamina (0,42 g) em diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída (diclorometano, 50 mL) , os extratos orgânicos foram lavados com água (2 χ 20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, proporcionando o produto bruto do subtítulo (0,39 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,19 (m, 5H) , 3, 80-3,64 (m,6H) , 3, 47-3, 40 (m, 4H) , 2, 89-2, 77 (m, 4H) , 2, 64-2,49 (m,6H), 1,04 (s, 6H)

b) W- [2- (Dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]aminojetil)-3- (2- feniletóxi)propanamida

Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,10 g) em diclorometano (1 mL) foi adicionada a cloreto de oxalila (0,083 g) em diclorometano (10 mL), à temperatura de -78°C. A reação foi agitada por 15 minutos e depois uma solução de N- (2-dietilaminoetil)-N-(2-hidroxietil)-3-fenetilóxi- propanamida (Exemplo 12a, 0,20 g) em diclorometano (1 mL + 1 mL de lavagem) foi adicionada e a mistura reacional foi Λ ^r

agitada por mais 15 minutos. Em seguida, foi adicionada trietilamina (0,30 g) e a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois diluída (diclorometano, 30 mL), os extratos orgânicos lavados com uma solução saturada de carbonato ácido de sódio (20 mL) e depois salmoura (20 mL) , secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a vácuo, de modo a proporcionar um produto bruto de aIdeido que foi imediatamente usado. 0 produto bruto foi dissolvido em metanol (10 mL) e foi adicionado cloridrato de 7-(2- aminoetil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0, 15 g) junto com ácido acético (0,1 mL) e água (0,1 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, cianoboroidreto de sódio (0,022 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionada amônia (7N em metanol, 1 mL) e a mistura foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash em sílica, eluindo com amônia a 1%; metanol a5-7%, em diclorometano. O produto isolado foi dissolvido em diclorometano e tratado com cloreto de hidrogênio 4 N em1,4-dioxano (0,5 mL) e concentrado. 0 resíduo oleoso foi triturado com éter, decantando e concentrando o éter, para produzir o composto do título na forma de um sólido branco (0,032 g). m/e 529 (M+H) +

1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,32-7,17 (m, 5H) , 6, 99-6, 95 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H) , 3,81-3,68 (m, 6H) , 3, 37-3, 26 (m, 12H) , 3, 04-2, 97 (bm, 2H) , 2, 90-2, 85 (m, 2H) , 2,71-2, 68 (m, .2Η) , 1,38-1,31 (m, 6Η) .

Exemplo 13

.4-Hidróxi-7-[2-({2-[[3-(2-feniletóxi)propil](2-feniletil)- amino]etil}amino)etil]-I13-benzotiazol-2(3H) -ona <formula>formula see original document page 114</formula> . 3H-benzotiazol-7-il)etilamino]etil]-3-fenetilóxi-

propanamida (Exemplo 4, 0,1 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL) e tratado com borano (1M em tetraidrofurano, 1 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida à temperatura de 50°C por 3 horas. A reação foi depois resfriada para a temperatura de 0°C e foi adicionado metanol (6 mL) em gotas. Após isso, a mistura foi concentrada e o resíduo coletado foi dissolvido em metanol (6 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (1.6 mL). A solução acídica foi aquecida à temperatura de 60°C por 14 horas, depois resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparatória ( 95:05, amônia(0,2%) :

O composto de W-benzil-I\7- [2- [2- (4-hidróxi-2-oxo- acetonitrila), proporcionando o composto do título (0,035 g) na forma de um sólido tipo vidro. m/e 518,3 (M-H)+ 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,25 - 7,11 (m, 10H), 6,79 (d, 1H) ,6, 68 (d, 1H) , 3,57 (t, 2H) , 3,32 - 3,30 (m, 2H - sob pico de MeOH), 2,82 (t, 2H) , 2,74 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,57 -2,55 (m, 8H), 2,45 (t, 2H), 1,55 (quinteto, 2H).

Exemplo 14

N- [2-(Dimetilamino)etil]-N-(2-{[2-<4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]aminojetil)-3- (2- feniletóxi)propanamida

<formula>formula see original document page 115</formula>

a) N- (2-Dimetilaminoetil) -N- (2-hidroxietil) -3-fenetilóxi- propanamida

Cloreto de oxalila (0,12 g) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 3-fenetilóxi-propanóico (0,15 g) em diclorometano (10 mL) , em seguida, foi adicionada dimetilformamida (1 gota) e a agitação continuou à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois concentrada, novamente dissolvida em diclorometano (10 mL) e adicionada em gotas a uma solução de 2 — (2 — dimetilaminoetilamino)etanol (0,10 g) e diisopropil- etilamina (0,29 g) em diclorometano (10 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e diluída (diclorometano, 50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (2 χ 20 mL) e depois salmoura (20 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, proporcionando um produto bruto {0,17 g), o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna fIash em si Iica (eluindo com amônia a 1%, metanol a 7%, em diclorometano), proporcionando 0,068 g do composto do subtítulo.

.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,18 (m, 5H) , 3,81-3,65 (m, 6H) , 3, 55-3, 41 (m, 4H) , 2,8 7 (t, 2H) , 2, 67-2,2 6 (m,4H) ,1,26 (s, 6H)

b) N- [2- (Dimetilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]aminojetil)-3- (2- feniletóxi)propanamida

Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,037 g) em diclorometano (1 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (0, 030 g) em diclorometano (10 mL) , à temperatura de -78°C. A reação foi agitada por 15 minutos e depois uma solução de N- (2-dimetilaminoetil)-N- (2- hidroxietil)-3-fenetilóxi-propanamida (Exemplo 14a, 0,067 g) em diclorometano (1 mL + ImL de lavagem) foi adicionada e a reação agitada por mais 15 minutos. Em seguida, foi A^l

G><&

adicionada trietilamine (0,11 g) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante um período de 1 hora. A mistura foi depois diluída (diclorometano, 30 mL), os extratos orgânicos foram lavados com uma solução saturada de carbonato ácido de sódio (20 mL) e depois salmoura (2OmL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a vácuo, de modo a proporcionar um produto bruto de aIdeido, o qual foi usado imediatamente. O produto bruto foi dissolvido em metanol (10 mL) e foi adicionado cloridrato de 7 - (2- aminoetil)-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,054 g) , junto com ácido acético (0,1 mL) e água (0,1 mL) . Após agitação à temperatura ambiente por 30 minutos, foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,014 g) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionada amônia (7N em metanol, 1 mL) e a mistura foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash em sílica, eIuindo com amônia a 1%; metanol a5-7%, em diclorometano, de modo a produzir o composto do título na forma de um sólido branco (0,012 g) . m/e 501 (M+H)+

.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,24-7,18 (m, 5H) , 6,85-6,81 (m,1H) , 6,7 0 (d, 1H) , 3,71 (t, 2H) , 3, 65 (t, 2H) , 3,4 5-3,39 (m, 4H) , 2, 8 6-2, 80 (m, 4H) , 2, 7 7-2, 72 (m, 4H) , 2,5 9-2,56 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,25 (d, 6H).

Exemplo 15

Di-bromidrato de N- [2-(dietilamino) etil]-N- (2-{[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il) etil] -amino}- etil)-3-[2-(1-naftil)etóxi]propanamida

O composto de N-[2-(dietilamino)etil]-N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]- aminojetil)-3-[2-(1-naftil)etóxi]propanamida, preparado

conforme descrito no Exemplo 7 (52 mg), foi dissolvido em etanol (1,5 ml) e tratado com ácido bromidrico a 48% (21 μΐ) . 0 sal de di-bromidrato sólido branco foi coletado mediante filtração. A produção foi de 58 mg. MS: APCI(Ive) 579 (M+l)

1H NMR δ(DMso) 11/78 - 11,71 (1H, m) , 10, 11 - 10,06 (1H, m) , 9, 51 - 9, 43 (0.33H, m) , 9,21 - 9,13 (0, 66H, m) ,8,75 -8,66 (1H, m), 8,59 - 8,51 (1H, m) , 8,06 (1H, d), 7,95 - 7,90 (1H, m) , 7,79 (1H, d), 7, 60 - 7, 48 <2H, m) , 7,47 - 7,39 (2H, m), 6,87 (1H, t) , 6,76 (1H, dd), 3, 78 - 3,53 (10H, m) ,3, 25 - 3,09 (10H, m), 2,91 - 2,80 (2H, m) , 2,73 - 2,61 (2H, m) , 1,26 - 1, 15 (6H, m) .

O ensaio de NMR indica uma mistura de rotâmeros aproximada de 2:1 em 298K. Jâ 3

Exemplo 16

Di-bromidrato de N- [2-(dietilamino)etil]-N- (2-{[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}- etil)-3-[2-(l-na£til)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 119</formula>

a) W - (2 ,2-Dimetoxietil) -N, tf-dietil-etano-1,2-diamina

Uma solução de N,N-dietil-etilenediamina (150g) em metanol (500mL) foi tratada em gotas rapidamente com dimetilacetal glioxal (solução a 60% em peso em água, 225g) à temperatura de 10-15°C. Após a adição se completar, a solução foi aquecida para a temperatura de 15°C, depois para 22°C e deixada nessa temperatura por 16 horas. A mistura reacional foi tratada com paládio a 5% em carbono (pasta 38H, tipo Johnson-Matthey, 15g) e hidrogenada a uma pressão de 6 bar, até a reação se completar, conforme avaliado pelo teste de GC/MS. 0 catalisador foi removido por meio de filtração e o filtrado evaporado até a secura (azeótropo de tolueno, 2,5L), proporcionando 196,2 g do composto do subtítulo.

.1H NMR (300MHz, CDCl3): 4,48 (t, 1H) , 3,39 (s, 6H) , 2,75 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,57-2,48 (m, 6H), 1,01 (ts, 6H).

b) N- [2- (Dietilamino)etil]-N- (2,2-dimetoxietil)-3-[2-(1-

naftil)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 120</formula>

Cloreto de oxalila (151 mL) foi adicionado em gotas durante 45 minutos a uma solução de ácido 3-[2-(1- naftil)etóxi]propanóico (389 g) (Exemplo 7, etapa b) em diclorometano (2, 1 L) e DMF (0,5 mL) . A mistura reacional foi agitada por mais 16 horas. A mistura foi depois concentrada, novamente dissolvida em DCM (1,7 L) e adicionada em gotas durante 1,75 horas à temperatura de 0°C a uma solução de W - (2,2-dimetoxietil)-Nf N-dietiletano-1,2- diamina (325 g) e isopropildietilamina (551 mL) em DCM (1,7 L). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 χ 1 L) , água (1,5 L) e seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Foram produzidos 65Og do composto do subtítulo, m/e 431 <M+H\ 100%)

c) N- [2-(Dietilamino)etil]-3-[2-(1-naftil)etóxi]-N-(2-

oxoetil)propanamida

<formula>formula see original document page 121</formula>

Uma solução de N- [2-(dietilamino)etil]-N-(2,2-

dimetoxietil)-3-[2-(1-naftil)etóxi]propanamida (93g) em DCM (270 mL) foi tratada em gotas à temperatura de 0°C com ácido trifluoroacético (27 0 mL) durante 1,5 horas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo derramado em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio {1800 mL, com cuidado). A mistura aquosa foi extraída com DCM (4 χ400 mL) e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O resíduo foi usado diretamente na reação seguinte. d) Di-bromidrato de N- [2-(dietilamino)etil]-N- (2-{[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}- etil)-3-[2-(1-naftil)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 122</formula>

Uma suspensão de cloridrato de 7-(2-amino-etil) - 4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona (53g) em NMP anidro (216 mL) foi aquecida para a temperatura de 60°C e tratada de uma só vez com a solução de NaOH (8,2g) em metanol (102 mL) . A suspensão de cor laranja brilhante foi resfriada para a temperatura ambiente e tratada em gotas com uma solução de N- [2-(dietilamino)etil]-3-[2-(1-naftil)etóxi]-N-(2- oxoetil)propanamida em diclorometano (475 mL) durante 20 minutos. A reação foi deixada agitar por 25 minutos. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (91,5g) em frações durante 20 minutos e a mistura foi depois agitada por mais 50 minutos. A mistura reacional foi derramada em água (1,8 L) e a solução acidica (pH 5) foi lavada com éter terc-butil metilico (TBME), (3 x 500 mL) . A fase aquosa foi basificada para um pH 8 através da adição de carbonato de potássio sólido e extraída com diclorometano (3 x 750 mL) ; os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, proporcionando um óleo escuro. Este foi dissolvido em etanol (2 00 mL) e foi adicionado ácido bromídrico aquoso a 48% (73 mL) . A solução foi curada por30 minutos, depois evaporada à secura. O resíduo foi triturado com etanol (560 mL) ; o sólido resultante foi coletado mediante filtração e seco a vácuo à temperatura de50°C. 0 sólido pegajoso foi suspenso em etanol em ebulição (100 mL) e filtrado a quente; o sólido coletado foi seco a vácuo a uma temperatura de 50 0C. Este material foi recristalizado a partir de etanol/água (3:1, 500 mL) ; após permanecer em repouso durante a noite, o sólido resultante foi coletado mediante filtração e lavado com etanol resfriado em gelo (75 mL) . A secagem a vácuo à temperatura de 5 0°C durante 24 horas proporcionou 57g do composto do titulo.

Exemplo 17

Di-trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-N- (2-{ [2- (4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}- etil)-3-{2-[2-(trifluorometil) fenil]etóxi}propanamida

<formula>formula see original document page 123</formula> a) Benzil N- (2,2-dimetoxietil)-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-

diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 124</formula>

Cloridrato de 7- (2-aminoetil)-4-hidróxi-l, 3- benzotiazol-2 (3H) -ona (5, 0 g, 20, 2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (50 ml) e água (25 ml) , depois, foi adicionado NaHCO3 (1,7g, 20,2 mmol), seguido de uma solução aquosa de dimetoxiacetaldeido a 60% (3,5 ml, 20,2 mmol) e a mistura foi agitada por 20 minutos. Em seguida, foi adicionado cianoboroidreto de sódio (91 mg, 1, 6 mmol) e a mistura agitada por 20 horas. EtOAc (125 ml) e água (75 ml) foram adicionados, seguido de NaHCO3 (1,7 g, 20,2 mmol) e cloridocarbonato de benzila (3,0 ml, 20,2 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas, ajustada para um pH 7 com HCl 2M, extraída com EtOAc (3 χ 100 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica com 10% de (NH3aquoso 0,1%/MeOH)/DCM como eluente, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor. A produção foi de 6,0 g. MS: APCI (+ve): 433 (M+l). 1H NMR DMSO-de, δ 7,33 (m, 5H) , 6,74 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) ,5,06 (s, 2H) , 4,40 (t, IH), 3,45 (t, 2H) , 3,26 (s,6H),3,21 (d, 2H), 2,71 (t, 2H).

b) Benzil [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]-(2-oxoetil)carbamato <formula>formula see original document page 125</formula> dissolvido em acetona (15 ml) , depois, foi adicionado HCl4M/dioxano (1,5 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Tolueno (20 ml) foi adieionadoo e a mistura evaporada, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido amarelo. A produção foi de 1,5 g. MS: APCI (+ve): 387 (M+l).

<formula>formula see original document page 125</formula>

c) Benzil (2-{[2-(dietilamino)etil] amino}etil) [2-(4-

hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]- carbamato <formula>formula see original document page 126</formula> Í30

Uma solução do produto do item (b) (5,5 g, 13 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução de N, N- dietiletano-1,2-diamina (540 μΐ, 3,8 mmol) em THF (30ml) e agitada por 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,47 g, 6,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 20 horas. A reação foi rapidamente resfriada com água, aj ustada para um pH 7 com HCl 2M, extraída com EtOAc (3 χ 50 ml) , lavada com salmoura, seca (MgSC>4) , filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 30% de (NH3 aquoso a0,1%/MeOH)/DCM como eluentes, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor. A produção foi de 500 mg.

MS: APCI f+ve): 487 (M+l).

.1H NMR DMSO-dg, 90°C, δ 8,21 - 8,09 (m, 2H) , 7,32 (m, 5H) ,6,7 9 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 1,2 6 (m,6H) ,3,28 (t, 4H), 3,55 - 3,36 (m, 6H), 3,20 - 3,08 (m, 6H).

d) terc-Butil 3- [2- (2- (trifluorometil) fenil) -

etóxi]propanoato <formula>formula see original document page 127</formula>

O composto de 2-(2-trifluorometilfenil)etanol (4,88 g) foi tratado com Triton B {290 ul) {40% em peso em metanol). 0 metanol foi removido por evaporação e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno {duas vezes). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e foi lentamente adicionado acrilato de terc-butila {4,13 ml). A mistura foi agitada por 4 dias e depois evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em siIica com acetato de etila a 5%/isoexano, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (7,88 g).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (s, 9H) , 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,62 (q, J = 6,5 Hz,4H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 6,5, 2,1 Hz,1H),7,60 (d, J = 6,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,69 {d, J = 6,5 Hz,1H) .

e) Ácido 3- [2- (2- (trifluorometil) fenil) etóxi] propanóico

<formula>formula see original document page 127</formula>

O produto do item (a) (7,88 g) foi dissolvido em DCM (100 ml), e foi adicionado TFA (40 ml). Após agitação por 2 horas, o solvente foi removido a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (7,55 g).

1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 2,46 (t, J = 6, 6 Hzi 2H) , 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,7 Hz, 4H), 7,44 (dd, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H) .

f) Benzil {2-[[2-(dietilamino)etil](3-{2-[2-

(trifluorometil)fenil]etóxi}propanoil)amino]etil}[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etil]- carbamato <formula>formula see original document page 128</formula>

O produto do item (e) (2 60 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e cloreto de oxalila (260 ul, 3,0 mmol) foi adicionado, seguido de DMF (1 gota). A mistura foi agitada por 1 hora, tolueno (20 ml) foi adicionado e depois da evaporação foi produzido o cloreto de ácido. 0 produto do item (c) (500 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (10 ml) e THF (10 ml) , foi adicionado Et3N (420 μΐ, 3 mmol), seguido do cloreto de ácido (acima). A mistura foi agitada por 3 horas, rapidamente resfriada com água e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml) , lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com eluente de MeCN/(TFA aquoso a 0,2%), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (310 mg). MS: APCI (+ve): 731 (M+l).

1H NMR CDCl3, δ 7,62 (m, 1H) , 7, 43 - 7,29 (m, 5H) , 7,33 (m,1H), 7,17 (m, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,30 (s,2H), 3,76 - 2,74 (m, 20H), 2,61 (m, 4H), 1,30 {t, 6H).

g) Di-trifluoroacetato de N- [2-(dietilamino)etil]-N-(2-{[2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]- aminojetil)-3-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]-etóxi)- propanamida

0 produto do item (f) (300 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) . Uma solução de brometo de hidrogênio a 30% em peso em ácido acético (1,0 ml) foi adicionada e a mistura agitada por 2 horas. Tolueno (10 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada a vácuo; o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com um eluente de MeCN/(TFA aquoso a 0,2%), proporcionando o composto do título na forma de uma goma incolor (90 mg). MS: APCI (+ve): 597 (M+l). 1H NMR DMSO-de, 90°C, δ 7,65 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,70 (t,2H), 3,65 (t, 2H) , 3,60 (m, 6H) , 3,11 (m, 8H) , 3,00 (t,2H),2,84 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,21 (t, 6H). Exemplo 18

Di-trifluoroacetato de 3-[2-(3-clorofenil)etóxi]-N- [2 (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2~oxo-2 , 3-diidro- 1,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil)propanamida

<formula>formula see original document page 130</formula> a) fcerc-Butil 3-[2-(3-clorofenil)etóxi]propanoato

<formula>formula see original document page 130</formula> 0 composto de 2-(3-clorofenil)etanol {3,0 g, 19,2 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (5,25 g). 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 1,39 (s, 9H) , 2,42 (t, J = 5,8 Hz7 2H) , 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 7,20 -7,34 (m, 4H).

b) Ácido 3- [2-(3-clorofenil)etóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 130</formula> O produto do item (a) (5.25 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo cor de púrpura (4,81 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,5 Hz, 4H) , 7,19 - 7,31 (m, 4H).

c) Benzil {2-{{3-[2-(3-clorofenil)etóxijpropanoil}[2-

(dietilami.no) etil] amino}etil) [2- (4-hidróxi-2-oxo-2, 3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato <formula>formula see original document page 131</formula>

0 produto do item (b) (240 mg, 1,0 rornol) e o produto do exemplo 17, item (c) (500 mg, 1,0 mmol) foram reagidos usando o método do Exemplo 17, item (f) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (340 mg). MS: APCI (+ve): 698 (M+l). 1H NMR DMSOd6, 90°C, δ 11,21 (s, 1H) , 7,37 - 7,13 (m, 8H) ,6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 3, 64 - 3, 49 (m,8H),3,43 (t, 2H), 3,39 (t, 2H) , 3,27 (t, 2H) , 3,13 (m, .6Η), 2,77 (t, 2Η), 2,71 (t, 2H) , 1,19 (t, 6H).

d) Di-trifluoroacetato de 3-[2-(3-clorofenil)etóxi]-N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil] amino)etil)propanamida

0 produto do item (d) (330 mg, 0,47 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (g) , proporcionando o composto do titulo na forma de uma goma incolor (340 mg).

MS: APCI (+ve): 563 (M+l).

1H NMR DMSO-dg, 90°C, δ 7,30 - 7,16 (m, 4H) , 6,85 (d, 1H) ,6,75 (d, 1H) , 3,68 (t, 2H) , 3, 64 (t, 2H),3,59 (m, 6H) ,3,19-3,05 (m, 8H), 2,84 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,61 (t,2H), 1,20 (t, 6H).

Exemplo 19

Di-trifluoroacetato de N- [2-(dietilamino)etil]-N- (2-{ [2-(4- hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] amino) - etil)-3-[2-(4-hidroxifenil)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 132</formula>a) terc-Butil 3-{2 - [4- (benzilóxi) fenil] etóxi Jpropanoato <formula>formula see original document page 133</formula>

O composto de 2-[4-(benzilóxi)fenil]etanol {3,4 g, 14,8 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (3,86 g).

1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) ô 1,38 (s, 9H) , 2,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,50 - 3,65 (m, 4H) , .5,06 (s, 2H), 6,90 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,31 - 7,45 (m, 5H).

b) Ácido 3-{2-[4-(benzilóxi)fenil]etóxi}propanóico

<formula>formula see original document page 133</formula>

O produto do item (a) (3,86 g, 10,8 mmol) foi

reagido usando o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido marrom (3,81 g) .

.1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 2,43 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,59 (t, J = .6,3 Hz, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,45 (m, 5H).

c)Benzil (2-{(3-{2-[4-(benzilóxi)fenil]etóxi}- propanoil)[2-(dietilamino)etil]amino}etil)[2-(4-hidróxi-2- oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 134</formula>

0 produto do item (b) (300 mg, 1,0 mmol) e o produto do Exemplo 17, item (c) (500 mg, 1,0 mmol) foram reagidos usando o método do Exemplo 17, item (f), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (360 mg).

MS: APCI f+ve) : 769 (M+l).

d) Di-trifluoroacetato de N- [2-(Dietilamino)etil]-N- (2-{[2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] - amino}etil) -3- [2- (4-hidroxifenil) etóxi]propanamida

0 produto do item (c) (350 mg, 0,45 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (f), proporcionando o composto do título na forma de uma goma incolor (80 mg). MS: APCI (+ve): 545 (M+l).

.1H NMR DMSO-dg, 90°C, δ 6,98 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 6,75 (d, .1H), 6,66 (m, 2H) , 3,67 (t, 2H) , 3,57 (m, 8H) , 3,17 - 3,02 (m, 8H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H), 1,20 (t, .6H) .

Exemplo 20

Di-trifluoroacetato de 3-[2-(2,3-diclorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) propanamida

<formula>formula see original document page 135</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(2,3-diclorofenil)etóxi]propanoato

<formula>formula see original document page 135</formula>

0 composto de 2-(3,4-diclorofenil)etanol (4,90 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (7,42 g).

.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,36 (s, 9H) , 2,39 (t, J - 6,2 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,60 (q, J = 6,8 Hzf .4H) , 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, .1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H). b) Ácido 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 136</formula>

0 produto do item (a) (7,42 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (7,13 g). .1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 2,42 (t, J - 6,9 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3, 56 - 3,62 (m, 4H) , 7,24 (dd, J = .8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7, 53 (m, 2H) .

c) Benzil {2-[{3-[2-(2,3-dicloro-fenil)etóxi]propanoil}- (2-dietilaminoetil) amino] etil}-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 136</formula>

O produto do item (b) (195 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em DCM (7 ml) e foi adicionado cloreto de oxalila (18 mg, 127 ul, 1,48 mmol), seguido de DMF (6 ul). A mistura foi agitada por 1 hora, evaporada à secura e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno (duas vezes) para produzir ο cloreto de ácido. 0 produto do Exemplo 17, item (c) (360 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (9 ml) e N- etil-N-isopropil~2-propanamina (base de Hunig) (183 mg, 247 ul, 1,42 mmol) foi adicionada. A mistura foi resfriada em um banho de gelo. 0 cloreto de ácido (acima) foi dissolvido em THF (5 ml) e adicionado em gotas à mistura de amina. Após agitação sob atmosfera de nitrogênio durante a noite, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado em um cartucho de siIica, eluindo com 3% de amônia metanólica .0,7M:DCM a 97%, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo/goma transparente (249 mg), que foi usado sem qualquer purificação na etapa seguinte. M+H = 731, M-H = 729.

d) Di-trifluoroacetato de 3-[2-(2,3-diclorofenil)etóxi]-N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro- .1,3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida

0 produto do item (c) (249 mg, 0,34 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (f) , proporcionando o composto do título na forma de uma goma incolor (167 mg). MS: APCI (+ve): 597 (M+l)

1H NMR (400 MHz, DMS0-d6, 90°C) δ 1,20 (t, J = 7,7 Hz, 6H) , .2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,11 - .3, 17 (m, 10H) , 3,55 - 3,66 (m, 8H) , 6, 74 - 6, 77 (m, IH) , .6,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 9,4 Hz, 2H) , 8,60 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 9,25 (s, .0.5H), 9,59 (s, 0.5H), 10,14 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 11,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Exemplo 21

Di-bromidrato de 3- [2-(2-bromo-5-metoxifenil)etóxi]-N- [2 (dietilamino)etil]-N- (2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil] amino}etil)propanamida <formula>formula see original document page 138</formula>

a) Benzil (2,2-dimetoxietil) [2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3·

diidro-1,3-benzotiazol-7-il) etil]carbamato

<formula>formula see original document page 138</formula> O composto de dimetoxiacetaldeido aquoso a 60%

(7,0 ml, 40 mmol) foi adicionado em gotas durante 1 minuto a uma solução de cloridrato de 7- (2-aminoetil)-4-hidróxi-1,3-benzotiazol-2 (3H)-ona (10,0 g, 40 mmol) em uma mistura de THF (100 ml) e água (50 ml). A reação foi agitada por 30 minutos, foi adicionado AcOH (2,4 ml, 40 mmol) , seguido de cianoboroidreto de sódio (5,lg, 80 rnmol) e a mistura foi agitada por 20 horas. A mistura foi rapidamente resfriada com água (50 ml), foi adicionado EtOAc (100 ml), seguido de NaHCO3 (13,6 g, 160 mmol) e a mistura agitada por 15 minutos. Em seguida, foi adicionado cloridocarbonato de benziIa (6,0 ml, 4 0 mmol) e a reação agitada por mais 3 horas. A mistura foi ajustada para um pH 7 com HCl 2M, extraída com EtOAc (3 χ 100 ml) , lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 10% de (NH3 aquoso a 0,1%/MeOH)/DCM como eluentes, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor. A produção foi de 6,0 g. MS: APCI (+ve): 433 (M+l). .1H NMR 400 MHz, DMS0-d6, δ 7,33 (m, 5H) , 6,74 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,40 (t, 1H) , 3,45 (t, 2H), 3,26 (s,6H), 3,21 (d, 2H), 2,71 (t, 2H).

b) Di-cloridrato de benzil <2-{N-[2-(dietilamino)etil]-N- (terc-butoxicarbonil)amino}etil) [2- (4-hidróxi-2-oxo-2, 3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato O produto do item (a) (5,5 g, 13 mrnol) foi dissolvido em acetona (150 ml), foi adicionado HCl4M/dioxano (15 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada, de modo a produzir o aldeido. 0 composto de N, N- dietiletano-1,2-diamina (3,64 ml, 26 mmol) foi dissolvido em THF (IOOml) e a solução do aldeido acima em THF (100 ml) foi adicionada ao mesmo em gotas durante 15 minutos. Depois, foi adicionado AcOH (3,0 ml, 52 mmol) e a mistura agitada por 15 minutos. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (5,4 g, 26 mmol) e a mistura foi agitada por mais 20 horas. Água (50 ml) foi cuidadosamente adicionada e agitada por 15 minutos, depois, Et3N (7,2 ml, 52 mmol) foi adicionado, seguido de BOC2O (5,5 g, 26 mmol) e a mistura agitada por 3 horas. Uma nova quantidade de água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) , filtrados e evaporados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia em sílica com 10% de (NH3 aquoso a0,1%/MeOH)/DCM como eluentes, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor. A produção foi de6,0 g.

MS: APCI (+ve): 587 (M+l). 1H NMR DMSO-de, 90°C, δ 7,32 (m, 5H) , 6,73 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,13 (s, 1H) , 5,05 (s, 2H), 3,40 (t, 2H) , 3,09 (m,6H) , 2, 98 (m, 4H) , 2,7 0 (t, 2H) , 2,4 6 (m, 2H) , 1,38 (s,9H) , 0, 96 (t, 6H) . JMS

c) Di-cloridrato de benzil (2-{ [2-(dietilamino)- etil] ainino} etil) [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il)etil]carbamato <formula>formula see original document page 141</formula>

O produto do item (b) (6,0 g, 10 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (100 ml) e MeOH (10 ml) , depois, HCl 4M/dioxano {20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 horas. Tolueno (50 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada a vácuo, proporcionando composto do subtítulo na forma de uma goma (7,0 g). MS: APCI (+ve): 487 (M+l).

.1H NMR DMSO-dg, 90°C, δ 8,21 - 8,09 (m, 2H) , 7,32 (m, 5H) , 6, 7 9 (d, 1H) , 6,7 0 (d, 1H) , 5, 07 (s, 2H) , 1,2 6 (m,6H) ,3,28 (t, 4H), 3,55 - 3,36 (m, 6H), 3,20 - 3,08 (m, 6H).

d) tejrc-Butil 3- [2- (3-metoxifenil) etóxi]propanoato <formula>formula see original document page 141</formula> O composto de 2 - [3-metoxifenil]etanol (1,0 g,6,57 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item J3&

(d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor (1,7 g).

.1H NMR DMSO-d6 δ 1,38 (s, 9H), 2,40 <t, J = 6, 9 Hz, 2H),2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 6, 73 - 6, 76 (m, 1H) ,6,78 - 6,80 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H).

e) Ácido 3-[2-(3-metoxifenil)etóxi]propanóico <formula>formula see original document page 142</formula>

O produto do item (d) (1,7 g, 6,0 mmol) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido marrom (1,5 g).

1H NMR DMSO-d6 δ 7,17 (m, 1H) , 6,77 (m, 3H), 3,73 {s, 3H) ,3,59 (m, 4H), 2,76 (t, 2H) , 2,43 (t, 2H) .

f) Benzil [2-([2-(dietilamino)etil]{3-[2-<3-

(metoxifenil)etóxi]propanoil}amino)etil][2-(4-hidróxi-2- oxo-2 ,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] carbamato <formula>formula see original document page 143</formula> jm

O produto do item (e) (120 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DCM (5ml), depois, foi adicionado cloreto de oxalila (260 μΐ, 3,0 mmol), seguido de DMF (1 gota). A mistura foi agitada por 1 hora e 25 minutos, evaporada à secura e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno (10 ml), para proporcionar o cloreto de ácido. O produto do item (c) (290 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido na mistura de água (10 ml) e DCM (10 ml) , depois, foi adicionado NaHCO3 sólido (2 60 mg, 3,1 mmol) e a mistura foi agitada vigorosamente. A esta mistura foi adicionado o cloreto de ácido acima dissolvido em DCM (10 ml), em gotas, durante 5 minutos e a mistura foi agitada por 20 horas. A mistura foi extraída com DCM (2 χ 50 ml), os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (NaaSO4) , filtrados e evaporados, proporcionando uma goma vítrea. O procedimento de purificação por cromatografia em sílica, eluindo com 10% de amônia metanólica 0, 7M em DCM, proporcionou o composto do subtítulo na forma de um filme incolor transparente (140 mg) .

MS: APCI (+ve): 693 (M+l). .1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,32 (m, 5H), 7,13 (m, 1H) , 6,74 (m, 4H) , 6,67 fm, IH), 5,04 (s, 2H), 3,71 {s, 3H), 3,59 (m,4H) , 3,41 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,71 (m,6H), 2,50 - 2,37 (m, 6H), 0,93 (m, 6H).

g) Di-bromidrato de 3-[2-(2-bromo-5-metoxifenil)etóxi]-N- [2- (dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il) etil] amino}etil) propanamida

O produto do item (f) (130 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml) . Em seguida, foi adicionada uma solução de brometo de hidrogênio a 30% em peso em ácido acético (2,0 ml) e a solução foi agitada por 3 horas. Tolueno (10 ml) foi adicionado, os extratos voláteis foram evaporados a vácuo e o resíduo purificado HPLC de fase reversa com MeCN/(TFA aquoso a 0,2%) como eluentes. As frações do produto foram combinadas e evaporadas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOH aquoso a 50%, depois, foi adicionado HBr aquoso a 48% (200 μΐ) e novamente evaporado a vácuo. 0 resíduo foi tornado azeotrópico com EtOH (duas vezes) e depois triturado com EtOH, proporcionando o composto do título na forma de um sólido incolor (80 mg) . MS: APCI (+ve): 637 (M+l).

.1H NMR (400 MHζ, DMSO) δ 9,64 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,7 6 (m, 3H) , 3,7 5 (s, 3H), 3,72 (m, 4H) , 3, 68 - 3,5 9 (m, 4H) , 3,24 - 3,10 (m, 6H) , 2,8 8 (m,4H), 2,65 (t, 2H), 1,24 (t, 6H). Λ- <0·

Exemplo 22

Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil)-3-[2- (3-

fluorofenil)etóxi]-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etilamino]etilJpropanamida

<formula>formula see original document page 145</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(3-fluorofenil)etóxi]propionato

<formula>formula see original document page 145</formula>

F

O composto de 1-(3-fluorofenil)etanol (850 mg) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (l,55g).

.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,36 (s, 9H) , 2,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,58 (q, J = 6,0 Hz, 4H) , 6,99 (t, J = 10,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J - 9,4 Hz,2H) ,7,26 - 7, 32 (m, 1H) . Í5o

b) Ácido 3-[2-(3-fluorofenil)etóxi]propanóico <formula>formula see original document page 146</formula> O. -""γ01"1 0

O produto do item (a) (1,55 g) foi reagido usando

o método do Exemplo 17, item (e), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo cor de púrpura (1,5 g).

.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3, 59 - 3, 64 (m, 4H) , 7,02 (t, J = 10,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,32 (q, J = 7,6 Hz,1H) .

c) Benzil [2- ((2-dietilaminoetil)-{3-[2-(3-fluorofenil)- etóxi]propanoil}amino) etil] - [2 - (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro- 1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato <formula>formula see original document page 146</formula>

O produto do item (b) (104 mg) foi dissolvido em DCM (5 ml), e cloreto de oxalila (84 ul) foi adicionado, seguido de DMF (4 ul). A solução foi depois agitada por 1 hora e 25 minutos. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi tornado azeotrópico duas vezes com tolueno, para produzir o cloreto de ácido. Novamente dissolvida em THF (5 mL), a mistura foi adicionada em gotas a uma solução preparada como segue: uma solução do produto do exemplo 17, item (c) (5,14 ml; 0,1M em metanol) foi tratada com trietilamina (217 ul). Os solventes foram removidos a vácuo, proporcionando um sólido pegajoso branco (a mistura de trietilamina-HCl e a base livre de amina). Essa mistura foi suspensa em THF (7 ml) e resfriada em um banho de gelo, a solução do cloreto de ácido foi adicionada e, depois, a base de Hunig foi adicionada (334 ul). Após agitação por 3 dias, foi adicionada água para dissolver o cloridrato de trietilamina e foi adicionado HCl 2N até a solução alcançar um pH 7. A mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes) e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados, proporcionando um óleo de cor laranja (140 mg). Este material foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com 10% de amônia metanólica 0,7N, em DCM, proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo amarelo (78 mg). MS: APCI (+ve): 681 (M+l)

d) Di-bromidrato de N-(2-dietilaminoetil)-3-[2-(3- fluorofenil)etóxi]-N- {2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida

O produto do item (c) (228 mg) foi reagido usando

o método do Exemplo 21, item (g), proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (96 mg). MS: APCI (+ve): 547 (M+l) cS^P

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ô 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 2,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,90 (t, J =8,0 Hz, 2H) , 3,19 (t, J = 7,4 Hz, 10H) , 3,65 - 3,72 (m,8H) , 6,77 (d, J - 8,4 Hz, 1H) , 6,89 {d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 98 (tt, J = 9,1, 9,1 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 9,1 Hz,2H) ,7,31 (q, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) ,11,33 (s, 1H).

Exemplo 23

Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-OXO-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3- (2- metil-2-fenilpropóxi)propanamida

<formula>formula see original document page 148</formula> a) Ácido terc-butil 3- (2-metil-2-fenilpropóxi)propanóico <formula>formula see original document page 148</formula>

O composto de 2-metil-2-fenil-propan-l-ol (Ig)

foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d),

proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (305 mg).

.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (s, 6H) , 1,37 (s, 9H) , 2,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz,2H) , 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ,7,36 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) .

o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo marrom (326 mg). .1H NMR (300 MHζ, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 6H) , 2,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,16 -7,21 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H) .

c) Benzil (2-{(2-dietilaminoetil)-[3-(2-metil-2-

fenilpropóxi)propanoil]-amino}etil)-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etil] carbamato <formula>formula see original document page 149</formula> b) Acido 3-(2-metil-2-fenilpropóxi)propanóico

<formula>formula see original document page 149</formula> O produto do item (a) (305mg) foi reagido usando

N

OH

O produto do item (b) (108 mg) e o produto do Exemplo 21, item (c) (5,14 ml; 0,1M em metanol) foram reagidos usando o método do Exemplo 22, item (c) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de uma goma marrom (170 mg). MS: APCI (+ve): 691 (M+l)

d) Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil)-N- {2-[2-<4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil}-3- (2-metil-2-fenilpropóxi) propanamida

O produto do item (c) (170 mg) foi reagido usando

o método do Exemplo 21, item (g), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um sólido branco (56 mg) . MS: APCI (+ve): 557 (M+l)

.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1,19 (q, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,24 (s, 6H) , 2,57 - 2,62 (m, 2H) , 2, 79 - 2, 85 (m, 2H) , 3,04 -3,18 (m, 10H), 3,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,51 - 3,57 (m,4H) , 3, 59 - 3, 64 (m, 2H) , 6, 73 - 6, 77 (m, 1H) , 6,84 -6,87 (m, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 1H) , 7,25 - 7,30 (m,2H),7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,47 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 9, 19 (d, J = 106,5 Hz, 1H) , 10,08 (d, J = 8,8 Hz,1H) ,11,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Exemplo 24

Di-bromidrato de 3-[2-(2,6-diclorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etilamino]etil}propanamida <formula>formula see original document page 151</formula>

a) Ácido fce-rc-butil propanóico <formula>formula see original document page 151</formula>

.3-[2-(2,β-diclorofenil)etóxi]-

O

O

0

Cl

Álcool 2, β-diclorofenetilico (2,1 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (2,91 g).

.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (s, 9H) , 2,40 (t, J = β, 4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 7,6 Hz,2H) , 3,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7, 44 (d, J - 8, 2 Hz, 2H) .

b) Ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)etóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 151</formula>

O produto do item (a) (2,17 g) foi reagido usando jf^e

o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (2,88 g) .

c) Benzil {2-[ {3-[2-(2,6-diclorofenil)etóxi]propanoil>(2- dietilaminoetil) amino] etil} [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato <formula>formula see original document page 152</formula> O produto do item (b) (271 mg) e o produto do

Exemplo 17, item (c) (5,14 ml; 0, IM em metanol) foram reagidos usando o método do Exemplo 21, item (f), proporcionando o composto do subtítulo na forma de uma goma marrom (190 mg). MS: APCI (+ve): 732 (M+l)

d) Di-bromidrato de 3-[2-(2,6-dicloro-fenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -N-{2-[2- (4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il)etilamino]etil}propanamida

O produto do Exemplo 17, item (c) (190 mg) foi

reagido usando o método do Exemplo 21, item (g) , proporcionando o composto do título na forma de um sólido branco (101 mg).

MS: APCI (+ve): 597 (M+l) .1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 6H) , .2, 65 (t, J = 6,5 Hz, 2Η), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2Η) , 3,14 - .3,19 fra, 12Η) , 3,58 - 3,65 {m, 6Η) , 3,72 (t, J = 6,4 Hz, .2Η) , 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1Η) , 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1Η), .7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1Η) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2Η) , 9,64 (s, 1Η) , 11,33 (s, 1Η) .

Exemplo 25

Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidróxi- .2-OXO-2 ,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil} -3- [2- (3-trifluorometilfenil) etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 153</formula>

a) tert-Butil 3-[2-(3-trifluorometilfenil)etóxi]- propanoato

<formula>formula see original document page 153</formula>

0 composto de 2-(3-trifluorometilfenil)etanol (1,15 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (1,93 g).

.1H NMR {300 MHζ, DMS0-d6) δ 1,37 (s, 9H) , 2,41 (t, J = 5,9 <<ÇZ

Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,7 Hzf 2H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz,2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,49 - 7,61 (m, 4H) .

b) Ácido 3-[2-(3-trifluorometilfenil)etóxi]propanóico <formula>formula see original document page 154</formula> O produto do item (a) (1,93 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (1,99 g). .1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (t, J = 6, 4 Hz, 2H) ,2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,58 - 3,64 {m, 4H), 7,47 - 7,60 (m, 4H).

c) Benzil [2-((2-dietilaminoetil)-{3-[2-(3-

trifluorometilfenil)etóxi] -propanoil}amino)etil]- [2 - (4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]- carbamato <formula>formula see original document page 154</formula> O produto do item (b) (197 mg) e o produto do Exemplo 17, item (c) (5,14 ml; 0, IM em metanol) , foram ^Tp az?

reagidos usando o método do Exemplo 21, item (f), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (162 mg). MS: APCI (+ve): 731 (M+l)

d) Di-bromidrato de W-(2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil}-3- [2- (3-trifXuorometilfenil)etóxi]propanamida

O produto do item (c) (162 mg) foi reagido usando o método do Exemplo 21, item (f) , para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (105 mg). MS: APCI (+ve): 597 (M+l)

.1H NMR (400 MH ζ, DMS0-d) δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 10H) , 3,60 - 3,71 (m,8H) ,6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,50 (s, 3H) , 7, 55 (s, 1H) , 8, 62 (s, 1H) , 9, 63 (s, 1H) ,11,37 (s, 1H).

Exemplo 26

Di-bromidrato de 3-[2-(4-clorofenil)etóxi]-W- (2

dietilaminoetil) -W- {2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il)etilamino]etil}propanamida <formula>formula see original document page 155</formula> J&o

a) terc-Butil 3-[2-(4-clorofenil)etóxi]propanoato

<formula>formula see original document page 156</formula>

O composto de 2-(4-clorofenil)etanol (1,0 g) foi reagido usando o método do exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (1,68 g).

.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ô 1,37 (s, 9H) , 2,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,57 (t, J = 7,3 Hz,4H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H) .

b) Ácido 3- [2- (4-clorofenil)etóxi]propanóico <formula>formula see original document page 156</formula>

o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo amarelo (1,52 g).

.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,60 (t, J =4,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz,2H) .

O produto do item (a) (l,68g) foi reagido usando

c) Benzil {2-[ {3-[2-(4-clorofenil)etóxi]propanoil}- (2- dietilaminoetil)-amino]etil}-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- ASJl

diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 157</formula>

O produto do item (b) (162 mg) e o produto do

Exemplo 17, item (c) (5,14 mL; 0, IM em metanol) foram reagidos usando o método do Exemplo 21, item (f) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (131 mg). MS: APCI (+ve) : 698 (M+l)

d) Di-bromidrato de 3-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -W- {2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida

O produto do item (c) (131 mg) foi reagido usando

o método do Exemplo 21, item (g) , para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (78 mg) . MS: APCI {+ve): 563 (M+l)

.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz,6H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,80 (t, J - 6,6 Hz, 2H) ,2,89 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,14 - 3,20 (m, 10H), 3,61 - 3,70 (m, 8H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,3 Hz,1H), 7,26 (q, J = 9,7 Hz, 4H) , 8,56 (s, 1H) , 9,63 (s,1H) ,11,32 (s, 1H). Â63-

Exemplo 27

Di-bromidrato de 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]-N- <2-

dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etilamino]etil}propanamida

<formula>formula see original document page 158</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]propanoato

<formula>formula see original document page 158</formula>

O composto de 2-(3,4-dicloro-fenil)etanol (5,11 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente(5,77 g).

.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (s, 9H) , 2,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 6,1 Hz,4H) , 7,23 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 7, 49 - 7, 52 (m, 2H) .

b) Ácido 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 158</formula>

O produto do item (a) (5,77 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo amarelo (5,89 g).

.1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3, 56 - 3,62 (m, 4H) , 7,24 (dd, J - 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 2H).

c) Benzil {2-[{3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]propanoil}- (2-dietilaminoetil)amino]etil}-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 159</formula>

O produto do item Exemplo 17, item (c) (5,14 reagidos usando o método proporcionando o composto do de cor laranja (160 mg). MS: APCI (+ve): 732 (M+l).

(b) (198 mg) e o produto do ml; 0,1M em metanol) foram do Exemplo 21, item (f), subtítulo na forma de um óleo

d) Di-bromidrato de 3-[2-(3,4-diclorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il)etilamino]etilJpropanamida

O produto do item (c) (160 mg) foi reagido usando o método do Exemplo 21, item (g) , para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (73 mg). MS: APCI (+ve): 597 (M+l)

.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) ô 1, 2 0 - 1, 25 (m, 6H) , .2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,14 - 3,18 (m, 10H) , 3,61 - 3,70 (m, .8H) , 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , .7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 46 - 7, 49 (m, 2H) , 8,54 (s, .1H), 9,64 {s, 1H), 11,33 (s, IH) .

Exemplo 2 Ô

N- [2- (Dietilamino) etil] -N- (2-{ [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 , 3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(3- metilfenil)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 160</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(3-metilfenil)etóxi]propanoato

<formula>formula see original document page 160</formula>

O composto de 2-(3-metilfenil)etanol (1,85 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (1,55 g).

.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (s, 9H) , 2,26 {s, 3H) , lQ>3

.2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,54 -3,59 (m, 4H) , 6, 98 - 7, 03 (m, 3H) , 7,14 <t, J = 1,1 Hz,1H) .

b) Ácido 3-[2-(3-metilfenil)etóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 161</formula>

O produto do item (a) (1,55 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (e), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (1,32 g) .

.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H) , 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,56 (t, J = 6,1 Hz,2H) , 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6, 98 - 7, 04 (m, 3H) , 7,15 (t, J = 8, 1 Hz, 1H) .

c) Benzil [2-([2-(dietilamino)etil]{3-[2-<3-

metilfenil)etóxi]propanoil}-amino)etil] [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 161</formula>

O produto do item (b) (125 mg) e o produto do Exemplo 17, item (c) , (5,14 ml; 0, IM em metanol) foram reagidos usando o método do Exemplo 21, item (f), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (102 mg). MS: APCI (+ve): 677 (M+l)

d) N- [2-(Dietilamino)etil]-N- <2-{[2-<4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(3- metilfenil)etóxi]propanamida

0 produto do item (c) (102 mg) foi reagido usando o método do Exemplo 21, item (g) , para proporcionar o composto do titulo na forma de um sólido branco (36 mg) . MS: APCI (+ve): 543 (M+l) .1H NMR (300 MHz, DMSOd6) (90°C) δ 1,25 (t, J = 6,7 Hz, 6H) , .2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,10 - 3,17 (m, 10H) , .3, 62 (t, J = 6,9 Hz, 4H) , 3,68 (t, J = 6,9 Hz, 4H) , 6,75 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J= .7,5 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H) , 7,14 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 67,6 Hz, 1H) , 9,67 (s, 1H) , 11,37 (s, 1H) .

Exemplo 29

Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi- .2-OXO-2 ,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il) etilamino] etil}-3- [2- (3-hidroxif enil) etóxi ] propanamida O produto do Exemplo 21, item (f), foi suspenso em HBr aquoso a 48% (1 mL) e aquecido por microondas a uma temperatura de IOO0C por 30 minutos. A solução resultante foi evaporada, tornada azeotrópica com etanol (duas vezes), para proporcionar um resíduo que se solidificou ao ficar em repouso. 0 sólido foi triturado com acetonitrila e o sólido branco foi coletado através de fiItração, sendo depois purificado por HPLC de fase reversa. As frações de produto desejadas foram evaporadas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em etanol e HBr aquoso concentrado (1 mL) foi adicionado. Essa solução foi evaporada a vácuo e o resíduo tornado azeotrópico com etanol (cinco vezes). O sólido resultante foi triturado com etanol e coletado por meio de filtração, de modo a proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco (10 mg). MS: APCI (+ve): 545 (M+l)

.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 6H) ,2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,92 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 3,15 - 3,22 (m, 10H) , 3,61 (t, J = 7,1 Hz, 4H) , 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 4H) , 6, 58 - 6,63 (m, 3H) ,6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H), 11,31 (s,1H) .

Exemplo 30

Di-bromidrato de N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-OXO-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil} -3- [2- (3-metoxifenil)etóxi]propanamida <formula>formula see original document page 164</formula>

Uma reação descrita no Exemplo 2 9, também produziu o composto de N- (2-dietilaminoetil)-N- {2-[2-(4 - hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7-il)etilamino] - etil}-3-[2-(3-metoxifenil)etóxi]propionamida, o qual foi isolado e purificado por meio de HPLC de fase reversa e convertido ao seu sal de di-bromidrato conforme descrito no Exemplo 29. O composto do titulo foi obtido na forma de um sólido de cor laranja (4 mg) . MS: APCI (+ve): 559 (M+l)

.1H NMR (300 MHz, DMS0-d6, 90°C) δ 1,25 (t, J = 6,7 Hz, 6H) ,2,64 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,78 (t, J - 6,7 Hz, 2H) , 2,86 -2,92 (m, 4H) , 3,14 - 3,20 (m, 10H) , 3,61 - 3,71 <m, 6H) ,3, 73 (s, 3H) , 6, 73 - 6, 79 (m, 4H) , 6,88 (d, J = 7,7 Hz,1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 9,62 (s, 1H) ,11,29 fs, 1H).

Exemplo 31

Di-trifluoroacetato de 3-[2-(2-clorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -N-{2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2 ,3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il) etilamino] etil}propanamida <formula>formula see original document page 165</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(2-clorofenil)etóxi]propanoato <formula>formula see original document page 165</formula>

O composto de 2-(2-clorofenil)etanol (2,5 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, item (d), proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo incolor transparente (4,24 g).

.1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 5,3 Hz, 4H), 7, 24 - 7, 29 (m,2H) , 7, 37 - 7, 44 (m, 2H) .

b) Ácido 3-[2-(2-clorofenil)etóxi]propanóico

O produto do item (a) (4,24 g) foi reagido usando o método do Exemplo 17, part (e) , proporcionando o composto do subtítulo na forma de um óleo de cor laranja (4,37 g). .1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,36 - 7,41 (m, 2H) , 7,23 - 7,26 (m, 2H), 3,61 (t, J - 6,2 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 6,8 Hz,2H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H).

c) 3- [2-(2-Clorofenil)etóxi]-N- (2-dietilaminoetil)-N- (2,2-dimetóxi-etil)propanaiaida

<formula>formula see original document page 166</formula>

O produto do item (b) (1,0 g) foi reagido com o

produto do Exemplo 16, item (a) , usando o método do Exemplo16, item (b) , substituindo THF por DCM, e apenas agitando por 1 hora. 0 procedimento de purificação por meio de cromatograf ia em silica com metanol a 5% em DCM, proporcionou o composto do subtítulo (1,21 g) .

.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0,91 - 0,97 (m, 6H), 2,42 - 2,48 (m, 4H) , 2, 54 - 2, 59 (m, 2H) , 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ,3,2 6 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) , 3,37 - 3,4 0 (m, 2H) , 3,57 -3,67 (m, 4H), 4,42 (2x t, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7, 35 - 7, 42 (m, 2H) . Duas vezes CH2 não foi considerado; possivelmente sob o pico de água ou DMSO.

d) Di-trifluoroacetato de 3-[2-(2-clorofenil)etóxi]-N- (2- dietilaminoetil) -N-{2-[2-<4-hidróxi-2-oxo-2 , 3-diidro-l, 3- benzotiazol-7-il)etilamino]etil}propanamida O produto do item (c) (1,21 g) foi dissolvido em acetona (24 ml) e 2 colheres cheias de peneiras moleculares de 4Â foram adicionadas. A mistura foi resfriada em gelo, foi adicionado HCl 4M em dioxano (2,19ml), depois, a mistura foi agitada por 5 minutos e o banho de gelo foi removido. Após 2 horas, HCl 4M em dioxano (2,19ml) e acetona (IOml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 horas, filtrada e depois evaporada à secura, proporcionando o composto de 3- [2- (2-clorofenil)etóxi]-Ν- (2-dietilaminoetil)-N-(2-oxoetil)propanamida (539 mg) . Este foi dissolvido em NMP (3 mL) e adicionado a uma solução de cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidróxi-l,3- benzotiazol-2(3H)-ona (396 mg) em NMP (3mL), seguido da adição de triacetoxiboroidreto de sódio (1,02 g) . Após agitação por 1 hora e meia, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e rapidamente resfriada com água e lavada com éter (duas vezes) . A fase aquosa foi neutralisada com bicarbonato de sódio e extraída com DCM (cinco vezes), e as soluções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas. 0 resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa, proporcionando o composto do título na forma de uma goma incolor transparente (36 mg) . MS: APCI (+ve): 563 (M+l);

.1H NMR (300 MHz, DMSO) 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 2,61 - .2, 68 (m, 2H) , 2,83 (t, J = 9,5 Hz, 2H) , 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 10H), 3,54 - 3,70 (m, 8H), 6,73 - 6,78 (m, 1H), 6, 84 - 6, 88 (m, 1H) , 7, 24 - 7, 30 (m, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 2Η), 10,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 11,75 (d, J =5,8 Hz, 1H).

Exemplo 32

N- [2-(Dietilamino)etil] -N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2- (2- naftil)etóxi]propanamida

<formula>formula see original document page 168</formula>

a) terc-Butil 3-[2-(2-naftil)etóxi]propanoato

.2-Naftaleno-etanol (3 g) foi tratado com

hidróxido de benziltrimetilamônio (Triton B ; 198 uL de uma solução a 40% em metanol) . 0 metanol foi removido por meio de evaporação e o resíduo tornado azeotrópico com tolueno (duas vezes) . Depois, foi adicionado THF (5 mL) . A mistura foi resfriada para a temperatura de O0C e foi lentamente adicionado acrilato de butila (2,45 g) . A mistura foi agitada por 4 dias. A maior parte do THF foi removida por meio de evaporação e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica, eluindo com isoexano, depois, isoexano:acetato de etila (2:1), proporcionando o composto do subtítulo (4,96 g).

.1H NMR (2 99, 947 MHz, DMSO) δ 1, 35 (s, 9H) , 2,41 (t, 2H) , .2,96 (t, 2H), 3,61 (t, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 7,39-7, 50 (m, .3H), 7,72 (s, 1H), 7,8 0-7,87 (m, 3H).

b) Ácido 3-[2-(2-naftil)etóxi]propanóico

O composto de terc-butil 3-[2- (2- naftil)etóxi]propanoato (Exemplo 32a) (4,96 g) foi dissolvido em DCM (25 ml), e ácido trifluoroacético (25,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo tomado em éter. O éter foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato (três vezes) e a camada aquosa foi acidificada com HCl 2N, depois, extraída com éter (três vezes) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, proporcionando o composto do subtítulo (3,66g). .1H NMR (399, 826 MHz, DMSO) δ 2,45 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H) , .3,64 (t, 2H) , 3,68 (t, 2H) , 7, 4 0-7, 50 (m, 3H) , 7,7 4 (s, .1H), 7,82-7,87 (m, 3H).

c)N- [2- (Dxetilamino) etil] -N- (2,2-dimetóxietil) -3- [2- (2- naftil)etóxi]propanamida

Cloreto de oxalila (1,04 g) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 3-[2 — (2 — naftil)etóxi]propanóico (Exemplo 32b), (1 g), em diclorometano (10 ml). Dimetilformamida (1 gota) foi adicionada e a agitação continuou à temperatura ambiente Λ- / '

por 30 minutos. A mistura foi depois concentrada, tornada azeotrópica com tolueno, novamente dissolvida em diclorornetano (5 mL) e adicionada em gotas a uma solução de N] - (2,2-dimetoxietil)-N,N-dietiletano-1,2-diamina (0,8 35 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,05 g) em diclorometano (5 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lavada com uma solução saturada bicarbonato de sódio (1 χ 20 ml) , água (1 χ 20 ml) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada, proporcionando o composto do subtítulo (1/67

g) -

m/e 431 (M+H+)

.1H NMR (299, 947 MHz, DMSO) δ 0,89 (t, 3H) , 0, 93 (t, 3H) ,2,37-2, 46 (m, 6H) , 2, 57 (q, 2H) , 2,96 (t, 2H) , 3,25 (s,3H) , 3, 27-3,39 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 3,62-3,71 (m, 4H) ,4,41 (tt, 1H) , 7, 39-7, 50 (m, 3H) , 7,7 3 ( s, 1H) ,7,81-7, 8 7 (m, 3H) .

d) N- [2-(Dietilamino)etil]-3-[2-(2-naftil)etóxi]-N- (2-

oxoetil) propanamida

O composto de N-[2-(dietilamino)etil]-N- (2,2- dimetoxietil)-3-[2-(2-naftil)etóxi]propanamida (Exemplo32c) (0,5g) foi dissolvido em HCl 4M em dioxano (5,8 mL) e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura reacional foi derramada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) , que foi depois extraída com DCM (quatro vezes) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, proporcionando o composto do subtítulo (458 mg), m/e 385 (M+H+)

.1H NMR (299,94 7 MHz, DMSO) δ 0,84-0,96 (m, 6H), 2,38-2,47 (m, 6H) , 2,65 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H) , 3,19-3,34 (m, 2H) ,3,38 (t, 2H) , 3, 60-3, 72 (m, 4H) , 7, 40-7, 50 (m, 3H) ,7,73 (s, 1H), 7,81-7,87 (m, 3H), 9,23 (s, 1H) .

e) N- [2-(Dietilamino)etil]-N- (2-{ [2-<4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il) etil]amino}etil)-3-[2- (2- naftil) etóxi]propanamida

Cloridrato de 7-(2-aminoetil)-4-hidróxi-l, 3- benzotiazol-2{3H)-ona (176 mg) foi dissolvido em NMP (2 mL) para proporcionar uma solução amarela transparente. Hidróxido de sódio (27 mg) foi dissolvido em metanol (0,6 ml) , e adicionado em uma porção à solução amarela, a qual se tornou de cor laranja brilhante. Depois, o composto de N- [2-(dietilamino)etil]-3-[2-(2-naftil)etóxi]-N- (2- oxoetil)propanamida (Exemplo 32d) (4 58 mg) foi dissolvido em DCM (1 mL) e adicionado em gotas. A mistura foi deixada agitar por 1 hora. Em seguida, foi adicionado em frações triacetoxiboroidreto de sódio (3 03 mg) e mistura foi agitada por 4 5 minutos. Água (10 mL) foi adicionada, seguido de DCM, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes). A camada aquosa resultante foi entendida como contendo o desejado material, assim, foi misturada com etanol, depois, evaporada à secura, novamente dissolvida na mistura de metanol e água e introduzida em um cartucho previamente lavado SCX. 0 cartucho foi lavado com metanol:água (1:1), depois metanol, em seguida, eluido com amônia metanolica 0,07N, proporcionando um filme amarelo (17 8mg). Este foi dissolvido em etanol, foi adicionado HBr aquoso (100 ul) e a solução foi deixada em repouso por 30 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo, proporcionando um sólido amarelo, que foi tornado azeotrópico com etanol (três vezes). Em seguida, foi adicionado etanol e a mistura foi sonicada, proporcionando uma suspensão amarela clara. 0 sólido foi coletado através de fiItração e lavado com etanol, de modo a proporcionar o composto do título (141 mg) .

m/e 579, 3 (M+H+)

.1H NMR (399,826 MHz, DMSO, 90°C) δ 1,19-1,23 (m, 6H), 2,67 (q, 2H) , 2,85 (q, 2H) , 2, 98 (t, 2H) , 3, 13-3, 17 (m, 8H) ,3,55-3,65 (m, 4H) , 3, 67-3, 75 (m, 4H) , 6,77 (dd,1H) ,6,87 (t, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 83-7, 87 (m,3H) , 8, 57 (s, 1H) , 8, 74 (s, 1H) , 9,36 (d, 1H) , 10,07 (d,1H), 11,74 (d, 1H).

ENSAIOS BIOLÓGICOS

Produção de cAMP Adrenérgico mediado por β2 Preparação da Célula

Células H292 foram cultivadas em um meio RPMI

(Roswell Park Memorial Institute), contendo FBS (soro fetal bovino) a 10% (volume/volume) e L-glutamina 2 mM. As células foram cultivadas em frascos de 225 cm2, contendo 25 mL do meio em uma incubadora umidificada a uma temperatura de 37°C, numa atmosfera de CO2 a 5%. As células foram colhidas do frasco e submetidas a uma quantidade de 1 a 10 diluições, uma vez por semana.

Método Experimental

O meio dos frascos contendo as células H292 foi removido, lavado com 10 mL de PBS (solução salina tamponada de fosfato) e substituído por 10 mL de uma solução de descarte de célula Accutase™. Os frascos foram incubados por 15 minutos em uma incubadora umidi ficada a uma temperatura de 37°C, sob uma atmosfera de CO2 a 5%. A suspensão das células foi contada e as células foram novamente suspensas em um meio RPMI (contendo FBS a 10% (vol/vol) e L-glutamina 2mM), numa densidade de 0, 05 χ IO6 células por mL. Em seguida, 5000 células em 100 μΐ foram adicionadas a cada poço de uma placa de 96 poços tratada com cultura de tecido e as células foram incubadas durante a noite em uma incubadora umidificada a uma temperatura de37 0C, sob uma atmosfera de CO2 a 5%. 0 meio de cultura foi removido, as células lavadas duas vezes com 100 μL de tampão de ensaio, depois, substituído por 50 μιΧ do tampão de ensaio. As células foram deixadas descansar à temperatura ambiente por 2 0 minutos e, após esse tempo, foram adicionados 25 μΐ de rolipram (1,2 mM, feito em um tampão de ensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2,4% (vol/vol)). As células foram incubadas com rolipram por 10 minutos e, após esse tempo, os compostos de teste (feitos como estoques concentrados (quatro vezes) no tampão de Orv

ensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2, 4% (vol/vol)) foram adicionados e as células foram incubadas por 10 minutos à temperatura ambiente. A concentração final do rolipram no ensaio foi de 300 μΜ e a concentração final do veiculo de sulfóxido de dimetila foi de 1,6% (vol/vol). A reação foi interompida pela remoção dos sobrenadantes, lavando uma vez com 100 μΐ, do tampão de ensaio e substituindo por 50 μ]1 de tampão de Iise. A monocamada da célula foi congelada a uma temperatura de -80°C durante 30 minutos (ou durante a noite).

Detecção de cAMP por AlphaScreen™

A concentração de cAMP (Cyclic Adenosine Monophosphate - Monofosfato de Adenosina Cíclica) no lisado das células foi determinada usando a metodologia AlphaScreen™. A placa de célula congelada foi descongelada por 20 minutos sobre um dispositivo agitador de placas, depois, 10 μ1> do lisado celular foram transferidos para uma placa branca de 96 poços. Em seguida, 40 μΐ. de pérolas de detecção misturadas de AlphaScreen™ (contendo iguais volumes de pérolas doadoras, previamente incubadas com cAMP biotinilada no escuro durante 30 minutos, e pérolas aceitadoras), foram adicionadas a cada poço e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 horas no escuro. 0 sinal de AlphaScreen™ foi medido usando um espectrofotômetro EnVision (Perkin-Elmer Inc.) com os ajustes recomendados pelo fabricante. As concentrações de cAMP foram determinadas mediante referência a uma curva de calibração determinada no mesmo experimento, usando concentrações de cAMP padrões (feitas em um tampão de Iise em uma placa tratada com cultura de tecido de 96 poços e congelada/descongelada junto com as amostras de teste), detectadas usando o mesmo protocolo. Curvas de resposta à concentração para os agonistas foram construídas para determinar o pECso e a Atividade Intrínseca. A atividade intrínseca foi expressa como uma fração relativa à atividade máxima determinada para o formoterol em cada experimento. Os resultados obtidos para uma seleção representativa dos compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1

<table>table see original document page 175</column></row><table>

Produção de cAMP Adrenérgico Alternativo mediado por β2 Preparação da Célula

Células H2 92 foram cultivadas em uma incubadora com frascos de 225cm2, a uma temperatura de 37°C, em uma atmosfera de CO2 a 5%, em um meio RPMI contendo FBS (soro fetal bovino a 10% (v/v)) e L-glutamina 2 mM. Método Experimental

Células H292 aderentes foram removidas de frascos

de cultura de tecido mediante tratamento com uma solução de

descarte de célula Accutase™, durante 15 minutos. Os

frascos foram incubados por 15 minutos em uma incubadora

umidificada a uma temperatura de 37°C, sob uma atmosfera de

CO2 a 5%. As células descartadas foram novamente suspensas

em um meio RPMI (contendo FBS a 10% (vol/vol) e L-glutamina2 mM) , numa densidade de 0,05 χ IO6 células por mL. Em

seguida, 5000 células em 100 μΙ; foram adicionadas a cada

poço de uma placa de 96 poços tratada com cultura de tecido

e as células foram incubadas durante a noite em uma

incubadora umidificada a uma temperatura de 37°C, sob uma

atmosfera de CO2 a 5%. 0 meio de cultura foi removido e as

células foram lavadas duas vezes com 100 μΣ de tampão de

ensaio, depois, substituído por 50 μΐ. do tampão de ensaio

(solução de HBSS contendo HEPES 10 mM, pH 7,4 e glicose 5

mM) . As células foram deixadas descansar à temperatura

ambiente por 20 minutos e, após esse tempo, foram

adicionados 25 μ]1 de rolipram (1,2 mM, feito em um tampão

de ensaio contendo sulfóxido de dimetila a 2,4% (vol/vol)).

As células foram incubadas com rolipram por 10 minutos e,

após esse tempo, os compostos de teste foram adicionados e

as células foram incubadas por 60 minutos à temperatura

ambiente. A concentração final do rolipram no ensaio foi de300 μΜ e a concentração final do veículo de sulfóxido de dimetila foi de 1,6% (vol/vol). A reação foi interompida pela remoção dos sobrenadantes, lavando uma vez com 100 μϋ do tampão de ensaio e substituindo por 50 μ]1 de tampão de Iise. A monocamada da célula foi congelada a uma temperatura de -80°C durante 3 0 minutos (ou durante a noite).

Detecção de cAMP por AlphaScreen™

A concentração de cAMP (Cyclic Adenosine Monophosphate - Monofosfato de Adenosina Cíclica) no lisado das células foi determinada usando a metodologia AlphaScreen™. A placa de célula congelada foi descongelada por 20 minutos sobre um dispositivo agitador de placas, depois, 10 μΐι do lisado celular foram transferidos para uma placa branca de 96 poços. Em seguida, 4 0 μι]1 de pérolas de detecção misturadas de AlphaScreen™, previamente incubadas com cAMP biotinilada, foram adicionadas a cada poço e a placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 horas no escuro. 0 sinal de AlphaScreen™ foi medido usando um espectrofotômetro EnVision (Perkin-Elmer Inc.) com os aj ustes recomendados pelo fabricante. As concentrações de cAMP foram determinadas mediante referência a uma curva de calibração determinada no mesmo experimento, usando concentrações de cAMP padrões Curvas de resposta à concentração para os agonistas foram construídas e os dados foram adaptados para uma equação logística de quatro parâmetros, para determinar o pECso e a Atividade Intrínseca. A atividade intrínseca foi expressa como uma fração relativa à atividade máxima determinada para o formoterol em cada experimento. Os resultados obtidos para os compostos dda invenção são mostrados na Tabela 2. Λ Z-U

cS-e==·

Ensaios de Seletividade

αίρ Adrenérgico Preparação da Membrana

As membranas foram preparadas a partir de células 293 embriônicas de rins humanos (HEK293) que expressam o receptor recombinante humano alD. As células foram diluídas no tampão do ensaio (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0,1%, pH 7,4), para prover uma concentração final de membranas que proporcionou uma abertura transparente entre a ligação específica máxima e mínima.

Método Experimental

Os ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 9 6 poços, de base de formato em U. 10 μΐ; de [3H] -prazosina (concentração final de 0, 3 nM) e 10 μΐι do composto de teste {10x a concentração final) foram adicionados a cada poço de teste. Para cada placa de ensaio foram obtidas 8 réplicas para a ligação de [3H]-prazosina, na presença de 10 μΐ, de um veículo (DMSO a 10% (v/v) no tampão de ensaio; definindo a ligação máxima) ou ΙΟμΙι de BMY7378 (concentração final de 10 μΜ; definindo a ligação não-específica ("Non-Specific Binding" (NSB)). As membranas foram depois adicionadas para se obter um volume final de100 μ!>. As placas foram incubadas por 2 horas à temperatura ambiente e depois filtradas sobre placas de filtração GF/B revestidas com PEI, previamente embebidas por 1 hora no tampão de ensaio usando um coletor de célula Tomtec de placa de 96 poços. Cinco lavagens com 250 μΐι de tampão de lavagem (HEPES 50mM, EDTA ImM, pH 7,4) foram realizadas a JL

uma temperatura de 40C para remover a radioatividade não- ligada. As placas foram secas, depois, seladas a partir da parte subjacente, usando seladores de placas Packard e MicroScint-O (50 μΐι) foi adicionado a cada poço. As placas foram seladas (TopSeal A) e a radioatividade ligada ao filtro foi medida com um contador de cintilação (TopCount, Packard BioScience) usando um protocolo de contagem de 3 minutos.

A ligação especifica (B0) foi determinada mediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Os valores da NSB foram também subtraídos dos valores de todos os outros poços. Esses dados foram expressos como percentagem de Bq . Curvas de concentração-efeito dos compostos {inibição da ligação da [3H]-prazosina) foram determinadas usando diluições em série, tipicamente, na faixa de OrI nM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados para uma equação logística de quatro parâmetros, para determinar a comncentração do composto, a qual foi expressa como pICso (concentração molar de Iog negativo induzindo uma inibição de 50% da ligação da [3H]-prazosina) . Os resultados são mostrados na Tabela 2, abaixo.

βΐ Adrenérgico Preparação da Membrana

As membranas contendo receptores βΐ adrenérgicos Recombinantes humanos foram obtidas da Euroscreen. Estas foram diluídas no tampão do ensaio (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, gelatina 0, 1%, pH 7,4), para prover uma concentração final de membranas que proporcionou uma abertura transparente entre a ligação especifica máxima e mínima.

Método Experimental

Os ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 96 poços, de base de formato em U. 10 μΐ de [125I]-Iodocianopindolol (concentração final de 0,036 nM) e 10 μί do composto de teste (IOx a concentração final) foram adicionados a cada poço de teste. Para cada placa de ensaio foram obtidas 8 réplicas para a ligação de [125I]- Iodocianopindolol, na presença de 10 μΐι de um veículo (DMSO a 10% (v/v) no tampão de ensaio; definindo a ligação máxima) ou ΙΟμί de Propranolol (concentração final de 10 μΜ; definindo a ligação não-específica (NSB)) . As membranas foram depois adicionadas para se obter um volume final de .100 μΐι. As placas foram incubadas por 2 horas à temperatura ambiente e depois filtradas sobre placas de filtração GF/B revestidas com PEIf previamente embebidas por 1 hora no tampão de ensaio usando um coletor de célula Tomtec de placa de 96 poços. Cinco lavagens com 2 50 μ1> de tampão de lavagem (HEPES 50mM, EDTA ImM, NaCl 120 mM, pH 7,4) foram realizadas a uma temperatura de 40C para remover a radioatividade não-ligada. As placas foram secas, depois, seladas a partir da parte subj acente, usando seladores de placas Packard e MicroScint-O (50 μΙ>) foi adicionado a cada poço. As placas foram seladas (TopSeal A) e a radioatividade ligada ao filtro foi medida com um contador de cintilação (TopCount, Packard BioScience) usando um protocolo de contagem de 3 minutos. A ligação específica (Bo) foi determinada mediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Os valores da NSB foram também subtraídos dos valores de todos os outros poços. Esses dados foram expressos como percentagem de Bo. Curvas de concentração-efeito dos compostos (inibição da ligação do [125I]-Iodocianopindolol) foram determinadas usando diluições em série, tipicamente, na faixa de 0,1 nM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados para uma equação logística de quatro parâmetros, para determinar a comncentração do composto, a qual foi expressa como PIC50 (concentração molar de Iog negativo induzindo uma inibição de 50% da ligação do [125I]-Iodocianopindolol) . Os resultados são mostrados na Tabela 2, abaixo.

Dopamina D2 Preparação da Membrana

As membranas contendo receptores D2s do subtipo de dopamina recombinante humana foram obtidas da Perkin Elmer. Estas foram diluídas no tampão do ensaio (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, NaCl 120 mM, gelatina 0,1%, pH 7,4), para prover uma concentração final de membranas que proporcionou uma abertura transparente entre a ligação específica máxima e mínima.

Método Experimental

Os ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 96 poços, de base de formato em U. 30 ^iL de [3H] -espiperona {concentração final de 0,16 nM) e 30 μϋ do composto de teste (IOx a concentração final) foram G»

adicionados a cada poço de teste. Para cada placa de ensaio foram obtidas 8 réplicas para a ligação de [3H]-espiperona, na presença de 30 μ1> de um veiculo (DMSO a 10% (v/v) no tampão de ensaio; definindo a ligação máxima) ou 30 μΐ^ de Haloperidol (concentração final de 10 μΜ; definindo a ligação não-específica (NSB)). As membranas foram depois adicionadas para se obter um volume final de 300 \iL. As placas foram incubadas por 2 horas à temperatura ambiente e depois filtradas sobre placas de filtração GF/B revestidas com PEI, previamente embebidas por 1 hora no tampão de ensaio usando um coletor de célula Tomtec de placa de 96 poços. Cinco lavagens com 250 μΐ, de tampão de lavagem {HEPES 5 OmM, EDTA XmM, NaCl 120 mM, pH 7,4) foram realizadas a uma temperatura de 4 0C para remover a radioatividade não-ligada. As placas foram secas, depois, seladas a partir da parte subj acente, usando seiadores de placas Packard e MicroScint-O (50 μ]1) foi adicionado a cada poço. As placas foram seladas (TopSeal A) e a radioatividade ligada ao filtro foi medida com um contador de cintilação (TopCount, Packard BioScience) usando um protocolo de contagem de 3 minutos.

A ligação específica (Bo) foi determinada mediante subtração da NSB média da ligação máxima média. Os valores da NSB foram também subtraídos dos valores de todos os outros poços. Esses dados foram expressos como percentagem de Bo- Curvas de concentração-efeito dos compostos (inibição da ligação da [3H]-espiperona) foram determinadas usando diluições em série, tipicamente, na Λ S Λ

faixa de 0,1 riM a 10 μΜ. Os dados foram adaptados para uma equação logística de quatro parâmetros, para determinar a comncent ração do composto, a qual foi expressa como pICso (concentração molar de Iog negativo induzindo uma inibição de 50% da ligação da [3H] -espiperona) . Os resultados obtidos para uma seleção representativa dos compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 2, abaixo.

Ensaio Relativo ao Ataque

Porquinhos-da-índia da espécie Dunkin-Hartley (entre 200 g e 300 g quando da liberação) foram fornecidos por um designado estabelecimento de procriação. As cobaias foram mortas por deslocamente cervical e a traquéia foi removida. O tecido conectivo aderente foi removido de cada traquéia, cortado em quatro anéis. Os anéis de tecido foram depois fixados a um transdutor isométrico. Os tecidos foram lavados e uma força de 1 g foi aplicada a cada anel. Em todos os experimentos, foi usado um modelo de par de curvas. Uma dose principal de metacolina 1 μΜ foi aplicada em todos os tecidos. Os tecidos foram depois lavados (três vezes, um minuto entre as lavagens), a tensão restante de1 g foi reaplicada e os tecidos foram deixados descansar por 1 hora para neutralização. Os tecidos foram depois contraídos com metacolina 1 μΜ e tão logo uma resposta uniforme foi obtida, foi construída uma curva de resposta de concentração cumulativa à isoprenalina (10~9 M - IO"5 M) . Os tecidos foram depois lavados (três vezes, um minuto entre as lavagens), e deixados descansar por 1 hora. Ao final do período de dscanso, os tecidos foram contraídos -4 OO

com metacolina 1 μΜ e uma concentração ρ [A] 50 do composto de teste foi adicionada. Uma vez o tecido tenha alcançado um máximo de relaxamento, foi adicionada uma concentração de30 χ ρ [A] 50 do composto de teste. Tão logo a resposta do tecido tenha alcançado um plateau, 10 μΜ de sotalol foram adicionados ao banho para confirmar que o relaxamento foi mediado por p2.

Os dados foram coletados usando o software ADInstruments chart4forwindows, que mediu a máxima tensão gerada em cada concentração do agonista.

Para cada concentração da curva de concentração cumulativa de isoprenalina, a resposta foi calculada como % de relaxamento da contração induzida por metacolina. Uma curva foi plotada do logio [agonista] (M) versus percentagem de inibição da contração induzida pelo composto de metacolina. Estes dados foram depois adaptados para encaixe em uma curva de regressão não-linear. Para cada experimento, os dados da curva E / [A] foram adaptados usando uma função logística de 4 parâmetros da forma:

Ε = β+{β-α).[ΑΤ

M'"+[4o'

onde E e [A] representam o efeito f armaco lógico (% de relaxamento) e concentração do agonista, respectivamente;

α, β, [Aj50 e m representam a linha básica assintótica dos parâmteros de localização e de inclinação, respectivamente. O ρ[A] 50 e IA de cada curva de isoprenalina foi determinado a partir dessa adaptação, para determinar se o tecido foi viável para gerar um tempo de ataque para os compostos de teste.

Para cada concentração ρ [A] 50 do composto de teste, a resposta foi calculada como % de relaxamento da contração induzida pelo composto de metacolina. Os resultados foram plotados como % de relaxamento contra tempo, e o tempo levado para se obter um valor de 90% de relaxamento foi calculado e registrado.

A adição de uma concentração de 30 χ p[A]50 possibilitou a determinação do máximo efeito do composto dentro do tecido individual. Conseqüentemente, o % de máximo efeito do composto na concentração de ρ[A] 50 foi calculado e registrado.

Os resultados obtidos para uma seleção representativa dos compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 2, abaixo.

Testes Farmacocinéticos em Ratos

Uma solução de dosagem do composto de teste foi preparada usando um adequado veiculo de dosagem. A concentração do composto na solução de dosagem foi testada mediante diluição de uma fração em uma concentração nominal de 50 μg/mL e calibração contra injeções duplicadas de uma solução padrão e um padrão de QC nessa concentração. Os compostos foram administrados pela via intravenosa, como uma porção de medicamento em uma veia da cauda, para grupos de ratos de peso de 250g - 350g (aproximadamente, 1 mL/kg). Para a dosagem oral, um grupo separado de 2 ou 3 animais foi dosado por meio de gavagem oral (3 ml/kg) . As doses liberadas foram estimadas por meio de perda de peso. A alimentação, normalmente, não foi retirada dos animais antes da dosagem, embora esse efeito tenha sido pesquisado, em caso de necessidade.

Amostras de sangue (0,2 5ml) foram tomadas em

seringas de 1 mL da veia da cauda, transferidas para tubos contendo EDTA e o plasma foi preparado por meio de centrifugação (5 minutos a 13.000 rpm) logo após a coleta da amostra, antes do armazenamento à temperatura de -20°C. Os tempos típicos de amostragem foram de 2, 4, 8, 15, 30,60, 120, 180, 240, 300 (minutos) ou até o terminal tempo tl/2 ser precisamente descrito.

A concentração do(s) analisado(s) foi determinada no plasma através de espectrometria quantitativa de massa. Soluções de estoque padrões e de controle de qualidade foram preparadas em uma concentração de lmg/mL, em metanol. Uma variedade de soluções estoque padrões e de controle de qualidade (QC) produzida por diluição em série foi adicionada para controlar o plasma dos ratos (50μ1). A variedade de concentrações cobriu a faixa de níveis do analisado presente nas amostras de rato. Padrões, QCs e amostras submetidas à extração por líquido, usaram 50μ1 de solvente orgânico e 100 μΐ de solvente orgânico contendo um padrão interno, escolhido para se parecer de modo próximo ao analisado. As amostras foram depois misturadas mediante inversão repetida, armazenadas à temperatura de -2 0°C durante pelo menos 1 hora, e centrifugadas a 3500 rpm em uma centrífuga durante 20 minutos. Frações (120 μΐ) de cada amostra foram transferidas para análise usando os métodos de LC-MSMS. Amostras padrões e de controle de qualidade que cobriram a faixa de concentrações encontradas nas amostras de teste se situaram dentro de 25% da concentração nominal.

A análise dos dados farmacocinéticos foi obtida usando o programa WinNonlin. Uma análise padrão não- compartimental foi usada para estimar parâmetros, tais como, Tmax, Cmax, Lambda_z, 11/2_Lambda_z, AUCa11, AUCINF(observado), CI(observado) e Vss(observado).

Os resultados obtidos para o tl/2 para uma seleção representativa de compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2

<table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table>

Deve ser observado que os quadros vazios na Tabela 2 acima, indicam que não existe ainda nenhum dado disponível para a atividade daquele Exemplo na tela.

Claims (29)

JtS 3

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 189</formula> R7a fN—A ^(CHX (CH2)n- R' R7b caracterizado pelo fato de que: - R1 representa hidrogênio; - cada um de R2, R3, R4, R5, R4' e R5', independentemente, representam hidrogênio ou Ci-C6 alquila; - "e" é 0 ou 1; - A representa CH2, C(O) ou S(O)2; - D representa oxigênio, enxofre ou NR8; - m é um inteiro de 0 a 3; - η é um inteiro de 0 a 3; - R6 representa um grupo -(X)p-Y-(Z)q-R10; - X e Z, cada qual independentemente, representa um grupo C1-C6 aIquiIeno, opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, amino (NH2)/ (di)-Ci-C6 alquilamino, (di)- Ci-C6 aIquilaminocarbonila, Ci-C6 aIquiIcarbonilamino, sulfonamido (-SO2NH2) ou (di)-Ci-C6 alquilaminossulfonila; - ρ e q, cada qual independentemente, representa 0 ou 1; JL&i CS <22 - Y representa uma ligação, oxigênio, enxofre, CH2, C(O) ou NR9; desde que quando ρ for 0, Y não seja enxofre; R7a e R7b são, independentemente, hidrogênio ou Ci-C6 alquila; - R8 representa hidrogênio ou Ci-Cg alquila; - R9 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; - R10 representa hidrogênio, ou um sistema de anel saturado ou insaturado, de 3 a 10 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, ciano, carboxila, hidroxila, nitro, -S(O)rR15, -NR16S(O)2R17, -C (0) NR18R19, -NHC (0) R20, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquilcarbonila, Ci-C6 alcoxicarbonila ou um sistema de anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 1 membros, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o sistema de anel monocíclico em si sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila, -NR21S(O)2R22/ -NHC(O)R23 ou CrC6 alcóxi; - R16, R18, R19, R20, R21 e R23, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; - R15, R17 e R22, cada qual independentemente, representa Ci- C6 alquila; - r é 0, 1 ou 2; R7 representa um sistema de anel aromático ou heteroaromático, de 5 a 14 membros, o qual é opcionalmente substituído por halogênio, tri fluorometila, hidroxila, carboxila, C1-Cg alquila (opcionalmente substituído por -NR24R25) , C1-C6 alcóxi (opcionalmente substituído por -NR26R27), C1-C6 alcoxicarbonila, -NR28R29, C1-C6 aIquilcarbonilamino, C1-C6 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(O)NHR30, -SO2NHR33, C0-C6 alquil-R34, ou f enila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros (cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por halogênio, trifluorometila, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou -NR35R36); - R24, R25, R26, R27, R28 e R29, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; -R30 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, fenil-Co~C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR31R32; qualquer de R31 e R32, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila, ou R31 e R32 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio; - R33 representa hidrogênio, Ci-C6 alquila, fenil-C0-C6 alquila ou C2-C6 alquileno-NR37R38; -R34 representa um anel saturado, contendo nitrogênio, de 5 ou 6 membros; -R35 e R36, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; e qualquer de R37 e R38, cada qual independentemente, representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila, ou R37 e R38 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um anel heterocíclico saturado de 4 a β membros, opcionalmente compreendendo um adicional heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio e oxigênio; com a condição de que R6 não represente hidrogênio ou um grupo Ci-C6 alquila não-substituido; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2.Composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R2, R3, R4, R5 e, se presentes, R4' e R5', representam hidrogênio.

3.Composto, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que "e" é 0.

4.Composto, conforme reivindicado nas reivindicações Ir 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que A é C(O) .

5.Composto, conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que A é CH2.

6. Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que D é oxigênio.

7.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que m é 1.

8.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que η é 1.

9.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R6 representa -X-Y-R10.

10.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 representa -X-Y-Z-R10.

11.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo Ci-C5 alquileno.

12. Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação, oxigênio, CH2 ou NR9.

13.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Y é NR9.

14.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 8, ou 10 a 13, caracterizado pelo fato de que Z representa um grupo C1-C2 alquileno.

15.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R9 representa hidrogênio ou C1-C4 aIquiIa.

16.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R10 representa hidrogênio.

17. Composto, conforme reivindicado em quaisquer reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 é (CH2)qR10a, onde q é 0, 1, 2 ou 3; R10a é fenila, piridila, NR9aR9b ou piperidinila (opcionalmente N-subst ituido por C (O) 0 (Ci-6alquila) ) ; e R9a e R9b representam, independentemente, C 1.4 alquila.

18.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b representara, independentemente, hidrogênio, metila ou etila.

19.Composto, conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R7 é um sistema de anel aromático ou heteroaromático de .5 a 10 membros, opcionalmente substituído por nenhum, um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, hidroxila, carboxila, C1-C4 alquila (opcionalmente substituído por -NR24R25) , C1-C4 alcóxi (opcionalmente substituído por -NR26R27) , Ci-C4 alcoxicarbonila, -NR28R29, Ci-C4 alquilcarbonilamino, C1-C4 alquilssulfonilamino, fenilssulfonilamino, -C(0)NHR30, -SO2NHR33, Co-C4 aIquiI-R34, fenila e um anel heteroaromático de 5 a 6 membros; onde R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30 e R33 representam, independentemente, hidrogênio ou Ci-Ce alquila; e R34 é um anel saturado de 5 ou β membros contendo nitrogênio.

20.Composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser um dentre os seguintes: - tert-butil· 4 - ({ (2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3-diidro-l,3- benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)[3-(2-feniletóxi)- propanoil]amino}metil)piperidino-l-carboxilato; -N- {2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol~7-il) - CS etilamino]-etil}-3-fenetilóxi-N-piperidin-4-ilmetil- propionamida; N- [2- [2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-N-fenetil-3-fenetilóxi-propanamida; - N- benzil-N-[2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil]-3-fenetilóxi-propanamida; N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-W- (3-piridilmetil)-propanamida; N- [2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil]-3-fenetilóxi-N-fenila-propanamida; N-[2-(dietilamino)etil]-N-(2-{[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(1- naftil)etóxi]propanamida; N- (3-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etil]amino}propil)-3-(2-feniletóxi)-N- (2-feniletil) - propanamida; N- [2 - [2- (4-hidróxi-2-oxo-3H-benzotiazol-7-il)etilamino]- etil] -3-fenetilóxi-IV- ( 5-fenetiloxipentil) -propanamida; -3- [2-(4-bromofenil)etóxi] -N-[2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-3H- benzotiazol-7-il)etilamino]etil]-N- fenetil-propanamida; N- {2 - [2-{4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-benzotiazol-7-il)- etilamino]-etil}-3-fenetilóxi-N-piperidin-4-il-propanamida; N- [2-(dietilamino)etil]-N-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-(2- feniletóxi)propanamida; -4-hidróxi-7-[2-{{2-[[3-(2-feniletóxi)propil]-2-fenil- etil)amino]etil}amino)etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H) -ona; N-[2- (dimetilamino)etil]-N-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3- (2- feniletóxi)propanamida; W- [2-(dietilamino)etil] -W-{2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)—3—{2— [2- (trifluorometil)fenil]etóxi}propanamida; -3-[2-(3-clorofenil)etóxi]-W-[2-(dietilamino)etil]-W- (2- {[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etil]amino}etil)propanamida; W- [2-(dietilamino)etil] -W-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3- [2- (4- hidroxifenil)etóxi]propanamida; - 3-[2-(2,3-diclorofenil) etóxi]-N-(2-dietilaminoetil)-W- (2- { [2 - (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etil]amino}etil)propanamida; - 3-[2-(2-bromo-5-metoxifenil)etóxi]-W-[2-(dietilamino)- etil]-W-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2, 3-diidro-l,3-benzotiazol- 7-il)etil]amino}etil)propanamida; - W- (2-dietilaminoetil)-3-[2-(3-fluorofenil)etóxi]-W-{2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etilamino]etil}propanamida; W-(2-dietilaminoetil) -N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-(2-metil-2- fenilpropoxi)-propanamida; - 3-[2-(2,6-diclorofenil)etóxi]-W-(2-dietilaminoetil)-W-{2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il)- etilamino]etil}propanamida; W- (2-dietilaminoetil) -W-{2-[2-{4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- trifluorometilfenil)etóxi]propanamida; -3-[2-(4-clorofenil)etóxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N-{2-[2- (4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l,3-benzotiazol-7-il) - etilamino]etil}propanamida; - 3- [2 - (3,4-diclorofenil)etóxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N- {2- [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-diidro-l, 3-benzotiazol-7- il)etilamino]etillpropanamida; N- [2-(dietilamino)etil]-N-(2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(3- metilfenil)etóxi]propanamida; N- (2-dietilaminoetil)-W-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- hidroxifenil)etóxi]propanamida; N- (2-dietilaminoetil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]etil}-3-[2-(3- metoxifenil)etóxi]propanamida; -3-[2-(2-clorofenil)etóxi]-N-(2-dietilaminoetil)-N- {2- [2- (4-hidróxi-2-oxo-2/3-diidro-l,3-benzotiazol-7- il)etilamino]etil}propanamida; ou, - N- [2-(dietilamino)etil]-W- (2-{ [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-7-il)etil]amino}etil)-3-[2-(2- naftil)etóxi]propanamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

21. Processo para preparação de um composto de fórmula (I), conforme reivindicado na reivindicação 1, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de compreender: (a) reagir um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 198</formula> (II) onde L1 representa um grupo de saída e as outras variáveis são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (III) ou um adequado sal do mesmo: <formula>formula see original document page 198</formula> onde R1 é como definido na fórmula (I) , na presença de uma base; (b) quando R2 e R3, cada qual representando hidrogênio, reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 198</formula> onde "e", R4r R5, R4', R5', R6, R7, A, D, m e η são como definido na fórmula (I), com um composto de fórmula (III) ou um sal adequado do mesmo, conforme definido em (a) acima, na presença de um adequado agente de redução; (c) quando R2 e R3 cada qual representando hidrogênio, contatar um composto de fórmula (V): NH. (III) (IV) <formula>formula see original document page 199</formula> onde "e", R1, R47 R5r R4', R5', R6, R7, A, D, m e η são como definido na fórmula (I) , com um adequado agente de redução; (d)quando A for metiIeno, contatar um composto de fórmula (I) em que A é carbonila com um agente de redução; (e)quando A for C(O), e for 0, e R2, R3, R4 e R5 forem todos hidrogênio, desproteger um composto de fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 199</formula> onde R' é alquila ou outra adequada parte de um grupo de proteção; ou (f) quando A for C(O) e R2 e R3 foram ambos alquila, acoplar um composto de fórmula (XI): <formula>formula see original document page 200</formula> (XI) com um composto de fórmula (XXVI): <formula>formula see original document page 200</formula> (XXVI) onde L2 é um grupo de saida sob condições padrões; e, opcionalmente, após as etapas (a), (b), (c), (d), (e) ou (f) , executar uma ou mais etapas das seguintes: converter o composto obtido em um outro composto de fórmula (I); - formar um sal farmaceuticamente aceitável do composto.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitáveis.

23. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é para ser usado em terapias.

24. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento, caracterizado pelo fato de que o referido uso se destina ao tratamento de doenças ou condicionamentos doentios humanos, em que a modulação da atividade do adrenoreceptor β 2 é benéfica.

25. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento, caracterizado pelo fato de que o referido uso se destina ao tratamento de sindrome da aflição respiratória adulta (ARDS), enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma ou rinite.

26. Método de tratamento ou de redução do risco de uma doença ou condicionamento em que a modulação da atividade do adrenoreceptor β2 é benéfica, cujo método é caracterizado por compreender a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1.

27. Método de tratamento ou de redução do risco de uma doença ou condicionamento inflamatório, cuj o método é caracterizado por compreender a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme reivindicado na reivindicação 1.

28. Método, de acordo com as reivindicações 22 ou23, caracterizado pelo fato de que a doença ou condicionamento compreende a síndrome da aflição respiratória adulta (ARDS) , enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma ou rinite.

29. Combinação, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) e um ou mais agentes selecionados da lista que compreende: - um agonista não-esteróide do receptor de glicocorticóide {receptor GR); - um inibidor de PDE4; - um antagonista do receptor muscarínico; - um modulador da função do receptor de quimocina; ou - um inibidor da função da cinase p38.