BRPI0620025A2 - composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

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BRPI0620025A2
BRPI0620025A2 BRPI0620025-7A BRPI0620025A BRPI0620025A2 BR PI0620025 A2 BRPI0620025 A2 BR PI0620025A2 BR PI0620025 A BRPI0620025 A BR PI0620025A BR PI0620025 A2 BRPI0620025 A2 BR PI0620025A2
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Pawel Wojciech Nowak
Derek Cecil Cole
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Yi Fan
Yinfa Yan
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Abstract

COMPOSTO, MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENçA OU TRANSTORNO ASSOCIADO A ATIVIDADE EXCESSIVA DE BACE, MéTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE BACE, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DO COMPOSTO A presente invenção apresenta um composto de 2-amino-5-piperidinilimidazolona de fórmula 1: A presente invenção também apresenta métodos e composições para a inibição de fB-secretase (BACE) e o tratamento de depósitos p-amilóides e entrelaçamentos neurofibrilares.

Description

"COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU TRANSTORNO ASSOCIADO A ATIVIDADE EXCESSIVA DE BACE, MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE BACE, COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos de 2-amino-5-piperidinilimidazolona e a métodos de seu uso para modular (e, de preferência, inibir) β-secretase (BACE) e para reduzir depósitos β-amilóides e entrela- çamentos neurofibrilares.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Depósitos β-amilóides e entrelaçamentos neu- rofibrilares são as duas principais caracterizações pa- tológicas associadas à doença de Alzheimer (AD) . Clini- camente, AD se caracteriza pela perda de memória, cog- nição, raciocínio, julgamento e orientação. Também são afetados, com o progresso da doença, capacidades moto- ras, sensoriais e lingüísticas, até ocorrer um prejuízo global de múltiplas funções cognitivas. Essas perdas cognitivas ocorrem gradualmente, mas tipicamente levam a um prejuízo grave e, finalmente, morte em 4 a 12 a- nos.
Placas amiloidogênicas e angiopatia amilóide vascular também caracterizam os cérebros de pacientes com trissomia do 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Ce- rebral Hereditária com Amiloidose do tipo Holandês (HCHWA-D) e outros transtornos neurodegenerativos. En- trelaçamentos neurofibrilares também ocorrem em outros transtornos neurodegenerativos, incluindo transtornos indutores de demência (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Depósitos β-amilóides são predominantemente um agregado de peptidio Αβ, que, por sua vez, é um pro- duto da proteólise de proteína precursora de amilóide (APP). Mais especificamente, o peptidio Αβ resulta da clivagem de APP na termnação C por uma ou mais γ- secretases e na terminação N pela enzima β-secretase (BACE), também conhecida como aspartil protease, como parte da via β-amiloidogênica.
A atividade de BACE está diretamente correla- cionada à geração de peptidio Αβ a partir de APP (Si- nha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), e estudos in- dicam que a inibição de BACE inibe a produção de pepti- dio Αβ (Roberds, S. L., et al, Human Molecular Gene- tics, 2001, 10, 1317-1324).
Conseqüentemente, é um objetivo desta inven- ção apresentar compostos que sejam inibidores da β- secretase e que sejam utilizáveis como agentes te- rap~euticos no tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou transtorno caracterizado por depósitos β- amilóides ou níveis de β-amilóide elevados em um paci- ente .
É outro objetivo desta invenção apresentar métodos terap~euticos e composições farmacêuticas para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou transtorno caracterizado por depósitos β-amilóides ou níveis de β-amilóide elevados em um paciente.
É uma característica desta invenção que os compostos apresentados também possam ser úteis em estu- dos adicionais e para elucidar a atividade da enzima β- secretase.
Esses e outros objetivos e características da invenção ficarão claros com a descrição detalhada apre- sentada abaixo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R é Η, COR7, CO2R7, CONR8R9, SO2NR8R9, SOmR10, ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci- cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio- nalmente substituído;
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituí- do, ou R1 e R2 podem ser tomados com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecioando de 0, N ou S;
R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, H, halogênio, NO2, CN, ORu, COR11, CO2R11, CONR12R13, NR12R13, NR12COR14, NR12SO2R14, SO2NR12R13, SOnR14 ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloetero- alquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou, quando ligados a átomos de carbono ad- jacentes, R4 e R5 ou R5 e Rõ podem ser tomados com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um, dois ou três hetero- átomos selecionados de O, N ou S;
m e n são, cada um independentemente, 0, 1 ou 2;
R7 e R11 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci- cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio- nalmente substituído;
R8, R9, R12 e R13 são, cada um independentemen- te, H, OR15, COR15, CO2R15 ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou he- teroarila, cada um opcionalmente substituído, ou R8 e R9 ou R12 e R13 podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 ele- mentos opcionalmente substituído e opcionalmente inter- rompido por um heteroátomo adicional selecioando de O, N ou S;
R10 e R14 são, cada um independentemente, um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ciclo- eteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcional- mente substituído;
Ri5 é H ou um grupo alquila, alcenila, alci- nila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero- arila, cada um opcionalmente substituído;
R16, R17 e Ris são, cada um independentemente,
H, halogênio, CN, ORig ou um grupo alquila, cicloalqui- la, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; e
R19 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um op- cionalmente substituído; ou
seu tautômero, seu estereoisômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere ao uso de compostos de 2-amino-5-piperidinil-imidazolona para o tratamento de depósitos β-amilóides e entrelaçamentos neurofibrilares. Esses compostos são particularmente úteis no tratamento de doença de Alzheimer, prejuízo cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cogniti- vo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, de- mência degenerativa ou outros transtornos neurodegene- rativos. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A doença de Alzheimer (AD) é uma importante doença degenerativa do cérebro, que se apresenta clini- camente por perda progressiva da memória, cognição, ra- ciocínio, julgamento e estabilidade emocional e que le- va gradualmente a uma profunda deterioração mental e à morte. A causa exata de AD é desconhecida, mas evidên- cias crescentes indicam que o peptídio amilóide beta (Α-beta) desempenha um papel central na patogênese da doença. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21, 4141, e D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Pacientes com AD e- xibem marcadores neuropatológicos característicos, como placas neuríticas (e, na angiopatia β-amilóide, depósi- tos em vasos sangüíneos cerebrais), assim como entrela- çamentos neurofibrilares detectados no cérebro com a autópsia. Α-beta é um importante componente de placas neuríticas de cérebros com AD. Além disso, depósitos β- amilóides e angiopatia β-amilóide vascular também ca- racterizam indivíduos com Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Holandês e outros transtornos neurodegenreativos e indutores de demência. Uma superexpressão da proteína precursora de amilóide (APP), clivagem alterada de APP em Α-beta ou uma diminuição na depuração de Α-beta do cérebro do pa- ciente podem aumentar os níveis de formas solúveis ou fibrilares de Α-beta no cérebro. A enzima de clivagem de APP no sítio β, BACE1, também chamada de memapsina-2 ou Asp-2, foi identificada em 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). BACEl é uma protease aspártica ligada a membrana com todas as pro- priedades e características funcionais conhecidas da β- secretase. Inibidores de baixo peso molecular, não pep- tídicos e não relacionados ao substrato de BACEl ou β- secretase são intensamente buscados tanto como um auxi- liar no estudo da enzima β-secretase, quanto como agen- tes terapêuticos em potencial.
Surpreendentemente, descobriu-se agora que compostos de 2-amino-5-piperidinilimidazolona de fórmu- la I demonstram inibição de β-secretase e inibição se- letiva de BACEl. Vantajosamente, os ditos compostos de piperidinilimidazolona podem ser usados como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou transtorno caracterizado por depósitos β-amilóides ou níveis de β-amilóide elevados em um paciente. Portanto, a presente invenção apresenta um composto de 2-amino-5-piperidinil-imidazolona de fórmula I:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R é H, COR7, CO2R7, CONR8R9, SO2NR8Rg, SOrnR10, ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci- cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio- nalmente substituído;
R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituí- do, ou R1 e R2 podem ser tomados com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecioando de 0, N ou S;
R4, R5, e Rç são, cada um independentemente, H, halogênio, NO2, CN, OR11, COR11, CO2R11, CONR12R13, NRi2Ri3, NR12COR14, NR12SO2R14, SO2NR12R13, SOnR14 ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloetero- alquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou, quando ligados a átomos de carbono ad- jacentes, R4 e R5 ou R5 e Rô podem ser tomados com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um, dois ou três hetero- átomos selecionados de O, N ou S;
m e η são, cada um independentemente, 0, 1 ou 2;
R7 e R11 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ci- cloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcio- nalmente substituído;
R8, R9, R12 e R13 são, cada um independentemen- te, H, ORi5, CORi5, CO2Ris ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou he- teroarila, cada um opcionalmente substituído, ou R8 e R9 ou R12 e R13 podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 ele- mentos opcionalmente substituído e opcionalmente inter- rompido por um heteroátomo adicional selecioando de 0, N ou S;
R10 e R14 são, cada um independentemente, um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, ciclo- eteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcional- mente substituído;
R15 é H ou um grupo alquila, alcenila, alci- nila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou hetero-' arila, cada um opcionalmente substituído;
R16, R17 e Rie são, cada um independentemente, H, halogênio, CN, OR19 ou um grupo alquila, cicloalqui- la, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; e
Rig é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um op- cionalmente substituído; ou
seu tautômero, seu estereoisômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, R5 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Grupos heteroarila represen- tativos incluem piridina, tiofeno, tiazol, tiadiazol, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxatiol, isoxazol, oxazol, oxatriazol, dioxa- zol, oxatiazol, tetrazol, piridazina, pirimidina, pira- zina, triazina, oxazina, oxatiazina ou oxadiazina. 0 grupo heteroarila pode ser não substituído ou substitu- ído com alquila, alcóxi, trifluoroalquila, trifluoroal- cóxi, amino, halogênio, hidroxila ou CN, ou forma um N- óxido. Por exemplo, R5 pode ser um grupo piridina ou pirimidina opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, R5 é um grupo fenila op- cionalmente substituído com CN, OCF3 ou halogênio.
Conforme aqui usado, o termo "alquila" inclui tanto frações hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia linear, quanto de cadeia ramificada (a menos que definido de outra forma) com 1 a 12 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, mais preferi- velmente alquila "inferior" de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de frações alquila de hidrocarboneto saturado incluem, mas não se limitam a, grupos químicos como me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terfc- butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, como n-pentila, n-hexila e outros. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Substituições de alquila adequadas incluem, mas não se limitam a, CN, OH, halogênio, alcenila, alcinila, cicloalquila, feni- la, carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi.
O termo "haloalquila", conforme aqui usado, designa um grupo CnH2n+i com um a 2n+l átomos de halogê- nio, que podem ser iguais ou diferentes, e o termo ha- loalcóxi, conforme aqui usado, designa um grupo 0CnH2n+i com um a 2n+l átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. De preferência, o termo haloalquila de- signa CF3, e o termo haloalcóxi designa OCF3.
O termo "alcenila", conforme aqui usado, re- fere-se a uma fração hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo pelo menos uma dupla liga- ção e com 2 a 12 átomos de carbono, de preferência 2 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono. Essas frações alcenila de hidrocarboneto podem ser mono- ou poliinsaturados e podem existir nas configurações E ou Z. Pretende-se que os compostos des- ta invenção incluam todas as configurações EeZ possí- veis. Exemplos de frações alcenila de hidrocarboneto mono- ou poliinsaturadas incluem, mas não se limitam a, grupos químicos como vinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila) , 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila) e homólogos, i- sômeros ou similares superiores.
O termo "alcinila", conforme aqui usado, re- fere-se a um grupo alquila com uma ou mais triplas li- gações carbono-carbono. Grupos alcinila contêm, de pre- ferência, 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcinila incluem, mas não se limitam a, etinila, propi- nila, butinila, pentinila e outros. Em algumas modali- dades, os grupos alcinila podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, conforme acima descri- to.
O termo "cicloalquila", conforme aqui usado, refere-se a uma fração carbocíclica saturada monocícli- ca, biciclica, tricíclica, fusionada, em ponte ou espi- ro de 3 a 10 átomos de carbono. Qualquer posição de a- nel adequada da fração cicloalquila pode ser covalente- mente ligada à estrutura química definida. Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não se limitam a, grupos químicos como ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, cicloeptila, norbornila, adamanti- la, espiro[4.5]decanila e homólogos, isômeros ou ou- tros .
O termo "cicloeteroalquila", conforme aqui usado, designa um sistema de anel cicloalquila de cinco a sete elementos, contendo 1 ou 2 heteroátomos, que po- dem ser iguais ou diferentes, selecionados de Ν, 0 ou S e opcionalmente contendo uma dupla ligação. Exemplos de sistemas de anel cicloeteroalquila incluídos no termo conforme aqui designado são os seguintes anéis, em que X é NR', O ou S; e R' é H ou um substituinte opcional, conforme descrito abaixo: <formula>formula see original document page 16</formula>
O termo " arila", conforme aqui usado, designa uma fração carbocíclica aromática de até 20 átomos de carbono, por exemplo, 6 a 20 átomos de carbono, que po- de ser um único anel (monociclica) ou múltiplos anéis (biciclica, até três anéis) fusionados entre si ou li- gados covalentemente. Exemplos de frações arila inclu- em, mas não se limitam a, grupos químicos como fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetraidronaftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila e outros. Em algumas modalidades, os grupos "arila" podem ser subs- tituídos com 1 a 5 substituintes.
O termo "heteroarila", conforme aqui usado, designa um sistema de anel heterocíclico aromático, por exemplo, com 5 a 20 átomos de carbono, que pode ser um único anel (monocíclico) ou múltiplos anéis (bicíclico, até três anéis) fusionados entre si ou ligados covalen- temente. De preferência, a heteroarila é um anel de 5 a 6 elementos. Os anéis podem conter de um a quatro hete- roátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxo- fre, em que o(s) átomo (s) de nitrogênio ou enxofre é(são) opcionalmente oxidado(s), ou o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). Exem- plos de frações heteroarila incluem, mas não se limitam a, heterociclos como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, IH- tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 1H-1,2,4-triazol, 1,3,4- triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, benzimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pu- rina, pteridina, 9H-carbazol, α-carbolina ou outras.
O termo "halogênio", conforme aqui usado, de- signa flúor, cloro, bromo ou iodo.
No relatório e nas reivindicações, quando os termos alquila, alcenila,- alcinila, cicloalquila, ci- cloeteroalquila, arila ou heteroarila são designados como estando opcionalmente substituídos, os grupos substituintes que estão opcionalmente presentes podem ser um ou mais dos comumente empregados no desenvolvi- mento de compostos farmacêuticos ou na modificação des- ses compostos, para influenciar sua estrutu- ra/atividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Exemplos específicos desses substituintes incluem átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formila, alcoxicarbonila, carboxila, carboxialcóxi, carboxialquila, alcanoila, alquiltio, alquilsufinila, alquilsulfonila, carbamoila, alquilami- do, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila ou cicloalquila, de preferência átomos de halogênio ou grupos alquila inferior ou alcóxi inferior. O substitu- inte pode ser divalente, por exemplo, oxo, oximetilenó- xi ou oxietilenóxi. Tipicamente, O a 3 substituintes podem estar presentes. Quando qualquer um dos substitu- intes precedentes representa ou contém um gurpo substi- tuinte alquila, esse pode ser linear ou ramificado e pode conter até 12, de preferência até 6, mais preferi- velmente até 4 átomos de carbono.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser qualquer sal de adição de ácido formado por um composto de fórmula I e um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido fosfórico, sulfúrico, clorídrico, bromídri- co, cítrico, maléico, malônico, mandélico, succínico, fumárico, acético, lático, nítrico, sulfônico, p- tolueno sulfônico, metano sulfônico ou outro. Quando o composto de fórmula I contém uma função ácido, como um grupo carboxila, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de uma base, por exemplo, um sal de sódio.
Compostos da invenção incluem ésteres, carba- matos ou outras formas de pró-fármaco convencionais, que, em geral, são derivados funcionais dos compostos da invenção e que são prontamente convertidos na fração ativa da invenção in vivo. Correspondentemente, o méto- do da invenção engloba o tratamento das várias condi- ções acima descritas com um composto de fórmula I ou com um composto que não seja especificamente apresenta- do, mas que, com a administração, converta-se em um composto de fórmula I in vivo. Também se incluem meta- bólitos dos compostos da presente invenção, definidos como espécies ativas produzidas com a introdução desses compostos em um sistema biológico.
Os compostos da invenção podem existir como um ou mais tautômeros. Aqueles versados na técnica re- conhecerão que compostos de fórmula I também podem e- xistir como o tautômero (It) mostrado abaixo. Tautômeros freqüentemente existem em equilí- brio entre si. Como esses tautômeros se interconvertem sob condições ambientais e fisiológicas, eles apresen- tam os mesmos efeitos biológicos úteis. A presente in- venção inclui misturas desses tautômeros, assim como os tautômeros individuais de Fórmula I e Fórmula It.
Os compostos desta invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico, e alguns dos compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimé- tricos e podem, portanto, dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Embora mostrada sem relação com a es- tereoquímica da Fórmula I, a presente invenção inclui esses isômeros ópticos e diastereômeros, assim como os estereoisômeros ReS enantiomericamente puros racêmi- cos e resolvidos, e também outras misturas dos estere- oisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitá- veis. Quando se prefere um estereoisômero, ele pode, em algumas modalidades, apresentar-se substancialmente li- vre do enantiômero correspondente. Assim, um enantiôme- ro substancialmente livre do enantiômero correspondente se refere a um composto que seja isolado ou separado mediante técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente. "Substancialmente livre", conforme aqui usado, significa que o composto compreen- de uma proporção significativamente maior de um estere- oisômero, de preferência menos de cerca de 50%, mais preferivelmente menos de cerca de 75% e, ainda mais preferivelmente, menos de cerca de 90%.
Compostos preferidos da invenção aqueles com- postos de fórmula I, em que R16, R17 e Ris são H. Outro grupo de compostos preferidos são os compostos de fór- mula I em que R6 é NR12COR14 ou um grupo arila ou hete- roarila opcionalmente substituído. Um grupo adicional de ocmpostos preferidos são os compostos de fórmula I em que R3 é alquila, de preferência um grupo C1-C4 al- quila, mais preferivelmente metila.
Compostos da invenção mais preferidos são os compostos de fórmula I em que o anel piperidinila está ligado na posição 3 ou 4. Outro grupo de compostos pre- feridos é o dos compostos de fórmula I em que o anel piperidinila está ligado na posição 3 ou 4; Ré COR7/ e Ri e R2 são H. Um grupo adicional de compostos mais preferidos são os compostos de fórmula I em que o ane piperidinila está ligado na posição 3 ou 4; Ré COR7 R5 é NR12COR14 ou um grupo fenila ou heteroarila opcio nalmente substituído; e R16, R17 e Ris são H.
Compostos da invenção preferidos incluem:
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-(1-isobuti- rilpiperidin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4- ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(1, 1' - bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3-metóxi- benzoil) piperidin-4-il] -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol- 4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-furoil) piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-metóxi- benzoil) piperidin-4-il ] -3-metil-3, 5-di idro-4.fi-imida ζ ol- 4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(4-metóxi- benzoil) piperidin-4-il] -3-metil-3, 5-diidro-4iT-imidazol- 4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3,4-dime- toxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona; 2-amino-5-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil) piperidin-4-il]-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3, 5-di- idro-4íí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (1-naftoil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4 H-imidazol-4- ona ;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (4-propilbenzoil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4/í-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (4-propoxibenzoil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-({4-[2-amino-4-(1,1'-bifenil-3-il)-1-metil 5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il]piperidin-l-il}carbo nil)benzonitrila;
3-({4-[2-amino-4-(1,1'-bifenil-3-il)-1-metil 5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il]piperidin-l-il}carbo nil)benzonitrila;
4-({4-[2-amino-4-(1,1'-bifenil-3-il)-1-metil-
5-oxo-4, 5-diidro-1H-imidazol-4-il]piperidin-l-il}carbo nil)benzonitrila;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-cloro-
6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-3-metil-3, 5-di- idro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3-furoil) piperidin-4-il]-3-metil-3, 5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (tien-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (tien-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (fenilsulfonil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4H-imidazol- 4-ona;
2-amino-5-{1-[(benzilóxi)acetil]piperidin-4- il}-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1- prop-2-inilpiperidin-4-il) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4- ona;
5-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(1,1'- bifenil-3-il) -3-metil-3, 5-diidro-4i/-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1- propionilpiperidin-4-il)-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-(1-butiril- piperidin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4íf-imidazol-4-ona 2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-ci- cloexilfenil) -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4-ona;
5-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(3-ci- cloexilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4fí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- 5- (3-piridin-3-ilfenil) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- 5- (3-pirimidin-5-ilfenil) -3, 5-diidro-4Jí-imidazol-4-ona
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- 5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(2',5' · difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- 5-(3-propoxifenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-iso- butoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3- (but-3-inilóxi) fenil] -3-metil-3, 5-diidro-4íí-imidazol-4- ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona; N-{3-[2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1- metil-5-oxo-4 , 5-diidro-l#-imidazol-4-il] fenil}-2- metoxiacetamida ;
3-[2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1- metil-5-oxo-4, 5-diidro-líf-imidazol-4-il ] -N-isobutil- benzamida;
3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro- 1H-imidazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de etila;
2-amino-5-[1-(2-furoil)piperidin-3-il]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[1-(isoxazol-5-il)piperidin-3-il] - 3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1-(trifluoroace- til)piperidin-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[1-(ciclopentilcarboni1)piperidin- 3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5-[1-(1-adamantilcarbonil)piperidin-3-il]-2- amino-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-iraidazol-4-ona;
2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-3-il)-3-metil- 5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1-(tien-2-ilcar- bonil)piperidin-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-3- il] -3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-[1-(3-metilbutanoil)pipen- din-3-il]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ácido 4-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-fenil- 4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-4-oxobuta- nóico;
ácido {2-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-fenil- 4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-2-oxoetóxi} acético;
ácido 5-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-fenil- 4,5-diidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-5-oxopenta- nóico;
2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)—5—[3—(2— fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- 5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(5- metoxipiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- 2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - fluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - clorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(2',5' - difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona;
2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' , 5' - difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona;
seu tautômero ou seu estereoisômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser convenien- temente preparados usando-se métodos sintéticos conven- cionais e, caso requerido, técnicas de separação e iso- lamento padronizadas. Por exemplo, compostos de fórmula I em que R é H (Ia) podem ser preparados por redução de um composto de fórmula II, usando-se técnicas de redu- ção padronizadas, como hidrogenação catalitica. Compos- tos de fórmula I em que R é diferente de H (Ib) podem ser preparados por acoplamento de um composto de fórmu- la Ia com um reagente, como um haleto de alquila, arila ou acila (R-Hal), na presença de uma base. As reações são mostradas no Fluxograma I, em que Hal representa Cl, Br ou I.
Fluxograma I
<formula>formula see original document page 29</formula>
Reagentes adequados para a conversão de com- postos de fórmula Ia em compostos de fórmula Ib incluem haletos de alquila ou arila, cloretos ácidos de alquila ou arila, anidridos, ácidos carboxilicos ou similares. Compostos de fórmula II e sua preparação são descritos no Pedido de Patente Norte-americana Co-pendente Número 60/695305 e no Pedido Internacional n° PCT/US/2006/024912, pedidos esses que são aqui incorpo- rados por referência.
Os compostos com fórmula II podem ser prepa- rados por reação de uma dicetona com a fórmula VII mos- trada abaixo com um derivado de aminoguanidina de fór- mula A: <formula>formula see original document page 30</formula>
em que R1 e R2 são, de preferência, H, na presença de uma base, como um carbonato de metal, para fornecer o composto desejado com a fórmula II. Por e- xemplo, compostos de fórmula II em que R1 e R2 são H (IIa) podem ser preparados por reação de um composto de bromobenzeno de fórmula III com trifluorometilsililace- tileno, para fornecer a arilalcina de fórmula IV; rea- ção da alcina de fórmula IV com um composto de bromopi- ridina de fórmula V, para fornecer o composto alcina de fórmula VI; oxidação da alcina de fórmula VI com um a- gente oxidante, como Pd(II)Cl/DMSO, N-bromossuccini- mida/DMSO, ozônio, periodato de sódio, com óxido de ru- tênio (IV) hidratado, trióxido de enxofre, KMnO4, I2/DMSO, ou suas combinações, de preferência KMnO4, pa- ra fornecer a dicetona de fórmula VII; e reação da di- cetona de fórmula VII com um derivado de aminoguanidina de fórmula VIII, na presença de uma base, como um car- bonato de metal, para fornecer o composto de fórmula IIa desejado. A reação é mostrada no Fluxograma II.
Fluxograma II <formula>formula see original document page 31</formula>
Vantajosamente, os postos de fórmula I agem como inibidores de BACE para o tratamento ou prevenção de depósitos β-amilóides e entrelaçamentos neurofibri- lares associados a doenças como doença de Alzheimer, Trissomia do 21 (Sindrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com TVmiloidose do tipo Holandês (HCHWA-D) e outros transtornos neurodegenerativos. Portanto, a pre- sente invenção apresenta métodos para modular BACE e tratar, prevenir ou melhorar depósitos β-amilóides e entrelaçamentos neurofibrilares associados a doenças e transtornos, como doença de Alzheimer, Trissomia do 21 (Sindrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Holandês (HCHWA-D) , e outros trans- tornos neurodegenerativos. Esses métodos envolvem gene- ricamente a administração a um paciente com suspeita de sofrer de ou ser suscetível à doença ou lesão de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I. Também de acordo com a presente invenção, apresenta-se um mé- todo de tratamento de doença de Alzheimer e demências senis relacionadas, em seres humanos ou outros mamífe- ros, que compreende a administração a um ser humano ou outro mamífero de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
A presente invenção também apresenta métodos para modular (e, de preferência, inibir) a atividade de BACE, compreendendo a administração a um paciente e/ou o contato de seu receptor com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I. Alguns métodos também compreendem a determinação da atividade de BACE, antes ou depois da dita etapa de contato.
A presente invenção também apresenta métodos para melhorar depósitos β-amilóides em um mamífero, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I. Outros métodos melhorarm entrelaçamentos neurofibri- lares em um mamífero e compreendem a administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I. Também se apresentam métodos para melhorar sintomas de doença de Alzheimer, prejuízo cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenera- tiva ou outros transtornos neurodegenerativos em um ma- mífero, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I.
Conforme usado de acordo com esta invenção, o termo "apresentar", com relação a apresentar um compos- to ou substância coberta por esta invenção, significa administrar diretamente esse composto ou substância ou administrar um pró-fármaco, derivado ou análogo, que forme a quantidade eficaz do composto ou substância dentro do organismo. Esta invenção também cobre a apre- sentação de compostos desta invenção para tratar os es- tados patológicos aqui expostos, em que os compostos são utilizáveis para tratamento.
Os termos "administrar", "administrando" ou "administração", conforme aqui usados, referem-se à ad- ministração direta de um composto ou composição a um paciente ou à administração de um pró-fármaco, derivado ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidade equivalente do composto ou substância ativa dentro do organismo do paciente.
0 termo "paciente", conforme aqui usado, re- fere-se a um mamífero, de preferência um ser humano. Os termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" e "dosagem eficaz", conforme aqui usados, referem-se à quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente, seja eficaz pa- ra pelo menos melhorar parcialmente (e, em modalidades preferidas, curar) uma condição que se suspeite que o paciente sofra. Deve-se entender que a dosagem eficaz dos compostos ativos desta invenção pode variar depen- dendo do composto particular utilizado, do modo de am- dinistração, da condição e de sua gravidade, da condi- ção que está sendo tratada, assim como de vários fato- res físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Para o tratamento de doença de Alzheimer e ou- tras demências senis relacionadas, em geral resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos desta invenção são administrados ao indivíduo necessi- tado a uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corporal, de preferência administrados em doses divididas de duas a seis vezes ao dia, ou em uma forma de liberação mantida. Para a maioria dos grandes mamíferos, a dosagem diária total é de cerca de 3,5 mg a cerca de 140 mg, de preferência de cerca de 3,5 a cerca de 5 mg. No caso de um adulto hu- mano de 70 kg, a dose diária total em geral de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg e pode ser ajustada para propor- cionar o resultado terapêutico ótimo. Esse regime pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.
A presente invenção também apresenta uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade efi- caz de um composto de fórmula I e um veículo farmaceu- ticamente aceitável.
O termo "veículo", conforme aqui usado, deve englobar veículos, excipientes e diluentes. Exemplos de veículos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e são preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis como, por exemplo, aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Com- pany, Easton, PA (1985) , que é aqui incorporado por re- ferência em sua inteireza. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os ou- tros ingredientes na formulação e biologicamente acei- táveis. Os compostos desta invenção podem ser admi- nistrados por via oral ou parenteral, puros ou em com- binação com veículos farmacêuticos convencionais. Veí- culos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também possam agir como agentes de sa- bor, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspen- são, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou materiais de encapsulação. São formula- dos de maneira convencional, por exemplo, de maneira similar à usada para agentes anti-hipertensivos conhe- cidos, diuréticos e agentes β-bloqueadores. Formulações orais contendo os compostos ativos desta invenção podem compreender quaisquer formas orais convencionais usa- das, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividi- do, que está em mistura com o ingrediente ativo fina- mente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículo com as propriedades de com- pressão necessárias, em proporções adequadas, e compac- tado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimi- dos contêm, de preferência, até 99% do ingrediente ati- vo. Cápsulas podem conter misturas do(s) compos- to (s) ativo(s) com cargas e/ou diluentes inertes, como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçan- tes artificiais, celuloses em pó, como celuloses cris- talinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas e outros.
Formulações de comprimido utilizáveis podem ser preparadas por métodos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam di- luentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes agluti- nantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes modifi- cadores de superfície (incluindo surfatantes), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limi- tados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose mi- crocristalina, carboximetil celulose sódica, carboxime- tilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algí- nico, goma-arábica, goma xantano, citrato de sódio, si- licatos complexos, carbonato de cálcio, glilcina, saca- rose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão e resinas trocadoras de íons. A- gentes modificadores de superfície preferidos incluem agentes modificadores de agentes modificadores de su- perfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representa- tivos de agentes modificadores de superfície inlcuem, mas não se limitam a, poloxâmero 188, cloreto de ben- zalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificadora de cetomacrogol, ésteres de sorbi- tano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil- sulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trie- tanolamina. As presentes formulações orais podem utili- zar formulações de liberação com retardo ou tempo pa- dronizado, para alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s). A formulação oral também pode consistir na administração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta, contendo solubilizadores e emulsificadores apro- priados, quando necessário.
Podem-se usar veículos líquidos na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo desta invenção pode ser dissolvido ou posto em suspensão em um veículo farmaceuticamente aceitável, como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitá- veis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, como solubilizadores, emulsi- ficadores, tampões, preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adeguados de veículos lí- quidos para administração oral e parenteral incluem á- gua (particularmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados de celulose, de preferência solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim) . Para adminis- tração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso, como oleato de etila e miristato de isopropila. Usam-se veículos líquidos estéreis em composições na forma lí- quida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hi- drocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuti- camente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, para injeção intramuscular, intraperitone- al ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas por via intravenosa. Composições para ad- ministração oral podem estar em forma líquida ou sóli- da.
De preferência, a composição farmacêutica es- tá em forma de dosagem unitária, por exemplo, como com- primidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emul- sões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, a composi- ção é subdividida em uma dose unitária contendo quanti- dades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições em forma embalada. Essa forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg e pode ser dada em uma única dose ou em duas ou mais doses divididas. Essas doses podem ser administra- das de qualquer maneira utilizável para direcionar os presentes compostos ativos para a corrente sangüínea do receptor, incluindo por via oral, mediante implantes, parenteral (incluindo injeções intravenosa, intraperi- toneal e subcutânea), rectal, vaginal e transdérmica. Essas administradas podem ser realizadas usando-se os presentes compostos, ou seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis, em loções, cremes, espumas, emplastros, sus- pensões, soluções e supositórios (retais e vaginais).
Quando administrada para o tratamento ou ini- bição de um estado patológico ou transtorno particular, deve-se entender que a dosagem eficaz pode variar de- pendendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição e de sua gravidade, da con- dição que está sendo tratada, assim como dos vários fa- tores físicos relacionados ao indivíduo que está trata- do. Em aplicação terapêutica, apresentam-se compostos da presente invenção a um paciente que já sofra de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença e su- as complicações. Uma quantidade adequada para realizar isso é como uma "quantidade terapeuticamente eficaz". A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico tem de ser subjetivamente determinada pelo médico en- carregado. As variáveis incluem a condição específica e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.
Em alguns casos, pode ser desejável adminis- trar os compostos diretamente às vias aéreas na forma de um aerossol. Para administração por inalação intra- nasal ou intrabrônquica, os compostos desta invenção podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcial- mente aquosa.
Os compostos desta invenção podem ser admi- nistrados por via parenteral ou intraperitoneal. Solu- ções ou suspensões desses compostos ativos como uma ba- se livre ou sal farmaceuticamente aceitável podem ser preparados em água adequadamente misturada com um sur- fatante, como hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições ordi- nárias de armazenamento e uso, essas preparações contêm um preservativo para inibir o crescimento de microorga- nismos .
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas esté- reis e pós estéreis para a preparação extemporênas de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma de ser estéril e tem de ser fluida na medida em que exista uma fácil colocação em seringa. Tem de ser estável sob as condições de fabricação e ar- mazenamento e tem de ser preservada contra a ação con- taminante de microorganismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exem- pio, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol liquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Os compostos desta invenção podem ser admi- nistrados por via transdérmica mediante uso de um em- plastro transdérmico. Para fins desta exposição, enten- de-se que administrações transdérmica incluem todas as administrações através da superfície do corpo e dos re- vestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosos. Essas administrações po- dem ser realizadas usando-se os presentes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções, cre- mes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supo- sitórios (retais e vaginais).
Ά administração transdérmica pode ser reali- zada mediante uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículo que seja inerte para o composto ativo, não tóxico para a pele e permita a dis- tribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea através da pele. O veículo pode ter inúmeras formas, como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispo- sitivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser e- mulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo- em-água ou água-em-óleo. Pastas compostas por pós ab- sorventes dispersados em petróleo ou petróleo hidrofí- lico contendo o ingrediente ativo também podem ser ade- quadas. Vários dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, como uma membrana semi-permeável cobrindo um reservató- rio que contenha o ingrediente ativo com ou sem um veí- culo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Ou- tros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatu- ra .
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a pró-fármacos. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, conforme discu- tido em, por exemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Pro- drugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogs- gaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
Deve-se entender que a dosagem, regime e modo de administração desses compostos variarão de acordo com a doença e o indivíduo que está sendo tratado e es- tarão sujeitos ao julgamento do médico envolvido. É preferível que a administração de um ou mais dos pre- sentes compostos comece com uma dose baixa e seja au- mentada até que os efeitos desejados sejam atingidos.
Para um entendimento mais claro e para ilus- trar a invenção mais claramente, seus exemplos especí- ficos são apresentados abaixo. Os exemplos a seguir são apenas ilustrativos e não devem ser tomados como Iimi- tativos do âmbito e princípios subjacentes da invenção de forma alguma. Várias modificações da invenção, além daquelas aqui descritas, ficarão claras para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente. Essas modificações também devem ficar dentro do âmbito das reivindicações anexas.
A menos que declarado de outra forma, todas as partes são partes em peso. Usam-se as seguintes a- breviações: DIPEA é N,N-diisopropiletilamina; DMF é Ν,Ν-dimetil formamida; DMSO é dimetilsulfóxido; EDCI é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida; EtOAc é acetato de etila; TEA é trietilamina; THF é tetraidrofurano; HNMR é ressonância magnética nu- clear de próton, e MS é espectroscopia de massa, com ( + ) referindo-se ao modo positivo, que, em geral, for- nece uma absorção M+l (ou M+H), em que M = a massa mo- lecular .
Exemplo 1
Preparação de dicloridrato de 2-amino-5- (1,1' -bifenil-3-il)-3-metil-5-piperidin-4-il-3, 5- diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma suspensao de 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3- il) -3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (1,3 g, 3,8 mmoles) em etanol é tratada com HCl conc. (0,47 mL, 5,7 mmoles) seguido por PtO2 (84 mg). A mis- tura de reação é colocada em um agitador Parr sob hi- drogênio (3,5 kg/cm2 - 50 psi) e hidrogenada durante 18 h. Mais HCl conc. (0,16 mL, 1,9 mmoles) é adicionado, e se continua a hidrogenação durante 2 h. O sólido preci- pitado é coletado por filtração. Esse sólido (com o ca- talisador) é dissolvido em metanol e filtrado para re- mover o catalisador. O filtrado é concentrado até se- car, para fornecer o composto do titulo (0,95 g, 59%) como um sólido, p.f. 223-226°C, MS( + ) ES: 349 (M+H)+.
Exemplo 2 Preparação de 2-amino-5-(1, 1' -bifenil-3-il) - 5- (1-isobutirilpiperidin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4H- imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)- 3-metil-5-piperidin-4-il-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona (69 mg, 0,2 mmoles) em DMF é tratada com cloreto de 2- metil-propanoíla (21 mg, 0,2 mmoles) e DIPEA (38 mg, 0,3 mmoles) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 3 h, a reação é finalizada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são lava- dos com água, salmoura, secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia (gel de sílica, CH2C12/2M de NH3 em MeOH: 95/5) para fornecer o composto do título (60 mg, 72%) como um só- lido branco, p.f. 131-134°C, MS (+) ES: 419 (M+H)+.
Exemplo 3 Preparação de 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)- 3-metil-5-[1-(tien-2-ilcarboni1)-piperidin-4-il] -3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma suspensão de 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3- il) -3-metil-5-piperidin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona (obtida por dissolução do sal cloridrato correspon- dente em metanol, neutralizando com 2M de NH3/MeOH e evaporação da mistura até secar) (80 mg, 0,18 mmoles, considerando-se 2 equiv. de NH4Cl restante na mistura) em CHCl3, adiciona-se ácido 2-tiofenocarboxilico (23 mg, 0,18 mmoles) à temperatura ambiente. Δ mistura é agitada durante 5 minutos, e se adiciona cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (51 mg, 0,26 mmoles). Depois de agitar durante 2 h, a reação é fina- lizada com Na2CO3 aquoso saturado e extraída com aceta- to de etila. Os extratos combinados são lavados seqüen- cialmente com Na2CO3 aquoso saturado e salmoura, então, secados (MgSO4) e concentrados. O material bruto é pu- rificado por cromatografia (gel de sílica, CH2C12/2M de NH3 em MeOH: 92/8) para fornecer o composto do título (51 mg, 63%) como um sólido branco, p.f. 135-137°C, MS (+) ES: 459 (M+H)+.
Exemplos 4-22
Preparação de 2-amino-5-(1,1' -bifenil-3-il)- 5-(l-substituted-piperidin-4-il)-3-metil-3,5-diidro-4H- imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Usando-se essencialmente os mesmos procedi- mentos descritos nos Exemplos 2 e 3, e empregando-se o reagente apropriado, isto é ácido, cloreto ácido, clo- reto de sulfonila ou cloreto de alquila, os compostos mostrados na Tabela I são obtidos e identificados por NMR e análises espectrais de massa.
TABELA I
<formula>formula see original document page 49</formula>
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> Preparação de cloridrato de 2-amino-5-(3- cicloexilfenil)-3-metil-5-piperidin-4-il-3,5-diidro-4H- imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
il)-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,71 g, 2,08 mmoles) em etanol, adiciona-se HCl conc. (0,26 mL, 3,12 mmoles) seguido por PtO2 (91 mg). A mis- tura de reação é colocada em um agitador Parr sob hi- drogênio (3,5 kg/cm2 - 50 psi) e hidrogenada durante 48 h. 0 catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado até secar, para fornecer o composto do titulo (0,87 g, 96%) como um sólido, p.f. 212-215°C, MS (+) ES: 355 (M+H)+.
Exemplos 24 e 25
Preparação de 2-amino-5-(l-piperidin-4-il substituído) -5- (3-cicloexilfenil) -3-metil-3, 5-diidro- 4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 51</formula> Usando-se essencialmente os mesmos procedi- mentos descritos no Exemplo 2, e empregando-se o clore- to ácido apropriado, os compostos mostrados na Tabela II são obtidos e identificados por NMR e análises es- pectrais de massa.
TABELA II
<formula>formula see original document page 52</formula>
<table>table see original document page 52</column></row><table>Exemplo 2 6
Exemplo 26
Preparação de 2-amino-3-metil-5-fenil-5- piperidin-3-il-3,5-diidro-4#-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de 2-amino-metil-5-fenil-5- piridin-3-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (4,9 g, 18,05 mmoles), PtO2 (0,24 g) e 4 M de HCl (9 ml) em etanol é colocada em um agitador Parr sob hidrogênio (3,37 kg/cm2 - 48 psi) e hidrogenada durante uma noite. De- pois de filtrar o catalisador, o filtrado é neutraliza- do com Na2COs aquoso saturado a pH -10 e concentrado até secar, para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (contendo uma mistura de sais Na2CO3 e NaCl) (6,7 g). MS(+) ES: 273 (M+H)+.
Exemplo 27
Preparação de 2-amino-3-metil-5-fenil-5- piperidin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 2- amino-3-metil-5-fenil-5- piridin-4-il-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (533 mg, 2,00 mmoles), PtO2 (0,57 mg) e ácido acético (3 ml) em eta- nol é colocada em um agitador Parr sob hidrogênio (3,5 kg/cm2 - 50 psi) e hidrogenada durante 24 h. A mistura de reação é tratada com HCl conc. (pH = ~3) e PtO2 (227 mg) . Ά hidrogenação é continuada durante 48 h. 0 cata- lisador é removido por filtração, e o filtrado é neu- tralizado com conc. NH4OH. 0 EtOH é removido, e o resí- duo é extraído com 4/1 de CH2Cl2/iPrOH. Os extratos com- binados são lavados com H2O, salmoura, secados (MgSO4) , filtrados e concentrados até secar para fornecer o com- posto do titulo (122 mg, 22%) como um sólido branco, p.f. 269-271°C, MS(-) ES: 271 (M+H)".
Exemplo 28
Preparação de N-(3-etinilfenil)-2-metoxiace- tamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução resfriada de 3-etinilfenilamina (7,02 g, 60 mmoles) e TEA (7,28 g, 72 mrnoles) em clore- to de metileno é tratada gota a gota com uma solução de cloreto de metoxiacetila (7,8 g, 72 mmoles) em cloreto de metileno durante um período de 30 min a 0°C, deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante uma noite e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante é di- vidido entre água e acetato de etila. A fase orgânica é separada, lavada seqüencialmente com NaHC03 saturado e H2O, secada sobre MgSO4 e evaporada até secar para for- necer o composto do título como um óleo incolor, 10,2 g (90% de rendimento), 1HNMR (CDCl3): δ (ppm) 3,04 (s, 1H,), 3,48 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 7,24 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,21 (s, b, 1H) . Exemplo 2 9
Preparação de 2-metóxi-N-(3-piridin-4-ileti- nilfenil)acetamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de cloridrato de 4-bromopiridina (10,40 g, 54 mmoles), CuI (201 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (1,13 g, 1,62 mmoles) e trietil amina (38 mL) é agitada du- rante 30 minutos à temperatura ambiente, tratada com uma solução de N-(3-etinilfenil)-2-metoxiacetamida (10,2 g, 54 mmoles) em DMF, aquecida a 65-70 0C durante 12 h, resfriada à temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é separada, secada so- bre MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtO- Ac: 100%) para fornecer o composto do título como um sólido, 8,0 g (57% de rendimento), 1HNMR (CDCl3): δ (ppm) 3,50 (s, 3H) , 4,02 (s, 2H) , 7,31-7,33 (m, 4H) , 7,45 (b, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) .
Exemplo 30
Preparação de 2-metóxi-N-[-3-(2-oxo-2-piri- din-4-il-acetil)-fenil]acetamida <formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de 2-metóxi-N-(3-piridin-4- iletinil-fenil)-acetamida (8,0 g, 30 mmoles) em acetona é tratada, sob agitação, com uma solução de MgSO4 (5,51 g, 46 mmoles) e NaHCO3 (1,51 g, 18 mmoles) em água, se- guido por tratamento, em uma porção, com KMnO4 (10,43 g, 66 mmoles). Depois de agitar durante 5 minutos, a mistura de reação é extraída com éter. Os extratos com- binados são secados sobre MgSO4 e concentrados até se- car para fornecer o composto do título como um sólido, 2,7 g (30% de rendimento), 1HNMR (CDCl3): δ (ppm) 3,50 (s, 3H) , 4,02 (s, 2H), 7,51 (t, 1H) 7,71 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) 8,06 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,86 (d, 2H).
Exemplo 31
Preparação de N-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4- piridin-4-il-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)fenil]-2-meto- xiacetamida <formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 2-metóxi-N-[-3-(2-οxο-2- piridin-4-il-acetil)-fenil]acetamida (2,7 g, 9 mmoles), metilguanidina (1,98 g, 18 mmoles) e Na2CO3 (2,86 g, 27,2 mmoles) em etanol e água é aquecida à temperatura de refluxo durante 3 h e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc/2,0 M de NH3 etanólico: 90/10 a 80/20) para fornecer o composto do título como um sólido, 1,5 g (47% de rendimento), p.f. 92-93 °C; MS ( + ) ES: 394 [M+H]
Exemplo 32
Preparação de N-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4- piperidin-4-il-4 , 5-diidro-líf-imidazol-4-il) fenil] -2-me- toxiacetamida
<formula>formula see original document page 57</formula> Uma mistura de N-[3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4- piridin-4-il-4,5-diidro-l/í-imidazol-4-il)fenil]-2-meto- xiacetamida (353 mg, 1,0 mmol) , PtO2 (40 mg) e ácido clorídrico concentrado (0,17 mL, 2,0 mmoles) é hidroge- nada a 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada, e o filtrado é concentrado até secar. O resíduo resultante é dissol- vido em etanol e agitado com resina de troca de íons Amberlyst A-26(OH) (1,0 g) durante 24 h e filtrado. 0 filtrado é concentrado até secar para fornecer o com- posto do título como um sólido, 340 mg (95% de rendi- mento) , p.f. 170-174°C, MS (+) ES: 360 [M+H]+.
Exemplo 33
Preparação de N- [3- (2-amino-4-{ 1-[4- (benzilóxi)benzoil]piperidin-4-il}-1-metil-5-oxo-4 , 5- diidro-lfí-imidazol-4-il) fenil] -2-metoxiacetamida
Uma solução resfriada de N-[3-(2-amino-1- metil-5-oxo-4-piperidin-4-il-4,5-diidro-lH-imidazol-4- il) fenil]-2-metoxiacetamida (180 mg, 0,5 mmoles) e áci- do p-benziloxibenzóico (114 mg, 0,5 mmoles) em cloreto de metileno e DMF é tratada por partes com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (105 mg, 0,55 mmoles) a 0°C, agitada durante 2 h a 0°C e durante 12 h à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc/2,0 M de NH3 etanólico: 80/20) para fornecer o composto do título como um sólido bran- co, (80% de rendimento), p.f. 149-152°C, MS ( + ) ES: 570 [M+H]
Exemplo 34
Preparação de N- (3-{2-amino-4-[1-(A- hidroxibenzoil)piperidin-4-il]-1-metil-5-oxo-4,5-di- idro-1H-imidazol-4-il} fenil) -2-metoxiacetamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de N-(3-{2-amino-4-[1- (benziloxibenzoil)-piperidin-4-il]-1-metil-5-oxo-4 , 5- diidro-1H-imidazol-4-il}fenil)-2-metoxiacetamida (50 mg, 0,088 mmoles) e Pd/C (5 mg) em etanol é hidrogenada a 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 2 h e filtrada. O fil- trado é concentrado até secar para fornecer o composto do titulo como um sólido, 40 mg (95% de rendimento), p.f. 184-187°C, MS (+) ES: 480 [M+H]+.
Exemplo 35
Preparação de 4-{ [4-(2-amino-4-{3-[(metoxi- acetil)amino]fenil}-l-metil-5-oxo-4,5-diidro-lH-imida- zol-4-il)piperidin-l-il]carbonilJbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 33, e empregando-se éster monometi- lico de ácido tereftálico, o composto do titulo é obti- do como um sólido, p.f. 161-163°C, MS (+) ES: 521 [M+H] +.
Exemplo 36
Preparação de 4-{[4-(2-amino-4-{3-[(metoxia- cetil) amino] fenil}-l-metil-5-oxo-4, 5-diidro-lH-imida- zol-4-il)piperidin-l-il]carbonil}benzoato de sódio
<formula>formula see original document page 60</formula> Uma solução de NaOH (7,06 mg, 0,177 mmoles) em etanol é tratada com éster metílico de ácido 4-(4- {2-amino-4- [3- (2-metoxiacetilainino) fenil] -l-metil-5- oxo-4 , 5-diidro-l/í-imidazol-4-il} piperidina-l-carbonil) benzóico (92 mg, 0,177 mmoles), agitada durante 48 h à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante é dissolvido em uma pequena quantidade de CH2CI2, tratado com éter e filtrado. A torta de filtro é secada para fornecer o composto do título como um só- lido, 70 mg (75% de rendimento), p.f. >250°C, MS ( + ) ES: 507 [M+H]+.
Exemplos 37-58
Preparação de N-(3-{2-amino-4-[1-acilpiperi- din-4 - il ] -1-metil-5-oxo-4 , 5-diidro-li7-imidazol-4-il} fe- nil) -2-metoxiacetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 33, e empregando-se o ácido apro- priado, os compostos mostrados na Tabela III são obti- dos e identificados por NMR e análises espectrais de massa.
TABELA III
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 5 9
Preparação de N-{3-[2-amino-4-(1-benzilpipe- ridin-4-il)-1-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H-imidazol-4-il] fenil}-2-metoxiacetamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de N-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4- piperidin-4-il-4,5-diidro-l H-imidazol-4-il)fenil]-2-me- toxiacetamida (180 mg, 0,5 mmoles), brometo de benzila (85 mg, 0,5 mmoles) e K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) em ace- tonitrila e etanol é agitada à temperatura ambiente du- rante 24 h e concentrada a vácuo.. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc/2,0 M de NH3 etanólico: 80/20) para fornecer o composto do título como um sólido branco, 102 mg (46% de rendimento), p.f. 120-123 0C, MS ( + ) ES: 450 [M+H]+.
Exemplo 60
Preparação de 3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4- fenil-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il)piperidina-l-carboxi- lato de etila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução de 2-amino-3-metil-5-fenil-5- (piperidin-3-il)-3,5-diidroimidazol-4-ona (0,096 g, 0,35 mmoles) em DMSO é tratada seqüencialmente com uma solução de diisopropiletilamina (DIPEA) (0,5 mL) em THF e cloroformato de etila (0,32 mmoles), agitada durante 16 h e concentrada a vácuo sob uma corrente de nitrogê- nio. O resíduo resultante é dissolvido em DMSO e puri- ficado por HPLC1 de fase reversa preparatória e carac- terizado por análise de LCMS2, M+H 345, tempo de reten- ção 2.07 min. 1Sistema Gilson de HPLC de fase reversa pre- paratória: YMC Pro C18, 20 mm χ 50 mm Dl, coluna de 5μΜ; 2 mL de injeção; Solvente A: 0,02% de NH40H/água; Solvente B: 0,02% de NH4OH/acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A; 16 min: 95% de A; Taxa de fluxo 22,5 mL/min; Detecção: 254 nm DAD
2Condições de LCMS: sistema de Hewlett Pac- kard 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (d.i.) χ 50 mm (comprimento), coluna de 3,5 pm, ajustado a 50°C; Taxa de fluxo 1,0 mL/min; Solvente A: 0,02% de NH4OH/água; Solvente B: 0,02% de NH4OH/acetonitrila; Gradiente: Tempo 0: 10% de B; 2,5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentração da amostra: -2,0 mM; Volume de injeção: 5 pL; Detecção: 220 nm, 254nm DAD.
Exemplos 61-73
Preparação de 2-amino-5-(fenil)-5-(1- piperidin-3-il substituído) -3-metil-3, 5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 60, e empregando-se o reagente a- propriado, isto é, ácido, anidrido ou cloreto ácido, os compostos mostrados na Tabela IV são obtidos e identi- ficados por análise de LCMS. As condições de HPLC e LCMS são as mesmas usadas no Exemplo 60. O cabeçalho TR na coluna designa tempo de retenção.
TABELA IV
<formula>formula see original document page 66</formula>
<table>table see original document page 66</column></row><table> 72 COCH2OCH2CO2H 89 1, 59**
73 CO(CH2)3CO2H 387 1, 68 *diastereômero, o tr do 2o diastereômero é de 1,31 min **diastereômero, o tr do 2° diastereômero é de 1,68 min Exemplo 7 4
Preparação de (l-benzoilpiperidin-4-il)meta- nol
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma solução resfriada de piperidin-4- ilmetanol (2,6 g, 22,6 mmoles) e trietil amina (4,6 g, 45,2 mmoles) em cloreto de metileno foi tratada gota a gota, sob agitação, com uma solução de cloreto de ben- zoila (3,16 g, 22,6 mmoles) em cloreto de metileno du- rante um período de 30 min. Depois de completada a adi- ção, a mistura de reação é deixada aguecer à temperatu- ra ambiente, agitada durante 4 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante é purifi- cado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc: 100%) para fornecer o composto do título como um óleo, 3,0 g (60% de rendimento), que solidificou em repouso. MS ( + ) ES: 220, 1 (M+H)+, 1HNMR (CDCl3) δ (ppm) 1,23 (b, 2Η), 1,76 (b, 3Η), 2,88 (d, 2Η), 3,51 (d, 2Η), 3,81 (b, 1Η), 4,72 (s, 1Η), 7,39 (m, 5H).
Exemplo 75
Preparação de l-benzoilpiperidina-4-carbal-deido
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma suspensao de clorocromato de piridinio (4,4 g, 20,5 inmoles) em cloreto de metileno, adiciona- se, em uma porção, uma solução de (1-benzoilpiperidin- 4-il)metanol (3,0 g, 13,7 mmoles) em cloreto de metile- no. A mistura de reação é agitada sob nitrogênio à tem- peratura ambiente durante 90 min, diluída com éter e filtrada através de um tampão de gel de sílica. A torta de filtro é lavada com acetato de etila. Os filtrados são combinados e concentrados até secar para fornecer o composto do título como um óleo, 1,5 g (50% de rendi- mento). MS ( + ) ES: 218 (M+H)+, 1HNMR (DMS0-d6) δ (ppm) 1,42 (b, 2H), 1,84 (b, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,03 (b, 2H), 3,46 (b, 1H), 4,19 (s, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 9,56 (s, 1H).
Exemplo 76
Preparação de l-benzoil-4-etinilapiperidina <formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura sob agitação de 1-
benzoilpiperidina-4-carbaldeído (1,3 g, 6 mmoles) e K2CO3 (1,65 g, 12 mmoles) em metanol é tratada gota a gota com (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (1,38 g, 7,2 mmoles) durante um período de 10 min, agi- tada durante 4 h, diluída com éter e lavada seqüencial- mente com bicarbonato de sódio a 5% e água. A fase or- gânica é secada sobre MgSO^ e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia flash usando-se acetato de etila/hexano (30/70) como eluente para fornecer o composto do título como um sólido bran- co, 1,2 g (94% de rendimento), p.f. 101-103°C. MS ( + ) ES: 214,1 (M+H)IHNMR (DMSO-d6): ô(ppm) 1,45 (b, 2H) , 1,74 (b, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 3,17 (b, 2H) , 3,40 (b, 1H) , 3,91 (b, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Exemplo 77
Preparação de 1-benzoil-4-[(3-bromofenil) e- tinil]piperidina
<formula>formula see original document page 69</formula> Uma mistura de l-benzoil-4-etinilpiperidina
(852 mg, 4 mmoles) e 1-bromo-3-iodobenzeno (1,13 g, 4 mmoles) , CuI (38 mg, 0,2 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (184 mg, 0,16 mmoles) em uma mistura de trietil amina (12 mL) e acetonitrila (6 mL) é aquecida à temperatura de refluxo durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e evapo- rada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é divi- dido entre água e EtOAc. A fase orgânica é separada, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Esse resíduo é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc/hexano: 20/80 a 50/50) para fornecer o composto do título como um óleo incolor, 1,1 g (75% de rendimen- to). MS (+) ES: 368.0 (M+H)+, IHNMR (DMS0-d6): δ (ppm) 1,57 (b, 2H) , 1,83 (b, 2H) , 2,95 (m, 1H), 3,21 (b, 1H) , 3,38 (b, 1H) , 3,44 (b, 1H) , 3,96 (b, 1H), 7,27 (t, 1H) , 7,34-7,42 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 7,57(s, 1H).
Exemplo 78
Preparação de 1-(l-benzoilpiperidin-4-il)-2- (3-bromofenil)etano-1,2-diona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de l-benzoil-4-[(3-bromofenil) etinil]piperidina (1,1 g, 3 mmoles) em acetona é trata- da sob agitação com uma solução de MgSCU (540 mg, 4,5 mmoles) e NaHCO3 (150 mg, 1,8 mmoles) em água, tratada em uma porção com KMnO4 sólido (1,42 g, 9 mmoles), agi- tada durante 10 min e extraída com éter. Os extratos são combinados, secados sobre MgSO4 e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo, 900 mg (76% de rendimento) . MS ( + ) ES: 400 (M+H) +, 1HNMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1,55 (b, 2H) , 1,81 (b, 2H) , 2,95 (b, 1H), 3,09 (b, 1H), 3,40 (m, 1H) , 3,65 (b, 1H), 4,42(b, 1H) , 7, 30-7,45 (m, 5H), 7,51 (t, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
Exemplo 7 9
Preparação de 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin- 4-il) -5- (3-bromofenil) -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol- 4 -ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
(3-bromofenil)etano-1,2-diona (900 mg, 2,25 mmoles), metilguanidina (493 mg, 4,5 mmoles) e Na2C03 (567 mg, 5,4 mmoles) em etanol é aquecida à temperatura de re- fluxo durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo resultante é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, EtOAc/2,0 M de NH3 etanólico: 95/5) para fornecer o composto do título como um sólido branco, 700 mg (68% de rendimento), p.f. >250°C. MS ( + ) ES: 455, 1(M+H)+, 1HNMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1, 02-1, 04 (b, 4H) , 2,20 (b, 1H) , 2, 48-2, 58 (b, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,00(b, 1H), 3,55 (b, 1H), 4,33 (b, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,74 (s, 1H).
Exemplos 80-87
Preparação de compostos de 2-amino-5-(1- benzoilpiperidin-4-il)-5- (3-fenil substituído)-3-metil- 3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma mistura de um acido boronico apropriada- mente substituído (R4-B(OH)2) (0,528 mmoles), diclo- ro(trifenilfosfina)paládio (18,5 mg, 0, 0264 mmoles), trifenilfosfina (3,5 mg, 0,0132 mmoles) e carbonato de sódio (83 mg, 0,8 mmoles) é tratada com uma solução de 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-bromofenil) -3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona em tolueno/etanol (1/1), aquecida à temperatura de refluxo durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante é purificado por cromatografia (gel de sílica, EtOAc/2 M de NH3 etanólico: 90/10) para fornecer os compostos mostrados na Tabela V. Os compos- tos mostrados na Tabela V foram identificados por NMR e análises espectrais de massa.
TABELA V
<formula>formula see original document page 73</formula>
Ex. p.f.
Nº R4 ºC [M+H]
80 2-fluoropiridin-3-ila 152-154 472,2
81 3-pirimidin-5-ila 156-158 455,2
82 5-metoxipiridin-3-ila 150-153 484,2
83 3-metoxifenila 163-165 483,2
84 3-fluorofenila 165-168 471,2
85 3-clorofenila 165-166 487,2
86 2,5-difluorofenila >150 dec 489,2
87 3, 5-difluorofenila >150 dec 489,2 Exemplo 8 8
Avaliação da Afinidade de Ligação a BACE-I de Compostos de Teste
Ensaio Cinético Fluorescente
Condições de Ensaio Finais: 10 nM BACEl huma- na (ou 10 nM de BACEl murídea) , 25 μΜ de substrato (WABC-6, PM 1549, 6, da AnaSpec) , Tampão: 50 mM de ace- tato de Na, pH 4,5, 0,05% de CHAPS, 25% de PBS, tempe- ratura ambiente. O acetato de Na era da Aldrich, Cat. n° 24.124-5, CHAPS era da Research Organics, Cat. n° 1304C IX, PBS era da Mediatech (Cellgro) , Cat. n° 21- 031-CV, o substrato peptidico AbzSEVNLDAEFRDpa era da AnaSpec, Nome do Peptidio: WABC-6.
Determinação da concentração do substrato (AbzSEVNLDAEFRDpa) de estoque: ~ 25 mM de solução de estoque são preparados em DMSO usando-se o peso do pep- tidio e o PM, e são diluídos a -25 μΜ (1:1.000) em IX PBS. A concentração é determinada por absorbância a 354 nm usando-se um coeficiente de extinção ε de 18.172 M~ 1Cm-1, a concentração do substrato de estoque é corrigi- da, e o estoque de substrato é armazenado em pequenas alíquotas a -80° C.
[Estoque de Substrato] = ABS 354 nm * IO6 / 18.172 (em mM) O coeficiente de extinção ε354 nm foi adaptado do substrato peptidico TACE, que tinha o mesmo par fi- nalizador-fluoróforo.
Determinação da Concentração de Enzima de Es- toque: a concentração de estoque de cada enzima é de- terminada por absorbância a 280 nm usando-se ε de 64.150 M-1Cm-1 para hBACEl e MuBACE 1 em 6 M de Cloridra- to de Guanidinio (da Research Organics, Cat. n° 5134G- 2), pH ~ 6. 0 coeficiente de extinção ε280 11111 para cada enzima foi calculado com base em uma composição de ami- noácido conhecida e coeficientes de extinção publicados para os resíduos Trp (5,69 M"1 cm-1) e Tyr (1,28 M-1 cm" 1) {Anal. Biochem. 182, 319-326).
Diluição e etapas de misturação: volume de reação total: 100 pL
2X diluições de inibidor em tampão A (66,7 mM de acetato de Na, pH 4,5, 0,0667% de CHAPS) foram pre- paradas,
4X diluição de enzima em tampão A (66,7 mM de acetato de Na, pH 4, 5, 0, 0667% de CHAPS) foi preparada, 100 μΜ de diluição de substrato em IX PBS foi preparada, e
50 uL de 2X Inibidor, 25 μL de 100 μΜ de substrato são adicionados a cada poço de uma placa de 96 poços (da DYNEX Technologies, VWR n°: 11311-046), imediatamente seguido por 25 uL de 4X enzima (adiciona- da à mistura de inibidor e substrato), e as leituras de fluorescência são iniciadas.
Leituras de Fluorescência: Leituras a λex 320 nm e λm 420 nm são feitas a cada 40 s durante 30 min à temperatura ambiente, e a inclinação linear para a taxa de clivagem de substrato (Vi) é determinada.
Cálculo da % de Inibição:
% de Inibição = 100 * (1- Vi / v0) Vi: taxa de clivagem de substrato na presença de inibidor
v0: taxa de clivagem de substrato na ausência de inibidor
Determinação de IC50:
% de Inibição = ( (B * IC50n) + (100 * I0n) ) / (IC50n + Ion)
(Model n° 39 da LSW Tool Bar em Excel, em que B é a % de inibição do controle de enzima, que deve ser próxima de 0.) A % de Inibição é traçada contra a Con- centração de Inibidor (Io), e os dados ajustados à e- quação acima para se obter o valor de IC50 e o número Hill (n) para cada composto. Prefere-se testar pelo me- nos 10 concentrações de inibidor diferentes. Os dados obtidos são mostrados na Tabela VI abaixo. Para a Tabela VI: A = 0,01 μΜ - 1,00 μΜ B = 1,01 μΜ - 3,00 μΜ
C = >3,00 μΜ
TABELA VI Ex. BACEl
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 81</formula> caracterizado pelo fato de que: R é H, COR7, CO2R7, CONR8R9, SO2NR8R9, SOmRi0, ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou Ri e R2 podem ser tomados com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecioando de O, N ou S; R4, R5, e R6 são, cada um independentemente, H, halogênio, NO2, CN, OR11, COR11, CO2R11, CONR12R13, NR12R13, NR12COR14, NR12SO2R14, SO2NR12R13, SOnR14 ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou, quando ligados a átomos de carbono adjacentes, R4 e R5 ou R5 e Rô podem ser tomados com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um, dois ou três heteroátomos selecionados de 0, N ou S; m e η são, cada um independentemente, 0, 1 ou 2; R7 e R11 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; R8, R9, R12 e R13 são, cada um independentemente, H, OR15, COR15, CO2R15 ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído, ou R8 e R9 ou R12 e R13 podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5 a 7 elementos opcionalmente substituído e opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecioando de 0, N ou S; R10 e R14 são, cada um independentemente, um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; R15 é H ou um grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; R15, R17 e R18 são, cada um independentemente, H, halogênio, CN, OR19 ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; e R1 9 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, cicloetereoalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído; ou seu tautômero, seu estereoisômero ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que Ri6, Ri7 e Ris são H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo Ci-C4 alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que Rô é NRi2CORi4 ou um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que o anel piperidinila está ligado na posição 3 ou 4.
7. Composto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que R3 é Ci-C4 alquila, e R6 é NRi2CORi4 ou um grupo fenila ou heteroarila opcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação -6, caracterizado pelo fato de que R é COR7, e Ri e R2 são H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste essencialmente em: -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-(1-isobuti- rilpiperidin-4-il) -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4- ona ; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(1,1'- bifenil-3-il) -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3-metoxi- benzoil) piperidin-4-il] -3-metil-3, 5-diidro-4fí-imidazol- -4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-furoil) piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-metoxi- benzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol- -4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(4-metoxi- benzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4fí-imidazol- -4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3,4-dime- toxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona; -2-amino-5-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil) piperidin-4-il]-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3, 5-di- idro-4/í-imidazol-4-ona ; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (1-naftoil)piperidin-4-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (4-propilbenzoil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4íf-imida- zol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (4-propoxibenzoil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4fí-imida- zol-4-ona; 2-({4-[2-amino-4-(1,1'-bifenil-3-il)-1-metil 5-oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il] piperidin-l-il}carbo nil)benzonitrila; 3-({4-[2-amino-4- (1,1'-bifenil-3-il)-1-metil 5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il] piperidin-l-il} carbo nil)benzonitrila; 4-({4-[2-amino-4-(1,1'-bifenil-3-il)-1-metil 5-oxo-4 , 5-diidro-lH-imidazol-4-il] piperidin-l-il} carbo nil)benzonitrila; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(2-cloro- 6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-3-metil-3, 5-di- idro-4H-imidazol-4-ona ; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-[1-(3-furoil) piperidin-4-il] -3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (tien-2-ilcarbonil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4H-imida- zol-4-ona; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (tien-3-ilcarbonil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4H-imida- zol-4-ona; 2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1- (fenilsulfonil) piperidin-4-il] -3, 5-diidro-4H-imidazol- 4-ona; -2-amino-5-{1-[(benzilóxi)acetil]piperidin-4- il}-5-(1, 1' -bifenil-3-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imida- zol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1- prop-2-inilpiperidin-4-il)-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona; -5-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(1,1'- bifenil-3-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1- propionilpiperidin-4-il)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1,1'-bifenil-3-il)-5-(1-butiril- piperidin-4-il)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona -2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-ci- cloexilfenil)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -5-(1-acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(3-ci- cloexilfenil)-3-metil-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- -5-(3-piridin-3-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- -5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-i1)-3-metil- -5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3, 5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(2' , 5' difluoro-1,.1' -bifenil-3-il) -3-metil-3, 5-diidro-4fí-imi- dazol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- -5-(3-propoxifenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-iso butoxifenil) -3-metil-3, 5-diidro-4.fi-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5 - [3- (but-3-inilóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4 ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3- (ciclopropilmetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imi- dazol-4-ona; N-{3-[2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1- metil-5-oxo-4 , 5-diidro-lií-imidazol-4-il] fenil}-2- metoxiacetamida; -3-[2-amino-4-(l-benzoilpiperidin-4-il)-1- metil-5-oxo-4, 5-diidro-l/í-imidazol-4-il] -N-isobutil- benzamida; -3-(2-amino-l-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-diidro- -1H-imidazol-4-il)piperidina-l-carboxilato de etila; -2-amino-5-[1-(2-furoil)piperidin-3-il]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona ; -2-amino-5-[1-(isoxazol-5-il)piperidin-3-il]- -3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1-(trifluoroace- til)piperidin-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[1- (ciclopentilcarbonil)piperidin- -3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -5-[1-(1-adamantilcarbonil)piperidin-3-il]-2- amino-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-3-il)-3-metil- -5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1-(tien-2-ilcar- bonil)piperidin-3-il]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-3- il]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; -2-amino-3-metil-5-[1-(3-metilbutanoi1)piperi- din-3-il]-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; ácido 4-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-fenil- -4 , 5-diidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-4-oxobuta- nóico; ácido {2-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-fenil- -4 , 5-diidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-2-oxoetóxi} acético; ácido 5-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-fenil- -4 , 5-diidro-1H-imidazol-4-il) piperidin-1-il] -5-oxopenta- nóico; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(2- fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil- -5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(5- metoxipiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imida- zol-4-ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona ; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - fluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona ; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' - clorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(2' , 5' - difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona; -2-amino-5-(l-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3' , 5' - difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona ; seu tautômero; seu estereoisômero; e seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de BACE em um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende o fornecimento ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou transtorno é selecionado do grupo que consiste essencialmente em: doença de Alzheimer; prejuízo cognitivo; síndrome de Down; HCHWA-D; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral; e um transtorno neurodegenerativo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou transtorno é caracterizado pela produção de depósitos β-amilóides ou entrelaçamentos neurofibrilares.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou transtorno é doença de Alzheimer.
14. Método para modular a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de seu receptor com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
16. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de BACE.
BRPI0620025-7A 2005-12-19 2006-12-14 composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto BRPI0620025A2 (pt)

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