BRPI0614623A2 - derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3,2,1] octano, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE 5-PIRIDINIL-1- AZABICICLO[3,2,1] OCTANO, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), na qual R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoliIa, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazoliIa, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos (C~1~-C~6~)alquiía, (C~1~-C~6~)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (C~1~-C~6~)alquilamino ou di(C~1~-C~6~) alquilamino; a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é simples ou dupla; no estado de base ou de saí de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 5-PIRIDINIL-1- AZABICICLO[3,2,1] OCTANO5 O RESPECTIVO PRE-PARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 5-piridinil-1- azabi-ciclo[3,2,1] octano, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em tera-pêutica.
São conhecidos compostos derivados de 5-piridinil-1- azabici-clo[3,2,1] octano descritos no documento WO 03/057697, afins in vitro paraos receptores nicotínicos do tipo α4β2 e a7.
Existe sempre uma necessidade de descobrir e desenvolverprodutos afins para os receptores nicotínicos e seletivos face aos receptoresnicotínicos que contêm a subunidade a7.
A invenção responde a este objetivo ao propor compostos no-vos, que apresentam uma boa afinidade pelos receptores nicoténicos e umaboa seletividade frente aos receptores nicoténicos contendo a subunidade α 7.
A presente invenção tem por objeto os compostos que corres-pondem à fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazoli-la, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários gru-pos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos (Ci-Ce)alquila,(Ci-C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (C1.Ce)alquil amino ou di(C-|.C6) alquilamino;
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do ciclo aza-biciclo é simples ou dupla.Por outro lado, o átomo de carbono em posição 5 do ciclo azabi-ciclo[3.2.1] octano é assimétrico, de modo que os compostos da invençãopodem existir sob a forma de dois enantiômeros ou de mistura destes. Essesenantiômero, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas ra-cêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir no estado debases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte dainvenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen-te aceitáveis, mas oç sais de outros ácidos úteis, por exemplo para a purifi-cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), fazem também parteda invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a formade hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com-binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esseshidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entendem-se por:
- um átomo de halogênio: um átomo de flúor, de cloro, de bromoou de iodo;
- um grupo alquila: um grupo alifático, saturado, linear ou ramifi-cado. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, etc;
- um grupo alcóxi: um radical -O-alquila, cujo grupo alquila é talcomo anteriormente definido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umprimeiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos, para osquais:
R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazoli-la, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários gru-pos (C1-C6)alquiia, mais particularmente metila ; e
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou dupla.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umsegundo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazoli-la, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários gru-pos (C1-C6)alquila, mais particularmente metila, isobutila ou n-propila; e
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou duplo.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umterceiro subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para osquais:
R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tetrazolila, esse grupo podendoeventualmente ser substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre osátomos de halogênios, os grupos (Ci-C6-)alquila, (Ci-C6)alcóxi, trifluorometó-xi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (Ci-C6)alquilamino ou di (Ci-C6)alquilamino; e
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou duplo.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umquarto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tetrazolila, esse grupo podendoeventualmente ser substituído por um ou vários grupos (C1-C6)alquila, maisparticularmente metila; e
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou dupla.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umquinto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-Ia, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tetrazolila, esse grupo podendoeventualmente ser substituído por um ou vários grupos (Ci-C6)alquila, maisparticularmente metila, isobutila ou n-propila; e
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do ciclo aza-biciclo é simples ou dupla.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umsexto subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
R representa um grupo pirazolila, eventualmente substituído porum ou vários grupos(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometi-Ia, nitro, ciano, hidróxi, amino, (Ci.C6)alquilamino ou di (Ci-C6)alquilamino;
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou dupla.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umsétimo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:
R representa um grupo pirazolila eventualmente substituído porum ou vários grupos (Ci-C6)alquila, mais particularmente metila, isobutila oun-propila; a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabici-clooctano é simples ou dupla.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, umoitavo subgrupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais:R representa um grupo pirazolila eventualmente substituído porum ou vários grupos (C-i.C6)alquila, mais particularmente metila, isobutila oun-propila;
a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, po-dem-se citar os compostos de fórmula:
-5-[2-(1- metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;
-5-[2-(1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;
-5-[2-(1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;-5-[2-(1 - metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;
eno;
eno;
-octano;
octano;
-5-[2-(-1H-imidazol -1-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-
-5-[2-(-1H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-
-5-[2-(-1 H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-octano;-5-[2-(-1H-imidazol -1-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(-1 H-imidazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-octano;-5-[2-(3,5- dimetil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]
-5-[2-(1 H-1,2,4- triazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -
-5-[2-(5- metil -1,2,4-oxadiazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-5-[2-(1,3- oxazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(tiazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(pirazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(2- metil - tiazol -5-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -
octano;
octano;
octano,
-5-[2-(tetrazol -5-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1- isobutil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -
-5-[2-(1- n-propil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -
no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato; no estado de enantiômeros.
No que se segue, entende-se por grupo protetor um grupo quepermite, por um lado, proteger uma função reagente, tal como um hidróxi ouuma amina durante uma síntese e, por outro, regenerar a função reagenteintacta em fim de síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como mé-todos de proteção e de desproteção são dados em Protective Groups in Or-ganic Synthesis, Green et a!., 2°d Edition (John Wiiey & Sons, lnc, NewYork), 1991.
Entende-se por grupo de partida, no que se segue, um grupoque pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligaçãoheterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim sersubstituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi-tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê-nios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um metanossulfonato, benzenos-sulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos departida, assim como referências para seu preparo são dados em Advancesin Organic Chemistry, J. March, Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um pro-cesso ilustrado, de acordo com o seguinte esquema 1:
faz-se uma reação de adição sobre o ânion de lítio de um com-posto heterocíclico de fórmula geral (III), na qual Z representa um átomo debromo e W representa um átomo de halogênio, em presença de 3-oxo -1-azabiciclo [2.2.2] octano, de fórmula (II). O ânion de lítio do composto hete-rocíclico de fórmula geral (III) é obtido por troca halogênio - metal com umderivado alquiltio.
Obtém-se o composto de fórmula (IV) que, quando é tratado emmeio ácido a quente, leva ao composto de fórmula (V).
A hidrogenação catalítica da dupla ligação leva ao composto defórmula (VI).
Os compostos de fórmula geral (I), na qual a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é dupla e R repre-senta um grupo pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazo-lila, isotiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila eventualmente substituído, são obti-dos a partir do composto de fórmula (V), na qual Z representa um átomo debromo.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 8</formula>
Os compostos de fórmula geral (I), na qual a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é simples e R re-presenta um grupo pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila,tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila ou tetrazolila eventualmente substituído, sãoobtidos a partir do composto de fórmula (VI) na qual Z representa um átomode bromo.
O substituinte R pode assim ser introduzido sobre o compostode fórmula (V) ou (VI), na qual Z representa um átomo de bromo, segundosquaisquer métodos conhecidos do técnico, tais como, por exemplo:
- com um ácido borônico de fórmula R-B(OH)2, na qual R é talcomo definido na fórmula geral (I), em presença de um catalisador ao palá-dio, por exemplo o teraquis trifenil fosfina paládio;
- com um composto de fórmula R-H, na qual R é tal como defini-do na fórmula geral (I), em presença de uma base forte, por exemplo o hidre-to de sódio, em um solvente, por exemplo a dimetilformamida;
- com um derivado estanhoso de fórmula R-Sn[(CH2)3 CH2)]3 naqual R é tal como definido na fórmula geral (I)1 em presença de um catalisa-dor ao paládio, por exemplo o bis(trifenilfosfino) dicloropaládio;
- com um composto de fórmula R-H1 na qual R é tal como defini-do na fórmula geral (I), em presença de n-butillítio, de cloreto de zinco e deum catalisador ao paládio, por exemplo o tetraquis trifenilfosfina paládio.
Os compostos de fórmula geral (I), na qual a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é simples e R re-presenta um grupamento tiazolila, oxadiazolila ou tetrazolila eventualmentesubstituído podem também ser preparados a partir do composto de fórmula (VII).
<formula>formula see original document page 9</formula>
Por exemplo:
- quanto R representa um grupamento triazolila, o composto defórmula (I) pode ser obtido a partir do composto de fórmula (VII) em presen-ça de uma base forte, tal como uma solução de metilato de sódio, e de hi-drazida fórmica em um solvente, tal como o metanol;
- quando R representa um grupamento oxadiazolila, o compostode fórmula (I) pode ser obtido em duas etapas a partir do composto de fór-mula (VII), transformado inicialmente em N-hidróxi- carboxamidimina de fór-mula (VIII)
<formula>formula see original document page 9</formula>
por exemplo em presença de cloridrato de hidroxilamina emmeio básico, o composto de fórmula (VIII) assim obtido reagindo em seguidacom o anidrido acético em um solvente, tal como a piridina para dar o com-posto de fórmula (I) esperado;
- quando R representa um grupamentos tetrazolila, o compostode fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto de fórmula (VII) em pre-sença de nitreto de sódio e de cloreto de amônio em um solvente, tal comodimetilformamida.
O composto de fórmula (VII) é preparado a partir do compostode fórmula (VI), na qual Z representa um átomo de bromo, em presença, porexemplo, de cianeto de potássio e de teraquis (trifenilfosfino) -paládio em umsolvente, tal como dimetilformamida.
O preparo do composto de fórmula (V), na qual R representa umátomo de bromo é descrito em WO 03057697.
O 3-oxo-1- azabiciclo [2.2.2] octano de fórmula (II) está disponí-vel no comércio.
Os compostos de fórmula geral (III) estão disponíveis no comér-cio ou são acessíveis por métodos descritos na literatura.
No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quandoseu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou des-critos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aídescritos ou que são conhecidos do técnico.
A invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, temtambém por objetivo os compostos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII).Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostosde fórmula geral (I).
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape-nas ilustram a presente invenção . Os números dos compostos dados entreparênteses nos títulos remetem àqueles dados na primeira coluna da tabelaa seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de al-guns compostos, de acordo com a invenção.
EXEMPLO 1 (composto N0 1)
(-)-bromidrato (2:1) de 5-[2-(1-metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]-octano
1.1 bromidrato (1:1) de 5-(2)-bromopiridin -3-il) -1- azabiciclo[3.2.1] octano
Em um frasco de hidrogenação, são introduzidos 1,95 g (7,354mmols) de 5-(2- bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] oct-3-eno (WO03057697) em 40 ml de metanol, depois 195 mg de oxido de platina são co-locados em suspensão. O meio é agitado à temperatura ambiente sob umapressão de hidrogênio de 179,3 Kpa (26 psi) durante 45 minutos. Filtra-se omeio reacional sobre terra de diatomadas e elimina-se o solvente por evapo-ração sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografiasobre coluna de sílica-gel, purificando-se por uma mistura de clorofórmio,metanol e amoníaco nas proporções 95/5/0,5. São obtidos 1,4 g de 5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano sob a forma de óleo de cera.
O sal de bromidrato (1:1) do 5-(2-bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo[3.2.1] octano é em seguida obtido por adição de 1 equivalente de uma solu-ção 5,7 N de ácido bromídrico no ácido acético. São obtidos 1,82 g de pro-duto esperado.
1.2 (+) e (-) bromidratos (1:1) de 5-(2-bromopiridin -5-il) -1- aza-biciclo [3.2.1] octano
a mistura racêmica de bromidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-3-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano, obtido na etapa 1.1 é desdobrado por cromato-grafia líquida sobre suporte quiral, de forma a se obterem os enantiômerosdextrógiro e levógiro, respectivamente, o (+)-bromidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano e o (-) bromidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano.
(+)- bromidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo[3.2.1] octano: [aD20] = + 24,4 0 (c = 1, CH3 OH)
(-)- bromidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo[3.2.1 ] octano: [aD20] = - 23,1 0 (c = 1, CH3 OH)
1.3 (-) bromidrato (2:1) de 5-[2-(1 -metil -1H-pirazol -4-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo- [3.2.1]- octano
Em um balão de gargalo triplo de 10 ml, são introduzidos suces-sivamente 0,162 g (0,78 mmol) de ácido 1-metil-4- pirazolil borônico, 0,160 g(0,6 mmol) de (-) -5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo [3.2.1] octano, (obtidopor reação do (-)-bromidrato (1.1) de 5- (2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, preparado na etapa 1.2, com uma solução aquosasaturada de carbonato de sódio), em solução em 3 ml de tolueno e 0,3 ml deetanol. São acrescentados em seguida 0,035 g (0,03 mmol) de teraquis (tri-fenilfosfino) paládio e 0,6 ml de uma solução aquosa 2M de carbonato desódio e aquece-se a mistura a 105 0C, durante 18 horas. Resfria-se-o à tem-peratura ambiente, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e retoma-seo resíduo em 10 ml de clorofórmio e filtra-se sobre terra de diatomadas. Con-centra-se o solvente sob pressão reduzida purifica-se o resíduo por croma-tografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se por uma mistura de cloro-fórmio, metanol e amoníaco nas proporções 95/5/0,5. São obtidos 0,15 g de(-) -5-[2-(1-metil -1H-pirazol -4-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo- [3.2.1]- octano quesão dissolvidos em 2 ml de álcool isopropílico para acrescentar 0,196 ml deuma solução de ácido bromídrico 5,7N no ácido acético. Coletam-se os cris-tais obtidos por filtragem e são secos sob vácuo.
São obtidos 0,163 g de produto.
Ponto de fusão: 259-261 0C.
[RMN 1H (DMSO) 5(ppm): 8.50 (1H,s);8.45(1H,s);8.15(1 H,s);8.10(1 H,d);7.95(1 H,d);4.00(3H,s);3.85-3.10(6H,m);2.50-1.80(6H,m)[αο20]-24,49 (C=I1CH3OH)]
O composto N0 2 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 1.
Os compostos 3 e 4 foram preparados segundo o método descri-to no exemplo 1, a partir de 5-(2- bromopiridin -5-il)-1- azabiciclo [3.2.1]- oc-3-eno (W003057697).
Os compostos N0 12, 13 e 15 foram preparados segundo o mé-todo descrito no exemplo 1, a partir de (+)-5-(2- bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo- [3.2.1]- octano, obtido segundo a etapa 1.2.
EXEMPLO 2 (composto N0 24)
(+)-(S,S)- Dibenzoil tartarato (1:1) de 5-[2-(1-metil -1H-pirazol -4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo [3.2.1]-octano
2.1 (+/-)-5-[2-(1-metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1 ]- octano (composto N0 28)
Em um balão de gargalo triplo de 250 ml, são introduzidos su-cessivamente 7,08 g (34,06 mmols) de ácido 1-metil-4- pirazolil borônico, 7,0g (26,20 mmols) de (+) -5-(2-bromopiridin-5-il)- azabiciclo [3.2.1] octano, ob-tido de acordo com a etapa 1.1 do exemplo 1, em solução em 140 ml de to-lueno e 14 ml de etanol. Acrescentam-se em seguida 1,82 g (1,57 mmol) deteraquis(trifenilfosfino) paládio e 26,20 ml (52,40 mmols) de uma soluçãoaquosa 2M de carbonato de sódio e aquece-se a mistura a 90°C durante 12horas. O meio reacional é resfriado à temperatura ambiente, derramado em50 ml de água, extrai-se duas vezes por clorofórmio e as fases orgânicasreunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob vácuo.O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purifi-cando-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco nas propor-ções 95/5/0,5. São obtidos 5,30 g de produto esperado sob a forma de umpó amarelo palha.
Ponto de fusão: 138-140 0C.
RMN 1H (DMSO)ô (ppm):8.37 (1H,d); 8.19(1 H,s);7.90(1H,s);7.58(1H, dd); 7.50 (1H, dd)3.87 (3H,s);3.09-2.60(6H,m);2.21-1.31(6H,m).
2.2 (+HS1S)- Dibenzoil tartarato (1:1) de 5-[2-(1 -metil -1 H-pirazol-4-il)píridin-5-il]-1-azabiciclo [3.2.1]-octano
Em um balão de 250 ml, são dissolvidos 9,70 g (36,15 mmols)de (+/-) 5-[2-(1 -metil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- octano,obtido na etapa 2.1, em 100 ml de etanol, são adicionados 13,08 g (36,51mmols) de ácido (S,S)-dibenzoil tartárico, o meio reacional é agitado à tem-peratura ambiente durante 5 minutos e concentrado sob pressão reduzida.
O sólido resultante é dissolvido em 50 ml de etanol, depois a-quecido ao refluxo até dissolução total. O meio é lentamente levado à tem-peratura ambiente. Os cristais obtidos são filtrados, depois secos sob vácuopara levar a 7,10 g do composto desejado com uma pureza óptica de 95,4%. Estes são recristalizados nas condições descritas acima, em 25 ml deetanol para levar a 5,54 g de (+)-(S,S)- Dibenzoil tartarato (1:1) de 5-[2-(1-metil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- octano sob a forma decristais brancos com uma pureza óptica de 98,8 %.Ponto de fusão: 156-158 0C.[ocd20]=+78,5- (c=0,558, CH3OH)
RMN tf (DMSO)ô (ppm): 8.39 (s,1H);8.22 (s,1H); 7.92(s,1H);7.90-7.78(m,4H);7.65-7.35(m,8H);5.60(s,2H);3.86(s,3H);3.62-2.96(m,8H);2.54-1.65(m,6H).
EXEMPLO 3 (COMPOSTO N0 5)
Bromidrato (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol -1-il) pirimidin-5-il]-1- aza-biciclo [3.2.1] oct-3-eno
Em um balão de gargalo triplo de 10 ml, são introduzidos 0,64 g(9,42 mmols) de imidazol em solução em 3 ml de dimetilformamida. São a-crescentados em seguida 0,415 g (10,4 mmols) de hidreto de sódio em dis-persão a 60 % no óleo e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura é então adicionada a uam solução de 5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] oct-3-eno (WO 03057697) (0,5 g, 1,89 mmol) na dimetil-formamida e o meio reacional é aquecido a 85 0C durante 15 horas, depois a110 0C durante 24 horas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo é retomado em 10 ml de clorofórmio e 10 ml de uma solução aquosasaturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extraída de novo por 10 mlde clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são lavadas por uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradase concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica-gel, purificando por uma mistura de clorofórmio,metanol e amoníaco nas proporções 95/5/0,5. São obtidos 0,235 g de 5-[2-(-1H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- oct-3-eno que se dissolveem 3 ml de álcool isopropílico para adicionar 0,327 ml de uma solução deácido bromídrico 5,7N no ácido acético. Os Cristais formados são coletadospor filtragem e secas sob vácuo.
Ponto de fusão: 233-235 0C.
RMN 1H (DMSO) ô(ppm): 8.55 (1H,s); 8.50(1 H,s);8.05(1 H,d);7.95(1 H,s);7.85(1 H,d);7.15(1 H,s);6.15(1 H,d);5.75(1 H,dt);4.20-4.10(1 H, d);4.00-3.40(5H,m);2.80-2.60(1 H,t);2.45-2.30(1 H,t).
O composto N0 8 foi preparado, segundo o método descrito noexemplo 3, a partir de (-) 5-(2- bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo [3.2.1]- octano,obtido segundo a etapa 1.2 do exemplo 1.
O composto N0 11 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 3, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano,obtido segundo a etapa 1.2 do exemplo 1.
EXEMPLO 4 (composto N0 6)
Cloridrato (3:1) de 5-[2-(1H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- oct-3-eno
4.1 5-[2-(1 -trifenilmetil -imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno
Em um balão com gargalo triplo de 10 ml são introduzidos su-cessivamente 0,25 g (0,94 mmol) de 5-(2-bromopiridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]- oct-3-eno (WO 03057697) em solução em 3 ml de tetrahidrofurano,1,24 g (2,07 mmols) de 1-trifenilmetil -4-tributil estanil imidazol e 0,06 g (0,08mmol) de bis(trifenilfosfino) dicloro paládio. A mistura é então aquecida a 850C durante 15 horas, depois diluído em 10 ml de clorofórmio e 10 ml de umasolução aquosa saturada de carbonato de sódio.
A fase aquosa é extraída de novo por 10 ml de clorofórmio e asfases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna dasílica-gel , purificando por uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaconas proporções 97/3/0,3, são obtidos 0,36 g de produto esperado sob a for-ma de sólido amorfo.
4.2. Cloridrato (3:1) de 5-[2-(1H- imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- oct-3-eno
Em um balão com gargalo triplo de 10 ml são introduzidos 0,36 g(0,733 mmol) de 5-[2-(1-trifenilmetil -imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]- oct-3-eno, obtido na etapa 4.1, em solução em 4 ml de metanol. Sãoacrescentados em seguida 0,8 ml de uma solução de ácido clorídrico 6N noálcool isopropílico e aquece-se o meio reacional a 80 0C durante 3 horas. Osolvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é triturado no éterdietílico. Os cristais obtidos são coletados por filtragem e secos sob vácuo.
Ponto de fusão: 306 -308 °C
RMN 1H (DMSO)ô(ppm):11.95(1h,s);9.20(1H,s);8.65(1H,s);8.40(1 H,s);8.10 (1 H,d);8.00 (1H,d);6.20 (1H,d);5.75 (1H,dt);4.15 (1H,d);3.95-3.35(5H,m);2.80-2.60(1 H,t);2.45-2.30(1 H,t).
O composto N0 7 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 4, a partir de (-)- 5-(2-bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano,obtido segundo a etapa 1.2 do exemplo 1.
O composto N0 9 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 4, a partir de (+)-5 -(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano,obtido segundo a etapa 1.2 do exemplo 1.
EXEMPLO 5 (composto N0 10)
(-)-Cloridrato (2:1) de 5-[2-(1H- imidazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]- octano
5.1 (-)5-[2-(1 H- imidazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]-octano
Em um gargalo de 25 ml, introduz-se 1 g (5,7 mmols de 1- (di-metilaminossulfonil) imidazol em solução em 9 ml de tetrahidrofurano. Omeio reacional é resfriado a -78 °C e são acrescentados 4 ml de uma solu-ção 1,6 M de n-butil lítio no hexano gota a gota em 20 minutos. São acres-centados em seguida 0,73 g (5,4 mmols) de cloreto de zinco em solução em4 ml de tetrahidrofurano. Agita-se deixando-se a temperatura subir até 20 °C,depois São acrescentados sucessivamente 1,5 g (11,1 mmols) de cloreto dezinco, 0,1 g (0,09 mmol) de teraquis (trifenilfosfino) paládio e 0,56 g (2,1mmols) de (-)-5-(2-bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo [3.2.1]- octano (preparadosegundo o método descrito na etapa 1.2 do exemplo 1), em solução em 5 mlde tetrahidrofurano. A mistura é então aquecida ao refluxo durante 24 horas,depois resfriado à temperatura ambiente. São acrescentados 30 ml de umasolução aquosa de hidróxido de sódio a 30 % e 50 ml de clorofórmio. A faseaquosa é extraída por clorofórmio, depois as fases orgânicas reunidas sãolavadas por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se poruma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco, nas proporções 95/5/0,5 eutilizado tal qual na etapa seguinte.
5.2 (-)-Cloridrato (2:1) de 5-[2-(1H- imidazol -2-il) piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]-octano
O produto obtido na etapa 5.1 é colocado em solução em 10 mlde dioxano e 1,5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. O meio éagitado à temperatura ambiente durante 2 horas, depois o solvente é evapo-rado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 30 ml de clorofórmio e30 ml de uma solução saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é ex-traída por clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido écolocado em solução em 5 ml de álcool isopropílico e tratado com um ex-cesso de ácido clorídrico em solução no álcool isopropílico. Os cristais obti-dos são coletadas por filtragem e secos sob vácuo. São obtidos 0,23 g deproduto.
Ponto de fusão: 231 - 233 0C
RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 11.45(1H,s);8.75 (1H,s);8.55(1H,d);8.05 (1H,d);7.80(2H,s);3.75 (1H,d);3.60-3.10 (5H,m);2.55-1.75(6H,m).
[od20]=-34,2s (c=0,26, CH3OH)
O composto N0 19 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 5.
O composto N0 20 foi preparado segundo o método descrito naetapa 5.1 do exemplo 5 seguida de uma etapa de desproteção em meio bá-sico, em presença de uma solução isovolume de hidróxido de sódio aquosoa 35 % e de dioxano, à temperatura ambiente.
Os compostos N0 18 e 21 foram preparados segundo o métododescrito na etapa 5.1 do exemplo 5.
O composto N0 14 foi preparado segundo o método descrito noexemplo 5, a partir de (+) -5-(2-bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] octano,obtido segundo a etapa 1.2 do exemplo 1.
EXEMPLO 6 (composto N0 16)(-)-bromidrato (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo [3.2.1 ]-octano
6.1 (-)-(l-azabiciclo [3.2.1 ]oct-5-il) piridina-2-carbonitrila
Em um reator de 25 ml, são introduzidos sucessivamente 1,5 g(4,3 mmols) de bromidrato de (-)-5-(2- bromopiridin-5-il) -1-azabiciclo [3.2.1]octano (preparado segundo o método descrito na etapa 1.2 do exemplo 1),em solução em 12 ml de dimetilformamida, 0,42 g (6,46 mmols) de cianetode potássio e 5 g (4,3 mmols) de teraquis (trifenilfosfino) -paládio. A misturaé em seguida aquecida a 90 0C, durante 3 horas, depois neutralizada poruma solução saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extraída porclorofórmio e as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia sobre coluna de sílica-gel , purificando-se por uma mistura declorofórmio, metanol e amoníaco nas proporções 95/5 /0,5. São obtidosassim 0,705 g de produto esperado sob a forma de sólido amorfo.
6.2 (-) Bromidrato (2:1) de 5-[2-(1 H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo-[3.2.1 ]-octano
Em um reator de 10 ml, são introduzidos 0,22 g *(1,03 mmols)de (-)-(1- azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) piridina -2-carbonitrila, obtida na etapa6.1, em solução em 3 ml de metanol. Purifica-se ao argônio e são acrescen-tados em seguida 0,04 ml (0,26 mmol) de uma solução 5,25 N de metilato desódio no metanol e, após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente,são acrescentados 0,065 g (1,08 mmols) de hidrazida fórmica. O meio é emseguida aquecido a 85 0C, durante 24 horas e o solvente é evaporado. Oresíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel , purifican-do-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco nas proporções85 /15/ 1,5. São obtidos assim 0,155 g de 5-[2-(1H-1,2,4- triazol-3-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo [3.2.1]-octano que se tratam por 0,19 ml de uma solução5,7N de ácido bromídrico no ácido acético. Os cristais obtidos são coletadospor filtragem e secos sob vácuo.
Ponto de fusão: 215 -217 0C.
RMN 1H (DMSO) δ (ppm): 10.15 (1H,s);8.65 (1H,s);8.40(1 H,s);8.10 (1 H,d);7.95(1 H,d);3.80-3.10(6H,m);2.30-1.75(6H,m).[aD20]=-19.9Q(c=1 ,CH3OH
0 composto N0 22 foi preparado, segundo o método descrito noexemplo 6, a partir de (+)-(1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) piridina -2-carbonitrila,ele próprio obtido a partir (+)-5-(2-bromopiridin -5-il) -1-azabiciclo [3.2.1] oc-tano (preparado segundo o método descrito na etapa 1.2 do exemplo 1).
EXEMPLO 7 (composto N0 17)
(-)-Bromidrato (1:1) de 5-[2-(5- metil-1,2,4- oxadiazol -3-il) piridin-5-il]-1 -azabiciclo- [3.2.1 ]octano
7.1 (-)-5-(1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) -N-hidróxi -piridina-2- car-boxamidina
Em um reator de 10 ml, introduz-se sucessivamente 0,3 g (1,4mmols) de (-)-1 -(1-azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) -piridina-2- carbonitrila, prepara-do de acordo com o método descrito na etapa 6.1 do exemplo 5, 0,39 g (5,63mmols) de cloridrato de hidroxilamina, 0,78 g (5,65 mmols) de carbonato depotássio e 5 ml de álcool etílico. A mistura é aquecida ao refluxo durante 3horas, depois filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o resí-duo retomado em 10 ml de água. A fase aquosa é extraída por clorofórmio eas fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução aquosa saturadade cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo.São obtidos assim 0,29 g de produto sob a forma de sólido amorfo.
7.2 (-)- Bromidrato (1:1) de 5-[2-(5- metil-1,2,4- oxadiazol -3-il)piridin-5-il]- 1-azabiciclo- [3.2.1]octano
Em um reator de 10 ml, são introduzidos 0,28 g (1,14 mmol) de(-)-5-(azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) -N-hidroxipiridina -2-carboximidamida, prepa-rada na etapa 7.1, em solução em 10 ml de piridina. Acrescenta-se em se-guida 0,1 ml (1,13 mmols) de anidrido acético e o meio é agitado à tempera-tura ambiente durante 15 horas, depois aquecido a 110 0C1 durante 5 horas.
O solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado poruma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa é extra-ída por clorofórmio e as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato desódio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo é purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica-gel, purificando-se por uma mistura de cloro-fórmio, metanol e amoníaco nas proporções 96 / 4 / 0,4. São obtidos assim0,077 g de (-) -5-[2-(5-metil -1,2,4- oxadiazol -3-il) piridin-5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] octano que se solubiliza em 1 ml de álcool isopropílico para acrescen-tar 0,05 ml de ácido bromídrico 5,7 N no ácido acético. Os cristais obtidossão coletados por filtragem e secos sob pressão reduzida.
Ponto de fusão: 321 - 323 0C.
RMN 1H (DMSO) ô(ppm): 8.70 (1H,s);8.05(1H,d);7.95(1H,d);3.80-3.20(6H,m);3.70(3H,s);2.35-1.75(6H,m).
[od20]=-26,49(c=1 ,CH3OH)
EXEMPLO 8 (composto N0 23)
(+)-5-[2-(2H- tetrazol -5-il) piridin -5-il] -1-azabiciclo [3.2.1] octano
Em um reator de 10 ml , são introduzidos sucessivamente 0,350g (4,64 mmols) de (+)-(1- azabiciclo [3.2.1] oct-5-il) piridina -2-carbonitrila(preparado segundo um método análogo àquele descrito na etapa 6.1 doexemplo 6 a partir de (+)-5-(2-bromopiridin -5-il)-1- azabiciclo [3.2.1] octanoobtido na etapa 1.2 do exemplo 1), 0,117 g (1,80 mmols) de nitreto de sódio,0,022 g (0,4 mmol) de cloreto de amônio e 2 ml de dimetilformamida. A mis-tura é em seguida aquecido a 80 0C durante 15 horas, depois o solvente éevaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado no metanol à tem-peratura ambiente. O insolúvel resultante é filtrado e o filtrado é concentradosob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre coluna de sílica-gel, purificando-se por uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco nasproporções 80 / 20 / 2. São obtidos assim 0,368 g de produto sob a forma decristais.
Ponto de fusão: 319-321 0C.
RMN 1H (DMSO) Ô(ppm):8.45(1H,s);7.95(1H,d);7.70 (1H,d);3.60-3.10(6H,m);2.45-1.70(6H,m).
[cxd20]=+25,29(c=0,06,DMSO)
A tabela 1 que se segue ilustra as estruturas químicas e as pro-priedades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a in-venção. Nessa tabela:- na coluna "DL", "=" significa que a ligação carbono-carbonoentre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é dupla e "-" significa que aligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano ésimples;
- na coluna "Sal", "-" designa um composto no estado de base,"HBr" designa um bromidrato e "HCI" designa um cloridrato. As relações mo-lares ácido : base são indicadas embaixo;
- na coluna [aD20] (CH3OH)1 o valor indicado representa o poderrotatório do composto, a concentração em g/100 ml no metanol à qual essamedida foi feita sendo indicada entre parênteses; os compostos sem men-ção nessa coluna são racematos.
TABELA 1
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
*solvente: DMSO
Os compostos da invenção constituíram o objeto de testes far-macológicos que colocaram em evidência seu interesse como substânciasativas de medicamentos.
Assim foram estudados, quanto à afinidade face os receptoresnicotínicos, contendo a subunidade α7, segundo os métodos descritos porMark e Collins em J. Pharmacol. Exp.Ther. 1982, 22, 564 e por Marks e col.Em Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Decapitam-se ratos machos OFA de 150 a 200 g, retira-se rapi-damente a totalidade do cérebro, homogeneiza-se com o auxílio de um mo-edor Polytron™ em 15 volumes de uma solução de sacarose a 0,32 M a 40C, depois se centrifuga a 1000 G, durante 10 minutos. Elimina-se o resíduoe centrifuga-se o que flutua a 8000 G, durante 20 minutos a 4 0C. Recupera-se o resíduo e homogeniza-se-o com o auxílio moedor Polytron™ em 15 vo-lumes de água bidestilada a 4 0C, depois se centrifuga-o a 8000 G, durante20 minutos. Elimina-se o resíduo e centrifuga-se o sobrenadante e a camadade pele crosta inflamatória a 40000 G durante 20 minutos. Recupera-se oresíduo, recoloca-se-o em suspensão com 15 volumes de água bidestilada a4°C e centrifuga-se-o ainda uma vez a 40000 G, durante 20 minutos, antesde conservá-lo a -80°C.
No dia da experiência descongela-se lentamente o tecido e colo-ca-se-o em suspensão em 5 volumes de tampão. Pré-incubam-se 150 μldessa suspensão membranária a 37 °C durante 30 minutos, na obscurida-de, em presença ou na ausência do composto a testar. Depois as membra-nas são incubadas durante 60 minutos a 37 °C na obscuridade, em presen-ça de 50 μl de [3H]-a-bungarotoxina a 1 nM em um volume final de 250 μl detampão HEPES 20 mM, polietilenimina 0,05 %. Pára-se a reação por filtra-gem sobre filtros Whatman GF/C™ previamente tratados durante 3 horascom polietilenimina a 0,05 %. Enxáguam-se os filtros com duas vezes 5 mlde tampão a 4 °C e mede-se a radioatividade retida sobre cada filtro por cin-tigrafia líquida. Determina-se a ligação na específica em presença de a-bungarotoxina a 1 μΜ final; a ligação não específica representa aproxima-damente 60 % da ligação total recuperada sobre o filtro. Para cada concen-tração decomposto estudado, determina-se a percentagem de inibição daligação específica de [3H]-a-bungarotoxina, depois se calcula a CI50. concen-tração de composto que inibe 50 % da ligação específica.
As CI50 dos compostos da invenção as mais afins se situam en-tre 0,001 e 1 μΜ.
Os compostos da invenção foram também estudados quanto àsua afinidade face aos receptores nicotínicos, contendo a subunidade α4β2,conforme os métodos descritos por Anderson et Arneric em Eur. J. Pharma-cology. 1994, 253, 261 e por Hall et coll., em Brain Res. 1993, 600, 127.
Ratos machos Sprague Dawley de 150 a 200 g são decapitadose retira-se rapidamente a totalidade do cérebro, homogeneiza-se em 15 vo-lumes de uma solução de sacarose a 0,32 M a 4 °C, depois se centrifuga a1000 G, durante 10 minutos. Elimina-se o resíduo e centrifuga-se o que flu-tua a 20000 G, durante 20 minutos a 4 °C. Recupera-se o resíduo e homo-geniza-se com o auxílio de um moedor Polytron™ em 15 volumes de águabidestilada a 4 °C, depois centrifuga-se a 8000 G durante 20 minutos. Elimi-na-se o resíduo e centrifuga-se o que flutua e a camada de pele (buffy coat)a 40000 G, durante 20 minutos, recupera-se o resíduo, recoloca-se-o emsuspensão em 15 ml de água bidestilada e centrifuga-se-o ainda uma vez a40000 g, antes de conservá-lo a -80 °C.
No dia da experiência descongela-se lentamente o tecido e colo-ca-se-o em suspensão em 3 volumes de tampão. Faz-se incubar 150 μΙ des-sa suspensão membranária a 4 0C durante 120 minutos em presença de 100μΙ de [3H]-citisina a 1 nM em um volume final de 500 μΙ de tampão, em pre-sença ou na ausência de composto a testar. Pára-se a reação por filtragemsobre filtros Whatman GF/B™ previamente tratados com polietilenimina, en-xáguam-se os filtros com duas vezes 5 ml de tampão a 4 0C, e mede-se aradioatividade retida sobre o filtro por cintigrafia líquida. Determina-se a liga-ção não específica em presença de (-)-nicotina a 10 μΜ; a ligação não espe-cífica representa 75 a 85 % da ligação total recuperada sobre o filtro. Paracada concentração de composto estudado, determina-se a percentagem deinibição da ligação específica de [3H]-citisina, em doses de 1 μΜ e 10 μΜ.Para os compostos os mais afins da invenção, calcula-se a CI50, concentra-ção de composto que inibe 50 % da ligação específica. As CI50 dos compos-tos da invenção as mais afins se situam entre 0,2 e 10 μΜ.
Os dados experimentais de alguns compostos específicos sãoindicados na tabela 2 a seguir.TABELA 2
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Os compostos da invenção foram também estudados, quanto àsua afinidade face aos receptores nicotínicos periféricos de tipo ganglionário,segundo o método descrito por Houghtling et coll. Em Mol. Pharmacol. 1995,48,280.
Descongelam-se glândulas supra-renais de boi conservadas a -80 0C e homogeneizam-se-as com o auxílio de um moedor Polytron™ em 20volumes de tampão Tris-HCI 50 mM com pH 7,4 e a 4 0C, depois são centri-fugadas a 35000 G durante 10 minutos. Elimina-se o que flutua e recoloca-se o resíduo em suspensão em 30 volumes de tampão Tris-HCI 50 mM a 40C e são re-homogeneizadas antes de recentrifugação a 35000 G, durante10 minutos. Retoma-se o último resíduo em 10 volumes de tampão Tris-HCIa 40C. Faz-se incubar 100 μΙ de membrana, seja 10 mg de tecido fresco a240C, durante 3 horas em presença de 50 μΙ de [3H]-epibatidina 0,66 nMfinal em um volume final de 250 μΙ de tampão, em presença ou na ausênciade composto a testar. Pára-se a reação por diluição das amostras comotampão Tris-HCI 50 μΜ 7,4 a 4 0C, depois se filtra sobre filtros WhatmanGF/C™ previamente tratados durante 3 horas com a polietilenimina a 0,5 %.
Enxáguam-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão e mede-se a radioa-tividade retida sobre o filtro por cintigrafia líquida. Determina-se a ligaçãonão específica em presença de (-)-nicotina 2 mM final; a ligação não especí-fica representa 30 a 40 % da ligação total recuperada sobre o filtro. Para ca-da concentração de produto estudado, determina-se a percentagem de inibi-ção da ligação específica de [3H]-epibatidina, depois se calcula a CI5o, con-centração decomposto que inibe 50 % da ligação específica. As CI50 doscompostos da invenção se situam entre 1 e 10 μΜ.
Os resultados obtidos mostram que certos compostos da inven-ção são Iigantes seletivos para a subunidade a7 do receptor nicotínico e queoutros são mistos α4β2 e a7.
Esses resultados sugerem a utilização dos compostos no trata-mento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncionamento dosreceptores nicotínicos, notadamente a nível do sistema nervoso central.
Esses distúrbios compreendem as alterações cognitivas, maisespecificamente mnésicas (aquisição, consolidação e reforço), mas tambémos alcance dos processos de atenção, e os distúrbios das funções executi-vas ligadas ao Mal de Alzheimer, ao envelhecimento patológico (Age Asso-ciated Memory Impairment, AAMI) ou normal (demência senil), a SíndromeParksoniana, à trisomia 21 (Síndrome de Down), às patologias psiquiátricas(em particular, os distúrbios cognitivos associados à esquizofrenia), à sín-drome alcoólica de Korsakoff, às demências vasculares (multiinfarto demên-cia, MDI), aos traumatismos cranianos.
Os compostos da invenção poderiam, também ser úteis no tra-tamento dos distúrbios motores observados no Mal de Parkinson ou outrasdoenças neurológicas, tais como a Coréia de Huntington, a síndrome deTourette, a disquinésia tardia e hiperquinésia.
Eles podem também apresentar uma atividade terapêutica neu-roprotetora face aos alcances anátomo-histo-patológicos ligados às doençasneurodegenerativas mencionadas.
Os compostos da invenção podem também constituir um trata-mento curativo ou sintomático dos acidentes vasculares cerebrais e das o-corrências hipóxicas cerebrais. Eles podem ser utilizados nos casos de pato-Iogias psiquiátricas: esquizofrenia (sintomas positivos e/ou negativos), trans-tornos bipolares, depressão, ansiedade, ataques de pânicos, déficits da a-tenção com hiperatividade, comportamentos compulsivos e obsessionais.
Eles podem prevenir sintomas devido à liberação do tabaco, doálcool, às diferentes substâncias que induzem uma dependência, tal como acocaína, LSD, cannabis, benzodiazepinas.
Eles podem ser úteis no tratamento da dor de origem diversa (aíincluídas as dores crônicas, neuropáticas ou inflamatórias).Por outro lado, os compostos da invenção podem ser utilizadospara o tratamento da isquemia dos membros inferiores, da arterite obliteran-te dos membros inferiores (PAD: peripheral arterial diseasé), da isquemiacardíaca (angor stable) do infarto do miocárdio, , da insuficiência cardíaca,do déficit da cicatrização cutânea dos pacientes diabéticos, das úlceras vari-cosas da insuficiência venosa.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para otratamento dos processos inflamatórios de origens diversas, em particular asinflamações referentes ao sistema nervoso central.
Os compostos de acordo com a invenção podem, portanto, serutilizados para o preparo de medicamentos, em particular de medicamentosúteis no tratamento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncio-namento dos receptores nicotínicos, notadamente distúrbios acima mencio-nados.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem porobjeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou umsal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda umhidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada-mente no tratamento ou na prevenção dos distúrbios ligados a um disfuncio-namento dos receptores nicotínicos, notadamente distúrbios acima mencio-nados.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãorefere-se às composições farmacêuticas que compreendem, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou sol-vato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farma-cêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituaisque são conhecidos do técnico no assunto.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser adminis-trado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientesfarmacêuticos clássicos, nos animais e nos serem humanos para profilaxiaou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode com-preender os seguintes componentes:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mgManitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amidodemilho 15,0 mgHidroxipropil- metil celulose 2,25 mgEstearato de magnésio 3,0 mg
Essas formas unitárias são dosadas para permitirem uma admi-nistração diária de 0,01 a 20 mg de princípio ativo por kg de peso corporal,segundo a forma galênica.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou mais fracas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito dainvenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien-te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso ea resposta desse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, refe-re-se também a um método de tratamento das patologias acima indicadasque compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz deum composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Claims (20)
1. Composto correspondente à fórmula (I)<formula>formula see original document page 31</formula>na qual:R representa um grupo escolhido dentre um pirazolila, imidazoli-la, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazoli-la, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários gru-pos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos (C1-C6)alquila,(C1-C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (C1-C6)alquilamino ou di(C1-C6) alquilamino;a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano é simples ou dupla; no estado de base ou de sal de adição aum ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R representar um grupo escolhido dentre um pira-zolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadi-azolila, tetrazolila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído porum ou vários grupos (C1-C6)alquila; ea ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do ciclo aza-biciclo ser simples ou dupla;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R representar um grupo escolhido dentre um pira-zolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadi-azolila, tetrazolila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído porum ou vários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos(Ci-C6)alquila, (Ci.CeJalcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hi-dróxi, amino, (Ci.C6)alquilamino ou di(Ci-C6) alquilamino; ea ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do ciclo aza-biciclo ser simples ou dupla;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou-3, caracterizado pelo fato de R representar um grupo escolhido dentre umpirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tetrazolila,esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários grupos(Ci-C6)alquila; ea ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do ciclo aza-biciclooctano ser simples ou dupla;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de R representar um grupo pirazolila, eventual-mente substituído por um ou vários grupos (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, tri-fluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi, amino, (Ci-C6)alquilaminoou di(C-|.C6) alquilamino;a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano ser simples ou dupla;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R representar um grupo pira-zolila, eventualmente substituído por um ou vários grupos (Ci.C6)alquila;a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano ser simples ou dupla;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R representar um grupo pira-zolila, eventualmente substituído por um ou vários grupos (C1-C6)alquila;a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloaza-biciclooctano ser simples;no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim comono estado de hidrato ou de solvato.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre os se-guintes compostos:-5-[2-(1 - metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;-5-[2-(1- metil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;-5-[2-(-1 H-imidazol -1-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;-5-[2-(-1 H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -oct-3-eno;-5-[2-(-1 H-imidazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-octano;-5-[2-(-1 H-imidazol -1-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(-1 H-imidazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(3,5- dimetil -1H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1]-octano;-5-[2-(1H-1,2,4- triazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(5- metil -1,2,4-oxadiazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1,3- oxazol -2-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(tiazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(pirazol -3-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;octano;-5-[2-(2- metil - tiazol -5-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] --5-[2-(tetrazol -5-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1 - isobutil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano;-5-[2-(1- n-propil -1 H-pirazol -4-il)piridin -5-il] -1-azabiciclo[3.2.1] -octano, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como noestado de hidrato ou de solvato; no estado de enantiômero puro ou de mistu-ra de enantiômeros.
9. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), comodefinida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fatode se fazer reagir um composto de fórmula (V) ou (VI) <formula>formula see original document page 34</formula> na qual Z representa um átomo de bromo, seja com um ácidoborônico de fórmula R-B(OH)2, na qual R é tal como definido na fórmula ge-ral (I), em presença de um catalisador ao paládio; seja com um composto defórmula R-H1 na qual R é tal como definido na fórmula geral (I), em presençade uma base forte em um solvente; seja com um derivado estanhoso defórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3, na qual R é tal como definido na fórmula geral (I)em presença de um catalisador ao paládio, seja com um composto de fórmu-la R-H, na qual R é tal como definido na fórmula geral (I), em presença de n-butillítio, de cloreto de zinco e de um catalisador ao paládio.
10. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 34</formula> na qual:R representa um grupo escolhido dentre um triazolila, oxadiazoli-la, tetrazolila, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ouvários grupos escolhidos dentre os átomos de halogênios, os grupos (C1-C6)alquila, (C1.C6)alcóxi, trifluorometóxi, trifluorometila, nitro, ciano, hidróxi,amino, (C1-C6)alquilamino ou di(C1-C6)alquilamino; a ligação carbono-carbono entre as posições 3 e 4 do cicloazabiciclooctano é simples,caracterizado pelo fato de:-se fazer reagir um composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 35</formula>na qual Z representa um átomo de bromo. Em presença de cia-neto de potássio e de teraquis (trifenilfosfino) - paládio em um solvente parase obter um composto de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 35</formula>depois- quando R representa um grupamentos triazolila, se fazer reagiro composto de fórmula (VII) em presença de uma base forte com hidrazidafórmica em um solvente;- quando R representa um grupamentos oxadiazolila, se trans-formar o composto de fórmula (VII) em N-hidróxi- carboxamidina de fórmula(VIII)<formula>formula see original document page 35</formula>em presença de cloridrato de hidroxilamina em meio básico, de-pois se fazer reagir o composto de fórmula (VIII) com o anidrido acético emum solvente;- quando R representa um grupamento tetrazolila, se fazer reagiro composto de fórmula (VII) com o nitreto de sódio em presença de cloretode amônio em um solvente.
11. [Claim missing on original document]
12. [Claim missing on original document]
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 8, ou sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente acei-tável, ou ainda um hidrato ou um solvato.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ouum solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma-ceuticamente aceitável.
15. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento e à prevenção das alterações cognitivas; processosligados à atenção; distúrbios das funções executivas ligadas ao Mal de Al-zheimer, ao envelhecimento patológico ou normal, à síndrome Parkinsonia-na, à trisomia 21, às patologias psiquiátricas, à síndrome alcoólica de Korsa-koff, às demênçias vasculares, aos traumatismos cranianos; distúrbios moto-res observados no Mal de Parkinson ou outras doenças neurológicas ou a-nátomo-histo-patológicos ligados às doenças neurodegenerativas nomeadasacima.
16. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento e à prevenção dos acidentes vasculares cerebrais,ocorrências hipotóxicas cerebrais, patologias psiquiátricas.
17. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado à prevenção dos sintomas devido à dependência do tabaco, doálcool às diferentes substâncias que induzem uma dependência.
18. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento da dor.
19. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento da isquemia dos membros inferiores, arterite oblite-rante dos membros inferiores, da isquemia cardíaca, do infarto do miocárdio,da insuficiência cardíaca, do déficit de cicatrização cutânea dos pacientesdiabéticos, das úlceras varicosas da insuficiência venosa.
20. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento dos processos inflamatórios.
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