BRPI0808944A2 - Composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio, e para modular a atividade de bace - Google Patents

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BRPI0808944A2
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Michael Sotirios Malamas
Albert Jean Robichaud
Alexander Michael Porte
William Ronald Solvibile
Koi Michele Morris
Schuyler Adam Antane
Ji-In Kim
Robert Emmett Mcdevitt
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Wyeth Corp
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO, E PARA MODULAR A ATIVIDADE DE BACE”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos de amino-5- [substituído-4-(difluorometóxi)fenil]-5-fenilimidazolona, que são inibidores da β-secretase, composições e kits contendo estes derivados e métodos de sua preparação e uso para a prevenção e tratamento de doenças ou distúrbios associados com depósitos de β-Amilóide e emaranhados neurofibrilares, incluindo o mal de Alzheimer, Trisomy 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo holandês (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos.
FUNDAMENTOS
Os depósitos de β-Amilóide e emaranhados neurofibrilares são duas caracterizações patológicas associadas com o mal de Alzheimer (AD). Clinicamente, a AD é caracterizada pela perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento e orientação. Também afetados, conforme a doença progride, são as capacidades motoras, sensoriais e lingüísticas até que a deterioração global de funções cognitivas múltiplas ocorra. Estas perdas cognitivas ocorrem gradualmente, mas tipicamente levam à deterioração severa e eventual morte em 4 a 12 anos.
As placas amiloidogênicas e a angiopatia amilóide vascular também caracterizam os cérebros de pacientes com Trisomy 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo holandês (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos. Emaranhados neurofibrilares também ocorrem em outros distúrbios neurodegenerativos incluindo distúrbios que induzem a demência (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Os depósitos de β-Amilóide são predominatemente um agregado de peptídeo Αβ, que por sua vez é um produto da proteólise do precursor de proteína amilóide (APP). More especificamente, o peptídeo Αβ resulta da clivagem de APP no terminal C por uma ou mais γ-secretases e no terminal N pela enzima β-secretase (BACE), também conhecida como aspartil protease, como parte do caminho βamiloidogênico.
A atividade de BACE está correlacionada diretamente com a geração de peptídeo Αβ a partir de APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537- 540) e estudos crescentemente indicam que a inibição de BACE inibe a produção de peptídeo Αβ (Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324).
Portanto, é um objetivo desta invenção fornecer compostos que sejam inibidores de β-secretase e sejam úteis como agentes terapêuticos no tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio caracterizados pelos depósitos de β-amilóide ou níveis de β-Amilóide elevados em um paciente.
Além da atividade inibidora potente de BACE, um candidato a medicamento bem sucedido deve passar por uma grande quantidade de testes associados com a toxicidade e segurança. Um tal teste é o chamado “teste de
__r
hERG.” O canal de hERG (Gene relacionado com Eter a-go-go humano) é um 20 canal de potássio (K) importante responsável pelo potencial de ação cardíaca. A interação de medicamento com o canal de hERG pode diminuir a função do canal causando uma síndrome de QT longo adquirida e potencialmente a morte como um resultado do mal funcionamento do coração. Consequentemente, as propriedades bloqueadoras de hERG destruirão as 25 perspectivas de um medicamento potencial. Frustantemente, não existe presentemente nenhum modo para um prognóstico a priori se uma classe particular de compostos bloquearão ou não os canais de hERG.
Consequentemente, é um outro objetivo da invenção fornecer compostos que não bloqueiem substancialmente os canais de hERG. E um outro objetivo desta invenção fornecer métodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio caracterizados pelos depósitos de β-amilóide ou níveis de βamilóide elevados em um paciente.
r
E uma característica desta invenção que os compostos
fornecidos também possam ser úteis para estudar e elucidar ainda mais a enzima de β-secretase.
Este e outros objetivos e características da invenção tomar-seão mais evidentes pela descrição detalhada apresentada aqui abaixo.
IO SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um composto da fórmula I
R2
(I)
em que
Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um 15 opcionalmente substituído ou R1 e R2 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído; R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, COR9, NRioCO2Ri 1, NRi2R^, ORi4, NRjsCORjg, SO5Ri7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi ou ciclo-heteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados a átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser quando juntos com os átomos ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S;
n é 0, 1 ou 2;
R7 e Rg são cada um independentemente H, halogênio, NR2oR2i ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquila ou alcóxi cada grupo opcionalmente substituído com a condição de que um de R7 ou R8 deve ser outro que não H;
R9 e Ri7 são cada um independentemente H, NRi8Ri9 ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
Ri0 e Ri5 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído;
Rn, Ri4 e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
Ri2 e Ri3 são cada um independentemente H ou um grupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri2 e Ri3 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
Ri8 e Ri9 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri8 e Ri9 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R2O e R2I são cada um independentemente H, COR22 ou um 5 grupo alquila opcionalmente substituído; e
R22 é um grupo alquila opcionalmente substituído; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também diz respeito ao uso de tais 10 compostos para o tratamento de depósitos β-amilóide e emaranhados neurofibrilares. Os compostos da fórmula I são particularmente úteis no tratamento do mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O mal de Alzheimer (AD) é uma doença degenerativa principal do cérebro que se apresenta clinicamente pela perda progressiva da memória, cognição, raciocínio, julgamento e estabilidade emocional e gradualmente leva à deterioração mental profunda e morte. A causa exata da 20 AD é desconhecida, mas evidência crescente indica que peptídeo de amilóide beta (A-beta) desempenha um papel central na fotogênese da doença. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21,4141 e D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741). Pacientes com AD exibem marcadores neuropatológicos característicos tais como placas neuríticas (e na 25 angiopatia β-amilóide, depósitos nos vasos sanguíneos cerebrais) assim como emaranhados neurofibrilares detectados no cérebro da autópsia. A-beta é um componente principal das placas neuríticas nos cérebros AD. Além disso, os depósitos β-amilóides e a angiopatia β-amilóide vascular também caracterizam indivíduos com Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo holandês e outros distúrbios neurodegenerativos e indutores de demência. A super-expressão da proteína precursora de amilóide (APP), clivagem alterada de APP para a A-beta ou uma diminuição na depuração de A-beta do cérebro de um paciente pode 5 aumentar os níveis de formas solúveis ou fibrilares de A-beta no cérebro. A enzima que cliva APP no site β, BACE1, também chamada de memapsin-2 ou Asp-2, foi identificada em 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). BACEl é uma protease aspártica ligada por membrana com todas as propriedades funcionais e características conhecidas da β-secretase. 10 Inibidores de peso molecular baixo, não peptídicos, não relacionados com o substrato de BACEl ou β-secretase são intensamente procurados tanto como um auxiliar no estudo da enzima β-secretase quanto como agentes terapêuticos potenciais.
O pedido de patente co-pendente Número Serial 11/526511 15 divulga compostos de amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-5-fenil-imidazolona que demonstra a atividade de BACE e que contém um grupo de 5-[4- (difluorometóxi)fenil] não tendo nenhuma outra substituição no anel de fenila. Surpreendentemente, foi agora descoberto que os compostos de amino-5- [substituído-4-(difluorometóxi)fenil]-5-fenilimidazolona da invenção 20 demonstra inibição aumentada de 6-secretase em relação àqueles compostos em que o anel de 4-(difluorometóxi)fenila não é substituído. Adicionalmente, os compostos de 5-[substituído-4-(difluorometóxi)fenil]-5-fenilimidazolona, particularmente aqueles compostos da presente invenção substituídos em R7 com um grupo alquila, são surpreendentemente mostrados ter propriedades de 25 hERG favoráveis, por meio das quais complicações potenciais associadas com o bloqueio de canais hERG, e/ou uma diminuição da função do canal causando uma síndrome QT longa adquirida são reduzidas ou eliminadas, vantajosamente, os ditos compostos de 5-[substituído-4- (difluorometóxi)fenil]-5-fenilimidazolona da invenção podem ser usados como agentes terapêuticos seguros e eficazes para o tratamento, prevenção ou melhora de uma doença ou distúrbio caracterizados pelos depósitos de βamilóide ou níveis de β-amilóide aumentados em um paciente. De acordo com, a presente invenção fornece um composto de amino-5-[substituído-4- (difluoro-metóxi)fenil]-5-fenilimidazolona da fórmula I
R2
(I)
em que
Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente interrompido por um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído;
R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, COR9, NRioCO2Ri 1, NRj2Ri3, ORi4, NRi5CORig, SOnRi7 ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, ciclo-alquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi ou ciclo-heteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados a átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser quando juntos com os átomos ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionado de O, N ou S;
n é 0, 1 ou 2;
R7 e R8 são cada um independentemente H, halogênio, NR20R21 ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquila ou alcóxi cada grupo opcionalmente substituído com a condição de que um de R7 ou R8 deve ser outro que não H;
R9 e R17 são cada um independentemente H, NR18R19 ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
R1O e R15 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído;
Rn, R14 e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído;
Ri2 e Ri3 são cada um independentemente H ou um grupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri2 e Ri3 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
Ri8 e Ri9 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri8 e Ri9 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente 25 substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S;
R2O e R2] são cada um independentemente H, COR22 ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e
R22 é um grupo alquila opcionalmente substituído; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal deste farmaceuticamente aceitável. Em uma outra forma de realização, o composto tem a fórmula IA:
Z2
(IA)
em que Ri, R2, R3, R4, R5, R^, R7 e R8 são os mesmos como definido para o composto da fórmula I.
Em uma outra forma de realização, o composto tem a fórmula
IB:
10
OCHF2
(IB)
em que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são os mesmos como definido para o composto da fórmula I.
Em uma outra forma de realização, se dois de R4, R5 e R^ são H, então ο outro grupo não é um grupo -OCHF2 em para. Em uma outra forma de realização, nenhum de R4, R5 ou R6 é um grupo -OCHF2 em para.
r
E entendido que as reivindicações abrangem todos os estereoisômeros e pró medicamentos possíveis. Além disso, a menos que de 5 outro modo estabelecido, cada grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila é contemplado como sendo opcionalmente substituído.
Uma porção opcionalmente substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes. Os grupos substituintes que estão opcionalmente presentes podem ser um ou mais daqueles habitualmente utilizados no desenvolvimento dos compostos farmacêuticos ou na modificação de tais compostos para influenciar a sua estrutura/atividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Os exemplos específicos de tais substituintes incluem átomos halogênios, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formila, carbonila, alcoxicarbonila, carboxila, alcanoíla, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, carbamoíla, alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, cicloalquila ou ciclo-heteroalquilas, preferivelmente átomos halogênios, grupos alquila inferior ou alcóxi inferior, em que ‘inferior’ é de 1 a 4 átomos de carbono.
Em uma outra forma de realização os grupos substituintes podem ser selecionados de halo, ciano, hidróxi, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, cicloalquila, ou cicloalquila substituído por halo. A menos que de outro modo especificado, tipicamente, de 0 a 4 substituintes podem 25 estar presentes. Quando qualquer um dos substituintes precedentes representa ou contém um grupo substituinte alquila, este pode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos de carbono, preferivelmente até 6 átomos de carbono, mais preferivelmente até 4 átomos de carbono. Os grupos substituintes que têm um ou mais átomos de hidrogênio disponíveis podem por sua vez opcionalmente carregar ainda substituintes independentemente selecionados, a um máximo de três níveis de substituições. Por exemplo, o termo “arila opcionalmente substituído” é intencionado a significar um grupo arila que pode opcionalmente ter até quatro de seus átomos de hidrogênio 5 substituídos com grupos substituintes como definidos acima (isto é, um primeiro nível de substituição), em que cada um dos grupos substituintes ligados ao grupo arila grupos substituintes ligados ao grupo arila podem ter até quatro de seus átomos de hidrogênio substituídos pelos grupos substituintes como definidos acima (isto é, um segundo nível de substituição) 10 e cada um dos grupos substituintes do segundo nível de substituição podem opcionalmente ter até quatro de seus átomos de hidrogênio substituídos pelos grupos substituintes como definidos acima (isto é, um terceiro nível de substituição).
Como aqui usado, o termo “alquila” inclui porções de hidrocarboneto tanto de cadeia reta quanto ramificada (a menos que de outro modo definido), mono valente, saturado de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono (alquila Ci-Cô), mais preferivelmente alquila ‘inferior’ de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de porções alquila de hidrocarbonetos saturados incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, tercbutila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores tais como n-pentila, nhexila e outros. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. As substituições de alquila adequadas incluem, mas não são limitados a, CN, OH, halogênio, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila, carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi.
Como aqui usado o termo “haloalquila” designa um grupo CnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos halogênios que podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos dos grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ou semelhantes. Similarmente, o termo haloalcóxi designa um grupo OCnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos halogênios que podem ser os mesmos ou diferentes. Preferivelmente os grupos haloalquila são grupos haloalquila Ci-C6.
O termo “alcoxialquila” como aqui usado, refere-se a um 5 grupo alquila como mais acima definido substituído com pelo menos um grupo alcóxi Ci-C4 ou grupo alcóxi C1-C6.
O termo “alquenila”, como aqui usado, refere-se a uma porção de hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 2 10 a 6 átomos de carbono (alquenila C2-C6), mais preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono. Tais porções de alquenila de hidrocarboneto podem ser mono ou poliinsaturadas e podem existir nas configurações E ou Z. Os compostos desta invenção são intencionados a incluir todas as configurações AeZ possíveis. Os exemplos de porções de alquenila de hidrocarboneto 15 mono ou poliinsaturadas incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como vinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(l,4-pentadienila) e homólogos superiores, isômeros, ou semelhantes. Os grupos alquenila preferidos são alquenila C2-C6.
O termo “haloalquenila” como aqui usado, designa um grupo alquenila como definido em seguida substituído com um ou mais átomos halogênios que podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo “alquinila”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os grupos alquinila preferivelmente contém de 2 a 6 átomos de carbono (alquinila C2- 25 C6). Os exemplos de grupos alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila e outros. Em algumas formas de realização, os grupos alquinila podem ser substituídos com até quatro grupos substituintes, como descrito em seguida. Os grupos alquinila preferidos são alquinila C2-C6. Os termos “alcóxi”, “alquenilóxi” e “alquinilóxi” como aqui usados, referem-se a -O-alquila, -O-alquenila e -O-alquinila, respectivamente, em que grupos os alquila, alquenila e alquinila nestes são como aqui definidos.
O termo “cicloalquila”, como aqui usado, refere-se a uma porção carbocíclica saturada monocíclica, bicíclica, tricíclica, fundida, ligada em ponte ou espiro de 3 a 10 átomos de carbono (cicloalquila C3-C10). Qualquer posição do anel substituível da porção cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Os exemplos de porções cicloalquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbomila, adamantila, espiro[4,5]decanila e homólogos, isômeros, ou semelhantes.
O termo “ciclo-heteroalquila” como aqui usado designa um sistema de anel cicloalquila de 5 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados de N, O ou S e opcionalmente contendo uma ligação dupla. Exemplares dos sistemas de anel ciclo-heteoarila incluídos no termo como aqui designados são os seguintes anéis em que Xi é NR’, O ou S e R’ é H ou um substituinte opcional como definido em seguida.
O termo “arila”, como aqui usado, designa uma porção carbocíclica aromática de até 20 átomos de carbono, por exemplo de 6 a 20 átomos de carbono, que podem ser um anel único (monocíclico) ou anéis múltiplos (bicíclico, até três anéis) fundidos juntos ou covalentemente ligados. Os exemplos de porções arila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetraidronaftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila e outros. Em algumas formas de realização grupos “arila” podem ser substituídos com de 1 a 5 substituintes. Os grupos arila preferidos são arila Có-Cio5 O termo “heteroarila” como aqui usado designa um sistema de
anel heterocíclico aromático, por exemplo tendo de 5 a 20 átomos do anel, que pode ser um anel único (monocíclico) ou anéis múltiplos (bicíclicos, até três anéis) fundidos juntos ou covalentemente ligados. Preferivelmente, heteroarila é um anel de 5 a 6 membros. Os anéis podem conter de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, em que o(s) átomos de nitrogênio ou enxofre são opcionalmente oxidados, ou o(s) átomos(s) de nitrogênio são opcionalmente quatemizados. Os exemplos de porções de heteroarila incluem, mas não são limitados a, heterociclos tais como furano, tiofeno, pirrol, pirapirazol, imidapirazol, oxapirazol, isoxapirazol, tiapirazol, isotiapirazol, ΙΗ-tetrapirazol, 1,3,4-oxadiapirazol, lH-l,2,4-triapirazol, 1,3,4-triapirazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxa-pirazol, benzisoxapirazol, benzotiapirazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, benzimidapirazol, indol, indapirazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbapirazol, acarbolina, ou semelhantes.
O termo “halogênio”, como aqui usado, designa flúor, cloro,
bromo ou iodo.
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos para os sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis usando 25 procedimentos conhecidos na técnica. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, um mono-, di- ou tri-alquila inferior amina, por exemplo etil-tercbutil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetil-propilamina, ou um mono-, di-, ou tri-hidróxi alquila inferior amina, por exemplo mono-, di- ou trietanolamina. Sais internos além disso podem ser formados. Os sais que são inadequados para o uso farmacêutico mas que podem ser utilizados, por exemplo, para a isolação ou purificação de três compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também são incluídos. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, refere-se a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, por exemplo, acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfurico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico e ácidos aceitáveis similarmente conhecidos quando um composto desta invenção contém uma porção básica. Os sais também podem ser formados a partir das bases orgânicas e inorgânicas preferivelmente sais de metal alcalino, por exemplo, sódio, lítio, ou potássio, quando um composto desta invenção contém uma porção de carboxilato ou fenólica, ou porção similar capaz de formar sais de adição de base.
tautômeros. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que os compostos da fórmula I também podem existir como o tautômero It como mostrado abaixo.
Os compostos da invenção podem existir como um ou mais
R7
(it)
Os tautômeros frequentemente existem em equilíbrio entre si. Visto que estes tautômeros interconvertem-se sob condições ambientais e fisiológicas, eles fornecem os mesmos efeitos biológicos úteis. A presente invenção inclui misturas de tais tautômeros assim como os tautômeros individuais.
5 Os compostos desta invenção podem conter um átomo de
carbono assimétrico e alguns dos compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem dar origem a isômeros e diastereômeros ópticos. Embora mostrada sem consideração à estereoquímica na Fórmula I, a presente invenção inclui tais isômeros e diastereômeros 10 ópticos; assim como os estereoisômeros ReS racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros; assim como outras misturas dos estereoisômeros de R e S e sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Onde um estereoisômero é preferido, em algumas formas de realização o mesmo pode ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente. Assim, um 15 enantiômero substancialmente livre do enantiômero correspondente refere-se a um composto que é isolado ou separado por intermédio de técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente. “Substancialmente livre”, como aqui usado, significa que o composto é constituído de uma proporção significantemente maior de um estereoisômero, 20 preferivelmente menor do que cerca de 50 %, mais preferivelmente menor do que cerca de 75 % e ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 90 %.
Os composto preferidos da fórmula I são aqueles compostos em que R1 e R2 são H. Um outro grupo dos compostos preferidos são aqueles compostos da fórmula I em que R3 é alquila Ci-C4. Mais preferivelmente R3 é 25 metila. Também preferidos são aqueles compostos da fórmula I em que R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, ou um grupo alquenila, alquinila, alcóxi, alquenilóxi, ou alquinilóxi cada um opcionalmente substituído.
Os compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que R7 é halogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6. Mais preferivelmente R7 é halogênio, metila, etila, propila ou ciclopropila. Também mais preferidos são aqueles compostos em que R4 é um grupo alquenila, alquinila, alcóxi, alquenilóxi, ou alquinilóxi cada um opcionalmente substituído. Preferivelmente R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio. Preferivelmente Rg é H ou alquila Ci-C4. Também mais preferidos são aqueles compostos em que R7 é halogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6; Ri e R2 são H e R3 é metila. Um outro grupo dos compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que R7 é halogênio, metila, etila, propila ou ciclopropila; R4 é um grupo alquenila, alquinila, alcóxi, alquenilóxi, ou alquinilóxi cada um opcionalmente substituído; e R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio. Em uma outra forma de realização R4 é alquinila opcionalmente substituído com cicloalquila. Em uma outra forma de realização R4 está na posição 3 do anel fenila.
Um outro grupo dos compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que Rj e R2 são H; R3 é metila; R4 é um grupo alquenila, alquinila, alcóxi, alquenilóxi, ou alquinilóxi cada um opcionalmente substituído; R5 e R6 são cada um independentemente H ou 20 halogênio; R7 é halogênio, metila, etila, propila ou ciclopropila; e R4 está na posição 3 do anel fenila.
Um grupo de adição dos compostos preferidos da invenção são aqueles da fórmula I, em que R4 é:
R23 ==== ^
em que,
R23 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila,
haloalquila, cicloalquila, halogênio ou alcoxialquila.
Mais particularmente, R23 é metila, etila, ciclopropila, metoximetila, metoxietila, propila, fluoroetila, fluorometila, isopropila, isobutila ou 1,1-difluoroetila.
Em uma outra forma de realização preferida, Rg é H e R5 é flúor substituído na posição 4 do anel fenila.
Os compostos preferidos da invenção incluem:
(5R)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4-
(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -fenil
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 IO fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5- fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona;
(5 S)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)-4-(4-
fluorofenil)- 1 -metil-lH-imidazol-5(4H)-ona;
(5R)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4- fluorofenil)-1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona;
2-Amino-5 -(3 -butoxifenil)-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4-(difluoro-metóxi)3 -metilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-
((E)-3 -metoxipropenil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-
((E)-4-fluorobut-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 ((E)-prop-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 ((E)-4-metoxi-but-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 - [((E)3-prop-l-enil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-4- fluorobut-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-4-
metoxibut-1-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [((E)
3-prop-l-enil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-l-enil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((E)-4- metoxibut-1 -enila)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((E)-4- fluoro-but-1 -enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5,5 -bis- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil
3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3,5 -dimetilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-5-fenil3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -4-(4-fluoro-fenil)
1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -propilfenil] -3 -metil-5 -fenil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -isopropilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil)-3 -metil-5 -fenil
3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(trifluorometil)fenil] -3 metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(fluorometil)fenil] -3 -metil5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(fluorometil)fenil] -3 -metil5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metoxifenil] -3 -metil-5 -fenil
3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil
3.5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -fluorofenil] -3 -metil-5 -fenil
3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(3 -bromofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 -(4-fluoro-3 metilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
5- { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -1 -metil-5
oxo-4,5-diidro-1 H-imidazol-4-il} -2-metoxibenzonitrila;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3- (fluorometil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -1 -metil-4- fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona;
(5R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-1 -metil-4- fenil- lH-imidazol-5(4H)-ona;
(5R)-2-Amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
IO (5R)-2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5-
fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
5S)-2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-etóxi-fenil)
3-metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2,2-
difluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-3 -metil-5 -(3 propoxifenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 -fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 -(3 -etóxi-fenil)3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -(3 propoxifenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)fenil] -5 - [4-(difluoro-metóxi)3 -metilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -(3 propoxifenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 -fluoro
propóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4-(difluoro
metóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5- [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] - 5 - [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro
3-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro
3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-
metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal deste farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos adicionais preferidos da presente invenção
incluem:
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
IO (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro
3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -(3 metilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5
(3-pent-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -propilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-propilfenil]-3-metil-5- fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-but-1 -in-1 -ilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -(3 -but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-(3-but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 -(3 -but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro
3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-
fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-5-(4- fluoro-3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4-fluorofenil)-5-[4-(difluoro
metóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-5-[4-
fluoro-3-(4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -5 - [4- fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5- [4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-
hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 -etoxi-4- fluorofenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3- propoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(2- fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2,2- difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5-(3 -etoxi-4- fluorofenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(2- fluoroetóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-um mino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4- fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] - 5 - [4-fluoro
3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro3 -(2-fluoroetóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro
3-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 -(4-fluoro-3
propoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro
3-propoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
3-(2-{ [terc-butil(dimetil)silil]óxi} etil)-6-fluoro-1 -(2-fluorofenil)-3,4-diidro-1H-2,1 -benzotiazina 2,2-dióxido;
2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)- 3 -etilfenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3 -etilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-{difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]- 5 - [3 -(2,2- difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-
(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-na;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5- [3 -(3,3- difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3,3- difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 -[3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
IO (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3,3-
difluoropropóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] - 5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [3-(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [3 -(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil] -3 -m et il-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [3 -(3,3
difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -isopropilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -isopropilfenil] -3 -metil5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil
5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-hidroxietil)fenil] -3 -metil5 -fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-
fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-metoxietil)fenil] -3 -metil5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3-
metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3-
metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4-
(difluorometóxi)-3 -etilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- metilpent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 -[4-fluoro-3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3
metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro
3-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil]-5 - [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[3-(3-
fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-fluoroprop-1 -in- l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[3-ciclopropil-4-(difluoro
metóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-[3-ciclopropil-4-(difluoro metóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 etinilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-prop-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-5-(3-prop-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3 metil-5-(3-prop-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-(3-but-l-in-l-ilfenil)-5-[3-ciclopropil-4-(difluoro metóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-
(3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 [3 -(3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-5-[3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-[3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-
(ciclopropiletinil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3
(ciclopropiletinil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-
(ciclopropiletinil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(3- hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2 5 (5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3
(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(4- metoxibut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-metoxibut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-metoxibut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5- metoxipent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 ciclopropilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5 hidroxipent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-
(5 -hidroxipent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (5 -hidroxipent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5- fluoropent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (5-fluoropent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (5 -fluoropent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5,5 -bis [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3
metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro
3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5-[4-fluoro
3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3
fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5- [4-fluoro
3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4-
fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro
3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4- fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 -[3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro
3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(4-
fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 10
(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona;
(5 S)-2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5- [4- fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; e (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona; um tautômero deste; um estereoisômero deste; ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Os compostos adicionais preferidos da presente invenção
incluem:
F A.
Q> F
O F F Os compostos da fórmula I podem ser preparados usando os métodos sintéticos convencionais e, se requerido, técnicas de isolação ou separação padrão. Por exemplo, os compostos da fórmula I podem ser preparados pela reação de uma dicetona da fórmula II com um derivado de aminoguanidina da fórmula III na presença de uma base tal como um carbonato metálico para dar o composto I da fórmula desejado. A reação é mostrada abaixo no diagrama de fluxo I.
pela reação de um alquino da fórmula IV com um agente de oxidação tal como Pd(II)Cl2ZDMSO, N-bromossuccinimida/DMSO, ozona, periodato de sódio com óxido de rutênio (IV), trióxido de enxofre, KMnO4, I2/DMSO, ou combinações destes, preferível KMnO4 e I2ZDMSO. A reação é mostrada no diagrama de fluxo II.
DIAGRAMA DE FLUXO I
NH
(Il)
d)
Os compostos de dicetona da fórmula II podem ser preparados DIAGRAMA DE FLUXO II
OCHF2
Os compostos alquino da fórmula IV podem ser preparados
pela reação de um composto de etinilbenzeno da fórmula V com um composto substituído-4-(difluorometóxi)-l-halobenzeno da fórmula VI na presença de um catalisador de Pd, tal como diclorobis(trifenil-fosfino)paládio (II) e CuI para dar o composto de feniletinilbenzeno desejado da fórmula IV. A reação é mostrada no diagrama de fluxo III em que Hal representa Br ou I.
inibidores de BACE para o tratamento de depósitos de β-Amilóide e emaranhados neurofibrilares associados com tais doenças como mal de Alzheimer, Trissomia 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo holandês (HCHWA-D) e outros distúrbios neurodegenerativos. De acordo com, a presente invenção fornece 15 métodos para modular BACE e tratar, prevenir, ou melhorar (depósitos de βamilóide de emaranhados neurofibrilares associados com doenças e distúrbios tais como mal de Alzheimer, Trissomia 21 (síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo holandês (HCHWA-D), ou outros distúrbios neurodegenerativos. Tais métodos incluem prover um 20 paciente que sofre de ou que é suscetível a um doença ou lesão associados
DIAGRAMA DE FLUXO III
(V)
(VI)
(IV)
Vantajosamente, os compostos da fórmula I atuam como com atividade excessiva de BACE uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I. Também de acordo com a presente invenção é fornecido um método de tratar o mal de Alzheimer e demências senis relacionadas em seres humanos ou outros mamíferos que compreendem administrar a um ser 5 humano ou outro mamífero uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento de um distúrbio relacionado ou associado com atividade excessiva de BACE em um paciente em necessidade deste que compreende fornecer ao 10 dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula I. Os distúrbios representativos incluem mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos. Certas destas doenças 15 são caracterizadas pela produção depósitos β-amilóide ou emaranhados neurofibrilares.
A presente invenção também fornece um método para inibir a atividade de BACE, que compreende administrar a um paciente ou contatar um receptor deste com uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I. Certos métodos compreendem ainda determinar a atividade de BACE, antes ou depois da dita etapa de contatar.
A presente invenção também fornece um método de melhorar depósitos de β-amilóide ou emaranhados neurofibrilares em um mamífero que compreende fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I.
Também são fornecidos métodos de melhorar de sintomas de mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neuro-degenerativos em um mamífero que compreende fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I.
Outras doenças previnem o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva, síndrome de Down, HCHWA-D, declínio cognitivo, demência 5 senil, angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, ou outros distúrbios neurodegenerativos em um mamífero que é conhecido sofrer de ou suspeito de estar em risco de sofrer de tais doenças. Estes métodos compreendem fornecer ao dito mamífero uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula I.
Como usado de acordo com esta invenção, o termo “prover,”
com respeito a prover um composto ou substância abrangidos por esta invenção, significa administrar diretamente tal um composto ou substância, ou administrar um pró medicamento, derivado, ou análogo que formara a quantidade eficaz do composto ou substância dentro do corpo. Esta invenção 15 também abrange prover os compostos desta invenção para tratar os estados de doença aqui divulgados que os compostos são úteis para tratar.
O termo “paciente”, como aqui usado, refere-se a um mamífero, preferivelmente um ser humano.
Os termos “administrar”, “administrando”, ou “administração”, como aqui usados, referem-se a administrar um composto ou composição a um paciente, ou administrar um pró medicamento derivado ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidade equivalente do composto ou substância ativos dentro do corpo do paciente.
Os termos “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” e “dosagem eficaz” como aqui usados, referem-se à quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente, é eficaz para melhorar pelo menos parcialmente (e, em forma de realização preferidas, curar) uma condição da qual o paciente é suspeito sofrer.
E entendido que a dosagem eficaz dos compostos ativos desta invenção podem variar dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição e severidade desta, da condição sendo tratada, assim como dos vários fatores físicos relacionados com o indivíduo que é tratado. Para tratar o mal de Alzheimer e outras demências senis 5 relacionadas, no geral, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos desta invenção são administrados ao indivíduo em necessidade de uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg por quilograma de peso corporal, preferivelmente administrada em doses divididas de duas a seis vezes por dia, ou em uma forma de liberação prolongada. Para maioria dos 10 mamíferos, a dosagem total diária é de cerca de 3,5 mg a cerca de 140 mg preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 5 mg. No caso de um adulto humano de 70 kg, a dose total diária será no geral de cerca de 7 mg a cerca de 70 mg e pode ser ajustada para fornecer o resultado terapêutico ótimo. Este regime pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ótima.
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada às
composições que compreendem um ou mais compostos da fórmula I e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também compreende composições farmacêuticas que compreendem compostos da fórmula I descrita acima e um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo “carreador”, como aqui usado, deve abranger carreadores, excipientes e diluentes. Os exemplos de carreadores são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles 25 descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que é incorporado aqui por referência na sua totalidade. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formação e biologicamente aceitáveis. Os compostos desta invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente, limpos ou em combinação com carreadores farmacêuticos convencionais. Os carreadores sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também podem atuar como agentes flavorizantes, 5 lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, enchedores, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, ligadores ou agentes desintegrantes de tablete ou materiais de encapsulação. Eles são formulados de maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para agentes anti-hipertensivos conhecidos, diuréticos e agentes β-bloqueadores. As 10 formulações orais contendo os compostos ativos desta invenção podem compreender quaisquer formas orais convencionalmente usadas, incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais, comprimido, pastilhas e líquidos, suspensões ou soluções orais. Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Em 15 tabletes, o ingrediente ativo é misturado com um carreador tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanhos desejados. Os pós e tabletes preferivelmente contém até 99 % do ingrediente ativo.
As cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) com enchedores inertes e/ou diluentes tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo milho, batata ou amido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas fmas, gelatinas, gomas, etc.
As formulações de tablete úteis podem ser fabricadas pela 25 compressão convencional, métodos de granulação úmida ou granulação seca e diluentes usados farmaceuticamente aceitáveis, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetil celulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, 5 sorbitol, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica. Os agentes modificadores de superfície preferidos incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos. Os exemplos de agentes modificadores de superfície representativos incluem, mas não são limitados a, poloxâmero 188, 10 cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificadora de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, alumino silicato de magnésio e trietanolamina. As formulações orais aqui podem utilizar formulações de retardo ou liberação com o tempo padrão para alterar a absorção do(s) 15 composto(s) ativo(s). A formulação oral também pode consistir da administração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta, contendo solubilizadores ou emulsificadores apropriados como necessário.
Os carreadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo desta 20 invenção pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O carreador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizadores, emulsificadores, tampões, conservantes, adoçantes, 25 agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Os exemplos adequados dos carreadores líquidos para a administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima, por exemplo derivados de celulose, preferivelmente solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois polihídricos, por exemplo glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para a administração parenteral o carreador também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etila e 5 miristato de isopropila. Os carreadores líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para a administração parenteral. O carreador líquido para as composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. As composições para a administração oral podem ser na forma líquida ou sólida.
Preferivelmente a composição farmacêutica está na forma de 15 dosagem unitária, por exemplo como tabletes, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal forma, a composição é sub-dividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas e sachês 20 preenchidas contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou próprio tablete, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma de tais composições na forma embalada. Tal forma de dosagem unitária podem conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg e pode ser dada em uma dose única ou em duas ou mais doses divididas. Tais doses 25 podem ser administradas em qualquer maneira útil no direcionamento dos compostos ativos aqui para a corrente sanguínea do receptor, incluindo oralmente, por intermédio de implantes, parenteralmente (incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais e subcutâneas), retal, vaginal e transdermicamente. Tais administrações podem ser realizadas usando os compostos presentes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
Quando administrada para o tratamento ou inibição de um estado de doença ou distúrbio particulares, é entendido que a dosagem eficaz pode variar dependendo do composto particular utilizado, do modo de administração, da condição e severidade destes, da condição sendo tratada, assim como dos vários fatores físicos relacionados com o indivíduo que é tratado. Na aplicação terapêutica, os compostos da presente invenção são fornecidos a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhora parcial dos sintomas da doença e suas complicações. Um quantidade adequada para realizar isto é definida como uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinada pelo médico atendente. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.
Em alguns casos pode ser desejável administrar os compostos diretamente às vias aéreas na forma de um aerossol. Para administração pela inalação intranasal ou intrabronquial, os compostos desta invenção podem ser formulados em uma solução ou parcialmente aquosa.
Os compostos desta invenção podem ser administrados parenteral ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões destes compostos ativos como uma base livre ou sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado em água adequadamente misturada com um tensoativo tal 25 como hidroxil-propilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Sob condições comuns de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservante para inibir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para o uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluída até o grau em que seringabilidade fácil exista. Deve ser estável sob as condições de fabricação e 5 armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação dos microorganismos tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas destes e óleos vegetais.
Os compostos desta invenção podem ser administrados
transdermicamente através do uso de um emplastro transdérmico. Para os propósitos desta divulgação, as administrações transdérmicas são entendidas incluir todas as administrações através da superfície do corpo e dos revestimentos internos da passagem corporal incluindo tecidos epiteliais e 15 mucósicos. tais administrações podem ser realizadas usando os compostos presentes, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
A administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um carreador 20 que é inerte ao composto ativo, não é tóxico para a pele e permite a liberação do agente para a absorção simétrica na corrente sanguínea por intermédio da pele. O carreador pode tomar qualquer número de formas tais como cremes e unguentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo água em óleo 25 ou óleo em água. Pastas compreendidas de pós absortivos dispersos em vaselina ou vaselina hidrofílico contendo o ingrediente ativo também pode ser adequado. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o ingrediente ativo na corrente sanguínea, tal como uma membrana semi-permeável que cobre um reservatório contendo o ingrediente ativo com ou sem um carreador, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos desta invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. As formulações 5 de supositório podem ser fabricadas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão de supositório e glicerina. Bases de supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, também podem ser usados.
Em certas formas de realização, a presente invenção é
direcionada a pró medicamentos. Várias formas de pró medicamentos são conhecidas na técnica, por exemplo, como debatido na, por exemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen,
et al. (ed.), “Design and Application of Prodrugs”, Textbook of Drug Design e Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
E entendido que a dosagem, regime e modo de administração
destes compostos variará de acordo com a enfermidade e com o indivíduo que
r
é tratado e será submetido ao julgamento médico envolvido. E preferido que a administração de um ou mais dos compostos aqui comece em uma dose baixa e seja aumentada até que os efeitos desejados sejam obtidos.
Para um entendimento mais claro e de modo a ilustrar a
invenção mais claramente, os exemplos específicos destes são apresentado aqui abaixo. Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não devem ser entendidos como limitando o escopo e princípios subjacentes da invenção de nenhum modo. 10
A menos que de outro modo estabelecido, todas as partes são partes em peso. Os termos DMSO e DMF designam sulfóxido de dimetila e Ν,Ν-dimetilformamida, respectivamente. Os termos EtOAc e THF designam acetato de etila e tetraidrofurano, respectivamente. O termo NMR designa ressonância magnética nuclear de próton e o termo MS designa espectroscopia de massa com (+) refere-se ao modo positivo que no geral dá uma absorção de M + I (ou M + H) onde M = a massa molecular. Todos os compostos são analisados pelo menos por MS e RMN.
EXEMPLO 1
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
CH3
OH
F-K 'OH Cl K2CO3
PdCI2(CH3CN)2
DMSO
OCHF2
NH
X
H2N NHCHj
Na2CO3, H2O
Etapa 1: l-('difluorometóxi)-4-iodo-2-metilbenzeno
Uma mistura de 4-iodo-2-metilfenol (10 g, 42,7 mmol) em DMF e água foi tratada com ácido 2-cloro-2,2-difluoroacético (3,61 ml, 42,7 15 mmol) e carbonato de potássio (23,62 g, 171 mmol), aquecida a 120° C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com água e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 10 % EtOAc/hexanos) 20 para dar um l-(difluorometóxi)-4-iodo-2-metilbenzeno (3 g, 10,56 mmol, 24,72 % de rendimento) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J - 1,5 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,47 e 2,09 Hz, 1 H), 7,15 (t, JH.F = 74 Hz, I Η), 6,92 (d, J = 8,47 Hz, I Η), 2,15 (s, 3 Η).
Etapa 2: l-(difluorometóxiV2-metil-4-('feniletinil)benzeno
Uma mistura de l-(difluorometóxi)-4-iodo-2-metilbenzeno (3 g, 10,56 mmol), etinilbenzeno (1,160 ml, 10,56 mmol), e trietilamina (7,36 5 ml, 52,8 mmol) em DMF (21,12 ml) foi tratada com bis(trifenilfosfmo)dicloropaládio (0,371 g, 0,528 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,201 g, 1,056 mmol), agitada a 25° C por 2 horas e particionada entre éter e HCl 1 M. A fase orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com HCl IMe salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi 10 purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (100 % hexanos) para fornecer l-(difluorometóxi)-2-metil-4-(feniletinil)benzeno (2,13 g, 8,25 mmol, 78 % de rendimento) como um óleo marrom escuro. Este óleo foi usado como tal na etapa seguinte.
Etapa 3: l-('4-('difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-feniletano-l ,2-diona Uma solução de l-(difluorometóxi)-2-metil-4-(feniletinil)
benzeno (2,13 g, 8,25 mmol) em DMSO foi tratada com paládio diclorobisacetonitrila (0,214 g, 0,825 mmol), aquecida a 145° C por 1 hora deixada esfriar até a temperatura ambiente e particionada entre água e éter. A fase orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com água e salmoura, secada 20 em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 20 % de EtOAc/hexanos) para dar l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-fenil-etano-l,2-diona (2,04 g, 7,03 mmol, 85 % de rendimento) como um óleo laranja que solidificou no repouso. MS m/e (Μ-H)'289,05 25 Etapa 4: 2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-1 -metil-4-fenil- IHimidazol-5(4H)-ona
Uma solução de l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2- feniletano-1,2-diona (2, g, 6,89 mmol) em etanol foi tratada com carbonato de sódio (1,095 g, 10,34 mmol) e cloridreto de 1-metil-guanidina (1,132 g, 10,34 mmol), aquecida a 80° C, esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOH. Os filtrados foram combinados e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml) e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 10 % de 5 MeOH em CH2Cl2) para fornecer o produto do título como um sólido branco amarelado, 2,04 g, 5,91 mmol, 86 % de rendimento, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 346,00.
EXEMPLO 2
Preparação de (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil -5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona [A] e (5R)-2- Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona [B]
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (1,8 g, 5,21 mmol) 15 foi separada pela cromatografia quiral (Chiral Cel OJ 5 x 50 cm Fase móvel 15 % de 2-butanol em hexano (0,1 % de DEA)) para fornecer o produto do título A (enantiômero S) pico I, TR = 8,5 min, (0,9 g, 2,61 mmol, 50,0 % de rendimento) como um sólido branco, MS m/e (Μ + H) 346,10, [a]D = +11,2 (c = 1 % em MeOH); e o produto do título B (enantiômero R) pico 2, TR = 20 11,8 min, (0,84 g, 2,432 mmol, 46,7 % de rendimento) como um sólido branco, MS m/e (M + H)+ 346,10,
[a]D25 = -9,2 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 3
Preparação de 2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4- (4-fluoro-fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona Si(CH3)3
OCHF2 PdCI2(PPh3)2 Cul, Et3N
OCHF2 p
OCHF2
Br
2) K2CO3
PdCI2(PPh3)2 Cul1 Et3N1 DMF
F
H2N ,CH3
V-N
PdCI2(CH3CN)2
DMSO
OCHF2 NH
U
H2N NHCHg Na2CO3, H2O
nr.HF
(5,3 g, 22,36 mmol), etiniltrimetilsilano (4,74 ml, 33,5 mmol), e trietilamina (15,58 ml, 112 mmol) em DMF foi desgaseificada borbulhando-se com N2 5 por 30 minutos, tratada com bis(trifenil-fosfino)dicloropaládio (0,785 g, 1,118 mmol) com borbulhação N2 contínua, tratada com iodeto de cobre (I) (0,426 g, 2,236 mmol), aquecida a 65° C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente, particionada entre éter e HCl 2 M e filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a fase orgânica foi lavada seqüencialmente com HCl 2 10 Me salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (100 % de hexanos) para fornecer ((4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)trimetil-silano
(5,49 g, 21,58 mmol, 97 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
metilsilano (5,49 g, 21,58 mmol) em CH3OH foi tratada com carbonato de potássio (29,8 g, 216 mmol), agitada por 3 horas e particionada entre hexanos e água. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer l-(difluoro-metóxi)-4-etinil-2-metil-benzeno (2,55 g, 14,00 mmol, 64,9 % de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (400
7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,47 e 1,5 Hz, 1 H), 7,20 (t, JH.F = 74 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,47 Hz, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 0,18 (s, 9H).
Etapa 2: l-('difluorometóxi)-4-etinil-2-metilbenzeno
Uma solução de ((4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)triMHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,4 Hz, 1Η), 7,32 (dd, J = 8,46 e 1,1 Hz, 1H), 7,18 (t, Jh-F = 74 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3 H).
Etapa 3: 1 -(difluorometóxi)-4-f (4-fluorofenil)etiniD-2-metilbenzeno
Uma mistura de 4-fluoro-1-iodobenzeno (0,6 g, 2,7 mmol) e 1- 5 (difluoro-metóxi)-4-etinil-2-metilbenzeno (0,74g, 4,05 mmol) é tratada com 1 ml de DMF e trietilamina (2,6 ml, 19 mmol), seguida pelo iodeto de cobre (26 mg, 0,14 mmol), bis(trifenilfosfino)dicloropaládio (0,29g, 0,41 mmol) e 2 ml de DMF. A reação é agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob vácuo. O concentrado resultante foi purificado pela 10 cromatografia por vaporização instantânea (EtOAC: Hexano) para dar 1- (difluorometóxi)-4-((4-fluorofenil)etinil)-2-metilbenzeno como um óleo (> 700 mg, 93 % de rendimento).
Etapas 4 e 5: 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil')-4-(4-fluoro-fenil)
1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no
Exemplo 1, etapas 3 e 4 e utilizando l-(difluorometóxi)-4-((4-fluorofenil)etinil)-2-metilbenzeno e l-(difluorometóxi)-4-iodo-2-metilbenzeno, o produto do título foi obtido como um sólido branco, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 364,3.
EXEMPLO 4
Preparação de (5S)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-4-(4-fluorofenil)-l -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona [A] e (5R)-2- Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4-fluorofenil)-l -metil- IHimidazol-5(4H)-ona [B]
H2N PH3
Vfs)
N =O Separação Quiral
CH
M B
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando uma mistura racêmica de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-(4H)-ona, os produtos do título foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa. O produto do título A (enantiômero S), MS m/e (M + H)+ 5 364,3; [ot]D25 = +12,9 (c = 1 % em MeOH); e o produto do título B (enantiômero R), MS m/e (M + H)+ 364,3, [a]ü25 = -12,0 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLOS 5-22 Preparação de Compostos 2-Amino-5-[ 4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona substituídos
Usando essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 3 utilizando o halobenzeno e feniletileno apropriados, os compostos mostrados na Tabela I foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa. TABELA I Ex.
No. R4 R5 R7 R8 [M + Hl 6 H H C2H5 H 360,1 7 H F C2H5 H 378,4 8 H H n-propila H 374,2 9 H H i-propila H 374 H H ciclopropila H 370* 11 H H CH=CH2 H 358 12 H H CF3 H 400,1 13 H H CH2F H 364,1 14 H H CH2F H 382,1 H H OCH3 H 360* 16 H H Cl H 311 17 H H F H 350,05 18 Br H CH3 H 429,3 19 Br F CH3 H 442,1 CH3 F CH3 H 378,14 21 CN OCH3 CH3 H 401,14 22 CH2F F CH3 H 396,13 *[M + H]+
EXEMPLOS 23-34 Preparação de 5(S)-2-Amino-5-[substituted-4-
(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona e 5 (R)-2- Amino-5- [substituted-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H
imidazol-4-ona Compostos
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando o 2-amino-5-[substituído-4-(difluorometóxi)-fenil]-3- metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona racêmico apropriado, os compostos enantioméricos mostrados na Tabela II foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa.
TABELA II Ex.
No. Quiral R4 R5 R7 [M + H]+ Γα|ο25* 23 5-S H H C2H5 360,20 +11,8 24 5-R H H C2H5 360,20 -13,6 5-R H H ciclopropila 370** +18,0 26 5-S H H ciclopropila 372,15 -13,0 27 5-S H H Cl 366,10 +32,6 28 5-R H H Cl 366,10 -29,8 29 5-S H H Br 424 -11 5-R H H Br 424,1 +18 31 5-S Br F CH3 --- +31 32 5-R Br F CH3 --- -23 33 5-R H H CH=CH2 356** +17 34 5-S H H CH=CH2 358 -19 * Solução de Metanol a 1 %
** [M - H]'
EXEMPLO 35
Preparação de 2-Amino-5-(3-butoxifenil)-5-[3-cloro-4- (difluorometóxi)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Cl
N^k-OCHF2 ΗΟ\ P PdCI2(CH3CN)2
PdCI2(PPh3)2CuI, ν // OCHF2 DMS0
Et3N, DMF
Cl
OCHF2 ΝΗ H2N ,CH3
Λ " V
H2N NHMe , 1Λ Ν\>=0
-
N2CO3, H2O Ill Il Ί
Yi5i^OCHF2 Cl
Etapa 1: 3 -(Υ3 -Cloro-4-(difluorometóxi)fenil)etiniOfenol
Uma mistura de bis(trifenilfosfino)dicloropaládio (II) (242 mg, 0,345 mmol), CuI (39 mg, 0,207 mmol), trietilamina (3,49 g, 4,8 ml, 34,5 mmol), e 2-cloro-l-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno (1,54 g, 7,6 mmol) em 5 DMF foi tratada com 3-iodofenol (1,52 g, 6,9 mmol), agitada por 3 horas, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados com água, secados em Na2SO4, e concentrados a vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 a 3:7 EtOAc:hexanos) para produzir 3-((3-cloro-4- 10 (difluorometóxi)fenil)etinil)fenol como um óleo vermelho, 1,55 g, 73 % de rendimento, MS (-ESI): m/z 293 ([M - H]").
Etapa 2: 1 -(3 -Cloro-4-( difluorometóxpfenil V2-( 3 -hidroxifeniDetano-1,2- diona
Uma solução de 3-((3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)etinil)fenol (1,55 g, 5,25 mmol) em DMSO seco foi tratada com bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (135 mg, 0,525 mmol), aquecida durante a noite a 145° C, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados em Na2SO4, e concentrados a vácuo em 5 g Celite. o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 a 1:4 EtOAc:Hexanos) para dar l-(3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- hidroxifenil)etano-1,2-diona como um sólido amarelo, 1,45 g, 84 % de 5 rendimento, MS (+ESI): m/z 327 ([M + H]+).
Etapa 3: 2-Amino-4-(3-cloro-4-(difluorometóxiN)fenil)-4-(3-hidroxifenilV 1 metil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Uma mistura de l-(3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- hidroxifenil)etano-l,2-diona (1,45 g, 4,43 mmol) e 1-metilguanidina (727 mg, 10 6,65 mmol) em EtOH foi tratada com Na2CO3 (705 mg, 6,65 mmol), aquecida na temperatura de refluxo por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOH, e os filtrados combinados foram concentrados em Celite. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM a 1:9 MeOH:DCM) 15 para produzir 2-amino-4-(3-cloro-4-(difluorometóxi)-fenil)-4-(3-hidroxifenil)
l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona como uma espuma cinza, 965 mg, 56 % de rendimento.
Etapa 4: 2-Amino-4-('3-butoxifenil)-4-(,3-cloro-4-(,difluorometóxi)fenil)-1 metil-1 H-imidazol-5(4HV ona Uma mistura de 2-amino-4-(3-cloro-4-(difluorometóxi)-fenil)
4-(3-hidroxifenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,131 mmol) em DMF foi tratada com Cs2CO3 (43 mg, 0,131 mmol), seguida pelo brometo de butila (20 mg, 15,4 μΐ, 0,144 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com EtOAc. Os 25 extratos combinados foram secados em Na2SO4, e concentrados a vácuo para dar um óleo. O óleo foi absorvido em 250 mg de Celite e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM a 1:9 MeOH:DCM) para dar o produto do título como um óleo amarelo pegajoso, 25 mg, 43 % de rendimento, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. MS (+ESI): m/z 438 ([M + H]+)
EXEMPLOS 36-45 Preparação de 2-Amino-5-(3-alcoxifenil)-5-[substituted-4- (difluoro-metóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Compostos
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no
Exemplo 35 e utilizando o composto de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)-5- [substituído-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona apropriado e iodeto de alquila ou brometo de alquila desejados, os compostos mostrados na Tabela III foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa.
TABELA III Ex.
No. _R/__R7 _ΓΜ + Hf
36 C2H5 Cl 410,1 37 CH2CH2F Cl 428,1 38 CH2CHF2 Cl 446,1 39 n-propila Cl 424,1 40 3-fluoropropila Cl 442,1 41 C2H5 CH3 390,1 42 CH2CH2F CH3 408,1 43 CH2CHF2 CH3 426,1 44 n-propila CH3 404 45 3-fluoropropila CH3 422,1 EXEMPLO 46 Preparação de 2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)fenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Br
Etapa I:_I -(3 -(ciclopropiletinil)fenil V2-( 4-f difluorometóxi)-3 -metil
feniDetano-1,2-diona
Uma mistura de l-(3-bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-etano-l,2-diona (1 g, 2,71 mmol), etinilciclopropano (0,385 ml, 3,25 mmol), e trietilamina (1,888 ml, 13,54 mmol) em DMF foi desgaseificada borbulhando-se com N2 por 30 minutos, tratada com bis(trifenilfosfmo)dicloropaládio (0,095 g, 0,135 mmol), a borbulhação com N2 foi continuada, depois tratada com iodeto de cobre (I) (0,052 g, 0,271 mmol), aquecida a 65° C por 2 horas (a reação foi completa por LC/MS), esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre éter e HCl 1 M. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com HCl IMe salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente 0 a 30 % de EtOAcihexanos) para dar l-(3-(ciclopropiletinil)fenil)-2-(4-(difluoro-metóxi)3-metilfenil)etano-l,2-diona (0,92 g, 2,60 mmol, 96 % de rendimento) como um sólido laranja.
MS m/e (Μ-H)'353,0 Etapa 2: 2-amino-4-(,3-(ciclopropiletinil)fenilV4-(4-fdifluorometóxi)-3- metilfenilV 1 -metil- lH-imidazol-5(4HVona Uma solução de l-(3-(ciclopropiletinil)fenil)-2-(4-(difluoro
metóxi)-3-metilfenil)etano-l,2-diona (0,92 g, 2,60 mmol) em etanol foi tratada com cloridreto de 1-metilguanidina (0,284 g, 2,60 mmol), seguida pelo carbonato de sódio (0,275 g, 2,60 mmol), aquecida a 80° C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo oleoso resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente 0 a 10 % de MeOHiCH2Cl2) para fornecer o produto do título como um sólido castanho amarelado, 0,78 g, 1,905 mmol, 73,4 % de rendimento, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M - H)'408,2
EXEMPLOS 47 E 48 Preparação de 2-Amino-5-[3-(alquinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Compostos
Br
D ^R"
PdCI2(PPh3)2 Cul1 Et3N1 DMF
2)
NH
X
H2N NHCH3 EtOH, Na2CO3
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 46 e utilizando a diona apropriada e o alquino desejado na etapa 1, os compostos mostrados na Tabela IV foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa.
TABELA IV
Ex.
No.
R’
R5
[M + Hl
47
48
ciclopropila
isopropila
F
F
426,1*
430,1
*[M - H]'
EXEMPLO 49
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-(4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)-1-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,75 g, 1,696 mmol), acetonitrila e pirrolidina foi desgaseificada borbulhando-se com N2, tratada com pent-l-ina (0,251 ml, 2,54 mmol) com borbulhação contínua de N2, depois tratada com bis(trifenilfosfmo)-dicloropaládio (0,119 g, 0,170 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,016 g, 0,085 mmol), aquecida a 60° C por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com uma quantidade adicional de pent-l-ina (0,251 ml, 2,54 mmol), esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente 0 a 10 % de MeOH, CHC12) para fornecer o produto do título como um sólido de cor clara„635 g, 1,479 mmol, 87 % de rendimento, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. MS m/e (M + H)+ 430,2
EXEMPLO 50
Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona
OCH3
PdCl2(PPh3)2 Cul1 Et3N, DMF
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 49 e utilizando 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-1-metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona e éter metil propargílico, o produto do título foi obtido e identificado pela RMN e análises espectrais de massa.
EXEMPLOS 51-56 Preparação de (5R)-2-Amino-5-[3-(alquinil)fenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona e (5 S)
2-Amino-5 - [3 -(alquinil)fenil] -5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona Compostos
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando o 2-amino-5-[3-(alquinil)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona racêmico
apropriado, os compostos enantioméricos mostrados na Tabela V foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa.
TABELA V Ex.
No. Quiral R” R5 [M + H] [a] d25* 51 5-R ciclopropila H 410,2 -7,2 52 5-S ciclopropila H 410,2 +7,2 53 5-R ciclopropila F 428,1 -14 54 5-S ciclopropila F 428,1 +15 55 5-S CH3OCH2 F 432,4 -24 56 5-R CH3OCH2 F 432,4 +22 * 1 % de Metanol EXEMPLO 57
Preparação de 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-3-metilfenil)-5- [4-fluoro-3-((E)-3-metoxipropenil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
Λ-OCH,
i-H
HO-Bx
OH
11 Pd(CH3CN)2CI2
K2CO3
H3C — ■- 2
Uma solução desgaseificada de 2-amino-5-(3-bromo-4- fluorofenil)-5-[4-(difiuorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil- lH-imidazol-4-ona (1 equiv) e ácido 3-metoxipropen-l-ilborônico (1,5 equiv) em uma mistura 1:1 de K2CO3 2 M e DME é tratada com Pd(CH3CN)2Cl2 (0,05 equiv), aquecida a 95° C por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com CH2Cl2. Os extratos são combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo para produzir o produto do título, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 (dd, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 2 H), 7,13 (dd, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,65 - 6,81 (m, 3 H), 6,25 (dt, 1 H), 4,06 (dd, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H)
EXEMPLOS 58-68 Preparação de 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-substituído-fenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Compostos
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 57 e utilizando o 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluoro-metóxi)
3-metilfenil]-3-metil-lH-imidazol-4-ona apropriado e o ácido alquenilborônico desejado, os compostos mostrados abaixo foram obtidos e identificados pela RMN e análises espectrais de massa.
EXEMPLO 58
2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3- ((E)-4-fluorobut-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
10
15
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 (dd, 1 H), 7,21 7,46 (m, 3 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,68 (br. s., 2 H), 6,58 (d, 1 H), 6,22 (dt, 1 H), 4,56 (dt, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,53 - 2,70 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H)
EXEMPLO 59:
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 ((E)-prop-1 -enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,58 (dd, 1 H), 7,22 7,38 (m, 3 H), 6,99 - 7,15 (m, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 6,66 (br. s., 2 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,22 (dq, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 1,87 (dd, 3 H)
EXEMPLO 60
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] - 5 - [4-fluoro-3 ((E)-4-metóxi-but-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Λ
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,60 (dd, 1 H), 6,82 7,41 (m, 6 H), 6,68 (br. s., 2 H), 6,51 (d, 1 H), 6,21 (dt, 1 H), 3,44 (t, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H)
EXEMPLO 61 10
15
2-Amino-5 -[4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 - [((E)3 -prop-1 -enil)fenil] -3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,17 - 7,47 (m, 6 H),
7,06 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,63 (br. s., 2 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,18 (dq, 1 H),
2,98 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,82 (dd, 3 H)
Exemplo 62
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,44 - 7,56 (m, 1 H),
7,17 - 7,44 (m, 5 H), 7,07 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,64 (br. s., 2 H), 6,56 (d, 1 H), 6,22 (dt, 1 H), 4,02 (dd, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H)
EXEMPLO 63 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-4- fluorobut-1 -enil)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 - 7,51 (m, 1 H),
7,17 - 7,37 (m, 5 H), 7,07 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,64 (br. s., 2 H), 6,47 (d, 1 H), 6,17 (dt, 1 H), 4,54 (dt, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,52 - 2,67 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H) 10
15
EXEMPLO 64
2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-4- metoxibut-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 - 7,46 (m, 1 H), 7,15-7,38 (m, 5 H), 7,06 (d, 1H), 7,10 (t, 1 H), 6,66 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,13 (dt, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,39 (dt, 2 H), 2,17 (s, 3 H)
EXEMPLO 65
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 - [((E)
3-prop-l-enil)fenil]-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 6,91 - 7,46 (m, 6 H), 6,77 (br. s., 2 H), 6,38 (dq, 1 H), 6,20 (dq, 1 H),
2,99 (s, 3 H), 1,83 (dd, 3 H)
EXEMPLO 66
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-l-enil)feml]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,60 (d, 1 H), 7,49 (dd,
1 H), 6,94 - 7,47 (m, 6 H), 6,78 (br. s., 2 H), 6,57 (d, 1 H), 6,24 (dt, 1 H), 4,02 (dd, 2 Η), 3,23 - 3,28 (m, 3 Η), 3,00 (s, 3 Η)
EXEMPLO 67
2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((Ε)-4-
metoxibut-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
H2N /
N—w
EXEMPLO 68
2-Amino-5 - [3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((E)-4- fluoro-but-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
h2nV-N7
Preparação de (5S)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
H5N
Cl
5
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 (d, 1 H), 7,48 (dd,
1 H), 6,92 - 7,47 (m, 6 H), 6,77 (br. s., 2 H), 6,42 (d, 1 H), 6,18 (dt, 1 H), 3,43 (t, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,40 (qd, 2 H)
Cl
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 (d, 1 H), 7,48 (dd,
1 H), 7,41 - 7,46 (m, 1 H), 7,23 - 7,38 (m, 4 H), 7,22 (d, 1 H), 6,77 (br. s., 2 H), 6,49 (d, 1 H), 6,19 (dt, 1 H), 4,54 (dt, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,53 - 268 (m, 2 H)
15
EXEMPLO 69
PdCl2(PPh3)2
Cul
H c' OCHF;
OCHF2 Uma solução de (5R)-2-amino-4-(3-bromofenil)-4-(4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)- 1-metil- lH-imidazol-5(4H)-ona (0,25g, 0,59 mmol) e 1 ml de pirrolidina em 2 ml de acetonitrila é desgaseificada borbulhando-se nitrogênio através da solução por 15 minutos. Enquanto a 5 purga e continuada, éter metil propargílico (0,16g, 2,36 mmol, 4 eq) é adicionado seguido pelo PdCl2(PPh3)2 (0,04 lg, 0,06 mmol, 10 % em mol) e CuI (0,006g, 0,03 mmol, 5 % em mol) nesta ordem. A mistura é agitada e aquecida a 60° C por 18 horas esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica foi 10 separada, lavada seqüencialmente com solução de NaHCO3 e salmoura, secada em Mg2S04 e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea na Isco Companion (gradiente de 0 a 5 % de DCM:MeOH) para produzir o produto do título como um sólido branco amarelado, 60 % de rendimento, identificado pela RMN e análises 15 espectrais de massa. (MS m/e (M + H)+ 414,4), [a]o25 = +1 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 70
Preparação de (5R)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no
Exemplo 69 e utilizando (5S)-2-amino-4-(3-bromofenil)-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-1-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona, o produto do título foi obtido como um sólido branco amarelado, 65 % de rendimento, identificado pela RMN e análises espectrais de massa. (MS m/e (M + H)+ 414,4), [ü]d25 = -1 (c= 1 % em MeOH). EXEMPLO 71
Preparação de 2-Amino-5,5-bis-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
-Si(CH3)3 H3C/CH3
F2HCO—á ^ V-OCHF2 PdCI2(CH3CN)2
Br
F2HCO
,XJ
Pd(PPh3)14
microonda
DMSO
OCHF2
NH
X
H2N NHCHj N2CO3, H2O
Etapa 1: bis(4-difluorometóxi-3-metil-fenil)acetileno Em um frasco de microonda CEM com tampa de pressão
foram combinados trimetilsililacetileno (0,207 g, 2,11 mmol), 4-Bromo-ldifluorometóxi-2-metil-benzeno (1,00 g, 4,22 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (56 mg, 0,0485 mmol) e pirrolidina (1 ml, 12 mmol). O frasco de reação foi colocado em um microonda CEM Explorer® e irradiado por 30 10 minutos a 80° C. A mistura de reação bruta foi vertida diretamente em gel de sílica e purificada pela cromatografia de coluna (hexanos) para produzir 0,519 g de l,r-(l,2-etinediil)bis[4-difluoro-metóxi-3-metilbenzeno] como um óleo claro (73 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 6 H) 7,19 (d, 2 H) 7,26 (t, J=73,7 Hz, 2H) 7,44 (q, J=8,6, 2,1 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 338 [M+.]
Etapa 2: 1,2-bis-(4-difluorometóxi-3-metil-fenil)-etano-1,2-diona
Uma solução de bis(4-difluorometóxi-3-metil-fenil)-acetileno (0,494 g, 1,46 mmol) em DMSO foi tratada com bis(acetonitrila)dicloropaládio (43 mg, 0,166 mmol), aquecida por 7 horas a 145° C, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados, secados em sulfato de magnésio, e concentrados em gel de sílica. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (10 % de EtOAc em hexanos) para produzir 1,2-bis(4-difluorometóxi-3-metil-fenil)-etano-l,2-diona como um óleo, 0,447, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 6 H) 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 5 7,42 (t, J = 74,2 Hz, 2H) 7,82 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 2 H) 7,90 (d, 2 H); MS (APPI) m/z 371 [M - H]'
Etapa 3: 2-Amino-5,5-bis-(4-difluorometóxi-3-metil-fenilV3-metil-3,5-diidroimidazol-4-ona
Uma solução de l,2-bis-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil] etano-l,2-diona (0,367 g, 0,991 mmol) em isopropanol foi tratada com cloreto de metilguanidina (0,163 g, 1,48 mmol), seguida pelo carbonato de sódio (0,157 g, 105,99 g/mol, 1,48 mmol), aquecida a 86° C por 14 horas e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre água e clorofórmio. A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada em gel de sílica. Este resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 1:1 (EtOAc/hexanos) depois 100 % de EtOAc] para produzir um óleo claro, 0,300 g. Este óleo foi redissolvido em éter dietílico e concentrado, duas vezes depois colocado sob vácuo para dar o produto do título como uma espuma branca (71 %), identificado pela RMN e análises espectrais de massa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s, 6 H) 2,96 (s, 3 H) 6,68 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,11 (t, J = 74,2 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 2 H) 7,34 (d, 2 H); MS (ES) m/z 424 [M - H]'
EXEMPLO 72
Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-(4-fluoro-3-pent-1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-(4-fluoro-3-pent-l-in-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona (0,625 g, 1,46 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak OD 2 x 25 cm Fase móvel 30 % de MeOH/DEA em C02) para fornecer pico 5 2, TR = 3,41 min, (5R)-2-amino-5-[4-(difluoro-metóxi)-3-metilfenil]-5-(4- fluoro-3-pent-1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,267 g,
0,622 mmol, 43 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+430,2, [a]D25 = -12,8 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 73
Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil]-5-(4-fluoro-3-pent-l-in-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-(4-fluoro-3-pent-l-in-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona (0,625 g, 1,46 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak OD 2 x 25 cm Fase móvel 30 % de MeOH/DEA em C02) para fornecer pico
I, TR = 3,055 min, (5S)-2-amino-5-[4-(di-fluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4- fluoro-3-pent-l-in-l-ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,289 g, 0,673 mmol, 46 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+430,2, [a]D25 = +14 (c - 1 % em MeOH)
EXEMPLO 74
Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1:4-bromo-2-(2-hidroxietil)fenol
Em um frasco de flmdo redondo de 1 litro foi colocado 2-(2- hidroxietil)fenol (50 g, 362 mmol) e THF (724 ml) foi adicionado para dar 5 uma solução marrom. A reação foi esfriada a -25° C. Ácido sulfurico (0,964 ml, 18,09 mmol) foi adicionado. N-Bromossuccinimida (70,9 g, 398 mmol) foi adicionada e reação agitada por 1 hora a -25° C e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de tiossulfito de sódio a 10 % foi adicionada (100 ml). EtOAc (500 ml) foi adicionado e o 10 orgânico foi lavado com água (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 100 % de EtOAc/hex) para fornecer o produto desejado em rendimento quantitativo e usado diretamente na reação subsequente.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H),
7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,65 (b, 1 H), 3,55 (t, J =
6,8 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2 H)
Etapa 2: 2-(5-bromo-2-('difluorometóxiN)fenil)etanol
Em um frasco de fundo redondo de 1 litro foi colocado 4- 20 bromo-2-(2-hidroxietil)fenol (79 g, 362 mmol) e DMF (326 ml) e água (36,2 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. Carbonato de potássio (200 g, 1448 mmol) foi adicionado. 2-cloro-2,2-difluoroacetado de sódio (60,7 g, 398 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 120° C durante a noite. A reação foi deixada esfriar. A solução foi diluída com EtOAc (1 litro) e lavada com água (500 ml). O orgânico foi lavado com salmoura (3 x 300 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 100 % de EtOAc/hex) para fornecer 2-(5-bromo-2-(difluorometóxi)-fenil)etanol (30 g, 112 mmol, 31,0 % de rendimento) como um óleo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,41 (t, Jh-F = 74 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,67 (b, 1 H), 3,55 (t, J =
6,8 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 7,0 Hz, 2 H)
Etapa 3: 4-bromo-1 -(difluorometóxi)-2-(2-fluoroetil)benzeno Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado 2-(5-
bromo-2-(difluorometóxi)fenil)etanol (20 g, 74,9 mmol) e CH2Cl2 (150 ml) foi adicionado para dar um uma solução laranja clara. A solução foi esfriada a -40° C. DAST (11,87 ml, 90 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada gradualmente aquecer até a temperatura ambiente. O solvente foi removido e 15 o material bruto purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 60 % de EtOAc/hex) para fornecer 4-bromo- l-(difluorometóxi)-2-(2- fluoroetil)benzeno (7,69 g, 28,6 mmol, 38,2 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,59 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (t, JH.F = 74 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,62 (dt, JH-F = 57,1, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,00 (dt, JH-F = 24,3, J = 6,3 Hz, 2 H)
Etapa 4: 1 -('difluorometóxi)-2-(2-fluoroetil)-4-(feniletinil)benzeno
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 4- bromo-l-(difluorometóxi)-2-(2-fluoroetil)benzeno (1 g, 3,72 mmol) e 25 acetonitrila (4,5 ml) e pirrolidina (3,0 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. Etinilbenzeno (0,490 ml, 4,46 mmol) foi adicionado e N2 foi borbulhado através da reação por 20 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,261 g, 0,372 mmol) foi adicionado e borbulhação de N2 continuou. Iodeto de cobre (I) (0,035 g, 0,186 mmol) foi adicionado e reação aquecida a 60° C por 3 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre éter (50 ml) e HCl I M (25 ml). O orgânico foi lavado com HCl I M (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O material bruto foi secado em sílica.
O bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 10 % de EtOAc/hex) para fornecer l-(difluorometóxi)-2-(2- fluoroetil)-4-(feniletinil)benzeno (0,39 g, 1,344 mmol, 36,1 % de rendimento) como um óleo laranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,55 (m, 7 H), 7,27 (t, Jh-F = 74 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,62 (dt, JH-F - 57,1, J = 6,3 Hz,
2 H), 3,01 (dt, JH-F = 24,3, J = 6,3 Hz, 2 H)
Etapa 5: l-(,4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil')-2-feniletano-l,2-diona
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 1- (difluorometóxi)-2-(2-fluoroetil)-4-(feniletinil)benzeno (0,39 g, 1,344 mmol) 15 e DMSO (2,69 ml) foi adicionado para dar uma solução laranja. Paladiodiclorobisacetonitrila (0,035 g, 0,134 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 120° C por 18 horas pela completa por LC/MS. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtOAc (70 ml) e água (50 ml). O orgânico foi lavado com água (2 x 50 ml) e 20 salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 20 % de EtOAc/hex) para fornecer l-(4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil)-2-feniletano-l,2-diona (0,266 g, 0,825 mmol, 61,4 % de rendimento) como um sólido laranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,60 (m, 7 H), 7,27 (t,
Jh-f = 74 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,62 (dt, JH-F = 57,1, J = 6,3 Hz,
2 H), 3,01 (dt, JH-F - 24,3, J = 6,3 Hz, 2 H)
Etapa 6: 2-amino-4-f4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetinfenil)-1 -metil-4-fenil1 H-imidazol-5(4H)-ona Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado l-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)-2-feniletano-l,2-diona (0,26 g, 0,807 mmol) e etanol (3,23 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Carbonato de sódio (0,086 g, 0,807 mmol) e cloridreto de 1-metilguanidina 5 (0,088 g, 0,807 mmol) foram adicionados e reação aquecida a 80° C. A reação foi aquecida por 4 horas e depois esfriada. O solvente foi removido. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 10 % de MeOH/CH2C12) para fornecer 2-amino-4-(4- (difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil)-1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona 10 (0,19 g, 0,503 mmol, 62,4 % de rendimento) como um sólido branco amarelado.
MS m/e (M + H)+378,2
EXEMPLO 75
Preparação de: (5R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil) -l-metil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil)-l-metil-4-fenil-l H-imidazol-5 (4H)-ona (0,160 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak OJ 2 x 25 cm Fase móvel 12 % de EtOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico I, TR = 5,68 20 min, (5R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)-fenil)-1 -metil-4- fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,053 g, 0,14 mmol, 33 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+ 378,2, [a]D25 - +16,6 (c = 1 % em MeOH) Exemplo 76 Preparação de: (5S)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil) -1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil)-l-metil-4-fenil-l H-imidazol-5 (4H)-ona (0,160 g, 0,424 5 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralcel OJ 2 x 25 cm Fase móvel 12 % de EtOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico 2, TR = 6,49 min, (5 S)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)-fenil)-1 -metil-4- fenil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (0,048 g, 0,13 mmol, 31 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+ 378,2, [a]D25 = -17,4 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 77
Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3- metil-5-(3-metilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: l-fdifluorometóxO-2-f2-fluoroetiO-4-(Teniletinil)benzeno Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 4-
bromo-l-(difluorometóxi)-2-metilbenzeno (0,8 g, 3,37 mmol) e DMF (6,75 ml) foi adicionado para dar uma solução incolor. l-Etinil-3-metilbenzeno (0,436 ml, 3,37 mmol) e trietilamina (2,352 ml, 16,87 mmol) foram adicionados. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Coreto de 20 bis(trifenil-fosfino)paládio (II) (0,118 g, 0,169 mmol) foi adicionado e a borbulhação com N2 foi continuada. Iodeto de cobre (0,032 g, 0,169 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60° C por 12 horas. A reação foi esfriada e particionada entre éter (70 ml) e HCl I M (50 ml). O orgânico foi lavado com HCl I M (50 ml) e salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização 5 instantânea (100 % hexanos) para fornecer l-(difluorometóxi)-2-metil-4-(mtoliletinil)benzeno (0,88 g, 3,23 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo com impurezas menores.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 - 7,70 (m, 7 H), 7,18 (t, Jh-f = 74 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H)
Etapa 2: 1 -('4-(difluorometóxi V3 -metilfenil)-2-m-toliletano-1,2-diona
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 1- (difluorometóxi)-2-metil-4-(m-toliletinil)benzeno (0,88 g, 3,23 mmol) e DMSO (6,46 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Paladiodiclorobisacetonitrila (0,084 g, 0,323 mmol) foi adicionado. A reação 15 foi aquecida a 120° C por 4 horas. A reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e água (20 ml). O orgânico foi lavado com água (20 ml) e salmoura (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 40 % de EtOAc/hex) para fornecer l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-m-toliletano20 1,2-diona (0,4 g, 1,315 mmol, 40,7 % de rendimento) como um sólido amarelo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-(J6) δ 7,87 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (T, j = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (t, JH.F = 74 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H)
Etapa 3: 2-amino-5-r4-(difluorometóxiV3-metilfenill-3-metil-5-('3-metilfenilV3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado l-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)-2-feniletano-l,2-diona (0,26 g, 0,807 mmol) e etanol (3,23 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Carbonato de sódio (0,086 g, 0,807 mmol) e cloridreto de 1-metilguanidina (0,088 g, 0,807 mmol) foram adicionados e reação aquecida a 80° C. A reação foi aquecida por 4 horas e depois esfriada. O solvente foi removido. O 5 material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente 0 a 10 % de MeOH/CH2C12) para fornecer 2-amino-4-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)-1 -metil-4-fenil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona (0,19 g, 0,503 mmol, 62,4 % de rendimento) como um sólido branco amarelado.
MS m/e (M + H)+360,2
EXEMPLO 78
Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil -5-(3-pent-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Em um frasco foi colocado (R)-2-amino-4-(3-bromofenil)-4- (4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-1-metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona (0,2 g, 0,471 mmol) e acetonitrila (0,566 ml) e pirrolidina (0,377 ml) foi adicionada para dar uma solução incolor. A solução foi desgaseificada com borbulhação com N2 por 20 minutos. Pent-1-ina (0,070 ml, 0,707 mmol) foi adicionada. Bistrifenilfosfinodicloropaládio (0,017 g, 0,024 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (4,49 mg, 0,024 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60° C por 2 horas. Uma quantidade adicional de pent-l-ina (0,070 ml, 0,707 mmol) foi adicionada e a reação continuou por mais duas horas, o solvente foi removido. O material bruto foi particionada entre EtOAc (10 ml) e NaHCO3 sat (5 ml). O orgânico foi lavado com água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O solvente foi removido e o material bruto purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 10 % de MeOHZCH2Cl2) para fornecer (S)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)-l-metil-4-(3-(pent-l-inil)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,115 g, 0,280 mmol, 59,3 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+ 412,1, [a]D25 = +3,6 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 79
Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- propilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- 10 propilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,211 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak OJ 2 x 25 cm Fase móvel 8 % de iPrOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico I, TR = 7,05 min, (5R)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)-fenil)-1 -metil-4- fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,08 g, 0,21 mmol, 38 % de rendimento) como 15 um sólido branco.
MS m/e (M + H)+ 374,2, [a]D25 = +15,2 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 80
Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- propilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
20
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- propilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,211 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralcel OJ 2 x 25 cm Fase móvel 8 % de iPrOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico 2, TR = 9,02 min, (5 S)-2-amino-4-(4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)-fenil)-1 -metil-4- 5 fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (0,078 g, 0,21 mmol, 37 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+374,2, [a]D25 = -14,0 (c = 1 % em MeOH) Usando os procedimentos descritos acima, os compostos enantioméricos mostrados na Tabela VI foram obtidos e identificados pela análises espectrais de massa.
TABELA VI Ex.
No. Quiral R7 [M + H] [q|D25*
75 5-S CH2CH2F 378,1 +16,6 76 5-R CH2CH2F 378,1 -17,4 79 5-S propila 374,2 +15,2 80 5-R propila 374,2 -14,0 EXEMPLO 81
Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: l-(3-('but-l-inil)feniD-2-(4-(,difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-l,2- diona
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado l-(3- bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-1,2-diona (0,64 g, 1,734 mmol) e DMF (4,16 ml) e Et3N (2,77 ml) foram adicionados para dar uma solução amarela. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. but-1- ina (0,094 g, 1,734 mmol) foi adicionada borbulhando-se. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,061 g, 0,087 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (0,017 g, 0,087 mmol) foi adicionado. A reação foi selada e aquecida a 60° C. A reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com HCl I M (20 ml). O orgânico foi lavado com salmoura (3 x 10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 40 % de EtOAc/hex) para fornecer 1 -(3 -(but-1 -inil)fenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)etano-1,2- diona (0,25 g, 0,730 mmol, 42,1 % de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2: 2-amino-4-(3-(but-1 -inil)fenil)-4-(4-fdifluorometóxiV3-metil-fenil)1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona Em um frasco de fundo redondo de 25 ml foi colocado l-(3-
(but-1 -inil)fenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)etano-1,2-diona (0,2 g, 0,584 mmol) e Etanol (4,67 ml) foi adicionado para dar uma solução laranja. Carbonato de sódio (0,062 g, 0,584 mmol) e cloridreto de 1-metilguanidina (0,064 g, 0,584 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 80° C por 20 4 horas. O solvente foi removido e o material bruto purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para fornecer 2-amino-4-(3-(but-l-inil)fenil)-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona (0,13 g, 0,327 mmol, 56,0 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+ 398,2
EXEMPLO 82
Preparação de: 2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4-fluorofenil)-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 2- amino-4-(3 -bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)-1 -metillH-imidazol-5(4H)-ona (1,2 g, 2,71 mmol) e acetonitrila (6,51 ml) e pirrolidina (4,34 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. A 5 reação foi fluxada com N2. A reação foi esfriada a 0o C. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,095 g, 0,136 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (0,026 g, 0,136 mmol) foi adicionado. But-l-ina foi borbulhada através da reação. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 24 a reação não foi completa e but-l-ina foi borbulhada mais uma 10 vez através da reação. Depois de 12 a reação foi complete. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 10 % de MeOH/ CH2C12) fornecendo uma mistura de dois produtos. A mistura foi purificada pela cromatografia de fase reversa usando a HPLC Gilson e a coluna Gemini 30x50 10a 100% de 15 acetonitrila/água (0,5 % de NH40H) para isolar dois produtos. O primeiro pico correspondeu ao produto desejado 2-amino-4-(3-(but-l-inil)-4- fluorofenil)-4-(4-(difluoro-metóxi)-3 -metilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)ona (0,225 g, 0,542 mmol, 19,96 % de rendimento).
MS m/e (M + H)+416,1 EXEMPLO 83
Preparação de: (5R)-2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4-fluorofenil)5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4- fluorofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona (0,200 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD-H 2 x 25 cm Fase móvel 5 % de MeOH/EtOH/ DEA em hexano/DEA) para fornecer pico I, TR = 8,027 min, (5R)-2-amino-5-(3-but1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metil-fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona (0,08 g, 0,19 mmol, 42 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+416,3, [a]D25 = -15,8 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 84
Preparação de: (5S)-2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4-fluorofenil)- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-(3-but-l-in-l-il-4- fluorofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona (0,211 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD-H 2 x 25 cm Fase móvel 5 % de MeOH/EtOH/ DEA em hexano/DEA) para fornecer pico 2, TR = 10,07 min, (5S)-2-amino-5-(3-butl-in-l-il-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3-metil-fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona (0,075 g, 0,18 mmol, 40 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+416,3, [a]D25 = +16,6 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 85
Preparação de: 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa_Ij_2-ciclopropil- \-( difluorometóxi)-4-(Y4-fluoro-3-( 3 -fluoro
propóxi )fenil)etinil)benzeno
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 2- ciclopropil-l-(difluorometóxi)-4-etinilbenzeno (0,5 g, 2,401 mmol) e DMF 5 (5,76 ml) e ET3N (3,84 ml) foram adicionados para dar uma solução amarela clara. 4-bromo- l-fluoro-2-(3-fluoropropóxi)benzeno (0,603 g, 2,401 mmol) foi adicionado. A reação foi desgaseificada borbulhando-se N2 por 20 minutos. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,084 g, 0,120 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (0,023 g, 0,120 mmol) foi adicionado. A 10 borbulhação com N2 foi interrompida e rxn aquecido a 50° C. A reação tomou-se marrom escura. A reação foi aquecida durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre éter (50 ml) e HCl I M (25 ml) e as camadas separadas. O orgânico foi lavado com HCl I M (25 ml) e salmoura (3 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em 15 Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 20 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2-ciclopropil1 -(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil)etinil)benzeno (0,6 g, 1,586 mmol, 66,0 % de rendimento) como um óleo amarelo.
Etapa_2\_1 -(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-('4-fluoro-3 -( 3
fluoropropóxi)feniQetano-1,2-diona
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 2- ciclopropil-l-(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etinil)benzeno (0,6 g, 1,586 mmol) e DMSO (6,34 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Bisacetonitriladicloropaládio (0,041 g, 0,159 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 120° C por 4 horas. A reação foi esfriada
20
25 até a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). O orgânico foi lavado com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 20 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 1 -(3-ciclopropil-4-(difluoro-metóxi)fenil)-2-(4-fluoro-3-(3-
fluoropropóxi)fenil)etano-l,2-diona (0,276 g, 0,673 mmol, 42,4 % de rendimento) como um óleo amarelo que solidificou no repouso.
Etapa 3: 2-amino-5-r3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenill-5-r4-fluoro-3-(3- fluoropropóxi)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Em um frasco de fundo redondo de 25 ml foi colocado l-(3-
ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etano-1,2-diona (0,276 g, 0,673 mmol) e EtOH (2,69 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Carbonato de sódio (0,071 g, 0,673 mmol) foi adicionado. Cloridreto de 1-metilguanidina (0,074 g, 0,673 mmol) foi 15 adicionado. A reação foi aquecida a 90° C por 3 horas. O solvente foi removido. O material bruto foi carregado em sílica dissolvendo em quantidade pequena de CH2Cl2 e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 10 % de MeOH/CH2C12) para fornecer 2-amino
4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)-l-metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (0,251 g, 0,539 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
EXEMPLO 86
Preparação de: (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona (0,210 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD-H 0,46 x 25 cm Fase móvel 8 % de 5 EtOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico 2, TR = 9,83 min, (5R)-2- amino-5-(3-but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3-metil-fenil]
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,082 g, 0,18 mmol, 39 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+466,1, [a]D25 = +11 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 87
Preparação de: (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5
diidro-4H-imidazol-4-ona (0,211 g, 0,424 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD-H 0,46 x 25 cm Fase móvel 8 % de EtOH/DEA em hexano/DEA) para fornecer pico I, TR = 8,46 min, (5S)-2- amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 20 fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,083 g, 0,18 mmol, 40 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+466,1, [a]D25 = -10,8 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 88
Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil]-5-(4-fluoro-3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
Etapa I: (Y4-(difluorometóxiV3-(2-fluoroetiOfenil)etinil)trimetilsilano
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado 4- bromo-l-(difluorometóxi)-2-(2-fluoroetil)benzeno (10 g, 37,2 mmol) e DMF (44,6 ml) e ET3N (29,7 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Etiniltrimetilsilano (6,17 ml, 44,6 mmol) foi adicionado. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (1,304 g, 1,858 mmol) foi adicionado, iodeto de cobre (I) (0,354 g, 1,858 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 60° C por 4 horas. A reação foi particionada entre EtOAc (300 ml) e HCl I M (100 ml). O orgânico foi lavado com salmoura (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (100 % hexano) para fornecer ((4-(difluorometóxi)-3-(2- fluoroetil)fenil)etinil)trimetilsilano (7,63 g, 26,6 mmol, 71,7 % de rendimento) como um óleo que foi usado como está na reação subsequente. Etapa 2: 1 -(difluorometóxi V4-etinil-2-( 2-fluoroetiQbenzeno
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado ((4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etinil)trimetilsilano (7,6 g, 26,5 mmol) e MeOH (53,1 ml) foi adicionado para dar uma solução marrom clara. 20 Carbonato de potássio (14,67 g, 106 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 3 horas a 25° C. A reação foi diluída com hexanos (300 ml). O orgânico foi lavado com água. A camada orgânica foi secada em Na2S04. O solvente foi removido a vácuo fornecendo l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-(2- fluoroetil)benzeno (5 g, 23,34 mmol, 88 % de rendimento) como um óleo marrom escuro.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,47 (s, 1 H), 7,41 (d, J =
8,7 Hz, 1 H), 7,21 (t, JH.F = 74 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,62 (dt, JH-F = 57,1, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,14 (s, 1 H), 2,95 (dt, JH-F = 24,3, J = 6,3 Hz, 2 H)
Etapa 3: 2-bromo-4-(' (4-( difluorometóxiV3-(2-fluoroetil)feniDetinil)-1 fluorobenzeno
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado 1- (difluorometóxi)-4-etinil-2-(2-fluoroetil)benzeno (5 g, 23,34 mmol) e DMF 10 (28,0 ml) e Et3N foi adicionado para dar uma solução marrom. 2-bromo-lfluoro-4-iodobenzeno (7,02 g, 23,34 mmol) foi adicionado. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,819 g, 1,167 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (0,222 g, 1,167 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora. A reação foi 15 particionada entre EtOAc (300 ml) e HCl I N (100 ml). O orgânico foi lavado com salmoura (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea () para fornecer 2-bromo-4-((4-(difluoro-metóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etinil)
1-fluorobenzeno (7,11 g, 18,36 mmol, 79 % de rendimento) como óleo marrom claro.
Etapa 4: 1 -r3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetiDfeni Qetano-1,2-diona
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi colocado 2- bromo-4-((4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etinil)-l-fluoro-benzeno 25 (7,11 g, 18,36 mmol) e DMSO (36,7 ml) foi adicionado para dar uma solução amarela. Cloreto de bis(acetonitrila)paládio (II) (0,476 g, 1,836 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 140° C por 4 horas. A reação foi esfriada. A reação foi particionada entre EtOAc (300 ml) e água (100 ml). O orgânico foi lavado com água (100 ml) e salmoura (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 40 % de EtOAc/hexanos) para fornecer l-(3- bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluoro-metóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etano-1,2- diona (3,18 g, 7,59 mmol, 41,3 % de rendimento) como um sólido amarelo.
5 Etapa 5: 1 -(3-bromo-4-fpent-1 -inil)fenil )-2-( 4-( difluorometóxi )-3-(2- AuoroetiQfeniOetano-1,2-diona
Em um frasco de fundo redondo de 5 ml foi colocado l-(3- bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etano-1,2- diona (0,5 g, 1,193 mmol) e DMF (1,431 ml) e Et3N (0,954 ml) foi 10 adicionado para dar uma solução amarela. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Acetileno foi adicionado. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,042 g, 0,060 mmol) foi adicionado. Iodeto de cobre (I) (0,011 g, 0,060 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 60° C por 4 horas. A reação foi particionada entre EtOAc (10 ml) e HCl I N (5 15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e salmoura (3x5 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (0 a 40 % de EtOAc/hexanos) para fornecer 1 -(3 -bromo-4-(pent-1 -inil)fenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3 -(2-
fluoroetil)fenil)etano-l,2-diona (0,390 g, 0,835 mmol, 70,0 % de rendimento) como um sólido amarelo.
Etapa 6: 2-amino-5-r4-(difluorometóxi>3-f2-fluoroetil)feniH-5-(4-fluoro-3- pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Em um frasco de 10 ml foi colocado l-(3-bromo-4-(pent-linil)fenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etano-1,2-diona (0,3 84 25 g, 0,822 mmol) e EtOH (1,644 ml) foi adicionado para dar uma solução marrom. Carbonato de sódio (0,087 g, 0,822 mmol) foi adicionado. Cloridreto de 1-metilguanidina (0,090 g, 0,822 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90° C. Depois de 4 horas a reação foi esfriada e solvente removido. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (2 - 10 % de MeOHZCH2Cl2) para fornecer 2-amino-4-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)-4-(4-fluoro-3-(pent-1 -inil)fenil)-1 metil- lH-imidazol-5(4H)-ona (0,164 g, 0,355 mmol, 43,2 % de rendimento) como um sólido branco amarelado.
MS mZe(M + H)+462,2
EXEMPLO 89-92
Usando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 88 etapas 5 e 6 e utilizando l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etano-l,2-diona e o alquino apropriado os compostos na tabela seguinte foram obtidos.
TABELA VII Ex.
No. _R4_ [M + Hl+
89 C=CCH2CH3 448,2
90 C=CCH2CH(CH3)2 476,2
91 C=CCH2CH2F 466,1
92 C=Cciclopropila 460,1
EXEMPLO 93
Preparação de: (5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-
fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -di-hidro4H-imidazol-4-ona (0,430 g, 0,94 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD 5 x 50 cm Fase móvel 10 % de MeOH/EtOH/NPA em 5 hexano/NPA) para fornecer pico I, TR = 5,57 min, (5R)-2-amino-5-[3- (ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4-(difluoro-metóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil]
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,185 g, 0,40 mmol, 43 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+460,1, [a]D25 = -8,2 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 94
Preparação de: (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- fluorofenil] -5- [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-
fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro
4H-imidazol-4-ona (0,43Og, 0,94 mmol) foi separada pela cromatografia quiral (Quiralpak AD 5 x 50 cm Fase móvel 10 % de MeOH/EtOH/NPA em hexano/NPA) para fornecer pico 2, TR = 6,68 min, (5S)-2-amino-5-[3- (ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4-(difluoro-metóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] 20 3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,194 g, 0,42 mmol, 45 % de rendimento) como um sólido branco.
MS m/e (M + H)+460,1, [a]D25 = +5,4 (c = 1 % em MeOH) EXEMPLO 95
Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-(4-fluoro-3 -hidroxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-2-cloro-1 -(difluorometóxi)benzeno
Em um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado 4- bromo-2-clorofenol (10 g, 48,2 mmol), DMF (115 ml), e água (29 ml) foram 5 adicionados para dar uma solução incolor. K2CO3 (40 g, 289,2 mmol) foi adicionado seguido pelo ácido 2-cloro-2,2-difluoroacético (9,43 g, 72,3 mmol, 6,1 ml) e a reação foi aquecida a 120° C durante a noite. A reação foi esfriada e diluída com água e extraída com EtOAc. O orgânico foi lavado com NaOH I N (3 x 100 ml) para remover o fenol não reagido. O orgânico foi 10 lavado com salmoura (100 ml), secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado a
16 g de um óleo. Este óleo foi absorvido em 50 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (Si02, Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 12,61 g, 67 %, do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 6,49 (t, 1 H, J = 73,02 Hz); 7,1 (dd, IH1J = 8,69 Hz, 0,81 Hz); 7,37 (dd, 1 H, J = 8,69 Hz, 2,32 Hz); 7,58 (d, 1 H, J = 2,32 Hz)
Etapa 2: ((3-Οογο-4-(difluorometóxOfeniDetiniDtrimetilsilano
Em um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado 4- bromo-2-cloro-l-(difluorometóxi)benzeno (12,61 g, 48,98 mmol) da etapa 20 anterior, trimetilsililacetileno (7,22 g, 73,47 mmol, 10,4 ml), TEA (24,8 g, 245 mmol, 34,1 ml), e DMF (12,5 ml). A mistura foi desgaseificada por 30 minutos depois que PdCl2(PPh3)2 (1,72 g, 2,45 mmol) e CuI (933 mg, 4,90 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 65° C até que mais nenhum brometo de partida fosse observado pela tlc (cerca de 6 horas). A mistura de reação esfriada foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas em 72 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea 5 (SiO2, Hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 12 g, 89 %, do composto do título como um óleo laranja.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 0,22 (s, 1 H); 6,5 (t, J = 73,14 Hz, 3 H); 7,12 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J = 8,46 Hz, 1,97 Hz, 1 H); 7,52 (D, J = 1,97 Hz, 1 H)
Etapa 3: 2-Cloro-1 -fdifluorometóxi)-4-etinilbenzeno
A uma solução de ((3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)etinil)trimetilsilano (12,0 g, 43,67 mmol) da etapa anterior em MeOH (110 ml) foi adicionado K2CO3 (60,3 g, 436,7 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora depois que a mistura foi filtrada. A torta de 15 filtro foi lavada com MeOH e o combinado filtrado foi concentrado em 40 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos) forneceu 6,62 g, 75 %, do composto do título como um óleo amarelo.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 3,08 (s, 1 H); 6,51 (t, 1 H, J = 73,02 Hz); 7,16 (d, 1 H, J = 8,46 Hz); 7,35 (dd, IHjJ = 8,46 Hz, 1,97 Hz); 7,55 (d, 1 H, J= 1,97 Hz)
Etapa 4: 5-((3-Cloro-4-(difluorometóxi)feniDetinilV2-fluorofenol
A uma mistura desgaseificada de 2-cloro- l-(difluoro-metóxi)
4-etinilbenzeno (500 mg, 2,54 mmol) da etapa anterior, 2-fluoro-5- bromofenol (5,67 g, 29,7 mmol), e TEA (16,5 g, 163,5 mmol, 22,8 ml) em 25 DMF (75 ml) foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (1,15 g, 1,64 mmol) e CuI (629 mg, 3,28 mmol), nesta ordem. A mistura foi aquecida a 70° C durante a noite depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída uma segunda vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtrada, e concentrada em 40 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 5:95 EtOAc:Hexanos a 1:4 EtOAc:Hexanos), forneceu 1,1 g de uma mistura inseparável contendo o composto do título como o composto maior. Este material é usado como tal na reação seguinte.
Etapa 5: 1 -O-Cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-2-f4-fluoro-3-hidroxifeni0- etano-1,2-diona
A uma solução de 5-((3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-etinil)
2-fluorofenol (1,0 g, 3,2 mmol) da etapa anterior em DMSO seco (13 ml) foi adicionado PdCl2(ACN)2 (83 mg, 0,32 mmol) e a mistura foi aquecida a 120° 10 C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas em 5 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 5:95 EtO Ac: Hexanos a 20:80 15 EtOAc:Hexanos) produziu 560 mg, 50 %, do composto do título de um sólido laranja avermelhado.
MS (-ESI): m/z 343 ([M - H]').
Etapa 6: 2-Amino-5-r3-cloro-4-(difluorometóxi)fenill-5-(,4-fluoro-3- hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona A uma solução de l-(3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(4-
fluoro-3-hidroxifenil)etano-l,2-diona (555 mg, 1,61 mmol) da etapa anterior em 200P EtOH (4,4 ml) foi adicionado cloridreto de 1 -metilguanidina (265 mg, 2,41 mmol) e Na2CO3 (256 mg, 2,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 hora, esfriada e concentrada a vácuo em 700 mg de 25 Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM a 1:9 MeOH:DCM) para produzir 417 mg, 65 %, do composto do título como uma espuma amarelo clara.
MS (+ESI): m/z 400,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 96 Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]
5-(3-etóxi-4-fluorofenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
A um frasco de 1 dracma foi carregado uma barra agitadora pequena, 2-amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-
hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol'4-ona (79 mg, 0,131 mmol) do Exemplo 95 Etapa 6 e DMF (575 μΐ). Depois Cs2CO3 (64 mg, 0,198 mmol) foi adicionado seguido pelo iodeto de etila (37 mg, 19 μΐ), 0,218 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 1 a 2 na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi 10 separada e extraída com EtOAc mais uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água mais uma vez, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas em Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 100 % de A a 90 % de B, onde A é DCM e B é 10 % de MeOH em DCM) forneceu 54,3 mg, 38 %, do composto do título como um 15 sólido ceroso amarelo claro.
MS (+ESI): m/z 428,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 97
Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]5 -(4-fluoro-3 -propoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
20
O composto do título foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 96 usando 2-amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(4-fluoro
3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (79 mg, 0,131 mmol) do Exemplo 95 Etapa 6, iodeto de propila (41 mg, 23,5 μΐ), 0,218 mmol), Cs2CO3 (64 mg, 0,198 mmol), e 575 μΐ) DMF para fornecer 16,7 mg, 11 %, do composto do título como uma cera bege.
MS (+ESI): m/z 422,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 98
Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 96 usando o fenol do Exemplo 95 Etapa 6 (79 mg, 0,198 mmol), 1- bromo-3-fluoropropano (34 mg, 22,1 μΐ), 0,218 mmol), Cs2CO3 (64 mg, 0,198 mmol), e 575 μΐ) DMF. Rendimento é 60 mg, 40 %, de uma cera dourada.
MS (+ESI): m/z 460,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 99
Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]5 - [4-fluoro-3 -(2-fluoroetóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 96 usando o fenol do Exemplo 95 Etapa 6 (79 mg, 0,198 mmol), 1- fluoro-2-iodoetano (42 mg, 19 μΐ), 0,218 mmol), Cs2CO3 (64 mg, 0,198 mmol), e 575 μΐ) DMF. Rendimento é 62 mg, 42 %, de uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 446,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 100
Preparação de: 2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]
- [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 96 usando o fenol do Exemplo 95 Etapa 6 (79 mg, 0,198 mmol), 3- bromo-2,2-difluoroetano (35 mg, 19,2 μΐ), 0,218 mmol), Cs2CO3 (64 mg, 0,198 mmol), e 575 μΐ) DMF. Rendimento é 64 mg, 42 %, de uma cera dourada.
MS (+ESI): m/z 464,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 101 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]5 -(3 -etóxi-4-fluorofenil)-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-l-^difluorometoxiV2-metilbenzeno
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado 4- bromo-2-metilfenol (50 g, 267 mmol) e DMF (241 ml). Água (26,7 ml) foi adicionada para dar uma solução incolor. K2CO3 (148 g, 1069 mmol) foi depois adicionado. 2-cloro-2,2-difluoroacetado de sódio (61,1 g, 401 mmol) foi adicionado e reação aquecida a 120° C por 12 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (1000 ml) e água (1000 ml). As camadas foram separadas e orgânico lavado com água (2 x 500 ml) e salmoura (2 x 500 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e 5 filtrada. O solvente foi removido e material bruto foi passado através de uma purga de sílica eluindo com hexanos para fornecer 12,29 g, 19 %, do composto do título como um óleo claro.
Etapa 2: fí4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)trimetilsilano
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi colocado 4- bromo-l-(difluorometóxi)-2-metilbenzeno (14 g, 59,1 mmol) da etapa anterior. Pirrolidina (23,6 ml) e acetonitrila (35,4 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Etiniltrimetilsilano (7,0 g, 10 ml, 70,9 mmol) foi adicionado seguido pelo bis(trifenilfosfino)dicloropaládio (2,07 g, 2,95 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,56 g, 2,95 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 65° C por 4 horas. A reação foi esfriada. A solução foi particionada entre EtOAc (200 ml) e HCl I M (200 ml). O orgânico foi lavado com HCl I M (200 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi removido e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 100 % hexanos) para fornecer 12,4 g, 83 %, do composto do título como um óleo amarelo claro.
Etapa 3: l-('DifluorometóxiV4-etinil-2-metilbenzeno
Em um frasco de fundo redondo de 500 ml foi colocado ((4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)trimetilsilano (12,4 g, 48,8 mmol) da 25 etapa anterior e MeOH (98 ml) foi adicionado para dar uma solução incolor. Depois K2CO3 (20,21 g, 146 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi particionada entre hexanos (300 ml) e água (500 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, e filtrada. O solvente foi removido fornecendo 8,2 g, 92 %, do composto do título como um óleo amarelo claro. Este material foi usado como tal na reação seguinte.
Etapa 4: 1 -(Difluorometóxis)-4-(' (3-etóxi-4-fluorofenil)etinir)-2-metil-benzeno
Em um frasco de fundo redondo de 10 ml foi colocado 1- (difluorometóxi)-4-etinil-2-metilbenzeno (0,45 g, 2,47 mmol) da etapa anterior. DMF (3,0 ml) e Et3N (2,0 ml) foram adicionados para dar uma solução incolor. Depois 4-bromo-2-etóxi-1 -fluorobenzeno (0,54 g, 2,47 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi desgaseificada borbulhando-se com N2. Cloreto de Bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,087 g, 0,123 mmol) foi adicionado seguido pelo iodeto de cobre (I) (0,023 g, 0,123 mmol). A reação foi aquecida a 50° C por 4 horas. Depois a solução foi esfriada. A reação foi particionada entre éter (50 ml) e HCl I M (50 ml). O orgânico foi lavado com HCl I M (25 ml) e salmoura (25 ml). O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 15 % de EtOAc/hex) para fornecer um óleo amarelo. O óleo amarelo foi submetido à segunda coluna (gradiente de 0 a 7,5 % de EtOAc/hex) para fornecer 250 mg, 32 %, do composto do título como um óleo amarelo claro. Etapa 5: 1 -(4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-etóxi-4-fluorofeniP-etano1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((3-etóxi-4-fluorofenil)etinil)-2-metilbenzeno (250 mg, 0,781 mmol) da etapa anterior, DMSO (1,56 ml), e dicloreto de bis(acetonitrila)paládio (20 mg, 0,078 mmol) para fornecer 175 mg, 64 %, do composto do título como um sólido amarelo.
Etapa_6j_2-Amino-5 - Γ 4-( difluorometóxi)-3 -metilfenill -5 -Γ3 -etóxi-4-
fluorofenilV3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-etóxi-4- fluorofenil)etano-l,2-diona (175 mg, 0,497 mmol) da etapa anterior, 1- metilguanidina-HCl (82 mg, 0,745 mmol), Na2CO3 (79 mg, 0,745 mmol), e 200P EtOH (1,5 ml) para fornecer 126 mg, 62 %, de uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 408,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 102 Preparação de: 2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-2-('2,2-difluoroetóxi)-l-fluorobenzeno
A uma solução de 2-fluoro-5-bromofenol (2,0 g, 10,5 mmol) em DMF (42 ml) foi adicionado Cs2CO3 (3,75 g, 11,5 mmol) na temperatura ambiente. Depois 2-bromo-l,l-difluoroetano (1,67 g, 0,915 ml, 11,5 mmol) foi adicionado todos de uma vez. A mistura de reação foi aquecida a 50° C durante a noite depois que a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída uma vez mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1 N, água, e salmoura, nesta ordem. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo para dar 2,31, 85 %, do composto do título como um óleo marrom dourado.
MS (EI): m/z 254 (M+ ).
Etapa 2: 2-f2,2-Difluoroetóxi)-4-(('4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-etinil)-1 fluorobenzeno
Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4- bromo-2-(2,2-difluoroetóxi)-l-fluorobenzeno (1,24 g, 4,86 mmol) da etapa anterior, l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-metilbenzeno (1,15 g, 6,33 mmol) do Exemplo 101 Etapa 3, TEA (2,46 g, 3,4 ml, 24,3 mmol), e DMF (10,8 ml). A mistura foi desgaseificada com N2 por 30 minutos depois que PdCl2(PPh3)2 (170 mg, 0,243 mmol), e CuI (93 mg, 0,486 mmol) foram adicionados. A 5 mistura de reação foi aquecida a 70° C por 6 horas depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água depois extraída com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc mais uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas em 10 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea 10 (SiO2, Hexanos a 7,5 % de EtOAc 92,5 % Hexanos) deu 1,6 g de um óleo laranja. Este óleo, pela 1H RMN, contém 2 componentes dos quais o maior é o composto do título e o menor é o brometo de partida. Este material é usado como tal na etapa seguinte.
MS (EI): m/z 356 (Mf ).
Etapa 3: 1 -f4-(2.,2-Difluoroetóxi)-3-fluorofeniD-2-f4-fdifluorometóxi)-3- meti IfeniDetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-(difluorometóxi)-4-((4-(difluorometóxi)-3- metilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (808 mg, 2,26 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (59 mg, 0,226 mmol), e DMSO (9 ml) para fornecer 261 mg, 30 %, do composto do título como um sólido laranja.
MS (-ESI): m/z 387,1 ([M - H]').
Etapa 4: 2-Amino-5- Γ 3 -(2,2-difiuoroetóxi V4-fluorofenill -5 - R-fdifluorometóxp-3 -metilfenill-3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(2,2-difluoroetóxi)-3-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-l,2-diona (260 mg, 0,67 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (109 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), e 200P EtOH (1,9 ml) para fornecer 180 mg, 60 %, do composto do título como uma espuma laranja.
MS (+ESI): m/z 444,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 103 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
o composto do Exemplo 102 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 10 % de EtOH em Hexano/DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 444,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 104 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 102 Etapa 4 foi separado pela HPLC
quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 10 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 444,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 105
Preparação de: 2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4- fluorofenil] -5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Etapa 1:4-Bromo-2-(ciclopropilmetóxi)-l -fluorobenzeno
Em um frasco de fundo redondo com 50 ml foi colocado 4- 5 bromo-2-fluorofenol (1 g, 5,24 mmol) e DMF (5,24 ml) foi adicionado para dar uma solução incolor. Carbonato de césio (5,12 g, 15,71 mmol) foi adicionado. Brometo de ciclopropilmetila (2,120 g, 15,71 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml). O orgânico foi lavado com água (20 ml) e salmoura (3 x 20 10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2S04. O material bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (100 % de hexanos) para fornecer o produto desejado 4-bromo-2-(ciclopropilmetóxi)-lfluoro-benzeno (1,152 g, 4,7 mmol, 90 % de rendimento) como um óleo.
Etapa 2: 2-(Ciclopropilmetóxi)-4-f(,4-(difluorometóxi)-3-metilfenilVetinilV1 fluorobenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-2-(ciclopropilmetóxi)-l-fluorobenzeno (1,35 g, 5,51 mmol),l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-metil-benzeno (1,15 g, 6,33 mmol) do Exemplo 101 Etapa 3, TEA (2,70 g, 3,84 ml, 27,55 mmol), 20 PdCl2(PPh3)2 (193 mg, 0,275 mmol), CuI (105 mg, 0,551 mmol), e DMF (12,2 ml) para fornecer 1,13 g de um óleo amarelo que contém o composto do título e o brometo de partida em uma razão 2:1 pela 1H RMN. Este material é usado como tal na reação seguinte.
Etapa 3: 1 -(3-(Ciclopropilmetóxi^^-fluorofeniD^-f 4-( difluorometóxQ-3
metilfeniPetano-1,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-(ciclopropilmetóxi)-4-((4-(difluoro-metóxi)-3- metilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (835 mg, 2,41 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (63 mg, 0,241 mmol), e DMSO (10 ml) para fornecer 526 mg, 57 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 378 (M+ ).
Etapa 4: 2-Amino-5- Γ 3 -fciclopropilmetóxil^-fluorofenil] -5 - Γ 4-('difluorometóxi)-3 -metilfenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-l,2-diona (525 mg, 1,38 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (228 mg, 2,08 mmol), Na2CO3 (220 mg, 2,08 mmol), e 200P EtOH (4 ml) para fornecer 464 mg, 77 %, de uma espuma amarelo clara.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 106 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 105 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel OD SFC 2 x 25 cm; 30 % de MeOH/DEA aditivo em C02) para fornecer o composto do título como uma espuma de bege a branca.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 107 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 105 Etapa 4 foi separada pela HPLC quiral (Quiralcel OD SFC 2 x 25 cm; 30 % de MeOH/DEA aditivo em C02) para fornecer o composto do título como uma espuma de bege a branca.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + Hf)
EXEMPLO 108 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]5 - [4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1 4-Bromo-l-fluoro-2-(3-fluoropropóxi)benzeno
Este composto foi preparado da mesma forma como o Exemplo 105 Etapa 1 usando 4-iodo fluorobutano e 4-bromo-2-fluorofenol para fornecer o composto desejado.
Etapa 2:l-fDifluorometóxi)-4-(Y4-fluoro-3-('3-fluoropropóxi)fenil)etiniQ-2- metilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-l-fluoro-2-(3-fluoropropóxi)-benzeno (1,35 g, 5,38 mmol), l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-metilbenzeno (1,12 g, 6,18 mmol) do Exemplo 101 Etapa 3, TEA (2,72 g, 3,75 ml, 26,9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (189 mg, 0,275 mmol), CuI (102 mg, 0,538 mmol), e DMF (12 ml) para fornecer 855 mg, 45 %, do composto do título como um óleo amarelo alaranjado.
MS (EI): m/z 352 (M+ ).
Etapa 3: 1 -(4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etinil)-2-metilbenzeno (850 mg, 2,41 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (63 mg, 0,241 mmol), e DMSO (9,6 ml) para fornecer 575 mg, 62 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 384 (M4").
Etapa 4: 2-Amino-5 - Γ4-Γ difluorometóxi)-3 -metilfenill -5- r4-fluoro-3-(3- fluoropropóxi)fenil1 -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(4-fluoro
3-(3-fluoropropóxi)fenil)etano-l,2-diona (575 mg, 1,5 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (246 mg, 2,25 mmol), Na2CO3 (238 mg, 2,25 mmol), e 200P EtOH (4,3 ml) para fornecer 450 mg, 68 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M + H]+) EXEMPLO 109
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]
5-[4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-1 -fluoro-2-(2-fluoroetóxi)benzeno Este composto foi preparado da mesma forma como o Exemplo 105 Etapa 1 usando 2-bromofluoroetano e 4-bromo-2-fluorofenol para fornecer o composto desejado.
Etapa 2: 1 -(Difluorometóxi)-4-( (4-fluoro-3-( 2-fluoroetóxis)feni0etinil)-2- metilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-l-fluoro-2-(2-fluoroetóxi)-benzeno (1,13 g, 4,76 mmol) da etapa anterior, l-(difluorometóxi)-4-etinil-2- metilbenzeno (1,0 g, 5,48 mmol) do Exemplo 101 Etapa 3, TEA (2,41 g, 3,3 10 ml, 23,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (167 mg, 0,238 mmol), CuI (90 mg, 0,476 mmol), e DMF (10,6 ml) para fornecer 797 mg, 49 %, do composto do título como um óleo laranja escuro.
MS (EI): m/z 338 (M+).
Etapa 3: 1 -(4-(DifluorometóxiV3-metilfenil)-2-(4-fluoro-3-f2-fluoroetóxQfeniOetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil)etinil)-2-metilbenzeno (790 mg, 2,34 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (61 mg, 0,234 mmol), e DMSO (9,4 ml) para fornecer 693 mg, 79 %, do composto do título como um sólido laranja amarelado.
MS (EI): m/z 370 (M+ ).
Etapa 4: 2-Amino-5 - Γ4-ΓdifluorometóxiV 3 -metilfenill-5 - r4-fluoro-3-(2- fluoroetóxQfenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(4-fluoro
3-(2-fluoroetóxi)fenil)etano-l,2-diona (690 mg, 1,86 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (306 mg, 2,8 mmol), Na2CO3 (296 mg, 2,8 mmol), e 200P EtOH para fornecer 567 mg, 71 %, do composto do título como uma espuma bege. MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 110 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 108 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD 5 x 50 mm; 15 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 111
Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 108 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD 5 x 50 cm; 15 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 112 Preparação de: (5 S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 109 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD 5 x 50 cm; 15 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 113 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 109 Etapa 4 foi separado pela HPLC
quiral (Quiralpak AD 5 x 50 cm; 15 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 426,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 114
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]
5 -(4-fluoro-3 -propoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 4-Bromo-l-fluoro-2-propoxibenzeno Este composto foi preparado da mesma forma como o Exemplo 105 Etapa 1 usando 3-iodo propano e 4-bromo-2-fluorofenol para fornecer o composto desejado.
Etapa 2: 1 -('Difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-propoxifenil)etinil)-2-metilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-l-fluoro-2-propoxibenzeno (1,11 g, 4,76 mmol) da etapa anterior, l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-metil-benzeno 10 (998 mg, 5,48 mmol) do Exemplo 101 Etapa 3, TEA (2,40 g, 3,31 ml, 23,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (91 mg, 0,238 mmol), CuI (91 mg, 0,476 mmol) e DMF (10,5 ml) para fornecer 690 mg, 43 %, do composto do título como um óleo amarelo.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7,42 Hz, 3 H); 1,84 (sexteto, J = 7,10 Hz, 2 H); 2,27 (s, 3 H); 3,99 (t, J = 6,61 Hz, 2 H); 6,51 (t, J = 73,77 Hz, 1 H); 7,00 - 7,05 (m, 3 H); 7,08 (d, J = 8,58 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J = 1,85 Hz, 8,35 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 1,27 Hz, 1 H)
Etapa 3: 1 -fDiíIuorometóxi)-4-(Y4-fluoro-3-propoxifenil)etiniO-2-metilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-propóxifenil)etinil)-2-metilbenzeno (690 mg, 2,06 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (54 mg, 0,206 mmol), e DMSO (8,2 ml) para fornecer 629 mg, 83 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 366 (Mh). Etapa 4:_2-Amino-5 - Γ4-Γ difluorometóxiV 3 -metilfenil1-5-(4-fluoro-3 propoxifenilV3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-propóxifenil)etinil)-2-metilbenzeno (625 mg, 1,7 mmol) da etapa anterior, 1- metilguanidina-HCl (305 mg, 2,79 mmol), Na2CO3 (296 mg, 2,79 mmol), e 200P EtOH (5,3 ml) para fornecer 494 mg, 69 %, do composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 422,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 115 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-(4-fluoro-3-propoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 114 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 5 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 422,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 116 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-(4-fluoro-3-propoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 114 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 5 % de EtOH em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 422,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 117
Preparação de: 2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-
fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Etapa 1:4-Bromo-2-etilfenol
A uma solução de 2-etilfenol (12,2 g, 11,76 ml, 100 mmol) em 10 CHCl3 (200 ml) foi adicionada uma solução de brometo de tetrabutilamônio (48,2 g, 100 mmol) em CHCl3 (200 ml). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois 5 % de solução de Na2S2O3 (500 ml) foi adicionada e a mistura bifásica foi agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com HCl I N (400 ml). A camada orgânica foi secada 15 em Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo para dar 51 g de um óleo laranja espesso. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 1:9 EtOAc-.Hexanos a 1:4 EtOAc-.Hexanos) forneceu 10 g, 50 %, do composto do título como um óleo marrom alaranjado.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,54 Hz, 3 H); 2,57 (quarteto, 7,53 Hz, 2 H); 4,67 (s, 1 H); 6,61 (d, J = 8,46 Hz, 1 H); 7,14 (dd, J = 8,46 Hz, 2,44 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 2,32 Hz, 1 H)
Etapa 2: 4-Bromo-l-(difluorometóxi)-2-etilbenzeno
Ao 4-bromo-2-etililfenol (10,0 g, 49,7 mmol) foram adicionados 60 ml de DMF seguido pelo 6,5 ml de água. a esta solução foi adicionado clorodifluoroacetato de sódio (28,2 g, 171,4 mmol) seguido pelo Cs2COs (45,3 g, 139,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110° C durante a noite. Depois a mistura de reação foi esfriada a 0o C e 60 ml de HCl conc. foi adicionado seguido pelo água na temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico duas vezes. As camadas de éter foram 5 lavadas com água mais uma vez, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo em 20 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos a20 % de EtOAc 80 % Hexanos) forneceu 3,6 g, 29 %, do composto do título como um semi-sólido oleoso amarelo claro.
MS (EI): m/z 250 (Mf').
Etapa 3: (Y4-(Difluorometóxi)-3-etilfeniDetiniDtrimetilsilano
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando 4-bromo-l-(difluorometóxi)-2-etilbenzeno (3,6 g, 14,34 mmol) da etapa anterior, trimetilsilil acetileno (2,11 g, 3,0 ml, 21,51 mmol), TEA (7,26 g, 10 ml, 71,7 mmol), PdCl2(PPh3)2 (503 mg, 0,717 15 mmol), e CuI (273 mg, 1,43 mmol), e DMF (30 ml) para fornecer 3,12 g, 81 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (EI): m/z 268 (Mf ).
Etapa 4: l-(Difluorometóxi)-2-etil-4-etinilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 3 usando ((4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)etinil)trimetilsilano (3,1 g, 11,55 mmol), K2CO3 (16 g, 115,5 mmol), e MeOH (30 ml) para fornecer 1,84 g, 84 %, do composto do título como um óleo laranja claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,19 (t, J = 7,54 Hz, 3 H); 2,64 (quarteto, J = 7,54 Hz, 2 H); 6,49 (t, J = 73,78 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 8,46 Hz,
2,09 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 1,98 Hz, 1 H)
Etapa 5: 2-(2,2-Difluoroetóxi)-4-(Y4-(difluorometóxi)-3 -etilfeniDetinil)-1 fluorobenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-2-(2,2-difluoroetóxi)-l-fluoro-benzeno (1,9 g, 7,44 mmol) do Exemplo 102 Etapa I, 1-(difluoro-metóxi)-2-etil-4- etinilbenzeno (1,68 g, 8,56 mmol) da etapa anterior, TEA (3,76 g, 5,18 ml,
37,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (261 mg, 0,372 mmol), CuI (142 mg, 0,744 mmol), e DMF (10 ml) para fornecer 1,68 g, 61 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (EI): m/z 370 (M+).
Etapa 6: l-(3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenilV2-(4-(difluorometóxiN)-3- etilfeniDetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-(2,2-difluoroetóxi)-4-((4-(difluoro-metóxi)-3- etilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (1,68 g, 4,54 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (117 mg, 0,454 mmol), e DMSO (18,2 ml) para fornecer 829 mg, 45 %, do composto do título como um sólido laranja queimado.
MS (EI): m/z 402 (M+).
Etapa 7: 2-Amino-5-r3-(,2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil1-5-r4-(,difluorometóxi)-3-etilfenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)-3-etilfenil)etano-l,2-diona (825 mg, 2,05 mmol) da etapa anterior, l-metilguanidina-HCl (337 mg, 3,07 mmol), Na2CO3 (326 mg, 3,07 mmol), e 200P EtOH (8,2 ml) para fornecer 634 mg, 67 %, do composto do título como uma espuma de cor creme.
MS (+ESI): m/z 458 ([M + H]+)
EXEMPLO 118 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona O composto do Exemplo 117 Etapa 7 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD5 5 x 50 cm; 9 % (80/20 MeOH/EtOH) em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca amarelada.
MS (+ESI): m/z 458 ([M + H]+)
EXEMPLO 119 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 117 Etapa 7 foi separado pela HPLC
quiral (Quiralcel AD5 5 x 50 cm; 9 % (80/20 MeOH/EtOH) em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca amarelada.
MS (+ESI): m/z 458 ([M + H]+)
EXEMPLO 120
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5- [4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 4-Bromo-1 -fluoro-2-(3-fluoropropóxi)benzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 1 usando 5-bromo-2-fluorofenol (3,82 g, 20 mmol), 1- iodo-3-fluoropropano (4,13 g, 22 mmol), Cs2CC>3 (7,17 g, 22 mmol), e DMF (80 ml) para fornecer 4,5 g, 89 %, do composto do título como um óleo marrom amarronzado.
MS (EI): m/z 250 (M+ ).
Etapa 2: 4-Etinil-l-fluoro-2-('3-fluoropropóxi)benzeno Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 2 usando 4-bromo-l-fluoro-2-(3-fluoropropóxi)-benzeno (2,0 g, 8,0 mmol), trimetilsililacetileno (1,18 g, 1,7 ml, 12 mmol), TEA (4,05 g, 5,58 mmol, 40 mmol), PdCl2(PPli3)2 (281 mg, 0,40 mmol), CuI (152 mg, 0,8 mmol), e DMF (16 ml) para fornecer 2,0 g, 93 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (EI): m/z 268 (M+ ).
Etapa 3: (Y4-Fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etiniOtrimetilsilano
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 3 usando 4-etinil-l-fluoro-2-(3-fluoropropóxi)-benzeno (1,95 g, 7,27 mmol) da etapa anterior, K2CO3 (10 g, 72,7 mmol), e MeOH (18 ml) para fornecer 1,17 g, 82 %, do composto do título como um óleo laranja. MS (EI): m/z 196 (M+ ).
Etapa 4:_1 -(Difluorometóxi)-2-etil-4-( (4-fluoro-3 -Γ3 -fluoropropóxi)
feniDetinil) benzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 2 usando ((4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil)etinil)trimetilsilano (1,1 g, 5,6 mmol) da etapa anterior, 4-bromo-l(difluorometóxi)-2-etilbenzeno (937 mg, 3,73 mmol) do Exemplo 117 Etapa 2, TEA (1,89 g, 2,6 ml, 18,67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (131 mg, 0,187 mmol), CuI (71 mg, 0,373 mmol), e DMF (7,5 ml) para fornecer 716 mg, 34 %, do composto do título como um óleo amarelo claro.
MS (EI): m/z 366 (M+ ).
Etapa_5;_1 -( 4-(,Difluorometóxi V3 -etilfenil)-2-('4-fluoro-3-(3 -fluoro
propóxi)fenil)etano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-2-etil-4-((4-fluoro-3-(3- fluoropropóxi)fenil)etinil)benzeno (700 mg, 1,91 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (50 mg, 0,191 mmol), e DMSO (7,6 ml) para fornecer 629 mg, 82 %, do composto do título como um sólido laranja queimado.
MS (-ESI): m/z 397,2 ([M - H]').
Etapa 6: 2-Amino-5 - Γ4-Γ difluorometóxi)-3 -etilfenill -5- r4-fluoro-3-(3- fluoropropóxi)fenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)-2-(4-fluoro-3- (3-fluoropropóxi)fenil)etano-l,2-diona (620 mg, 1,55 mmol) da etapa 20 anterior, 1-metilguanidina-HCl (256 mg, 2,33 mmol), Na2CO3 (247 mg, 2,33 mmol), e iPrOH (6,2 ml) para fornecer 634 mg, 67 %, do composto do título como uma espuma de cor creme.
MS (+ESI): m/z 454,2 ([M + H]+)
EXEMPLO 121
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona O composto do título do Exemplo 120 Etapa 6 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 9 % de EtOH em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 454,2 ([M + H]+)
EXEMPLO 122 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do título do Exemplo 120 Etapa 6 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 50 cm; 9 % de EtOH em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+ESI): m/z 454,2 ([M + H]+)
EXEMPLO 123 Preparação de: 2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 2-Bromo-4-iodo-fenol [Referência: Jon Clardy em Org. Lett. 2006, 8(19) 4251].
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml 4-iodo-fenol (10 g, 45,4 mmol) foi dissolvido em metanol (60 ml). Bromo (2,55 ml) foi 5 adicionado às gotas a 0o C. Depois de 30 minutos solução de tiossulfato de sódio foi adicionado, a mistura de reação foi extraída com éter dietílico, lavada com água, secada com Na2SO4, e concentrada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia de coluna (SiO2, hexanos/diclorometano 2:1) produziu 3,24 g do composto do título e as frações mistas foram re10 submetidas à cromatografia de coluna 20 a 35 % de diclorometano em hexanos para dar mais 6,50 g do composto do título para um total de 9,75 g (72 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz, 1 H); 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 10,47 (s, 1 H).
Etapa 2: 2-Bromo-l-difluorometóxi-4-iodo-benzeno
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um barra agitadora na forma de ovo magnética grande foram combinados 2- bromo-4-iodo-fenol (3,45 g, 11,5 mmol), clorodifluoro-acetato de sódio (1,76 g, 11,5 mmol), e carbonato de potássio (6,38 g, 46,2 mmol) em 10 % de 20 dimetilformamida aquosa (25 ml). A mistura de reação foi imersa em um banho de óleo pré aquecido a 110° C. Depois de 8 horas a mistura de reação bruta foi particionada entre acetato de etila e água, lavada com NaOH 1 N, salmoura e secada com MgSO4. A purificação pela cromatografia de coluna (SiO2, hexanos) produziu 2,68 g, 67 %, do composto do título como um 25 sólido branco de baixa fusão. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,09 (d, I H); 7,23 (t, J = 73,02 Hz, I H); 7,75 (dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz, I H); 8,05 (d, J = 2,1 Hz, I Η). Etapa 3: (3-Bromo-4-difluorometóxi-feniletinilVtriisopropil-silano
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram combinados 2-bromo-l-difluorometóxi-4-iodo-benzeno (4,28 g, 12,2 mmol) da etapa anterior e triisopropil-silil-acetileno (5,45 ml, 14,4 mmol), em trietilamina (12 ml) e dimetilformamida (24 ml). Os conteúdos foram esfriados em um banho de gelo a 0o C. Iodeto cuproso (117 mg, 0,614 mmol) e diclorobis(trifenilfosfino) paládio (432 mg, 0,615 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a 0o C. Depois de 1 hora a mistura de reação bruta foi particionada entre éter dietílico e uma solução saturada de cloreto de amônio, depois lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e secada com Na2SO4. A purificação pela cromatografia de coluna (SiO2, hexanos) e isolação pela concentração de frações desejadas pela evaporação rotativa (temperatura de banho < 5o C) produziu 4,67 g, 94 %, do composto do título como um óleo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (s, 21 H); 7,25 - 7,30 (m, 1 H); 7,29 (t, J = 72,90 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz, 1 H); 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1 H);
MS (EI) m/z 402 (M+ ).
Etapa 4: O-Ciclopropil-4-difluorometóxi-feniletiniQ-triisopropil-silano
[Referência: Debra Wallace in Tetra.Lett. 2002, 43(39) 6987]. Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um ovo de agitação magnética foram combinados (3-bromo-4-difluoro-metóxifeniletinil)-triisopropil-silano (1,17 g, 2,90 mmol), ácido ciclo-propilborônico (0,500 g, 5,80 mmol), fosfato de potássio (2,16 g, 10,2 mmol), acetato de paládio (32 mg, 0,143 mmol) e tricilcloexil-fosfino (81 mg, 0,290 mmol) em tolueno (13 ml) e água (0,65 ml). A mistura de reação foi imersa em um banho de óleo pré aquecido a 100° C. Depois de 3 horas adicionar mais ácido ciclopropil borônico, Pd(OAc)2, P(cHex)3 e base de fosfato e continuar a aquecer por mais três horas. A mistura de reação bruta foi particionada entre acetato de etila e água, extraída com acetato de etila e secada com MgSO4. A purificação pela cromatografia de coluna (SiO2, O a 25 % de acetato de etila em hexanos) produziu 1,01 g, 96 %, do composto do título como um óleo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (quarteto, J = 5,2 Hz, 2
H); 0,92 (dquarteto, J = 8,5 Hz, 2,8 Hz, 2 H); 1,05 (s, 21 H); 2,01 (quinteto, J = 6,8 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,22 (t, J = 73,89 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1 H).
Etapa 5: 2-Ciclopropil-l-difluorometóxi-4-etinil-benzeno A uma solução esfriada (0o C) de (3-ciclopropil-4-difluoro
metóxi-feniletinil)-triisopropil-silano (2,0 g, 5,48 mmol) da etapa anterior em THF (3,8 ml) foi adicionado TBAF em THF (1,0M, 5,7 ml, 5,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a O0 C depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com hexanos (100 ml) e lavada 15 com água. A camada de hexanos foi separada e a camada aquosa foi extraída com hexanos mais uma vez. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados em 8,6 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, hexanos a 2 % de EtOAc 98 % Hexanos) forneceu 1,0 g, 85 %, do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (quinteto, J = 3,9 Hz, 2
H); 0,91 (dquarteto, J = 8,8 Hz, 3,5 Hz, 2 H); 2,01 (dquarteto, J = 12,4 Hz, 5,1 Hz, 1 H); 4,10 (s, 1 H); 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,20 (t, J = 73,95 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz, 1 H)
Etapa 6: 2-Ciclopropil-4-(Y3-(2,2-difluoroetóxiV4-fluorofenil)etiniiy1 (difluorometóxQbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 2-ciclopropil-l-difluorometóxi-4-etinil-benzeno (500 mg, 2,4 mmol) da etapa anterior), 4-bromo-2-(2,2-difluoroetóxi)-lfluorobenzeno (532 mg, 2,09 mmol) do Exemplo 102 Etapa I, TEA (1,21 g, 1,67 ml, 12 mmol), PdCl2(PPh3)2 (84 mg, 0,12 mmol), CuI (46 mg, 0,24
mmol), e DMF (4,6 ml) para fornecer 330 mg, 41 %, do composto do título como um óleo amarelo claro.
MS (EI): m/z 382 (M+ ).
Etapa 7: 1 -(,3-Ciclopropil-4-('difluorometóxi)fenil)-2-(3-(2,2-difluoro-etóxi)4-fluorofeniDetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-ciclopropil-4-((3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil)etinil)-l-(difluorometóxi)benzeno (330 mg, 0,863 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (22 mg, 0,0863 mmol), e DMSO (3,5 ml) para fornecer 229 mg, 64 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 414 (M+ ).
Etapa 8: 2-Amino-5 - Γ 3 -ciclopropil-4-(' difluorometóxi)fenil1-5-Γ3 -('2,2- difluoroetóxi)-4-fluorofenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- (2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil)etano-1,2-diona (227 mg, 0,548 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (90 mg, 0,822 mmol), Na2CO3 (87 mg, 0,822 mmol), e 200P EtOH (1,6 ml) para fornecer 170 mg, 66 %, do composto do título como uma espuma bege.
(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
MS (+ESI): m/z 470,2 ([M + H]+) EXEMPLO 124
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-ciclopropil-4- O composto do título do Exemplo 123 Etapa 8 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 25 cm; 9 % de EtOH em hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como um sólido branco.
MS (+ESI): m/z 470,2 ([M + H]+)
EXEMPLO 125
(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-
diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título do Exemplo 123 Etapa 8 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD 5 x 25 cm; 9 % de EtOH em hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como um sólido branco.
MS (+ESI): m/z 470,2 ([M + H]+)
EXEMPLO 126 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]- [3 -(3,3 -difluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Π,Ν /
V-N
Etapa 1: 1 -(DifluorometóxiV4-( (3-(3,3 -difluoropropóxi)fenil')etinil)-2- metilbenzeno
Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(3,3-difluoropropóxi)-3-etinilbenzeno (650 mg, 3,13 mmol) do Exemplo 127 Etapa 5, l-(difluorometóxi)-4-iodo-2-
Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao metilbenzeno (818 mg, 2,88 mmol), TEA (1,45 g, 2,0 ml, 14,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (101 mg, 0,144 mmol), e CuI (16,4 mg, 0,0864 mmol), e DMF (4,4 ml) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 352 (M+).
Etapa 2: 1 -(,4-('Difluorometóxi)-3 -metilfenil )-2-f 3-(3,3 -difluoropropóxi V feniDetano-1 ..2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((3-(3,3-difluoropropóxi)fenil)etinil)-2-metilbenzeno (727 mg, 2,06 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (54 mg, 0,206 mmol), e DMSO (8,2 ml) para fornecer 506 mg, 64 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (-ESI): m/z 383 ([M - H]').
Etapa 3: 2-Amino-5 - Γ 4-( difluorometóxiV 3 -metilfenill -5 - Γ3-Γ3.3 -difluoropropóxi)fenin -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3,3- difluoropropóxi)fenil)etano-l,2-diona (720 mg, 1,87 mmol), cloridreto de 1- metilguanidina (308 mg, 2,81 mmol), Na2CO3 (298 mg, 2,81 mmol), e 200P EtOH (5,3 ml) para fornecer 635 mg de um sólido sólido/espuma castanho. 20 Pela 1H RMN este é o sal de acetato do composto do título. A espuma foi dissolvida em DCM e lavada com NaHCO3 saturado para liberar a fase livre. Neste ponto resultou em 335 mg, 43 %, do composto do título como uma espuma amarelo clara. Neste ponto resultou em 492 mg, 60 %, do composto do título como uma espuma castanha.
MS (EI): m/z 440,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 127 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil] -5 - [3 -(3,3 -difluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona O composto do Exemplo 126 Etapa 3 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel OD-H, 2 x 25 cm; 15 % de IPA em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 128
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil]-5-[3-(3,3-difluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-
ona
O composto do Exemplo 126 Etapa 3 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel OD-H, 2 x 25 cm; 15 % de IPA em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 440,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 129 Preparação de: 2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 2-(2,2-Difluoroetóxi)-4-((4-('difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)feniDetiniP-1 -fluorobenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-(2-fluoroetil)benzeno (660 mg, 3,08 mmol), 4-bromo-2-(2,2-difluoroetóxi)-lfluorobenzeno (532 mg, 2,09 mmol) do Exemplo 102 Etapa I, TEA (1,35 g,
1,86 mmol, 13,4 mmol), PdCl2(PPh3)2 (94 mg, 0,134 mmol), CuI (57 mg, 0,268 mmol), e DMF (6 ml) para fornecer 338 mg, 32 %, do composto do título como um óleo amarelo claro túrbido.
MS (EI): m/z 388 (Mf ).
Etapa 2: l-(3-(2,2-Difluoroetóxi)-4-fluorofeniP-2-(4-fdifluorometóxi)-3-('2- fluoroetiPfeniPetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-(2,2-difluoroetóxi)-4-((4-(difluoro-metóxi)-3- 15 (2-fluoroetil)fenil)etinil)-l-fluorobenzeno (330 mg, 0,85 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (22 mg, 0,85 mmol), e DMSO (3,4 ml) para fornecer 229 mg, 64 %, do composto do título como um óleo amarelo que solidifica em um sólido amarelo no repouso.
MS (-ESI): m/z 419,2 ([M - H]).
Etapa 3: 2-Amino-5-r3-('2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil1-5-r4-(difluorometóxiV 3 -(2-fluoroetiPfenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil)-2-(4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil)etano-l,2-diona (220 mg, 0,523 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1-metilguanidina (86 mg, 0,785 mmol), Na2CO3 (83 mg, 0,785 mmol), e 200P EtOH (1,5 ml) para fornecer 202 mg, 81 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 476,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 130 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]5-[3-(3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona
Etapa 1: 4-Bromo-2-('but-3-enilóxi)-l -fluorobenzeno A uma solução de 2-fluoro-5-bromofenol (19,63 g, 102,8 mmol) em DMF (410 ml) foi adicionado Cs2CO3 (40,19 g, 123,4 mmol, 1,2 eq.) seguido pelo 4-bromo-l buteno (15,26 g, 113 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada durante a noite entre 50 e 60° C. Depois quantidades adicionais de Cs2CO3 e do bromoalceno (0,6 eq., 20,05 g, e 0,55 eq., 7,63 g, respectivamente) foram adicionados e a mistura foi aquecida durante a noite de 50 a 60° C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc várias vezes e os extratos combinados foram bem lavados com água, secados em Na2SO^ filtrados, e concentrados em 50 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos a 30 % de EtOAc 70 % de Hexanos) forneceu 11,87 g, 47 %, do composto do título como um óleo de incolor a amarelo claro.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,54 (qt, J = 1,30 Hz, 6,72 Hz, 2 H); 4,03 (t, J = 6,72 Hz, 2 H); 5,07 - 5,19 (m, 2 H); 5,80 - 6,00 (m, 1 H); 6,89
- 6,94 (m, 1 H); 6,95 (m, 1 H); 7,05 (dd, J - 2,27 Hz, 7,47 Hz, 1 H)
Etapa 2: 3-(5-Bromo-2-fluorofenóxi)propanal A uma solução na temperatura ambiente de 4-bromo-2-(but-3- enilóxi)-1-fluorobenzeno (11,85 g, 48,35 mmol) da etapa anterior, em THF (1025 ml) foi adicionada água (683 ml). A solução foi esfriada a O0 C e NaIC>4 (31 g, 145 mmol) seguido pelo OsC>4 (solução a 4 % em peso em água, 6,1 ml, catalisador ~2 % em). A mistura foi agitada nesta temperatura por 4 horas 5 depois deixada no repouso na temperatura ambiente durante a noite sem agitação. A mistura foi filtrada, lavada com THF e uma quantidade pequena de água (< 100 ml). O filtrado foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc mais uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura mais uma vez, 10 secada em Na2SO^ filtradas, e concentradas a vácuo para dar 12,9 g, 108 %, de um óleo preto púrpura. Este óleo é usado como tal imediatamente na etapa seguinte.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 2,94 (td, J = 6,12 Hz, 2,47 Hz, 2 H); 4,32 (t, J = 6,09 Hz, 2 H); 6,90 - 6,95 (m, 1 H); 7,00 - 7,05 (m, 1 H); 7,10 (dd, J = 2,26 Hz, 7,47 Hz, 1 H); 9,85 (t, J = 1,22 Hz, 1 H)
Etapa 3: 4-Bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-l-fluorobenzeno
A uma solução esfriada (-20° C) do aldeído bruto da etapa anterior (12,57 g, 50,88 mmol) em DCM (102 ml) foi adicionado trifluoreto de detilaminoenxofre (17,22 g, 106,8 mmol, 14 ml). A mistura de reação foi 20 agitada a -20° C por l’,5 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em 50 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, hexanos a 5:95 EtOAc:Hexanos) forneceu 5,3 g, 39 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 268 (M+').
Etapa 4: l-fDifluorometóxi)-4-(Y3-(3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil)-etiniD2-metilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-lfluorobenzeno da etapa anterior (896 mg, 3,33 mmol), l-(difluorometóxi)-4- etinil-2-metilbenzeno do Exemplo 101 Etapa 3 (698 mg, 3,83 mmol), PdCl2(PPli3)2 (117 mg, 0,167 mmol), CuI (63 mg, 0,333 mmol), TEA (1,68 g,
2,3 ml, 16,65 mmol, e DMF (7,4 ml) para fornecer 230 mg, 18 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 370 (M+ ).
Etapa 5: 1 -(4-(Difluorometóxp-3 -metilfeniP-2-f 3-(3 3 -difluoropropóxp-4- fluorofeniPetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-4-((3-(3,3-difluoro-propóxi)4-fluorofenil)etinil)-2-metilbenzeno da etapa anterior (230 mg, 0,621 mmol), PdCl2(ACN)2 (16 mg, 0,062 mmol), e DMSO (2,5 ml) para fornecer 183 mg, 73 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 402 (M+ ).
Etapa 6: 2-Amino-4-(' 4-( difluorometóxP-3 -metilfeniP-4-(' 3 -(3.3 -difluoropropóxp-4-fluorofeniP-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etano-l,2-diona da etapa anterior (183 mg, 20 0,455 mmol), l-metilguanidina-HCl (75 mg, 0,683 mmol), Na2CO3 (72 mg, 0,683 mmol), e 200P EtOH (1,3 ml) para fornecer 129 mg, 62 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 458,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 131
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil] -5 - [3 -(3,3 -difluoropropóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona O composto do Exemplo 130 Etapa 6 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 11 % de EtOH em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma pulverulenta branca.
MS (+ESI): m/z 458,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 132 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[3-(3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 130 Etapa 6 foi separado pela HPLC
quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 11 % de EtOH em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 458,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 133
Preparação de: 2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3,3 -difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3 -metil-3,5 diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 2-Ciclopropil-l-('difluorometóxi)-4-(Y3-(3,3-difluoropropóxi)-4- fluorofeniOetiniObenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-lfluorobenzeno (896 mg, 3,33 mmol) do Exemplo 131 Etapa 3, 2-ciclopropil
l-difluorometóxi-4-etinil-benzeno (798 mg, 3,83 mmol) do Exemplo 124 Etapa 5, TEA (1,68 g, 2,3 ml, 16,65 mmol), PdCl2(PPh3)2 (117 mg, 0,167 mmol), CuI (63 mg, 0,333 mmol), e DMF (7,4 ml) para fornecer 460 mg, 35 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (+ESI): m/z 396 (M+ ).
Etapa 2: 1 -(3 -Ciclopropil-4-( difluorometóxi)fenilV2-(3-(3,3 -difluoropropóxi)-4-fluorofeniQetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-ciclopropil-l-(difluorometóxi)-4-((3-(3,3- 15 difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etinil)benzeno (460 mg, 1,16 mmol) da etapa anterior), PdCl2(ACN)2 (30 mg, 0,116 mmol), e DMSO (4,6 ml) para fornecer 498 mg, 100 %, do composto do título como um óleo laranja que solidificou parcialmente no repouso.
MS (+ESI): m/z 429 ([M + H]+).
Etapa 3: 2-Amino-5 - Γ 3 -ciclopropil-4-f difluorometóxi)fenill -5-Γ3-(3,3- difluoropropóxiV4-fluorofenil1-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3- (3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etano-l,2-diona (498 mg, 1,16 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1-metilguanidina (191 mg, 1,74 mmol), Na2CO3 (184 mg, 1,74 mmol) e iPrOH (3,3 ml) para fornecer 346 mg, 61 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 484,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 134 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5- [3-(3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: ('(,3-(3,3-Difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etinil)trimetilsilano
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando 4-bromo-2-(3,3-difluoropropóxi)-lfluorobenzeno (1,06 g, 3,94 mmol) do Exemplo 131 Etapa 3, trimetilsililacetileno (580 mg, 835 μΐ), 5,91 mmol), TEA (2,0 g, 2,75 ml, 19,7 mmol), PdCl2(PPh3)2 (138 mg, 0,196 mmol), CuI (75 mg, 0,394 mmol), e DMF (8,8 ml) para fornecer 900 mg, 79 %, do composto do título como um óleo marrom alaranjado.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 0,22 (s, 9 H); 2,25 - 2,40 (m, 2 H); 4,15 (t, J = 6,08 Hz, 2 H); 6,08 (tt, J = 3,51 Hz, 56,05 Hz); 6,93 - 7,07 (m, 3 H)
Etapa 2: 2-Γ3,3-Difluoropropóxi)-4-etinil-1 -fluorobenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 3 usando ((3-(3,3-difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etinil)trimetilsilano (900 mg, 3,14 mmol), K2CO3 (4,34 g, 31,4 mmol), e MeOH (7,85 ml) para fornecer 605 mg, 90 %, do composto do título como um óleo laranja.
Etapa 3: 4-Bromo-l-fdifluorometóxi)-2-etilbenzeno
Ao 4-bromo-2-etilfenol (3,4 g, 16,9 mmol) da etapa anterior foram adicionados 20,25 ml de DMF seguido por 12,25 ml de água. A esta solução foi adicionado clorodifluoroacetato de sódio (9,56 g, 58,13 mmol) seguido pelo Cs2CO3 (15,42 g, 47,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110° C durante a noite. Depois a mistura de reação foi esfriada a 0o C e 30 5 ml de HCl conc. foram adicionados seguidos pela água na temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico duas vezes. As camadas de éter foram lavadas com água mais uma vez, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo para dar um óleo que foi absorvido em 15 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos a 20 10 % de EtOAc 80 % de Hexanos) forneceu 744 mg, 17 %, do composto do título como um óleo incolor.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,18 (t, J = 7,53 Hz, 3 H); 2,63 (quarteto, J = 7,57 Hz, 2 H); 6,44 (t, J = 73,77 Hz, 1 H); 6,93 (d, J = 8,69 Hz,
1 H); 7,28 (dd, J = 2,70 Hz, 8,44 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 2,43 Hz, 1 H)
Etapa 4: 1 -(DifluorometóxiV4-((3-D,3-difluoropropóxi)-4-fluorofeni0-etinil)2-etilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 2-(3,3-difluoropropóxi)-4-etinil-l-fluorobenzeno (744 mg, 3,47 mmol) da Etapa 2, 4-bromo-l-(difluorometóxi)-2- 20 etilbenzeno (605 mg, 2,40 mmol), TEA (1,75 g, 2,4 ml, 17,35 mmol), PdCl2(PPh3)2 (121 mg, 0,174 mmol), CuI (66 mg, 0,348 mmol), e DMF (7,7 ml) para fornecer 291 mg, 31 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 384 (Mf ).
Etapa 5: 1 -f4-(Difluorometóxiy3-etilfenil)-2-(3-f3.,3-difluoropropóxi)-4- fluorofeniPetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 3 usando l-(difluorometóxi)-4-((3-(3,3-difluoro-propóxi)4-fluorofenil)etinil)-2-etilbenzeno (290 mg, 0,754 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (19,5 mg, 0075 mmol), e DMSO (3,0 ml) para fornecer 245 mg,
78 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (+ESI): m/z 417,1 ([M + H]+).
Etapa 6: 2-Amino-5 -Γ4-Γ difluorometóxi)-3 -etilfenill -5 - Γ3 -(3,3 -difluoropropóxi)-4-fluorofenil1-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 4 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)-2-(3-(3,3- difluoropropóxi)-4-fluorofenil)etano-l,2-diona (245 mg, 0,588 mmol) da etapa anterior, 1-metilguanidina-HCl (97 mg, 0,826 mmol), Na2CO3 (94 mg, 10 0,826 mmol), e iPrOH (1,7 ml) para fornecer 136 mg, 47 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 472,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 135
etilfenil] -5 - [3 -(3,3 -difiuoropropóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 134 Etapa 8 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H 0,46 x 25 cm 10 % de EtOH em Hexanos com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado.
Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil] -5 - [3 -(3,3 -difluoropropóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
MS (+ESI): m/z 472,1 ([M + Hf).
EXEMPLO 136 O composto do Exemplo 134 Etapa 8 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H 0,46 x 25 cm 10 % de EtOH em Hexanos com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado.
MS (+ESI): m/z 472,1 ([M + H]+)
EXEMPLO 137 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
isopropilfenil] -3 -metil-5-fenil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1:4-Bromo-2-isopropilfenol Em um frasco de fiindo redondo de 500 ml foi colocado 2-
isopropilfenol (5 g, 36,7 mmol) e CHCl3 (100 ml) foi adicionado para dar uma solução marrom, tribrometo de tetra-n-butilamônio (17,70 g, 36,7 mmol) foi adicionado como uma solução em CHCl3 (100 ml). A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Uma solução a 5 % de tiossulfato de 15 sódio (200 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. As camadas foram separadas. O orgânico foi lavado com HCl I M (200 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4. O bruto foi purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de 0 a 100 % de EtOAc/hex) para fornecer 4-bromo-2-isopropilfenol (6,2 g, 28,8 mmol, 79 % de rendimento) como um 20 sólido de cor clara. 1H RMN (400 MHz5 DMSOd6) δ 9,56 (s, I Η), 7,16 (d, 2,43 Η, 1 Η), 7,10 (dd, J - 8,46, 2,55 Hz, 1 Η), 6,70 (d, J - 8,58, 1 Η), 3,12 (septeto, J = 6,85 Hz, 1 Η), 1,10 (d, J = 6,84, 6Η)
Etapa 2: 4-Bromo-2-isopropil('difluorometóxi)benzeno
Ao 4-bromo-2-isopropilfenol (4,8 g, 22,31 mmol) da etapa anterior foi adicionado DMF (27 ml) seguido pela água (3 ml). A esta solução foi adicionado clorodifluoroacetato de sódio (12,65 g, 76,91 mmol) seguido pelo Cs2CO3 (20,4 g, 62,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110° C durante a noite. Depois a mistura de reação foi esfriada a 0o C e 30 ml de HCl conc. foram adicionados seguidos pela água na temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico duas vezes. As camadas de éter foram lavadas com água mais uma vez, secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo para dar 5 g de um óleo que foi absorvido em 20 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, Hexanos a 20 % de EtOAc 80 % de Hexanos) forneceu 1,5 g, do composto do título como um óleo incolor. Também foram recuperados 3,3 g (15,34 mmol) do brometo de partida que foi re-submetido às condições de reação (clorodifluoroacetato de sódio (8,7 g, 52,93 mmol, 1,0 eq.), Cs2CO3 (14,0 g, 42,95 mmol, 2,8 eq.), 18 ml DMF e 2 ml água) para dar um adicional de 1,0 g do produto para uma produção total de 2,5 g, 42 %, do composto do título.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,20 (d, 6 H, J = 6,85 Hz); 3,27 (m, 1 H); 6,45 (t, 1 H, J = 73,77 Hz); 6,93 (d, IH1J = 8,7 Hz); 7,27 (dd, 1 H, J = 8,64 Hz, 2,50 Hz); 7,39 (d, 1 H, J = 2,44 Hz)
Etapa 3: l-(,DifluorometóxiV2-isopropil-4-ffeniletinil)benzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 4-bromo-2-isopropil(difluorometóxi)-benzeno (1,0 g, 3,77 mmol) da etapa anterior, fenil acetileno (444 mg, 4,33 mmol, 477 μΐ)), dicloropaládio (II) bis(trifenilfosfino) (132 mg, 0,189 mmol), iodeto de cobre (I) (72 mg, 0,377 mmol), trietilamina (TEA) (1,9 g, 18,85 mmol, 2,62 ml), e DMF (7,5 ml) para produzir 637 mg, 59 %, do composto do título como um óleo de incolor a amarelo claro.
MS (EI): m/z 286 (Mf ).
Etapa 4: l-(4-(Difluorometóxi>3-isopropilfenil)-2-feniletano-l,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-2-isopropil-4-(feniletinil)benzeno (630 mg, 2,2 mmol) da etapa anterior, dicloropaládio (Il)bisacetonitrila (57 mg, 0,022 mmol), e DMSO seco (8,8 ml) para dar 546 mg, 78 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 318 (Mf ).
Etapa 5: 2-Amino-5-r4-(difluorometóxiV3-isopropilfenill-3-metil-5-fenil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil)-2- 15 feniletano-1,2-diona (540 mg, 1,7 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1- metilguanidina (279 mg, 2,55 mmol), Na2CO3 (270 mg, 2,55 mmol), e 200P EtOH (4,5 ml) para dar 547 mg, 72 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+APPI): m/z 374 ([M + H]+).
EXEMPLO 138
Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- isopropilfenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título do Exemplo 137 Etapa 5 foi separado em seus enantiômeros pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm; 10 % de EtOH em Hexano com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. MS (+APPI): m/z 374 ([M + H]+).
EXEMPLO 139 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- isopropilfenil] -3 -metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título do Exemplo 137 Etapa 5 foi separado em seus enantiômeros pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm; 10 % de EtOH em Hexano com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+APPI): m/z 374 ([M + H]+).
EXEMPLO 140 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- hidroxietil)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 2-(2-(Difluorometóxi)-5-(YeniletiniDfenil)etanol
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando 2-(5-bromo-2-(difluorometóxi)fenil)etanol (1,068 g, 4,0 mmol) de um exemplo prévio, fenilacetileno (470 mg, 505 μΐ), 4,60 mmol), TEA (2,02 g, 2,79 ml, 20 mmol), PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,20 mmol), CuI (76 mg, 0,10 mmol), e DMF (8,9 ml) para fornecer 935 mg de um óleo marrom avermelhado escuro. A análise de 1H RMN do óleo depois cromatografia mostra que o mesmo é uma mistura de 2-(2-(difluorometóxi)-5- (feniletiriil)fenil)etariol e 2-(5-bromo-2-(difluoro-metóxi)fenil)etanol com o produto desejado sendo o composto maior. Este material é levado para a etapa seguinte como tal.
Etapa 2: 1 -(4-(DifluorometóxiV3 -(2-hidroxietiDfeniiy 2-feniletano-1,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-(2-(difluorometóxi)-5-(feniletinil)-fenil)etanol (935 mg, 3,24 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (84 mg, 0,324 mmol), e DMSO (13 ml) para fornecer 598 mg, 57 %, do composto do título como um óleo vermelho alaranjado.
MS (EI): m/z 320 (Mf ).
Etapa 3: 2-Amino-5-r4-('difluorometóxiV3-(2-hidroxietil)fenill-3-metil-5- fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-(2-hidroxietil)-fenil)-2- feniletano-1,2-diona (64 mg, 0,200 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1- metilguanidina (99 mg, 0,90 mmol), Na2CO3 (96 mg, 0,90 mmol), e iPrOH (571 μΐ)) para fornecer 33 mg, 44 %, do composto do título como um sólido bege.
MS (+ESI): m/z 376,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 141 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- cloroetil)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 1-(3-(2-Cloroetil')-4-(,difluorometóxi')fenil)-2-feniletano-l,2-diona
a um frasco de fundo redondo de 10 ml seco sob nitrogênio foi adicionada 1 -(4-(difluorometóxi)-3 -(2-hidroxietil)fenil)-2-feniletano-1,2- diona (128 mg, 0,400 mmol) do Exemplo 140 Etapa, DCM seco (727 μΐ)), trifenilfosfino (210 mg, 0,800 mmol), e CCl4 (369 mg, 232 μΐ), 2,40 mmol) nesta ordem na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na 5 temperatura ambiente. Depois a mistura foi concentrada em 1,5 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (S1O2, 1:9 EtOAc.Hexanos a 25:75 EtOAc:Hexanos) forneceu 110 mg, 81 %, do composto do título como um óleo amarelo.
MS (EI): m/z 338 (Mf ).
Etapa 2: 2-Amino-5-\4-(difluorometóxiV 3 -(2-cloroetiP)fenill-3-metil-5-fenil
3,5 ■-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil)-2- feniletano-1,2-diona (110 mg, 0,325 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1- metilguanidina (39 mg, 0,357 mmol) e Na2CO3 (37 mg, 0,357 mmol), e iPrOH (928 μΐ)) para fornecer 83 mg, 65 %, de um sólido amarelo.
MS (+ESI): m/z 394 ([M + H]+).
EXEMPLO 142 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2- metoxietil)fenil]-3-metil-5-fenil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 4-Bromo-l-(difluorometóxi)-2-(,2-metoxietinbenzeno
A uma solução de 2-(5-bromo-2-(difluorometóxi)fenil)-etanol (534 mg, 2,0 mmol) em hexanos (20 ml) e THF (0,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (50 % aq, 160 μΐ-,, 2,0 mmol) seguido pelo sulfato de dimetila (571 μΐ, 6,0 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite ponto no qual a mesma foi diluída com água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc mais uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas e concentradas em 2,5 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea 5 (Si02, 2,5 % de EtOAc 97,5 % de Hexanos a 40 % de EtOAc 60 % de Hexanos) produziu 300 mg, 53 %, de um óleo incolor. A RMN do composto parece boa.
MS (EI): m/z 279,9 (M+·)
Etapa 2: 2-('2,2-Difluoroetóxi)-4-f(4-(difluorometóxiV3-metilfenil)etinil) -1- fluorobenzeno
A um RBF de 500 ml foram carregados uma barra agitadora magnética grande, 4-bromo-2-(2,2-difluoroetóxi)-l-fluorobenzeno do Exemplo 102 Etapa 1 (27,6 g, 108 mmol), l-(difluorometóxi)-4-etinil-2- metilbenzeno da etapa anterior (124 mmol, 22,67 g), TEA (54,8 g, 75 ml, 541 15 mmol), e DMF (240 ml). A solução resultante foi desgaseificada por 30 minutos usando uma purga de nitrogênio depois iodeto de cobre (I) (2,06 g, 10,82 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (3,80 g, 5,41 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 70° C sob N2 durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente depois a mesma foi diluída com água e -30 ml de HCl 20 conc. foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram combinados, secadas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo para dar um óleo marrom escuro. Este óleo foi carregado em uma almofada de SiO2 grande e a almofada foi diluída com hexanos (aprox. de 2 litros) depois 5 % de EtOAc 95 % de Hexanos até que 25 todo o produto desejado tivesse diluído. Houve 2 frações grandes coletadas. A fração 1 consiste do brometo de partida e o produto desejado em uma razão —1:1 pela RMN. A fração 2 consiste do produto desejado e o brometo de partida com o produto consistindo de > 80 % e o brometo < 20 % pela RMN. Ambas destas frações foram submetidas à cromatografia por vaporização instantânea (Si02, hexanos a 5 % de EtOAc 95 % de hexanos) para dar um total combinado de 29,07 g de um óleo vermelho alaranjado. Pela 1H RMN este óleo consistiu de uma razão 19:7 mol do produto desejado e EtOAc. A quantidade atual do composto do título é 26,6 g, 69 %. Este material é carregado como tal.
Etapa 3: 1 -(4-(T)ifluorometóxi)-3-(2-metoxietinfeniD-2-feniletano-1,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando l-(difluorometóxi)-2-(2-metoxietil)-4-(feniletinil)benzeno da etapa anterior (100 mg, 0,331 mmol), PdC12(ACN)2 (8,58 mg, 0,033 mmol), e DMSO (1,3 ml) para fornecer 86 mg, 78 %, do composto do título como um óleo laranja.
MS (EI): m/z 334 (M+).
Etapa 4: 2-Amino-4-f4-(difluorometóxiV3-í2-metoxietil)fenil)-1 -metil-4- fenil-1 H-imidazol-5 (4HV ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-(2-metoxietil)fenil)-2- feniletano-1,2-diona da etapa anterior (85 mg, 0,254 mmol), 1- metilguanidina-HCl (42 mg, 0,381 mmol), Na2CO3 (40 mg, 0,381 mmol), e iPrOH (726 μΙ.) para fornecer 73 mg, 74 %, do composto do título como uma espuma amarelo clara.
MS (+ESI): m/z 390,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 143 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-(2-cloroetil)-4- (difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-fenil-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 142 Etapa 2 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel OD-H 2 x 25 cm; 20 % de EtOH em C02 com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma/pó bege.
MS (+ESI): m/z 390,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 144
Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-
(difluorometóxi)fenil]
-3-metil-5-fenil-diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do Exemplo 142 Etapa 2 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel OD-H 2 x 25 cm; 20 % de EtOH em C02 com NPA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma/pó bege.
MS (+ESI): m/z 390,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 145 Preparação de: 2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]5 - [4-(difluorometóxi)-3 -isopropilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: (Y4-(Difluorometóxi)-3-isopropilfenil)etinil)trimetilsilano
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando 4-bromo-2-isopropil(difluorometóxi)-benzeno (1,50 g, 5,66 mmol) do Exemplo 137 Etapa 2, trimetil-sililacetileno (834 mg,
1,20 ml, 8,49 mmol), TEA (2,86 g, 3,95 ml, 28,3 mmol), PdCl2(PPh3)2 (199 mg, 0,283 mmol), CuI (108 mg, 0,566 mmol), e DMF (12,5 ml) para fornecer 634 mg, 40 %, do composto do título como um óleo de incolor a amarelo claro.
MS (EI): m/z 282 (Mf ).
Etapa 2: l-(Difluorometóxi)-4-etinil-2-isopropilbenzeno Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 3 usando ((4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil)etinil)trimetilsilano (630 mg, 2,23 mmol) da última etapa, K2CO3 (3,08 g, 22,3 mmol), e MeOH (5,6 ml) para fornecer 359 mg, 76 %, do composto do título como um óleo de incolor a amarelo claro.
MS (EI): m/z 210 (Mf ).
Etapa_3;_2-Bromo-4-(Y4-(' difluorometóxi)-3 -isopropilfeniDetinilV 1
fluorobenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(difluorometóxi)-4-etinil-2-isopropil-benzeno 15 (350 mg, 1,66 mmol) da etapa anterior, 3-bromo-4-fluoro-iodobenzeno (454 mg, 170 μΐ), 1,51 mmol), TEA (764 mg, 1,05 ml, 7,55 mmol), PdCl2(PPh3)2 (53 mg, 0,0755 mmol), CuI (8,6 mg, 0,0453 mmol), e DMF (2,3 ml) para fornecer 433 mg, 75 %, do composto do título como um óleo incolor.
MS (EI): m/z 382 (M+ ).
Etapa 4: 1 -(3-Bromo-4-fluorofeniP)-2-(4-ídifluorometóxi)-3-isopropilfenil)etano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-bromo-4-((4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (425 mg, 1,11 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (29 mg, 0,011 mmol), e DMSO (4,5 ml) para fornecer 365 mg,
79 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (-ESI): m/z 413/415 ([M - H]’).
Etapa 5: 1 -(3 -(Ciclopropiletinil V4-fluorofenil)-2-( 4-( difluorometóxiV3- isopropilfeniPetano-1,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 102 Etapa 2 usando l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil)etano-l,2-diona (295 mg, 0,710 mmol) da etapa anterior, ciclopropilacetileno (70 % em peso em tolueno, 54 mg, 0,817 5 mmol), TEA (359 mg, 495 μΐ), 3,55 mmol), PdCl2(PPh3)2 (25 mg, 0,0355 mmol), CuI (13,3 mg, 0,0710 mmol), e DMF (1,6 ml) para fornecer 156 mg, 55 %, do composto do título como um óleo laranja. A solução de ciclopropilacetileno foi adicionado depois a solução foi desgaseificada.
MS (+APPI): m/z 401 ([M + H]+).
Etapa 6: 2-Amino-5 - Γ 3 -( ciclopropiletinil)-4-fluorofenill-5-Γ4-( difluorometóxi)-3-isopropilfenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando (150 mg, 0,315 mmol) da etapa anterior, cloridreto de 1-metilguanidina (61 mg, 0,562 mmol), Na2CO3 (60 mg, 0,562 mmol), e EtOH (1,1 ml) para fornecer 92 mg, 53 %, do composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 456,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 146 Preparação de: 2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]5-[4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Etapa 1: 2-Bromo-4-((4-(difluorometóxiV3-etilfem0etini0-l-fluoro-benzeno Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(difluorometóxi)-2-etil-4-etinilbenzeno (2,55 g, 12,95 mmol) do Exemplo 117 Etapa 4, 3-bromo-4-fluoro-iodobenzeno (3,54 g, 11,77 mmol), TEA (5,96 g, 8,2 ml, 58,85 mmol), PdCl2(PPh3)2 (413 mg, 0,589 mmol), CuI (67 mg, 0,353 mmol), e DMF (18 ml) para fornecer 3,73 g, 78 %, do composto do título como um óleo incolor. A mistura de reação foi aquecida por 1,5 hora antes do trabalho.
MS (EI): m/z 368 (Mf ).
Etapa 2: 1 -(3-Bromo-4-fluorofenilV2-('4-(difluorometóxi)-3-etilfeniQ-etano
1.2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-Bromo-4-((4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (3,7 g, 10,0 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (259 mg, 1,0 mmol), e DMSO (40 ml) para fornecer 3,08 g, 76 %, do composto do título como um sólido amarelo claro.
1H RMN 500 MHz (DMSO-d6) 6 1,12 (t, J = 7,54 Hz, 3 H); 2,65 (quarteto, J = 7,50 Hz, 2 H); 7,31 (d, J - 8,46 Hz, 1 H); 7,40 (t, J = 66,65 Hz, 1 H); 7,57 - 7,59 (m, 1 H); 7,82 (dd, J = 2,15 Hz, 8,52 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 2,09 Hz, 1 H); 7,93 - 7,98 (m, 1 H); 8,23 (dd, J = 2,15 Hz, 6,67 Hz, 1 H)
Etapa 3: 2-Amino-5-F3-bromo-4-fluorofenil~|-5-r4-(,difluorometóxi)-3- etilfenill -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluoro20 metóxi)-3-etilfenil)etano-l,2-diona (3,08 g, 7,67 mmol), 1-metilguanidina-HCl (1,26 g, 11,51 mmol), Na2CO3 (1,22 g, 11,51 mmol), e EtOH (22 ml) para fornecer 2,45 g, 70 %, do composto do título como uma espuma amarela.
MS (+ESI): m/z 456,1 ([M + H]+).
Etapa 4: 2-Amino-5-Γ3-( ciclopropiletinil)-4-fluorofenill -5 - Γ 4-fdifluorometóxiV3-etilfenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Uma mistura de 2-amino-5-[3-bromo-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (400 mg, 0,877 mmol), acetonitrila (2,1 ml), e pirrolidina (1,4 ml) foi desgaseificada por 20 minutos com nitrogênio depois ciclopropil-acetileno (70 % em peso em tolueno, 140 μΐ), 1,32 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,877 mmol), e CuI (0,0439 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 60° C por 1 hora depois que uma quantidade adicional de ciclopropilacetileno (140 μΐ), 1,32 mmol) 5 foi adicionado a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Depois a mistura foi diluída com EtOAc e NaHCO3 saturado. A mistura bifásica foi agitada em um funil de separação. Depois a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em
2 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, DCM a 10 92:8 DCM:MeOH) forneceu 371 mg de um sólido laranja cuja 1H RMN indica uma razão 2:1 do brometo de partida ao produto desejado. Este material é re-submetido às condições de reação (0,414 mmol ciclopropilacetileno, 14,3 mg, 0,0276 mmol PdCl2(PPh3)2, 2,6 mg, 0,0138 mmol CuI, 440 μΐ) pirrolidina, e 900 μΐ) ACN), e re-submetido a 15 cromatografia como antes para fornecer 314 mg, 81 %, do composto do título como uma espuma laranja.
MS (+ESI): m/z 442,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 147 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- fluorofenil] -5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 146 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (7 % (8/2 MeOH/EtOH) em Hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma bege.
MS (+ESI): m/z 442,2 ([M + H]+). EXEMPLO 148 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4- fluorofenil]-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 146 Etapa 4 foi separado pela HPLC quiral (7 % (8/2 MeOH/EtOH) em hexano com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma de bege para amarelo claro.
MS (+ESI): m/z 442,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 149 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 146 Etapa 4 usando 2-amino-5-[3-bromo-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (400 mg, 0,877 mmol) do Exemplo 146 Etapa 3, acetonitrila (2,1 ml), pirrolidina (1,4 ml), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,0877 mmol), CuI (8,4 mg, 0,0439 mmol), e 4- metilpent-l-ina (108 mg x 2, 145 μΐ) x 2, 1,32 mmol x 2) para fornecer 375 mg, 93 %, do composto do título como uma espuma amarela. A reação foi aquecida por 3 horas antes que a quantidade adicional de alquino fosse adicionada.
MS (+ESI): m/z 458,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 150 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 149 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD-H 2 x 25 cm; 5 % de IPA em Hexanos com 0,1 % de DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela.
MS (+ESI): m/z 458,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 151 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 149 foi separada pela HPLC quiral
(Quiralcel AD-H 2 x 25 cm; 5 % de IPA em Hexanos com 0,1 % de DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela.
MS (+ESI): m/z 458,2 ([M + H]+).
EXEMPLO 152
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4- ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 146 Etapa 4 usando 2-amino-5-[3-bromo-4-fluorofenil]-5-[4- 5 (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (400 mg, 0,877 mmol) do Exemplo 146 Etapa 3, acetonitrila (2,1 ml), pirrolidina (1,4 ml), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,0877 mmol), CuI (8,4 mg, 0,0439 mmol), e éter propil metílico (93 mg x 2, 111 μΐ) x 2, 1,32 mmol x 2) para fornecer 375 mg, 93 %, do composto do título como uma espuma amarela. A reação foi 10 aquecida por 3 horas antes que a quantidade adicional do alquino fosse adicionada depois a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 60° C, esfriada até a temperatura ambiente e trabalhada.
MS (+ESI): m/z 446,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 153
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-
[4-fluoro-3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 146 Etapa 4 usando 2-amino-5-[3-bromo-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (400 mg, 0,877 mmol) do Exemplo 146 Etapa 3, acetonitrila (2,1 ml), pirrolidina (1,4 ml), PdCl2(PPh3)2 (62 mg, 0,0877 mmol), CuI (8,4 mg, 0,0439 mmol), e isopropil acetileno (90 mg x 2, 1,32 mmol x 2) para fornecer 375 mg, 93 %, do composto do título como uma espuma amarela.
MS (+ESI): m/z 441,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 154 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 153 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm; 3 % (8/2 MeOH/EtOH) em Hexanos com DEA aditivo)) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 441,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 155 Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil] -5-[4-fluoro-3 -(3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 153 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm; 3 % (8/2 MeOH/EtOH) em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 441,1 ([M + H]+). EXEMPLO 156 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 152 foi separado pela HPLC quiral
(Quiralpak AD-H, 0,46 x 25 cm; 5 % de IPA em Hexanos com 0,1 % de DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma amarelo clara.
MS (+ESI): m/z 446,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 157
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 152 foi separado pela HPLC quiral (Quiralpak AD-H, 0,46 x 25 cm; 5 % de IPA em Hexanos com 0,1 % de DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela.
MS (+ESI): m/z 446,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 158 Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1: 4-(Y3-BromofeniQetiniiyi-('difluorometóxi)-2-etilbenzeno
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(difluorometóxi)-2-etil-4-etinilbenzeno (1,95 g,
9,9 mmol) da etapa anterior, 3-bromo-l-iodobenzeno (2,55 g, 9,0 mmol, 1,15 ml), TEA (4,55 g, 6,27 ml, 45,0 mmol), PdCl2(PPh3)2, (316 mg, 0,45 mmol), CuI (51 mg, 0,27 mmol), e DMF (14 ml) para fornecer 2,81 g, 88 %, do composto do título como um óleo amarelo. A reação foi trabalhada depois de
1 hora de aquecimento.
MS (EI): m/z 350 (Mf ).
Etapa 2: I-D-BromofenilV2-r4-(,difluorometóxi')-3-etilfenil)etano-l,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 5 usando 4-((3-bromofenil)etinil)-l-(difluorometóxi)-2- etilbenzeno (2,80 g, 7,97 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (207 mg, 0,797 mmol), e DMSO (32 ml) para fornecer 2,42 g, 79 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 382 (Mf ).
Etapa_3;_1 -(4-('Difluorometóxi)-3-etilfenil)-2-(,3-O-Mdroxiprop-1
iniDfeniDetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 usando l-(3-bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)etano
1,2-diona (2,4 g, 6,26 mmol) da etapa anterior, álcool propargílico (526 mg, 555 μΐ), 9,39 mmol), TEA (3,17 g, 4,36 ml, 31,3 mmol), PdCl2(PPh3)2 (220 mg, 0,313 mmol), CuI (119 mg, 0,626 mmol), e DMF (9,6 ml) para fornecer 1,43 g, 63 %, do composto do título como um óleo laranja que solidificou no repouso até um sólido amarelo claro. MS (EI): m/z 358 (Mf').
Etapa 4: 1 -f4-fDifluorometóxi>3-etilfeniiy2-D-(3-fluoroprop-1 -inilV feniDetano-1,2-diona
A uma solução esfriada (-78° C) de l-(4-(difluorometóxi)-3- etilfenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (1,4 g, 3,91 mmol) da etapa anterior em DCM (20 ml) foi adicionado DAST (693 mg, 563 μΐ),
4,29 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente depois diluída e agitada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída mais uma vez com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 10 com água e salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em 8 g de Celite. A cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, 5:95 EtOAc:Hexanos a 15:85 EtOAc:Hexanos) para fornecer 930 mg, 66 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 360 (M+).
Etapa 5: 2-Amino-5-\4-(difluorometóxi)-3-etilfenill-5-Γ3-(3-fluoroprop-1 -in
1 -iPfenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)-2-(3-(3- fluoroprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (900 mg, 2,5 mmol) da etapa anterior, 20 l-metilguanidina*HCl (410 mg, 3,75 mmol), Na2CO3 (397 mg, 3,75 mmol), e 200P EtOH (7,2 ml) para fornecer 748 mg, 72 %, do composto do título como uma espuma verde amarelada.
MS (+ESI): m/z 416,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 159
Preparação de: 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-
[4-fluoro-3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol-4- ona Etapa 1: 2-Bromo-4-(,f4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)etinil)-l-fluoro-benzeno Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(difluorometóxi)-2-etil-4-etinilbenzeno (1,95 g,
9,9 mmol) da etapa anterior, 3-bromo-4-fluoro-l-iodobenzeno (2. g, 9,0 mmol, 1,08 ml), TEA (4,55 g, 6,27 ml, 45,0 mmol), PdCl2(PPh3)2, (316 mg, 0,45 mmol), CuI (51 mg, 0,27 mmol), e DMF (14 ml) para fornecer 2,81 g, 84 %, do composto do título como um óleo amarelo. A reação foi trabalhada depois de 1 hora de aquecimento.
1H RMN 500 MHz (CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,59 Hz, 3 H); 2,65 (quarteto, 7,53 Hz, 2 H); 6,50 (t, J = 73,84 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 7,07 (t, J = 8,46 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 2,08 Hz, 8,34 Hz, 1 H); 7,38 7,42 (m, 2 H); 7,70 (dd, J - 2,03 Hz, 6,54 Hz, 1 H)
Etapa 2: 1 -(3-Bromo-4-fluorofenil)-2-(4-('difluorometóxi)-3-etilfenil)-etano
1,2-diona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao
Exemplo 95 Etapa 5 usando 2-bromo-4-((4-(difluorometóxi)-3- etilfenil)etinil)-l-fluorobenzeno (2,80 g, 7,58 mmol) da etapa anterior, PdCl2(ACN)2 (197 mg, 0,758 mmol), e DMSO (30 ml) para fornecer 1,62 g, 53 %, do produto e 762 mg material de partida recuperado. O SM foi re20 submetido às condições de reação (0,206 mmol, 53 mg do catalisador, e 8 ml DMSO) para fornecer um adicional de 550 mg do produto para um total de 2,17 g, 71 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 400 (M+).
Etapa 3: 1 -(4-(Difhiorornetóxi)-3-etilfenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-1 -inil)feni Detano-1,2-diona Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 2 usando l-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-etilfenil)etano-l,2-diona (2,1 g, 5,23 mmol) da etapa anterior, álcool propargílico (440 mg, 464 μΐ), 7,85 mmol), TEA (2,64 g, 3,65 ml, 5 26,15 mmol), PdCl2(PPh3)2 (183 mg, 0,262 mmol), CuI (100 mg, 0,523 mmol), e DMF (8,0 ml) forneceu 1,51 g, 76 %, do composto do título como um óleo laranja escuro que solidificou no repouso até um sólido laranja amarelado.
MS (EI): m/z 376 (M+ ).
Etapa 4: 1 -(4-(Difluorometóxi>3 -etilfenil)-2-( 3 -(3 -fluoroprop-1 -inilV feni Qetano-1,2-diona
Este composto foi fabricado usando l-(4-(difluorometóxi)-3- etilfenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (1,48 g, 3,93 mmol) da etapa anterior, DAST (697 mg, 525 μΐ), 4,33 mmol), e DCM (20 ml) para fornecer 1,01 g, 68 %, do composto do título como um sólido amarelo.
MS (EI): m/z 378 (M+ ).
Etapa 5: 2-Amino-5-r4-('difluorometóxiV3-etilfenill-5-r4-fluoro-3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -iOfenill-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
Este composto foi fabricado de uma maneira similar ao Exemplo 95 Etapa 6 usando l-(4-(Difluorometóxi)-3-etilfenil)-2-(3-(3- fluoroprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (1,0 g, 2,64 mmol) da etapa anterior,
1-metilguanidma-HCl (434 mg, 3,97 mmol), Na2CO3 (420 mg, 3,97 mmol), e 200P EtOH (7,6 ml) para fornecer 762 mg, 66 %, do composto do título como uma espuma verde amarelada.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 160 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4H-imidazol4-ona O composto do Exemplo 158 Etapa 5 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 20 % de IPA em HFE-7200 com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 416,1 ([M + H]+).
Preparação de: (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4H-imidazol4-ona
O composto do Exemplo 158 Etapa 5 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 20 % de IPA em HFE-7200 com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 416,1 ([M + Hf).
EXEMPLO 162 Preparação de: (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
5
EXEMPLO 161 O composto do Exemplo 159 Etapa 5 foi separado pela HPLC quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 6 % de IPA em Hexanos com DEA aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + H]+).
etilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do Exemplo 159 Etapa 5 foi separado pela HPLC
quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm; 6 % de IPA em Hexanos com DEA
aditivo) para fornecer o composto do título como uma espuma branca.
MS (+ESI): m/z 434,1 ([M + H]+).
EXEMPLO 164:
Preparação de 2-Amino-5-(3-bromo-fenil)-5-(3-ciclopropil-4-
difluoro-metóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
NH9
5
EXEMPLO 163
Preparação de: (5S)-2-Ainino-5-[4-(difluorometóxi)-3-
Etapa 1: Síntese de 2-Bromo-4-iodo-fenol [Referência: Jon Clardy em Org. Lett. 2006, 8(19) 4251].
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml 4-iodo-fenol (10 g, 45,4 mmol) foi dissolvido em metanol (60 ml). Bromo (2,55 ml) foi adicionado às gotas a 0o C. Depois de 30 minutos a solução de tiossulfato de 5 sódio foi adicionada, a mistura de reação foi extraída com éter dietílico, lavada com água, secada com sulfato de sódio e concentrada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia de coluna (2:1 hexanos/diclorometano) produziu 3,24 g e as frações mistas foram re-submetidas à cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY usando 20 a 35 % diclorometano em 10 hexanos) para dar mais 6,50 g para um total de 9,75 g (72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,47 (s, 1 H).
Etapa 2: Síntese de 2-Bromo-l-difluorometóxi-4-iodo-benzeno
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um 15 barra agitadora na forma de ovo magnética grande foram combinados 2- Bromo-4-iodo-fenol (3,45 g, 11,5 mmol), clorodifluoro-acetato de sódio (1,76 g, 11,5 mmol), e carbonato de potássio (6,38 g, 46,2 mmol) em 10 % de dimetilformamida aquosa (25 ml). A mistura de reação foi imersa em um banho de óleo pré aquecido a 110o C. Depois de 8 horas a mistura de reação 20 bruta foi particionada entre acetato de etila e água, lavada com NaOH 1 N, salmoura e secada com sulfato de magnésio. A purificação pela cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY usando hexanos) produziu 2,68 g de um sólido branco de baixa fusão (67 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7,09 (d, 1 H) 7,23 (t, J = 73,02 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Etapa 3: Síntese de (3-Bromo-4-difluorometóxi-feniletinil)-triisopropil-silano Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram combinados
2-Bromo-l-difluorometóxi-4-iodo-benzeno (4,28 g, 12,2 mmol) e triisopropilsilil-acetileno (5,45 ml, 14,4 mmol), em trietilamina (12 ml) e dimetilformamida (24 ml). Os conteúdos foram esfriados em um banho de gelo a 0o C. Iodeto cuproso (117 mg, 0,614 mmol) e diclorobis(trifenilfosfino) paládio (432 mg, 0,615 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a O0 C. Depois de 1 hora a mistura de reação bruta foi particionada entre éter 5 dietílico e uma solução saturada de cloreto de amônio, depois lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio e secada com sulfato de sódio. A purificação pela cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY usando hexanos) e isolação pela concentração de frações desejadas pela evaporação rotativa (temperatura de banho de < 5o C) produziu 4,67 g de um óleo (94 %). 10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 21 H) 7,25 - 7,30 (m, 1 H)
7,29 (t, J = 72,90 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 2,1 Hz,
1 H); MS (EI) m/z 402 [M+.].
Etapa 4: Síntese de f3-Ciclopropil-4-difluorometóxi-feniletini0-triiso-propil silano
[Referência: Debra Wallace in Tetra.Lett. 2002, 43(39) 6987].
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um ovo de agitação magnética foram combinados (3-Bromo-4-difluoro-metóxifeniletinil)-triisopropil-silano (1,17 g, 2,90 mmol), ácido ciclopropil-borônico (0,500 g, 5,80 mmol), fosfato de potássio (2,16 g, 10,2 mmol), acetato de 20 paládio (32 mg, 0,143 mmol) e tricilcloexil-fosfino (81 mg, 0,290 mmol) em tolueno (13 ml) e água (0,65ml). A mistura de reação foi imersa em um banho de óleo pré aquecido a 100° C. Depois de 3 horas adicionar mais ácido ciclopropil borônico, Pd, P(cHex)3 e base de fosfato e continuar a aquecer por mais três horas. A mistura de reação bruta foi particionada entre acetato de 25 etila e água, extraída com acetato de etila e secada com sulfato de magnésio. A purificação pela cromatografia de coluna, YAMAZEN W-Prep 2XY (0 a 25 % de acetato de etila em hexanos) produziu 1,01 g de um óleo (96 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69 (q, J = 5,2 Hz, 2 H) 0,92 (dq, J = 8,5, 2,8 Hz, 2 H) 1,05 (s, 21 H) 2,01 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H) 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) 7,10 (d, J = 8,6 Hz, I Η) 7,22 (t, J = 73,89 Hz, I Η) 7,28 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, I H); MS (EI) m/z 364 [Μ+.].
Etapa 5: Síntese de 2-Ciclopropil-l-difluorometóxi-4-etinil-benzeno
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com (3- 5 Ciclopropil-4-difluorometóxi-feniletinil)-triisopropil-silano (0,525 g, 1,44 mmol), diluído com tetraidrofurano (THF, 1 ml), e esfriado em um banho de gelo. Uma solução I M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1,5 ml) foi adicionado a 0o C. Depois de 1 hora a mistura foi diluída com hexanos (30 ml) e lavada com água (10 ml). Os extratos de hexano foram lavados com 10 salmoura, secados com sulfato de sódio, e concentrados até um óleo pela evaporação rotativa 0,225 g (75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (quin, J = 3,9 Hz, 2 H) 0,91 (dq, J = 8,8, 3,5 Hz, 2 H) 2,01 (dq, J = 12,4,
5,1 Hz, 1 H) 4,10 (s, 1 H) 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1 H)
7,20 (t, J = 73,95 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H).
Etapa 6: Síntese de 4-f3-Bromo-feniletinil)-2-ciclopropil-l-difiuoro-metóxibenzeno
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foram combinados
3-Bromo-1-iodo-benzeno (0,305 g, 1,08 mmol) e 2-Ciclopropil-ldifluorometóxi-4-etinil-benzeno (0,225 g, 1,08 mmol), em trietilamina (1 ml) e dimetilformamida (2 ml). Os conteúdos foram esfriados em um banho de gelo a 0o C. Iodeto cuproso (10 mg, 0,052 mmol) e paládio diclorobis(trifenilfosfmo) (38 mg, 0,054 mmol) foram adicionados e a mistura agitada a
O0 C. Depois de 2 horas a mistura de reação bruta foi particionada entre éter dietílico e uma solução saturada de cloreto de amônio, depois lavada com 25 uma solução saturada de cloreto de amônio e secada com sulfato de magnésio. A purificação pela cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY usando hexanos) produziu 0,287 g de um óleo (75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (quin, J = 3,2 Hz, 2 H) 0,95 (dq, J = 8,7, 3,4 Hz, 2 H)
2,05 (td, J = 9,0, 4,3 Hz, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 2 H) 7,26 (t, J = 73,83 Hz, 1 H) 7,36 (q, J = 8,4 Hz, 2 Η) 7,52 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, I Η) 7,58 (t, J = 1,6 Hz, I Η) 7,74 (d, J = 1,9 Hz, I H); MS (EI) m/z 362 [M+.].
Etapa 7: Síntese de l-(3-Bromo-fenilV2-('3-ciclopropil-4-difluorometóxifenil)-etano-1,2-diona 5 Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(3-
Bromo-feniletinil)-2-ciclopropil-l-difluorometóxi-benzeno (0,228 g, 0,628 mmol) em acetona (5,2 ml) e água (1,8 ml). Carbonato de sódio (30 mg, 0,35 mmol) sulfato de magnésio (105 mg, 0,87 mmol) e permanganato de potássio (225 mg, 11,4 mmol) foram adicionados (permanganato adicionado por 10 último) na temperatura ambiente. Depois de 2 horas a reação foi diluída com hexanos (50 ml), bem agitada por 30 minutos e decantada, adicionar 10 % de EtOAc/hexanos e agitar bem e repetir a decantação (do resíduo gomoso vermelho) combinar e concentrar para produzir 0,203 g de um óleo (82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 (quin, J = 4,0 Hz, 2 H) 0,98 (dt, J 15 = 10,6, 4,3 Hz, 2 H) 2,09 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 73,2 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,75 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H)
7,86 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1 H) 7,95 (t, J = 5,0 Hz, 1 H) 8,03 (t, J = 1,7 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 394 [M+.]
Etapa 8 Síntese de 2-Amino-5-(3-bromo-feniD-5-(3-ciclopropil-4- difluorometóxi-fenilV3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido l-(3- Bromo-fenil)-2-(3-ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-etano-1,2-diona (0,102 g, 0,258 mmol) em isopropanol (9 ml). Cloreto de metil-guanidina (42 mg, 0,383 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (41 mg, 0,387 25 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu um óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar um sólido branco, 96 mg (83 %) pf 85 a 87° C; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,48 (quin, J = 3,9 Hz,
2 H) 0,92 (dq, J = 8,7, 3,4 Hz, 2 H) 1,99 (dt, J = 10,7, 5,7 Hz, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 6,75 (br. s., 2 H) 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 2 H) 7,11 (t, J = 74,23 Hz, 1 H) 7,21 7,29 (m, 2 H) 7,40 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2 H) 7,54 (t, J = 1,9 Hz, 1 H); MS (ES) m/z448,0 [Μ-H]'
EXEMPLO 165 Preparação de (R)-2-Amino-5-(3-bromo-fenil)-5-(3- ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-Amino-5-(3-bromo-fenil)-5-(3-
ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona (104 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x cm) eluindo com 4 % metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR=IO5O min) (R)-2-Amino-5-(3-bromo-fenil)5-(3-ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
(21 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 450,0, [a]D25 = -9,00 (c=l % em MeOH).
EXEMPLO 166 Preparação de: (S)-2-Amino-5-(3-bromo-fenil)-5-(3- ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3 -metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona
Uma mistura racêmica de 2-Amino-5-(3-bromo-fenil)-5-(3- ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-imidazol-4-ona (104 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 4 % metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR=I 1,2 min) (S)-2-Amino-5-(3-bromo-fenil)5 5 -(3 -ciclopropil-4-difluorometóxi-fenil)-3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona (30 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 450,0, [a]D25 =+5,00 (c=l % em MeOH)
EXEMPLO 167 Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -etinilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Etapa 1: Síntese de 1 -(3 -ciclopropil-4-( difluorometóxOfenil)-2-(3 -(YtriisopropilsiliDetiniOfeniPetano-1,2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionada l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol) Tetracis(trifenilfosfino)paládio (20 mg, 0,017 mmol) e (Triisopropilsilil)acetileno (0,17 ml, d = 0,813, 0,755 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiado in um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. Ambas as rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes com solução de cloreto de amônio saturado. A camada entérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,221 g de um óleo (88 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,74 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H)
1,01 (dddd, J = 6,3, 4,5, 4,3, 4,3 Hz, 2 H) 1,05 - 1,14 (m, 21 H) 2,12 (ddd, J = 5 8,9, 4,3, 3,9 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,60 - 7,65 (m, 1 H) 7,78 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,85 (ddd, J = 7,9, 1,4, 1,2 Hz, 1 H) 7,90 (ddd, J = 7,8, 1,4, 1,4 Hz, 1 H) 7,93 (t, J =
1,5 Hz, 1 H)
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-('difluorometóxi)feni0-4-(3- etinilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
1 -(3 -Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 -((triisopropilsilil)etinil-)fenil)etano-l,2-diona (0,220 g, 0,443 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,0 ml). Uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (0,500 ml, 0,500 mmol) foi adicionada. A 15 solução tomou-se castanha em 20 minutos. A reação bruta foi particionada entre mistura de (hexanos/éter dietílico)/água. A camada orgânica foi concentrada depois dissolvida em isopropanol (20 ml). Cloreto de metilguanidina (71 mg, 0,648 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (70 mg, 0,660 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) 20 por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, depois 100 % de EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 25 120 mg (69 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H) 0,88 - 0,93 (m, 2 H) 1,97 - 2,06 (m, 1 H) 2,96 (s, 3 H) 4,15 (s, 1 H) 6,72 (br. s., 2 H) 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 74,3 Hz 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 3 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,47 (s, 1 H); MS (ES) m/z 396,0 [M + H]+
EXEMPLO 168 Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(prop- l-inil)fenil)- lH-imidazol-5(4H)ona
Etapa 1: Síntese de l-('3-ciclopropil-4-('difluorometóxi')fenil)-2-(3-(,prop-l5 iniPfeniPetano-1.2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 10 mmol), Tetracis(trifenilfosfmo) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e Tributilpropinil-estanano (0,270 g, 0,787 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção 15 Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A montagem de reação foi repetida em um outro frasco com 85 % de todos os reagentes. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes com solução de cloreto de amônio saturado. A camada entérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W20 Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em hexanos produziu 0,135 g de um óleo (56 % com base da impureza de tributil estanho). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,71 - 0,75 (m, 2 H) 1,01 - 1,06 (m, 2 H)
2,03 (s, 3 H) 2,13 - 2,20 (m, 1 H) 6,62 (t, J = 73,2 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) 7,69 (dd, t, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 7,89 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 353,1 [M-H]'
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenilVlmetil-4-f 3-fprop-1 -inipfenil V1 H-imidazol-5( 4H)-ona
1 -(3 -Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 -(prop-1 -inil)fenil)etano-l,2-diona (0,100 g, 0,282 mmol) foi dissolvida em isopropanol (14 ml). Cloreto de metilguanidina (46 mg, 0,420 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (45 mg, 0,425 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 89 mg (78 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 - 0,48 (m, 2 H) 0,88 - 0,93 (m, 2 H) 1,97 (s, 3 H) 1,94 - 2,02 (m, 1 H) 2,92 (s, 3 H) 6,66 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 74,30 Hz, 1 H) 7,17 - 7,30 (m, 4 H) 7,34 (s, 1 H); MS (ES) m/z 410,2 [M + H]+
EXEMPLO 169 Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(prop-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol-5(4H)ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(prop-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol-5(4H)ona (257 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD, 5 x 50 cm) eluindo com 7 % de etanol (com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR = 19,0 min) (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(prop- l-inil)fenil)- lH-imidazol-5(4H)ona (78 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 410,0, [a]D25 = -9,0 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 170 Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(prop-1 -inil)fenil)- 1 H-imidazol-5 (4H)ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(prop-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)ona (257 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD, 5 x 50 cm) eluindo com 7 % de etanol (com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 22,4 min) (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil
4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(prop-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol-5 (4H)ona (80 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 410,0, [a]D25 = +11,0 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 171 Preparação de: 2-amino-4-(3-(but-l-inil)fenil)-4-(3- ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Etapa 1: Síntese de l-(3-(but-l-inil)fenil)-2-(3-ciclopropil-4- (difluoro-metóxi)fenil)etano-1,2-diona A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (9 mg, 0,047 5 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (15 mg, 0,013 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada depois esfriado em um banho de gelo seco. Um cilindro refrigerado de But-l-ina (Aldrich Chemical) foi fixado a uma mangueira de 10 mm de diâmetro 10 interno adaptado com um adaptador com fecho Iuer e uma agulha de calibre 20 (para perfurar o septo do frasco de microonda gelado). A válvula foi aberta e o cilindro invertido para introduzir aproximadamente 1,0 ml de butil-l-ina.
O frasco de microonda e seus conteúdos foram removidos do banho de gelo e deixados aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi irradiada em um 15 Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (30 segundos de préagitação, Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em 20 gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,138 g de um óleo (74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,70
- 0,74 (m, 2 H) 1,01 - 1,04 (m, 2 H) 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 2,13 - 2,17 (m, 1 H) 2,38 (q, J = 7,5 Hz, 2 H) 6,60 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,58 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 8,58 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H) 7,82 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 367,1 [M - H]'
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-('3-('but-l-iniDfenil)-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)feniQ-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
1 -(3-(but-1 -inil)fenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (0,206 g, 0,559 mmol) foi dissolvida em isopropanol (25 ml). Cloreto de metilguanidina (95 mg, 0,867 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (94 mg, 0,886 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela 5 evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 78 mg (33 %); 1H 10 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,45 - 0,49 (m, 2 H) 0,89 - 0,94 (m, 2 H) 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 1,96 - 2,03 (m, 1 H) 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2 H) 2,93 (s,
3 H) 6,69 (br. s., 2 H) 7,03 - 7,05 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,18 7,33 (m, 4 H) 7,36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 424,2 [M + H]+
EXEMPLO 172
Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3-(pent-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de l-P-ciclopropiM-fdifluorometóxQfeniP
2-(3-fpent-1 -ini DfeniDetano-1,2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) 20 equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e Pent-1-ina (1,00, d = 0,691, 10,1 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O 25 frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. Ambas as rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes 5 com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,174 g de um óleo (90 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,70 (quin, J = 4,0 Hz, 2 H) 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 0,97 - 1,00 (m, 2 10 H) 1,52 (sxt, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,09 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H) 2,37 (t, J = 7,0 Hz,
2 H) 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,39 (t, J = 73,25 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,55 - 7,57 (m, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 2 H) 7,78 - 7,84 (m, 2 H); MS (ES) m/z 381,2 [M-H]'
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-('difluorometóxi)fenilVlmetil-4-(3-(pent-1 -iniPfenil)-1 H-imidazol-5(4HVona
l-(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(pent-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,162 g, 0,424 mmol) foi dissolvida em isopropanol (20 ml). Cloreto de metilguanidina (69 mg, 0,630 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (68 mg, 0,641 mmol). A mistura foi aquecida 20 (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e 25 concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 144 mg (78 %); 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 - 0,48 (m, 2 H) 0,88 - 0,95 (m, 5 H) 1,50 (sxt, J = 7,3 Fiz, 2 H) 1,95 - 2,02 (m, 1 H) 1,52 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 2,92 (s, 3 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1 H) 7,17 7,26 (m, 3 H) 7,31 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H); MS (ES) m/z 438,2 [M + H]+
EXEMPLO 173
Preparação
de:
2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de 1 -(3-ciclopropil-4-fdifluorometóxOfeni\)-2-(3-(3-metilbut
1 -inil)fenil)etano-1,2-diona
equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (9 mg, 0,047 mmol), Tetracis(trifenilfosfmo) paládio (15 mg, 0,013 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por uma tampa de alumínio corrugado depois esfriado em um banho de gelo seco. Um cilindro refrigerado de 3-metil-but-l-ina (GFS Chemical) foi fixado a uma mangueira de 10 mm de diâmetro interno adaptado com um adaptador com fecho Iuer e uma agulha de calibre 20 (para perfurar o septo do frasco de microonda gelado). A válvula foi aberta e o cilindro invertido para introduzir aproximadamente 1,0 ml de 3-metil-but-lina. O frasco de microonda e seus conteúdos foram removidos do banho de gelo e deixados aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (30 segundos de préagitação, Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes com solução de
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,138 g de um óleo (71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,70 5 - 0,74 (m, 2 H) 1,01 - 1,06 (m, 2 H) 1,23 (d, J - 6,8 Hz, 6H) 2,11 - 2,18 (m, 1 H) 2,74 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 1 H) 6,60 (t, J = 73,1 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) 7,69 (dd, t, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H) 7,82 (d, J - 7,88 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 381,2 [M-H]
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-('difluorometóxQfenil)-lmetil-4-( 3-(3 -metilbut-1 -iniOfeniO-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
1 -(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(3-metilbut-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,139 g, 0,363 mmol) foi dissolvida em isopropanol (16 ml). Cloreto de metilguanidina (59 mg, 0,539 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (58 mg, 0,547 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 124 mg (78 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 - 0,48 (m, 2 H) 0,88 - 0,92 (m, 2 H) 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 1,94 - 2,00 (m, 1 H) 2,70 - 2,77 (m, 1 H) 2,92 (s, 3 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 74,30 Hz, 1 H) 7,16 - 7,35 (m, 5 H); MS (ES) m/z 438,2 [M + H]+
EXEMPLO 174 Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol5(4H)-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol5(4H)-ona (216 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 5 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR = 8,9 min) (S)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 inil)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona (47 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 438,1, [a]D25 = +31,0 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 175
Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-1 -meti l-4-(3-(3 -metilbut-1 -inil)fenil)-1 H-imidazol15 5(4H)-ona (216 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 11,2 min) (R)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-4-(3 -(3 -metilbut-1 inil)fenil)-lH-imidazol-5(4H)-ona (42 mg) como uma espuma branca MS m/e 20 [M + H]+ 438,1, [a]D25 = -39,0 (c - 1 % em MeOH)
EXEMPLO 176 V-N
όΆ,
F
F
Etapa 1: Síntese de l-(,3-ciclopropil-4-('difluorometóxi)fenil)-2-D-(,ciclopropiletinlDfeniOetano-1,2-diona
equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (9 mg, 0,047 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (15 mg, 0,013 mmol) e ciclopropilacetileno (0,73 ml, 8,63 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,59 g de um óleo (61 %). 1H RMN (400
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 - 2,0 ml)
MHz, CDCl3) δ ppm 0,76 (q, J - 3,7 Hz, 2 H) 0,82 (t, J = 3,7 Hz, 2 H) 0,89 (dt, J - 8,3, 2,8 Hz, 2 H) 1,06 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2 H) 1,45 (dq, J = 12,0, 4,9 Hz, 1 H) 2,19 (dt, J = 7,5, 3,2 Hz, 1 H) 6,60 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,58 - 7,68 (m, 2 H) 7,72 (dd, J = 8,5,
2,2 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H); MS (EI) m/z 380 [M+.]
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-f3-ciclopropil-4-fdifluorometóxOfeniO-4-f3- (ciclopropiletiniDfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
l-(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2'(3-(ciclopropiletinil)fenil)-etano-l,2-diona (0,172 g, 0,432 mmol) foi dissolvida em isopropanol (20 ml). Cloreto de metilguanidina (70 mg, 0,639 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (69 mg, 0,652 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 114 mg (58 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,45 - 0,49 (m, 2 H) 0,66 - 0,70 (m, 2 H) 0,78 - 0,85 (m, 2 H) 0,89 - 0,93 (m, 2 H) 1,45 - 1,51 (m, 1 H) 1,95 - 2,02 (m, 1 H) 2,92 (s, 3 H) 6,69 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,05 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,16 - 7,33 (m, H); MS (ES) m/z 436,2 [M + H]+
EXEMPLO 177 Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(ciclopropiletinil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3-(ciclopropiletinil)fenil)-1 -metil- lH-imidazol5(4H)-ona (258 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR = 6,7 min) (S)-2- amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(ciclo-propiletinil)fenil)
1-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (64 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 436,1, [a]D25 = +69,0 (c = 1 % em MeOH).
(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(ciclopropiletinil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(ciclopropiletinil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (258 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR =8,1 min) (R)-2- amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(ciclo-propiletinil)fenil)
l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (70 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 436,1, [a]D25 = -78,0 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 178
Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
5(4H)-ona
EXEMPLO 179
V-N
Etapa 1: Síntese de 1 -(3-ciclopropil-4-(difluorometóxQfeniD2-(3-(3 -hidróxi-3 -metilbut-1 -iniDfeniOetano-1,2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 5 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol), Tetracis(trifenilfosfino)paládio (20 mg, 0,017 mmol) e 2-metilbut-3- in-2-ol (70 mg, 0,832 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage 10 Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. Ambas as rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas duas vezes com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN 15 W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 173 mg de um óleo (86 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,74 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H) 0,98 - 1,04 (m, 2 H) 1,42 (s, 6H)
2,08 - 2,16 (m, 1 H) 5,50 (s, 1 H) 7,33 (d, J - 8,6 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 73,0 Hz, 1 H) 7,56 - 7,60 (m, 2 H) 7,72 - 7,75 (m, 2 H) 7,78 (t, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,84 - 7,87 (m, 1 H); MS (APPI) m/z 398 [M+.]
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-('3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenin-4-(3-(3- hidróxi-3-metilbut-1 -iniDfenilV 1 -metil-1 H-imidazol-5f4H)-ona
1 -(3 -Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 -(3 -hidróxi-3 metilbut- l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,163 g, 0,409 mmol) foi dissolvida em 25 isopropanol (20 ml). Cloreto de metilguanidina (69 mg, 0,630 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (68 mg, 0,641 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 153 mg (82 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (dd, J = 5,2, 1,7 5 Hz, 2 H) 0,94 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 2 H) 1,43 (s, 6H) 1,98 - 2,06 (m, 1 H) 2,96 (s, 3 H) 5,43 (s, 1 H) 6,71 (br s, 2 H) 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 3 H) 7,37 - 7,43 (m, 2 H); MS (ES) m/z 452,1 [M H]
EXEMPLO 180
Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de 1 -(3 -ciclopropil-4-( difluorometóxi)fenil)-2-( 3 -(3 metoxiprop-1 -iniDfeni Detano-1,2-diona A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml)
equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e 3-metoxiprop20 1-ina (0,200 g, 2,85 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As 25 rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 15 % de EtOAc/hexanos depois 15 a 30 % de EtOAc/hexanos produziu 0,146 g de um óleo (75 %). 1H RMN (400 MHz, 5 CDCl3) δ ppm 0,71 - 0,75 (m, 2 H) 1,00 - 1,05 (m, 2 H) 2,12 - 2,17 (m, 1 H) 3,42 (s, 3 H) 4,28 (s, 2 H) 6,61 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 2 H) 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 385 [M + H]+
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-f3-ciclopropil-4-fdifluorometóxi)fenil)-4-('3-(3- metoxiprop-1 -iniQfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
1 -(3 -Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 -(3 -metóxiprop-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,94 g, 0,244 mmol) foi dissolvida em isopropanol (12 ml). Cloreto de metilguanidina (40 mg, 0,365 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (39 mg, 0,368 mmol). A mistura 15 foi aquecida (banho de óleo 86 0C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas 20 vezes para dar uma espuma branca, 80 mg (76 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,45 - 0,49 (m, 2 H) 0,89 - 0,94 (m, 2 H) 1,96 - 2,03 (m, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H) 4,27 (s, 2 H) 6,71 (br. s., 2 H) 7,04 - 7,06 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,25 - 7,30 (m, 3 H) 7,37 - 7,40 (m, 1 H) 7,44 (s, 1 H); MS (ES) m/z 440,2 [M + H]+
EXEMPLO 181
Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (178 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR =11,0 min) (S)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (67 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 440,1, [a]D25 = +4,00 (c = 1 % em MeOH).
EXEMPLO 182 Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3-metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (178 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 12,6 min) (R)
2-amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(3 -metoxiprop-1 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (50 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 440,1, [a]D25 = -8,00 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 183 Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de 1-0 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)feni l)-2-( 3 -(4- metoxibut-1 -inil)feniDetano-l ,2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 a 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e 4-metoxibut
1-ina (70 mg, 0,832 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível 15 de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida em um total de três vezes. As rodadas combinadas foram diluídas com éter dietílico e lavadas com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter 20 dietílico) em hexanos produziu 0,272 g de um óleo (91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 0,70 - 0,74 (m, 2 H) 1,00 - 1,04 (m, 2 H) 2,12 - 2,18 (m,
1 H) 2,66 (t, J = 6,84 Hz, 2 H) 3,37 (s, 3 H) 3,56 (t, J = 6,84 Hz, 2 H) 6,60 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,58 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 7,77 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,63 - 7,69 (m, 2 H) 7,84 (d, J = 7,77 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H); MS (APPI) m/z 399 [M + H]+ Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-('3-(Ametoxibut-1 -inil)fenil)-1 -metil-lH-imidazol-5f 4H)-ona
1 -(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(4-metoxibut
l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,220 g, 0,552 mmol) foi dissolvida em isopropanol (25 ml). Cloreto de metilguanidina (89 mg, 0,812 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (88 mg, 0,831 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86 0C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 220 mg (88 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 - 0,48 (m, 2 H) 0,88 - 0,93 (m, 2 H) 1,96 - 2,02 (m, 1 H) 2,59 (t, J = 6,61 Hz, 2 H) 2,92 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,44 (t, J = 6,61 Hz, 2 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,04 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 74,41 Hz, 1 H) 7,17 7,26 (m, 3 H) 7,31 - 34 (m, 1 H) 7,36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 453,3 [M + H]+
EXEMPLO 184 Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(4-metoxibut-1 -inil)fenil)-1-metil- IH-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (175 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2x25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR = 9,1 min) (R)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (64 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 454,1, [a]D25 = +4,00 (c = 1,00 mg em 0,20 ml de MeOH).
EXEMPLO 185
Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
LFma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol10 5(4H)-ona (175 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 10,3 min) (S)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(4-metoxibut-1 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (61 mg) como uma espuma branca 15 MS m/e [M + H]+ 454,1, [a]D25 = -6,58 (c = 1,52 mg,20 ml de MeOH)
EXEMPLO 186 Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5 -metoxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de l-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-f5- metoxipent-1 -inil)fenil)etano-1,2-diona A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 - 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 5 mmol), Tetracis(trifenilfosfino) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e 5-metoxipent
1-ina (0,100 g, 1,04 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 2XY) eluindo com 0 a 20 % (1:1 diclorometano - éter dietílico) em hexanos produziu 0,169 g de um óleo (81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,70 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 2 H) 0,98 (ddd, J = 10,7, 4,3, 4,2 Hz, 2 H) 1,73 (quin, J = 6,7 Hz, 2 H) 2,05 - 2,13 (m, 1 H) 2,41 - 2,45 (m, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 7,359 (t, J = 73,0, 1 H) 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 2 H) 7,78 - 7,85 (m, 2 H); MS (ES) m/z 411,2 [M - H]*
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-f5- metoxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
l-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(5-metóxi-pent
l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,160 g, 0,388 mmol) foi dissolvida em 25 isopropanol (30 ml). Cloreto de metilguanidina (66 mg, 0,602 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (69 mg, 0,614 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 112 mg (62 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,46 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 2 H) 0,90 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 2 5 H) 1,70 (quin, J = 6,5 Hz, 2 H) 1,94 - 2,02 (m, 1 H) 2,39 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 2,92 (s, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,37 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,09 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,16 - 7,27 (m, 3 H) 7,29 - 7,33 (m, 1 H) 7,35 (s, 1 H); MS (ES) m/z 468,2 [M + H]+
EXEMPLO 187
Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3-ciclopropilfenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de l-í3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-ciclopropilfeniDetano-1,2-diona
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com um ovo de agitação magnética foram combinados l-(3-bromofenil)-2-(3- ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona (400 mg, 1,01 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,400 g, 4,64 mmol), fosfato de potássio (1,41 g,
6,64 mmol), acetato de paládio (21 mg, 0,094 mmol) e tricilcloexil-fosfino (54 mg, 0,193 mmol) em tolueno (10 ml) e água (0,5 ml). A mistura de reação 20 foi imersa em um banho de óleo pré aquecido a 100° C por 4 horas. A mistura de reação bruta foi particionada entre acetato de etila e água, extraída com acetato de etila e secada com sulfato de magnésio. A purificação pela cromatografia de coluna, YAMAZEN W-Prep 2XY (0 - 25 % de acetato de etila em hexanos) produziu 0,263 g de um óleo (73 %). 1H RMN (400 MHz, 25 DMSO-d6) δ ppm 0,72 (dd, J = 4,6, 2,3 Hz, 4 H) 0,95 - 1,05 (m, 4 H) 2,01 2,08 (m, I Η) 2,08 - 2,16 (m, I Η) 7,32 (d, J = 8,6 Hz, I Η) 7,42 (t, J = 73,3 Hz, 1 Η) 7,43 - 7,50 (m, 2 Η) 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η) 7,59 - 7,63 (m, 1 Η)
7.65 (s, 1 Η) 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, I H); MS (ES) m/z 355,1 [Μ - H]' Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-f3-
ciclopropilfenilV 1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
1 -(3 -Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3 ciclopropilfenil)etano-l,2-diona (0,252 g, 0,707 mmol) foi dissolvida em isopropanol (25 ml). Cloreto de metilguanidina (115 mg, 1,05 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (112 mg, 1,06 mmol). A mistura 10 foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 50 % de EtOAc/hex, 100 % de EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, 15 diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 232 mg (80 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,46 - 0,57 (m, 4 H) 0,87 - 0,97 (m, 4 H) 1,79 - 1,87 (m, 1 H) 1,98 - 2,06 (m, 1 H) 2,95 (s, 3 H)
6.65 (br. s., 2 H) 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,04 - 7,08 (m, 3 H) 7,12 (t, J = 74,2 Hz, 1 H) 7,13 - 7,17 (m, 2 H) 7,27 - 7,30 (m, 1 H); MS (ES) m/z 412,1
[M + H]+
EXEMPLO 188 Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difíuorometóxi)fenil)-4-(3-(5-hidroxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil- IH- imidazol5(4H)-ona
25
Etapa 1: Síntese de l-f3-ciclopropil-4-(difluorometóxP)feniP)-2-(3-(5- hidroxipent-1 -iniDfeniPetano-1,2-diona
A um frasco de microonda cônico Biotage (0,5 - 2,0 ml) equipado com uma palheta giratória magnética foi adicionado l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona (100 5 mg, 0,253 mmol) em trietilamina (1,2 ml). Iodeto de cobre (10 mg, 0,052 mmol), Tetracis(trifenilfosfmo) paládio (20 mg, 0,017 mmol) e pent-4-in-l-ol (0,850 g, 10,1 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. O frasco foi coberto com septos de Teflon e preso por intermédio de uma tampa de alumínio corrugada. A reação foi irradiada em um Microonda Biotage 10 Initiator a 80° C por 60 minutos (Tempo de Contenção Fixado Ligado, Nível de Absorbância Normal). A mesma montagem de reação foi repetida. As rodadas foram combinadas, diluídas com éter dietílico e lavadas com solução de cloreto de amônio saturado. A camada etérica foi concentrada e carregada em gel de sílica. A purificação pela cromatografia (YAMAZEN W-Prep 15 2XY) eluindo com 33 % de acetato de etila em hexanos produziu 0,181 g de um óleo (90 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,70 - 0,74 (m, 2 H) 1,00 - 1,04 (m, 2 H) 1,80 - 1,87 (m, 2 H) 2,12 - 2,18 (m, 1 H) 2,51 (t, J = 6,95 Hz,
2 H) 3,78 (t, J = 6,14 Hz, 2 H) 6,61 (t, J = 73,14 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,57 Hz,
1 H) 7,41 (t, J = 7,77 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 2 H) 7,88 (d, J = 7,77 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H); MS (ES) m/z 399,1 [M + H]+
Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-f3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenilV4-('3-f5- hidroxipent-1 -iniDfeniO-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
l-(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(5-hidróxipent-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (0,172 g, 0,432 mmol) foi dissolvida em 25 isopropanol (20 ml). Cloreto de metilguanidina (70 mg, 0,639 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (69 mg, 0,652 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; EtOAc depois 10 % de MeOH/EtOAc] produziu óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 114 mg (58 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,44 - 0,48 (m, 2 H) 0,88 - 0,93 (m, 2 H) 1,58 - 1,65 (m, 2 H) 1,95 - 2,02 (m, 1 H) 2,39 (t, J = 7,13 Hz, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 3,42 - 3,47 (m,
2 H) 4,46 (t, J = 5,22 Hz, 1 H) 6,67 (br. s., 2 H) 7,02 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 74,40 Hz, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 (d, J = 7,53 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H); MS (ES) m/z 454,2 [M + H]+
EXEMPLO 189
Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5 -hidroxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-hidroxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol15 5(4H)-ona (177 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2x25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR =5,9 min) (R)-2- amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-hidroxipent-1- inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (33 mg) como uma espuma branca 20 MS m/e [M + H]+ 454,1, [a]D25 = +10,0 (c = 8,70 mg em 0,3 ml de MeOH).
EXEMPLO 190 Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-hidroxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil- lH-imidazol5(4H)-ona Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5 -hidroxipent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (177 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralcel AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 5 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 6,7 min) (S)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5 -hidroxipent-1 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (42 mg) como uma espuma branca MS m/e [M + H]+ 454,1, [a]D25 = -10,6 (c = 13,6 mg em 0,3 ml de MeOH)
EXEMPLO 191
Preparação de: 2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5 -fluoropent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Etapa 1: Síntese de l-(3-ciclopropil-4-fdifluorometóxi)fenil)-2-(3-(5- fluoropent-1 -inil)fenil)etano-1,2-diona Em um frasco de fundo redondo de 100 ml l-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(5-hidroxipent-l-inil)fenil)etano-l,2-diona (240 mg, 0,602 mmol) foi dissolvida in diclorometano (5 ml) e esfriado a -78° C. Trifluoreto de (dimetilamino)enxofre (0,5 ml, 5,12 mmol) foi introduzido por intermédio de injeção por seringa. Depois de 30 minutos banho de gelo seco 20 foi removido. Depois de 4 horas a mistura de reação foi particionada entre éter dietílico e solução de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi concentrada a um resíduo, e carregada diretamente no topo da coluna de cromatografia. A purificação (YAMAZEN W-Prep 2XY) por meio de eluição de gradiente automatizada 100 % de hexanos (4 min) a 18 % de EtOAc (contenção de 4 min) a 39 % de EtOAc (contenção de 8 min) produziu 130 5 mg (54 %) de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,74 (q, J = 4,8 Hz, 2 H) 1,03 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2 H) 1,87 - 2,06 (m, 2 H) 2,16 (dq, J =
12,6, 5,0 Hz, 1 H) 2,55 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 4,58 (dt, J = 47,1, 5,6 Hz, 2 H) 6,63 (t, J = 73,1 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 10 H) 7,84 (t, J = 4,8 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 1,5 Hz, 1 H); MS (EI) m/z 400 [M+.] Etapa 2: Síntese de 2-amino-4-0-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenilV4-(3-(5- fluoropent-1-iniDfeniO-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
l-(3-Ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-2-(3-(5-fluoro-pent
1-inil)fenil)etano-1,2-diona (0,125 g, 0,312 mmol) foi dissolvida em isopropanol (25 ml). Cloreto de metilguanidina (53 mg, 0,483 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (52 mg, 0,490 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 86° C) por 16 horas. O isopropanol foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi transferido em gel de sílica usando acetato de etila. Purificação em YAMAZEN W-Prep 2XY (100 % de EtOAc) produziu um óleo. O óleo foi re-dissolvido em éter dietílico, diluído com hexanos e concentrado, duas vezes para dar uma espuma branca, 140 mg (98 %); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,50 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 2 H) 0,94 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 2 H) 1,82 - 1,97 (m, 2 H) 1,98 - 2,07 (m, 1 H) 2,53 (d, J = 3,9 Hz, 2 H) 4,50 (dt, J = 47,4, 5,8 Hz, 2 H) 2,96 (s, 3 H) 6,67 (br s, 2 H) 7,07 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 7,09 (t, J = 74,4 Hz, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 3 H) 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H); MS (ES) m/z 456,0 [M + H]+
EXEMPLO 192 Preparação de: (S)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5-fluoropent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-fluoropent-1 -inil)fenil)-1 -metil- lH-imidazol5(4H)-ona (312 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral 5 (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico I (TR = 8,0 min) (S)-2- amino-4-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-fluoropent-linil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (42 mg) como uma espuma branca MS (ES) m/e [M + H]+ 456,1, [Ô]D25 = +9,0 (c = 1 % em MeOH)
EXEMPLO 193
Preparação de: (R)-2-amino-4-(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-4-(3-(5-fluoropent-1 -inil)fenil)-1 -metil- lH-imidazol5(4H)-ona
Uma mistura racêmica de 2-amino-4-(3-ciclopropil-4- 15 (difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5-fluoropent-1 -inil)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol5(4H)-ona (312 mg) foi separada pela cromatografia de coluna quiral (Quiralpak AD-H, 2 x 25 cm) eluindo com 5 % de metanol/etanol (8/2 com 0,1 % de dietilamina) em hexanos para fornecer pico 2 (TR = 9,0 min) (R)-2- amino-4-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)-4-(3 -(5-fluoropent-1 20 inil)fenil)-l-metil-lH-imidazol-5(4H)-ona (33 mg) como uma espuma branca MS (ES) m/e [M + H]+ 456,1, [Ô]D25 = -9,60 (c = 1 % em MeOH). EXEMPLO 194 Preparação de: 2-amino-4,4-bis(3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Etapa 1: Síntese de 2-ciclopropilfenol 5 [Referência: Jose Barluenga em Org. Lett. 2002, 4(13), 2225]
Preparado de uma maneira similar (com a exceção do material de partida de 2-bromofenol) 2-Iodo-fenol (25 g, 0,113 mmol), brometo de alila (9,8 ml, 0,113 mmol), carbonato de potássio (15,7 g, 0,113 mmol) e N,N-dimetilformamida (100 ml) foram misturados em um frasco de fundo redondo e agitados na temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. A solução foi diluída com hexano (500 ml), vigorosamente agitada, depois decantada a partir da camada de dimetilformamida. Isto foi repetido uma vez mais com hexano (250 ml). As camadas de hexano combinadas foram evaporadas, e o óleo resultante foi dissolvido em acetato de etila (500 ml) e lavado cinco vezes com água (250 ml), e depois secado com sulfato de sódio. A concentração sob pressão reduzida deu 14,5 g (49 %) de óleo, l-alilóxi-2- iodo-benzeno, que foi usado sem outra purificação. l-Alilóxi-2-iodo-benzeno (11,3 g, 43,4 mmol) e hexano (217 ml) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 1 litro e colocado sob nitrogênio. A solução foi esfriada a 78° C (Banho de gelo seco/acetona). Uma solução de terc-butillítio (51 ml de uma solução 1,7 M em pentano, 86,7 mmol) foi adicionada às gotas em 25 min. A solução resultante foi agitada a -78° C por 1 hora. TMEDA (13,1 ml, 86,8 mmol) foi adicionado às gotas, e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em uma solução agitada de éter dietílico (200 ml) e cloreto de amônio saturado (100 ml), e agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A solução foi vertida em um funil de separação e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. A concentração sob pressão reduzida, seguida pelo purificação através da 5 cromatografia de gel de sílica (YAMAZEN W-Prep 2XY eluição com 10 a 35 % de diclorometano em hexanos) deu 1,65 g (28 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,65 (dd, J = 5,5, 1,8 Hz, 2 H) 0,97 (ddd, J = 10,0, 4,2, 4,0 Hz,
2 H) 1,81 (tt, J = 8,3, 5,3 Hz, 1 H) 5,41 (br. s., 1 H) 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) 7,10 (dd, J = 15,5, 7,7 Hz, 2 H).
Etapa 2: Síntese de 4-bromo-2-ciclopropilfenol
2-Ciclopropil-fenol (1,65 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (24 ml). Uma solução de bromo (0,63 ml, 12,3 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado às gotas em 37 minutos. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de 15 reação foi diluída com éter dietílico (100 ml), lavada com 10 % de tiossulfato de sódio (30 ml), salmoura (30 ml), e depois secada com sulfato de sódio. A concentração sob pressão reduzida deu 2,5 g (96 %) de óleo. A purificação pela cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY eluição com 10 a 35 % diclorometano em hexanos) produziu 1,33 g (51 %). 1H RMN (400 MHz, 20 DMSOd6) δ ppm 0,61 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 2 H) 0,86 (ddd, J - 10,5, 4,3, 4,2 Hz, 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H); MS (ES) m/z 210,9 [M - H]' Etapa 3: Síntese de 4-bromo-2-ciclopropil-l-('difluorometóx0benzeno
Uma mistura de 4-bromo-2-ciclopropil-fenol (1,33 g, 6,2 25 mmol), carbonato de potássio (5,2 g, 37,5 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (2,85 g, 18,7 mmol), água (1,56 ml), e N,N-dimetilformamida (7,8 ml) foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 110° C. Depois de 8 horas a análise de HPLC indicou uma mistura de 4-bromo-2-ciclopropil-fenol (64 %) e 4- bromo-2-ciclopropil-l-difluorometóxi-benzeno (20 %). Carbonato de potássio (5,2 g, 37,5 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (2,85 g, 18,7 mmol) foram adicionados, e o aquecimento a 110° C foi continuado. Depois de 8 horas a HPLC não indicou nenhuma melhora adicional. A mistura de reação foi esfriada, depois diluída com água (100 ml) e extraída duas vezes com 5 diclorometano (50 ml). As camadas de diclorometano combinadas foram lavadas uma vez mais com água (100 ml). A cromatografia em gel de sílica (YAMAZEN W-Prep 2XY eluição com hexanos) deu 0,606 g (37 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,73 (dd, J = 5,1, 2,1 Hz, 2 H) 0,96 (ddd, J = 8,5, 5,4, 5,3 Hz, 2 H) 2,00 - 2,10 (m, 1 H) 7,07 - 7,13 (m, 2 H) 7,19 (t, J = 10 73,9 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz5 1 H); MS (APPI) m/z 262 [M+.]
Etapa 4: Síntese de l,2-bis(3-ciclopropil-4-('difluorometóxi)fenil)etino
Em um frasco de microonda CEM com tampa de pressão foram combinados trimetilsililacetileno (114 mg, 1,16 mmol), 4-bromo-2- ciclopropil-l-(difluorometóxi)benzeno (0,606 g, 2,30 mmol), 15 tetracis(trifenilfosfino)paládio (30 mg, 0,026 mmol) e pirrolidina (1 ml, 12 mmol). O frasco de reação foi colocado em um microonda CEM Explorer® e irradiado por 30 minutos a 80° C. A mistura de reação bruta foi vertida diretamente em gel de sílica e a purificação pela cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY eluição com hexanos) produziu 0,315 g de um 20 óleo claro (70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0,74 (dd, J = 5,1,
2,1 Hz, 4 H) 0,97 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 4 H) 2,02 - 2,12 (m, 2 H) 7,12 (d, J =
1,9 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,27 (t, J = 73,9 Hz, 2 H) 7,38 (dd, J =
8,6, 2,1 Hz, 2 H); MS (APPI) m/z 390 [M+.]
Etapa 5: Síntese de 1,2-bis(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2- diona
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi dissolvido 1,2- bis(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etino (0,263 g, 0,674 mmol) em acetona (5,7 ml). Uma solução aquosa (1,9 ml) bicarbonato de sódio (32 mg, 0,302 mmol) e sulfato de magnésio (113 mg, 0,939 mmol) foi adicionada, seguida pelo permanganato de potássio (0,241 g, 1,52 mmol). Depois de 10 minutos a reação foi diluída duas vezes com hexanos (20 ml) e decantada, depois secada com sulfato de magnésio. O material orgânico foi concentrado em gel de sílica. A cromatografia de coluna (YAMAZEN W-Prep 2XY 5 eluição com Oa 10 % de EtOAc em hexanos) produziu 0,256 g de um óleo (90 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 4 H)
1,01 (ddd, J = 10,6, 4,4, 4,3 Hz, 4 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 7,32 (d, J = 8,5 Hz,
2 H) 7,42 (t, J = 73,2 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 2 H); MS (EI) m/z 422 [M+.]
Etapa 6: Síntese de 2-amino-4,4-bis(3-ciclopropil-4-fdifluorometóxi VfenilVlmetil-1 H-imidazol-5 (4HVona
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi dissolvido 1,2- bis(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-l,2-diona (0,227 g, 0,537 mmol) em isopropanol (26 ml). Cloreto de metilguanidina (87 mg, 0,794 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (86 mg, 0,811 mmol). A mistura foi aquecida (banho de óleo 85° C) por 14 horas. O isopropanol foi removido no rotovap e o resíduo particionado entre água e clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrado em gel de sílica. A purificação pela cromatografia de coluna [gradiente escalonado; 1:1 (EtOAc/hexanos) depois 100 % de EtOAc] produziu 0,300 g de um óleo claro. O óleo foi redissolvido em éter dietílico e concentrado, duas vezes depois colocado sob vácuo para dar uma espuma branca 210 mg (82 %) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,49 (dd, J = 5,4, 2,0 Hz, 4 H) 0,94 (ddd, J = 10,4, 4,1, 4,0 Hz, 4 H) 1,96 - 2,06 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 6,69 (br s., 2 H) 7,02 - 7,08 (m, 4 H) 7,11 (t, J = 74,2 Hz, 2 H) 7,27 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 476,0 [M - H]'
EXEMPLO 195 Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- (4-fluoro-3-isopropoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona Etapa I - 5-(f4-fdifluorometóxi)-3-metilfeniOetinil)-2-fluorofenol Uma mistura de l-(difluorometóxi)-4-iodobenzeno (0,913 g, 3,21 mmol 1,25 eq), 5-etinil-2-fluorofenol (0,350g, 2,57 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,13 g, 90 μιηοΐ), iodeto de cobre (I) (0,015 g, 80 μπιοί) e trietilamina (1,43 g, 14,14 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente é removido e o material é absorvido em celite e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (sílica, 5:95 acetato de etila/hexanos) para produzir 5-((4- (difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)-2-fluorofenol (0,65 g, 86 %) como um sólido branco.
Etapa 2-_l-(difluorometóxi)-4-(Y4-fluoro-3-isopropoxifenil)etinil)-2-
metilbenzeno
5-((4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)etinil)-2-fluorofenol (0,093 g, 0,33 mmol) e 2-iodopropano (0,201 g, 1,67 mmol) são dissolvidos em 2-butanona (4 ml) e carbonato de césio (0,135 g, 0,50 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante a noite no refluxo. A solução é esfriada até a temperatura ambiente e o solvente removido. A mistura é absorvida em celite e purificada pela cromatografia por vaporização instantânea (sílica, 5:95 acetato de etila/hexanos) para produzir 1- (difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3-isopropoxifenil)etinil)-2-metilbenzeno (0,091g, 78 %).
Etapa 3- 1 -(4-('difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(4-íluoro-3-isopropóxifeni Oetano-1,2-diona
1 -(Difluorometóxi)-4-((4-fluoro-3 -isopropoxifenil)etinil)-2- metilbenzeno (0,047 g, 0,14 mmol) é dissolvido em acetona (2 ml) e adicionado a uma solução de NaHC03 (0,002 g, 0,08 mmol) e MgS04 (0,025g, 0,21 mmol) em H20 (2 ml). KMn04 (0,049 g, 0,31 mmol) é adicionado em uma porção e a solução é agitada por 2 horas. EtOAC é adicionado e a mistura é filtrada através de uma almofada de Celite. A solução remanescente é lavada com H20, salmoura, secada e o solvente removido para produzir l-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(4-fluoro-3- isopropoxifenil)etano-l,2-diona como um sólido amarelo (0,048 g, 98 %). Etapa 4- 2-amino-5-r4-(difluorometóxiV3-metilfenill-5-(4-fluoro-3-isopropoxifenilV3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona
1 -(4-(Difluorometóxi)-3 -metilfenil)-2-(4-fluoro-3 -isopropoxifenil)etano-l,2-diona (0,048 g, 0,13 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml). Cloreto de metilguanidina (0,018 g, 0,16 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (0,017 g, 0,16 mmol). A mistura foi agitada a 85° C 10 por 15 horas durante a noite. O solvente foi removido e o material é absorvido em celite. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea produziu 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3-
isopropoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona (0,032 g, 58 %).
MS (ES) m/z 420,2; MS (ES) m/z 480,2.
EXEMPLO 196
Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona Etapa 1 - 1 -(4-( difluorometóxi )-3 -metilfenil)-2-( 3 -(3 -hidroxiprop-1 -inil)feni Hetano-1,2-diona
Uma mistura de l-(3-bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-
metilfenil)etano-l,2-diona (0,500 g, 1,41 mmol), prop-2-in-l-ol (0,395 g, 7,04 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,099 g, 0,14 mmol), iodeto de cobre (I) (0,021 g, 0,11 mmol) e trietilamina (0,62 g, 6,11 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 60° C durante a noite. O solvente é removido e o 25 material é absorvido em celite e purificado pela cromatografia por vaporização instantânea (sílica, 25:75 acetato de etila/hexanos) para produzir 1 -(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-1 -inil)-fenil)etano1,2-diona (0,289 g, 62 %) como um sólido branco amarelado.
Etapa 2- 1 -(4-( difluorometóxi)-3 -metilfenil)-2-( 3 -(3 -fluoroprop-1 -inilV feniDetano-1,2-diona
1 -(4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3-hidroxiprop-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,230 g, 0,67 mmol) é dissolvida em CH2Cl2 (3,0 ml) e esfriada a -78° C. DAST (0,118g, 0,73 mmol) é adicionado e a solução é lentamente aquecida na temperatura ambiente. Depois de 1 hora de TR uma solução saturada de NaHC03 é adicionada e a mistura extraída com CH2CL2.
O CH2C12 é lavado com H20 e salmoura. A solução é secada (MgS04) e o material purificado pela cromatografia por vaporização instantânea para produzir 1 -(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3-fluoroprop-1
inil)fenil)etano-1,2-diona (0,196, 60 %).
Etapa 3- 2-amino-5-Γ4-(difluorometóxiV3-metilfenill-5-Γ3-(3-fluoro-prop-1 in-1 -il)fenill -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona
1 -(4-(Difluorometóxi)-3-metilfenil)-2-(3-(3-fluoroprop-1 inil)fenil)etano-l,2-diona (0,177 g, 0,51 mmol) foi dissolvida em etanol (5 15 ml). Cloreto de metilguanidina (0,070 g, 0,64 mmol) foi adicionado seguido pelo carbonato de sódio (0,68 g, 0,64 mmol). A mistura foi agitada a 85° C por 15 horas durante a noite. O solvente foi removido e o material é absorvido em celite. A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea produziu (sílica, 10/1 CH2C12/MeOH) 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- 20 metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil -3,5-diidro-4 Himidazol-4-ona (0,124 g, 60 %).
EXEMPLO 197 Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4- ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-l ,2-diona com prop-2- in-l-ol na etapa 1. EXEMPLO 198 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5- [4-fluoro-3-(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoro-prop-l-in1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona.
[a]D25 = +22,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH);
MS (ES) m/z 418,2; MS (ES) m/z 837,4.
EXEMPLO 199 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5- [4-fluoro-3 -(3 -fluoro-prop-1 -in
1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona.
[a]D25 = -21,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH);
MS (ES) m/z 420,2; MS (ES) m/z 461,2.
EXEMPLO 200 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona.
Wd25 = +15,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH);
MS (ES) m/z 400,2; MS (ES) m/z 460,2; MS (ES) m/z 801,4.
EXEMPLO 201 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H
imidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona.
[a]D25 = - 11,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH);
MS (ES) m/z 400,2; MS (ES) m/z 801,4.
EXEMPLO 202 Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)etano-1,2-diona com but-3 -in-1 -ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 414,2;
EXEMPLO 203 Preparação de: 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4- ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop- 1-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-2-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)etano-1,2-diona com but-3-in
l-ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 432,2; MS (ES) m/z 865,4.
EXEMPLO 204 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5- [3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)-fenil]3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona.
MS (ES) m/z 414,1; MS (ES) m/z 829,2.
EXEMPLO 205 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4Himidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-lil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.MS (ES) m/z 432,1; MS (ES) m/z 865,2;
[a]D25 = -20,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH).
EXEMPLO 206 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol
4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2-
amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)-fenil]
3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.MS (ES) m/z 414,1.
EXEMPLO 207 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 Himidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 -in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona[a]D25 = +22,0° (c = 1 % de SOLUÇÃO, MeOH); MS (ES) m/z 432,1; MS (ES) m/z 865,3.
EXEMPLO 208 Preparação de: 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5 -[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona com but-3-in-l-ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 458,0; MS (ES) m/z 518,0; MS (ES) m/z 917,1.
EXEMPLO 209 Preparação de: 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop- 1-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3- bromofenil)-2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona com prop-2-in-l-ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 426,0; MS (ES) m/z 486,0; MS (ES) m/z 853,1.
EXEMPLO 210
2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro
3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop- 1-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromo-4- fluorofenil)-2-(3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona com prop-2-in-l-ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 444,1; MS (ES) m/z 889,2.
EXEMPLO 211 Preparação de: 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5- [3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona
Este material foi sintetizado de uma maneira similar a 2- amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5- [3-(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona pela ligação de l-(3-bromofenil)2-(3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil)etano-1,2-diona com but-3 -in-1 -ol na etapa 1.
MS (ES) m/z 442,1; MS (ES) m/z 883,3.
EXEMPLO 212 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5- [3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.MS (ES) m/z 426,1; MS (ES) m/z 486,1; MS (ES) m/z 853,2.
EXEMPLO 213 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro4H-imidazol-4-ona
O composto do título é obtido através quiral separação de 2-
amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(3-fluoroprop-l-in-lil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-onaMS (ES) m/z 426,1; MS (ES) m/z 486,1; MS (ES) m/z 853,2.
EXEMPLO 214 Preparação de: (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(4-fluorobut-1 in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.MS (ES) m/z 458,1; MS (ES) m/z 518,1; MS (ES) m/z 917,2.
EXEMPLO 215 Preparação de: (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-
(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5- diidro-4H-imidazol-4-ona
O composto do título é obtido através da separação quiral de 2- amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4-fluorobut-1 in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4H-imidazol-4-ona.MS (ES) m/z 458,1; MS (ES) m/z 518,1; MS (ES) m/z 917,2.
EXEMPLO BIOLÓGICO Avaliação da Afinidade de Ligação BACEl de Compostos de Teste Ensaios Cinéticos Fluorescentes
Condições de Ensaio Final: 10 nM de BACEl humano (ou 10 20 nM de BACEl de Murino, 1,5 nM de BACE2 humano), 25 μΜ de substrato (WABC-6, PM 1549,6, da AnaSpec), Tampão: 50 mM de Na-Acetato, pH 4,5, 0,05 % de CHAPS, 25 % de PBS, temperatura ambiente. Na-Acetato foi da Aldrich, Cat.# 24,124-5, CHAPS foi da Research Organics, Cat. # 1304C IX, PBS foi da Mediatech (Cellgro), Cat# 21 - 031-CV, substrato peptídico 25 AbzSEVNLDAEFRDpa (SEQ ID NO: 1) foi da AnaSpec, Nome do Peptídeo: WABC-6
Determinação de substrato de estoque (AbzSEVNLDAEFRDpa) TSEO ID NO: 1) concentração: ~ 25 mM de solução de estoque são fabricados em DMSO usando o peso e PM do peptídeo, e diluídos a -25 μΜ (1:1000) em IX PBS. A concentração é determinada pela absorbância a 354 nm usando um coeficiente de extensão ε de 18172 MT1Cin"1, a concentração de substrato de estoque é corrigida, e o estoque de substrato armazenado em alíquotas pequenas em -80° C.
[Estoque de Substrato] = ABS 354nm * IO6 / 18172 (em mM)
O coeficiente de extinção ε354 nm foi adaptado do substrato de peptídeo TACE, que teve o mesmo par de extintor-fluoróforo.
Determinação da Concentração da Enzima de Estoque: a concentração de estoque de cada enzima é determinada pela absorbância a 280 nm usando um 10 ε de 64150 M'1 cm'1 para hBACEl e MuBACE 1, 62870 M’1 cm"1 para hBACE2 em Cloridreto de Guanidínio 6 M (da Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. O coeficiente de extinção ε280 11111 para cada enzima foi calculado com base na composição de aminoácido conhecida e coeficientes de extinção publicados para os resíduos Trp (5,69 M"1 cm"1) e Tyr (1,28 M"1 cm"
1) (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de diluição e mistura: volume de reação total: 100 μΕ
2X diluições de inibidor em tampão A (66,7 mM de NaAcetato, pH 4,5, 0,0667 % de CHAPS) foram preparadas,
4X diluição de enzima em tampão A (66,7 mM de Na-Acetato,
pH 4,5, 0,0667 % de CHAPS) foram preparadas,
100 μΜ de diluição de substrato em IX PBS foram
preparados, e
50 μΕ de 2X inibidor, 25 μΕ de substrato 100 μΜ são adicionados a cada reservatório da placa de 96 reservatórios (da DYNEX
Technologies, VWR #: 11311 - 046), imediatamente seguida pelos 25 μΕ de 4X enzima (adicionados à mistura de inibidor e substrato), e as leituras de fluorescência são iniciadas.
Leituras de Fluorescência: As leituras em λεχ 320 nm e λ6ιη 420 nm são tomadas a cada 40 segundos por 30 min na temperatura ambiente e a inclinação linear para a taxa de clivagem do substrato (Vi) determinada. Cálculo da % de Inibição:
% de Inibição = 100 * (1 - Vi / v0)
Vi: taxa de clivagem do substrato na presença de inibidor
v0: taxa de clivagem do substrato na ausência do inibidor
Determinação de ICsn:
% de Inibição = ((B * IC50n) + (100 * I011)) / (IC50n + I0n) (Modelo # 39 da LSW Tool Bar em Excel onde B é a % de inibição do controle de enzima, que deve estar próximo a 0). A % de inibição
é plotada vs. A Concentração de Inibidor (I0) e o ajuste de dados para a equação acima para obter o valor de IC50 e o número de Hill (n) para cada composto. Testar pelo menos 10 concentrações de inibidor diferentes é preferido.
Os resultados são mostrados nas tabelas de atividade.
15 Tabelas de Atividade
A = < 0,01 μΜ - 0,10 μΜ
B = O5Il μΜ - 1,00 μΜ
C = > 1,00 μΜ
TABELA DE ATIVIDADE I Exemplo BACEl
Ng IC50 μΜ
I B 2A B 2B C 3 B
4A C
4B B
B
6 B
7 B
8 B
9 B
A
II B
12 B
13 B
14 B
B
16 B
17 B
18
19
B
21 B
22 B
23 A
24 C
25
26
27 B
28 C
29 C
A
31 B
32 A
33 A
34 C
A
36 B
37 A
38 A Exemplo BACEl
Na _IC50 μΜ
39 A 40 A 41 A 42 A 43 A 44 A 45 A 46 A 47 A 48 A 49 A 50 A 51 C 52 A 53 A 54 C 55 A 56 B 57 A 58 A 59 A 60 A 61 A 62 A 63 A 64 A 65 A 66 A 67 A 68 A 69 A 70 B 71 B 72 A 73 B 74 B 75 A 76 C 77 B 78 A 79 A 80 C 81 A 82 A 83 A 84 B 85 A 86 A Exemplo BACEl
Na IC5Q μΜ
87 C 88 A 89 A 90 A 91 A 92 A 93 A 94 B 95 B 96 A 97 A 98 A 99 A 100 A 101 A 102 A 103 C 104 A 105 A 106 A 107 C 108 A 109 A 110 B 111 A 112 C 113 A 114 A 115 B 116 A 117 A 118 C 119 A 120 A 121 C 122 A 123 A 124 C 125 A 126 A 127 A 128 B 129 A 130 A 131 C 132 A 133 A 134 A Exemplo BACEl
Na IC50 μΜ
135 C 136 A 137 B 138 A 139 C 140 B 141 A 142 A 143 A 144 C 145 A 146 A 147 A 148 B 149 B 150 A 151 C 152 A 153 A 154 A 155 B 156 A 157 B 158 A 159 A 160 C 161 A 162 A 163 B 164 A 165 A 166 C 167 A 168 A 169 A 170 C 171 A 172 B 173 A 174 A 175 C 176 A 177 A 178 B 179 A 180 A 181 A 182 B Exemplo BACEl
N2 IC50 μΜ
183 A 184 B 185 A 186 A 187 B 188 A 189 B 190 A 191 A 192 A 193 B 194 B 195 B 196 A 197 A 198 B 199 A 200 C 201 A 202 A 203 A 204 C 205 A 206 A 207 B 208 A 209 A 210 A 211 A 212 C 213 A 214 C 215 A

Claims (23)

1.Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I a) em que Ri e R2 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; R3 é H ou um grupo alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila ou heteroarila cada um opcionalmente substituído; R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, NO2, CN, COR9, NR10CO2Rh, NR12R13, OR14, NRj5CORi6? SOnR^ ou um grupo alquila, haloalquila, alquenila, haloalquenila, alquinila, cicloalquila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi ou ciclo-heteroalquila cada um opcionalmente substituído ou quando ligados a átomos de carbono adjacentes R4 e R5 podem ser quando juntos com os átomos ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S; n é 0, 1 ou 2; R7 e Rg são cada um independentemente H, halogênio, NR20R21 ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquila ou alcóxi cada grupo opcionalmente substituído com a condição de que um de R7 ou R8 deve ser outro que não H; R9 e Ri7 são cada um independentemente H, NRi8Ri9 ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído; Rio e Ri5 são cada um independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; Rnj Rh e Ri6 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, haloalquila, alcoxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou arila cada um opcionalmente substituído; R12 e R13 são cada um independentemente H ou um grupo alquila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri2 e Ri3 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; Ri8 e R19 são cada um independentemente H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila cada um opcionalmente substituído ou Ri8 e Ri9 podem ser quando juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de O, N ou S; R20 e R2I são cada um independentemente H, COR22 ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e R22 é um grupo alquila opcionalmente substituído; ou um tautômero deste, um estereoisômero deste ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são H.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila Ci-C4.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4, R5 e R6 são cada um independentemente H, halogênio, ou um grupo alquenila, alquinila, alcóxi, alquenilóxi, ou alquinilóxi cada um opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo alquinila opcionalmente substituído com cicloalquila; e R4 está na posição 3 do anel fenila.
7. Composto de acordo com as reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R7 é halogênio, alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R7 é halogênio, metila, etila, propila ou ciclopropila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um independentemente H ou halogênio; e R7 é halogênio, metila, etila, propila ou ciclopropila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R4 é: R23 j em que, R23 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, halogênio ou alcoxialquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R23 é metila, etila, ciclopropila, metoximetila, metoxietila, propila, fluoroetila, fluorometila, isopropila, isobutila ou 1,1-difluoroetila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R6 é H e R5 é flúor substituído na posição 4 do anel fenila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula IA: pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: (5R)-2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -fenil- 3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-3 -metil-5- fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-3 -metil-5- fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil)-4-(4-fluorofenil)-10 R7 (IA)
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado .1-metil- lH-imidazol-5(4H)-ona; (5S)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4- fluorofenil)-1 -metil- lH-imidazol-5(4H)-ona; (5R)-2-Amino-4-(4-(difluorometóxi)-3-metilfenil)-4-(4- fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; 2-Amino-5 -(3 -butoxifenil)-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4-(difluorometóxi).3-metil-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3- metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(4-difluorometóxi-3-metilfenil)-5-[4-fluoro-3-((E).3-metoxipropenil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3- ((E)-4-fluorobut-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3-((E)-prop-1 -enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3=((E)-4-metóxi-but-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 - [((E).3-prop-1 -enil)fenil]-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5 - [3 -((E)-4-fluorobut-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -((E)-4- metoxibut-l-enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; .2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5-[((E)-3-prop-1 -enil)fenil]-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -((E)-3 metoxiprop-l-enil)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((E)-4- metoxibut-1 -enil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil)-5 - [3 -((E)-4- fluoro-but-1 -enil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5,5 -bis- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3,5 -dimetilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-5 -fenil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-propilfenil]-3-metil-5-fenil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil-5- fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 -[4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil)-3 -metil-5-fenil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(trifluorometil)fenil] -3 metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(fluorometil)fenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(fluorometil)fenil] -3 -metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metoxifenil] -3 -metil-5 -fenil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5-fenil-3.5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-fluorofenil]-3-metil-5-fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 -(3 -bromofenil)-5 - [4-(difluorometóxi)-3 metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 -(3 -bromo-4-fluorofenil)-5 -[4-(difluorometóxi)-3 metilfenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -5 - { 2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -1 -metil-5 oxo-4,5-diidro-lH-imidazol-4-il}-2-metoxibenzonitrila; -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (fluorometil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-4- [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -1 -metil-4- fenil- lH-imidazol-5(4H)-ona; (5R)-2-Amino-4-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-1 -metil-4- fenil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; (5R)-2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -1 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-1 -metil-5- fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-(3 -bromofenil)-5- [4-(difluorometóxi)-3 metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2- fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-etoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(2,2- difluoroetóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 -(3 propoxifenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 fluoropropóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(3-etoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-5-(3- propoxifenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-5-[4-(difluorometóxi)-3 -metil-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -(3 propoxifenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoropropóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5- [4-fluoro-3 -(3 metilbut- 1-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5- [3 -(ciclopropiletinil)fenil]-5 - [4- (difluorometóxi)-3-metilfenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)fenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluoro-metóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -vinilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3- metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3-metoxiprop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; e -2-Amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3-pent-1 -in-1 -ilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-5- fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3- metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 -(3 metilfenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-5 (3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -propilfenil] -3 -metil-5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-propilfenil]-3-metil-5- fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-but-l-in-l-ilfenil)-5-[4-(difluorometóxi)-3- metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5-[4- (difluorometóxi)-3-metil-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(3-but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5-(3 -but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4- fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -5 -(4- fluoro-3 -pent-1 -in-1 -ilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 -(3 -but-1 -in-1 -il-4-fluorofenil)-5 - [4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-5-[4- fluoro-3 -(4-metilpent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-5-[4- fluoro-3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluoro-metóxi)-3 -(2-fluoroetil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4- ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4- ona; -2-amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(4-fluoro-3 hidroxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-cloro-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3-etóxi-4- fluorofenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(4-fluoro-3 propoxifenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro-3 -(2- fluoro-etóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [3 -cloro-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(2,2- difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 -(3 -etóxi-4- fluorofenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3 -(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluoro-metóxi)-3 -metilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropilmetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3-metilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(2- fluoro-etóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3 -(3 -fluoropropóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3-(3-fluoropropóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(2-fluoroetóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3- propoxifenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-(4-fluoro-3 -propóxi-fenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -3 -(2- {[terc-butil(dimetil)silil] óxi} etil)-6-fluoro-1 -(2- fluorofenil)-3,4-diidro-lH-2,l-benzotiazina 2,2-dióxido; -2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoro-propóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-fluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-fluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] - 5 - [3 -(2,2- difluoro-etóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5- [3 (2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(3,3- difluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3,3 difluoro-propóxi)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3,3- difluoro-propóxi)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-(2-fluoroetil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] - 5 - [3 -(3,3 difluoro-propóxi)-4-fluorofenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3,3- difluoro-propóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]- 5 - [3 -(3,3 difluoro-propóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [3 -(3,3 difluoropropóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[3-(3,3- difluoro-propóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[3-(3,3- difluoro-propóxi)-4-fluorofenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -isopropilfenil] -3 -metil- 5 fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-hidroxietil)fenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -(2-metoxietil)fenil] -3 -metil-5 -fenil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(2-cloroetil)-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-fenil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [3 -(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil] -5 - [4- (difluorometóxi)-3-isopropilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluorometóxi)-3-etilfenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletinil)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(ciclopropiletiml)-4-fluorofenil]-5-[4- (difluoro-metóxi)-3 -etilfenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(4- metilpent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (4-metil-pent-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (4-metil-pent-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3- metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-metil-but-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-metil-but-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (3-metóxi-prop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3-metóxi-prop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3-(3- fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5- [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5-[3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-etilfenil]-5-[4-fluoro-3- (3 -fluoro-prop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -etilfenil] -5 - [4-fluoro-3 (3-fluoro-prop-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)fenil] -3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 -(3 -bromofenil)-5 - [3 -ciclopropil-4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 -(3 -bromofenil)-5 - [3 -ciclopropil-4- (difluorometóxi)-fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-(3- etinilfenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-prop-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-(3-prop-l-in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-(3-prop-1 -in-1 -ilfenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-(3-but-l-in-l-ilfenil)-5-[3-ciclopropil-4- (difluorometóxi)-fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3-metil-5- (3-pent-l-in-l-ilfenil)-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 -metil-5 [3-(3-metil-but- 1-in-1 -il)fenil]-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5-[3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)fenil]-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-3- metil-5 - [3 -(3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; -2-amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (ciclopropil-etinil)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (ciclo-propiletinil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (ciclo-propiletinil)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 hidróxi-3 -metilbut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (3 -metoxiprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4- metoxibut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-metoxibut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (4-metoxibut-l-in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(5- metoxipent-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 -(3 ciclopropilfenil)-3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(5- hidroxipent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 (5 -hidróxi-pent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (5-hidróxi-pent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3-(5- fluoropent-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (5-fluoropent-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (5 -fluoro-pent-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5,5 -bis [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -3 metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 -(4-fluoro-3 isopropóxi-fenil)-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 -[4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(3 fluoro-prop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro- 3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro- 3-(3-fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4-fluorobut- l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [4-fluoro-3 -(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[3-(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[4-(difluorometóxi)-3-metilfenil]-5-[4-fluoro- 3-(4-fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [4-(difluorometóxi)-3 -metilfenil] -5 - [3 -(4- fluorobut-l-in-l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[4-fluoro3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [3 -(3 fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5- [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4-fluoro- 3 -(3 -fluoroprop-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3-(4- fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3-fluoro-rop-1 -in- l-il)fenil]-3-metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5-[3- (3 -fluoro-prop-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; (5 S)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil]-5 - [4- fluoro-3-(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil]-3 -metil-3,5-diidro-4 H-imidazol-4-ona; e (5R)-2-amino-5 - [3 -ciclopropil-4-(difluorometóxi)fenil] -5 - [4- fluoro-3 -(4-fluorobut-1 -in-1 -il)fenil] -3 -metil-3,5 -diidro-4 H-imidazol-4-ona; um tautômero destes; um estereoisômero destes; ou um sal destes farmaceuticamente aceitáveis.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: <formula>
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto of fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
18. Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com atividade de BACE excessiva em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio são selecionados do grupo que consiste de: mal de Alzheimer; deterioração cognitiva; Síndrome de Down; HCHWA-D; declínio cognitivo; demência senil; angiopatia amilóide cerebral; e um distúrbio neurodegenerativo.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio são distinguidos pela produção de depósitos β-amilóide ou emaranhados neurofibrilares.
21. Método para modular a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um receptor deste com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.
22. Método para o tratamento de uma doença sendo mal de Alzheimer em um paciente em necessidade deste, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
23. Composto ou composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizadofa) pelo fato de que é para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com a atividade de BACE excessiva.
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