ES2332472T3 - Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo(3.2.1)octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Frederic Galli
Odile Leclerc
Alistair Lochead
Julien Vache
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino o dialquil(C1-C6)amino; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solv

Description

Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen compuestos derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, descritos en el documento WO03/
057697 afines in vitro para los receptores nicotínicos del tipo \alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos afines para los receptores nicotínicos y selectivos frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{7}.
La invención responde a este objetivo proponiendo compuestos nuevos, que presentan una buena afinidad para los receptores nicotínicos y una buena selectividad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{7}.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I)
1
en la que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
Por otra parte, el átomo de carbono en posición 5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es asimétrico, de forma que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
\bullet
un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
\bullet
un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc;
\bullet
un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; y
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; isobutilo o n-propilo; y
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino; y
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo; y
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo; y
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
\quad
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), más particularmente metilo, isobutilo o n-propilo;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula:
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- -5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-12-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
-5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato;
en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
En el texto que sigue, se entiende por grupo protector un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York),
1991.
Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por un proceso ilustrado según el esquema 1 siguiente.
Se efectúa una reacción de adición sobre el anión litiado de un compuesto heterocíclico de fórmula general (III), en la que Z representa un átomo de bromo y W representa un átomo de halógeno, en presencia de 3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano, de fórmula (II). El anión litiado del compuesto heterocíclico de fórmula general (III) se obtiene por intercambio halógeno - metal con un derivado alquil-litio.
Se obtiene el compuesto de fórmula (IV) que cuando se trata en medio ácido en caliente da lugar al compuesto de fórmula (V).
La hidrogenación catalítica del enlace doble da lugar al compuesto de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula general (I), en la que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble y R representa un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo sustituidos opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (V) en la que Z representa un átomo de bromo.
Esquema 1
2
Los compuestos de fórmula general (I), en la que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo sustituido opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (VI) en la que Z representa un átomo de bromo.
El sustituyente R puede introducirse así en el compuesto de fórmula (V) o (VI) en la que Z representa un átomo de bromo según cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo:
\bullet
con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)_{2} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio;
\bullet
con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida;
\bullet
con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH_{2})_{3}CH_{3})]_{3} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, bis(trifenilfosfino)dicloropaladio;
\bullet
con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de cinc y de un catalizador de paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo triazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo sustituido opcionalmente pueden prepararse igualmente a partir del compuesto de fórmula (VII).
3
Por ejemplo:
\bullet
cuando R representa un grupo triazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base fuerte, tal como una disolución de metilato de sodio, y de hidrazida fórmica en un disolvente tal como metanol.
\bullet
cuando R representa un grupo oxadiazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse en dos etapas a partir del compuesto de fórmula (VII), transformado en primer lugar en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII)
4
por ejemplo en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina en medio básico, haciéndose reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) así obtenido con anhídrido acético en un disolvente tal como piridina para proporcionar el compuesto de fórmula (I) esperado.
\bullet
cuando R representa un grupo tetrazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VII) en presencia de nitruro de sodio y cloruro de amonio en un disolvente tal como dimetilformamida.
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El compuesto de fórmula (VII) se prepara a partir del compuesto de fórmula (VI), en la que Z representa un átomo de bromo, en presencia, por ejemplo, de cianuro de potasio y de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un disolvente tal como dimetilformamida.
La preparación del compuesto de fórmula (V) en la que R representa un átomo de bromo se describe en WO 03057697.
El 3-oxo-1-azabiciclo[2.2.2]octano de fórmula (II) está disponible comercialmente.
Los compuestos de fórmula general (III) están disponibles comercialmente o son accesibles por los métodos descritos en la bibliografía.
En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía, o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII) y (VIII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos que se proporcionan entre paréntesis en los títulos reflejan los proporcionados en la primera columna de la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
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Ejemplo 1 (compuesto Nº 1)
(-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano 1.1 hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de hidrogenación, se introducen 1,95 g (7,354 mmoles) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO03057697) en 40 ml de metanol, y se ponen en suspensión 195 mg de óxido de platino. El medio se agita a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 26 psi durante 45 min. El medio de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas y se elimina el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 1,4 g de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano en forma de aceite ceroso.
La sal hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano se obtiene por la adición de 1 equivalente de una disolución 5,7 N de ácido bromhídrico en ácido acético. Se obtienen 1,82 g del producto esperado.
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1.2 (+) y (-)-hidrobromuros (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano
La mezcla racémica de hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 1.1, se desdobla por cromatografía líquida en soporte quiral de manera que se obtienen los enantiómeros dextrógiro y levógiro, respectivamente, (+)-hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano y
(-)-hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano.
(+)-Hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano:
[\alpha_{D}^{20}] = + 24,4º
(c = 1, CH_{3}OH) (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano:
[\alpha_{D}^{20}] = - 23,1º
(c= 1, CH_{3}OH)
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1.3 (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo[3.2.1]-octano
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen sucesivamente 0,162 g (0,78 mmoles) de ácido 1-metil-4-pirazolilborónico, 0,160 g (0,6 mmoles) de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtenido por reacción del (-)-hidrobromuro (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, preparado en la etapa 1.2, con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio), en disolución en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de etanol. Se añaden 0,035 g (0,03 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,6 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato de sodio y se calienta la mezcla a 105ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente bajo presión reducida y se recoge el resto en 10 ml de cloroformo y se filtra sobre tierra de diatomeas. Se concentra el disolvente bajo presión reducida y se purifica el resto por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 0,15 g de (-)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano que se disuelven en 2 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,196 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético. Se recogen los cristales obtenidos por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0,163 g de producto.
Punto de fusión: 259-261ºC.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,50 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d); 4,00 (3H, s); 3,85-3,10 (6H, m); 2,50-1,80 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = -24,4º
(c= 1, CH_{3}OH)
El compuesto nº 2 se preparó según el método descrito en el ejemplo 1.
Los compuestos 3 y 4 se prepararon según el método descrito en el ejemplo 1, a partir de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO03057697).
Los compuestos nº 12, 13 y 15 se prepararon según el método descrito en el ejemplo 1, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2.
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Ejemplo 2 (compuesto Nº 24)
(+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano 2.1 (+/-)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (compuesto Nº 28)
En un matraz de tres bocas de 250 ml se introducen sucesivamente 7,08 g (34,06 mmoles) de ácido 1-metil-4-pirazolilborónico, 7,0 g (26,20 mmoles) de (+/-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.1 del ejemplo 1, en disolución en 140 ml de tolueno y 14 ml de etanol. Se añaden 1,82 g (1,57 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 26,20 ml (52,40 mmoles) de una disolución acuosa 2M de carbonato de sodio y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 h. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 50 ml de agua, se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El resto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 5,30 g de producto esperado en forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusión: 138-140ºC.
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,37 (1 H, d); 8,19 (1H, s); 7,90 (1 H, s); 7,58 (1 H, dd); 7,50 (1H, dd); 3,87 (3H, s); 3,09-2,60 (6H, m); 2,21-1,31 (6H, m).
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2.2 (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano
En un matraz de 250 ml se disuelven 9,70 g (36,15 mmoles) de (+/-)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano, obtenido en la etapa 2.1, en 100 ml de etanol, se añaden 13,08 g (36,51 mmoles) de ácido (S,S)-dibenzoil tartárico, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra bajo presión reducida.
El sólido resultante se disuelve en 50 ml de etanol y se calienta a reflujo hasta la disolución total. El medio se vuelve a llevar a temperatura ambiente lentamente. Los cristales obtenidos se filtran y se secan en vacío para dar lugar a 7,10 g del compuesto deseado con una pureza óptica del 95,4%. Éstos últimos se recristalizan en las condiciones descritas anteriormente, en 25 ml de etanol para dar lugar a 5,54 g de (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano en forma de cristales blancos con una pureza óptica del 98,8%.
Punto de fusión: 156-158ºC.
[\alpha_{D}^{20}] = + 78,5º
(c = 0,558, CH_{3}OH)
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,39 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,90-7,78 (m, 4H); 7,65-7,35 (m, 8H); 5,60 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,62-2,96 (m, 8H); 2,54-1,65 (m, 6H).
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Ejemplo 3 (compuesto Nº 5)
Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen 0,64 g (9,42 mmoles) de imidazol en disolución en 3 ml de dimetilformamida. Se añaden 0,415 g (10,4 mmoles) de hidruro de sodio en dispersión al 60% en aceite y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añade a una disolución de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO0305769) (0,5 g, 1,89 mmoles) en dimetilformamida y el medio de reacción se calienta a 85ºC durante 15 horas y a 110ºC durante 24 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 0,235 g de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno que se disuelven en 3 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,327 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético. Los cristales formados se recogen por filtración y se secan en vacío. Punto de fusión: 233-235ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,55 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,85 (1 H, d); 7,15 (1H, s); 6,15 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,20-4,10 (1H, d); 4,00-3,40 (5H, m); 2,80-2,60 (1H, t); 2,45-2,30 (1H, t).
El compuesto nº 8 se preparó según el método descrito en el ejemplo 3, a partir de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
El compuesto nº 11 se preparó según el método descrito en el ejemplo 3, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
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Ejemplo 4 (compuesto Nº 6)
Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno 4.1 5-[2-(-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen sucesivamente 0,25 g (0,94 mmoles) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO0305769) en disolución en 3 ml de tetrahidrofurano, 1,24 g (2,07 mmoles) de 1-trifenilmetil-4-tributilestaño imidazol y 0,06 g (0,08 mmoles) de bis(trifenilfosfino)dicloropaladio. La mezcla se calienta a 85ºC durante 15 horas y se diluye en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo,
metanol y amoniaco en las proporciones 97/3/0,3. Se obtienen 0,36 g del producto esperado en forma de sólido amorfo.
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4.2 Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen 0,36 g (0,733 mmoles) de 5-[2- (-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, obtenido en la etapa 4.1, en disolución en 4 ml de metanol. Se añaden 0,8 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6N en alcohol isopropílico y se calienta el medio de reacción a 80ºC durante 3 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se tritura en éter dietílico. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío.
Punto de fusión: 306-308ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 11,95 (1H, s); 9,20 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8.00. (1H, d); 6,20 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,15 (1 H, d); 3,95-3,35 (5H, m); 2,80-2,60 (1H, t); 2,45-2,30 (1H, t).
El compuesto nº 7 se preparó según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
El compuesto nº 9 se preparó según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
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Ejemplo 5 (compuesto Nº 10)
(-)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano 5.1 (-)-5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un matraz de tres bocas de 25 ml se introduce 1 g (5,7 mmoles) de 1-(dimetilaminosulfonil)imidazol en disolución en 9 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se enfría a -78ºC y se añaden 4 ml de una disolución 1,6M de n-butil-litio en hexano gota a gota en 20 minutos. Se añaden 0,73 g (5,4 mmoles) de cloruro de cinc en disolución en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agita dejando que la temperatura remonte hasta 20ºC y se añaden sucesivamente 1,5 g (11,1 mmoles) de cloruro de cinc, 0,1 g (0,09 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,56 g (2,1 mmoles) de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1), en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30% y 50 ml de cloroformo. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5 y se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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5.2 (-)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
El producto obtenido en la etapa 5.1 se disuelve en 10 ml de dioxano y 1,5 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2N. El medio se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto se recoge en 30 ml de cloroformo y 30 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se disuelve en 5 ml de alcohol isopropílico y se trata con un exceso de ácido clorhídrico en disolución en alcohol isopropílico. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0,23 g de producto.
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Punto de fusión: 231-233ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 11,45 (1H, s); 8,75 (1H, s); 8,55 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H, s); 3,75 (1H, d); 3,60-3,10 (5H, m); 2,55-1,75 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 34,2º
(c = 0,26, CH_{3}OH)
El compuesto nº 19 se preparó según el método descrito en el ejemplo 5.
El compuesto nº 20 se preparó según el método descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5 seguido de una etapa de desprotección en medio básico, en presencia de una disolución isovolumen de hidróxido de sodio acuosa al 35% y de dioxano, a temperatura ambiente.
Los compuestos nº 18 y 21 se prepararon según el método descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5.
El compuesto nº 14 se preparó según el método descrito en el ejemplo 5, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.
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Ejemplo 6 (compuesto Nº 16)
(-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano 6.1 (-)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo
En un reactor de 25 ml se introducen sucesivamente 1,5 g (4,3 mmoles) de hidrobromuro de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1), en disolución en 12 ml de dimetilformamida, 0,42 g (6,46 mmoles) de cianuro de potasio y 5 g (4,3 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio. La mezcla se calienta a 90ºC durante 3 horas y se neutraliza con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen así 0,705 g de producto esperado en forma de sólido amorfo.
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6.2 (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano
En un reactor de 10 ml se introducen 0,22 g (1,03 mmoles) de (-)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo, obtenido en la etapa 6.1, en disolución en 3 ml de metanol. Se purga con argón y se añaden 0,04 ml (0,26 mmoles) de una disolución 5,25 N de metilato de sodio en metanol y, después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 0,065 g (1,08 mmoles) de hidrazida fórmica. El medio se calienta a 85ºC durante 24 horas y se evapora el disolvente. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 85/15/1,5. Se obtienen así 0,155 g de (-)-5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]-octano que se tratan con 0,19 ml de una disolución 5,7N de ácido bromhídrico en ácido acético. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío.
Punto de fusión: 215-217ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 10,15 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,80-3,10 (6H, m); 2,30-1,75 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 19,9º
(c= 1, CH_{3}OH)
El compuesto nº 22 se preparó según el método descrito en el ejemplo 6, a partir de (+)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo, obtenido él mismo a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1).
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Ejemplo 7 (compuesto Nº 17)
(-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo-[3.2.1]octano 7.1 (-)-5-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-N-hidroxi-piridina-2-carboxamidina
En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,3 g (1,4 mmoles) de (-)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo, preparado según el método descrito en la etapa 6.1 del ejemplo 5, 0,39 g (5,63 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina, 0,78 g (5,65 mmoles) de carbonato de potasio y 5 ml de alcohol etílico. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge en 10 ml de agua. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en vacío. Se obtienen así 0,29 g de producto en forma de sólido amorfo.
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7.2 (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un reactor de 10 ml se introducen 0,28 g (1,14 moles) de (-)-5-(azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-N-hidroxipiridina-2-carboximidamida, preparada en la etapa 7.1, en disolución en 10 ml de piridina. Se añaden 0,1 ml (1,13 mmoles) de anhídrido acético, el medio se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se calienta a 110ºC durante 5 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El resto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 96/4/0,4. Se obtienen así 0,077 g de (-)-5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano que se solubilizan en 1 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,05 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7N en ácido acético. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan bajo presión reducida.
Punto de fusión: 321-323ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,70 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,80-3,20 (6H, m); 3,70 (3H, s); 2,35-1,75 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = - 26,4º
(c= 1, CH_{3}OH)
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Ejemplo 8 (compuesto Nº 23)
(+)-5-[2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,350 g (4,64 mmoles) de (+)-(1-azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridina-2-carbonitrilo (preparado según un método análogo al descrito en la etapa 6.1 del ejemplo 6, a partir de
(+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano obtenido en la etapa 1.2 del ejemplo 1), 0,117 g (1,80 mmoles) de nitruro de sodio, 0,022 g (0,4 mmoles) de cloruro de amonio y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta a 80ºC durante 15 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge en metanol a temperatura ambiente. La parte insoluble resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 80/20/2. Se obtienen así 0,368 g de producto en forma de cristales.
Punto de fusión: 319-321ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,45 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,70 (1H, d); 3,60-3,10 (6H, m); 2,45-1,70 (6H, m).
[\alpha_{D}^{20}] = + 25,2º
(c = 0,06, DMSO)
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla:
\bullet
en la columna "DL", "=" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble, y "-" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo.
\bullet
en la columna "Sal", "-" designa un compuesto en el estado de base, "HBr" designa un hidrobromuro y "HCl" designa un hidrocloruro. Las proporciones molares ácido:base se indican en frente;
\bullet
en la columna [\alpha_{D}^{20}] (CH_{3}OH), el valor indicado representa el poder rotatorio del compuesto, indicándose entre paréntesis la concentración en g/100 ml en metanol a la que se realizó esta medida; los compuestos sin mención en esta columna son los racematos.
TABLA 1
5
6
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas de medicamentos.
Así, se han estudiado en cuanto a su afinidad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{7}, según los métodos descritos por Mark y Collins en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks et al. en Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427.
Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a 4ºC y se centrifuga a 1.000 G durante 10 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el sobrenadante a 8.000 G durante 20 min a 4ºC. Se recupera el sedimento y se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4ºC, y se centrifuga a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el sedimento, se vuelve a poner en suspensión con 15 volúmenes
de agua bidestilada a 4ºC y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a -80ºC.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se preincuban 150 \mul de esta suspensión de membrana a 37ºC durante 30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Las membranas se incuban durante 60 min a 37ºC, en oscuridad, en presencia de 50 \mul de [^{3}H]-\alpha-bungarotoxina 1 nM en un volumen final de 250 \mul) de tampón HEPES 20 mM, polietilenimina al 0,05%. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/C^{TM} previamente tratados durante 3 h con polietilenimina al 0,05%. Se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón a 4ºC y se mide la radioactividad retenida en cada filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de \alpha-bungarotoxina 1 \muM final; la unión no específica representa aproximadamente el 60% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [^{3}H]-\alpha-bungarotoxina, y se calcula la CI_{50}, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,001 y 1 \muM.
Los compuestos de la invención también se han estudiado con respecto a su afinidad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad \alpha_{4}\beta_{2}, según los métodos descritos por Anderson y Americ en Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 y por Hall et al. en Brain Res. 1993, 600, 127.
Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a 200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a 4ºC y se centrifuga a 1.000 G durante 10 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min a 4ºC. Se recupera el sedimento y se homogeneiza mediante un triturador Polytron^{TM} en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4ºC, y se centrifuga a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el sedimento y se centrifuga el sobrenadante y la capa leuco-plaquetaria (buffy coat) a 40.000 G durante 20 min, se recupera el sedimento, se vuelve a poner en suspensión en 15 ml de agua bidestilada y se centrifuga una vez más a 40.000 G antes de conservarlo a -80ºC.
El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se incuban 150 \mul de esta suspensión de membrana a 4ºC durante 120 min en presencia de 100 \mul de [^{3}H]-citisina 1 nM en un volumen final de 500 \mul de tampón, en presencia o en ausencia del compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/B^{TM} previamente tratados con polietilenimina, se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón a 4ºC, y se mide la radioactividad retenida en el filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 10 \muM; la unión no específica representa 75 a 85% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [^{3}H]-citisina, a las dosis de 1 \muM y 10 \muM. Para los compuestos más afines de la invención, se calcula la CI_{50}, concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,2 y 10 \muM.
Los datos experimentales de algunos compuestos específicos están indicados en la tabla 2 siguiente.
TABLA 2
7
Los compuestos de la invención se han estudiado igualmente respecto a su afinidad frente a los receptores nicotínicos periféricos de tipo ganglionario según el método descrito por Houghtling et al. en Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280.
Se descongelan glándulas suprarrenales de buey conservadas a -80ºC, y se homogeneizan mediante un triturador Polytron ^{TM} en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 y a 4ºC, y se centrifugan a 35.000 G durante 10 min. Se elimina el sobrenadante y se pone de nuevo el sedimento en suspensión en 30 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM a 4ºC y se vuelve a homogeneizar antes de volver a centrifugar a 35.000 G durante 10 min. Se recoge el último sedimento en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl a 4ºC. Se incuban 100 \mul de membrana es decir 10 mg de tejido fresco a 24ºC durante 3 h en presencia de 50 \mul de [^{3}H]-epibatidina 0,66 nM final en un volumen final de 250 \mul de tampón, en presencia o en ausencia del compuesto a ensayar. Se detiene la reacción por dilución de las muestras con tampón Tris-HCl 50 \muM pH 7,4 a 4ºC y se filtra sobre filtros Whatman GF/C^{TM} previamente tratados durante 3 horas con polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón y se mide la radioactividad retenida sobre el filtro por centelleografía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 2 mM final; la unión no específica representa del 30 al 40% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de producto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [^{3}H]-epibatidina, y se calcula la CI_{50}, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica.
Las CI_{50} de los compuestos de la invención se sitúan entre 1 y 10 \muM.
Los resultados obtenidos muestran que ciertos compuestos de la invención son ligandos selectivos para la subunidad \alpha_{7} del receptor nicotínico y que otros son mixtos \alpha_{4}\beta_{2} y \alpha_{7}.
Estos resultados sugieren la utilización de los compuestos en el tratamiento o la prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente a nivel del sistema nervioso central.
Estos trastornos comprenden las alteraciones cognitivas, más específicamente mnésicas (adquisición, consolidación y recuerdo), aunque también los problemas de los procesos de atención, y las afecciones de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI) o normal (demencia senil), al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21 (síndrome de Down), a las patologías psiquiátricas (en particular los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia), al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares (demencia multi-infarto, MDI), o a los traumatismos craneales.
Los compuestos de la invención podrían ser útiles igualmente en el tratamiento de los trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades neurológicas, tales como corea de Huntington, síndrome de Tourette, disquinesia tardía e hiperquinesia.
Pueden presentar igualmente una actividad terapéutica neuroprotectora frente a las afecciones anatomo-histo-patológicas asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas.
Los compuestos de la invención pueden constituir igualmente un tratamiento curativo o sintomático de los accidentes vasculares cerebrales y de los episodios hipóxicos cerebrales. Pueden utilizarse en el caso de patologías psiquiátricas: esquizofrenia (síntomas positivos y/o negativos), trastornos bipolares, depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos de la atención con hiperactividad, comportamientos compulsivos y obsesivos.
Pueden prevenir los síntomas debidos a la abstinencia al tabaco, al alcohol y a las diferentes sustancias que inducen dependencia, tales como cocaína, LSD, cannabis; benzodiazepinas.
Pueden ser útiles en el tratamiento del dolor de origen diverso (incluidos los dolores crónicos, neuropáticos o inflamatorios).
Por otra parte, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardiaca (angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de los procesos inflamatorios de orígenes diversos, en particular las inflamaciones que conciernen al sistema nervioso central.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente de los trastornos mencionados aquí anteriormente.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente los trastornos mencionados aquí anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con los excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica; transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
8
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (21)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
9
en la que:
\quad
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
\quad
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino; y
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}); y
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6});
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{6});
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato:
en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- (-)-Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano-
- (-)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano
- (+)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Fumarato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) o (VI),
10
en la que Z representa un átomo de bromo,
bien con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)_{2} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un disolvente;
bien con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH_{2})_{3}CH_{3})]_{3} en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de zinc y un catalizador de paladio.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que:
\quad
R representa un grupo elegido entre triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C_{1}-C_{6})amino o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
\quad
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo,
caracterizado porque
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un átomo de bromo,
en presencia de cianuro de potasio y de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un disolvente,
para obtener un compuesto de fórmula (VII)
13 
\vskip1.000000\baselineskip
después
-
cuando R representa un grupo triazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base fuerte con hidrazida fórmica en un disolvente;
-
cuando R representa un grupo oxadiazolilo, se transforma el compuesto de fórmula (VII) en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII)
14
en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina en medio básico,
después se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético en un disolvente;
-
cuando R representa un grupo tetrazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con nitruro de sodio en presencia de cloruro de amonio en un disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de fórmula (VII)
15 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto de fórmula (VIII)
16
14. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato.
15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas; afecciones de los procesos de atención; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21, a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o afecciones anatomo-histo-patológicas asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de insuficiencia venosa.
21. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.
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