BRPI0614632A2 - composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade excessiva da bace em um paciente carente dele; método para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica - Google Patents

composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com atividade excessiva da bace em um paciente carente dele; método para modular a atividade de bace; e composição farmacêutica Download PDF

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BRPI0614632A2 BRPI0614632-5A BRPI0614632A BRPI0614632A2 BR PI0614632 A2 BRPI0614632 A2 BR PI0614632A2 BR PI0614632 A BRPI0614632 A BR PI0614632A BR PI0614632 A2 BRPI0614632 A2 BR PI0614632A2
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Abstract

COMPOSTO; METODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA OU DISTúRBIO ASSOCIADO COM ATIVIDADE EXCESSIVA DA BACE EM UM PACIENTE CARENTE DELE; MéTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE BACE; E COMPOSIçAO FARMACêUTICA. A presente invenção proporciona um composto de 2-amino-5-cicloalquilhidantoína de fórmula (1) A presente invenção também proporciona métodos e composições para a inibição de <225>-secretase (BACE) e para o tratamento de depósitos de <225>-amilóide e emaranhamentos neurofibrilares.

Description

"COMPOSTO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇAOU DISTÚRBIO ASSOCIADO COM ATIVIDADE EXCESSIVA DA BACE EM UMPACIENTE CARENTE DELE; MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DEBACE; E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos decicloalquil amino-hidantoína e a métodos para uso deles paramodular (e, de preferência, inibir) β-secretase (BACE) etratar depósitos de β-amilóide e emaranhamentos neurofibri-lares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os depósitos de β-amilóide e os emaranhamentosneurofibrilares são duas grandes caracterizações patológicasassociadas com a doença de Alzheimer (AD) . Clinicamente, aAD é caracterizada por perda de memória, cognição, razão,julgamento e orientação. Também são afetadas, na medida emque a doença progride, as capacidades motora, sensória elingüística, até que ocorra dano das múltiplas funçõescognitivas. Essas perdas cognitivas ocorrem gradualmente,mas levam, tipicamente, a dano grave e eventual morte em 4 a12 anos.
As placas de amilóides e a angiopatia de amilóidesvasculares também caracterizam os cérebros dos pacientes comtrissomia 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral heredi-tária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D) e outrosdistúrbios neurodegenerativos. Os emaranhamentos neurofibri-lares também ocorrem em outros distúrbios neurodegenera-tivos, incluindo distúrbios indutores de demência (Varghese,J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625 -4630).
Os depósitos de β-amilóide são predominantementeum agregado de peptidio Αβ, que é, por sua vez um produto deproteína precursora de amilóide (APP). Mais especificamente,o peptídeo Αβ resulta da clivagem de APP no terminal C poruma ou mais y-secretases, e no terminal C pela enzima β-secretase (BACE), também conhecida como aspartil protease,como parte da rota de β-amilóides.
A atividade da BACE é correlacionada diretamentecom a geração do peptídeo Αβ de APP (Sinha et al., Nature,1999, 402, 537 - 540), os estudos indicam cada vez mais quea inibição da BACE inibe a produção de peptídeo Αβ (Roberts,S. L. et al., Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317 -1324).
Portanto, é um objeto dessa invenção proporcionarcompostos que são inibidores de β-secretase e são úteis comoagentes terapêuticos no tratamento, prevenção ou melhora deuma doença ou distúrbio, caracterizado por elevados depósi-tos de β-amilóide ou nível de β-amilóide em um paciente.
É outro objeto dessa invenção proporcionar métodosterapêuticos e composições farmacêuticas úteis para otratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio,caracterizado por elevados depósitos de β-amilóide ou nívelde β-amilóide em um paciente.
É um aspecto dessa invenção que os compostosproporcionados também sejam úteis para estudo posterior epara elucidar a enzima β-secretase.Esses e outros objetos e aspectos da invenção vãoficar mais evidentes pela descrição detalhada apresentadaabaixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto defórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual:
A é cicloalquila;
W é CO, CS ou CH2;
R1, R2 e R3 são cada independentemente H, ou umgrupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ouheteroarila, cada grupo opcionalmente substituído, ou Ri eR2 podem ser considerados conjuntamente com o átomo ao qualsão presos para formar um anel de 5 a 7 elementos opcional-mente substituído, opcionalmente interrompido por um hetero-átomo adicional selecionado de 0, N ou S;
R4, R5 e Rô são cada independentemente H, halo-gênio, NO2, CN, OR7, COR7, CO2R7, CONR8R9, NR8R9, NR8COR7,NR8SO2Rio, SO2NR8R9 ou SOnRio ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-arila, cada grupo opcionalmente substituído, ou quandopresos em átomos de carbono adjacentes R4 e R5 ou R5 e Rôpodem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quaisestão presos para formar um anel de 5 a 7 elementosopcionalmente substituído, opcionalmente interrompido porum, dois ou três heteroátomos selecionados de 0, N ou S;η é 0, 1 ou 2;
R7 é independentemente em cada ocorrência H, ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-eteroalquila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;
Rs e Rg são cada independentemente em cada ocorrên-cia H, OR7, COR7, CO2R7
ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada grupoopcionalmente substituído, ou R8 e R9 podem ser consideradosem conjunto com o átomo ao qual estão presos, para formar umanel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído, opcional-mente interrompido por um heteroátomo adicional selecionadode 0, N ou S; e
R10 é independentemente de cada ocorrência um grupoalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ou
ou um tautômero, estereoisômero ou um sal farma-ceuticamente aceitável dele.A presente invenção também se refere ao uso decompostos de cicloalquil amino-hidantoina, para o tratamentode depósitos de β-amilóide e emaranhamentos neurofibrilares.Esses compostos são particularmente úteis no tratamento dedoença de Alzheimer, perda cognitiva, sindrome de Down,HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatiaamilóide cerebral, demência degenerativa ou outros distúr-bios neurodegenerativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A doença de Alzheimer (AD) é uma importante doençadegenerativa do cérebro, que se apresenta clinicamente porperda progressiva de memória, cognição, razão, julgamento eestabilidade emocional, e leva gradualmente à profundadeterioração mental e morte. A causa exata da AD édesconhecida, mas cada vez evidente indica que o peptídeo β-amilóide (Α-beta) desempenha um papel central na patogêneseda doença. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al. Journal ofMedicinal Chemistry, 1995, 21,4141 e D. J. Selkoe,Physiology Review, 2001, 81, 741) . Os pacientes com ADapresentam marcadores neuropatológicos característicos, taiscomo placas neuríticas (e em angiopatia de β-amilóide,depósitos em vasos sangüíneos cerebrais), bem comoemaranhamentos neurofibrilares detectados no cérebro naautópsia. Α-beta é um componente importante de placasneuríticas em cérebros AD. Além disso, os depósitos de β-amilóide e a angiopatia de β-amilóide também caracterizamindivíduos com sindrome de Down, hemorragia cerebral comamiloidose do tipo holandês e outras doençasneurodegenerativas e indutoras de demência. A superexpressãoda proteína precursora de amilóide (APP), a clivagem de APPem Α-beta ou uma diminuição na depuração de Α-beta de umcérebro de paciente pode aumentar os níveis de formassolúveis ou fibrilares de Α-beta no cérebro. A enzima declivagem APP de local β, BACE1, também chamada memapsina-2ou Asp-2, foi identificada em 1999 (R. Vassar, B. D.Bennett, et al., Nature, 1999, 402, 537). BACEl é umaprotease aspártica ligada a membrana com todas as proprie-dades funcionais e características de β-secretase. Osinibidores relacionados a não substratos, não peptídeos, debaixo peso molecular de BACEl ou β-secretase são convicta-mente considerados como tanto auxiliares no estudo da enzimaβ-secretase quanto potenciais agentes terapêuticos.
Surpreendentemente, verificou-se que os compostos2-amino-5-cicloalquilhidantoína de fórmula I demonstram ainibição de β-secretase e a inibição seletiva de BACEl.Vantajosamente, os ditos compostos de cicloalquilhidantoínapodem ser usados como agentes terapêuticos efetivos para otratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio,caracterizado por elevados depósitos de β-amilóide ou níveisde β-amilóide em um paciente. Conseqüentemente, a presenteinvenção proporciona um composto de 2-amino-5-ciclo-alquilidantoína de fórmula I<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
A é cicloalquila;
W é CO, CS ou CH2;
R1, R2 e R3 são cada independentemente H, ou umgrupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ouheteroarila, cada grupo opcionalmente substituído, ou R1 eR2 podem ser considerados conjuntamente com o átomo ao qualsão presos para formar um anel de 5 a 7 elementos opcional-mente substituído, opcionalmente interrompido por um hetero-átomo adicional selecionado de O, N ou S;
R4, R5 e R6 são cada independentemente H, halo-gênio, NO2, CN, OR7, COR7, CO2R7, CONR8R9, NR8R9, NR8COR7,NR8SO2R10, SO2NR8R9 ou SOnR10 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-arila, cada grupo opcionalmente substituído, ou quandopresos em átomos de carbono adjacentes R4 e R5 ou R5 e R6podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quaisestão presos para formar um anel de 5 a 7 elementos opcio-nalmente substituído, opcionalmente interrompido por um,dois ou três heteroátomos selecionados de 0, N ou S;η é Ο, 1 ou 2;
R7 é independentemente em cada ocorrência H, ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloete-roalquila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;
R8 e R9 são cada independentemente em cada ocorrên-cia H, OR7, COR7, CO2R7
ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada grupoopcionalmente substituído, ou R8 e R9 podem ser consideradosem conjunto com o átomo ao qual estão presos, para formar umanel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído, opcional-mente interrompido por um heteroátomo adicional selecionadode O, N ou S; e
R10 é independentemente de cada ocorrência um grupoalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ou
ou um tautômero, estereoisômero ou um sal farma-ceuticamente aceitável dele.
Deve-se entender que as reivindicações abrangemtodos os possíveis estereoisômeros, tautômeros e pró-medica-mentos. Além disso, a menos que indicado de outro modo, cadaalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila é considerada como sendo opcio-nalmente substituída.
Em uma concretização, Rô é alquila, alcóxi ouhaloalcóxi. Os grupos haloalcóxi preferidos são OCF3 e OCHF2.A pode ser cicloalquila monocíclica ou cicloal-quila policíclica.
Em uma concretização, A é policíclica.
Em uma concretização preferida, A é um grupocicloalquila policíclico ligado em ponte, tal como norbomilaou adamantila. Desse modo, os constituintes A preferidos sãoaqueles de fórmula II ou III:
<formula>formula see original document page 10</formula>
nas quais m é 1 ou 2. Particularmente, A é adaman-tila.
Em outras concretizações, A é grupo cicloalquilamonocíclico.
Em certas concretizações, R6 é fenila opcional-mente substituída com CN, halogênio, alquila, haloalquila,alcóxi, haloalcóxi ou cicloalquila, de preferência, trifluo-rometila.
0 termo "cicloalquila", como usado no relatóriodescritivo e nas reivindicações, designa cadeias alquilaciclizadas tendo o número específico de átomos de carbono,por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ecicloexila, até 20 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 12átomos de carbono, que podem ser um anel único (monocícli-cas) ou anéis múltiplos (policiclicas, incluindo anéisespiro, fundidos e ligados em ponte, até três anéis)fundidos entre si ou ligados covalentemente,
O termo "cicloeteroalquila" designa um sistema deanel de cicloalquila de cinco a sete elementos, contendo 1ou 2 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes,selecionados de Ν, O ou S, e contendo, opcionalmente, umadupla-ligação. Os sistemas de anéis de cicloeteroalquila sãoos anéis apresentados a seguir, nos quais Xi é NR, 0 ou S; e
R é H ou um substituinte opcional, como descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Como aqui usado, o termo "alquila" inclui igual-mente os grupos de hidrocarbonetos alifáticos de cadeialinear e ramificados, tendo o número especifico de átomos decarbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, butila secundária, butila terciária, isopentila,neopentila, isoexila ou assemelhados. O termo "alquila"inclui ainda igualmente os grupos de hidrocarbonetos nãosubstituídos e mono-, di- e trissubstituidos, a substituiçãocom halogênio particularmente preferida.
O termo "alquenila" se refere a um grupo dehidrocarboneto alifático insaturado ou parcialmente insatu-rado, tendo o número específico de átomos de carbono, porexemplo, 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, etenila, 1-propenila, 2-butenila, etc. 0 termo "alquenila" inclui aindaigualmente os grupos de hidrocarbonetos não substituídos emono-, di- e trissubstituidos, a substituição com halogênioparticularmente preferida.
0 termo "alquinila" se refere a um grupo alquilatendo uma ou mais triplas-ligações. Os grupos alquinilacontêm, de preferência, de 2 a 6 átomos de carbono. Osexemplos de grupos alquinila incluem, mas não são limitadosa, etinila, propinila, butinila, pentinila e assemelhados.
Em algumas concretizações, os grupos alquinila podem sersubstituídos com até quatro grupos substituintes, comodescrito abaixo.
0 termo "halogênio" designa flúor, cloro, iodo ebromo.
0 termo "arila" designa uma parte carbocíclicaaromática de até 20 átomos de carbono, por exemplo, β a 20átomos de carbono, que pode ser um anel único (monocíclico)ou anéis múltiplos (policíclicos, até três anéis) fundidosentre si ou ligados covalentemente. Os exemplos de partesalquila incluem, mas não são limitados a, fenila, 1-naftila,2-naftila, diidronaftila, tetraidronaftila, bifenila,antrila, fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila,acenaftenila, acenaftilenila ou assemelhados.
0 termo "heteroarila" designa um anel contendo 5 a7 elementos de carbono, incorporando pelo menos um átomo denitrogênio, oxigênio ou enxofre. Esses sistemas de anéis deheteroarila incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila,piridinila, primidinila, pirazinila, azolila, oxazolila,tiazolila, imidazolila, furila, tienila, quinolinila,isoquinolila, indolila, benzotienila, benzofuranila, benzi-soxazolila ou assemelhados.
Uma parte opcionalmente substituída pode ser subs-tituída com um ou mais substituintes. Os grupos substi-tuintes, que estão opcionalmente presentes, podem ser um oumais daqueles usualmente empregados no desenvolvimento decompostos farmacêuticos, ou a modificação desses compostos,para influenciar as suas estruturas/atividade, persistência,absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Osexemplos específicos desses substituintes incluem átomos dehalogênio, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila,alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquila-mino, dialquilamino, formila, alcoxicarbonila, carboxila,alcanoíla, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila,carbamoíla, alquilâmido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi,heterociclila (por exemplo, cicloeteroalquila ou hetero-arila), ou grupos cicloalquila.
Os substituintes opcionais podem ser, por exemplo,alquila, por exemplo, metila ou etila, alcóxi, por exemplo,metóxi, haloalcóxi, por exemplo, trifluorometóxi ou difluo-rometóxi, halogênio, arilóxi, por exemplo, fenóxi, halo-alquila, por exemplo, trifluorometila, heteroarila, porexemplo, furila, cicloalquila, por exemplo, ciclopentila oucicloexila, carbamoíla, carboxila, alcoxicarbonila ouassemelhados, de preferência, átomos de halogênio ou gruposalquila inferior, alcóxi superior ou haloalcóxi, em que"inferior" denota 1 a 4 átomos de carbono. Tipicamente, 0-4substituintes podem estar presentes.
Quando quaisquer dos substituintes precedentesrepresenta ou contém um grupo substituinte alquila, essepode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos decarbono, de preferência, até 6 átomos de carbono, particu-larmente até 4 átomos de carbono.
Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, em particular, sais farmaceuticamenteaceitáveis, usando os procedimentos reconhecidos na técnica.
Os sais com as bases adequados são, por exemplo, saismetálicos, tais como sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio,ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal comomorfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-,di- ou trialquilamina inferior, por exemplo, etil-t-butil-,dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpro-pilamina, ou uma mono-, di- ou triidroxialquilamina infe-rior, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Ademais,podem ser formados sais internos. Os sais que são inade-quados para usos farmacêuticos, que podem ser empregados,por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostoslivres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são tambémincluídos. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", comoaqui usado, se refere aos sais derivados de ácidos orgânicose inorgânicos, tais como, por exemplo, acético, propiônico,láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico,malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, brômico,fosfórico, nitrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalenos-sulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsul-fônico e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos, quandoum composto dessa invenção contém uma parte básica. Os saistambém podem ser formados de bases orgânicas e inorgânicas,de preferência, sais de metais alcalinos, por exemplo,sódio, litio ou potássio, quando um composto dessa invençãocontém uma parte carboxilato ou fenólica, ou uma partesimilar capaz de formar sais de adição básicos.
Os compostos da invenção podem existir como um oumais tautômeros. Uma pessoa versada na técnica vai reconhecerque os compostos de fórmula I também podem existir como otautômero, como indicado acima.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os tautômeros existem freqüentemente em equilíbrioentre si. Como esses tautômeros são convertidos entre si,sob condições ambientais e fisiológicas, proporcionam osmesmos efeitos biológicos úteis. A presente invenção incluimisturas desses tautômeros, bem como os tautômeros indivi-duais de fórmula I e fórmula It.Os compostos dessa invenção podem conter um átomode carbono assimétrico, e alguns dos compostos dessainvenção podem conter um ou mais centros assimétricos, epodem, desse modo, originar isômeros e diaestereoisômerosópticos. Ainda que mostrados sem relação com a estereo-quimica na fórmula I, a presente invenção inclui essesisômeros e diaestereoisômeros ópticos, bem como os estereo-isômeros R e S enantiomericamente puros, resolvidos eracêmicos, bem como outras misturas dos estereoisômeros R eS e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando umestereoisômero é preferido, pode ser, em algumas concretiza-ções, proporcionado substancialmente livre do enantiômerocorrespondente. Desse modo, um enantiômero substancialmentelivre do enantiômero correspondente se refere a um composto,que é isolado ou separado por técnicas de separação, oupreparado livre do enantiômero correspondente. "Substancial-mente livre", como aqui usado, significa que o composto éconstituído de uma proporção substancialmente maior de umestereoisômero, de preferência, inferior a cerca de 50%,particularmente, inferior a cerca de 75%, e, especialmente,inferior a cerca de 90%.
Os compostos preferidos da invenção são aquelescompostos de fórmula I, em que W é CO. Também são preferidosaqueles compostos de fórmula I, na qual Ri e R2 são cadaindependentemente H ou alquila. Outro grupo de compostospreferidos é o daqueles compostos de fórmula I, na qual R5 éOR7. Um outro grupo de compostos preferidos é o daquelescompostos de fórmula I, na qual Rs é alquila.Os compostos particularmente preferidos da invençãosão aqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO e A éadamantila. Outro grupo de compostos particularmente prefe-ridos é do daqueles compostos de fórmula I, na qual W é CO;
A é adamantila e Ri e R2 são H. Um outro grupo de compostosparticularmente preferidos é o daqueles compostos de fórmulaI, na qual W é CO; A é adamantila e R5 é dif luorometóxi.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem:
(5S)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-biciclo[2.2.l]hept-l-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-etoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-butoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3,5-dimetilfe-nil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-2,3-dimetilfe-nil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-hexaidro-2, 5-metanopentalen-3a(IH)-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4'-metóxi-1,1' -bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(3'-metil-1,Ir -bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3'-metóxi-1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3',4'-dimetil-1,1' -bi-fenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3'-[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4,5-di-idro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-3-carbonitrila;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-[3-(3-furil)fenil]-3-me-til-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3' -[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4,5-dii-dro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;
3'-[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4,5-dii-dro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3',4'-difluoro-1,Ir-bi-fenil-3-il) -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(2'-meti1-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(3,5-difluorobenzil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-cicloexil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin-4-ona;
5-cicloexil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili-midazolidin-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(2,2-dietoxietil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(2-feniletil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-fenilimidazolidin-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(tetraidrofuran-2-il-metil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(2-fluoroetil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ácido N-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4 , 5-diidro-lH-imidazol-l-il)acetil]-L-aspártico;ácido N-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)acetil]-D-aspártico;
ácido trans-4-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il)metil]cicloexonecarboxílico;
ácido 6-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)hexanóico;
ácido 5-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il)pentanóico;
ácido 4-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)butanóico;
2-amino-5-cicloexil-3-(5-hidroxipentil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ácido 3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il)propanóico;
ácido 3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)-2-metilpropanóico;
2-amino-3-benzil-5-cicloexil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-isobutil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-hexil-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3,5-dicicloexil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ácido (2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il)acético;2-amino-5-cicloexil-3-(cicloexilmetil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(2-furilmetil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(tien-2-ilmetil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(2-tien-2-iletil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ácido [4-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4 , 5-diidro-lH-imidazol-l-il)fenil]acético;
ácido 4-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)metil]benzóico;
ácido 5-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)-2-hidroxibenzóico;
3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)benzoato de etila;
5-ciclobutil-2-imino-3-metil-5-fenilimidazolidin-4-ona ;
5-(2-adamantil)-2-imino-3-metil-5-fenilimidazoli-din-4-ona;5-ciclopentil-2-imino-3-meti1-5-fenilimidazolidin-4-ona;
5-ciclobutil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona ;
5-cicloeptil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona ;
5-(2-adamantil)-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;
5-ciclopentil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;
5-ciclobuti1-2-imino-5-feni1-3-propilimidazolidin-4-ona;
5-cicloeptil-2-imino-5-feni1-3-propilimidazolidin-4-ona;
5-(2-adamantil)-2-imino-5-fenil-3-propilimidazoli-din-4-ona;
5-ciclopentil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin-4-ona;
5-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili-midazolidin-4-ona;
5-cicloeptil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili-midazolidin-4-ona;
5-(2-adamantil)-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-feni-limidazolidin-4-ona;
5-ciclopentil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-feni-limidazolidin- 4 -ona ;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(2-metilfenil)imida-zolidin-4-ona;5-(3-benzilfenil)-5-cicloexil-2-imino-3-metilimi-dazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(3-metilfenil)imida-zolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(4-metilfenil)imida-zolidin-4-ona;
5-cicloexil-5-(4-fluorofenil)-2-imino-3-metilimi-dazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-5-(3-metoxifenil)-3-metilimi-dazolidin-4-ona;
5-cicloexil-5-(3,4-diclorofenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(4-fenoxifenil)imi-dazolidin-4-ona;
5-(3-clorofenil)-5-ciclòexil-2-imino-3-metilimida-zolidin-4-ona;
5-cicloexil-5-(3,5-diclorofenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;
5-(1,1'-bifenil-2-il)-5-cicloexil-2-imino-3-meti-limidazolidin-4-ona;
5-(1,1'-bifenil-4-il)-5-cicloexil-2-imino-3-meti-limidazolidin-4-ona;
5-cicloexil-5-(2,5-dimetilfenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]imidazolidin-4-ona;
5-cicloexil-2-imino-5-(2-metoxifenil)-3-metilimi-dazolidin-4-ona;5-cicloexil-2-imino-5-(4-metoxifenil)-3-metilimi-dazolidin-4-ona;
5-(4-clorofenil)-5-cicloexil-2-imino-3-metilimida-zolidin-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-(3-ciclopentilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-cicloexil-5-(3-cicloexilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-[3-(benzilóxi)fenil]-5-cicloexil-2-imino-3-meti-limidazolidin-4-ona;
N-{3-[2-amino-4-(4-metóxi-3-metilfenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]fenil}-2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metoxibenzamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metoxipropanamida;
(2R)-N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metóxi-2-fenilacetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metil-2-furamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2-metoxietóxi)acetamida;
N~l~-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-di-idro-lH-imidazol-4-il)fenil]-N-2-,Ν-2-dimetilglicinamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-(dimetilamino)benzamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-4-(dimetilamino)butanamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-l-metilpiperidina-4-carboxamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-ciclopropilacetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-fenoxipropanamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)acetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metoxiacetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-furamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(benzilóxi)acetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metoxibenzamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida;
(2E)-N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]but-2-enamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)fenil]butanamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)acetamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)fenil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;
N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)fenil]-2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanamida;
ou um tautômero ou um estereoisômero ou um salfarmaceuticamente aceitável deles.
Os compostos da invenção podem ser preparados poremprego de processos convencionais, que utilizam reagentes emateriais de partida prontamente disponíveis. Os reagentesusados na preparação dos compostos dessa invenção podem serobtidos comercialmente ou podem ser preparados por procedi-mentos usuais descritos na literatura. Os compostos repre-sentativos da presente invenção podem ser preparados usandoos seguintes esquemas de síntese. Aqueles versados na técnicavão saber como fazer uso das variantes dessas seqüências dereação, que são conhecidas de per si na técnica. Por exemplo,os compostos de fórmula I, na qual W é CO, e R1 e R2 são H(Ia), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquemade síntese ilustrado no fluxograma I.FLUXOGRAMA I
<formula>formula see original document page 27</formula>
No fluxograma I, brometo de benzila ou cloridratode benzila 1 é convertido em sal de fosfônio 2 portratamento com trifenilfosfina e um solvente apoiar, isto é,toiueno. O sal de fosfônio 2 é primeiro tratado com umabase, isto é, alquillitio, hidreto de sódio, t-butóxido depotássio, em um solvente que não afeta adversamente a adiçãosubseqüente de cloridrato ácido 3, isto é, toiueno, éter,tetraidrofurano e, subseqüentemente, o ânion gerado é tratadocom cloridrato de ácido carbociclico 3, para produzir ailida 4 correspondente. 0 cloridrato ácido 3 é obtido comer-cialmente ou preparado do ácido carboxilico correspondente,por tratamento com um agente de cloração, tal como clori-drato de oxalila ou cloridrato de tionila. A ilida 4 éoxidada com permanganato de potássio, na presença de sulfatode magnésio em um solvente polar ou apoiar, isto é, toiueno,tetraidrofurano, acetona, para fornecer a dicetona 5. Acondensação da guanidina substituída 8 com a dicetona 5, napresença de uma base inorgânica, isto é, carbonato de sódio,em um solvente polar, isto é, álcool etílico, dioxano, N,N-dimetilformamida, produz o composto de fórmula I desejado.
Alternativamente, os compostos de fórmula Ia podemser preparados, como mostrado no fluxograma II, no qual Etrepresenta etila e Me representa metila.
FLUXOGRAMA II
<formula>formula see original document page 28</formula>
No fluxograma II, benzaldeído 9 é tratado comtrietilfosfina e clorotrimetilsilano em um solvente apró-tico, isto é, tolueno, para produzir éter silílico 10. Ocomposto 10 é tratado seqüencialmente com uma base, isto é,diisopropilamina, e um cloridrato ácido 3, para produziréter sililóxi 11. A hidrólise do dito éter sililóxi em umabase inorgânica aquosa, isto é, bicarbonato de sódio, produzálcool 12. O composto 12 é oxidado com dióxido de manganêspara produzir dicetona 5. A condensação da dita dicetona coma guanidina substituída 8, na presença de uma baseinorgânica, isto é, carbonato de sódio, em um solventepolar, isto é, álcool etílico, dioxano ou N, N-dimetilformamida, produz o composto desejado de fórmula Ia.
Alternativamente, os compostos de fórmula Ia podemser preparados de acordo com o esquema de síntese mostradono fluxograma III.
FLUXOGRAMA III
<formula>formula see original document page 29</formula>
No fluxograma III, o reagente de Grignard 14 égerado in situ e reagido com o cloridrato de ácido glicólico13, para produzir a dicetona 5. A dita dicetona é condensadacom a guanidina substituída 8, como descrito acima nosfluxogramas I e II, para proporcionar o composto desejado defórmula Ia.
Os compostos de fórmula I, na qual W é CO; Ri e R2são H; e R5 é arila ou heteroarila, (Ib), podem serpreparados de acordo com o seguinte esquema de síntese,ilustrado pelo fluxograma IV, no qual Hal representa Cl, Brou I.
FLUXOGRAMA IV
<formula>formula see original document page 30</formula>
No fluxograma IV, a dicetona 15 é empregada em umareação de acoplamento cruzado catalisada por paládio (Suzuki,Stille) com uma heteroarila ou ácido arilborônico, ou umaheteroarila ou estanato de ariltrialquila/triarila 6, napresença de uma variedade de catalisadores de Pd(O) ouPd(II), tal como diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) ,Pd (OAc)2/tri-o-tolilfosfina, tetracis(trifenilfosfina)palá-dio(O), ou assemelhados, em um solvente polar ou apoiar,isto é, tolueno, éter dietoxietílico, dioxano, ou em reaçõesde Suzuki na presença de bases inorgânicas, isto é, carbo-nato de potássio, para produzir a dicetona 7, em que R5 é umgrupo heteroarila ou arila. A condensação da guanidinasubstituída 8 com dicetona 7, como descrito no fluxograma I,produz o composto desejado de fórmula Ib.
A guanidina substituída 8 pode ser preparada poruso de processos convencionais, tal como a reação de clori-drato de 1-H-pirazol-l-carboxamidina com uma amina primária,R3NH2.
Os compostos de fórmula I, na qual A é adamantila;R1 e R2 são H; e R5 é um grupo fenila substituído (Ic), podemser preparados como mostrado no fluxograma V, em que Rrepresenta um ou mais substituintes opcionais.
FLUXOGRAMA V
<formula>formula see original document page 31</formula>
No fluxograma V, brometo de bromobenzila 16 étratado com aparas de magnésio, para produzir o reagente deGrignard correspondente, que é tratado in situ com cloridra-to de 1-adamantoíla, para produzir a cetona 17. 0 acopla-mento de Suzuki de 17 com ácido borônico 18 produz ocomposto de trifenila 19. A bifenila 19 é oxidada comdióxido de selênio, para produzir a dicetona 20 correspon-dente. A condensação da dicetona 20 com uma guanidinasubstituída 8, como descrito acima no fluxograma I, produz ocomposto desejado de fórmula Ic.
Os compostos de fórmula I, na qual W é CO; R1, R2,R4 e Rg são H e R5 é cicloexila ou ciclopentila (Id), podemser preparados como mostrado no fluxograma VI, em que m é 1ou 2.
FLUXOGRAMA VI
<formula>formula see original document page 32</formula>
No fluxograma VI, o cloridrato de bromofenila-cetila 22 é reagido com um reagente de Grignard 23 gerado insitu, para produzir a cetona 24. O acoplamento de Heck dadita cetona, com ciclopentenou ou cicloexeno, proporciona ocomposto 25. A hidrogenação do composto 25, seguida poroxidação com dióxido de selênio, produz a dicetona 26. Acondensação do composto 26 com a guanidina substituída 8produz o composto desejado de fórmula Id.Os compostos de fórmula I, em que W é CO, e Ri e R2são H, I(s), podem ser também preparados de acordo com oesquema de síntese mostrado no fluxograma VII.
FLUXOGRAMA VII
<formula>formula see original document page 33</formula>
No fluxograma VII, um aldeído cicloalquíIico 27 éreagido com fosfonato de dimetil(l-diazo-2-oxopropila) , napresença de K2CO3 e metanol, para produzir o alcino 28. 0composto 28 é acoplado com um halobenzeno substituído 29,para produzir o composto 30. 0 composto 30 é reagido comNaHCO3 aquoso e MgSO4, seguido por tratamento com KMnO4, paraproduzir a dicetona 5. A dicetona é depois condensada com aguanidina 8, como descrito acima, para produzir o compostodesejado de fórmula Ia.
Os compostos de fórmula I, em que W é CS (Ie) , podeser facilmente preparados usando procedimentos convencio-nais, tal como a reação de um composto de fórmula Ia comCS2, na presença de um solvente para obter o compostodesejado de fórmula Ie. De modo similar, os compostos defórmula I, em que W é CH2, (If) , podem ser preparados porreação de um composto de fórmula Ia com um agente redutoradequado, tal como SnCl2, para obter o composto desejado defórmula If. As reações são mostradas no fluxograma VIII.
FLUXOGRAMA VIII
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os compostos de fórmula I, na qual R1 e R2 sãodiferentes de H, podem ser facilmente preparados por uso deprocedimentos convencionais, tal como reação de um compostode fórmula Ia, Ie ou If com um agente de alquilação, talcomo um halogeneto de alquila, para produzir o composto defórmula I, na qual Ri e R2 são diferentes de H. Por uso deum equivalente, ou dois ou mais equivalentes, do agente dealquilação, os compostos de fórmula I, na qual Ri édiferente de H e R2 é H, ou na qual Ri e R2 são diferentes deH, podem ser obtidos.
Vantajosamente, os compostos de fórmula I agem comoinibidores de BACE para o tratamento ou prevenção dedepósitos de β-amilóide e emaranhamentos neurofibrilaresassociados com essas doenças, tais como a doença deAlzheimer, trissomia 21 (sindrome de Down), hemorragiacerebral hereditária com amiloidose do tipo holandesa(HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos. Conseqüen-temente, a presente invenção proporciona métodos paramodular BACE e tratar, impedir ou melhorar os depósitos deβ-amilóide e os emaranhamentos neurofibrilares associadoscom doenças e distúrbios, tais como a doença de Alzheimer,trissomia 21 (sindrome de Down), hemorragia cerebral here-ditária com amiloidose do tipo holandesa (HCHWA-D) e outrosdistúrbios neurodegenerativos. Esses métodos envolvem, deuma maneira geral, a administração a um paciente suspeito desofrer de ou estar suscetível à doença ou lesão de umaquantidade efetiva de um composto de fórmula I. Também, deacordo com a presente invenção, proporciona-se um método detratar doença de Alzheimer e demências senis relacionadas emseres humanos ou outros mamíferos, que compreende adminis-tração a um ser humano ou outro mamífero de uma quantidadeefetiva de um composto da presente invenção.
A presente invenção também proporciona métodospara modular (e, de preferência, inibir) a atividade daBACE, compreendendo a administração a um paciente e/ou ocontato de um receptor dela com uma quantidade efetiva depelo menos um composto de fórmula I. Certos métodoscompreendem ainda a determinação da atividade da BACE, antesou depois da dita etapa de contato.
A presente invenção também proporciona métodos demelhora de depósitos de β-amilóide em um mamífero, compreen-dendo a administração ao dito mamífero de uma quantidadeefetiva de pelo menos um composto de fórmula I. Outrosmétodos melhoram os emaranhamentos neurofibrilares em ummamífero, e compreendem a administração ao dito mamífero deuma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula I.
Também são proporcionados métodos de melhora dossintomas de doença de Alzheimer, perda cognitiva, síndromede Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angio-patia amilóide cerebral, demência degenerativa ou outrosdistúrbios neurodegenerativos em um mamífero, compreendendoa administração ao dito mamífero de uma quantidade efetivade pelo menos um composto de fórmula I.
Como usado de acordo com essa invenção, o termo"proporcionar" com relação a proporcionar um composto ousubstância coberta pela invenção, significa administrardiretamente esse composto ou substância, ou administrar umpró-medicamento, derivado, ou análogo, que vai formar aquantidade efetiva do composto ou substância dentro docorpo. Essa invenção também cobre proporcionar os compostosdessa invenção, para tratar os estados de doença descritosaqui, em que os compostos são úteis para o tratamento.
Os termos "administrar", "administrando" ou "admi-nistração", como aqui usado, se referem a administrar dire-tamente um composto ou uma composição a um paciente, ouadministrar um derivado de pró-medicamento do composto aopaciente, que vai formar uma quantidade equivalente docomposto ou substância ativo dentro do corpo do paciente.
O termo "paciente", como aqui usado, se refere aum mamífero, de preferência, um ser humano.Os termos "quantidade efetiva", "quantidade tera-peuticamente efetiva" e "dosagem efetiva", como aqui usados,se referem à quantidade de um composto, que, quandoadministrada a um paciente, seja efetiva para melhorar pelomenos parcialmente (e, nas concretizações preferidas, curar)uma condição da qual se suspeita que o paciente sofra. Deve-se entender que a dosagem efetiva dos compostos ativos dessainvenção pode variar, dependendo do composto particularutilizado, o modo de administração, a condição, e a suagravidade, da condição sendo tratada, bem como os váriosfatores fisicos relacionados ao indivíduo sendo tratado.
Para o tratamento de doença de Alzheimer e outras demênciassenis relacionadas, geralmente, resultados satisfatóriospodem ser obtidos quando os compostos dessa invenção sãoadministrados ao indivíduo, carente de uma dosagem diária decerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg por quilograma de pesocorpóreo, de preferência, administrados em doses divididasde duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberaçãosustentada. Para a maior parte de grandes mamíferos, adosagem diária total é de cerca de 3,5 mg a cerca de 140 mg,de preferência, de cerca de 3,5 a cerca de 5 mg. No caso deum adulto de 70 kg, a dose diária total vai ser geralmentede cerca de 7 mg a cerca de 70 mg, e pode ser ajustada paraproporcionar o resultado terapêutico ótimo. Esse regime podeser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.
A presente invenção também proporciona uma compo-sição farmacêutica, que compreende uma quantidade efetiva deum composto de fórmula I e um veiculo farmaceuticamenteaceitável.
0 termo "veiculo", como aqui usado, vai abrangerveículos, excipientes e diluentes. Os exemplos de veículossão bem conhecidos daqueles versados na técnica, e sãopreparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitá-veis, tais como,, por exemplo, aqueles descritos em Remington'sPharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro,Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que é aquiincorporado por referência na sua totalidade. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveiscom os outros ingredientes na formulação e biologicamenteaceitáveis.
Os compostos dessa invenção podem ser adminis-trados oral ou parenteralmente, puros ou em combinação comveículos farmacêuticos convencionais. Os veículos sólidosaplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias, que tambémpodem agir como agentes aromatizantes, lubrificantes, agentesde solubilização, agentes de suspensão, veículos, agentesdeslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ouagentes desintegradores de tabletes ou materiais encapsu-lantes. São formulados da maneira convencional, por exemplo,de uma maneira similar àquela usada para os agentes anti-hipertensivos, diuréticos e agentes de bloqueio β. Asformulações orais contendo os compostos ativos dessa invençãopodem compreender quaisquer formas orais usadas, incluindotabletes, cápsulas, formas bucais, trociscos, losangos elíquidos orais, suspensões ou soluções. Nos pós, o veículo éum sólido finamente dividido, que é uma mistura com oingrediente ativo finamente dividido. Nos tabletes, oingrediente ativo é misturado com um veiculo tendo aspropriedades de compressão necessárias, em proporçõesadequadas e compactado nas forma e tamanho desejados. Os póse os tabletes contêm, de preferência, até 99% do ingredienteativo.
As cápsulas pode conter misturas do(s) composto(s)ativo(s) com veículos e/ou diluentes inertes, tais comoamidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido demilho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantesartificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinae microcristalina, farinhas de trigo, gelatinas, gomas, etc.
As formulações de tabletes úteis podem ser feitaspor métodos convencionais de compressão, granulação a úmidoou granulação a seco, e utilizam diluentes, agentes agluti-nantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentesmodificadores superficiais (incluindo tensoativos), agentesde suspensão ou estabilização farmaceuticamente aceitáveis,incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácidoesteárico, laurilsulfato de sódio, talco, açúcares, lactose,dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, celulosemicrocristalina, carboximetilcelulose sódica, carboximetil-celulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algínico, gomaacácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos,carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfatodicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol,cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas detroca iônica. Os agentes modificadores superficiais preferi-dos incluem agentes modificadores superficiais não iônicos eaniônicos. Os exemplos representativos de agentes modifica-dores superficiais incluem, mas não são limitados a, polo-xâmero 188, cloridrato de benzalcônio, estearato de cálcio,álcool cetoestearilico, cera emulsificante cetomacrogol,ésteres de sorbitan, dióxido de silício coloidal, fosfatos,dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio e magnésio, etrietanolamina. As formulações orais da presente invençãopodem utilizar formulações usuais de retardo ou de liberaçãocom o tempo, para alterar a absorção do(s) composto(s)ativo(s). A formulação oral pode também consistir da admi-nistração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta,contendo agentes de solubilização ou emulsificantes ade-quados, quando necessário.
Os veículos líquidos podem ser usados no preparode soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0ingrediente ativo dessa invenção pode ser dissolvido oususpenso em veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal20. como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ouóleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículolíquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados,tais como agentes de solubilização, emulsificantes, tampões,preservativos, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes desuspensão, agentes espessantes, colorantes, reguladores deviscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Os exemplosadequados de veículos líquidos para administração oral eparenteral incluem água (particularmente, contendo aditivoscomo indicado acima, por exemplo, derivados de celulose, depreferência, solução de carboximetilcelulose sódica), álcoois(incluindo álcoois monoidricos e álcoois poliidricos, porexemplo, glicóis) e os seus derivados, e óleos (por exemplo,óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) . Paraadministração parenteral, o veiculo pode ser também um ésteroleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila.
Veículos líquidos estéreis são usados em composições deforma líquida estéril, para administração parenteral. Oveículo líquido para composições pressurizadas pode serhidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmacêutica-mente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas, que sãosoluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas por,por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ousubcutânea. As soluções estéreis também podem ser adminis-tradas intravenosamente. As composições para administraçãooral podem ser na forma líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica é emforma de dosagem unitária, por exemplo, como tabletes,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ousupositórios. Nessa forma, a composição é subdividida emquantidades adequadas contendo dose unitária do ingredienteativo, as formas de dosagem unitária podendo'ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós acondicionados, pequenos frascos,ampolas, seringas pré-cheias ou sachês contendo líquidos. Aforma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própriacápsula ou tablete, ou podem ser várias de quaisquer dessascomposições em forma embalada. Essa forma de dosagem unitáriapode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, e podeser proporcionada em dose única ou em duas ou mais dosesdivididas. Essas doses podem ser administradas em qualquermaneira útil no direcionamento dos compostos ativos dapresente invenção para a corrente sangüínea do recipiente,incluindo oralmente, por meio de implantes, parenteralmente(incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais e subcu-tâneas), retalmente, vaginalmente e transdermicamente. Essasadministrações podem ser conduzidas por uso dos presentescompostos, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, emloções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, esupositórios (retais e vaginais).
Quando administrada para o tratamento ou inibiçãode um estado de doença ou distúrbio particular, deve-seentender que a dosagem efetiva pode variar, dependendo docomposto particular utilizado, do modo de administração, dacondição, e da sua gravidade, da condição sendo tratada, bemcomo dos vários fatores físicos relacionados com o indivíduosendo tratado. Em aplicação terapêutica, os compostos dapresente invenção são proporcionados a um paciente jásofrendo de uma doença, em uma quantidade suficiente paracurar ou pelo menos parcialmente melhorar os sintomas dadoença e das suas complicações. Uma quantidade adequada parapromover isso é definida como uma "quantidade terapeutica-mente efetiva". A dosagem a ser usada no tratamento de umcaso específico deve ser determinada subjetivamente pelomédico-assistente. As variáveis envolvidas incluem a condiçãoespecifica e o tamanho, a idade e o modelo de resposta dopaciente.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar oscompostos diretamente nas vias aéreas, na forma de umaerossol. Para administração por inalação intranasal ouintrabrônquica, os compostos dessa invenção podem serformulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Os compostos dessa invenção podem ser adminis-trados parenteral ou inteperitonealmente. As soluções oususpensões desses compostos ativos, como uma base livre ouum sal farmaceuticamente aceitável, podem ser preparadas emágua misturada adequadamente com um tensoativo, tal comohidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser prepa-radas em glicerol, poli (glicóis etilênicos) líquidos e suasmisturas em óleos. Sob condições usuais de armazenamento euso, essas preparações contêm um preservativo para inibir ocrescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetá-vel incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pósestéreis para a preparação extemporânea de soluções oudispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a formadeve ser estéril e deve ser fluida ao ponto de que ocorrauma faixa aplicação por seringa. Deve ser estável sob ascondições de manufatura e armazenamento e deve ser preser-vada contra a ação contaminante de microorganismos, taiscomo bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ouum meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol,poliol (por exemplo, glicerol, glicol propilênico, e poli(glicol etilênico) liquido), misturas adequadas deles, eóleos vegetais.
Os compostos dessa invenção podem ser adminis-trados transdermicamente por uso de um emplastro transdér-mico. Para os fins da descrição, as administrações trans-dérmicas são entendidas como incluindo todas as administra-ções pela superfície do corpo pelos revestimentos internosde passagens corpóreas, incluindo os tecidos epiteliais emucoso. Essas administrações podem ser conduzidas usando ospresentes compostos, ou os seus sais farmaceuticamente acei-táveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões,soluções e supositórios (retais e vaginais).
A administração transdérmica pode ser feita poruso de um emplastro transdérmico, contendo o composto ativoe um veículo que é inerte ao composto ativo, que sejaatóxico à pele, permite a transferência do agente paraabsorção sistêmica na corrente sangüínea, pela pele. 0veículo pode assumir qualquer de várias formas, tais comocremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos.
Os cremes e ungüentos podem ser emulsões líquidas ou semi-sólidas viscosas de óleo-em-água ou água-em-óleo. As pastascompreendidas de pós absorventes dispersas em petróleo oupetróleo hidrofílico, contendo o ingrediente ativo, tambémpodem ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem serusados para liberar o ingrediente ativo na correntesangüínea, tal como uma membrana semipermeável cobrindo umreservatório contendo o ingrediente ativo, com ou sem umveículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outrosdispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Em certas concretizações, a presente invenção édirigida a pró-medicamentos. Várias formas de pró-medica-mentos são conhecidas na técnica, como discutido em, porexemplo, Bundgsard (ed.), "Design of Prodrugs", Elsevier(1985); Widder et al. (ed.), "Methods in Enzymology", vol.4, Academic Press (1985); Krigsgaard-Larsen et al. (ed.),"Design and Application of Prodrugs", livro-texto deelaboração e desenvolvimento de medicamentos, capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard et al. , Journal of Drug Deliverreviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of PharmaceuticalSciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi e Stells (eds.)"Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems", American ChemicalSociety (1975), cada um dos quais é incorporação porreferência na sua totalidade.
Deve-se entender que a dosagem, o regime e o modode administração desses compostos vão variar de acordo com aenfermidade e o indivíduo em tratamento, e vão sersubmetidos a julgamento do médico-assistente envolvido.Prefere-se que a administração de um ou mais dos compostosda presente invenção começa em uma baixa dose e é aumentada,até que os efeitos desejados sejam obtidos.
Para um entendimento mais claro e para ilustrar ainvenção mais claramente, os seus exemplos específicos sãoapresentados abaixo. Os exemplos apresentados a seguir sãomeramente ilustrativos e não devem ser considerados comolimitantes do âmbito e dos princípios associados com ainvenção de algum modo. Várias modificações da invenção,além daquelas aqui descritas, vão ser evidentes para aquelesversados na técnica da descrição precedente. Essas modifi-cações são também intencionadas para caírem dentro do âmbitodas reivindicações em anexo.
A menos que indicado de outro modo, todas as partessão partes em peso. As seguintes abreviações são usadas: Phrepresenta fenila, TEA é trietilamina, DMSO é dimetil-sulfóxido, DMF é N,N-dimetilformamida, NMR é ressonânciamagnética nuclear de prótons e MS é espectroscopia de massa,com (+) referindo-se ao modo positivo, que geralmenteapresenta uma absorção M+l (ou M+H) , em que M é igual àmassa molecular. Todos os compostos foram analisados pelomenos por MS e NMR.
EXEMPLO 1
Preparação de 2-amino-5-biciclo[2.2.1]hept-l-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa a) Preparação de ácido biciclo[2.2.1]hepta-no-l-carboxíIico
0 composto foi sintetizado de acordo com o proce-dimento descrito por Reike, R.D.; Bales, S.E.; Hundnall,P.M.; Burns, T.P.; Poindexter, G.S.; Org Sin, 1988 (VI) 845.Etapa b) Preparação de cloridrato de biciclo[2.2.1]heptano-1-carbonila
Uma solução de ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilico (0,3 g, 2,1 ramol), em cloridrato de tionila,mais uma gota de DMF foi aquecida à temperatura de refluxopor 3 h e concentrada à secura, sob pressão reduzida. Oresíduo foi usado sem qualquer purificação.
Etapa c) Preparação de cloridrato de 3-metil, 4-metoxibenzil trifenilfosfina.
Uma solução de trifenilfosfina (3 g, 11.4 mmol) emtolueno foi tratada com cloridrato de 3-metilbenzila (1,9 g,11,4 mmol), aquecida à temperatura de refluxo por 3 h,resfriada à temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo defiltração foi lavado com uma pequena quantidade de éter eseco, para produzir um sólido seco, 1,9 g (33% derendimento), MS m/e (M)+ 397; 1H NMR (DMSOd6 300 MHz)δ 1,9 (s,3H) , 3,72 (s, 3H) , 5,3 (d, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,82 (m, 2H) ,7,65 (t, 6H), 7,75 (m, 6H), 7,92 (t, 3H).
Etapa d) Preparação de 1-biciclo[2.2.1]hept-l-il-2-(4-metóxi-3-metilfenil)-etano-1,2-diona
Uma solução de cloridrato de 3-metil-4-metóxi-benzil trifenilfosfônio (1,8 g, 4,2 mmol) em tolueno foitratada com n-BuLi 2.5 N (4,2 mmol), agitada por 15 min àtemperatura ambiente, tratada em uma parte com solução detolueno de cloridrato de biciclo[2.2.1]heptano-l-carbonila(0,33 g, 2,1 mmol), agitada à temperatura ambiente por 3 h efiltrada. O filtrado foi diluído com água, tratado com KMnO4(0,5 g, 4,2 mmol) e MgSO4 (1 g, 8,4 mmol), aquecido a 60°Cpor 16 h, resfriado à temperatura ambiente e filtrado. 0bolo de filtração foi lavado com éter e água. As lavagensforam combinadas com o filtrado, e as fases foram separadas.
A fase orgânica foi secada por MgSO4 e concentrada a vácuo.0 resíduo resultante foi purificado por cromatoçpraf ia porcintilação em sílica-gel em acetato de etila/hexano 20:1,para produzir a dicetona título como um óleo amarelo, 0,04g, MS m/e (M)+ 272 1H NMR (DMSOd6 300 MHz) δ 1,3 (m, 2H), 1,6(m, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (d, 1H),7,6 (m, 2H).
Etapa e) Preparação de 2-amino-5-biciclo [2,2,1]hept-l-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma solução de 1-biciclo[2,2,1]hept-l-il-2-(4-metóxi-3-metilfenil)etano-1,2-diona (0,40 g, 0,14 mmol) emetanol (3 mL) e água (1 mL) foi tratada com cloridrato de 1-metilguanidina (0,05 g, 0,44 mmol), seguido por K2CO3 (0,06g, 0,44 mmol), aquecida à temperatura de refluxo por 3 h,resfriada à temperatura ambiente e concentrada para removero etanol. A mistura aquosa remanescente foi diluída com águae extraída com CHCl3. Os extratos orgânicos foram combina-dos, secos por MgSO4 e concentrados a vácuo. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia por cintilaçãoem sílica-gel, em 10% de metanol/acetato de etila, paraproduzir o composto título como um sólido branco, 0,01 g(24% de rendimento); 1HNMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 1,2 (m, 7H) ,1,6 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,1 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H) , 3,8(s, 3H) , 6,4 (b, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,4 (m, 3H) ; MS m/e 328(M)+.
EXEMPLO 2
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa a) Preparação de 1-(1-adamantil)-2-(4-meto-xifenil)etano-1,2-diona
Uma solução de cloridrato de 4-metoxibenzil trife-nilfosfônio (4,19 g, 10 mmol) em tolueno foi tratada com n-BuLi 2,5 N (10 mmol), agitada por 15 min à temperaturaambiente, tratada com uma solução em tolueno de cloridratode 1-adamantanocarbonila (1 g, 5 mmol) em uma porção, agitadaà temperatura ambiente por 3 h e concentrada à secura avácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de água etolueno, tratado com KMnO4 (1,58 g, 10 mmol) e MgSO4 (4,8 g,40 mmol), aquecida a 60°C por 16 h, resfriada à temperaturaambiente e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com étere água. As lavagens foram combinadas com o filtrado e asfases foram separadas. A fase orgânica foi secada por MgSO4e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia por cintilação em sílica-gel em acetato deetila/hexano 20:1, para produzir a dicetona título como umóleo amarelo, 0.15 g, MS m/e 298 (M)+; 1HNMR (DMS0-d6, 300MHz) δ 1,7 (m, 6Η), 1,8 (m, 6Η) , 2,0 (m, 3Η), 2,4 (s, 1Η),3.8 (s, 3Η), 7,1 (d, 2Η) , 7,7 (d, 2Η).
Etapa b) Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onaüsando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa e, e empregando-se l-(l-ada-mantil)-2-(4-metoxifenil)etano-1,2-diona e cloridrato de 1-metilguanidina, o composto titulo é obtido como um sólidobranco, 0.04 g (26% de rendimento), MS m/e 352 (M)+; 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,4 (m, 6H) , 1,5 (m, 3H) , 1,6 (m, 3H),1.9 (m, 3H), 2,95 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 6,4 (b, 2H), 6,8 (d,2H), 7,5 (d, 2H).
EXEMPLO 3
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-etoxifenil)-3-meti1-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 2, etapa a e no Exemplo 1, etapa e, eempregando-se 1-(1-adamantil)-2-(4-etoxifenil)etano-1,2-dionae cloridrato de 1-metilguanidina, o composto titulo foiobtido como um sólido branco, MS m/e 368 (M)+; 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 1,2 (t, 3H) , 1,3 (m, 6H) , 1,5 (m, 3H) , 1,6(m, 3Η), 1,8 (m, 3Η), 2,8 (s, 3Η), 4,0 (t, 2Η) , 6,4 (b, 2Η) ,6,8 (d, 2Η), 7,5 (d, 2Η) .
EXEMPLO 4
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-butoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
Usando-se essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 2, etapa a e no Exemplo 1, etapa e, eempregando-se 1- (1-adamantil)-2-(4-butoxifenil)etano-1, 2-diona e cloridrato de 1-metilguanidina, o composto titulofoi obtido como um sólido branco, MS m/e 396 (M)+; 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 0, 9 (t, 3H) , 1,4 (m, 8H) , 1,6 (m, 3H) ,1,7 (m, 5H) , 1,9 (m, 3H) , 2,9 (s, 3H) , 3,9 (t, 2H) , 6,4 (b,2H), 6,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
EXEMPLO 5
Preparação de 5-(1-Adamantil)-2-amino-5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>Usando-se essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 2, etapa a e no Exemplo 1, etapa e, eempregando-se 1-(1-adamantil)-2-(3-etil-4-metoxifenil)etano-1,2-diona e cloridrato de 1-metilguanidina, o compostotítulo foi obtido como um sólido branco, MS m/e 382 (M)+;1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,0 (t, 3H) , 1,4 (m, 7H) , 1,5 (m,3H) , 1,6 (m, 3H), 1,8 (m, 3H), 2,4 (q, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,7(s, 3H) , 6,4 (b, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H) .
EXEMPLO 6
Preparação de 5-(I-Adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3, 5-dimetilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa a) Preparação de 5-clorometil-2-metóxi-l,3-dimetilbenzeno
Uma solução de 2-metóxi-l,3-dimetilbenzeno (lOg,73 mmo1) em ácido acético glacial foi tratada comparaformaldeido (12 g, 142 mmol), aquecida a 60°C com HCl(gasoso) borbulhado por 4 h e resfriado à temperaturaambiente. A mistura reacional foi despejada em água eextraída com éter. Os extratos foram combinados, lavadosseqüencialmente com água, bicarbonato de sódio saturadoaquoso e salmoura, secada por MgSO4 e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante foi destilado (100°C e 0,027 kPa ou 0,2ram Hg) , para produzir o composto de clorometilbenzeno comoum óleo claro, 2,3 g (17% de rendimento), 1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 2,2 (s, 6H) , 3,6 (s, 3H) , 4,6 (s, 2H) , 7,0 (s, 2H).
Etapa b) Preparação de cloridrato de (4-metóxi-3,5-dimetilbenzil)-trifenilfosfônio
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 1, etapa c, e empregando-se 5-clorometil-2-metóxi-1,3-dimetilbenzeno e trifenilfosfina, o cloridrato defosfônio titulo foi obtido como um sólido branco, MS m/e 411(M)+; 1HNMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1,9 (s, 6H) , 3,3 (s, 3H) , 5,0(d, 2H), 7,6 (m, 6H), 7,7 (m, 6H), 7,9 (m, 3H).
Etapa c) Preparação de l-adamantan-l-il-2-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)-etano-1,2-diona
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 2, etapa a, e empregando-se cloridratode (4-metóxi-3,5-dimetilbenzil)-trifenilfosfônio e cloridratode 1-adamantanocarbonila, a dicetona titulo foi obtido comoum óleo amarelo, MS m/e 327 (M)+; 1HNMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ1,6 (m, 6H) , 1,8 (m, 6H) , 2,0 (m, 3H) , 2,3 (s, 6H) , 3, 7 (s,3H), 7,4 (s, 2H) .
Etapa d) Preparação de 5-(I-Adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1, etapa e, e empregando-se l-adamantan-l-il-2- (4-metóxi-3,5-dimetilfenil)etano-1,2-diona e 1-metil-guanidina, o composto titulo foi obtido como um sólidobranco, MS m/e 382 (M)+; 1HNMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 1,4 (m,6Η) , 1,5 (m, 3Η), 1,7 (m, 3Η), 1,8 (m, 3Η), 2,1 (s, 6Η), 2,8(s, 3Η) , 3,6 (s, 3Η) , 6,4 (b, 2Η) , 7,2 (s, 2Η).
EXEMPLO 7
Preparação de 5-(1-Adamantil)-2-amino-3-metil-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa a) Preparação de fosfonato de dietil 1-fenil-1-(trimetilsililóxi)metano
Sob uma atmosfera de nitrogênio, em uma soluçãofria (0°C) de benzaldeido (10,15 mL, 0,1 mmol) e fosfito detrietila (19,1 mL, 0,1 mmol), adicionou-se gota à gotaclorotrimetiletilsilano (12,6 mL, 0,1 mol) por 10 minutos.Após a adição ser completada, o banho de gelo foi removido ea mistura reacional foi aquecida a 120°C (banho de óleo) por8 horas e destilada (180°C, 13,3 kPa ou 100 mm Hg), paraproduzir o composto titulo como um óleo incolor (25 g, 79%de rendimento); MS m/e (M+H)+ 317; 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ0,08 (s, 9H) , 1,22 (m, 6H) , 4,.01 (m, 4H) , 4,97 (d, 1H) , 7,32(m, 3H), 7,44 (m, 2H).
Etapa b) Preparação de éster dietilico de ácido(2-Adamantan-1-il-2-oxo-1-fenil-1-trimetilsilaniloxietil)-fosfônico
Sob uma atmosfera de nitrogênio, em uma soluçãofria (-78°C) de fosfonato de 1-fenil)[(trimetilsilil)oxi]metila. (3.16 g, 10 mmol) em THF, adicionou-se gota à gotadiisopropilamida de litio (2M, 5,25 mL) por 10 minutos. Amistura reacional foi agitada por mais 30 minutos, tratadacom cloridrato de ácido adamantano-1-carboxilico (2,09 g, 10mmol) em THF, aquecida lentamente à temperatura ambiente deum dia para o outro. Sob resfriamento, a mistura reacionalfoi despejada em solução saturada de NH4Cl e extraída cométer. Os extratos foram combinados, secos por MgSO4 econcentrados a vácuo. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia por cintilação em sílica-gel (hexanos/EtOAc 95/5)), para produzir o diéster título como um óleoincolor, 2,1 g (43 % de rendimento), MS m/e (M+H)+ 479,1; 1HNMR (400 MHZ, DMSOd6) δ 0,21 (s, 9H) , 1,13 (t, 6H) , 1,45-1,82 (m, 15H), 3,91 (dq, 4H), 7,30-7,43 (m, 5H).
Etapa c) I-Adamantan-l-il-2-feniletano-1,2-diona.
Uma mistura de éster dietílico de ácido (2-ada-mantan-l-il-2-oxo-1-fenil-l-trimetilsiIaniloxietil)-fosfôni-co (2,1 g, 4,38 mmol) e uma mistura de solução saturada deNaHCO3 (1:1) em metanol foram aquecidas à temperatura derefluxo por 2 horas, resfriadas, acidificadas com HCl 2 N eextraídas com éter. Os extratos de éter foram combinados,secos por MgSO4 e concentrados a vácuo. A purificação desseresíduo por cromatografia por cintilação em sílica-gel(hexanos/EtOAc 95/5)) deu a dicetona título, como um óleoamarelo (0,21 g, 18 % de rendimento); MS m/e (M+)+ 268,15; 1HNMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ 1,70 (m, 6H) , 1,90 (bs, 6H) , 2,02(m, 3H), 7,62 (m, 2H,), 7,79 (m, 3H).Etapa d) Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de l-adamantan-l-il-2-feniletano-1,2-diona (0,21 g, 0,78 mmol), Na2CO3 (0,25 g, 2,34 mmol) ,cloridrato de N-metilguanidina (0,12 g, 1,01 mmol), e H2O(0,70 mL) em dioxano e EtOH foi agitada a 80°C por 18 horase concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvidoCHCl3, lavado com água, secado por K2CO3 e evaporado àsecura. A purificação desse resíduo cromatografia porcintilação em sílica-gel (EtOAc/CH2Cl2/Et3N 7,5/2/0,5) produ-ziu o produto título como um sólido branco (0,11 g, 43 % derendimento, pf. 250° C) ; MS m/e (M+H)+ 324; 1H NMR (400 MHZ,DMSO-de) δ 1,40 (m, 6H) , 1,50 (m, 3H) , 1,70 (m, 3H) , 1,85(bs, 3H), 2,85 (s, 3H), 6,40 (bs, 2H), 722 (m, 3H), 7,62 (m,2H).
EXEMPLO 8
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa a) Preparação de fosfonato de dietil { (4-metóxi-3. metilfenil)[(trimetilsilil)oxi] metila}
Sob uma atmosfera de nitrogênio, em uma soluçãofria (0°C) de 3-metil-4-metoxibenzaldeído (15 g, 0,1 mol) efosfito de trietila (19,1 mL, 0,1 mol), adicionou-se gota àgota clorotrimetilsilano (12,6 mL, 0,1 mol) por 10 minutos,aquecida a 120°C (banho de óleo) por 8 horas e destilada(180°C, 1,33 kPa ou 10,0 mm Hg). O destilado foi purificadoadicionalmente por cromatografia por cintilação em sílica-gel (hexanos/acetato de etila/álcool isopropilico, 7/2,5/0,5), para produzir o composto de fosfonato como um sólidobranco (16 g, 44% de rendimento, pf. 37°C) , MS m/e (M+H) +361; 1H NMR (400 MHZ, DMSOd6) δ 0,1 (s, 9H) , 1,18 (dt, 6H) ,2,1 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,97 (d, 1H), 6,87(m, 1H), 7,20 (m, 2H).
Etapa b) Preparação de éster dietilico de ácido2-adamantan-l-il-l-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-oxo-l-trimetil-silaniloxietil]-fosfônico
Usando-se substancialmente o mesmo descrito noExemplo 7, etapa b, e empregando-se fosfonato de dietil {(4-metóxi-3-metilfenil)[(trimetilsilil)oxi]metila} (3,6 g, 10mmol) e cloridrato de ácido adamantano-l-carboxilico (2,09g, 10 mmol), o composto de diéster titulo foi obtido como umóleo amarelo (0,98 g, 22 % de rendimento); MS m/e (M+H) +523, 2; 1H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ 0,21 (s, 9H) , 1,15 (t,6H) , 1, 45-1, 82 (m, 15H) , 2,17 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,91(dq, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,20 (m, 2H).
Etapa c) Preparação de l-adamantan-l-il-2-(4-metóxi-3-metilfenil)-etano-1,2-diona.
Usando-se substancialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 7, etapa c, e empregando-se éster dieti-lico de ácido 2-adamantan-l-il-l-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-oxo-l-trimetilsilaniloxietil]-fosfônico (0,32 g, 0,61 mmol),a dicetona título foi obtida como um óleo amarelo (0,21 g,53 % de rendimento); MS m/e (M+H)+ 313,14; 1H NMR (400 MHZ,CDCl3) δ 1,69 (m, 6H) , 1,93 (bs, 6H) , 2,01 (bs, 3H) , 2,21(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,85 (d, IH,), 7,60 (m, 2H).
Etapa d) Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Usando-se substancialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 7, etapa d, e empregando-se 1-adamantan-l-il-2-(4-metóxi-3-metilfenil)-etano-1,2-diona (0,21 g, 0,67mmol), o composto título foi obtido como um sólido branco(0.105 g, 42 % de rendimento, pf. 255°C) ; MS m/e (M+H)+ 368;1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 1,40 (m, 6H) , 1,55 (m, 3H) , 1,70(m, 3H), 1,85 (bs,3H) 2,10 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) , 3,78 (s,3H), 6,30 (bs, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 2H).
EXEMPLO 9
Preparação de (5S)-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
O racemato 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separadopela técnica HPLC em Chiralcel AD, 046 χ 25 cm, usando afase móvel EtOH: H2O (6:4 com 0.1% DEA) em uma vazão de 1,0mL/min. O isômero S título foi obtido após evaporação comoum sólido branco; pf. 376°C; MS m/e (M+H)+ 368; 1H NMR (400MHZ, DMS0-d6) Ô 1,40 (m, 6H) , 1,55 (m, 3H) , 1,70 (m, 3H) ,1,85 (bs,3H), 2,10 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,70(s, 3H), 6,40(bs, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 2H).
EXEMPLO 10
Preparação de (5R)- (1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
O racemato 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foi separadopela técnica HPLC em Chiralcel AD, 046 χ 25 cm, usando afase móvel EtOHiH2O (6:4 com 0.1 % DEA) em uma vazão de 1,0mL/min. O isômero R titulo foi obtido após evaporação comoum sólido branco; pf. 376°C; MS m/e (M+H)+ 368; 1H NMR (400MHZ, DMSO-de) δ 1,40 (m, 6H) , 1,50 (m, 3H) , 1,70 (m, 3H) ,1,85 (bs,3H), 2,10 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,40(bs, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 2H) .
EXEMPLO 11
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>
Usando-se essencialmente os mesmos procedimentosdescritos no Exemplo 7, etapas a-d, e empregando-se fosfo-nato de dietil {(3,4-dimetoxifenil)[(trimetilsilil) oxi]metila} como o material de partida, o composto titulo foiobtido como um sólido branco, 0,08 g (60% de rendimento),pf, 130°C; MS m/e (M+H)+ 384; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 1,40(m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (bs, 3H) , 2,85 (s,3H), 3,65 (ds, 6H) , 6,30 (bs, 2H) , 6,80(d, 1H) , 7,20 (m,2H).
EXEMPLO 12
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-2, 3-dimetilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa a) Preparação de l-Clorometil-4-metóxi-2,3-dimetilbenzeno
Em uma solução agitada resfriada (O0C) de (4-metóxi-2,3-dimetilfenil)-metanol (5g, 30,08 mmol) em dioxano,adicionou-se ZnCl2 anidro (0,1 g) , depois SOCl2 (4,4 mL,60,16 mmol) em dioxano (6 mL) por 1 hora. A mistura reacio-nal foi deixada ir para a temperatura ambiente e agitada pormais uma hora. Os voláteis foram removidos a vácuo e oresíduo foi dissolvido em éter e lavado com NaHCO3 aquososaturado, depois secada por MgSO4. A evaporação e a purifi-cação por destilação produziram o composto título de cloro-metilbenzeno como um sólido branco (1,2 g, 22% derendimento), MS m/e (M)+ 184; 1H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ2,01 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 76 (s, 3H) , 4,78 (s, 2H) , 6,77(d, 1H), 7,19 (d, 1H).
Etapa b) Preparação de cloridrato de 4-metóxi-2,3-dimetilbenziltrifenilfosfônio
Uma solução de l-clorometil-4-metóxi-2,3-dimetil-benzeno (1,02 g, 5,52 mmol) e trifenilfosfina (l,46g, 5,57mmol) em tolueno foi aquecida à temperatura de refluxo por18 horas. A suspensão branca resultante foi diluída comhexano e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com hexanopara produzir o composto de cloridrato de fosfônio títulocomo um sólido branco (1.93g, 80% de rendimento); MS m/e(M)+ 411; 1H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ 1,38 (s, 3H) , 1,88 (s,3H), 3,67 (s, 3H), 4,99 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,77 (d, 1H) ,7,58 (m, 6H), 7,68 (m, 6H), 7,86 (m, 3H).
Etapa c) Preparação de l-adamantan-l-il-2-(4-metóxi-2,3,dimetilfenil)-etano-1,2-diona.
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma suspensãofria (0°C) de cloridrato de 4-metóxi-2,3-dimetilbenziltrife-nilfosfônio (1,90 g, 4,3 mmol) em tolueno foi tratada gota àgota com n-BuLi (2,5 M in hexano, 1,8 mL) por um período de10 minutos, aquecida à temperatura ambiente, agitada por 80minutos, resfriada a 0°C, tratada com uma solução decloridrato de ácido adamantano-l-carboxilico (0,427 g, 2,15mmol) em tolueno, aquecida à temperatura ambiente, agitadapor 18 horas e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foidissolvido em uma mistura de H2O e acetona, tratado comMgSO4 (2,0 g) e KMnO4 (1,3 g) , agitado a 50°C por 18 horascom éter e H2O, e filtrado por solka floc. O filtrado foiseparado, a fase orgânica foi secada por MgSO4 e evaporada àsecura. Esse resíduo foi purificado por cintilação emsílica-gel (hexanos/EtOAc 95/5), para produzir o composto dedicetona como um sólido levemente amarelado ou acinzentado(0,21 g, 30 % de rendimento, pf. 140°C) ; MS m/e (M+H)+"327, 1; 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 1,70 (m, 6H) , 1,95 (m, 6H) ,2, 02 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 6,72(d, 1H), 7,29 (d, 1H).
Etapa d) Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-2,3-dimetilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.
Usando-se substancialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 7, etapa d, e empregando-se 1-adamantan-l-il-2-(4-metóxi-2,3,dimetilfenil)etano-1,2-diona (0,19 g,0,582 mmol) e cloridrato de metilguanidina, o compostotítulo foi obtido como um sólido branco (0,12 g, 54 % derendimento, pf. 295°C) ; MS m/e (M-H)" 380; 1H NMR (400 MHZ,DMSO-d6) δ 1,40 (m, 6H) , 1,50 (m, 3H) , 1,70 (m, 3H) , 1,80(bs,3H), 2,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,65 (s,3H), 6,20 (bs, 2H,),6,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).EXEMPLO 13
Preparação de 2-amino-5-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 7, etapa d, e empregando-se 1-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-metóxi-3-metilfenil)etano-1, 2-diona ecloridrato de metilguanidina, o composto título foi obtidocomo um sólido branco (0.175 g, 34 % de rendimento, pf.121°C) ; MS m/e (M+H)+ 326; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 0,85-1,40 (m, 8H) , 1,60 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , 2,01 (bs, 1H) ,2,10 (s, 3H) , 2,90 (s,3H), 3,78 (s, 3H) , 6,40 (bs, 2H) , 6,81(d, 1H), 7,30 (m, 2H).
EXEMPLO 14
Preparação de 2-amino-5-hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 63</formula>Etapa a) Preparação de éster dietílico de ácido[2-(hexaidro-2,5-meta no-3a-il)-1-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-oxo-1-trimetilsilaniloxietil]-fosfônico
Usando-se substancialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 7, etapa 5, e empregando-se fosfonato dedietil {(4-metóxi-3-metilfenil)[(trimetilsilil)oxi]metila}(3,61 g, 10 mmol) e cloridrato de biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilico (10 mmol), o diéster titulo foi obtido como umóleo amarelo (2,2 g, 42 % de rendimento); MS m/e (M+H) +509,2; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 0,25 (s, 9H) , 1,15 (t,3H) , 1,22 (t, 3H) , 1, 36-2, 03 (m, 13H) , 2,18 (s, 3H) , 3,80(s, 3H) , 4,04 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 7,29 (m, 2H) .
Etapa b) Preparação de 1-(Hexaidro-2,5-meta no-3a-il)-2-(4-metóxi-3-metilfenil)-etano-1,2-diona.
Usando-se substancialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 7, etapa c, e empregando-se éster dietí-lico de ácido [2-(hexaidro-2,5-metanopentalen-3a-il)-1-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-oxo-l-trimetilsilaniloxietil]-fosfô-nico (1,1 g, 2.17 mmol) e substituindo-se o metanol pordioxano, o composto de dicetona título foi obtido como umóleo amarelo (0,125 g, 20 % de rendimento); MS m/e (M+H)+299, 4; 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 1,59-1,61 (m, 5H) , 1,80 (m,4H) , 2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,95 (s, 3H),6, 84 (d, 1H), 7,65 (m, 2H) .
Etapa c) Preparação de 2-Amino-5-hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(IH)-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-onaUsando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 7, etapa d, e empregando-se 1-(hexaidro-2,5-metanopentalen-3a-il)-2-(4-metóxi-3-metilfenil)etano-1, 2-diona (0,11 g, 0.36 mmol) e cloridrato de metilguanidina, ocomposto titulo foi obtido como um sólido branco (0.07 g, 54% de rendimento, pf. 160°C) ; MS m/e (M+H)+ 354; 1H NMR (400MHZ, DMSO-d6) δ 1,10-1,40 (m, 11H) , 1,80 (m, 1H) , 2,00 (m,1H), 2,10 (s, 3H), 2,81 (s,3H), 3,70 (s, 3H), 6,30 (bs, 2H) ,6,78 (d, 1H), 7,42 (m, 2H).
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa a) Preparação de 1-(1-adamantil)-2-(3-bromo-fenil)etanona
Brometo de 3-bromobenzila (7,50) foi dissolvido eméter dietilico. A solução foi resfriada a 0 - 30°C, emagnésio (0,72 g) foi dissolvido. A mistura reacional foiagitada por 2 horas. Brometo de cobre (I) (4,32 g) e brometode litio anidro (5,22 g) foram dissolvidos em tetraidro-furano. A solução foi resfriada a -78°C. A solução deGrignard foi lentamente adicionada e foi mantida a -78°C.Uma solução de cloridrato de adamantano-l-carbonila (5,94 g)
EXEMPLO 15em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura reacional foiagitada por 10 minutos a -78°C e 10 minutos a 0°C. A soluçãoreacional foi diluída com éter dietílico e lavada com ácidoclorídrico IMe hidróxido de sódio 1 Μ. A fase orgânica foisecada por sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduofoi purificado por cromatografia por cintilação (hexanos :acetato de etila, 9:1), para produzir o composto de etanonatítulo como um óleo incolor (5,70 g). 1H NMR: 7,40-7,00 (m,4H), 3,70 (s, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,85 (s, 6H) , 2, 00-1, 60 (m,6H).
Etapa b) Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma solução de 1-(1-adamantil)-2-(3-bromofenil)etanona (121 mg) em DMF foi tratada com ácido 4-metil-fenilborônico (122 mg), seguido por carbonato de potássioanidro (250 mg) e tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (35mg). A mistura reacional foi vedada, desgaseifiçada eaquecida em um forno de microondas a 150°C por 30 h. Amistura reacional foi resfriada e filtrada. O filtrado foievaporado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido eméter dietílico, lavado com água, secado por sulfato demagnésio anidro e evaporado à secura. O óleo resultante foidissolvido em 1,4-dioxano, tratado com óxido de selênio (IV)(60 mg), aquecido a 95°C de um dia para o outro, resfriado àtemperatura ambiente, diluído com hexano e filtrado. Ofiltrado foi concentrado a um resíduo de óleo amarelo. Esseóleo foi dissolvido em álcool etílico, tratado com clori-drato de 1-metilguanidina (42 mg), seguida por uma soluçãode carbonato de sódio (119 mg) em água, aquecido a 70°C,seguida por uma solução de carbonato de sódio (119 mg) emágua, aquecido a 70°C de um dia para o outro e concentrado avácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO efiltrado. O filtrado foi purificado por sistema HPLC de fasereversa preparatória de Gilson: YMC Pro C18, 20 mm χ 50 mmde diâmetro interno, coluna de 5uM; injeção de 2 mL;Solvente A: NH4OH 0.02%/água; Solvente BiNH4OH 0.02%/acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14min: 10% A, 15 min: 10% A, 16 min: 95% A; Vazão 22,5 mL/min;Detecção: 254 nm DAD, para produzir o produto título como umsólido amorfo branco, caracterizado por análise LCMS.Condições do LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MSC18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), colunade 3,5 um, ajustada a 50°C; Vazão 1,0 mL/min; Solvente A:NH4OH 0,02% em água; Solvente B: NH4OH 0,02% em ACN;Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3 min 90% B;Concentração da amostra: ~ 2,0 mM; Volume de injeção: 5 pL;Detecção: 220 nm, 254 nm DAD.
EXEMPLOS 16-26
Preparação de compostos de 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(substituído com fenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 15 acima, os compostos mostrados na TabelaI foram obtidos e identificados por HNMR e análises espec-trais mássicas. Condições de LCMS: sistema HP 1100 HPLC;Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm(comprimento), coluna de 3,5 um, ajustada a 50°C; Vazão 1,0mL/min; Solvente A: NH4OH 0,02% em água; Solvente B: NH4OH0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3min 90% B; Concentração da amostra: -2,0 mM; Volume deinjeção: 5 ]iL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD. Na Tabela I, RTdesigna tempo de retenção.
TABELA I
<table>table see original document page 68</column></row><table>EXEMPLO 27
Preparação de 5-(1-Adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa a) Preparação do composto 2
Uma solução 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida delitio em tetraidrofurano (52,3 mL, 52,3 mmol) foi adicionadaa uma suspensão agitada de cloridrato de (4-metoxibenzil)-trifenilfosfônio (21,9 g, 52,3 mmol) em tetraidrofurano. Amistura foi agitada por 15 min à temperatura ambiente,resfriada a -5°C, tratada com uma solução de cloridrato de1-adamantanocarboxílico 1 (9,44 g, 47,5 mmol) em THF eagitada por mais 2 h, enquanto é aquecida lentamente àtemperatura ambiente. A mistura foi tratada com água eperiodato de sódio (11,18 g, 52,3 mmol), agitada a 50°C por17 h, resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetatode etila. A fase orgânica foi separada e lavada seqüencial-mente com água e salmoura, secada por sulfato de sódio,filtrada e concentrada. A purificação do resíduo resultantepor cromatografia por cintilação (silica, 5:95 a 10:90 deacetato de etila/hexanos) produziu 2 (6,85 g, 48%) como umsólido amarelo: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H), 2.05-1.55(m, 15H) ; ESI MS m/z 299 [C19H22O3 + H] + .
Etapa b) Preparação do composto 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona
Uma mistura de 2 (6,71 g, 22,5 mmol) cloridrato de1-metilguanidina (11,1 g, 101 mmol) em dioxano e etanol foiagitada à temperatura ambiente por 5 min, tratada comsolução aquosa de carbonato de sódio (10,7 g, 101 mmol),aquecida a 85°C com agitação por 3,25 h, resfriada àtemperatura ambiente e concentrada a vácuo. A purificação doresíduo resultante por cromatografia por cintilação (silica,95:5:0,5 de cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amônioconcentrado) produziu o produto título como um sólidobranco, 3,41 g (43% de rendimento), pf, 150-155°C; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 6,86 (d, J =6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,93-1,44 (m, 15H);IR (ATR) 3358, 2903, 1663, 1508, 1459, 1308, 1248, 1177,1102, 1033, 998, 837, 804, 729 cm"1; ESI MS m/z 354[C2iH27N3O2 + H]+.
EXEMPLO 28
Preparação de (55)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4ff-imidazol-4-ona [A] e(5R)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona [B]<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura racêmica de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona foiseparada por HPLC em Chiralcel AD, 0,46 χ 25 cm usando fasemóvel de EtOHihexano (1:9 com 0,1% DEA) e uma vazão de 1,0mL/min, para produzir o isômero S titulo (A), pf. 215° C;[a] 25 = -17,4 (C = 1% em MeOH) ; 1H NMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ1,40 (m, 6H), 1,55 (m, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,85 (bs,3H), 2,10(s, 3H) , 2,85 (s, 3H), 3,70(s, 3H), 6,40 (bs, 2H), 6,80 (d,2H) , 7,42 (d, 2H) ; MS m/e (M-H)" 352; e o isômero R titulo(B), pf. 215° C; [a]25 = -17,6 (C = 1% em MeOH) ; 1H NMR (400MHZ, DMS0-d6) δ 1,40 (m, 6H) , 1,50 (m, 3H) , 1,70 (m, 3H) ,1,85 (bs,3H), 2,10 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,40(bs, 2H) , 6,80 (d, 2H), 7.42 (d, 2H); MS m/e (M-H)- 352.
EXEMPLO 29
Preparação de 5(I-Adamantil)-2-amino-3-metil-5-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 27 e empregando-se brometo de [4-(tri-fluorometóxi)benzil]trifenilfosfônio na Etapa 1, o compostotitulo foi obtido como um sólido branco, pf. 125°C,identificado por NMR e análises espectrais mássicas.
EXEMPLO 30
Preparação de 5-[3-(benzilóxi)fenil]-5-cicloexil-2-imino-3-metilimidazolidin-4-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa a) Preparação do composto 2
Uma mistura de 1 (11,84 g) e magnésio (1,62 g) emtetraidrofurano (60 mL) foi tratada com 1,2-dibromoetano(100 μL) , agitada à temperatura ambiente for 1 h, aquecida àtemperatura de refluxo por lhe deixada resfriar àtemperatura ambiente. Em um balão separado, brometo de cobre(I) (6,84 g) e brometo de litio (7,83 g) foram dissolvidosem tetraidrofurano (50 mL). Essa solução foi resfriada a 0°Ce tratada com a solução de Grignard mencionada acima. Asolução reacional foi lentamente adicionada, a -78°C, acloreto de oxalila (19,6 mL) em tetraidrofurano (100 mL) ,mantida a -78°C por 10 minutos, deixada aquecer à tempe-ratura ambiente por um período de 1 h, despejada cuidado-samente (desprendimento de calor) em um balão contendosalmoura (200 mL), e extraída com éter dietílico (300 mL). Afase orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico 1 M(200 mL) e extraída com solução 5 M de hidróxido de sódio.Os extratos aquosos básicos foram combinados, filtrados porum leito de Celite, acidificados a pH 1 com ácido clorídricoconcentrado e extraídos com éter dietílico. Os extratos deéter foram combinados, secos por sulfato de magnésio econcentrados a vácuo, para produzir 2 como um óleo amarelo(6,67 g), por análise LCMS (tempo de retenção de 1,60 min,255 [M-H]). Condições do LCMS: sistema HP 1100 HPLC; WatersXterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (compri-mento), coluna de 3,5 um, ajustada a 50°C; vazão de 1,0mL/min; Solvente A: NH4OH 0,02% em água; Solvente B: NH4OH0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3min 90% B; Concentração da amostra: ~ 2,0 mM; Volume deinjeção: 5 μL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD.
Etapa b) Preparação do composto 3
O composto (2) foi dissolvido em diclorometano,tratado com DMF (500 pL), tratado lentamente com cloreto deoxalila (26 mL) (desprendimento de gás), agitado por 3 h econcentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido eméter dietílico e filtrado por Celite. O filtrado foievaporado à secura, para produzir 3 como um líquido amarelo(5,94 g).Etapa c) Preparação do composto 4
A 0°C, brometo de fenilmagnésio (0,5 mL, solução0,5 M em THF) foi adicionado a uma solução de brometo decobre (I) (111 mg) e brometo de litio (134 mg) em THF. Essamistura foi tratada com uma solução de cloreto ácido (3)(212 mg) em THF, deixada aquecer à temperatura ambiente ediluída com éter dietílico, lavada seqüencialmente com ácidoclorídrico IMe hidróxido de sódio 1 M, secada por sulfatode magnésio anidro e evaporada à secura, para produzir 4como um óleo amarelo (200 mg).
Etapa c) Preparação de 5-[3-(benzilóxi)fenil]-5-cicloexil-2-imino-3-metilimidazolidin-4-ona
Uma solução de 4 (200 mg) e cloridrato de I-N-metilguanidina (85 mg) in etanol é tratada com carbonato desódio (245 mg) em água, aquecida a 70°C por 3 h e concen-trada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado usandoHPLC de fase reversa preparatória, para produzir o produtotítulo como um sólido amorfo branco (18 mg), caracterizadopor análise LCMS, 348 [M+H] ; tempo de retenção de 2,82 min,Sistema HPLC de fase reversa preparatória Gilson: YMC ProC18, 20 mm χ 50 mm de diâmetro interno, coluna de 5 μΜ;injeção de 2 mL; Solvente A: NH4OH 0,02% em água; SolventeB: NH4OH 0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: ~ 2,0 mM;Volume de injeção: 5 yL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD.
EXEMPLO 31
Preparação de adamantano-l-carbaldeído<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma suspensão de clorocromato de piridinio (3,88g, 18 ramol) em cloreto de metileno (100 mL), adiciona-se umasolução de 1-adamantanometanol (2,0 g, 12 mmol) em cloretode metileno (30 mL) em uma porção. Após agitação por 2 h ãtemperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com éter(50 mL) . A mistura é filtrada por um funil recheado comsílica-gel (20 g) e lavada com éter. 0 filtrado é concen-trado para produzir o composto título (1,7 g, 85%) como umsólido branco, pf.: 132-135°C. MS (+) ES: 165 (M+H)+.
EXEMPLO 32
Preparação de 1-etiniladamantano
<figure>figure see original document page 75</figure>
A uma mistura agitada de adamantano-l-carbaldeído(2,0 g, 12,2 mmol) e K2CO3 (3,36 g, 24,4 mmol) em metanol(200 mL), adiciona-se fosfonato de dimetil (l-diazo-2-oxopropila) (2,8 g, 14,6 mmol) gota à gota. Após agitaçãopor 4 h à temperatura ambiente, a mistura reacional édiluída com éter (100 mL). A mistura é lavada com solução deNaHCO3 (5% em água, 300 mL). A camada orgânica é separada,seca (MgSO4) e concentrada. O material bruto é purificadopor cromatografia (sílica-gel, 100% de hexano), paraproduzir o composto título (1,5 g, 75%), como um sólidobranco, pf. 80-82°C. MS ( + ) ES: 161 (M+H)+.EXEMPLO 33
Preparação de 1-{[4-(difluorometóxi)fenil]etinil}adamantina
<figure>figure see original document page 76</figure>
Uma mistura de 1-etiniladamantano (320 mg, 2mmol), 4-difluorometóxi-4-iodobenzeno (540 mg, 2 mmol), CuI(19 mg, 0,1 mmol) e Pd(PF3)4 (92 mg, 0,08 mmol) em trietila-mina (6 mL) e acetonitrila (3 mL) é refluxada por 3 h. Apósremoção do solvente, a mistura bruta é purificada porcromatografia cintilação (silica-gel, hexano/acetato deetila: 95/5), para produzir o composto titulo (470 mg, 78%)como um óleo claro. MS (+) ES: 303 (M+H)+.
EXEMPLO 34
Preparação de 1-(1-adamantil)-2-[4-(difluorometóxi)fenil]etano-1,2-diona
<figure>figure see original document page 76</figure>
A uma solução of 1-(4-difluorometoxifeniletinil)adamantina (460 mg, 1,5 mmol) em acetona (20 mL), adiciona-se uma solução de NaHCO3 (77 mg, 0,91 mmol) e MgSO4 (270 mg,2,25 mmol) em água (10 mL) , seguida pela adição de KMnO4(711 mg, 4,5 mmol) em uma porção. Após agitação por 24 h àtemperatura ambiente, a mistura reacional é extraída comhexano (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados sãosecos (MgSO4). A remoção do solvente produz o compostotítulo (480 mg, 94%) como um sólido branco, pf.: 118 -120°C. MS (+) ES: 335 (M+H)+.
EXEMPLO 35
Preparação de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de l-adamantan-1-il-2-(4-difluorometo-xifeniletinil)etano-1,2-diona (480 mg, 1,44 mmol), clori-drato de metilguanidina (313 mg, 2,88 mmol) e Na2C03 (453 mg,4,32 mmol) em etanol e água é refluxada por 3 h econcentrada a vácuo. O resíduo resultante é purificadocromatografia por cintilação (sílica-gel, Et0Ac/NH3 etanó-lico 2,0 M: 95/5) para produzir o composto título 108 mg(20%) como um sólido branco, pf. : 216-218°C, identificadopor NMR e análises espectrais mássicas. MS ( + ) ES: 390(M+H)+.
EXEMPLO 36
Preparação de 2-Amino-5-cicloexil-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona<formula>formula see original document page 78</formula>
Usando-se essencialmente ο mesmo procedimento des-crito no Exemplo 35 e empregando-se 1-cicloexil-2-(4-difIuo-rometoxifeniletinil)etano-1,2-diona e metilguanidina, o com-posto título foi obtido como um sólido, pf.: 178-180°C,identificado por NMR e análises espectrais mássicas. MS(+)APPI: 338 (M+H)+.
EXEMPLO 37
Preparação de 2-Amino-5-cicloexil-3-(3,5-difluorobenzil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Ácido fenilglicólico (2) (10,8 g) foi dissolvidoem diclorometano (200 mL). N,N-dimetilformamida (100 μΐ^ foiadicionada, seguida por lenta adição de cloreto de oxalila(73 mL, 2,0 M em diclorometano), e após 12 h o solvente foiremovido, e o resíduo foi redissolvido em éter dietílico(100 mL). As partículas insolúveis foram filtradas (Celite),e o solvente foi removido deixando um líquido marrom (11,80g). 13CNMR: 181, 1, 166, 7, 135, 9, 130, 5, 129, 4, 129,3.Brometo de cobre (I) (7,20 g) e brometo de lítio(8,70 g) foram dissolvidos em tetraidrofurano (300 mL) . Asolução foi resfriada a -78°C e adicionou-se cloreto decicloexilmagnésio (25 mL, 2,0 M em éter dietilico). Asolução foi mantida nessa temperatura por 10 minutos. Cloretode ácido fenilglicólico 2 (8,40 g) em tetraidrofurano (10mL) foi adicionado. A solução foi agitada por 15 minutos edepois foi aquecida à temperatura ambiente por 30 min. Éterdietilico (500 mL) foi adicionado, e a solução foi lavadacom ácido clorídrico 1 M (2 χ 200 mL) e hidróxido de sódio 1M (200 mL). A secagem com sulfato de magnésio e a remoção dosolvente produziram o produto bruto. A purificação porcromatografia por cintilação (hexano : acetato de etila 25 :1) produziu um óleo amarelo (5,51 g), 1H NMR: 8,00-8,90 (m,2H), 7, 70-58 (m, 1H) , 7,56-7, 40 (m, 2H), 3,18-3-00 (m, 1H),2, 00-1,05 (m, 10H) , 13C NMR: 206, 1, 194, 2, 134, 5, 132,5,129,9, 128,8, 45,8, 27,1, 25,7, 25,3.
3,5-Difluorobenzilamina (72 mg) e cloridrato de 1-H-pirazol-l-carboxamidina (73 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida. Diisopropiletilamina (0,74 mL) foi adicio-nada, e a solução foi aquecida a 40°C de um dia para ooutro. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi usadosem purificação adicional.
O composto 3 (107,5 mg) e o composto bruto 5 foramdissolvidos em etanol (5 mL). Carbonato de sódio (79 mg) emágua (1 mL) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 70°Cde um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o produtobruto foi purificado por uso de HPLC de fase reversapreparatória (sistema de HPLC de fase reversa preparatóriade Gilson: YMC Pro C18, 20 mm χ 50 mm de diâmetro interno,coluna de 5uM; injeção de 2 mL; Solvente A: NH4OH 0.02%/água; Solvente BiNH4OH 0.02%/acetonitrila; Gradiente: Tempo0: 95% A; 2 min: 95% A; 14 min: 10% A, 15 min: 10% A, 16min: 95% A; Vazão 22,5 mL/min; Detecção: 254 nm DAD) ,proporcionando um sólido amorfo branco (32 mg), caracteri-zado por análise LCMS. (Condições do LCMS: sistema HP 1100HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm(comprimento), coluna de 3,5 um, ajustada a 50°C; Vazão 1,0mL/min; Solvente A: NH4OH 0,02% em água; Solvente B: NH4OH0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3min 90% B; Concentração da amostra: ~ 2,0 mM; Volume deinjeção: 5 pL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD).
EXEMPLOS 38-73
Preparação de compostos de 2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-substituted-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 37 e empregando-se a guanidina adequadamentesubstituída, os compostos mostrados na Tabela II foramobtidos e identificados por HNMR e análises espectraismássicas. As condições do LCMS foram iguais àquelas usadasno Exemplo 37.TABELA II
<table>table see original document page 81</column></row><table>TABELA II (continuação)
<table>table see original document page 82</column></row><table>
EXEMPLOS 74-88
Preparação de compostos de 2-amino-5-cicloalquil-5-fenil-3-substituídos-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 37, e empregando-se o cloreto de ciclo-alquilmagnésio adequado e a guanidina substituída desejada,os compostos apresentados na Tabela III foram obtidos eidentificados por HNMR e análises espectrais mássicas. Ascondições do LCMS usadas foram iguais àquelas descritas noExemplo 37. RT designa tempo de retenção.
TABELA III
<table>table see original document page 83</column></row><table>EXEMPLO 89
Preparação de 2-amino-5-cicloexil-5-(2-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de brometo de cobre (I) (72 mg) ebrometo de lítio (87 mg) em THF foi resfriada a 0°C, tratadacom brometo de 2-toluilmagnésio (1 mL, 0,5 M em tetrai-drofurano) , mantida a 0°C por 10 minutos, tratada com umasolução de cloreto de ácido cicloexilglicólico (85 mg) emTHF, agitada por 15 minutos, diluída com éter dietilico,lavada seqüencialmente com ácido clorídrico IMe hidróxidode sódio 1 M, seca por sulfato de magnésio e concentrada avácuo, para produzir a dicetona 2 como óleo amarelo (73 mg).
Uma solução de etanol de 2 (73 mg) e cloridrato de1-N-metilguanidina (55 mg) foi tratada com carbonato desódio (159 mg) em água, aquecida a 70°C de um dia para ooutro e evaporada à secura. O resíduo resultante foipurificado por HPLC de fase reversa preparatória (sistema deHPLC de fase reversa preparatória de Gilson: YMC Pro C18, 20mm χ 50 mm de diâmetro interno, coluna de 5uM; injeção de 2mL; Solvente A: NH4OH 0.02% /água; Solvente B: NH4OH 0.02%/acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14min: 10% A, 15 min: 10% A, 16 min: 95% A; Vazão 22,5 mL/min;Detecção: 254 nm DAD), para produzir o produto titulo comoum sólido amorfo (7 mg) , [M+H] 286, tempo de retenção de1,73 min condições do LCMS: sistema HP 1100 HPLC; WatersXterra MS C18, 2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm(comprimento), coluna de 3,5 um, ajustada a 50°C; Vazão 1,0mL/min; Solvente A: NH4OH 0,02% em água; Solvente B: NH4OH0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B; 2,5 min 90% B; 3min 90% B; Concentração da amostra: ~ 2,0 mM; Volume deinjeção: 5 pL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD).
EXEMPLOS 90-107
Preparação de compostos de 2-amino-5-aril-5-cicloexil-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 89, e empregando-se o brometo de fenilma-gnésio adequado, os compostos . apresentados na Tabela IVforam obtidos e identificados por HNMR e análises espectraismássicas. As condições da LCMS foram iguais àquelas usadasno Exemplo 89. RT designa tempo de retenção.TABELA IV
<table>table see original document page 86</column></row><table>EXEMPLO 108
Preparação de 2-amino-5-cicloexil-5-(3-ciclopentilfenil) -3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de brometo de cobre (I) (2,47 g) ebrometo de lítio anidro (2,99 g) , em THF a -78°C, foitratada com cloreto de cicloexilmagnésio (8,59 mL, solução2,0 M em éter dietilico), seguida por uma solução de cloretode 3-bromofenilacetila (4,00 g) em THF, agitada por 10minutos, deixada esfriar à temperatura ambiente, diluída cométer dietilico, lavada seqüencialmente com ácido clorídricoIMe hidróxido de sódio 1 M, seca por sulfato de magnésioanidro, e evaporada. O resíduo resultante foi retomado emhexano : acetato de etila 4:1 e filtrado por um leito desílica-gel, para produzir 2 como um óleo incolor (4,61); 1HNMR: 7, 40-7, 05 (m, 4H) , 3,70 (s, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 1,90-1,60 (m, 5H) , 1, 40-1, 05 (m, 5H) ; 13C NMR: 210,2, 136,5,132,4, 129,9, 129,8, 128,1, 122,4, 50,4, 46,9, 28,4, 25,7, 25, 5.
Uma solução de 2 (280 mg) em DMF (1,0 mL) foitratada com diisopropiletilamina (1,0 mL), seguido poracetato de paládio (II) (23 mg), tri(o-tolil)fosfina (61 mg)e ciclopenteno (0,5 mL). A mistura reacional foi aquecida emum forno de microondas por 300 segundos a 150°C, e evaporadaà secura. O resíduo foi retomado em éter dietílico, lavadocom água, seco por sulfato de magnésio e concentrado avácuo, para produzir um resíduo de óleo escuro. O óleo foipurificado por sistema de HPLC de fase reversa preparatória,para produzir o composto 3.
Uma solução de 3 em metanol foi tratada comhidróxido de paládio (20 mg, 10% em carbono) e hidrogenada àpressão atmosférica por 6 horas. A mistura reacionalresultante foi filtrada, e o filtrado foi evaporado à securapara produzir um resíduo marrom. Esse resíduo foi dissolvidoem dioxano, tratado com dióxido de selênio (IV) (100 mg),aquecido a 95°C de um dia para o outro, resfriado àtemperatura ambiente, diluído com hexanos e filtrado. 0filtrado foi concentrado a vácuo para produzir a dicetona 4,como um óleo marrom (aproximadamente 7 0 mg).
A dicetona 4 foi reagida com metilguanidina,essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 27,etapa b, para produzir o produto título, após purificaçãopor HPLC de fase reversa preparatória de Gilson1, como umsólido amorfo (93 mg), caracterizado por análise de LCMS2,340[M+H], tempo de retenção de 2,65 minutos.
1 Sistema de HPLC de fase reversa preparatória de Gilson; YMC ProC18, 20 mm χ 50 mm de diâmetro interno, coluna de 5uM; injeção de2 mL; Solvente A: NH4OH 0.02%/ água; Solvente BiNH4OH0.02%/acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14min: 10% A, 14 min: 10% A, 15 min: 10% A, 16 min: 95% A; Vazão22,5 mL/min; Detecção: 254 nm DAD), sistema e remoção desolventes proporcionados.
2 Condições do LCMS: sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18,2 mm (diâmetro interno) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 um,ajustada a 50°C; Vazão 1,0 mL/min; Solvente A: NH4OH 0,02% emágua; Solvente B: NH4OH 0,02% em ACN; Gradiente: Tempo 0: 10% B;2,5 min 90% B; 3 min 90% B; Concentração da amostra: ~ 2,0 mM;Volume de injeção: 5 μL; Detecção: 220 nm, 254 nm DAD.
EXEMPLO 109
Preparação de 2-amino-5-cicloexil-5-(3-cicloexilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 108, e empregando-se cicloexeno nareação de acoplamento de Heck, o produto titulo foi obtido,LCMS* 2,65 min, [M+H] 340.
* As condições foram as mesmas daquelas usadas no Exemplo 108.
EXEMPLO 110
Preparação de N- [3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metoxibenzamida<formula>formula see original document page 90</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito nos Exemplos 34 e 35, e empregando-se cloreto de 3-metoxibenzoila, o produto titulo foi obtido, e identificadousando o sistema de HPLC de fase reversa preparatória deGilson; YMC Pro C18, 20 mm χ 50 mm de diâmetro interno,coluna de 5uM; injeção de 2 mL; Solvente A: NH4OH 0.02%/água; Solvente B:NH40H 0.02% /acetonitrila; Gradiente:Tempo 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14 min: 10% A, 14 min: 10% A,15 min: 10% A, 16 min: 95% A; Vazão 22,5 mL/min; Detecção:254 nm DAD, tempo de retenção de 2,6 min, 420 [H+M].
EXEMPLOS 111-135
Preparação de derivados de N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-benzamida
<formula>formula see original document page 90</formula>Usando-se essencialmente o mesmo procedimento des-crito no Exemplo 110, e empregando-se o cloreto ácidoadequado, os compostos mostrados na Tabela V foram obtidos eidentificados por LC e análises espectrais mássicas. (Ascondições do LCMS são iguais àquelas usadas no Exemplo 110).
TABELA V
<table>table see original document page 91</column></row><table>TABELA V (continuação)
<formula>formula see original document page 92</formula>
<table>table see original document page 92</column></row><table>
EXEMPLO 136
Preparação de sal de ácido de (55)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-difluorometoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona trifluoroacético [A] e sal de ácido de (5JR)-5-(l-adamantil)-2-amino-5-(4-difluorometoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona trifluoroacético [B]
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura racêmica de 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-difluorometoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onafoi separada por HPLC em Chiralcel AD-H, 25 χ 2 cm, usando10% da fase móvel (20% de etanol em hexano/TFA) em hexano/TFA e uma vazão de 21 mL/min, para produzir o isômero Stitulo (A), pf. 225-226° C; [a]2s =+10.4 (C = 1% em DMSO) ; 1HNMR (400 MHZ, DMS0-d6) δ 1,40 (t, 6H) , 1,55 (q, 6H) , 1,92(s, 3H) , 3,06 (s, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,58 (d,2H) ; MS m/e (M-H)" 388; e o isômero R titulo (B), pf. 225-226° C; [a] 25 = -12.8 (C = 1% em DMSO) ; 1H NMR (400 MHZ,DMS0-d6) δ 1,40 (t, 6H) , 1,55 (q, 6H) , 1,92 (s, 3H) , 3,06(s, 3H) , 7,22 (d, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,58 (d, 2H) ; MS m/e(M-H)" 388.
EXEMPLO 137
Avaliação de afinidade de ligação com BACE-I dos compostosde testes
Ensaio cinético fluorescente
Condições do ensaio final: BACEl humana 10 nM (ouBACEl de murino 10 nM), substrato 25 μΜ (WABC-6, PM 1549,6,da AnaSpec) , Tampão: acetato de sódio 50 mM, pH 4,5, CHAPS0.05%, PBS 25%, temperatura ambiente. O acetato de sódio foida Aldrich, Cat.# 24,124-5, o CHAPS foi da ResearchOrganics, Cat. # 1304C IX, o PBS foi da Mediatech (Cellgro),Cat# 21-031-CV, o substrato de peptideo AbzSEVNLDAEFRDpa foida AnaSpec, Nome do peptideo: WABC-6.
Determinação da concentração do substrato-padrâo(AbzSEVNLDAEFRDpa): Solução-padrão a ~ 25 mM é produzida emDMSO, usando o peso e o peso molecular do peptideo, e édiluída a ~ 25 μΜ (1:1.000) em 1 χ PBS) . A concentração édeterminada por absorbância a 354 nm, usando um coeficientede extinção ε de 18.172 M-1 cm-1, a concentração do substrato-padrão é corrigida, e o substrato-padrão armazenado empequenas alíquotas a -80°C. [Substrato-padrão] = ABS354 nm *106/18172 (em mM)
O coeficiente de extinção ε354 11111 foi adaptado dosubstrato de peptídeo TACE, que tinha o mesmo par de agentede têmpera-fluoróforo.
Determinação da concentração da enzima-padrão: aconcentração-padrão de cada enzima é determinada porabsorbância a 280 nm, usando ε de 64.150 M-1Cm"1 para hBACEle MuBACEl em cloridrato de guanidínio 6 M (da ResearchOrganics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. O coeficiente de extinçãoε280 nm para cada enzima foi calculado com base na composiçãode aminoácido conhecida e dos coeficientes de extinçãopublicados para os resíduos Trp (5,69 M-1 cm-1) e Tir (1,28M"1 cm-1) (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de diluição e mistura: volume de reaçãototal: 100 \iL
Diluições 2X de inibidores no tampão A (acetato desódio 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS 0,0667%) foram preparadas.
Diluições 4X de inibidores no tampão A (acetato desódio 66,7 mM, pH 4,5, CHAPS 0,0667%) foram preparadas.
A diluição de substrato 100 μΜ em IX PBS foi
preparada.
50 μL de inibidor 2X, 25 μΐ, de substrato 100 μΜsão adicionados a cada reservatório de uma placa de 96 poços(da DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), seguidos imedia-tamente por 25 μ]^ de enzima (adicionada à mistura deinibidor e substrato), e as leituras de fluorescência sãoiniciadas.Leituras de fluorescência: As leituras a Xex 320 nme Aem 420 nm são feitas a cada 40 s por 30 min, à tempera-tura ambiente, e a inclinação linear para a taxa de clivagemde substrato (Vi) determinada.
Cálculo do % de inibição:% de inibição = 100 * (1- Vi / v0)
Vi: taxa de clivagem de substrato na presença deinibidor
v0: taxa de clivagem de substrato na ausência deinibidor
Determinação de IC50:
% de inibição = ( (B * IC5On) + (10O * I0n) ) / (IC50n+I0n)(Model # 39 de barra de ferramentas LSW em Excel,
em que B é o % de inibição do controle de enzima, que deveser próximo a 0) . O % de inibição é representado graficamentevs. a concentração de inibidor (Io), e os dados ajustados àequação apresentada acima, para obtenção do valor IC50 e donúmero de Hill (n) para cada composto. Prefere-se testarpelo menos 10 diferentes concentrações de inibidor. Os dadosobtidos são apresentados na Tabela VI abaixo.
Para a Tabela VI
A = 0.01μΜ-1.00μΜ
B = 1.10μΜ-10.0μΜ
C = >10.ΟμΜTabela VI
<table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela VI (continuação)
<table>table see original document page 97</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pela fórmula I<formula>formula see original document page 98</formula>na qual:A é cicloalquila;W é CO, CS ou CH2;R1, R2 e R3 são cada independentemente H, ou umgrupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ouheteroarila, cada grupo opcionalmente substituído, ou Ri eR2 podem ser considerados conjuntamente com o átomo ao qualsão presos para formar um anel de 5 a 7 elementosopcionalmente substituído, opcionalmente interrompido por umheteroátomo adicional selecionado de 0, N ou S;R4, R5 e Rê são cada independentemente H,halogênio, NO2, CN, OR7, COR7, CO2R7, CONR8R9, NR8R9, NR8COR7,NR8SO2Rio, SO2NR8R9 ou SOnRi0 ou um grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ouheteroarila, cada grupo opcionalmente substituído, ou quandopresos em átomos de carbono adjacentes R4 e R5 ou R5 e R6podem ser considerados conjuntamente com os átomos aos quaisestão presos para formar um anel de 5 a 7 elementosopcionalmente substituído, opcionalmente interrompido porum, dois ou três heteroátomos selecionados de O, N ou S;η é O, 1 ou 2;R7 é independentemente em cada ocorrência H, ou umgrupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloete-roalquila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;R8 e R9 são cada independentemente em cada ocorrên-cia H, OR7, COR7, CO2R7ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada grupoopcionalmente substituído, ou R8 e R9 podem ser consideradosem conjunto com o átomo ao qual estão presos, para formar umanel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído, opcional-mente interrompido por um heteroátomo adicional selecionadode O, N ou S; eR10 é independentemente de cada ocorrência um grupoalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloeteroal-quila, arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ouou um tautômero, estereoisômero ou um sal farma-ceuticamente aceitável dele.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que W é CO.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é adamantila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2são H.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éC1-C4 alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 éOR7.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2são H.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é C1-C4 alquila e R5 é OR7.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é CHF2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupoconsistindo essencialmente de:(5S)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-biciclo[2.2.1]hept-l-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metoxifenil)-3-metil-- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-etoxifenil)-3-metil-- 3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-butoxifenil)-3-metil-- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3-etil-4-metoxifenil)-- 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3,5-dimetilfe-nil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-fenil-3, 5-diidro- 4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-- 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5S)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;(5R)-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-3-metil-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4-metóxi-2, 3-dimetilfe-nil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(IH)-il-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(4'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(4'-metóxi-1, 1' -bifenil-- 3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(3'-metil-1,1'-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3'-metóxi-1,1'-bifenil--3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3',4'-dimetil-1,1'-bife-nil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-3' -[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4,5-dii--dro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-3-carbonitrila;-5-(1-adamantil)-2-amino-5-[3-(3-furil)fenil]-3-me-til-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-3' -[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4, 5-dii-dro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;-3' -[4-(1-adamantil)-2-amino-l-metil-5-oxo-4,5-dii--dro-lH-imidazol-4-il]-1,1'-bifenil-4-carbonitrila;-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(3',4'-difluoro-1,1'-bi-fenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-(1-adamantil)-2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3--metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-(1-adamantil)-2-amino-3-metil-5-(2'-metil-1, Ir-bifenil-3-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-3-(3,5-difluorobenzil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-cicloexil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4--ona;-5-cicloexil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin--4-ona;-5-cicloexil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili--midazolidin-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-3-(2,2-dietoxietil)-5-fenil-3,=-5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(2-feniletil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-fenilimidazolidin-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(tetraidrofuran-2-ilmetil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-3-(2-fluoroetil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-2-amino-5-cicloexil-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;ácido N-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4 , 5-diidro-1H-imidazol-1-il)acetil]-L-aspártico;ácido N-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)acetil]-D-aspártico;ácido trans-4-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil--4 , 5-diidro-1H-imidazol-1-il)metil]cicloexonecarboxilico;ácido 6-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)hexanóico;ácido 5-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)pentanóico;ácido 4-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)butanóico;-2-amino-5-cicloexil-3-(5-hidroxipentil)-5-fenil-3,-5-diidro-4H-imidazol-4-ona;ácido 3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-di-idro-1H-imidazol-l-il)propanóico;ácido 3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-di-idro-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropanóico;-2-amino-3-benzil-5-cicloexil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-isobutil-5-fenil-3, 5-diidro-- 4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-hexil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-3,5-dicicloexil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imi-dazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;ácido (2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-dii-dro-lH-imidazol-l-il)acético;- 2-amino-5-cicloexil-3-(cicloexilmetil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-(2-furilmetil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-(4-hidroxifenil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-(3-hidroxifenil)-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(tien-2-ilmetil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-(4-metoxifenil)-5-fenil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-5-fenil-3-(2-tien-2-iletil)-3,- 5-diidro-4H-imidazol-4-ona;- 2-amino-5-cicloexil-3-[2-(4-hidroxifenil)etil]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;ácido [4-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)fenil]acético;ácido 4-[(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4, 5-diidro-lH-imidazol-l-il)metil]benzóico;ácido 5-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4 , 5-diidro-lH-imidazol-l-il)-2-hidroxibenzóico;3-(2-amino-4-cicloexil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-l-il)benzoato de etila;5-ciclobutil-2-imino-3-metil-5-fenilimidazolidin-4-ona;5-(2-adamantil)-2-imino-3-metil-5-fenilimidazoli-din-4-ona;5-ciclopentil-2-imino-3-metil-5-fenilimidazolidin-4-ona;5-ciclobutil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona ;5-cicloeptil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;5-(2-adamantil)-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;5-ciclopentil-3-etil-2-imino-5-fenilimidazolidin-4-ona;5-ciclobutil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin-4-ona;5-cicloeptil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin-4-ona;5-(2-adamantil)-2-imino-5-fenil-3-propilimidazoli-din-4-ona;5-ciclopentil-2-imino-5-fenil-3-propilimidazolidin-4-ona;-5-ciclobutil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili-midazolidin-4-ona;-5-cicloeptil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-fenili--naidazolidin-4-ona;-5- (2-adamantil) -3- (3-hidroxipropil) -2-imi.no-5-f e-niIimidazolidin-4-ona;-5-ciclopentil-3-(3-hidroxipropil)-2-imino-5-feni-limidazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(2-metilfenil)imida--zolidin-4-ona;-5-(3-benzilfenil)-5-cicloexil-2-imino-3-metilimi-dazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(3-metilfenil)imida--zolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(4-metilfenil)imida-zolidin-4-ona;-5-cicloexil-5-(4-fluorofenil)-2-imino-3-metilimi-dazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-5-(3-metoxifenil)-3-metilimi--dazolidin-4-ona;-5-cicloexil-5-(3,4-diclorofenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-(4-fenoxifenil)imi--dazolidin-4-ona;-5-(3-clorofenil)-5-cicloexil-2-imino-3-metilimida-zolidin-4-ona;-5-cicloexil-5-(3,5-diclorofenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;-5-(1,1'-bifenil-2-il)-5-cicloexil-2-imino-3-meti-limidazolidin-4-ona;-5-(1, 1'-bifenil-4-il)-5-cicloexil-2-imino-3-meti--limidazolidin-4-ona;-5-cicloexil-5-(2,5-dimetilfenil)-2-imino-3-metili-midazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]imidazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-5-(2-metoxifenil)-3-metilimi--dazolidin-4-ona;-5-cicloexil-2-imino-5-(4-metoxifenil)-3-metilimi-dazolidin-4-ona;-5-(4-clorofenil)-5-cicloexil-2-imino-3-metilimida-- zolidin-4-ona;=2-amino-5-cicloexil-5-(3-ciclopentilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;=2-amino-5-cicloexil-5-(3-cicloexilfenil)-3-metil-=3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;-5-[3-(benzilóxi)fenil]-5-cicloexil-2-imino-3-meti--limidazolidin-4-ona;N-{3-[2-amino-4-(4-metóxi-3-metilfenil)-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il]fenil}-2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metoxibenzamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metoxipropanamida;(2R)-N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metóxi-2-fenilacetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-metil-2-furamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2-metoxietóxi)acetamida;N~l~-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-di-idro-lH-imidazol-4-il)fenil]-N-2-,Ν-2-dimetilglicinamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3-(dimetilamino)benzamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-4-(dimetilamino)butanamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-l-metilpiperidina-4-carboxamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-ciclopropilacetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-fenoxipropanamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro -lH-imidazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)benzamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2-metoxifenil)acetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metoxiacetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-furamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(benzilóxi)acetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-metoxibenzamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(2,5-dimetoxifenil)acetamida;(2E)-N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]but-2-enamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]butanamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(3-metoxifenil)acetamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;N-[3-(2-amino-4-cicloexil-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanamida;um tautômero deles;estereoisômero deles; eum sal farmaceuticamente aceitável deles.
11. Método para o tratamento de uma doença oudistúrbio associado com atividade excessiva da BACE em umpaciente carente dele, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende proporcionar ao dito paciente uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou distúrbio éselecionado do grupo consistindo essencialmente de: doençade Alzheimer, perda cognitiva, sindrome de Down, HCHWA-D,declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóidecerebral, demência degenerativa, e um distúrbio neurodegene-rativo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou distúr-bio é distinguido pela produção de depósitos de β-amilóideou de emaranhamentos neurofibrilares.
14. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a dita doença ou distúrbio édoença de Alzheimer.
15. Método para modular a atividade de BACE,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato de umreceptor dela com uma quantidade efetiva de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade efetiva de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
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