BRPI0614941B1 - benzoazepinas 8-substituídas, composição farmacêutica, kit e seus usos como moduladores de receptores do tipo barreira - Google Patents

Abstract

BENZOAZEPINAS 8-SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DO TIPO BARREIRA. A presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para modulação de sinalização através de receptores do tipo barreira TLR7 e/ou TLR8. As composições e os métodos são usados no tratamento de auto-imunidade, alergia por inflamação, asma, rejeição a enxerto, enxerto versus doença do hospedeiro, infecção, sépsia, câncer e imunodeficiência.

Description

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício de acordo com o § 119 de 35 U. S. C. do pedido de patente provisório dos Estados Unidos de número 60/710.004, depositado no dia 19 de Agosto de 2005, os conteúdos do qual são incorporados por referência em sua inteireza.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] Esta presente invenção refere-se aos métodos e composições para modular a função imune. Mais especificamente, esta invenção refere-se às composições e métodos para modular a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA

[0003] A estimulação do sistema imune, que inclui estimulação de uma ou de ambas as imunidades, inata e imunidade adaptativa, é um fenômeno complexo que pode resultar em resultados fisiológicos protetores ou adversos para o hospedeiro. Nos últimos anos tem havido um interesse cada vez maior pelos mecanismos subjacentes à imunidade inata, que se acredita que iniciam em mantêm a imunidade adptativa. Esse interesse tem sido abastecido em parte pela descoberta recente de uma família de proteínas de receptores de padrão altamente conservado conhecidos como receptores do tipo barreira (TLRs) que se acredita que estão envolvidos na imunidade inata como receptores para padrões moleculares associada à patógenos (PAMPs). Composições e métodos úteis para modular a imunidade inata são portanto de grande interesse, uma vez que eles podem afetar abordagens terapêuticas para condições que envolvem auto-imunidade, inflamação, alergia, asma, rejeição de enxerto versus doença do hospedeiro (GvHD), infecção, câncer, e imunodeficiência.

[0004] Receptores do tipo barreira (TLRs) são proteínas de transmembrana do tipo I que permitem aos organismos (incluindo mamíferos) detectarem micróbios e iniciar uma resposta imune inicial (Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263). Eles contêm domínios citoplásmicos homólogos e domínios extracelulares ricos em leucina e tipicamente formam homodímeros que sentem (ou internalizam) sinais extracelulares e subseqüentemente iniciam uma cascata de transdução de sinal através das moléculas de adaptador tais como MyD88 (fator de diferenciação mieloide 88). Existe tal homologia alta nos domínios citoplásmicos dos TLRs que, inicialmente, foi sugerido que vias de sinalização similares existem para todos os TLRs (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). Na verdade, todos os TLRs podem ativar NF-kB e MAP cinases; entretanto, a citocina/quemocina libera perfis derivados da ativação de TLR que parecem únicos para cada TLR. Adicionalmente, a via de sinalização que os TLRs estimulam é muito similar à via que o receptor de citocina IL-IR induz. Isto pode ser devido à homologia que esses receptores compartilham, isto é, domínios de TIR (homologia de ToML-IR). Uma vez ativado o domínio de TIR em TLRs e MyD88 é recrutado, a ativação da família IRAK de serinas / treoninas cinases resulta que finalmente promove a degradação de Ik-B e a ativação de NF-kB (Means T. K.s et al. Life Scl 2000, 68:241- 258). Embora pareça que essa cascata é projetada para permitir que os estímulos extracelulares permitam promover eventos intracelulares, existe evidência de que alguns TLRs migram para endossomas onde a sinalização pode também ser iniciada. Esse processo pode permitir contato íntimo com micróbios engolfados e corresponde ao papel que esses receptores desempenham na resposta imune inata (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815). Esse processo pode também permitir que ácidos nucleicos hospedeiros, liberados pelos tecidos danificados (por exemplo, na doença inflamatória) ou apoptose para deflagar uma resposta através da apresentação endossomal. Entre os mamíferos, existem 11 TLRs que coordenam essa resposta rápida. Uma hipótese proposta há alguns anos (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) de que a resposta immune inata inicia a resposta imune adaptativa através de um padrão de ativação de TLR causado por micróbios foi agora substanciado. Dessa maneira, os padrões moleculares associados à patogenia (PAMPs) apresentados por um grupo diversificado de organismos infecciosos, resulta em uma resposta imune inata envolvendo certas citocinas, quemocinas e fatores de crescimento, seguidos por uma resposta imune adaptativa precisa adaptada para o patógeno infeccioso através da apresentação de antígenos resultando na produção de anticorpos e geração da célula T citotóxica.

[0005] Lipopolissacarídeo bacteriano gram-negativo (LPS) há muito vem sendo apreciado como um adjuvante e imunoestimulante e como uma ferramenta farmacológica para induzir uma reação inflamatória em mamíferos similar ao choque séptico. Usando uma abordagem genética, o TLR4 foi identificado como o receptor de LPS. A descoberta de que o LPS é um agonista de TLR4 ilustra o inutilidade de modulação de TLR para vacina e terapia de doença de seres humanos (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). É agora apreciado que vários agonistas de TLR podem ativar células B, neutrófilos, mastócitos, eosinófilos, células endoteliais e diversos tipos de epitélios além de regular a proliferação e apoptóse de certos tipos de célula.

[0006] Até agora, TLR7 e TLR8, que são de alguma forma similares, têm sido caracterizados como receptores para RNA de filamento simples encontrados em compartimentos endossomais e, dessa maneira, acha-se que é importante para a resposta imune ao desafio virai. Imiquimod, um fármaco antiviral / antineoplásico tópico aprovado, recentemente foi descrito como um agonista de TLR7 que tem demonstrado eficácia clínica em certos distúrbios da pele (Miller R. L, et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Esse fármaco de molécula pequena foi descrito como um mimético estrutural de ssRNA. O TLR8 foi descrito primeiro em 2000 (Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (Set), 11 (3):362-371) e foi rapidamente atribuído como estando envolvido com a resposta imune inata à infecção viral (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct), 2(6):349-355).

[0007] Recentemente foi reportado que certos compostos de imidazoquinolina que têm atividade antiviral são ligandos de TLR7 e TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat Immunol. 3:196-200; Jurk M„ et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Imidazoquinolinas são ativadores sintéticos potentes de células imunes com propriedades antivirais e antitumorais. Usando macrófagos de camundongos do tipo selvagem e MyD88-deficientes, Hemmi et al. recentemente reportaram que duas imidazoquinolinas, imiquimod e resiquimod (R848), induzem o fator de necrose de tumor (TNF) e interleucina-12 (IL- 12) e NF -KB ativados somente em células do tipo selvagem, consistentes com a ativação através de uma TLR (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196- 200). Macrófagos de camundongos deficientes em TLR7, mas não outras TLRs produziram citicinas detectáveis em resposta à essas imidazoquinolinas. Em adição, as imidazoquinolinas induziram a proliferação de células B esplénicas dependentes da dose, e a ativação de cascatas de sinalização intracelular em células a partir de camundongos do tipo selvagem, mas não em TLR7-/- . A análise de luciferase estabeleceu que a expressão de TLR7 de seres humanos, mas não TLR2 ou TLR4, em células de rim embriônico humano resulta em ativação de NF-KB em resposta ao resiquimod. As descobertas de Hemmi et al., portanto, sugerem que esses compostos de imidazoquinolina são ligandos não naturais de TLR7 que podem induzir a sinalização através de TLR7. Recentemente foi relatado que o R848 é também um ligando para TLR8 de seres humanos (Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] As composições descritas aqui a seguir são úteis para modular respostas imunes in vitroe in vivo. Tais composições encontrarão uso em diversas aplicações clínicas, tais como em métodos para tratar condições envolvendo atividade imune indesejável, incluindo distúrbios inflamatórios e auto-imunes.

[0009] Mais especificamente, um aspecto desta invenção provê um composto da Fórmula I

e metabolites, solvatos, tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos, em que Y, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, e R5c são como definidos a seguir.

[00010] A invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabolite, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00011] Os compostos inventivos podem ser usados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Por conseguinte, esta invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabolite ou sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável, em combinação com um segundo agente terapêtico.

[00012] Esta invenção ainda provê métodos de modulação de sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8, compreendendo contatar um TLR7 e / ou TLR8 de expressão de célula com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabolito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o método inibe a sinalização imunoestimulatória mediada por TLR7- e / ou TLR8.

[00013] Esta invenção adicionalmente provê métodos de modulação de imunoestímulo mediado por TLR7- e / ou TLR8 em um sujeito, compreendendo administrar para um paciente que tem ou está correndo o risco de desenvolver imunoestímulação mediada por TLR7- e / ou TLR8-, um composto da Fórmula I, ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, metabolito, ou sal farmaceuticamente dos mesmos aceitável em uma quantidade eficaz para inibir ou promover imunoestímulação mediada por TLR7- e / ou TLR8- em um sujeito.

[00014] Esta invenção adicionalmente provê métodos para tratar uma condição ou distúrbio tratável por modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e / ou TLR8-, compreendendo administrar para um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo um ser humano, que tem ou está correndo o risco de desenvolver a dita condição ou distúrbio, um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a dita condição ou distúrbio.

[00015] Esta invenção adicionalmente provê métodos para modular o sistema imune de um mamífero, compreendendo administrar para o mamífero um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolite, pró- fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para modular o dito sistema imune.

[00016] Em adição é provido um composto da Fórmula I, ou um solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas aqui a seguir em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que esteja sofrendo de tal doença ou condição. É provido também o uso de um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolite, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas aqui a seguir em um mamífero, por exemplo um ser humano, que esteja sofrendo de tal distúrbio.

[00017] Esta invenção adicionalmente provê kits compreendendo um ou mais compostos da Fórmula I, ou um solvato, metabolite, pró- fármaco farmaceuticamente aceitável, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O kit pode adicionalmente compreender um segundo composto ou formulação compreendendo um segundo agente farmacêutico.

[00018] Vantagens adicionais e novas características desta invenção serão relatadas em parte na descrição a seguir, e em parte se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica mediante exame dos relatórios descritivos a seguir ou podem podem ser aprendidos pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser compreendidas e alcançadas por meio de instrumentos, combinações, composições, e métodos particularmente destacados nas reivindicações em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00019] Os desenhos que acompanham, os quais são incorporados aqui a seguir e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram modalidades não limitantes da presente invenção, e junto com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.

[00020] Nas figuras:

[00021] a figura 1 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 7.

[00022] a figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 8.

[00023] a figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 12.

[00024] a figura 4 mostra um esquema de reação para a síntese do composto 24.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00025] Em certos aspectos, a invenção provê composições e métodos úteis para modular sinalização mediada por TLR7- e/ou TLR8-. Mais especificamente, um aspecto desta invenção provê um composto da Fórmula I

e metabolitos, solvatos, tautômeros, e sais e pró-fármacos dos mesmos farmaceuticamente, em que: Y é CF2CF3, CF2CF2R6, ou um anel de arila ou heteroarila, em que os ditos aneis de arila e heteroarila são substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquenila, alquinila, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (Ci-C6 alquil)amino, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6 e SO2R6, e em que os ditos anéis de arila e heteroarila são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, alquila, heteroalquila e ArO-; R1, R3 e R4são independentemente selecionados a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, °C(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci- C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6, ou R3 e R4 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico saturado ou parcial mente não saturado, em que o dito anel carbocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, °C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6; R2 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, OR6, NR6R7, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, °C(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci-Cβ alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6; Rδa, f^5bjθ R5Csθ0jndependentemente H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F,CHF2 OU CF3; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, °C(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci- Cβ alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6, ou R6 e R7 junto com 0 átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcial mente não saturado, em que o dito anel heterocíclio é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, °C(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6.

[00026] Em certas modalidades, R1, R3 e R4 são cada um hidrogênio.

[00027] Em certas modalidades, R5a, R5b e R5c são cada um hidrogênio.

[00028] Em certas modalidades o dito composto da Fórmula I, R2 é OR6. Em certas modalidades, R6 é alquila, tal como (l-4C)alquila. Em modalidades particulares, R6 é etila.

[00029] Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, R2 é NR6R7. Em certas modalidades, R6 e R7 são independentemente H, alquila, tal como (1 -6C)alquila, ou heteroalquila, tal como (I- 4C)alcóxi(2-4C)alquila. Em modalidades particulares, R6 e R7 são independentemente H, etila, propila, ou CH2CH2OCH3.

[00030] Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, Y é arila, tal como fenila. Em certas modalidades, a dita arila é substituída por C(=O)R8, tal como em para-R8C(=O)fenila. Em certas modalidades, R8 é OR6, NR6R7 ou heterocicloalquila. Em certas modalidades, R6 e R7 são independentemente H ou alquila, tal como (1-6C)alquila. Em certas outras modalidades, R6 e R7 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de azacicloalquila de 4 a 6 elementos tal como pirrolidinila. Em modalidades particulares, Y é

[00031] Em certas modalidades do dito composto da Fórmula I, Y é CF2CF3.

[00032] O termo "alquila"como usado aqui a seguir se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia saturada linear ou ramificada tendo um a doze, incluindo um a dez átomos de carbono, um a seis átomos de carbono e um a quatro átomos de carbono, em que o radical de alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de radicais de alquila incluem porções de hidrocarboneto C1-C12, tais como, mas não limitadas a: metila (Me, -CH3), etila (Et, - CH2CH3), 1 -propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i- propila, -CH(CH3)2), 1 -butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil- 1 -propil (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2- butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2- metil-1 -butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CHs)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (- CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, e 1-octila.

[00033] O termo "alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada que tem dois a dez 10 átomos de carbono, incluindo dois a seis átomos de carbono e dois a quatro átomos de carbono, e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, mas não está limitado a, etenila, propenila, 1-but-3- enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir, e inclui radicais que têm orientações "cis"e "trans"ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". O termo "alquenila" inclui alila.

[00034] O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada que tem dois a dez 10 átomos de carbono, incluindo dois a seis átomos de carbono e dois a quatro átomos de carbono, e contém pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, mas não estão limitados a etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares, em que o radical de alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir.

[00035] Os termos "carbociclo,""carbocíclila," ou "cicloalquila" são usados de forma intertercambiada aqui a seguir e se referem a um radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente não saturado que tem de três a doze átomos de carbono, incluindo de três a dez átomos de carbono e de três a seis átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente não saturada fundida a um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila ou um anel de arila ou heteroarila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e similares. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, organizados como um sistema biciclo de [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] system, ou 9 ou 10 átomos de anel organizados como um sistema biciclo de [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tais como heptano biciclo[2.2.1], octano biciclo[2.2.2] e nonano biciclo[3.2.2]. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições substituíveis com um ou mais substituintes descritos aqui a seguir. Tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C-I-CΘalquila, Ci-Cβ alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci- Cβjalquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2- Ce alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Cθ haloalquila, Ci-Cθ haloalcóxi, amino(Ci-C6)alquila, mono(Ci-C6)alquilamino(Ci-C6)alquila e di(Ci- C6)alquilamino(CiC6)alquila.

[00036] O termo "cicloalquenila" se refere a um radical de hidrocarboneto cíclido parcialmente não saturado tendo de três a dez átomos de carbono, incluindo de três a seis átomos de carbono, e tendo pelo menos uma ligação dupla com 0 carbociclo.

[00037] O termo "heteroalquila" se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia saturada linear ou ramificada de um a doze átomos de carbono, incluindo de um a seis átomos de carbono e de um a quatro átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado a partir de N, O, ou S, e em que 0 radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no fim do radical). O radical de heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos aqui a seguir. O termo "heteroalquila" abrange os radicais de alcóxi e heteroalcóxi.

[00038] Os termos "heterocicloalquila""heterociclo" e "heterociclila" são usados de forma intercambiada aqui a seguir e se referem a um radical carbocíclico saturado, ou parcialmente não saturado, de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e os átomos de anel restantes são C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. O termo ainda inclui sistemas de anel fundido que incluem um heterociclo fundido a um grupo aromático. "Heterocicloalquila" inclui também radicais em que os radicais heterociclos são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis de heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolil quinolizinila e N-piridil uréia. Porções de espiro também são incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos anteriores, como derivados dos grupos relacionados acima, podem ser ligados por C ou ligados por N, onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol- 1-ila (N-ligado) ou pirrol-3-ila (ligado por C). Adicionalmente, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos por porções de oxo (=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclos aqui a seguir são não substituídos ou, como especificado substituídos, em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Cr CΘalquila, C-i-Cβ alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce haloalquila, Ci-Ce haloalcóxi, amino(Ci- C6)alquila, mono(Ci-C6)alquilamino(Ci-C6)alquila ou di(Ci- C6)alquilamino(Ci-C6)alquila.

[00039] O termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático monovalente que tem um anel único (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis múltiplos condensados em que, pelo menos um, é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4- tetrahidronaftila, naftila, etc.), que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila e hidróxi.

[00040] O termo "heteroarila" se refere a um radical aromático monovalente de anéis de 5-, 6-, ou 7- elementos e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, bθnzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções de espiro são também incluídas dentro do escopo desta definição. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila, e hidróxi.

[00041] O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro e iodo.

[00042] O termo "oxo" representa =0.

[00043] Em geral, as diversas porções ou grupos funcionais dos compostos da Fórmula I podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes apropriados para as finalidades desta invenção incluem, mas não são limitados a oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR"Sθ2R', -SO2NRR", -C(O)R', -C(O)OR', -°C(O)R', - NR"C(O)OR', -NR"C(O)R', -C(O)NR'R", -NRR', -NR"'C(O)N'R", - NR"'C(NCN)NR'R", -OR', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, em que R', R" e R"' são independentemente H, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila.

[00044] Deve ficar entendido que nos casos em que dois ou mais radicais são usados sucessivamente para definir um substituinte ligado a uma estrutura, 0 radical denominado primeiro é considerado como sendo terminal e o denominado por último é considerado como sendo ligado à estrutura em questão. Dessa maneira, por exemplo, uma radical de arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.

[00045] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros individuais (R)- ou (S)- ou como misturas dos mesmos. A menos que seja indicado de outra maneira, a descrição ou denominação de um composto em particular no relatório descritivo e reivindicações pretende incluir ambos os enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, racêmicas ou de outra maneira, dos mesmos. Por conseguinte, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas, diastereômeros puros e enantiômeros puros da Fórmula I. As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionai. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura de enantiômero em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados usando uma coluna de HPLC quiral. Métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem- conhecidas na técnica (vide discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

[00046] Nas estruturas apresentadas aqui a seguir, em que a estereoquímica de qualquer átomo quiral em particular não é especificada, então todos os estereoisômeros são considerados e incluídos como os compostos da invenção. Quando a estereoquímica é especificada por um traço forte ou linha pontilhada representando uma configuração em particular, então aquele estereoisômero é assim especificado e definido.

[00047] Um estereoisômero único, por exemplo um enantiômero, substancial mente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como a formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistiry of Organic Compostos, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método apropriado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos -com compostos quirais e separação por cristalização fracionai cristalização ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereômeros, e conversão para estereoisômeros puros, e (3) separação de estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: Drug Stereochemistry, Analytical Métodos and Pharmacology, Irving W. Warner, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

[00048] Sob o método (1), sais diastereoméricos podem ser formados pela reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estriquinina, α-metil-β- feniletilamina (amfetamina), e similares com compostos assimétricos produzindo funcionalidade acídica, tal como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar pela cristalização fracionai ou cromatografia iônica. Para a separação de isômeros ópticos de compostos de amino, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, tais como ácido camforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.

[00049] Alternativamente, pelo método (2), o substrato para ser transformado é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compostos", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo compostos assimétricos com reagentes derivatizantes quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguido pela separação dos diastereômeros e hidrólise para render enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza óptica envolve fazer ésteres quirais, por exemplo um éster de mentila tal como (-) cloroformiato de mentila, na presença de base, ou éster Mosher, acetato de a-metóxi- a-(trifluorometil)fenila (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro RMN para a presença de dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal- e reversa seguindo os métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral {Chiral Liquid Cromatografia (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como dicroísmo circular e de rotação.

[00050] Em adição aos compostos da Fórmula I, a invenção também inclui solvatos, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, metabolites farmaceuticamente ativos, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

[00051] O termo "solvato" se refere a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.

[00052] Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise para o composto especificado ou para um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto. Os pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos é covalentemente ligada através de uma ligação de amida ou éster para um amino livre, hidróxi ou grupo de ácido carboxílico de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácido incluem, mas não são limitados 20 aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por três símbolos de letras, e que também incluem fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4- hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama- carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-carboxílico, estatina, ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, cirtulina, homocisteína, homosserina, metil- alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilaglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina. Exemplos particulares de pró-fármacos desta invenção incluem um composto da Fórmula I covalentemente ligado a um resíduo de fosfato ou um resíduo de vali na.

[00053] Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por exemplo, os grupos carboxila livre podem ser derivatizados como ésteres de amida ou alquila. Como outro exemplo, os compostos desta invenção que compreendem grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró-fármacos convertendo o grupo hidróxi em grupos tais como, mas não limitados a, éster de fosfato, hemissuccinato, dimetilaminoacetato, ou grupos fosforiloximetiloxicarbonila, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidróxi e amino são também incluídos, como são pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidróxi como ésteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila em que o grupo acila pode ser um éster de alquila opcionalmente substituído por grupos incluindo, mas não limitados a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido, como descrito acima, são também incluídos. Os pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996) 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo tal como (Ci- Cβjalcanoiloximetila, 1-((Ci -C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil- 1 -((Ci - C6)alcanoilóxi)etila, (Ci-Cejalcoxicarboniloximetila, N-(Ci- Cθjalcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, (Ci-Ce)alcanoíla, α-amino(Ci- C4)alcanoíla, arilacila e a-aminoacila, ou α-aminoacil-α- aminoacila, em que cada grupo a-aminoacila é independentemente selecionado a partir de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci- Cθ)alquil)2 ou glicosila (o radical resultando da remoção de um grupo hidróxi da forma hemiacetal de um carboidrato).

[00054] Aminas livres podem também ser derivatizadas como amidss, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções de pró- fármacos podem incorporar grupos incluindo, mas não limitados a, funcionaidades de éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina por um grupo tal como R-carbonila, RO- carbonila, NRR'- carbonila em que R e R' são cada um independentemente (Ci-Cio)alquila, (Ca-Czjcicloalquila, benzila, ou R- carbonila é uma a-aminoacila natural ou a-aminoacil-natural a- aminoacila natural, - C(OH)C(O)OY em que Y é H, (Ci- Cβ)alquila ou benzila, -C(OYo)Yi em que Yo é (Ci-C4)alquila e Yi é (Ci-C6)alquila, carbóxi(Ci -Cθjalquila, amino(Ci -C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (Ci- Cβjalquilaminoalquila, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono- N- ou di-N,N- (Ci-C6)alquilamino, morfolina, piperidin-1 -ila ou pirrolidin- 1-ila.

[00055] Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármacos, vide, por exemplo, a) Design of Prodrugs,editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs " by H. Bundgaard pp. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, (1992); 8:1-38 d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, (1988) 77:285; e e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, (1984) 32:692, em que cada um é especificamente incorporado aqui a seguir por referência.

[00056] Um "metabolite farmaceuticamente ativo" é um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Metabolitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas usando testes, tais como aqueles descritos aqui a seguir.

[00057] Pró-fármacos e metabolitos ativos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica.

[00058] Um "sal farmacêuticamente aceitável," a menos que seja de outra maneira indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir um grupo suficientemente acídico, um grupo suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e por conseguinte reagem com qualquer uma de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioates, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, feilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Uma vez que um composto simples da presente invenção pode incluir mais de uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais em um composto simples.

[00059] Se o composto inventivo é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranossidila tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido hidróxi alfa tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico tal como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico ou similares.

[00060] Se o composto inventivo é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método apropriado disponível na técnica, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais inorgânicos apropriados incluem aqueles formados com metais de álcali e alcalino-terrosos tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Exemplos de sais de base orgânica apropriados incluem, por exemplo, amónio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2- hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e sais similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N- metilglucosamina, mais sais formados com amino ácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.

[00061] A presente invenção também provê sais de compostos da Fórmula I que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, mas que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos da Fórmula I e / ou para separar enantiômeros dos compostos da Fórmula I.

[00062] Os compostos inventivos podem ser preparados usando as vias de reação e esquemas de síntese como descrito no Esquema I, empregando as técnicas disponíveis, usando materiais de partida que estão prontamente disponíveis, ou podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos nos Exemplos e figuras 1 a 4 ou usando métodos conhecidos na técnica.

ESQUEMA I

[00063] No Esquema I, os compostos da Fórmula II podem ser preparados a partir de alquila areno da Fórmula I pelo tratamento com dimetilformamida dimetil acetal com ou sem o uso de pirrolidina (J Org. Chem., (1986), 51(26), 5106-5110) em DMF a 70-90 °C. O intermediário bruto (não mostrado) pode ser clivado para o aldeído da Fórmula II com NalÜ4 em um tampão de fosfato THF/pH 7,2 a ou em torno da temperatura ambiente. O aldeído da Fórmula II pode ser olefinatado com fosfônio ilida em tolueno a temperaturas variando de 70 a 110 °C (1 - 16 horas) para dar compostos da Fórmula III. Os compostos da Fórmula IV podem ser preparados a partir de um composto da Fórmula III usando pó de ferro em ácido acético. A reação pode ser conduzida a temperaturas entre cerca de 90 °C durante cerca de 3 -14 horas.

[00064] Tem sido observado que algumas das preparações de compostos da Fórmula I, descritas aqui a seguir, podem necessitar a proteção de funcionalidades remotas. A necessidade de tal proteção vai variar de acordo com a natureza da funcionalidade e as condições usadas nos métodos de preparação e pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica. Tais métodos de proteção / desproteção são bem-conhecidos das pessoas versadas na técnica.

[00065] Os compostos da invenção são usados em uma variedade de aplicações. Por exemplo, em certos aspectos a invenção provê métodos para modular sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8-. Os métodos da invenção são úteis, por exemplo, quando é desejável alterar a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8- em resposta a um ligando TLR7 e / ou TLR8 apropriado ou um agonista de sinalização TLR7 e / ou TLR8.

[00066] Como usados aqui, os termos "ligando TLR7 e / ou TLR8,""ligando para TLR7 e / ou TLR8," e "agonista de sinalização TLR7 e / ou TLR8" se referem a uma molécula, em vez de um composto da Fórmula I que interage direta ou indiretamente com TLR7 e / ou TLR8 através de um domínio de TLR7 e / ou TLR8 em vez de um domínio de TIR8, e induz a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8-. Em certas modalidades, um ligando TLR7 e / ou TLR8 é um ligando natural, isto é, um ligando TLR7 e / ou TLR8 que é encontrado na natureza. Em certas modalidades, um ligando TLR7 e / ou TLR8 se refere a uma molécula em vez de um ligando natural de TLR7 e / ou TLR8, por exemplo, uma molécula preparada pela atividade humana.

[00067] O termo "modular" como usado aqui a seguir com respeito aos receptores de TLR7 e / ou TLR8 significa a mediação de uma resposta farmacodinâmica em um sujeito por (i) inibir ou ativar o receptor, ou (ii) direta ou indiretamente afetar a regulagem normal da atividade do receptor. Os compostos que modulam a atividade do receptor incluem agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixados e os compostos que direta ou indiretamente afetam a regulagem da atividade do receptor.

[00068] O termo "agonista" se refere a um composto que, em combinação com um receptor (por exemplo, um TLR), pode produzir uma resposta celular. Um agonista pode ser um ligando que diretamente liga ao receptor. Alternativamente, um agonista pode combinar com um receptor indiretamente por, por exemplo, (a) formar um complexo com outra molécula que diretamente se liga ao receptor, ou (b) de outra maneira resultando na modificação de outro composto de modo que o outro composto diretamente se liga ao receptor. Um agonista pode ser referido como um agonista de um TLR em particular (por exemplo, um agonista de TLR7 e / ou de TLR8).

[00069] O termo "antagonista" como usado aqui a seguir se refere a um composto que compete com um agonista ou agonista inverso para se ligar a um receptor, dessa maneira bloqueando a ação de um agonista ou agonista inverso no receptor. Entretanto, um antagonista não tem efeito sobre a atividade do receptor constitutivo. Mais especificamente, um antagonista é um composto que inibe a atividade de TRL7 ou TLR8 no receptor de TLR7 ou TLR8, respectivamente.

[00070] "Inibir" se refere a qualquer redução mensuarável da atividade biológica. Dessa maneira, como usado aqui a seguir, "inibir" ou "inibição" pode ser referido como uma percentagem de um nível normal de atividade.

[00071] Em um aspecto desta invenção, um método de tratar uma condição ou distúrbio tratável pela modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ ou TLR8- em um sujeito, compreende administrar para o dito sujeito uma composição da Fórmula I e uma quantidade eficaz para tratar a condição ou distúrbio. O termo "mediado por TLR7- e/ou TLR8-" se refere a um atividade biológica ou bioquímica que resulta da função de TLR7- e/ou TLR8.

[00072] Condições e distúrbios que podem ser tratados pelos métodos desta invenção incluem, mas não são limitados a câncer, doenças associadas ao complexo imune, distúrbios inflamatórios, imunodeficiência, rejeição a enxerto, enxerto-versus-doença do hospedeiro, alergias, asma, infecção, e sepsia. Mais especificamente, métodos úteis no tratamento de condições envolvendo auto- imunidade, inflamação, alergia, asma, rejeição a enxerto, e GvHD geralmente empregarão compostos da Fórmula I que inibem a sinalização mediada por TLR7- e / ou TLR8- em resposta a um ligando ou agonista de sinalização de TLR7 e / ou TLR8. Alternativamente, os métodos úteis no tratamento de condições que envolvem infecção, câncer, e imunodeficiência geralmente empregarão compostos da Fórmula I que aumentam a sinalização mediada por TLR7- e/ou TLR8- em resposta a um ligando de TLR7 e/ou TLR8 apropriado. Em alguns casos, as composições podem ser usadas para inibir ou promover a sinalização mediada por TLR7- e/ou TLR8- em resposta a um ligando ou agonista de sinalização de TLR7 e/ou TLR8. Em outros casos, as composições podem ser usadas para inibir ou promover imunoestímulação mediada porTLR7- e/ou TLR8- em um sujeito.

[00073] O termo "tratar" como usado aqui a seguir, a menos que seja de outra maneira indicado, significa pelo menos mitigar uma condição de doença em um mamífero, tal como um ser humano, e inclui, mas não é limitado a, modular e/ou inibir a condição de doença, e/ou aliviar a condição de doença à qual o tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento," como usado aqui a seguir, a menos que seja de outra maneira indicado, se refere ao ato de tratar como "tratar" está definido imediatamente acima.

[00074] Como usado aqui a seguir, os termos "doença auto-imune,""distúrbio auto-imune" e "auto-imunidade" se referem a lesão crônica ou aguda mediada imunologicamente para um tecido ou órgão derivada do hospedeiro. Os termos abrangem ambos os fenômenos auto-imunes mediados por células e anticorpos, como também como auto-imunidade específica do órgão e não específica do órgão. Doenças auto-imunes incluem diabetes melitus dependente de insulina, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, aterosclerose, e doença intestinal inflamatória. As doenças auto-imunes também incluem, sem limitação, espondilite anquilosa, anemia hemolítica auto-imune, síndrome de Behget, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain- Barre, tiroidite de Hashimoto, trombocitopenia idiopática, miastenia grave, anemia perniciosa, poliarterite nodosa, polimiosite/dermatomiosite, esclerose biliar primária, psoríase, sarcoidose, colangite esclerosante, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica (escleroderma e síndrome de CREST), arterite de Takayasu, arterite temporal e granulomatose de Wegener. Doenças auto-imunes também incluem certas doenças associadas ao complexo imune.

[00075] Como usados aqui a seguir, os termos "câncer" e "tumor" se referem a uma condição em que as células reproduzidas de maneira anormal, de origem do hospedeiro, estão presentes em uma quantidade detectável em um sujeito. O câncer pode ser um câncer maligno ou não-malígno. Câncers ou tumores incluem, mas não são limitados a, câncer do trato biliar; câncer do cérebro; câncer de mama; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer do cólon; câncer endometrial; câncer esofageal; câncer gástrico (estômago); neoplasmas intra- epiteliais; leucemias; linfomas; câncer de fígado; câncer de pulmão (por exemplo, células pequenas e células não pequenas); melanoma; neuroblastomas; câncer oral; câncer ovariano; câncer pancreático; câncer de próstata; câncer retal; câncer renal (rim); sarcomas; câncer de pele; câncer testicular; câncer da tireoide; como também outros carcinomas e sarcomas. Os cânceres podem ser primários ou metastáticos.

[00076] Como usado aqui a seguir, o termo "doença associada ao complexo imune" se refere a qualquer doença caracterizada pela produção e/ou deposição de tecido de complexos imunes (isto é, qualquer conjugado incluindo um anticorpo e um antígeno especificamente ligado pelo anticorpo), incluindo, mas não limitado a lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e relacionada a doenças do tecido conjuntivo, artrite reumatóide, doença do complexo relacionada à hepatite C- e hepatite B- (por exemplo, crioglobulinemia), síndrome de Behget, glomerulonefrite auto-imune, e vasculopatia associada com a presença de complexos imunes LDL/anti-LDL.

[00077] Como usado aqui a seguir, "imunodeficiência"se refere a uma doença ou distúrbio em que o sistema imune do sujeito não está funcionando na capacidade normal ou em que seria útil reforçar uma resposta imune do sujeito, por exemplo para eliminar um tumor ou câncer (por exemplo, tumores do cérebro, pulmão (por exemplo, células pequenas e células não pequenas), ovário, mama, próstata, cólon, como também outros carcinomas e sarcomas) ou uma infecção em um sujeito. A imunodeficiência pode ser adquirida ou ela pode ser congênita.

[00078] Como usado aqui a seguir, "rejeição a enxerto" se refere a lesão crônica, aguda, hiperaguda mediada imunologicamente por um tecido ou órgão, e é derivada de uma fonte que não é o hospedeiro. O termo, portanto, engloba ambas as rejeições, celular e mediada por anticorpos, como também ambas as rejeições de aloenxertos e xenoenxertos.

[00079] "Doença de enxerto-versus-hospedeiro" (GvHD) é uma reação da medula óssea do doador contra um tecido do próprio paciente. GVHD é vista com mais freqüência nos casos em que o doador da medula óssea não tem parentesco com o paciente ou quando o doador tem parentesco com o paciente mas não há uma combinação perfeita.

[00080] Existem duas formas de GVHD: uma forma inicial chamada GVHD aguda que ocorre logo depois do transplante, quando as células brancas estão em crescimento, e uma forma posterior chamada GVHD crônica.

[00081] Doenças atópicas mediadas por TM2 incluem, mas não estão limitadas a, dermatite ou eczema atópicas, eosinofilia, asma, alergia, rinite alérgica e síndrome Ommen.

[00082] Como usado aqui, "alergia" se refere a uma hipersensibilidade adquirida com relação a uma substância (alérgeno).

[00083] Condições alérgicas incluem eczema, rinite ou coriza alérgica, febre do feno, asma, urticaria (pápula) e alergias aos alimentos, e outras atópicas.

[00084] Como usado aqui a seguir, "asma" se refere a um distúrbio do sistema respiratório caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade cada vez maior aos agentes inalados. A asma é frequentemente, embora não exclusivamente, associada com sintomas atópicos ou alérgicos. Por exemplo, a asma pode ser precipitada por exposição a um alérgeno, exposição ao ar frio, infecção respiratória e esforço.

[00085] Como usado aqui a seguir, os termos "infecção"e, equivalentemente, "doença infecciosa"se referem a uma condição em que um agente ou organismo infeccioso está presente em uma quantidade detectável no sangue, ou em um tecido normal mente estéril, ou compartimento normalmente estéril de um sujeito. Organismos e agentes infecciosos incluem vírus, bactéria, fungos, e parasitas. Os termos abrangem ambas as infecções, agudas e crônicas, como também sepsia.

[00086] Como usado aqui a seguir, 0 termo "sepsia" se refere à presença de bactéria (bacteremia) ou outros organismos infecciosos ou suas toxinas no sangue (septicemia) ou em outro tecido do corpo.

[00087] É adicionalmente provido um composto da Fórmula I, ou um metabolito, solvato, tautômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas acima em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que está sofrendo de uma doença ou condição. É também provido o uso de um composto da Fórmula I, ou um metabolito, solvato, tautômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas acima em um mamífero, por exemplo um ser humano, que está sofrendo de tal distúrbio.

[00088] Esta invenção também abrange composições farmacêuticas contendo um composto da Fórmula I e métodos de tratar condições e distúrbios tratáveis por modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8- administrando uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um metabolito, solvato, tautômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, para um paciente com necessidade do mesmo.

[00089] A fim de usar um composto da Fórmula I ou um solvato, metabolito, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um solvato, metabolito, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos, como definido aqui acima em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00090] Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com esta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um solvato, metabolite tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou sal dos mesmos (sozinho ou junto com um agente terapêutico adicional como descrito aqui a seguir) é intimamente admisturado, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais para produzir uma dose. Um veículo pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral. Exemplos de veículos apropriados incluem qualquer um ou todos os solventes, meios de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento isotônicos e de absorção, adoçantes, estabilizadores (para romover armazenamento a longo prazo), emulsificadores, agentes de ligamento, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento isotônicos e de absorção, agentes flavorizantes, e materiais miscelaneos tais como, tampões e absorventes que podem ser necessários a fim de preparar uma composição farmacêutica em particular. O uso de tais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente ativas é bem- conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com um composto da Fórmula I, seu uso em composições terapêuticas e preparações é considerado. Ingredientes suplementares ativos podem também ser incorporados nas composições e preparações como descrito aqui a seguir.

[00091] As composições da invenção podem ser em uma forma apropriada para uso oral (por exemplo as comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos de dispersão, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerosol líquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou por administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). Por exemplo, as composições previstas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.

[00092] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados para a formulação de um comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. Formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas tanto para modificar sua disintegração e a subseqüente absorção do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer um dos casos, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem- conhecidos na técnica.

[00093] As composições para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolin, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[00094] As suspensões aquosas geramente contêm o ingrediente ativo em forma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).

[00095] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão de um ingrediente ativo em um óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou cetil álcool. Agentes adoçantes tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservados pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[00096] Pós e grânulos dispersantes apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contém o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes podem também estar presente.

[00097] As composições farmacêuticas da invenção, podem também ser na forma de emulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou um a mistura de qualquer um desses. Agentes emulsificantes apropriados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural tal como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres paciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietino sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.

[00098] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e podem também conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.

[00099] As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável esteril, que pode ser formulada de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes apropriados e os agentes de suspensão, que foram mencionados acima. Para formulações parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, solução de cloreto de sódio aquoso, 1,3-butanediol, ou qualquer outro diluente ou solvente apropriado não tóxico parenteral mente aceitável. Outros ingredientes incluindo aqueles que ajudam na dispersão podem ser incluídos. Naturalmente, quando a água estéril deve ser usada e mantida como estéril, as composições e veículos devem também ser esterilizados. Suspensões injetáveis podem também ser preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados.

[000100] Formulações de supositórios podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente não irritante apropriado que é sólido a temperaturas comuns, porém que é líquido na temperatura retal e, portanto, vão derretar no reto e liberar o fármaco. Excipientes apropriados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[000101] Formulações tópicas, tais como cremes, ungüentos, géis de soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas pela formulação de um ingrediente ativo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, usando procedimentos convencionais bem- conhecidos na técnica.

[000102] Composições para administração por insuflação podem ser na forma de um pó finamente dividido contendo partículas com diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito menos, o próprio pó compreendendo ou o ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é depois convenientemente retido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo para uso com um aparelho turbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.

[000103] Composições para administração por inalação podem ser na forma de um aerosol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerosol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Propulsores de aerosol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorinados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o aparelho de aerosol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.

[000104] As composições para administração transdérmica podem ser na forma de emplastros transdérmicos que são bem-conhecidos daqueles de conhecimento comum na técnica.

[000105] Outros sistemas de distribuição podem incluir sistemas de distribuição de liberação a tempo, liberação demorada ou liberação sustentada. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas dos compostos, aumentando a conveniência para o sujeito e o médico. Muitos tipos de sistemas de liberação de distribuição estão disponíveis e são conhecidos dos versados técnica. Eles incluem sistemas a base de polímeros tais como poli(lactídeo-glicolídeo), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, ácido poliidroxibutírico e polianidridos. Microcápsulas dos polímeros anteriores contendo fármacos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N°. 5.075.109. Sistemas de distribuição também incluem sistemas de nãopolímeros que são: lipídeos incluindo esteróis tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos ou gorduras neutras tais como mono-di-e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas baseados em peptídeos; revestimentos de cera; comprimidos prensados usando aglutinantes e excipientes convencionais; implantes parcialmente fundidos; e similares. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: (a) sistemas erosionais em que um agente da invenção está contido em uma forma dentro de uma matriz tal como aquelas descritas nas Patentes U.S. de N°s. 4.452.775, 4.675.189 e 5.736.152, e (b) sistemas difusionais em que um componente ativo permeia em uma taxa controlada de um polímero tal como descrito nas Patentes U.S. de N°s. 3.854.480, 5.133.974 e 5.407.686. Além disso, sistemas de distribuição de hardware com base em bomba podem ser usados, alguns dos quais são adaptados para implantação.

[000106] Para informações adicionais sobre formulações, vide o Capítulo 25.2 do Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado aqui a seguir por referência.

[000107] A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única, necessariamente vai variar dependendo do sujeito tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, a taxa de administração, a disposição do composto e o critério do médico que está fazendo a prescrição. Entretanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, por dia, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dose única ou doses divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto seria em uma quantidade de cerca de 0,0035 e 2,5 g/dia, tal como cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite mais baixo da faixa mencionada acima pode ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser emrpegadas sem causar nenhum efeito colateral prejudicia, desde que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração durante o decorrer do dia. Para informações adicionais sobre as vias de administração e os regimes de dosagem, vide o Caítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado aqui a seguir por referência.

[000108] O tamanho da dose para finalidades terapêuticas ou profiláticas de um composto da Fórmula I naturalmente vai variar de acordo com a natureza e gravidade das condições, idade e sexo do animal ou paciente e a via de administração, de acordo com os princípios de medicina bem-conhecidos. Deverá ficar entendido que o nível de dosagem específico, e a freqüência da dosagem para qualquer sujeito em particular, pode variar e vai depender de diversos fatores incluindo a atividade do composto específico da Fórmula I, a espécie, idade, peso corporal, saúde em geral, sexo e dieta do sujeito, o modo e a hora da administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, e a gravidade da condição em particular, mas pode no entanto ser rotineiramente determinada pela pessoa versada na técnica.

[000109] Um composto da Fórmula I em aglumas modalidades será administrado para um indivíduo em combinação (por exemplo, na mesma formulação ou em formulações separadas) com outro agente terapêutico ("terapia de combinação"). O composto da Fórmula I pode ser administrado em admistura com outro agente terapêutico ou pode ser administrado em uma formulação separada. Quando administrado em formulações separadas, um composto da Fórmula I e outro agente terapêutico podem ser administrados substancial mente simultaneamente ou seqüencialmente.

[000110] Tal tratamento de combinação pode envolver, em adição aos compostos da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações dos mesmos; (ii) agentes citostáticos; (iii) agentes que inibem a invasão da célula cancerosa; (iv) inibidores da função do fator de crescimento; (v) agentes antiangiogênicos; (vi) agentes de lesão vascular; (vii) terapias anti-sentido; (viii) abordagens de terapia de genes; (ix) interferona; e (x) abordagens de imunoterapia.

[000111] Agentes terapêuticos para tratar doenças respiratórias que podem ser administrados em combinação com um composto da Fórmula I em um sujeito, o método inclui, mas não está limitado a beta adrenérgicos que incluem broncodilatadores incluindo albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol e salmeterol formotorol; esteróides incluindo dipropionato de beclometasona, flunisólido, fluticason, budesonida e triamcinolona acetonida. Fármacos antiinflamatórios usados em conexão com o tratamento de doenças respiratórias incluem esteróides tais como dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, flunisólido e fluticasona. Outros fármacos antiinflamatórios incluem cromoglicatos tais como cromolin sódio. Outros fármacos respiratórios que seriam qualificados como broncodilatadores incluem anticolenérgicos incluindo brometo de ipratropio. Anti-histaminas incluem, mas não estão limitadas a, difenidramina, carbinoxamina, clemastina, dimenidrinato, priilamina, tripelenamina, clorofeniramina, bromofeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorociclizina, prometazina, doxilamina, loratadina, e terfenadina. Antiistaminas em particular incluem rinolast (Astelin®), claratina (Claritin®), claratina D (Claritin D®), telfast (Allegra®), Zyrtec®, e beconase.

[000112] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado como uma terapia de combinação com interferona-gama (IFN-gama), um corticosteróide tal como prednisona, prednisolona, metil prednisolona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona etc., ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento de doença pulmonar intersticial, por exemplo, fibrose pulmonar idiopática.

[000113] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I é administrado em terapia de combinação com um agente terapêutico conhecido usado no tratamento de CF. Agentes terapêuticos usados no tratamento de CF incluem, mas não estão limitados a, antibióticos; agentes antiinflamatórios; DNAse (por exemplo, DNAse humana recombinante; pulmozima; dornase alfa); agentes mucolíticos (por exemplo, N-acetilcisteína; Mucomist®; Mucosil®); decongestionantes; broncodilatadores (por exemplo, teofilina; brometo de ipatropio); e similares.

[000114] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um artigo de fabricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento dos distúrbios descritos acima. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compreendendo uma composição da Fórmula I, ou um metabolito, solvato, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-farmaco do mesmo. Em uma modalidade, a invenção provê um kit para tratar distúrbio mediado por TLR7- e/ou TLR8-. Em outra modalidade, a invenção provê um kit para uma condição ou distúrbio tratável por modulação seletiva do sistema imune em um sujeito. O kit pode adicionalmente compreender um rótulo ou embalagem inserida em, ou associada ao recipiente. Recipientes apropriados incluem, por exemplo, vidros, frascos, seringas, compressa para a vesícula, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente contém um composto da Fórmula I ou uma formulação farmacêutica do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar a condição, e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco que tem um supressor perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). A inserção de rótulo ou embalagem indica que a composição é usada para tratar a condição de escolha. Em uma modalidade, as inserções de rótulo ou embalagem indicam que a composição, que compreende um composto da Fórmula I, pode ser usada, por exemplo, para tratar um distúrbio tratável por modulação das atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8-. A inserção de rótulo ou embalagem pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode em adição compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina de fosfato-tamponado, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, agentes de enchimento, agulhas e seringas.

[000115] O kit pode adicionalmente compreender diretrizes para a administrações do composto da Fórmula I e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição compreendendo um composto da Fórmula I e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode ainda compreender diretrizes para a administração simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda administração das composições farmacêuticas para um paciente com necessidade das mesmas.

[000116] Em outra modalidade, os kits são apropriados para a distribuição de formas orais sólidas de um composto da Fórmula I, tais como comprimidos ou cápsulas. Tal kit inclui, por exemplo, diversas unidades de dosagem. Tais kits podem incluir um cartão que tem as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma "embalagem blister". As embalagens blister são bem- conhecidas na indústria de embalagem e são amplamente usadas para embalar formas de dosagem unitária farmacêutica. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um calendário inserido, designando os dias no programa de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.

[000117] De acordo com uma modalidade, o kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da Fórmula I contido naquele lugar; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida naquele lugar, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto que pode ser eficaz para tratar uma condição, ou um distúrbio, que são tratáveis através da modulação seletiva de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8-. Alternativa, ou adicionalmente, o kit pode ainda compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina de fosfato-tamponado, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode adicionalmente incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.

[000118] Em outras determinadas modalidades em que o kit compreende uma formulação farmacêutica de um composto da Fórmula I e uma segunda formulação compreendendo um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter as formulações separadas, tais como garrafa dividida ou um maço de papel laminado dividido; entretanto, as composições separadas podem também estar contidas dentro de um recipiente não dividido, único. Tipicamente, o kit compreende diretrizes para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em intervalos de dosagem diferente, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que prescreveu.

EXEMPLOS

[000119] A fim de ilustrar a invenção, são incluídos os exemplos a seguir. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são apenas destinados a sugerir um método de praticar a invenção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar diversos outros compostos da invenção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos desta invenção são também considerados como estando dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não- exemplificados de acordo com a invenção podem ser executados com sucesso através de modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, por apropriadamente proteger os grupos de interferência, utilizando outros reagentes apropriados conhecidos na técnica em vez daqueles descritos, e/ ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui a seguir ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.

[000120] Nos exemplos descritos abaixo, a menos que seja de outra maneira indicado, todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram comprados de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional a menos que indicado de outra maneira.

[000121] As reações estabelecidas abaixo foram feitas, de um modo geral, sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que declarado de outra maneira) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com "septos de borracha" para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Artigos de vidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento.

[000122] A cromatografia de coluna foi feita em um sistema de Biotage (fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou em um cartucho de sílica SepPak (Águas). Espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento de Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCI3 (registrados em ppm), usando clorofórmio como seu padrão de referência (7,25 ppm). Quando multiplicidades de picos são registradas, as abreviaturas a seguir são usadas: s (simples), d (duplicata), t (triplicata), m (múltiplo), br (ampliado), dd (duplicata de duplicadas), dt (duplicata de triplicatas). Acoplamentos constantes, quando dados, são registrados em Hertz (Hz). EXEMPLO 1 SÍNTESE DE (1E, 4E)-ETILA 2-AMINO-8-(PERFLUOROETIL)-3H- BENZOÍB1AZEPINA-4-CARBOXILATO (7)

[000123] Um esquema de reação para a síntese do composto (7) como mostrado na figura 1.

ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 2,2,3.3.3-PENTAFLUOROPROPANOATO DE POTÁSSIO:

[000124] Ácido pentafluoropropiônico (20,5 g, 183 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de KOtBu (29,9 g, 183 mmols) em éter (400 mL) a 0 °C. Depois de 30 minutos o banho de gelo foi removido. Depois de agitação a temperatura ambiente durante 4 horas a suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com éter (200 mL). O sólido branco fino foi colocado sob vácuo por 16 horas antes de usar.

ETAPA B: PREPARAÇÃO DE 1-METIL-4-(PERFRUOROETIL)BENZENO (2):

[000125] Procedimento adaptado de Syn. Comm., (1988) 18(9):965- 972. Uma mistura de iodeto de cobre (129 g, 679 mmols), 1- iodo-4- metilbenzeno (1) (74 g, 339 mmols) e 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoato de potássio (120 g, 594 mmols) foram dissolvidos em DMF (500 ml_) e aquecidos a 120 °C por 30 minutos e depois aquecido a 160 °C por 4 horas, depois do que a mistura foi deixada para resfriar a temperatura ambiente. Água (200 ml_) e éter (200 ml_) foram adicionados e depois de agitação durante 30 minutos os sólidos foram filtrados e lavados com éter. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura / água (3 x 250 ml_). A camada orgânica foi secada e concentrada para render 1-metil-4-(perfluoroetil)benzeno (66 g, 92%) como um óleo escuro.

ETAPA C: PREPARAÇÃO DE 1-METIL-2-NITRO-4-(PERFLUOROE- TIDBENZENO (3): PREPARADO A PARTIR DE 1-METIL-4- (PERFLUOROETIL)BENZENO (1,95 G, 9,28 MMOLS) COM ÁCIDO SULFÚRICO E NÍTRICO COMO DESCRITO EM EP 0418175 (1,45 G, 61 %). ETAPA D: PREPARAÇÃO DE (E)-N,N-DIMETIL-2-(2-NITRO-4-(PER- FLUOROETIDFENIDETENAMINA (4):

[000126] A uma solução de 1-metil-2-nitro-4- (perfluoroetil)benzeno (10,0 g, 39,2 mmols) e pirrolidina (2,79 g, 39,2 mmols) em tolueno (250 mL) foi adicionado dimetil formamida dimetil acetal (4,96 g, 39,2 mmols). A mistura foi aquecida até refluxo durante 16 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob vácuo e o óleo resultante foi imediatamente usado na próxima reação.

ETAPA E: PREPARAÇÃO DE 2-NITRO-4-(PERFLUOROETIL)BENZALDEÍDO (5):

[000127] Para uma solução de (E)-N,N-dimetil-2-(2-nitro-4-(per- fluoroetil)fenil)etenamina bruta (12,2 g, 39,2 mmols) em THF (300 mL) e tampão de fosfato de pH 7,2 (300 mL) foi adicionado NalÜ4 (29,3 g, 137,2 mmols). Depois de 2,5 horas uma alíquota (~0.3 mL) foi removida, filtrada e secada. O próton RMN dessa amostra indicou que a reação foi completa. Os sólidos foram removidos e o reboco foi lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 100 mL), secado e concentrado. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de hexano a 5% de EtOAc) para prover 2-nitro-4-(perfluoroetil)benzaldeído (5,4 g, 52%).

ETAPA F: PREPARAÇÃO DE 2-(CIANOMETIL)-3-(2-NITRO-4-(PER- FLUOROETIDFENIDACRILATO DE (E)-ETILA (6):

[000128] Para uma solução de 2-nitro-4-(perfluoroetil)benzaldeído (5,4 g, 20,1 mmols) em tolueno (150 mL) foi adicionado trifenilfosforano de a-cianometilcarboetoxietilideno (8,55 g, 22,1 mmols). A mistura foi aquecida até 75 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada para resfriar e o solvente foi removido sob vácuo. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de hexanos a 20% de EtOAc) para prover 2-(cianometil)-3-(2-nitro-4- (perfluoroetil)fenil)acrilato de (E)-etila (6.00 g, 79%).

ETAPA G:PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-8-(’PERFLUOROETIL)-3H- BENZO FBI AZEPINA-4-CARBOXILATO DE(1E, 4E)-ETILA (7):

[000129] Para uma solução de 2-(cianometil)-3-(2-nitro-4- (perfluoroetil)fenil)acrilato de (E)-etila (2,60 g, 6,87 mmols) foi adicionado pó de ferro (2,30 g, 41,2 mmols). A mistura foi aquecida até 90 °C por 5 horas. Mediante resfriamento o ácido acético foi removido sob vácuo e o semi-sólido resultante foi dissolvido em 50% de K2CO3 (100 mL) e EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada para remover 0 material insolúvel e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram aquecidos e concentrados. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de CH2CI2 a 2% de MeOH) para render 2-amino-8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etil (1,8 g, 74 %). 1H RMN (CDCh) δ 1,39 (t, 3H), 2,95 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,12 (br s, 1-2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,80 (s, 1H).

[000130] A figura 2 mostra um esquema de reação para a síntese do composto da fórmula geral (8). As amidas a seguir foram preparadas como mostra na figura 2.EXEMPLO 2 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-N,N-BIS(2-METOXIETIL)-8-(PER- FLUOROETID-3H- BENZOíBlAZEPINA-4-CARBOXAMIDA (9)

[000131] Trimetilalumínio (0,34 mL da 2,0 M de uma solução em tolueno) foi adicionado para bis(2- metoxietil)amina (92 mg, 0,69 mmol) em DCE (3 mL). Depois de 10 minutos, o sólido 2-amino-8- (perfluoroetil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)- etila (80 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e o frasco foi lacrado e aquecido até 75 °C por 16-20 horas. Mediante resfriamento a reação foi extinta com com sal de Rochelle saturado (2 mL) e depois de 20 minutos a mistura foi particionada entre CH2CI2 (50 mL) e salmoura (50 mL). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O material bruto foi purificado através de TLC preparativo (2, 0,5 mm placas, eluindo com 5-10% de MeOH/CH2Cl2 com 4-6 gotas de NH4OH). 1H RMN (CDCh) δ 2.81 (s, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,55-3,74 (m, 8H), 6,98 (s, IH), 7,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,39 (s, 1H). EXEMPLO 3 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-N,N-DIETIL-8-(PERFLUQROETIL)- 3H-BENZOIB1AZEPINA-4- CARBOXAMIDA (10)

[000132] O composto (9) foi preparado como descrito no Exemplo 2 para prover 17 mg (21%) do produto desejado. 1H RMN (CDCh) δ 1,22-1,27 (m, 6H) 1,78(s, 2H) 3,49-3,56 (m, 4H), 5,04 (br s, 1 h), 6,98 (s, 1H) 7,20 (d, 1H) 7.38 (d, 1 H)5 7,48 (s, 1H). EXEMPLO 4 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-8-(PERFLUOROETIL)-N,N- DIPROPIL-3H-BENZO[B]AZEPINA-4- CARBOXAMIDA (11)

[000133] O composto (10) foi preparado como descrito no Exemplo 2 para prover 24 mg (28%) do produto desejado. 1H RMN (CDCh) δ 0,85-0,94 (m, 6H) 1,61-1,71 (m, 4H) 2,77 (s, 2H) 3,40-3,55 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 7,21 (d, 1H) 7,37 (d, 1H) 7,48 (s, 1H).

[000134] A figura 3 mostra um esquema de reação para a síntese dos compostos da fórmula geral (12). As amidas a seguir foram preparadas como mostra na figura 3. EXEMPLO 5 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-N-ETIL-8-(PERFLUOROETIL)-3H-BENZOFB1AZEPINA-4-CARBOXAMIDA (15)

ETAPA A: PREPARAÇÃO DE 2-(TERC-BUTOXICARBONIL)-8- (PERFLUOROETID-3H- BENZO [B] AZEPINA-4-CARBOXILATO DE (1E,4E)-ETILA (13):

[000135] Para uma solução de 2-amino-8- (perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (7) (2,28 g, 6,55 mmols) em CH2CI2 (150 mL) foi adicionado Boc anidrido (1,43 g, 6,55 mmols). Depois de 24 horas a mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia instantânea (100% de hexanos a 10% de EtOAc) para render 2-(terc-butoxicarbonil)-8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (1,94 g, 66%).

ETAPA B: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (1E, 4E)-2-TERC- BUTOXICARBOND-8- (PERFLUOROETID-3H- BENZOÍB1AZEPINA-4- CARBOXÍLICO (14):

[000136] Para uma solução de 2-(terc-butoxicarbonil)-8- (perfluoroetil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila em THF/H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado LiOHH2O (42 mg, 1,00 mmol). Depois de 4 horas a mistura foi tornada acídica (pH 4) com 10% de ácido cítrico e extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O material foi usado sem purificação adicional.

ETAPA C: PREPARAÇÃO DE (1E, 4E)-2-AMINO-N-ETIL-8- (PERFLUOROETID-3H- BENZO [B1AZEPINA-4-CARBOXAMIDA (15):

[000137] Para uma solução de trietilamina (76 mg, 0,750 mmol), PyBOP (143 mg, 0,275 mmol) e ácido (1E, 4E)-2-(terc-butoxicarbonil)- 8-(perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxílico (105 mg, 0,250 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado cloreto de etilamina (41 mg, 0,500 mmol). Depois de agitar durante 14 horas a mistura foi particionada entre EtOAc (50 mL) e salmoura (100 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O resíduo bruto foi retirado em CH2CI2/TFA (~1:1, 50 mL) e agitado a temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e 10% de Na2CO3 (1:1, 100 mL). As fases foram separadas e a aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O concentrado foi purificado através de TLC preparativo (2, 0.5 mm placas eluindo com 10% de MeOH/CH2CÍ2 com 4-6 gotas de NH4OH) para prover (1E, 4E)-2-amino-N-etil-8- (perfluoroetil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida (6,5 mg, 8%). 1H RMN (CDCh) δ 1,26 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 5,15 (brs, 1H), 6,08 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H).EXEMPLO 6 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-8-(PERFLUOROETIL)-N-PROPIL-3H- BENZOIB1AZEPINA-4- CARBQXAMIDA (16)

[000138] O composto (16) foi preparado como descrito no Exemplo 5, substituindo propilamina por cloridrato de etilamina para prover 16 mg (45%) do produto desejado. 1H RMN (CDCh) δ 0.99 (s, 3H), 1,59- 1,68 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 3,34-3,92 (m, 2H), 5,19 (br s, 1H), 6,14 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). EXEMPLO 7 SÍNTESE DE 2-AMINO-8-(4-(PIRROLIDINA-1-CARBONIL)FENIL)-3H- BENZOFB1AZE-PINA-4- CARBOXILATO DE (1E, 4E)-ETILA (24)

[000139] O esquema da reação para a síntese do composto (24) é apresentada na figura 4.

ETAPA A:PREPARAÇÃO DE (E)-2-(4-BROMO-2-NITROFENIL)-N,N- DIMETILETENA-MINA (18):

[000140] Para uma solução de 1-metil-2-nitro-4-bromobenzeno (17) (29,86 g, 138,2 mmols) em tolueno (200 míL) foi adicionado dimetilacetal de dimetilformamida (17,52 g, 138,2 mmols). A mistura foi aquecida para refluxo por 14 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob vácuo e o óleo resultante foi imediatamente usado na próxima reação.

ETAPA B:PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2-NITROBENZALDEÍDO (19):

[000141] Para uma solução de (E)-2-(4-bromo-2-nitrofenil)-N,N- dimetiletenamina bruta (35,5 g, 131 mmols) em THF (300 mL) e tampão de fosfato de pH 7,2 (300 mL) foi adicionado NalÜ4 (56,0 g, 262 mmols). Os sólidos foram removidos e o reboco foi lavado com EtOAc (200 mL). O filtrado foi lavado com salmoura (2 X 100 mL), secado e concentrado. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (5% de EtOAc/hexanos a 10% de EtOAc/hexanos) para prover 4-bromo-2- nitrobenzaldeído (8,41 g, 28% de rendimento).

ETAPA C:PREPARAÇÃO DE 3-(4-BROMQ-2-NITROFENIL)-2-(CIANQME- TIDACRILATO DE (E)-ETILA (20):

[000142] Para uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (3,45 g, 15,0 mmols) em tolueno (15 mL) foi adicionado a- cianometilcarboetoxietilideno trifenilafosforano (6,10 g, 15,7 mmols). A mistura foi aquecida até 75 °C por 16 horas. A reação foi deixada para resfriar e o solvente foi removido sob vácuo. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (100% de hexanos a 20% de EtOAc) para render 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (cianometil)acrilato de (E)-etila (2,25 g, 44% de rendimento) com um sólido esbranquiçado.

ETAPA D:PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-8-BROMO-3H-BENZO[B1AZE-PINA-4- CARBOXILATO DE (1E, 4E)-ETILA (21):

[000143] Para uma solução de (E)-etil 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (cianometil)acrilato (1,00 g, 2,9 mmols) em ácido acético (25 mL) foi adicionado pó de ferro (1,10 g, 19,0 mmols). A mistura foi aquecida até 90 °C por 5 horas. Mediante resfriamento o ácido acético foi removido sob vácuo e o semi-sólido resultante foi dissolvido em 50% de K2CO3 (100 mL) e EtOAc (100 mL). A mistura foi filtrada para remover material insolúvel e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados. O concentrado foi purificado através de cromatografia instantânea (Biotage 40m, 5% de MeOH/ChhCh) para render 2-amino-8-bromo- 3H-benzo[b] azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (0.52 g, 57%).

ETAPA E: PREPARAÇÃO DE (1E, 4E)-ETIL-8-BROMO-2-(TERC-BUTÓXI- CARBONIL)-3H-BENZO[BlAZEPINA-4-CARBOXILATO (22):

[000144] Para uma solução de CH2CI2 (5 mL) contendo 2-amino-8- bromo-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (198 mg, 0,640 mmol) foi adicionado Boc anidrido (140 mg, 0,640 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi concentrada até secagem e purificada por cromatografia de coluna (Biotage 12m, 4:1 hexanos :EtO Ac) para prover (1E, 4E)-etil-8-bromo- 2-(terc-butoxicarbonil)-3H- benzo[b] azepina-4-carboxilato (245 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco.

ETAPA F:PREPARAÇÃO DE (1E, 4E)-ETIL-2-(TERC-BUTOXICARBONIL)-8-(4- (PIRROLIDINA-1- CARBONIL)FENIL)-3H-BENZO[B1 AZEPINA-4- CARBOXILATO (23):

[000145] Para uma solução de etanol (15 mL) contendo K3PO4 (938 mg, 4,42 mmols), ácido de 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilaborônico (785 mg, 3,58 mmols), e (1E, 4E)-etil-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato (489 mg, 1,19 mmol), foi adicionado acetato de paládio (80,5 mg, 0,358 mmol). A reação foi aquecida até 60 °C por 2 horas, depois resfriada a temperatura ambiente e concentrada para secagem. O óleo marrom foi purificado por placa de LC preparativa (100% de EtOAc) para prover (1E,4E)-etil-2-(terc- butoxicarbonil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil)3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato (277 mg, 46% de rendimento) como um óleo de cor castanha-amarelada.

ETAPA G:PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-8-(4-(PIRROLIDINA-1-CARBONIL)FENIL)-3H- BENZOfBIAZEPINA-4-CARBOXILATO DE (1E, 4E)-ETII A (24):

[000146] (1E, 4E)-etil-2-(terc-butoxicarbonil)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato (110 mg, 0,218 mmol) foi diluído com uma solução de 1:4 TFA:CH2Cl2 (4 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e depois diluída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com 10% de K2CO3 θ salmoura (30mL). A solução de CH2CI2 foi secada sobre feSCU, filtrada, e concentrada para prover 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)-etila (88 mg, 81% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCh) δ 1,39 (t, 3H), 1,88-1,99 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 2H) 7,67 (d, 2H), 7,84 (s, 1H).EXEMPLO 8 SÍNTESE DE 2-AMINO-8-(4-(METOXICARBONIL)FENIL)-3H-BERIZOFBlAZEPINA-4- CARBOXILATO DE (1E, 4E)-ETILA (25)

[000147] O composto (25) foi prepardo de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 7, substituindo ácido 4- (metoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(pirrolidina-1- carbonil)fenilborônico, para provier 2-amino-8-(4- (metoxicarbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E, 4E)- etila (17 mg, 0,031 mmol, 54% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCh) δ 1,39 (t, 3H), 2,99 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).EXEMPLO 9 SÍNTESE DE 2-AMINO-8-(4-(METILCARBAMOIL)FENIL)-3H- BENZOíBlAZEPINA-4- CARBOXILATO DE (1E, 4E)-ETILA (26)

[000148] O composto (26) foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos no Exemplo 7, substituindo o ácido 4- (metilcarbamoil)fenilborônico por ácido 4-(pirrolidina-1- carbonil)fenilborônico para prover 2-amino-8-(4-(metoxicarbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1e, 4e)-etila (1 mg, 0.031 mmol, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. 1RMN (CDCh) δ 1,39 (t, 3H), 2,98 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,31-4,36 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,46- 7,49 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,47-7,52 (m, 3H), 7,32 (d, 2H) 7,83- 7,85 (m, 3H).EXEMPLO 10 SÍNTESE DE (1E, 4E)-2-AMINO-N,N-DIPRQPIL-8-(4-PIRRQLIDINA-1-CARB0NIL)FENIL)-3H- BENZ0RBIAZEPINA-4-CARB0XAMIDA (27)

[000149] O composto (27) foi preparado a partir do composto (24) por um método similar aquele descrito no Exemplo 2 para prover 49 mg (43%) do composto desejado. 1H RMN (CDCh) δ 0,93 (t, 6H), 1,63- 1,71 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 3,40-3,51 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,64 (q, 4H).

[000150] A atividade dos compostos desta invenção pode ser determinada pelos ensaios a seguir.

EXEMPLO 11 ENSAIOS HEK/TLR

[000151] Células de rim embriônico humano (HEK) que estavelmente expressam vários genes TLR humanos, incluindo TLR7 e TLR8, e um gene de reporter de NFkB-luciferase foram incubados com diversas concentrações do composto durante uma noite. A quantidade de luciferase induzida foi medida pela leitura de absorvência a 650 nm. Os compostos desta invenção têm um MC50 de 100 pM ou menos, em que MC50 é definido com a concentração em que 50% de indução máxima é vista.

EXEMPLO 12 ENSAIOS DE PBMC PARA TLR7 E TLR8

[000152] Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de sangue humano foram isoladas usando Tubos de Preparação de Células BD Vacutainer com citrato de sódio. As células foram incubadas com composto durante a noite. A atividade de TLR8 foi ensaiada pela medição da quantidade de TNFa em sobrenadantes por ELISA. A atividade de TLR7 foi ensaiada pela medição da quantidade de IFNa nas sobrenadantes por ELISA (R&D Systems). Os compostos desta invenção tiveram um MCsO de 100 pM ou menos, em que MC50 é a concentração em que 50% da indução máxima é vista.

[000153] A descrição anterior é considerada como ilustrativa somente dos princípios da invenção. Além disso, desde que numerosas modificações e mudanças serão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica, não se deseja limitar a invenção à construção e processo exatos mostrados como descrito acima. Por conseguinte, todas as modificações e equivalentes apropriados podem ser usados para inclui-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações a seguir.

[000154] As palavras "compreende,""compreendendo,""incluem,""incluindo," e "inclui" quando usadas neste relatório descritivo nas reivindicações a seguir são destinadas a especificar a presença de aspectos, números inteiros, componentes, ou etapas estabelecidas, mas elas não excluem a presença ou adição de um ou mais aspectos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos das mesmas.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula:

e tautômeros, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R1, R3 e R4 são cada um hidrogênio; R2 é selecionado a partir de H, OR6, NR6R7, Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Cθ heteroalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquenila, heterocicloalquila com 3 a 8 átomos de anel em que um átomo é selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, arila que é selecionada a partir do grupo consistindo em fenila, bifenila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila e naftila e heteroarila de 5-7 elementos, em que a dita alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci- C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6; R5a, R5b, e R5c são cada um hidrogênio; e R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, C-i-Cβ alquila, C2-Ce alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-Ce heteroalquila, C3- Ce cicloalquila, Cs-Ce cicloalquenila, heterocicloalquila com 3 a 8 átomos de anel em que um átomo é selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, arila que é selecionada a partir do grupo consistindo em fenila, bifenila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila e naftila e heteroarila de 5-7 elementos, em que as ditas alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de CI-CΘalquila, C2- Ce alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6 OC(=O)R6 C(=O)NR6R7, (Ci-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6, ou R6 e R7 junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente não saturado com 3 a 8 átomos de anel em que um átomo é selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ci-Cθ alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6 OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (Ci-C6 alquil)amino, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6 e SO2R6.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é OR6.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R6 é CI-CΘalquila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R6 é etila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é NR6R7.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R6θ R7 são independentemente H, Ci- Ce alquila ou CI-CΘheteroalquila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente H, etila, propila, ou CH2CH2OCH3.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H e Ci-Ce alquila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4- carboxilato de (1E, 4E)-etila; 2-amino-8-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (1E, 4E)-etila; 2-amino-8-(4-(metilcarbamoil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (1E, 4E)-etila; (1E, 4E)-2-amino-N,N-dipropil-8-(4-(pirrolidina- 1 carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula:

e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

11. Kit para tratar uma condição mediada por TLR7- e/ou TLR8-, caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e b) instruções para uso.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é utilizado como um medicamento.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento, composição farmacêutica ou kit para o tratamento de uma condição de crescimento de célula anormal em um ser humano ou animal.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento, composição farmacêutica ou kit para tratar uma condição mediada por TLR7- e/ou TLR8-.

16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento, composição farmacêutica ou kit para modular o sistema imune de um paciente.

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