BRPI0614929A2

BRPI0614929A2 - uso de derivados de azabicicloexano

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Publication number: BRPI0614929A2
Application number: BRPI0614929-4A
Authority: BR
Inventors: Dieter Hamprecht; Christian Heidbreder; Sergio Melotto; Fabrizio Micheli; Tadataka Yamada
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2011-04-19
Also published as: KR20080040022A; EP1917013B1; EA200800655A1; ATE500826T1; NO20081314L; ES2361933T3; US20090036461A1; ZA200801352B; AU2006284077B2; EA016084B1; MA29774B1; CA2620090A1; US20120196910A1; DE602006020589D1; MX2008002564A; EP1917013A1; GB0517193D0; WO2007022980A1; JP5166267B2; CR9807A

Abstract

USO DE DERIVADOS DE AZABICICLOEXANO. A presente invenção proporciona um novo uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu, em que: G é selecionado de um grupo consistindo de: fenil, piridil, benzotiazolil, indazolil; p é um número inteiro variando de O a 5; R~1~ é independentemente selecionado de um grupo consistindo de: halogênio, hidroxila, ciano, alquil C~1~-~4~, haloalquil C~1~- ~4~, alcóxi C~1~- ~4~, haloalcóxi C~1~-~4~, alcanoil C~1~-~4~; ou corresponde a um grupo R~5~; R~2~ é hidrogênio ou alquil C~1~-~4~; R~3~ é alquil C~1~-~4~; R~4~ é hidrogênio, ou um grupo fenil, um grupo heterociclil, um grupo heteroa- romático de 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico de 8 a 11 membros, qualquer um dos referidos grupos é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogênio, ciano, alquil C~1~-~4~, haloalquil C~1~-~4~, alcóxi C~1~-~4~, alcanoil C~1~-~4~; R~5~ é uma porção selecionada do grupo consistindo de: isoxazolil, -CH~2~-N-pirrolil, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinil tienil, tiazolil, piridil, 2- pirrolidinonil, e tal grupo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de: halogênio, ciano, alquil C~1~-~4~, haloalquil C~1~- ~4~, alcóxi C~1~-~4~, alcanoil C~1~-~4~; e quando R~1~ é cloro e p é 1, tal R~1~ não está presente na posição orto em relação à ligação ao resto da molécula; e quando R~1~ corresponde a R~5~, p é 1; na produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio somatoforme tal como dis- túrbio dismórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a síndrome de Tourette; e na produção de um medicamento para o tratamento de ejaculação precoce.

Description

"USO DE DERIVADOS DE AZABICICLOEXANO"

A presente invenção proporciona um novo uso de umantagonista D3 de fórmula (I), conforme revelado no Pedidode Patente Internacional WO 2005/08032, na produção de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio somatoformetal como distúrbio dismórfico corporal ou hipercondriase,bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtorno de compulsãoalimentar periódica, parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo, um dis-túrbio de movimento incluindo a sindrome de Tourette; e naprodução de um medicamento para o tratamento da ejaculaçãoprecoce.

A DSM-IV demonstra dois indícios de compulsão.Primeiro, a pessoa tem comportamentos repetitivos de açõesmentais que a pessoa se sente impelida a desenvolver, emresposta a uma obsessão ou de acordo com regras que devemser aplicadas rigidamente. Comportamentos repetitivos inclu-em lavagem de mãos, ordenação e verificação, enquanto açõesmentais incluem rezar, contar e repetir palavras silenciosa-mente.

Em segundo lugar, os comportamentos ou ações mentaissão tencionados na prevenção de algum evento ou situação demedo; entretanto, esses comportamentos ou ações mentais ounão estão conectados de uma forma realística ao que eles sãodesignados para neutralizar ou prevenir, ou são claramenteexcessivos.

Indivíduos os quais atendem os critérios de DSM-IVpara OCD podem ser classificados usando a escala de sintomasObsessivo-Compulsivos de Yale-Brown (Y-BOCS). As pontuaçõesY-BOCS variam de 0 a 40. Geralmente, de 0 a 7 é consideradauma sindrome subclínica, 8 a 15 é considerado brando, 16 a23 é considerado moderado, de 24 a 31 é considerado severo ede 32 a 40 é considerado extremamente severo.

Uma ampla faixa de distúrbios psiquiátricos e neu-ropsiquiátricos aparentam estar relacionados com OCD e for-mam uma família de distúrbios relacionados referidos comodistúrbios do espectro obsessivo-compulsivo (OC). Distúrbiosdo espectro obsessivo-compulsivo incluem distúrbios somato-formes incluindo distúrbio dismórfico corporal e hipercon-dríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtorno decompulsão alimentar periódica, parafilia e adições sexuaisnão-parafílicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo edistúrbios de movimento, incluindo sindrome de Tourette.

Distúrbios somatoformes incluem distúrbios dismór-ficos corporais (BDD) e hipercondríase. Distúrbio dismórficocorporal (BDD) é uma preocupação com um defeito pequeno ima-ginado na aparência que causa estresse significativo ou di-ficuldade no funcionamento. Indivíduos sofrendo de BDD têmpreocupações similares às obsessões de OCD pelo fato de queeles têm pensamentos intrusivos repetitivos, geralmente efe-tuam o consumo de tempo, comportamentos repetitivos e, algu-mas vezes, ritualísticos.

Hipocondríase é uma preocupaçãocom o medo de ter, ou a idéia que uma pessoa tem uma sériadoença baseada na mau-interpretação da pessoa de sinais ousintomas corporais. Preocupações hipocondríacas lembram ob-sessões OCD pelo fato de que elas são geralmente experimen-tadas como intrusivas e persistentes, e os indivíduos geral-mente apresentam comportamentos de verificação repetitivos.

A DSM-IV define anorexia nervosa como uma recusa amanter um peso corporal minimamente normal; medo intenso deganhar peso ou ficar gordo mesmo que esteja com peso inferi-or ao normal; distúrbio significativo na percepção da formaou tamanho corporal; e, em fêmeas, amenorréia. A DSM-IV de-fine bulimia nervosa como episódios recorrentes de consumode grandes quantidades de comida num curto período de temposeguidos por comportamentos compensatórios inapropriados de-signados para prevenir um ganho de peso. Transtorno de com-pulsão alimentar periódica é caracterizado por episódios re-correntes de consumo de grandes quantidades de comida numcurto período de tempo na ausência de uso regular de compor-tamentos compensatórios inapropriados. Existe alguma sobre-posição dentre anorexia nervosa, bulimia nervosa e transtor-no de compulsão alimentar periódica. Entretanto, todos ostrês distúrbios são caracterizados por uma preocupação cen-tral com alimento e com o peso corporal. Indivíduos sofrendodesses distúrbios geralmente efetuam rituais específicos, etêm uma preocupação anormal com comida e peso.

Indivíduos que sofrem de parafilias e adições sexuais não-parafílicas (NPSAs) experimentam sensações cres-centes similares de tensão ou excitação antes de efetuar oato, a seguir prazer, gratificação ou alívio no momento deefetuar o ato.

A síndrome de Tourette é um distúrbio neuropsiqui-átrico crônico caracterizado por tiques motores e um ou maistiques vocais se iniciando antes da idade de 18 anos. A DSM-IV define um tique como um movimento motor ou vocalizaçãorepentino, rápido, recorrente, não-ritmico, estereotipado.

Os pacientes de sindrome de Tourette pode ser capaz de su-primir tiques para variar comprimentos de tempo, mas eventu-almente os experimentam como irresistíveis e efetuá-las. Pa-cientes de Tourette exibem obsessões que lembram obsessõesOCD, por exemplo, eles geralmente experimentam a necessidadede efetuar tiques que são sentidos como sendo "simplesmentecorreto".

Autismo é caracterizado por dificuldades com inte-ração social, discurso e comunicação, e por uma essênciacompulsiva. Indivíduos autísticos geralmente apresentam com-portamentos compulsivos e repetitivos.

Dessa forma, há uma necessidade por um agente te-rapêutico para o tratamento de pacientes sofrendo de distúr-bios somatoformes conforme definido acima.

A presente invenção proporciona um novo uso de umantagonista D3 na produção de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismór-fico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexianervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica, para-filia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham,torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo asindrome de Tourette; e na produção de um medicamento para otratamento de ejaculação prematura.

É também fornecido um antagonista D3 para uso notratamento de distúrbio somatoforme tal como distúrbio dis-mórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, anore-xia nervosa, consumo de grandes quantidades de comida numcurto período de tempo, parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo, um dis-túrbio de movimento incluindo síndrome de Tourette, e notratamento de ejaculação precoce.

Em outro aspecto, essa invenção proporciona um mé-todo de tratamento de um distúrbio somatoforme tal como dis-túrbio dismórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervo-sa, anorexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar pe-riódica, parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréiade Sydeham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimentoincluindo a síndrome de Tourette; ou ejaculação precoce,compreendendo a administração a um mamífero necessitado dis-so de uma quantidade eficaz de um antagonista D3.

A presente invenção proporciona um novo uso de umantagonista D3 na produção de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismór-φ fico ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a síndromede Tourette; e na produção de um medicamento para o trata-mento de ejaculação precoce.

Também fornecido é um antagonista D3 para uso notratamento de um distúrbio somatoforme, tal como um distúr-bio dismórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa,anorexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódi-ca, parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia deSydeham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento in-cluindo sindrome de Tourette; e no tratamento de ejaculaçãoprecoce.

Em outro aspecto, essa invenção proporciona um mé-todo de tratamento de um distúrbio somatoforme tal como umdistúrbio dismórfico corporal ou hipercondriase, bulimianervosa, anorexia nervosa, transtorno de compulsão alimentarperiódica, parafilia e adições sexuais não-parafilicas, co-réia de Sydeham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movi-mento incluindo a sindrome de Tourette; e um método de tra-tamento de ejaculação precoce, compreendendo a administraçãoa um mamífero necessitado disso de uma quantidade eficaz deum antagonista D3.

"Tratamento" inclui a profilaxia, onde isso é a-propriado para a(s) condição/condições relevante(s).

Numa modalidade, a presente invenção proporcionaum novo uso para os compostos de fórmula (I) ou um sal ousolvato seu farmaceuticamente aceitável:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que:

G é selecionado de um grupo consistindo de: fenil,piridil, benzotiazolil, indazolil;

ρ é um número inteiro variando de 0 a 5;Ri é independentemente selecionado de um grupoconsistindo de: halogênio, hidroxila, ciano, alquil Ci_4, ha-loalquil Ci_4, alcóxi Ci_4, haloalcóxi Ci_4, alcanoil Ci_4; oucorresponde a um grupo R5;

R2 é hidrogênio ou alquil Ci-4;R3 é alquil Ci-4;

R4 é hidrogênio, ou um grupo fenil, um grupo hete-rociclil, um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros ou umgrupo biciclico de 8 a 11 membros, qualquer um dos referidosgrupos é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substi-tuintes selecionados do grupo consistindo de: halogênio, ci-ano, alquil Ci-4, haloalquil Ci_4, alcóxi Ci_4, alcanoil Ci_4;

Rs é uma porção selecionada do grupo consistindode: isoxazolil, -CH2-N-pirrolil, 1, l-dióxido-2-isotiazolidinil,tienil, tiazolil, piridil, 2-pirrolidinonil, e tal grupo éopcionalmente substituído por um ou dois substituintes sele-cionados de: halogênio, ciano, alquil Ci_4, haloalquil Ci_4,alcóxi C1-4, alcanoil Ci_4;

e quando Ri é cloro e ρ é 1, tal Ri não está pre-sente na posição orto em relação à ligação que une ao restoda molécula; e quando Ri corresponde a R5, ρ é 1;

no preparo de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatofórmico, tal como distúrbio dismórficocorporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervo-sa, transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia eadições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e no tratamento de ejaculação precoce num mamí-fero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima ou ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um corapos-to de fórmula (I) conforme aqui definido ou um sal seu.

E também fornecido um composto de fórmula (I) ouum sal ou solvato seu farmaceuticamente eficaz para uso notratamento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbiodismórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, ano-rexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e no tratamento de ejaculação precoce.

Numa modalidade, o distúrbio somatoforme é trans-torno de compulsão alimentar periódica.

"Tratamento" inclui profilaxia, onde isso é apro-priado para a(s) condição/condições relevante(s).

Devido à presença de compostos de ciclopropanofundidos de fórmula (I) acreditam ter uma disposição "eis"dos substituintes (ambos os grupos ligados ao sistema de a-nel bicíclico estão do mesmo lado desse sistema de anel bi-cíclico).

Em outra modalidade da presente invenção, um novouso é fornecido para compostos de fórmula (I)', e sais seusos quais correspondem aos compostos de fórmula (I) com dis-posição "eis", representados pelo destaque em negrito dasligações:

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que G, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 são definidos con-forme acima para os compostos de fórmula (I), na produção deum medicamento para o tratamento de um distúrbio somatoformetal como distúrbio dismórfico corporal ou hipercondríase,bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtorno de compulsãoalimentar periódica, parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo, um dis-túrbio de movimento incluindo a síndrome de Tourette; e eja-culação precoce num mamífero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto adicional dainvenção proporciona um método de tratamento de um distúrbiosomatoforme conforme definido acima; e ejaculação precoce, aqual compreende a administração a um mamífero (por exemplo,humano) necessitado disso de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I)' conforme aqui definido ou um salseu.É também fornecido um composto de fórmula (I)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me e da ejaculação precoce.

Numa outra modalidade da presente invenção, u novouso é fornecido para compostos de fórmula (IA) que corres-pondem aos isômeros estereoquimicos dos compostos de fórmula(I)', enriquecidos na configuração (1S,5R) (ou (1R,5R) quan-do G é 2-piridil);

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que G, p, Ri, R2, R3, R4 e R5 são definidos con-forme acima para os compostos de fórmula (I)' ou um sal seu,na produção de um medicamento para o tratamento de um dis-túrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico corporal ouhipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtor-no de compulsão alimentar periódica, parafilia e adições se-xuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autis-mo, um distúrbio de movimento incluindo a sindrome de Tou-Rette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto adicional dainvenção proporciona um método de tratamento de um distúrbiosomatoforme conforme definido acima e ejaculação precoce, oqual compreende a administração a um mamífero (por exemplo,humano) necessitado disso de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (IA) conforme aqui definido ou um salseu.

É também fornecido um composto de fórmula (IA) ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e de ejaculação precoce.

É tencionado no contexto da presente invenção queos isômeros estereoquímicos enriquecidos na configuração(1S,5R) ou (1R,5R) de fórmula (IA) correspondem numa modali-15 dade a pelo menos 90% e.e. Em outra modalidade, os isômeroscorrespondem a pelo menos 95% e.e. Em outra modalidade, osisômeros correspondem a pelo menos 99% e.e.

Em outra modalidade da presente invenção, um novouso é fornecido dos seguintes isômeros estereoquímicos enri-quecidos na configuração (1R,2S):

5- [5- ({3-[(IR,5S)-1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina, Enantiômero 2;

5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-quinolina, Enantiômero 1;

5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiômero 1;

(IR,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[3-(trifluormetil) fe-nil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2; (IR,5S)-1-(3-clorofenil) -5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil) -3-azabiciclo [3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

1-[5-[(IR,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}-propil)-3-azabiciclo[3,1, 0]hex-1 -il]-2-(metilóxi)fenil]-1-propanona, Enantiômero 2;

2-metil-5-[(IR,5S)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol, Enantiômero 2;

ou um sal seu na produção de um medicamento para otratamento de um distúrbio somatoforme tal como um distúrbiodismórfico corporal ou hipercondriase, bulimia nervosa, ano-rexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, um outro aspecto adicional da inven-ção proporciona um método de tratamento de um distúrbio so-matoforme conforme definido acima e ejaculação precoce, oque compreende a administração a um mamífero (por exemplo,humano) necessitado disso de uma quantidade eficaz de umcomposto da lista citada acima ou um sal seu.É também fornecido um composto da lista citada a-cima ou um sal seu para o uso no tratamento de um distúrbiosomatoforme conforme definido acima e ejaculação precoce.

0 termo "grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros"se refere a um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros monoci-clico contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, de 1a 3 heteroátomos, selecionados de 0, N e S. quando o grupocontém 2-4 heteroátomos, um pode ser selecionado de 0, NeS e os heteroátomos remanescentes podem ser N. Exemplos degrupos heteroaromáticos de 5 e 6 membros incluem pirrolil,imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil,isotiazolil, tiazolil, furil, tienil, tiadiazolil, piridil,triazolil, triazinil, piridazinil, pirimidinil e pirazinil.

0 termo "alquil Ci_4" se refere a um grupo alquilcom de um a quatro átomos de carbono, em todas as formas i-soméricas, tais como metil, etil, propil, isopropil, butil,isobutil, sec-butil e terc-butil. 0 termo "n-alquil C1-4" serefere a grupos alquil não-ramifiçados conforme definido a-cima.

0 termo "alcóxi Ci_4" se refere a um grupo alcóxide cadeia linear ou ramificada (ou "alquilóxi") com de um aquatro átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.

0 termo "halogênio" e sua abreviação "halo" se re-fere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Onde otermo "halo" é usado antes de outro grupo, ele indica que ogrupo é substituído por um, dois ou três átomos de halogê-nio. Por exemplo, "haloalquil Ci_4" se refere a grupos taiscomo trifluormetil, bromoetil, trifluorpropil e outros gru-pos derivados de grupos alquil C1-4 conforme definido acima;e o termo "haloalcóxi C1-4" se refere aos grupos tais comotrifluormetóxi, bromoetóxi, trifluorpropóxi e outros gruposderivados de grupos alcóxi C1-4 conforme definido acima.

O termo "grupo bicíclico de 8 a 11 membros" se re-fere a um sistema de anel bicíclico contendo um total de 8,9, 10 ou 11 átomos de carbono, em que 1, 2, 3 ou 4 ou 5 dosátomos de carbono são opcionalmente substituídos por um he-teroátomo independentemente selecionado de O, SeN. O termoinclui sistemas bicíclicos em que ambos os anéis são aromá-ticos, assim como sistemas de anéis bicíclicos em que um dosanéis é parcialmente ou completamente saturado. Exemplos degrupos bicíclicos de 8 a 11 membros em que ambos os anéissão aromáticos incluem indenil, naftil e azulenil. Exemplosde grupos bicíclicos de 8 a 11 membros com 1, 2, 3, 4 ou 5heteroátomos, nos quais ambos os anéis são aromáticos, in-cluem: 6H-tieno[2,3-b]pirrolil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil,imidazo[5,1-b] [1,3]tiazolil, [ 1,3]tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4] tri-azolil, indolil, isoindolil, indazolil, benzimidazolil, porexemnplo, benzimidazol-2-il, benzoxazolil, por exemplo, ben-zoxazol-2-il, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazo-lil, benzotienil, benzofuranil, naftridinil, quinolil, qui-noxalinil, quinazolinil, cinolinil e isoquinolil. Exemplosde grupos bicíclicos de 8 a 11 membros com 1, 2, 3, 4 ou 5heteroátomos, nos quais um dos anéis e parcialmente ou com-pletamente saturado inclui diidrobenzofuranil, indanil, te-traidronaftil, indolinil, isoindolinil, tetraidroisoquinoli-nil, tetraidroquinolil, benzoxazinil e benzazepinil.

0 termo "heterociclil" se refere a um grupo mono-ciclico de 5 ou 6 membros ou a um a um biciclico de 8 a 11membros em que 1, 2, 3, 4 ou 5 dos átomos de carbono sãosubstituídos por um heteroátomo independentemente seleciona-do de 0, SeNeo qual é parcialmente ou completamente sa-turado. Exemplos de "heterociclil" os quais são anéis mono-cíclicos de 5 ou 6 membros completamente saturados incluempirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, isotiazolil,tiazolil, tetraidrofuranil, dioxolanil, piperidinil, pipera-zinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetraidrotienil, dioxanil,tetraidro-2H-piranil e ditianil. Exemplos de grupos "hetero-ciclil" os quais são anéis monocíclicos de 5 ou 6 membrosparcialmente saturados incluem oxazolinil, isoaxazolinil,imidazolinil, pirazolinil, 1, 2 , 3,β-tetraidropiridil e 3,6-diidro-2H-piranil. Exemplos de grupos "heterociclil" osquais são anéis bicíclicos de 8 a 11 membros completamentesaturados incluem decaidroquinolinil, octaidro-2H-l,4-benzo-xazinil e octaidro-lH-ciclopenta-[b]piridinil. Exemplos degrupos "heterociclil" os quais são anéis bicíclicos de 8 a11 membros parcialmente saturados incluem 2,3-diidro-lH-indolil, 1,2,3,4-tetraidroquinolinil, 1,2,3,4- tetraidroiso-quinolinil e 2,3,4,5-tetraidro-lH-3-benzazepinil.

Qualquer um desses grupos pode ser ligado ao restoda molécula em qualquer posição adequada.conforme aqui utilizado, o termo "sal" se refere aqualquer sal de um composto de acordo com a presente inven-ção preparado a partir de um ácido ou base inorgânico ou or-gânico, sais de amônio quaternários e sais internamente for-mados. Sais fisiologicamente aceitáveis são particularmenteadequados para aplicações médicas devido à sua solubilidadeaquosa maior em relação aos compostos de origem. Tais saisdevem claramente ter um ânion ou cátion fisiologicamente a-ceitável. Sais adequadamente fisiologicamente aceitáveis doscompostos da presente invenção incluem sais de adição de á-cido formados com ácidos inorgânicos tais como ácidos clorí-drico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, metafosfórico, ní-trico e sulfúrico, e com ácidos orgânicos, tais como ácidostartárico, acético, trifluoracético, cítrico, málico, láti-co, fumárico, benzóico, fórmico, propiônico, glicólico, glu-cônico, maléico, succínico, canforssulfônico, isotiônico,múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurônico, fu-róico, glutâmico, ascórbico, antranílico, salicílico, feni-lacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico,etanossulfônico, pantotênico, esteárico, sulfinílico, algí-nico, galacturônico e arilsulfônico, por exemplo, ácidosbenzenossulfônico e p-toluenossulfônico; sais de adição debase formados com metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e bases orgânicas tais como N,N-dibenziletilenodiamina,cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglu-maína (N-metilglucamina), lisina e procaína; e sais interna-mente formados. Sais com um âriion ou cátion não-fisiologicamente aceitável estão dentro do escopo da inven-ção como intermediários úteis para o preparo de sais fisio-logicamente aceitáveis e/ou para o uso em situações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.

Numa modalidade, Ri é halogênio, ciano, acetil,trifluormetil, trifluormetóxi.

Numa modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modali-dade, R2 é alquil Ci_4 (por exemplo, metil).

Numa modalidade, R5 é um grupo selecionado de: i-soxazoiil, 2-pirrolidinonil, 1,l-dióxido-2-isotiazolidinil,o qual é opcionalmente substituído por um ou dois substitu-intes selecionados de: halogênio, ciano, alquil Ci-2 (por e-xemplo, metil) , haloalquil Ci_2 (por exemplo, trif luormetil) ,alcóxi C1-2 (por exemplo, metóxi), alcanoil C1-3 (por exemplo,acetil) .

Adequadamente, Ri é bromo, flúor, trifluormetóxi,ciano, hidróxi, cloro, metóxi, terc-butil, trifluormetil.

Adequadamente, R5 é isoxazolil, 2-pirrolidinonil,-CH2-N-pirrolil, 1,l-dióxido-2-isotiazolidinil, 2-tienil, 2-piridil, 2-tiazolil.

Numa modalidade, ρ é 1 ou 2.

Em outra modalidade, ρ é 0.

Numa modalidade, R4 pode ser fenil opcionalmentesubstituído (por exemplo, fenil, 4- trifluormetilfenil, 3,4-difluorfenil), um grupo bicíclico opcionalmente substituídotal como quinolinil (por exemplo, 2-metilquinolina, 8-flúor-2-metilquinolina), um piranil opcionalmente substituído (porexemplo, 4-tetraidro-2H-piranil), um piridinil opcionalmentesubstituído (por exemplo, 3-metil-2-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 3-piridinil, 2-metil-6-trifluormetil-3-piridinil),um pirazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il, 1-metil -3- trifIuormetil-IH-pirazol-4-il, 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il), um pirimidil op-cionalmente substituído (por exemplo, 5-pirimidinil) , um pi-ridazinil opcionalmente substituído (por exemplo, 4-piridazinil),um pirazinil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-metil-2-pirazinil), um furanil opcionalmente substituído (por exem-plo, 3-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil), um tienilopcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-2-tienil),um oxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 4-metil-1,3-oxazol-5-il, 2-metil-5-trifluormetil-1,3-oxazol-4-il) , umisoxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 3-metil-5-isoxazolil), um tiazolil opcionalmente substituído (porexemplo, 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il), um triazolil opcio-nalmente substituído (por exemplo, 1-metil-lH-l, 2 , 3-triazol-4-il) .

fórmula (IB) ou um sal seu é fornecido, em que Ri, p, R3 e R4são conforme definido para a fórmula (!):

Numa modalidade, R3 é metil.

Numa modalidade, um novo uso de um composto deprodução de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, um outro aspecto da invenção propor-ciona um método de tratamento de um distúrbio somatoformeconforme definido acima e ejaculação precoce, o qual compre-ende a administração a um mamífero (por exemplo, humano) ne-cessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (IB) conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IB) ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação prematura.

Na fórmula (IB) , numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo bicíclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil C1-4, fluoralquilCi_4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi C1-4, alcanoil Ci_4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula.

Exemplos de R4 incluem um fenil opcionalmente subs-tituído (por exemplo, fenil, 4-trifluormetilfenil, 3,4-difluorenil) , um grupo bicíclico opcionalmente substituídotal como quinolinil (por exemplo, 2-metilquinolina, 8-flúor-2-metilquinolina), um piranil opcionalmente substituído (porexemplo, 4-tetraidro-2H-piranil), um piridinil opcionalmentesubstituído (por exemplo, 3-metil-2-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 3-piridinil, 2-metil-6-trifluormetil-3-piridinil),um pirazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-l-metil -lH-pirazol-4-il, l-metil-3- trifIuormetil-IH-pirazol-4-il, 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) , um pirimidil op-cionalmente substituído (por exemplo, 5-pirimidinil), um pi-ridazinil opcionalmente substituído (por exemplo, 4-pirida-zinil), um pirazinil opcionalmente substituído (por exemplo,5-metil-2-pirazinil), um furanil opcionalmente substituído(por exemplo, 3-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil), umtienil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-2-tienil), um oxazolil opcionalmente substituído (por exemplo,4-metil-l,3-oxazol-5-il, 2-metil-5-trifluormetil-1,3-oxazol-4-il), um isoxazolil opcionalmente substituído (por exemplo,3-metil-5-isoxazolil), um tiazolil opcionalmente substituído(por exemplo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il) , um triazolil op-cionalmente substituído (por exemplo, 1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il).

Em outra modalidade, um novo uso de um composto defórmula (IC) ou de um sal seu é fornecido, em que R1, p, R3e R4 são conforme definido para a fórmula (!):na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, um outro aspecto da invenção propor-ciona um método de tratamento de um distúrbio somatoformeconforme definido acima e ejaculação precoce, o qual compre-ende a administração a um mamífero (por exemplo, humano) ne-cessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (IC) conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IC) ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação prematura.

Na fórmula (IC) , numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ouum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil Ci-4, fluoralquilC1-4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi Ci-4, alcanoil Ci-4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula. Exemplos deR4 incluem aqueles definidos previamente para os compostos(IB).

Em outra modalidade, um novo uso de um composto defórmula (ID) ou um sal seu é fornecido, em que Ri, p, R3 e R4são conforme definido para a fórmula (I)

<formula>formula see original document page 23</formula>

na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, um outro aspecto da invenção propor-ciona um método de tratamento de um distúrbio somatoformeconforme definido acima e ejaculação precoce, o qual compre-ende a administração a um mamífero (por exemplo, humano) ne-cessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (ID) conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (ID) ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação prematura.

Na fórmula (ID) , numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo biciclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil C1-4, fluoralquilC1-4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi Ci_4, alcanoil Ci_4; e quando Rxé cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula. Exemplos deR4 incluem aqueles definidos previamente para os compostos(IB) .

Em outra modalidade, um novo uso de um composto defórmula (ID) ou um sal seu é fornecido, em que G é 2-piridilou 3-piridil e Ri, p, R3 e R4 são conforme é definido para afórmula (I):

<formula>formula see original document page 24</formula>

na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, Um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

ciona um método de tratamento de um distúrbio somatoformeconforme definido acima e ejaculação precoce, o qual compre-ende a administração a um mamífero (por exemplo, humano) ne-I cessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (IE) conforme aqui definido ou um sal seu.

um sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me e ejaculação precoce.

2-piridil (compostos (IEi) ) e em outra modalidade a 3-piridil (Compostos (IE2)), conforme ilustrado abaixo:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Dessa forma, um outro aspecto da invenção propor-

É também fornecido um composto de fórmula (IE) ou

Na fórmula (IE), numa modalidade, G corresponde aNas Fórmulas (ΙΕ), (IEi) e (IE2), numa modalidade,R3 é metil, R4 pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroa-romático de 5 ou 6 membros ou um grupo bicíclico de 9 a 11membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo consis-tindo de: halogênio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquilCi-4, fluoralquil Ci_4, alcóxi Ci-4, fluoralcóxi Ci-4, alcanoilCi_4; e quando Ri é cloro e ρ é 1, tal Ri não está presentena posição orto em relação à ligação que une ao resto da mo-lécula.

Exemplos de R4 incluem aqueles definidos anterior-mente para os compostos (IB).

Em outra modalidade, um novo uso de um composto defórmula (IF) ou um sal seu é fornecido, em que Ri, p, R3 e R4são conforme é definido para a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 26</formula>

na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafiliae adições sexuais não-parafílicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimentoincluindo a síndrome de Tourette; e ejaculação precocenum mamífero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (IF) conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IF) ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação precoce.

Na fórmula (IF) , numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo bicíclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil Ci_4, fluoralquilCi-4, alcóxi Ci-4, fluoralcóxi Ci-4, alcanoil Ci-4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula.

Exemplos de R4 incluem aqueles definidos previamen-te para os compostos (IB).

Outra modalidade da presente invenção é o novo usodos compostos de fórmula (IB)', (IC)', (ID)' e (IF)' osquais, respectivamente, correspondem aos isômeros estereo-químicos dos compostos de fórmula (IB), (IC), (ID) e (IF)conforme definido acima enriquecidos na configuração(1S,5R).

Compostos de fórmula (IE)' correspondem aos isôme-ros estereoquimicos dos compostos de fórmula (IE) conformedefinido acima, enriquecidos na configuração (1R,5R) ou(1R,5S) dependendo da presença de um anel 2-piridina.

Numa modalidade, um novo uso de um isômero estere-oquimico enriquecido na configuração (1S,5R) de fórmula(IB)' ou um sal seu é fornecido, em que R1, p, R3 e R4 sãoconforme definido para a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 28</formula>

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme e ejaculação precoce, o qual compreende a administra-ção a um mamífero (por exemplo, humano) necessitado disso deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula (IB)' con-forme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IB)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me e ejaculação precoce.

Na fórmula (IB)', numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo biciclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil Ci_4, fluoralquilC1-4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi C1-4, alcanoil Ci_4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula.

Exemplos de R4 incluem aqueles definidos previamen-te para os compostos (IB).

Exemplos de R4 incluem fenil opcionalmente substi-tuído (por exemplo, fenil, 4-trifluormetilfenil, 3,4-difluorfenil), um grupo biciclico opcionalmente substituídotal como quinolinil (por exemplo, 2-metilquinolina, 8-flúor-2-metilquinolina), um piranil opcionalmente substituído (porexemplo, 4-tetraidro-2H-piranil), um piridinil opcionalmentesubstituído (por exemplo, 3-metil-2-piridinil, 2-metil-3-piridinil, 3-piridinil, 2-metil-6-trifluormetil-3-piridinil)e pirazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il, l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il, 1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) , um pirimidil opcional-mente substituído (por exemplo, 5-pirimidil), um piridazinilopcionalmente substituído (por exemplo, 4-piridazinil), umpirazinil opcionalmente substituído (por exemplo, 5-metil-2-pirazinil), um furanil opcionalmente substituído (por exem-pio, 3-metil-2-furanil, 2,5-dimetil-3-furanil), um tienilopcionalmente substituído (por exemplo, 5-cloro-2-tienil) ,um oxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 4-metil-1, 3-oxazol-5-il, 2-metil-5-trifluormetil-1,3-oxazol-4-il), umisoxazolil opcionalmente substituído (por exemplo, 3-metil-5-isoxazolil), um tiazolil opcionalmente substituído (porexemplo, 2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) , um triazolil opcio-nalmente substituído (por exemplo, 1-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il).

Em outra modalidade, um novo uso de um isômero es-tereoquímico enriquecido na configuração (1S,5R) de fórmula(IC)' ou um sal seu é fornecido, em que R1, p, R3 e R4 sãoconforme definido para a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 30</formula>

na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafílicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a síndromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (IC)' conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IC)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação precoce.

Na fórmula (IC)', numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo bicíclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil Ci_4, fluoralquilCi_4, alcóxi Ci_4, fluoralcóxi Ci_4, alcanoil Ci_4; e quando R1é cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula. Exemplos deR4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos(IB)'.

Em outra modalidade, um novo uso de um isômero es-tereoquímico enriquecido na configuração (1S,5R) de fórmula(ID)' ou um sal seu é fornecido, em que R1, p, R3 e R4 sãoconforme definido para a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 31</formula>na produção de um medicamento para o tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondriase, bulimia nervosa, anorexia nervosa,transtorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (ID)' conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (ID)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação precoce.

Na fórmula (ID)', numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo bicíclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil Ci -4, fluoralquilCi-4, alcóxi Ci-4, fluoralcóxi Ci_4, alcanoil Ci_4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal Ri não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula. Exemplos deR4 incluem aqueles definidos anteriormente para os compostos(IB)'.Em outra modalidade, um novo uso de um isômero es-tereoquímico enriquecido na configuração (1S,5R) de fórmula(IE)' ou um sal seu é fornecido, em que G é 2-piridil ou 3-piridil e Ri, p, R3 e R4 são conforme definido para a fórmula(!) :

<formula>formula see original document page 33</formula>

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (IE)' conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IE)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação precoce.

Na fórmula (IE)', numa modalidade, G corresponde a2-piridil (Compostos (IEi)') e em outra modalidade a 3-piridil (Compostos (IE2)') conforme ilustrado abaixo:

A configuração irá, então, se alterar dependendodo tipo de anel piridina, conforme mencionado acima.

Nas Fórmulas (IE)', (IEi)' e (IE2)', numa modalida-de, R3 é metil, R4 pode ser fenil, heterociclil, grupo hete-roaromático de 5 ou 6 membros ou um grupo biciclico de 9 a11 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituí-do por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados do grupo con-sistindo de: halogênio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquilC1-4, fluoralquil C1-4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi C1-4, alcanoilCi-4; e quando Ri é cloro e ρ é 1, tal Ri não está presentena posição orto em relação à ligação que une ao resto da mo-lécula. Exemplos de R4 incluem aqueles definidos anterior-mente para os compostos (IB)'.

Em outra modalidade, um novo uso de um isômero es-tereoquímico enriquecido na configuração (1S,5R) de fórmula(IF)' ou um sal seu é fornecido, em que Ri, p, R3 e R4 sãoconforme definido para a fórmula (!):

<formula>formula see original document page 35</formula>

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero (por exemplo, huma-no) necessitado disso de uma quantidade eficaz de um compos-to de fórmula (IF)' conforme aqui definido ou um sal seu.

É também fornecido um composto de fórmula (IF)' ouum sal seu para uso no tratamento de um distúrbio somatofor-me conforme definido acima e ejaculação precoce.

Na Fórmula (IF)', numa modalidade, R3 é metil, R4pode ser fenil, heterociclil, grupo heteroaromático de 5 ou6 membros ou um grupo biciclico de 9 a 11 membros, qualquerum dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, alquil C1-4, fluoralquilC1-4, alcóxi C1-4, fluoralcóxi C1-4, alcanoil Ci_4; e quando Rié cloro e ρ é 1, tal R1 não está presente na posição orto emrelação à ligação que une ao resto da molécula.Exemplos deR4 aqueles definidos anteriormente para os compostos (IB)'.

Alguns dos compostos da invenção podem ser usadoscomo sais de adição de ácido com menos de um ou um ou maisequivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro deseu escopo o uso de todas as formas estequiométricas e não-estequiométricas possíveis.

Sais também podem ser preparados a partir de ou-tros sais do composto de fórmula (I) usando métodos conven-cionais.

quando administradas, as formulações usadas na in-venção são aplicadas em quantidades farmaceuticamente acei-táveis e em composições farmaceuticamente aceitáveis. Taispreparações podem rotineiramente conter sais, agentes tampo-nantes, conservantes, veículos compatíveis e opcionalmenteoutros ingredientes terapêuticos.

Na presente invenção, compostos de fórmula (I) sãoadministrados em quantidades seguras e eficazes. Uma quanti-dade eficaz significa aquela quantidade necessária para re-tardar o início de, inibir a progressão de, interromper com-pletamente o início ou progressão de ou diagnose da condiçãoparticular sendo tratada. Em geral, uma quantidade eficazpara tratar um distúrbio de espectro obsessivo-compulsivoserá aquela quantidade necessária para inibir sintomas demamíferos do distúrbio do espectro obsessivo-compulsivo par-ticular in situ. quando administrado a um indivíduo, quanti-dades eficazes dependerão, é claro, da condição particularsendo tratada; da severidade da condição; dos parâmetros dopaciente individuais incluindo idade, condição física, tama-nho e peso; tratamento concorrente; freqüência de tratamen-to; e modo de administração. Esses fatores são bem conheci-dos pelas pessoas normalmente versadas na técnica e podemser endereçados com não mais do que a experimentação roti-neira. É preferível geralmente que uma dose mínima seja usa-da, isto é, a menor dosagem segura que proporciona alívioapropriado dos sintomas.

A dosagem pode ser ajustada apropriadamente paraalcançar níveis de fármacos desejados, localmente ou siste-micamente.

Uma variedade de vias de administração são dispo-níveis. o modo particular selecionado dependerá, é claro, dofármaco particular selecionado, da severidade do(s) esta-do (s) de doença sendo tratado e da dosagem requerida para aeficácia terapêutica. Os métodos dessa invenção, falando deuma forma geral, podem ser praticados usando qualquer modode administração que seja medicamente aceitável, significan-do qualquer modo que produza níveis eficazes dos compostosativos sem causar efeitos adversos clinicamente inaceitá-veis. Tais modos de administração incluem as vias oral, re-tal, sublingual, tópica, nasal, transdérmica ou parenteral.O termo "parenteral" inclui subcutâneo, intravenoso, intra-muscular ou infusão. Vias intravenosas são preferidas.

As composições podem ser convenientemente apresen-tadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadaspor qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica dafarmácia, em geral, as composições são preparadas colocandoem associação de forma uniforme e intima os compostos com umveiculo liquido, um veiculo sólido finamente dividido u am-bos e, a seguir, caso necessário, modelando o produto.

Composições adequadas para a administração oralpodem ser apresentadas como unidades discretas tais comocápsulas, selos, comprimidos ou pastilhas, cada uma contendouma quantidade predeterminada do composto ativo. Outras com-posições incluem suspensões em líquidos aquosos e em líqui-dos não-aquosos tais como um xarope, um elixir ou uma emul-são.

Outros sistemas de distribuição podem incluir sis-temas de distribuição de liberação por tempo, de liberaçãoretardada ou de liberação sustentada. Tais sistemas podemevitar administrações repetidas dos compostos ativos da in-venção, aumentando a conveniência para o indivíduo e o clí-nico. Muitos tipos de sistemas de distribuição de liberaçãosão disponíveis e conhecidos por aquelas pessoas normalmenteversadas na técnica.

Numa modalidade a presente invenção proporciona umnovo uso de um composto de fórmula (I) selecionado do se-guinte grupo consistindo de:

5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1- (4-metoxifenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil} tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiômero 1;

5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il] propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-meti1-4H-I,2,4-triazol-3-il]-2-metil-quinolina, Enantiômero 2;

2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(IR,5S/1S, 5R)-l-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4H-1,2,4-triazol-3-il]quinolina;

2-Metil-5-[4-metil-5-({3-[(1S,5R)-l-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]quinolina,Enantiômero 2;

5- [5- ({3- [ (IR, 5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil} tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiômero 1;

5-[5- ({3- [ (IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil) -3-azabiciclo [3,1, 0] hex-3-il] propil} tio) -4-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il]-2-metilquinolina;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiômero 2;

4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metilquinolin-5-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzonitrila;

4-[(IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metilquinolin-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenol;

(IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil) -3-(3- {[4-metil-5-(4-meti1-1,3-oxazol-5-il)-4H-I,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} pro-pil) -3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;(1S, 5R)-1-(4-metoxifenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

(IR,5S/1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-meti1-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil ] -3-azabiciclo [3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-( 4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]-hexano;

(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[4-flúor-3-(trifluormetil) fenil]-3- ( 3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3, 1, 0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona;

1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3, 1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona, Enantiômero 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil) -3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-(4-clorofenil)-3-(3 —{[4-metil-5-(4-metil-1, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R/1R,5S)-1- (4-fluorfenil) -3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-1-(4-fluorfenil) -3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(3-clorofenil) -5-metil-3- (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-(3-clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R/1R,5S) -1- ( 3-fluorfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-1-(3-fluorfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-S-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-l- [3-(metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S, 5R) -1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R) -1-(4-bromofenil)-3-[3-({4-metil-5-[4-(tri-fluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4—metil-5-(3-piri-dinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}-propil)-3-azabiciclo[3,1, 0]hexano,

(1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[5-(3,4-difluorfenil) -4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil} tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina;

5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina, Enantiômero 1;

(1S, 5R?/1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iljtio}propil)-1-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5.R) -3- (3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{4-[(trifluormetil) óxi]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, Enantiômero 1

(1S, 5R/1R, 5S)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-tio}propil)1-[2-metil-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;(1S,5R/1R,5S)-3- (3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-

4-11)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiolpropil)-1-{4-[trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,O]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,l,0]hexano, Enantiômero 2;

(IR,5S/1S,5R)-1- (3-bromofenil)-3-(3- {[4-metil-5(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,O]hexano;

(1S, 5R)-3-(l-metil-3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(l-metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Diastereoisômero 1;

(1S,5R)-3-(l-metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Diastereoisômero 2;

(IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-5-(trifluormetil) fenil]3- {3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[2-flúor-5- (trifluormetil) fenil]-3-(3{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4- triazol-3il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

1-[4- [ (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona;

1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]-1-propanona;

(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano;

(IS,5R) -1-[2-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-meti1-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-meti1-5-(5-pirimidinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3- {[4-metil-5- (3-metil-2-furanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(60metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil] - 3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

2-metil-6-{4-metil-5-[(3—{(1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-il}quinolina;

8-flúor-2- metil-5- {4-metil-5-[(3- {(IS,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)tio] -4H-1,2,4-triazol-3-il}quinolina;

2-metil-5-{4-metil-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil] -3-azabiciclo [3,1,0] hex-3-il}propil) tio] -4H-1, 2, 4-triazol-3-il}quinolina;

(1S,5R)-1-[2-flúor-4- (trifluormetil) fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[2-flúor-4- (trifluormetil) fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexano;

(IS,5R)-1- [2-flúor-4- (trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-meti1-5-(5-pirimidinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-flúor-4-trifluor-metil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;(IS,5R)-1- [2-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano;

(1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-3- [3-({4-metil-5-[4-(trifluormetil) fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

1- {4- [(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona;

5-{5-[ (3-{ (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(1,l-dióxido-2-isotia-zolidinil)fenil]-3-azabiciclo-[3,1,0]hex-3-il}propil)tio]-A-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina;

(1S,5R)-1-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-5-metil-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano Enantiômero 1;

1-(2-(metilóxi)-5-{(IR,5S/1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio) propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il}fenil)etanona;

1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difluorfenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona;

1-{2-(metilóxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona;

1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3- {[4-metil-5- (2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-i-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona;

1-{2-(Metilóxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio Jpropi1)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona;

1-(2-hidróxi-5-{(IR,5S/1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(trifluormetil) fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} tio)propil]-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il}fenil)etanona;

l-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[5- (3,4-difluorfenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona;

l-{2-hidróxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]fenil}etanona;

l-{2-Hidróxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]fenil}etanona;

1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]-1-propanona;

1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}-propil)-3-azabiciclo[3, 1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]-1-propanona Enantiômero 1;

2-metil-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol;

2-metil-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol, Enantiômero 1;

2-metil-6-[(IR,5S/1S,5R) -3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]-l,3-benzotiaζol;

l-metil-5- [(IR,5S/1S,5R)-3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-1, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-lH-indazol;

l-metil-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-IH-indazol, Enantiômero 1;

(IR,5S/1S,5R)-3- (3-{ [4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-l-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R) -1- (4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil) -3-(3-{ [4-metil-5-(4-piridazinil)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3- (3- {[5-(5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(1-metil-lH-1,2,3-triazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} pro-pil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[5-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR, 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(5-pirimidinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;(IR,5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil)-3-[3- ({4-metil-5[l-metil-3-(trifluormetil)-lH-pirazol-4-il]-4H-1,2, 4-triazol3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil)-3- (3- {[4-metil5-(3-metil-2-furanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3- (3- {[4-metil-5(3-metil-5-isoxazolil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-3azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R) -1- (4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil) -3-(3- {[4-metil-5(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3- (3- {[4-metil-5(5-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil) -3azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3- [3- ({4-metil-5[2-metil-5-(trifluormetil)-1,3-oxazol-4-il]-4H-1,2,4-triazol3-il}tio)propil]3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R) -1- (4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5(3-metil-2-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[5-(2, 4-dimetil1,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] tio}propil)3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[5-(2, 5-dimetil3-furanil) -4-metil -4H-1,2,4-triazol-3-il ] tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR, 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{-[5-(5-cloro-2-tienil)-4-metil-4H-I,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabi-ciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-etil-5-(3-piridinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1- (4-bromofenil)-3-[3- ({4-metil-5-[2-metil-6- (trifluormetil)-3-piridinil]-4H-If 2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.

5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil} tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-

1-metil-3-(trifluormetil)-lH-tieno[2,3-c]pirazol;

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(IR,5R/1S,5S)-1-[5-(trifluormetil)-

2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil) - (IR,5R)-1-[5-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(IR,5R/1S,5S)-1-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1- [3-flúor-4- (lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3- (3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R/1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-2-pirazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[6- (trifluormetil)-3-piridinil],-3-azabiciclo [3, 1, 0] hexano;

(1S, 5R/1R,SS)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[6- (trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano;

(1S,5R/1R,5S) -3- {3- [ (4-metil-5-fenil-4H-l,2, 4-triazol-3-il)tio]propil}-1-[6- (trifluormetil)-3-piridinil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R/1R,5S)-3- (3 —{[5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[6-(trifluor-metil) -3 -piridinil] -3-azabiciclo [3, 1,0] hexano;

(1S, 5R/1R,5S)-3-[3- ({4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil] -4H-1, 2, 4-triazol-3-il} tio) propil] -1- [6- (trif luormetil) -3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R/1R,5S)-2-metil-5-[3-(3-{[4-metil-5-(5-metil-

2-pirazinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol;

(1S,5R/1R,5S)-2-metil-5-[3-(3 —{[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol;

(1S,5R/1R,5S)-2-metil-5-(3- {3- [(4-metil-5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]propil}-3-azabiciclo[3,l,0] hex-1-il)-1,3-benzotiazol;

(1S,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-meti1-1,3-benzotiazol;(1S,5R/1R,5S) -2-metil -5- {3- [3- ({4-metil-5-[4-(trifluormetil) fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il} tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il}-l,3-benzotiazol;

(IR,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5- (trifluormetil)fenil] -3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluormetil) fenil]-3- (3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol -3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-3-(trifluormetil) fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[2-flúor-3- (trifluormetil)fenil] -3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

(IR,5S/1S,5R) -1- [4- (metilóxi)-5-(trifluormetil)fenil]-3-(3- { [4-metil-5- ( 4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[4-(4-cloro-2-fluorfenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{3-(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,l,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-(2-cloro-4-metilfenil)-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[3-cloro-4-(metilóxi) fenil]-3- (2-{[4- metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1- [4- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3- (3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-l-{4-[6-(trifluormetil) -2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R) -1- [3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3- (3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IR,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i1]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-3—(3—{[5-(2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

e sais seus, na produção de um medicamento para otratamento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbiodismórfico corporal ou hipercondriase, bulimia nervosa, ano-rexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme conforme definido acima e ejaculação precoce, o qualcompreende a administração a um mamífero ()por exemplo, hu-mano), necessitado de uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I) selecionado da lista de compostos acima ou umsal seu.

Também fornecido é um composto de fórmula (I) se-lecionado da lista de compostos acima citada ou um sal seupara uso no tratamento de um distúrbio somatoforme conformedefinido acima e ejaculação precoce.

Numa outra modalidade da presente invenção, um no-vo uso é proporcionado de um composto selecionado do grupoconsistindo de:

(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-1-[3-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabi-ciclo [3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3- { [5- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-A-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[A-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(IS,5R) -1- [2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} pro-pil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) -4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

(1S,5R)-1-[3-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-5-metil-3—(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano Enantiômero 1;

(IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3- (3- {[4-metil-5-(6-metil-3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,A-triazol-3-il] tio} propil) -(IR,5R)-1-[5- (trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 2;

(1S,5R)—1—[3—flúor-5— (trifluormetil) fenil]-3-(3-{[4-meti1-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano, Enantiômero 1;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-il)-A-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano;

e sais seus, na produção de um medicamento para otratamento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbiodismórfico corporal ou hipercondriase, bulimia nervosa, ano-rexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e ejaculação precoce num mamífero.

Dessa forma, ainda um outro aspecto da invençãoproporciona um método de tratamento de um distúrbio somato-forme tal como distúrbio somatoforme tal como distúrbio dis-mórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, anore-xia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e ejaculação precoce, o qual compre-ende a administração a um mamífero (por exemplo, humano) ne-cessitado de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula(I) selecionado da lista de compostos acima e de sais seus.

É também fornecido um composto de fórmula (I) se-lecionado da lista de compostos acima, e sais seus, para usono tratamento de um distúrbio somatoforme tal como distúrbiodismórfico corporal ou hipercondríase, bulimia nervosa, ano-rexia nervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica,parafilia e adições sexuais não-parafílicas, coréia de Syde-ham, torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindoa sindrome de Tourette; e ejaculação precoce.

Num outro aspecto, um distúrbio somatoforme étranstorno de compulsão alimentar periódica.

É tencionado que referência a compostos partícula-res aqui seja interpretada para significar que os sais, sol-vatos e promedicamentos daqueles compostos possam também serempregados.

Exemplos

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exem-plos não-limitativos. As preparações de 1 a 5 foram executa-das em analogia à via sintética descrita em J. Med. Chem.1981, 24, 481-490.

Todas as temperaturas se referem a °C. Espectrosde infravermelho foram medidos num instrumento FT-IR. Oscompostos foram analisados por infusão direta da amostradissolvida em acetonitrila num espectro de massa operado emmodo de ionização de eletropulverização (electrospray) posi-tiva (ES+) . Espectros de Ressonância Magnética de Próton(RMN -1H) foram registrados em 400 MHz, alterações químicasforam reportadas em ppm na extremidade oposta (d) do Me4Si,usada como padrão interno, e são atribuídas como singletes(s), singletes amplos (bs), dubletes (d), dubletes de duble-tes (dd), tripletes (t), quartetos (q) ou multipletes (m).

Os espectros de dicroísmo circular vibracional ex-perimental (VCD) foram medidos usando um espectrômetro Chi-rallRTM VCD operando na faixa de freqüência 2000 - 800 cm"1.Os espectros foram medidos em temperatura ambiente (23 °C)usando uma célula de transmissão vedada com janelas de fluo-reto de bário e uma extensão de via de 100 mícrons (os tem-pos de varredura variaram de 60 a 120 minutos por isômero) .As soluções da amostra foram tipicamente preparadas peladissolução de 10 miligramas de cada enantiômero em 100 mi-crolitros de deuteroclorofórmio (CDCI3) . Para atribuições ininitio, os espectros de IV não-polarizado e VCD foram calcu-lados usando o pacote de programas de computador Gaussian 981.

As rotações óticas foram medidas usando um polarí-metro (Perkin Elmer modelo 241) operando em 589 nm (fonte desódio). As medições foram feitas usando uma microcélula de 1decimetro termostatizada a 23 °C. As concentrações foram ti-picamente de 10 mg/mL (c = 0,01). Para atribuições OR ab i-nitio, o programa Dalton Quantum Chemistry foi usado.

A cromatografia em coluna foi executada em silicagel (AG Darmstaadt da Merck, Alemanha). As seguintes abrevi-ações são usadas no texto: NBS = N-bromossuccinimida, Vitri-de = "Red-Al®", HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, EtOAc = aceta-to de etila, Et2O = éter dietilico, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido trifluoracéti-co, tetraidrofurano = tetraidrofurano, IPA = isopropanol,TEA = trietilamina, DCC = 1,3-dicicloexilcarbodiimida, SCX =trocador de cátion forte, CCF se refere a cromatografia emcamada fina em placas de silica, e seco se refere a uma so-lução seca em sulfato de sódio anidro, t.a. (TA) se refere atemperatura ambiente, Rt = tempo de retenção, DMSO = dime-tilsulfóxido.

Preparação 1: bromo ( 4-metoxifenil)acetato de metila<formula>formula see original document page 60</formula>

Numa mistura de 4-metoxifenilacetato de metila (20g, 0,11 niol) e NBS (0,11 mol) em CCl4 (0,2 L) foram adicio-nadas 3 gotas de HBr 48% e essa mistura foi aquecida até orefluxo por 8 h. A solução esfriada foi filtrada através deuma almofada de silica gel e o filtrado foi evaporado in vá-cuo para produzir 29 g do composto titulo como um óleo ama-relo pálido, o qual foi usado no passo subseqüente sem puri-ficação adicional.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,3 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 5,1(s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H).

Preparação 2. 1- (4-metoxifenil)-1,2-ciclopropano-dicarboxilato de dimetila

<formula>formula see original document page 60</formula>

A uma pasta agitada de NaH (4,4 g, 60% em óleo mi-neral) em Et2O anidro (0,3 L) foi adicionado metanol (10,3mL) seguido por uma solução de éster de bromo obtido naPrep. 1 bromo (4-metoxifenil) acetato de metila (29 g) em a-crilato de metila (19,8 mL) para os exemplos partindo de umderivado etanólico de fenilacetato de etila e acrilato deetila foram usados, respectivamente) e metanol (3 mL) a 0°C, durante 30 min. A mistura foi agitada a 25 0C por 24 he, a seguir, o NaH que não reagiu foi decomposto com 3 mL demetanol. Água foi adicionada (75 mL) , a fase orgânica foiseparada, seca em Na2SO4 e filtrada. Os voláteis foram eva-porados in vácuo para produzir 31,5 g do composto titulo co-mo um óleo, o qual foi usado no passo subseqüente sem puri-ficação adicional.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,3 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 3,77(s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,18 (dd, 1 Η) , 2,05(dd, 1 Η), 1,46 (dd, 1 Η), EM (m/z): 265,4 [MH]+.

Preparação 3: Ácido 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclo-propanodicarboxilico

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura do diéster obtido na Prep. 2 (31,5 g)e KOH (13,5 g) em Et0H:H20 1:1 (240 mL) foi aquecida em re-fluxo por 6 h e, a seguir, concentrada até metade de seu vo-lume original. A solução aquosa foi extraída com Et2O, es-friada em gelo e a seguir acidificada com 25 mL de HCl 12N.0 produto cristalino branco foi coletado por filtração e se-co sob vácuo para produzir 12,8 do composto título (rendi-mento global a partir de bromo(4-metoxifenil)acetato de me-tila: 50%) .

RMN (1H, DMSO): δ 12,5 (bs,2H), 7,25 (d, 2H), 6,85(d, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 2,0 (dd, 1 Η), 1,85 (dd, 1 Η), 1,38(dd, 1 Η), EM (m/z): 235,0 [M-H].

Preparação 4: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(metóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de 12,8 g do diácido obtido na Prepa-ração 3 e 6,5 g de uréia em 300 mL de m-xileno foi aquecidaem refluxo por 8 h e, a seguir, concentrada até a secura invácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna(AcOEt:cicloexano = 1 (?):10 até 4:6) para produzir 5,5 g docomposto titulo (y = 46%).

EM (m/z): 218,1 [MH]+.

Preparação 5: (IR, 5S/1S,5R)-1-[4-(metóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 62</formula>

A uma pasta agitada de 5,5 g da imida obtida naPreparação 4 em 170 mL de tolueno foi lentamente adicionado45 mL de Vitride (3,4 M em tolueno) sob N2- Essa solução foiagitada em refluxo por 2 h. À solução esfriada foi cautelo-samente adicionado NaOH (10 M, 40 mL) e a camada orgânicafoi lavada com duas porções de água e seca em Na2SO4. Essasolução foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vácuo pa-ra produzir 4,8 g do composto titulo (y = 100%).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,10 (d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 3,77(s, 3H), 3,35 - 2,98 (m, 4H), 2,58 (dd, 1 Η), 0,87 (dd, 1H),0,78 (dd, 1 Η), NH não observado, EM (m/z): 190,1 [MH]+.

Preparação 6: (IR,5S/1S,5R) -1- (4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Em 20 mL de BH3-tetraidrofurano 1 M, agitado em 0°C sob N2, foi lentamente adicionada uma solução de 1,32 g(5 mmol) de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona, preparada em analogia à Preparação 4, em20 mL de tetraidrofurano seco. Essa solução foi agitada emtemperatura ambiente por 15 min e, a seguir, aquecida em ba-nho de vapor por 1 h. A solução foi, a seguir, esfriada embanho de gelo, 2,5 mL de HCl 6 M foi lentamente adicionado eo solvente foi removido in vácuo. 0 material residual foicombinado com 12,5 mL de NaOH 5 M e a mistura foi extraídacom éter. O extrato de éter foi lavado duas vezes com água,seco em Na2SO4 e filtrado para proporcionar 1,19 g do com-posto título (y = 100%) .

RMN (1H, CDCl3): δ 7,35 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) ,3,25-2,96 (m, 4H), 1,63 (dd, 1 Η), 1,55 (dd, 1 Η), 1,30 (dd,1 Η), NH não observado, EM (m/z): 238,1 [MH]+ Br.

Preparação 7: (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(trifluoracetil)-3-aζabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 64</formula>

Anidrido trifluoracético (0,21 mL) foi adicionadonuma solução de 4-[3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzonitrila(280 mg, preparado em analogia ao método descrito na Prepa-ração 5), e trietilamina (0,25 mL) em diclorometano (15 mL)a 0 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer em tempera-tura ambiente durante 2 h, a seguir lavada com NaHCC>3 satu-rado, a camada orgânica foi seca e evaporada para produzir269 g do composto título.

EM (m/z) 281,2 [MH]+.

Preparação 8: (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(trifluoracetil) -3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzaldeído

<formula>formula see original document page 64</formula>Uma mistura de 4-[3- (trifluoracetil) -azabiciclo[3,1,0] hex-l-il]benzonitrila (283 mg), liga de Ni-Al (450mg), ácido fórmico (3,9 mL) e água (1,1 mL) foi agitada a 80°C por 3 h. A mistura reacional foi esfriada até a tempera-tura ambiente e filtrada. O filtrado foi extraído com aceta-to de etila e a fase orgânica foi lavada com NaHC03, seca emNa2S04 e evaporada in vácuo para produzir 195 mg do compostotítulo como um óleo amarelo.

EM (m/z): 284,2 [MH]+.

Preparação 9: Oxima de (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(triflu-oracetil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzaldeido

<formula>formula see original document page 65</formula>

Numa solução de 4-[3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzaldeído (195 mg) em 5 mL de piridina foiadicionado cloridrato de hidroxilamina (57,5 mg) e a misturafoi agitada por 3 h em temperatura ambiente. 0 solvente foievaporado, o bruto foi dissolvido e, acetato de etila e afase orgânica foi lavada com Na2CC>3 10% aquosa e salmoura,seca em Na2SC>4 e evaporada in vácuo para produzir 225 mg docomposto título como um óleo amarelo.

EM (m/z): 299,2 [MH]+.

Preparação 10: Cloreto de (IR,5S/1S,5R)-4-[3-(tri-fluoracetil) -3-azabiciclo [3,1,0]hex-l-il]-N-hidroxibenzeno-carboximidoíla

<formula>formula see original document page 66</formula>

Numa solução de Oxima de 4-[3-(trifluoracetil)-(3-azabiciclo[3,1,O]hex-l-il]benzaldeido (0,69 mmol) em 3,5 mLde dimetilformamida foi adicionado em porções N-cloros-succinimida (97 mg) a 0 °C. Depois de agitar por 1,5 ha 40°C, o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi dissolvidoem éter dietilico/diclorometano (4/1) e a fase orgânica foilavada com água, seca em Na2SÜ4 e concentrada ín vácuo paraproduzir 243 mg do composto titulo como um óleo marrom.

Preparação 11: (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 66</formula>

Numa solução de cloreto de 4-[3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il)-N-hidroxibenzenocarboximidoila(0,69 mmol) em 6 mL de clorofórmio, trietilamina (0,24 mL) e2-cloropropeno (0,29 mL) foram adicionados e a reação foiagitada por 18 h em temperatura ambiente. A solução foi la-vada com água, seca em Na2SC>4 e os voláteis foram evaporadosin vácuo. 0 bruto foi purificado por cromatografia em coluna(AcOEt: cicloexano = 1:10 até 4:6) para produzir 180 mg docomposto titulo.

EM (m/z): 337,2 [MH]+.

Preparação 12: (IR,5S,1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isso-xazolil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 67</formula>

Uma mistura de 1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo [ 3,1,0]hexano (0,54 mmol) eK2CO3 (296 mg) em metanol (5 mL) e água (5 mL) foi agitadapor 4 h a 50 °C. O solvente foi evaporado in vácuo e o pro-duto foi tratado com diclorometano/isopropanol 1/1 e filtra-do. O filtrado foi seco em Na2S04 e os voláteis foram evapo-rados in vácuo para produzir 105 mg do composto titulo (y =81%) .

EM (m/z): 241,2 [MH]+.

Preparação 13: 5-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina

<formula>formula see original document page 67</formula>Em 4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (3.6 g, preparado em analogia ao méto-do descrito em W0200240471) em etanol (60 mL) contendo 1-bromo-3-cloropropano (2,0 mL) foi cuidadosamente adicionadocom agitação hidreto de sódio (0,60 g, 60% em petróleo) . Amistura foi aquecida em refluxo por 45 min. Os voláteis fo-ram evaporados in vácuo e o resíduo foi submetido à cromato-grafia em coluna (gradiente de EtOAc - acetona). 0 materialobtido dessa forma foi precipitado a partir de EtOAc quente(20 mL) pela edição de éter de petróleo (40 - 60, 50 mL) ,esfriado e coletado por filtração para proporcionar o com-posto título como cristais incolores (2,1 g).

RMN (1H, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,76(t, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H), 3,75 (t, 2H), 3,50 (t,2H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,37 (m, 2H).

Preparação 14: 3-[ (3-cloropropil) tio] -4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol

Etil-2-cloroacetoacetato (1 em peso; 1 eq., 1000g) foi envelhecido com formamida (0,68 vol., ca. 2,8 eq.) ea solução resultante foi aquecida até 120 °C. Depois de 5horas a mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambi-ente e deixada envelhecer sob nitrogênio de um dia para ooutro. A mistura foi tratada com NaOH (3 M, 6 vol., reaçãomoderadamente exotérmica) e agitada em temperatura ambientepor 4 horas. Acetato de etila (6 vol) foi adicionado e asfases foram deixadas separar. A camada orgânica foi descar-tada enquanto que a aquosa foi acidificada com HCl aquosoconc. (32%) até pH 2 (ca. 2,0 vol.). Um precipitado começoua se formar. A suspensão foi tratada com AcOEt (8 vol) e foivigorosamente agitada até a massa do precipitado se dissol-ver. A fase aquosa foi depois extraída com AcOEt duas vezes(6 vol cada) e as camadas orgânicas combinadas foram dèsti-ladas até um baixo volume (novamente uma suspensão foi ob-servada em baixo volume). AcOEt fresco (8 vol) foi adiciona-do e a mistura foi evaporada até a secura. O sólido coletadofoi colocado no forno a 40 0C de um dia para o outro sobpressão reduzida para produzir ácido 4-metil-l,3-oxazol-5-carboxílico (498 g, 64,5%).

Esse material (498 g, 1 em peso) foi dissolvido emtetraidrofurano (5 vol) sob nitrogênio, esfriado até 0 °C.DCC (1,62 em peso, 1 eq) foi adicionado em porções seguidopor HOBt (1,07 em peso, 1 eq.) . A mistura foi aquecida até25 + 2 °C e agitada por 30 min. 4-metil-3-tiossemicarbazida(0,83 em peso, 1 eq) foi, a seguir, adicionada e a misturaadicionalmente agitada por 2 h a 25 + 2 °C. A mistura foifiltrada e a massa foi lavada com tetraidrofurano fresco (1vol) e seca no filtro por algumas horas. A massa foi suspen-sa em NaOH aquoso 1 M (13 vol) e aquecida até 70°C por 30min. Depois desse tempo, a mistura foi esfriada até 25 ± 2°C e um sólido foi removido por filtração. A massa foi lava-da com NaOH aquoso IM (10 vol) . Os líquidos mãe combinadosforam esfriados até 0°C e acidifiçados até ca. pH 5 com HCl(aquoso, 16%; NOTA: manter a temperatura durante a adição deHCl abaixo + 10 °C). O produto suspenso foi isolado por fil-tração lavando com água (2x3 vol) . A massa foi seca a 40°C por 18 h em alto vácuo para obter 4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona (respecti-vamente uma forma tautomérica sua; 290 g, 37%). NaOEt (solu-ção 21% em EtOH, 2,08 vol., 1,1 eq) foi adicionado em EtOH(20 vol) sob atmosfera de nitrogênio. 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona (res-pectivamente uma forma tautomérica sua; 290 g, 1 em peso)foi adicionada numa porção e a mistura resultante foi agita-da a 25 ± 2°C até uma solução límpida ser obtida. Então, 1-bromo-3-cloropropano (0,54 vol, 1,1 eq) foi adicionado e asolução foi agitada a 40°C por 24 h, a seguir, esfriada até25°C. Depois da filtração água (20 vol) foi adicionada e afase etanólica foi removida por destilação a vácuo (tempera-tura interna ~ 40 rC) . A mistura foi extraída com EtOAc (41vol) . A camada aquosa foi removida e a fase orgânica foi e-vaporada até a secura. Diclorometano (4 vol) foi adicionado.A solução orgânica é purificada através de uma coluna de sí-lica gel curta (18 em peso de sílica) , eluindo com EtOAc(200 vol) para produzir o composto título como uma espumasólida (267,64 g, 66%).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,90 (s, 1 Η) , 3,70 (s, 5H) ,3,40 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (m, 2H).

Preparação 15: 3-[4-(trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-2,5-diona<formula>formula see original document page 71</formula>

Uma mistura de ácido clorídrico (37%, 285 mL) eágua (190 mL) foi adicionada em 4-(trifluormetil)anilina(150 g, 116 mL) em temperatura ambiente com agitação vigoro-sa e o precipitado formado foi deixado agitar por mais 30minutos. A temperatura foi reduzida até 0 0C e nitrito desódio (70,6 g) em 180 mL de água foi adicionado gota a gotana suspensão agitada. No fim da diazotação, uma solução ama-rela límpida foi obtida. Maleimida (180 g) em acetona (1,1L) foi adicionada gota a gota a 0 0C e, a seguir, o pH dasolução foi ajustado para 3-3,5 pela adição de acetato desódio. Cloreto de cobre (II) (18,8 g) foi adicionado na mis-tura vigorosamente agitada. Depois de alguns minutos um gáscomeçou a se desenvolver (formação visível de espuma). Amistura reacional foi deixada agitar a 0 0C por 1 h e de umdia para o outro em temperatura ambiente.

Acetona foi removida in vácuo, o resíduo foi fil-trado e seco de um dia para o outro in vácuo para produzir ocomposto título (155 g) como um sólido marrom claro (y =63%) .

EM (m/z): 242,2 [MH]+.

Preparação 16: (IR,5S/1S,5R) -1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]-hexano-2,4-diona<formula>formula see original document page 72</formula>

Hidróxido de sódio moido (40 g) foi adicionado empequenas porções numa solução agitada de iodeto de trimetil-sulfoxônio (219 g) em DMSO (anidro, 2 L) . A mistura resul-tante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1,5 h.

3-[4-(trifluormetil) fenil] -lH-pirrol -2,5- diona(Preparação 15, 120 g) dissolvida em DMSO (anidro, 0,5 L)foi, a seguir, adicionado gota a gota e a mistura resultantefoi deixada agitar em temperatura ambiente por 20 minutos. Atemperatura foi, a seguir, reduzida para 0 0C e NH4Cl (solu-ção saturada aquosa, 2 L) foi lentamente adicionada, seguidopor Et2O (1 L). Depois da separação das duas fases, a camadaaquosa foi repetidamente extraída com Et2O (3 χ 1 L). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x1L) e, a seguir, secas em Na2SO4. A evaporação do solventeproduziu um sólido marrom claro o qual foi suspenso em 1 Lde diclorometano e 1 L de cicloexano. A mistura foi deixadaagitar em temperatura ambiente por 45 min e, a seguir, fil-trada para produzir o composto título (116 g) como um sólidobranco (y = 71%).

EM (m/z): 256,1 [MH]+.

Preparação 17: (IR,5S/1S,5R)-1-[4- (trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]-hexano<formula>formula see original document page 73</formula>

Borano (1 M em tetraidrofurano, 1,4 L) foi carre-gado num reator de 5 L sob N2 e esfriado até O °C.(IR, 5S/1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,O]hexano-2,4-diona (Preparação 16, 101 g) dissolvida em te-traidrofurano (anidro, 1 L) foi, a seguir, adicionada gota agota com agitação vigorosa, por meio da qual a temperaturafoi constantemente mantida abaixo de 5 0C e a evolução degás foi monitorada. No final da adição a mistura resultantefoi deixada agitar a O 0C por 1 h e, a seguir, em temperatu-ra ambiente de um dia para o outro.

A mistura foi, a seguir, esfriada até 0 0C e meta-nol (200 mL) seguido por ácido clorídrico (solução β M, 0,8L) foram cautelosamente adicionados monitorando a evoluçãode gás. Tetraidrofurano foi, a seguir, removido in vácuo, oresíduo foi esfriado até 0 0C e hidróxido de sódio (solução5 M) foi adicionada até um pH 9 - 10 ter sido alcançado. Acamada aquosa foi extraída com Et2O (3 χ 1 L) . A remoção dosolvente in vácuo produziu o composto título (140 g) como umóleo incolor.

EM (m/z): 228,1 [MH]+.

Preparação 18: (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 74</formula>

Ácido (S) -( + )-mandélico (94 g) foi adicionado emporções numa solução agitada de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluor-metil) fenil]-3-azabiciclo [ 3,1,0]hexano (Preparação 17, 140g) em 1,4 L de tetraidrofurano. A mistura resultante foi a-gitada em temperatura ambiente por 2 h até um precipitadobranco ser formado. A mistura foi, a seguir, aquecida até atemperatura de refluxo, agitada por 45 minutos e, a seguir,esfriada até a temperatura ambiente. O sólido branco foi co-letado por filtração e seco in vácuo. Esse material foi re-cristalizado 4 vezes a partir de tetraidrofurano (10 volu-mes) para produzir 32,5 g de um sólido branco. Esse materialfoi, a seguir, suspenso em hidróxido de sódio (solução 1 M,400 mL) e Et2O (400 mL) e deixado agitar em temperatura am-biente até a completa dissolução. Depois da separação dasduas fases, a camada aquosa foi extraída novamente com Et2O(3 χ 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom hidróxido de sódio (solução 1 M, 3 χ 200 mL) e, a se-guir, secas em Na2SO4. A evaporação do solvente in vácuoproduziu o composto título (19 g) como um sólido branco (y =37%) .

A configuração absoluta dos isômeros óticos foiatribuída usando VCD comparativo (dicroísmo circular vibra-cional) e análise de OR (rotação ótica).

A configuração do composto título foi atribuídapela comparação de seu espectro de VCD experimental e da ro-tação específica observada com os dados observados para(1S,5R)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (verPreparação 48) como a amostra de referência. A atribuição daconfiguração absoluta do composto título foi confirmada poruma estrutura de raio-X de cristal individual obtida de umcristal de (IS,5R)-1-[4-(trifluormetil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano, sal do ácido (S)-(+)-mandélico. Ambas as a-nálises baseadas na configuração conhecida do ácido (S) ( + )-mandélico e com base nos efeitos de dispersão anômala con-formaram a atribuição do composto título como sendo (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,51 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 3,20(d, 1H) , 3,0 - 3,1 (m, 3H) , 1,69 (m, 1H), 0,8 - 1,0 (m, 2H),NH não observado. EM (m/z): 228,1 [MH]+.

Cromatografia analítica

Coluna: chiralcel OD 10 um, 250 χ 4,6 mm.

Fase móvel: A: n-hexano; B: isopropanol + isopro-pilamina 0,1%.

Gradiente: isocrática 2% de B.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de UV: 200 - 400 nm.

Tempo de análise: 25 min.

Tempo de retenção (min) % a/a

16, 50, 4(IR,5S)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

21,799,6Composto titulo

Rotação ótica especifica: [D]d = -10° (CDCl3, T =20 °C, c = 0,004 g/0,8 mL).

Preparação 19: 3-{(IS,5R)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-1-butanol

<formula>formula see original document page 76</formula>

Numa suspensão de (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 18, 100 mg) emtetraidrofurano (1,1 mL) , 4-hidróxi-2-butanona (0,66 mmol),ácido acético (0,66 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,88 mmol) foram a-dicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambientepor 2 h. Depois da adição de NaOH (IM), o solvente foi eli-minado sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de e-tila e a camada orgânica foi lavada com H2O e seca em Na2SO4.Essa solução foi concentrada in vácuo para produzir 130 mgdo composto título o qual foi usado sem purificação adicio-nal .

EM (m/z): 300 [MH]+.

Preparação 20: (lS,5R)-3- (3-cloro-l-metilpropil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 77</formula>

Numa solução de 3- {(1S,5R)-1- [4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-1-butanol (Preparação 19,130 mg) em clorofórmio (4 mL) , cloreto de tionila (0,87mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 6 h. Depois da adição de NaOH (1 Μ), diclorome-tano foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com sal-moura e seca em NagSO4. A solução foi concentrada in vácuo eo produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ace-tato de etila: cicloexano = 5:95) para produzir 106 mg docomposto titulo.

EM (m/z): 318 [MH]+.

Preparação 21: l-{5-[(1S,5R/1R,5S)-3-azabiciclo[3,1, 0]hex-l-il)-2-(metilóxi)fenil}etanona

<formula>formula see original document page 77</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de32 mg a partir de 1-[4-(metilóxi)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,O]hexano (94 mg) conforme descrito para apreparação 34.

EM (m/z): 232 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,393 min.

Preparação 22: (1S,5R/1R, 5S) -1- (4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 78</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de230 mg a partir de 4-clorofenilacetato de metila comercial-mente disponível (1 g, 5,5 mmol) seguindo os métodos descri-tos nas preparações 1, 2, 3, 4, 6.

EM (m/z): 194 [MH]+.

Preparação .23: (1S, 5R/1R, 5S) -1- (4-fluorfenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 78</formula>

O composto título foi preparado com rendimento de160 mg a partir do 4-fluorfenilacetato de metila comercial-mente disponível (1 g, 6 mmol) seguindo os métodos descritosnas preparações 1, 2, 3, 4, 6.EM (m/z): 178 [ΜΗ]+.

Preparação 24: (1S,5R/1R,5S) -1- (3-clorofenil) -3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto titulo foi preparado com 1,25 g de ren-dimento a partir de 3-clorofenilacetato de metila comercial-mente disponível (5 g, 27 mmol) seguindo os métodos descri-tos nas preparações 1, 2, 3, 4, 5.

EM (m/z): 194 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,469 min.

Preparação 25: (1S,5R/1R,5S) -1- (3-fluorfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 79</formula>

O composto título foi preparado com 1,97 g de ren-dimento a partir de 3-fluorfenilacetato de metila comercial-mente disponível (5 g, 29,7 mmol) seguindo os métodos des-critos nas preparações 1, 2, 3, 4, 5.

EM (m/z): 178 [MH]+.

Preparação 26: (1S,5R/1R,5S) -1-[3-(metilóxi) fe-nil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

O composto título foi preparado com 1,2 g de ren-dimento a partir de 3-metoxifenilacetato de metila comerci-almente disponível (5 g, 27,7 mmol) seguindo os métodos des-critos nas preparações 1, 2, 3, 4, 5.

EM (m/z): 190 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,219 min.

Preparação 27: (1S, 5R/1R,5S)-1-[2-metil-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título foi preparado com 71 mg de ren-dimento a partir de 2-metil-4-(trifluormetil)anilina comer-cialmente disponível (1 g, 5,7 mmol) seguindo os métodosdescritos nas preparações 15, 16, 17.

EM (m/z): 242 [MH]+.

Preparação 28: Bromo{4-[(trifluormetil)óxi] fenil}acetato de metila<formula>formula see original document page 81</formula>

Numa solução de ácido 4-trifluormetoxifenilacético(5 g, 23 mmol) em tetracloreto de carbono cloreto de oxalila(25 mmol) e duas gotas de DMF foram adicionados a 0 °C. De-pois de agitar a solução em temperatura ambiente por 1 h,NBS (25 mmol) e algumas gotas de HBr 48% foram adicionadas ea mistura foi aquecida até o refluxo por 4 h. A solução foideixada esfriar, MeOH (5 mL) foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 1 h. Depois da filtraçãoatr avés de uma almofada de síliea gel o filtrado foi evapo-rado in vácuo para produzir 7,2 g do composto titulo comouma espuma amarela, a qual foi usada no passo subseqüentesem purificação adicional.

EM (m/z): 314 [MH]+.

Preparação 29: (1S, 5R/1R,5S)-l-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto titulo foi preparado com 1,2 g de ren-dimento a partir de 3-trifluormetoxifenilacetato de metila(Preparação M, 23 mmol) seguindo os métodos descritos naspreparações 2, 3, 4, 5.

EM (m/z): 244 [ΜΗ]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,942min.

Preparação 30: (1S, 5R/1R,5S)-1-[3-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

O composto titulo foi preparado em 1,5 g de rendi-mento a partir do ácido 3-trifluormetilfenilacético comerci-almente disponível (5 g, 24,5 mmol) seguindo os métodos des-critos nas preparações 28, 2, 3, 4, 5.

EM (m/z): 228 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,665min.

Preparação 31: (IR,5S/1S,5R) -1- (3-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

O composto título foi preparado em 1,6 g de rendi-mento a partir do ácido 3-bromofenilacético comercialmentedisponível (5 g, 23,2 mmol) seguindo os métodos descritosnas preparações 28, 2, 3, 4, 6.

EM (m/z): 239 [MH]+. HPLC: condição 1, Rt = 3,528mm.

Preparação 32: (1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 83</formula>

Ácido (S)(+)-acetilmandélico (3,22 g) foi adicio-nado em porções numa solução agitada de (15,5S/1S,5R)-1-[4-bromofenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 6, 3,96 g)em 80 mL de IPA. A mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente por 2 h até um precipitado branco ser forma-do. A mistura foi, a seguir, aquecida até a temperatura derefluxo, agitada por 45 minutos e, a seguir, lentamente adi-cionada para esfriar até a temperatura ambiente. 0 sólidobranco foi coletado por filtração e seco in vácuo. Esse ma-terial foi recristalizado 4 vezes a partir de IPA (10 volu-mes) para produzir 2,3 g de um sólido branco.

Esse material foi, a seguir, suspenso em hidróxidode sódio (solução aquosa 1 M, 400 mL) e Et2O (400 mL) e dei-xado agitar em temperatura ambiente até a completa dissolu-ção. Depois da separação em duas fases, a camada aquosa foiextraída novamente com Et2O (3 χ 250 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio (solução1 M, 3 χ 200 mL) e a seguir secas em Na2SO4. A evaporação dosolvente in vácuo produziu o composto título (1,24 g) comoum sólido branco.A configuração absoluta dos isômeros óticos foiatribuída conforme descrito para a Preparação 18.

A atribuição da configuração absoluta do compostotítulo foi confirmada por uma estrutura de raio-X de cristalindividual obtida de um cristal de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, sal do ácido (S) -( + )-0-acetil-mandélico. Ambas as análises baseadas na configuração conhe-cida do ácido (S) (+)-acetilmandélico e com base nos efeitosde dispersão anômala confirmaram a atribuição do compostotítulo como sendo (1S,5R)-1-(4- bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,43 (d, 2H) , 7,09 (d, 2H) , 3,25(d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (d, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,95 (dd,1H) , 0,89 (t, 1H), NH não observado.

EM (m/z): 239 [MH]+.

Cromatografia analítica

Coluna: chiralcel OD 5 μιη, 250 χ 4,6 mm.

Fase móvel: A: n-hexano; B: isopropanol + isopro-pilamina 0,1%.

Gradiente: isocrática 2% de B.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de UV: 200 - 400 nm.

Tempo de análise: 25 min.

Tempo de retenção 22,3 min, pureza > 99% aa

Rotação ótica específica: [D]d = -86° (CDCl3, T =20 °C, c = 0,0053 g/0,8 mL).

Preparação 33: (IR,5S/1S,5R) -1-[2-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto titulo foi preparado em 53 mg de rendi-mento a partir do [2-(trifluormetil)fenil)acetato de metila(944 mg) seguindo os métodos descritos nas preparações 1, 2,3,4 e 5.

EM (m/z): 228 [MH]+.

Preparação 34: 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1, 0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona

<formula>formula see original document page 85</formula>

Numa mistura de AICI3 (2 eq) em 1,2-dicloroetano(anidro, 9 mL) a 0 0C foi adicionado cloreto de acetila(1,05 eq). A mistura reacional foi agitada a 0 0C por 15 mine uma solução de 1-[3- (metilóxi)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (1.1 g, obtido em analogia ao métododescrito na preparação 7 a partir de 1-[3-(metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano) em 1,2-dicloroetano (anidro, 9mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em TApor 1,5 h. HCl (1 M, 4 Ml) foi adicionado seguido por água(20 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo.O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ci-cloexanos:EtOAc 6:4) para produzir 593 mg como um liquidoincolor da amina protegida. 143 mg da amina protegida foramdissolvidos em MeOH: H2O (3 mL:3 mL) e K2CO3 (4 eq) foram adi-cionados agitando a mistura a 50 0C por 2,5 h. A mistura re-acional foi extraída com diclorometano e a camada orgânicafoi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e seca em Na2SO4. A so-lução foi filtrada e o filtrado foi.concentrado in vácuo pa-ra produzir o composto título como um sólido branco (88 mg).

EM (m/z): 232 [MH]+.

HPLC: condições 1

Analítica

Coluna: Supelcosil ABZ + Plus 33 χ 4,6 mm, 3 Dm

Fase móvel: A: H2O + HC00H 0,1%, B: CH3CN

Gradiente: 0% (B) por 1 min, de 0% (B) até 95% (B)

em 5 min, 95% (B) por 2 min.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Comprimento de UV: 285 nm, largura da banda de 130 nm.

Faixa de massa: 100 - 1000 amu.

Ionização: ES+.

Rt 2,971 min.

Preparação 35: 1- [4- [(IR,5S/1S,5R) -3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il)-2-(metilóxi)fenil]-1-propanona

<formula>formula see original document page 86</formula>O composto titulo foi preparado usando cloreto depropionila no lugar de cloreto de acetila, em 106 mg de ren-dimento a partir de 147 mg da amina protegida obtida em 705mg a partir de 1-[3-(metilóxi)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexano (1,07 g) conforme descrito para apreparação 34.

EM (m/z): 246 [MH]+.

Rt 3, 24 9 min

Preparação 36: 1(IR,5S/1S,5R)-[2-flúor-5-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.

O composto titulo foi preparado com 112 mg de ren-dimento a partir de 2-flúor-5-(trifluormetil) anilina (1,09g) seguindo os procedimentos reportados para as preparações37 e 6.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,45 (m, 2H) , 7,1 (m, 1 Η) , 3,2(m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 1,7 (m, 1 Η) , 0,95 (m, 1 Η) , 0,9 (m,1H), NH não observado. EM (m/z): 246 [MH]+.

Preparação 37: 1(IR,5S/1S,5R) - [2-flúor-4-(trifIuor-metil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-dionaNuma pasta de maleimida (1,7 eq.), CuCl2 anidro(1,2 eq) e nitrito de terc-butila (1,5 eq.) em CH3CN (35 mL)a 0°C uma solução de 2-flúor-4-(trifluormetil)anilina (16,3g) em CH3CN (6,5 mL) foi adicionada gota a gota. A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente por lhe HCl(10%, aquoso, 196 mL) foi adicionado. A mistura foi extraídacom EtOAc, a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso sa-turado e seca em Na2SO4. A solução foi filtrada e o filtradofoi concentrado in vácuo. Por análise de RMN a mistura brutaresultou numa mistura de 1:4 do aducto de cloreto de hidro-gênio de maleimida arilado (componente A) e maleimida quenão reagiu (componente B).

Uma solução de DMSO (140 mL) desse produto brutofoi adicionada em gotas numa solução pré-formada de iodetode trimetilsulfoxônio (2 eq em relação ao componente A mais2 eq em relação ao componente B) em DMSO anidro (412 mL) àqual NaH (3 eq em relação ao componente A mais 2 eq em rela-ção ao componente B) foram adicionados em porções. A misturareacional foi agitada por 30 min e AcOH (2 eq) foi adiciona-do seguido por água. A mistura reacional foi extraída comEt2O e, a seguir, com EtOAc, as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com NaCl aquoso saturado e secos em Na2SO4. Asolução foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo.O produto bruto obtido foi triturado com água e, a seguir,com cicloexanos para produzir o composto título como um só-lido marrom claro (5,98 g) .

RMN (1H, CDCl3): δ 7,55-7,3 (m, 3H) , 2,8 - 2,7 (m,1H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H) , NH não observado, EM (m/z):274 [MH]+.

Preparação 38 (IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano.

<formula>formula see original document page 89</formula>

Numa solução de (IR,SS/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo-[3,1,0]hexano-2,4-diona (2,6 g) emtetraidrofurano anidro (56 mL) , BH3 em tetraidrofurano (1M,4 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura reacional foi agitadaa 65°C por 24 h, esfriada até a TA e MeOH foi adicionado(200 mL) ácido p-toluenossulfônico (3 eq) foi adicionado e amistura reacional foi agitada a 65°C por 6 h, a mistura re-acional foi esfriada até a temperatura ambiente e uma solu-ção saturada de K2CO3 (1,7 eq) foi adicionada. A mistura foiextraída com diclorometano, a camada orgânica foi lavada comNaCl aquoso saturado e seca em Na2S04. A solução foi filtra-da e o filtrado foi concentrado in vácuo para produzir ocomposto título como um óleo incolor (2,1 g).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,2-7,4 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H) ,3,1 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H), 0,8 (m, 2H), NH não observado. EM(m/z): 246 [MH]+.

Preparação 39: (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 90</formula>

Ácido (IR)-(-)-10-canforsulfônico (4,19 g) foi a-dicionado em porções numa solução agitada de (1R/5S/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(4,4 g) in CH3CN (44 mL) . A mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente por 20 min até ser formado um preci-pitado branco. A mistura foi, a seguir, aquecida até a tem-peratura de refluxo, agitada por 45 minutos e, a seguir,lentamente adicionada para esfriar até a temperatura ambien-te. O sólido branco foi coletado por filtração e seco in vá-cuo. Esse material foi recristalizado 2 vezes a partir deCH3CN (25 mL por g de sólido) para produzir 1,57 g de um só-lido branco.

Esse material foi, a seguir, suspenso em hidróxidode sódio (solução 1 M, 1,1 eq. ) e diclorometano (100 mL) edeixado agitar em temperatura ambiente até a completa disso-lução. Depois da separação das duas fases, a camada aquosafoi extraída novamente com diclorometano. As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio e, a se-guir, secas em Na2SO4. A evaporação do solvente in vácuoproduziu o composto título (874 mg) como um líquido incolor.

Cromatografia analítica

Coluna: chiralcel OD 10 Dm, 250 χ 4,6 mm.

Fase móvel: A: n-hexano; B: isopropanol + isopro-pilamina 0,1%.Gradiente: isocrática 2% de B.

Taxa de fluxo: 0,8 mL/rain.

Faixa de comprimento de UV: 200 - 400 nm.

Análise

Tempo de retenção (min) % a/a

17,18 > 99,5 (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Preparação 40: (1S,5R) -3- (3-cloropropil) -l-[4-(tri-fluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Numa solução de (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil) fe-nil ]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (1,00 g) em tetraidrofuranoseco (5 mL) , diisopropiletilamina (2,4 mL) e l-bromo-3-cloropropano (3,7 mL) foram adicionados e a mistura resul-tante foi aquecida em refluxo por 3 horas. Depois do esfria-mento em temperatura ambiente ela foi diluída com acetato deetila (30 mL) lavada duas vezes com uma solução saturada deNH4Cl em água (20 mL) e uma vez com uma solução saturada deNaHCO3 em água (20 mL) , seca em Na2SO4 anidro e concentradasob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em sílica gel eluindo com cicloexano/EtOAc 7:3para produzir o composto título como um óleo incolor (1,26g).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,50 (d, 2Η) 7,19 (d, 2H) , 3,59(t, 2H), 3,33 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd,1H) , 2,46 (dd, 1 Η) , 1,92 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) , 1,67 (t,1H), 0,81 (dd, 1H), EM (m/z): 304 [MH]+.

Preparação 41: (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Numa solução de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (300 mg) em tetrai-drofurano seco (3 mL) , diisopropiletilamina (0,65 mL) e 1-bromo-3-cloròpropano (1,01 mL) foram adicionados e a misturaresultante foi submetida a refluxo por 3 horas. Depois deesfriar em temperatura ambiente ela foi diluída com acetatode etila (15 mL) lavada duas vezes com uma solução saturadade NH4Cl em água (10 mL) e uma vez com uma solução saturadade NaHCO3 em água (10 mL) , seca em Na2SO4 anidro e concentra-da sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado porcromatografia (sílica gel) eluindo com cicloexano/EtOAc 6:4para produzir o composto título como um óleo amarelo (345 mg).RMN (1H, CDCl3): δ 7,24 (d, 2Η) , 7,16 (t, 1 Η),3,51 (t, 2Η), 3,18 (dd, 1 Η), 3,03 (d, 1 Η), 2,54 (t, 2H) ,2,48 (dd, 1 Η), 2,37 (d, 1 Η), 1,83 (m, 2H), 1,69 (m, 1 Η),1,34 (t, 1 Η), 0,70 (dd, 1 Η), EM (m/z): 322 [MH]+.

Preparação 42: (IR, 5S/1S,5R)-1-[3-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 93</formula>

O composto titulo foi preparado em 338 mg de ren-dimento a partir de 3-flúor-4-(trifluormetil)anilina (2 g)seguindo os procedimentos reportados para as Preparações 37e 6.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,5 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 3,3 -3,0 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), NH não observado. EM(m/z) : 246 [MH]+.

Preparação 43: (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(metilóxi) fe-nil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 93</formula>

O composto titulo foi preparado com 1,80 g de ren-dimento (95%) como um óleo incolor a partir de (1R,5S/1S, 5R)-1-[4-(metóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (1,25g) em analogia ao método descrito na Preparação 7.

EM (m/z): 286 [MH]+.

Preparação 44: 1-{2-(metilóxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]fenil}etanona e1-{2-hidróxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona

<formula>formula see original document page 94</formula>

Numa suspensão de AlCl3 (12,6 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (16 mL) a 0°C cloreto de acetila (6,6mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada nessa tempera-tura por 15 min. Uma solução de (IR, 5S/1S, 5R)-1-[4-(metilóxi)fenil]-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo [3,1,0] he-xano (1,81 g, 6,3 mmol) em 1,2-dicloroetano (16 mL) foi, aseguir, adicionada. A mistura reacional foi deixada agitar a0°C por 15 min e de um dia para o outro em temperatura am-biente. HCl aquoso 1 M foi, a seguir, adicionado e a misturafoi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavadacom NaHCO3 5% e água, seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo.Os dois produtos foram separados por cromatografia flash(cicloexano/acetato de etila de 95/5 para 80/20) para produ-zir 965 mg de l-{2- (metilóxi)-5-[(IR,5S/1S, 5R) -3-(tri-fluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona (48%)e 266 mg de 1-{2-hidróxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona (18%) como óleosamarelos.

EM (m/z): 328 [MH]+, 1- {2-(metilóxi)-5-[(IR, 5S/1S, 5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona; 312 [M-H]", 1-{2-hidróxi-5- [(IR,5S/1S,5R)-3-(tri-fluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona.

Preparação 45: 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1, 0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona

<formula>formula see original document page 95</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de624 mg (91%) como um óleo incolor a partir de 1—{2—(metilóxi) -5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanona (965 mg) em analogia ao métododescrito na Preparação 12.

EM (m/z)?: 232 [MH]+.

Preparação 46: 1- {5- [(IR,5S/1S, 5R) -3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona

<formula>formula see original document page 95</formula>O composto titulo foi preparado num rendimento de151 mg (82%) como um óleo incolor a partir de 1-{2-hidróxi-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(trifluoracetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-1-il]fenil}etanona (266 mg) em analogia ao método descritona Preparação 12.

EM (m/z): 216 [M-H]".

Preparação 47: (1S,5R/1R,5S) -1- (4-bromofenil)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 96</formula>

Numa solução de (1S,5R/1R,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (0,12 g) em tetraidrofurano seco (2mL), diisopropiletilamina (0,22 mL) e l-bromo-3-cloropropano(0,062 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi a-quecida em refluxo por 3 horas. Depois de esfriar até a tem-peratura ambiente o solvente foi removido in vácuo e o óleobruto resultante foi ressuspenso em diclorometano (10 mL) .

Essa solução foi, a seguir, lavada duas vezes com uma solu-ção saturada de NH4Cl em água (5 mL) , seca em Na2SO4 anidro econcentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi puri-ficado passando a amostra através de um cartucho de silicade 2 g (Varian) com um gradiente de eluição de cicloexanopara cicloexano/EtOAc 7:3, para produzir o composto titulocomo um óleo incolor (0,10 g).RMN (1H, DMSO) : δ 7,45 (d, 2Η) , 7,10 (d, 2Η) , 3,65(t, 2Η) , 3,30 (d, 1Η), 3,00 (d, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (m,1H), 2,40 (dd, 1H), 1,85 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,30 (t,1H), 0,70 (m, 1H), EM (m/z): 314, 316, 318 [MH]+.

Preparação 48: (IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 97</formula>

O composto titulo bruto foi preparado com rendi-mento de 0,36 g a partir de 3,4-diclorofenilacetato de meti-la comercialmente disponível (1 g, 4,57 mmol) seguindo osmétodos descritos nas preparações 1, 2, 3, 4, 6.

O composto título foi separado para produzir osenantiômeros separados por cromatografia preparativa usandouma coluna quiral chiralcel AD 10 um, 250 χ 21 mm, eluenteA: n-hexano; B: isopropanol + isopropilamina 0,1%, gradienteisocrático de 2% de B, taxa de fluxo de 7 mL/min, detecçãopor UV em 200 - 400 nm. Os tempos de retenção dados foramobtidos usando um HPLC analítico usando uma coluna quiralchiralcel AD 5 um, 250 χ 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: i-sopropanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocrático de 2%de B, taxa de fluxo de 1,2 mL/min, detecção por UV a 200 -400 nm.

Enantiômero 1, (1R,5S) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano, foi recuperado com rendimento de 20mg como um sólido branco a partir do racemato (60 mg). Rt =41 min.

Enantiômero 2, (1S,5R) -1- (3,4- diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano, foi recuperado com rendimento de 28mg como um sólido branco a partir do racemato (60 mg). Rt. =43,4 min.

A configuração absoluta de (IS.5R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi atribuída usando análi-ses OR ab initio e VCD ab initio.

Rotação Ótica Específica do (1S,5R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexano: [d]D = -67.9° (CDCl3, T =20 °C, c s 0,01 g/mL).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,35 (d, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,02(dd, 1H), 3,25 (d, 1H) , 3,13 (bm, 2H) , 3,06 (d, 1H) , 1,71(m, 1H) , 0,93 (m, 2H) , NH não observado. EM (m/z): 228[MH]+.

Preparação 49: 1-(fenilmetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-diidro-lH-pirrol

<formula>formula see original document page 98</formula>

Diisopinocanfeilborano foi preparado seguindo oprocedimento reportado em J. Org. Chem. 1984, 49, 945 - 947.2-[(IZ)-3-cloro-l-(clorometil) -1-propen-l-il]-4,4,5,5- te-trametil-1,3,2-dioxaborolano (previamente descrito em Tetra-hedron Lett. 1993, 34, 4827 - 4828) foi preparado seguindo oprocedimento geral reportado em Tetrahedron Lett. 1989, 30,2929 usando 1,4-dicloro-2-butino. O material obtido dessaforma foi adicionalmente convertido seguindo o procedimentoreportado em Sinlett 2002, 5, 829 - 831. Esse último proce-dimento foi modificado pelo fato de que o isolamento do pro-duto titulo foi alcançado (ao invés de por destilação) pelaextração de uma solução dos produtos reacionais brutos emacetonitrila com cicloexano, para proporcionar o compostotitulo (contendo ~ 10% em mols de benzilamina) depois da e-vaporação dos voláteis da fase de cicloexano.

Preparação 50: 2-[1-(fenilmetil)-2,5-diidro-lH-pirrol-3-il]-5-(trifluormetil)piridina

<formula>formula see original document page 99</formula>

Numa solução de 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina(4,42 mmol) em tetraidrofurano seco (45 mL) 1-(fenilmetil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -2,5-diidro-1H-pirrol (3,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0)(0,196 mmol) e fluoreto de césio (13,2 mmol) foram adiciona-dos em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agita-da a 80°C por 1,5 hora. Depois de esfriar o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido en-tre diclorometano (25 mL) e hidróxido de sódio (15 mL, 1 M).A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. 0 produ-to bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sili-ca gel (AcOEt: cicloexano = 1:10 até 4:6) para produzir 0,33g do composto titulo (y = 24%) .

RMN (1H, CDCl3): δ 9,8 (s, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,5- 7,2 (m, 6H) , 6,7 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,75(m, 2H), EM (m/z): 305 [MH]+.

Preparação 51: 2- [1- (fenilmetil)-2,5-diidro-lH-pirrol-3-il]-6-(trifluormetil)piridina

<formula>formula see original document page 100</formula>

2- [1-(fenilmetil) -2,5- diidro-lH-pirrol-3-il]-6-(trifluormetil)piridina foi preparada em analogia ao métododescrito na Preparação 50 em 0,56 g (y = 42%) como um óleo.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,7 (t, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,4- 7,1 (m, 6H), 6,5 (s, 1H) , 3,90 (sb, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 3,6(m, 2H), EM (m/z): 305 [MH]+.

Preparação 52: 3- (fenilmetil)-1-[5-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 100</formula>Numa pasta de hidreto de sódio (83 mg) e iodeto detrimetilsulfoxônio (0,46 g) DMSO (anidro, 3 mL) foi adicio-nado gota a gota (evolução de gás). A mistura resultante foideixada agitar em temperatura ambiente por 0,5 h. uma solu-ção de 2-[1-(fenilmetil)-2,5-diidro-lH-pirrol-3-il]-5-(tri-fluormetil)piridina (330 mg) em DMSO (anidro, 6 mL) foi adi-cionada em temperatura ambiente. Depois de 1 h uma soluçãosaturada de cloreto de amônio (4 mL) foi adicionada e a mis-tura foi extraída com diclorometano (2 χ 10 mL). Os voláteisda fase orgânica foram evaporados sob pressão reduzida, oresíduo foi carregado numa coluna SCX e eluído com MeOH se-guido por MeOH/NH3 0,25 M. As frações de metanol/amônia fo-ram concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,31 gdo composto título (y = 89%) .

RMN (1H, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H) , 8,03 (dd, 1H) ,7,32 (m, 5H) , 7,25 (m, 1H) , 3,66 (dd, 2H) , 3,25 (d, 1H) ,2,96 (d, 1H) , 2,80 (d, 1H) , 2,46 (sb, 1H) , 2,05 (q, 1H) ,1,58 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), EM (m/z): 317 [MH]+.

Preparação 53: 3-(fenilmetil)-1-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 101</formula>

3-(fenilmetil)-1-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi preparado em analogia ao méto-do descrito na Preparação 52 (0,46 g, 79%) como um óleo.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,7 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,35(m, 5H) , 7,2 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,1 (d, 1H),2,85 (d, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H) , 1,7 (m, 1H) , 1,3(m, 1H), EM (m/z): 317 [MH]+.

Preparação 54: 1-[5-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 102</formula>

3-(fenilmetil) -1- [5- (trifluormetil)-2-piridinil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi dissolvido em etanol (15 mL) ,ácido clorídrico (3M, 0,76 mL) foi adicionado seguido, ematmosfera inerte, por Pd/C 10% p/p (120 mg) . Depois de 20 hsob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) (1,01 Pa) a misturafoi filtrada. Solvente foi removido sob pressão reduzida.

Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada(10 mL) e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 χ 10mL) para proporcionar o composto título (0,14 g, 81%) depoisde evaporação dos voláteis.

RMN (1H, DMSO-d6) : δ 8,7 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,15(d, 1H) , 3,4 - 3,2 (dd, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 1,4(m, 1H) , 1,05 (t, 1H).

Preparação 55: 2-flúor-4-[1-(fenilmetil)-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 103</formula>

O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito na Preparação 50 em 0,44 g (y = 31%) como umóleo.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,55 (t, 1H) , 7,4 - 7,2 (m, 5H) ,7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,8 (m,2H), 3,75 (m, 2H), EM (m/z): 279 [MH]+.

Preparação 56: 2-flúor-4-[3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 103</formula>

O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito na Preparação 52 em 0,39 g (y = 84%) como umóleo.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,41 (t, 1H) , 7,25 - 7,15 (m,5H) , 6,85 - 6,8 (dd, 2H) , 3, 64 - 3, 56 (dd, 2H) , 3,19 (dd,1H) , 3,01 (dd, 1H) , 2,53 (dd, 1H) , 2,47 (dd, 1H) , 1,73 (q,1H), 1,67 (m, 1H), 0,81 (m, 1H), EM (m/z): 293 [MH]+.

Preparação 57: 1-[ 3-flúor-4-(lH-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Numa solução de dicloridrato de {[4-(3-azabiciclo[3,1, 0]hex-l-il)-2-fluorfenil]metil}amina em metanol/ te-traidrofurano (anidro, 1/1, 5 mL) , a qual foi preparada emanalogia ao método descrito na Preparação 54 partindo de 1,1mmol de 2-flúor-4-[3-(fenilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il] benzonitrila e usada sem purificação adicional, uma solu-ção de 2,5-bis(metilóxi)tetraidrofurano (2,53 mmol), H2SO4(4,4 mmol) em metanol/tetraidrofurano (anidro, 1/1, 5 mL)foi adicionada gota a gota durante 5 min em temperatura am-biente. Depois de ficar em repouso de um dia para o outro emtemperatura ambiente uma solução saturada de NaHCO3 foi len-tamente adicionada, a extração com 2 χ 15 mL de diclorometa-no seguido por purificação com HPLC preparativo proporcionou14 mg de composto titulo como um óleo (y = 5%).

RMN (1H, CDCl3): δ 6, 88 - 6, 82 (m, 3H) , 6,67 (t,2H) , 6,14 (t, 2H), 5,04 (s, 2H) , 3,21 (d, 1H) , 3,1 (d, 1H) ,3,09 (d, 1H) , 3,01 (d, 1H) , 1,67 (m, 1H) , 0,88 (m, 2H) , EM(m/z): 257 [MH]+.

Preparação 58: (IR,5S/1S, 5R) -3-(3-cloropropil)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 105</formula>

o composto titulo foi preparado com rendimento de522 mg (84%) como um óleo incolor a partir de (IR.5S/1S,5R)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(584 mg) em analogia ao método descrito na Preparação 40.RMN (1H, CDCl3): δ 8,47 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 3,59(t, 2H) , 3,33 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) , 2,6 (m, 3H) , 2,52 (dd,1H) , 1,92 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 0,85 (m, 1H) , 0,81 (dd,1H). EM (m/z): 305 [MH]+.

Preparação 59: 5-[ (IR,5S/1S,5R)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazol

O composto titulo foi preparado com rendimento de480 mg (84%) como um óleo incolor a partir de 5-[(IR,5S/1S,5R5) -3-azabiciclo [3,1,0] hex-l-il]-2-metil-l,3-benzotiazol (374 mg) em analogia ao método descrito na Pre-paração 40.RMN (1H, CDCl3): δ 7,70 (m, 2Η) , 7,11 (d, 1Η) , 3,59(t, 2Η) , 3,38 (d, 1Η) , 3,09 (d, 1H) , 2,8 (s, 3H) , 2,66 (m,3H) , 2,53 (dd, 1H) , 1,95 (m, 2H) , 1,74 (m, 1H) , 1,44 (t,1H), 0,83 (dd, 1H). EM (m/z): 307 [MH]+.

Preparação 60: 1(IR,5S/1S,5R)-[3-flúor-5-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona

<formula>formula see original document page 106</formula>

Numa pasta de maleimida (1,8 eq) , CuCl2 anidro(1,2 eq) e nitrito de terc-butila (1,5 eq) em CH3CN (5 mL) a0 0C uma solução de 3-flúor-5-(trifluormetil)anilina (2,2 g)em CH3CN (4 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura rea-cional foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca emNa2SO4. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentradoin vácuo. 0 filtrado foi triturado com água e seco in vácuo.

Uma solução de DMSO (10 mL) desse produto brutofoi adicionada gota a gota numa solução pré-formada de iode-to de trimetilsulfoxônio (2 eq) em DMSO anidro (20 mL) paraa qual NaH (15 eq) foram adicionados em porções. A misturareacional foi agitada por 30 min e água foi adicionada se-guido por uma solução saturada de NH4Cl (até pH 6,5). A mis-tura reacional foi extraída com Et2O, as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado e secas emNa2SO4. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentradoin vácuo. O produto bruto foi triturado com cicloexano paraproduzir o composto titulo como um sólido verde claro (1,02g).

RMN (1H, CDCl3): δ 7,4 - 7,20 (m, 3H) , 2,85 - 2,75(m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , NH não observado. EM(m/z): 274 [MH]+.

Preparação 61: (1R, 5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluor-metil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 107</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de650 mg a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5- (trifluorme-til)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona seguindo oprocedimento reportado para a Preparação 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7, 05 - 7, 40 (m, 3H) , 3,1 - 3,3(m, 4H) , 1,7 (m, 1H) , 0,9 (m, 2H) , NH não observado. EM(m/z): 246 [MH]+.

Preparação 62: (1R, 5S/1S,5R)-1-[2-flúor-3-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexanoO composto titulo foi preparado em 947 mg de ren-dimento a partir de 2-flúor-3-(trifluormetil)anilina (3 g)seguindo os procedimentos reportados para as Preparações 60e 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,2 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 3,0 -2,7 (m, 4H), 1,6 (m, 1H), 0,7 (m, 2H); EM (m/z): 246 [MH]+.

Preparação 63: (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(metilóxi)-5-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 108</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de430 mg a partir de 4-(metilóxi)-5-(trifluormetil)anilina(2,2 g) seguindo os procedimentos reportados para as Prepa-rações 60 e 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,4 - 7,3 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H) ,3,9 (s, 3H) , 3,2 - 3,0 (m, 4H) , 1,9 (s, 1H) , 1,65 (m, 1H) ,0,8 (m, 2H), EM (m/z): 258 [MH]+.

Preparação 64: (IR, 5S/1S,5R)-1-(4-cloro-2-fluorfenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 108</formula>

o composto titulo foi preparado com rendimento de360 mg a partir de 4-cloro-2-fluoranilina (1,87 g) seguindoos procedimentos reportados para as Preparações 60 e 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,2 - 7,0 (m, 3H) , 3,2 - 3,0 (m,4H) , 2,0 (s, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 0,8 (m, 2H) , EM (m/z): 212[MH]+.

Preparação 65: (1R,5S/1S,5R)-1-{3-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 109</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de600 mg a partir de 3-trifuormetiloxianilina (2,65 g) seguin-do os procedimentos reportados para as Preparações 60 e 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,3 - 7 (m, 4H) , 3,3 - 3,0 (m,4H) , 1,8 (s, 1H) , 1,75 (m, 1H), 0,95 (m, 2H) ; EM (m/z): 212[MH]+.

Preparação 66: (1R,5S/1S,5R)-1-(2-flúor-4-metilfenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano

O composto título foi preparado com 148 mg de ren-dimento a partir de 2-flúor-4-metilanilina (2,18 g) seguindoos procedimentos reportados para as Preparações 60 e 38.RMN (1H, CDCl3): δ 7,2 (m, 1Η) , 6,85 (m, 2Η) , 3,2 -2,9 (m, 4Η) , 2,25 (s, 3Η) , 1,75 (s, 1Η) , 1,65 (m, 1Η) , 0,9(m, 2Η); EM (m/z): 192 [MH]+.

Preparação 67: (IR, 5S/1S, 5R)-1-[3-cloro-4-(metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 110</formula>

O composto título foi preparado com rendimento de60 mg a partir de 2-cloro-4-metilanilina (2,36 g) seguindoos procedimentos reportados para as Preparações 60 e 38.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,15 - 7 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) ,3, 85 (s, 3H) , 3,2-2,9 (m, 4H) , 1,8-1,6 (m, 2H) , 0,75 (m,2H); EM (m/z): 224 [MH]+.

Preparação 68: 1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila

<formula>formula see original document page 110</formula>

Numa solução agitada de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromo-fenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 6, 1,3 g) emdiclorometano (20 mL) em temperatura ambiente, trietilamina(0,99 mL) e dicarbonato de bis(1,1-dimetiletila) foram adi-cionados. A agitação continuou durante 6 h, a seguir a mis-tura reacional foi concentrada sob vácuo e o produto brutofoi tratado com éter dietilico e água. A fase orgânica foilavada com solução de cloreto de amônio saturada, seca emsulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo paraproduzir um produto bruto que foi purificado por cromatogra-fia em silica gel (cicloexano/ETOAC 9/1) produzindo o com-posto titulo (1,68 g, 91%).

EM (m/z): 282, 1 [MH-C4H8]IBr.

Preparação 69: 1- [4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbo-xilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila

<formula>formula see original document page 111</formula>

Numa solução agitada de 1-(4-bromofenil)-3-azabi-ciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dime-tiletila (2 g) em DMF (30 mL) , em TA, bis (pinacolato) diboro(2,25 g) , acetato de potássio (1,75 g) e PdCl2 (dppf) (0,15g) foram subseqüentemente adicionados. A mistura reacionalfoi aquecida até 85 0C por 1,5 h, vertida em água e extraídaduas vezes com éter dietilico, e a fase orgânica foi lavadacom salmoura e seca em sulfato de sódio; 0 solvente foi eva-porado sob vácuo e o produto bruto foi purificado por croma-tografia em silica gel (cicloexano/ETOAC 9/1) produzindo ocomposto título como um sólido branco (2,1 g, 92%).EM (m/z): 330, 3 [MH - C4H8J+, 1 Br.

Preparação 70: 1-(3-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1 -dimetiletila

<formula>formula see original document page 112</formula>

O composto título foi preparado com 94% de rendi-mento como um sólido branco em analogia ao método descritopara a Preparação 68 partindo de (1R,5S/1S,5R)-1-(3-bromofénil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (7,4 g).

EM (m/z): 282, 1 [MH - C4H8J+, 1Br.

Preparação 71: 1- [3- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0] hexano-3-carbo-xilato de (1R,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila

O composto título foi preparado com 84% de rendi-mento como um sólido branco em analogia ao método descritopara a Preparação 69 partindo de 1- (3-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila(2,5 g) .

EM (m/z): 330,3 [MH - C4H8J+, IBr.

Preparação 72: (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 113</formula>

Numa solução agitada de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila (0,3 g) em te-traidrofurano (12 mL) , em TA sob uma atmosfera de nitrogê-nio, 5-bromo-2,4-dimetil-l,3-tiazol (0,22 g) , fluoreto decésio (0,47 g) e tetraquis-(trifenilfosfin)-paládio(0) (0,06g) foram subseqüentemente adicionados. A mistura reacionalfoi aquecida em 80 °C por 4 h e o solvente foi evaporado sobvácuo. 0 produto bruto foi tratado com éter dietilico e so-lução de cloreto de amônio aquosa saturada, a fase orgânicafoi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concen-trada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia em silica gel (cicloexano/ETOAC 8/1). O produto puri-ficado foi, a seguir, dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e ácidotrifluoracético foi adicionado (4 mL). Depois de 2 h a mis-tura reacional foi tratada com carbonato de sódio sólido e osolvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com água e ex-traído com CH2Cl2, a fase orgânica foi lavada com salmoura,seca em sulfato de sódio e evaporada para produzir o compos-to titulo (0,1 g, 34%) .

EM (m/z): 271,2 [MH]+.

Preparação 73: (IR,5S/1S,5R)-l-{4-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito para a Preparação 72 (usando 2- bromo -6-(trifluormetil)piridina) com 60% de rendimento.EM (m/z): 305,3 [MH]+.

Preparação 74: (IR,5S/1S,5R) -1-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Numa solução agitada de 1-(4-bromofenil)-3-azabi-ciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dime-tiletila (0,37 g) em tolueno (5 mL) e álcool etilico (2 mL),em TA e sob uma atmosfera de nitrogênio, ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borônico (0,25 g) , tetraquis-(trifenilfosfin)-paládio (0) (0,03 g) e uma solução saturada de carbonato depotássio (2 mL) foram subseqüentemente adicionados. A mistu-ra reacional foi aquecida a 88 0C por 2 h, e os solventesforam evaporados sob vácuo. 0 produto bruto foi tratado cométer dietilico e água, a fase orgânica foi lavada com sal-moura, seca em sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e ex-traída duas vezes com éter. 0 solvente foi evaporado e oproduto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel(cicloexano/ETOAC 8/1). 0 produto recuperado foi, a seguir,dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e ácido trifluoracético foi a-dicionado (4 mL). Depois de 3 h a mistura reacional foi tra-tada com carbonato de sódio sólido e o solvente foi evapora-do. O resíduo foi tratado com água e extraído com CH2Cl2, afase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato desódio e evaporada para produzir o composto título (0,12 g,45%) .

EM (m/z): 255,2 [MH]+.

Preparação 75: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito para a Preparação 72, usando 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR, 5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila in-termediário 4) com 50% de rendimento.EM (m/z): 271,3 [MH]+.

Preparação 76: (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito para a Preparação 72, usando 1-[ 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de (IR,5S/1S,5R)-1,1-dimetiletila in-termediário 4), com 55% de rendimento.

EM (m/z): 256,2 [MH]+.

Preparação 77: 5-(2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona

<formula>formula see original document page 116</formula>

Ácido 2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-carboxíIico (0,8 g)N-metilidrazinocarboxamida (0,6 g), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,09 g), HOBt (0,038g) e trietilamina (0,86 mL) foram dissolvidos, sob nitrogê-nio, em DMF seco (15 mL) em temperatura ambiente. A misturafoi agitada de um dia para o outro, a seguir DMF foi removi-

<formula>formula see original document page 116</formula>do sob vácuo. NaOH (0,75 M, 10 mL) foi adicionado e a mistu-ra foi aquecida a 80 0C por 3 h. A mistura reacional foi es-friada até 0 0C e acidifiçada até ca. pH 5 com HCl (aquoso,37%) . 0 produto suspenso foi isolado por filtração, lavandocom água (2x3 mL). A massa foi seca em temperatura ambien-te de um dia para o outro sob vácuo para produzir o compostotitulo numa mistura 3:2 com ácido 2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-carboxilico como uma espuma sólida (0,68 g, 57% de rendimen-to) .

RMN (1H, CDCl3): δ 3,80 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 2,40(s, 3H), NH/SH não foi observado.

Preparação 78: 3-[(3-cloropropil)tio]-5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-4-meti1-4H-I,2,4-triazol

<formula>formula see original document page 117</formula>

A mistura de produto da Preparação 77 foi suspensaem EtOH (10 mL) . NaOEt (solução 21% em EtOH, 1,14 mL) foiadicionada seguido de l-bromo-3-cloropropano (0,41 mL) , asolução foi agitada a 90 0C por 45 min, a seguir esfriadaaté 25 °C. Ácido acético (0,1 eq.) foi adicionado, a seguiro solvente foi removido sob vácuo. 0 sólido foi purificadopor cromatografia em coluna em silica gel, eluindo com ci-cloexano/EtOAc para produzir o composto titulo como um=a es-puma sólida (0,44 g, 54% de rendimento).

RMN (1H, CDCl3): δ 3,70 (t + s, 5H) , 3,35 (t, 2H) ,2,50 (sf 3Η) , 2,4 (s, 3Η) , 2,30 (m, 2Η) , EM (m/z): 287[MH]+.

1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-A-meti1-4H-Iy2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina

3-azabiciclo[3,1,0] hexano (Preparação 5, 42 mg), 5—{5—[(3—cloropropil) tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilqui-nolina (0,26 mmol), Na2CO3 (0,44 mmol) e NaI (0,22 mmol) emDMF (anidro, 0,4 mL) foi aquecida a 60 0C por 24 h. Depoisda eliminação do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvi-do em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada comNaHCO3 aquoso saturado e seco em Na2SO4. Essa solução foifiltrada e o filtrado foi concentrado ín vácuo. 0 bruto foipurificado por cromatografia flash (diclorometano para MeOH10% em diclorometano) para produzir 65 mg da base livre docomposto título. A uma solução desse material em diclorome-tano (0,2 mL) foi adicionado 0,14 mmol de HCl (1 M em Et2O),o solvente foi evaporado sob vácuo e o material obtido dessaforma foi triturado com Et2O para produzir 69 mg do compostotítulo como um sólido higroscópico levemente branco (59% derendimento).

Exemplo 1: Cloridrato de 5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-H-Cl

Uma mistura de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(metóxi)fenil]-[O procedimento pode, em analogia, ser adaptadopara outras combinações de 3-azabiciclo [ 3,1,0]hexanos e 5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2, 4-triazóis 3-substituídos.uma quantidade molar equivalente de K2CO3 pode ser usada pa-ra substituir Na2CO3] ·

RMN (1H, DMSO) : δ 10,57 (bs, 1H) , 8,28 (bs, 1H) ,8,2 (d, 1H) , 7,94 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,25(d, 2H) , 6,91 (d, 2H) , 4,01 (dd, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,74 (s,3H) , 3,6 - 3,2 (m, 6H) , 3,42 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,24(quint, 2H) , 2,08 (quint, 1H) , 1, 62 / 1, 05 (t/t, 2H) , EM(m/z): 486,3[MH]+.

O Exemplo 1 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 20% (etanol + iso-propanol 0,1%), taxa de fluxo de 25 mL/min, P 194 bar(194.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico (Gilson) usando uma co-luna quiral Chiralpak AD-H, 25 x 0,46 cm, eluente CO2 con-tendo 20% (etanol + isopropanol 0,1%), taxa de fluxo de 25mL/min, P 194 bar (194.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de15 mg como um sólido branco (y = 27%) a partir do racemato(60 mg). Rt = 39,2 min.

O Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de17 mg como um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato(60 mg). Rt = 43,4 min.

O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) : 1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 2: Cloridrato de 5-[5-({3-[(IR,5S/1S, 5R) -1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-metiIquinolina

<formula>formula see original document page 120</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 39 mg como umsólido higroscópico levemente branco (y - 40%) a partir de(IR, 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40mg) .

RMN (1H, DMSO) : δ 10,28 (bs, 1H) , 8,16 (dd, 2H) ,7,89 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) ,7,28 (d, 2H) , 4,06 (bm, 1H) , 3,77 (bm, 1H) , 3,6 (bm, 2H) ,3, 44 (s, 3H) , 3,5 - 3,2 (bm, 4H) , 2,71 (s, 3H) , 2,23 (m,3H) , 1,58 / 1,14 (t / m, 2Ή) , EM (m/z): 534, 1 [MH]+, 1 Br.

Exemplo 2 foi separado para produzir os enantiôme-ros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico semi-preparativa (Gilson) usando uma coluna quiral Chiralcel OJ-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 12% (etanol + isopropi-lamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 196 bar(196.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV em 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralcel 0J-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te CO2 contendo 10% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa defluxo de 2,5 mL/min, P 196 bar (196.000 Pa), T 35 °C, detec-ção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de 7mg como sal de cloridrato do racemato (39 mg). Rt = 56,8min. Pureza > 99% /aa por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de 7mg como um sólido branco, sal de cloridrato a partir do ra-cemato (39 mg). Rt = 62,5 min. Pureza > 99% a/a por UV.

A configuração absoluta do Enantiômero 1 foi atri-buída usando análises de VCD comparativo e OR comparativasda base livre correspondente para ser 5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-3-il] propil}tio)-A-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina. (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano (ver preparação 48)foi usado como a referência.

A configuração absoluta do Enantiômero 2 foi atri-buída conforme descrito para o enantiômero 1 como sendo 5-[5-({3-[(IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina.

Enantiômero 1: Rotação Ótica Específica da baselivre correspondente: [D]d = +47 ° (CHCl3, T = 20 °C, c =0,066 g/mL).Enantiômero 2: Rotação Ótica Especifica da baselivre correspondente: [d]D = -42 ° (CHCl3, T = 20 °C, C =0, 065 g/mL) .

Enantiômero 2 mostrou fpKi (D3) > 1 log-unidademaior do que o Enantiômero 1.

Exemplo 3: Cloridrato de 2-metil-5-[4-metil-5-({ 3-[(IR,5S/1S,5R)-1-fenil-3-azabiciclo [3,1,0] hex-3-il]propil}tio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]quinolina

o composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 4 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco (y = 59%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40 mg).

RMN (1H, DMSO): δ 10,4 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,2(d, 1H), 7,9 (t, IH.), 7,8 (d, 1H) , 7,6 (bd, 1H) , 7,4 - 7,3(m, 5H) , 4,0 - 3,5 (m/m, 2H) , 3,7 - 3,45 (m/m, 2H) , 3,5 -3,3 (m, 7H) , 2,73 (s, 3H) , 2,3 (m, 3H) , 1,60, 1,1 (t, t 2H) ,EM (m/z): 456,3 [MH]+.

0 Exemplo 3 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por HPLC semipreparativo usando uma colunaquiral Chiralcel OD 10 μπι, 250 χ 20 mm, eluente A: n-hexano,B: isopropanol, gradiente isocrático de 35% de B, taxa defluxo de 7 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm, CD 230nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando um HPLCanalítico usando uma coluna quiral Chiralcel OD 5 μιτι, 250 χ4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gradiente iso-crático de 25% de B, taxa de fluxo de 1 mL/min, detecção porUV a 200 - 400 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com 15 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 27%) a partir do racemato(60 mg). Rt = 39,2 min.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 17 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato(60 mg). Rt = 4 3,4 min.

O Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) : 1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 1.

Exemplo 4: Cloridrato de 5-[ 5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil} ti-o)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina

<formula>formula see original document page 123</formula>

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 65 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco (y = 52%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(50 mg).RMN (1H, DMSO) : δ 10,6 (s, 1Η) , 8,32 (bs, 1Η) ,8,21 (d, 1Η), 7,96 (d, 1Η), 7,84 (d, 1Η), 7,66 (d, 1Η) , 7,61(d, 1Η) , 7,6 (d, 1Η), 7,31 (dd, 1Η), 4,06 (m, 2Η), 3,74 (m,2Η), 3,7 - 3,2 (m, 4Η), 3,36 (s, 3Η), 2,76 (s, 3Η) , 2,25 (m,4Η), 1,69 (m, 1Η), 1,2 (m, 1Η), EM (m/z): 524,3 [MH]+, 2C1.

O Exemplo 4 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por cromatografia de fluido supercritico se-mipreparativa (Gilson) conforme descrito no Exemplo 1.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de19 mg como um sólido branco (y = 36%) a partir do racemato(56 mg). Rt = 2 6,9 min.

A configuração absoluta do Enantiômero 1 foi atri-buída usando análises de VCD comparativo e de OR comparativoda base livre correspondente como sendo 5-[5-({3-[(IS,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il] -2-metilquinolina. (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (ver Preparação48) foi usado como a referência.

A configuração absoluta do Enantiômero 2 foi atri-buída conforme descrito para o Enantiômero 1 como sendo 5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina.

Enantiômero 1: Rotação Ótica Específica da baselivre correspondente: [D]d = -38,4 ° (CDCl3, T = 20 °C, C=0,010 g/mL).

0 Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de14 mg como um sólido branco (y = 26%) a partir do racemato(56 mg). Rt = 31,4 min.Enantiômero 2: Rotação Ótica Especifica da baselivre correspondente: [D]d = +34,4 ° (CDCl3, T = 20 °C, c =0,010 g/mL).

O Enantiômero 1 mostrou pfKi (D3) > 0,6 Iog - uni-dade mais alta do que o Enantiômero 2.

Exemplo 5: Cloridrato de 5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il] propil} ti-o)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metiIquinoIina

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 38 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 51%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo [3,1,0] he-xano (2 9 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,16 (bs, 1H) , 8,15 (dd, 2H) ,7, 89 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 2H) , 7,23(d, 2H), 4,05 (dd, 1H) , 3,77 (dd, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3,44(s, 3H) , 2,7 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (t, 2H), 2,15 (t,1H) , 1,51 (t, 1H) , 1,27 (s, 9H) , 1,14 (m, 1H) , EM (m/z):512,4 [MH]+.

0 Exemplo 5 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) conforme descrito no Exemplo 1, porémaplicando uma pressão de 200 bar (200.000 Pa) ao invés de194 bar (194.000 Pa).

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de6,5 mg como um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato(23 mg). Rt = 7,0 min.

O Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de 5mg como um sólido branco (y = 23%) a partir do racemato (23mg). Rt = 7,8 min.

O Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) > 0,9 Iog -unidade mais elevado do que o Enantiômero 1.

Exemplo 6: Cloridrato de 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metilquinolin -5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]benzonitrila

<formula>formula see original document page 126</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 19 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 27%) a partir de(1R,5S/1S,5R)-1-(4-cianofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (25mg) .

RMN (1H, DMSO) : δ 10,45 (bs, 1H) , 8,26 (bd, 1H) ,8,17 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,8 (d/d, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,46(d, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,67 (t, 1H) , 3,6 - 3,2(bm, 5H) , 3,43 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 2,34 (m, 1H) , 2,25(quint., 2H), 1,71 / 1,22 (dt, 2H) .

Exemplo 7: Cloridrato de 4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5- (2-metilquinolin-5-il) -4H-1,2,4- triazol-3-il]tio} propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenol

<formula>formula see original document page 127</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 10 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 11%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-(4-hidroxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(38 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,17 (bs, 1H) , 9,4 (s, 1H) ,8,15 (bd, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) ,7,12(d, 2H), 6,73 (d, 2H), 3,98 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,5(bm, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,5 - 3,2 (bm, 4H) , 2,7 (s, 3H) ,2,22 (bquint, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 1, 46 / 1, 03 (dm, 2H) , EM(m/z): 486,2 [MH]+.

Exemplo 8: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tί-ο} propil) -l-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 127</formula>O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 7 5 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 70%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-fenil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,46 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H),7,4 - 7,2 (m, 5H), 4,04 (dd, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),3,7 - 3,4 (m, 2H) , 3,4 - 3,2 (m+t, 4H) , 2,39 (s, 3H), 2,17(m, 3H), 1,64, 1,1 (2t, 2H).

Exemplo 9: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromo-fenil)-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 128</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 24 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 28%) a partir de(IR, 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,29 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H),7,55 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H),3,7 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,5 - 3,2 / 3,28 (m+t, 4H), 2,39(s, 3H), 2,19 (m, 3H), 1,59 / 1,12 (2t, 2H), EM (m/z): 474,1 [MH]+.

O Exemplo 9 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralcelAS-H, 25 x 2,1 cm, eluente CO2 contendo 11% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 192 bar(192.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV em 220 nm, volta de 2mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 10% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 199 bar (199.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de59 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(138 mg). Rt = 22,2 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de50 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(138 mg). Rt = 30,8 min. Pureza > 99% a/a por UV.

A configuração absoluta do Enantiômero 1 foi atri-buída usando análises de VCD comparativo e de OR comparativoda base livre correspondente como sendo (IS,5R)-1-(4-bromo-fenil)-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano. (IR,5S)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (comparar com aPreparação 32) foi usado como a referência.

A configuração absoluta do enantiômero 2 foi atri-buída conforme descrito para o Enantiômero 1 como sendo(IR, 5S)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.

Enantiômero 1: Rotação Ótica Especifica da baselivre correspondente: [D]d = -51 ° (CHCl3, T = 20 °C, c =0,00913 g/mL).

Enantiômero 2: Rotação Ótica Especifica da baselivre correspondente: [□] D = +27 ° (CHCl3, T = 20 °C, C =0,0113 g/mL).

Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - uni-dade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 10: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 130</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 52 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 57%) a partir de(IR,5S/1S,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-3-azabiciclo [3,1,0] he-xano (40 mg) .

RMN (1H, CD30D) : δ 8,4 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,28(d, 2H) , 4,11 (d, 1H), 3,88 (d, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,65 (m,2H), 3,43 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (m, 2H),2,21 (m, 1H) , 1,44 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) , 1,3 (m, 1H) , EM(m/z): 452,3 [MH]+.Exemplo 11: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -l-(3,4-diclorofenil)-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 131</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 35 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 32%) a partir de

(IR, 5S/1S, 5R) -1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hexano (50 mg).

RMN (1H, DMSO): δ 10,11 (vbs, 1 Η), 8,58 (s, 1 Η),7,6 (d+d, 2H) , 6,29 (dd, 1 Η) , 4, 04 / 3, 74 (2dd, 2H) , 3,7(s, 3H) , 3,6 - 3,2 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,26(quint, 1 Η) , 2,15 (quint., 2H) , 1,53 / 1,2 (2t, 2H) , EM(m/z) : 464, 1 [MH]+, 2C1.

Exemplo 11 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 8% (etanol + isopro-pilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 194 bar(194.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV em 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 8% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de12,5 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(29 mg). Rt = 38,0 min. Pureza de 98,6% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de12,5 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(29 mg). Rt = 40,8 min. Pureza de 98,6% a/a por UV.

O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 0,5 Iog -unidade mais alta do que o Enantiômero 2.

Exemplo 12: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -1- (4-metoxifenil)-3-(3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 132</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 38 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 39%) a partir de(IR, 5S/1S, 5R)-1-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(40 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,18 (bs, 1 Η) , 8,58 (s, 1H) ,7,24 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,7(s, 3Η) , 3,7 (m, 1Η), 3,6 - 3,2 (m, 4Η), 3,27 (t, 2Η), 2,39(s, 3Η), 2,15 (quint, 2Η), 2,07 (quint., 1 Η), 1,49 / 1,05(2t, 2Η) , EM (m/z): 426,2[ΜΗ]+.

O Exemplo 12 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 9% (etanol + isopro-pilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 192 bar(192.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV em 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 8% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de 5mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato (30mg). Rt = 28,7 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com rendimento de12,5 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(30 mg). Rt = 36,4 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) >1 Iog - u-nidade mais alta do que o Enantiômero 2.

Exemplo 13: Cloridrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 134</formula>

O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 30 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 25%) a partir de

(IR, 5S/1S,5R)-1-[4-(5-metil-3-isoxazolil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (55 mg).

RMN (1H, CD3OD): δ 8,37 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,43(d, 2H), 6,55 (s, 1H) , 4,16 / 3,88 (2d, 2H) , 3,78 (s, 3H) ,3,7 (m, 2H) , 3,48 - 3,4 (2t, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2,45 (s,3H) , 2,29 (m, 3H) , 1,51 / 1,37 (2t, 2H) , EM (m/z): 477,2[MH]+.

Exemplo 14: (IS,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifIuor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 134</formula>

Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 18, 10,4 g), 3—[{3—cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (Preparação 14, 15,0 g) , K2CO3 (7,5 g) e NaI (8,23g) em DMF (anidro, 100 mL) foram aquecidos a 60 0C por 15 h.A mistura foi, a seguir, deixada esfriar até a temperaturaambiente, diluída com Et2O (250 mL) e água (200 mL). Depoisda separação das duas fases, a camada aquosa foi extraídanovamente com Et2O (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas combi-nadas .foram lavadas com água ()2 χ 150 mL) e, a seguir, se-cas em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente in vácuo, oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclo-rometano até MeOH 10% em diclorometano) para produzir 16,5 gde um sólido amarelo.0 material obtido dessa forma foi tri-turado com Et2O para produzir o composto título (13 g) comoum sólido branco (y = 61%) .

A atribuição da configuração do composto título ébaseada em duas linhas de evidência: 0 fato de que ele foipreparado a partir de (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (de configuração conhecida, ver Pre-paração 14) e por comparação com os dados espectroscópicosobtidos para (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)-fenil]-3-azabiciclo[3, 1,0]hexano: as bandas no espectro VCD do composto títulosão coincidentes com as bandas correspondentes no espectrode (1S,5R)-1- [4-(trifluormetil) fenil]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano, adicionalmente o sinal da rotação específica é omesmo para ambos os compostos.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,89 (m, 1H) , 7,49 (d, 2H) , 7,18(d, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,30 (d, 1H), 3,09 (d,1H), 2,61 (m, 2H), 2,56 (d, 1H), 2,5 (s, 3H) , 2,45 (d, 1H) ,1,97 (m, 2H) , 1,73 (m, 1H) , 1,47 (t, 1H) , 0,8 (dd, 1H) , EM(m/z): 464 [MH]+.Exemplo 15: Cloridrato de (1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} pro-pil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 136</formula>

Ácido clorídrico (solução 1 M em Et2O, 19,4 mL)foi adicionado gota a gota sob N2 numa solução de (1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1, 0]hexano (Exemplo 14, 9 g) em Et2O (anidro, 135 mL). A suspen-são resultante foi deixada agitar em temperatura ambientepor 2 h. O sólido foi, a seguir, filtrado, lavado com Et2O eseco in vácuo de um dia para o outro para proporcionar ocomposto título (8,9 g) como um sólido branco sujo (y =92%) .

RMN (1H, DMSO) : δ 10,16 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 2H) , 4,1 (dd, 1H) , 3,78 (dd, 1H) ,3,70 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,5 (bm, 2H), 2,39(s, 3H) , 2,33 (quint, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 1, 62 / 1,23 (t/t,2H), EM (m/z): 464 [MH]+.

Exemplo 16: Cloridrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-zabiciclo[3,1,0]-hexano<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma mistura de (IR.5S/1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1, 0] hexano (Preparação 38, 700mg, 2,8 mmol), 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (Preparação 14, 3,4 mmol),Na2CO3 (3,4 mmol) e NaI (3,4 mmol) em DMF (anidro, 6 mL) foiaquecida a 60 0C por 24 h. Depois da eliminação do solventesob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e acamada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e secaem Na2SO^ Essa solução foi filtrada e o filtrado foi con-centrado in vácuo. O bruto foi purificado por cromatografiaflash (diclorometano para MeOH 10% em diclorometano) paraproduzir 503 mg da base livre do composto título.

RMN (1H, CDCl3): δ 7,89 (s, 1H) , 7,32 - 7,2 (m,3H) , 3,70 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1Η) , 2,60 (t, 2H) , 2,52 (dd, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 2,43 (dd,1H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H) , 1,40 (t, 1H) , 0,76 (dd,1H) , EM (m/z) : 482,2[MH]+.

0 composto título foi obtido como um sólido brancoseguindo o método descrito para o Exemplo 15.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,28 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,73 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 4 / 3,57 (d/m, 2H), 3,79 (d, 1H),3,69 (s, 3H) , 3,5 - 3,2 (vbm, 1H) , 3,27 (t, 2H) , 2,5 (m,2H) , 2,4 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) , 2,14 (quint., 2H) , 1,62 /1,16 (2t, 2H) .Exemplo 16 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por HPLC semipreparativo usando uma colunaquiral Chiralpak AD 10 μπι, 250 χ 21 mm, eluente A: n-hexano,B: isopropanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocráticode 9% de B, taxa de fluxo de 7 mL/min, detecção por UV em200 - 400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos u-sando um HPLC analítico usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H 5 μπι, 250 χ 4,6 mm, eluente A: n-hexano, B: isopropa-nol, gradiente isocrático de 15% de B, taxa de fluxo de 0,8mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado como um sólidobranco, Rt = 15,4 min.

O Enantiômero 2 foi recuperado como um sólidobranco, Rt = 16,3 min.

O Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade mais alta do que o Enantiômero 1.

Exemplo 17: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(trifluormeti1)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 138</formula>

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi preparado em analogia ao método descritonas Preparações 15, 16 e 17. A partir desse material o com-posto titulo foi obtido como um sólido levemente higroscópi-co branco seguindo o método descrito para os Exemplos 14 e15.

RMN (1H, DMSO): δ 10,5 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,7- 7,5 (m, 4H) , 4,09 (m, 1H) , 3,8 - 3,2 (m, 8H) , 3,29 (t,2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,3 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,68 (t, 1H),1,21 (t, 1H), EM (m/z): 464 [MH]+.

Exemplo 17 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente CO2 contendo 10% (etanol + iso-propanol 0,1%), taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar(180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico (Gilson) analítica(Gilson) usando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46cm, eluente de CO2 contendo 10% (etanol + isopropanol 0,1%),taxa de fluxo de 22 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 36 °C,detecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado como um sólidobranco. Rt = 17,6 min.

0 Enantiômero 2 foi recuperado como um sólidobranco. Rt = 18,4 min.

0 Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 18: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4Η-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]-hexano

<formula>formula see original document page 140</formula>

(IR,5S/1S,5R)-1-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi preparado em analogia ao méto-do descrito nas Preparações 15, 16 e 17. A partir desse ma-terial o composto titulo foi obtido como um sólido levementehigroscópico branco seguindo o método descrito para os Exem-plos 14 e 15.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,2 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7, 75 (dm, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 4,06 (dd, 1H) ,3,74 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,6 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,28(t, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,54 (t,1H), 1,22 (dd, 1 Η), EM (m/z): 481 [MH]+.

Exemplo 19: Cloridrato de 1- [5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi) fe-nil] etanona

<formula>formula see original document page 140</formula>O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 25 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/IS, 5R) -1-[5-(3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il)-2- (metilóxi)fenil]etanona (32 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,31 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,52 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 3,98 (dd, 1H) ,3,89 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 3,6 - 3,2 (bm, 4H), 3,27 (t, 2H) ,2,5 (m, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,15 (quint, 2H) , 2,09 (quint,1H) , 1, 54 - 1, 08 (2t, 2H) , EM {m/z): 468 [MH] + .

0 Exemplo 19 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + iso-propanol 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 196 bar(196.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 15% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-,tecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 14 mg de .rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 12,5 min. Pureza > 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 16 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 16,8 min. Pureza > 99% a/a por UV.O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade mais alta do que o Enantiômero 2.

Exemplo 20: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S) -1- (4-clorofenil)-3- (3-{ [4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 142</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 99 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/IS, 5R)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (58 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 9,93 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,42 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H) , 3,75 (dd, 1H) ,3,7 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 3,3 (bm, 4H) , 2, 39 (s, 3H) , 2,2(m, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 1,47 - 1,14 (2t, 2H) , EM (m/z):431[MH]+.

0 Exemplo 20 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 192 bar(192.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 15% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com 17 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 7,8 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 17 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 9,7 min. Pureza > 99% a/a por UV.

A configuração absoluta do Enantiômero 1 foi atri-buída usando análises de VCD comparativo e de OR comparativoda base livre correspondente como sendo (1S,5R)-1-(4-clorofenil) -3- (3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano. 5-[5-({3-[(1R,5S)-1- (4-brornofenil) -3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il-2-metilquinolina(comparar exemplo 2) foi usado como a referência.

A configuração absoluta do Enantiômero 2 foi atri-buída conforme descrito para o Enantiômero 1 como sendo(1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.

Enantiômero 1: Rotação Ótica Específica da baselivre correspondente: [□]D = -25 ° (CHCl3, T = 20 °C, c =0,0066 g/mL).

Enantiômero 2: Rotação Ótica Específica da baselivre correspondente: [□] D = +29 ° (CHCl3, T = 20 °C, c =Ο,0068 g/mL).

Exemplo 21: Cloridrato de (1S,5R /IR,5S) -1- (4-fluorfenil)-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 144</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 8 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S, 5R)-1-(4-fluorfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (49 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,06 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,36 (dd, 2H) , 7,19 (t, 2H) , 4,02 (dd, 1H) , 3,74 (dd, 1H) ,3,7 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H), 3,5 - 3,2 (bm, 4H), 2,39 (s, 3H) ,2,15 (m, 3H), 1,49 - 1,1 (2t, 2H), EM (m/z): 414[MH]+.

Exemplo 21 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 7% (etanol + isopro-pilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 196 bar(196.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 6% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 14 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 26,2 min. Pureza > 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 16 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 32,4 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 22: Cloridrato de (1S,5R/1R,5S) -1- (3-clorofenil)-5-metil-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil) -3-azabiciclo [3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 145</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 184 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-(3-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (116 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 9,88 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,43 (d, 1H) , 7,4 - 7,2 (πι, 3H) , 4,06 (dd, 1H) , 3,75 (dd,1Η) , 3,7 (s, 3Η), 3, 62 - 3, 54 (t/m, 2Η) , 3,5 - 3,3 (bm, 4Η),2,39 (s, 3Η) , 2,25 (m, 1Η) , 2,15 (m, 2Η) , 1,46 - 1,19 (2m,2Η), EM (m/z): 431 [MH]+.

Exemplo 22 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente CO2 contendo 15% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 192 bar(192.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Berger) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,4 6 cm, eluen-te de CO2 contendo 15% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 18 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 29,6 min. Pureza de 100% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 16 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 32,0 min. Pureza de 100% a/a por UV.

Exemplo 23: Cloridrato de (1S,5R/1R,5S) -1- (3-fluorfenil)-3-(3- {[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-

l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 147</formula>

O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 150 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S, 5R)-1-(3-fluorfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (116 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,21 (bs, 1H) , 8,58 (d, 1H) ,7,4 (m, 1H) , 7,2 - 7,0 (m, 3H) , 4,03 (dd, 1H) , 3,75 (dd,1H), 3,7 (s, 3H), 3,61 (t/m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,3 (m, 2H),3,28 (t, 2H), 2, 38 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 2H) , 1,57- 1,17 (t/m, 2H), EM (m/z): 414 [MH]+.

0 Exemplo 23 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAS-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 7% (etanol + isopro-pilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 192 bar(192.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm, volta de 1mL. Os tempos de retenção dados foram obtidos usando umaCromatografia de Fluido Supercritico analítica (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te de CO2 contendo 6% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxade fluxo de 2,5 mL/min, P 190 bar (190.000 Pa), T 35 °C, de-tecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 12 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 24,6 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 14,5 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 26,0 min. Pureza > 99% a/a por UV.

O Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) >1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 24: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 148</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 140 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-(3-metoxifenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (116 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,16 (bs, 1H) , 8,58 (d, 1H) ,7, 26 (dd, 1H) , 6,85 (m, 3H) , 4,03 (dd, 1H) , 3,77 (s, 3H) ,3,72 (dd, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,6 - 3,3 (bm, 4H) , 3,28 (t/m,2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,18 (m, 3H) , 1,53 - 1,1 (t/m, 2H) , EM(m/z): 426 [MH]+.

O Exemplo 24 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralcelOJ-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 13% (2-propanol +isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 200 bar(200.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm. Os temposde retenção dados foram obtidos usando uma Cromatografia deFluido Supercritico analítica (Berger) usando uma colunaquiral Chiralcel OJ-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2 contendo13% (2-propanol + isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 13,5 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 24,2 min. Pureza > 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 13,5 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 26,8 min. Pureza > 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) >1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 25: Cloridrato de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-{[4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 149</formula>

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 33 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 32, 30mg) .

RMN (1H, CD30D) : δ 7,54 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) ,4, 08 (m, 3H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (m, 3H) ,3,47 (t, 2H) , 3,3 (m, 3H), 2,25 (m, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,48- 1,34 (2m, 2H), EM (m/z): 478[MH]+.

Exemplo 26: Cloridrato de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-[3-({4-metil-5- [4 - (trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 36 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparação 32, 30mg) .

RMN (1H, CD30D) : δ 7, 96 (m, 4H) , 7,54 (d, 2H) ,7,29 (t, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (S, 3H), 3,66(m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,30 (m, 3H), 1,50 (m,1H) , 1,34 (t, 1H) , EM (m/z): 578 [MH]+.

Exemplo 27: Cloridrato de (1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3- {[4-metil-5-(3-piridinil) -4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 151</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 49 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano (Preparação 32, 30mg) .

RMN (1H, CD3OD) : δ 8,97 (m, 1H) , 8,82 (m, 1H) ,8,31 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,29 (t, 2H) , 4,15(d, 1H) , 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,50 (m,2H) , 3,42 (t, 2H), 2,29 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,34 (t, 1H) ,EM (m/z): 471 [MH]+.

Exemplo 28: Cloridrato de (1S, 5R)-1-(4-bromofenil)-3—(3—{ [5-(3,4-difluorfenil) -4-metil-4H-l, 2, 4 -triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 151</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 2 6 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexano (Preparação 32, 30mg) .

RMN (1H, CD30D) : δ 7,72 (m, 1Η) , 7,55 (m, 4H) ,7,28 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,64(m, 2H) , 3,43 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 1,48 (m,1H), 1,34 (t, 1H), EM (m/z): 506[MH]+.

Exemplo 29: Cloridrato de 6-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina

<formula>formula see original document page 152</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 110 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S, 5R)-1-(4-clorofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (87 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,95 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) ,8,28 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 4,17(d, 1H) , 3,93 (d, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,5 (2m,4H), 3,04 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,55 (m, 1H),1,31 (m, 1H), EM (m/z): 490 [MH]+.

Exemplo 29 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativa (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente CO2 contendo 25% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 199 bar(199.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm. Os temposde retenção dados foram obtidos usando uma Cromatografia deFluido Supercritico analítica (Berger) usando uma colunaquiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2 contendo25% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 13,5 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 24,3 min. Pureza de 87,6% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 5 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (40 mg). Rt = 26,5 min. Pureza de 100% a/a por UV.

Exemplo 30: Cloridrato de (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)—1—{4 —[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 153</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 24 6 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/IS, 5R)-l-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (205 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,33 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7, 43 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H) , 3,73 (dd, 1H) ,3,7 (s, 3H) , 3,6 - 3,2 (bm, 6H) , 2,39 (s, 3H) , 2,2 (m, 3H) ,1,61 - 1,16 (2t, 2H) , EM (m/z): 480[MH]+.

0 Exemplo 30 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por HPLC semipreparativo usando uma colunaquiral Chirapak AS-H, 25x2 cm, eluente A: n-hexano; B: i-sopropanol, gradiente isocrático de 15% de B v/v, taxa defluxo de 7 mL/min, detecção por UV em 200 nm. Os tempos deretenção dados foram obtidos usando coluna quiral ChiracelOD, 25 χ 0,46 cm, eluente A: n-hexano; B: isopropanol, gra-15 diente isocrático de 10% de B v/v, taxa de fluxo de 1mL/min, detecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 15 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(40 mg). Rt = 28,3 min. Pureza > 99% a/a por UV.20 0 Enantiômero 2 foi recuperado com 16 mg de rendi-

mento como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(40 mg). Rt = 50,6 min. Pureza > 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) >1 Iog - u-nidade mais alto do que o Enantiômero 2.25 Exemplo 31: Cloridrato de (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-

metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]

hexano<formula>formula see original document page 155</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-

todo descrito no Exemplo 1 com 4 6 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S, 5R)-1-[2-metil-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (71,5 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,25 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,6 (m, 3H) , 3,97 - 3,7 (dd/m, 2H) , 3,79 / 3,4 (dd/m, 2H) ,3,69 (s, 3H) , 3,27 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,38(s, 3H) , 2,2 (m, 1H) , 2,13 (quint., 2H) , 1,61 - 1,01 (2t,2H), EM (m/z): 478[MH]+.

metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]

Exemplo 32: não usado.

Exemplo 33: Cloridrato de (IS,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-hexano

<formula>formula see original document page 155</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 2 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de(IR,5S/1S,5R)-l-{4-[(trifluormetil) óxi] fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (100 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,45 (bs, 1H) , 7,44 (d, 2H) ,7, 36 (d, 2H), 4,04 (bm, 1H), 3,94 (dm, 2H), 3,73 (bm, 1 Η) ,3,55 (s, 3H) , 3,6-3,3 (bm, 6H), 3,22 (t, 2H), 3,13 (m, 1H),2,23 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,9 - 1,7 (m, 4H), 1,63 - 1,16(2t, 2H), EM (m/z): 483 [MH]+.

Exemplo 33 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por Cromatografia de Fluido Supercritico se-mipreparativo usando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ2,1 cm, eluente CO2 contendo 8% (2-propanol + isopropilamina0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 200 bar (200.000 Pa), T36 °C, detecção por UV a 220 nm. Os tempos de retenção dadosforam obtidos usando uma Cromatografia de Fluido Supercriti-co analítica (Berger) usando uma coluna quiral Chiralpak AS-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2 contendo 8% (2-propanol +isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar(180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 15 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (65 mg). Rt = 23,2 min. Pureza de 100% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 12 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (65 mg). Rt = 24,6 min. Pureza de 100% a/a por UV.

Exemplo 34: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-(3-bromo-fenil)-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 157</formula>

O composto titulo foi preparado com rendimento de23 mg como um sólido levemente higroscópico branco a partirde (IR, 5S/1S,5R)-1-(3-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(140 mg) em analogia ao método descrito no Exemplo 1 e puri-ficando a base livre do composto titulo por HPLC preparativausando uma coluna X Terra MS C18 5 μπι, 100 χ 19 mm, eluenteA: H2O +.TFA 0,1%; B: CH3CN + TFA 0,1%, gradiente de 10% de(B) por 1 min, a partir de 10% (B) até 35% (B) em 12 min,taxa de fluxo de 17 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.Os tempos de retenção dados foram obtidos usando a coluna XTerra MS C18 5 μπι, 50 χ 4,6 mm, eluente A: H2O + TFA 0,1%;B: CH3CN + TFA 0,1%, gradiente isocrático de 25%. de B v/v,taxa de fluxo de 1 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.Rt = 6,26 min. Pureza de 96,4% a/a por UV.

RMN (1H, DMSO) : δ 9,9 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H) , 7,57(s, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3,75 (dd,1H), 3,7 - 3,2 (m, 6H) , 3,7 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,23 (m,1H), 2,15 (m, 2H) , 1,47 (t, 1H) , 1,2 (t, 1H) , EM (m/z):512[ΜΗ] +.

Exemplo 35: Cloridrato de (1S,5R) -3- (l-metil-3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano

<formula>formula see original document page 158</formula>

Uma mistura de (1S,5R)-3-(3-cloro-i-metilpropil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo [3,1,O]hexano hexano(Preparação 20, 105 mg), 4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol -3-tiona (0,43 mmol), TEA(0,46 mmol) e NaI (0,43 mmol) em DMF (anidro, 1,6 mL) foiaquecido em 60 0C por 12 h. Depois da eliminação do solventesob vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e acamada orgânica foi lavada com H2O e seca em Na2SO4. Essa so-lução foi concentrada in vácuo, tratada com cicloexano efiltrada para produzir 125 mg da base livre do composto tí-tulo. Numa solução desse material em diclorometano (0,2 mL)foi adicionado 0,34 mmol de HCl (1M em Et2O), o solvente foievaporado sob vácuo e o material obtido dessa forma foi tri-turado com Et2O para produzir 105 mg do composto título comoum sólido levemente higroscópico branco.

<formula>formula see original document page 158</formula>

0 Exemplo 35 foi separado para produzir os diaste-reoisômeros separados por HPLC semipreparativo usando umacoluna quiral Chirapak AD, 25 χ 2 cm, eluente A: n-hexano;B: etanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocrático de 15%de B v/v, taxa de fluxo de 7 mL/min, faixa de detecção porUV de 220 - 400 nm. Os tempos de retenção foram obtidos u-sando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluen-te A: n-hexano; B: etanol + isopropilamina 0,1%, gradienteisocrático de 17% de B v/v, taxa de fluxo de 1 mL/min, faixade detecção por UV de 200 - 400 nm.

O Diastereoisômero 1 foi recuperado com rendimentode 30 mg como um sólido branco, sal de cloridrato da misturadiastereoisomérica (105 mg). Rt = 17,9 min. Pureza de 99,4%a/a por UV.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,33 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,71 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 4,07 (dd, 1H) , 3,78 (dd, 1H) ,3,7 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,56 (bs, 2H) , 3,4 (m, 1H) , 3,18(m, IH)., 2,4 (s, 3H) , 2,4 - 2,3 (m, 1H) , 2,26 - 2, 09 (m,2H) , 1,72 (m, 1H) , 1,42 (d, 3H) , 1,2 (m, 1H) , EM (m/z):478[MH]+.

O Diastereoisômero 2 foi recuperado com rendimentode 4 6 mg como um sólido branco, sal de cloridrato da misturadiastereoisomérica (105 mg) . Rt = 21,2 min. Pureza > de 99%a/a por UV.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,26 (bs, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,7 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,8 - 3,6 (m, 3H) ,3,7 (s, 3H) , 3,53 (bs, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,4 - 2,25 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,39(d, 3H), 1,2 (m, 1H), EM (m/z): 478[MH]+.

Exemplo 36: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -1- [2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

FF H

H-Cl

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 144 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de 1(1R,5S/1S, 5R)-[2-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (109 mg).

RMN (1H, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H) , 7,8 (m, 1H) , 7,74(m, 1H) , 7,39 (t, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,81 (s,3H) , 3,73 (bd, 1H) , 3,54 (d, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,41 (m,2H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (q, 2H), 1,58 (m, 1H),1,35 (m, 1H) , EM (m/z): 482 [MH]+.

O Exemplo 36 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por HPLC semipreparativo usando uma colunaquiral Chirapak AS-H, 25 χ 2 cm, eluente A: n-hexano; B: i-1.5 sopropanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocrático de10% de B v/v, taxa de fluxo de 7 mL/min, detecção por UV em220 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos usandoCromatografia de Fluido Supercritico (Berger) usando uma co-luna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2contendo 7% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de2,5 mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UVem 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com rendimento de48 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(138 mg). Rt = 21,2 min. Pureza de 100% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado- com rendimento de46 mg como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(138 mg). Rt = 22,7 min. Pureza de 99% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade mais alta do que o Enantiômero 1.

Exemplo 37: Cloridrato de 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi) fe-nil] etanona

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 0 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de 1- [4-[(1S, 5R/1R,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi) fe-nil] etanona (87 mg).

RMN (1H, CDCl3) da base livre correspondente: δ 8,0(s, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 6,7 - 6,8 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,7(s, 3H) , 3,35 (m, 4H) , 3,1 (d, 1H) , 2,6 (m, 3H) , 2,55 (s,3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,45 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) ,0,8 (m, 1Η), EM (m/z): 468[MH]+.

Exemplo 38: Cloridrato de 1-[4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi) fe-nil]-1-propanona

<formula>formula see original document page 162</formula>

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 5 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de 1-[(1S,5R/IR,5S)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-l-il)-2-(metilóxi) fenil]-l-propanona (10 6 mg).

RMN da base livre (1H, CDCl3): δ 7,9 (s, 1H) , 6,65(d, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) , 3,35 (m,3H) , 3,1 (d, 1H) , 2,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 3H) , 2,5 (s, 3H) ,2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,1 (m, 3H), 0,8 (m,1H) , EM (m/z) : 482[MH]+.

Exemplo 39: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 162</formula>O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 7 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/lS,5R)-l-[2-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(53 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,48 (bs, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,7,9 - 7,6 (m, 4H) , 3,9 - 3,1 (bm, 8H) , 3,68 (s, 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,13 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H) , 1,2 (m, 1H) , 1,1 (m,1H), EM (m/z): 464[MH]+.

Exemplo 40: Cloridrato de (1S,5R) -1- [2-flúor-4-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

A base livre do composto titulo foi preparada emanalogia ao método descrito no Exemplo 1 a partir de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil) fenil]-3-azabiciclo [3,1,0] he-xano. Uma mistura de (1S,5R)-1- [2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo [3,1,0] hexano (Preparação 39, 727 mg,2,97 mmol), 3-[(3-cloropropil) tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (!Preparação 14, 3,6 mmol),K2CO3 (3,6 mmol) e NaI (2,97 mmol) em DMF anidro foi aqueci-da a 60 0C por 24 h. Depois da eliminação do solvente sobvácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a ca-mada orgânica foi lavada com NaHCC>3 aquoso saturado e secaem Na2S04. Essa solução foi filtrada e o filtrado foi con-centrado in vácuo. 0 bruto foi purificado por cromatografiaflash (diclorometano até 10% de MeOH em diclorometano) paraproduzir 940 mg da base livre do composto título.

Essa base livre (886 mg) foi convertida no sal decloridrato (847 mg) de acordo com o método descrito no Exem-plo 1. O composto título foi obtido como um sólido branco.

HPLC quiral analítico confirmou o produto comosendo idêntico ao Enantiômero 2 do Exemplo 16.

Dados de RMN e EM corresponderam àqueles reporta-dos para o Exemplo 16.

A configuração absoluta do composto título foiconfirmada usando análise de VCD comparativa e OR comparati-va da base livre correspondente como sendo (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano. (lS,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tiojpropil)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (ver Exemplo 14) foi usadocomo a referência.

Rotação Ótica Específica da base livre correspon-dente: [a] d = -42 ° (CDCl3, T = 25 °C, C = 0, 005 g/0,8 mL) .

Exemplos 41 - 52:

Numa solução do respectivo 3-tio-5-aril-l,2,4-triazol (preparada em analogia ao método descrito na Prepa-ração 13, 0,131 mmol) em acetonitrila seca (2 mL) 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperidro-l, 3, 2-diazafosforina em poliestireno (90 mg, 2,2 mmol/g) foi adi-cionada e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos emtemperatura ambiente. (1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluor-metil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40 mg) foi adicio-nado e a mistura resultante foi agitada a 70 0C por três ho-ras. Depois de esfriar a resina foi removida por filtração,lavada com metanol (2 mL) e, a seguir, o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. As purificações foram executadasusando HPLC direcionado a massa usando uma coluna X TerraPrep MS C18 10 μπι da Waters, 30 χ 150 mm usando as seguintescondições:

A = H2O + ácido fórmico 0,1%B = ACN + ácido fórmico 0,1%

Então o solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir os compostos respectivos como sais de formato.Os resíduos foram ressuspensos em metanol (1 mL) e carrega-dos em cartuchos SCX SPE (1 g) , lavados com metanol (3 mL) ,a seguir o solvente foi removido sob pressão reduzida. Osresíduos foram ressuspensos em diclorometano (1 mL) e umasolução de HCl 1,0 M em éter dietílico foi adicionada (0,131mmol), a seguir o solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir compostos do produto resumidos na TABELA 1 co-mo sais de cloridrato.

Condições Cromatográficas Analíticas:

Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 50 χ 4,6 mm

Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10, B: CH3CN

Gradiente: 10% (B) por 1 min, de 10% (B) até 95%(B) em 12 min, 95% (B) por 3 min.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de onda de UV: 210 - 350 nm.

Faixa de massa: 100 - 900 amu.

Ionização: ES+.

TABELA 1

<table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>

Exemplos 53 - 58:

Numa solução do respectivo 3-tio-5-aril-l,2,4-triazol (0,124 mmol) em acetonitrila seca (2 mL) 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperidro-l,3,2-diazafos-forina em poliestireno (85 mg, 2,2 mmol/g) foi adicionada ea mistura resultante foi agitada por 30 minutos em tempera-tura ambiente, a seguir (1S,5R) -3- (3-cloropropil)-1-[2-flúor-4- (trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Depois de esfriar a resina foiremovida por filtração, lavada com metanol (2 mL) e, a se-guir, o solvente foi removido sob pressão reduzida. As puri-ficações foram executadas usando HPLC direcionado a massa:

Condições cromatográficas preparativas (HPLC prep.de 6 de 6 compostos).

Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 100 χ 19 mmFase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10, B: CH3CN

Gradiente: 30% (B) por 1 min, de 30% (B) até 95%(B) em 9 min, 95% (B) por 3 min.

Taxa de fluxo: 17 mL/min.

Faixa de comprimento de onda de UV: 210 - 350 nm.Faixa de massa: 100 - 900 amu.

Ionização: ES+.

Então o solvente foi removido sob pressão reduzidapara produzir os compostos bases livres. Os resíduos foramressuspensos em diclorometano (2 mL) e uma solução de HCl15 1,0 M em éter dietílico foi adicionada (0,124 mmol) , a se-guir solvente foi removido sob pressão reduzida para produ-zir os compostos dos produtos resumidos na TABELA 2 comosais de cloridrato.

Condições cromatográficas analíticas.

Coluna: X Terra MS C18 5 mm, 50 χ 4,6 mm

Fase móvel: A: NH4HCO3 sol. 10 mM, pH 10, B: CH3CN

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de onda de UV: 210 - 350 nm.

Faixa de massa: 100 - 900 amu.

Ionização: ES+.

TABELA 2<table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table>

Exemplo 59: Cloridrato de 1-{4-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tiolpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}-2-pirrolidinona<formula>formula see original document page 176</formula>

Um tubo de Schlenk foi carregado com 5— [5— ({3 —[(IR, 5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina(cf. Exemplo 2; 0,15 g), 2-pirrolidona (32 mg), tris (diben-zilidenacetona)-dipaládio (0) (6 mg), 4,5-bis (difenilfosfi-no)-9,9-dimetilxanteno (10 mg), carbonato de césio (130 mg)e 1,4-dioxano (2 mL). O tubo de Schlenk foi fechado com umatampa com rosca de teflon e a mistura reacional foi agitadaa 100 0C por 12 h. A mistura reacional foi deixada esfriaraté a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10mL) , filtrada e concentrada ín vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash (diclorometano até 10% deMeOH em diclorometano) para produzir 60 mg da base livre docomposto título. Numa solução desse material em diclorometa-no (0,4 mL) foi adicionado HCl (0,11 mL, 1 M em Et2O), osolvente foi evaporado in vácuo e o material obtido dessaforma foi triturado em Et2O para produzir 64 mg do compostotítulo como um sólido branco.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,48 (bs, 1H) , 8,24 (bd, 1H) ,8, 18 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) , 7,54(d, 1H), 7,31 (d, 2H) , 4,04 (dd, 1H) , 3,82 (t, 2H) , 3,76(dd, 1Η) , 3,70 / 3,10 (bm, 8Η), 3,45 (s, 3Η), 2,74 (s, 3Η),2,25 (m, 2Η), 2,16 (m, 1Η), 2,07 (m, 2Η), 1,63 / 1,10 (t/t,2Η), EM (m/z): 539 [MH]+.

Exemplo 60: Cloridrato de 5-{5-[(3-{(IR,5S/1S,5R)-1-[4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}propil)tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metil-quinolina

<formula>formula see original document page 177</formula>

Um tubo de Schlenk foi carregado com 5-[5-({3-[(IR,5S/1S,5R)-1-(4-brornofenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il]propil}tio)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-metilquinolina(cf. Exemplo 2; 0,15 g), 1,1-dióxido de isotiazolidina (46mg), tris(dibenzilidenacetona)-dipaládio (0) (6 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (10 mg), carbonato decésio (130 mg) e 1,4-dioxano (2 mL). 0 tubo de Schlenk foifechado com uma tampa com rosca de teflon e a mistura rea-cional foi agitada a 100 0C por 12 h. A mistura reacionalfoi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída comdiclorometano (10 mL), filtrada e concentrada in vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclo-rometano até 10% de MeOH em diclorometano) para produzir 50mg da base livre do composto título. Numa solução desse ma-terial em diclorometano (0,3 mL) foi adicionado HCl (0,087mL, 1 M em Et2O) , o solvente foi evaporado in vácuo e o ma-terial obtido dessa forma foi triturado com Et2O para produ-zir 52 mg do composto titulo como um sólido branco.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,57 (bs, 1H) , 8,27 (bd, 1H) ,8,19 (d, 1H) , 7,94 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,32(d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 4,03 (dd, 1H) , 3,72 (m, 3H) , 3,60 /3,20 (bm, 8H) , 3,45 (s, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,41 (m, 2H) ,2,25 (m, 2H) , 2,14 (m, 1 Η) , 1,66 / 1,10 (t/m, 2H) . EM(m/z): 575 [MH]+.

Exemplo 61: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-4- (trifluormetil)fenil] -5-metil-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3- azabi-ciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 178</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 247 mg de rendimento como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (338 mg).

RMN (1H, CD30D): δ 8,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,37(d, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,2 (d, 1H) , 3,91 (d, 1H) , 3,81 (s,3H), 3,76 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,43 (t, 2H),2,47 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,61 (t, 1H) , 1,45(t, 1Η). EM (m/z): 496 [MH]+.

O exemplo 61 foi separado para produzir os enanti-ômeros separados por Cromatografia de Fluido Supercriticosemipreparativo (Gilson) usando uma coluna quiral ChiralpakAD-H, 25 χ 2,1 cm, eluente CO2 contendo 12% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 22 mL/min, P 194 bar(194.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a 220 nm. Os temposde retenção dados foram obtidos usando uma Cromatografia deFluido Supercritico analítica (Berger) usando uma colunaquiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de. CO2 contendo10% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 42 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg). Rt = 27,1 min. Pureza de 100% a/a por UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 34 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg). Rt = 31,0 min. Pureza de 100% a/a por UV.

0 Enantiômero 1 apresentou fpKi (D3) > 2 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 2.

Exemplo 62: Cloridrato de 1-(2-(metilóxi)-5-{(IR,5S/IS,5R)-3- [3- ({4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il}fenil)etanona<formula>formula see original document page 180</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 51 mg de rendimento como umsólido branco (y = 60%) a partir de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona (35 mg)e 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (60 mg, preparado em analogia' ao métododescrito na Preparação 13).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 7, 80 - 7, 70 (m, 4H) ,7,50 (s, 1H), 7, 27 - 7,20 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 3,86 (s,3H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 40 - 3, 24 (m, 3H) , 3,15 (d, 1H) , 2,58(s, 3H) , 2, 65 - 2, 55 (m, 2H) , 2, 54 - 2, 45 (m, 2H) , 2,10 -1,90 (quint, 2H) , 1, 65 - 1, 57 (m, 1H) , 1,35 (m, 1H) , 0,75(m, 1H). EM (m/z): 531 [MH]+.

Exemplo 63: Cloridrato de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3- { [5-(3, 4-difluorfenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil] eta-nona

<formula>formula see original document page 180</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 4 0 mg de rendimento como umsólido branco (y = 50%) a partir de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona (35 mg)e 3-[(3-cloropropil)tio]-5-(3,4-difluorfenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (54 mg, preparado em analogia ao método des-crito na Preparação 13).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 7,56 - 7,19 (m, 5H) ,6,84 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 38 - 3,24 (m,3H), 3,10 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 2, 65 - 2, 42 (m, 4H) , 2,10 -1,90 (quint, 2H), 1,65 - l,57(m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,75 (m,1H). EM (m/z): 499 [MH]+.

Exemplo 64: Cloridrato de 1-{2-(metilóxi)-5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(3-piridinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]fenil}etanona

<formula>formula see original document page 181</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 32 mg de rendimento como umsólido amarelo (y = 42%) a partir de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona (35 mg)e 3-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ilJpiridina (48 mg, preparada em analogia ao método descritona Preparação 13).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 8,87 (s, 1H) , 8,70(d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,23 (m,1H) , 6,84 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,62 (s, 3H) , 3,40 - 3,25(m, 3H) , 3,10 (d, 1H) , 2,58 (s, 3H) , 2, 67 - 2, 42 (m, 4H) ,2,10 - 1,90 (quint, 2H), 1, 65 - 1, 57 (m, 1H), 1,35 (m, 1H) ,0,75 (m, 1H). EM (m/z): 464 [MH]+.

Exemplo 65: Cloridrato de 1-[5-[ (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-quinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona

<formula>formula see original document page 182</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 50 mg de rendimento como umsólido amarelo (y = 60%) a partir de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona (35 mg)e 5-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina (60 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,38 (bs, 1H) , 8,2 (m, 2H) ,7,91 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 4,02(d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H) , 3,6 - 3,2 (m, 6H) ,3,45 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) , 2,23 (quint, 2H) ,2, 11 (quint, 1H) , 1,57 (t, 1H) , 1,1 (t, 1H) . EM (m/z): 528[MH]+.

Exemplo 66: Cloridrato de 1- {2- (metilóxi) -5-[(IR,5S/1S,5R)-3- (3- { [4-metil-5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4Η-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-1-il]fenil}etanona

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 24 mg de rendimento como umsólido branco (y = 32%) a partir de 1-[5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi)fenil]etanona (35 mg)e 3- [.(3-cloropropil) tio] -4-metil-5- (tetraidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol (50 mg, preparado em analogia ao métododescrito na Preparação 13).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 7,49 (s, 1H) , 7,24(m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 4,14 - 4,05 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) ,3,62 (s, 3H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 3H), 3,05(d, 1H) , 2, 82 - 2, 95 (m, 1H), 2, 63 - 2, 40 (m, 4H), 2,58 (s,3H) , 2,15 - 1,77 (m, 6H) , 1,62 (m, 1H) , 1,32 (m, 1H) , 0,70(m, 1H). EM (m/z): 471 [MH]+.

Exemplo 67: Cloridrato de 1-(2-hidróxi-5-{(1R,5S/IS,5R) -3-[3-({4-meti1-5- [4-(trifluormetil)fenil]-4H-1, 2, 4-triazol-3-il}tio)propil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il}fenil)etanonaO composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 35 mg de rendimento como umsólido branco (y = 33%) a partir de 1-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona (43 mg) e3- [(3-cloropropil) tio]-4-metil-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (80 mg, preparado em analogia ao métododescrito na Preparação 13).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 12,2 (s, 1H), 7,80 -7,70 (m, 4H) , 7,50 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,86(s, 3H) , 3, 40 - 3,25 (m, 3H) , 3,10 (d, 1H) , 2,58 (s, 3H) ,2,65 - 2,35 (m, 4H), 2,0 (quint, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,35 (m,1H), 0,70 (m, 1H). EM (m/z): 517 [MH]+.

Exemplo 68: Cloridrato de 1-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-difIuorfenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 27 mg de rendimento como umsólido branco (y = 29%) a partir de 1-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona (40 mg) e3-[(3-cloropropil)tio]-5-(3,4-difluorfenil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol (67 mg, preparado em analogia ao método descrito naPreparação 13) .RMN (1H, DMSO) : δ 11,82 (s, 1Η) , 10,26 (bs, 1Η) ,7,85 (m, 1Η), 7,76 (d, 1Η), 7,67 (m, 1Η), 7,61 (m, 1Η), 7,51(dd, 1Η) , 6,97 (d, 1Η) , 4,02 (dd, 1Η) , 3,74 (dd, 1Η) , 3,64(s, 3Η) , 3,55 (m, 2Η) , 3,3 (m, 4Η) , 2,67 (s, 3Η) , 2,15 (m,3Η), 1,52 (t, 1Η), 1,13 (t, 1Η). EM (m/z): 485 [MH]+.

Exemplo 69: Cloridrato de 1-{2-hidróxi-5-[(IR, 5S/IS,5R)-3-(3- { [4-metil-5 - (4-meti1-1,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-l-il] fe-nil}etanona

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 3 6 mg de rendimento como umsólido branco (y = 43%) a partir de 1-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona (38 mg) e3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l, 3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol (57 mg).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 12,2 (s, 1H) , 7,88(s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 3,68 (s,3H) , 3,32 (m, 3H) , 3,10 (d, 1H) , 2, 58 - 2, 47 (m, 4H) , 2,58(s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,0 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H) , 1,35 (m,1H), 0,68 (m, 1H). EM (m/z): 454 [MH]+.

Exemplo 70: Cloridrato de 1-{2-hidróxi-5-[(IR,5S/1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(2-metil-5-guinolinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]fenil}etanonaO composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 2 4 mg de rendimento como umsólido amarelo (y = 32%) a partir de 1-{5-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-hidroxifenil}etanona (30 mg) e5-{5-[(3-cloropropil) tio]-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il}-2-metilquinolina (55 mg).

RMN (1H, CDCl3, base livre): δ 12,1 (s, 1H) , 8,10(dd, 2H) , 7,67 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,85 (d,IH)., 3, 45 - 3, 23 (m, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,08 (d, 1H) , 2,67(s, 3H) , 2,65 - 2,41 (m, 4H) , 2,55 (s, 3H) , 2,02 (m, 2H) ,1,58 (m, 1H) , 1,32 (m, 1H) , 0,64 (m, 1H) . EM (m/z) : 514[MH]+.

Exemplo 71: Cloridrato de 1- [5-[(IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-(metilóxi) fe-nil]-1-propanona

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com 51 mg de rendimento como umsólido branco (y = 47%) a partir de 1-[ 5-[(IR,5S)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-l-il]-2-(metilóxi) fenil]-1-propanona(52 mg, preparada em analogia ao método descrito nas Prepa-rações 43 - 45) e 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (69 mg).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,24 (bs, 1H) , 8,52 (m, 1H) ,7,42 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 3,93 (dd, 1H) ,3,81 (s, 3H) , 3,67 (dd, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) ,3,28 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (q, 2H), 2,33 (s, 3H) , 2,1(m, 2H) , 2,03 (m, 1H) , 1,48 (t, 1H) , 1,0 (t, 1H) , 1,04 (t,-3H), EM (m/z): 482 [MH]+.

0 composto titulo foi. separado para produzir osenantiômeros separados por HPLC semipreparativo usando umacoluna quiral Chiralpak AS-H 5 μπι, 250 χ 21 mm, eluente A:n-hexano; B: etanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocrá-tico de 40% de B, taxa de fluxo de 7 mL/min, detecção por UVem 200 - 400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidosusando HPLC analítico usando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 μτη, 250 χ 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + iso-propilamina 0,1%, gradiente isocrático de 40% de B, taxa defluxo de 0,8 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com 10 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato(66 mg). Rt = 17,2 min.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 10 mg de ren-dimento como um sólido branco (y = 30%) a partir do racemato(66 mg). Rt = 19,1 min.

Exemplo 72: Cloridrato de 2-metil-5-[(IR,5S/1S,5R)-3—(3—{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 188</formula>

5- [(IR,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-metil-1,3-benzotiazol foi preparado a partir de cloridrato de 2-metil-1,3-benzotiazol-5-amina em analogia ao método descritonas Preparações 15, 16 e 17. A partir desse material o com-posto titulo foi obtido como um sólido amarelo seguindo ométodo descrito para os Exemplos 14 e 15.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,54 (bs, 1H) , 8,58 (m, 1H) ,8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,0 (dd, 1H), 3,75(dd, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m,2H), 3,30 (t, 2H), 2,8 (S, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (m, 1H),2,19 (m, 2H) , 1,7 (t, 1H) , 1,19 (t, 1H) , EM (m/z): 467[MH]+.

0 composto titulo foi separado para produzir osenantiômeros separados por HPLC semipreparativo usando umacoluna quiral Chiralpak AS-H 5 μπι, 250 χ 21 mm, eluente A:n-hexano; B: etanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocrá-tico de 13% de B, taxa de fluxo de 7 mL/min, detecção por UVem 200 - 400 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidosusando HPLC analítico usando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5 μπι, 250 χ 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + iso-propilamina 0,1%, gradiente isocrático de 13% de B, taxa defluxo de 1 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 17 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 62%) a partir do racemato(55 mg). Rt = 17,1 min.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 18 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 65%) a partir do racemato(55 mg). Rt = 19,3 min.

Enantiômero 73: Cloridrato de 2-metil-6-[(IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo [3,1,0] hex-l-il]-1,3-benzotiazol

<formula>formula see original document page 21</formula>

6-[(IR,5S/1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-metil-1,3-benzotiazol foi preparado a partir de 2-metil-l,3-benzotiazol-6-amina em analogia ao método descrito para asPreparações 15, 16 e 5. A partir desse material o compostofoi obtido como um sólido amarelo seguindo o método descritopara os Exemplos 14 e 15,RMN (1H, CD3OD): δ 8,39 (s, 1Η) , 7,98 (d, 1Η) , 7,89(d, 1Η), 7,5 (dd, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 3,8 (s,3H), 3,72 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,42 (t, 2H) , 2,85 (s, 3H) ,2,47 (s, 3H) , 2,31 (m, 3H) , 1,54 (t, 1H) , 1,41 (t, 1H) . EM(m/z): 467 [MH]+.

Exemplo 74: Cloridrato de l-metil-5-[(IR,5S/1S, 5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,l,0]hex-l-il]-lH-indazol

<formula>formula see original document page 190</formula>

5-[(IR,5S/1S,5R) -3-azabiciclo [ 3,1,O]hex-l-il]-1-metil -ΙΗ-indazol foi preparado a partir de 1-metil-lH-indazol-5-amina em analogia ao método descrito para as Pre-parações 15, 16 e 5. A partir desse material o composto foiobtido como um sólido amarelo seguindo o método descrito pa-ra os Exemplos 14 e 15.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,4 (bs, 1H) , 8,58 (m, 1H) ,8,01 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) ,4,05 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,70 (s, 3H) , 3,59(m, 2H) , 3,39 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (m,3H), 1,61 (t, 1H), 1,14 (t, 1H). EM (m/z): 450 [MH]+.

0 composto titulo foi separado para produzir osenantiômeros separados por SFC semipreparativo (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 250 χ 21 mm, modifi-cador: etanol + isopropilamina 0,1% 12%, taxa de fluxo de 22mL/min, P 200 bar (200.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV a220 nm. Os tempos de retenção foram obtidos usando uma SFCanalítica (Berger) usando uma coluna quiral Chiralpak AS-H 5μπι, 250 χ 46 mm, modificador: etanol + isopropilamina 0,1%12%, taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar (180.000 Pa), T35 °C, detecção por UV a 220 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com 25 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 62%) a partir do racemato(80 mg). Rt = 19,5 min.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 28 mg de rendi-mento como um sólido branco (y = 70%) a partir do racemato(80 mg). Rt = 22,8 min.

Exemplo 75: Cloridrato de (IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 191</formula>

(IR,5S/1S,5R)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo [3,1,0] hexano foi preparado a partir de 6-(trifluormetil)-3-piridinamina em analogia ao método descri-to nas Preparações 37 e 5. A partir desse material o compos-to título foi obtido como um sólido amarelo seguindo o méto-do descrito para os Exemplos 14 e 15.

RMN (1H, DMSO) : δ 10,46 (bs, 1H) , 8,73 (bs, 1H) ,8,58 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,78(d, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 3,39 (t,2H) , 3,29 (s, 2H), 2,39 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,18 (m, 2H) ,1,71 (m, 1H) , 1,33 (m, 1H) , RMN (19F, DMSO) : δ -66,2 (s). EM(m/z): 465 [MH]+.

Exemplos 76 - 94:

Numa solução do respectivo 3-tio-5-aril-l,2,4-triazol (preparada em analogia ao método descrito na Prepa-ração 13, 0, 063 mmol) em acetonitrila seca (2 mL) 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperidro-l,3,2-diazafosfo-rina em poliestireno (43 mg, 2,2 mmol/g) foi adicionada e amistura reacional foi agitada por 1 h em temperatura ambien-te, a seguir (IR,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo-[3,1,0]hexano (20 mg) foi adicionado e a mistu-ra resultante foi agitada a 70 0C por 3,5 horas. Depois doesfriamento a resina foi removida por filtração, lavada comdiclorometano (2 mL) e metanol (2 mL) e a fase liquida cole-tada foi evaporada sob pressão reduzida. Dois isômeros foramformados por S- e N-alquilação, o principal isômero sendo oS-alquilado desejado. Aqueles isômeros foram separados usan-do HPLC direcionado a massa usando uma coluna XTerra Prep MSC18 10 μπι, 30 χ 150 mm da Waters usando as seguintes condi-ções:

<table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table>

A = H2O + ácido fórmico 0,1%B = Acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico

A seguir, o solvente foi removido sob pressão re-duzida para produzir os compostos como sais de formato.

No caso dos exemplos 93 e 94, os isômeros foramseparados por cromatografia em coluna em silica gel. Os isô-meros S-alquilados foram dissolvidos em éter dietilico secoe esfriados em 0 °C. 1,2 eq. de HCl (como solução 1,0 M eméter dietilico) foram lentamente adicionados. 0 precipitadoresultante foi decantado, lavado com pentano e filtrado,produzindo os produtos como os sais de cloridrato.

Condições analíticas:

Exemplos 7 6 - 90:

Coluna: X Terra MS C18 5 um, 50 χ 4,6 mm

Fase móvel: A: H2O + TFA 0,1%; B: CH3CN + TFA 0,1%.

Gradiente: 10% (B) por 1 min, de 10% (B) até 90%(B) em 12 min; 90% (B) por 3 min.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de onda de UV: 200 - 400 nm.Faixa de massa: 100 - 900 amu.

Ionização: ES+.

Exemplo 91:

Coluna: X Terra MS C18 5 um, 50 χ 4,6 mm

Fase móvel: A: H2O + HCOOH 0,2%; B: CH3CN + HCOOH0,2%.

Gradiente: 10% (B) por 1 min, de 10% (B) até 95%(B) em 12 min; 95% (B) por 3 min.

Taxa de fluxo: 1 mL/min.

Faixa de comprimento de onda de UV: 210 - 400 nm.

Faixa de massa: 100 - 900 amu.

Ionização: ES+.

Exemplo 93:

Coluna analítica:ZORBAX SB C18, 50 mm, 4,6 mm i.d;1,8 um

Fase móvelAmm. Acet., 5 mm / acetonitrila + ácidofórmico 0,1%

Gradiente97/3 > 36/64 v/v em 3,5 min > 0/100 v/vem 3,5 min

Taxa de fluxo2 mL/min

DetecçãoDAD, 210 - 350 nm

EMES +

Tempo de retenção2,42 min

[M+H] +484/48 6 (padrão 1 Br)

Ensaio98,17% a/a (por DAD)

Exemplo 94:

Coluna analítica:ZORBAX SB C18, 50 mm, 4,6 mm i.d;1, 8 umFase móvelAmm. Acet., 5 mm / acetonitrila + ácidofórmico 0,1%

Gradiente97/3 > 36/64 v/v em 3,5 min > 0/100 v/vem 3,5 min

Taxa de fluxo2 mL/min

DetecçãoDAD, 210 - 350 nm

EMES+

Tempo de retenção3,02 min

[M+H] +552/554 (padrão 1 Br)

Ensaio99,51% a/a (por DAD)

<table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table>

[MH]+.<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>

Exemplo 96: Cloridrato de 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil)-(IR,5R/1S, 5S)-1-[5-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]

<formula>formula see original document page 205</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 como um sólido levemente higros-cópico branco (70 mg, 45%) a partir de 1-[5-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.

RMN (base livre correspondente, 1H, CD3OD): δ 8,71(s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,72 (s,3H) , 3,41 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,13 (d, 1H), 2,8 (d, 1H) ,2,68 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,48 (dd, 1H), 2,04 (m, 3H), 1,6(m, 1H) , 1,26 (dd, 1H), EM (m/z): 465 [MH]+.

Exemplo 96 foi separado para produzir os enantiô-meros separados por HPLC semipreparativo usando uma colunaquiral Chirapak AD-H 5 μιτι, 250 χ 4,6 mm, eluente A: n-hexano; B: etanol + isopropilamina 0,1%, gradiente isocráti-co de 30% de B v/v, taxa de fluxo de 6 mL/min, detecção porUV em 270 nm. Os tempos de retenção dados foram obtidos u-sando uma coluna quiral Chiralpak AD-H 5 μπι, 250 χ 4,6 mm,eluente A: n-hexano; B: etanol, gradiente isocrático de 30%de B v/v, taxa de fluxo de 0,8 mL/min, detecção por UV em200 - 400 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 18 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(70 mg). Rt = 19,09 min. Pureza de 100% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 18 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato do racemato(70 mg). Rt = 21,6 min. Pureza de 99% a/a por UV.

O Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) > 1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 1.

Exemplo 97: Dicloridrato de 3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il] tio} propil)-(1R, 5R/1S,5S)-1-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 206</formula>

3-(fenilmetil) -1- [5- (trifluormetil)-2-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (0,19 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 mL) e cloridocarbonato de 1-cloroetila foiadicionado (0,21 mmol). Depois de dois ciclos de microondas(5 min a 120 °C e 10 min a 140 °C) o solvente foi removidoem pressão reduzida. Metanol (2 mL) foi adicionado e a solu-ção foi submetida a um ciclo de microondas adicional (10min, 120 °C). O solvente foi removido em pressão reduzidapara produzir 47 mg do intermediário o qual foi usado sempurificação adicional e tratado em analogia ao método des-crito no Exemplo 1 para produzir o composto titulo (5 mg,5%) como um sólido levemente higroscópico branco.

RMN (1H, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H) , 7,99 (dd, 1H) ,7, 67 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 4,18 (d, 1H) , 4,06 (d, 1H) ,3,88 (d, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,63 (dd, 1H) , 3,50 (m, 2H) ,3,41 (t, 2H) , 2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,69(m, 1H), 1,65 (dd, 1H). EM (m/z): 465 [MH]+.

Exemplo 98: Cloridrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-4-(1H-pirrol-1-ilmetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio }propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 207</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 como um sólido levemente higros-cópico branco (5,4 mg, rendimento = 19%) a partir de 1— [3 —flúor-4-(1H-pirrol-l-ilmetil)fenil]-3-azabiciclo [3,1,0] he-xano (Preparação 57).RMN (como sal de formato) (1H, CDC13): δ 7,9 (s,1H) , 6,8 (m, 4H) , 6,65 (s, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) ,3,66 (s, 3H), 3,4 (d, 1H) , 3,25 (t, 2H) , 3,2 (d, 1H) , 2,75(t, 2H) , 2,6 (d, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,5 (s, 3H) , 2,0 (m,2Η), 1,7 (m, 1H) , 1,45 (t, 1H) , 0,8 (m, 1H) ; próton ácidonão observado. EM (sal de cloridrato) (m/z): 475 [MH]+.

Exemplos 99 - 104:

Os Exemplos 99 - 104 foram preparados como sólidoslevemente higroscópicos brancos a partir de (IR,5S/1S, 5R)-3-(3-cloropropil)-1-[6-(trifluormetil)-3-piridinil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (40 mg) em analogia ao método descrito para osExemplos 53 - 58.

<table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><formula>formula see original document page 211</formula>

Exemplos 105 - 109:

Os Exemplos 105 - 109 foram preparados como sóli-dos levemente higroscópicos brancos a partir de 5-[(lR,5S/1S, 5R) -3-(3-cloropropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-l-il]-2-metil-1,3-benzotiazol (40 mg) em analogia ao método descrito noExemplo 53 - 58.

<formula>formula see original document page 211</formula><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>

Exemplo 110: Cloridrato de (1R,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 213</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 383 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 46%) a partir de(IR, 5S/1S, 5R)—1—[3 —flúor—5— (trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (4 00 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,46 (S, 1H) , 7,54 (bs, 1H) ,7, 47 (bd, 1H) , 7,41 (bd, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 3,09 (d, 1H) ,3,87 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,46 (t, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,33 (m, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (m, 1H) . EM (m/z):482 [MH]+.

Cloridrato de (IR, 5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluor-metil) fenil]-3-(3-{[4-meti1-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo [3,1,0] hexano foiseparado para produzir os enantiômeros separados por Croma-tografia de Fluido Supercritico semipreparativa (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralcel AD-H, 25 χ 2,1 cm, eluenteCO2 contendo 9% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa de flu-xo de 22 mL/min, P 192 bar (192.000 Pa), T 36 °C, detecçãopor UV a 220 nm, volta de 2 mL. Os tempos de retenção dadosforam obtidos usando uma Cromatografia de Fluido Supercriti-co analítica (Gilson) usando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2 contendo 10% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar(180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 19,4 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg). Rt = 12,6 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 18,3 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg) . Rt = 14,7 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

Exemplo 110: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio} propil)-azabiciclo [3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 215</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 383 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 46%) a partir de(1R, 5S/1S,5R)-1-[3-flúor-5-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (400 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,46 (s, 1H) , 7,54 (bs, 1H) ,7, 47 (bd, 1H) , 7,41 (bd, 1H) , 4,19 (d, 1H) , 3,09 (d, IH).,3,87 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,49(s, 3H) , 2,33 (m, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (m, 1H) . EM (m/z):481 [MH]+.

Cloridrato de (IR, 5S/1S, 5R)-1-[3-flúor-5-(trifluor-metil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo [3,1,0] hexano foiseparado para produzir os enantiômeros separados por Croma-tografia de Fluido Supercritico semipreparativa (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralcel AD-H, 25 χ 2,1 cm, eluenteCO2 contendo 9% (etanol + isopropilamina 0,1%), taxa de flu-xo de 22 mL/min, P 192 bar (192.000 Pa), T 36 °C, detecçãopor UV a 220 nm, volta de 2 mL. Os tempos de retenção dadosforam obtidos usando uma Cromatografia de Fluido Supercriti-co analítica (Gilson) usando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 25 χ 0,46 cm, eluente de CO2 contendo 10% (etanol + iso-propilamina 0,1%), taxa de fluxo de 2,5 mL/min, P 180 bar(180.000 Pa), T 35 °C, detecção por UV em 220 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 19,4 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg) . Rt = 12,6 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 18,3 mg derendimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partirdo racemato (100 mg). Rt = 14,7 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

Exemplo 111; Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio}propil) -azabiciclo [3,1,0]hexano<formula>formula see original document page 217</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 34 9 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 45%) a partir de(IR, 5S/1S, 5R)-1-[2-flúor-3-(trifluormetil) fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (400 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,46 (s, 1H) , 7, 75 - 7, 65 (m,2H), 7,38 (t, 1H), 4,1 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,78 (s, 3H),3,71 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,38 (t, 2H) , 2,45(s, 3H) , 2,36 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,34 (m,1H), EM (m/z): 481 [MH]+.

Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[2-flúor-3-(trifluor-metil) fenil ]-3-(3-{ [4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo [3,1,0] hexano foiseparado para produzir os enantiômeros separados por Croma-tografia de Fluido Supercritico semipreparativa (Gilson) u-sando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 χ 4,6 mm, eluen-te n-hexano/etanol 88/12 (isocrático) , taxa de fluxo de 1mL/min, P 200 - 400 bar (200.000 - 400.000 Pa), T 36 °C, de-tecção por UV a 200 - 400 nm, volta de 2 mL. Os tempos deretenção dados foram obtidos usando uma Cromatografia deFluido Supercritico analítica (Gilson) usando uma colunaquiral Chiralpak AD-H, 250 χ 4,6 mm, eluente n-hexano/etanol88/12 (isocrático) , taxa de fluxo de 1 mL/min, P 200 - 400bar (200.000 - 400.000 Pa), T 36 °C, detecção por UV em 200- 400 nm.

O Enantiômero 1 foi recuperado com 37 mg de rendi-mento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (98 mg). Rt = 20,4 min. Pureza de 98,5% a/a por UV.

O Enantiômero 2 foi recuperado com 35 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (98 mg). Rt = 23,0 min. Pureza de 99,5% a/a por UV.

O Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) >1 Iog - u-nidade maior do que o Enantiômero 1.

Exemplo 112: Cloridrato de (IR,5S/1S, 5R) -1- [4-(metilóxi)-5-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)- azabici-clo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 218</formula>

O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 658 mg como umsólido levemente higroscópico branco (y = 76%) a partir de(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(metilóxi)-5-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (430 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,37 (s, 1H) , 7,57 (m, 2H) ,7,17 (d, 1H) 3,9 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,65 -3,30 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,13 (m, 1H) , 1,43(t, 1H), 1,24 (m, 1H). EM (m/z): 494 [MH]+.

Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -1- [4- (metilóxi)-5-(trifluormetil)fenil]-3-(3- { [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-azabiciclo [3,1,0]hexano foi separado para produzir os enantiômeros separadospor Cromatografia de Fluido Supercritico semipreparativa(Gilson) usando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 χ 4,6mm, eluente n-hexano/etanol + isopropilamina 0,1% 70/30 (i-socrático), taxa de fluxo de 6 mL/min, detecção por UV a 270nm, volta de 2 mL. Os tempos de retenção dados foram obtidosusando uma Cromatografia de Fluido Supercritico analítica(Gilson) usando uma coluna quiral Chiralpak AD-H, 250 χ 4,6mm, eluente n-hexano/etanol 70/30 (isocrático), taxa de flu-xo de 0,8 mL/min, detecção por UV em 200 - 400 nm.

0 Enantiômero 1 foi recuperado com 18,3 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg). Rt = 15,5 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

0 Enantiômero 2 foi recuperado com 22,2 mg de ren-dimento como um sólido branco, sal de cloridrato a partir doracemato (100 mg) . Rt = 17,5 min. Pureza > do que 99% a/apor UV.

0 Enantiômero 2 apresentou fpKi (D3) > 2 Iog - u-nidades maior do que o Enantiômero 1.

Exemplo 113: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[4-(4-cloro-2-fluorfenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-azabiciclo [3,1,0] he-xano

<formula>formula see original document page 220</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 112 mg como umsólido levemente higroscópico branco a partir de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-cloro-2-fluorfenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano(130 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,27 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,1(m, 2H) , 3,95 (d, 1H) , 3,8 (d, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 3,56 (dd,1H) , 3,4 - 3,2 (m, 5H) , 2,34 (s, 3H) , 2,15 (m, 3H) , 1,4 (t,1H), 1,18 (t, 1H). EM (m/z): 448 [MH]+.

Exemplo 114: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-{3- [(trifluormetil óxi] fenil} -3-azabiciclo[3,1,0] hexano

<formula>formula see original document page 220</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 160 mg como umsólido levemente higroscópico branco a partir de 1- {3-[(trifluormetil)óxi]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (150 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,41 (s, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,3(s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 3,9 (d,1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,69 (d, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) ,2,47 (s, 3H) , 2,3 (m, 3H) , 1,57 (dd, 1H) , 1,36 (t, 1H) . EM(m/z): 480 [MH]+.

Exemplo 115: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-(2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 221</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 60 mg como umsólido levemente higroscópico branco a partir de l-(2-flúor-4-metilfenil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (148 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,39 (s, 1H) , 7,26 (t, 1H) ,7,01 (m, 2H) , 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 3,41- 3,38 (m, 5H) , 2,47 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H) ,2,19 (m, 1H) , 1,45 (t, 1H) , 1,21 (t, 1H) . EM (m/z): 428[MH]+.

Exemplo 116: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -1- [3-cloro-4-(metilóxi)fenil]-3-(2-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 222</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 1 com rendimento de 56 mg como umsólido levemente higroscópico branco a partir de l-[3-cloro-4-(metilóxi)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (60 mg).

RMN (1H, CD30D) : δ 8,4 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,1(m, 2H) , 4,01 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 - 3,3(m, 6H) , 2,47 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 1,4 (m,1H), 1,2 (m, 1H). EM (m/z): 460 [MH]+.

Exemplo 117: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(2,4-dimetil -1,3-tiazol-5-il) fenil] -3-(3- { [4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Uma mistura de (IR,5S/1S, 5R) -1-[4-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (70 mg), 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (85 mg), carbonato de potássio (43 mg), Na2CO3e iodeto de sódio (45 mg) em DMF anidro (0,6 ml) foi aqueci-da a 60 0C por 24 h. Depois da eliminação do solvente in vá-cuo o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a faseorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso satura-do, seca em sulfato de sódio e concentrada in vácuo. 0 brutofoi purificado por cromatografia flash (diclorometano até10% de MeOH em diclorometano) para produzir 65 mg da baselivre do composto título. Numa solução desse material em di-clorometano (1 mL) foi adicionado HCl (1 M em Et2O, 0,13mL), o solvente evaporado sob vácuo e o material obtido des-sa forma foi triturado com Et2O para produzir 69 mg do com-posto título como um sólido branco (50% de rendimento).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,39 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H),7, 39 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,72 (m, 1H) , 3,68(s, 3H), 3,60 (t, 1H), 3,51 (bm, 1H), 3,27 (m, 4H), 2,60 (s,3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,16 (m, 2H),1,62 (m, 1H), 1,15 (m, 1H); EM (m/z): 507,2 [MH]+.

Exemplo 118: Cloridrato de (IR, 5S/1S,5R)-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] ti-o}propil) -1- {4- [6- (trifluormetil) -2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 223</formula>O composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 117 usando (IR,5S/1S,5R)-1-{4-[6-(trifluormetil)-2-piridinil]fenil}-3-azabiciclo [3,1,0]-hexano)com 55% de rendimento como um sólido branco.

RMN (1H, CDCl3): δ 10,44 (bs, 1H) , 8,56 (s, 1H) ,8,29 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,84 (d, 1H) , 7,43(d, 2H) , 4,08 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (t,1H), 3,53 (bm, 1H) , 3,28 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,27 (m,1H) , 2,17 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,17 (m, 1H) ; EM (m/z):541,2 [MH]+.

Exemplo 119: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) fenil] -3- (3- {[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 224</formula>

0 composto título foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 117 (usando (IR,5S/1S,5R) -1- [3-(2,4-dimetil -1,3- tiazol-5-il) fenil] -3-azabiciclo[3,1,0]-hexano) com 53% de rendimento como um sólido branco.

RMN (1H, CDCl3): δ 10,53 (b, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7, 43 (d, 1H) , 7,28 - 7, 38 (m, 3H), 4,07 (dd, 1H), 3,73 (dd,1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (t, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,34 (m, 2H),3,29 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,23(m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,68 (t, 1H), 1,16 (t, 1H); EM (m/z):507, 1 [MH]+.

Exemplo 120: Cloridrato de (IR,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 225</formula>

0 composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 117 (usando (IR,5S/1S,5R)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano) com 51% derendimento como um sólido branco.

RMN (1H, CDCl3): δ 10,44 (b, 1H) , 8,58 (s, 1H) ,7,49 (d, 1H), 7,45 (dt, 1H) , 7,37 (t, 2H) , 7,18 (dt, 1H) ,6,84 (t, 1H) , 4,08 (dd, 1H) , 3,76 (dd, 1H) , 3,70 (s, 3H) ,3,62 (t, 1H) , 3,54 (tm, 1H) , 3,28 (t, 4H) , 2,48 (s, 3H) ,2,39 (s, 3H) , 2,24 (m, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,65 (t, 1H), 1,16(t, 1H); EM (m/z): 472,0 [MH]+.

Exemplo 121: (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3- (3- {[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il] tio} propil)-3-azabiciclo [3,1,0]hexano

<formula>formula see original document page 225</formula>O composto titulo foi preparado em analogia ao mé-todo descrito no Exemplo 117 (usando (IR,5S/1S,5R) -1- [4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano),com 55% de rendimento como um sólido branco.

EM (m/z): 491,2 [MH]+.

Exemplo 122: Cloridrato de (IS,5R)-3-(3-{ [5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-!- [2-flúor-4- (trifluormetil) fenil] -3-azabiciclo[3,1,0]-hexano

<formula>formula see original document page 226</formula>

Uma mistura de (1S,5R)-1-[4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo [3,1,0] hexano (Preparação 18, 60 mg), 3 — [ (3 —cloropropil)tio]-5-(2,4-dimetil-l,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (Preparação 78, 78 mg), 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina em poli-estireno (2,2 mmol/g, 140 mg) e uma quantidade catalitica deNaI em acetonitrila seca (3 mL) foi aquecida a 70 0C por 4h, a seguir de um dia para o outro a 55 °C. A resina foi re-movida por filtração e lavada com acetonitrila (2x3 mL). 0solvente foi removido sob vácuo, o sólido remanescente dis-solvido em DMF seco (0,5 mL), 3-[ (3-cloropropil)tio]-5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il) -4-metil-4H-l,2,4-triazol (Prepara-ção 78, 60 mg) foi adicionado seguido por carbonato de po-tássio (118 mg). A suspensão resultante foi aquecida a 60 0Cde um dia para o outro. Em temperatura ambiente uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio foi adicionado (4 mL) e asuspensão foi extraída com DCM (2x6 mL) . A solução resul-tante foi carregada numa coluna SCX e eluída com MeOH segui-do por MeOH/NH3 0,25 Μ. 0 material resultante foi purificadopor HPLC preparativa e, a seguir, convertido no sal de clo-ridrato seguindo o método descrito, para o Exemplo 15 paraproduzir o composto título como um sólido levemente higros-cópico branco (37 mg, 27% de rendimento).

RMN (1H, DMSO) : δ 10,38 (b, 1H) , 7,71 (d, 1H)7.64 (t, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 3,98 (bd, 1H) , 3,76 (bd, 1H) ,3.65 (s, 3H) , 3,54 (b, 1H) , 3,44 (bt, 1H) , 3,31 (b, 2H) ,3,24 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H) , 2,11(m, 2H), 1,63 (t, 1H), 1,13 (t, 1H). EM (m/z): 496 [MH]+.

Exemplo 123: Cloridrato de (1S,5R)-3-(3-{ [5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]-hexano

<formula>formula see original document page 227</formula>

Métodos de HPLC

Ensaio de HPLC (corrida curta):Tipo de colunaPhenomenex LUNAComprimento da coluna [cm]5Diâmetro interno [cm]0,2Tamanho de partícula [um]3,0Fase móvelA: TFA 0,05% v/v em água / B: TFA 0,05%v/v em acetonitrila

Passo 1: Tempo Reserv. A

-Reserv. BTempo 0 min 100% de A

Passo 2: Tempo Reserv. A

- Reserv. BTempo 8 min 5% de A

Passo 3: Tempo Reserv. A

-Reserv. BTempo 8,01 min 100% de ATaxa de fluxo [mL/min]1Temperatura de coluna [Λ<1] 40

Temperatura doauto-amostrador [aC]AMBTipo de detectorUVComprimento de onda [nm]220Volume de injeção [uL]1

Tempo de corrida8 min.

HPLC quiral 1

Tipo de colunaChiracel OD-HComprimento da coluna [cm]25Diâmetro interno [cm]4,6Tamanho de partícula [um]5Fase móveIHeptano/IPA 85/15% v/vTaxa de fluxo [mL/min]1Temperatura da coluna [aC]30Temperatura doauto-amostrador [aC]AMBTipo de detectorUVComprimento de onda [nm]220Volume de injeção [uL]10

Fator de diluição5

Ensaio de HPLC (corrida longa)Tipo de colunaLUNA 3u fenil-hexilComprimento da coluna [cm]15Diâmetro interno [cm]0,46

Tamanho de partícula [um]3,0Fase móvelA: TFA 0,05% v/v em água / B: TFA 0,05%v/v em acetonitrila

Passo 1: Tempo Reserv. A- Reserv. BTempo 0 min 95% de A - 5% de B

Passo 2: Tempo Reserv. A

- Reserv. BTempo 30 min 5% de A - 95% de BPasso 3: Tempo Reserv. A

- Reserv. BTempo 30,01 min 95% de A - 5% de BTaxa de fluxo [mL/min]1

Temperatura da coluna [AC]40Temperatura doauto-amostrador [ aC ]AMBTipo de detectorUV

Comprimento de onda [nm]220Volume de injeção [uL]10Tempo de corrida30 min.HPLC quiral 2Tipo de colunaCHIRALPAK ADComprimento da coluna [cm]2 5Diâmetro interno [cm]4,6Tamanho de partícula [um]10Fase móveIHeptano/IPA 85/15% v/vTaxa de fluxo [mL/min]0,8Temperatura da coluna [AC]25Temperatura doauto-amostrador [Λ C]AMBTipo de detectorUVComprimento de onda [nm]270Volume de injeção [uL]10Fator de diluiçãolO

Preparação 123 (1): 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol

Esquema A

<formula>formula see original document page 230</formula>

Preparação 123 (IA): Ácido 4-metil-l,3-oxazol-5-carboxilico

<formula>formula see original document page 230</formula>

Etil-2-cloroacetoacetato (28,6 g, 24,0 mL) foidissolvido em DMF (28,6 mL) e formamida (19,5 mL) foi adi-cionada. A solução resultante foi aquecida até 120 0C (tem-peratura interna) sob nitrogênio por 21 h. A mistura foideixada esfriar até 20 °C, diluída com éter terc-butilmetílico (172 mL) e lavada com água (115 mL) . A faseaquosa foi extraída novamente com 115 mL de éter terc-butilmetíIico e as camadas orgânicas combinadas foram lava-das duas vezes com água (86 mL) e tratadas com NaOH 3 N (86mL). A mistura resultante foi agitada a 20 0C por 3 horas. Acamada orgânica foi descartada enquanto a aquosa foi acidi-ficada com 20 mL de HCl concentrado (37% de sol.) até o pHdurante 10 minutos. Um precipitado começou a espremer da so-lução. A suspensão foi agitada a 20 0C por 2 h, filtrada e amassa foi lavada com 14,3 mL de água gelada (10 0C ca.) . 0sólido coletado foi seco sob alto vácuo a 40 0C por 16 ho-ras. O composto título foi obtido num rendimento teórico de35,3% (7,81 g).

RMN (1H, DMS0-d6, δ ppm): 13,5 (bs, 1H), 8,47 (s,1H), 2,38 (s, 3H) EM (m/z): 128[MH]+.

Preparação 123 (IB): 4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-tiona

Ácido 4-metil-l,3-oxazol-5-carboxíIico (preparadode acordo com o método de Preparação IA, 12,9 g) foi dissol-vido em DMF (60 mL) e tratado com 4-metil-3-tiossemi-carbazida (11,61 g) . A seguir diisopropiletilamina (DIPEA)(31,0 mL) foi adicionada a 20 °C. Sob esfriamento com banhode gelo, T3P 50% p/p em acetato de etila (90 mL) foi adicio-nado em gotas, mantendo a temperatura abaixo de 15 0C duran-te 20 minutos. A mistura resultante foi, então, agitada a 200C por 6 horas.

A mistura foi diluída com NaOH 4 M (120,0 mL) . Amistura bifásica resultante foi deixada separando e a camadaorgânica superior foi descartada. A camada aquosa (pH = 8)foi ajustada para o pH = 11 com NaOH 4 M adicional (60 mL)e, a seguir, aquecida até 70 0C (temperatura interna) por 30minutos. Depois de esfriar de um dia para o outro, HCl 37%foi lentamente adicionado até ser atingido um pH = 5.

A suspensão foi agitada por 8 horas, a seguir osólido foi filtrado e lavado com água (60 mL) e ele foi seconum forno a vácuo a 40 0C de um dia para o outro. 0 compostotítulo foi obtido num rendimento teórico de 53% (10,48 g).

RMN (1H, DMS0-d6, δ ppm): 14,11 (bs, 1H), 8,60 (s,1H), 3,61 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) EM (m/z): 197[MH]+.

3- [(3-cloropropil tio] -4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-l,2,4-triazol

<formula>formula see original document page 232</formula>

4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-2, 4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (preparada de acordo com o método dePreparação 2A, 380 g) foi adicionada numa mistura de metanol(1140 mL) e acetona (2660 mL) , seguido por K2CO3 (380 g) el-bromo-3-cloropropano (251 mL) . A suspensão foi agitada a20 ± 2 0C por 4 h. O volume de solvente foi reduzido, a se-guir acetato de etila (4800 mL) foi adicionado e a camadaorgânica foi lavada com água duas vezes (2400 mL cada) . Acamada orgânica foi destilada até cerca de 3300 mL, diluídacom acetato de etila (3800 mL) e novamente destilada até omesmo nível anterior. Parte do precipitado já foi observadoao esfriar a mistura que foi agitada por 30 minutos. Heptano(3800 mL) foi adicionado lentamente num período de 30 minu-tos no qual mais produto foi espremido como um sólido pesadoe fino. A suspensão foi agitada por quatro horas adicionaisa 20 ± 2 °C. 0 sólido foi coletado por filtração e lavadocom 1140 mL de uma mistura de acetato de etila/heptano(1:2) . O sólido foi seco no formo a 40 0C sob pressão redu-zida de um dia para o outro para produzir 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazolnum rendimento teórico de 59,3 (314 g).

RMN (1H, DMSO-d6, δ ppm) : 8,55 (s, 1H) , 3,76 (t,2H) , 3,68 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (m, 2H)EM (m/z): 273[MH]+.

Preparação 123 (2): 3- [2-flúor-4- (trifluormetil)fenil]-lH-pirrol-2,5-diona<formula>formula see original document page 234</formula>

Maleimida (48,6 g) foi suspensa em acetonitrila(300 mL) , sob N2 e nitrito de terc-butila (38 mL) seguidopor cloreto de cobre (II) (45 g) foram adicionados. A sus-pensão resultante foi esfriada até 0 0C e 4-amino-2-fluortrifluorbenzeno puro (50 g, 35,2 mL) foi adicionado go-ta a gota em 45 min ca. A temperatura interna foi mantidaabaixo de 10 0C durante a adição de anilina e foi observadoo desenvolvimento de gás. A mistura reacional foi deixadaagitar a 0 0C por 1 h e, a seguir, de um dia para o outro a20 °C. A seguir HCl 10% (300 mL) foi adicionado. A misturabifásica obtida foi extraída com AcOEt (300 mL) . A camadaorgânica foi lavada com água (300 mL, 6 vol) e a seguir comNaCl 10% (300 mL) . Depois da evaporação do solvente até asecura o resíduo foi dissolvido em IPA (200 mL) e redestila-do até a secura. A seguir IPA (100 mL, 2 vol) e 2,6-lutidina(17,5 mL) foram adicionados e a suspensão foi submetida arefluxo por 20 min para obter uma solução escura límpida.Depois de esfriar até 20 0C a suspensão foi agitada de umdia para o outro e, a seguir, o sólido foi filtrado por Ia-vagem no filtro com água (200 mL) . Depois de secar a 50 0Csob vácuo o produto foi obtido como um sólido bege num ren-dimento teórico de 30,6% (22,13 g) .IH RMN (DMS0-d6) ppm: 11,29 (br.s., 1H) ; 8,21 (t,1H); 7,90 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,15 (s, 1H)

Preparação 123 (3): 1(IR,5S/1S,5R) -[2- flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona

<formula>formula see original document page 235</formula>

Preparação 123 (3A) : 1 (IR,5S/1S, 5R) -[2- flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona

Hidróxido de potássio (258,1 g) foi adicionado nu-ma suspensão agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (1013g) em dimetilsulfóxido (4470 mL) sob N2. A mistura resultan-te foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1 h (ouaté uma solução límpida ser observada). 3-[2-flúor-4-(tri-fluormetil)fenil]-lH-pirrol-2,5-diona (preparada de acordocom o método de Preparação 2, 596, 0 g) dissolvida em dime-tilsulfóxido (1490 mL) foi, então, adicionada gota a gota em30 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de 25 0C ea mistura resultante foi deixada agitar em temperatura ambi-ente por 2 h.

A mistura foi, a seguir, diluída com éter terc-butilmetíIico (6000 mL) e HCl 2 N (4800 mL) foi lentamenteadicionado em temperatura ambiente. Depois da separação dasduas fazes, a camada aquosa foi extraída novamente com éterterc-butilmetíIico (3000 mL) e as camadas orgânicas coleta-das foram lavadas duas vezes com água (3000 mL) e, a seguir,com NaCl 10% (3000 mL) . A camada orgânica foi concentradaaté 1800 mL, a seguir 4800 mL de tetraidrofurano foram adi-cionados e a solução foi novamente concentrada até 1800 mL.A solução de tetraidrofurano resultante de 1(IR,5S/1S,5R)-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-2,4-diona foi usada como tal no passo seguinte.

Sal de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil] -3-azabiciclo[3,1,0]hexane do ácido clorídrico

NaBH4 (351 g) foi carregado sob N2 seguido por te-traidrof urano (3600 mL), a seguir a solução de 1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano em tetrai-drofurano preparada no passo anterior foi adicionada gota agota em Ihea suspensão resultante foi deixada agitar emtemperatura ambiente por 1 h.

O complexo BF3-THF (1440 mL) foi, a seguir, adi-cionado gota a gota em 1 h e 30 min mantendo a temperaturainterna por volta de 25 °C e a suspensão resultante foi agi-tada a 25 °C por 24 h.

A mistura foi esfriada até 0 0C e metanol (2400mL) foi cautelosamente adicionado em 2,5 h monitorando a e-volução de gás. A suspensão foi, a seguir, aquecida até orefluxo por 30 min e destilada até 2400 mL em pressão atmos-férica. A suspensão resultante foi diluída com éter terc-butilmetí Iico (6000 mL) e HCl 2 N (3600 mL) e a mistura foi,a seguir, agitada em temperatura ambiente por 1 h. A faseaquosa foi descarregada e a fase orgânica foi lavada duasvezes com NaOH 2 N (2400 mL) e, a seguir, com solução de Na-Cl 10% (3000 mL).

A fase orgânica foi destilada até 1800 mL, a se-guir diluída com 3000 mL de éter terc-butilmetílico e nova-mente destilada até 1800 mL.

3000 mL de éter terc-butilmetílico foram adiciona-dos seguido por 780 mL de HCl 5 - 6 N em isopropanol e aprecipitação foi imediatamente observada.

A suspensão foi envelhecida de um dia para o outroe, a seguir, o sólido foi removido por filtração com éterterc-butilmetílico (1200 mL). Depois de secar a 40 0C por 16h, sal de cloridrato de 1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (369,1 g) foram obtidos como umsólido branco com rendimento teórico de 57% mol.

RMN (1H, DMSO-d6, δ ppm): 9,64 (bs, 2H); 7,70 (dd,1H) ; 7,64 (t, 1H) ; 7,58 (dd, 1H) ; 3,62 (dd, 1H) ; 3,50 (dd,1H); 3,42 (d, 1H); 3,35 (d, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,41 (t, 1H);1,15 (m, 1H).

Preparação 123 (4): Sal de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo- [3,1,0] hexano do ácido[(IR,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1] hept-l-il]-metanos-sulfônico.

<formula>formula see original document page 237</formula>Sal de cloridrato de 1- [2-flúor-4- (trifluor-metil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano obtido da preparação3 (369,0 g) foi suspenso em éter terc-butilmetilico (2950mL) e tratado com NaOH 1 N (1850 mL). A mistura foi agitadapor 15 minutos para alcançar a dissolução completa e, a se-guir, deixada separar. A camada orgânica foi lavada duas ve-zes com água (1850 mL) e, a seguir, com 1850 mL de soluçãode NaCl 10% p/p, A camada orgânica foi concentrada até 1110mL, diluída com mais éter terc-butilmetilico (1850 mL) edestilada até 1110 mL.

A solução foi diluída com acetonitrila (1850 mL) enovamente destilada até 1110 mL. A solução resultante foidiluída até 2960 mL e ácido (-)- (R)-canforssulfônico foi a-dicionado (171,63 g) . A quantidade exata de ácido (-)-(R)-canforssulfônico foi determinada introduzindo uma correçãobaseada no ensaio em p/p do material de partida.

A dissolução completa foi observada seguido depoisde 30 minutos por precipitação. A pasta foi envelhecida por22 horas a 20 0C sob N2; a seguir filtrada e a massa foi Ia-vada com acetonitrila adicional (740 mL). 0 sólido coletadofoi colocado no forno a 40 0C sob pressão reduzida por 18 h.223,5 g do composto título foram obtidos num rendimento teó-rico de 35,8% mol.

IH RMN (DMSO-d6) ppm: 9,12 (br.s,; 2H); 7,72 (dd,1H) ; 7,63 (t, 1H) ; 7,60 (m, 1H) ; 3,67 (dd, 1H) ; 3,56 (dd,1H); 3,47 (d, 1H); 3,42 (d, 1H); 2,90 (d, 1H); 2,67 (m, 1H) ;2,41 (d, 1H); 2,26 (m, 2H); 1,95 (t, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,79(d, 1H) ; 1,30 (m, 3H) ; 1,19 (m, 1H) ; 1,05 (s, 3H) ; 0,76 (s,3Η) .

Ensaio de HPLC (corrida curta): > 99% a/aHPLC quiral 1: excesso enantiomérico (e.e) > 80%

Tartarato de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano

Sal de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano do ácido [(IR,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]hept-l-il]metanossulfônico (310 g) , prepa-rado de uma forma análoga à descrita anteriormente na Prepa-ração 123 (4) foi suspenso em éter terc-butilmetilico (3,1L) e tratado com NaOH 1 N (1,55 L) . Depois da separação defase a camada orgânica foi lavada duas vezes com água (1,55L cada) e, a seguir, evaporada até cerca de 620 mL. Terc-butilmetiléter fresco (620 mL) foi adicionado e a soluçãofoi evaporada novamente até 620 mL. Depois da adição do DMF(0,93 L), a solução foi evaporada até cerca de 0,93 L. K2CO3malha 325 (143 g) , KI (171 g) e 3-[ (3-cloropropil) tio]-4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (283 g)preparado em analogia com a Preparação 123 (1) foram adicio-nados em temperatura ambiente. A suspensão obtida foi, a se-guir, aquecida a 62 - 63 0C por 5 h e, a seguir, esfriadaaté 20 °C. Depois da diluição com acetato de etila (1,55 L),água (1,55 L) foi adicionada e as fases foram deixadas sepa-rar. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (775mL cada), diluída com mais acetato de etila (0,31 L) , con-centrada até 620 mL, diluída com acetato de etila adicional(620 mL) e evaporada novamente até a secura. Uma porção dosólido ceroso amarelo obtido dessa forma (315 g num total de330 g) foi dissolvido em acetona (2,30 L) e ácido L-tartárico (93,3 g) foi adicionado a 20 °C. Depois de 20 minágua (74 mL) foi adicionada para dissolver completamente oácido. A precipitação de um sólido branco ocorreu imediata-mente. A mistura foi agitada por 3 h a 20 °C, a seguir fil-trada e a massa foi lavada com uma mistura de acetona/água2/1 (0,9 L) . Depois de secar sob vácuo a 40 0C por 20 h, ocomposto titulo foi obtido como um sólido branco-sujo (347g) e pureza típica de 97,8% a/a por HPLC (corrida curta).

RMN (1H, DMS0-d6) : 8,55 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) ,7,53 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 3,19(t, 2H) , 3,13 (d, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,50 (m,1H), 2,37 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,35 (t, 1H) ,0, 82 (dd, 1H) , EM (m/z): 482 [MH]+..

Exemplo 124: Efeito da administração aguda de clo-ridrato de (IS,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5- (4-metil-l,3-oxazol-5-il) -4H- 1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano no desejo sexual eno comportamento consumatório em ratos machos

Antecedentes: Para avaliar o efeito das recompen-sas naturais e para diferenciar potencialmente essa tentati-va em comparação com padrões "de ouro" clinicamente ativos,o efeito do composto título (0,03, 0,3 e 3 mg/Kg i.p.; 1 -hora, preparado de uma forma análoga- com o Exemplo 40) nodesejo sexual e o desempenho consumatório foi avaliado norato depois da administração aguda. 0 efeito do composto tí-tulo foi avaliado de acordo com um projeto experimental "La-tin-squared" em machos (cerca de 300 g na chegada) e ratosfêmeas Wistar (250 g na chegada).

Método - ratos machos, experimentados sexualmente,foram tratados com o composto titulo e submetidos 1 h maistarde ca um teste de motivação de incentivo sexual (10 minu-tos) no qual ratos machos foram expostos individualmente afêmeas receptivas e incentivos de machos ativos (Agmo A.,Journal of Comparative Psychology. 117(1), Mar 2003, 3-14).Os seguintes parâmetros foram classificados: (1) gasto detempo nas zonas de incentivo (próximo à gaiola de incenti-vo) ; (2) quantidade de visitas às zonas, e (3) pontuação depreferência (tempo gasto na zona de incentivo sexual / (tem-po na zona de incentivo sexual + tempo na zona de incentivosocial)). Imediatamente depois do teste de motivação de in-centivo cada indivíduo foi transferido para uma gaiola deobservação na presença de uma fêmea receptiva e seu compor-tamento copulatório foi, então, registrado até o final do Iointervalo pós-ejaculatório. Na gaiola de observação, os se-guintes parâmetros comportamentais foram registrados: (1)latência da "cópula (tempo a partir da introdução da fêmeaaté a primeira cópula com impulso pélvico); (2) latência deintrodução (tempo a partir da introdução da fêmea até a pri-meira cópula com penetração vaginal); (3) latência de ejacu-lação (tempo a partir da Ia introdução até a ejaculação) ;(4) intervalo pós-ejaculatório (tempo a partir da ejaculaçãoaté a introdução seguinte); (5) quantidade de cópulas, e (6)quantidade de introduções.

Resultados - os dados estão expressos como a média± s.e.m.

Tabela 1 - Efeito do composto título (0, 0,03, 0,3e 3 mg/Kg i.p. - 1 hora) na motivação de incentivo sexual deratos machos.

<table>table see original document page 242</column></row><table>

++ ρ < 0,01; fêmea receptiva vs. macho ativo

Tabela 2 - Efeito do composto título (0, 0,03, 0,3e 3 mg/Kg; i.p. - 1 hora) no comportamento consumatório demacho<table>table see original document page 243</column></row><table>

* ρ < 0,05; ** ρ < 0,01; tratamento vs. veículo

Conclusões - o composto título não afetou o desejosexual dos ratos machos quando expostos aos estímulos sexu-ais e sociais. Interessantemente, um efeito específico docomposto título foi observado em padrões de ejaculação con-forme refletido por um aumento significativo na quantidadede cópulas, latência de ejaculação e intervalo pós-ej aculatório.Exemplo 125: Efeito do tartarato de (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-If2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo-[3,1,0]hexano na ingestão de alimentos induzida por estres-se.

Modelo animal para transtorno de compulsão alimen-tar periódica

A dieta é o prognosticador mais forte de excessode alimentação em resposta ao estresse. Nesse caso específi-co, transtorno de compulsão alimentar periódica ou comporta-mentos de forra/purga (binge/purge) são reconhecidos comocaracterísticas chave das doenças humanas (bulimia nervosaou anorexia, respectivamente). Dois fatores críticos aparen-tam modular a ocorrência de transtorno de compulsão alimen-tar periódica: um histórico de restrição de alimentos e deacesso de alimentos altamente saborosos (HP) (densos em gor-dura e açúcar) e a interação com o estresse ambiental. Base-ando-se nessas premissas, modelos pré-clínicos podem ser de-senvolvidos para explorar o efeito terapêutico potencial doscompostos de teste no transtorno de compulsão alimentar pe-riódica. Um modelo o qual pode ser usado é descrito por (Ha-gan, Μ. M. et al., Physiol e Beh 77 (2002): 45 - 54).

Leves modificações, tais como aquelas abaixo, po-dem ser aplicadas aos seus modelos, por exemplo:

· Instrumento para servir FS: "Passive Avoidan-ce" (Gemini Avoidance System, Couborn Instrument , São Die-go) pode ser usado ao invés das 4 vias fechadas com fundo debarra metálica (Coulbourn Instruments Habitest System, Al-lentown, PA).

• Realimentação: 4 dias ao invés de 6 dias.

• Alimento HP: Baiocchi® (Barilla) ao invés debiscoitos Oreo®.

• Para a submissão dos animais ao tratamentofarmacológico, ver: Placidi et al., Int J Eat Disord 2004 36(3) 328 - 41.

Baseando-se no modelo por Hagan et al, e a incor-poração das alterações acima, um modelo para transtorno decompulsão alimentar periódica pode ser estabelecido como sesegue. Ratos fêmeas Sprague Dawley (7 semanas de idade) po-dem ser alojados individualmente a 21 ± 1 C e sob um ciclode luz/escuridão 12 h/12 h (fase escura: 18:00 - 06:00) portodo o período do experimento. Antes de começar, os ratospodem ser acostumados a essas condições por 7 dias. Os ratospodem, então, ser divididos em 2 grupos (16 animais/grupo).Um grupo pode tomar comida ad Iib (gruo não-restrito: NR)pelos 24 dias do experimento, enquanto o outro (Grupo Res-trito: R) pode receber uma dieta com restrição (66 % daquantidade de ingestão de comida em relação ao que o outrogrupo controle estava comendo) durante 4 dias, e comeu adlib pelos seguintes 4 dias. Esse ciclo pode ser repetido 3vezes. Após o último dia de realimentação, cada grupo podeser subdividido em dois. Oito animais do grupo NR e 8 ani-mais do grupo R pode receber um estímulo de estresse (4 cho-ques no pé (FS) de 0,6 mA separados por intervalos de 15 se-gundos) enquanto que os outros 2 subgrupos podem permanecerna mesma gaiola onde o FS é distribuído pelo mesmo períodode tempo, mas sem receber o FS (no de choques: NS) . Os 4grupos são S/NR, NS/NR, S/R e NS/R. Imediatamente após otempo no aparelho de choque, os ratos podem ser submetidos aum tratamento farmacológico (administração do composto testeou do veículo) e, a seguir, voltar para a colônia animal.Uma quantidade pré-medida de péletes ou alimento HP (Baioc-chi®) pode ser colocada em cada gaiola, e a ingestão de ali-mentos medida depois de 4 h. A ingestão de alimentos podeser expressa em Kcal.

Outros modelos pré-clínicos relevantes foram des-critos, por exemplo, por Hudson A. L., Man J., Willems R.,Nutt D. J. e Ashton D., no 28° Encontro Anual do CanadianCollege of Neuropsychopharmacology, Julho de 2 a 5, 2005, StJohn's, Newfoundland, Canadá.

Racional - Os efeitos do composto título, prepara-dos de forma análoga com o Exemplo 123, foram testados nomodelo animal discutido acima. A meta do presente estudo foiavaliar o efeito desse composto em animais que receberam 3ciclos de condições de dieta (restrito: R) e de estresse(choque) semelhantes ao transtorno de compulsão alimentarperiódica em humanos.

Métodos - Ratos fêmeas Sprague Dawley (7 semanasde idade) foram alojados individualmente a 21 ± 1 0C e sobum ciclo de luz/escuridão de 12 h/12 h (fase escura: 18:00 -06:00) por todo o período experimental. Os ratos receberamuma dieta restrita (66% da quantidade de comida ingerida vs.o grupo de controle) durante 4 dias, e comeram ad Iib pelos4 dias seguintes. Esse ciclo foi repetido 3 vezes. Adicio-nalmente, dois outros grupos comeram ad libitum (não-restrito: NR) e receberam o choque (NR/S) . Após o último diade realimentação, os animais receberam um estimulo de es-tresse (4 choques no pé (FS) de 0,6 mA separados por inter-valos de 15 segundos) e receberam o veiculo ou o compostotitulo (0,03, 0,3 ou 3 mg/Kg i.p.) imediatamente depois dochoque. Esses foram os ratos S/R (choque;restritos). Os ra-tos S/NR receberam o choque e o veiculo ou o composto titulo(preparado de forma análoga com o Exemplo 123; 3 mg/Kg i.p.)da mesma forma que os grupos S/R. Imediatamente após o tempogasto no aparelho de choque, os ratos retornaram para a co-lônia animal. Uma quantidade pré-medida de comida (péletes)ou de alimento HP (Baiocchi®) foi colocada em cada gaiola, ea ingestão de comida foi medida depois de 4 h.

Resultados:

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Análise de dados foi efetuada usando um programaestatístico (Statistica, STATSOFT).

A análise dos primeiros 4 grupos (S/R): houve umefeito significativo no composto título na ingestão de ali-mento total (ANOVA de 1 via (F (1,36) = 7,75; ρ = 0,008); adose mais alta de 3 mg/Kg reduziu significativamente a in-gestão de alimentos total.

Houve um efeito significativo no composto títulona HP (ANOVA (F(l,36) = 11,6, ρ = 0,002); a dose mais altade 3 mg/Kg reduziu significativamente a ingestão de HP (Dun-nett's: ρ < 0,01). Houve um efeito significativo do compostotítulo na comida (F (1, 36) = 4,29, ρ = 0,04); a dose maisalta de 3 mg/Kg reduziu significativamente a ingestão de co-mida (Dunnett's, ρ < 0,05).

O composto não apresentou nenhum efeito inibitórioem animais não-estressados, em relação aos controles.

Conclusão - O composto título produziu um efeitoinibitório significativo na alimentação excessiva induzidapelo estresse. Nenhum efeito significativo foi observado emanimais não-estressados.

Todas as publicações, incluindo mas sem se limitaràs patentes e aos pedidos de patente, citados nessa especi-ficação estão aqui incorporados por referência como se cadapublicação individual fosse especialmente e individualmenteindicada como sendo incorporada em referência aqui como sefosse completamente estabelecida.

O pedido do qual essa descrição e reivindicaçõesforma parte pode ser usado como uma base para a prioridadeem relação a qualquer pedido subseqüente. As reivindicaçõesde tal pedido subseqüente podem ser direcionadas a qualquercaracterística ou combinação de características aqui descri-ta. Elas podem tomar a forma de reivindicações de produto,composição, processo ou uso e podem incluir, a título de e-xemplo e sem limitação, as seguintes reivindicações:

Claims

1. Uso de um composto de fórmula (I) ou de umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu:CARACTERIZADO pelo fato de que:G é selecionado de um grupo consistindo de:fenil, piridil, benzotiazolil, indazolil;ρ é um número inteiro variando de O a 5;R1 é independentemente selecionado de um gru-po consistindo de: halogênio, hidroxila, ciano, alquil C1-4,haloalquil C1-4, alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, alcanoil C1-4; oucorresponde a um grupo R5;R2 é hidrogênio ou alquil C1-4;R3 é alquil C1-4;R4 é hidrogênio, ou um grupo fenil, um grupoheterociclil, um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros ouum grupo biciclico de 8 a 11 membros, qualquer um dos refe-ridos grupos é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4substituintes selecionados do grupo consistindo de: halogê-nio, ciano, alquil C1-4, haloalquil C1-4, alcóxi C1-4, alcanoilC1-4;R5 é uma porção selecionada do grupo consis-tindo de: isoxazolil, -CH2-N-pirrolil, 1, l-dióxido-2-isotiazolidinil, tienil, tiazolil, piridil, 2-pirrolidinonil, e tal grupo é opcionalmente substituído porum ou dois substituintes selecionados de: halogênio, ciano,alquil Ci_4, haloalquil Ci_4, alcóxi Ci_4, alcanoil C1-4;e quando R1 é cloro e ρ é 1, tal Ri não estápresente na posição orto em relação à ligação ao resto damolécula; e quando Ri corresponde a Rs, ρ é 1;no preparo de um medicamento para o tratamen-to de um distúrbio somatoforme, tal como distúrbio dismórfi-co corporal ou hipercondriase, bulimia nervosa, anorexianervosa, transtorno de compulsão alimentar periódica, para-filia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham,torcicolo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo asindrome de Tourette; e no preparo de um medicamento para otratamento de ejaculação precoce.

2. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser nopreparo de um medicamento para o transtorno de compulsão a-limentar periódica.

3. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser nopreparo de um medicamento para o tratamento de ejaculaçãoprecoce.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) é(1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)--3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável seu.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (!) é(1S, 5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-meti1-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável seu.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (I) é(1S, 5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]-3-(3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável seu.

7. Composto de fórmula (I), conforme definido nareivindicação 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente acei-tável seu, CARACTERIZADO pelo fato de ser no tratamento deum distúrbio somatoforme tal como distúrbio dismórfico cor-poral ou hipercondríase, bulimia nervosa, anorexia nervosatranstorno de compulsão alimentar periódica, parafilia e a-dições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcico-lo, autismo, um distúrbio de movimento incluindo a sindromede Tourette; e ejaculação precoce.

8. Composto de fórmula (I), conforme definidona reivindicação 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso notratamento do transtorno de compulsão alimentar periódica.

9. Composto de fórmula (I), conforme definidona reivindicação 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso notratamento de ejaculação precoce.

10. (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]--3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol--3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fa-to de ser para uso no tratamento de um distúrbio somatoformetal como distúrbio dismórfico corporal ou hipercondriase,bulimia nervosa, anorexia nervosa, transtorno de compulsãoalimentar periódica, parafilia e adições sexuais não-parafilicas, coréia de Sydeham, torcicolo, autismo, um dis-túrbio de movimento incluindo a sindrome de Tourette; e eja-culação precoce.

11. (1S,5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]--3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol--3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.OJhexano ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fa-to de ser para uso no tratamento do transtorno de compulsãoalimentar periódica.

12. (1S, 5R)-1-[2-flúor-4-(trifluormetil)fenil]--3- (3-{ [4-metil-5-(4-metil-l,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol--3-il]tio}propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano ou um sal ou sol-vato farmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fa-to de ser para uso no tratamento de ejaculação precoce.