BRPI0614941A2

BRPI0614941A2 - benzoazepinas 8-substituìdas como moduladores de receptores do tipo barreira

Info

Publication number: BRPI0614941A2
Application number: BRPI0614941-3A
Authority: BR
Inventors: George A Doherty; C Todd Eary; Robert D Groneberg; Zachary JONES
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-17
Publication date: 2013-01-01
Also published as: US20120165317A1; HK1122017A1; CR9809A; WO2007024612A2; DK1940797T3; WO2007024612A3; AU2006283620A1; US8153622B2; TWI404537B; PT1940797E; KR20080038413A; EA018543B1; EP1940797A2; CN104910072A; KR101442846B1; ES2391031T3; MA29838B1; KR20130082182A; CA2619581A1; CN109096192A

Abstract

BENZOAZEPINAS 8-SUBSTITUìDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DO TIPO BARREIRA. A presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para modulação de sinalização através de receptores do tipo barreira TLR7 e/ou TLR8. As composições e os métodos são usados no tratamento de auto-imunidade, alergia por inflamação, asma, rejeição a enxerto, enxerto versus doença do hospedeiro, infecção, sépsia, câncer e imunodeficiência.

Description

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZOAZE- PINAS 8-SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DO TIPO BARREIRA".

Este pedido de patente reivindica o benefício de acordo com o § 119 de 35 U. S. C. do pedido de patente provisório dos Estados Unidos de número 60/710.004, depositado no dia 19 de Agosto de 2005, os conteúdos do qual são incorporados por referência em sua inteireza. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO Esta presente invenção refere-se aos métodos e composições

para modular a função imune. Mais especificamente, esta invenção refere-se às composições e métodos para modular a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA A estimulação do sistema imune, que inclui estimulação de uma

ou de ambas as imunidades, inata e imunidade adaptativa, é um fenômeno complexo que pode resultar em resultados fisiológicos protetores ou adver- sos para o hospedeiro. Nos últimos anos tem havido um interesse cada vez maior pelos mecanismos subjacentes à imunidade inata, que se acredita que iniciam em mantêm a imunidade adptativa. Esse interesse tem sido abaste- cido em parte pela descoberta recente de uma família de proteínas de recep- tores de padrão altamente conservado conhecidos como receptores do tipo barreira (TLRs) que se acredita que estão envolvidos na imunidade inata como receptores para padrões moleculares associada à patógenos (PAMPs). Composições e métodos úteis para modular a imunidade inata são portanto de grande interesse, uma vez que eles podem afetar abordagens terapêuticas para condições que envolvem auto-imunidade, inflamação, a- Iergia1 asma, rejeição de enxerto versus doença do hospedeiro (GvHD)1 in- fecção, câncer, e imunodeficiência. Receptores do tipo barreira (TLRs) são proteínas de transmem-

brana do tipo I que permitem aos organismos (incluindo mamíferos) detecta- rem micróbios e iniciar uma resposta imune inicial (Beutler, B., Nature 2004, 11

430:257-263). Eles contêm domínios citoplásmicos homólogos e domínios extracelulares ricos em Ieucina e tipicamente formam homodímeros que sen- tem (ou internalizam) sinais extracelulares e subseqüentemente iniciam uma cascata de transdução de sinal através das moléculas de adaptador tais co- mo MyD88 (fator de diferenciação mieloide 88). Existe tal homologia alta nos domínios citoplásmicos dos TLRs que, inicialmente, foi sugerido que vias de sinalização similares existem para todos os TLRs (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). Na verdade, todos os TLRs podem ati- var NF-kB e MAP cinases; entretanto, a citocina/quemocina libera perfis de- rivados da ativação de TLR que parecem únicos para cada TLR. Adicional- mente, a via de sinalização que os TLRs estimulam é muito similar à via que o receptor de citocina IL-IR induz. Isto pode ser devido à homologia que es- ses receptores compartilham, isto é, domínios de TIR (homologia de ToML- IR). Uma vez ativado o domínio de TIR em TLRs e MyD88 é recrutado, a ativação da família IRAK de serinas / treoninas cinases resulta que finalmen- te promove a degradação de Ik-B e a ativação de NF-kB (Means T. K.5 et al. Life Scl 2000, 68:241- 258). Embora pareça que essa cascata é projetada para permitir que os estímulos extracelulares permitam promover eventos intracelulares, existe evidência de que alguns TLRs migram para endosso- mas onde a sinalização pode também ser iniciada. Esse processo pode permitir contato íntimo com micróbios engolfados e corresponde ao papel que esses receptores desempenham na resposta imune inata (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815). Esse processo pode também permitir que ácidos nucleicos hospedeiros, liberados pelos tecidos danificados (por exemplo, na doença inflamatória) ou apoptose para deflagar uma resposta através da apresentação endossomal. Entre os mamíferos, existem 11 TLRs que coordenam essa resposta rápida. Uma hipótese proposta há alguns a- nos (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 54:1- 13) de que a resposta immune inata inicia a resposta imune adaptativa atra- vés de um padrão de ativação de TLR causado por micróbios foi agora subs- tanciado. Dessa maneira, os padrões moleculares associados à patogenia (PAMPs) apresentados por um grupo diversificado de organismos infeccio-

sos, resulta em uma resposta imune inata envolvendo certas citocinas, que- mocinas e fatores de crescimento, seguidos por uma resposta imune adapta- tiva precisa adaptada para o patógeno infeccioso através da apresentação de antígenos resultando na produção de anticorpos e geração da célula T citotóxica.

Lipopolissacarídeo bacteriano gram-negativo (LPS) há muito vem sendo apreciado como um adjuvante e imunoestimulante e como uma ferramenta farmacológica para induzir uma reação inflamatória em mamífe- ros similar ao choque séptico. Usando uma abordagem genética, o TLR4 foi identificado como o receptor de LPS. A descoberta de que o LPS é um ago- nista de TLR4 ilustra o inutilidade de modulação de TLR para vacina e tera- pia de doença de seres humanos (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). É agora apreciado que vários agonistas de TLR podem ativar células B, neutrófilos, mastócitos, eosinófilos, células endoteliais e diversos tipos de epitélios além de regular a proliferação e apoptóse de certos tipos de célula.

Até agora, TLR7 e TLR8, que são de alguma forma similares, têm sido caracterizados como receptores para RNA de filamento simples encontrados em compartimentos endossomais e, dessa maneira, acha-se que é importante para a resposta imune ao desafio viral. Imiquimod, um fár- maco antiviral / antineoplásico tópico aprovado, recentemente foi descrito como um agonista de TLR7 que tem demonstrado eficácia clínica em certos distúrbios da pele (Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Esse fármaco de molécula pequena foi descrito como um mimético estrutural de ssRNA. O TLR8 foi descrito primeiro em 2000 (Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (Set.), 11(3):362-371) e foi rapidamente atribuído como estando envolvido com a resposta imune inata à infecção viral (Mietti- nen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355).

Recentemente foi reportado que certos compostos de imidazo- quinolina que têm atividade antiviral são Iigandos de TLR7 e TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et al. (2002) Nat. Immu- nol. 3:499). Imidazoquinolinas são ativadores sintéticos potentes de células 13 V

imunes com propriedades antivirais e antitumorais. Usando macrófagos de camundongos do tipo selvagem e MyD88-deficientes, Hemmi et al. recente- mente reportaram que duas imidazoquinolinas, imiquimod e resiquimod (R848), induzem o fator de necrose de tumor (TNF) e interleucina-12 (IL-12) e NF -KB ativados somente em células do tipo selvagem, consistentes com a ativação através de uma TLR (Hermmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196- 200). Macrófagos de camundongos deficientes em TLR7, mas não outras TLRs produziram citicinas detectáveis em resposta à essas imidazoquinoli- nas. Em adição, as imidazoquinolinas induziram a proliferação de células B esplênicas dependentes da dose, e a ativação de cascatas de sinalização intracelular em células a partir de camundongos do tipo selvagem, mas não em TLR7-/- . A análise de Iuciferase estabeleceu que a expressão de TLR7 de seres humanos, mas não TLR2 ou TLR4, em células de rim embriônico humano resulta em ativação de NF-κΒ em resposta ao resiquimod. As des- cobertas de Hemmi et al., portanto, sugerem que esses compostos de imi- dazoquinolina são Iigandos não naturais de TLR7 que podem induzir a sina- lização através de TLR7. Recentemente foi relatado que o R848 é também um ligando para TLR8 de seres humanos (Jurk M., et al. (2002) Nat. Immu- nol. 3:499). SUMÁRIO DA INVENÇÃO

As composições descritas aqui a seguir são úteis para modular respostas imunes in vitro e in vivo. Tais composições encontrarão uso em diversas aplicações clínicas, tais como em métodos para tratar condições envolvendo atividade imune indesejável, incluindo distúrbios inflamatórios e

auto-imunes.

Mais especificamente, um aspecto desta invenção provê um

composto da Fórmula I

e metabolitos, solvatos, tautômeros, e sais farmaceuticamente IM

aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, em que Y, R1, R25 R3, R4f R5a, R5b, e R5c são como definidos a seguir.

A invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I ou um solvato, pró-fármaco far- maceuticamente aceitável, metabolito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos inventivos podem ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Por conseguinte, esta invenção também se refere às composições farmacêuticas que com- preendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabo- lito ou sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável, em combinação com um segundo agente terapêtico.

Esta invenção ainda provê métodos de modulação de sinaliza- ção mediada por TLR7- e / ou TLR8, compreendendo contatar um TLR7 e / ou TLR8 de expressão de célula com uma quantidade eficaz de um compos- to da Fórmula I, ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabolito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o método inibe a sinalização imunoestimulatória mediada por TLR7- e / ou TLR8.

Esta invenção adicionalmente provê métodos de modulação de imunoestímulo mediado por TLR7- e / ou TLR8 em um sujeito, compreen- dendo administrar para um paciente que tem ou está correndo o risco de desenvolver imunoestímulação mediada por TLR7- e / ou TLR8-, um com- posto da Fórmula I, ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitá- vel, metabolito, ou sal farmaceuticamente dos mesmos aceitável em uma quantidade eficaz para inibir ou promover imunoestímulação mediada por TLR7- e / ou TLR8- em um sujeito.

Esta invenção adicionalmente provê métodos para tratar uma condição ou distúrbio tratável por modulação de atividades celulares media- das por TLR7- e / ou TLR8-, compreendendo administrar para um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo um ser humano, que ±6

tem ou está correndo o risco de desenvolver a dita condição ou distúrbio, um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a dita condição ou distúrbio. Esta invenção adicionalmente provê métodos para modular o

sistema imune de um mamífero, compreendendo administrar para o mamífe- ro um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, pró-fármaco far- maceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para modular o dito sistema imune. Em adição é provido um composto da Fórmula I, ou um solvato,

pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas aqui a seguir em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que esteja sofrendo de tal doença ou condição. É provido também o uso de um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condi- ções descritas aqui a seguir em um mamífero, por exemplo um ser humano, que esteja sofrendo de tal distúrbio. Esta invenção adicionalmente provê kits compreendendo um ou

mais compostos da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, pró-fármaco far- maceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo. O kit pode adicionalmente compreender um segundo composto ou for- mulação compreendendo um segundo agente farmacêutico. Vantagens adicionais e novas características desta invenção

serão relatadas em parte na descrição a seguir, e em parte se tornarão apa- rentes para aqueles versados na técnica mediante exame dos relatórios descritivos a seguir ou podem podem ser aprendidos pela prática da inven- ção. As vantagens da invenção podem ser compreendidas e alcançadas por meio de instrumentos, combinações, composições, e métodos particular- mente destacados nas reivindicações em anexo. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS ϊίο w

Os desenhos que acompanham, os quais são incorporados aqui a seguir e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram modalidades não Iimitantes da presente invenção, e junto com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.

Nas figuras:

a figura 1 mostra um esquema de reação para a síntese do com- posto 7.

a figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese do com- posto 8.

a figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese do com-

posto 12.

a figura 4 mostra um esquema de reação para a síntese do com- posto 24.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em certos aspectos, a invenção provê composições e métodos

úteis para modular sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8-. Mais espe- cificamente, um aspecto desta invenção provê um composto da Fórmula I

e metabolitos, solvatos, tautômeros, e sais e pró-fármacos dos mesmos farmaceuticamente, em que: Y é CF2CF3, CF2CF2R65 ou um anel de arila ou heteroarila, em

que os ditos anéis de arila e heteroarila são substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquenila, alquinila, Br, CN1 OH1 NR6R71 C(=0)R8, NR6SO2R7, (Ci-C6 alquil)amino, R60C(=0)CH=CH2-, SR6 e SO2R6, e em que os ditos anéis de arila e hete- roarila são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, alquila,

heteroalquila e ArO-;

R1, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H1 alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero- cicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroari- la são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F1 Cl, Br, I, CN1 OR61 NR6R7, C(=0)R6, C(=0)0R6, eC(=0)R6, C(^O)NR6R7, (Cr C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R61

ou R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado, em que o dito anel carbocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl1 Br, I, CN1 OR6, NR6R7, C(=0)R6, C(=0)0R6, *C(=0)R6, C(^O)NR6R7, (C1-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(^O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6;

R2 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, OR61 NR6R7, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, al- quinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F1 Cl, Br, I, CN, OR61 NR6R7, C(=0)R6, C(=0)0R6, eC(=0)R6, C(=0)NR6R7, (C1-C6 al- quil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6;

R5a1 R5b1 e R5c são independentemente H, F, Cl1 Br, I, OMe, CH3t

CH2FjCHF2 ou CF3; e

R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, al- quila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- cloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroari- la são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F1 Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R71 C(=0)R6, C(=0)0R6, QC(=0)R6, C(=0)NR6R7, (C1- C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6,

ou R6 e R7 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam U

um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não saturado, em que o dito anel heterocíclio é opcionalmente substituído por um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F1 Cl, Br, I, CN, OR6j NR6R71 C(=0)R6, C(=0)0R6, °-C(=0)R6, C(=0)NR6R7, (CrC6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6.

Em certas modalidades, R1, R3 e R4 são cada um hidrogênio.

Em certas modalidades, R5a, R5b e R50 são cada um hidrogênio.

Em certas modalidades o dito composto da Fórmula I, R2 é OR6. Em certas modalidades, R6 é alquila, tal como (l-4C)alquila. Em modalidades

particulares, R6 é etila.

Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, R2 é NR6R7. Em certas modalidades, R6 e R7 são independentemente Hf alquila, tal como (1-6C)alquila, ou heteroalquila, tal como (l-4C)alcóxi(2-4C)alquila. Em modalidades particulares, R6 e R7 são independentemente H, etila, pro-

PiIa1OuCH2CH2OCH3.

Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, Y é arila, tal como fenila. Em certas modalidades, a dita arila é substituída por C(=0)R8, tal como em para-R8C(=0)fenila. Em certas modalidades, R8 é OR6, NR6R7 ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, R6 e R7 são inde-

pendentemente H ou alquila, tal como (1-6C)alquila. Em certas outras moda- lidades, R6 e R7 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azacicloalquila de 4 a 6 elementos tal como pirrolidinila. Em modalidades particulares, Y é

Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, Y é

CF2CF3.

O termo "alquila" como usado aqui a seguir se refere a um radi- cal de hidrocarboneto monovalente de cadeia saturada linear ou ramificada tendo um a doze, incluindo um a dez átomos de carbono, um a seis átomos de carbono e um a quatro átomos de carbono, em que o radical de alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de radicais de alquila incluem por- ções de hidrocarboneto C1-C12, tais como, mas não limitadas a: metila (Me, - CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1 -propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1 -butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2- metil-1 -propil (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n- pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1 -hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH^H.CH^ÍCHaCHaCHa)), 2-metil-2- pentila (-C(CHs)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2- butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, e 1-octila.

O termo "alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada que tem dois a dez 10 átomos de carbono, incluindo dois a seis átomos de carbono e dois a quatro átomos de carbono, e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, mas não está limitado a, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído indepen- dentemente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir, e inclui radicais que têm orientações "eis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Ζ". O termo "alquenila" inclui alila.

O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto mo- novalente de cadeia linear ou ramificada que tem dois a dez 10 átomos de carbono, incluindo dois a seis átomos de carbono e dois a quatro átomos de carbono, e contém pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não estão limitados a etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares, em

que ο radical de alquinila pode ser opcionalmente substituído independen- temente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir.

Os termos "carbociclo," "carbocíclila," ou "cicioalquila" são usa- dos de forma intertercambiada aqui a seguir e se referem a um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente não saturado que tem de três a doze átomos de carbono, incluindo de três a dez átomos de carbono e de três a seis átomos de carbono. O termo "cicioalquila" inclui estruturas de cicioalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicioalquila saturada ou parcialmente não saturada fundida a um anel de cicioalquila ou heterocicloalquila ou um anel de arila ou heteroarila. Exemplos de grupos cicioalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, cicloheptila, e similares. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, organizados como um sistema biciclo de [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] system, ou 9 ou 10 átomos de anel organizados como um sistema biciclo de [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como hep- tano biciclo[2.2.1], octano biciclo[2.2.2] e nonano biciclo[3.2.2]. A cicioalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições substituíveis com um ou mais substituintes descritos aqui a seguir. Tais grupos cicioalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por e- xemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Cr C6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, monoíC!- C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6 haloalquila, CrC6 haloalcóxi, amino(CrC6)alquila, mono(Cr C6)alquilamino(Ci-C6)alquila e di(Cr C6)alquilamino(CiC6)alquila.

O termo "cicloalquenila" se refere a um radical de hidrocarboneto cíclido parcialmente não saturado tendo de três a dez átomos de carbono, incluindo de três a seis átomos de carbono, e tendo pelo menos uma ligação

dupla com o carbociclo. O termo "heteroalquila" se refere a um radical de hidrocarboneto

monovalente de cadeia saturada linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono, incluindo de um a seis átomos de carbono e de um a quatro á- JLl

tomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substi- tuído por um heteroátomo selecionado a partir de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no fim do radical). O radical de hete- roalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir. O termo "heteroalquila" abrange os radicais de alcóxi e heteroalcóxi.

Os termos "heterocicloalquila" "heterociclo" e "heterociclila" são usados de forma intercambiada aqui a seguir e se referem a um radical car- bocíclico saturado, ou parcialmente não saturado, de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado a par- tir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e os átomos de anel restantes são C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo "hetero- ciclo" inclui heterocicloalcóxi. O termo ainda inclui sistemas de anel fundido que incluem um heterociclo fundido a um grupo aromático. "Heterocicloalqui- la" inclui também radicais em que os radicais heterociclos são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis de heterocicloal- quila incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihi- drofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopi- ranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopipera- zinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-píranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pi- razolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3- azabi- ciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolil quinolizinila e N- piridil uréia. Porções de espiro também são incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos anteriores, como derivados dos grupos relacionados acima, podem ser ligados por C ou ligados por N, onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol- 1-ila (N-Iigado) ou pir- χ>

rol-3-ila (ligado por C). Adicionalmente, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono de anel são substi- tuídos por porções de oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos hetero- ciclos aqui a seguir são não substituídos ou, como especificado substituídos, em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exem- plo, um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Cr C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci- C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6 haloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, amino(Ci-C6)alquila, mono(Cr C6)alquilamino(CrC6)alquilaou diíCrC^alquilaminoíCrC^alquila.

O termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático mo- novalente que tem um anel único (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis múltiplos condensados em que, pelo menos um, é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, naftila, etc.), que é op- cionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi infe- rior, trifluorometila, arila, heteroarila e hidróxi. O termo "heteroarila" se refere a um radical aromático monova-

Iente de anéis de 5-, 6-, ou 7- elementos e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazoli- Ia, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxa- zolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indoli- la, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotia- zolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções de espiro são também incluídas dentro do escopo desta definição. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substitu- JL*>

intes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila, e hidróxi.

O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro e iodo.

O termo "oxo" representa =0. Em geral, as diversas porções ou grupos funcionais dos com-

postos da Fórmula I podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes apropriados para as finalidades des- ta invenção incluem, mas não são limitados a oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NRSO2Rl, -SO2NRR", - C(O)R1, -C(O)OR1, -qC(O)R1, -NRC(O)OR1, -NRiC(O)R', -C(O)NR1R", -NRR, - NRmC(O)N1R", -NRmC(NCN)NR1R", -OR1, arila, heteroarila, arilalquila, hetero- arilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, em que R', R" e R1" são indepen- dentemente H, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alqueni- la, alquinila, arila ou heteroarila. Deve ficar entendido que nos casos em que dois ou mais radi-

cais são usados sucessivamente para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o radical denominado primeiro é considerado como sendo terminal e o denominado por último é considerado como sendo ligado à estrutura em questão. Dessa maneira, por exemplo, uma radical de arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.

Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como es- tereoisômeros individuais (R)- ou (S)- ou como misturas dos mesmos. A me- nos que seja indicado de outra maneira, a descrição ou denominação de um composto em particular no relatório descritivo e reivindicações pretende in- cluir ambos os enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, racê- micas ou de outra maneira, dos mesmos. Por conseguinte, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros puros da Fórmula I. As misturas dias- tereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracio- olM

nal. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura de enan- tiômero em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto ati- vo opticamente apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereôme- ros e convertendo (por exemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem tam- bém ser separados usando uma coluna de HPLC quiral. Métodos para a de- terminação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem- conhecidas na técnica (vide discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Nas estruturas apresentadas aqui a seguir, em que a estereo-

química de qualquer átomo quiral em particular não é especificada, então todos os estereoisômeros são considerados e incluídos como os compostos da invenção. Quando a estereoquímica é especificada por um traço forte ou linha pontilhada representando uma configuração em particular, então aque- Ie estereoisômero é assim especificado e definido.

Um estereoisômero único, por exemplo um enantiômero, subs- tancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como a formação de diastereôme- ros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistiry of Organic Compostos, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302).. Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isola- das por qualquer método apropriado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos -com compostos quirais e separação por cristalização fra- cional cristalização ou outros métodos, (2) formação de compostos diastere- oméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereôme- ros, e conversão para estereoisômeros puros, e (3) separação de estereoi- sômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: Drug Stereochemistry, Analytical Métodos and Pharmacology, Irving W. Warner, Ed., Mareei Dekker, Inc., New York (1993).

Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados pela reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, d*

quinina, efedrina, estriquinina, a-metil-β- feniletilamina (amfetamina), e simi- lares com compostos assimétricos produzindo funcionalidade acídica, tal como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar pela cristalização fracional ou cromatografia iôni- ca. Para a separação de isômeros ópticos de compostos de amino, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, tais como ácido camforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.

Alternativamente, pelo método (2), o substrato para ser trans- formado é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. and Wilen1 S. "Stereochemistry of Organic Com- postos", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméri- cos podem ser formados reagindo compostos assimétricos com reagentes derivatizantes quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido pela separação dos diastereômeros e hidrólise para render enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza óp- tica envolve fazer ésteres quirais, por exemplo um éster de mentila tal como (-) cloroformiato de mentila, na presença de base, ou éster Mosher, acetato de α-metóxi- a-(trifluorometil)fenila (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro RMN para a presença de dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por croma- tografia de fase normal- e reversa seguindo os métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral {Chiral Liquid Cromatografia (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Halll New York; Okamoto, (1990) J. of Chroma- togr. 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como dicroísmo circular e de rota- ção.

Em adição aos compostos da Fórmula I, a invenção também in-

clui solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos far- maceuticamente ativos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

O termo "solvato" se refere a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.

Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise para o composto especificado ou para um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ami- noácido, ou uma cadeia de polipeptídeos de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos é covalentemente ligada atra- vés de uma ligação de amida ou éster para um amino livre, hidróxi ou grupo de ácido carboxílico de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, mas não são limitados 20 aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por três símbolos de letras, e que também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisi- na, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-carboxílico, estatina, ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3- carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, metil- alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilaglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina. Exemplos particulares de pró-fármacos desta invenção incluem um composto da Fórmula I covalentemente ligado a um resíduo de fosfato ou um resíduo de valina. Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por

exemplo, os grupos carboxila livre podem ser derivatizados como ésteres de amida ou alquila. Como outro exemplo, os compostos desta invenção que compreendem grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró- fármacos convertendo o grupo hidróxi em grupos tais como, mas não Iimita- dos a, éster de fosfato, hemissuccinato, dimetilaminoacetato, ou grupos fos- foriloximetiloxicarbonila, como delineado em Advanced Drug Delivery Revi- ews, (1996) 19:115. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidróxi e amino XY

são também incluídos, como são pró-fármacos de carbonato, ésteres de sul- fonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidró- xi como ésteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila em que o grupo acila pode ser um éster de alquila opcionalmente substituído por grupos incluindo, mas não limitados a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido, como descrito acima, são tam- bém incluídos. Os pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996) 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo tal como (Ci- C6)alcanoiloximetila, 1 -((Ci -C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil- 1 -((Ci -C6)alcanoilóxi)etila, (C1- C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci-Ce)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, (CrC6)alcanoíla, a-amino(Ci-C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou a- aminoacil-a- aminoacila, em que cada grupo α-aminoacila é independente- mente selecionado a partir de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(Ci-Ce)alquil)2 ou glicosila (o radical resultando da remo- ção de um grupo hidróxi da forma hemiacetal de um carboidrato).

Aminas livres podem também ser derivatizadas como amidss, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções de pró-fármacos po- dem incorporar grupos incluindo, mas não limitados a, funcionaidades de éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser for- mado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina por um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR1- carbonila em que ReR' são cada um independentemente (CrC10)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma α-aminoacila natural ou α-aminoacil-natural a- aminoacila natural, - C(OH)C(O)OY em que Y é H, (Cr C6)alquila ou benzila, -C(OY0)Yi em que Y0 é (Ci-C4)alquila e Yi é (CrC6)alquila, CarboxiiC1 - C6)alquila, amino(Ci -C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (C1- C6)alquilaminoalquila, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di-Ν,Ν- (C1-C6JaIquiIamino, morfolina, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila. Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármacos, vide,

por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, editado por K. Wid- àÁ

der, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Deve- lopment, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "De- sign and Appiication of Prodrugs " by H. Bundgaard pp. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deiivery Reviews, (1992); 8:1-38 d) H. Bund- gaard, et al., Journal of Pharmaceuticai Sciences, (1988) 77:285; e e) N. Ka- keya, et al., Chem. Pharm. Buiil (1984) 32:692, em que cada um é especifi- camente incorporado aqui a seguir por referência.

Um "metabolito farmaceuticamente ativo" é um produto farmaco- Iogicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um com- posto especificado ou sal do mesmo. Metabolitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas usando testes, tais como aqueles descritos aqui a seguir.

Pró-fármacos e metabolitos ativos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica.

Um "sal farmacêuticamente aceitável," a menos que seja de ou- tra maneira indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e por conseguinte reagem com qualquer uma de diver- sas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos com- postos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma ba- se inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfa- tos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decano- atos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioates, benzoatos, clorobenzoa- tos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos,

ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbuti- ratos, citratos, Iactatos1 γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfo- natos, propanossulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Uma vez que um composto simples da presente invenção pode incluir mais de uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais em um composto simples.

Se o composto inventivo é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado dis- ponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, áciçlo fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxáli- co, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranossidila tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido hidróxi alfa tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido tal como ácido aspártico ou ácido glutâmi- co, um ácido aromático tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico ou similares.

Se o composto inventivo é um ácido, o sal farmaceuticamente

aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado dis- ponível na técnica, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais inorgânicos apropriados incluem aqueles formados com metais de álcali e alcalino-terrosos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica apropria- dos incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2- hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletile- nodiamina, e sais similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N- metilgluco- samina, mais sais formados com amino ácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, Iisina e arginina.

A presente invenção também prove sais de compostos da Fór- ^>0 ν-'

»

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mula I que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, mas que podem ser úteis como intermediários para preparar e / ou purificar compostos da Fórmula I e / ou para separar enantiômeros dos compostos da Fórmula L

de reação e esquemas de síntese como descrito no Esquema I, empregando as técnicas disponíveis, usando materiais de partida que estão prontamente disponíveis, ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos e figuras 1 a 4 ou usando métodos conhecidos na técnica.

ESQUEMA I

No Esquema I, os compostos da Fórmula Il podem ser prepara- dos a partir de alquila areno da Fórmula I pelo tratamento com dimetilforma- mida dimetil acetal com ou sem o uso de pirrolidina (J Org. Chem., (1986), 51(26), 5106-5110) em DMF a 70-90 °C. O intermediário bruto (não mostra- do) pode ser clivado para o aldeído da Fórmula Il com NaIO4 em um tampão de fosfato THF/pH 7,2 a ou em torno da temperatura ambiente. O aldeído da Fórmula Il pode ser olefinatado com fosfônio ilida em tolueno a temperaturas variando de 70 a 110 0C (1 - 16 horas) para dar compostos da Fórmula III. Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados a partir de um compos- to da Fórmula Ill usando pó de ferro em ácido acético. A reação pode ser conduzida a temperaturas entre cerca de 90 0C durante cerca de 3 - 14 ho- ras.

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Os compostos inventivos podem ser preparados usando as vias

Tem sido observado que algumas das preparações de compos- tos da Fórmula l, descritas aqui a seguir, podem necessitar a proteção de funcionalidades remotas. A necessidade de tal proteção vai variar de acordo com a natureza da funcionalidade e as condições usadas nos métodos de preparação e pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica. Tais métodos de proteção / desproteção são bem-conhecidos das

pessoas versadas na técnica.

Os compostos da invenção são usados em uma variedade de aplicações. Por exemplo, em certos aspectos a invenção provê métodos pa- ra modular sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8-. Os métodos da in- venção são úteis, por exemplo, quando é desejável alterar a sinalização me- diada por TLR7- e / ou TLR8- em resposta a um ligando TLR7 e / ou TLR8 apropriado ou um agonista de sinalização TLR7 e / ou TLR8.

Como usados aqui, os termos "ligando TLR7 e / ou TLR8," "li- gando para TLR7 e / ou TLR8," e "agonista de sinalização TLR7 e / ou TLR8" se referem a uma molécula, em vez de um composto da Fórmula I que interage direta ou indiretamente com TLR7 e / ou TLR8 através de um domínio de TLR7 e / ou TLR8 em vez de um domínio de TIR8, e induz a si- nalização mediada por TLR7- e / ou TLR8-. Em certas modalidades, um Ii- gando TLR7 e / ou TLR8 é um ligando natural, isto é, um ligando TLR7 e / ou TLR8 que é encontrado na natureza. Em certas modalidades, um ligando TLR7 e / ou TLR8 se refere a uma molécula em vez de um ligando natural de TLR7 e / ou TLR8, por exemplo, uma molécula preparada pela atividade humana.

O termo "modular" como usado aqui a seguir com respeito aos

receptores de TLR7 e / ou TLR8 significa a mediação de uma resposta far- macodinâmica em um sujeito por (i) inibir ou ativar o receptor, ou (ii) direta ou indiretamente afetar a regulagem normal da atividade do receptor. Os compostos que modulam a atividade do receptor incluem agonistas, antago- nistas, agonistas/antagonistas mixados e os compostos que direta ou indire- tamente afetam a regulagem da atividade do receptor.

O termo "agonista" se refere a um composto que, em combina-

ção com um receptor (por exemplo, um TLR), pode produzir uma resposta celular. Um agonista pode ser um ligando que diretamente liga ao receptor. Alternativamente, um agonista pode combinar com um receptor indiretamen- te por, por exemplo, (a) formar um complexo com outra molécula que dire- tamente se liga ao receptor, ou (b) de outra maneira resultando na modifica- ção de outro composto de modo que o outro composto diretamente se liga ao receptor. Um agonista pode ser referido como um agonista de um TLR em particular (por exemplo, um agonista de TLR7 e / ou de TLR8).

O termo "antagonista" como usado aqui a seguir se refere a um composto que compete com um agonista ou agonista inverso para se ligar a um receptor, dessa maneira bloqueando a ação de um agonista ou agonista inverso no receptor. Entretanto, um antagonista não tem efeito sobre a ativi- dade do receptor constitutivo. Mais especificamente, um antagonista é um composto que inibe a atividade de TRL7 ou TLR8 no receptor de TLR7 ou TLR8, respectivamente.

"Inibir" se refere a qualquer redução mensuarável da atividade biológica. Dessa maneira, como usado aqui a seguir, "inibir" ou "inibição" pode ser referido como uma percentagem de um nível normal de atividade.

Em um aspecto desta invenção, um método de tratar uma condi- ção ou distúrbio tratável pela modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ ou TLR8- em um sujeito, compreende administrar para o dito sujeito uma composição da Fórmula I e uma quantidade eficaz para tratar a condição ou distúrbio. O termo "mediado por TLR7- e / ou TLR8-" se refere a um atividade biológica ou bioquímica que resulta da função de TLR7- e / ou TLR8.

Condições e distúrbios que podem ser tratados pelos métodos desta invenção incluem, mas não são limitados a câncer, doenças associa- das ao complexo imune, distúrbios inflamatórios, imunodeficiência, rejeição a enxerto, enxerto-versus-doença do hospedeiro, alergias, asma, infecção, e sepsia. Mais especificamente, métodos úteis no tratamento de condições envolvendo auto-imunidade, inflamação, alergia, asma, rejeição a enxerto, e GvHD geralmente empregarão compostos da Fórmula I que inibem a sinali- zação mediada por TLR7- e / ou TLR8- em resposta a um ligando ou agonis- ta de sinalização de TLR7 e / ou TLR8. Alternativamente, os métodos úteis no tratamento de condições que envolvem infecção, câncer, e imunodefici- ência geralmente empregarão compostos da Fórmula I que aumentam a si- nalização mediada por TLR7- e/ou TLR8- em resposta a um ligando de TLR7 e / ou TLR8 apropriado. Em alguns casos, as composições podem ser usadas para inibir ou promover a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8- em resposta a um ligando ou agonista de sinalização de TLR7 e / ou TLR8. Em outros casos, as composições podem ser usadas para inibir ou promover imunoestimulação mediada por TLR7- e / ou TLR8- em um sujeito.

O termo "tratar" como usado aqui a seguir, a menos que seja de outra maneira indicado, significa pelo menos mitigar uma condição de doen- ça em um mamífero, tal como um ser humano, e inclui, mas não é limitado a, modular e / ou inibir a condição de doença, e / ou aliviar a condição de do- ença à qual o tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento," como usado aqui a seguir, a menos que seja de outra maneira indicado, se refere ao ato de tratar como "tratar" está definido imediatamente acima.

Como usado aqui a seguir, os termos "doença auto-imune," "dis- túrbio auto-imune" e "auto-imunidade" se referem a lesão crônica ou aguda mediada imunologicamente para um tecido ou órgão derivada do hospedei- ro. Os termos abrangem ambos os fenômenos auto-imunes mediados por células e anticorpos, como também como auto-imunidade específica do ór- gão e não específica do órgão. Doenças auto-imunes incluem diabetes meli- tus dependente de insulina, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, aterosclerose, e doença intestinal inflamatória. As doen- ças auto-imunes também incluem, sem limitação, espondilite anquilosa, a- nemia hemolítica auto-imune, síndrome de Behget, síndrome de Goodpastu- re, doença de Graves, síndrome de Guillain- Barre, tiroidite de Hashimoto, trombocitopenia idiopática, miastenia grave, anemia perniciosa, poliarterite nodosa, polimiosite/dermatomiosite, esclerose biliar primária, psoríase, sar- coidose, colangite esclerosante, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica

(escleroderma e síndrome de CREST), arterite de Takayasu, arterite tempo- ral e granulomatose de Wegener. Doenças auto-imunes também incluem certas doenças associadas ao complexo imune.

Como usados aqui a seguir, os termos "câncer" e "tumor" se re- ferem a uma condição em que as células reproduzidas de maneira anormal, de origem do hospedeiro, estão presentes em uma quantidade detectável em um sujeito. O câncer pode ser um câncer maligno ou não-malígno. Cân- cers ou tumores incluem, mas não são limitados a, câncer do trato biliar; câncer do cérebro; câncer de mama; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer do cólon; câncer endometrial; câncer esofageal; câncer gástrico (estômago); neoplasmas intra-epiteliais; leucemias; linfomas; câncer de fígado; câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e células não pequenas); melano- ma; neuroblastomas; câncer oral; câncer ovariano; câncer pancreático; cân- cer de próstata; câncer retal; câncer renal (rim); sarcomas; câncer de pele; câncer testicular; câncer da tireóide; como também outros carcinomas e sar- comas. Os cânceres podem ser primários ou metastáticos.

Como usado aqui a seguir, o termo "doença associada ao com- plexo imune" se refere a qualquer doença caracterizada pela produção e / ou deposição de tecido de complexos imunes (isto é, qualquer conjugado inclu- indo um anticorpo e um antígeno especificamente ligado pelo anticorpo), incluindo, mas não limitado a lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e relaciona- da a doenças do tecido conjuntivo, artrite reumatóide, doença do complexo relacionada à hepatite C- e hepatite B- (por exemplo, crioglobulinemia), sín- drome de Behget, glomerulonefrite auto-imune, e vasculopatia associada com a presença de complexos imunes LDUanti-LDL.

Como usado aqui a seguir, "imunodeficiência" se refere a uma doença ou distúrbio em que o sistema imune do sujeito não está funcionan- do na capacidade normal ou em que seria útil reforçar uma resposta imune do sujeito, por exemplo para eliminar um tumor ou câncer (por exemplo, tu- mores do cérebro, pulmão (por exemplo, células pequenas e células não pequenas), ovário, mama, próstata, cólon, como também outros carcinomas e sarcomas) ou uma infecção em um sujeito. A imunodeficiência pode ser

adquirida ou ela pode ser congênita.

Como usado aqui a seguir, "rejeição a enxerto" se refere a lesão crônica, aguda, hiperaguda mediada imunologicamente por um tecido ou órgão, e é derivada de uma fonte que não é o hospedeiro. O termo, portanto, engloba ambas as rejeições, celular e mediada por anticorpos, como tam- bém ambas as rejeições de aloenxertos e xenoenxertos.

"Doença de enxerto-versus-hospedeiro" (GvHD) é uma reação da medula óssea do doador contra um tecido do próprio paciente. GVHD é vista com mais freqüência nos casos em que o doador da medula óssea não tem parentesco com o paciente ou quando o doador tem parentesco com o paciente mas não há uma combinação perfeita.

Existem duas formas de GVHD: uma forma inicial chamada G- VHD aguda que ocorre logo depois do transplante, quando as células bran- cas estão em crescimento, e uma forma posterior chamada GVHD crônica. Doenças atópicas mediadas por TM2 incluem, mas não estão

limitadas a, dermatite ou eczema atópicas, eosinofilia, asma, alergia, rinite

alérgica e síndrome Ommen.

Como usado aqui, "alergia" se refere a uma hipersensibilidade

adquirida com relação a uma substância (alérgeno). Condições alérgicas incluem eczema, rinite ou coriza alérgica,

febre do feno, asma, urticária (pápula) e alergias aos alimentos, e outras a- tópicas.

Como usado aqui a seguir, "asma" se refere a um distúrbio do sistema respiratório caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade cada vez maior aos agentes inalados. A asma é fre- qüentemente, embora não exclusivamente, associada com sintomas atópi- cos ou alérgicos. Por exemplo, a asma pode ser precipitada por exposição a um alérgeno, exposição ao ar frio, infecção respiratória e esforço.

Como usado aqui a seguir, os termos "infecção" e, equivalente- mente, "doença infecciosa" se referem a uma condição em que um agente ou organismo infeccioso está presente em uma quantidade detectável no sangue, ou em um tecido normalmente estéril, ou compartimento normal-

mente estéril de um sujeito. Organismos e agentes infecciosos incluem vírus, bactéria, fungos, e parasitas. Os termos abrangem ambas as infecções, a- gudas e crônicas, como também sepsia.

Como usado aqui a seguir, o termo "sepsia" se refere à presen- ça de bactéria (bacteremia) ou outros organismos infecciosos ou suas toxi- nas no sangue (septicemia) ou em outro tecido do corpo.

É adicionalmente provido um composto da Fórmula I, ou um me- tabolito, solvato, tautômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, para uso como um medicamento no tratamento das doen- ças ou condições descritas acima em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que está sofrendo de uma doença ou condição. É também provido o uso de um composto da Fórmula I1 ou um metabolito, solvato, tautômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, na prepa- ração de um medicamento para o tratamento das doenças e condições des- critas acima em um mamífero, por exemplo um ser humano, que está so- frendo de tal distúrbio.

Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo um composto da Fórmula I e métodos de tratar condições e distúr- bios tratáveis por modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e / ou TLR8- administrando uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I1 ou um metabolito, solvato, tautômero, ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, para um paciente com necessidade do mesmo.

A fim de usar um composto da Fórmula I ou um solvato, metabo- lito, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mes- mos para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de ma- míferos incluindo seres humanos, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De a- cordo com este aspecto da invenção é provida uma composição farmacêuti- ca que compreende um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, como definido aqui acima em associação com um diluente ou veículo farma- 3Ύ

ceuticamente aceitável.

Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com esta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um solvato, metabolito tautômero ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos (sozinho ou junto com um agente terapêutico adicional como descrito aqui a seguir) é intima- mente admisturado, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente acei- tável, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais para produzir uma dose. Um veículo pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral. Exemplos de veículos apropriados incluem qualquer um ou todos os solventes, meios de dispersão, adjuvantes, reves- timentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento isotônicos e de absorção, adoçantes, estabilizadores (para romover armaze- namento a longo prazo), emulsificadores, agentes de ligamento, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimen- tos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento isotô- nicos e de absorção, agentes flavorizantes, e materiais miscelaneos tais co- mo, tampões e absorventes que podem ser necessários a fim de preparar uma composição farmacêutica em particular. O uso de tais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecido na técnica. Ex- ceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incom- patível com um composto da Fórmula I, seu uso em composições terapêuti- cas e preparações é considerado. Ingredientes suplementares ativos podem também ser incorporados nas composições e preparações como descrito aqui a seguir.

As composições da invenção podem ser em uma forma apropri- ada para uso oral (por exemplo as comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos de dispersão, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para ad- ministração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerosol líquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou por administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutâ- nea, ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). Por e- xemplo, as composições previstas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e / ou conservantes.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados para a formulação de um comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como Iactose1 carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais co- mo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. Formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas tanto para modificar sua disintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e / ou aparência, em qualquer um dos casos, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem-conhecidos na técnica.

As composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolin, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

As suspensões aquosas geramente contêm o ingrediente ativo

em forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspen- são, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilme- tilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e go- ma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais como Iecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaeti- leneoxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etíleno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por e- xemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes e / ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacari- na ou aspartame).

As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão

de um ingrediente ativo em um óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou cetil álcool. Agentes adoçantes tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes flavo- rizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservados pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersantes apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contém o ingredi- ente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de sus- pensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes podem também estar presente.

As composições farmacêuticas da invenção, podem também ser na forma de emulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou um a mistura de qualquer um desses. Agentes emulsificantes apropriados podem ser, por exemplo, gomas de o- corrência natural tal como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatí- deos de ocorrência natural tais como soja, Iecitinaj ésteres ou ésteres paci- ais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monoole- ato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com oxido de etileno tais como monooleato de polioxietino sorbitano. As emul- sões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservan-

tes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e / ou corante.

As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável esteril, que pode ser formula- da de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e os agentes de suspen- são, que foram mencionados acima. Para formulações parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, solução de cloreto de sódio aquoso, 1,3-butanediol, ou qualquer outro diluente ou solvente apropriado não tóxico parenteralmente aceitável. Outros ingredientes incluindo aqueles que aju- dam na dispersão podem ser incluídos. Naturalmente, quando a água estéril deve ser usada e mantida como estéril, as composições e veículos devem também ser esterilizados. Suspensões injetáveis podem também ser prepa- radas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e

similares podem ser empregados.

Formulações de supositórios podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente não irritante apropriado que é sólido a temperaturas comuns, porém que é líquido na temperatura retal e, portanto, vão derretar no reto e liberar o fármaco. Excipientes apropriados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis de so- luções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas pela formulação de um ingrediente ativo com um veículo ou diluente conven- cional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem- conhecidos na técnica.

Composições para administração por insuflação podem ser na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com diâmetro médio de, por exemplo, 30 μηη ou muito menos, o próprio pó compreendendo ou o ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamen- te aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é depois conveniente- mente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingredi- ente ativo para uso com um aparelho turbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.

Composições para administração por inalação podem ser na forma de um aerosol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerosol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Propulsores de aerosol convencionais tais como hidro- carbonetos fluorinados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o aparelho de aerosol é convenientemente disposto para dispensar uma quan- tidade medida de ingrediente ativo.

As composições para administração transdérmica podem ser na forma de emplastros transdérmicos que são bem-conhecidos daqueles de conhecimento comum na técnica.

Outros sistemas de distribuição podem incluir sistemas de distri- buição de liberação a tempo, liberação demorada ou liberação sustentada. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas dos compostos, au- mentando a conveniência para o sujeito e o médico. Muitos tipos de siste- mas de liberação de distribuição estão disponíveis e são conhecidos dos versados técnica. Eles incluem sistemas a base de polímeros tais como po- li(lactídeo-glicolídeo), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido poliidroxibutírico e polianidridos. Microcápsulas dos polímeros anteriores contendo fármacos são descritos, por exemplo, na Pa- tente U.S. Ne. 5.075.109. Sistemas de distribuição também incluem sistemas de nãopolímeros que são: lipídeos incluindo esteróis tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos ou gorduras neutras tais como mono- di-e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sis- temas baseados em peptídeos; revestimentos de cera; comprimidos prensa-

dos usando aglutinantes e excipientes convencionais; implantes parcialmen- te fundidos; e similares. Exemplos específicos incluem, mas não estão limi- tados a: (a) sistemas erosionais em que um agente da invenção está contido em uma forma dentro de uma matriz tal como aquelas descritas nas Paten- tes U.S. de NQs. 4.452.775, 4.675.189 e 5.736.152, e (b) sistemas difusionais em que um componente ativo permeia em uma taxa controlada de um polí- mero tal como descrito nas Patentes U.S. de NQs. 3.854.480, 5.133.974 e 5.407.686. Além disso, sistemas de distribuição de hardware com base em bomba podem ser usados, alguns dos quais são adaptados para implanta- ção.

Para informações adicionais sobre formulações, vide o Capítulo 25.2 do Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado aqui a seguir por referência. A quantidade de um composto desta invenção que é combinada

com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única, necessariamente vai variar dependendo do sujeito tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, a taxa de administração, a disposição do composto e o critério do médico que está fazendo a prescrição. Entretanto, uma dosa- gem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de pe- so corporal, por dia, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dose única ou doses divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto seria em uma quantidade de cerca de 0,0035 e 2,5 g/dia, tal como cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite mais baixo da faixa mencionada acima pode ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser emrpegadas sem causar nenhum efeito colateral prejudicia, desde que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração du- rante o decorrer do dia. Para informações adicionais sobre as vias de admi- nistração e os regimes de dosagem, vide o Caítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado aqui a Μ* ν

seguir por referência.

O tamanho da dose para finalidades terapêuticas ou profiláticas de um composto da Fórmula I naturalmente vai variar de acordo com a natu- reza e gravidade das condições, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com os princípios de medicina bem-conhecidos. Deverá ficar entendido que o nível de dosagem específico, e a freqüência da dosagem para qualquer sujeito em particular, pode variar e vai depender de diversos fatores incluindo a atividade do composto específico da Fórmula I1 a espécie, idade, peso corporal, saúde em geral, sexo e dieta do sujeito, o modo e a hora da administração, taxa de excreção, combinação de fárma- cos, e a gravidade da condição em particular, mas pode no entanto ser roti- neiramente determinada pela pessoa versada na técnica.

Um composto da Fórmula I em aglumas modalidades será ad- ministrado para um indivíduo em combinação (por exemplo, na mesma for- mulação ou em formulações separadas) com outro agente terapêutico ("te- rapia de combinação"). O composto da Fórmula I pode ser administrado em admistura com outro agente terapêutico ou pode ser administrado em uma formulação separada. Quando administrado em formulações separadas, um composto da Fórmula I e outro agente terapêutico podem ser administrados substancialmente simultaneamente ou seqüencialmente.

Tal tratamento de combinação pode envolver, em adição aos compostos da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia conven- cionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e com- binações dos mesmos; (ii) agentes citostáticos; (iii) agentes que inibem a invasão da célula cancerosa; (iv) inibidores da função do fator de crescimen- to; (v) agentes antiangiogênicos; (vi) agentes de lesão vascular; (vii) terapias anti-sentido; (viii) abordagens de terapia de genes; (ix) interferona; e (x) a- bordagens de imunoterapia. Agentes terapêuticos para tratar doenças respiratórias que po-

dem ser administrados em combinação com um composto da Fórmula I em um sujeito, o método inclui, mas não está limitado a beta adrenérgicos que Mh

Λν^

incluem broncodilatadores incluindo albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfa- to de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol e salmete- rol formotorol; esteróides incluindo dipropionato de beclometasona, flunisóli- do, fluticason, budesonida e triamcinolona acetonida. Fármacos antiinflama- tórios usados em conexão com o tratamento de doenças respiratórias inclu- em esteróides tais como dipropionato de beclometasona, triamcinolona ace- tonida, flunisólido e fluticasona. Outros fármacos antiinflamatórios incluem cromoglicatos tais como cromolin sódio. Outros fármacos respiratórios que seriam qualificados como broncodilatadores incluem anticolenérgicos inclu- indo brometo de ipratropio. Anti-histaminas incluem, mas não estão limitadas a, difenidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenidrinato, priilamina, tripe- lenamina, clorofeniramina, bromofeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorociclizina, prometazina, doxilamina, loratadina, e terfenadina. Antiistami- nas em particular incluem rinolast (Astelin®), claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec®, e beconase.

Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é adminis- trado como uma terapia de combinação com interferona-gama (IFN-gama), um corticosteróide tal como prednisona, prednisolona, metil prednisolona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona etc., ou uma combi- nação dos mesmos, para o tratamento de doença pulmonar intersticial, por exemplo, fibrose pulmonar idiopática.

Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é adminis- trado ém terapia de combinação com um agente terapêutico conhecido usa- do no tratamento de CF. Agentes terapêuticos usados no tratamento de CF incluem, mas não estão limitados a, antibióticos; agentes antiinflamatórios; DNAse (por exemplo, DNAse humana recombinante; pulmozima; dornase alfa); agentes mucolíticos (por exemplo, N-acetilcisteína; Mucomist®; Muco- sil®); decongestionantes; broncodilatadores (por exemplo, teofilina; brometo de ipatropio); e similares. Em outra modalidade da invenção, é fornecido um artigo de fa-

bricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos acima. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente com-

preendendo uma composição da Fórmula I, ou um metabolito, solvato, tau- tômero, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-farmaco do mesmo. Em uma modalidade, a invenção provê um kit para tratar distúrbio mediado por TLR7- e / ou TLR8-. Em outra modalidade, a invenção provê um kit para uma condição ou distúrbio tratável por modulação seletiva do sistema imune em um sujeito. O kit pode adicionalmente compreender um rótulo ou emba- lagem inserida em, ou associada ao recipiente. Recipientes apropriados in- cluem, por exemplo, vidros, frascos, seringas, compressa para a vesícula, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente contém um composto da Fórmula I ou uma formulação farmacêutica do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar a condição, e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que tem um supressor perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). A inserção de rótulo ou embalagem indica que a composição é usada para tratar a con- dição de escolha. Em uma modalidade, as inserções de rótulo ou embala- gem indicam que a composição, que compreende um composto da Fórmula I1 pode ser usada, por exemplo, para tratar um distúrbio tratável por modula- ção das atividades celulares mediadas por TLR7- e / ou TLR8-. A inserção de rótulo ou embalagem pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode em adição compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para in- jeção (BWFI), solução salina de fosfato-tamponado, solução de Ringer e so- lução de dextrose. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, agentes de enchimento, agulhas e seringas.

O kit pode adicionalmente compreender diretrizes para a admi- nistrações do composto da Fórmula I e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição compreendendo um composto da Fórmula I e uma segunda formulação far- macêutica, o kit pode ainda compreender diretrizes para a administração MG

simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda administração das composições farmacêuticas para um paciente com necessidade das mesmas.

Em outra modalidade, os kits são apropriados para a distribuição de formas orais sólidas de um composto da Fórmula I, tais como comprimi- dos ou cápsulas. Tal kit inclui, por exemplo, diversas unidades de dosagem. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma "embalagem blister". As embalagens blister são bem-conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalar formas de dosagem unitária farmacêutica. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendário inse- rido, designando os dias no programa de tratamento em que as dosagens podem ser administradas. De acordo com uma modalidade, o kit pode compreender (a) um

primeiro recipiente com um composto da Fórmula I contido naquele lugar; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida naquele lugar, em que a segunda formulação farma- cêutica compreende um segundo composto que pode ser eficaz para tratar uma condição, ou um distúrbio, que são tratáveis através da modulação se- letiva de atividades celulares mediadas por TLR7- e / ou TLR8-. Alternativa, ou adicionalmente, o kit pode ainda compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina de fosfato-tamponado, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode adicionalmente incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, inclu- indo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.

Em outras determinadas modalidades em que o kit compreende uma formulação farmacêutica de um composto da Fórmula I e uma segunda formulação compreendendo um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter as formulações separadas, tais co- mo garrafa dividida ou um maço de papel laminado dividido; entretanto, as Mr

composições separadas podem também estar contidas dentro de um recipi- ente não dividido, único. Tipicamente, o kit compreende diretrizes para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em intervalos de dosagem diferente, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que prescreveu. EXEMPLOS

A fim de ilustrar a invenção, são incluídos os exemplos a seguir. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são apenas destinados a sugerir um método de praticar a invenção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas po- dem ser prontamente adaptadas para preparar diversos outros compostos da invenção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos desta invenção são também considerados como estando dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não- exemplificados de a- cordo com a invenção podem ser executados com sucesso através de modi- ficações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, por a- propriadamente proteger os grupos de interferência, utilizando outros rea- gentes apropriados conhecidos na técnica em vez daqueles descritos, e/ ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui a seguir ou conhecidas na técnica serão reco- nhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da in- venção.

Nos exemplos descritos abaixo, a menos que seja de outra ma-

neira indicado, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram comprados de fornecedores comerciais tais como Aldri- ch Chemical Company, Lancaster1 TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional a menos que indicado de outra maneira. As reações estabelecidas abaixo foram feitas, de um modo ge-

ral, sob. uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que declarado de outra maneira) em solventes anidro-

sos, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com "septos de borracha" para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Artigos de vidro foram secados em forno e / ou secados por aquecimento.

A cromatografia de coluna foi feita em um sistema de Biotage (fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou em um car- tucho de sílica SepPak (Águas). Espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento de Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H-RMN fo- ram obtidos como soluções de CDCI3 (registrados em ppm), usando cloro- fórmio como seu padrão de referência (7,25 ppm). Quando multiplicidades de picos são registradas, as abreviaturas a seguir são usadas: s (simples), d (duplicata), t (triplicata), m (múltiplo), br (ampliado), dd (duplicata de duplica- das), dt (duplicata de triplicatas). Acoplamentos constantes, quando dados, são registrados em Hertz (Hz). EXEMPLO 1

SÍNTESE DE (1E, 4 EV ETILA 2-AMINO-8-(PERFLUOROETILV3H- BENZQfBIAZEPÍNA-4-CARBOXILATO (7)

F3CF2C %

NH2

Um esquema de reação para a síntese do composto (7) como mostrado na figura 1.

ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 2.2.3.3.3-PENTAFLUQROPROPANOATO DE POTÁSSIO:

Ácido pentafluoropropiônico (20,5 g, 183 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de KOtBu (29,9 g, 183 mmols) em éter (400 mL) a 0 9C. Depois de 30 minutos o banho de gelo foi removido. Depois de agita- ção a temperatura ambiente durante 4 horas a suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com éter (200 mL). O sólido branco fino foi colocado sob vácuo por 16 horas antes de usar.

FTAPA B: PREPARAÇÃO DE 1-METIL-4-(PERFRUOROETIÜBENZENO íâi

Procedimento adaptado de Syn. Comm., (1988) 18(9):965-972. Μ1*

Uma mistura de iodeto de cobre (129 g, 679 mmols), 1- iodo-4-metilbenzeno (1) (74 g, 339 mmols) e 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de potássio (120 g, 594 mmols) foram dissolvidos em DMF (500 mL) e aquecidos a 120 9C por minutos e depois aquecido a 160 eC por 4 horas, depois do que a mistura foi deixada para resfriar a temperatura ambiente. Água (200 mL) e éter (200 mL) foram adicionados e depois de agitação durante 30 minutos os sólidos foram filtrados e lavados com éter. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura / água (3 χ 250 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada para render 1-metil-4-(perfluoroetil)benzeno (66 g, 92%) como um óleo escuro.

ETAPA C; PREPARAÇÃO DE 1 -METIL-2-NITRO-4-(PERFLUOROE- TIL^BENZENO (3): PREPARADO A PARTiR DE 1-METIL-4- (PERFLUOROETIÜBENZENO (1.95 G. 9.28 MMOLS) COM ÁCIDO SUL- FÚRICO E NÍTRICO COMO DESCRITO EM EP 0418175 (1.45 G. 61%). ETAPA D: PREPARAÇÃO DE (B-N.N-DlMETIL-2-(2-NITRO-4-(PER- FLUOROETIDFENIDETENAMINA (4):

A uma solução de 1-metil-2-nitro-4- (perfluoroetil)benzeno (10,0 g, 39,2 mmols) e pirrolidina (2,79 g, 39,2 mmols) em tolueno (250 mL) foi adicionado dimetil formamida dimetil acetal (4,96 g, 39,2 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo durante 16 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob vácuo e o óleo resultante foi imedia- tamente usado na próxima reação. ETAPA E:

PREPARAÇÃO DE 2-NITRO-4-(PERFLUOROETIL'iBENZALDEÍDO (5): Para uma solução de (E)-N, N-dimetil-2-(2-nitro-4-(per-

fluoroetil)fenil)etenamina bruta (12,2 g, 39,2 mmols) em THF (300 mL) e tampão de fosfato de pH 7,2 (300 mL) foi adicionado NaIO4 (29,3 g, 137,2 mmols). Depois de 2,5 horas uma alíquota (-0.3 mL) foi removida, filtrada e secada. O próton RMN dessa amostra indicou que a reação foi completa. Os sólidos foram removidos e o reboco foi lavado com EtOAc. O filtrado foi la- vado com salmoura (2 χ 100 mL), secado e concentrado. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de hexano a 5% de 50

EtOAc) para prover 2-nitro-4-(perfluoroetil)benzaldeído (5,4 g, 52%). ETAPA F:

PREPARAÇÃO DE_2-(CIANOMETIU-3-(2-NITRO-4-(PER-

FLUQROETIÜFENIÜACRILATO DE (EVETILA (6): Para uma solução de 2-nitro-4-(perfluoroetil)benzaldeído (5,4 g,

20,1 mmols) em tolueno (150 mL) foi adicionado trifenilfosforano de a- cianometilcarboetoxietilideno (8,55 g, 22,1 mmols). A mistura foi aquecida até 75 9C durante 30 minutos. A reação foi deixada para resfriar e o solvente foi removido sob vácuo. O concentrado foi purificado através de cromatogra- fia instantânea (100% de hexanos a 20% de EtOAc) para prover 2- (cianometil)-3-(2-nitro-4-(perfluoroetil)fenil)acrilato de (E)-etila (6.00 g, 79%). ETAPA G:

PREPARAÇÃO DE 2-AMlNO-8-('PERFLUOROETIÜ-3H- BENZO ΓΒ1 AZE- PINA-4-CARBOXILATO DE(1 Ε, 4E)-ETILA (7): Para uma solução de 2-(cianometil)-3-(2-nitro-4- (perfluoroe-

til)fenil)acrilato de (E)-etila (2,60 g, 6,87 mmols) foi adicionado pó de ferro (2,30 g, 41,2 mmols). A mistura foi aquecida até 90 0C por 5 horas. Mediante resfriamento o ácido acético foi removido sob vácuo e o semi-sólido resultan- te foi dissolvido em 50% de K2CO3 (100 mL) e EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada para remover o material insolúvel e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). Os orgânicos combinados fo- ram aquecidos e concentrados. O concentrado foi purificado através de cro- matografia instantânea (100% de CH2CI2 a 2% de MeOH) para render 2- amino-8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etil (1,8 g, 74 %). 1H RMN (CDCI3) δ 1,39 (t, 3H), 2,95 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,12 (br s, 1-2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,80 (s, 1H).

A figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese do composto da fórmula geral (8). As amidas a seguir foram preparadas como mostra na figura 2. EXEMPLO 2

SÍNTESE DE (1E. 4E)-2-AMIN0-N.N-BIS(2-MET0XIETIL)-8-(PER- FLUOROETIL)-3H- BENZOrBlAZEPINA-4-CARBOXAMlDA (9)

O

NH2 O^

Trimetilalumínio (0,34 mL da 2,0 M de uma solução em tolueno)

foi adicionado para bis(2- metoxietil)amina (92 mg, 0,69 mmol) em DCE (3 mL). Depois de 10 minutos, o sólido 2-amino-8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)- etila (80 mg, 0,23 mmol) foi adi- cionado e o frasco foi lacrado e aquecido até 75 "C por 16-20 horas. Median- te resfriamento a reação foi extinta com com sal de Rochelle saturado (2 mL) e depois de 20 minutos a mistura foi particionada entre CH2CI2 (50 mL) e Φ salmoura (50 mL). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com

CH2CI2 (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentra- dos. O material bruto foi purificado através de TLC preparativo (2, 0,5 mm placas, eluindo com 5-10% de MeOH/CH2CI2 com 4-6 gotas de NH4OH). 1H RMN (CDCI3) δ 2.81 (s, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,55-3,74 (m, 8H), 6,98 (s, IH), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,39 (s, 1H). EXEMPLO 3

SÍNTESE DE (1E. 4E)-2-AMINO-N.N-DIETIL-8-(PERFLUOROETIL)-3H- BENZOIΒΊΑΖΕΡΙNA-4- CARBOXAMIDA (10)

O composto (9) foi preparado como descrito no Exemplo 2 para prover 17 mg (21%) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ 1,22-1,27 (m, 6H) 1,78(s, 2H) 3,49-3,56 (m, 4H), 5,04 (br s, 1h), 6,98 (s, 1H) 7,20 (d, 1H) 7.38 (d, 1H)57,48(s, 1H). EXEMPLO 4

SÍNTESE DE (1E. 4B-2-AMINO-8-(PERFLUOROETIÜ-N.N-DIPROPIL-3H- ΒΕΝΖΟΓΒ1ΑΖΕΡΙΝΑ-4- CARBOXAMIDA (11)

o O composto (10) foi preparado como descrito no Exemplo 2 para prover 24 mg (28%) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ 0,85-0,94 (m, 6H) 1,61-1,71 (m, 4H) 2,77 (s, 2H) 3,40-3,55 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 7,21 (d, 1H) 7,37 (d, 1H) 7,48 (s, 1H).

A figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese dos compostos da fórmula geral (12). As amidas a seguir foram preparadas co- mo mostra na figura 3. EXEMPLO 5

SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-N-ETIL-8-(PERFLUOROET1L)-3H- BENZOrBlAZEPINA-4-CARBOXAMIDA (15)

ETAPA A:

PREPARAÇÃO DE 2-(TERC-BUTOXICARBONIÜ-8-(PERFLUOROETIL)- 3H- BENZO FBI AZEPINA-4-CARBOXILATO DE (1E,4E)-ETILA (13):

Para uma solução de 2-amino-8- (perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (7) (2,28 g, 6,55 mmois) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado Boc anidrido (1,43 g, 6,55 mmois). Depois de 24 horas a mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia ins- tantânea (100% de hexanos a 10% de EtOAc) para render 2-(terc- butoxicarbonil)-8-(perfluoroetil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de

(1 E,4E)-etila (1,94 g, 66%).

ETAPA B: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (1E. 4D-2-TERC-BUTOXICARBONI)- 8- (PERFLUOROETIU-3H- BENZOfBIAZEPINA-4-CARBOXÍLICO (14):

Para uma solução de 2-(terc-butoxicarbonil)-8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxílato de (1 Ef 4E)-etila em THF/H20 (4:1, 10 mL) foi adicionado LiOHH2O (42 mg, 1,00 mmol). Depois de 4 horas a mistura foi tornada acídica (pH 4) com 10% de ácido cítrico e extraída com CH2CI2 (2 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O mate- rial foi usado sem purificação adicional.

ETAPA C: PREPARAÇÃO DE (1E. 4EV2-AMINO-N-ETIL-8-

(PERFLUOROETID-3H- BENZO ΓΒΙΑΖΕΡΙΝΑ-4-CARBOXAMIDA (15):

Para uma solução de trietilamina (76 mg, 0,750 mmol), PyBOP (143 mg, 0,275 mmol) e ácido (1E, 4E)-2-(terc-butoxicarbonil)-8- (perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxílico (105 mg, 0,250 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado cloreto de etilamina (41 mg, 0,500 mmol). Depois de agitar durante 14 horas a mistura foi particionada entre EtOAc (50 mL) e salmoura (100 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lava- da com água (3 χ 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e con- centrados. O resíduo bruto foi retirado em CH2CI2/TFA (-1:1, 50 mL) e agita- do a temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e 10% de Na2COs (1:1. 100 mL). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O concen- trado foi purificado através de TLC preparativo (2, 0.5 mm placas eluindo com 10% de MeOH/CH2CI2 com 4-6 gotas de NH4OH) para prover (1E, 4E)- 2-amino-N-etil-8- (perfluoroetii)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (6,5 mg, 8%). 1H RMN (CDCI3) δ 1,26 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 5,15 (br s, 1H),6,08 (br s, 1H),7,16(s, 1H),7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H). EXEMPLO 6

SÍNTESE DE (1E. 4EV2-AMlNO-8-(PERFLUOROETIÜ-N-PROPIL-3H- ΒΕΝΖΟΓΒΊΑΖΕΡΙΝΑ-4- CARBOXAMIDA (16)

FaCF2C' .. ,

NH5

O composto (16) foi preparado como descrito no Exemplo 5, substituindo propilamina por cloridrato de etilamina para prover 16 mg (45%) do produto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ 0.99 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 3,34-3,92 (m, 2H), 5,19 (br s, 1H), 6,14 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). EXEMPLO 7

SÍNTESE DE 2-AMINO-8-fPlRROLIDINA-1-CARBONIL)-3H-BENZOrBlAZE- BvA

W

PINA-4- CARB0X1LAT0 DE (1 Ε. 4 E)-ETILA (24)

O esquema da reação para a síntese do composto (24) é apre- sentada na figura 4. ETAPA A:

PREPARAÇÃO DE (E)-2-(4-BROMO-2-NITROFENIL)-N.N-DIMETILETENA- MINA (18):

Para uma solução de 1 -metil-2-nitro-4-bromobenzeno (17) (29,86 g, 138,2 mmols) em tolueno (200 miL) foi adicionado dimetilacetal de dimetilformamida (17,52 g, 138,2 mmols). A mistura foi aquecida para refluxo por 14 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente a mistura foi con- centrada sob vácuo e o óleo resultante foi imediatamente usado na próxima reação. ETAPA B:

PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2-N1TROBENZALDEÍDO (19): Para uma solução de (E)-2-(4-bromo-2-nitrofenil)-N,N-

dimetiletenamina bruta (35,5 g, 131 mmols) em THF (300 mL) e tampão de fosfato de pH 7,2 (300 mL) foi adicionado NaIO4 (56,0 g, 262 mmols). Os sólidos foram removidos e o reboco foi lavado com EtOAc (200 mL). O filtra- do foi lavado com salmoura (2 X 100 mL), secado e concentrado. O concen- trado foi purificado através de cromatografia instantânea (5% de EtO- Ac/hexanos a 10% de EtOAc/hexanos) para prover 4-bromo-2- nitrobenzal- deído (8,41 g, 28% de rendimento). ETAPA C:

PREPARAÇÃO DE 3-(4-BROMO-2-NITROFENIÜ-2-(CIANOME- TIDACRILATO DE (E)-ETILA (20):

Para uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (3,45 g, 15,0 mmols) em tolueno (15 mL) foi adicionado a-cianometilcarboetoxietilideno

trifenilafosforano (6,10 g, 15,7 mmols). A mistura foi aquecida até 75 0C por 16 horas. A reação foi deixada para resfriar e o solvente foi removido sob vácuo. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de hexanos a 20% de EtOAc) para render 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (cianometil)acrilato de (E)-etila (2,25 g, 44% de rendimento) com um sólido esbranquiçado. ETAPA D:

PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-8-BROMO-3H-BENZOfB1AZE-PINA-4- CARBOXILATO DE f 1E. 4EVET1LA (21): Para uma solução de (E)-etil 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (ciano-

metil)acrilato (1,00 g, 2,9 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado pó de ferro (1,10 g, 19,0 mmols). A mistura foi aquecida até 90 0C por 5 horas. Mediante resfriamento o ácido acético foi removido sob vácuo e o semi- sólido resultante foi dissolvido em 50% de K2CO3 (100 mL) e EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada para remover material insolúvel e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). Os orgâni- cos combinados foram secados e concentrados. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (Biotage 40m, 5% de MeOH/CH2CI2) para render 2-amino-8-bromo- 3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de (1 E,4E)-etila (0.52 g, 57%). ETAPA E:

PREPARAÇÃO DE (1E. 4EVETIL-8-BROMO-2-(TERC-BUTÓXI- CARBONIÜ-3H-BENZOfBlAZEPINA-4-CARBOXILATO (22) :

Para uma solução de CH2CI2 (5 mL) contendo 2-amino-8-bromo- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (198 mg, 0,640 mmol) foi adicionado Boc anidrido (140 mg, 0,640 mmol). A solução foi agitada a tem- peratura ambiente por 72 horas. A reação foi concentrada até secagem e purificada por cromatografia de coluna (Biotage 12m, 4:1 hexanos :EtO Ac) para prover (1E1 4E)-etil-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)-3H- benzo[b] azepi- na-4-carboxilato (245 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco. ETAPA F:

PREPARAÇÃO DE (1E. 4E)-ETIL-2-(TERC-BUTOXICARBONIL)-8- 56 W

fPIRROLIDINA-1- CARBONILV3H-BENZO旧 1 AZEPINA-4-CARBOXILATO

(23):

Para uma solu^ao de etanol (15 mL) contendo K3PO4 (938 mg, 4,42 mmols), acido de 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilaboronico (785 mg, 3,58 mmols), e (1E, 4E)-etil-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)-3H-benzo[b]azepina- 4-carboxilato (489 mg, 1,19 mmol), foi adicionado acetato de paladio (80,5 mg, 0,358 mmol). A reagao foi aquecida ate 60 0C por 2 horas，depois resfri- ada a temperatura ambiente e concentrada para secagem. O oleo marrom foi purificado por placa de LC preparativa (100% de EtOAc) para prover (1E,4E)-etil-2-(terc-butoxicarbonil)-8-(pirrolidina-1-carbonil)-3H-

benzo[b]azepina-4- carboxilato (277 mg, 46% de rendimento) como um oleo de cor castanha-amarelada. ETAPA G:

PREPARACAQ DE 2-AMINO-8-fPIRROLIDINA-1-CARBONILV3H- BEN- ZOrB1AZEPINA-4-CARBOXILATO DE (1E. 4EVETILA (24):

(1E，4E)-etil-2-(terc-butoxicarbonil)-8-(pirrolidina-1- carbonil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato (110 mg, 0,218 mmol) foi diluido com uma solugao de 1:4 TFAiCH2CI2 (4 mL). A reagao foi agitada a temperatura ambi- ente por 1 hora, e depois diluida com CH2CI2. A fase organica foi Iavada com 10% de K2CO3 e salmoura (30mL). A solugao de CH2CI2 foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para prover 2-amino-8-(pirrolidina-1 - carbonil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E，4E)-etila (88 mg, 81% de rendimento) como um solido amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 1,39 (t, 3H), 1,88- 1,99 (mf 4H), 2,98 (S，2H), 3,49-3,52 (m, 2H)’ 3,66-3,69 (m, 2H)，4,30-4,35 (m, 2H), 7,32 (d，1H)，7,46-7,49 (m, 2H)，7,60 (d，2H) 7,67 (d, 2H), 7,84 (s, 1H).

EXEMPLO 8

SI'NTESE_DE 2-AMINO-8-f4-fMETOXICARBONIUFENIU-3H-

BERIZOrB1AZEPlNA-4- CARBOXILATO DE(1E. 4EVETILA (25) O composto (25) foi prepardo de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 7， substituindo acido 4- (metoxicarbonil)fenilboronico por acido 4-(pirrolidina-1- carbo- nil)fenilbor0nico, para provier 2-amino-8-(4- (metoxicarbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (17 mg, 0,031 mmol, 54% de rendimento) como urn solido amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 1,39 (t，3H), 2,99 (s，2H)，3,94 (s, 3H), 4,32 (q, 2H)，7,33 (dd，1H), 7,46-7,49 (m，2H)，7,71 (dd， 2H), 7,83 (s，1 H), 8,09 (s，1 H), 8,11 (s，1 H). EXEMPLO 9

SiNTESE_DE_2-AMINO-8-(4-(METILCARBAMOIUFENIU-3H-

BENZOiB1AZEPINA-4- CARBOXILATO DE f1E, 4EVETILA (26)

O composto (26) foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 7, substituindo ο acido 4- (metilcarbamoil)fenilboronico por acido 4-(pirrolidina-1- carbonil)fenilboronico para prover 2-amino-8-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (1e, 4e)-etila (1 mg, 0.031 mmol, 21% de rendimento) como um solido amarelo. 1RMN (CDCI3) δ 1,39 (t，3H), 2,98 (s，2H), 3,06 (s, 3H), 4,31-4,36 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H)，7,34 (d, 1H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,32 (d, 2H) 7,83- 7,85 (m, 3H). EXEMPLO 10

SiNTESE DE (1E. 4EV2-AMINO-N.N-DIPROPIL-8-(4-PIRROLIDINA-1- CARBONIUFENlU-3H- BENZORBlAZEPINA-4-CARBOXAMlDA (27) (!) O composto (27) foi preparado a partir do compost。(24) por um metodo similar aquele descrito no Exemplo 2 para prover 49 mg (43%) do composto desejado. 1H RMN (CDCI3) δ 0,93 (t’ 6H), 1,63-1,71 (m, 4H), 1,89 (m, 2H)，1,98 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 3,40-3,51 (m, 6H), 3,67 (t，2H), 6,83 (s, 1 H)，7,3 (dd’ 1 H), 7,35 (d, 1 H)，7,49 (d, 1 H), 7,64 (q, 4H).

A atividade dos compostos desta invengao pode ser determina- da pelos ensaios a seguir. EXEMPLO 11 ENSAIOS HEKn-LR

Celulas de rim embrionico humano (HEK) que estavelmente ex-

pressam varios genes TLR humanos, incluindo TLR7 e TLR8, e um gene de reporter de NFkB-Iuciferase foram incubados com diversas concentragoes do composto durante uma noite. A quantidade de Iuciferase induzida foi me- dida pela Ieitura de absorvencia a 650 nm. Os compostos desta invengao tem um MC50 de 100 μΜ ou menos, em que MC50 e definido com a concen- tragao em que 50% de indugao maxima e vista. EXEMPLO 12

ENSAIOS DE PBMC PARA TLR7 E TLR8

Celulas mononucleares de sangue periferico (PBMCs) de san- gue humano foram isoladas usando Tubos de Preparagao de Celulas BD Vacutainer com citrato de sodio. As celulas foram incubadas com composto durante a noite. A atividade de TLR8 foi ensaiada pela medipao da quantida- de de TNFa em sobrenadantes por ELISA. A atividade de TLR7 foi ensaiada pela medigao da quantidade de IFNa nas sobrenadantes por ELISA (R&D Systems). Os compostos desta inver^ao tiveram um MC5O de 100 μΜ ου menos, em que MC50 e a concentragao em que 50% da indugao maxima e vista.

A descrigao anterior e considerada como iIustrativa somente dos

principios da invengao. Alem disso，desde que numerosas modificagoes e mudangas serao prontamente aparentes para aqueles versados na tecnica, nao se deseja Iimitar a invengao a construgao e processo exatos mostrados como descrito acima. Por conseguinte, todas as modificagoes e equivalentes apropriados podem ser usados para inclui-se no escopo da invengao como definido pelas reivindicagoes a seguir.

As palavras "compreende," "compreendendo," "incluem," "inclu- indo," e "inclui" quando usadas neste relatorio descritivo nas reivindicagoes a seguir sao destinadas a especificar a presenga de aspectos, numeros intei- ros, componentes, ou etapas estabelecidas, mas elas nao excluem a pre- senga ou adigao de um ou mais aspectos, niimeros inteiros, componentes, etapas, ou grupos das mesmas.

Claims

1. Composto da Formula e metabolitos, solvatos, tautomeros, e sais dos mesmos farma- ceuticamente aceitaveis, em que: Y e CF2CF3l CF2CF2R6, ou um anel de arila ou heteroarila, em os ditos aneis de arila e heteroarila sao substituidos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquenila, alquinila, Br, CN, OH5 NR6R7, C(=0)R8, NR6SO2R7, (C1-C6 alquil)amino, R6OC(O)CHOH2-, SR6 e SO2R6, e em que os ditos aneis de arila e heteroarila sao opcionalmente em adigao substituidos por um ou mais grupos independentemente seleciona- dos a partir de F, Clf CF3, CF3O-, HCF2O, alquila, heteroalquila e ArO-; R1，R3 e R4 sao independentemente selecionados a partir de H’ alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero- cicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila sao opcionalmente substituidas por um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I，CN, OR , NR6R7, C(O)R6, C(O)OR6, eC(O)R6, C(=〇)NR6R7，(Cr C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 and SO2R61 ou R3 e R4 juntos com ο atomo ao qual eles estao Iigados for- mam um anel carbociclico saturado ou parcialmente nao saturado，em que ο dito anel carbociclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl，Br, I，CN; OR6, NR6R7, C(O)R61 C(O)OR6j qC(^O)R6j C(O)NR6R71 (CrC6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(O)CHOH2-, NR6SO2R71 SR6 e SO2R6; R2 e R8 sao independentemente selecionados a partir de H, OR61 NR6R71 alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que adita alquila, alquenila, alquini- Ia1 heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila sao opcionalmente substituidos por um ou mats grupos independen- temente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F1 Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R71 C(O)R61 C(O)OR61 qC(=0)R6, C(O)NR6R7, (C1-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(O)CHOH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6; R5a, R5b, e R5c sao independentemente H1 F, Cl5 Br，I，OMe, CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; e R6 e R7 sao independentemente selecionados a partir de H, a卜 quila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroci- cloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroari- la sao opcionalmente substituidas por um ou mais grupos independentemen- te selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F5 Cl, Br, I, CN5 OR6， NR6R7, C(=0)R6，C(=0)0R6 QC(=0)R6 C(=0)NR6R7’（C1- C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R71 SR6 e SO2R61 ou R6 e R7 junto com ο atomo ao qual eles estao Iigados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente nao saturado, em que ο dito anel heterociclico e opcionalmente substituido por um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F，Cl, Br, I, CN1 OR61 NR6R7j C(=0)R6, C(=0)0R65 9C(=〇)R6，C(=0)NR6R7, (C1-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R60C(=0)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6.

2. Composto de acordo com a reivindicagao 1 ，em que R2 e OR6.

3. Composto de acordo com a reivindicagao 2’ em que R6 e al-quila.

4. Composto de acordo com a reivindicagao 3, em que R6 e etila.

5. Composto de acordo com a reivindicagao 1，em que R2 e NR6R7.

6. Composto de acordo com a reivindicagao 5, em que R6 e R7 sao independentemente H，alquila ou heteroalquila.

7. Composto de acordo com a reivindicagao 6, em que R6 e R7 sao independentemente H’ etila, propila, ou CH2CH2OCH3.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7，em que Y e arila.

9. Composto de acordo com a reivindicagao 8, em que a dita arila e substituida por C(=0)R8.

10. Composto de acordo com a reivindicagao 9，em que R8 e OR6, NR6R7 ou heterocicloalquila.

11. Composto de acordo com a reivindicagao 10, em que R6 e R7 sao independentemente selecionados a partir de H e alquila.

12. Composto de acordo com a reivindicagao 10, em que Y e <formula>formula see original document page 54</formula>

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 7, em que Y e CF2CF3.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 13, em que R1, R31 R4, R5a, R5b e R5° sao cada um hidrogenio.

15. Composto de acordo com a reivindicagao 1，selecionado a partir de: 2-amino-8-(perfluoroetil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila; (1E，4E)-2-amino-N,N-bis(2-metoxietil)-8-(perfluoroetil)-3H-bem- zo[b]azepina-4- carboxamida; (1E, 4E)-2-amino-N,N-dietil-8-(perfluoroetil)-3H-benzo[b]azepina- 4- carboxamida; (1E, 4E)-2-amino-8-(perfluoroetil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]aze- pina-4- carboxamida; (1E, 4E)-2-amino-N-etil - 8-(perfluoroetil)-3H-benzo [b] azepina- 4-carboxamida; (1E, 4E)-2-amino-8-(perfluoroetil)-N-propil-3H-benzo[b]azepina- 4- carboxamida;2-amino-8-(pirrolidina-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxi- Iato de (1E, 4E)-etila; 2-amino-8-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- car- boxilato de (1E1 4E)-etila; 2-amino-8-(4-(metilcarbamoil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- car- boxilato de (1E, 4E)-etila; (1E, 4E)-2-amino-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina- 1 -carbonil)fenil)- 3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitaveis dos mesrnos.

16. Kit para tratar uma condigao mediada por TLR7- e / ou TLR8-, compreendendo: a) uma primeira compsoigao farmaceutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 15; e b) opcionalmente instrugoes para uso.

17. Kit de acordo com a reivindicagao 16，compreendendo adi- cionalmente (c) uma segunda composigao farmaceutica, em que a segunda composigao farmaceutica compreende um segundo composto para tratar uma condigao mediada por TLR7- e / ou TLR8 -■

18. Kit de acordo com a reivindicagao 17, compreendendo adi- cionalmente instrugbes para administragao simultanea, seqiiencial ou sepa- rada das ditas primeira e segunda composigdes farmaceuticas para um pa- ciente com necessidade das mesmas.

19. Composigao farmaceutica, que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 15 junto com um di- Iuente ou veiculo farmaceuticamente aceitavel.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 15, para uso como um medicamento para tratar uma condigao mediada por TLR7 e / ou TLR8- em um ser humano ou animal.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 15, na fabricagao de um medicamento para ο tratamento de uma condigao de crescimento de celula anormal em um ser humano ou animal.

22. Metodo de tratar uma condigao mediada por TLR7- e / ou TLR8-, compreendendo administrar para um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindica- gao 1.

23. Metodo de modular ο sistema imune de um paciente, com- preendendo administrar para um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicagao 1.