BRPI0614547A2 - compostos de imidazol substituìdo como inibidores de ksp - Google Patents

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BRPI0614547A2
BRPI0614547A2 BRPI0614547-7A BRPI0614547A BRPI0614547A2 BR PI0614547 A2 BRPI0614547 A2 BR PI0614547A2 BR PI0614547 A BRPI0614547 A BR PI0614547A BR PI0614547 A2 BRPI0614547 A2 BR PI0614547A2
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Paul A Barsanti
Yi Xia
Weibo Wang
Kris G Mendenhall
Liana M Lagniton
Savithri Ramurthy
Megan C Phillips
Sharadha Subramanian
Rustum S Boyce
Nathan M Brammeier
Ryan Constantine
David Duhl
Annette O Walter
Tinya J Abrams
Paul A Renhowe
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE IMIDAZOL SUBSTITUIDO COMO INIBIDORES DE KSP A presente invenção está relacionada a novos compostos de imidazol substituído e sais, ésteres ou prá-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, composições dos derivados, juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis, e usos dos compostos. Os compostos da invenção possuem a seguinte fórmula geral (1)

Description

COMPOSTOS DE IMIDAZOL SUBSTITUÍDO COMO INIBIDORES DE KSP
Fundamentos da Invenção
Referência cruzada com pedidos relacionados
Este pedido reivindica o beneficio sob U.S.C. §119(e)do Pedido U.S. Provisório Número de Série 60/706.901,depositado em 9 de agosto de 2005, que é aqui incorporadopor referência em sua totalidade.
Campo da invenção
A presente invenção está relacionada aos compostos deimidazol substituído e sais, ésteres ou pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis destes, composições dessescompostos, juntamente com veículos farmaceuticamenteaceitáveis, e usos desses compostos.
Técnica estabelecida
As cinesinas são proteínas motoras que usam trifosfatode adenosina para se ligar aos microtúbulos e gerar forçamecânica. As cinesinas são caracterizadas por um domíniomotor que possui cerca de 350 resíduos de aminoácidos. Asestruturas cristais de vários domínios motores de cinesinaforam resolvidas.
Atualmente, foram identificadas cerca de cem proteínasrelacionadas à cinesina (KRP). As cinesinas estãoenvolvidas em diversos processos celulares biológicos,incluindo transporte de organelas e vesículas, e manutençãodo retículo endoplasmático. Várias KRPs interagem com osmicrotúbulos do fuso mitótico ou com os cromossomosdiretamente, e parecem ter uma participação crucial duranteos estágios mitóticos do ciclo celular. Essas KRPsmitóticas são especialmente importantes para odesenvolvimento de terapêuticos de câncer.Proteína cinesina do fuso (KSP) (também conhecida comoEg5, HsEg5, KNSLl ou KIFll) é uma das várias proteínasmotoras semelhantes à cinesina que estão localizadas nofuso mitótico e são conhecidas por serem necessárias para aformação e/ou funcionamento do fuso mitótico bipolar.
Em 1995, a eliminação de KSP com o uso de um anticorpodirigido contra o terminal C de KSP demonstrou queinterrompe as células HeLa em mitose com arranjos demicrotúbulos monoastrais (Blangy e cols., Cell 83: 1.159-1.169, 1995). As mutações nos genes bimC e cut7, que sãoconsiderados como sendo homólogos de KSP, causam ainterrupção da separação do centrossomo em Aspergillusnidulans (Enos, A.P. e N.R. Morris, Cell 60: 1.019-1.027,1990) e Schizosaccharonayces pombe (Hagan, I. e M.Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990). 0 tratamento decélulas com ATRA (ácido retinóico ali trans), que reduz aexpressão de KSP no nível protéico, ou a eliminação de KSPcom o uso de oligonucleotídeos anti-senso, revelaram umainibição significativa do crescimento em células decarcinoma pancreático DAN-G, indicando que KSP talvezesteja envolvida na ação antiproliferativa do ácidoretinóico ali trans (Kaiser, A., e cols., J. Biol. Chem.274, 18.925-18.931, 1999). Curiosamente, a proteína-quinasepEg2 relacionada a Xenopus laevis Aurora demonstrou estarassociada e fosforilar XlEg5 (Giet, R., e cols., J. Biol.Chem. 274: 15.005-15.013, 1999). Substratos potenciais dequinases relacionadas a Aurora são de interesse particularpara o desenvolvimento de fármacos anticâncer. Por exemplo,Aurora 1 e 2 quinases são superexpressas no nível protéicoe de RNA, e os genes estão amplificados em pacientes comcâncer de cólon.
Foi demonstrado que o primeiro inibidor de pequenamolécula com permeabilidade celular para KSP, "monastrol",interrompe as células com fusos monopolares, sem afetar apolimerização do microtúbulo, o que ocorre com os agentesquimioterápicos convencionais, tais como taxanos ealcalóides de vinca (Mayer, T.U., e cols., Science 286:971-974, 1999). Monastrol foi identificado como um inibidorem varreduras baseadas no fenótipo, e foi sugerido que essecomposto pode servir como um líder para o desenvolvimentode fármacos anticâncer. Foi determinado que a inibição nãoé competitiva em relação ao trifosfato de adenosina e que érapidamente reversível (DeBonis, S., e cols., Biochemistry,42: 338-349, 2003; Kapoor, T.M., e cols., J. Cell Biol.,150: 975-988, 2000).
Em virtude da importância de agentes quimioterápicosaperfeiçoados, há necessidade de inibidores de KSP quesejam inibidores eficazes in vivo da KSP e das proteínasrelacionadas à KSP.
Sumário da Invenção
Esta invenção é dirigida aos compostos de imidazolsubstituído representados pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em aminoacil,acilamino, carboxil, éster carboxílico, alquil e alquilsubstituído, desde que alquil substituído não sejasubstituído por aril ou aril substituído;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil e aril;
R3 e R4 são selecionados independentemente do grupoque consiste em hidrogênio, hidróxi, alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído, desde quesomente 1 de R3 ou R4 seja hidróxi;
ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio a elespendente, se unem para formar um heterocíclico ouheterocíclico substituído;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,aril, aril substituído, heteroaril e heteroarilsubstituído;
ou R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, se unem paraformar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;
ou, quando R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, não formarem umgrupo heterocíclico, então R4 e R5, juntos com os átomos aeles ligados, formarão um grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em L-A1, em queL é selecionado do grupo que consiste em -S(O)q-, em que qé um ou dois, e alquileno Cx a C5 opcionalmente substituídopor hidróxi, halo ou acilamino; eA1 é selecionado do grupo que consiste em aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído; e
um de R6 ou R7 é selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, heterocíclico, aril e heteroaril, todos essespodendo ser opcionalmente substituídos por -(R9)m, em que R9é como aqui definido e m é um número inteiro de 1 a 4, e
o outro de R6 ou R7 é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, halo e alquil;
R9 é selecionado do grupo que consiste em ciano,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, -CF3, alcóxi, alcóxisubstituído, halo e hidróxi;
e, quando m for um número inteiro de 2 a 4, então cadaR9 poderá ser o mesmo ou diferente;
ou sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis destes.Descrição Detalhada Da InvençãoA. Compostos da invenção
Como estabelecido acima, os compostos da invençãoincluem aqueles de fórmula I:
em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em aminoacil,acilamino, carboxil, éster carboxílico, alquil e alquilsubstituído, desde que alquil substituído não sejasubstituído por aril ou aril substituído;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil e aril;
R3 e R4 são selecionados independentemente do grupoque consiste em hidrogênio, hidróxi, alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaríl substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído, desde quesomente 1 de R3 ou R4 seja hidróxi;
ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio a elespendente, se unem para formar um heterocíclico ouheterocíclico substituído;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,aril, aril substituído, heteroaril e heteroarilsubstituído;
ou R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, se unem paraformar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;
ou, quando R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, não formarem umgrupo heterocíclico, então R4 e R5, juntos com os átomos aeles ligados, formarão um grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído;
R8 é selecionado do grupo que consiste em L-A1, em queL é selecionado do grupo que consiste em -S(O)q-, em que qé um ou dois, e alquileno Cx a C5 opcionalmente substituídopor hidróxi, halo ou acilamino; e
A1 é selecionado do grupo que consiste em aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído; e
um de R6 ou R7 é selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, heterocíclico, aril e heteroaril, todos essespodendo ser opcionalmente substituídos por -(R9)m, em que R9é como aqui definido e m é um número inteiro de 1 a 4,
e o outro de R6 ou R7 é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, halo e alquil;
R9 é selecionado do grupo que consiste em ciano,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, -CF3, alcóxi, alcóxisubstituído, halo e hidróxi;
e, quando m for um número inteiro de 2 a 4, então cadaR9 poderá ser o mesmo ou diferente;
ou sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis destes.
Em uma modalidade, da invenção, os compostos dainvenção são representados pela fórmula II:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
η é 1, 2 ou 3;
ρ é 0, 1, 2, 3 ou 4 ;
R3 e R4 são selecionados independentemente do grupoque consiste em hidrogênio, hidróxi, alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído, desde quesomente 1 de R3 ou R4 seja hidróxi;
ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio a elespendente, se unem para formar um heterocíclico ouheterocíclico substituído;
R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil opcionalmente substituído por um substituinteselecionado do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi,alcóxi substituído, amino, amino substituído, acilamino,halo, heterociclo contendo nitrogênio, heterociclosubstituído contendo nitrogênio, heteroaril contendonitrogênio, e heteroaril substituído contendo nitrogênio;
R11 é selecionado do grupo que consiste em ciano,alquil, alquenil, alquinil, -CF3, alcóxi, halo e hidróxi;e, quando ρ for 2, 3 ou 4, então cada R11 poderá ser omesmo ou diferente;
R12 é alquil,
R13 é hidrogênio ou alquil,
R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,halo e alquil;
ou R10 e R12, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, se unem paraformar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;
ou, quando R10 e R12, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, não formarem umgrupo heterocíclico, então R4 e R10, juntos com os átomos aeles ligados, formarão um grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído;
A2 é selecionado do grupo que consiste em aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído;
ou sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis destes.
Em uma modalidade, R1 é alquil. Em outra modalidade,R1 é selecionado do grupo que consiste em isopropil, t-butil e propil.
Em outra modalidade, R2 é hidrogênio.
Em uma modalidade, R3 e/ou R4 é selecionado do grupoque consiste em alquil, alquil substituído e cicloalquil, eé selecionado do grupo que consiste em metil, metoxietil,furan-2-ilmetil, 2-hidroxietil, ciclopropil e isopropil.
Em uma modalidade, R3 e/ou R4 é aril ou arilsubstituído e é selecionado do grupo que consiste em 4-cianofenil, 3,4-difluorfenil, 2,3,5-trifluorfenil, 3,5-dinitrofenil e fenil.
Em uma modalidade, R3 e/ou R4 é heteroaril ouheteroaril substituído, e é selecionado do grupo queconsiste em tiofen-2-il, 3,5-dimetilisoxazol-4-il e 2,6-dicloropiridin-4 -il.
Em uma modalidade, R3 e/ou R4 é um grupo heterocíclicoou heterocíclico substituído e é tetrahidropiran-4-il ou 4-(etoxicarbonil)piperidin-4-il.
Em uma modalidade, um de R3 ou R4, ou ambos de R3 e R4,são hidrogênio. Em outra modalidade, um de R3 ou R4 éhidróxi.
Em uma modalidade, R3 e R4 são ciclizados com o átomode nitrogênio a eles ligado, para formar um heterociclicoou heterociclico substituído, e são selecionados do grupoque consiste em 1,1-dioxotiamorfolin-N-il, 1-oxotiamorfolin-l-il, 2 -(aminometileno)pirrolidin-N-il, 2-(metoxicarbonil) pirrolidin-N-il, 2,6-dimetilmorfolin-N-il,3-hidroxipiperidin-N-il, 3-hidroxipirrolidin-N-il, 4-(butilsulfonil)piperazin-N-il, 4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-il, 4 -(dimetilamino)piperidin-N-il, 4-(etoxicarbonil)piperazin-N-il, 4-(etilsulfonil)piperazin-N-il, 4-(isopropilsulfonil)piperazin-N-il, 4(metilcarbonil)piperazin-N-il, 4-(metilsulfonil)piperidin-N-il, 4-(metilsulfonil)piperazin-N-il, 4-(morfolin-N-il)piperidin-N-il, 4 -(piperidin-N-il)piperidin-N-il, 4-(propilsulfonil)piperazin-N-il, 4-ciclohexilpiperazin-N-il, 4-hidroxipiperidin-N-il, 4-isopropilpiperazin-4-il, 4-metilpiperidin-N-il, isoxazolidin-2-il, morfolin-N-il,piperazin-N-il, piperidin-N-il, 2-(hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-il e pirrolidin-N-il.
Em algumas modalidades, R5 é alquil substituído. Emuma modalidade, R5 (ou R10) é selecionado do grupo queconsiste em -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2,-CH2-[2-(CH2OH) pirrolidin-3-il] , -CH2-[4-(OH)pirrolidin-3-il] , -CH2-C(F) (espiropirrolidin-3-il) , -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NHC(O) - [(2-CH3NHC (O) ) benzeno] e -(CH2)2CH(CH2F)-1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol.
Em uma modalidade, R1 e R5 e os átomos a eles ligadosse unem para formar um grupo heterociclico ou heterociclicosubstituído, e o grupo heterociclico é 2-oxo-tetrahidropirimidinil.Em uma modalidade, um de R5 ou R7 é aril ou arilsubstituído, e é selecionado do grupo que consiste emfenil, 3-clorofenil, 3-fluorfenil, 2,5-difluorfenil e2,3,5-trifluorfenil.
Em uma modalidade, o outro de R6 ou R7 (ou R14) éhidrogênio.
Em uma modalidade, L é alquileno e A1 (ou A2) é arilou aril substituído.
Em uma modalidade, L é metileno e A1 (ou A2) éselecionado do grupo que consiste em fenil, 3-fluorfenil ou3-hidroxifenil.
Em uma modalidade, R1 é t-butil, R2 é hidrogênio, R3 éhidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R6 é fenil ou fenilsubstituído, R7 é hidrogênio. Em outra modalidade, R1 é t-butil, R2 e R3 são hidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R6é fenil substituído por 1 a 2 substituintes halo, tais comocloro ou flúor. Em uma modalidade, R1 é t-butil, R2 e R3 sãohidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R5 é alquilsubstituído, por exemplo, -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2,(CH2) 2CH (CH2F) NH2, - (CH2) 2CH (CH2OCH3) NH2, - (CH2) 2CH (CH3) NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 e -(CH2)2CH(CH2OH)NH2. Em algumasmodalidades, R1 é t-butil, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio,L é metileno, A1 é fenil, R6 é fenil ou fenil substituído,R7 é hidrogênio e R4 é alquil. Em uma modalidade, R1 é t-butil e R6 é fenil substituído por flúor e pode ser 3-fluorfenil ou difluorfenil. Em outras modalidades, R1 éisopropil e R6 é fenil substituído por cloro e pode ser 3-clorofenil.
Compostos representativos da invenção
Compostos específicos dentro do escopo desta invençãosão exemplificados nas Tabelas 1, 2 e 3 na seçãoexperimental.
Métodos e composições da invenção
Também é fornecida uma composição que compreende umcomposto de fórmulas I e II (incluindo misturas e/ou saisdeste) e um excipiente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodosde tratamento de um paciente mamífero que sofre de umdistúrbio mediado, pelo menos em parte, por KSP. Dessaforma, a presente invenção fornece métodos de tratamento deum paciente mamífero que necessita de tal tratamento quecompreende a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas I e II(incluindo misturas deste) tanto isoladamente quanto emcombinação com outros agentes anticâncer.
B. Definições e visão geral
Como discutido acima, a presente invenção é dirigida anovos compostos de imidazol substituído.
Deve-se entender que a terminologia aqui utilizada temsomente a finalidade de descrever modalidades específicas,não visando a limitar o escopo da presente invenção. Deve-se observar que, como aqui utilizado e nas reivindicações,as formas no singular "um - uma" e "o - a" incluem seusequivalentes no plural, a menos que o contexto indiqueexpressamente de forma diferente. Nesta especificação e nasreivindicações seguintes, será feita referência a diversostermos que devem ser definidos como tendo os seguintessignificados:
Como aqui usado, "alquil" refere-se aos gruposhidrocarbil alifáticos monovalentes saturados que possuemde 1 a 6 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 1 a 3átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por gruposcomo metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, t-butil,n-pentil e semelhantes.
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil quepossui de 1 a 3 e, de preferência, 1 a 2 substituintesselecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxisubstituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, aminosubstituído, aminoacil, aril, aril substituído, arilóxi,arilóxi substituído, ciano, halogênio, hidróxi, nitro,carboxil, éster carboxílico, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, espirocicloalquil, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,S02-alquil e -S02-alquil substituído.
"Alquileno" refere-se aos grupos hidrocarbilalifáticos divalentes saturados, que possuempreferivelmente de 1 a 5 e, mais preferivelmente, 1 a 3átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada.Esse termo é exemplificado por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno ( -CH2CH (CH3) -) ou (-CH (CH3) CH2-) e semelhantes.
"Alcóxi" refere-se ao grupo "alquil-O-" que inclui,como exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butõxi, n-pentóxi e semelhantes.
"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo "alquil-O-substituído".
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -,alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O) -, alquenil-C(O) -substituído, alquinil-C(0)-, alquinil-C(O) - substituído,cicloalquil-C(O) -, cicloalquil-C(O) - substituído, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(O) -,heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) - eheterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinidos.
"Aminoacil" refere-se ao grupo -C(O)NRR em que cada Ré selecionado independentemente do grupo que consiste emhidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, aril, arilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico,heterocíclico substituído e em que cada R é unido paraformar, junto com o átomo de nitrogênio, um anelheterocíclico ou heterocíclico substituído, em que alquil,alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico e heterocíclico substituído sãocomo aqui definidos.
"Acilóxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)0-, alquil-C(O)O- substituído, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(0)0-substituído, alquinil-C(O)0-, alquinil-C(0)0- substituído,aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)0-,cicloalquil-C(0)0- substituído, heteroaril-C(0)0-,heteroaril-C(0)O- substituído, heterocíclico-C(0)O- eheterocíclico-C(0)0- substituído, em que alquil, alquilsubstituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil,alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído são como aquidefinidos.
"Oxiacil" ou "éster carboxílico" refere-se aos grupos-C(O)O-alquil, -C(O)O-alquil substituído, -C(O)O-alquenil,-C(O)O-alquenil substituído, -C(O)O-alquinil, -C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(0)0-aril substituído,-C(O)O-cicloalquil, -C(0)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C(O)O-heterocíclico substituído, em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico e heterocíclico substituído sãocomo aqui definidos.
"Alquenil" refere-se aos grupos alquenil que possuemde 2 a 6 átomos de carbono e, de preferência, 2 a 4 átomosde carbono, e que possuem pelo menos 1 e, de preferência,de 1 a 2 sítios de insaturação de alquenil. Esses grupossão exemplificados por vinil, alil, but-3-en-l-il esemelhantes.
"Alquenil substituído" refere-se aos grupos alquenilque possuem de 1 a 3 substituintes e, de preferência, 1 a 2substituintes, selecionados do grupo que consiste emalcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi,amino, amino substituído, aminoacil, aril, arilsubstituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciano,halogênio, hidróxi, nitro, carboxil, éster carboxílico,cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclicosubstituído, desde que qualquer substituição de hidróxi nãoesteja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil" refere-se aos grupos alquinil que possuemde 2 a 6 átomos de carbono e, de preferência, 2 a 3 átomosde carbono, e que possuem pelo menos 1 e, de preferência,de 1 a 2 sítios de insaturação de alquinil.
"Alquinil substituído" refere-se aos grupos alquinilque possuem de 1 a 3 substituintes e, de preferência, 1 a 2substituintes, selecionados do grupo que consiste emalcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi,amino, amino substituído, aminoacil, aril, arilsubstituído, arilóxi, arilóxi substituído, ciano,halogênio, hidróxi, nitro, carboxil, éster carboxílico,cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclicosubstituído, desde que qualquer substituição de hidróxi nãoesteja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Amino substituído" refere-se ao grupo NR'R", em queR' e R" são selecionados independentemente do grupo queconsiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído,alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinilsubstituído, aril, aril substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,S02-alquil, -S02-alquil substituído, e em que R' e R" sãounidos, juntos com o nitrogênio a eles ligado, para formarum grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desdeque R' e R" não sejam, ambos, hidrogênio. Quando R' éhidrogênio e R" é alquil, o grupo amino substituído éalgumas vezes aqui denominado alquilamino. Quando R' e R"são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aquidenominado dialquilamino. Quando em relação a um aminomonossubstituído, isso significa que R' ou R" é hidrogênio,mas não ambos. Quando em relação a um amino dissubstituído,isso significa que nem R' nem R" são hidrogênio.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NRC(0)alquil,NRC(O)alquil substituído, -NRC(O)cicloalquil,NRC(O)cicloalquil substituído, -NRC(O)alquenil,NRC(0)alquenil substituído, -NRC(0)alquinil,NRC(O)alquinil substituído, -NRC(0)aril, -NRC(0)arilsubstituído, -NRC(O)heteroaril, -NRC(0)heteroarilsubstituído, -NRC(0)heterocíclico e -NRC(0)heterocíclicosubstituído, em que R é hidrogênio ou alquil e em quealquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroarilsubstituído, heterocíclico e heterocíclico substituído sãocomo aqui definidos.
"Nitro" refere-se ao grupo NO2.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclicoaromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono quepossui um anel único (por exemplo, fenil) ou múltiplosanéis condensados (por exemplo, naftil ou antril) em que osanéis condensados podem ou não ser aromáticos (por exemplo,2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il esemelhantes), desde que o ponto de adesão esteja em umátomo de carbono aromático. Arils preferidos incluem fenile naftil.
"Aril substituído" refere-se aos grupos aril que sãosubstituídos por 1 a 3 substituintes e, de preferência, 1 a2 substituintes, selecionados do grupo que consiste emhidróxi, acil, acilamino, acilóxi, alquil, alquilsubstituído, alcóxi, alcóxi substituído, alquenil, alquenilsubstituído, alquinil, alquinil substituído, amino, aminosubstituído, aminoacil, aril, aril substituído, arilóxi,arilóxi substituído, carboxil, éster carboxílico, ciano,tiol, alquiltio, alquiltio substituído, ariltio, ariltiosubstituído, heteroariltio, heteroariltio substituído,cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, heterocíclico-tio, heterocíclico-tio substituído, cicloalquil,cicloalquil substituído, halo, nitro, heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclicosubstituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído,heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, aminosulfonil (NH2-SO2-) e amino sulfonil substituído.
"Arilóxi" refere-se ao grupo aril-0- que inclui, comoexemplo, fenóxi, naftóxi e semelhantes.
"Arilóxi substituído" refere-se aos grupos aril-0-substituídos.
"Carboxil" refere-se a -COOH ou sais deste.
"Cicloalquil" refere-se aos grupos alquil cíclicos de3 a 10 átomos de carbono que possuem anéis cíclicos únicosou múltiplos, incluindo, como exemplo, adamantil,ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclooctil esemelhantes.
"Espirocicloalquil" refere-se aos grupos cíclicos de 3a 10 átomos de carbono que possuem um anel cicloalquil comuma união Espiro (a união formada por um único átomo que éo único membro comum dos anéis), como exemplificado pelaseguinte estrutura:
"Cicloalquil substituído" refere-se a um grupocicloalquil que possui de 1 a 5 substituintes selecionadosdo grupo que consiste em alquil, alquil substituído, oxo(=0) , tioxo (=S), alcõxi, alcóxi substituído, acil,acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil,aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído,ciano, halogênio, hidróxi, nitro, carboxil, éstercarboxílico, cicloalquil, cicloalquil substituído,heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico,heterocíclico substituído, -S02-alquil e -S02-cicloalquil.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromoe iodo e, de preferência, é flúor ou cloro.
"Hidróxi" refere-se ao grupo -0H.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 10átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre dentrodo anel. Esses grupos heteroaril podem ter um anel único(por exemplo, piridinil ou furil) ou múltiplos anéiscondensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil), emque os anéis condensados podem ou não ser aromáticos e/ouconter um heteroátomo, desde que o ponto de adesão sejaatravés de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em umamodalidade, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre doanel do grupo heteroaril estão opcionalmente oxidados parafornecer as porções N-óxido (N->O) , sulfinil ou sulfonil.Heteroaris preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil,tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se aos gruposheteroaril que são substituídos por 1 a 3 substituintesselecionados do mesmo grupo de substituintes definido paraaril substituído.
"Heteroaril contendo nitrogênio" e "heteroarilsubstituído contendo nitrogênio" referem-se aos gruposheteroaril e grupos heteroaril substituído que compreendempelo menos um átomo de nitrogênio no anel e, opcionalmente,que compreendem outros átomos diferentes de nitrogênio noanel hetero, por exemplo, enxofre, oxigênio e semelhantes.
"Heteroariloxi" refere-se ao grupo -O-heteroaril e"heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -0-heteroaril substituído em que heteroaril e heteroarilsubstituído são como aqui definidos.
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um gruposaturado ou insaturado (mas não aromático) que possui umanel único ou múltiplos anéis condensados, incluindosistemas de anel em ponte fundidos e Espiro, de 1 a 10átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados dogrupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigêniodentro do anel, em que, em sistemas de anéis fundidos, umou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ouheteroaril, desde que o ponto de adesão seja através doanel heterocíclico. Em uma modalidade, o(s) átomo(s) denitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico sãoopcionalmente oxidados para fornecer as porções N-óxido,sulfinil, e sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquilsubstituído" ou "heterociclil substituído" refere-se aosgrupos heterociclil que são substituídos por 1 a 3 dosmesmos substituintes definidos para cicloalquilsubstituído.
Exemplos de heterociclis e heteroaris incluem, semlimitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina,pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol,indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizina,isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol,carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol,fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina,imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida,1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno,benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (tambémdenominado tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil,piperidinil, pirrolidina, tetrahidrofuranil e semelhantes.
"Heterocíclico contendo nitrogênio" e "heterocíclicosubstituído contendo nitrogênio" referem-se aos gruposheterocíclico e aos grupos heterocíclico substituído quecompreendem pelo menos um átomo de nitrogênio no anel e,opcionalmente, que compreendem outros átomos diferentes denitrogênio no anel hetero, tais como enxofre, oxigênio esemelhantes.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquiltio" ou "tioalcoxi" refere-se ao grupo -S-alquil."Alquiltio substituído" ou "tioalcoxi substituído"refere-se ao grupo -S-alquil substituído.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril édefinido acima.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-arilsubstituído, em que aril substituído é definido acima.
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril, emque heteroaril é definido acima.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S-heteroaril substituído, em que heteroaril substituído édefinido acima.
"Heterocíclicotio" refere-se ao grupo -S-heterocíclicoe "heterocíclico-tio substituído" refere-se ao grupo -S-heterocíclico substituído, em que heterocíclico eheterocíclico substituído são definidos acima.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo heterociclil-O- e"heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupoheterociclil-O- substituído, em que heterociclil esubstituído heterociclil são definidos acima.
"Cicloalquiltio" refere-se ao grupo -S-cicloalquil e"cicloalquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-cicloalquil substituído, em que cicloalquil e cicloalquilsubstituído são definidos acima.
"Atividade biológica", como aqui usada, refere-se auma concentração de inibição, quando testada em pelo menosum dos ensaios apresentados em qualquer um dos Exemplos 13-15.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamenteaceitáveis" refere-se aos sais atóxicos de ácidos ou demetais alcalinos terrosos dos compostos de fórmulas I e II.Esses sais podem ser preparados in si tu durante oisolamento final e purificação dos compostos de fórmulas Ie II, ou reagindo-se separadamente as funções de base ouácido com um ácido ou uma base orgânica ou inorgânicaadequados, respectivamente. Sais representativos incluem,sem limitação, os seguintes: acetato, adipato, alginato,citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato,bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato,digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato,etanossulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato,hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato,lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato,persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato,propionato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulf onato e undecanoato. Além disso, os gruposbásicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados comagentes como haletos de alquila, por exemplo, cloreto,brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila;sulfatos de dialila, como sulfatos de dimetila, dietila,dibutila e diamila, haletos de cadeia longa, tais comocloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristilae estearila, haletos de aralquila, como brometos de benzilae fenetila, e outros. São obtidos, desse modo, produtoshidrossolúveis ou solúveis em óleo.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveisincluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido sulfürico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, taiscomo ácido oxálico, ácido maléico, ácido metanossulfônico,ácido succínico e ácido cltrico. Sais de adição básicapodem ser preparados in si tu durante o isolamento final e apurificação dos compostos de fórmulas I e II, ouseparadamente por reação de porções de ácido carboxilicocom uma base adequada, por exemplo, como o hidróxido,carbonato ou bicarbonato de um cátion de metalfarmaceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma aminaorgânica primária, secundária ou terciária. Saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação,cátions baseados em metais alcalinos e alcalinos terrosos,por exemplo, sais de sódio, lítio, potássio, cálcio,magnésio, alumínio e semelhantes, além de cátions deamônio, amônio quaternário e amina, incluindo, semlimitação, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio,metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,etilamina e semelhantes. Outras aminas orgânicasrepresentativas úteis para a formação de sais de adição debase incluem dietilamina, etilenodiamina, etanolamina,dietanolamina, piperazina e semelhantes.
Como aqui usado, o termo "éster farmaceuticamenteaceitável" refere-se aos ésteres que hidrolisam in vivo, einclui aqueles que se degradam no corpo humano para deixaro composto original, um sal deste ou um metabólitofarmaceuticamente ativo. Grupos éster adequados incluem,por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicosalifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmenteácidos alcanóicos, alquenõicos, cicloalcanóicos ealcanodióicos, nos quais cada porção alquil ou alquenilvantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono.Exemplos representativos de ésteres específicos incluem,sem limitação, formatos, acetatos, propionatos, butiratos,acrilatos e etilsuccinatos.
O termo "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável",como aqui usado, refere-se àqueles pró-fármacos doscompostos da presente invenção que são, dentro do escopo daavaliação médica, adequados para uso em contato com ostecidos de seres humanos e animais inferiores semtoxicidade, irritação, resposta alérgica inadequadas esemelhantes, que correspondem a uma proporçãorisco/beneficio razoável, e eficazes para o seu usodestinado, além das formas zwiteriônicas, quando possível,dos compostos da invenção. 0 termo "pró-fármaco" refere-seaos compostos que são rapidamente transformados in vivopara gerar o composto original ou um metabólitofarmaceuticamente ativo da fórmula acima, por exemplo, porhidrólise no sangue. É apresentada uma discussão em T.Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems",Vol. 14 da "A.C.S. Symposium Series", e em Edward B. Roche,ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", "AmericanPharmaceutical Association" e Pergamon Press, 1987, ambosaqui incorporados por referência.
Como aqui usado, o termo "agentes anticâncer" ou"agente para o tratamento de câncer" refere-se aos agentesque incluem, apenas como exemplo, agentes que induzemapoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas);polipeptídeos (por exemplo, enzimas); fármacos; miméticosbiológicos; alcalóides; agentes alquilantes; antibióticosantitumorais; antimetabólitos; hormônios; compostos deplatina; anticorpos monoclonais conjugados a fármacosanticâncer, toxinas e/ou radionuclídeos; modificadores daresposta biológica (por exemplo, interferons einterleucinas etc.); agentes de imunoterapia adotiva;fatores de crescimento hematopoiético; agentes que induzemdiferenciação da célula tumoral (por exemplo, ácidoretinóico ali trans etc.); reagentes de terapia gênica;reagentes de terapia anti-senso e nucleotideos; vacinaspara tumores; inibidores da angiogênese e semelhantes.Vários outros agentes são do conhecimento daqueleshabilitados na técnica.
Entende-se que, em todos os grupos substituídosdefinidos acima, polímeros produzidos pela definição desubstituintes com substituintes adicionais para eles mesmos(por exemplo, aril substituído que possui um grupo arilsubstituído como substituinte que é, ele próprio,substituído por um grupo aril substituído etc.) não sãoaqui incluídos. Nesses casos, o número máximo dessessubstituintes é de três. Isso eqüivale a dizer que cada umadas definições acima é restrita por uma limitação de que,por exemplo, grupos aril substituídos são limitados a -arilsubstituído-(aril substituído)-aril substituído.
Da mesma forma, entende-se que as definições acima nãovisam a incluir padrões não permitidos de substituição (porexemplo, metil substituído por 5 grupos flúor ou um grupohidrõxi alfa para insaturação etenílica ou acetilênica).Tais padrões não permitidos de substituição são bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Os compostos desta invenção podem exibirestereoisomerismo em virtude da presença de um ou maiscentros assimétricos ou quirais nos compostos. A presenteinvenção contempla os vários estereoisômeros e misturasdestes. A representação dos compostos de fórmulas I e IIinclui os estereoisômeros destes. Alguns dos compostos dainvenção compreendem átomos de carbono substituídosassimetricamente. Esses átomos de carbono substituídosassimetricamente podem resultar nos compostos da invençãoque compreendem misturas de estereoisômeros em um átomo decarbono substituído assimetricamente em particular, ou umúnico estereoisômero. Conseqüentemente, misturas racêmicas,misturas de diastereoisômeros, enantiômero único, além dediastereoisômeros únicos dos compostos da invenção, sãoincluídos na presente invenção. Os termos configuração "S"e nR", como aqui usados, são definidos pelas
"RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY" da IUPAC 1974 Pure Appl. Chem. 45: 13-30,1976. Os enantiômeros desejados podem ser obtidos porsíntese quiral a partir de materiais quirais de partidadisponíveis comercialmente por métodos bem conhecidos natécnica, ou podem ser obtidos a partir de misturas dosenantiômeros por separação do enantiômero desejado com ouso de técnicas conhecidas.
Os compostos desta invenção também podem exibirisomerismo geométrico. Os isômeros geométricos incluem asformas eis e trans de compostos da invenção que possuemporções alquenil ou alquenilenil. A presente invençãocompreende os isômeros e estereoisômeros geométricosindividuais e misturas destes.
C. Preparação do composto
Os compostos desta invenção podem ser preparados apartir de materiais de partida facilmente disponíveis com ouso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. A menosque indicado de forma diferente, os materiais de partidasão disponíveis comercialmente e bem conhecidos na técnica.Será observado que, quando forem fornecidas condições deprocesso típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas dereação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes,pressões), outras condições de processo também poderão serutilizadas, a menos que seja estabelecido de formadiferente. As condições de reação ótimas podem variar deacordo com os reagentes ou solventes específicos usados,mas essas condições podem ser determinadas por aqueleshabilitados na técnica por procedimentos rotineiros deotimização.
Adicionalmente, como ficará evidente para aqueleshabilitados na técnica, grupos de proteção convencionaispodem ser necessários para evitar que certos gruposfuncionais sejam submetidos a reações indesejadas. Gruposde proteção adequados para vários grupos funcionais, alémde condições adequadas para a proteção e desproteção degrupos funcionais específicos, são bem conhecidos natécnica. Por exemplo, vários grupos de proteção sãodescritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "ProtectingGroups in Organic Synthesis", Segunda Edição, Wiley, NovaYork, 1991, e referências nele citadas.
Além disso, os compostos desta invenção podem conterum ou mais centros quirais. Conseqüentemente, se desejado,tais compostos podem ser preparados ou isolados comoestereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros oudiastereoisômeros individuais, ou como misturasenriquecidas de estereoisômeros. Todos essesestereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídosdentro do escopo desta invenção, a menos que indicado deforma diferente. Estereoisômeros puros (ou misturasenriquecidas) podem ser preparados usando, por exemplo,materiais de partida opticamente ativos ou reagentesestéreo-seletivos bem conhecidos na técnica.Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostospodem ser separadas com o uso, por exemplo, decromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quirale semelhantes.
Os compostos na presente invenção podem ser mais bementendidos pelo Esquema sintético seguinte, que ilustramétodos para a síntese de compostos da invenção. A menosque indicado de forma diferente, os reagentes usados nosexemplos a seguir estão disponíveis comercialmente e podemser adquiridos de vendedores como, por exemplo, Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, EUA).
Como discutido acima, os compostos da invenção possuema seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são como aquidefinidos, e R5' é -CH2-R5 (desde que R5 não sejahidrogênio), em que R5 é como aqui definido.Etapa A: Síntese de ceto-éster
<formula>formula see original document page 30</formula>PG refere-se a um grupo de proteção de nitrogênioadequado, por exemplo, BOC.
Especificamente, na Etapa A, um aminoácidoapropriadamente protegido (PG) Ia é dissolvido em umaquantidade adequada de um solvente inerte como, porexemplo, metanol ou etanol. Deve-se observar que oaminoácido Ia é tipicamente disponível comercialmente, bemcomo o são aminoácidos a,a-dissubstituídos (PG-NH-C(R1)(R2)-COOH). Àquele, é adicionada uma quantidadeestoiquiométrica de um cátion monovalente, por exemplo,carbonato de césio (Cs2CO3) ou carbonato de potássio(K2CO3) , para formar o sal de carboxilato (não mostrado) .Com o término substancial da reação, tipicamente cerca de15 minutos a cerca de 2 horas, o solvente em excesso éremovido por evaporação sob pressão reduzida. 0 sal decésio ou potássio residual é então re-dissolvido em umsolvente adequado, por exemplo, DMF, e depois tratado comum a quatro equivalentes da α-halo-cetona apropriada Ib (1eq.), por exemplo, 2-bromoacetofenona, e agitado emtemperatura ambiente até que a reação estejasubstancialmente completa.
O produto Ic é então recuperado por métodosconvencionais, tais como extração, filtração, evaporação esemelhantes. Ele, em geral, é suficientemente puro para serusado diretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Formação de imidazol
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução agitada de ceto-éster Ic da Etapa A emuma quantidade adequada de solvente inerte, por exemplo,xilenos, é adicionado um excesso de acetato de amônio,tipicamente de cerca de 2 a cerca de 20 equivalentes e, depreferência, cerca de 5 equivalentes. Em uma modalidade, éadicionado um Dean-Stark trap, e a mistura de reação éaquecida a de cerca de 120°C a cerca de 160°C, até que areação esteja substancialmente completa. Em outramodalidade, os reagentes são refluídos em tolueno. Após otérmino substancial da reação, permite-se que a misturaresfrie até a temperatura ambiente. 0 produto, imidazol ld,é então recuperado por métodos convencionais, tais comoextração, filtração, evaporação e semelhantes. Ele, emgeral, é suficientemente puro para ser usado diretamente naetapa seguinte.
Etapa C: N-alquilação do imidazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
O imidazol Id é então reagido com um haleto de alquilaapropriado substituído com aril ou heteroaril, por exemplo,brometo de benzila. Tipicamente, isso pode ser obtidoagitando-se o imidazol Id com um excesso de carbonato depotássio e DMF, e depois adicionando-se pelo menos umaquantidade eqüimolar do haleto de alquila substituído comaril ou heteroaril. Após o término substancial da reação, oN-alquil imidazol Ie é recuperado por métodosconvencionais, tais como extração, filtração, evaporação,recristalização e semelhantes.
Compostos da invenção nos quais R8 é L-A1 e L é -S(O)q-podem ser sintetizados com o uso de um cloreto de sulfonilaadequado. Descrições de vários cloretos de sulfonila podemser encontradas, por exemplo, na Patente U.S. 6.489.300,que é aqui incorporada por referência.
Em qualquer um dos casos, o imidazol Ie é usado naEtapa D abaixo.
Etapa D: Desproteção da amina livre
<formula>formula see original document page 33</formula>
0 grupo de proteção, PG, é então removido por técnicasconvencionais para fornecer a amina If, que é entãoopcionalmente purificada por métodos convencionais, taiscomo extração, filtração, evaporação e semelhantes. A amina
If é usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa E: Aminação redutora
<formula>formula see original document page 33</formula>
A amina If é então submetida à aminação redutoraconvencional com um aldeído adequado Ig para gerar aminasubstituída lh, que é então recuperada e opcionalmentepurificada por métodos convencionais, tais como extração,filtração, evaporação, cromatografia e semelhantes.
Em modalidades nas quais R5 é hidrogênio, as Etapas De E podem ser puladas. Nessas modalidades, o imidazol Ie éusado na Etapa F para fazer o carbamato adequado.Etapa F: Formação de carbamato<formula>formula see original document page 34</formula>
A araina substituída Ih da Etapa E é então colocada emuma solução com um solvente adequado, por exemplo, cloretode metileno, e um excesso de uma base adequada, porexemplo, trietilamina. A seguir, um agente formador decarbamato adequado, por exemplo, trifosgeno, como mostrado,é adicionado para formar o carbamato li. Após o término dareação, o carbamato li é recuperado por métodosconvencionais, tais como extração, filtração, evaporação esemelhantes. 0 carbamato li é usado diretamente na etapaseguinte, ou pode ser opcionalmente purificado por técnicasconvencionais.
Etapa G: Formação de uréia
<formula>formula see original document page 34</formula>
O carbamato li da Etapa F é então combinado com umligeiro excesso da amina apropriada Ip para formar a uréia1j. Após o término da reação, o produto Ij é recuperado pormétodos convencionais, tais como extração, filtração,evaporação e semelhantes.
Faz parte do conhecimento daqueles habilitados natécnica a modificação adicional da preparação acima para asíntese de outros compostos da invenção. Por exemplo, areação de isocianato adequado com amina Ih fornece oscompostos de uréia, como ilustrado, por exemplo, no Exemplo3 .
D. Formulações farmacêuticas
Quando empregados como substâncias farmacêuticas, oscompostos da presente invenção são normalmenteadministrados na forma de composições farmacêuticas. Essascomposições podem ser administradas por diversas vias,incluindo a via oral, parenteral, transdérmica, tópica,retal e intranasal. Esses compostos são eficazes, porexemplo, como composições tanto injetáveis quanto orais.Tais composições são preparadas de uma forma bem conhecidana técnica farmacêutica, e compreendem pelo menos umcomposto ativo.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticasque contêm, como ingrediente ativo, um ou mais doscompostos da presente invenção acima, associados a veículosIarmaceuticamente aceitáveis. Na fabricação das composiçõesdesta invenção, o ingrediente ativo é normalmente misturadocom um excipiente, diluído por um excipiente ou englobadodentro desse veículo, que podem estar na forma de umacápsula, sachê, papel ou outro recipiente. O excipienteempregado é tipicamente um excipiente adequado paraadministração a indivíduos humanos ou outros mamíferos.Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser ummaterial sólido, semi-sólido ou líquido, que atua como umveículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo.Dessa forma, as composições podem estar na forma decomprimidos, pílulas, pós, drágeas, sachês, cápsulas,elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes,aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadascontendo, por exemplo, até 10% por peso do composto ativo,cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluçõesinjetáveis estéreis e embalagens de pós estéreis.
Na preparação de uma formulação, pode ser necessáriotriturar o composto ativo para gerar o tamanho de partículaapropriado, antes da combinação com os outros ingredientes.Caso o composto ativo seja substancialmente insolúvel, elenormalmente é triturado até um tamanho de partícula demenos de trama 200. Caso o composto ativo sejasubstancialmente hidrossolúvel, o tamanho de partícula énormalmente ajustado por trituração para gerar umadistribuição substancialmente uniforme na formulação, porexemplo, cerca de trama 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluemlactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos,goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto,gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope emetil celulose. As formulações podem adicionalmenteincluir: agentes lubrificantes, tais como talco, estearatode magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes; agentesemulsificantes e de suspensão; agentes conservantes, taiscomo metil- e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes;e agentes flavorizantes. As composições da invenção podemser formuladas de forma a fornecer uma liberação rápida,sustentada ou retardada do ingrediente ativo apósadministração ao paciente pelo emprego de procedimentosconhecidos na técnica.
A quantidade de componente ativo, ou seja, do compostode acordo com a presente invenção, na composiçãofarmacêutica e da forma de dosagem unitária desta, pode serajustada ou ajustada amplamente, dependendo da aplicaçãoespecifica, da potência do composto especifico e daconcentração desejada.
As composições são formuladas preferivelmente em umaforma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cercade 1 a cerca de 500 mg; normalmente cerca de 5 a cerca de100 mg, ocasionalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, doingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária"refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas comodosagens unitárias para indivíduos humanos e outrosmamíferos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo calculada para produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com umexcipiente farmacêutico adequado. De preferência, ocomposto da presente invenção acima é empregado em, nomáximo, cerca de 20 por cento do peso da composiçãofarmacêutica, mais preferivelmente, no máximo cerca de 15por cento do peso, com o equilíbrio sendo veículo(s)farmaceuticamente inerte(s).
O composto ativo é eficaz ao longo de uma ampla faixade dosagens, e é geralmente administrado em uma quantidadefarmacêutica ou terapeuticamente eficaz. Será entendido, noentanto, que a quantidade do composto realmenteadministrada será determinada por um médico, à luz dascircunstâncias relevantes, incluindo a condição a sertratada, a gravidade da condição tratada, a via deadministração escolhida, o real composto administrado, aidade, peso e resposta do paciente individual, a gravidadedos sintomas do paciente e semelhantes.No uso terapêutico para o tratamento, ou no combate,de câncer em mamíferos, os compostos ou composiçõesfarmacêuticas destes serão administrados por qualquer viaapropriada, por exemplo, por via oral, tópica, transdérmicae/ou parenteral, em uma dosagem para obter e manter umaconcentração, ou seja, uma quantidade ou nível sangüíneo,de componente ativo no mamífero submetido ao tratamento queserá terapeuticamente eficaz. Geralmente, essa quantidadeterapeuticamente eficaz da dosagem de componente ativo (ouseja, uma dosagem eficaz) estará na faixa de cerca de 0,1 acerca de 100, mais preferivelmente, cerca de 1,0 a cerca de0 mg/kg de peso corporal/dia.
Para a preparação de composições sólidas, por exemplo,comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado comum excipiente farmacêutico para formar a composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de umcomposto da presente invenção. Quando se diz que essascomposições de pré-formulação são homogêneas, significa queo ingrediente ativo está disperso igualmente por toda acomposição, de tal forma que a composição possa serfacilmente subdividida em formas igualmente eficazes dedosagem unitária, por exemplo, comprimidos, pílulas ecápsulas. Essa pré-formulação sólida é então subdividida emformas de dosagem unitária do tipo descrito acima,contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 5 00 mg doingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podemser revestidos ou de algum outro modo compostos, parafornecer uma forma de dosagem que gere a vantagem de açãoprolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula podecompreender um componente de dosagem interna e umcomponente de dosagem externa, esse último estando na formade um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podemser separados por uma camada entérica que serve pararesistir à desintegração no estômago e permitir que ocomponente interno passe intacto no duodeno ou que tenhasua liberação retardada. Diversos materiais podem serusados para essas camadas ou revestimentos entéricos, taiscomo materiais que incluem vários ácidos poliméricos emisturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetilico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as composições inéditasda presente invenção podem ser incorporadas paraadministração oral ou por injeção incluem soluções aquosas,xaropes com sabor adequado, suspensões aquosas ou oleosas eemulsões flavorizadas com óleos comestíveis, tais como óleode milho, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de cocoou óleo de amendoim, além de elixires e veículosfarmacêuticos similares.
Composições para inalação ou insuflação incluemsoluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes, e pós. Ascomposições líquidas ou sólidas podem conter excipientesfarmaceuticamente aceitáveis adequados, como descritosupra. De preferência, as composições são administradaspela via oral ou respiratória nasal para efeito local ousistêmico. Composições em solventes preferivelmentefarmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas atravésda utilização de gases inertes. Soluções nebulizadas podemser inaladas diretamente de dispositivos de nebulização, ouo dispositivo de nebulização pode ser anexado a uma tendacom máscara facial ou a uma máquina de respiração compressão positiva intermitente. Composições em solução,suspensão ou em pó podem ser administradas, preferivelmentepor via oral ou nasal, por dispositivos que liberam aformulação de forma adequada.
Os exemplos de formulação que serão apresentados aseguir ilustram composições farmacêuticas representativasda presente invenção.Exemplo de formulação 1
São preparadas cápsulas de gelatina sólida contendo osseguintes ingredientes:
Quantidade
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente ativo 30,0
Amido 305,0
Estearato de magnésio 5,0
Os ingredientes acima são misturados e preenchidos emcápsulas de gelatina sólida em quantidades de 34 0 mg.Exemplo de formulação 2
É preparada uma fórmula de comprimido com o uso dosingredientes abaixo:
Quantidade
Ingrediente (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 25,0
Celulose, microcristalina 200,0
Dióxido de silício coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Os componentes são misturados e compactados paraformarem comprimidos, cada um pesando 24 0 mg.Exemplo de formulação 3
É preparada uma formulação para inalador de pó secocontendo os seguintes componentes:
Ingrediente Peso %
Ingrediente ativo 5
Lactose 95
O ingrediente ativo é misturado com a lactose, e amistura é adicionada a um aparelho de inalação de pó seco.
Exemplo de formulação 4
Foram preparados comprimidos, cada um contendo 3 0 mgde ingrediente ativo, da seguinte forma:
Quantidade
Ingrediente (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 3 0,0 mg
Amido 45,0 mg
Celulose microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
(como solução a 10% em água estéril)
Amido de carboximetil de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 12 0 mg
O ingrediente ativo, o amido e a celulose são passadosatravés de uma peneira U.S. de trama N0 20 e misturadoscuidadosamente. A solução de polivinilpirrolidona émisturada com os pós resultantes, que são então passadosatravés de uma peneira U.S. de trama N0 16. Os grânulosassim produzidos são secos a 50°C a 60°C, e passadosatravés de uma peneira U.S. de trama N° 16. O amido decarboximetil de sódio, o estearato de magnésio e o talco,passados previamente através de uma peneira U.S. de tramaN0 30, são então adicionados aos grânulos, os quais, apósmistura, são compactados em uma máquina de comprimidos paragerar comprimidos, cada um pesando 12 0 mg.Exemplo de formulação 5
São feitas cápsulas, cada uma contendo 4 0 mg demedicamento, da seguinte forma:
Quantidade
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente ativo 4 0,0 mg
Amido 109,0 mg
Estearato de magnésio 1,0 mg
Total 150,0 mg
O ingrediente ativo, o amido e o estearato de magnésiosão misturados, passados através de uma peneira U.S. detrama N0 20, e preenchidos em cápsulas de gelatina sólida.em quantidades de 150 mg.Exemplo de formulação 6
São feitos supositórios, cada um contendo 25 mg deingrediente ativo, da seguinte forma:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 25 mg
Glicerideos de ácido graxo
saturado até 2.000 mg
O ingrediente ativo é passado através de uma peneiraU.S. de trama N° 60, e suspenso nos glicerídeos de ácidograxo saturado derretidos previamente com o uso do calormínimo necessário. A mistura é então despejada em um moldede supositório de capacidade nominal de 2,0 g, e deixa-seque ela resfrie.Exemplo de formulação 7
São feitas suspensões, cada uma contendo 50 mg demedicamento por dose de 5,0 ml, da seguinte forma:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetil celulose sódica (11%)
Celulose microcristalina (89%)50,0 mg
Sacarose 1,75 g
Benzoato de sódio 10,0 mg
Agente flavorizante e corante q.v.
Água purificada até 5,0 ml
O ingrediente ativo, a sacarose e a goma xantana sãomisturados, passados através de uma peneira U.S. de tramaN0 10, e então misturados com uma solução previamente feitada celulose microcristalina e da carboximetil celulosesódica em água. 0 benzoato de sódio, o agente flavorizantee o agente corante são diluídos com um pouco da água, eadicionados com agitação. É então adicionada águasuficiente para produzir o volume necessário.
Exemplo de formulação 8
Quantidade
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente ativo 15,0 mg
Amido 4 07,0 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Total 4 25,0 mg
O ingrediente ativo, o amido e o estearato de magnésiosão misturados, passados através de uma peneira U.S. detrama N0 20, e preenchidos em cápsulas de gelatina sólidaem quantidades de 425,0 mg.
Exemplo de formulação 9
Uma formulação subcutânea pode ser preparada daseguinte forma:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 5,0 mg
Óleo de milho 1,0 ml
Exemplo de formulação 10
Uma formulação tópica pode ser preparada da seguinteforma:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 1-10 g
Cera emulsificante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina macia branca até 100 g
A parafina macia branca é aquecida até ser derretida.
A parafina líquida e a cera emulsificante são incorporadase agitadas até dissolvidas. O ingrediente ativo éadicionado, e a agitação é continuada até dispersa. Amistura é então resfriada até ficar sólida.
Exemplo de formulação 11
Uma formulação intravenosa pode ser preparada daseguinte forma:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 250 mg
Soro fisiológico isotônico 1.000 ml
Outra formulação preferida empregada nos métodos dapresente invenção emprega dispositivos de liberaçãotransdérmica ("emplastros"). Esses emplastros transdérmicospodem ser usados para fornecer infusão contínua oudescontínua dos compostos da presente invenção emquantidades controladas. A construção e o uso de emplastrostransdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos sãobem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, a PatenteU.S. 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, aquiincorporada por referência. Tais emplastros podem serconstruídos para a liberação contínua, pulsátil ou sobdemanda de agentes farmacêuticos.
Freqüentemente, será desejável ou necessáriointroduzir a composição farmacêutica no cérebro, tantodireta quanto indiretamente. As técnicas diretasnormalmente envolvem a colocação de um cateter de liberaçãode fármacos no sistema ventricular do hospedeiro paraultrapassar a barreira hematencefálica. Um sistema deliberação implantável desse tipo usado para o transporte defatores biológicos para regiões anatômicas específicas docorpo é descrito na Patente U.S. 5.011.4 72, que é aquiincorporada por referência.
As técnicas indiretas, que são geralmente preferidas,normalmente envolvem a formulação das composições parapermitir a latência de fármacos pela conversão de fármacoshidrofílicos em fármacos solúveis em lipídeos. A latência égeralmente obtida através do bloqueio dos grupos hidróxi,carbonil, sulfato e amina primária presentes no fármacopara tornar o fármaco mais solúvel em lipídeos e passívelde transporte através da barreira hematencefálica.Alternativamente, a liberação de fármacos hidrofílicos podeser intensificada por infusão intra-arterial de soluçõeshipertônicas, o que pode abrir transitoriamente a barreirahematencefálica.
Outras formulações adequadas para uso na presenteinvenção podem ser encontradas em "Remington1SPharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company,Philadelphia, PA, 17a ed. (1985).
E. Dosagem e administração
Como observado acima, os compostos aqui descritos sãoadequados para uso em diversos sistemas de liberação defármacos descritos acima. Adicionalmente, a fim deintensificar a meia-vida sérica in vivo do compostoadministrado, os compostos podem ser encapsulados,introduzidos no lúmen de lipossomos, preparados como um acolóide, ou podem ser empregadas outras técnicasconvencionais que forneçam uma meia-vida sérica prolongadados compostos. São disponíveis vários métodos para apreparação de lipossomos, como descrito, por exemplo, emSzoka, e cols., Patentes U.S. Nos 4.235.871, 4.501.728 e4.837.028, cada uma delas aqui incorporada por referência.
Os compostos da presente invenção são úteis para ainibição ou tratamento de um distúrbio mediado, pelo menosem parte, pela atividade de KSP. Em um aspecto, o distúrbioque ê mediado, pelo menos em parte, por KSP, é um distúrbiocelular proliferativo. 0 termo "distúrbio celularproliferativo" ou "distúrbio proliferativo das células"refere-se às doenças que incluem, por exemplo, câncer,tumor, hiperplasia, re-estenose, hipertrofia cardíaca,distúrbio imune e inflamação. A presente invenção fornecemétodos de tratamento de um ser humano ou de um indivíduomamífero que necessita desse tratamento, que compreendem aadministração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou II,tanto isoladamente quanto em combinação com outros agentesanticâncer.
Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in vivona inibição do crescimento de células cancerosas. 0 termo"câncer" refere-se às doenças cancerosas que incluem, porexemplo, câncer do pulmão e dos brônquios; da próstata; damama,· do pâncreas; do cólon e reto; da tireóide; doestomago; do fígado e do dueto biliar intra-hepático; dorim e da pelve renal; da bexiga urinaria; do corpo uterino;do cérvix uterino; do ovãrio; mieloma múltiplo; câncer doesôfago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógenacrônica; leucemia linfocítica; leucemia mielóide; câncer docérebro; da cavidade oral e da faringe; da laringe; dointestino delgado; linfoma não Hodgkin; melanoma; e adenomaviloso do cólon.
Câncer também inclui tumores ou neoplasiasselecionadas do grupo que consiste em carcinomas,adenocarcinomas, sarcomas, e malignidades hematológicas.
Adicionalmente, o tipo de câncer pode ser selecionadodo grupo que consiste em crescimento detumores/malignidades sólidas, carcinoma mixóide e decélulas redondas, tumores localmente avançados, carcinomade tecido mole humano, metástases de câncer, carcinoma decélula escamosa, carcinoma esofagiano de célula escamosa,carcinoma oral, linfoma cutâneo de células T, linfoma deHodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do córtex adrenal,tumores produtores de ACTH, cânceres de células nãopequenas, câncer de mama, cânceres gastrintestinais,cânceres urológicos, malignidades do trato genitalfeminino, malignidades do trato genital masculino, câncerrenal, câncer cerebral, cânceres ósseos, cânceres cutâneos,câncer da tireóide, retinoblastoma, neuroblastoma, efusãoperitoneal, efusão pleural maligna, mesotelioma, tumores deWilms, câncer da vesicula biliar, neoplasiastrofoblásticas, hemangiopericitoma e sarcoma de Kaposi.
Um composto ou uma composição desta invenção pode seradministrado a um mamífero por uma via adequada, porexemplo, pela via oral, intravenosa, parenteral,transdérmica, tópica, retal ou intranasal.
Mamíferos incluem, por exemplo, seres humanos e outrosprimatas, animais de estimação ou de companhia, porexemplo, cães e gatos, animais de laboratório, por exemplo,ratos, camundongos e coelhos, e animais de criação, taiscomo cavalos, porcos, carneiros e gado.
Tumores ou neoplasias incluem crescimentos de célulasteciduais nos quais a multiplicação das células édescontrolada e progressiva. Alguns desses crescimentos sãobenignos, mas outros são denominados "malignos" e podemlevar à morte do organismo. Neoplasias malignas ou"cânceres" se distinguem de crescimentos benignos pelo fatode que, além de exibirem proliferação celular agressiva,podem invadir tecidos circundantes e gerar metãstases. Alémdisso, neoplasias malignas são caracterizadas pelo fato deexibirem uma perda maior de diferenciação (maior"desdiferenciação") e de organização entre elas e ostecidos circundantes. Essa propriedade é denominada"anaplasia."
Os compostos que possuem a atividade biológicadesejada podem ser modificados da forma necessária parafornecerem as propriedades desejadas como, por exemplo,propriedades farmacológicas aprimoradas (por exemplo,estabilidade in vivo, biodisponibilidade) ou a capacidadede serem detectados em aplicações diagnosticas. Aestabilidade pode ser testada de diversas formas, porexemplo, pela determinação da meia-vida dos compostosdurante incubação com peptidases ou plasma ou soro humano.
Para fins diagnósticos, uma ampla variedade de rótulospode ser ligada aos compostos, o que pode gerar, direta ouindiretamente, um sinal detectável. Dessa forma, oscompostos e/ou as composições da presente invenção podemser modificados de diversas formas para várias finalidadesfinais, retendo ainda a atividade biológica. Além disso,vários sítios reativos podem ser introduzidos para ligaçãoa partículas, substratos sólidos, macromoléculas esemelhantes.
Compostos rotulados podem ser usados em diversasaplicações in vivo ou in vitro. Podem ser utilizadosdiversos rótulos, por exemplo, radionuclídeos (por exemplo,radioisótopos emissores de raios gama, por exemplo,tecnécio-99 ou índio-111), substâncias fluorescentes (porexemplo, fluoresceína), enzimas, substratos enzimáticos,co-fatores enzimáticos, inibidores enzimáticos, compostosguimioluminescentes, compostos bioluminescentes esemelhantes. Aqueles habilitados na técnica conhecerãooutros rótulos adequados para a ligação aos complexos, ouserão capazes de verificar esses rótulos através dautilização de experimentação de rotina. A ligação dessesrótulos é obtida com o uso de técnicas-padrão comuns paraaqueles habilitados na técnica.As composições farmacêuticas da invenção são adequadaspara uso em vários sistemas de liberação de fármacos.Formulações adequadas para uso na presente invenção sãoencontradas era "Remington1s Pharmaceutical Sciences", MacePublishing Company, Philadelphia, Pa., 17a ed. (1985).
A quantidade administrada ao paciente irá variar,dependendo do que estiver sendo administrado, da finalidadeda administração, por exemplo, profilaxia ou terapia, doestado do paciente, da forma de administração esemelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições sãoadministradas a um paciente que já sofre de uma doença emuma quantidade suficiente para curar ou pelo menosparcialmente interromper a progressão ou os sintomas dadoença e suas complicações. Uma quantidade adequada para seatingir essa finalidade é definida como "doseterapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para esseuso dependerão da doença tratada, bem como da avaliação domédico assistente, dependendo de fatores como a gravidadeda doença, distúrbio ou condição, da idade, do peso e dacondição geral do paciente, e semelhantes.
Os compostos administrados a um paciente estãotipicamente na forma de composições farmacêuticas descritasacima. Essas composições podem ser esterilizadas portécnicas convencionais de esterilização, ou podem seresterilizadas por filtração. As soluções aquosasresultantes podem ser embaladas para uso imediato, ouIiofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada comum veículo aquoso estéril, antes da administração. O pH daspreparações de composto tipicamente será entre cerca de 3 e11, mais preferivelmente de cerca de 5 a 9 e,principalmente, de cerca de 7 a 8. Será entendido que o usode alguns dos excipientes, veículos ou estabilizantescitados anteriormente resultará na formação de saisfarmacêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostos e/ou dascomposições da presente invenção irá variar de acordo, porexemplo, com o uso específico para o qual o tratamento éfeito, a forma de administração do composto, a saúde e acondição do paciente, e a avaliação do médico responsável.Por exemplo, para administração oral, a dose estarátipicamente na faixa de cerca de 5 μg a cerca de 50 mg porquilograma de peso corporal por dia, preferivelmente cercade 1 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporalpor dia. Como alternativa, para administração intravenosa,a dose estará tipicamente na faixa de cerca de 5 pg a cercade 50 mg por quilograma de peso corporal, pref erivelmentecerca de 500 μg a cerca de 5.000 pg por quilograma de pesocorporal. Vias de administração alternativas contempladasincluem, sem limitação, a via intranasal, transdérmica,inalada, subcutânea e intramuscular. Doses eficazes podemser extrapoladas a partir de curvas de dose-respostaderivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelosanimais.
Em geral, os compostos e/ou as composições da presenteinvenção serão administrados em uma quantidadeterapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos deadministração aceitos para agentes que possuem utilidadessimilares. A toxicidade e a eficácia terapêutica dessescompostos podem ser determinadas por procedimentosfarmacêuticos padronizados em culturas de células ouanimais experimentais, por exemplo, para a determinação daLD50 (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a doseterapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporçãode dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índiceterapêutico, e ele pode ser expresso como a proporçãoLD50/ED50. Preferem-se compostos que exibem índicesterapêuticos elevados.
Os dados obtidos dos ensaios de cultura de células ede estudos animais podem ser usados na formulação de umagama de dosagens para uso em seres humanos. A dosagemdesses compostos se situa, de preferência, dentro de umafaixa de concentrações circulantes que incluem a ED50, compouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentrodessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e davia de administração utilizada. Para qualquer composto e/oucomposição usado no método da invenção, a doseterapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente apartir de ensaios de cultura de células. Uma dose pode serformulada em modelos animais para se obter uma faixa deconcentração plasmática circulante que inclui a IC50 (aconcentração do composto de teste que obtém metade dainibição máxima da atividade), como determinada em culturade células. Essas informações podem ser usadas paradeterminar com maior precisão doses úteis em seres humanos.Os níveis plasmáticos podem ser medidos, por exemplo, porcromatografia líquida de alto rendimento.
Os exemplos sintéticos e biológicos que serãoapresentados a seguir são oferecidos para ilustrar estainvenção, e não devem ser considerados de forma alguma comolimitantes do escopo desta invenção.EXEMPLOS
Em relação aos exemplos que serão apresentados, oscompostos da presente invenção foram sintetizados com autilização dos métodos aqui descritos, ou de outrosmétodos, que são bem conhecidos na técnica.
Os compostos e/ou os intermediários foramcaracterizados por cromatografia líquida de alto rendimento(HPLC) , com o uso de um sistema de cromatograf ia WatersMillenium com um Módulo de Separação 2690 (Milford, MA). Ascolunas analíticas foram Alltima C-18 de fase reversa, de4,6 χ 250 mm, da Alltech (Deerfield, IL). Foi usada umaeluição por gradiente, tipicamente começando comacetonitrila 5%/água 95%, e progredindo até acetonitrila100%, ao longo de um período de 40 minutos. Todos ossolventes continham ácido trifluoracético 0,1% (TFA). Oscompostos foram detectados por absorção de luz ultravioleta(UV) a 220 ou 254 nm. Os solventes de HPLC eram da Burdicke Jackson (Muskegan, MI) ou da Fisher Scientific(Pittsburgh, PA) . Em alguns casos, a pureza foi avaliadapor cromatografia de camada delgada (TLC), usando placas desílica gel apoiadas por vidro ou plástico como, porexemplo, lâminas flexíveis de Sílica Gel Baker-Flex 1B2-F.Os resultados das TLC eram facilmente detectadosvisualmente sob luz ultravioleta, ou com o emprego detécnicas conhecidas de vapor de iodo e de várias outrastécnicas de coloração.
A análise espectrométrica de massa foi realizada em umde dois instrumentos de LC/MS: um Sistema Waters (AllianceHT HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ; Coluna:Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm; sistema solvente:acetonitrila 5-95% (ou 35-95% ou 65-95% ou 95-95%) era águacom TFA 0,05%; taxa de fluxo: 0,8 ml/min; faixa de pesomolecular: 500-1.500; Voltagem do cone: 20 V; temperaturada coluna: 40°C) ou um Sistema Hewlett Packard (Série 1100HPLC; Coluna: Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm; sistemasolvente: acetonitrila 1-95% em água com TFA 0,05%; taxa defluxo: 0,4 ml/min; faixa de peso molecular: 150-850;Voltagem do cone: 50 V; temperatura da coluna: 30°C) . Todasas massas foram registradas como as dos íons originaisprotonados.
A análise GC/MS foi realizada em um instrumentoHewlett Packard (cromatógrafo de gás Série HP6890, com umDetector de Massa Seletivo 5 973; volume do injetor: 1 ml;temperatura inicial da coluna: 50°C; temperatura final dacoluna: 250°C; tempo de execução: 20 minutos; taxa de fluxode gás: 1 ml/min; coluna: fenil metil siloxana 5%, ModeloN0 HP 190915-443, dimensões: 30,0 m χ 25 m χ 0,25 m).
A análise de ressonância magnética nuclear (RMN) foirealizada em alguns dos compostos com uma RMN Varian 300MHz (Paio Alto, CA) . A referência espectral foi TMS ou amudança química conhecida do solvente. Algumas amostras decomposto foram processadas em temperaturas elevadas (porexemplo, 75°C) para promover o aumento da solubilidade daamostra.
A pureza de alguns compostos da invenção foi avaliadapor análise dos elementos (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelhoLaboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
As separações preparatórias foram realizadas com o usode um sistema de cromatografia Flash 40 e KP-Sil, 60A(Biotage, Charlottesville, VA) , ou por cromatografiainstantânea (flash) em coluna, com o uso de materialcompactado de sílica gel (trama 230-400), ou por HPLC com ouso de uma coluna de fase reversa C-18. Os solventestípicos empregados para o sistema Flash 40 Biotage e para acromatografia instantânea em coluna foram diclorometano,metanol, EtOAc, hexano, acetona, hidroxiamina aquosa etrietil amina. Os solventes típicos empregados para a HPLCde fase reversa foram concentrações variáveis deacetonitrila e água com ácido trifluoracético 0,1%.
A menos que especificado de forma diferente, todas astemperaturas estão em graus Celsius. Além disso, nestesexemplos e em outras seções, as abreviações possuem osseguintes significados:
AcOH = ácido acéticoaq. = aquosoATP = trifosfato de adenosinaBoc = terc-butiloxicarbonilBSA = albumina sérica bovinaCAM = molibdato de amônio céricoDCM = d i c1orome tanoDIAD = azodicarboxilato de diisopropilaDIBAL = hidreto de diisobutilalumínioDIEA = diisopropiIetilaminaDIPEA = diisopropiletilaminaDMAP = dimetilaminopiridinaDMF = dimetilformamidaDMSO = dimetilsulfóxidoDTT = ditiotreitoleq. = equivalentesEt2O = éter dietílico
Et3N = trietil amina
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol
g = grama
h = hora
HPLC = cromatograf ia líquida de altorendimento
1 = litro
LC/MS = cromatografia líquida/espectroscopia de
massa
M = molar
m = metro
m/z = proporção massa/carga
MeNH2 = metil amina
mg = miligrama
min = minuto
ml = mililitro
mm = milímetro
mM = milimolar
mmol = milimol
mol = mole
N = normal
nm = nanômetro
nM = nanomolar
RMN = ressonância magnética nuclear
PPh3 = trifenil fosfina
PhCF3 = trifluormetilbenzeno
kPa = quilopascal
TA = temperatura ambientesat. saturada
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoracético
TLC cromatografia de camada delgada
TMS trimetilsilil
TMSCl cloreto de trimetilsilila
ug micrograma
μΐ microlitro
μΜ micromolar
Exemplo 1
Preparação de N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{[(3S)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-l,41-bipiperidina-1'-carboxamida (76) e N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-1,4'-bipiperidina-1'-carboxamida (77)
Etapa A: Síntese de ceto-éster
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução agitada de 0,4 M do N-Boc-ácido (1 eq.)apropriado, por exemplo, terc-butil leucina 1-1 em EtOH,foi tratada com Cs2CO3 (0,5 eq.). Após 4 5 minutos, o EtOHfoi removido por evaporação sob pressão reduzida. 0 sal decésio residual foi re-dissolvido em DMF (1,5 X volume deDMF usado na reação), e depois tratado com a a-halo-cetonaapropriada, por exemplo, 2-bromoacetofenona (1 eq.), eagitado em temperatura ambiente até que a reação estivessecompleta. A mistura de reação foi então dividida entreEtOAc e H2O, e os orgânicos separados, depois lavados comH2O (x3), salmoura (x3), a seguir secos (Na2SO4) , filtradose evaporados sob pressão reduzida, para gerar o ceto-éster1-2 que era suficientemente puro para ser utilizadodiretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Formação de fenil imidazol
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução agitada de 0,1 M de ceto-éster 1-2 (1eq.) em xilenos, foi adicionado acetato de amônio (5 eq.).Foi adicionado um Dean-Stark trap, e a reação foi aquecidaaté 140°C. Após o término da reação, permitiu-se que amistura resfriasse até a temperatura ambiente, e depois elafoi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Osorgânicos foram separados, a seguir lavados com NaHCO3aquoso saturado (x2) , H2O (x3), salmoura (x3), e depoissecos (Na2SO4) , filtrados e evaporados sob pressãoreduzida, para gerar o fenil imidazol 1-3, que erasuficientemente puro para ser utilizado diretamente naetapa seguinte.
Etapa C Benzilacao do fenil imidazol
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução/suspensão agitada de 0,4 M de imidazol1-3 (1 eq.) em DMF, foi adicionado K2CO3 (2 eq.), e oagente de benzilação, por exemplo, brometo de benzila (1,1eq.),. Após o término da reação, a mistura foi divididaentre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e lavadacom H2O (x3) , salmoura (x3) , e depois seca (Na2SO4) ,filtrada e evaporada sob pressão reduzida, para gerar ofenil imidazol benzilado bruto. 0 material de reação brutofoi então cristalizado (EtOAc, hexanos), para gerar oproduto puro 1-4.
Etapa D: Desproteção até a amina livre
<formula>formula see original document page 59</formula>
A amina protegida por Boc 1-4 foi tratada com TFA 10%em DCM. Após o término da reação, a mistura de reação foiconcentrada in vácuo, e depois dividida entre EtOAc eNaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram separados, aseguir lavados com NaHCO3 aquoso saturado (x2), H2O (x2),salmoura, (x2) , e depois secos (Na2SO4) , filtrados eevaporados sob pressão reduzida, para gerar a amina livrede fenil imidazol 1-5, que era suficientemente pura paraser utilizada diretamente na etapa seguinte.
Etapa E: Preparação de aldeído racêmico 1-8
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de uma solução de 0,83 M de N-Boc-3-formilpirrolidina 1-6 (1 eq.) em DMF, TMSCl (2,5 eq.) e Et3N (5eq.) foi aquecida por 6 horas. A mistura foi então diluídacom hexanos, e filtrada (Celite) . 0 filtrado foi entãoevaporado sob pressão reduzida, para gerar os éteres de TMSenol 1-7 como uma mistura de isômeros EeZ que foramusados diretamente na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de 0,1 M de éter de TMS enol 1-7 (1 eq.)em CH3CN, foi adicionado SelectFluor® (1,1 eq. , disponívelpor Sigma-Aldrich). Após o término da reação, a mistura foievaporada sob pressão reduzida e o sólido/óleo restante foiextraído com Et2O (x5) . Os extratos de éter foramevaporados sob pressão reduzida, para gerar o aldeídobruto. A purificação por cromatografia em sílica gel gerouo aldeído desejado 1-8.
Etapa F: Aminação redutora
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução agitada de 0,1 M de (R)-amina 1-5 (1eq.) da Etapa D em DCM, foi adicionado aldeído 1-8 (1,1eq.), seguido por AcOH (1 eq.), seguido por tris-acetoxiborohidreto de sódio (1,5 eq. ) . Após 19 horas, foiacrescentado mais tris-acetoxiborohidreto de sódio (0,5eq.) . Após o término da reação, a mistura foi concentradain vácuo, dividida entre EtOAc e 1 M de NaOH. Os orgânicosforam separados, a seguir lavados com 1 M de NaOH (x2), H2O(xl) , salmoura (x2), e depois secos (Na2SO4), filtrados eevaporados sob pressão reduzida, para gerar o produtobruto. A purificação por cromatografia em sílica gel geroua amina 1-9 como uma mistura de diastereoisômeros (R,R) e(RfS).
Etapa G: Formação de triclorocarbamato
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 0,08 M de (R)-amina 1-9 da Etapa F (1eq.) em DCM, foi adicionado Et3N (4 eq.), seguido portrifosgeno (1,2 eq. ) . Após o término da reação, a misturade reação foi concentrada in vácuo, dividida entre EtOAc eNaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicos foram separados, aseguir lavados com NaHCO3 aquoso saturado (x2) , H2O (xl),salmoura (x2), e depois secos (Na2SO4) , filtrados eevaporados sob pressão reduzida, para gerartriclorocarbamato bruto 1-10, que foi usado diretamente naetapa seguinte.
Etapa H: Formação de uréia
<formula>formula see original document page 61</formula>A uma solução agitada de 0,16 M de triclorocarbamato1-10 da Etapa G (1 eq.) em DCM, foi adicionada DIPEA (5eq.), seguido por 4-piperidinopiperidina (3 eq.). Após otérmino da reação, a mistura foi concentrada in vácuo,dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicosforam separados, a seguir lavados com NaHCO3 aquososaturado (x2), H2O (xl), salmoura (x2), e depois secos(Na2SO4) , filtrados e evaporados sob pressão reduzida, paragerar o produto bruto como uma mistura de 1-11 e 1-12. Essafoi purificada por HPLC preparatória de fase reversa, queseparou os diastereoisômeros (R,R) e (R,S) 1-11 e 1-12.
Etapa I: Desproteção final até os Compostos 7 6 e 77
<formula>formula see original document page 62</formula>
A amina protegida por Boc 1-11 foi tratada com TFA 10%/DCM. Após o término da reação, a mistura de reação foievaporada sob pressão reduzida, para gerar o composto dotítulo, que foi purificado por HPLC preparatória de fasereversa para gerar o 7 6 puro. 0 Composto 77 (não mostradoaqui) foi sintetizado com o uso do outro isômero 1-12 daEtapa H.
Exemplo 2
Preparação de N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]piperazina-l-carboxamida (26)
Etapa A: Aminação redutora
<formula>formula see original document page 63</formula>
O fenil imidazol 1-5 da Etapa D do Exemplo 1 (1 eq. ,2,0 g) foi combinado com o aldeído (1,3 eq., 1,56 g) etriacetoxiborohidreto de sódio (2 eq., 2,65 g) em 30 ml decloreto de metileno. Esse foi seguido por ácido acético (2eq. , 0,72 ml), e a reação foi agitada em temperaturaambiente sob nitrogênio de um dia para o outro. A reaçãofoi desenvolvida com água, bicarbonato de sódio saturado, edepois cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0material foi purificado em uma coluna, e gerou o produtoresultante 2-1 como 2,15 g de um sólido branco.
Etapa B: Formação de triclorocarbamato
<formula>formula see original document page 63</formula>
A amina de fenil imidazol 2-1 (1 eq. , 100 mg) foidissolvida em 4 ml de tetrahidrofurano e resfriada até 0°C.Trifosgeno (1,7 eq., 102 mg) foi adicionado à solução,seguido por trietilamina (6 eq. , 169 ml) . A reação foiagitada por 2 horas, e permitiu-se que se aquecesse até atemperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado, e omaterial dissolvido em EtOAc e desenvolvido da seguinteforma: água, bicarbonato de sódio saturado e cloreto desódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e seca, resultando em 13 3 mg dotriclorocarbamato 2-2.
Etapa C: Formação de uréia
<formula>formula see original document page 64</formula>
O triclorocarbamato 2-2 (1 eq. , 133 mg) da Etapa Bacima foi reagido com piperazina (10 eg. , 175 mg) poragitação em 4 ml de tetrahidrofurano em temperaturaambiente por 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o materialre-dissolvido em EtOAc e lavado com bicarbonato de sódiosaturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada,resultando em 115 mg da uréia como uma mistura de doisisômeros. Os isômeros foram separados por purificação;somente o isômero 2-3 é mostrado aqui.
Etapa D: Desproteção final até 25 e 26
<formula>formula see original document page 64</formula>A uréia protegida com Boc 2-3 da Etapa C acima (1 eq.,18 mg) foi tratada com 1 ml de ácido trifluoracético 20% emcloreto de metileno em temperatura ambiente por 2 horas. Osolvente foi evaporado para gerar o produto final 26. 0composto 25 foi sintetizado com o uso do outro isômero daEtapa C.
Exemplo 3
Preparação de N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(4-cianofenil)uréia (64)
Etapa 4 : Formacao de ureia
<formula>formula see original document page 65</formula>
A amina de fenil imidazol 2-1 (1 eq. , 15 mg) da EtapaA do Exemplo 2 foi reagida com isocianato de 4-cianofenila(10 eq. , 44 mg) em 1 ml de tetrahidrofurano a 600C de umdia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o materialdissolvido em EtOAc e lavado com água, bicarbonato de sódiosaturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de magnésio, filtrada e seca. 0 Boc foidesprotegido seguindo a Etapa D no Exemplo 2.
Exemplo 4
Preparação de 1-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2, 2-dimetilpropil]tetrahidropirimidin-2(IH)-ona (52)
Etapa A: Aminação redutora<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução agitada de amina 1-5 da Etapa D doExemplo 1 (1,0 eq.) em DCM, foi adicionado o aldeídoapropriado (1,0 eq.). Permitiu-se que a mistura fosseagitada por 5 minutos, antes da adição de tris-acetoxiborohidreto de sódio (1,0 eq.) . Após o término dareação, a mistura foi concentrada in vácuo, dividida entreEtOAc e 2 M de Na2CO3 aquoso. Os orgânicos foram separados,a seguir lavados com 2 M de Na2CO3 aq. (x2) , H2O (x2) ,salmoura (x2), e depois secos (Na2SO4) , filtrados eevaporados sob pressão reduzida, para gerar o produto 4-1,que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa B: Formação de Cloreto de carbamoíla
<formula>formula see original document page 66</formula>
A um frasco de 50 ml, foi adicionado 1,97 ml defosgeno 20% (10 eq.) em tolueno. Àquele, foi adicionado umasolução do produto 4-1 da Etapa A (200 mg, 1 eq.) em DCMseco (3 ml) e trietilamina (0,517 ml, 10 eq.). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 10minutos. Após o término da reação, a mistura foi diluída emDCM, lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4) , filtrada eevaporada sob pressão reduzida. A purificação em sílica gelgerou 18 0 mg de cloreto de carbamoíla 4-2 como um sólidobranco.
Etapa C: Formação de uréia
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução agitada de cloreto de carbamoíla 4-2 daEtapa B (1 eq.) em DMF, foram adicionados 3-amino-1,2,4 -triazol (2 eq.), Et3N (2 eq.) e DMAP (1 eq.). A reação foiagitada em temperatura ambiente, e o progresso foimonitorado por LC/MS. Após o término, o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foidissolvido em etanol, e foi adicionada hidrazina. A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente. Após o término, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e divididoentre EtOAc e água. Os orgânicos foram separados, a seguirlavados com 2 M de Na2CO3 aq. (x2) , H2O (x2) , salmoura (x2) ,e depois secos (Na2SO4) , filtrados e evaporados sob pressãoreduzida. A purificação por HPLC preparatória de fasereversa gerou 52. MS: m/z 4 03,2.
Exemplo 5
Preparação de N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2 -dimetilpropi1]-N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-l,41-bipiperidina-11-carboxamida (83) eN-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropi1]-N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}-
1,4'-bipiperidina-11-carboxamida (84)
Etapa A: Epoxidação<formula>formula see original document page 68</formula>
A um frasco de fundo redondo de 100 ml, foramadicionados 5,0 g (29,5 mmol) de éster terc-butílico deácido 2,5-diidropirrol-l-carboxílico, 11,7 g (67,9 mmol) deácido 3-cloroperoxibenzóico e 7 0 ml de DCM. A mistura foiagitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 0horas. Um excesso de 1 N de NaOH foi então adicionado, e amistura de reação foi extraída com DCM (x3). 0 produto foideterminado por cromatografia de camada delgada (4:1hexanos: EtOAc) usando coloração com ninhidrina. As camadasorgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, e o solventefoi removido in vácuo, gerando 5,1974 g (28,1 mmol, 95%) doproduto 5-1 como um óleo amarelo.
Etapa B: Vinilação
<formula>formula see original document page 68</formula>
A um frasco seco de fundo redondo de 200 ml, foramadicionados 4,31 g (23,3 mmol) do produto 5-1 da Etapa A,0,21 g (2,33 mmol) cianeto de cobre e 50 ml de THF anidro,e a solução resultante foi resfriada até -78°C. À misturade reação, foram então adicionados gota a gota 73,3 ml(73,3 mmol) de brometo de vinilmagnésio, e permitiu-se quea solução resultante fosse aquecida lentamente atétemperatura ambiente sob nitrogênio pelo período de 7horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado,e extraída com EtOAc (x3) . 0 produto foi determinado porcromatografia de camada delgada (2:1 hexanos: EtOAc) com ouso de coloração com ninhidrina. As camadas orgânicas foramcombinadas, secas sobre MgSO4, e o solvente foi removido invácuo, gerando 4,75 g do produto 5-2 como um óleo castanho.
Etapa C: Oxidação
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 2,0 g (9,4 mmol) do produto 5-2 daEtapa B em 3 0 ml de THF e 15 ml de H2O, foram adicionados3,5 g (16,4 mmol) de NaIO4 e 0,23 ml (0,94 mmol) de OsO4.Foi observada a formação de um precipitado branco apósaproximadamente 3 0 minutos. A reação foi monitorada porcromatografia de camada delgada (1:1 hexanos: EtOAc) com ouso de coloração com ninhidrina. A agitação continuou pormais 7 horas em temperatura ambiente sob nitrogênio, e areação foi então extinta com H2O, e extraída com EtOAc(x3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas comNaHCO3 saturado e salmoura, secas sobre MgSO4, e o solventefoi removido in vácuo, gerando 1,3 5 g (6,3 mmol, 67%) doproduto 5-3 como uma espuma da cor castanha.
Etapa D: Aminação redutora
<formula>formula see original document page 69</formula>
A um frasco seco de fundo redondo de 100 ml, foramadicionados 1,6 g (5,0 mmol) de amina livre defenilimidazol 1-5 da Etapa D do Exemplo 1, 1,35 g (6,26mmol) do produto 53 da Etapa C acima, 1,38 g (6,5 mmol) detris-acetoxiborohidreto de sódio, 25 ml de DCM anidro, e0,37 ml (6,5 mmol) de ácido acético. A solução resultantefoi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2horas. Foi então adicionado DCM em excesso à mistura dereação. A camada orgânica foi lavada com H2O, NaHCO3saturado (x2) e salmoura (x2). As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgSO4, e o solvente foiremovido in vácuo. 0 material bruto resultante foisubmetido à cromatografia instantânea em coluna, e oproduto foi eluído com um gradiente de hexanos, EtOAc 20%em hexanos, EtOAc 50% em hexanos e metanol 10% e amônia0,3% em DCM, gerando 1,56 g (3,0 mmol, 60%) do produto 5-4como uma espuma da cor castanha. 0 produto 5-4 foi geradocomo uma mistura de diastereoisômeros.
MH+ = 519,3.
Etapa E: Proteção
A um frasco de fundo redondo de 25 ml, foramadicionados 0,2 g (0,39 mmol) do produto 5-4 da Etapa D,0,04 g (0,56 mmol) de imidazol, 0,08 g (0,56 mmol) de terc-butilclorodimetilsilano, 0,005 g (0,04 mmol) de DMAP, e 3ml de DMF. A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente sob nitrogênio por 24 horas. A reação foi extintacom H2O e extraída com EtOAc (x3) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura,secas sobre MgS04, e o solvente foi removido in vácuo,gerando 0,28 g (0,44 mmol, 113%) do produto 5-5 como umóleo castanho bruto. MH+ = 633,3
Etapa F : Formacao de Triclorocarbonato
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de 0,05 g (0,08 mmol) do produto 5-5 daEtapa E em 1 ml de THF anidro a 0°C, foram adicionados 0,04g (0,14 mmol) de trifosgeno e 0,07 ml (0,48 mmol) detrietilamina. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Areação foi monitorada por TLC (4:1 hexanos: EtOAc) . Após otérmino da reação, H2O foi adicionado, e ela foi extraídacom EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, secas sobre MgSO4,e o solvente foi removido in vácuo, gerando 0,08 g (0,10mmol, 125%) do produto 5-6 como um óleo castanho bruto.
Etapa G : Formacao de ureia
<formula>formula see original document page 71</formula>
A um frasco de reação seco, foram adicionados 0,08 g(0,1 mmol) do produto 5-6 da Etapa F, 0,17 g (1,0 mmol) de4-piperidinopiperidina, e 1,5 ml de THF anidro. A soluçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 0horas. A reação foi então extinta com H2O e extraída comEtOAc (x3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom H20, NaHCO3 saturado e salmoura, secas sobre MgS04, e osolvente foi removido in vácuo, gerando 0,06 g (0,07 mmol,73%) do produto 5-7 como um óleo castanho bruto. MH+ =827,5.
Etapa H: Desproteção
<formula>formula see original document page 72</formula>
A um frasco de reação, foram adicionados 0,028 g (0,03mmol) do produto 5-7 da Etapa G e 0,5 ml de THF, e asolução resultante foi resfriada até 0°C. À mistura dereação, foi então adicionado 0,05 g (0,17 mmol) de fluoretode tetrabutilamônio, e permitiu-se que a reação resfriasseaté a temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reação foientão extinta com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (x3),e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4,e o solvente foi removido in vácuo, gerando 0,05 g (0,07mmol, 213%) do produto 5-8 como uma espuma brutacastanha/amarela. MH+ = 713,4.
Etapa I: Desproteção
<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>
A um frasco de reação, foram adicionados 0,05 g (0,07mmol) do produto 5-8 da Etapa Η, 1,0 ml de DCM, e 0,1 ml deTFA, e a solução resultante foi agitada em temperaturaambiente por 2 horas. O solvente foi então removido invácuo, e o material de reação bruto foi purificado por HPLCde fase reversa, gerando 3,8 mg (0,006 mmol, 9%) de 83 comoo sal de TFA branco e 4,6 mg (0,008 mmol, 11%) de 84 (outrodiastereoisômero não mostrado aqui) como um sal de TFAbranco. MH+ de 83 = 613,4 e MH+ de 84 = 613,3.
Exemplo 6
Preparação para o intermediário da cadeia lateral de β-flúor aldeído (6-7)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa A: Proteção de amina
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução agitada de K2CO3 anidro (46,53 g, 0,3371mol) em DMF (500 ml), foram adicionados de uma vezcloridrato de éster metílico de D-serina (35,0 g, 0,2250mol), KI (18,66 g, 0,1124 mol) e brometo de benzila (96,18g, 0,5623 mol). A mistura de reação foi agitadavigorosamente por 5 horas em temperatura ambiente. Após otérmino da reação, o conteúdo foi despejado em água gelada,e extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foilavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada,para gerar um produto bruto 6-2. A purificação foirealizada por cromatografia em coluna, para gerar o produtopuro (61,7 g, 91,7%) como um óleo amarelo pálido.
Etapa B: Fluoração
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução agitada de trifluoreto de dietilaminaenxofre (32,3 ml, 0,2006 mol) em THF (400 ml), foiadicionado o composto 6-2 durante um período de 3 horas emtemperatura ambiente. Após o término da adição, a agitaçãocontinuou por mais 1 hora. A mistura foi extraída cometilacetato, e a fase orgânica combinada foi lavada comsolução saturada de NaHCO3. A remoção do solvente sob vácuolevou a um produto bruto, que foi purificado porcromatografia em coluna usando hexano com graduação atéEtOAc 3% em hexano, e gerou o produto 6-3 (70,4 g, 69,9%)como um óleo amarelo pálido.
Etapa C: Redução
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução agitada mecanicamente de LiBH4 (230,8ml, 0,4651 mol) em THF (2,0 1), foi adicionado éstermetílico (100,0 g, 0,3322 mol) em THF (1,0 L) gota a gota6-3 através de um funil de adição durante um período de 3horas a -150C sob N2. Após o término da adição, a agitaçãocontinuou por 4 horas em temperatura ambiente. Foiadicionada solução saturada de NH4Cl (500 ml) gota a gota àmistura acima, e ela foi extraída com EtOAc. A faseorgânica combinada foi lavada com água, salmoura, secasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 óleo residual foidissolvido em 1 N de HCl (200 ml) , extraído com éterdietílico e o pH da camada aquosa foi ajustado até 10 com oauxílio de NH4OH (50%, 300 ml) . 0 produto resultante foiextraído com EtOAc, e os extratos combinados foramconcentrados sob vácuo, para gerar o produto 6-4 (86,2 g,95,0%) como um óleo marrom pálido.
Etapa D : Desprotecao
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma mistura de álcool 6-4 (50,g, 0,18315 mol) ePd(OH)2 em carbono (20%, 6,26 g, 0,04395 mol) em etanolabsoluto (500 ml) foi agitada por 7 horas sob a pressão dehidrogênio a 344,73-413,68 kPa. Após a reação, o carvão foiremovido por filtração, e o resíduo foi concentrado em umevaporador rotatório para gerar o produto 6-5 (15,8 g,92,7%) como um óleo marrom pálido.
Etapa E: Proteção Boc
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma mistura agitada de amino álcool 6-5 (15,0 g,0,16129 mol) e K2CO3 (33,39 g, 0,24195 mol) em dioxanoaquoso (cerca de 25%, 375 ml Ed dioxano em 125 ml de água),foi adicionado (Boc)2O (38,66 g, 0,17733 mol) gota a gota a0°C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outroem temperatura ambiente após a adição. Foi adicionadasolução saturada de KHSO4 à mistura acima para ajustar o pHaté 3-4, e ela foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foiconcentrada sob vácuo, para gerar o produto puro 6-6 (27,7g, 89,0%) como um óleo marrom pálido.
Etapa F: Oxidação até aldeído
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução agitada resfriada (-78°C) de cloreto deoxalila (84 mmol) em CH2Cl2 (18 0 ml) , foi adicionada umasolução de DMSO (168 mmol) em CH2Cl2 (90 ml) . Após 1 hora,uma solução de álcool 6-6 (56 mmol) em CH2Cl2 (90 ml) foiadicionada. Após 1 hora, trietil amina (281 mmol) foiadicionada e agitada por mais uma hora. A seguir, umasolução de NH4Cl aquoso saturado foi adicionada, epermitiu-se que fosse aquecida até a temperatura ambiente.
Os orgânicos foram separados, lavados com H2O (x2),salmoura saturada (x2), depois secos, filtrados eevaporados sob pressão reduzida, para gerar o aldeídobruto. A purificação por cromatografia em coluna gerou o(S)-aldeído puro 6-7.
Partindo do outro enantiômero, éster metílico de (L) -serina leva ao enantiômero (R) (6-8).
<formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 7-A
Preparação para o intermediário com cadeia lateral de β-fluormetil<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa A: Formação de ácido (S)-3-((benziloxi)carbonil)-2(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanóico
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução agitada do composto 7-1 (10,0 mmol) em20 ml de DCM, foram adicionados 10 ml de TFA. A mistura foiagitada em temperatura ambiente por 24 horas. 0 progressoda reação foi acompanhado por LC/MS. Após o término, osolvente e TFA foram removidos por evaporação sob pressãoreduzida e liofilização para se obter um sólido branco comosais de TFA. 0 sólido bruto foi suspenso em 50 ml de THF, eN-carboetoxi ftalimida (10,5 mmol), Et3N (10 mmol) foramadicionados. A mistura foi refluída sob N2 por 18 horas. Areação foi resfriada, e os solventes foram evaporados. DCMfoi adicionado e lavado com água, salmoura, seco sobresulfato de sódio, filtrado e concentrado. A purificação porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc) gerou2,68 g de um óleo incolor, composto 7-2.
Etapa B: Formação de (S)-benzil 4-hidróxi-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução agitada de ácido (S)-3-((benziloxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2 -il)propanóico (composto7-2, 6,07 mmol) em 30 ml de THF seco a -15°C, foramadicionados sucessivamente N-metilmorfolino (6,07 mmol),iso-butilcloroformato (6,07 mmol). Após agitação por 5minutos a -15°C, foi adicionada de uma vez uma solução deNaBH4 (689 mg, 18,21 mmol) em 2,73 ml de água. A reação foiagitada a -15°C por 2 minutos, e depois hidrolisada comágua (30 ml) , extraída com EtOAc (x3) , lavada com água (x3) , salmoura (xl), seca sobre sulfato de sódio, filtrada,concentrada. A purificação por cromatografia em coluna desílica gel (hexano/EtOAc) gerou 1,9 g de um óleo incolor,composto 7-3.
Etapa C: Formação de (S)-benzil 4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução agitada de (S)-benzil 4-hidróxi-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (7-3, 5,6 mmol) emacetonitrila (28 ml), foram adicionados fluoreto deperfluor-l-butano sulfonila (44,8 mmol),diisopropiletilamina (44 8 mmol) e triidrofluoreto dediisopropiletilamina (134 mmol). A mistura foi agitada a50 °C de um dia para o outro. O progresso da reação foiacompanhado por LC/MS. Após o término, a reação foiresfriada até a temperatura ambiente, e depois evaporadasob pressão reduzida. A mistura foi então dividida com DCM,lavada com água (x3), salmoura (x2), seca sobre sulfato desódio, filtrada, concentrada. A purificação porcromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc) gerouum óleo amarelo claro, composto 7-4.
Etapa D: Formação de (S)-4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanal<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução agitada de (S)-benzil 4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (composto 7-4, 0,5 mmol) eméter seco (5 ml) , foi adicionado gota a gota hidreto dediisobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 1,5 mmol) a -78°C. Areação foi agitada a -780C por aproximadamente 3 0 minutos,monitorada por LC/MS. Após o término, a reação foi extintapela adição de água (10 ml) a -78°C, extraída com acetatode etila, lavada com água (x3), salmoura (x2), seca sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto,composto 7-5, foi usado na etapa de reação seguinte.
Exemplo 7-B
Via alternativa para a produção do composto 7-5
Etapa A: Preparação do composto 7-6
<formula>formula see original document page 79</formula>
Para a preparação de ácido (S)-4-flúor-3-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)butanóico, o composto 7-4 (0,20 mmol)foi dissolvido em etanol (5 ml). Essa solução foi depuradacom nitrogênio por 10 minutos, e depois foi adicionadopaládio 10% sobre carbono (0,02 mmol de paládio) sob umaatmosfera de nitrogênio. Foi então borbulhado hidrogêniorapidamente através da solução, durante agitação, poraproximadamente 1 hora. O progresso da reação foiacompanhado com LC/MS.
A mistura de reação foi filtrada através de celitepara a remoção do paládio. O celite foi enxaguado duasvezes com cloreto de metileno. O filtrado foi entãoconcentrado, para gerar o produto bruto, composto 7-6. 0produto bruto foi usado na etapa de reação seguinte.
Etapa B: Formação de (S)-S-etil 4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanotioato
<formula>formula see original document page 80</formula>
O Composto 7-5 (0,20 mmol), 1,3 diciclohexilcarbodiimida (0,30 mmol), etanotiol (0,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,10 mmol) foram dissolvidos em DMF(5 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro emtemperatura ambiente. A reação foi monitorada por LC/MS.
EtOAc foi adicionado à mistura de reação. Ela foientão lavada com água (2x) e salmoura (2X) . A camada deEtOAc foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. 0 produto bruto, composto 7-7, foi entãopurificado com o uso de cromatografia instantânea.
Etapa C: Formação de (S)-4-flúor-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) butanal
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto 7-7 (0,20 mmol) foi dissolvido em acetonaseca (10 ml). Paládio 10% (0,02 mmol) sobre carbono foientão adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilsilano (0,5 mmol) foi então acrescentado. 0 borbulhamentoocorreu após cerca de 10 segundos, e permitiu-se que areação continuasse até que o borbulhamento cessasse (30minutos). A reação foi monitorada com o uso de LC/MS.
A mistura de reação foi filtrada através de um pluguede celite. O plugue foi lavado duas vezes com cloreto demetileno, e o filtrado foi então concentrado para gerar oproduto bruto, composto 7-5. 0 produto bruto foi usado nareação seguinte.
Partindo de outro enantiômero (R), ácido (R)-3-((benziIoxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanóico, chega-se ao enantiômero (R) (7-8), quepossui a estrutura química:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 7-C
Preparação alternativa para intermediário com cadeialateral de β-fluormetil aldeído
Esquema 1
Etapa A: Preparação do Composto 7-10
Metanol (3 00 ml) foi carregado em um frasco de fundoredondo de 1.000 ml, e o sistema foi resfriado com um banhode gelo. Foi adicionado cloreto de acetila (89,3 ml; 1.251mmol) gota a gota ao longo de um período de 15 minutos. Asolução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente,e o ácido (S)-2-amino-4-pentenóico (7-9) (6,0 g; 139 mmol)foi adicionado em uma única porção. A mistura de reação foiaquecida no refluxo por 2 horas, e foi então resfriada atéa temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada invácuo para gerar um óleo amarelo pálido. 0 produto foidisperso em acetato de etila (150 ml) , e foi novamenteconcentrado in vácuo. Essa seqüência foi repetida quatrovezes. O produto 7-10 era um óleo que se solidificoumediante repouso sob vácuo de um dia para o outro. Aanálise 1H RMN mostrou que o produto era de purezasuficiente para uso sem purificação adicional.
TLC: Rf = 7,1 (sílica; eluente 5:3:1 CHCl3 : MeOH: (7 : 3H20:Ac0H); visualização com ninhidrina).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 5,84-5,73 (m, 1H) , 5,32-5,26 (m, 2H), 4,17(dd, 1H, J = 7,0, 1,6 MHz), 3,84 (s, 3H) ,2,73-2,65 (m, 2H); (400 MHz, d6-DMS0) : δ 8,7 (br s, 3H),5,81-5,73 (m, 1H) , 5,21-5,14 (m, 2H) , 4,11 (t, 1H, J = 6,1Hz), 3,72 (s, 3H), 2,60 (dd, 2H, J=I1I1 0,9 Hz).
13C RMN (101 MHz, d6-DMSO) : δ 169,33, 131,37, 119,88,52,65, 51,65, 34,22.
Etapa B: Preparação do Composto 7-11
O cloridrato de (S)-metil-2-amino-4-pentenoato (7-10)bruto da etapa prévia foi dissolvido em THF (190 ml) comaquecimento suave. A solução resultante foi adicionada gotaa gota a uma solução de LiAlH4 em THF (280 ml de umasolução de 1,0 M) em uma velocidade tal que a temperaturainterna permanecesse em aproximadamente 5 °C.
Periodicamente, foi usado um ligeiro aquecimento paraaquecer o funil de adição que continha a solução decloridrato de (S)-metil-2-amino-4-pentenoato para re-dissolver o amino éster cristalizado. Com o término daadição, o funil de adição foi enxaguado com uma porçãoadicional de 20 ml de THF. A mistura foi então diluída cométer dietílico (500 ml) , e o LiAlH4 em excesso foidestruído pela adição seqüencial de H2O (11 ml) , 15% (p/v)NaOH aquoso (11 ml) e H2O (33 ml) , adicionados em umavelocidade tal que a temperatura interna permanecesseabaixo 10°C. A mistura foi filtrada, e a massa do filtrofoi lavada com éter dietílico adicional. 0 filtrado foiseco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vácuo paragerar um líquido amarelo (7-11); 13,4 g; 95% de recuperaçãode massa com base em 139,0 mmol de ácido (S)-2-amino-4-pentenóico). O amino álcool (7-11) pode ser purificado pordestilação (110°C; 2,67kPa). No entanto, foi observada umamelhora mínima na etapa subseqüente e, dessa forma, omaterial bruto foi geralmente usado sem purificaçãoadicional.
1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) : δ 5,87-5,77 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H) , 3,26 (dd, 1H, J = 10,3, 5,1 Hz), 3,14 (dd,1H, J = 10,3, 6,7 Hz), 2,69-2,63 (m, 1H) , 2,15-2,09 (m,1H) , 1,92-1,86 (m, 1H) .
13C RMN (101 MHz, d6-DMS0) : δ 136,49, 116,31, 66,13,52,53, 38,51.
Etapa C: Preparação do Composto 7-12
(S)-2-Amino-4-pentenol (7-11; 13,4 g; 132,5 mmol) eNa2CO3 (70,8 g; 668,0 mmol) foram dissolvidos em H2O (4 00ml), e CH3CN (700 ml) e metil-2- [ (succinimidooxi)carbonil]benzoato (33,1 g; 119 4 mmol) foram adicionados, ea mistura resultante foi agitada vigorosamente emtemperatura ambiente. Após 2 horas, a análise TLC mostrou oconsumo de metil-2-[(succinimidooxi)carbonil]benzoato. Amaior parte do CH3CN foi removido em um evaporadorrotatório e o material restante foi transferido para umfunil separador e extraído com EtOAc (3 χ 100 ml) . Osextratos combinados de EtOAc foram lavados com 0,5 de M HCl(2 χ 250 ml) e salmoura (250 ml) . A fase de EtOAc foi secasobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo, para gerarum óleo amarelo (7-12; 19,3 g; 70%) que foi usado na etapaseguinte, sem purificação adicional.
1H RMN (400 MHz, d6-DMS0): δ 7,90-7,83 (m, 4H), 5,74-5,64 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 3H), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H) , 3,63-3,58 (m, 1H) , 2,64-2,44 (m, 2H) .
13C RMN (101 MHz, d6-DMS0): õ 168,25, 134,86, 134,42,131,37, 122,94, 117,41, 60,63, 53,47, 32,59.
Etapa D: Preparação do Composto 7-13
N,N-Diisopropiletilamina (215 ml; 1,240 mmol),triidrofluoreto de trietilamina (81 ml; 496 mmol) efluoreto de perfluor-l-butanossulfonila (15,0 ml; 83,5mmol) foram adicionados a uma solução de 7-12 (19,1 g; 82,7mmol) em PhCF3 (310 ml) , e a mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente. Mais fluoreto de perfluor-1-butanossulfonila (7,5 ml; 41,8 mmol) foi adicionado após60, 90, 120, 150 e 180 minutos. Após um total de 18 horas,a mistura de reação foi transferida para um funil separadore foi lavada duas vezes com 1,0 de N HCl, duas vezes comNaHCO3 aquoso saturado e uma vez com H2O. A fase orgânicafoi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerarum óleo laranja. O material bruto foi carregado sobre umbloco de sílica, e eluído com hexano:EtOAc 4:1, para geraro produto (7-13) como ura óleo amarelo (15,4 g; 80%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) : δ 7,88-7,81 (m, 4H) , 5,77-5,66 (m, 1H), 5,04-4,88 (m, 2,5H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,65-4,61 (ra, 0,5H), 4,60-4,49 (m, 1H), 2,68-2,47 (m, 2H).
13C RMN (101 MHz, d6-DMSO): δ 167,87, 134,79, 133,77,130,94, 123,26, 118,21, 81,82 (d, J = 170 Hz), 50,47 (d, J= 19 Hz) , 31,40 (d, J = 6 Hz) .
Etapa E: Preparação do Composto 7-8
O Composto 7-13 (15,3 mmol) foi dissolvido emCH3OHzH2O 2:1 (1.500 ml), e uma solução de OsO4 em H2O (29,3ml de uma solução 4% p/v) foi adicionada. NaIO4 (42,2 g;197,2 mmol) foi então adicionado em uma única porção, e amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente.Após 3 horas, a mistura foi filtrada para remoção dossólidos precipitados, e a massa do filtro foi lavada comEtOAc. O filtrado foi concentrado in vácuo para remoção damaior parte dos solventes orgânicos. 0 resíduo foi extraídocom três porções de EtOAc, e os extratos combinados deEtOAc foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. 0resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, carregado em um bloco desílica gel, e eluído seqüencialmente com EtOAc 20%, 30%,40%, 50% e 100% em hexano. 0 Composto 7-8 estava presentenas frações 30%-50%, mas contaminado com uma impureza maispolar. As frações foram combinadas e concentradas, e oresíduo foi aplicado a um segundo bloco de sílica e eluídocom EtOAc 3 0% em hexano, para gerar o Composto 7-8 como umsólido amarelo claro (11,1 g; 72%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMS0) : δ 9,61 (s, 1H) , 7,91-7,83(m, 4H) , 4,97-4,94 (m, 1H) , 4,78 (t, 0,5H, J = 9,3 Hz),4,69-4,64 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 0,5H), 3,28-3,02 (m, 2H).13C RMN (101 MHz, d6-DMSO): δ 200,14, 167,65, 134,73,131,15, 123,24, 81,80 (d, J = 171 Hz), 44,81 (d, J= 21Hz), 40,64 (d, J = 6 Hz).
Exemplo 7-C
Etapa A: Preparação do Composto 7-14
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 86</formula>
O Composto 7-9 foi refluído com 2,2 equivalentes deanidrido itálico na presença de 2,2 equivalentes detrietilamina em acetato de etila, até que a reaçãoestivesse completa. O solvente foi removido sob pressão. 0residual foi dissolvido em água com um pH de 4 e depoisextraído com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas duas vezes com água, com um pH de4. A seguir, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio.O solvente foi removido, gerando 7-14 como um sólidobranco.
Etapa B: Preparação do Composto 7-12
O Composto 7-14 e 1,2 equivalente de DIEA e 1,1equivalente de BQP em THF foram agitados em temperaturaambiente, até a formação de uma solução transparente. Asolução foi resfriada até 0°C, e a seguir foi adicionado1,0 equivalente de NaBH4. A mistura de reação foi agitada aO0C sob N2, até o término da reação. 0 solvente foialterado para DCM, e a reação foi lavada uma vez com água.
A fase de DCM foi carregada em um plugue de sílica gel, e
Síntese alternativa do Composto 7-12
Esquema 2depurada com EtOAc 15% em hexanos, para gerar o Composto 7-12 como um óleo incolor.
Exemplo 8
Síntese do intermediário (S)-terc-butil 4-oxobutana-2-
<formula>formula see original document page 87</formula>
A mistura azeotrópica de (S)-etil 3-(terc-butoxicarbonilamino) butanoato 8-1 (1 eq.) e tolueno (x=3)foi dissolvida em diclorometano e resfriada até -78°C. Aseguir, 1 M de solução de DIBAL em tolueno (2 eq. ) foiadicionado gota a gota sob atmosfera de N2 e agitado a -78 °C por 2 horas.
A reação foi extinta com metanol e concentrada. Aoresíduo concentrado, foram adicionados 2 M de solução detartarato de potássio sódio a 0°C, e a solução foi agitadavigorosamente em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Amistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de sódio, filtrada, evaporada e seca sob pressãoreduzida, para gerar o composto 8-2 como um líquido viscosoamarelo claro.
MS: MH+ = 18 8,2.
Exemplo 9
Síntese de (R)-terc-butil 4-oxobutan-2-ilcarbamatoEtapa A: Síntese de (R) -((benzil) 3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato
<formula>formula see original document page 87</formula>Ao sal de sulfato de (R)-benzil 3-aminobutirato 9-1 (1eq.) em THF, foram adicionados Boc-anidrido (2 eq. ) ediisopropiletilamina (4 eq.). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura dereação foi concentrada e dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporadae seca sob pressão reduzida, para gerar o composto 9-2 comoum sólido branco.
MS: MH+ = 294,0.Etapa B: Síntese de (R)-terc-butil 4-oxobutan-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura azeotrópica de (R)-((benzil) 3-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato 9-2 (1 eq.) e tolueno (x =3) , foi dissolvida em diclorometano e resfriada até -78°C.Uma solução de 1 M de DIBAL em tolueno (2 . eq. ) foiadicionada gota a gota sob atmosfera de N2, e agitada a -78 0C por 2 horas. A reação foi extinta com metanol, edepois concentrada. Ao resíduo concentrado, foramadicionados 2 M de solução de tartarato de potássio sódio a0°C, e a solução foi agitada vigorosamente em temperaturaambiente por 3 0 minutos. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada,evaporada e seca sob pressão reduzida, para gerar ocomposto 9-3 como um líquido viscoso incolor.
MS: MH+ = 188,2.
Exemplo 10Síntese de terc-butil 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato
Etapa A: Síntese de metil 3-amino-3-metilbutanoato
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ao ácido 3-amino-3-metil-butírico 10-1 (1 eg.) emmetanol a 0°C, foram adicionados 2 eq. de cloreto detionila. A mistura de reação foi aquecida até a temperaturaambiente e agitada de um dia para o outro. 0 solvente foievaporado para gerar uma mistura azeotrópica de 10-2 etolueno (x = 3), que foi usada na Etapa B.
MS: MH+ = 132,1.
Etapa B: Síntese de metil 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutanoato
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ao sal de HCl de metil 3-amino-3-metilbutanoato 10-2(1 eq.) em THF, foram adicionados Boc-anidrido (2 eq.) ediisopropiletilamina (4 eq.). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura dereação foi concentrada e dividida entre acetato de etila eágua. A camada orgânica foi separada, lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporadae seca sob pressão reduzida, para gerar o produto 10-3 comoum sólido branco.
MS: MH+ = 232,1.
Etapa C: Síntese de terc-butil 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura azeotrópica de metil 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutanoato 10-3 (1 eq.) e tolueno(x = 3) foi dissolvida em diclorometano e resfriada até -78 °C. A essa solução, foi adicionada gota a gota umasolução de 1 M de DIBAL em tolueno (2 eq.) sob atmosfera deN2, e ela foi agitada a -780C por 2 horas. A reação foiextinta com metanol e concentrada. Ao resíduo concentrado,foram adicionados 2 M de solução de tartarato de potássiosódio a 0°C, e a solução foi agitada vigorosamente emtemperatura ambiente por 3 0 minutos. A mistura foi divididaentre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada,evaporada e seca sob pressão reduzida, para gerar o produto10-4 como um líquido viscoso incolor.
MS: MH+ = 202,1.
Exemplo 11
Síntese do intermediário amina livre de fenilimidazol
Esquema 3
<formula>formula see original document page 90</formula>Etapa A: Preparação do Composto 11-3
A um frasco de 5 gargalos contendo 1 eq. do Composto11-1, foi adicionado 0,7 eq. de K2CO3, para gerar umasolução de 0,25 M de K2CO3 em acetona. Após ser agitado sobN2 por 45 minutos, 1,0 eq. do Composto 11-2 em 1 M deacetona foi adicionado, seguido por adição de 0,2 eq. de KIem 5 M de acetona. Após o término da reação (cerca de 3horas) , a mistura de reação foi resfriada com um banho degelo. Água gelada (igual a aproximadamente 2,5 Xo volumede acetona usado na reação) foi adicionada por meio de umfunil de adição, em uma velocidade tal que a temperaturanão excedesse 15°C. Após ser agitado em um banho de gelopor uma hora, o produto foi coletado por filtração a vácuo.A massa do filtro foi lavada 3 vezes com acetona 20% e 3vezes com água. A massa do filtro foi seca ao ar e aindaseca em um forno a 50°C/0,67kPa, até que fosse alcançado umpeso consistente. Rendimento de 96%. Pureza por HPLC: 99%.
Etapa B: Preparação do Composto 11-4
A uma solução em 0,19 M de tolueno de 11-3 em umfrasco de reação, foram adicionados 20 eq. de NH4OAc. Amistura foi agitada sob refluxo, até que a reação estivessecompleta (cerca de 8 horas) . Ela foi resfriada até atemperatura ambiente, e a seguir foi adicionada água (iguala aproximadamente um quarto do volume de tolueno usado nareação) . A fase orgânica foi separada e lavada com água,NaHCO3 saturado, e seca sobre MgSO4. O solvente foi removidoin vácuo, para gerar 11-4. Rendimento de 99,6%. Pureza porHPLC: 91,4%.
Etapa C: Preparação do Composto 11-5
Um frasco contendo uma solução em 0,5 M de DMF e K2CO3de 11-4 foi agitado sob N2 por 3 0 minutos a 0-5°C, e aseguir foi adicionado 1,1 eq. de PhCH2Br a ele. A misturafoi então agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. A seguir, ela foi agitada um banho de gelo, edurante esse período foi adicionada água gelada(aproximadamente igual ao volume de DMF usado na reação)gota a gota. O produto foi coletado por filtração a vácuo,lavado duas vezes com DMF 50%, duas vezes com DMF 25% etrês vezes com água. O sólido foi seco em um forno a50°C/0,67kPa. Rendimento de 95%. Pureza por HPLC: 94%.
Etapa D: Preparação do Composto 11-6
MeOH foi adicionado a um frasco e colocado em um banhode gelo. A esse, foram adicionados 9,85 eq. de CH3COCl gotaa gota ao longo de 3 0 minutos, seguido por 1 eq. de 11-5,para formar uma solução de 0,2 5 M de 11-5 em MeOH. Amistura foi agitada em temperatura ambiente, até que areação estivesse completa (cerca de 12 horas). Após remoçãodo solvente sob pressão reduzida, o sólido obtido foisuspenso em MeOH (igual a aproximadamente metade do volumede MeOH usado na reação) e agitado a 0-5°C. A essa mistura,foi adicionada uma solução de 2,5 M de NaOH/MeOH gota agota, até que o pH alcançasse cerca de 10, e então foiadicionada água. Após ser agitado a 0-5°C por 1 hora, oproduto foi coletado por filtração. Ele foi seco em umforno a 5 0°C/0,67kPa. Rendimento de 90,5%. Pureza por HPLC:97,0%. A pureza óptica foi determinada como sendo >99%(excesso enantiomérico (ee)).
Exemplo 12
Preparação do intermediário de cadeia lateral β-metoximetil
Esquema 4<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa Α: Preparação do Composto 12-2
A um frasco de fundo redondo de 500 ml, foramadicionados Composto 12-1 (7,95 g; 25,7 mmol) , 16,0 g de2,6-di-terc-butil-4-metil piridina (16,0 g; 77,9 mmol), e100 ml de DCM anidro. Subseqüentemente, 11,36 g de metil-trifluormetano sulfonato foram acrescentados. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente sob N2, emonitorada por HPLC. 0 monitoramento por HPLC mostrou, em t= 17 horas, que havia 76,0% do Composto 12-2, 9,9% doComposto 12-1, 14,1% de subproduto; em t = 20 horas, havia76,4% do Composto 12-2, 16,2% de subproduto, 7,4% doComposto 12-1. A reação foi interrompida retirando-se porfiltração os sólidos. Os sólidos foram lavados com CH2Cl2-0 filtrado combinado foi lavado com 0,5 N de HCl (2 χ 100ml), seco com Na2SO4 e concentrado. A cromatograf iainstantânea em coluna (200 g de sílica gel, EtOAc 20% emhexanos) gerou 5,28 g de um óleo castanho como 12-2. Purezapor HPLC = 93,9%, e usado na etapa seguinte.
Etapa B: Preparação do Composto 12-3
Uma solução do Composto 12-2 (1,10 g, 3,6 mmol) em DCManidro (22 ml) foi resfriada até -78°C. DIBAL (7,12 ml deuma solução 1,0 M em CH2Cl2) foi adicionado. A mistura dereação foi agitada a -120°C ± 3°C (temperatura externa) emonitorada por HPLC. Uma amostra de controle do processo(IPC) foi instantaneamente extinta em MeOH pré-resfriada a-120°C, e depois preparada para HPLC para leitura em t = 0.
A temperatura interna foi mantida em -1180C ± 3°C. Todas asamostras de IPC (t = 0, t = 1 hora, t = 2 horas) indicarama ausência de Composto 12-2 na mistura de reação. A reaçãofoi considerada completa em t = 3 horas, e extinta commetanol. A temperatura de -120°C ± 2°C foi mantida durantetodo o processo de extinção. HPLC indicou que a mistura dereação continha uma proporção de aldeído:álcool de95,1:4,9. A mistura de reação foi concentrada até seca, e aseguir re-dissolvida em CH2Cl2, lavada em Na2CO3 (2 χ 50 ml)e salmoura (2 χ 50 ml), seca com Na2SO4 e concentrada atéum óleo amarelo pálido. HPLC indicou 82% de pureza para oComposto 12-3.
Os compostos na tabela abaixo foram preparados com ouso da metodologia descrita nos Exemplos e Métodos prévios.
As tabelas seguintes também incluem compostos descritos nosexperimentos. Os materiais de partida utilizados na síntesesão reconhecíveis por aqueles habilitados na técnica, e sãodisponíveis comercialmente ou podem ser preparados com autilização de métodos conhecidos. Os compostos na Tabela 1foram denominados utilizando-se "ACD/Name Batch" Versão5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto,Ontario; www.acdlabs.com). Os compostos na Tabela 2 eTabela 3 foram denominados com o uso de "AutoNom 2000"(Nomenclatura Automática) para "ISISBase", que implementa anomenclatura padronizada da IUPAC. Em uma modalidade, éfornecido um estereoisômero de qualquer um dos compostosnas Tabelas 1, 2 ou 3. Em um aspecto, o estereoisômero é umenantiômero. Em outro aspecto, o estereoisômero é umdiastereoisômero.
TABELA 1
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>
TABELA 2
<table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
TABELA 3
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
Exemplo 13
Ensaio para a determinação da atividade de KSP
Este exemplo fornece um ensaio in vitro representativopara a determinação da atividade de KSP in vitro.
Microtúbulos purificados obtidos de cérebro bovino foramadquiridos de Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, EUA). Odomínio motor de KSP humana (Eg 5, KNSLl) foi clonado,expresso e purificado até uma homogeneidade acima de 95%.Verde Biomol foi adquirido de Affinity Research ProductsLtd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido). Osmicrotúbulos e a proteína motora KSP (ou seja, o domíniomotor de KSP) foram diluídos em tampão de ensaio (20 mM deTris-HCl (pH 7,5), 1 mM de MgCl2, 10 mM de DTT e 0,25 mg/mlde BSA) até uma concentração final de 35 pg/ml demicrotúbulos e 45 nM de KSP. A mistura microtúbulo/KSP foientão pré-incubada a 37 0C por 10 minutos para promover a ligação de KSP aos microtúbulos.
A cada poço da placa de teste (placa de 3 84 poços)contendo 1,25 μΐ de inibidor ou de composto de teste emDMSO (ou somente DMSO no caso de controles) , foramadicionados 25 μΐ de solução de ATP (ATP diluído até umaconcentração de 3 00 μΜ em tampão de ensaio) e 25 μΐ dasolução de microtúbulo/KSP descrita acima. As placas foramincubadas em temperatura ambiente por 1 hora. Após aincubação, 65 μΐ de Verde Biomol (um corante baseado emverde malaquita que detecta a liberação de fosfatoinorgânico) foram adicionados a cada poço. As placas foramincubadas por mais 5-10 minutos, e depois a absorbância a63 0 nm foi determinada com a utilização de uma leitora deplacas Victor II. A quantidade de absorbância a 630 nmcorrespondia à quantidade de atividade de KSP nas amostras.A IC50 de cada inibidor ou composto de teste foi entãodeterminada com base na diminuição da absorbância a 63 0 nmem cada concentração, por meio de regressão não linearusando o programa de análise de dados XLFit para Excel ouPrism por GraphPad Software Inc.
Os compostos da invenção preferidos possuem umaatividade biológica medida por uma IC50 menor do que cercade 1 mM em protocolos de ensaio descritos no Exemplo 13,com modalidades preferidas possuindo atividade biológica demenos do que cerca de 25 μΜ, com modalidadesparticularmente preferidas possuindo atividade biológica demenos do que cerca de 1.000 nM, e com as modalidades maispreferidas possuindo atividade biológica de menos do que cerca de 100 nM.
Exemplo 14
Inibição da proliferação celular em linhagens de célulastumorais tratadas com inibidores de KSP
As células são plaqueadas em placas de 96 poços emdensidades de cerca de 500 células por poço de uma placa de96 poços, e permite-se que elas cresçam por 24 horas. Ascélulas são depois tratadas com várias concentrações doscompostos por 72 horas. A seguir, 100 μΐ de CellTiter Glosão adicionados. CellTiter Glo é um ensaio baseado emtetrazólio que utiliza o reagente 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il) 5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio(MTS) (Patente U.S. N0 5.185.450) (veja o catálogo deprodutos Promega #G3580, "CellTiter 96 Aqueous One SolutionCell Proliferation Assay"). As células são então incubadasno escuro por 30 minutos. A quantidade de luminescência édeterminada para cada poço com o uso de uma leitora depacas Walloc Trilux7 que se correlaciona com o número decélulas por poço. 0 número de células viáveis nos poços querecebem apenas DMSO (0,5%) serve como uma indicação de 0%de inibição, enquanto os poços sem células servem comoinibição de 100% do crescimento celular. A concentração docomposto que produz uma inibição do crescimento de 50%(GI50) é determinada graficamente a partir de curvassigmóides de dose-resposta de valores de dose log-transformados versus contagens de células (percentual decontrole) em 72 horas de exposição contínua ao composto.
As linhagens celulares usadas são listadas abaixo.
O ensaio de proliferação celular é realizado comodescrito acima.
Linhagens de células de câncer
Colo 2 05 - carcinoma do cólon
RPMI 1640 + FBS 10% + L-glutamina 1% +P/S 1% + NaPyr1% + Hepes
+ 4,5g/l de Glicose + Bicarbonato de Na 1%.
MDA 435 - câncer de mama- alto met
EMEM + 10% FBS + P/S 1% + L-Glutamina 1% + NEAA 1% +NaPyr 1% + vitaminas 1%
HCT-15 e HCT116 - carcinoma do cólon
RPMI 1640 + FBS 10% + L-glutamina 1% + P/S 1%
Linhagens celulares resistentes a fármacos
KB3.1- carcinoma epidérmico do cólon; linhagem celularprogenitora
Iscove's + FBS 10% + L-glutamina 1% + P/S 1%
KBVl- p-glicoproteína associada a linhagem celularresistente a multifármacos
RPMI 1640 + FBS 10% + L-glutamina 1% + P/S 1% +Vinblastina 0,2 ug/ml
KB85 - p-glicoproteína associada a linhagem celularresistente a multifármacos
DMEM + FBS 10% + L-glutamina 1% + P/S 1% + 10 ng/ml deColchicina
Compostos da invenção preferidos possuem uma atividadebiológica medida por uma GI50 de menos do que cerca de 1 mMem protocolos de ensaio descritos, com algumas modalidadespossuindo atividade biológica de menos do que cerca de 25μΜ, com outras modalidades possuindo atividade biológica demenos do que cerca de 1.000 nM, e com ainda outrasmodalidade possuindo uma GI50 de menos do que cerca de 100nM.
Exemplo 15
Protocolo do ensaio clonogênico Softagar
Células de câncer humano são plaqueadas em umadensidade de 3 χ IO5 células por poço em uma placa de 6poços. No dia seguinte, um composto de interesse em certaconcentração é adicionado a cada poço. Após 24 e 48 horasde incubação, as células são coletadas, lavadas e contadas.As etapas seguintes são realizadas com a utilização de umrobô Multimek 96. A seguir, 500 células viáveis por poçosão plaqueadas em uma placa de 96 poços que é revestida comPolyHema para evitar a adesão das células ao fundo do poço.Agarose (estoque de 3%) é derretido, diluído em meioaquecido e adicionado às células até uma concentração finalde 0,5%. Após o ágar macio ter se solidificado, as placassão incubadas a 37°C por 6 dias. É adicionado o coranteazul Alamar às células, e as placas são incubadas por mais6 horas. A alteração da densidade óptica é medida em umaleitora de placas Tecan, e considera-se que estejarelacionada ao número de colônias formadas no ágar macio. Umacélula cancerosa é capaz de crescer no ágar e, desse modo,exibirá um aumento da densidade óptica. Uma leitura dedensidade óptica diminuída significa que as células cancerosasestão sendo inibidas. Contempla-se que os compostos destainvenção exibirão uma diminuição da densidade óptica.

Claims (47)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula I:<formula>formula see original document page 33</formula>em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aminoacil,acilamino, carboxil, éster carboxílico, alquil e alquilsubstituído, desde que alquil substituído não sejasubstituído com aril ou aril substituído;R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil e aril;R3 e R4 são selecionados independentemente do grupoque consiste em . hidrogênio, hidróxi, alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído, desde quesomente 1 de R3 ou R4 seja hidróxi;ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio a elespendente, se unem para formar um heterocíclico ouheterocíclico substituído;R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquilsubstituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,aril, aril substituído, heteroaril e heteroarilsubstituído;ou R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, se unem paraformar um grupo heterociclico ou heterocíclico substituído;ou, guando R1 e R5, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, não formarem umgrupo heterocíclico, então R4 e R5, juntos com os átomos aeles ligados, formarão um grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído;R8 é selecionado do grupo que consiste em L-A1, em queL é selecionado do grupo que consiste em -S(O)q-, em que qé um ou dois, e alquileno C1 a C5 opcionalmente substituídopor hidróxi, halo ou acilamino; eA1 é selecionado do grupo que consiste em aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído; eum de R6 ou R7 é selecionado do grupo que consiste emcicloalquil, heterocíclico, aril e heteroaril, todos essespodendo ser opcionalmente substituídos por -(R9)nw em que R9é como aqui definido e m é um número inteiro de 1 a 4, eo outro de R6 ou R7 é selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, halo e alquil;R9 é selecionado do grupo que consiste em ciano,alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído,alquinil, alquinil substituído, -CF3, alcóxi, alcóxisubstituído, halo e hidróxi;e, quando m for um número inteiro de 2 a 4, então cadaR9 poderá ser o mesmo ou diferente;ou sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto possui a formulaII.<formula>formula see original document page 142</formula>em que:η é 1, 2 ou 3;ρ é 0, 1, 2, 3 ou 4;R3 e R4 são selecionados independentemente do grupoque consiste em hidrogênio, hidróxi, alquil, alquilsubstituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril,aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico e heterocíclico substituído, desde quesomente 1 de R3 ou R4 seja hidróxi;ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio a elespendente, se unem para formar um heterocíclico ouheterocíclico substituído;R10 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquil opcionalmente substituído por um substituinteselecionado do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi,alcóxi substituído, amino, amino substituído, acilamino,halo, heterociclo contendo nitrogênio, heterociclosubstituído contendo nitrogênio, heteroaril contendonitrogênio, e heteroaril substituído contendo nitrogênio;R11 é selecionado do grupo que consiste em ciano,alquil, alquenil, alquinil, -CF3, alcóxi, halo e hidróxi;desde que, quando ρ for 2-4, então cada R11 possa ser omesmo ou diferente;R12 é alquil;R13 é hidrogênio ou alquil,R14 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,halo e alquil;ou R10 e R127 juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, se unem paraformar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;ou, quando R10 e R12, juntos com os átomos de carbono enitrogênio ligados respectivamente a eles, não formarem umgrupo heterocíclico, então R4 e R10, juntos com os átomos aeles ligados, formarão um grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído;A2 é selecionado do grupo que consiste em aril, arilsubstituído, heteroaril, heteroaril substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquil ecicloalquil substituído;ou sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamenteaceitáveis destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é alquil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoque consiste em isopropil, t-butil e propil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e/ou R4 é selecionado dogrupo que consiste em alquil, alquil substituído ecicloalquil.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que o alquil, alquil substituídoou cicloalquil é selecionado do grupo que consiste emmetil, metoxietil, furan-2-ilmetil, 2- hidroxietil,ciclopropil e isopropil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e/ou R4 é aril ou arilsubstituído.
9. Compostode, acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que o aril ou aril substituído éselecionado do grupo que consiste em 4-cianofenil, 3,4-difluorfenil, 2,3,5-trifluorfenil, 3,5-dinitrofenil efenil.
10. Compostode, acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e/ou R4 é heteroaril ouheteroaril substituído.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o heteroaril ou heteroarilsubstituído é selecionado do grupo que consiste em tiofen--2-il, 3, 5-dimetilisoxazol-4-il, e 2,6-dicloropiridin-4-il.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e/ou R4 é um grupoheterocíclico ou heterocíclico substituído.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico ouheterocíclico substituído é tetrahidropiran-4-il ou 4-(etoxicarbonil) piperidin-4-il.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R4 ou ambos de R3e R4 são hidrogênio.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um de R3 ou R4 é hidróxi.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são ciclizados com oátomo de nitrogênio a ele ligado, para formar umheterocíclico ou heterocíclico substituído.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o heterocíclico,heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroarilsubstituído é selecionado do grupo que consiste em 1,1-dioxotiamorfolin-N-il, 1-oxotiamorfolin-l-il, 2-(aminometileno)pirrolidin-N-il, 2(metoxicarbonil)pirrolidin-N-il, 2,6-dimetilmorfolin-N-il, 3-hidroxipiperidin-N-il, 3hidroxipirrolidin-N-il, 4-(butilsulfonil)piperazin-N-il, 4-(ciclopropilsulfonil)piperazin-N-il, 4 -(dimetilamino)piperidin-N-il, 4-(etoxicarbonil)piperazin-N-il, 4(etilsulfonil)piperazin-N-il, 4 -(isopropilsulfonil)piperazin-N-il, 4(metilcarbonil)piperazin-N-il, 4-(metilsulfonil)piperidin-N-il, 4-(metilsulfonil)piperazin-N-il, 4-(morfolin-N-il)piperidin-N-il, 4-(piperidin-N-il)piperidin-N-il, 4-(propilsulfonil)piperazin-N-il, 4-ciclohexilpiperazin-N-il, 4-hidroxipiperidin-N-il, 4-isopropilpiperazin-4-il, 4-metilpiperidin-N-il, isoxazolidin-2-il, morfolin-N-il,piperazin-N-il, piperidin-N-il, 2-(hidrazinocarbonil)pirrolidin-N-il e pirrolidin-N-il.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupoque consiste em -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2,CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH) pirrolidin-3-il] , -CH2-[4-(OH)pirrolidin-3-il] , -CH2-C(F) (espiropirrolidin-3-il) ,(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2f(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, - (CH2)2CH (CH2F) NHC (O) - [ (2-CH3NHC(O)Jbenzeno], e - (CH2) 2CH (CH2F)-1, 3-dioxo-l, 3-diidroisoindol.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 e R5 e os átomos a elesligados se unem para formar um grupo heterocíclico ou umgrupo heterocíclico substituído.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclicosubstituído é 2-oxo-tetrahidropirimidinil.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que um de R6 ou R7 é aril ouaril substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o aril ou aril substituído éselecionado do grupo que consiste em fenil, 3-clorofenil,-3 -fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,5-difluorfenil e 2,3,5-trifluorfenil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o outro de R6 ou R7 éhidrogênio.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que L é alquileno e A1 é aril ouaril substituído.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que L é metileno e A1 éselecionado do grupo que consiste em fenil, 3-fluorfenil e-3-hidroxifenil.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é t-butil, R2 e R3 sãohidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R6 é fenil ou fenilsubstituído, R7 é hidrogênio.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é t-butil, R2 e R3 sãohidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R6 é fenilsubstituído por 1 a 2 substituintes halo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que halo é cloro ou flúor.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é t-butil, R2 e R3 sãohidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R5 é alquilsubstituído.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que alquil substituído éselecionado do grupo que consiste em -(CH2)3NH2,CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2,(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 e -(CH2)2CH(CH2OH)NH2.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é t-butil, R2 éhidrogênio, R3 é hidrogênio, L é metileno, A1 é fenil, R6 éfenil ou fenil substituído, R7 é hidrogênio, e R4 é alquil.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é t-butil e R6 é fenilsubstituído por flúor.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que R6 é 3-f luorfenil oudifluorfenil.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é isopropil e R6 é fenilsubstituído por cloro.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que R6 é 3-clorofenil.
36. Composto caracterizado por ser selecionado dogrupo que consiste em:N-(3-aminopropil)-N-{(IR)-1-[l-benzil-4-(3-clorofenil)-IH-imidazol-2 -il]-2-metilpropil}morfolino-4-carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-{(IR)-1-[l-benzil-4-(3-clorofenil)-IH-imidazol-2 -il]-2-metilpropil}piperidina-1-carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)- 2,2-dimetilpropil]-piperidina-l-carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1,N1-dimetiluréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(2-metoxietil)uréia;metil(2S)-1-({(3-aminopropil)[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-IH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)pirrolidina-2-carboxilato;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-hidroxiuréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]pirrolidina-1-carboxamida;(2R)-2-(aminometil)-N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-IH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]pirrolidina-1-carboxamida;(3S)-N-(3-aminopropil)-N- [ (IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;(3R)-N-(3-aminopropil)-N- [ (IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-metiluréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]piperazina-1-carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-1,4'-bipiperidina-11 -carboxamida;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-tien-2-ilurêia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-tien-3-iluréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(2,6-dicloropiridin-4-il)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(2-furilmetil)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(4-cianofenil)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(3,4-difluorfenil)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(3,5-dinitrofenil)uréia;N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-fenilurêia;(3R)-N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] - 3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;N-[(2S)-3 -amino-2 -fluorprop i1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]piperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorprop i1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]piperazina-1-carboxamida;(3R)-N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lHimidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipiperidina-l-carboxamida;(3S)-N-(3-aminopropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lHimidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N',N1 -dimetiluréia;N-[(2S)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-feniluréia;N-[(2R)-3-amino-2-fluorprop i1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-Ν',Ν1-dimetiluréia;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-feniluréia;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(2-metoxietil)uréia;4-acetil-N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR) -1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]piperazina-1-carboxamida;(4R)-N-[(2R)- 3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-hidroxiisoxazolidina-2-carboxamida;(3R)-N-(3 -amino-2 -fluorpropi1)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(2-metoxietil)uréia;(3R)-N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;(3S)-N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorprop i1]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-IH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;(3S)-N-[(2R)- 3-amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-IH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;etil 4 -({ [(2S)-3 -amino-2 -fluorpropi1] [(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)piperazina-l-carboxilato;etil 4 -({ [(2R)-3-amino-2-fluorpropil] [(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)piperazina-l-carboxilato;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(etilsulfonil)piperaz ina-1-carboxamida;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida;N-(3-amino-2-fluorprop i1)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil--lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-1,4'-bipiperidina-11 -carboxamida;N-[(2R)-3 -amino-2-fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-1,4'-bipiperidina-11-carboxamida;N-(3 -amino-2 -fluorpropi1)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil--lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-metilpiperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-metilpiperaz ina-1-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N- [ (IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(2-hidroxietil)-N1-metiluréia;N[(2R)-3 -amino-2-fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(2-hidroxietil)-N1-metiluréia;-1-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]tetrahidropirimidin-2(IH)-ona;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(2-hidroxietil)-N'-metiluréia;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-(3,4-difluorfenil)uréia;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N- [ (IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-tien-3-iluréia;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-tien-3-iluréia;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-morfolin-4-ilpiperidina-1-carboxamida;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-morfolin-4-ilpiperidina-1-carboxamida;N-(3-amino-2-fluorpropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenillH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]morfolino-4-carboxamida;N-(3-amino-2-fluorpropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenillH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(metilsulfonil)piperaz ina-1-carboxamida;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-(3-amino-2-fluorpropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-ciclohexilpiperazina-1-carboxamida;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(4-cianofenil)uréia;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1 -(4-cianofenil)uréia;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(propilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(propilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2S)-3 -amino-2-fluorpropi1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-A-(isopropilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-{(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-A-(isopropilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-A-(ciclopropilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-A-(ciclopropilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2S)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -A-(butilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(2R)-3 -amino-2 -fluorprop i1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(butilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-1,4'-bipiperidina-11-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(4-cianofenil)uréia;N-[(3 S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N'-(3 , 4-difluorfenil)uréia;N-{(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3S)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-1,4'bipiperidina-11-carboxamida;N-{(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{[(3R)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-1,4'bipiperidina-11-carboxamida;N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il]metil}-1,4'-bipiperidina-11-carboxamida;N-(3-amino-2-fluorpropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-tetrahidro-2H-piran-4-iluréia;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N1-tetrahidro--2H-piran-4-iluréia;N-(3-amino-2-fluorpropil)-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil--lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(dimetilamino)piperidina-1-carboxamida;N-[(2R)-3-amino-2-fluorpropil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(dimetilamino)piperidina-1-carboxamida;N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il]metil}--1,4'-bipiperidina-1'-carboxamida;N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N- { [ (3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil} --1,4'-bipiperidina-11-carboxamida;N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il) -2,2-dimetilpropil]-N- [ (3-fluorpirrolidin-3-il)metil] -A-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(IR)-1-(1-benz il-4 -feni1-IH-imidazol-2 -i1)-2,2-dimetilpropil]-N-{[(3S)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(IR)-1-(1-benzil-4-fenil-IH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-N-{ [ (3R)-3-fluorpirrolidin-3-il]metil}-4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(3R)-3 -amino-4 -hidroxibut i1]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil]-N-[(IR)-1-(l-benzil-4-fenil-lH-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]-4-(metilsulfonil)piperazina-1-carboxamida;1-((R)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[1-benzil-4-(3-flúor-fenil)-IH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3 , 3-dimetil-uréia;1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[1-benzil-4-(3-flúor-fenil)-IH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3 , 3-dimetil-uréia;((R)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido 1, l-dioxo-l-tiomorfolino-4-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido morfolino-4-carboxílico;((S) -3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-I-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido 4-metanossulfonil-piperidina-1-carboxílico;1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-metil-uréia;1-((R)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-metil-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido 1,l-dioxo-l-tiomorfolino-4-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida deácido 4-metanossulfonil-piperidina-l-carboxilico;1-((R)-3-amino-4-flúor-butil)-l-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -uréia;1-(3-amino-3-metil-butil)-l-{(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-metil-uréia;1-(3-amino-3-metil-butil)-l-{(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3, 3-dimetil-uréia;1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil }-uréia;((S) -3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico;-1-(3-amino-3-metil-butil)-l-{(R)-1-[l-benzil-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-uréia((S) -3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -amida de ácido morfolino-4-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -amida de ácido morfolino-4-carboxílico;-1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-l-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil} -3,3 -dimetil-uréia;-1-((R)-3-amino-4-flúor-butil)-l-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil} -3,3-dimetil-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -amida de ácido pirrolidina-l-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -amida de ácido pirrolidina-1-carboxílico;((S)-3-amino-2-flúor-propil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil } -amida de ácido morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-2-flúor-propil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido pirrolidina-l-carboxílico;-1-((S)-3-amino-4-metóxi-butil)-1-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2, 2-dimetil-propil} -3-metil-uréia;((S) -3-amino-4-metóxi-butil)-{ (R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido pirrolidina-l-carboxílico;((S)-3-amino-4-metóxi-butil)-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido morfolino-4-carboxilico;((S)-3-amino-2-flúor-propil){(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-flúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido 1,l-dioxo-l-tiomorfolino-4-carboxilico;1-((S)-3-amino-2-flúor-propil)-1-{(R)-1-[1-(3-flúor-benzil)-4-(3-fluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-uréia;1-(3-amino-propil)-1-{(R)-1-[1-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-metil-uréia;1-(3-amino-propil)-1-{(R)-1-[1-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil) -lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3,3-dimetil-uréia;1-(3-amino-propil)-1-{(R)-1-[1-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-uréia;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácidopirrolidina-1-carboxilico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácidoisoxazolidina-2-carboxilico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido4-metanossulfonil-piperazina-1-carboxilico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido-4-metanossulfonil-piperidina-1-carboxílico;(3-amino-propil)-{(R)-1- [l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácidomorfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-metóxi-butil)-{(R)-1-[lbenzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxílico;-1-((S) -3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2 , 5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3-metil-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxílico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil} -amida de ácido.1,1-dioxo-l-tiomorfolino-4 -carboxílico;((S) -3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido pirrolidina-l-carboxílico;-1-((S) -3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-I-[l-benzil-4-(2 , 5-diflúor-fenil)lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3 , 3-dimetil-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido 4-metanossulfonil-piperazina-l-carboxílico;-1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)1 H-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3-(3,5-di-metil-isoxazol-4-il)-uréia;((S)-3-amino-2-flúor-propil){(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido 1,l-dioxo-l-tiomorfolino-4-carboxilico;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-iraidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido isoxazolidina-2-carboxilico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácidotiomorfolino-4-carboxilico;((S)-3-amino-2-flúor-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido isoxazolidina-2-carboxílico;((S)-3-amino-2-flúor-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido pirrolidina-l-carboxílico;((S)-3-amino-2-flúor-propil)-{(R)-I-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxilico;((S) -3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido 1,l-dioxo-l-tiomorfolino-4-carboxílico;(3-amino-propil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil )- IH- imidazol-2 - il] -2 , 2 -dimetil-propil } -amida de ácido-1-oxo-1-tiomorfolino-4-carboxilico;((S)-3-amino-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil) -lH-imidazol-2-il] -2 , 2-dimetil-propil} -amida de ácidomorfolino-4-carboxilico;((S) -3-amino-2-fluorpropi1)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido 4-metanossulfonil-piperazina-l-carboxílico;((R) -3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,3,5-trifluor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxílico;((R)-3-amino-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácidomorfolino-4-carboxílico;((S) -3-amino-4-fluorobutil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido (2R,6S)-2,6-dimetil-morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[ l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido 4-isopropil-piperazina-l-carboxílico;-1-((S) -3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-isopropi1-uréia;-1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1- [l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3-ciclopropilmetil-uréia;-1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-(tetrahidro-piran-4-il)-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(S)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido morfolino-4-carboxílico;Ester etílico de ácido 4-(3-((S)-3-amino-4-flúor-butil) -3-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-difluorfenil)-lH-imidazol--2-il] -2, 2-dimetil-propil}-ureido)-piperidina-l-carboxílico;((R) -3-amino-4-fluorobuti1)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido (2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido (S)-3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxílico;((S)-3-amino-4-flúor-butil){(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido (R)-3-hidróxi-pirrolidina-l-carboxílico;-1-((S)-3-amino-4-flúor-butil)-l-{(R)-1-[l-benzil-4-(2 , 5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3-ciclopropil-uréia;((S)-3-amino-4-fluorobutil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido (S)-2-hidrazinocarbonil-pirrolidina-l-carboxílicoEster metílico de ácido (S)-1-((3-amino-4-flúorbutil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)lH-imidazol-2il]-2,2-dimetil-propil}-carbamoil)-pirrolidina-2-carboxílico;-1-((R)-3-amino-4-flúor-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2, 5-diflúor-fenil)lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3metil-uréia;-1-((S)-3-amino-4-metóxi-butil)-1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2 , 5-difluorofenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}--3-metil-uréia;((S)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[1-(3-hidroxi-benzil)-4- (2,3,5-trifIuor-fenil)-lH-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida de ácido morfolino-4-carboxílico;((S)-3-amino-4-fluorobutil)-{(R)-1-[1-(3-hidróxi-benzil)-4-(2,3,5-trifIuor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amida de ácido (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino-4-carboxílico;((R)-3-amino-4-flúor-butil)-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-amidade ácido pirrolidina-l-carboxilico;N-[(3S)- 3-amino-4-fluorobutil]-N-{(IR)-1-[l-benzil-4-(2,5-difluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-N1 -hidroxiuréia;N-[(3R)-3-amino-4-fluorobutil]-N-{(IR)-1-[l-benzil-4-(2 , 5-difluorfenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetilpropil}-N' -hidroxiuréia;-1- { (R) -1-[1-Benzil-4-(2,5-difIuor-fenil)-lH-imidazol--2-il] -2,2-dimetilpropil}-1- [ (S)-3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-4-flúor-butil]-3-metil-uréia; eiN-[(S)-3-(1-{(R)-1-[l-benzil-4-(2,5-diflúor-fenil)-lH-imidazol-2-il]-2,2-dimetil-propil}-3-metil-ureido)-1-fluormetil-propil]-N1-metil-ftalamida.
37. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos umagente adicional para o tratamento de câncer.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que o agente adicional para otratamento de câncer é selecionado do grupo que consiste emirinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab,-5-fluoruracil, leucovorin, carboplatina, cisplatina,docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida,alcalóides de vinca, antraciclinas, rituximab etrastuzumab.
40. Método de tratamento caracterizado por serutilizado em um distúrbio mediado, pelo menos em parte, porKSP em um paciente mamífero que compreende a administraçãoa um paciente mamífero que necessita de tal tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição dareivindicação 37.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que o distúrbio é uma doençacelular proliferativa.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que a doença celularproliferativa é câncer.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dogrupo que consiste em câncer do pulmão e dos brônquios; dapróstata; da mama; do pâncreas; do cólon e reto; datireóide; do estômago; do fígado e dueto biliar intra-hepático; do rim e da pelve renal; da bexiga urinaria; docorpo uterino; do cérvix uterino; do ovário; mielomamúltiplo; câncer do esôfago; leucemia mielógena aguda;leucemia mielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemiamielõide; câncer do cérebro; da cavidade oral e da faringe;da laringe; do intestino delgado; Iinfoma não Hodgkin;melanoma; e adenoma viloso do cólon.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado por ainda compreender a administração aopaciente mamífero de um agente adicional para o tratamentode câncer.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o agente adicional para otratamento de câncer é selecionado do grupo que consiste emirinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab,-5-fluoruracil, leucovorin, carboplatina, cisplatina,docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida,alcalóides de vinca, antraciclinas, rituximab etrastuzumab.
46. Método caracterizado por ser utilizado na inibiçãode cinesina KSP em um paciente mamífero, em que o referidométodo compreende a administração ao paciente de umaquantidade eficaz para a inibição de KSP de um composto dareivindicação 1.
47. Uso da composição da reivindicação 36caracterizada por ser na fabricação de um medicamento parao tratamento de câncer.
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