RS51068B - Derivati-5-piridinil-1-azabiciklo[3.2.1]oktana, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena - Google Patents
Derivati-5-piridinil-1-azabiciklo[3.2.1]oktana, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primenaInfo
- Publication number
- RS51068B RS51068B RSP-2009/0576A RSP20090576A RS51068B RS 51068 B RS51068 B RS 51068B RS P20090576 A RSP20090576 A RS P20090576A RS 51068 B RS51068 B RS 51068B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- pyridin
- octane
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Jedinjenja koja odgovaraju formuli (I)u kojoj:R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izo-tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma halogena, grupa (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (C1-C6)alkilamino ili di(C1-C6)alkilamino; veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvogubau vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata.Prijava sadrži još 20 zavisnih patentnih zahteva.
Description
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 5-piridinil-l-azabibiciklo[3.2.1]oktana, njihovo dobijanje i njihove terapeutske primene.
[0002]Već su poznata jedinjenja, derivati 5-piridinil-l-azabibiciklo[3.2.1]oktana, opisana
u dokumentu WO03/057697 sain vitroafinitetom za receptore nikotina tipa014P2iolj.
Ali još uvek postoji potreba da se pronađu i razviju proizvodi sa afinitetom za receptore nikotina i selektivne u odnosu na receptore nikotina koji sadrže subjedinicu a- j.
Pronalazak odgovara tom cilju, predlažući nova jedinjenja, koja imaju prilično jak afinitet za receptore nikotina i prilično dobru selektivnost u odnosu na receptore nikotina koji sadrže subjedinicua- ;.
[0003]Predmet ovog pronalaska su jedinjenja koja odgovaraju opštoj formuli (I)
u kojoj :
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izo-tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma- halogena, grupa (Ci-C6)alkil, (Ci-Cć)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano,
hidroksi, amino, (C|-C6)alkilamino ili di(Ci-C6)alkilamino ;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0004]Pored toga, ugljenik na položaju 5 prstena azabiciklo[3.2.1]oktana je asimetričan, tako da jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u obliku dva enantiomera ili njihove smeše.Ovi enantiomeri, kao i njihove smeše, uključujući i racemate, čine deo ovog pronalaska.
[0005] Jedinjenja formule (I) mogu takođe da postoje u obliku adicionih soli kiselina. I te adicione soli čine deo ovog pronalaska.
Ove soli se mogu dobiti sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina korišćenih, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) čine takođe deo ovog pronalaska.
[0006] Jedinjenja formule (I) mogu takođe postojati u obliku hidrata ili solvata, naime, udružena ili u kombinaciji sa jednim ili više molekula vode ili nekog rastvarača. Takvi hidrati ili solvati čine takođe deo ovog pronalaska.
[0007] U okviru ovog pronalaska,
- atom halogena podrazumeva atom fluora, hlora, broma ili joda
alkil grupa podrazumeva zasićenu alifatičnu grupu, linearnu ili razgranam. Primera radi, mogu se navesti grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercbutil, pentil,
itd.
- alkoksi grupa podrazumeva -O-alkil radikal, čija je alkil grupa kao što je prethodno defmisano
[0008] Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, prvu podgrupu jedinjenja čine jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu izabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, Ova grupa može
eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa, naročito metil; a veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba.
[0009] Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je druga podgrupa jedinjenja koju čine jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa, naročito metil;
izobutil ili «-propil; a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0010]Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je treća podgrupa jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma halogena, grupa (Ci-C6)alkil, (C|-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (C|-C6)alkilamino ili di(Ci-Cć)alkilamino; a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0011] Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je četvrta podgrupa od jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana
jednom ili više (Ci-Ce)alkil grupa, naročito metil; a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0012] Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je peta podgrupa jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana
jednom ili više (C]-C6)alkil grupa, naročito metil, izobutil ili «-propil; a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0013] Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je šesta podgrupa jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili više (C]-C6)alkil, (Ci-Cć)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano,
hidroksi, amino, (Ci-C6)alkilamino ili di(Ci-C6)alkilamino grupa;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0014]Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je sedma podgrupa jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili
više (Ci-C6)alkil grupa, naročito metil, izobutil ili «-propil;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
[0015]Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, konstituisana je osma podgrupa jedinjenja u kojima
R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili
više (Ci-Ce)alkil grupa, naročito metil, izobutil ili n-propil;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba
[0016]Od jedinjenja formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, mogu se navesti jedinjenja formule: - 5-[2-(l-metil-l^-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan ; - 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan; - 5-[2-( 1 /f-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 ]-okt-3-en ; - 5-[2-( 1 -metil-1 //-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1]-okt-3-en ; - 5-[2-(-l//-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-en - 5-[ 2-{-\ Himidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-en - 5-[2-(-lH-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan - 5-[2-(-lH-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan -5-[2-(- l//-imidazol-2-il)piridin-5-iI]-l -azabiciklo[3.2.1 joktan - 5-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan - 5-[2-(l//-l,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan; - 5-[2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 ]-oktan ; - 5-[2-(l,3-oksazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan ;
- 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
- 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
- 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
- 5-12-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan; -5-[2-(l-isobutil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan ; - 5-[2-(l-«-propil-l//-pirazol-4-il)piirdin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan;
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u vidu hidrata ili solvata; u vidu čistih enantiomera ili smeše enantiomera.
[0017]U tekstu koji sledi, pod zaštitnom grupom podrazumeva se grupa koja dozvoljava, s jedne strane, zaštitu tokom sinteze neke reaktivne grupe, kao što su hidroksilna ili amino grupa i, s druge strane, obnavljanje nepromenjene reaktivne grupe po završetku sinteze. Primeri zaštitnih grupa, kao i metodi zaštite i uklanjanja zaštite, dati su u "Protective Groups in Organic Svnthesis", Green i dr., 2. izdanje (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. U tekstu koji sledi, pod odlazećom grupom podrazumeva se grupa koja se može lako odvojiti od nekog molekula heterolitičkim raskidanjem veze, uz odlazak jednog para elektrona. Ova grupa se takođe može lako zameniti drugom grupom, na primer, reakcijom supstitucije. Takve odlazeće grupe su, na primer, halogeni ili neka aktivirana hidroksilna grupa, kao što je metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, triflat, acetat, itd. Primeri odlazećih grupa, kao i reference za njihovo dobijanje dati su u "Advances in Organic Chemistrv", J. March, 3. izdanje, Wiley Interscience, 1985, str. 310-316.
[0018] Jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti postupkom prikazanim na Šemi 1 koja sledi. Izvrši se reakcija adicije na anjonu sa litijumom nekog heterocikličnog jedinjenja opšte formule (III), u kojoj Z predstavlja atom broma, a W predstavlja atom nekog halogena, u prisustvu 3-okso-l-azabiciklo[2.2.2]oktana, formule (II). Anjon sa litijumom heterocikličnog jedinjenja opšte formule (III) dobija se razmenom halogen - metal sa nekim derivatom alkillitijuma Dobija se jedinjenje formule (IV), koje, kada se zagreje u kiseloj sredini, prelazi u jedinjenje formule (V). Katalitička hidrogenacija dvogube veze daje jedinjenje formule (VI). Jedinjenja opšte formule (I), u kojima je veza ugljemk-ugljenik između položaja 3 i 4 azabiciklooktanskog prstena dvoguba, a R predstavlja pirazolil, imidazolil, triazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil ili tetrazolil grupu, eventualno supstituisanu, dobijaju se počev od jedinjenja formule (V) u kojoj Z predstavlja atom broma.
[0019] Jedinjenja opšte formule (I), u kojima je veza ugljenik-ugljenik između položaja 3 i 4 azabiciklooktanskog prstena jednoguba, a R predstavlja pirazolil, imidazolil, triazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil ili tetrazolil grupu, eventualno supstituisanu, dobijaju se počev od jedinjenja formule (VI), u kojoj Z predstavlja atom broma.
Supstituent R može tako da se uvede u jedinjenje formule (V) ili (VI), u kojoj Z predstavlja atom broma, bilo kojim metodom poznatim stručnjacima, kao što je, na primer: - sa boronskom kiselinom formule R-B(OH)2, u kojoj je R kao što je definisano u opštoj formuli (I), u prisustvu katalizatora sa paladijumom, na primer, paladijum tetrakistrifenilfosfinom;
sa jedinjenjem formule R-H, u kojoj je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u
prisustvu neke jake baze, na primer, natrijum hidroksida, u rastvaraču kao što je, na primer, dimetilformamid; - sa derivatom kalaja, formule R-Sn[(CH2)3CH3)]3u kome je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u prisustvu katalizatora sa paladijumom, na primer, dihloropaladijum bis(trifenilfosfinom); - sa jedinjenjem formule R-H, u kojoj je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u prisustvu litijum n-butila, cink hlorida i katalizatora sa paladijumom, na primer, paladijum tetrakistrifenilfosfina;
[0020]Jedinjenja opšte formule (I) u kojima je veza ugljenik-ugljenik između položaja 3 i 4 azabiciklooktanskog prstena jednoguba, a R predstavlja triazolil, oksadiazolil ili tetrazolil grupu, eventualno supstituisanu, mogu se takođe dobiti počev od jedinjenja formule (VII).
[0021] Na primer:- kada R predstavlja triazolil grupu, jedinjenje formule (I) može se dobiti počev od jedinjenja formule (VII), u prisustvu neke jake baze, kao što je rastvor natrijum
metilata, i hidrazid mravlje kiselineu rastvaraču kao što je metanol.
- kada R predstavlja oksadiazolil grupu, jedinjenje formule (I) može se dobiti u dve faze, počev od jedinjenja formule (VII), koje se prethodno transformiše u N-hidroksi-
karboksamidin formule (VIII),
na primer, u prisustvu hidroksilamin hidrohlorida, u baznoj sredini. Tako dobijeno jedinjenje formule (VIII) reaguje sa acetanhidridom u rastvaraču kao što je piridin, da bi dalo očekivano jedinjenje formule (I).
• kada R predstavlja tetrazolil grupu, jedinjenje formule (I) može se dobiti počev od jedinjenja formule (VII), u prisustvu natrijum nitrita i amonijum hlorida u rastvaraču
kao što je dimetilformamid.
Jedinjenje formule (VII) dobija se počev od jedinjenja formule (VI), u kojoj Z predstavlja atom broma, u prisustvu, na primer, kalijum cijanida i paladijum tetrakis(trifenilfosfina), u rastvaraču kao stoje dimetilformamid.
[0022] Dobijanje jedinjenja formule (V), u kojoj R predstavlja atom broma, opisano je u WO 03057697.
[0023] Jedinjenje 3-okso-l-azabiciklo[2.2.2]oktan formule (II) može se kupiti. Jedinjenja opšte formule (III) se mogu kupiti ili su dostupna metodima opisanim u literaturi.
U Šemi 1, početna jedinjenja i reagensi, kad način njihovog dobijanja nije opisan, mogu se kupiti ili su opisana u literaturi, ili se, pak, mogu dobiti opisanim metodima ili su poznati ljudima iz struke.
[0024] U drugom vidu, predmet ovog pronalaska su i jedinjenja formula (IV), (V), (VI), (VII) i (VIII). Ova jedinjenja se koriste kao intermedijeri u sintezi jedinjenja opšte formule
(I)
[0025] Primeri koji slede opisuju dobijanje nekih jedinjenja saglasno ovom pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo kao ilustracija ovog pronalaska. Brojevi dati u zagradi uz jedinjenja u naslovima odnose se na podatke u prvoj koloni tabele koja sledi i koji ilustruju hemijske strukture i fizičke osobine nekoliko jedinjenja ovog pronalaska.
Primer1(jedinjenje N°l)
(-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana
1.1 hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0026] U bocu za hidrogenaciju uvode se 1,95 g (7,354 mmola) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena (WO03057697) u 40 ml metanola, a zatim se suspenduje 195 mg oksida platine. Reakciona smeša se mućka 45 min na sobnoj temperaturi, pod pritiskom vodonika od 26 psi. Reakciona smeša se filtruje kroz dijatomejsku zemlju, a rastvarač eliminiše uparavanjem pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5. Dobija se 1,4 g 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana u vidu voskastog ulja. So hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana se zatim dobija dodavanjem ekvivalenta rastvora 5,7 N bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Dobija se 1,82 g željenog proizvoda.
1.2 (i (-)-hidrobromidi (1 :1) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana
[0027]Racemat hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijen u fazi 1.1, je razdvojen tečnom hromatografijom na hiralnom nosaču, tako da se dobijaju dekstrogiri i levogiri enantiomeri, odnosno, (+)-hidrobromiđ (1 :1) 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana i (-)-hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciklo [3.2.1] oktana.
[0028](+)-Hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana :l( Xv 1 = +24,4'
(c = 1, CH3OH) (-)-Hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiirdin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana:
(c= l,CH3OH
)
1.3 (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-( 1-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-aza-biciklo-[3.2.1]-oktana
[0029]U trokraki balon od 10 ml uvodi se sukcesivno 0,162 g (0,78 mmola) l-metil-4-pirazolilboronske kiseline, 0,160 g (0,6 mmola) (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l azabiciklo[3.2.1]oktana (dobijenog reakcijom (-)-hidrobromid (1:1) 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog u fazi 1.2, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata), rastvorenog u 3 ml toluena i 0,3 ml etanola. Zatim se dodaje 0,035 g (0,03 mmola) paladijum tetrakis(trifenilfosfina) i 0,6 ml vodenog rastvora 2M natrijum karbonata i smeša se zagreva na 105°C tokom 18 h. Ohladi se do sobne temperature, rastvarao upari pod sniženim pritiskom, talog resuspenduje u 10 ml hloroforma i filtruje kroz dijatomejsku zemlju. Rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5. Dobija se 0,15 g (-)-5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-aza-biciklo-[3.2.1]-oktana koji se rastvara u 2 ml izopropil alkohola da bi se dodalo 0,196 ml rastvora 5,7N bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Dobijeni kristale sakupe se filtrovanjem i osuše na vakuumu.
Dobija se 0,163 g proizvoda.
Tačka topljenja: 259-261 °C.
NMR 'H (DMSO) 8 (ppm): 8.50 (IH, s); 8.45 (IH, s); 8.15 (IH, s); 8.10 (IH, d); 7.95 (IH, d); 4.00 (3H, s); 3.85-3.10 (6H, m); 2.50-1.80 (6H, m).
te?) s-24.4«
(c=l,CH3OH)
[0030] Jedinjenje n°2 dobijeno je metodom opisanim u primeru 1.
Jedinjenja 3 i 4 dobijena su metodom opisanim u primeru 1, počev od 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena(WO03057697).
Jedinjenja n°12, 13 i 15 dobijena su metodom opisanim u primeru 1, počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog u fazi 1.2.
Primer 2 (jedinjenje N°24)
(+)-(S,S)-Dibenzoil tartarat (1:1) 5-[2-(l-metil-lJrY-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-aza-biciklo-[3.2.1]-oktana
2.1 (+/-)-5-[2-(l-metil-lHpirazol-4-il)piridin-5-il]-l-aza-biciklo-[3.2.1]-oktan (jedinjenje N°28)
[0031] U trrokraki balon od 250 ml uvodi se sukcesivno 7,08 g (34,06 mmola) l-metil-4-pirazolilboronske kiseline, 7,0 g (26,20 mmola) (+/-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog u fazi 1.1 primera 1, rastvorenog u 140 ml toluena i 14 ml etanola. Dodaje se zatim 1,82 g (1,57 mmola) paladijum tetrakis(trifenilfosfina) i 26,20 ml (52,40 mmola) vodenog rastvora 2M natrijum karbonata i smeša se zagreva na 90°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, sipa u 50 ml vode, ekstrahuje dva puta hloroformom; organske faze se spoje i osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i upare na vakuumu. Dobijeni ostatak prečišćava se hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5. Dobija se 5,30 g željenog proizvoda u vidu bledožutog praha.
Tačka topljenja : 138-140°C.
NMR 'H (DMSO) 8 (ppm): 8.37 (1 H, d); 8.19 (IH, s); 7.90 (1 H, s); 7.58 (1 H, dd); 7.50 (IH, dd); 3.87 (3H, s); 3.09-2.60 (6H, m); 2.21-1.31 (6H, m).
2.2 (+)-(S,S)-Dibenzoil tartarat (1:1) 5-[2-(l-metil-l// pirazol-4-il)piirdin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1 ]-oktana
[0032] U balonu od 250 ml rastvori se 9,70 g (36,15 mmola) (+/-)-5-[2-(l-metil-lH pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-aza-biciklo-[3.2.1]-oktana, dobijenog u fazi 2.1, u 100 ml etanola, doda se 13,08 g (36,51 mmola) (S,S)-dibenzoil vinske kiseline, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Nastala čvrsta supstancija se rastvori u 50 ml etanola, zatim se zagreva uz refluks do potpunog rastvaranja. Reakciona smeša se polako dovede na sobnu temperaturu.Dobijeni kristali se filtruju i osuše na vakuumu da bi dali 7,10 g željenog proizvoda optičke čistoće od 95,4%. Ponovo se kristalizuju pod opisanim uslovima, u 25 ml etanola i dobija se 5,54 g (+)-(S,S)-Dibenzoil tartarata (1:1) 5-[2-(l-metil-l//-pimzol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1]-oktanau vidu belih kristala, optičke čistoće od 98,8%.
Tačka topljenja 156-158°C.
ta?] = +78,5'
(c = 0,558, CH3OH)
NMR 'H (DMSO) 8 (ppm): 8.39 (s, IH); 8.22 (s, IH); 7.92 (s, IH); 7.90-7.78 (m, 4H); 7.65-7.35 (m, 8H); 5.60 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.62-2.96 (m, 8H); 2.54-1.65 (m, 6H).
Primer 3 (jedinjenje N°5)
Hidrobromid (1:1) 5-[2-(-l//-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena
[0033] U trokraki balon od 10 ml uvodi se 0,64 g (9,42 mmola) imidazola rastvorenog u 3 ml dimetilformamida. Zatim se dodaje 0,415 g (10,4 mmola) natrijum hidroksida do 60% kao disprezija u ulju i mesa na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša se zatim dodaje u rastvor 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena (WO0305769) (0,5 g, 1,89 mmola) u dimetilformamidu i reakciona smeša se greje na 85°C tokom 15 sati, a zatim na 110°C tokom 24 sata i rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u 10 ml hloroforma i 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 10 ml hloro forma. Organske faze se spoje, operu zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5. Dobija se 0,235 g 5-[2-(-l//-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena koji se rastvori u 3 ml izopropil alkohola u šta se dodaje 0,327 ml 5,7N rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Formirani kristali sakupe se filtrovanjem i osuše na vakuumu.
Tačka topljenja : 233-235°C
NMR 'H (DMSO) 5 (ppm): 8.55 (IH, s); 8.50 (1 H, s); 8.05 (1 H, d); 7.95 (IH, s); 7.85 (1 H, d); 7.15 (IH, s); 6.15 (IH, d); 5.75 (IH, dt); 4.20-4.10 (IH, d); 4.00-3.40 (5H, m); 2.80-2.60 (1 H, t); 2.45-2.30 (1 H, t).
[0034] Jedinjenje n°8 dobijeno je metodom opisanim u primeru 3, počev od (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog prema fazi 1.2 primera 1. Jedinjenje n°ll dobijeno je metodom opisanim u primeru 3, počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog prema fazi 1.2 primera 1
Primer 4 (jedinjenje N°6)
Hidrohlorid (3:1) 5-[2-(-l//-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena
4.1 5-[2-(-l-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-enantiomer
[0035]U trokraki balon od 10 ml uvode se sukcesivno 0,25 g (0,94 mmola) 5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena (WO0305769) rastvorena u 3 ml tetrahidrofurana, 1,24 g (2,07 mmola) l-trifenilmetil-4-tributilstanil imidazola i 0,06 g (0,08 mmola) bis(trifenilfosfino)dihloropaladijuma. Zatim se smeša zagreva na 85°C tokom 15 sati, a onda razblaži sa 10 ml hloroforma i 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa 10 ml hloroforma i spojene organske faze se operu zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom Čvrst ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 97/3/0,3. Dobija se 0,36 g de željenog proizvoda u vidu čvrste amorfne supstance.
4.2 Hidrohlorid (3:1) 5-[2-(-l//-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena
[0036]U trokraki balon od 10 ml uvodi se 0,36 g (0,733 mmola ) 5-[2-(-l-tirfenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena, dobijenog u fazi 4.1, rastvorena u 4 ml metanola. Zatim se dodaje 0,8 ml rastvor 6N hlorovodonične kiseline u izopropil alkoholu i reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 3 sata. Rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak izmrvi u dietil etru. Dobijeni kristali se sakupe filtrovanjem i osuše na vakuumu.
Tačka topljenja 306-308°C
NMR 'H (DMSO) 5 (ppm): 11.95 (IH, s); 9.20 (IH, s); 8.65 (IH, s); 8.40 (IH, s); 8.10 (IH, d); 8.00. (IH, d); 6.20 (IH, d); 5.75 (1 H, dt); 4.15 (1 H, d); 3.95-3.35 (5H, m); 2.80-2.60(1 H, t); 2.45-2.30(1 H, t).
[0037]Jedinjenje n°7 dobijeno je metodom opisanim u primeru 4, počev od (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog prema fazi 1.2 primera 1. Jedinjenje n°9 dobijeno je metodom opisanim u primeru 4, počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktan, dobijenog prema fazi 1.2 primera 1.
Primer 5(jedinjenjeN°10)
(-)-Hidrohlorid(2:l) 5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana 5.1 (-)-5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0038]U trokraki balon od 25 ml uvodi se 1 g (5,7 mmola) 1-(dimetilaminosulfonil)imidazola rastvorenog u 9 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se ohladi na -78°C i dodaje se 4 ml 1,6 M rastvora n-butil-litijuma u heksanu, kap po kap tokom 20 minuta. Zatim se dodaje 0,73g (5,4 mmola) cink hlorida rastvorenog u 4 ml tetrahidrofurana. Meša se dok se temperatura ne popne do 20°C, a zatim se sukcesivno dodaju 1,5 g (11,1 mmola) cink hlorida, 0,lg (0,09 mmola) paladijum tetrakis(trifenilfosfina) i 0,56g (2,1 mmola) (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana (dobijenog metodom opisanim u fazi 1.2 primera 1), rastvorenog u 5 ml tetrahidrofurana. Smeša se zatim zagreva uz refluks tokom 24 sata, zatim se ohladi do sobne temperature. Dodaje se 30 ml vodenog rastvora natrijum hidroksida do 30% i 50 ml hloroforma. Vodena faza se ekstrahuje hloro formom i spojene organske faze se operu zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5, i koristi kao takav u sledećoj fazi..
5.2 (-)-Hidrohlorid (2:1) de 5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan
[0039]Proizvod dobijen u fazi 5.1 rastvori se u 10 ml dioksana i 1,5 ml vodenog rastvora 2N hlorovodonične kiseline. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u 30 ml hloroforma i 30 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Vodena faza se ekstrahuje hloroformom, spojene organske faze se osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom Dobijeni ostatak se rastvori u 5 ml izopropil alkohola i tretira viškom hlorovodonične kiseline rastvorene u izopropil alkoholu. Nastali kristali sakupe se filtracijom i osuše na vakuumu. Dobija se 0,23g dproizvoda.
Tačka topljenja :231-233°C
NMR 'H (DMSO) 5 (ppm): 11.45 (IH, s); 8.75 (IH, s); 8.55 (IH, d); 8.05 (IH, d); 7.80 (2H, s); 3.75 (IH, d); 3.60-3.10 (5H, m); 2.55-1.75 (6H, m).
ta?!3-34'2'
(c = 0,26, CH3OH)
[0040]Jedinjenje n° 19 dobijeno je metodom opisanim u primeru 5.
Jedinjenje n°20 dobijeno je metodom opisanim u fazi 5.1 primera 5, posle čega je sledila faza uklanjanja zaštitne grupe u baznoj sredini, u prisustvu jednake zapremine 35% vodenog rastvora natrijum hidroksida i dioksana na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja n°18 i 21 dobijena su metodom opisanim u fazi 5.1 primera 5.
Jedinjenje n°14 dobijeno je metodom opisanim u primeru 5 počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana, dobijenog u fazi 1.2 primera 1.
Primer 6(jedinjenjeN°16)
(-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l//-l,2,4-triazol-3-il)piirdin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktan
- 6.1 (-)-(l-azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)piridin-2-karbonitril
[0041]U reaktor od 25 ml uvode se sukcesivno 1,5 g (4,3 mmola) hidrobromid (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana (dobijenog prema fazi 1.2 primera 1) rastvoren u 12 ml dimetilformamida, 0,42 g (6,46 mmola) kalijum cijanida i 5 g (4,3 mmola) paladijum tetrakis(trifenilfosfina). Smeša se zatim greje na 90°C tokom 3 sata, zatim se neutrališe zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Vodena faza se ekstrahuje hloroformom i spojene organske faze osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 95/5/0,5. Tako se dobija 0,705 g željenog proizvoda u vidu čvrste amorfne mase.
6.2 (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l//-l,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1]-oktana
[0042]U reaktor od 10 ml uvode se 0,22 g (1,03 mmola) (-)-(l-azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)piridin-2-karbonitrila, dobijenog u fazi 6.1, rastvorena u 3 ml metanola. Prečisti se argonom a zatim dodaje 0,04 ml (0,26 mmola) 5,25 N rastvora natrijum metilata u metanolu i, posle 15 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se 0,065 g (1,08 mmola) hidrazida mravlje kiseline. Smeša se zatim greje na 85°C tokom 24 sata i rastvarač upari. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 85/15/1,5. Tako se dobija 0,155g(-)-5-[2-(lif-l,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1]-oktana koji se tretira sa 0,19 ml rastvora 5,7N bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Nastali kristali sakupe se filtracijom i osuše na vakuumu.
Tačka topljenja : 215-217°C
NMR 'H (DMSO) 5 (ppm): 10.15 (IH, s); 8.65 (IH, s); 8.40 (IH, s); 8.10 (1 H, d); 7.95 (1 H, d); 3.80-3.10 (6H, m); 2.30-1.75 (6H, m).
(c = l,CH3OH)
[0043] Jedinjenje n°22 dobijeno je metodom opisanim u primeru 6, počev od (+)-(l-azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)piridin-2-karbonitrila, koji se, pak, dobija počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana (dobijenog prema fazi 1.2 primera 1)
Primer 7(jedinjenjeN°17)
(-)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1]oktana
7.1 (-)-5-( 1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-5-il)-A^-hidroksi-piridin-2-karboksamidin
[0044]U reaktor od 10 ml uvode se sukcesivno 0,3 g (1,4 mmola) (-)-(l-azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)piridin-2-karbonitrila dobijenog metodom opisanim u fazi 6.1 primera 5, 0,39 g (5,63 mmola) hidroksilamin hidrohlorida, 0,78 g (5,65 mmola) kalijum karbonata i 5 ml etil alkkohola. Smeša se zagreva uz refluks tokom 3 sata, zatim se filtruje. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom , a ostatak suspenduje u 10 ml vode. Vodena faza se ekstrahuje hloroformom i spojene organske faze se operu zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše nad natrijum sulfatom, i upare na vakuumu. Tako se dobija 0,29 g proizvoda u vidu čvrste amorfne supstance.
7.2 (-)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0045] U reaktoru od 10 ml uvodi se 0,28 g (1,14 mola) (-)-5-(azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)-V-hidroksipiridin-2-karboksimidamida, dobijenog u fazi 7.1, rastvorenih u 10 ml piridina. Zatim se dodaje 0,1 ml (1,13 mmola) acet anhidrida i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 sati, a zatim se zagreva na 110°C tokom 5 sati. Rastvarač se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se suspenduje u zasićenom rastvoru natrijum karbonata. Vodena faza se ekstrahuje hloroformom i spojene organske faze se osuše nad natrijum sulfatom, filtruju i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 96/4/0,4. Tako se dobija 0,077g (-)-5-[2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana koji se solubilizuje u 1 ml izopropil alkohola da bi se dodalo 0,05 ml 5,7 N rastvora bromovodonične kiseline u sirćetnoj kiselini. Dobijeni kristali se sakupe filtrovanjem i osuše pod sniženim pritiskom .
Tačka topljenja 321-323°C
NMR 'H (DMSO) 5 (ppm): 8.70 (IH, s); 8.05 (IH, d); 7.95 (1 H, d); 3.80-3.20 (6H, m); 3.70 (3H, s); 2.35-1.75 (6H, m).
(c= l,CH3OH)
Primer 8 (jedinjenje N°23)
(+)-5-[2-(2/f-tetrazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0046] U reaktor od 10 ml uvode se sukcesivno 0,350 g (4,64 mmola) (+)-(l-azabiciklo[3.2.1]okt-5-il)piridin-2-karbonitrila (dobijen meetodom analognim metodu opisanom u fazi 6.1 primera 6, počev od (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktana dobijenog u fazi 1.2 primera 1), 0,117 g (1,80 mmola) natrijum nitrita, 0,022 g (0,4 mmola) amonijum hlorida i 2 ml dimetilformamida. Smeša se zagreva na 80°C tokom 15 sati, zatim se rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u metanolu na sobnoj temperaturi. Nastali nerastvoren deo se filtruje i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na koloni od silika gela eluiranjem smešom hloroforma, metanola i amonijaka u odnosu 80/20/2. Tako se dobija 0,368 g proizvoda u vidu kristala..
Tačka topljenja : 319-321 °C
NMR 'H (DMSO) 8 (ppm): 8.45 (IH, s); 7.95 (IH, d); 7.70 (IH, d); 3.60-3.10 (6H, m); 2.45-1.70 (6H,m).
f?J=+25.2'
(c = 0,06, DMSO)
[0047] U Tabeli 1 koja sledi ilustrovane su hemijske strukture i fizičke osobine nekoliko primera jedinjenja ovog pronalaska. U ovoj tabeli,
- u koloni "DL" "=" označava da je veza ugljenik-ugljenik između položaja 3 i 4 azabiciklooktanskog prstena dvoguba, a "-" označava da je veza ugljenik-ugljenik
između položaja 3 i 4 azabiciklooktanskog prstena jednoguba
u koloni "Sel", "-" označava jedinjenje u vidu baze, "HBr" označava hidrobromid, a
"HC1" označava hidrohlorid. Uporedo su dati molami odnosi kiselina:baza
- u koloni1(CH3OH), navedena vrednost predstavlja optičku aktivnost jedinjenja, koncentraciju u g/lOOml u metanolu na kojoj je vršeno merenje data je u zagradi;
jedinjenja za koja je ta kolona prazna su racemati.
[0048]Jedinjenja ovog pronalaska su podvrgnuta farmakološkim probama koje su pokazale da su ona od interesa kao aktivne supstance lekova.
[0049]Tako su ona ispitivana u pogledu afiniteta za receptore nikotina kad sadrže subjedinicu cc7, metodima opisanim u Mark i Collins u J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 i u Marks i sar. u Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427. Mužjaci pacova OFA od 150 do 200 g, se dekapituju, celi mozgovi se brzo uzimaju i homogenizuju pomoću homogenizera Politron™ u 15 volumena 0,32 M rastvora saharoze na 4 °C, zatim se centrifugira na 1000xg tokom 10 min. Talog se ukloni i supernatant centrifugira na 8000xg tokom 20 min, na 4 °C. Talog se pokupi i homogenizuje pomoću homogenizera Politron™ u 15 volumena bidestilovane vode na 4°C, zatim se centrifugira na 8000xg tokom 20 min. Ukloni se talog, a supernatant i rastresit sloj ("buffy coat") centrifugiraju na 40000xg tokom 20 min. Talog se pokupi, resuspenduje u 15 zapremina bidestilovane vode na 4°C i, pre nego što će se ostaviti na -80°C, centrifugira još jednom na 40000xg tokom 20 min. Na dan eksperimenta, tkivo se polako odmrzne i suspenduje u 5 zapremina pufera. Prvo se 150 ul ove suspenzije membrana inkubira na 37°C tokom 30 min, u mraku, sa ili bez jedinjenja koje se testira. Zatim se mebrane inkubiraju tokom 60 min na 37°C, u mraku, u prisustvu 50 ul 1 nM [<3>H]-a-bungarotoksina, u krajnjoj zapremini 250 ul 20 mM pufera HEPES, 0,05% polietilenimina. Reakcija se zaustavlja filtrovanjem kroz Whatman GF/C™ filtre, prethodno tretirane tokom 3 sata 0,05% polietileniminom.. Filtri se isperu 2 puta sa po 5 ml pufera na 4°C i u scintilacionom brojaču meri se radioaktivnost zadržana na svakom filtru. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu a-bungarotoksina, finalne koncentracije 1 uM. Nespecifično vezivanje predstavlja oko 60 % ukupnog vezivanja nađenog na filtru. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja određuje se procenat inhibicije specifičnog vezivanja [<3>H]-a-bungarotoksina, zatim se izračuna CI50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% specifičnog vezivanja. Vrednosti CI50 jedinjenja ovog pronalaska sa najvećim afinitetom nalaze se između 0,001 i 1 uM.
[0050] Jedinjenja ovog pronalaska su takođe ispitivana u odnosu na njihov afinitet za receptore nikotina koji sadrže subjedinicu a$ 2 metodima opisanim u Anderson i Americ u Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 i Hali i sar. u Brain Res. 1993, 600, 127. Mužjaci pacova Sprague Dawley od 150 do 200 g, se dekapituju, celi mozgovi se brzo uzimaju i homogenizuju u 15 zapremina 0,32 M rastvora saharoze, na 4°C, zatim se centrifugiraju na 1000xg tokom 10 min. Talog se ukloni i supernatant centrifugira na 20000xg tokom 20 min, na 4°C. Talog se pokupi i homogenizuje pomoću homogenizera Politron™ u 15 volumena bidestilovane vode na 4°C, zatim se centrifugira na 8000xg tokom 20 min. Ukloni se talog, a supernatant i rastresit sloj ("buffy coat") centrifugiraju na 40000xg tokom 20 min. Talog se pokupi, resuspenduje u 15 ml bidestilovane vode i, pre nego što će se ostaviti na -80°C, centrifugira još jednom na 40000xg. Na dan eksperimenta, tkivo se polako odmrzne i suspenduje u 3 zapremine pufera. Inkubira se 150 ul ove suspenzije membrana na 4°C tokom 120 min, u prisustvu 100 fal 1 nM [<3>H]-citizina u finalnoj zapremini od 500 ul pufera, u prisustvu ili bez jedinjenja koje se testira. Reakcija se zaustavlja filtrovanjem kroz Whatman GF/C™ filtre, prethodno tretirane polietileniminom. Filtri se isperu 2 puta sa po 5 ml pufera na 4°C i u scintilacionom brojaču meri radioaktivnost zadržana na svakom filtru. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu 10 uM (-)-nikotina; nespecifično vezivanje predstavlja 75 do 85% ukupnog vezivanja nađenog na filtru. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja određuje se procenat inhibicije specifičnog vezivanja [<3>H]-citizina, na dozama od 1 uM do 10 uM. Za jedinjenja ovog pronalaska sa najvećim afinitetom izračunava se CI50, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% specifičnog vezivanja. Vrednosti CI50jedinjenja ovog pronalaska sa najvećim afinitetom nalaze se između 0,2 i 10 uM.
[0051] Eksperimentalni podaci za nekoliko specifičnih jedinjenja dati su u Tabeli 2 koja sledi.
[0052]Jedinjenja ovog pronalaska su takođe ispitivana u pogledu njihovog afiniteta za periferne receptore nikotina, tipa ganglijskih receptora, metodom opisanim u Houghtling i sar. u Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280.
Odmrznu se nadbubrežne žlezde govečeta koje su bile čuvane na -80°C, homogenizuju se pomoću homogenizera Politron™ u 20 zapremina 50 mM pufera Tris-HCl, pH 7,4, na 4°C, zatim se centrifugiraju na 35 000xg tokom 10 min. Ukloni se supernatant i talog suspenduje u 30 zapremina 50 mM pufera Tris-HCl na 4°C ponovo homogenizuje i centrifugira na 35 000xg tokom 10 min. Ovaj talog se suspenduje u 10 zapremina pufera Tris-HCl na 4°C. Tokom 3 sata inkubira se 100 ul membrana ili 10 mg svežeg tkiva na 24°C, u prisustvu 50 ul [<3>H]-epibatidina, finalno 0,66 nM, u krajnjoj zapremini od 250 ul pufera, sa ili bez jedinjenja koje se testira. Reakcija se zaustavlja razblaživanjem uzorka 50 uM puferom Tris-HCl, pH 7,4 na 4°C. Zatim se filtruje preko Whatman GF/C™ filtra koji je prethodno tretiran tokom 3 sata 0,05% polietileniminom. Filtri se isperu 2 puta sa po 5 ml pufera i u scintilacionom brojaču meri radioaktivnost zadržana na filtru. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu finalne koncentracije (-)-nikotina od 2 mM; nespecifično vezivanje predstavlja 30 do 40% ukupnog vezivanja nađenog na filtru. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja određuje se procenat inhibicije specifičnog vezivanja [<3>H]-epibatidina, zatim se izračunava CIso, koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% specifičnog vezivanja.
Vrednosti CI50jedinjenja ovog pronalaska nalaze se između 1 i 10 uM.
[0053] Dobijeni rezultati pokazuju da su neka jedinjenja ovog pronalaska selektivni ligandi za subjedinicu a7receptora nikotina, a da su druga mešana za04P2i 017-
[0054] Ovi rezultati sugerišu korišćenje ovih jedinjenja u lečenju ili prevenciji poremećaja vezanih za nefunkcionisanje receptora nikotina, naročito na nivou centralnog nervnog sistema.
[0055] Ovi poremećaji podrazumevaju izmene kognitivnih osobina, specifičnije mnestičkih (akvivicija, konsolidacija i prisećanje), ali i poremećaje procesa pažnje, i poremećaje egzekutivnih funkcija vezanih za Alchajmerovu bolest, za patološko starenje (Age Associated Memorv Impairment, AAMI) ili normalno (senilna demencija), Parkinsonov sindrom, za trizomiju 21 (Downov sindrom), za psihijatrijske patologije (naročito kognitivne poremećaje vezane za šizofreniju), za alkoholičarski sindrom Korsakova, za vaskularne poremećaje (multiinfarktna demencija, MDI), za povrede lobanje..
[0056] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u tretiranju motoričkih poremećaja, do kakvih dolazi u Parkinsonovoj boleti ili drugim neurološkim oboljenjima, kao što su Hantingtonova korea, Turetov sindrom, tardivna diskinezija i hiperkinezija
[0057] Ona mogu takođe da ispolje terapeutsku neuro-protektivnu aktivnost kod anatomo-histopatoloških poremećaja vezanih za gorenavedene neurodegenerativna oboljenja.
[0058] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe da čine deo lečenja ili simptomatskog tretmana moždano vaskularnih akcidenata i hipoksičnih moždanih epizoda. Ona se mogu primeniti u slučajevima psihijatrijskih patologija : šizofrenije, (pozitivnih i/ili negativnih simptoma), bipolarnih poremećaja, depresije, anksioznosti, napada panike, poremećaja pažnje uz hiperaktivnost, kompulsivnih i opsesivnih ponašanja
[0059] Ona mogu da spreče simptome koji potiču od odvikavanja od duvana, alkohola, različitih supstanci koje izazivaju zavisnost, kao što su kokain, LSD, kanabis, benzodijazepini.
[0060] Ona se mogu koristiti u tretiranju bolova različitog porekla (uključujući hronične, neuropatske ili zapaljenjske bolove)
[0061] Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primene u tretiranju ishemije donjih udova, arteritisa donjih udova (PAD : peripheral arterial disease), ishemije srca (angina pectoris stabilis), infarkta miokarda, srčane infuficijencije, nemogućnosti zarastanja rana na koži kod dijabetičara, varikoznih ulcera, venske insuficijencije.
[0062] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe primeiti za tretiranje zapaljenjskih procesa različitog porekla, naročito zapaljenja vezanih za centralni nervni sistem.
[0063] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se, dakle, koristiti za dobijanje lekova naročito lekova korisnih u lečenju ili prevenciji poremećaja vezanih za receptore nikotina, naročito navedenih poremećaja.
[0064] Tako su, prema drugom aspektu, predmet ovog pronalaska lekovi koji sadrže neko jedinjenje formule (I) ili adicionu so jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kiseline, ili, pak, hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).
[0065] Ovi lekovi nalaze svoju terapeutsku primenu, naročito u lečenju ili prevenciji poremećaja vezanih za disfunkciju receptora nikotina, naročito navedenih poremećaja.
[0066] Prema drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave u kojima je aktivan princip neko jedinjenje ovog pronalaska. Ovi farmaceutski sastavi sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Ti ekscipijenti se biraju od uobičajenih ekscipijenata poznatih u struci shodno farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja.
[0067] U farmaceutske sastave ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topičnu, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primenu, aktivan princip gornje formule (I), ili njegova so, solvat ili hidrat, mogu se davati u obliku jediničnih doza, u smeši sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima životinjama i ljudima u cilju profilakse ili lečenja navedenih poremećaja ili oboljenja.
[0068]Oblici odgovarajućih jediničnih doza uključuju oblike za oralnu primenu, kao što su tablete, meke ili tvrde kapsule, praško vi, granule i oralni rastvori ili suspenzije; oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu primenu, primenu inhaliranjem; oblike za topičko, transdermalno, subkutano, intramuskularno ili intravenozno davanje, oblike za rektalnu primenu i implante. Za topičku primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti kao kremovi, gelovi, pomade ili losioni.
[0069] Primera radi, jedinična doza nekog jedinjenja ovog pronalaska, u obliku tablete, može da sadrži sledeće sastojke:
[0070] Date jedinične forme se doziraju tako da omogućuju dnevno davanje od 0,01 do 20 mg aktivnog principa po kg telesne težine, zavisno od galenskog oblika.
[0071] Mogu postojati specifični slučajevi kada su potrebne jače ili slabije doze. Ove doze ne izlaze iz okvira ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuću dozu za svakog pacijenta određuje lekar, prema načinu davanja, telesnoj težini i reakciji datog pacijenta.
[0072] Prema drugom aspektu, u ovom pronalasku se radi takođe i o metodu tretiranja navedenih patologija, koji podrazumeva davanje pacijentu efikasne doze nekog jedinjenja ovog pronalaska, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili hidrata ili solvata.
Claims (21)
1. Jedinjenja koja odgovaraju formuli (I)
u kojoj: R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izo-tiazolila, tiadiazolila, tetrazolila. Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma halogena, grupa (Ci-Ce)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (Ci-C6)alkilamino ili di(Ci-C6)alkilamino ; veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što
R predstavlja grupu izabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, Ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa, a veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba;
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time, što
R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, tetrazolila, gde ta grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma halogena, ili grupa (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (Ci-C6)alkilamino ili di(Cj-Ce)alkilamino ; a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
4 Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 3, naznačeno time, što R predstavlja grupu odabranu od pirazolila, imidazolila, triazolila, oksazolila, oksadiazolila, tiazolila, tetrazolila, gde ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa, a
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
5 Jedinjenje formule (I) prema zahtevima 1 ili 2, naznačeno time, što R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Cj-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (Ci-C6)alkilamino ili di(Ci-C6)alkilamino grupa;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
6 Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 5, naznačeno time, što R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba ili dvoguba
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
7 Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 6, naznačeno time, što R predstavlja grupu pirazolila, koja može eventualno biti supstituisana jednom ili više (Ci-C6)alkil grupa;
veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata
8 Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 4, naznačeno time, što je odabrano od sledećih jedinjenja: - 5-[2-(l -metil-17/-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 ]-oktana; - 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-ena; - 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-ena; - 5-[2-(-1 //-imidazol-1 -il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-ena - 5-[2-(-l//-imidazol-4-iI)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.]okt-3-ena - 5-[2-(-1 //-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 joktana - 5-[2-(-l//-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 Joktana - 5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - 5-[2-(3,5-dimetil-lif-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(l//-l,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 ]-oktana; - 5-[2-(l,3-oksazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 joktana - 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 joktana - 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - 5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(l-izobutil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - 5-[2-(l-«-propil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l -azabiciklo[3.2. l]-oktana;
u vidu baze ili adicione soli kiseline, kao i u stanju hidrata ili solvata u vidu čistih enantiomera ili smeše enantiomera
9. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 4, naznačen time, što je odabrano od sledećih jedinjenja: - (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1]-oktana -Hidrobromid (1:1) 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana -Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-ena; -Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-metil-li7-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena 5 -Hidrobromid (1:1) S-^-^l^-imidazol-l-iOpiridin-S-ilj-l-azabiciklofS^.ljokt-S-ena -Hidrohlorid (3:1) 5-[2-(-l//-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ena -(-)-Hidrohlorid (3:1) 5-[2-(-l//-imidazol-4-iI)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1 ]oktana - (-)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(-l//-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1] oktana - (+)-Hidrohlorid (2:1) 5-[2-(-l//-imidazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - (-)-Hidrohlorid (2:1) 5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - (+)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(-li/-imidazol-l-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1]oktana - (+)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (+)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-ii]-l-azabiciklo [3.2.1]-oktana - (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(-l//-imidazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktan - (+)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(3,5-dimetil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (-)-Hidrobromid (2 :1) 5-[2-(l//-l,2,4-triazol-3-il)piirdin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - (-)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1]-oktana; - (-)-5-[2-(l,3-oksazol-2-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - (-)-Hidrobromid (1:1) de 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - (+)-Hidrobromid (1:1) de 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktana - (-)-Hidrobromid (1:1) 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1]oktana - (+)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l//-l,2,4-tirazol-3-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (+)-5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 ]-oktana; - (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrate (1:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo-[3.2.1]-oktana - (+)-5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piirdin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (+)-Fumarate (1:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (+)-Hidrohlorid (2:1) 5-[2-(l-metil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana - (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-isobutil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo[3.2.1]-oktana; - (-)-Hidrobromid (2:1) 5-[2-(l-«-propil-l//-pirazol-4-il)piridin-5-il]-l-azabiciklo [3.2.1]-oktana.
10.Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, naznačen time, što reagiruje jedinjenje formule (V) ili (VI),
u kojoj Z predstavlja atom broma,
bilo sa boronskom kiselinom formule R-B(OH)2, u kojoj je R kao što je defmisano u
opštoj formuli (I), u prisustvu katalizatora sa paladijumom - bilo sa jedinjenjem formule R-H, u kojoj je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u prisustvu neke jake baze, u nekom rastvaraču - bilo sa derivatom kalaja, formule R-Sn[(CH2)3CH3)]3u kome je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u prisustvu katalizatora sa paladijumom; - bilo sa jedinjenjem formule R-H, u kojoj je R kao što je defmisano u opštoj formuli (I), u prisustvu litijum n-butila, cink hlorida i nekog katalizatora sa paladijumom.
11. Postupak dobij anj a jedinjenja formule (I)
u kojoj: R predstavlja grupu odabranu od triazolil, oksazolil, tetrazolil grupa, gde ova grupa može eventualno biti supstituisana jednom ili više grupa odabranih od atoma halogena, grupa (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, trifluorometoksi, trifluorometil, nitro, cijano, hidroksi, amino, (C|-C6)alkilamino ili di(C|-C6)alkilamino, a veza između ugljenika na položajima 3 i 4 prstena azabiciklo oktana je jednoguba;
naznačen time, što
se stave da reaguju neko jedinjenje formule (VI)
u kojoj Z predstavlja atom broma,
u prisustvu kalijum cijanida i paladijum tetrakis(trifenilfosfina) u nekom rastvaraču, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII)
zatim,
ako R predstavlja triazolil grupu, stave se da reaguju jedinjenje formule (VII) u
prisustvu neke jake baze hidrazidom mravlje kiseline u nekom rastvaraču;
ako R predstavlja oksadiazolil grupu, jedinjenje formule (VII) se transformiše u N-
hidroksi-karboksamidin formule (VIII)
u prisustvu hidroksilamin hidrohlorida u baznoj sredini
zatim se stave da reaguju jedinjenje formule (VIII) sa acetanhidridom u nekom rastvaraču ako R predstavlja tetrazolil grupu, stave se da reaguju jedinjenje formule (VII) i
natrijum nitrita u prisustvu amonijum hlorida, u nekom rastvaraču.
12. Jedinjenje formule (VII)
13. Jedinjenje formule (VIII)
14. Lek, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, ili adicionu so tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kiseline, ili neki njegov hidrat ili solvat
15. Farmaceutski sastav, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
16. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog lečenju ili prevenciji kognitivnih promena, poremećaja procesa pažnje, poremećaja egzekutivnih funkcija vezanih za Alchajmerovu bolest, za patološko ili normalno starenje, za Parkinsonov sindrom, za trizomiju 21, za psihijatrijske patologije, za alkoholičarski sindrom Korsakova, za vaskularne demencije, za povrede lobanje, za motoričke poremećaje, do kakvih dolazi u Parkinsonovoj bolesti ili drugim neurološkim oboljenjima, ili anatomo-histopatološkim poremećajima vezanim za navedena neurodegenerativna oboljenja.
17. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji moždano vaskularnih akcidenata, hipoksičnih moždanih epizoda, psihijatrijskih patologija.
18. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog prevenciji simptoma koji se javljaju pri odvikavanju od duvana, alkohola, različitih supstanci koje dovode do zavisnosti.
19. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog tretiranju bolova
20. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog tretiranju ishemije donjih udova, arteritisa donjih udova, ishemije srca, infarkta miokarđa, srčane infuficijencije, nemogućnosti zarastanja rana na koži kod dijabetičara, varikoznih ulcera usled venske insuficijencije.
21. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 9, za dobijanje leka namenjenog tretiranju zapaljenjskih procesa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0508528A FR2889701B1 (fr) | 2005-08-12 | 2005-08-12 | Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique. |
| PCT/FR2006/001912 WO2007020344A1 (fr) | 2005-08-12 | 2006-08-07 | DÉRIVÉS DE δ-PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51068B true RS51068B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=36273387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0576A RS51068B (sr) | 2005-08-12 | 2006-08-07 | Derivati-5-piridinil-1-azabiciklo[3.2.1]oktana, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7863290B2 (sr) |
| EP (1) | EP1915375B1 (sr) |
| JP (1) | JP5164841B2 (sr) |
| KR (1) | KR101299339B1 (sr) |
| CN (1) | CN101238125B (sr) |
| AT (1) | ATE444964T1 (sr) |
| AU (1) | AU2006281341B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0614623A2 (sr) |
| CA (1) | CA2617828C (sr) |
| CR (1) | CR9625A (sr) |
| CY (1) | CY1109717T1 (sr) |
| DE (1) | DE602006009668D1 (sr) |
| DK (1) | DK1915375T3 (sr) |
| DO (1) | DOP2006000180A (sr) |
| EA (1) | EA014023B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP088170A (sr) |
| ES (1) | ES2332472T3 (sr) |
| FR (1) | FR2889701B1 (sr) |
| GT (1) | GT200600368A (sr) |
| HN (1) | HN2008000090A (sr) |
| HR (1) | HRP20090677T1 (sr) |
| IL (1) | IL188796A (sr) |
| JO (1) | JO2583B1 (sr) |
| MA (1) | MA30200B1 (sr) |
| ME (1) | ME01750B (sr) |
| MX (1) | MX2008001968A (sr) |
| MY (1) | MY147846A (sr) |
| NO (1) | NO20081151L (sr) |
| NZ (1) | NZ565149A (sr) |
| PE (1) | PE20070339A1 (sr) |
| PL (1) | PL1915375T3 (sr) |
| PT (1) | PT1915375E (sr) |
| RS (1) | RS51068B (sr) |
| SI (1) | SI1915375T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN07472A1 (sr) |
| TW (1) | TWI324158B (sr) |
| UA (1) | UA92917C2 (sr) |
| UY (1) | UY29744A1 (sr) |
| WO (1) | WO2007020344A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200800958B (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2912404B1 (fr) | 2007-02-09 | 2009-04-10 | Sanofi Aventis Sa | Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| GB0817424D0 (en) | 2008-09-24 | 2008-10-29 | Medivir Ab | Protease inhibitors |
| JP2017114765A (ja) * | 2014-04-25 | 2017-06-29 | 大正製薬株式会社 | トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| EP0664293A1 (en) * | 1993-12-24 | 1995-07-26 | Duphar International Research B.V | 2-Phenyl-7-azabicycloheptanes and 6-phenyl-8-azabicyclo |
| EE04057B1 (et) * | 1997-05-30 | 2003-06-16 | Neurosearch A/S | 8-asabitsüklo[3,2,1]okt-2-eeni ja -oktaani derivaadid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja farmatseutiline kompositsioon |
| FR2834511B1 (fr) * | 2002-01-07 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2005
- 2005-08-12 FR FR0508528A patent/FR2889701B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-08 UA UAA200802988A patent/UA92917C2/uk unknown
- 2006-07-26 JO JO2006252A patent/JO2583B1/en active
- 2006-08-02 DO DO2006000180A patent/DOP2006000180A/es unknown
- 2006-08-07 EA EA200800575A patent/EA014023B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-07 HR HR20090677T patent/HRP20090677T1/hr unknown
- 2006-08-07 DK DK06794298.7T patent/DK1915375T3/da active
- 2006-08-07 NZ NZ565149A patent/NZ565149A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-07 BR BRPI0614623-6A patent/BRPI0614623A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-07 RS RSP-2009/0576A patent/RS51068B/sr unknown
- 2006-08-07 MX MX2008001968A patent/MX2008001968A/es active IP Right Grant
- 2006-08-07 AT AT06794298T patent/ATE444964T1/de active
- 2006-08-07 WO PCT/FR2006/001912 patent/WO2007020344A1/fr not_active Ceased
- 2006-08-07 PT PT06794298T patent/PT1915375E/pt unknown
- 2006-08-07 JP JP2008525599A patent/JP5164841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 ZA ZA200800958A patent/ZA200800958B/xx unknown
- 2006-08-07 ES ES06794298T patent/ES2332472T3/es active Active
- 2006-08-07 EP EP06794298A patent/EP1915375B1/fr active Active
- 2006-08-07 CA CA2617828A patent/CA2617828C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 SI SI200630515T patent/SI1915375T1/sl unknown
- 2006-08-07 CN CN2006800291833A patent/CN101238125B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 AU AU2006281341A patent/AU2006281341B2/en not_active Ceased
- 2006-08-07 DE DE602006009668T patent/DE602006009668D1/de active Active
- 2006-08-07 ME MEP-2009-576A patent/ME01750B/me unknown
- 2006-08-07 KR KR1020087003271A patent/KR101299339B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-07 PL PL06794298T patent/PL1915375T3/pl unknown
- 2006-08-10 PE PE2006000974A patent/PE20070339A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-10 MY MYPI20063888A patent/MY147846A/en unknown
- 2006-08-10 GT GT200600368A patent/GT200600368A/es unknown
- 2006-08-11 TW TW095129651A patent/TWI324158B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-08-11 UY UY29744A patent/UY29744A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-14 TN TNP2007000472A patent/TNSN07472A1/en unknown
- 2007-12-20 CR CR9625A patent/CR9625A/es unknown
-
2008
- 2008-01-15 IL IL188796A patent/IL188796A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-22 HN HN2008000090A patent/HN2008000090A/es unknown
- 2008-02-11 US US12/028,999 patent/US7863290B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-11 EC EC2008008170A patent/ECSP088170A/es unknown
- 2008-03-04 NO NO20081151A patent/NO20081151L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-07 MA MA30724A patent/MA30200B1/fr unknown
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100013T patent/CY1109717T1/el unknown
- 2010-11-29 US US12/955,389 patent/US8541440B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8541440B2 (en) | Derivatives of 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| CA2471628C (en) | Derivatives of 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, their preparation and their therapeutic application | |
| US8557819B2 (en) | Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| HK1120788B (en) | Derivatives of 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| HK1172010A (en) | Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| HK1125628B (en) | Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics |