JP3355593B2 - 固形腸溶製剤の製造方法 - Google Patents
固形腸溶製剤の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腸溶性コーティングさ
れた固形腸溶製剤の製造方法に関するものである。
れた固形腸溶製剤の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】固形腸溶製剤は腸溶性コーティングされ
ており、酸に弱い薬物を胃酸から保護するとともに、胃
壁に刺激や傷害を与える薬物から胃粘膜を保護し、腸に
至ってから溶解して薬理作用を発揮する。コーティング
基剤のひとつに、セルロース系ポリマーがある。セルロ
ース系ポリマーには、例えばセルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げ
られる。これらのポリマーは有機溶剤に溶解したり、水
性ラテックスまたは水分散液としてコーティング処理に
使用される。近年、有機溶剤の使用が環境問題から規制
される方向にあり、コーティング処理は水系で行うこと
が普及しつつある。
ており、酸に弱い薬物を胃酸から保護するとともに、胃
壁に刺激や傷害を与える薬物から胃粘膜を保護し、腸に
至ってから溶解して薬理作用を発揮する。コーティング
基剤のひとつに、セルロース系ポリマーがある。セルロ
ース系ポリマーには、例えばセルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げ
られる。これらのポリマーは有機溶剤に溶解したり、水
性ラテックスまたは水分散液としてコーティング処理に
使用される。近年、有機溶剤の使用が環境問題から規制
される方向にあり、コーティング処理は水系で行うこと
が普及しつつある。
【０００３】水系コーティング処理については多くの技
術が公知となっている。セルロース系ポリマーを水に分
散するには、ポリマーとともに塩類を添加するかポリマ
ーのカルボキシル基を中和する方法と、ポリマーを微粒
子にして水中に分散する方法とがある。
術が公知となっている。セルロース系ポリマーを水に分
散するには、ポリマーとともに塩類を添加するかポリマ
ーのカルボキシル基を中和する方法と、ポリマーを微粒
子にして水中に分散する方法とがある。
【０００４】前者の方法については、特公昭61-56221号
公報にセルロースアセテートフタレートを乳化し、次い
で凝集防止剤としてリン酸塩を添加してスプレードライ
することで水に再分散するポリマー粉末を得る方法が記
載されている。セルロースアセテートフタレートの乳化
は米国特許4177177 号明細書に記載されている方法で行
う。特開昭56-30913号公報には、セルロースアセテート
フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートをアンモニアで中和した水溶液としてコーテ
ィングに用いる方法が記載されている。特開昭58−1358
07号公報には、セルロースアセテートフタレートまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをアル
カリにより中和して溶解した後、カルボン酸を添加する
方法が記載されている。これらの方法では、何れも固形
腸溶製剤のコーティング被膜中にカルボン酸のアルカリ
塩またはアンモニウム塩が残留するため、固形腸溶製剤
は吸湿性が高くなり、品質が安定しなかった。
公報にセルロースアセテートフタレートを乳化し、次い
で凝集防止剤としてリン酸塩を添加してスプレードライ
することで水に再分散するポリマー粉末を得る方法が記
載されている。セルロースアセテートフタレートの乳化
は米国特許4177177 号明細書に記載されている方法で行
う。特開昭56-30913号公報には、セルロースアセテート
フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートをアンモニアで中和した水溶液としてコーテ
ィングに用いる方法が記載されている。特開昭58−1358
07号公報には、セルロースアセテートフタレートまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートをアル
カリにより中和して溶解した後、カルボン酸を添加する
方法が記載されている。これらの方法では、何れも固形
腸溶製剤のコーティング被膜中にカルボン酸のアルカリ
塩またはアンモニウム塩が残留するため、固形腸溶製剤
は吸湿性が高くなり、品質が安定しなかった。
【０００５】後者の方法については、特公昭56-12614号
公報に、平均粒子径１００μｍ以下のセルロース系ポリ
マーを、ゲル化剤（可塑剤）が含まれている沸点１００
℃以上の水中に分散させる方法が記載されている。特公
昭57-53329号公報、特公昭58-55125号公報には、ゲル化
剤としてトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを使用
することが記載されている。しかしながら、これらの分
散液をコーティングに使用するときはポリマーを機械に
よって粉砕するため、その粒子径が１μｍ以上となって
しまう。１μｍ以上の粒子径では多量の可塑剤が必用と
なるため、温度上昇によりポリマーが軟化し分散液中に
凝集沈殿してしまい、またコーティング基剤であるセル
ロース系ポリマーの粒子径が大きいため造膜性がよくな
かった。
公報に、平均粒子径１００μｍ以下のセルロース系ポリ
マーを、ゲル化剤（可塑剤）が含まれている沸点１００
℃以上の水中に分散させる方法が記載されている。特公
昭57-53329号公報、特公昭58-55125号公報には、ゲル化
剤としてトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを使用
することが記載されている。しかしながら、これらの分
散液をコーティングに使用するときはポリマーを機械に
よって粉砕するため、その粒子径が１μｍ以上となって
しまう。１μｍ以上の粒子径では多量の可塑剤が必用と
なるため、温度上昇によりポリマーが軟化し分散液中に
凝集沈殿してしまい、またコーティング基剤であるセル
ロース系ポリマーの粒子径が大きいため造膜性がよくな
かった。
【０００６】特公平3-39490 号公報には、乳化により水
中のセルロース系ポリマーの粒子径を小さくしてセルロ
ース水系コーティング技術の欠点を改善する方法が記載
されている。この乳化は米国特許4177177 号明細書に記
載されている方法で行う。具体的には、セルロース系ポ
リマーを水不混和性の有機溶剤に溶かしてポリマー溶液
を調製する。安定剤として炭素数８以上の炭化水素（セ
チルアルコール等）および界面活性剤をポリマー溶液に
加え、このポリマー溶液を高圧ホモジナイザー等の特別
な乳化機で処理してエマルジョンを得る。しかしなが
ら、この方法では特別な乳化機が必要であり、しかも使
用した溶剤を完全に除去することが困難であった。この
ように水性コーティング液の組成には、セルロース系ポ
リマー以外の成分、例えば安定剤、界面活性剤が含まれ
ており、腸溶製剤の耐酸性、安定性を損ねることが多か
った。
中のセルロース系ポリマーの粒子径を小さくしてセルロ
ース水系コーティング技術の欠点を改善する方法が記載
されている。この乳化は米国特許4177177 号明細書に記
載されている方法で行う。具体的には、セルロース系ポ
リマーを水不混和性の有機溶剤に溶かしてポリマー溶液
を調製する。安定剤として炭素数８以上の炭化水素（セ
チルアルコール等）および界面活性剤をポリマー溶液に
加え、このポリマー溶液を高圧ホモジナイザー等の特別
な乳化機で処理してエマルジョンを得る。しかしなが
ら、この方法では特別な乳化機が必要であり、しかも使
用した溶剤を完全に除去することが困難であった。この
ように水性コーティング液の組成には、セルロース系ポ
リマー以外の成分、例えば安定剤、界面活性剤が含まれ
ており、腸溶製剤の耐酸性、安定性を損ねることが多か
った。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は前記の課題を
解決するためなされたもので、分散しているポリマーの
平均粒子径が１μｍ以下のコーティング液でコーティン
グされ、耐酸性が優れた固形性腸溶製剤の製造方法を提
供することを目的とする。
解決するためなされたもので、分散しているポリマーの
平均粒子径が１μｍ以下のコーティング液でコーティン
グされ、耐酸性が優れた固形性腸溶製剤の製造方法を提
供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
めになされた本発明の固形腸溶製剤の製造方法は、セル
ロース系ポリマーを、水と任意の割合で混合できる有機
溶媒またはこの有機溶媒と水との混合溶媒に溶解してポ
リマー溶液を作製する。ポリマー溶液と水とを混合した
後に有機溶媒を除去して濃縮液とし、アニオン性界面活
性剤を濃縮液に添加してから乾燥させてポリマー粉末を
得る。ポリマー粉末を水に再投入することで得られた平
均粒子径が１μｍ以下に分散しているエマルジョンを、
可塑剤が含まれている水に分散させてコーティング液と
する。このコーティング液で薬剤をコーティングして固
形腸溶製剤の製造を完了する。
めになされた本発明の固形腸溶製剤の製造方法は、セル
ロース系ポリマーを、水と任意の割合で混合できる有機
溶媒またはこの有機溶媒と水との混合溶媒に溶解してポ
リマー溶液を作製する。ポリマー溶液と水とを混合した
後に有機溶媒を除去して濃縮液とし、アニオン性界面活
性剤を濃縮液に添加してから乾燥させてポリマー粉末を
得る。ポリマー粉末を水に再投入することで得られた平
均粒子径が１μｍ以下に分散しているエマルジョンを、
可塑剤が含まれている水に分散させてコーティング液と
する。このコーティング液で薬剤をコーティングして固
形腸溶製剤の製造を完了する。
【０００９】セルロース系ポリマーは固形腸溶製剤をコ
ーティングする基剤となる。セルロース系ポリマーには
有機溶剤系コーティングで使用されてきたポリマー、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセ
ルロースが挙げられる。これらのセルロース系ポリマー
は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
ーティングする基剤となる。セルロース系ポリマーには
有機溶剤系コーティングで使用されてきたポリマー、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセ
ルロースが挙げられる。これらのセルロース系ポリマー
は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
【００１０】有機溶媒は水と任意の割合で混合できる溶
媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類が挙げられ、セルロース系ポリマーを溶解でき
る量で使用される。またこれらの有機溶媒は水との混合
溶媒でも使用できる。混合溶媒中での水の比率は、混合
溶媒に溶解させるセルロース系ポリマーの種類によって
も異なるが６０重量％以下が好ましい。６０重量％以上
では有機溶媒の割合が低くなり、後にポリマー溶液を水
に投入するときに、自己乳化が行われない。
媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類が挙げられ、セルロース系ポリマーを溶解でき
る量で使用される。またこれらの有機溶媒は水との混合
溶媒でも使用できる。混合溶媒中での水の比率は、混合
溶媒に溶解させるセルロース系ポリマーの種類によって
も異なるが６０重量％以下が好ましい。６０重量％以上
では有機溶媒の割合が低くなり、後にポリマー溶液を水
に投入するときに、自己乳化が行われない。
【００１１】ポリマー溶液は１０重量％以下の濃度が好
ましく、さらに好ましくは２〜１０重量％である。１０
重量％以上では粘性が高くなり過ぎるため１μｍ以下の
微粒子に乳化できなくなる。２重量％以下では最終的に
得られる水性エマルジョンの濃度が低くなり過ぎるの
で、生産性が低下する。
ましく、さらに好ましくは２〜１０重量％である。１０
重量％以上では粘性が高くなり過ぎるため１μｍ以下の
微粒子に乳化できなくなる。２重量％以下では最終的に
得られる水性エマルジョンの濃度が低くなり過ぎるの
で、生産性が低下する。
【００１２】ポリマー溶液と混合する水の量は、ポリマ
ー溶液に対して８０重量％以上であることが好ましく、
さらに好ましくは８０〜１５０重量％である。８０重量
％以下では溶媒の分散が不十分で乳化が不完全となる。
１５０重量％以上では最終的に得られるエマルジョンの
濃度が低くなり過ぎるので、濃縮が必要となる。
ー溶液に対して８０重量％以上であることが好ましく、
さらに好ましくは８０〜１５０重量％である。８０重量
％以下では溶媒の分散が不十分で乳化が不完全となる。
１５０重量％以上では最終的に得られるエマルジョンの
濃度が低くなり過ぎるので、濃縮が必要となる。
【００１３】アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネートが挙
げられ、特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。ま
た、その添加量は、セルロース系ポリマーの実量８３〜
９８重量比に対して２〜１７重量比となることが好まし
く、さらに好ましくは５〜１２重量比である。この濃度
範囲のアニオン性界面活性剤を添加すると、エマルジョ
ンの分散性が向上し、このため造膜性、すなわちコーテ
ィング性能が向上する。しかもアニオン性界面活性剤を
添加すると、水性コーティング液の温度安定性も向上す
る。
トリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネートが挙
げられ、特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。ま
た、その添加量は、セルロース系ポリマーの実量８３〜
９８重量比に対して２〜１７重量比となることが好まし
く、さらに好ましくは５〜１２重量比である。この濃度
範囲のアニオン性界面活性剤を添加すると、エマルジョ
ンの分散性が向上し、このため造膜性、すなわちコーテ
ィング性能が向上する。しかもアニオン性界面活性剤を
添加すると、水性コーティング液の温度安定性も向上す
る。
【００１４】アニオン性界面活性剤の添加量が、２重量
比より少ないと粉末の再分散性が低く、１７重量比より
多いと界面活性剤が水溶性であるため形成されたコーテ
ィング膜の水の透過性が高くなり、耐酸性を損ねる。
比より少ないと粉末の再分散性が低く、１７重量比より
多いと界面活性剤が水溶性であるため形成されたコーテ
ィング膜の水の透過性が高くなり、耐酸性を損ねる。
【００１５】具体的なコーティング液の製造方法は以下
の通りである。有機溶媒または混合溶媒にセルロース系
ポリマーを溶解してポリマー溶液を調製し、ポリマー溶
液と所定の比率の水とを混合する。その間、通常の撹拌
装置で緩やかに撹拌を続ければよく、撹拌の強度による
影響はない。但し、ポリマー溶液を水相に混合させる場
合は、その投入速度が遅いと水相の濃度が低いため充分
な分散がされず、平均粒子径１μｍ以下のエマルジョン
を得ることはできない。さらに常法に従って蒸留または
減圧蒸留によりエマルジョンから有機溶媒を除去するこ
とで、濃縮液を得る。また有機溶媒除去、限外濾過膜で
行う方法もある。
の通りである。有機溶媒または混合溶媒にセルロース系
ポリマーを溶解してポリマー溶液を調製し、ポリマー溶
液と所定の比率の水とを混合する。その間、通常の撹拌
装置で緩やかに撹拌を続ければよく、撹拌の強度による
影響はない。但し、ポリマー溶液を水相に混合させる場
合は、その投入速度が遅いと水相の濃度が低いため充分
な分散がされず、平均粒子径１μｍ以下のエマルジョン
を得ることはできない。さらに常法に従って蒸留または
減圧蒸留によりエマルジョンから有機溶媒を除去するこ
とで、濃縮液を得る。また有機溶媒除去、限外濾過膜で
行う方法もある。
【００１６】こうして得られた濃縮液を、アニオン性界
面活性剤を添加した後に粉末化して、固形腸溶製剤のコ
ーティング用粉末とする。粉末化には噴霧乾燥機、ジェ
ットドライヤー、媒体流動乾燥機等で乾燥させる方法が
ある。
面活性剤を添加した後に粉末化して、固形腸溶製剤のコ
ーティング用粉末とする。粉末化には噴霧乾燥機、ジェ
ットドライヤー、媒体流動乾燥機等で乾燥させる方法が
ある。
【００１７】この粉末を水に再投入して分散させ、平均
粒子径が１μｍ以下に分散しているエマルジョンを可塑
剤が含まれている水に分散させコーティング液とした。
粒子径が１μｍ以下に分散しているエマルジョンを可塑
剤が含まれている水に分散させコーティング液とした。
【００１８】コーティング液中のポリマー濃度は３〜２
０重量％が好ましく、中でも特に７〜１５重量％が好ま
しい。ポリマー濃度が２０重量％以上になるとポリマー
が凝集を起こす恐れがあり、３重量％以下になるとコー
ティングする液の量が多くなるため処理時間が長くなっ
てしまう。
０重量％が好ましく、中でも特に７〜１５重量％が好ま
しい。ポリマー濃度が２０重量％以上になるとポリマー
が凝集を起こす恐れがあり、３重量％以下になるとコー
ティングする液の量が多くなるため処理時間が長くなっ
てしまう。
【００１９】可塑剤にはクエン酸トリエチル、トリアセ
チン、ジブチルフタレート、ジエチルフタレートが挙げ
られ、これらは単独で使用しても混合して使用してもよ
い。この中でも特にクエン酸トリエチルが好ましい。可
塑剤の使用量はポリマーに対して５〜１００重量％であ
り、特に１０〜５０重量％が好ましい。５重量％以下で
は完全な連続コーティング皮膜を形成することができ
ず、１００重量％以上ではコーティング液が凝集してし
まう。
チン、ジブチルフタレート、ジエチルフタレートが挙げ
られ、これらは単独で使用しても混合して使用してもよ
い。この中でも特にクエン酸トリエチルが好ましい。可
塑剤の使用量はポリマーに対して５〜１００重量％であ
り、特に１０〜５０重量％が好ましい。５重量％以下で
は完全な連続コーティング皮膜を形成することができ
ず、１００重量％以上ではコーティング液が凝集してし
まう。
【００２０】このほか着色剤、顔料、粘着防止剤、増粘
剤、フィルム形成助剤を添加するのは自由である。
剤、フィルム形成助剤を添加するのは自由である。
【００２１】コーティングされる薬剤には、パンクレア
チン等の酵素製剤、ジクロフェナックナトリウム等の解
熱鎮痛薬、ジギトシン等の強心配糖体、カリュウム等の
電解質製剤が挙げられる。
チン等の酵素製剤、ジクロフェナックナトリウム等の解
熱鎮痛薬、ジギトシン等の強心配糖体、カリュウム等の
電解質製剤が挙げられる。
【００２２】コーティング処理は、コーティング液をコ
ーティング装置によって固形腸溶製剤に噴射した後、液
を乾燥させて膜を造ることで完了する。コーティング液
に製剤学的に認められている薬物や添加剤、例えば可塑
剤、着色料、顔料、粘着防止剤等を加えてもさしつかえ
ない。可塑剤には、例えばクエン酸トリエチル、トリア
セチンが挙げられる。これらは単独で使用しても混合し
て使用してもよい。コーティング装置には、例えば流動
層コーティング装置、パンコーティング装置、通気式回
転ドラム型コーティング装置が挙げられる。これらの装
置で固形腸溶製剤にコーティング液を噴射した後、温風
を送り込むと液中の水分が発散し、固形腸溶製剤をコー
ティングする皮膜が得られる。
ーティング装置によって固形腸溶製剤に噴射した後、液
を乾燥させて膜を造ることで完了する。コーティング液
に製剤学的に認められている薬物や添加剤、例えば可塑
剤、着色料、顔料、粘着防止剤等を加えてもさしつかえ
ない。可塑剤には、例えばクエン酸トリエチル、トリア
セチンが挙げられる。これらは単独で使用しても混合し
て使用してもよい。コーティング装置には、例えば流動
層コーティング装置、パンコーティング装置、通気式回
転ドラム型コーティング装置が挙げられる。これらの装
置で固形腸溶製剤にコーティング液を噴射した後、温風
を送り込むと液中の水分が発散し、固形腸溶製剤をコー
ティングする皮膜が得られる。
【００２３】
【発明の効果】本発明によると、平均粒子径が１μｍ以
下に分散した安定性および造膜性に優れたコーティング
液が得られ、このコーティング液で薬剤をコーティング
することで耐酸性が優れた固形腸溶製剤を製造すること
ができる。
下に分散した安定性および造膜性に優れたコーティング
液が得られ、このコーティング液で薬剤をコーティング
することで耐酸性が優れた固形腸溶製剤を製造すること
ができる。
【００２４】
【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。
【００２５】実施例１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５５：信越化学工業社製）０．３ｋｇを、重量比であ
る（エタノール）／（水）が８／２の混媒９．７ｋｇに
溶解してポリマー溶液を作製した。回転数１００ｒｐｍ
で撹拌しながら、ポリマー溶液に水１０ｋｇを投入して
乳化を行った。得られたエマルジョンをエバポレーター
により減圧蒸留して溶媒を除去した後、限外濾過膜を用
いて固形分濃度１０重量％まで濃縮を行った。
−５５：信越化学工業社製）０．３ｋｇを、重量比であ
る（エタノール）／（水）が８／２の混媒９．７ｋｇに
溶解してポリマー溶液を作製した。回転数１００ｒｐｍ
で撹拌しながら、ポリマー溶液に水１０ｋｇを投入して
乳化を行った。得られたエマルジョンをエバポレーター
により減圧蒸留して溶媒を除去した後、限外濾過膜を用
いて固形分濃度１０重量％まで濃縮を行った。
【００２６】この濃縮液にラウリル硫酸ナトリウム３０
ｇ（ＨＰ−５５に対して１０重量％）を添加し、噴霧乾
燥機により粉末化を行った。得られた粉末は平均粒子径
が１０μｍで流動性が優れたものであった。その粉末を
水に再投入して分散させたところ、分散液中の粉末の平
均粒子径は０．５μｍであった。
ｇ（ＨＰ−５５に対して１０重量％）を添加し、噴霧乾
燥機により粉末化を行った。得られた粉末は平均粒子径
が１０μｍで流動性が優れたものであった。その粉末を
水に再投入して分散させたところ、分散液中の粉末の平
均粒子径は０．５μｍであった。
【００２７】２５℃の水２５９５ｇにクエン酸トリエチ
ル１０５ｇを添加して溶解させ、この溶液に前記の粉末
３３０ｇを再分散させてコーティング液とした。
ル１０５ｇを添加して溶解させ、この溶液に前記の粉末
３３０ｇを再分散させてコーティング液とした。
【００２８】コーティング液を直径０．８ｍｍのパンク
レアチン柱状顆粒に噴射した。噴射処理にはフロイント
産業社製のコーティング装置FLOWCOATER FLO-1を使用し
た。噴射時のスプレー速度は毎分６０ｇとし、噴射処理
後、顆粒温度３３℃のパンクレアチン柱状顆粒に毎分
２．７ｍ3 の割合で８０℃の空気を送り込み、排気温度
３５℃のもとで表面の水分を発散させた。コーティング
皮膜量が１０、１２、１４、１６、１８、２０重量％の
６種類のパンクレアチン柱状顆粒を調製し、崩壊試験用
のサンプルとした。
レアチン柱状顆粒に噴射した。噴射処理にはフロイント
産業社製のコーティング装置FLOWCOATER FLO-1を使用し
た。噴射時のスプレー速度は毎分６０ｇとし、噴射処理
後、顆粒温度３３℃のパンクレアチン柱状顆粒に毎分
２．７ｍ3 の割合で８０℃の空気を送り込み、排気温度
３５℃のもとで表面の水分を発散させた。コーティング
皮膜量が１０、１２、１４、１６、１８、２０重量％の
６種類のパンクレアチン柱状顆粒を調製し、崩壊試験用
のサンプルとした。
【００２９】日本薬局方−１２の崩壊試験方法が定める
腸溶性試験に準じ、パンクレアチン顆粒のコーティング
皮膜が胃液によって壊れ、内包されているパンクレアチ
ンが胃液に流出する量を溶出試験機で調査した。具体的
にはｐＨ１．２の第一液（人工胃液）を３７度（体温）
に保ちながら、その中にコーティングされたパンクレア
チン顆粒を２時間浸漬し、コーティング皮膜から溶出す
るパンクレアチンの量を測定した。その結果を表１に示
す。
腸溶性試験に準じ、パンクレアチン顆粒のコーティング
皮膜が胃液によって壊れ、内包されているパンクレアチ
ンが胃液に流出する量を溶出試験機で調査した。具体的
にはｐＨ１．２の第一液（人工胃液）を３７度（体温）
に保ちながら、その中にコーティングされたパンクレア
チン顆粒を２時間浸漬し、コーティング皮膜から溶出す
るパンクレアチンの量を測定した。その結果を表１に示
す。
【００３０】比較例１ １５℃の水２５９５ｇにクエン酸トリエチル１０５ｇを
溶解させ、この溶液に平均粒子径５μｍのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５ＵＦ：
信越化学工業製）を分散させてコーティング液とした。
溶解させ、この溶液に平均粒子径５μｍのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５ＵＦ：
信越化学工業製）を分散させてコーティング液とした。
【００３１】実施例１と同様の方法でパンクレアチン顆
粒をコーティングし、日本薬局方−１２の崩壊試験を行
い、コーティング皮膜から溶出するパンクレアチンの量
を測定した。その結果を表１に示す。
粒をコーティングし、日本薬局方−１２の崩壊試験を行
い、コーティング皮膜から溶出するパンクレアチンの量
を測定した。その結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】表１に示されるように、実施例１のパンク
レアチン溶出率は、比較例１の溶出率よりも低い。比較
例１では、平均粒子径が１μｍ以上のセルロース系ポリ
マーを、可塑剤が含まれている水に分散させているため
にコーティング液の造膜性が劣ることによるものであ
る。
レアチン溶出率は、比較例１の溶出率よりも低い。比較
例１では、平均粒子径が１μｍ以上のセルロース系ポリ
マーを、可塑剤が含まれている水に分散させているため
にコーティング液の造膜性が劣ることによるものであ
る。
【００３４】実施例２ ２５℃の水８６５ｇにクエン酸トリエチル３５ｇを溶解
させ、この溶液に実施例１と同様の方法で製造したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５）の粉末１１０ｇを分散させ、コーティング液とし
た。
させ、この溶液に実施例１と同様の方法で製造したヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５）の粉末１１０ｇを分散させ、コーティング液とし
た。
【００３５】コーティング液を乳糖／コーンスターチ系
プラセボ錠に噴射した。噴射処理には小型通気式コー
ティング装置を使用した。噴射時のスプレー速度は毎時
１０ｇとし、噴射処理後、顆粒温度３９℃の錠剤に毎分
２．７ｍ3 の割合で７０℃の空気を送り込み、排気温度
３６℃のもとで表面の水分を発散させた。コーティング
量が５、６、７、８、９、１０重量％の６種類の錠剤を
調製し、崩壊試験用のサンプルとした。この錠剤１００
錠で、日本薬局方−１２の崩壊試験を行い、異常錠剤の
数および第一液（人工胃液）の錠剤への浸透量を評価
し、その結果を表２に示した。
プラセボ錠に噴射した。噴射処理には小型通気式コー
ティング装置を使用した。噴射時のスプレー速度は毎時
１０ｇとし、噴射処理後、顆粒温度３９℃の錠剤に毎分
２．７ｍ3 の割合で７０℃の空気を送り込み、排気温度
３６℃のもとで表面の水分を発散させた。コーティング
量が５、６、７、８、９、１０重量％の６種類の錠剤を
調製し、崩壊試験用のサンプルとした。この錠剤１００
錠で、日本薬局方−１２の崩壊試験を行い、異常錠剤の
数および第一液（人工胃液）の錠剤への浸透量を評価
し、その結果を表２に示した。
【００３６】比較例２ １５℃の水８６５ｇにクエン酸トリエチル３５ｇを溶解
させ、この溶液に平均粒子径８μｍのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｆ：信越化
学工業製）を分散させてコーティング液とした。
させ、この溶液に平均粒子径８μｍのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５Ｆ：信越化
学工業製）を分散させてコーティング液とした。
【００３７】実施例１と同様の方法でコーティング液を
乳糖／コーンスターチ系 プラセボ錠にコーティングし
た。コーティングされた錠剤で日本薬局方−１２の崩壊
試験を行い、異常錠剤の数および第一液（人工胃液）の
錠剤への浸透量を評価し、その結果を表２に示した。
乳糖／コーンスターチ系 プラセボ錠にコーティングし
た。コーティングされた錠剤で日本薬局方−１２の崩壊
試験を行い、異常錠剤の数および第一液（人工胃液）の
錠剤への浸透量を評価し、その結果を表２に示した。
【００３８】比較例３ １５℃の水８６５ｇにクエン酸トリエチル３５ｇを溶解
させ、この溶液に平均粒子径５μｍのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５ＵＦ：信越
化学工業製）を分散させてコーティング液とした。
させ、この溶液に平均粒子径５μｍのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５ＵＦ：信越
化学工業製）を分散させてコーティング液とした。
【００３９】実施例１と同様の方法でコーティング液を
乳糖／コーンスターチ系 プラセボ錠にコーティングし
た。コーティングされた錠剤で日本薬局方−１２の崩壊
試験を行い、異常錠剤の数および第一液（人工胃液）の
錠剤への浸透量を評価し、その結果を表２に示した。
乳糖／コーンスターチ系 プラセボ錠にコーティングし
た。コーティングされた錠剤で日本薬局方−１２の崩壊
試験を行い、異常錠剤の数および第一液（人工胃液）の
錠剤への浸透量を評価し、その結果を表２に示した。
【００４０】
【表２】
【００４１】比較例２および比較例３の異常錠剤率は、
実施例２の異常錠剤率よりも高くなっている。これは比
較例２および比較例３では、平均粒子径が１μｍ以上の
セルロース系ポリマーを、可塑剤が含まれている水に分
散させているためにコーティング液の造膜性が劣ること
によるものである。
実施例２の異常錠剤率よりも高くなっている。これは比
較例２および比較例３では、平均粒子径が１μｍ以上の
セルロース系ポリマーを、可塑剤が含まれている水に分
散させているためにコーティング液の造膜性が劣ること
によるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 紳一郎 新潟県中頸城郡頸城村大字西福島28番地 の１ 信越化学工業株式会社合成技術研 究所内 (56)参考文献 特開 平２−167221（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−101428（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−207342（ＪＰ，Ａ) 米国特許4177177（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/00
Claims (6)
- 【請求項１】 セルロース系腸溶性基剤を、水と任意の
割合で混合できる有機溶媒または該有機溶媒と水との混
合溶媒に溶解してポリマー溶液を作製し、該ポリマー溶
液と水とを混合した後に該有機溶媒を除去して濃縮液と
し、セルロース系腸溶性基剤の実量８３〜９８重量比に
対してアニオン性界面活性剤２〜１７重量比を該濃縮液
に添加してから乾燥させてポリマー粉末を得て、該ポリ
マー粉末を水に再投入することで得られた平均粒子径が
１μｍ以下で分散しているエマルジョンを、可塑剤が含
まれている水に分散させてコーティング液とし、該コー
ティング液で薬剤をコーティングすることを特徴とする
固形腸溶製剤の製造方法。 - 【請求項２】 前記セルロース系腸溶性基剤がヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースアセテートト
リメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースより
選ばれた少なくとも１種類であることを特徴とする請求
項１に記載の固形腸溶製剤の製造方法。 - 【請求項３】 前記有機溶媒がメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アセトンおよびメチルエチルケ
トンから選ばれた少なくとも１種類の溶媒であり、前記
混合溶媒中での水の比率が６０重量％以下、前記ポリマ
ー溶液のポリマー濃度が１０重量％以下であり、前記ポ
リマー溶液を分散させる水の量がポリマー溶液に対して
８０重量％以上であることを特徴とする請求項１または
２に記載の固形腸溶製剤の製造方法。 - 【請求項４】 前記アニオン性界面活性剤がラウリル硫
酸ナトリウムおよび／またはジオクチルソジウムスルホ
サクシネートからなることを特徴とする請求項１〜３の
いずれかに記載の固形腸溶製剤の製造方法。 - 【請求項５】 前記可塑剤がクエン酸トリエチル、トリ
アセチン、ジブチルフタレートおよびジエチルフタレー
トから選ばれる少なくとも１種類であり、可塑剤の使用
量がセルロース系ポリマーに対して５〜１００重量％で
あることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の
固形腸溶製剤の製造方法。 - 【請求項６】 前記コーティング液中のポリマー濃度が
３〜２０重量％であることを特徴とする請求項１〜５の
いずれかに記載の固形腸溶製剤の製造方法。
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| JP19546994 | 1994-08-19 | ||
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ID=26509136
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| US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
| US7223421B2 (en) * | 2000-06-30 | 2007-05-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Teste masked pharmaceutical particles |
| KR100387126B1 (ko) * | 2001-04-19 | 2003-06-12 | 삼성정밀화학 주식회사 | 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 분리정제방법 |
| EP1390032A4 (en) * | 2001-05-11 | 2004-12-29 | Marvin B Bacaner | NEW QUATERNARY AMMONIUM COMPOSITIONS COUPLED WITH EASIER ANIONS AND THEIR USE IN KITS AND THEIR USE IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF CERTAIN DISEASES |
| US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| DE10141089A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-13 | Henkel Kgaa | Oberflächenfilm mit Depotfunktion, dessen Herstellung und Verwendung |
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| KR100511086B1 (ko) * | 2003-09-17 | 2005-08-30 | 삼성정밀화학 주식회사 | 장용성의 수계 분산 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트 나노입자의 제조방법 |
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| HUE031042T2 (en) | 2005-07-29 | 2017-06-28 | Abbott Laboratories Gmbh | Methods for producing pancreatin powder with low viral content |
| DK1931316T4 (en) | 2005-08-15 | 2017-05-15 | Abbott Laboratories Gmbh | Controlled-release pharmaceutical compositions for use in acid-labile drugs |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
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- 1994-12-01 JP JP29809494A patent/JP3355593B2/ja not_active Expired - Fee Related
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