BRPI0614995A2 - composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única - Google Patents

composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única Download PDF

Info

Publication number
BRPI0614995A2
BRPI0614995A2 BRPI0614995-2A BRPI0614995A BRPI0614995A2 BR PI0614995 A2 BRPI0614995 A2 BR PI0614995A2 BR PI0614995 A BRPI0614995 A BR PI0614995A BR PI0614995 A2 BRPI0614995 A2 BR PI0614995A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
compound
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
solvate
Prior art date
Application number
BRPI0614995-2A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Hon-Wah Man
Alexander L Ruchelman
Roger S C Chen
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of BRPI0614995A2 publication Critical patent/BRPI0614995A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU ESTERBOISeMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPêUTICA OU PROFILATICAMENTE EFICAZ DE UM COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU ESTEREOISeMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, FORMA DE DOSAGEM UNITáRIA úNICA. Esta invenção refere-se a compostos de isoindol-imida e a sais, solvatos estereoisómeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. São descritos métodos de uso e composições farmacêuticas destes compostos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL, SOLVATO OU ESTEREOISÔMERO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODO PARA TRATAR, CONTROLAR OU PREVENIR UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO, E, FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA ÚNICA"
Este pedido reivindica prioridade para o provisório U.S. no. 60/712.387. depositado em 31 de agosto de 2005. cuja totalidade é incorporada aqui por referência.
1. CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos de isoindol-imida. São também descritos composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de tratamento, prevenção e controle de vários distúrbios.
2. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
2.1 PATOBIOLOGIA DO CÂNCER E OUTRAS DOENÇAS O câncer é caracterizado principalmente por um aumento do número de células anormais derivadas de um dado tecido normal, invasão de tecidos adjacentes por estas células anormais ou espalhamento linfático ou sustentado pelo sangue de células malignas para nodos linfáticos regionais e para sítios distantes (metástase). Os dados clínicos e estudos biológicos moleculares indicam que o câncer é um processo de multi-etapas, que começa com pequenas mudanças pré-neoplásticas, que podem, sob certas condições, progredir para neoplasia. A lesão neoplástica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente para invasão, crescimento, metástase e heterogeneidade especialmente sob condições em que as células neoplásticas escapam da vigilância imune do hospedeiro. Roitt, L, Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3a. ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Há uma enorme variedade de cânceres que são descritos em detalhe na literatura médica. Exemplos incluem câncer do pulmão, cólon, reto, próstata, mama, cérebro e intestinos. A incidência do câncer continua a subir à medida que a população geral envelhece, à medida novos cânceres se desenvolvem e àmedida que populações susceptíveis (p. ex., pessoas infectadas com AIDS ou excessivamente expostas à luz do sol) crescem. Entretanto, as opções para o tratamento do câncer são limitadas. Por exemplo, no caso de cânceres do sangue (p. ex., mieloma múltiplo), poucas opções de tratamento são disponíveis especialmente quando quimioterapia convencional falha e transplante de medula óssea não é uma opção. Uma tremenda demanda, portanto existe por novos métodos e composições que possam ser usados para tratar pacientes com câncer. Muitos tipos de cânceres são associados com nova formação de vaso sangüíneo, um processo conhecido como angiogênese. Diversos dos mecanismos envolvidos em angiogênese induzida por tumor foram elucidados. O mais direto destes mecanismos é a secreção pelas células tumorais de citocinas com propriedades angiogênicas. Exemplos destas citocinas incluem fator de crescimento fibroblástico ácido e básico (a,b-FGF), angiogenina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e TNF-ot. Alternativamente, as células tumorais podem liberar peptídeos angiogênicos através da produção de proteases e o subseqüente colapso da matriz extracelular em que algumas citocinas são armazenadas (p. ex., b-FGF). A angiogênese pode também ser induzida indiretamente através do recrutamento de células inflamatórias (particularmente macrófagos) e sua subseqüente liberação das citocinas angiogênicas (p. ex., TNF-a, bFGF).
Uma variedade de outras doenças e distúrbios são também associados com ou caracterizados por indesejada angiogênese. Por exemplo, angiogênese aumentada ou desregulada tem estado implicada em numerosas doenças e condições médicas, incluindo mas não limitado
a doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares da retina, rubeose (neovascularização do ângulo), doenças virais, doenças genéticas, doenças inflamatórias, doenças alérgicas e doenças autoimunes. Exemplos de tais doenças e condiçõesincluem mas não são limitados a: retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade; rejeição de enxerto corneano; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolenticular; e vitreorretinopatia proliferativa.
Desta maneira, os compostos que podem controlar a angiogênese ou inibir a produção de certas citocinas, incluindo TNF-ct, podem ser úteis no tratamento e prevenção de várias doenças e condições. 2.2 MÉTODOS DE TRATAR CÂNCER A terapia do câncer atual pode envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento por radiação, para erradicar células neoplásticas em um paciente (vide, p. ex., Stockdale, 1998. Medicine, vol. 3. Rubenstein and Federman eds., Capítulo 12. Seção IV). Recentemente, a terapia do câncer pôde também envolver terapia biológica ou imunoterapia. Todas estas abordagens apresentam significativos inconvenientes para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contra-indicada devido à saúde de um paciente ou pode ser inaceitável para o paciente. Adicionalmente, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplástico. A terapia de radiação é somente eficaz quando o tecido neoplástico exibe uma mais elevada sensibilidade à radiação do que o tecido normal. A terapia de radiação pode também com freqüência eliciar sérios efeitos colaterais. A terapia hormonal é raramente fornecida como um único agente. Embora a terapia hormonal possa ser eficaz ela é com freqüência usada para evitar ou retardar recorrência de câncer após outros tratamentos terem removido a maior parte das células cancerosas. Terapias biológicas e imunoterapias são limitadas em número e podem produzir efeitos colaterais, tais como erupções ou intumescimentos, sintomas semelhantes à gripe, incluindo febre, calafrios e fadiga, problemas do trato digestivo ou reações alérgicas.
Com respeito à quimioterapia, há uma variedade de agentes quimioterapêuticos disponíveis para tratamento do câncer. A maior parte dosquimioterapêuticos do câncer atuam inibindo a síntese do DNA, direta ou indiretamente inibindo a biossíntese dos precursores do trifosfato de deoxirribonucleotídeo, para evitar a replicação do DNA e concomitante divisão celular. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological 5 Basis of Therapeutics, Décima Ed. (McGraw Hill, New York).
Apesar da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterapêuticos, a quimioterapia tem muitos inconvenientes. Stockdale, Medicine, vol. 3. Rubenstein e Federman eds., cap. 12. seção 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterapêuticos são tóxicos e a quimioterapia provoca significativos e com freqüência efeitos colaterais perigosos, incluindo náusea severa, depressão da medula óssea e imunossupressão. Adicionalmente, mesmo com administração de combinações de agentes quimioterapêuticos, muitas células tumorais são resistentes e desenvolvem resistência aos agentes quimioterapêuticos. De fato, aquelas células resistentes aos agentes terapêuticos particulares, usados no protocolo de tratamento, com freqüência provam-se resistentes a outras drogas, mesmo se aqueles agentes atuarem por diferente mecanismo daqueles das drogas usadas no tratamento específico. Este fenômeno é referido como droga pleiotrópica ou resistência a multidrogas. Por causa da resistência a drogas, muitos cânceres provam-se ou tornam-se refratários aos protocolos de tratamento quimioterapêutico padrão.
Outras doenças ou condições associadas com ou caracterizadas por angiogênese indesejada são também de difícil tratamento. Entretanto, alguns compostos tais como protamina, hepaína e esteróides foram propostos como sendo úteis no tratamento de certas doenças específicas. Taylor et al, Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); e Patentes U.S. Nos. 5.001.116 e 4.994.443.
Há ainda uma significativa necessidade de métodos seguros e eficazes de tratar evitar e controlar câncer e outras doenças e condições, particularmente para doenças que são refratárias a tratamentos padrão, taiscomo cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia e terapia hormonal enquanto reduzindo ou evitando as toxicidades e/ou os efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida em parte, a compostos de isoindol-imida e seus sais, solvatos (p. ex., hidratos), pró-drogas ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
Esta invenção também abrange métodos de tratar e controlar várias doenças ou distúrbios. Os métodos compreendem administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou controle, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também abrange métodos de evitar várias doenças e distúrbios, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal prevenção uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto desta invenção ou um sal, solvato, hidrato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas, formas de dosagem unitária única, regimes de dosagens e kits que compreendem um composto desta invenção, ou um sal, solvato, hidrato estereoisômero, clatrato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma forma de realização esta invenção abrange compostos isoindol-imida e sais, solvatos estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra forma de realização esta invenção abrange métodos de tratar, controlar e prevenir várias doenças e distúrbios, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto desta invenção, ou um sal, solvato estereoisômero oupró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de doenças e distúrbios são aqui descritos.
invenção, ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente 5 aceitável do mesmo é administrado em combinação com outro droga ("segundo agente ativo") ou tratamento. Segundos agentes ativos incluem moléculas pequenas e moléculas grandes (p.ex., proteínas e anticorpos) exemplos das quais são aqui providos, bem como células tronco. Métodos ou terapias que podem ser usados em combinação com a administração dos 10 compostos desta invenção incluem mas não são limitados a cirurgia, transfusões sangüíneas, imunoterapia, terapia biológica, terapia de radiação e outras terapias baseadas em não-droga, presentemente usadas para tratar, prevenir ou controlar vários distúrbios aqui descritos.
ex., formas de dosagem unitária únicas) que podem ser usadas em métodos aqui descritos. Composições farmacêuticas particulares compreendem um composto desta invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, um segundo agente ativo.
Em formas de realização particulares, um composto desta
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas (p.
4.1. COMPOSTOS
Em uma forma de realização esta invenção abrange compostos
de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que:X é O ou S;
Ri é H ou metila;
R2 é: (C2.C6)alquila excluindo cicloalquila; (C4-C6)cicloalquila; (CrC4)alcóxi; (d_C6)alquila, substituída com (CrC4) alcóxi;
(C0-C])alquil-fenila em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, (Ci-C4)alcóxi, (Ci-C4)alquila ou ciano.
(Co-Ci)alquila-(heteroarila de 5 a 6 membros) em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais de (CrC4)alquila ou halogênio; ou
(Co-C3)alquila-NR3R4;
R3 e R4 são, cada um independentemente:
H; (Ci.C6)alquila; (C3.C6)cicloalquila;
(C0-Ci)alquil-(C6-Cio)arila em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci.C4)alcóxi, halogênio, metila, ciano, ou -O-CH2-0;
(Co-Ci)alcil-(heteroarila de 5 a 10 membros) em que a heteroarila é substituída com um ou mais de (Ci_C4)alcóxi, halogênio, ou metila; ou C(0)R5; e
R5 é (Ci.C4)alcóxi ou (Ci.C2)alquil-0-(Cj.C2)alquila;
com a condição de que, se um de R3 e R4 for H então o outro
não seja etila.
Em uma forma de realização, X é O. Em outra forma de realização, X é S. Em outra forma de realização, R2 é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênio. Em outra forma de realização, R2 é NHR4. Em uma forma de realização específica, R4 é (C6-Cio)arila ou heteroarila de 5 a 10 membros, ambas opcionalmente substituídas com um ou mais de (Ci.C4)alcóxi, halogênio e metila. Em particular, a arila ou heteroarila é fenila, piridila, ou naftila.Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem mas não são limitados àqueles listados na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1. Compostos de Fórmula I
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>
Em outra forma de realização esta invenção abrang
compostos de fórmula(II)
e sais, solvatos estereoisômeros ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que: Ri é H ou metila; e
R2 é: (C6-Ci0)arila, opcionalmente substituída com um ou mais de: (Ci.8)alquila, opcionalmente substituída com NH2. NH(CH3), ou N(CH3)2; (Ci.C4)alcóxi, opcionalmente substituído com NH2. NH(CH3), N(CH3)2, ou heterocicloalquila de 3 a 6 membros; (C3-C6)cicloalquila; (C5.Ci0)arilóxi; hidróxi; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; -CH2-CH2-CH2-; halogênio; ou -O-CH2-O-;
(C3.C6)alquila, opcionalmente substituída com uma ou mais de
(Ci-C4)alcóxi;
(Q.C^alquila, opcionalmente substituída com carboxila; (C1 -C6)alquil-(C3.C6)cicloalquila; ou
heterociclo de 5 a 10 membros; com a condição de que, se R2 for pentila então Ri seja metila.
Em uma forma de realização, R2 é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci-C4)alcóxi ou -0-CH2-0. Em outra forma de realização, R2 é fenila substituída com um ou mais (Ci.C4)alcóxi, substituído com N(CH3)2. Em outra forma de realização, R2 é (C3.C6)alquila, opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci_C4)alcóxi.
Exemplos de compostos de fórmula (II) incluem mas não são limitados àqueles listados na Tabela 2, abaixo:Tabela 2. Compostos de Fórmula II<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><formula>formula see original document page 19</formula>
(III)
e sais, solvatos estereoisômeros ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que: R\ é H ou metila; e
R2 é: amino, opcionalmente substituído com um ou mais de 5 (Ci.C6)alquila, (C3.C6)cicloalquila, ou fenila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; ou (Ci-C^alcóxi.
Em uma forma de realização específica, R2 é -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Em outra forma de realização, R2 é (C3_C6)cicloalquila.
Exemplos de compostos de fórmula (III) incluem mas não são 10 limitados àqueles listados na Tabela 3, abaixo: Tabela 3. Compostos de Fórmula III
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
(IV)
e sais, solvatos estereoisômeros e pró-drogas 5 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R\ é H ou metila; e R2 é heteroarila de 5 a 6 membros;
com a condição de que, se R2 for furano ou tiofeno então Ri é
metila; e
com a condição de que, se R2 for piridina então a piridina não 10 é conectada ao núcleo na posição 3.
Em uma forma de realização específica, R2 não é piridina. Exemplos de compostos de fórmula IV incluem mas não são limitados àqueles listados na Tabela 4, abaixo:
Tabela 4. Compostos de Fórmula IV
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Em outra forma de realização esta invenção abrange compostos de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 21</formula>
e sais, solvatos estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que: Ri é H ou metila; eR2 é: H; metila; etila;
fenila, substituída com um ou mais de (Ci-C6)alquila, halogênio, ciano,"ou -0-CH2-0-;
naftila, opcionalmente substituída com um ou mais de (Q- C6)alquila, halogênio, (Ci_C4)alcóxi, ou ciano; ou
heteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci-C6)alquila, halogênio, (C1-C4) alcóxi, ou ciano;
com a condição de que, se R2 for etila então Ri seja metila; e
com a condição de que, se R2 for piridina então a piridina não seja conectada ao núcleo na posição 3.
Em uma forma de realização específica, R2 é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais de metila, halogênio, (Q. C4)alcóxi, ciano e -0-CH2-0-. Em outra forma de realização, R2 é naftila. Em outra forma de realização, R2 não é piridina.Exemplos de compostos de fórmula (V) incluem mas não são limitados àqueles listados na Tabela 5, abaixo:
Tabela 5. Compostos de Fórmula V
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>Em outra forma de realização esta invenção abrange compostos de fórmula (VI):
e sais, solvatos estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que: Ri é H ou metila; e R2 é: N(CH3)2;
(C0-Ci)alquil-(C6-Cio)arila, substituída com um ou mais de: metila ela própria opcionalmente substituída com um ou mais halogênio; (Cr C4)alcóxi ele próprio opcionalmente substituído com um ou mais halogênio; ou halogênio;
(C0-Ci)alquil-(heteroarila de 5 a 10 membros), opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci.C4)alquila, (Ci-C^alcóxi, ou halogênio; ou
(heteroarila de 5 a 6 membros)-fenila; em que a heteroarila e fenila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídas com um ou mais de (Ci.C^alquila ou (Ci.C4)alcóxi;
com a condição de que R2 não seja piridina não substituída, furano, ou tiofeno.
Em uma forma de realização específica, R2 é fenila, substituída com um ou mais de metila, (Ci-C4)alcóxi e halogênio. Em outra forma de realização, R2 é pirazina, pirimidina, quinoxalina, ou isoquinolina, opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci.C4)alquila e halogênio. Em outra forma de realização, R2 é heteroarila de 5 membros, substituída com um de mais (Ci-C4)alquila.
Exemplos de compostos de fórmula (VI) incluem mas não são limitados àqueles listados na Tabela 6, abaixo:
\Tabela 6. Compostos de Fórmula VI
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>Em formas de realização específicas esta invenção abrange um
isômero (R) estereomericamente puro e um isômero (S) estereomericamente puro dos compostos listados acima.
Esta invenção também abrange, que tem a seguinte estrutura: e sais, solvatos estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em formas de realização específicas esta invenção abrange um isômero (R) estereomericamente puro e um isômero (S) estereomericamente puro of 2-amino-N-[2-(3-metil-2.6-dioxo- piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-il]-acetamida e uma sua mistura racêmica.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos não-tóxicos adequados incluem ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como mas não limitado a acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, camforsulfônico, citrico etanossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, glucônico, glutâmico, glucorênico, galacturônico, glicídico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, meléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico,
\pantotênico, fenilacético, propiônico, fosfórico, salicílico esteárico, succínico, sulfanílico, sulfurico, tartárico, p-toluenessulfônico e similares. Adequados são ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfurico.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termo "solvato" significa um composto da presente invenção ou um seu sal que inclua ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não-covalentes. Onde o solvente for água, o solvato é um hidrato.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termo "pró-droga" significa um derivativo de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou de outro modo reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo), para fornecer o composto. Exemplos de pró-drogas incluem mas não são limitados a compostos que compreendam componentes bio-hidrolizáveis, tais como amidas bio-hidrolizáveis, ésteres bio-hidrolizáveis, carbamatos bio-hidrolizáveis, carbonatos bio-hidrolizáveis, ureídos bio-hidrolizáveis e análogos de fosfato bio-hidrolizáveis. Outros exemplos de pró-drogas incluem compostos que compreendem componentes -NO, -NO2, ONO ou ON02, Os pró-drogas podem tipicamente ser preparados empregando-se métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos em Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949 - 982 (Manfred E. Wolff ed., 5a. ed. 1995) e Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termos "carbamato bio-hidrolizável," "carbonato bio-hidrolizável," "ureído bio-hidrolizável" e "fosfato bio-hidrolizável" significam um carbamato, carbonato, ureído e fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do composto, porém pode conferir àquele composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração da ação ou início da ação; ou 2) é biologicamente inativo, porém é convertido invivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de carbamatos bioidrilizáveis incluem mas não são limitados a alquilaminas inferiores etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas e poliéter aminas.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termo "estereoisômero" abrange todos os compostos enantiomérica/ estereomericamente puros e enantiomérica/ estereomericamente enriquecidos desta invenção.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado e expressão "esteomericamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição esteomericamente pura de um composto tendo um centro quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Uma composição esteomericamente pura de um composto tendo dois centros quirais será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cera de 80 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20 % em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10 % em peso dos outros estereoisômeros do composto, mesmo mais preferivelmente mais do que cerca de 95 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5 % em peso dos outros estereoisômeros do composto e muitíssimo preferivelmente mais do que cerca de 97 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3 % em peso dos outros estereoisômeros do composto.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, a expressão "estereomericamente enriquecido" significa uma composição que compreende mais do que cerca de 55 % em peso de um estereoisômero de umcomposto, mais do que cerca de 60 % em peso de um estereoisômero de um composto, preferivelmente mais do que cerca de 70% em peso, mais preferivelmente mais do que cerca de 80 % em peso de um estereoisômero de um composto.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro quiral. Similarmente, a expressão "enantiomericamente enriquecido" significa uma composição estereomericamente enriquecida de um composto tendo um centro quiral.
Como aqui usado e a menos que de outro modo indicado, o termo "alquila" refere-se a um hidrocarboneto saturado, de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono como especificado aqui. Alquilas saturadas de cadeia reta representativas incluem -metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila e -n-hexila; enquanto alquilas saturadas ramificadas incluem -isopropila, -sec-butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2-metilexila, 3-metilexila, 4-metilexila, 5-metilexila, 2,3-dimetilbutila e similares.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termo "alcóxi" refere-se a -O-(alquila) em que alquila é definida aqui. Exemplos de alcóxi incluem mas não são limitados a -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3 e -0(CH2)5CH3.
Como aqui usado, o termo "arila" significa um anel aromático carbocíclico contendo de 6 a 14 átomos no anel. Os átomos do anel de um grupo arila carbocíclico são todos átomos de carbono. As estruturas do anel arila incluem compostos tendo uma ou mais estruturas no anel, tais como compostos mono, bi ou tricíclicos, bem. como componentes carbocíclicos benzo-fundidos, tais como 5,6,7,8-tetraidronaftila e similares.Especificamente, o grupo arila é um anel mpnocíclico ou anel bicíclico. Grupos arila representativos incluem fenila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, fenantrenila e naftila. Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termo "heteroarila" significa um anel aromático contendo de 5 to 14 átomos no anel, dos quais pelo menos um (p. ex., um, dois ou três) é um heteroátomo (p. ex., nitrogênio, oxigênio ou enxofre). As estruturas de anel heteroarila incluem compostos tendo uma ou mais estruturas no anel, tais como compostos mono, bi ou tricíclicos, bem como componentes heterocíclicos fundidos. Exemplos de heteroarilas incluem mas não são limitados a triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, piridila, furila, benzofuranila, tiofenila, tiazolila, benzotiofenila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, quinolinila, isoquinolinila, pirrolila, indolila, oxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, benzoquinazolinila, quinoxalinila, acridinila, pirimidila, oxazolila, benzo[l,3]dioxol e 2,3-diidro-benzo[l,4]dioxina.
O termo "heterociclo" significa um anel monocíclico ou policíclico, compreendendo átomos de carbono e hidrogênio, opcionalmente tendo 1 ou 2 múltiplas ligações e os átomos do anel contêm pelo menos um heteroátomo especificamente 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Estruturas de anel heterociclo incluem mas não são limitadas a compostos tendo uma ou mais estruturas de anel, tais como compostos mono, bi ou tricíclicos. Heterociclos específicos são monocíclicos ou bicíclicos. Heterociclos representativos incluem morfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidroprimidinila, tetraidrotiofenila e tetraidrotiopiranila. Um anel heterocíclico pode ser não substituído ou
\substituído.
Deve ser observado que, se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado àquela estrutura, à estrutura representada é para ser concedido mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte de uma estrutura não for indicada, por exemplo, por linhas cheias ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos seus estereoisômeros.
4.2 MÉTODOS DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO E
CONTROLE
Esta invenção abrange métodos de tratar evitar e/ou controlar várias doenças ou distúrbios empregando-se um composto desta invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Exemplos de doenças ou distúrbios incluem mas não são limitados a câncer, distúrbios associados com angiogênese, dor incluindo síndrome de dor regional complexa ("CRPS"), degeneração macular ("MD") e síndromes relacionadas, doenças de pele, distúrbios pulmonares, distúrbios relacionados com asbestos, doenças parasíticas, distúrbios da imunodeficiência, distúrbios do SNC, lesão do SNC, aterosclerose e distúrbios relacionados, sono disfuncional e distúrbios relacionados, hemoglobinopatia e distúrbios relacionados (p. ex., anemia), distúrbios relacionados com TNFa e outras várias doenças e distúrbios.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se {a erradicação ou melhoria de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio. Em certas formas de realização, os termos referem-se à minimização do espalhamento ou piora da doença ou distúrbio, resultando da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um indivíduo com uma tal doença ou distúrbio.Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se ao início, recorrência ou espalhamento de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais de seus sintomas.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, o termos "controlar," "controlando" e "controle" referem-se a prevenir ou diminuir a progressão espalhamento ou piora de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais de seus sintomas. Com freqüência, os efeitos benéficos que um indivíduo obtém de um agente profilático ou terapêutico não resulta em uma cura da doença ou distúrbio.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um beneficio terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou distúrbio, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associadas com a doença ou distúrbio. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia total, reduz ou evita sintomas ou causas da doença ou distúrbio, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
Como aqui usado e a menos que de outro modo especificado, uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou distúrbio, ou prevenir sua recorrência. A quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um beneficio profilático na prevenção da doença. A expressão "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade, que melhora a profilaxia total ou aumenta a eficácia profilática de outroagente profilático. Exemplos de condições de câncer e pré-cancerosas incluem mas não são limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.281.230 e 5.635.517 de Muller et al. em vários pedidos de patente U.S. de Zeldis, incluindo pedidos nos. 10/411.649, depositado em 11 de abril de 2003 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 10/438.213 depositado em 15 de maio de 2003 (Treatment of Various Types of Câncer); e 10/411.656, depositado em 11 de abril de 2003 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Exemplos também incluemn aqueles descritos no PCT/US04/14004. depositado em 5 de maio de 2004. Todas estas referências são incorporadas aqui em sua totalidade por referência.
Exemplos específicos de câncer incluem mas não são limitados a cânceres da pele, tais como melanoma; linfonodo; mama, cérvix, útero; trato gastrintestinal; pulmão; ovário, próstata, cólon; reto; boca; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rins; pâncreas, osso, baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais; e cânceres relacionados com a AIDS. Os compostos são particularmente úteis para tratar cânceres do sangue e medula óssea, tais como mieloma múltiplo e leucemias agudas e crônicas, por exemplo, leucemias linfoblástica, mielógena, linfocítica e mielocítica. Os composto da invenção podem ser usados para tratar evitar ou controlar tumores primários ou metastáticos.
Outros cânceres específicos incluem mas não são limitados a malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase múltipla do cérebro, gioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral maligno de pobre prognóstico, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplástico, oligodendroglioma anaplástico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colprretal Dukes C & D, carcinoma colorretal não ressecável, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda cariótipa, linfoma de Hodgkin, linfoma não deHodgkin, linfoma de célula-T cutâneo, linfoma de célula-B cutâneo, linfoma de célula-B grande difuso, linfoma folicular de baixo grau, melanoma metastático (melanoma localizado, incluindo mas não limitado a melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efiisão pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecido macio escleroderma, vasculite cutânea, histiocitose de célula de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossifícante progressiva, câncer e próstata refratário a hormônio, sarcoma de tecido mole de alto risco ressecado, carcinoma hepatocelular não ressecável, macroglobulenima de Waldenstrom, mieloma queimante, mieloma indolente, câncer do tubo falopiano, câncer da próstata independente andrógeno, câncer da próstata não-metastático de estágio IV dependente andrógeno, câncer da próstata insensível a hormônio, câncer da próstata insensível à quimioterapia, carcinoma papilar da tiróide, carcinoma folicular da tiróide, carcinoma medular da tiróide e leiomioma. Em uma forma de realização específica, o câncer é metastástico. Em outra forma de realização, o câncer é refratário ou resistente a quimioterapia ou radiação.
Em uma forma de realização específica esta invenção abrange métodos de tratar evitar ou controlar várias formas de leucemias, tais como leucemia infocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda, incluindo leucemias que são reincidentes, refratárias ou resistentes, como descrito na publicação U.S. no. 2006/0030594, publicada em 9 de fevereiro de 2006, que é incorporada em sua totalidade por referência.
O termo "leucemia" refere-se a neoplasmas malignos dos tecidos formadores do sangue. A leucemia inclui mas não é limitada a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser reincidente, retrataria ou resistente à terapiaconvencional. O termo "reincidente" refere-se a uma situação em que os pacientes que tiveram uma remissão da leucemia após terapia têm um retorno de células de leucemia na medula e uma diminuição de células sangüíneas normais. A expressão "refratário ou resistente" refere-se a uma circunstância em que pacientes, mesmo após tratamento intensivo, têm células leucêmicas residuais em sua medula.
Em outra forma de realização específica esta invenção abrange métodos de tratar evitar ou controlar vários tipos de linfomas, incluindo linfoma não de Hodgkin (NHL). O termo "linfoma" refere-se a um grupo heterógeno de neoplasmas surgindo nos sistemas reticuloendotelial e linfático. "NHL" refere-se a proliferação monoclonal maligna de células linfóides em sítios do sistema imune, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e trato gastrintestinal. Exemplos de NHL incluem mas não são limitados a linfoma de célula manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciação intermediária, linfoma linfocítico intermediário, ILL, linfoma linfocítico difuso pobremente diferenciado, PDL, linfoma centrocítico, linfoma de pequena célula clivada difuso, DSCCL, linfoma folicular e qualquer tipo dos linfomas de célula manto que possa ser visto sob o microscópio (linfoma nodular, difuso, blástico e de zona manto).
Exemplos de doenças e distúrbios associados com ou caracterizados por angiogênese indesejada incluem mas não são limitados a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças virais, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares da retina e rubeose (neovascularização do ângulo). Exemplos específicos das doenças e distúrbios associados com ou caracterizados por angiogênese indesejado incluem mas não são limitados endometriose, doença de Crohn, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca avançada, deterioração renal endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartrite, replicação de retrovirus emaciação,meningite, fibrose induzida por sílica, fibrose induzida por asbestos, distúrbio veterinário, hipercalcemia associada com malignidade, acidente vascular cerebral, choque circulatório, periodontite, gengivite, anemia macrocítica, anemia retrataria e síndrome da deleção-5q.
Exemplos de dor incluem mas não são limitados àqueles descritos no pedido de Patente U.S. 10/693.794, depositado em 23 de outubro de 2003, que é incorporado aqui por referência. Típicos específicos de dor incluem mas não são limitados a dor nociceptiva, dor neuropática, dor mista de dor nociceptiva e neuropática, dor visceral enxaqueca, dor de cabeça e dor pós-operativa.
Exemplos de dor nociceptiva incluem mas não são limitados a dor associada com queimaduras químicas ou térmicas, cortes da pele, contusões da pele, osteoartrite, artrite reumatóide, tendinite e dor miofascial.
Exemplos de dor neuropática incluem mas não são limitados a CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática reflexa (RSD), distrofia neurovascular reflexa, distrofia reflexa, síndrome da dor simpaticamente mantida, causalgia, atrofia de Sudeck do osso, algoneurodistrofía, síndrome do ombro e da mão, distrofia pós-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia pós herpética, dor relacionada com o câncer, dor de membro fantasma, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, dor de lesão do cordão espinhal, dor pós acidente vascular cerebral central, radiculopatia, neuropatia diabética, dor pós acidente vascular cerebral, neuropatia luética e outras condições neuropáticas dolorosas, tais como aquelas induzidas por drogas, tais como vincristina e velcade.
Como aqui usado, as expressões "síndrome complexa de dor regional" "CRPS" e "síndromes CRPS e relacionadas" significam um distúrbio de dor crônica, caracterizado por um ou mais do seguintes: dor, quer espontânea ou evocada, incluindo alodinia (resposta dolorosa a urri estímulo que não é usualmente doloroso) e hiperalgesia (resposta exagerada a umestímulo que é usualmente somente moderadamente doloroso); dor que é desproporcional ao evento incitante (p. ex., anos de dor severa após uma torcedura do tornozelo); dor regional que não é limitada a uma única de distribuição de nervos periféricos; e desregulação autonômica (p. ex. edema, alteração do fluxo sangüíneo e hiperidrose) associada com mudanças tróficas da pela (anormalidades de crescimento de cabelo e unhas e ulceração cutânea).
Exemplos de MD e síndromes relacionadas incluem mas não são limitados àqueles descritos na publicação de Patente U.S. 2004/0091455, publicada em 13 de maio de 2004, que é incorporada aqui porreferência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a MD atrófica (seca), MD exsudativa (úmida), maculopatia relacionada com a idade (ARM), neovascularização coroidal (CNVM), separação do epitelial do pigmento retinal (PED) e atrofia do epitélio do pigmento retinal (RPE).
Exemplos de doenças de pele incluem mas não são limitados àqueles descritos no pedido U.S. no. 11/085.905, depositado em 22 de março de 2005, que é incorporadas aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados ceratoses e sintomas relacionados, doenças ou distúrbios de pele caracterizados por supercrescimento da epiderme, acne e rugas.
Como aqui usado, o termo "ceratose" refere-se a qualquer lesão na epiderme marcada pela presença de supercrescimentos circunscritos da camada córnea, incluindo mas não limitado a ceratose actínica, ceratose seborréica, ceratoacantoma, ceratose folicular (doença de Darier), ceratose folicular invertida,ceratoderma palmoplantar (PPK, ceratose palmar e plantar), ceratose pilosa e ceratose stucco. A expressão "ceratose actínica" também refere-se a ceratose senil, keratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, plana senilis, ceratose solar,ceratoderma ou ceratoma. A expressão "ceratose seborréica" também refere-se a verruga seborréica, verruga senil oupapiloma da célula basal. A ceratose é caracterizada por um ou mais dos seguintes sintomas: aparecimento rugoso escamoso, pápula eritematosa, placas espículas ou nódulos nas superfícies expostas (p. ex., face, mãos, orelhas, pescoço, pernas e tórax) excrescências de ceratina referidas como córneos cutâneos, hiperceratose, telangiectasia elastose, lentículas pigmentadas, acantose, paraceratose, disceratoses, papilomatose, hiperpigmentação das células basais, atipia celular, figuras mitóticas, adesão de célula-célula anormal, infiltrados inflamatórios densos e pequena prevalência de carcinomas de célula escamosa.
Exemplos de doenças ou distúrbios de pele caracterizados por supercrescimentos da epiderme incluem mas não são limitados a quaisquer condições, doenças ou distúrbios marcados pela presença de supercrescimentos da epiderme, incluindo mas não limitado a infecções associadas com papiloma vírus, ceratoses arsenicais, sinal de Leser-Trélat, disceratoma verrugoso (WD), tricostase espinulosa (TS) eritroceratodermia variável (EKV), ictiose fetal (ictiose de harlequim), coxins de nós, melanoacantoma cutânea, poroceratose, carcinoma de célula escamosa, papilomatose confluente e reticulada (CRP), acrocordons, chifre cutâneo, doença de cowden (síndrome de hamartoma múltiplo), dermatosis papulosa nigra (DPN), síndrome do nevo epidérmico (ENS), ictiose vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular e acantose nigricante (AN).
Exemplos de distúrbios pulmonares incluem mas não são limitados àqueles descritos no pedido provisório U.S. no. 60/565.172, depositado em 23 de abril de 2004, que é incorporado aqui por referência. Exemplos específicos incluem hipertensão pulmonar e distúrbios relacionados. Exemplos de hipertensão pulmonar e distúrbios relacionados incluem mas não são limitados a: hipertensão pulmonar primária (PPH); hipertensão pulmonar secundária (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensão pulmonar precapilar; hipertensão arterial pulmonar (PAH);hipertensão de artéria pulmonar; hipertensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica (TPA); arteriopatia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar funcionais classes I a IV; e hipertensão pulmonar associada com, relacionada com ou secundária a disfunção ventricular esquerda, doença valvular mitral, pericardite constritiva estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastínica, drenagem venosa pulmonar anômala, doença veno-oclusiva pulmonar, doença vasular de colágeno, doença cardíaca congênita, infecção por vírus HIV, drogas e toxinas tais como fenfluraminas, doença cardíaca congenital, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença intersticial pulmonar, respiração desordenada no sono, distúrbio da hipoventilação alveolar exposição crônica à elevada altitude, doença pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, doença de célula falciforme, outro distúrbio de coagulação, tromboembolia crônica, doença do tecido conectivo, lúpus incluindo lúpus sistêmico e cutâneo esquistossomose, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar.
Exemplos de distúrbios relacionados com asbestos incluem mas não são limitados àqueles descritos na publicação U.S. no. 2005/0100529, publicado em 12 de maio de 2005, que é incorporada aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a mesotelioma, asbetose efusão pleural maligna efusão exsudativa benigna, placas pleurais, calcifícação pleural espessamento pleural difuso, atelectase arredondada, massas fibróticas e câncer do pulmão.
Exemplos de doenças parasíticas incluem mas não são limitados àquelas descritas no pedido provisório U.S. no. 60/626.975, depositado em 12 de novembro de 2004, que é incorporado aqui por referência. Doenças parasíticas incluem doenças e distúrbios causados por parasitas intracelulares humanos, tais como mas não limitado a P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aetiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B, divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. e O. volvulus. Outras doenças e distúrbios causados por parasitas intracelulares não-humanos, tais como mas não limitado a Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. e Theileria ssp., são também abrangidos. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a malária, babesiose, tripanossomíase, leishmaníase, toxoplasmose, meningoencefalite, ceratite, amebíase, giardíase, criptosporidiose, isosporíase, ciclosporiase, microsporidiose, ascaríase, trichuríase, ancilostomíase estrongiloidiase, toxocariáse, triquinose, filaríase linfática, oncocercíase, filaríase esquistossomose e dermatite causada por esquistossomos animais.
Exemplos de distúrbios da imunodeficiência incluem mas não são limitados aqueles descritos no pedido provisório U.S. no. 60/631.870, depositado em 1 de dezembro de 2004. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a deficiência de adenosina deaminase, deficiência de anticorpo com Igs normais ou elevadas, ataxia-tenlagiectasia, síndrome do linfócito nu, imunodeficiência variável comum, deficiência de IG com híper-IgM, delesções de cadeia pesada Ig, deficiência IgA, imunodeficiência com timoma, disgênese reticular, síndrome de Nezelof, deficiência de subclasse IgG seletiva, hipogamaglobulinemia transitória da infância, síndrome de Wistcott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada-X, imunodeficiência combinada severa ligada-X.
Exemplos de distúrbios do SNC incluem mas não são limitados àqueles descritos no pedido provisório U.S. no. 60/533.862, depositado em 30 de dezembro de 2003 e no pedido copendente U.S. no. 11/022.075, depositado em 23 de dezembro de 2004, ambos sendo incorporados aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de
\Parkinson, doença de Huntigton, Esclerose Múltipla, outros distúrbios neuroimunológicos, tais como Síndrome de Tourette, delírio ou perturbações da consciência que ocorrem durante um curto período de tempo e distúrbio amnéstico ou deteriorações discretas da memória, que ocorrem na ausência de outras deteriorações do sistema nervoso central.
Exemplos de lesões do SNC e síndromes relacionadas incluem mas não são limitadas àquelas descritas no pedido provisório U.S. no. 60/630599, depositado em 23 de novembro de 2004, que é incorporados aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a lesão/avaria do SNC e síndromes relacionadas, lesão cerebral primária, lesão cerebral secundária, lesão cerebral traumática, lesão cerebral focai, lesão axonal difusa, lesão da cabeça, concussão, síndrome de pós-concussão, contusão e laceração cerebrais, hematoma subdural, hematoma epidérmico epilepsia pós-traumática estado vegetativo crônico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crônico, síndrome do cordão central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome do cordão anterior, síndrome de conus medullaris, síndrome da cauda eqüina, choque neurogênico, choque espinhal, nível alterado dè consciência, dor de cabeça, náusea, êmese, perda de memória, vertigem, diplopia, visão borrada, labilidade emocional, perturbações do sono, irritabilidade, incapacidade de concentrar-se, nervoso, deterioração comportamental, déficit cognitivo e ataque apoplético.
Outras doenças ou distúrbios incluem mas não são limitados a doenças virais, genéticas, alérgicas e autoimunes. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a HIV, hepatite, síndrome da angústia respiratória adulta, doenças de reabsorção óssea, doenças inflamatórias pulmonares crônicas, dermatite, fibrose cística, choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome sepse, lesão de reperfusão pós-isquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, doença de enxerto versus hospedeiro, rejeição de enxerto, doença auto-imune espondilitereumatóide, doença de Cròhn, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritrematoso, ENL em leprose, avaria de radiação, câncer, asma ou lesão alveolar hiperóxica.
Exemplos de aterosclerose e condições relacionadas incluem 5 mas não são limitados àqueles descritos na publicação U.S. no. 2002/0054899, publicado em 9 de maio de 2002, que é incorporados aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a todas as formas de condições envolvendo aterosclerose, incluindo restenose após intervenção vascular, tal como angioplastia, sondagem, aterectomia e enxerto.Todas as formas de intervenção vascular são contempladas pela invenção, incluindo doenças do sistema cardiovascular e renal, tais como mas não limitadas a angioplastia renal, intervenção coronária percutânea (PCI), angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), angioplastia transluminal percutânea (PTA) da carótida enxerto de derivação coronária, angioplastia com implantação de sonda, intervenção transluminal percutânea periférica do ilíaco, femoral ou artérias popliteais e intervenção cirúrgica empregando enxertos artificiais impregnados. A seguinte carta fornece uma listagem das principais artérias sistêmicas que podem estar em necessidade de
tratamento, todas sendo contempladas pela invenção:
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>Exemplos de sono disfuncional e síndromes relacionadas
incluem mas não são limitados àqueles descritos no pedido provisório U.S. no. 60/559.261, depositado em 1 de abril de 2004 e pedido U.S. no. 11/093.848, depositado em 30 de março de 2005, ambos sendo incorporados aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a ronco, apnéia do sono, insônia, narcolepsia, síndrome das pernas inquietas, terrores do sono, sonambulismo, comer dormindo e sono disfuncional associado com condições neurológicas ou inflamatórias crônicas. Condições neurológicas ou inflamatórias crônicas incluem mas não são limitadas a Síndrome de Dor Regional Complexa, dor das costas inferiores crônica, dor musculoesquelética, artrite, radiculopatia, dor associada com câncer, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, dor visceral, dor da bexiga, pancreatite crônica, neuropatias (diabética, pós herpética, traumática ou inflamatória) e distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer esclerose lateral amiotrófica esclerose múltipla, doença de Huntington, bradicinesia; rigidez muscular, tremor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; congelamento do movimento; depressão; memória defeituosa de longo termo, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demência; instabilidade postural; distúrbios hipocinéticos; distúrbios sinucleínico; múltiplas atrofias do sistema; degeneração estriatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Drager; doença motora dos neurônios
\com características parkinsonianas; demência corporal de Lewy; distúrbios de patologia de Tau; paralisia supranuclear progressiva; degeneração corticobasal; demência frontotemporal; distúrbios de patologia amilóide; deterioração cognitiva suave; doença de Alzheimer co parkinsonismo; doença de Wilson; doença de Hallervorden-Spatz; doença de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebral; parkinsonismo de distonia ligado-X; doença priônica; distúrbios hipercinéticos; coréia; balismo; tremores de distonia; Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS); trauma do SNC e mioclonia.
Exemplos de hemoglobinopatia e distúrbios relacionados incluem mas não são limitados àqueles descritos no Patente U.S. 11/004.736, depositado em 2 de dezembro de 2004, que é incorporado aqui por referência. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a hemoglobinopatia, anemia de célula falciforme e quaisquer outros distúrbios relacionados com a diferenciação das células CD34+.
Exemplos de distúrbios relacionados com TNFot incluem mas não são limitados àqueles descritos nos WO 98/03502 e WO 98/54170, ambos sendo incorporados aqui por referência em sua totalidade. Exemplos específicos incluem mas não são limitados: endotoxemia ou síndrome do choque tóxico; caquexia; síndrome da angústia respiratória adulta; doenças de reabsorção óssea, tais como artrite; hipercalcemia; Reação de Enxerto versus Hospedeiro; malária cerebral; inflamação, crescimento de tumor; doenças inflamatórias pulmonares crônicas, reperfusão; infartação miocárdica; acidente vascular cerebral; choque circulatório; artrite reumatóide; doença de Crohn; infecção por HIV e AIDS; distúrbios relacionados NFkB, tais como artrite reumatóide espondilite reumatóide, osteoartrite e outras condições artríticas, choque séptico, choque endotóxico, doença de enxerto versus hospedeiro emaciação, doença de Crohn, colite ulcerativa esclerose múltipla, lúpus sistêmico eritromatoso, ENL na leprose, HIV, AIDS e infecções oportunistas na AIDS; distúrbios relacionados com cAMP, tais como choqueséptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome de sepse, lesão de reperfusão pós isquêmica, malária, infecção microbacteriana, meningite, psoríase, lesão cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, condições oncogênicas ou cancerosas, asma, doença autoimune, avarias por radiação e lesão alveolar hiperóxica; infecções virais, tais como aquelas causadas pelos vírus de herpes; conjuntivite viral; ou dermatite atópica.
Em outras formas de realização, o uso dos compostos da presente invenção em várias aplicações imunológicas em particular como adjuvantes de vacina, particularmente adjuvantes de vacina anti-câncer, como descrito no Pedido Provisório U.S. No. 60/712.823, depositado em 1 de setembro de 2005, que é incorporados aqui por referência em sua totalidade, é também abrangido. Este aspecto da invenção também refere-se ao uso de compostos desta invenção em combinação com vacinas, para tratar ou evitar câncer ou doenças infecciosas e outros vários usos de compostos imunomodulatórios, tais como redução ou dessensibilização de reações alérgicas.
Doses de um composto da presente invenção, ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, variam dependendo de fatores tais como: indicação específica a ser tratada evitada ou controlada; idade e condição de um paciente; e quantidade do segundo agente ativo usado, se algum. Geralmente, um composto desta invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg por dia e pode ser ajustado de um modo conveniente (p. ex., a mesma quantidade administrada cada dia do período de tratamento, prevenção ou controle) em ciclos (p. ex., uma semana sim uma semana não) ou em uma quantidade que aumente ou diminui durante o curso do tratamento, prevenção ou controle.Em outras formas de realização, a dose pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0.1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0.1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg.
4.3 SEGUNDOS AGENTES ATIVOS
Um composto desta invenção, ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser combinado com outros compostos farmacologicamente ativos ("segundos agentes ativos") em métodos e composições da invenção. Acredita-se que certas combinações podem funcionar sinergicamente no tratamento de tipos particulares de doenças ou distúrbios e condições e sintomas associados com tais doenças ou distúrbios. Um composto desta invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também funcionar para aliviar os efeitos adversos associados com certos segundos agentes ativos e vice-versa.
Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podem ser usados nos métodos e composições da invenção. Os segundos agentes ativos podem ser moléculas grandes (p. ex., proteínas) ou moléculas pequenas (p. ex., moléculas inorgânicas, organometálicas ou orgânicas sintéticas).
Exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem mas não são limitados a fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos específicos dos agentes ativos são anticorpos monoclonais anti-CD40 (tais como, por exemplo, SGN-40); inibidores da histona desacetilase (tais como, por exemplo, SAHA e LAQ 824); inibidores da proteína-90 de choque térmico (tais como, por exemplo, 17-AAG); inibidores da cinase do receptor do fator de crescimento-1 semelhante a insulina; inibidores da cinase do receptor do fator decrescimento endotelial vascular (tais como, por exemplo, PTK787); inibidores do receptor do fator de crescimento da insulina; inibidores da aciltransferase do ácido lisofosfatídico; inibidores da IkB cinase; inibidores de p38MAPK; inibidores de EGFR (tais como, por exemplo, gefinitib e erlotinib HCL); anticorpos HER-2 (tais como, por exemplo, transtuzumab (Herceptin®) e pertuzumab (Omnitarg™)); anticorpos VEGFR (tais como, por exemplo, bevazizumab (Avastin™)); inibidores de VEGFR (tais como, por exemplo, inibidores cinase específica de flk-1, SU5416 e ptk787/zk222584); inibidores de P13K (tais como, por exemplo, vortmanina); inibidores de C-Met (tais como, por exemplo, PHA-665752); anticorpos monoclonais (tais como, por exemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®) edrecolomab (Panorex®) e G250); e anticorpos anti-TNF-ot. Exemplos de agentes ativos de molécula pequena incluem mas não são limitados a agentes anti-câncer de molécula pequena e antibióticos (p. ex., claritromicina).
Segundos agentes ativos específicos que podem ser
combinados com os compostos da presente invenção variam, dependendo da
indicação específica a ser tratada evitada ou controlada.
Por exemplo, para o tratamento, prevenção ou controle do
câncer, os segundos agentes ativos incluem mas não são limitados a:
semaxanib; ciclosporina etanercept; doxiciclina, bortezomib, acivicina;
aclarubicina; cloridreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina;
altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; ansacrina; anastrozoç;
antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina;
batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridreto de bisantreno; dimesilato de
bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimidina;
susulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina;
carmustina; cloridreto de carubicina; carzelesina; cedeflngol; celecoxib;
clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladribina; crisnatol mesilato;
ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridretodedaunorrubicina; decitabina; dexomaplatina; dezaguanina; dezaguanina mesilato; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridreto de doxorubicina; droloxifeno; droloxifeno citrato; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridreto de epirubicina; erbulozol; cloridreto de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódio; etanidazol; etoposida; etoposida fosfato; etoprina; cloridreto de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódio; gencitabina; cloridreto de gencitabina; hidroxiuréia; cloridreto de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridreto de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridreto de liarozol; lometrexol sódio; lomustina; cloridreto de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridreto de mechloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridretode procarbazina; puromicina; cloridreto de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridreto de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato sódio; esparsomicina; cloridreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódio; taxotere; tegafur; cloridreto de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; toremifeno citrato; trestolona acetato; triciribina fosfato; trimetrexato; trimetrexato glicuronato; triptorelina; cloridreto de tubulozol; uracila mostarda; uredepa; vapreotida; verteporfina;vinblastina sulfato; vincristina sulfato; vindesina; vindesina sulfato; vinapidina sulfato; vinglicinato sulfato; vinleurosino sulfato; vinorrelbina tartarato; vinrosidina sulato; vinzolidina sulfato; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridreto de zorrubicina.
Outros segundos agentes incluem mas nãò são, limitados a 20-epi-1,25 diidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiratorona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores da angiogenose; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenótica anti-dorsalizante protein-1 morfogenótica; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antinaoplaston; oligonucleotídeos antissentido; afídicolin glicinato; moduladores do gene da apoptose; regiçadpres da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivativos de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratona A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivativos de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores da caseína cinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; clatromicina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivativos da criptoficina A; curacina A;ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina ocfosfato; fator
citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deidrodidemnina B;
deslorrelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamila;
diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorrespermina; diidro-5-azacitidina;
diidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol;
dolasetron; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol;
duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina;
elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo da estramustina;
agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; etoposida
fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinaida; filgrastim; fmasterida;
flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridreto de
fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina;
gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores da
gelatinase; gencitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam; heregulina;
hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina;
idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinaib (Gleevec®),
imiquimod; peptídeos immunoestimulantes; inibidor do receptor do fator-1 de crescimento semelhante à insulina; agonistas do interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomolialicondrina B; itasetron; jasplacinolida; cahalalida F; lamelarin-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; lentinan sulfato; leptolestatina; letrozol; fator inibidor da leucemia; leucócito alfa interferon; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo da poliamina linear; peptídeo do dissacarídeo lipofilico; compostos de platina lipofílica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxorribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lysofílina; peptídeos líticos; maitansina; manoestatina , A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores da matrilisina; inibidores da matriz metaloproteinase; menogarila; merbarona; meterrelina; metioninase;metoclopramida; inibidor MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; fator do crescimento do fibroblasto de mitoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A+sk parede de célula de miobacterío; mopidamol; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores do oxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); 06-benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor da citocina oral citocina; ormaplatina; osatorona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polisulfato sódio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanila; hidrocloreto de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódio; porflromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune baseado na protein A; inib idor da proteína cinase C; inibidores da proteína cinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores da purina nucleosida fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores da farnesil proteína ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; riboximas; retinamida RII; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona BI;ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim;
miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1;
oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de signal; sizotiran;
sobuzoxano; sódio borocaptato; sódio fenilacetato; solverol; proteína de
ligação da somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D;
espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida;
inibidores da stromelisina; sulfmosina; antagonista do peptídeo intestinal
vasoativo superativo; suradista; suramina; suainsonina; talimustina; tamoxifen
metiodeto; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódio; tegafur; telurapirílio;
inibidores da telomerase; temoporfma; teniposida; tetraclorodecaoxida;
tetrazomina; thaliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético da
trombopoietina; timalfasina; agonista receptor da timopoietina; timotrinano;
hormônio estimulante da tiróide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina;
bicloreto de titanoceno; topsentina; torremifeno; inibidores da translação; tretinoína; tríacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorrelina; tropisetron; turosterida; inibidores da tirosina; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da urocinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalâmero.
Segundos agentes ativos específicos incluem mas não são limitados a 2- metoxiestradiol, telomestatina, indutores da apoptose em células de mieloma múltiplo (tais como, por exemplo, TRAIL), bortezomib estatinas, semaxanib, cicloeesporina etanorcept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalan, dexametasona (Decadron®) esteróides, gencitabina, cisplatina, temozolomida etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa(R), taxol, taxotere, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferona alfapegilada (e.g., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fiudarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2. GM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, ácido zoldrônico, palmitronato, biaxina, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil(R)), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina estramustina sódio fosfato (Emcyt(R)), sulindac e etoposida.
Similamente exemplos de segundos agentes específicos de acordo com as indicações a serem tratadas evitadas ou controladas podem ser encontrados na seguintes referências, todas sendo incorporadas aqui em sua totalidade: Patentes U.S. nos. 6.281.230 e 5.635.517; Pedidos U.S. nos. 10/411.649, 10/483.213, 10/411.656, 10/693.794, 10/699,154 e 10/981.189; e Pedidos provisórios U.S. nos. 60/554.923, 60/565.172, 60/626.975, 60/630,599, 60/631.870 e 60/533.862. Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle da dor incluem mas não são limitados a terapêuticos convencionais usados para tratar ou evitar dor, tais como antidepressivos, anticonvulsantes, antiipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores do canal de cálcio, relaxantes musculares, analgésicos não-narcóticos, analgésicos opióides, antiinflamatórios, inibidores de cox-2, agentes imunomoduladores, agonistas ou antagonistas do receptor alfa-adrenérgico, agentes imunossupressivos, corticosteróides, oxigênio hiperbárico, cetamina, outros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA e outros terapêuticos encontrados, por exemplo, na Fisician's Desk Reference 2003. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a acetato do ácido salicílico (Aspirin^), celecoxib (Celebrex(R)), Enbrel^, cetamina, gabapentina (Neurontin(R)), fenitoína (Dilantin(R)), carbamazepina (Tegretol(R)), oxcarbazepina (Trileptal(R)), ácido valpróico (Depakene(R)), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofiilvina, pentónio, alendronato, difenidramida, guanetidina, cetorolac (Acular(R)), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (Catapress(R)), bretílio, cetanserina,
\reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor(R)), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinaquan(R)), clomipramina (AnaJfranil(R)), fluoxetina (Prozac(R)), sertralina (Zoloft(R)), nefazodona (Serzone(R)), venlafaxina (Effexor(R)), trazodona (Desyrel(R)), bupropiona (Welbutrin^), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina e fenoxibenzamina.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de MD e síndromes relacionadas incluem mas não são limitados a esteróide, um sensibilizante de luz, uma integrina, um antioxidante, um interferon, um derivado de xantina, um hormônio do crescimento, um fator neutrotrófíco, um regulador da neovascularização, um anticorpo anti-VEGF, uma prostaglandina, um antibiótico, um fitoestrogênio, um composto antiinflamatório ou um composto antiangiogênese ou uma combinação deles. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a verteporfina, purlitina, um esteróide angioestático, rhuFab, interferon-2a, pentoxifílina etiopurpurina de estanho, motexafln lutécio, 9-fluoro-l l,21-diidróxi-16. 17-l-metiletilidinabis(óxi)pregna-l,4-dieno-3.20-diona, latanoprost (vide Patente U.S. 6.225.348), tetraciclina e seus derivativos, rifamicina e seus derivativos, macrolidas, metronidazol (Patentes U.S. Nos. 6.218.369 e 6.015.803), geniesteína, genistina, 6'-0-Mal genistina, 6'-0-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6'-0-Mal daidzina, 6'-0-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6'-0-Mal glicitina, biochanina A, formononetina (Patente U.S. 6.001.368), triancinolona acetomida, dexametasona (Patente U.S. 5.770,589), talidomida, glutationa (Patente U.S. 5.632.984), fator do crescimento do fíbroblasto básico (bFGF), fator do crescimento transformante b, fator neutrófico derivado do cérebro (BDNF), fator ativador do plasminogênio tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb).Todas as referências citadas acima são incorporadas aqui em sua totalidade por referência.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de doenças da pele incluem mas não são limitados a ceratolíticos, retinóides, ácidos a-hidróxi, antibióticos, colágeno, toxina botulina, interferon e agentes imunomoduladores. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a 5-fluorouracila, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido lático, lactato de amônio, uréia, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulina, interferon, corticoesteróide, ácido transretinóico e colagenos tais como colágeno placental humano, colágeno placental animal, Dermalogênio, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de hipertensão pulmonar e distúrbios relacionados incluem mas não são limitados a anticoagulantes, diuréticos, glicosidas cardíacos, bloqueadores do canal de cálcio, vasodilatadores, análogos da prostaciclina, antagonistas da endotelina, inibidores da fosfodiesterase (e.g., inibidores de PDE V), inibidores da endopeptidase, agentes de diminuição de lipídeos, inibidores de tromboxano e outros terapêuticos sabidos reduzirem a pressão da artéria pulmonar. Exemplos específicos incluem mas não são limitados warfarin (Coumadin(R)), um diurético, um glicosida cardíaco, digoxin-oxigênio, diltiazem, nifedipina, um vasodilatador tal como prostaciclina (e.g., prostaglandina 12 (PGI2) epoproestenol (EPO, Floran(R)), treprostinila (Remodulin(R)), oxido nítrico (NO), bosentan (Tracleer(R)), anlodipina epoproestenol (Floran(R)), treprostinila (Remodulin(R)), prostaciclina, tadalafil (Cialis(R)), sinvastatina (Zocor(R)), omapatrilat (Vanlev(R)), irbesartan (Avapro(R)), pravastatina (Pravachol(R)), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost e sildenafil (Viagra(R)).
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usadospara o tratamento, prevenção e/ou controle de distúrbios relacionados com asbestos incluem mas não são limitados antraciclina, platina, agente alquilante, oblimersen (Genasense(R)), cisplatina, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, taxotere, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2. GM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, ácido zoldrônico, palmitronato, biaxina, bussulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil(R)), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidase, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina e gencitabina.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de doenças parasíticas incluem mas não são limitados a cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanila, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benznidazol, anfotericina B, compostos de antimônio pentavalente (e.g., stiboglicuronato de sódio), interfereon gama, itraconazol, uma combinação de promastigotos mortos e BCG, leucovorina, corticosteróides, sulfonamida espiramicina, IgG (serologia), trimetoprim e sulfametoxazol.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de distúrbios da imunodeficiência incluem mas não são limitados a: antibióticos (terapêuticos ou profiláticos) tais como mas não limitados a ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas estreptomicina, canamicina e eritromicina; antivirais tais como mas não limitados a amantadina, rimantadina, aciclovir e ribavirina; imunoglobulina; plasma; drogas de aumento imunológico tais como mas não limitados a levami sole e isoprinosina; biológicos tais comomas não limitados a gamaglobulina, fator de transferência, interleucinas e interferons; hormônios tais como mas não limitados a tímico; e outros agentes imunológicos tais como mas não limitados a estimuladores da célula B (e.g., BAFF/BlyS), citocinas (e.g., IL-2, IL-4 e IL-5), fatores do crescimento (e.g., TGF-a), anticorpos (e.g., anti-CD40 e IgM), oligonucleotídeos contendo motivos CpG não metilados e vaccinas (e.g., vacinas de peptídeos virais e tumorais).
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de Distúrbios do SNC incluem mas não são limitados a: um agonista ou antagonista da dopamina, tal como mas não limitado a Levodopa, L-DOPA, cocaína, a- metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dicloridreto de pramipexol, ropinorrol, cloridreto de amantadina, cloridreto de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR e Symmetrel; um inibidor de MAO, tal como mas não limitado a iproniazid, clorgilina, fenolzina e isocarboxazid; um inibidor de COMT, tal como mas não limitado a tolcapone e entacapone; um inibidor da colinesterase, tal como mas não limitado a saliclato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, brometo de físostigmina, brometo de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloreto de ambenonim, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxim edrofônio, piridostigmina e demecárioo; agente antiinflamatório, tal como mas não limitado a naproxen sódio, diclofenaco sódio, diclofenaco potássio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal etodolac, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imuno Globulina Rho-D, micofenilato mofetila, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicíclico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenâmico, meclofenamatosódio, tolmetina, cetorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglicose, tiomalato de ouro sódio, auranofin, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenocida, sulfinpirazona e benzbromarona ou betametasona e outros glicocorticóides; e um agente antiemético, tal como mas não limitado a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e uma mistura deles.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de lesões do SNC e síndromes relacionadas incluem mas não são limitados a agentes imunomoduladores, agentes imunossupressivos, antiipertensivos, anticonvulsantes, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaqueta, antipsicóticos, antidepressivos, benzodiazepinas, buespirona, amantadina e outros agentes conhecidos ou convencionais, usados em pacientes com lesão/avaria do SNC e síndromes relacionadas. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a: esteróides (e.g., glicocorticóides, tais como mas não limitados a metilprednisolona, dexametasona e betametasona); um agente antiinflamatório, incluindo mas não limitado a naproxeno sódio, diclofenaco sódio, diclofenaco potássio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal etodolac, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Globulina Imune a RHo-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, . tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetamiiiofeno, indometacina, sulindac, ácudi mefenâmico, meclofenamato sódio, tolmetina, cetorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglicose, tiomalato de ouro sódio, auranofína, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenocid, sulfinpirazona e benzbromarona, um análogo de cAMP incluindo mas não limitado a db-cAMP; um agente compreendendo uma droga de metilfenidato, que compreende 1-treo-metilfenidato, d-treo- metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato e uma mistura deles; e um agente diurético, tal como mas não limitado a manitol, furosemida, glicerol e uréia.
Exemplos de segundo agente ativo que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de sono disfuncional e síndromes relacionadas incluem mas não são limitados a agente antidepressivo tricíclico, um inibidor seletivo da reabsorção da serotonina, um agente antiepilético (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), um agente antiarrítmico, um agente bloqueador do canal de sódio, um inibidor mediador inflamatório seletivo, um agente opióide, um segundo composto imunomodulador, um agente de combinação e outros agentes conhecidos ou convencionais usados em terapia do sono. Exemplos específicos incluem mas não são limitados a Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, fenodolpam mesilato, cabergolina, dicloridreto de pramipexol, ropinorol, cloridreto de amantadina, cloridreto de selegilina, carbidopa, pergolida mesilato, Sinamet CR, Simetrel, iproniazid, clorgilina, fenolzina, isocarboxazid, tolcapona entacapona, fisostigmina saliclato, fisostigmina sulfato, fisostigmina brometo, neostigmina brometo, neostigmina metilsulfato,ambenonim cloreto edrofônio cloreto, tacrina, pralidoxime cloreto, obidoxima cloreto, trimedoxima brometo, diacetil monoxim endrofônio, piridostigmina, demecário, naproxen sódio, diclofenaco sódio, diclofenaco potássio, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal etodolac, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Globulina Imune RHo-D, micofenilato mofetila, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenâmico, meclofenamato sódio, tolmetina, cetorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglicose, ouro sódio tiomalato, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenocid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona e outros glicocorticóides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizapride, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprid, buclizina, cleboprid, ciclizina, dimenidrinato, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdila, pipamazina escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tiemilperazina, tioproperazina, tropisetron e uma mistura deles.
Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de hemoglobinopatia e distúrbios relacionados incluem mas não são limitados a: interleucinas, tais como IL-2 (including recombinant IL-II ("rIL2") e canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3. interferon beta-I a e interferon gamma-I b; e G-CSF; hidroxiuréia; butiratos ou derivados de butirato; oxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vide Patente dos Estados Unidos No. 5.800.819); antagonistasdo canal de Gardos tais como clotrimazol e derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; e transfusões de sangue, ou de um substituto do sangue, tal como Hemospan™ ou Hemospan™ PS (Sangart).
A administração de um composto desta invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e dos segundos agentes ativos a um paciente pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente pelas mesmas ou diferentes vias de administração. A adequabilidade de uma via particular empregada para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (p. ex., se ele puder ser administrado oralmente, sem decomposição antes de penetrar na corrente sangüínea) e da doença sendo tratada. Uma via de administração preferida para os compostos desta invenção é oral. Vias de administração preferidas para os segundos agentes ativos ou ingredientes da invenção são conhecidas daqueles de habilidade comum na arte. Vide, p. ex., Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56a. ed., 2002).
Em uma forma de realização da invenção, o segundo agente ativo da invenção é administrado intravenosa ou subcutaneamente e uma vez ou duas por dia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente específico usado, do tipo de doença sendo tratada ou controlada, da severidade e estágio da doença e da quantidade(s) dos compostos da presente invenção e de quaisquer agente ativos adicionais opcionais concomitantemente administrados ao paciente.
Como examinado em outra parte aqui, a invenção abrange um método de reduzir, tratar e/ou prevenir efeitos adversos ou indesejados, associados com terapia convencional, incluem mas não são limitados a cirurgia, quimioterapia, terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Os compostos da presente invenção e outrosingredientes ativos podem ser administrados a um paciente antes de, durante ou após a ocorrência do efeito adversos associado com a terapia convencional. 4.4 Terapia de Ciclagem
Em certas formas de realização, os agentes profiláticos ou terapêuticos da invenção são ciclicamente administrados a um paciente. A terapia de ciclagem envolve a administração de um agente ativo por um período de tempo, seguido por um repouso por um período de tempo e repetindo-se esta administração seqüencial. Esta terapia de ciclagem pode reduzir o desenvolvimento da resistência a uma ou mais das terapias evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
Conseqüentemente em uma forma de realização específica da invenção, um composto da presente invenção é administrado diariamente em uma única dose ou em doses divididas em um ciclo de quatro a seis semanas, com um período de repouso de cerca de uma semana ou duas semanas. A invenção permite ainda a freqüência, número e comprimento dos ciclos de dosagem serem aumentados. Assim, outra forma de realização específica da invenção abrange a administração de um composto da presente invenção por mais ciclos do que são típicos quando é administrada sozinho. Em ainda outra forma de realização específica da invenção, um composto da presente invenção é administrado por um maior número de ciclos que tipicamente causaria toxicidade limitadora da dosagem em um paciente a quem um segundo agente ativo não está também sendo administrado.
Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é administrado diária e continuamente por três a quatro semanas em uma dose de cerca de 0.1 mg a cerca de 500 mg por dia, seguido por uma interrupção de uma ou duas semanas. Em outras formas de realização, a dose pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, seguido por uma interrupção. Em uma forma de realização da invenção, um composto da presente invenção e um segundo agente ativo são administrados oralmente, com a administração do composto da presente invenção ocorrendo 30 a 60 minutos antes do segundo agente ativo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Em outra forma de realização da invenção, a combinação de um composto da presente invenção e um segundo ingrediente ativo é administrada por infusão intravenosa durante cerca de 90 minutos cada ciclo.
Tipicamente, o número de ciclos durante os quais o tratamento combinatorial é administrado a um paciente será de cerca de um a cerca de 24 ciclos, mais tipicamente de cerca de dois a cerca de 16 ciclos e mesmo mais tipicamente de cerca de quatro a cerca de três ciclos
4.5 COMPOSITIONS FARMACÊUTICAS E FORMAS DE
DOSAGEM
As composições farmacêuticas podem ser usadas na preparação de formas de dosagem unitárias únicas individuais. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção compreendem um composto da presente invenção ou um sal, solvato estereoisômero ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção podem ainda compreender um ou mais excipientes.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção podem também compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos de segundos ou adicionais ingredientes ativos são descritos na Seção 4.3 acima.
As formas de dosagem unitária únicas da invenção são adequadas para administração oral, mucosal (e.g., nasal, sublingual, vaginal,bucal, ou retal), parenteral (e.g., subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular ou intraarterial), tópica (p. ex., colírios ou outras preparações oftálmicas), administração transdérmica ou transcutânea a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem mas não são limitados a: tabletes; tabletes conformados em cápsulas; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macia; cápsulas em forma de selo; trociscos; pastilhas; dispersões; supositórios, pós; aerossóis (p. ex., sprays ou inaladores nasais); géis; formas de dosagem líquida adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (p. ex., suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas emulsões de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas, adequadas para administração parenteral a um paciente; colírios ou outras preparações oftálmicas adequadas para administração tópica; e sólidos estéreis (p. ex., sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem líquidas, adequadas para administração parenteral a um paciente.
A composição, formato e tipo das formas de dosagem da invenção tipicamente variarão, dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Similamente, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Estas e outras maneiras pelas quais formas de dosagem específicas abrangidas por esta invenção variarão entre si serão prontamente evidentes para aqueles hábeis na arte. Vide, p. ex., Remington's Farmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Composições farmacêuticas típicas e formas de dosagemcompreendem um ou mais excipientes. Excipientes adequados são bem conhecidos daqueles hábeis na arte de farmácia e exemplos não limitantes de excipientes adequados são aqui providos. Se um excipiente particular é adequado para incorporação dentro de um composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na arte, incluindo mas não limitados a maneira pela qual a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, formas de dosagem oral, tais como tabletes, podem conter excipientes não adequados para uso em formas de dosagem parenteral. A adequabilidade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos da forma de dosagem. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos pode ser acelerada por alguns excipientes, tais como lactose, ou quando expostos à água. Ingredientes ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente susceptíveis a tal decomposição acelerada. Conseqüentemente esta invenção abrange composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm pouca, se alguma, lactose, outros mono ou di-sacarídeos. Como aqui usada, a expressão "livre de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, se alguma, é insuficiente para substancialmente aumentar a taxa de degradação de um ingrediente ativo.
As composições livres de lactose da invenção podem compreender excipientes que são bem conhecidos na arte e são listados, por exemplo, na U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Em geral, as composições livres de lactose compreendem ingredientes ativos, um aglutinante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Formas de dosagem livres de lactose preferidas compreendem ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
Esta invenção abrange ainda composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo ingredientes ativos, uma vezque a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (p. ex., 5%) é largamente aceita nas artes farmacêuticas como um meio de simular armazenagem de longo termo, a fim de determinar características tais como vida em prateleira ou a estabilidade das formulações durante o tempo. Vide, p.ex., Jens T. Carestensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a. Ed., Mareei Dekker, NY, NY, 1995. pp. 379 - 80. Na realidade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água sobre uma formulação pode ser de grande significância, uma vez que a mistura e/ou umidade são comumente encontrados durante a manufatura, manuseio embalagem, armazenagem embarque e uso das formulações.
As composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagem da invenção podem ser preparadas utilizando-se ingredientes anidros ou contendo pouca umidade e baixa umidade ou condições de baixa umidade. As composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo que compreenda uma amina primária ou secundária são preferivelmente anidras se contato substancial com umidade durante a manufatura embalagem e/ou armazenagem for esperado.
Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Portanto, as composições anidras são preferivelmente embaladas utilizando-se materiais sabidos evitarem exposição à água, de modo que elas possam ser incluídas em kits formulatórios. Exemplos de embalagem adequada incluem mas não são limitados a lâminas metálicas, plásticos, recipientes de dose unitária, (p. ex., frascos) pacotes de blísteres e pacotes de tiras hermeticamente selados.
A invenção abrange ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzam a taxa pela qual um ingrediente ativo decompor-se-á. Tais compostos, que são referidos aqui como "estabilizantes", incluem mas não são limitados aantioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal. Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem diferir dependendo de fatores tais como mas não limitados à via pela qual são para ser administrados aos pacientes. Entretanto, formas de dosagem típicas da invenção compreendem um composto da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0.10 a cerca de 500 mg. Formas de dosagem típicas compreendem um composto da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, ou 500 mg.
Formas de dosagem típicas compreendem o segundo agente ativo em uma quantidade de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidade específica do segundo agente ativo dependerá do agente específico usado, do tipo de câncer sendo tratado ou controlado e da(s) quantidade(s) de um composto da presente invenção e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais concomitantemente administrados ao paciente.
4.5.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS
As composições farmacêuticas da invenção, que são adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas, tais como mas não limitadas a tabletes (p. ex., tabletes mastigáveis), tabletes em forma de cápsula, cápsulas e líquidos (p. ex., xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm predeterminadas quantidades de ingredientes ativos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos daqueles hábeis na arte. Vide genericamente Remingtorís Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
. As formas de dosagem orais da invenção são preparadas combinando-se os ingredientes ativos em uma mistura íntima com pelo menosum excipiente de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os excipientes podem tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Por exemplo excipientes adequados para uso em formas de dosagem líquidas orais ou aerossol incluem mas não são limitadas a água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos e agentes colorantes. Exemplos de excipientes adequados para uso em formas de dosagem orais sólidas (p. ex., pós, tabletes, cápsulas e tabletes em forma de cápsula) incluem mas não são limitados a amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração. Por causa de sua facilidade de administração, os tabletes e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas em cujo caso excipientes sólidos são empregados. Se desejado, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por quaisquer dos métodos de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando-se uniforme e intimamente os ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambos e então conformando-se o produto na apresentação desejada, se necessário.
Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto de pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Exemplos de excipientes que podem ser usados em formas de dosagem orais da invenção incluem mas não são limitados a aglutinantes, cargas, desintegrantes e lubrificantes. Aglutinantes adequados para uso emcomposições farmacêuticas e formas de dosagem incluem mas não são limitados a amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais ou sintéticas, tais como goma arábica, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivativos (p.e x. etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcio, carboximetilcelulose sódio), polivinilpirrolidona, metil celulose, amigo pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose (p. ex., Nos. 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e suas misturas.
Formas adequadas de celulose microcristalina incluem mas não são limitadas aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis na FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e suas misturas. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose microcristalina e sódio carboximetil celulose, vendida como AVICEL RC-581. Excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade adequados incluem AVICEL-PH-103™ e Amido 1500 LM.
Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui descritas incluem mas não são limitados a talco, carbonato de cálcio (p. ex., grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e suas misturas. O aglutinante ou carga das composições farmacêuticas da invenção está tipicamente presente em de 50 a cerca de 99 % em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem. Os desintegrantes são usados nas compostos da presente invenção para fornecer tabletes que se desintegram quando expostos a um meio-ambiente aquoso. Os tabletes que contêm demasiado desintegrante podem desintegrar-se na armazenagem enquanto que aqueles que contêm demasiado pouco não se podem desintegrar em uma taxa desejada ou sob as condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não sejademasiada nem demasiado pouca para prejudicialmente alterar a liberação dos ingredientes ativos deve ser usada para formar as formas de dosagem orais sólidas da invenção. A quantidade de desintegrante usada varia com base no tipo de formulação e é prontamente discernível daqueles de habilidade comum na arte. Composições farmacêuticas típicas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 % em peso de desintegrante, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 % em peso de desintegrante.
Desintegrantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem mas não são limitados a ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, crocarmelose sódio, crospovidona, polacrilina potássio, glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e suas misturas. Lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem da invenção incluem mas não são limitados a estearato de cálcio estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral livre, glicerina, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (p. ex., óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja) estearato de zinco etil oleato etil laureato, ágar e suas misturas. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica silóide (AEROSIL200, manufaturado por W.R. Grace Co. of Baltimorre, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. of Piano, TX), CAB-O-SIL (um produto de bióxido de silício pirogênico, vendido por Cabot Co. of Boston, MA) e suas misturas. Se usados em absoluto, os lubrificantes são tipicamente usados em uma quantidade menor do que cerca de 1 % em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagem dentro das quais eles são incorporados.
Uma forma de dosagem oral sólida preferida da invençãocompreende um composto da presente invenção, lactose anidra, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílica anidra coloidal e gelatina.
4.5.2 FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERAÇÃO RETARDADA
Os ingredientes ativos da invenção podem ser administrados por meios de liberação controlada ou por dispositivos de suprimento que são bem conhecidos daqueles de habilidade comum na arte. Exemplos incluem mas não são limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. Nos.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 e 5.733.566, cada uma das quais é incorporada aqui por referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos empregando-se, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de multicamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação deles, para fornecer o desejado perfil de liberação em proporções variáveis. Formulações de liberação controlada adequadas, conhecidas daqueles de habilidade comum na arte, incluindo aquelas descritas aqui, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção, assim, abrange formas de dosagem unitária únicas, adequadas para administração oral, tais como mas não limitado a tabletes, cápsulas, cápsulas de gel e tabletes conformados em cápsula, que são adaptados para liberação controlada.
Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm um objetivo comum de melhorar a terapia da droga em relação àquela conseguida por suas contrapartes não-controladas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação controlada otimamente projetada no tratamento médico é caracterizado por um mínimo de substância de droga sendoempregado para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens de formulações de liberação controlada incluem atividade prolongada da droga, freqüência de dosagem reduzida e aumentada complacência do paciente. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, tais como níveis sangüíneos da droga e podem, assim, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (p. ex., adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada são projetadas para inicialmente liberar uma quantidade de droga (ingrediente ativo) que prontamente produza o efeito terapêutico desejado e gradual e continuamente libere outras quantidades de droga, para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. A fim de manter este nível constante de droga no corpo, a droga deve ser liberada da forma de dosagem em uma taxa que substitua a quantidade de droga sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo mas não limitado a pH, temperatura enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
4.5.3 FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAIS As formas de dosagem parenterais podem ser administradas a pacientes por várias vias, incluindo mas não limitadas a subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular e intraarterial. Em razão de sua administração tipicamente desviar-se das defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, as formas de dosagem parenterais são preferivelmente estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos e formas de dosagem parenterais incluem mas não são limitadas a soluções prontas para injeção, produtos secos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção e emulsões.Veículos adequados que podem ser usados para fornecer formas de dosagem parenterais da invenção são bem conhecidos daqueles hábeis na arte. Exemplos incluem mas não são limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos tais como mas não limitados a Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais como mas não limitados a álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol; e veículos não-aquosos, tais como mas não limitados a óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, isopropil miristato e benzil benzoato.
Compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos aqui descritos podem também ser incorporados dentro das formas de dosagem parenterais da invenção. Por exemplo, ciclodextrina e seus derivados podem ser usados para aumentar a solubilidade de um composto imunomodulatório da invenção e seus derivativos. Vide, por exemplo, Patente U.S. 5.134.127, que é incorporada aqui por referência.
4.5.4 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICAS E MUCOSAIS As formas de dosagem tópicas e mucosais da incluem mas não são limitadas a sprays, aerossóis, soluções emulsões, suspensões, colírios ou outras preparações oftálmicas ou outras formas conhecidas daqueles hábeis na arte. Vide, por exemplo, Remington 's Farmaceutical Sciences, 16a. e 18a. eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a. ed., Lea & Febiger, Filadélfia (1985). As formas de dosagem adequadas para tratar tecidos mucosos dentro da cavidade oral podem ser formuladas como colutórios ou como géis orais.
Excipientes adequados (p. ex., veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagem tópicas e mucosais abrangidos por esta invenção são bem conhecidos daqueles hábeis nas artes farmacêuticas e dependem do tecido particular a que uma dadacomposição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Com esse fato em mente excipientes típicos incluem mas não são limitados a água, acetona etanol etileno glicol, propileno glicol, butano-l,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, óleo mineral e suas misturas para formar soluções emulsões ou géis, que não sejam tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Umidificadores e umectantes podem também ser adicionados às composições farmacêuticas e formas de dosagem se desejado. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na arte. Vide, p.ex., Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16a. e 18a. eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem pode ser também ajustado para melhorar o suprimento de um ou mais ingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um veículo solvente, sua intensidade iônica ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar o suprimento. Compostos tais como estearatos podem também ser adicionados às composições farmacêuticas ou formas de dosagem para vantajosamente alterar a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos, a fim de melhorar o suprimento. A este respeito, os estearatos podem ser vir como um veículo líquido para a formulação, como um agente emulsificante ou tensoativo e como um agente intensificador do suprimento ou aumentador da penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados para ajustar mais as propriedades da composição resultante.
4.6 KITS
Tipicamente, os ingredientes ativos da invenção são preferivelmente não administrados a um paciente ao mesmo tempo ou pela mesma via de administração. Esta invenção, portanto, abrange kits que, quando usados pelo clínico médico, podem simplificar a administração de apropriadas quantidades de ingredientes ativos a um paciente.
Um kit típico da invenção compreende uma forma de dosagemde um composto da presente invenção. Os kits abrangidos por esta invenção podem ainda compreender ingredientes ativos adicionais, tais como oblimersen (Genasense®), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotere, IFN, inibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL 8, Ara-C, vinorrelbina, isotretinoína, ácido 13 cis-retinóico ou um mutante ou derivado farmacologicamente ativo, ou uma sua combinação. Exemplos dos ingredientes ativos adicionais incluem mas não são limitados àqueles descritos aqui (vide, p.ex., seção 4.3).
Os kits da invenção podem ainda compreender dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem mas não são limitados a seringas, sacos de gotejamento emplastros e inaladores.
Os kits da invenção podem ainda compreender células ou sangue para transplante, bem como veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for provido em uma forma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente selado de um veículo adequado em que o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livre de particulados, que seja adequado para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não são limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos tais como mas não limitados a Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais como mas não limitados a etil álcool, polietileno glicol e propileno glicol; e veículos não-aquosos, tais como mas não limitado a óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, isopropil miristato e benzil benzoato.5. EXEMPLOS
Certas formas de realização da invenção são ilustradas pelos seguintes exemplos não-limitativos.
5.1 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO 2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-2-FENIL-ACETAMIDA
H
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,7 g, 4,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-[4-(aminometil)-l-oxo- 1,3 -diidro-isoindol-2-il]piperidina-2,6-diona (0,6 g, 1,9 mmol) em acetonitrila (50 ml). Após agitar por 30 minutos, cloreto de fenilacetila (0,4 g, 2,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi agitado com água (40 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-fenil-acetamida (0,41 g, 54%) como um sólido branco: pf 236-238 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 1,94-1,98 (m, 1H, CH2), 2,15-2,19 (m, 1H, CH2), 2,49-2,63 (m, 1H, CH2), 2,85-2,99 (m, 1H, CH2), 3,47 (s, 2H, CH2), 4,23-4,43 (m, 4H, 2CH2), 5,07-5,14 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,18-7,33 (m, 5H, Ar), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 8,61 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) 5 22,51, 31,14, 42,23, 46,08, 51,47, 121,70, 126,34, 128,22, 128,95, 130,73, 131,69, 134,49, 136,16, 140,09, 167,99, 170,18, 170,87, 172,81; Anal. cale. para C22H2,N304 + 0,07 H20: C, 67,29; H, 5,43; N, 10,70. Encontrado: C, 66,94; H, 5,22; N, 10,63.
5.2 1 -CICLOEXIL-3-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-URÉIA
<formula>formula see original document page 83</formula>l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-1,3 -diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,6 g, 1,9 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi aquecida por 30 minutos então esfriada à temperatura ambiente. Ciclohexil isocianato (0,4 g, 2,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido foi agitado com água (25 ml) para fornecer 0,9 g de produto bruto. O produto bruto foi recristalizado de metanol para fornecer l-cicloexil-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro-lH-isoindo 1 -4-ilmetil]-uréia (0,12 g, 16%) como um sólido branco: pf 309 - 311 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 0,97-1,75 (m, 10H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,27-4,51 (m, 4H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 5,86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,26 (t, J=5,5 Hz, 1H, NH), 7,47-7,62 (m, 3H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH); ,3C RMN (DMSOd6) 5 22,64, 24,44, 25,29, 31,16, 33,32, 46,09, 47,50, 47,85, 51,47, 121,36, 128,18, 130,26, 131,61, 136,28, 139,77, 157,20, 168,09, 170,97, 172,82; Anal. cale. para C^H^CU: C, 63,30; H, 6,58; N, 14,06. Encontrado: C, 63,18; N, 6,58; N, 13,99.
5.3 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-BENZAMIDA
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-1,3 -diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e cloreto de benzoíla (0,4 g, 3,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado com 2N HC1 (30 ml) e CH2C12 (80 ml). O sólido foi coletado parafornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,5 g, 68%) como um sólido branco: pf 228-230 °C; 'H RMN (DMSO-dô) 5 2,01-2,05 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,48 (d, J=I 7,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=22,l Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,44-7,65 (m, 6H, Ar), 7,87 (d, J=7,l Hz, 2H, Ar), 9,11 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 2,01-2,05 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,48 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=22,l Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,44-7,65 (m, 6H, Ar), 7,87 (d, J=7,l Hz, 2H, Ar), 9,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 22,61, 31,20, 46,30, 51,60, 121,67, 127,25, 128,35, 130,67, 131,36, 131,63, 134,07, 134,74, 140,16, 166,37, 168,10, 171,04, 172,88; Anal. cale. para C2,H,9N304: C, 66,83; H, 5,07; N, 11,13, Encontrado: C, 66,58; H, 5,08; N, 11,12.
5.4 ÁCIDO FURAN-2-CARBOXÍLICO f2-(2,6-DIOXO-PIPERJDIN-3-YL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-AMIDA<formula>formula see original document page 85</formula>l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-1,3 -diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (100 rnL). A mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 2-Furoíla (0,4 g, 3,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com CH2C12 (60 rnL) e 2N HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro- lH-isoindo 1 -4-ilmetil]-amida do ácido furan-2-carboxílico (0,5 g, 58%) como um sólido branco: pf 219-221 °C; lURMN (DMSO-dé) 5 2,00-2,05 (m, 1H), 2,30-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,39-4,49 (m, 3H), 4,53 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,62-6,63 9m, 1H), 7,14 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,47-7,65 (m, 3H, Ar), 7,84 (s, 1H), 8,00 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 22,59, 31,18, 38,72, 46,24, 51,58, 111,87, 113,69, 121,70, 128,32, 130,74, 131,61, 134,55, 140,11, 145,15, 147,61, 157,84, 168,05, 171,01, 172,85; Anal. cale. para C19H17N3O5: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44, Encontrado: C, 61,91; H, 4,64; N, 11,38.
5.5 N-r2-C2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-BUTIRAMIDA
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de n-Butirila (0,3 g, 3,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com CH2CI2 (60 ml) e 2NHC1 (30 ml). O sólido foi coletado e transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil-butiramida (0,5 g, 67%) como um sólido branco: pf 244-246 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 0,85 (t, J=7,4 Hz, 3H, CH3), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,99-2,14 (m, 3H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,32-4,53 (m, 4H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 e 13,2 Hz, 1H3 CH), 7,48-7,64 (m, 3H, Ax), 8,13 (t, J=5,l Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 13,67; 18,65, 22,61, 31,19, 37,16, 38,93, 46,15, 51,54, 121,62, 128,29, 130,60, 131,63, 134,82, 140,08, 168,08, 171,02, 172,01, 172,88; Anal. cale. para C18H2,N304: C, 62,96; H, 6,16; N, 12,24, Encontrado: C, 63,08; H, 6,06; N, 12,08.5.6 3-CLORO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1 -OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETE,l-BENZAMIDA
1,8 Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos. 3-Clorocloreto de benzoíla (0,6 g, 3,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado com CH2CI2 (60 ml) e 2N HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer 3-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,8 g, 96%) como um sólido branco: pf 266-268 °C; 'HRMN (DMSO-d6) 5 2,01-2,06, (m,lH), 2,37-2,66 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 1H), 4,48 (d, J=I 7,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J=21,l Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,12-5,20 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,48-7,66 (m, 5H, Ar), 7,87 (d, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 7,93 (d, J=1.3 Hz, 1H, Ar), 9,23 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,60, 31,20, 39,66, 46,28, 51,60, 121,76, 126,07, 127,08, 128,38, 130,40, 130,77, 131,22, 131,65, 133,23, 134,37, 136,01, 140,21, 164,94, 168,07, 171,04, 172,88; Anal. cale. para C2iHi8N304Cl: C, 61,24; H, 4,41; N, 10,20; Cl, 8,61, Encontrado: C, 60,92; H, 4,21; N, 10,01; Cl, 8,92.
5.7 1 -r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-
DnDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-PROPIL-URÉIA
\l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-unded-7-eno (0,8 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos. Propil isocianato (0,3 g, 3,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com CH2C12 (60 ml) e 2N HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol (40 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-propil-uréia (0,3 g, 31%) como um sólido branco: pf 298-300 °C; *H RMN (DMSO-d6) ô 0,82 (t, J=7,3 Hz, 3H, CH3), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 3H), 4,29 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,37 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,45 (d, 3=173 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H, CH), 6,00 (t, J=5,5Hz, 1H, NH), 6,38 (t, J=5,9 Hz, 1H, NH), 7,47-7,62 (m, 3H, Ar), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 11,31,22,62, 23,24,31,18,41,16, 46,13,51,50, 121,36, 128,19, 130,24, 131,58, 136,29, 139,80, 157,97, 168,13, 171,01, 172,87; Anal. cale. para d8H22N404: C, 60,32; H, 6,19; N, 15,63, Encontrado: C, 59,93; H, 6,27; N, 15,40.
5,8 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-NICOTINAMIDA
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (1,1 g, 7,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 3-Nicotinoíla (0,5 g, 2,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com água (40 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (25 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3 diidro-lH-idoindol-4-ilmetil]-nicotinamida (0,4 g, 51%): pf 259-261 °C; 5 !H RMN (DMSO-dé) 5 2,01-2,06 (m, 1H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 4,41-4,62 (m, 4H, 2CH2), 5,13-5,20 (dd, J=4,8 e 13,1 Hz, 1H, CH), 7,50-7,67 (m, 4H, Ar), 8,21 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 8,73 (d, J=4,2 Hz, 1H, Ar), 9,05 (s, 1H, Ar), 9,30 (t, J=S.l Hz, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN(DMSO-d6) [delta] 22,58, 31,19, 46,27, 51,60, 121,77, 123,48, 128,37, 129,56, 130,77, 10 131,67, 134,30, 135,02, 140,22, 148,41, 151,99, 164,97, 168,05, 171,02, 172,37; Anal. cale. para C20H18N4O4: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81, Encontrado: C, 63,19; H, 4,75; N, 14,68.
5.9 1 -r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-FENIL-URÉIA
15 Uma suspensão de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-
diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 4 °C. Isocianato de fenila (0,3 g, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30
20 ml). O sólido foi coletado e transformado em lama com etanol (10 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-fenil-uréia (0,7 g, 89%) como um sólido branco: pf 328-330 °C; *H RMN (DMSO-dô) ô 2,00-2,04 (m, 1H), 2,36-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,37-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 6,71 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 6,89 (t, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 2H, Ar),7,38 (d, J=7,6 Hz, 2H, Ar), 7,48-7,65 (m, 3H, Ar), 8,61 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H3 NH); I3C RMN (DMSO-d6) 5 22,57, 31,18, 39,67, 46,20, 51,58, 117,80, 121,20, 121,54, 128,29, 128,62, 130,33, 131,64, 135,59, 139,90, 140,29, 155,22, 168,09, 171,01, 172,84; Anal. cale. para C21H2oN404: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28. Encontrado: C, 64,36; H, 4,96; N, 14,17.
5.10 TERC-BUTIL ESTER DO ÁCIDO r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV1 -OXO-2,4-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-CARBÂMICO
uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,5 g, 5,3 mmol) in THF (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com água (40 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol quente (20 ml) para fornecer terc-butil éster do ácido [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilrnetil]-carbâmico (0,7 g, 91%) como um sólido branco: pf 239-241 °C; lH RMN (DMSOd6) ô 1,38 (s. 9H3 3CH3), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,31-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,21 (d, J=5,5 Hz, 2H, CH2), 4,37 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=4,8 e 13,0 Hz, 1H, CH), 7,48-7,62 (m, 4H, Ar e NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOdô) 5 22,64, 28,17, 31,15, 40,36, 46,02, 51,48, 78,01, 121,56, 128,23, 130,37, 131,60, 135,25, 139,84, 155,69, 168,05, 170,98, 172,81; Anal. cale. para C]9H23N305: C, 61,12; H, 6,21; N, 11,25. Encontrado: C, 60,90; H, 6,19; N, 11,21.
H
Di-terc-butil dicarbonato (0,6 g, 2,7 mmol) foi adicionado a
\5.11 N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ID-1 -OXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-METOXI-BENZAMIDA
OMe
Uma suspensão de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-
diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e m-anisoil cloreto (0,4 g, 2,5 mmol) in THF 30 ml) foi esfriada a 5 °C. Trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (40 ml). À mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol quente (20 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-metóxi-benzamida (0,8 g, 93%) como um sólido branco: pf 244 - 246 °C; JH RMN (DMSO-d6) 5 2,86-3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,41-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,08-7,12 (m, 1H, Ar), 7,35-7,65 (m, 6H, Ar), 9,09 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) 5 22,59, 31,17, 46,29, 51,59, 55,24, 112,41, 117,19, 119,44, 121,65, 128,31, 129,46, 130,67, 131,61, 134,68, 135,46, 140,12, 159,18, 166,08, 168,06, 171,00, 172,82; Anal. cale. para C22H2iN305: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrado: C, 64,62; H, 5,06; N, 10,23.
5.12 3-CIANO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL]-BENZAMIDA
CN
Uma suspensão de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e cloreto de m-cianobenzoíla (0,4 g, 2,5 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. Trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (40 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol aquecido (20 ml) para fornecer 3-ciano-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida (0,8 g, 92%) como um sólido branco: pf 282-284 °C; *H RMN (DMSO-d6) 5 2,01-2,06 (m, 1H), 2,34-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,41-4,62 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J= 4,8 e 13 Hz, 1H, CH), 7,48-7,74 (m, 4H, Ar), 8,01 (d, J=7,7 Ha, 1H, Ar), 8,17 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 8,31 (s, 1H, Ar), 9,28 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô] 22,69, 31,17, 46,26, 51,60, 111,50, 118,26, 121,79, 128,35, 129,80, 130,82, 130,89, 131,65, 132,08, 134,14, 134,79, 135,00, 140,25, 164,54, 168,02, 170,98, 172,81; Anal. cale. para CzzH^NA: C, 65,67; H, 4,51; N, 13,92. Encontrado: C, 65,38; H, 4,42; N, 13,77.
5.13 N-r-2-(2,6-DIOXO-piperidin-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-METÓXI-BENZAMIDA
Uma suspensão de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidino-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e p-anisoil cloreto (0,4 g, 2,5 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. Trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol (15 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-metóxi-benzamida (0,8g, 90%) como um sólido branco: pf 289-291 °C; *H RMN (DMSO-d6) ô 2,01-2,05 (m, 1H), 2,32-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00
\(m, 1H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,40-4,60 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd,,J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 7,02 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 7,85 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 8,93 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH), 11,00 (S, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 22,58, 31,17, 46,28, 51,59, 55,32, 113,51, 121,57, 126,25, 128,27, 129,06, 130,64, 131,58, 134,93, 140,07, 161,63, 165,81, 168,07, 170,98, 172,81; Anal. cale. para C22H21N3O5: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrado: C, 64,51; H, 5,04; N, 10,09.
5.14 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-METÓXI-BENZAMIDA
diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e o-anisoil cloreto (0,4 g, 2,5 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. Trietilamina (0,5 g, 4,8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) e filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol (15 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-2-metóxi-benzamida (0,8 g, 94%) como um sólido branco: pf 236-238 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,01-2,06 (m, 1H), 2,32-2,66 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,39-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 7,02 (t, J=7,4 Hz, 1H, Ar), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 7,44-7,72 (m, 5H, Ar), 8,77 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,60, 31,17, 46,20, 51,55, 55,82, 111,93, 120,41, 121,51, 123,10, 128,24, 130,22, 130,43, 131,57, 132,17, 134,89, 139,94, 156,87, 1654,34, 168,09, 171,00, 172,83; Anal. cale. para C22H2iN305: C, 64,86; H, 5,20; N, 10,31. Encontrado: C,
Uma suspensão de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-64,59; H, 5,01; N, 10,17.
5.15 l-r2-r2,6-DIOXO-PIPDERIDIN-3-ILVl-OXO-2,3-DI]DRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3-(3-METÓXI-FENIL)-URÉIA
. H H
Uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. 3-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol aquecido (15 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1 -oxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-3 -(3-metóxi-fenil)-uréia (0,8 g, 95%) como um sólido branco: pf 340-342 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH3), 4,36-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 6,45-6,50 (m, 1H, Ar), 6,70 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 6,89 (d, J=8,3 Hz,
IH, Ar), 7,08-7,14 (m, 2H, Ar), 7,48-7,64 (m, 3H, Ar), 8,63 (s, 1H, NH),
II, 02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,56, 31,17, 39,65, 46,19, 51,57, 54,81, 103,57, 106,63, 110,14, 121,52, 128,28, 129,34, 130,29, 131,62, 135,55, 139,87, 141,50, 155,12, 159,60, 168,07, 170,99, 172,81; Anal. cale. para C22H22N405: C, 62,55; H, 5,25; N, 13,26. Encontrado: C, 62,41; H, 5,04; N, 13,25.
5.16 1 -[2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-
DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3-(4-METÓXI-FENIL)-URÉIAUma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. 4-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e então concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por uma hora então filtrado. O sólido foi transformado em lama com metanol quente (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (0,8 g, 93%) como um sólido branco: pf 320-322 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,36-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J= 4,6 e 13,0 Hz, 1H, CH), 6,61 (t, J=5,5 Hz, 1H, NH), 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J=8,9 Hz, 2H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,40 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,58, 31,18, 46,20, 51,58, 55,1 I, 113,86, 119,70, 121,49, 128,27, 130,34, 131,62, 133,36, 135,76, 139,88, 154,08, 155,47, 168,10, 171,00, 172,84; Anal. cale. para C22H22N405: C, 62,55; H, 5,25; N, 13,26. Encontrado: C, 62,61; H, 4,95; N, 13,59.
5.17 l-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3-(2-METÓXI-FENIL)-URÉIA
I H H
Uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,7 mmol) in THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. 2-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e então concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30ml) por 1 hora e então filtrado. O sólido foi transformado em lama com metanol quente (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-(2-metóxi-fenil)-uréia (0,8 g, 89%) como um sólido branco: pf 187-189 °C; !H RMN (DMSO-ds) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,31-2,64 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,36-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 6,98-6,82 (m, 3H, Ar), 7,38 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,48-7,66 (m, 3H, Ar), 8,04-8,08 (m, 2H), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) d 22,56, 31,18, 39,63, 46,18, 51,60, 55,64, 110,58, 118,07, 120,44, 121,19, 128,35, 129,21, 130,40, 131,69, 135,36, 139,99, 147,36, 155,14, 168,07, 171,00, 172,84; Anal. cale. para C22H22N4O5+0,35H2O: C, 61,63; H, 5,34; N, 13,07. Encontrado: C, 61,34; H, 5,15; N, 12,78,
5.18 l-r3-CIANOFENIL)-3-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ID-1 -OXO-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
H H
3-Cianofenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C for 10 min, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos e filtrado. O sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer l-(3-ciano-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,33 g, 38%) como um sólido branco: pf 330-333 °C; 'H RMN (DMSO-d6) 5 2,01-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,37-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,92 (t, J=5,5 Hz, 1H,NH), 7,32-7,65 (m, 6H, Ar), 7,93 (s, 1H, Ar), 9,00 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,55, 31,17, 39,67, 46,18, 51,57, 111,41, 118,91, 120,24, 121,59, 122,36, 124,64, 128,30, 130,02, 130,35, 131,63, 135,27, 139,92, 141,21, 154,98, 168,05, 171,00, 172,82; Anal. cale. para C22H19N504 + 0,1 H20: C, 63,03; H, 4,62; N, 16,71. Encontrado: C, 62,69, H, 4,48; N, 16,41.
5.19 l-(3-CLORO-FENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ID-1 -OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
3-Clorofenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C for 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e então concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por 1 hora e filtrado. O sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer l-(3-cloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,8 g, 91%): pf 250 - 252 °C; HRMN (DMSO-ds) 5 2,00-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,37 (d, J=5,3 Hz, 2H, CH2), 4,44 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,82 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 6,92-6,95 (m, 1H, Ar), 7,18-7,27 (m, 2H, Ar), 7,48-7,65 (m, 4H, Ar), 8,84 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); ,3C RMN (DMSOd6) ô 22,57, 31,18, 39,68, 46,20, 51,59, 116,15, 117,13, 120,78, 121,57, 128,30, 130,21, 130,35, 131,64, 133,06, 135,37, 139,90, 141,86, 154,99, 168,07, 171,00, 172,82; Anal. cale. para CsiH^NAíCl: C, 59,09; H, 4,49; N, 13,13; Cl, 8,31. Encontrado: C, 59,06; H, 4,39; N, 13,24; Cl, 7,95.5.20 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVl-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-ISONICOTINAMIDA
Trietilamina (0,7 g, 7,4 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona ( 0,7 g, 2,1 mmol) e cloridreto de cloreto de isonicotinoil (0,5 g, 2,5 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (30 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-isonicotinamida (0,5 g, 63%): pf 282-284 °C; lH RMN (DMSOd6) 5 2,01-2,06 (m, 1H), 2,38-2,66 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,41-4,64 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,6 e 13,0 Hz, 1H,CH), 7,48-7,67 (m, 3H, Ar), 7,78-7,80 (d, J=4,8 Hz, 2H, Ar), 8,73-8,75 (m, d, J=4,8 Hz, 2H, Ar), 9,39 (s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,59, 31,18, 39,67, 46,27, 51,61, 121,25, 121,83, 128,38, 130,76, 131,68, 134,11, 140,24, 140,98, 150,27, 164,87, 168,03, 171,00, 172,84; Anal. cale. para C2oH18N404: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81. Encontrado: C, 63,22; H, 4,73; N, 14,62.
5.21 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO PIRIDINO 2-CARBOXÍLICO
Trietilainina (0,7 g, 7,4 mmol) foi adicionadA a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e cloridreto de picolinoil cloreto (0,5 g, 2,5 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com H20 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido piridin-2-carboxílico (0,6 g, 78%): pf 254-256 °C; !H RMN (DMSO-dé) ô 2,01-2,06 (m, 1H), 2,32-2,66 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 1H), 4,43-4,65 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=4,7 e 13,0 Hz, 1H, CH), 7,45-7,64 (m, 4H, Ar), 7,97-8,07 (m, 2H, Ar), 8,65 (d, J=4,2 Hz, 1H, Ar), 9,51 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,59, 31,17, 46,30, 51,57, 121,63, 122,02, 126,60, 128,28, 130,77, 131,58, 134,73, 137,79, 140,08, 148,44, 149,80, 164,16, 168,06, 170,99, 172,82; Anal. cale. para C2oH18N404: C, 63,49; H, 4,79; N, 14,81. Encontrado: C, 63,32; H, 4,66; N, 14,80.
5.22 l-BENZIL-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPEIüDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
Benzil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer 1-benzi 1-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,8 g, 88%) como um sólido branco: pf 304-306 °C, 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,97-2,02 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H),2,50-2,65 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,21-4,52 (m, 6H), 5,09-5,16 (dd, J=4,5 e 13,0 Hz, 1H, CH), 6,51-6,53 (m, 2H), 7,23-7,61 (m, 8H), 11-01 (s, 1H), 13CRMN (DMSO-dé) 5 22,56, 31,18, 40,01, 42,96, 46 14, 51,52,121,38 126,52, 126,95, 128,17, 130,23, 131,60, 136,11, 139,80, 140,78, 157,95, 5 168,09, 170,95, 172,82; Anal. cale. para C22H22N4O4: C, 65,01; H, 5,46; N, 13,78. Encontrado: C, 64,90; H, 5,53; N, 13,46,
5.23 l-n,4-DICLORO-FENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
10 3,4-Diclorofenil isocianato (0,5 g, 2,7 mmol) foi adicionado a
uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1
15 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (20 ml) para fornecer l-(3,4-dicloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,6 g, 67%) como um sólido branco: pf 253-255 °C; 1HRMN (DMSO-d6) 5 2,00-2,05 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,36-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-
20 5,18 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,89 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 7,24-7,84 (m, 6H, Ar), 8,96 (s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 22,56, 31,17, 39,69, 46,19, 51,58, 117,86, 118,83, 121,58, 122,37, 128,29, 130,38, 130,86, 131,64, 135,27, 139,91, 140,56, 154,87, 168,05, 170,98, 172,81; Anal. cale. para C2iH18N404Cl2: C, 54,68; H, 3,93; N, 12,15; Cl, 15,37.
\Encontrado: C, 54,52; H, 3,78; N, 11,89; Cl, 15,28.
5.24 l-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 -OXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-PIRIDIN-3-IL-URÉIA
H H
Etapa 1: Uma solução de 3-aminopirídina (1,5 g, 15,5 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada a uma solução agitada de N,N'-disuccinaimidil carbomato (4,0 g, 15,5 mmol) em acetonitrila (150 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (120 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com NaHC03 saturado (40 ml), H20 (40 ml), salmoura (40 ml) e secado (MgS04). O solvente foi removido para fornecer 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster do ácido piridin-3-il-carbâmico (1,3 g, 36%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2: 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster do ácido piridin-3-il-carbâmico (0,5 g, 2,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-1 -oxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,3 mmol) em acetonitrila (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com água (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-fenil-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-3-il-uréia (0,5 g, 60%) como um sólido branco: pf 273-275 °C; 'H RMN (DMSOd6) 5 2,00-2,05 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 4,38-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,9 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,87 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 7,22-7,27 (w, 1H, Ar), 7,48-7,65 (m, 3H, Ar), 7,86 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 8,11 (d, J=2,9 Hz, 1H, Ar),8,54 (s, 1H, Ar), 8,80 (s, 1H3 NH), 11,00 (s, 1H, NH); 13C RMN (DSMOd6) 5 22,56, 31,17, 46,19, 51,57, 121,57, 123,43, 124,62, 128,29, 130,34, 131,64, 135,37, 136,96, 139,69, 139,90, 142,25, 155,16, 168,06, 170,99, 172,81; Anal. cale. para C20HUN5O4: C, 61,06; H, 4,87; N, 17,80. Encontrado: C, 60,74, 4,75; N, 17,66.
5.25 3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)- 1-OXO-1,3-
DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-1,1 -DIMETIL-URÉIA
<formula>formula see original document page 102</formula>
Trietilamina (0,6 g, 5,9 mmol) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e dimetilcarbamoil cloreto (0,3 g, 3,2 mmol) em THF (100 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Outra porção de dimetilcarbamoil cloreto (0,3 g) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0,6 g) foi adicionada e agitada por outro dia. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (15 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (10 ml) para fornecer 3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-l,l-dimetil-uréia (0,3 g, 46%) como um sólido branco: pf 169-171 °C; 1HRMN (DMSO-d6) 5 1,99-2,04 (m, 1H), 2,32 - 2,64 (m, 2H), 2,80 (s, 6H, 2CH3), 2,8R-3,00 (m, 1H), 4,27 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2), 4,40 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,10-5,17 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 6,94 (t, 3=5,6 Hz, 1H, NH), 7,44-7,64 (m, 3H, Ar), 11,02 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,58, 31,18, 35,88, 46,20, 51,55, 121,20, 128,08, 130,38, 131,39, 136,35, 139,77, 158,08, 168,15, 171,00, 172,83; Anal. cale. para Ci7H2oN4(V C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27. Encontrado: C, 59,05; H, 5,91; N, 15,92.5.26N-r2-g.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL] -3 -METIL-BENZ AMIDA
agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e m-toluoil cloreto (0,5 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (20 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (15 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-metil-benzamida (0,7 g, 86%) como um sólido branco: pf 253-255 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 2,01-2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,40-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,34-7,70 (m, 7H, Ar), 9,05 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH); ,3C RMN (DMSO-de) 5 20,90, 22,59, 31,17, 46,28, 51,58, 121,62, 124,36, 127,76, 128,20, 128,30, 130,66, 131,60, 131,86, 134,07, 134,75, 137,59, 140,11, 166,45, 168,06, 170,99, 172,82; Anal. cale. para C^H^NsC^: C, 67,51; H, 5,41; N, 10,74. Encontrado: C, 67,52; H, 5,35; N, 10,71.
5.27 T-BUTIL ESTER DO ÁCIDO r2-(r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-C ARB AMOIL } -ETIDC ARBÂMICO
Trietilamina (0,5 g, 5,2 mmol) foi adicionada a uma suspensão
H
H
l,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (2,6 g, 16,8 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de cloridreto de 3-(4-aminomemil-l-oxo-l,3-diidro~isoindol-2-il)-piperidin-2,6 diona (2,0 g, 6,5 mmol) in DMF (100 ml). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (1,1 g, 7,8 mmol) e N-BOC-P-alanina (1,4 g, 7,1 mmol) foram adicionados. A reação foi iniciada pela adição de cloridreto de l-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (1,9 g, 9,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com H20 (40 ml) e CH2CI2 (120 ml). O sólido foi coletado para fornecer t-butil éster do ácido(2-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-carbâmico (2,1 g, 73%) como um sólido branco: pf 203-205 °C; !H RMN (DMSO-d6) ô 1,36 (s, 9H, 3CH3), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,27-2,64 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 2H), 4,31 (d, J=5,3 Hz, 2H, CH2), 4,33-4,53 (dd, 3=173 e 37,3 Hz, 2H, CH2), 5,10-5,17 (dd, J=4,8 e 13,1 Hz, 1H, CH), 6,79 (t, 1H, NH), 7,47-7,52 (m, 2H, Ar), 7,61-7,64 (m, 1H, Ar), 8,43 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) 5 22,54, 28,19, 31,17, 35,60, 36,67, 46,15, 51,55, 77,77, 121,60, 128,24, 130,56, 131,61, 134,56, 140,04, 155,43, 168,02, 170,43, 170,95, 172,80; Anal. cale. para C22H28N4O6: C, 59,45; H, 6,35; N, 12,60. Encontrado: C, 59,16; H, 6,31; N, 12,50.
5.28 CLORIDRETO ' DE 3-AMINO-N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL-1 -OXO-2 J-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-PROPIONAMIDA
H
4N HCl/dioxano (3,4 ml) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil éster do ácido (2-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-carbâmico (1,5 g, 3,4 mmol) in CH2C12 (50 ml) e DMF (25 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 7 dias. A mistura foi filtrada para fornecer cloridreto de 3-amino-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetilj-propionamida (1,0 g, 74%) como um sólido branco: pf 249-251 °C; 'HRMN (DMSO-dô) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,37-2,65 (m, 4H, 2CH2), 2,86-2,99 (m, 3H), 4,34-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=4,8 e 13,1 Hz, 1H, CH), 7,46-7,64 (m, 3H, Ar), 8,02 (s, 3H, NH3), 8,78 (t, J-5,3 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) ô 22,57, 31,17, 31,94, 35,09, 39,02, 46,21, 51,57, 121,71, 128,27, 130,81, 131,65, 134,28, 140,14, 167,99, 169,47, 170,96, 172,83, Anal. cale. para C17H21N404C1: C, 52,38; H, 5,69; N, 14,37; Cl, 9,09. Encontrado: C, 52,31; H, 5,56; N, 14,19; Cl, 9,01.
5.29 N-[2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-METÓXI-ACETAMIDA
H
Trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e metoxiacetil cloreto (0,3 g, 2,7 mmol) em THF (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com metanol (1 ml) e então concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) for 30 minutos e filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol (15 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-metóxi-acetamida (0,4 g, 57%) como um sólido branco: pf 232-234 °C; 1HRMN (DMSOd6) [delta] 2,00-2,04 (m, 1H), 2,32-2,64 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,31 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 2H, CH2), 4,35 (d, J=6,2 Hz, 2H, CH2), 4,41 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,49 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,10-5,17 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,45-7,64 (m, 3H, Ar), 8,46 (t, J=5,8 Hz, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) [delta] 22,57, 31,16, 38,42,46,18, 51,54, 58,61, 71,46, 121,60, 128,23, 130,69, 131,56, 134,65, 140,01, 168,03, 169,20, 170,97, 172,82, Anal. cale. para C17H)9N305: C, 59,12; H, 5,55; N, 12,17. Encontrado: C, 59,10; H, 5,51; N, 12,05.
5.30 CLORIDRETO DE 2-DIMETILAMINO-N-r2-r2 6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRQ-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-ACETAMIDA
Etapa 1: Trietilamina (0,7 g, 6,5 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,8 g, 2,6 mmol) em THF (50 ml). Após agitar por 5 minutos, cloroacetil cloreto (0,4 g, 3,6 mmol) foi adicionado lentamente. A suspensão marrom resultante foi refluxada durante a noite. A mistura foi esfriada e extinta com metanol (1 ml). A mistura foi concentrada e o sólido foi concentrado com 0,5N HC1 (30 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com etanol (15 ml) para fornecer 2-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,7 g, 76%): 'HRMN (DMSOd6) 5 1,99-2,04 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 1H), 4,19 (s, 2H, CH2), 5,10-5,18 (dd, J=5,l e 13,3 Hz, 1H, CH), 7,50-7,66 (m, 3H), 8,80 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH).
Etapa 2: Dimetilamina/THF (2M, 6,1 ml, 12,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (1,0 g, 3,1 mmol) in DMF (30 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com CH2CI2 (15 ml). A mistura foi filtrada e o sólido foi dissolvido em H20 (10 ml). 4N HC1 (1,5 ml) foi adicionado e agitado por 30 minutos. A solução resultante foiconcentrada e o resíduo foi evaporado com etanol (3 x 10 ml). O resíduo foi transformado em lama com éter (15 ml) e etanol (5 ml). A mistura foi filtrada para fornecer cloridreto de 2-dimetilamino-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil-acetamida (0,7 g, 54%) como um sólido 5 branco: pf 273-275 °C; lH RMN (DMSO-d6) ô 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,81 (s, 6H, 2CH3), 2,87-3,01 (m, 1H), 4,02 (S, 2H, CH2), 4,36 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J=4,6 Hz, 2H, CH2), 4,55 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,12-5,19 (dd, J=5,0 e 13,1 Hz, 1H, CH), 7,48-7,67 (m, 3H, Ar), 9,41 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 10,08 (s, 1H, NH), 11,04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô
10 22,60, 31,16, 39,06, 43,05, 46,19, 51,55, 57,07, 121,95, 128,32, 130,87, 131,72, 133,59, 140,25, 164,43, 167,93, 170,94, 172,84; Anal. cale. para C,8H23N404C1 + 0,34 H2Or C, 53,92; H, 5,95; N, 13,94; Cl, 8,84. Encontrado: C, 54,06; H, 6,08; N, 13,72; Cl, 9,06.
5.31 T-BUTIL ESTER DO ÁCIDO(3-(r2-(2,6-DIOXO-
15 PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-CARBAMOIU-PROPIU-CARBÀMICO
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (1,8 g, 11,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (1,4 g, 4,5 mmol) em DMF (50
20 ml). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxbenzotriazol (0,7 g, 5,4 mmol) e ácido N-BOC-y-aminobutírico (1,1 g, 5,4 mmol) foram adicionados. A reação foi iniciada pela adição de cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,3 g, 6,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com EtOAc (50 ml) e H20 (40 ml) por 30 minutos. A mistura foi filtrada esecada para fornecer t-butil éster do ácido (3-{ [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-düdro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-propi 1 -carbâmico (1,6 g, 77%) como um sólido branco: pf 199-201 °C; lU RMN (DMSO-d6) S 1,37 (s, 9H, 3CH3), 1,58-1,66 (m, 2H, CH2), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,36-2,49 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 3H), 4,31 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2), 4,38 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,10-5,18 (dd, J=5,0 e 13,1Hz, 1H, CH), 6,81 (t, J=5,4 Hz, 1H, NH), 7,48-7,64 (m, 3H, Ai-), 8,37 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,56, 25,72, 28,23, 31,18, 32,63, 38,95, 46,15, 51,56, 77,04, 121,60, 128,27, 130,55, 131,61, 134,70, 140,06, 155,55, 168,04, 170,97, 171,90, 172,82; Anal. cale. para C23H30N4O6: C, 60,25; H, 6,59; N, 12,22. Encontrado: C, 60,12; H, 6,55; N, 12,15.
5.32 CLORIDRETO DE 4-AMINO-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-23-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-BUTIRAMIDA<formula>formula see original document page 108</formula>
2N HCl/éter (4 ml) foi adicionado a uma solução agitada de t-butil éster do ácido (3-{[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-carbamoil}-propil)-carbâmico (1 g, 2,2 mmol) em DMF (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 dias. A mistura foi diluída com CH2C12 (20 ml) e filtrada para fornecer cloridreto de 4-amino-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-butiramida (0,8 g, 87%) como um sólido branco: pf 268-270 °C; !H RMN (DMSO-d6) ô 1,74-1,86 (m, 2H, CH2), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,24-2,79 (m, 6H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,32-4,39 (m, 3H), 4,49 (d, J=17,5 Hz, 1H), 5,10-5,18 (dd, J=5,0 e 12,5 Hz, 1H, CH), 7,49-7,64 (m, 3H, Ar), 8,01 (b, 3H, NH3), 8,61 (t,J=5,0 Hz, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH); ,3C RMN (DMSO-d6) 5 22,59, 23,10, 31,18, 31,87, 38,40, 38,98, 46,20, 51,57, 121,64, 128,28, 130,64, 131,63, 134,61, 140,09, 168,03, 170,99, 171,37, 172,85; Anal. cale. para C18H23N4O4CI: C, 54,75; H, 5,87; N, 14,19; Cl, 8,98. Encontrado: C, 54,50; H, 5,81; N, 13,90; Cl, 8,92,
5.33 l-(4-CLORO-FENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-URÉIA
4-Clorofenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminomemil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com acetona quente (10 ml) para fornecer l-(4-cloro-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,7 g, 73%) como um sólido branco: pf >260 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,36-4,58 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 e 12,5 Hz, 1H, CH), 6,77 (t, J=5,0 Hz, 1H, NH), 7,27 (d, J=10,0 Hz, 2H, Ar), 7,40 (d, J=IO Hz, 2H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,77 (s, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ò* 22,57, 31,18, 39,68, 45,19,51,58, 119,29, 121,56, 124,66, 128,30, 128,44, 130,35, 131,64, 135,46, 139,31, 139,92, 155,08, 168,07, 171,00, 172,84; Anal. cale. para C2iH19N404Cl: C, 59,09; H, 4,49; N, 13,13; Cl, 8,31. Encontrado: C, 58,85; H, 4,35; N, 12,97; Cl, 8,19.5.34 l-(3,4-DIMETIL-FENIL)-342-('2,6-DIOXO-PIPERADIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-URÉIA
H H
3,4-Dimetilfenil isocianato (0,4 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isondol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e então concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por 1 hora então filtrado. O sólido foi transformado em lama com acetona quente (10 ml) por 30 minutos para fornecer 1 -(3,4-dimeti 1 -fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,8 g, 91%) como um sólido branco: pf >260 °C; *H RMN (DMS0-d6) 5 2,00-2,04 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,32-2,64 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 4,34-4,57 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,0 e 12,5 Hz, 1H, CH), 6,64 (t, J=5,0 Hz,
IH, NH), 6,94-7,15 (m, 3H, Ar), 7,47-7,64 (m, 3H, Ar), 8,39 (s, 1H, NH),
II, 02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) 5 18,59, 19,60, 22,57, 31,18, 39,69, 46,19, 51,57, 115,45, 119,25, 121,51, 128,28, 128,76, 129,49, 130,34, 131,63, 135,71, 136,09, 137,95, 139,88, 155,29, 168,09, 171,00, 172,84; Anal. cale. para C23H24N4O4: C, 65,70; H, 5,75; N, 13,32. Encontrado: C, 65,36; H, 5,61; N, 13,10.5.35 l-CICLOEXIL-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-TIOURÉIA<formula>formula see original document page 111</formula>
Cicloexil isotiocianato (0,4 g, 2,5 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 dias. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml) por 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido foi transformado em lama com metanol quente (20 ml) para fornecer 0,5 g de produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer 1 -cicloexi 1 -3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-tiouréia (0,3 g, 29%) como um sólido branco: pf >260°C; 'H RMN (DMSOd6) 5 1,10-1,34 (m, 5H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,31 (b, 1H), 4,38 (d, J=17,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J=17,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Hz, 2H), 5,11-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H), 7,49-7,73 (m, 5H), 11,02 (s, 1H), 13C RMN (DMSOd6) 5 22,65, 24,44, 25,12, 31,15, 32,24, 43,89, 46,21, 51,48, 51,91, 121,55, 128,20, 130,35, 131,68, 134,92, 139,74, 168,02, 170,97, 172,82; Anal. cale. para C2iH26N403S: C, 60,85; H, 6,32; N, 13,52; S, 7,74. Encontrado: C, 60,51; H, 6,05; N, 13,33; S, 7,79.
5.36 3,4-DICLORO-[2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l-OXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 111</formula>Trietilamina (0,5 g, 5,3 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 2,1 mmol) e 3,4-diclorocloreto de benzoíla (0,6 g, 2,9 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (40 ml) por 1 hora então filtrado. O sólido foi transformado em lama com acetona quente (25 ml) para fornecer 3,4-dicloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1 -oxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil] -benzamida (0,6 g, 62%) como um sólido branco: pf >260 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 2,01-2,08 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 4,40-4,61 (m, 4H, 2CH2), 5,11-5,19 (dd, J=5,0 e 13,2 Hz, 1H, CH), 7,47-7,88 (m, 5H, Ar), 8,12 (d, J=l,9 Hz, 1H, Ar). 9,26 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,02 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 22,56, 31,16, 39,73, 46,25, 51,58, 121,78, 127,60, 128,34, 129,22, 130,73, 130,81, 131,27, 131,65, 134,16, 134,33, 140,23, 164,09, 168,01, 170,98, 172,81; Anal. cale. para C2iH17N304Cl2: C, 56,52; H, 3,84; N, 9,42; Cl, 15,89. Encontrado: C, 56,42; H, 3,79; N, 9,21; Cl, 15,85.
5.37 l-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV1 -OXO-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDQL-4-ILMETIL1URÉIA
H H
Uma mistura de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3-cloro-4-metilfenil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml de piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada nesta temperatura por 2 horas. A mistura foiesfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado eluindo com 95:5 cloreto de metileno-metanol, para fornecer 0,35 g do produto de 50% de rendimento: pf >260 °C; ]H RMN (DMSO-D6) [delta] 2,00-2,04 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 13,1Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 18,7, 22,6, 31,2, 39,7, 46,2, 51,6, 116,5, 117,7, 121,6, 127,5, 128,3, 130,4, 131,0, 131,7, 133,0, 135,5, 139,5, 139,9, 155,1, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. cale. para C22H21CIN4O4 -0,2 H20: C, 59,45; H, 4,85; N, 12,60. Encontrado: C, 59,28; H, 4,83; N, 12,39.
5.38 l-[2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IU-l-OXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDQL-4-ILMETIL1-3-NAFTALEN-1 -IL-URÉIA
Uma mistura heterogênea de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 1-naftil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e trietilamina (4,9 g, 4,9 mmol) em 25 ml THF foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com 3% de HC1 aquoso (100 ml) por 1 hora e então filtrado e o filtro foi lavado com 3% de HC1 adicional.
0 sólido resultante foi secado, triturado com 30 ml de acetona refluxante por
1 hora e filtrado e o filtro foi lavado com acetona quente adicional. O sólido resultante foi secado e então triturado com 30 ml de acetonitrila refluxante, filtrado e secado, para fornecer 0,40 g do produto em 56% de rendimento: !H RMN (DMSO-d6) [delta] 2,00-2,09 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J-13,lHz, J = 5,1Hz, 1H), 7,11 (t, J = 5,8Hz, 1H), 7,09-7,67 (m, 7H), 7,90 (dd, J = 6,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) [delta] 22,6, 31,2, 40,0, 46,2, 51,6, 117,0, 121,4, 121,6, 122,4, 125,5, 125,8, 125,9, 128,3, 128,4, 130,4, 131,7, 133,7, 134,9, 135,5, 140,0, 155,7, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. cale. para C25H22N404: C, 67,86; H, 5,01; N, 12,66. Encontrado: C, 67,64; H, 4,99; N, 12,28.
5.39 1 -r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV 1 -OXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-NAFTALEN-2-IL-URÉIA
A mistura heterogênea de cloridreto de 3-(4-aminometil-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 2-naftil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e trietilamina (4,9 g, 4,9 mmol) em 25 ml THF foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com 3% de HC1 aquoso (100 ml) por 1 hora e então filtrado e o filtro foi lavado com 3% de HC1 adicional.
0 sólido resultante foi secado, triturado com 30 ml de acetona refluxante por
1 hora e filtrado e o filtro foi lavado com acetona quente adicional. O sólido resultante foi secado e então triturado com 30 ml de acetonitrila refluxante, filtrado e secado para fornecer 0,45 g do produto de 63% de rendimento: !H RMN (DMSO-D6) 5 2,01-2,08 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 13,2 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,28-7,79 (m, 9H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,6, 31,2, 39,8, 46,2, 51,6, 112,8, 119,6, 121,6, 123,6, 126,2, 126,8, 127,4, 128,2, 128,3, 128,8, 130,4, 131,7, 133,8, 135,6, 138,0, 139,9, 155,3, 168,1, 171,0, 172,8; Anal. cale. para C25H22N4O4' 0,2 H20: C, 67,31; H, 5,06; N, 12,56. Encontrado: C, 67,37; H, 4,90; N,12,53.
5.40
2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV4-FENIL
AMINOISOINDOL-1,3-DIONA
50.40.1 Dimetil Ester do Ácido 3-Nitroitálico
co2ch3
co2ch3
Iodeto de metila (30,2 g, 213 mmol) foi adicionado a uma
mistura agitada de ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 71,0 mmol) e bicarbonato de sódio (23,9 g, 284 mmol) em DMF (150 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi então aquecida em um banho de óleo ajustado a 60 °C por 4 horas. A mistura foi então vertida dentro de 700 ml água gelada. Após o gelo derreter, a mistura foi extraída com etilacetato (3 x 150 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com água (7 x 500 ml), secadas (MgS04) e evaporadas, fornecendo 16,2 g do produto como um sólido amarelo pálido de 95% de rendimento: 'H RMN (CDC13) ô 3,95 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,69 (t, J = 8,1Hz, 1H), 8,36 (m, 2H).
°C e então dimetil éster do ácido 3-nitroftálico (15,0 g, 62,8 mmol) foi adicionado. Mantendo-se o esfriamento, cloreto de estanho (70,8 g, 314 mmol) foi adicionado em porções, durante um período de 15 minutos. Em seguida ao término da adição, o banho de esfriamento foi removido e a agitação prosseguiu em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi neutralizada pela adição de bicarbonato de sódio sólido e a mistura resultante foi extraída com etilacetato (3 x 150 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (5 x 250 ml), foram secados (MgS04) e evaporados,
5.40.2 Dimetil Éster do Ácido 3-aminoftálico
Uma mistura de 3:1 etanol-conc. HC1 (200 ml) foi esfriada a 0fornecendo 11,3 g do produto como um óleo amarelo de 86% de rendimento: !H RMN (CDC13) 5 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,20 (br, 2H), 6,78 (dd, J = 8,5 Hz, J =1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
45,4 mmol) em 1:1 água-HCl cone. (300 ml) foi esfriada a 0 °C, durante o que formou-se um precipitado. Uma solução de NaN02 (3,5 g, 50,0 mmol) em 10 ml água foi então adicionada lentamente, mantendo-se a temperatura entre 0-5 °C por toda a adição. Em seguida ao término da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos, antes de adicionar uma solução de Kl (11,3 g, 68,3 mmol) em 30 ml de 1:1 água-HCl cone. Esta solução foi adicionada toda de uma vez e então o frasco de reação foi transferido imediatamente para um banho de óleo pré-aquecido a 65 °C. A mistura foi agitada com aquecimento por 10 minutos e foi então esfriada em um banho de gelo. A mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 150 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 150 ml), secados (MgSC^) e evaporados e o resíduo foi cromatografado utilizando-se gradiente de hexanos-etilacetato. O produto que eluiu a 17:3 hexanos-etilacetato era um sólido púrpura claro e foi com hexanos para fornecer 9,7 g (67%) do produto final após secar, como um sólido incolor: JH RMN (CDC13) 8 3,90 (s, 3H),
5.40.3 Dimetil Ester do Ácido 3-Iodoftálico
Uma solução de dimetil éter do ácido 3-aminoftálico (9,5 g,
3,99 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
5.40.4 Dimetil éster do ácido 3-fenilaminoftálicoUma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1
mmol), anilina (0,31 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e então filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,60 g do produto a 4:1 hexanos-etilacetato de 83% de rendimento: !H RMN (CDC13) ô 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,03-7,16 (m, 4H), 7,29-7,40 (m, 4H), 8,06 (br, 1H).
(0,60 g, 2,1 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 2,5 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgSCU) e evaporados, fornecendo 0,52 g do produto de 97% de rendimento: !H RMN (DMSO-D6) ô 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
5.40.5 Ácido 3-fenilaminoftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-fenilaminoftálico
5.40.6 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-in-4-fenil aminoisoindol-1,3-
Diona
Uma mistura de ácido 3-fenilaminoftálico (0,52 g, 2,0 mmol) ecloridreto de rac-(a-aminoglutarimida (0,33 g,,2,0 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,60 g do produto a 4:6 hexanos-etilacetato de 83% de rendimento: pf 214-216 °C; !H RMN (DMSO-D6) 5 1,99-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 112,0, 113,4, 119,4, 121,9, 124,0, 129,4, 132,5, 136,2, 139,4, 142,8, 167,0, 168,3, 170,0, 172,8; Anal. cale. para CqH^NsO^ C, 65,32; H, 4,33; N, 12,03. Encontrado: C, 64,93; H, 4,33; N, 11,79.
5.41 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(3,4-METILENO DIÓXI-FENILAMINO)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.41.1 Dimetil éster do ácido 3-(3,4-Metilenodioxifenilamino)ftálico<formula>formula see original document page 118</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1mmol), 3,4-metilenodioxianilina (0,43 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e então filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,69 g do produto a 85:15 hexanos-etilacetato de 67% rendimento: *H RMN (CDC13) ô 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,1Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1Hz, 1H),7,13 (dd, J = 7,3 Hz, J = L Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (br, 1H). 5.41.2 Ácido 3-(3,4-Metilenodioxifenilamino)ftálico
/VC02H
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino) itálico (0,63 g, 1,9 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,50 g do produto de 88% de rendimento: !H RMN (DMSO-D6) 5 5,99 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,3 Hz3 J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H).
5.41.3 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(3.4-Metileho dioxifenilamino)isoindol-l,3-Diona
O O LI
Uma mistura de ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilamino) ftálico (0,50 g, 1,7 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,29 g, 1,7 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,52 g do produto a 95:5 cloreto de metileno-metanol de 80% de rendimento: pf >260 °C; *H RMN (DMSO-d6) ô 2,03-2,08 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 5,11(dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 22,1, 31,0, 48,7, 101,3, 105,5, 108,6, 110,9, 112,7, 116,7, 118,9, 132,3, 133,2, 136,2, 144,1, 144,5, 147,9, 167,1, 168,3, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C2oH15N306' 0,2 H20: C, 60,51; H, 3,91; N, 10,58. Encontrado: C, 60,49; H, 3,62; N, 10,50.
5.42 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV4-f3,4-DIMETOXIFENILAMINO)ISOINDOL-1,3-DIONAS
5.42.1 Dimetil éster do ácido 3-Í3A-Dimetoxifenilamino]ftálico
/WC02CH3 Y*XO.,CH3O.
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3,4-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (10 ml) e então filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2CI2 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,80 g do produto a 65:35 hexanos-etilacetato de 74% de rendimento: lH RMN (CDC13) 5 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (br, 1H).
5.42.2 Ácido 3-(3,4-Dimetoxifenilamino)ftálico
<formula>formula see original document page 120</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(3,4-
dimetoxifenilamino)ftálico (0,80 g, 2,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x ,75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,59 g do produto de 81% de rendimento: !H RMN (DMSO-D6) 5 3,72 (s, 6H), 6,68 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (br, 1H).
g, 1,9 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,32 g, 1,9 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,64 g do produto um 96:4 cloreto de metileno-metanol em rendimento de: pf >215-217 °C; !H RMN (CDC13) 5 2,15-2,19 (m, 1H), 2,74-2,96 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,97 (dd, J = 11,8 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,16-7,21 (m. 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H)3 8,07 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) 5 22,8, 31,4, 49,0, 56,0, 56,2, 108,6, 110,9, 111,8, 113,2, 116,5, 118,5, 131,7, 132,4, 135,9, 145,2, 147,1, 149,8, 167,4, 168,2, 169,4, 170,8; Anal. cale. para C21H19N306: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrado: C, 61,47; H, 4,52; N, 10,12.
5.42.3
2-(2,6-dioxopiperidin-l-il)-4-(3,4-dimetoxifenil
amino)Isoindol-l ,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(3,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,595.43 2-(3-METIL-2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-IU-4-PENTILAMINOISOINDOL-1,3-DIONA<formula>formula see original document page 122</formula>Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato (0,84 g, 4,0 mmol) em CH2C12 (40 ml), foi adicionado pentanal (0,67 g, 8,0 mmol) e ácido acético (1,4 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com 60 ml de CH2CI2, lavada com água (2 x 100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secados (MgSC^). O solvente foi evaporado, fornecendo 1,1 g de um óleo amarelo claro.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N NaOH (8 ml) em metanol (20 ml) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o sólido branco resultante foi dissolvido em água (50 ml), lavado com dietil éter (2 x 100 ml) e acidificado a pH 2-3 (HC1 cone). A mistura aquosa foi então extraída com etilacetato. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secados (MgS04) e evaporados, fornecendo um óleo amarelo.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de a-metil-a-aminoglutarimida (0,71 g, 4,0 mmol) foram dissolvidos em piridina (40 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (120 ml), lavado com água (2 x 100 ml), 0,1N HC1 (2 x 100 ml), salmoura (100 ml) e foi secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo e o sólido amarelo resultante foi triturado em dietil éter (10 ml), fornecendo 0,63 g do produto em rendimento total de 44% (3 etapas): pf 96-98 °C; !H RMN (DMSO-D6) 5 0,87 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,57 (m,2H), 1,88 (s, 3H), 1,96-2,07 (m, 1H), 2,48-2,79 (m, 3H), 3,26 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) ô 13,90, 20,97, 21,87, 28,35, 28,52, 28,63, 29,26, 41,77, 58,39, 108,72, 109,91, 116,89, 131,99, 136,18, 146,24, 167,98, 169,91, 172,17, 172,46; Anal. cale. para C19H23N3O4: C, 63,85; H, 6,49; N, 11,76. Encontrado: C, 63,63; H, 6,27; N, 11,68.
5.44 4-CICLOPROPILMETILAMINO)-2-(Z6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
O O LI
O
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato (1,1 g, 5,0 mmol) em CH2C12 (40 ml) foi adicionado ciclopropanocarboxaldeído (0,70 g, 10,0 mmol) e ácido acético (1,7 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (3,2 g, 15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de CH2C12, lavada com água (2 x 100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). Na evaporação do solvente, 1,2 g de um óleo amarelo foram obtidos.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N KOH (10 ml) em metanol (15 ml) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o sólido branco resultante foi dissolvido em água (30 ml), lavado com dietil éter (2 x 50 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1 cone.) e extraído com étilacetato (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo úm sólido amarelo, que foi secado sob elevado vácuo, para propiciar 0,81 g de um sólido amarelo.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,73 g, 4,5 mmol) foram dissolvidos em piridina (20 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (100 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). A solução foi tratada com.Norita (~2 g), agitada por 15 minutos e filtrada através de Celite. O filtrado amarelo foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo, que foi cromatografado eluindo-se com 9:1 cloreto de metileno-etilacetato. O material resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa eluindo-se com 3:2 água-acetonitrila e fornecendo 0,59 g do produto como um sólido amarelo em rendimento total
de 36% (3 etapas): pf 162-164 °C; lH RMN (DMSO-D6) 5 0,25-0,35 (m, 2H), 0,46-0,53 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,82-2,97 (m, 1H), 3,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) ô 3,21, 10,61, 22,13, 30,95, 46,22, 48,54, 108,97, 110,47, 117,36, 132,10, 136,23, 146,38, 167,26, 168,97, 170,04, 172,76; Anal. cale. para C17H17N3O4 " 0,97 H20: C, 61,77; H, 5,29; N, 12,71. Encontrado: C, 61,39; H, 5,24; N, 12,55.
5.45 ÁCIDO r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ID-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILAMINQlÁCÉTICO
(4,2 g, 20 mmol) em CH2CI2 (100 ml), foram adicionados ácido glioxílico (3,7 g, 40 mmol) e ácido acético (6,9 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (12 g, 60 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi lavada com 0,1N HC1
o o
o
H02C^NH
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato(3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secados (MgS04). O solvente foi evaporado deixando um resíduo oleoso, que foi dissolvido em bicarbonato de sódio aq. sat. (50 ml). Esta solução aquosa foi lavada com etilacetato (3 x 50 ml) e então acidificada a pH 2-3 (HC1 cone). Esta mistura foi extraída com etilacetato (3 x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e secados (MgSC^). A evaporação forneceu 3,4 g de um sólido não totalmente branco (63 %).
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N KOH (30 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi então acidificada a pH 2-3 (HC1 cone). O solvente foi evaporado in vácuo para fornecer um resíduo amarelo sólido, que foi usado sem mais purificação.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de rac-a-ammoglutarimida (2,1 g, 13 mmol) foram dissolvidos em piridina (60 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 6 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em bicarbonato de sódio aq. sat. (100 ml) e lavado com etilacetato (3 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH 2-3 (HC1 cone.) e o precipitado resultante foi isolado por filtragem e lavado com mais água (30 ml) e então etilacetato (50 ml). O sólido foi triturado com 50 ml de etilacetato durante a noite, filtrado e secado sob elevado vácuo, fornecendo 3,6 g do produto em rendimento de 84% (2 etapas finais): *H RMN (DMSO-D6) ô 1,98-2,07 (m, 1H), 2,47-2,62 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 12,3 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,84 (br, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 11,12 (S, 1H), 12,93 (br, 1H).
5.46 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(2- METÓXI-1-METILETIL AMINO)ISOINDOL-l,3-DIONA 5.46.1 Ácido 3-bromoftálico co2H
C02H
BrÁcido 3-Bromo-2-metilbenzóico (2,15 g, 10,0 mmol) foi
dissolvido em 100 ml de 0,5N KOH. Nesta solução transparente, foi adicionado KMn04. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C por 16 horas. À mistura de reação foi adicionado etanol (30 ml), resultando na formação de um precipitado negro de Mn02. NaHS03 (3,0 g, 29 mmol) foi adicionado, seguido pela lenta adição de HC1 cone, até uma solução homogênea, incolor, transparente ser obtida. A solução foi mais acidificada a pH 2-3 para fornecer a precipitado branco. A mistura foi extraída com etilacetato (3 x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (150 ml) e secados (MgS04). O solvente foi evaporado, fornecendo 2,5 g do produto como um
sólido branco (100%): *H RMN (DMSO-D6) 5 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 13,49 (br, 2H).
mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados iodometano (3,1 g, 22 mmol) e bicarbonato de sódio (1,8 g, 22 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C com agitação por 26 horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dividido entre dietil éter (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio sat. (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo e secado sob elevado vácuo para propiciar 2,4 g (86%) do produto como um sólido branco: !H RMN (DMSO-D6) 5 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1Hz, 2H).
5.46.3 Dimetil Ester do Ácido 3-(2-Metóxi-l-Metiletilamino)ftálico
5.46.2 Dimetil Ester do Ácido 3-Bromoftálico
Br
Em uma solução agitada de ácido 3-bromoftálico (2,5 g, 10Em uma solução agitada de dimetil éster do ácido 3-bromoftálico (0,82 g, 3,0 mmol) em tolueno (20 ml), foram adicionados S-BINAP (56 mg, 0,09 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), Cs2C03 (1,37 g, 4,2 mmol) e l-metóxi-2-propanamina (0,32 g, 3,6 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo com agitação sob nitrogênio por 24 horas. A mistura foi permitida esfriar à temperatura ambiente e dietil éter foi adicionado (70 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vácuo. O resíduo foi cromatografado eluindo-se com 17:3 hexanos-etilacetato. O material resultante foi ainda purificado por HPLC preparativa eluindo-se com 11:9 água-acetonitrila e fornecendo 0,32 g do produto em rendimento de 38%: ]H RMN (DMSO-D6) 5 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74-3,80 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J-7,8 Hz, 1H).
5.46.4 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-ilV4-( 2-Metóxi-1 -
Metiletilamino) Isoindol-1,3-Diona
Etapa 1. Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(2-metóxi-l-metiletilamino)ftálico (0,47 g, 1,7 mmol) e 5N KOH (4 ml) em metanol (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 26 horas. O solvente foi removido sob vácuo e água (30 ml) foi adicionada. A mistura foi lavada com dietil éter (2 x 50 ml) e a fase aquosa foi acidificada a pH 2 (HC1 cone.) e extraída com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos de etilacetato combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (MgSO^ e o solvente foi evaporado.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-oc-àminoglutarimida{0,32 g, 2,0 mmol) foram dissolvidos em piridina (20 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 8 horas. A mistura foi esfriadaem temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (100 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04) e o solvente foi evaporado in vácuo. Em seguida a trituração com dietil éter (30 ml), 350 mg do produto foram obtidos como um sólido amarelo (rendimento de 64%, duas etapas): pf 193-195 °C; 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 2H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,43 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (t, 7,8 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-D6) 6 17,45, 22,12, 30,96, 46,87, 48,55, 58,52, 75,18, 109,14, 110,66, 117,55, 132,11, 136,31, 145,74, 167,19, 169,11, 170,05, 172,77; Anal. cale. para C17H19N305: C, 59,12; H, 5,55; N, 12,17. Encontrado: C, 58,83; H, 5,44; N, 12,01.
DIOXOPIPERIDIN-3-IDISOINDOL-1,3-DIONA
5.47.1 Dimetil éster do ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico
mmol), 4-terc-butilanilina (0,46 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,78 g do produto a 85:15 de hexanos-etilacetato em rendimento de 74%: *H RMN (CDC13) 6 1,32 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 4H), 8,07 (br, 1H).
5.47
4-(4-terc--BUTILFEMLAMINO)-2-(Z6-
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,15.47.2 ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico
.C02H
C02H
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-terc-
butilfenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados. O resíduo marrom foi dissolvido em 15 ml de 1:1 hexanos-éter. Adição de 35 ml hexanos resultou em precipitação do produto como um sólido amarelo brilhante, fornecendo 0,50 g em rendimento de 78%: 'H RMN (CDC13) 5 1,33 (s, 9H), 7,11-7,15 (m, 3H), 7,33-7,39 (m, 4H).
5.47.3 4-(4-terc-Butilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-iDisoindol-1,3-diona
1,6 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida hidracloreto (0,26 g, 1,6 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 1: 1 hexanos-etilacetato eluindo-se 0,60 g do produto em rendimento de 92%: pf 228-230 °C; lH RMN (CDC13) ô 1,34 (s, 9H), 2,14-2,19 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 4,96 (dd, J =
Uma mistura de ácido 3-(4-terc-butilfenilamino)ftálico (0,50 g,
\11,9 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,33-7,49 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) 5 22,8, 31,3, 31,4, 34,5, 49,0, 111,2, 113,4, 118,6, 122,7, 126,5, 132,5, 135,8, 130,1, 144,4, 148,1, 1676,4, 168,4, 169,3, 171,1; Anal. Cale. para C23H23N3O4 ' 0,25 H20; C, 67,39; H, 5,78; N, 10,25. Encontrado: C, 67,42; H, 5,65; N, 10,15,
5.48 4-(4-ISOPROPILFENILAMINOV2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.48.1 Dimetil éster do ácido 3-f4-Isopropilfenilamino)ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-isopropilanilina (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,70 g do produto a 85:15 hexanos-etilacetato em rendimento de 70%: *H RMN (CDC13) 5 1,25 (s, J = 6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,01-7,13 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 4H), 8,07 (br, 1H).
5.48.2 Ácido 3-C4-Isopropilfenilamino)ftálico<formula>formula see original document page 130</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,64 g em rendimento quantitativo: !H RMN (DMSO-D6) 5 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,84 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,99 (br, 1H).
5.48.3 4-(4-Isopropilfenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-iDisoindol-1,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(4-isopropilfenilamino)ftálico (0,64 g, 2,1 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,35 g, 2,1 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 1:1 hexanos-etilacetato eluindo-se 0,74 g do produto em rendimento de 89%: pf 138-140 °C; *H RMN (DMSO-D6) 5 [delta] 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 23,9, 31,0, 32,9, 48,7, 111,3, 113,0, 119,0, 122,5, 127,2, 132,4, 136,2, 136,9, 143,3, 144,5, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C22H21N3O4: C, 67,51; H, 5,41; N, 10,74. Encontrado: C, 67,27; H, 5,36; N, 10,64.5.49 2-g.6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(INDAN-5-ILAMINOVISOINDOL-1J-DIONA
5.49.1 Dimetil éster do ácido 3-(indan-5-ilamino) ftálico
C02CH3
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 5-aminoindano (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,82 g do produto a 85:15 hexanos-etilacetato em rendimento de 82%: 'H RMN (CDC13) 5 2,09 (m, 2H), 2,88 (t, J =7,4 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,93 (dd, J =7,9 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, 6,99-7,06 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40-7,71 (m, 1H), 8,07 (br, 1H).
5.49.2 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(indan-5-ilamino)-isoindol-1,3-diona
O O u
ò
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(indan-5-ilamino)ftálico (0,80 g, 2,5 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75rnL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,14 g.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-ot-aminoglutarimida (0,082 g, 0,5 mmol) em piridina (5 ml) foram aquecidos em refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavada com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporados. O resíduo foi cromatografado em 1:1 hexanos-etilacetato eluindo-se 0,14 g do produto em rendimento de 15% durante as duas etapas finais: pf 230-232 °C; !H RMN (CDC13) 5 2,05-2,19 (m, 3H), 2,72-2,95 (m, 7H), 4,96 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) 5 22,8, 25,7, 31,4, 32,4, 33,0, 49,0, 110,1, 113,2, 118,6, 119,6, 121,4, 125,2, 132,4, 135,8, 136,8, 141,4, 144,8, 146,0, 167,4, 168,4, 169,3, 170,8; Anal. cale. para CzsH^C^: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79. Encontrado: C, 67,69; H, 4,91; N, 10,61.
5.50 4-(2,4-DIMETÓXI-FENILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.50.1 Dimetil éster do ácido 3-(2,4-Dimetoxifenilamino)ftálico
r^C02CH3 Y^C02CH3
i
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2,4-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi
\evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,87 g do produto a 70:30 hexanos-etilacetato em rendimento de 81%: *H RMN (CDC13) 5 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,92 (br, 1H).
dimetoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,5 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,76 g em rendimento de 97%: 1HRMN (CDC13) 5 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,52 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J-8,6 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (br, 1H).
5.50.3 4-(2,4-Dimetoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-iDisoindol-l ,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,75 g, 2,4 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida hidracloreto (0,40 g, 2,4 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi
5.50.2 Ácido 3-(2,4-Dimetoxifenilamino)ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(2,4-esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,64 g do produto a 25:75 hexanos-etilacetato em rendimento de 67%: pf 208-210 °CilK RMN (DMSO-D6) 5 2,O4-2,09 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 55,4, 55,7, 99,5, 104,7, 110,4, 112,2, 118,3, 120,1, 125,2, 132,1, 136,1, 144,2, 153,7, 157,9, 167,2, 168,9, 170,1, 172,8; Anal. cale. para C2iH19N306 ' 0,3 H20: C, 60,81; H, 4,76; N, 10,13. Encontrado: C, 60,87; H, 4,64; N, 10,00.
FEN1LAMINO) ISOINDOL-L3-DIONA
5.51.1 Dimetil éster do ácido 3-(4-Metoxifenilamino)ftálico
mmol), p-anisidina (0,38 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,80 g do produto a 70:30 hexanos-etilacetato em rendimento de 82%: 'H RMN (CDC13) 5 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (br, 1H).
5.51
2-f2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(4-METOXI-
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,15.51.2 Ácido 3-(4-Metoxifenilamino)ftálico
COzH
O'
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-
metoxifenilamino)ftálico (0,80 g, 2,5 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,61 g em rendimento de 85%: ]H RMN (DMSO-D6) 8 3,74 (s, 3H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (br, 1H).
5.51.3 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-(4-metoxifenilamino) isoindol-1,3-diona
1,8 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,30 g, 1,8 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavada com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,58 g do produto em rendimento de 84%: pf 228-230 °C; 'H RMN (DMSO-D6) 5 2,04-2,09 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) S 22,1, 31,0, 48,7, 55,3, 110,6, 112,4, 114,7, 118,5, 125,3,
Uma mistura de ácido 3-(4-metoxifenilamino)ftálico (0,52 g,131,8, 132,4, 136,1, 144,3, 156,6, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C2oH,7N305: C, 63,32; H, 4,52; N, 11,08. Encontrado: C, 63,31; H, 4,47; N, 10,83.
5.52 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(3-ETÓXI-4-METÓXI-FENILAMINQ)ISOINDOL-l,3-DIONA
5.52.1 2-Etóxi-1 -metóxi-4-nitrobenzeno
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura de 2-metóxi-5-nitrofenol (5,3 g, 31,3 mmol), iodoetano (14,6 g, 93,9 mmol) e carbonato de potássio (43,2 g, 310 mmol) em acetona (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (250 ml) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml) e secados (MgS04) e o solvente foi evaporado sob vácuo, fornecendo 5,8 g do produto em rendimento de 99%: !H RMN (CDC13) ô 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
5.52.2 3-Etóxi-4-metóxi-fenilamina
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma mistura de 2-etóxi-l-metóxi-4-nitrobenzeno (1,5 g, 7,6 mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em 30 ml de etilacetato foi hidrogenada sob 3,52 kg/cm2 de gás hidrogênio por 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado, fornecendo 1,25 g do produto em rendimento de 98%: 'HRMN (CDCI3) 5 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,27 (br, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,5 Hz, 1H).5.52.3 Dimetil éster do ácido 3-C3-Etóxi-4-metoxifenilamino)ftálico
mmol), 3-etóxi-4-metoxianilina (0,51 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,90 g do produto a 70:30 hexanos-etilacetato em rendimento de 80%: JHRMN (CDC13) 5 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,71-6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H).
metoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,4 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml),
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoitálico (1,0 g, 3,1
5.52.4 ácido 3-(3-etóxi-4-metoxifenilamino)ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(3-etóxi-4-lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,68 g do produto em rendimento de 87%: 1HRMN (DMSO-D6) 5 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,96 (q, J = 6,9, 2H), 6,69 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
5.52.5 2-(2,6-Dioxopiperidin-3 -il)-4-( 3 - etóxi-4-
metoxifenilamino)-isoindol-l,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(3-etóxi-4-metoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,6 mmol) e cloridreto de rac-cc-aminoglutarimida hidracloreto (0,43 g, 2,6 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,72 g do produto em rendimento de 67%: pf 162-164 °C; 'H RMN (CDC13) 8 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 4,96 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76-6,89 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) ô 14,7, 22,8, 31,4, 49,0, 56,2, 64,5, 109,9, 110,8, 112,1, 113,1, 116,4, 118,5, 131,7, 132,4, 135,9, 145,2, 147,4, 149,1, 167,5, 168,4, 169,4, T 171,1; Anal. cale. para C22H21N3O6: C, 62,41; H, 5,00; 9,92. Encontrado: C, 62,16; H, 4,89; N, 9,72.5.53 2-r2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-(3-HIDRÓXI-4-METÓXI-FENIL-AMINOVISOINDOL-1,3-DIONA
5.53.1 terc-Buti 1 -(2-metóxi-5-nitrofenóxi) dimetilsilano
OTBS
Uma mistura de 2-metóxi-5-nitrofenol (3,0 g, 17,8 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (3,2 g, 21,4 mmol) e etildiisopropilamina (5,8 g, 44,5 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi vertida dentro de água (100 ml) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (5 x 100 ml) e secados (MgS04) e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi recristalizado por etanol-água, fornecendo 3,2 g do produto como cristais brancos em rendimento de 64%: !H RMN (CDC13) 5 0,19 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz, 1H).
5.53.2 3-terc-Butildimethilsilanilóxi)-4-metoxifenilamina
NH2
OTBS
Uma mistura de terc-butil-(2-metóxi-5-nitrofenóxi) dimetilsilano (3,0 g, 10,6 mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em 30 ml de etilacetato foi hidrogenada sob 3,52 kg/cm2 de gás hidrogênio por 14 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 2,0 g do produto a 85:15 hexanos-etilacetato em rendimento de 74%: 'H RMN (CDC13) 5 0,15 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 3,37 (br, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,23-6,29 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1Hz, 1H).5.53.3 dimetil éster do ácido 3-|"3-(terc butildimetilsilanilóxi)-4-metoxifenilaminol itálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-metoxifenilamina (0,79 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 1,0 g do produto a 90:10 hexanos-etilacetato em rendimento de 71%: 1HRMN (CDC13) 5 0,16 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,0 Hz, J = 1,1Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H).
5.53.4 ácido 3-(3-Hidróxi-4-metoxifenilamino)ftálico
<formula>formula see original document page 141</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi)-4-metoxifenil-amino]itálico (1,0 g, 2,2 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado(HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,65 g do produto em rendimento de 96%: !H RMN (DMSO-D6) 5 3,73 (s, 3H), 6,54 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H).
5.53.5 2-r2.6-Dioxopiperidin-3-yIV4-(3-hidróxi-4-metoxifenilaminoVisoindol-1,3-diona
OH
Uma mistura de ácido 3-(3-hidróxi-4-metoxifenilamino)ftálico e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,33 g, 2,0 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavada com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml), foi secado (MgS04) e evaporado. O resíduo foi triturado em 1:1 acetonitrila-água (15 ml) e filtrado e o sólido resultante foi lavado com mais 1: 1 acetonitrila-água e secado sob elevado vácuo, fornecendo 0,45 g do produto em rendimento de 58%: pf 225-227 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,11 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 48,6, 55,9, 110,7, 111,5, 112,5, 113,0, 114,2, 118,8, 132,1, 132,3, 136,1, 144,2, 145,2, 147,2, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C2oHi7N306: C, 60,76; H, 4,33; N, 10,63. Encontrado: C, 60,76; H, 4,11; N, 10,42.
\5.54 2-2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV4-NAFTALEN-2-ILAMINCniNSOINDOL-1,3-DIONA
5.54.1 Dimetil éster do ácido 3-(naftalen-2-ilamino) ftálico
5 mmol), 2-aminonaftaleno (0,44 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,78 g do produto a 85:15 hexanos-etilacetato em rendimento de 75%: *H RMN (CDC13) 5 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,14 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,27-7,50 (m, 5H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (br, 1H).
5.54.2 Ácido 3-ÍNaftalen-2-ilamino)ftálico<formula>formula see original document page 143</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico (0,75 g, 2,2 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,64 g em rendimento de 93%: !H RMN (DMSO-d6) 5 7,29-7,54 (m, 7H), 7,68 (d, J = 8,lHz3 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,16 (br, 1H).
5.54.3 2-f2.6-Dioxopiperidin-3-iO-4-(naftalen-2-ilamino) isoindol-1,3-diona<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma mistura de ácido 3-(naftalen-2-ilamino)ftálico (0,62 g, 1,8 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,33 g, 2,0 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 cloreto de metileno-metanoí eluindo-se 0,74 g do produto em rendimento de 92%: pf 235-237 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,15 (dd, J = 12,7 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,57-7,69 (m, 2H), 7,80-7,95 (m, 4H), 8,66 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 48,8, 112,5, 113,8, 117,0, 120,0, 122,1, 124,8, 126,6, 127,0, 127,6, 129,2, 130,0, 132,5, 133,7, 136,2, 137,3, 142,5, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. cale. para CsaHnNsC^ ' 0,1 H20: C, 68,86; H, 4,32; N, 10,47. Encontrado: C, 68,73; H, 4,01; N, 10,36.5.55
4-(4-CICLOEXILFENILAMINO)-2-(2,6-
DIOXIPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.55.1 Dimetil éster do ácido 3-(4-Cicloexilfenilamino)ftálico
<formula>formula see original document page 145</formula>
mmol), 4-cicloexilanilina (0,54 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,90 g do produto a 90:10 hexanos-etilacetato em rendimento de 78%: !H RMN (CDC13) 5 1,27-1,44 (m, 6H), 1,73-1,85 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 2H), 8,07 (br, 1H).
cicloexilfenilamino)ftálico (0,85 g, 2,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,70 g em rendimento de
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1
5.55.2 Ácido 3-(4-cicloexilfenilamino)ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-90%: 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,14-1,44 (s, 5H), 1,67-1,78 (m, 5H), 2,35-2,45 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,98 (s, 1H)
5.55.3 4-C4-cicloexilfenilamino)-2-('2,6-dioxopiperídin-3-iDidosindol-1,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(4-cicloexilfenilamino)ftálico (0,80 g, 2,4 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,39 g, 2,4 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 1:1 hexanos-etilacetato eluindo-se 0,86 g do produto em rendimento de 86%: pf 219-221 °C; *H RMN (DMSO-d6) 5 1,10-
I, 46 (m, 5H), 1,67-1,80 (m, 5H), 2,04-2,07 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H),
II, 14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dô) 5 22,1, 25,6, 26,4, 31,0, 34,0, 43,2, 48,7,
III, 3, 113,0, 119,0, 122,4, 127,6, 132,4, 136,2, 136,9, 143,3, 143,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para CzsH^NsC^: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74. Encontrado: C, 69,38; H, 5,85; N, 9,41.
5.56 4-f2-METQXI-FENILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-l,3-DIONA
5.56.1 Dimetil éster do ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico
r^Y'C02CH3
T^C°2CH3
\Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1
mmol), 2-metoxianilina (0,38 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,75 g do produto a 75:25 hexanos-etilacetato em rendimento de 77%: !H RMN (CDC13) 5 3,88 (s, 9H), 6,89-7,00 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,99 (br, 1H).
5.56.2 Ácido 3-(2-Metoxifenilamino)ftálico
metoxifenilamino)ftálico (0,74 g, 2,4 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água-(100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,61 g em rendimento de
91%: lH RMN (DMSO-d6) 5 3,83 (s, 3H), 6,89-7,11 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,96 (s, 1H).
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(2-
5.56.3
4-(2-Metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-
iDisoindol-1,3 -diona
\Uma mistura de ácido 3-(2-metoxifenilamino)ftálico (0,55 g,
I, 9 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,31 g, 1,9 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x ,100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,66 g do produto em rendimento de 92%: pf 223-225 °C; *H RMN (CDC13) 5 2,13-2,20 (m, 1H), 2,73-2,95 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,97 (dd, J =
II, 9 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) 5 22,8, 31,4, 49,0, 55,7, 111,4, 112,1, 113,6, 118,8, 120,6, 121,1, 124,8, 128,2, 132,5, 135,7, 143,6, 151,4, 167,4, 168,1, 169,1, 170,8; Anal. cale. para C2oH17N3(V 0,1 H20: C, 63,02; H, 4,55; N, 11,02. Encontrado: C, 62,91; H, 4,42; N, 10,71.
DIOXIPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.57.1 Dimetil éster do ácido 3-(Z5-Dimetoxifenilamino)ftálico
mmol), 2,5-dimetoxianilina (0,48 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,73 g do produto a 80:20 hexanos-etilacetato
5.57
4-(2,5-DIMETOXIFENILAMINO)-2-(2,6-
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1em rendimento de 68%: !H RMN (CDC13) S 3,74 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,7 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,95 (br, 1H).
5.57.2 4-(2,5-dimetoxifenilamino)-2-(2<6-dioxopiperidin-3-inisoindol-1 ,3-diona
dimetoxifenilamino)ftálico (0,71 g, 2,1 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,48 g.
aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) em piridina (10 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 de cloreto de metileno-metanol, produzindo 0,42 g do produto em rendimento de 68%: pf 231-233 °C; *H RMN (DMSO-D) 5 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 55,4, 56,2, 107,3, 108,4, 111,9, 112,6, 113,4, 119,2, 128,6, 132,2, 136,4, 142,2, 144,9, 153,3, 167,0, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C21H19N306:
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(2,5-
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrado: C, 61,46; H, 4,50; N, 10,23.
5.58 4-(2-FENÓXI-FENILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-EL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.58.1 Dimetil éster do ácido 3-(2-fenoxifenilamino)ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 2-fenoxianilina (0,57 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,86 g do produto a 80:20 hexanos-etilacetato em rendimento de 73%: !H RMN (CDC13) 5 3,75 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7:46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H).
5.58.2 4-(2-fenoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-iDisoindol-1 ,3-diona<formula>formula see original document page 150</formula>Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(2-fenoxifenilamino)ftálico (0,85 g, 2,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 min, a mistura foi esfriada e o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado cometilacetato (3 x 75 ml), acidificado (HC1) e extraído com etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,72 g.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,32 g, 2,0 mmol) em piridina (10 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,85 g do produto a 98:2 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 93%: pf 219-221 °C; *H RMN (CDC13) ô 2,07-2,17 (m, 1H), 2,63-2,92 (m, 3H), 4,92 (dd, J = 12,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); 13C RMN (CDC13) ô 22,7,31,4, 48,9, 112,3, 113,9, 118,4, 119,0, 119,7, 122,6, 123,6, 123,9, 125,2, 129,8, 130,5, 132,5, 135,7, 143,4, 149,2, 156,6, 167,3, 168,0, 168,9, 170,8; Anal. cale. para C25H19N305: C, 68,02; H, 4,34; N, 9,52. Encontrado: C, 68,00; H, 4,13; N, 9,43.
5.59 4-r4-DIMETILAMINOFENILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.59.1 Dimetil_éster_do_ácido_3-(4-
dimetilaminofenilamino)ftálico
.^,C02CH3
I
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), N,N-dimetil-l,4-fenilenodiamina (0,42 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (10 ml) e filtradaatravés de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,73 g do produto a 70:30 hexanos-etilacetato em rendimento de 71%: 'HRMN (CDC13) 5 2,95 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 3H), 7,20 (t, J, = 7,9Hz, 1H), 8,10 (br, 1H).
5.59.2 4-(4-dimetilaminofenilamino)-2-(Z6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3 -diona
i
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-dimetilaminofenilamino)ftálico (0,70 g, 2,1 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo a produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,35 g, 2,1 mmol) em piridina (10 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (150 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi cromatografado em 95:5 cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,50 g. Este material foi purificado ainda por HPLC preparativa de fase reversa eluindo-se com 1: 1 acetonitrila-água e fornecendo 90 mg (rendimento de 11% para as duas etapas finais): pf >260 °C; H RMN (DMSO-D6) 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 7H), 5,11 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,13 (S, 1H);13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 31,0, 40,3, 48,6, 110,0, 111,9, 113,1, 118,3, 125,5, 127,6, 132,3, 136,1, 145,0, 148,4, 167,2, 168,6, 170,1, 172,8; Anal. cale. para C21H20N4O4 ' 0,2 H20: C, 62,65; H, 5,13; N, 13,85. Encontrado: C, 62,85; H, 4,78; N, 13,67.
5.60 4-f4-(2-DIMETILAMINOETÓXI-)-2-METÓXI-FENILAMINQl-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL) ISOINDOL-U-DIONA
5.60.1 4-fluoro-2-metóxi-1 -nitrobenzeno
f"^0 I
Uma mistura de 5-fluoro-2-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol), iodometano (13,5 g, 95,4 mmol) e carbonato de potássio (16,7 g, 159 mmol) em acetona (80 ml) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em etil acetato (200 ml) e lavado com água (3 x 250 ml), secado (MgS04) e evaporado, fornecendo 5,25 g em rendimento de 97%: 'H RMN (CDC13) 5 3,97 (s, 3H), 6,69-6,82 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,9 Hz, J = 6,0 Hz, 1H).
5.60.2 r2-(3-Metóxi-4-nitrofenóxi)etindimetilamina
, frm>
^ \^ o o I
N,N-Dimetiletanolamina (0,80 g, 9,0 mmol) foi adicionada a uma mistura de KOH em pó (0,50 g, 9,0 mmol) e Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (1,28 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (80 ml) e HC1 aquoso diluído (50 ml) e a camada orgânica foi extraída com HC1 aquoso diluído (2 x 50 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04)e evaporados, fornecendo 1,1 g como um óleo amarelo em rendimento de 62%: !H RMN (CDC13) d 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 9,1Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1Hz, 1H).
5.60.3 4-(2-Dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilamina
NH2 O
Uma mistura de [2-(3-Metóxi-4-nitrofenóxi)etil] dimetilamina (1,0 g, 4,2 mmol) e 5% Pd-C (0,2 g) em etilacetato (75 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 0,80 g do produto como um óleo dourado claro em rendimento de 91%: ]H RMN (CDC13) 5 2,33 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,3 Hz, J - 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
5.60.4 Dimetil éster do ácido 3-r4-(2-dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilamino] itálico
C02CH3 C02CH3
NH
O
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-(2-dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilamina (0,65 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,75 g do produto a 96:4 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 60%: *H RMN (CDC13) 5 2,35 (s, 6H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06(t, J =7 5,7 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,22 (t, J-7,5 Hz, 1H), 7,93 (br, 1H).
5.60.5 4-r4-(2-dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilaminol-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona
<formula>formula see original document page 155</formula>
dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilamino]ftálico (0,72 g, 1,8 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
aminoglutarimida (0,30 g, 1,8 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao reflúxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (150 ml). A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 100 ml), basificada (Na2C03 saturado) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,45 g do produto em rendimento de 52% pelas 2 etapas finais: *H RMN
(DMSO-d6) ô 2,00-2,08 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,53-2,65 (m, 4H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H)5 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(2-
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-5,61 CLORJDRETO DE 4-r4-(2-DIMETILAMINOETÓXI-)-2-METÓXI-FEMLAMIN01-2-(2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
4-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)-2-metoxifenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,45 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em 9:1 cloreto de metileno-metanol (30 ml) e uma solução 2 M de cloreto de hidrogênio em éter (2,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,49 g em rendimento quantitativo: pf >260 °C; JH RMN (DMSO-d6) S 2,04-2,09 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 7H), 3,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,39 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,4 Hz, J-5,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,57 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); I3C RMN (DMSO-dé) 5 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,2, 55,9, 62,7, 100,4, 105,7, 110,6, 112,4, 118,3, 121,1, 124,8, 132,1, 136,2, 144,0, 153,4, 155,9, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C24H27C1N406 ' 0,1 Et20 0,8 H20: C, 55,85; H, 5,69; N, 10,68. Encontrado: C, 55,80; H, 5,32; N, 10,38.
5.62 CLORIDRETO DE 4-r2-(2-DIMETILAMINQETÓXI-)-4-METQXIFENILAMIN01-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
5.62.1 2-Fluoro-4-metóxi-1 -nitrobenzeno
I
Uma mistura de 3-fluoro-4-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol),iodometano (13,5 g, 95,4 mmol) e carbonato de potássio (16,7 g, 159 mmol) em acetona (80 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo e dividida entre água (75ml) e cloreto de metileno (75 ml) e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 75 ml), secadas (MgS04) e evaporados, fornecendo 5,30 g em rendimento de 97%: 'H RMN (CDC13) 8 3,90 (s, 3H), 6,70-6,79 (m, 2H), 8,09 (t, J = 9,1Hz, 1H).
5.62.2 [2-(5-Metóxi-2-nitrofenóxi)etil1dimetilamina
s
N,N-Dimetiletanolamina (0,80 g, 9,0 mmol) foi adicionada a uma mistura de KOH em pó (0,50 g, 9,0 mmol) e Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos at 80 °C. Em seguida 2-fluoro-4-metóxi-l-nitrobenzeno (1,28 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (80 ml) e HC1 aquoso diluído (50 ml) e a camada orgânica foi extraída com HC1 aquoso diluído (2 x 50 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 1,3 g como um óleo amarelo em rendimento de 74%: 'H RMN (CDC13) 5 2,36 (s, 6H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,47-6,54 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
5.62.3 2-(2-Dimetilaminoetoxil-4-metoxifenilamina
Uma mistura de [2-(5-metóxi-2-nitrofenóxi) etiljdimetilamina
\(1,2 g, 5,0 mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etilacetato (75 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 0,94 g do produto em rendimento de 90%: !H RMN (CDC13) 5 2,34 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,36 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d,J = 8,4Hz, 1H).
mmol), 2-(2-dimetilaminoetóxi)-4-metoxifenilamina (0,65 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,82 g do produto a 95:5 cloreto de metileno-metanol. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml) e extraído com HC1 aquoso diluído (3 x 75 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com cloreto de metileno (3 x 75 ml), tornados básicos (Na2C03) e extraídos dentro de cloreto de metileno (3 x 75 ml). As fases orgânicas foram secadas (MgSC^) e evaporadas, fornecendo
0,25 g em rendimento de 20%: 'H RMN (CDC13) 5 2,28 (s, 6H), 2,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), .7,00 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,87 (br, 1H).
5.62.4 Dimetil éster do ácido 3-r2-(2-dimetiIaminoetóxi)-4-
metoxifenilaminol itálico
S
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,15.62.5 Cloridreto de 4-r2-(2-dimetilaminoetoxi)-4-metoxifenilaminol -2-(2,6-dioxopiperídin-3 -iDisoindol-1,3 -diona
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[2-(2-dimetilaminoetóxi)-4-metoxifenilamino]ftálico (0,20 g, 0,5 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com acetato de etila (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-ct-aminoglutarimida (0,10 g, 0,6 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (150 ml). A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 100 ml), basificada (Na2C03 sat.) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,10 g do produto em rendimento de 44% pelas 2 etapas finais.
Etapa_3: 4-[4-(2-[2-Dimetilaminoetóxi)-2-
metoxifenilamino] -2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,10 g, 0,2 mmol) foi dissolvida em cloreto de metileno (30 ml) e uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter (0,4 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,10 g em rendimento quantitativo: pf 210-212 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,08 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 8H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,80 (s,
\3H), 4,41 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 15,4 Hz, J = 5,3 Hz, 1H),;6,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 10,43 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 6 22,1, 31,0, 43,0, 48,7, 55,5, 55,6, 63,4, 100,7, 105,6, 110,6, 112,4, 118,5, 120,7, 125,8, 132,1, 136,2, 144,4, 152,1, 157,8, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C24H27C1N406 • 0,5 H20: C, 56,31; H, 5,51; N, 10,94. Encontrado: C, 56,24; H, 5,34; N, 10,72.
5.63 CLORIDRETO DE 2-r2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-4-[2-METÓXI-4-(2-MORFOLIN-4-ILETÓXnFENILAMINQlISOINDOL-l,3-DIONA
5.63.1 4-\2-(3 -Metóxi-4-nitrofenóxi)etil 1 morfolina
O íY°2
4-(2-hidroxietil)morfolina (0,98 g, 9,0 mmol) foi adicionada a uma mistura de KOH em pó (0,50 g, 9,0 mmol) e Aliquat 336 (0,36 g, 0,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (1,28 g, 7,5 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (80 ml) e a camada orgânica foi extraída com. As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgSO^ e evaporados, fornecendo 1,2 g como um óleo amarelo em rendimento de 57%: !H RMN (CDC13) 5 2,58 (t, J = 4,6 Hz, 6H), 2,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,51 (dd, J = 9,1Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1Hz, 1H).5.63.2 2-Metóxi-4-C2-morfolin-4-iletóxi)fenilamina
Uma mistura de 4-[2-(3-metóxi-4-nitrofenóxi) etil]morfolina (1,2 g, 4,3 mmol) e 5% Pd-C (0,2 g) em etilacetato (75 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 0,95 g do produto como um óleo cinza claro em rendimento de 87%: !H RMN (CDC13) 5 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,34 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
5.63.3 Dimetil éster do ácido 3-r2-Metóxi-4-(2-morfoIin-4-iletóxpfenilaminolftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g,"3,l mmol), 2-metóxi-4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenilamina (0,78 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 1,0 g do produto a 95:5 cloreto de metileno-metanol em produção de 72%: !H RMN (CDCI3) 5 2,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,81 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 8,6 Hz, J= 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), (3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H).
5.63.4 Cloridreto de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-i0-4-r2-metóxi-4-(2-morfoIin-4-iletóxi)fenilaminol-isoindol-1,3-diona
(2-morfolin-4-iletóxi)fenilamino]ftálico (1,0 g, 2,2 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
aminoglutarimida (0,36 g, 2,2 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (150 ml). A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 100 ml), basifícada (Na2C03 saturado) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi cromatografado utilizando-se em 95:5 cloreto de metileno-metanol, fornecendo 0,3 g do produto em rendimento de 27% durante 2 etapas.
metileno-metanol (30 ml) e uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter (1,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado,
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[2-metóxi-4-
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto defornecendo 0,3 g em rendimento quantitativo: pf >260 °C; 'HRMN (DMSO-D6) 5 2,03-2,13 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,42-3,55 (m, 4H), 3,80-3,92 (m, 7H), 4,47 (s, 2H), 5,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J-7,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H)„7,55 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,62 (br, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 51,7, 54,8, 55,9, 62,7, 63,2, 100,4, 105,7, 110,6, 112,4, 118,3, 121,0, 124,8, 132,1, 136,2, 144,0, 153,5, 155,9, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C26H29CIN4O7 ' H20: C, 55,47; H, 5,55; N, 9,95. Encontrado: C, 55,40; H, 5,24; N, 9,66.
FENILAMINO)-2-a,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)ISOINDOL-l,3-DIONA 5.64.1 (3-Metóxi-4-nitrobenzil)dimetilamina
4-nitrobenzilálcool (2,5 g, 13,6 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno e a mistura foi esfriada a 0 °C sob nitrogênio. Metanossulfonil cloreto (1,9 g, 16,3 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura agitada nesta temperatura por 1 hora. Trietilamina (5 ml) foi adicionada, seguido por cloridreto de dimetilamina (1,6 g, 20,4 mmol). Após 5 minutos, o banho de esfriamento foi removido e a mistura agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (75 ml) e lavada com água (3 x 75 ml) e extraída dentro de HC1 aquoso diluído (3 x 75 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificados (3N NaOH) e extraídos dentro de cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e
evaporados, fornecendo 1,8 g do produto em rendimento de 65%: *H RMN (CDCI3) 5 2,26 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5.64
4-(4-DIMETILAMINOMETIL-2-METÓXI-
Trietilamina (5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-metóxi7,12 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
5.64.2 4-DimetilaminometiI-2-metoxifenilamina
NH2
O
Uma mistura de (3-metóxi-4-nitrobenzil)dimetilamina (1,5 g,
7,1 mmol) e 5% Pd-C (0,2 g) em etilacetato (75 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 1,2 g do produto como um óleo cinza claro em rendimento de 93%: !H RMN (CDC13) 5 2,22 (s, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,74 (br, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,62-6,67 (m, 2H), 6,78 (s, 1H).
5.64.3 Dimetil éster do ácido 3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)ftálico
dimetilaminometil-2-metoxifenilamina (0,56 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g,
4.3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,9 g do produto a 92:8 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 78%: lH RMN (CDC13) 5 2,31 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 8,0 Hz, J =
1.4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,3 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H),
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g),7,99 (br, 1H).
5.64.4 4-(4-Dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3 -iDisoindol-1,3 -diona
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(4-dimetilaminometil-2-metoxifenilamino)ftálico (0,9 g, 2,4 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidifícado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,39 g, 2,4 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (150 ml). A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 100 ml), basificada (Na2CÜ3 saturado) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi triturado em dietil éter e filtrado, fornecendo 0,45 g do produto em rendimento de 43% através de 2 etapas: *H RMN (DMSO-D6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = Hz 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).5.65 CLORIDRETO DE 4-(4-DIMETILAMINOMETIL-2-METÓXI-FENILAMINO)-2-(2,6-Dro 1,3-
DIONA<formula>formula see original document page 166</formula>
4-(4-Dimetilaminometi 1 -2-metoxifenilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,42 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em 9:1 cloreto de metileno-metanol (75 ml) e uma solução 2 M de cloreto de hidrogênio em éter (1,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,44 g em rendimento quantitativo: pf >260 °C; 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,96-2,14 (m, 1H), 2,53-2,68 (m, 8H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 5,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 11,11 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); I3C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 41,4, 48,8, 56,1, 59,4, 112,3, 113,7, 114,3, 119,3, 123,5, 126,1, 129,0, 132,2, 136,4, 141,7, 150,0, 167,0, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C23H25C1N405 ' 0,5 H20 • 0,1 Et20: C, 57,44; H, 5,56; N, 11,45. Encontrado: C, 57,44; H, 5,48; N, 11,08.
5.66 CLORIDRETO_DE_4-f4-(3-
DIMETILAMINOPROPÓXI-)-2-METÓXIFENILAMINQl-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-l,3-DIONA
5.66.1 [3-(3 -Metóxi-4-nitrofenóxi)propil] dimetilamina
<formula>formula see original document page 166</formula>
3-Dimetilaminopropanol (1,45 g, 14,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de KOH em pó (0,79 g, 14,0 mmol) e Aliquat 336 (0,57 g, 1,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (2,0 g, 11,7 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (80 ml) e HC1 aquoso diluído (80 ml) e a camada orgânica foi extraída com HC1 aquoso diluído (2 x 50 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificadas e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 2,1 g como um óleo amarelo em rendimento de 71%: ]H RMN (CDC13) 5
1,98 (q, J = 6,8 Hz, 6H), 2,25 (s, 6H), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,48-6,53 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
dimetilamina (2,0 g, 7,7 mmol) e 5% Pd-C (0,4 g) em etilacetato (75 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 1,7 g do produto como um óleo cinza claro em rendimento de 97%: 'H RMN (CDC13) ò* 1,86-1,98 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
5.66.3 Dimetil éster do ácido 3r4-(3-dimetilaminopropóxiV2-metoxifenilamino~|ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), 4-(3-dimetilaminopropóxi)-2-metoxifenilamina (0,70 g, 3,1 mmol),
5.66.2 4-(3-Dimetilaminopropóxi)-2-metoxifenilamina
Uma mistura de [3-(3-metóxi-4-nitrofenóxi) propil]Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,6 g do produto a 94:6 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 46%: 'H RMN (CDC13) ô 1,98 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (br, 1H).
5.66.4 Cloroidreto de 4-r4-(3-Dimetilaminopropóxi)-2-metoxifenilaminol-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(3-dimetilaminopropóxi)-2-metoxifenilamino]ftálico (0,6 g, 1,4 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,23 g, 1,4 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (150 ml). A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 100 ml), basificada (Na2C03 saturado) e extraída com cloreto de metileno (3 x 100 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi triturado em dietil éter e filtrado, fornecendo 0,2 g do produto em rendimento de 29% através de 2 etapas.
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto de metileno-metanol (25 ml) e uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter (0,8 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,2 g em rendimento quantitativo: pf 225-227 °C; 'H RMN (DMSO-D6) 8 1,94-2,22 (m, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3 Hz, J = 4,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,70 (br, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) ô 22,1, 23,9, 31,0, 42,1, 48,7, 54,0, 55,8, 65,3, 100,1, 105,4, 110,5, 112,3, 118,3, 120,4, 125,0, 132,1, 136,1, 144,1, 153,5, 156,8, 167,1, 168,8, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C25H29C1N406 ' H20: C, 56,13; H, 5,84; N, 10,47. Encontrado: C, 55,91; H, 5,62; N, 10,31.
5.67 CLORIDRETO DE 4-[4-(2-DIMETILAMINO-ETÓXn-FEMLAMINQl-2-('2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-ISOINDOL-1,3-DIONA
5.67.1 Dimetil-r2-(4-nitro-fenóxiVetill-amina
Uma mistura de 4-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), cloridreto de cloreto de 2-(dimetilamino)etila (3,6 g, 25 mmol) e carbonato de potássio (13,2 g, 125 mmol) em acetona (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 30 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e etilacetato (150 ml) e a fase aquosa foi extraída com etilacetato (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 ml) e extraída com HC1 aquoso diluído (2 x 125 ml). Estes extratos foram lavados
\com CH2C12 (2 x 150 ml), tornados básicos (NaOH) e extraídos dentro de etilacetato (3 x 75 ml). Estes extratos orgânicos foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 3,0 g como um sólido amarelo pálido em rendimento de 57%; 'H RMN (CDC13) 5 2,35 (s, 6H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,96-7,00 (m, 2H), 8,17-8,22 (m, 2H).
5.67.2 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina
Uma mistura de dimetil-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-amina (3,0 g, 14 mmol) e 5% Pd-C (0,4 g) em etilacetato (70 ml) foi hidrogenada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado in vácuo, fornecendo 2,6 g em rendimento quantitativo; !H RMN (CDCI3) 5 2,32 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,00-6,66 (m, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H).
5.67.3 Dimetil éster do ácido 3-r4-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenilamino]-ftálico
Uma mistura de 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (0,56 g, 3,1 mmol), dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno com refluxo sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,53 g do produto a 95:5 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 46%, comoum sólido amarelo pálido; JH RMN (CDC13) 5 2,34 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,89-6,96 (m, 3H), 7,06-7,23 (m, 3H), 7,33-7,50 (m, 1H), 8,09 (S, 1H).
5.67.4 Cloridreto de 4-r4-(2-dimetilamino-etóxiVfenilamino]-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l.,3-diona
/? <l\ H
dimetilamino-etóxi)-fenilamino]-ftálico (0,50 g, 1,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidifícado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
aminoglutarimida (0,21 g, 1,3 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e etilacetato (75 ml). A fase aquosa foi lavada com CH2C12 (3 x 75 ml) e foi basificada (Na2C03 sat.) e então extraída dentro de etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados e o resíduo foi triturado com etil éter e filtrados, fornecendo 130 mg como um sólido laranja.
metileno-metanol (20 ml) e uma solução 2N de HC1 em etil éter (0,6 ml) foi adicionada em gotas. A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi então evaporada, fornecendo 0,13 g como um sólido laranja em rendimento de 21% através de 3 etapas: pf >260 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 um. 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1%
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(2-
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-ot-
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto de
\HCO2NH4): tr = 2,50 (95,99%); *H RMN (DMSO-dé) 5 2,04-2,12 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 7H), 3,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 10,53 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,3, 62,6, 110,9, 112,7, 115,6, 118,6, 125,0, 132,4, 132,7, 136,2, 144,0, 154,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C23H25C1N405 • 0,7 H20: C, 56,89; H, 5,48; N, 11,54; Encontrado: C, 57,02; H, 5,28; N, 11,15.
5.68 CLORJDRETO DE 4-[4-(2-DIMETILAMINO-ETQXI-)-2-ISOPROPÓXI-FENILAMIN01-2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-ISOINDOL-1,3-DIONA
5.68.1 4-fluoro-2-isopropóxi-1 -nitro-benzeno
Uma mistura de 5-fluoro-2-nitrofenol (2,5 g, 15,9 mmol), 2-iodopropano (5,4 g, 31,8 mmol) e carbonato de potássio (4,2 g, 39,8 mmol) em acetona (40 ml) foi aquecida ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre etilacetato (100 ml) e água (150 ml) e a fase aquosa foi extraída com etilacetato (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 ml), secadas (MgS04) e evaporadas, fornecendo 3,2 g em rendimento quantitativo ; *H RMN (CDCI3) 5 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 4,63 (septeto, J = 6,0 Hz, 6H), 6,64-6,72 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 9,8 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,9 Hz, J = 6,1Hz, 1H).
5.68.2 [2-(3-Isopropóxi-4-nitro-fenóxi)-eti 1 -dimetil-amina
N,N-Dimetiletanolamina (1,6 g, 18 mmol) foi adicionado a uma mistura de KOH em pó (1,0 g, 18 mmol) e Aliquat 336 (0,72 g, 1,8mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fluoro-2-isopropóxi-l-nitrobenzeno (3,0 g, 15 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (100 ml) e HC1 aquoso diluído (100 ml) e a camada orgânica foi extraída com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 150 ml), basificadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 2,2 g de um óleo amarelo, em rendimento de 55%; *H RMN (CDC13) ô 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,61 (septeto, J = 6,1Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9,1Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,1Hz, 1H).
dimetilamina (2,0 g, 7,5 mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etilacetato (70 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 1,7 g do produto como um óleo dourado claro em rendimento de 98%; *H RMN (CDC13) 5 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,48 (br, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,48 (septeto, J = 6,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
5.68.4 Dimetil éster do ácido 444-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropóxi-fenilaminol-ftálico
5.68.3 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-isopropóxi-fenilamina<formula>formula see original document page 173</formula>Uma mistura de [2-(3-isopropóxi-4-nitrofenóxi) etil]
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (2,0 g, 6,2mmol), 4-(2-dimetilaminoetóxi)-2-isopropoxifenilamina (1,5 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,6 mmol) em 12 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (20 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (60 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 1,3 g do produto a 96:4 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 47%; !H RMN (CDC13) ô 1,31 (d, J = 6,1Hz, 6H), 2,96 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 4,47-4,51 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 6,0 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,90 (s, 1H).
5.68.5 Cloridreto de 4-r4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-isopropóxi-fenilaminol-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l.,3-diona
<formula>formula see original document page 174</formula>
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-isopropóxi-fenilamino]-ftálico (1,1 g, 2,7 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etilacetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,45 g, 2,7 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduofoi dividido entre água (150 ml) e etilacetato (75 ml). A fase aquosa foi lavada com CH2C12 (3 x 75 ml) e foi basifícada (sat. Na2C03) e então extraída dentro de etilacetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados e o resíduo foi triturado 5 com etil éter e filtrado, fornecendo 260 mg como um sólido laranja.
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto de metileno-metanol (20 ml) e uma solução 2N de HC1 em etil éter (0,3 ml) foi adicionada em gotas. A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi então evaporada, fornecendo 0,16 g como um sólido laranja em
10 rendimento de 12% através de 3 etapas: pf 247-249 °C; HPLC, Waters Xterra RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 fim, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCOsNHj): tr = 4,02 (96,99 %); 'HRMN (DMSO-d6) ô 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 7H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,65 (septeto, J = 5,9 Hz, 1H), 5,13 (dd, J =
15 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 10,54 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) ô 21,8, 22,1, 31,0, 42,7, 48,7, 55,2, 62,7, 71,0, 102,8, 106,2, 110,9, 112,6, 118,5, 122,7, 123,2, 132,1, 136,2, 143,4, 150,7, 155,2, 167,1, 168,9, 170,0, 172,8;
20 Anal. cale. para C26H3iClN406 ' 0,6 H20: C, 57,64; H, 5,99; N, 10,34; Encontrado: C, 57,62; H, 5,87; N, 10,25.
5.69 2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-(4-METÓXI-FENILAMINO)-ISOINDOL-1,3 -DIONA
5.69.1 4-metóxi-1 -nitro-1 -fenóxi-benzeno
ò
25 Uma dispersão de 60% de hidreto de sódio (0,86 g, 22 mmol)
foi adicionada a uma mistura de brometo de cobre (2,6 g, 17,9 mmol) e fenol(1,7 g, 17,9 mmol) em piridina (300 ml). Após a eferverscência ceder, a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. 3-iodo-4-nitroanisol (5,0 g, 17,9 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu sob nitrogênio por 20 horas. A mistura foi esfriada e a reação foi extinta com cloreto de amônio 5 saturado (1 ml). A mistura foi evaporada In vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (250 ml) e lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 200 ml), carbonato de sódio saturado (2 x 200 ml) e água (200 ml) e foi evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO em gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 2,8 g do produto a 7:3hexanos-etilacetato em rendimento de 64%; !H RMN (CDC13) ô 3,78 (s, 3H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 9,2, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 2H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H). mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etilacetato (100 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, fornecendo 1,1 g do produto como um óleo dourado claro; !H RMN (CDC13) 5 3,70 (s, 3H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,07 (t, J-7,3 Hz,1H), 7,28-7,35 (m, 2H).
5.69.2 4-Metóxi-2-fenóxi-fenilamina<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de 4-metóxi-l-nitro-2-fenóxi-benzeno (1,3 g, 5,3
5.69.3 Dimetil éster do ácido 3-(4-metóxi-2-fenóxi-
<formula>formula see original document page 176</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1
mmol), 4-metóxi-2-fenóxi-fenilamina (0,67 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (10 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (30 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de hexanos-etilacetato eluindo-se 0,9 g do produto a 8:2 hexanos-etilacetato em rendimento de 71%; !H RMN
(CDC13) 5 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J-8,7 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,84 (s, 1H).
fenilamino)-ftálico (0,80 g, 2,0 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com CH2C12 (2 x 100 ml) e acidificado (HC1). A mistura resultante foi extraída com etilacetato (4 x 50 ml) e os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 0,69 g em rendimento de 93%; 1HRMN (DMSO-d6) ô 3,71 (s, 3H), 6,58 (d, J = 2,7, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88-6,94 (m, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 4H), 8,07 (s, 1H).
5.69.4 Ácido 3-(4-Metóxi-2-fenóxi-fenilamino)-ftálico
Uma mistura dimetil éster do ácido 3-(4-metóxi-2-fenóxi-5.69.5 2-(2.6-dioxo-piperidin-3-il)-4-(4-metóxi-2-fenóxi-fenilaminoVisoindol-1,3-diona
Uma mistura de ácido 3-(4-metóxi-2-fenóxi-fenilamino)-ftálico (0,60 g, 1,6 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) em piridina (10 ml) foram aquecidos ao refluxo por 20 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (100 ml) e lavado com HC1 aquoso diluído (3 x 100 ml) e água (100 ml) e então evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,66 g do produto, um sólido laranja, a 95:5 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 89%: pf 142-144 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 60/40 CH3CN/0,1% H3P04, 4,71 min (96,79%); !H RMN (DMSO-d6) 5 1,98-2,04 (m, 1H), 2,49-2,61 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,06 (dd, J = 12,8 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,8, J = 2,8 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3 Hz, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 30,9, 48,6, 55,5, 105,9, 109,6, 110,7, 112,6, 117,9, 118,7, 122,8, 123,5, 127,2, 129,9, 132,0, 136,0, 144,0, 151,1, 156,2, 157,8, 167,1, 168,5, 169,9, 172,8; Anal. cale. para C26H2iN306 ' 0,3 H20: C, 65,49; H, 4,55; N, 8,84; Encontrado: C, 65,43; H, 4,29; N, 8,73.5.70 CLORIDRETO DE 4-r4-(2-DIMETILAMINO-ETÓXD-2-FENÓXI-FENILAMIN01-2-(,2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-ISOINDOL-1,3-DIONA
5.70.1 r2-('3-Fluoro-4-nitro-fenóxiVetill-dimetil-amina
cloridreto de 2-(dimetilamino)etil cloreto (3,0 g, 21 mmol) e carbonato de potássio (5,4 g, 39 mmol) em 2-butanona (75 ml) foi aquecida ao refluxo por 20 horas. Uma porção adicional de cloridreto de 2-(dimetilamino)etil cloreto (2,0 g, 14 mmol) foi adicionada e agitação em refluxo prosseguiu por 24 horas. A mistura foi esfriada e evaporada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 ml) e extraídas dentro de HC1 aquoso diluído (3 x 75 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com etil acetato (2 x 100 ml) e basificados (NaOH) e a mistura resultante foi extraída com etil acetato (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 2,9 g como um óleo amarelo em rendimento de 67%; *H RMN
(CDC13) 8 2,34 (s, 6H), 2,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 8,09 (t, J = 9,1Hz, 1H).
amina (2,8 g, 12 mmol) e fenol (1,4 g, 15 mmol) em DMF (100 ml) foi tratada com carbonato de potássio (3,4 g, 25 mmol) e a mistura aquecida a 110 °C sob N2 com agitação. Após 4 horas, a mistura foi esfriada em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada in vácuo e o resíduo foi dividido entre etil
Uma mistura de 3-fluoro-4-nitrofenol (3,0 g, 19 mmol),
5.70.2 Dimetil-|"2-(4-nitro-3-fenóxi-fenóxi)-etin-amina
Uma mistura de [2-(3-fluoro-4-nitro-fenóxi)-etil]-dimetil-acetato (100 ml) e água (100 ml) e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 10% carbonato de potássio (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e foram então extraídas com HC1 aquoso diluído (3 x 75 ml). Os extratos aquosos combinados foram lavados com CH2CI2 (2 x 100 ml), basificados (NaOH) e extraídos dentro de etil acetato (3 x 75 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secadas (MgS04) e evaporadas, fornecendo 3,1 g em rendimento de 84%; !H RMN (CDC13) ô 2,29 (s, 6H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
5.70.3 4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-fenóxi-fenilamina
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de dimetil-[2-(4-nitro-3-fenóxi-fenóxi)-etil]-amina (3,0 g, 9,9 mmol) e 5% Pd-C (0,6 g) em etil acetato (100 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporada, em rendimento quantitativo; !H RMN (CDC13) 5 2,30 (s, 6H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H).
5.70.4 Dietil éster do ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-fenóxi-fenilaminol-ftálico
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), 4-(2-dimemilamino-etóxi)-2-fenóxi-fenilamina (1,9 g, 6,2 mmol),Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,6 mmol) em 12 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (20 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (60 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 2,2 g do produto, um sólido laranja, a 95:5 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 76%; !H RMN (CDC13) 5 2,31 (s, 6H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J-2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1Hz, 1H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,1Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).
5.70.5 Cloridreto de 4-r4-(2-Dimetilamino-etóxi)-2-fenóxi-fenilaminol-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona
ò
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(2-dimetilamino-etóxi)-2-fenóxi-fenilamino]-ftálico (2,0 g, 4,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etil acetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,70 g, 4,3 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e etil acetato (75 ml). A fase aquosa foi lavada com CH2C12 (3 x 75 ml) e foi basificada (sat. Na2C03) e então extraídadentro de etil acetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados e o resíduo foi triturado com etil éter e filtrado, fornecendo 260 mg como um sólido laranja.
metileno-metanol (20 ml) e a solução 2N de HC1 em etil éter (4,3 ml) foi adicionado em gotas. A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi então evaporada, fornecendo 0,98 g do produto como um sólido laranja em rendimento de 41% através de 3 etapas: pf >400 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 fim, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HC02NH4): tr = 5,50 (96,24 %); 'HRMN (DMSO-d*) S 1,99-2,04 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 7H), 3,46-3,56 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 10,50 (br, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 30,9, 42,7, 48,6, 55,1, 62,7, 106,7, 110,0, 110,9, 112,7, 118,2, 118,7, 123,6,
123.8, 126,8, 130,0, 132,0, 136,1, 143,8, 151,0, 155,9, 156,0, 167,0, 168,6,
169.9, 172,8; Anal. calcd. Por C29H29C1N406 ' 0,85 H20: C, 60,02; H, 5,33; N, 9,65; Encontrado: C, 60,02; H, 5,30; N, 9,30.
5.71 CLORIDRETO DE 2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-r4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETÓXI-)-FENILAMINQl-ISOINDOL-1,3-DIONA 5.71.1 4-r2-(4-Nitro-fenóxi)-etil]-morfolina
(2-cloroetil)morfolina (4,7 g, 25 mmol) e carbonato de potássio (13,2 g, 125 mmol) em acetona (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e etil acetato (150 ml) e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (100 ml). As
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto de
Uma mistura de 4-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), cloridreto de N-
\camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml) e extraídas com HC1 aquoso diluído (2 x 125 ml). Estes extratos foram lavados com CH2C12 (2 x 125 ml), tornados básicos (NaOH) e extraídos dentro de etil acetato (3 x 75 ml). Estes extratos orgânicos foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 3,4 g como um sólido
amarelo pálido em rendimento de 54%; !H RMN (CDC13) 5 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etil acetato (70 ml) foi hidrogenada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado in vácuo, fornecendo 2,0 g em rendimento de 72%; !H RMN (CDC13) 5 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,6Hz, 4H), 4,04 (t, J = 5,8Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
5.71.3 Dimetil éster do ácido 344-(2-Morfolin-4-il-etóxiV fenilamino]-ftálico
6,2 mmol), dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,6 mmol) em 12 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (20 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (60 ml). O
5.71.2 4-(2-Morfolin-4-i 1 -etóxiVfenilamino<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma mistura de 4-[2-(4-nitro-fenóxi)-etil]-rnorfolina (3,2 g, 13
Uma mistura de 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina (1,4 g,filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 1,8 g do produto a 95:5 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 70%, como um sólido amarelo pálido; 'H RMN (CDC13) 8
3,00-3,51 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,08-4,34 (m, 4H), 4,52-4,62 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,1, 1H), 7,09-7,12 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
5.71.4 Cloridreto de 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il>4-r4-(2-morfolin-4-il-etóxi)fenilaminol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 184</formula>
morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-ftálico (1,5 g, 3,6 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etil acetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
aminoglutarimida (0,59 g, 3,6 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO em gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,76 g a 93:7 de cloreto de metileno-metanol, como um sólido laranja.
de metileno-metanol (20 ml) e uma solução 4N de HC1 em dioxano (1,5 ml) foi adicionada em gotas. A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi então evaporada, fornecendo 0,75 g como um sólido laranja em
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[4-(2-
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-oc-
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 de cloretorendimento de 38% através de 3 etapas: pf 206-208 °C; HPLC, Waters Xterra RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tr = 4,09 (97,99%); ]H RMN (DMSO-D6) 5 2,05-2,08 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,07-3,27 (m, 2H), 3,39-3,54 (m, 4H), 3,85-3,94 (m, 4H), 4,36-4,45 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,45 (br, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 48,6, 51,7, 54,9, 62,5, 63,1, 110,9, 112,1, 115,6, 118,6, 125,0, 132,4, 132,6, 136,1, 144,0, 154,7, 167,1, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C25H27CIN4O6 * 0,65 H20: C, 57,01; H, 5,42; N, 10,64; Encontrado: C, 57,32; H, 5,30; N, 10,26.
5.72 CLORIDRETO DE 2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-r3-[2-MOPvPHOLIN-4-IL-ETÓXI)-FENILAMINQlISOINDOL-l,3-DIONA
5.72.1 4-|"2-(3-nitro-fenóxi)-etil1-morfolina
Uma mistura de 3-nitrofenol (3,5 g, 25 mmol), cloridreto de morfolina (4,7 g, 25 mmol) e carbonato de potássio (13,2 g, 125 mmol) em acetona (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 20 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (150 ml) e etil acetato (150 ml) e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml) e extraídas com HC1 aquoso diluído (2 x 125 ml). Estes extratos foram lavados com CH2C12 (2 x 125 ml), tornados básicos (NaOH) e extraídos dentro de etil acetato (3 x 75 ml). Estes extratos orgânicos foram lavados com água (3 x 75 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 4,4 g em rendimento de 70%; 'H RMN (CDC13) 5 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H).5.72.2 3-(2-MorfoIin-4-il-etóxiVfenilamina
Uma mistura de 4-[2-(3-nitro-fenóxi)-etil]-morfolina (4,0 g, 13
mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etil acetato (100 ml) foi hidrogenada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 23 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado in vácuo, fornecendo 3,0 g em rendimento de 86%; ]H RMN (CDC13) 5 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (br, 2H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,24-6,34 (m, 3H), 7,05 (t,J = 8,lHz, 1H).
5.72.3 Dimetil éster do ácido 3-r3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-itálico<formula>formula see original document page 186</formula>
6,1 mmol), dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,6 mmol) em 12 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (20 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (60 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol, em rendimento de 73%, 'H-RMN (CDC13) 5 2,57 (t, J = 4,6 Hz5 4H)5 2,79 (t5 J = 5,7 Hz, 2H)5 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H)5 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,09 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 2,1Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 0,9Hz, 1H), 7,98 (s, 1H).
Uma mistura de 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina (1,4 g,5.72.4 Clorídreto de 2-(2,6-Dioxo-piperídifi-3-in-4-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilammol-isoindol-l,3-diona
morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-ftálico (1,6 g, 3,9 mmol) e 3N NaOH (50 5 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etil acetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
10 Etapa 2: O produto da Etapa 1 e clorídreto de rac-a-
aminoglutarimida (0,64 g, 3,9 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo cromatografado em gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 1,0 g a 93:7 de cloreto de metileno-metanol, como um sólido laranja.
15 Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 de cloreto
de metileno-metanol (20 ml) e uma solução 4N de HC1 em dioxano (2,0 ml) foi adicionada em gotas. A mistura agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi então evaporada, fornecendo 0,96 g como um sólido laranja em rendimento de 48% através de 3 etapas: pf 249-251 °C; HPLC, Waters Xterra
20 RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tr■= 4,45 (99,53%); ]H RMN (DMSO-d^ ô 1,97-2,04 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, 1H), 3,07-3,18 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,77-3,86 (m, 4H), 4,33-4,42 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 12,8 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,46 (d, J =
25 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6 Hz, J = 7,lHz, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,36 (br, 1H); 13C RMN (DMSO-ck) 8 22,1, 30,9, 48,7, 51,6, 54,8, 63,1,
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[3-(2-
\66,3, 107,8, 110,1, 112,4, 113,7, 114,2, 119,9, 130,3, 132,4, 136,2, 140,9, 142,4, 158,4, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C25H27C1N406 ' 0,65 H20: C, 57,01; H, 5,42; N, 10,64; Encontrado: C, 57,33; H, 5,42; N, 10,26.
r2-METHÓXI-4-q-PIPERIDIN-1 -IL-ETÓXIVFENILAMINOl-ISOINDOL-13-DIONA
mistura de KOH em pó (0,78 g, 14 mmol) e Aliquat 336 (0,56 g, 1,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fiuoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (2,0 g, 12 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (75 ml) e água (75 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (75 ml) e extraída com HC1 aquoso diluído (3 x 60 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basificadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 1,6 g em rendimento de 49%; 'H RMN (DMSO-d6)
5 1,48-1,53 (m, 6H), 2,40-2,44 (m, 4H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 9,3 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Uma mistura de l-[2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-piperidina (1,5 g, 5,4 mmol) e 5% Pd-C (0,5 g) em etil acetato (70 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de
5.73 CLORIDRETO DE 2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-
5.73.1 1 - \2-(3 -Metóxi-4-nitro-fenóxil -etill -piperidina
1-piperídinoetanol (1,8 g, 14 mmol) foi adicionado a uma
5.73.2 2-Metóxi-4-(2-piperidin-1 -i 1 -etóxO-fenilamina
\Celite e evaporada, fornecendo 1,1 g do produto em rendimento de 81%: !H RMN (DMSO-d6) ô 1,45-1,53 (m, 6H), 2,35-2,41 (m, 4H)3 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,28 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
5.73.3 Dimetil éster do ácido 3-r2-Metóxi-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-fenilamino1-ftálico
.C02CH3 C02CH3
cwcc
I
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g) metóxi-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-fenilamina (0,78 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2C12 (15 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (25 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 1,1 g do produto a 95:5 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 78%; !H RMN (DMSO-D6) 5 1,47-1,49 (m, 2H), 1,57-1,64 (m, 4H), 2,50-2,53 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz3 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,92 (br, 1H).
5.73.4 Cloridreto de 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-r2-metóxi-4-(2-piperidin-1 -il-etóxiV fenilaminolisoindol-1,3-diona
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido3-[2-metóxi-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-fenilamino]-ftálico (1,0 g, 2,2 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etil acetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,36 g, 2,2 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo cromatografado em gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se o produto a 93:7 cloreto de metileno-metanol.
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 de cloreto de metileno-metanol (20 ml) e uma solução 4N de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada in vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,63 g como um sólido laranja em rendimento de 53% através de três etapas: pf 210-212 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HCO2NH4): tr = 4,22 (96,21%); 'H RMN (DMSO-d6) 2,05-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-3,02 (m, 3H), 3,46-3,53 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,48 (t, J = 4,7 Hz, 2H)3 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,85 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 8 21,1, 22,0, 22,2, 30,9, 48,6, 52,5, 54,5, 55,8, 62,6, 100,2, 105,6, 110,5, 112,3, 118,2, 120,9, 124,8, 132,0, 136,1, 143,9, 153,4, 155,9, 167,0, 168,8, 170,0, 172,7; Anal. cale. para C27H31C1N406 ' 0,5 H20: C, 58,75; H, 5,84; N, 10,15. Encontrado: C, 58,72; H, 5,90; N, 9,78.5.74 CLORIDRETO DE 2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-r2-METÓXI-4-(2-PIRROLIDIN-1 -IL-ETÓXD-FENILAMINOI-ISOINDOL-1,3-DIONA
5.7.41 1 - f2-(3 -Metóxi-4-nitro-fenóxi)-etill -pirrolidina
I
l-(2-hidroxietil)pirrolidina (1,6 g, 14 mmol) foi adicionada a uma mistura de KOH em pó (0,78 g, 14 mmol) e Aliquat 336 (0,56 g, 1,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos a 80 °C. Em seguida 4-fluoro-2-metóxi-l-nitrobenzeno (2,0 g, 12 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu nesta temperatura por 30 minutos. A mistura foi esfriada e dividida entre cloreto de metileno (75 rnL) e água (75 ml) e a fase orgânica foi lavada com água (75 ml) e extraída com HC1 aquoso diluído (3 x 60 ml). As fases aquosas combinadas foram lavadas com cloreto de metileno (3 x 75 ml), basifícadas (3N NaOH) e extraídas com cloreto de metileno (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml), secados (MgS04) e evaporados, fornecendo 2,4 g em rendimento de 76%; JH RMN do sal HC1 (DMSO-d6) 5 1,83-2,01 (m, 4H), 3,04-3,19 (m, 4H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,97 (br, 1H). 5.74.2 2-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxiVfenilamina
i
Uma mistura de l-[2-(3-metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina (2,2 g, 8,3 mmol) e 5% Pd-C (0,4 g) em etil acetato (70 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura como foi filtrada através de Celite e evaporada, em rendimento de 89%; *H RMN (DMSO-d6) ô 1,78-1,83 (m, 4H), 2,58-2,63 (m, 4H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (by, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
5.74.3 Dimetil éster do ácido 3-r2-Metóxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxiVfenilaminol-ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (1,0 g, 3,1 5 mmol), 2-metóxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenilamina (0,73 g, 3,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) e carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol) em 6 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (15 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (25
10 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,9 g do produto a 95:5 cloreto de metileno-metanol em rendimento de 69%; !H RMN (DMSO-D6) ô 1,68-1,71 (m, 4H), 2,49-2,53 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s,
15 3H), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
5.74.4 Cloridreto de 2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-iO-4-r2-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -i 1 -etóxO-fenilaminol-isoindol-1,3 -dionaEtapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[2-metóxi-4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenilamino]-flálico (0,6 g, 1,4 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado, acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-oc-aminoglutarimida (0,23 g, 1,4 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo cromatografado em gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se o produto a 93:7 de cloreto de metileno-metanol.
Etapa 3: O produto da Etapa 2 foi dissolvido em 9:1 cloreto de metileno-metanol (20 ml) e uma solução 4N de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporado in vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 0,23 g como um sólido laranja em rendimento de 31% através de três etapas: pf 185-187 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HC02NH4): tr = 2,52 (95,82%); 'H RMN (DMSO-d6) ô 1,91-2,09 (m, 5H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,12 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,57-3,59 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,91 (br, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) 8 22,0, 22,5, 30,9, 48,6, 52,5, 53,6, 55,8, 63,6, 100,3, 105,6, 110,5, 112,3, 118,2, 120,9, 124,7, 132,0, 136,1, 143,9, 153,4, 155,9, 167,0, 168,8, 170,0, 172,7; Anal. cale. para C26H29CIN4O6 • 0,75 H20: C, 57,56; H, 5,67; N, 10,33. Encontrado: C, 57,33; H, 5,67; N, 10,04.5.75 CLORIDRETO DE 2-q,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-r2-FLUORO-4-(2-MORFOLIN-4-IL-ETÓXD-FEMLAMINQl-ISOINDOL-1,3-DIONA
5.75.1 4-r2-('3-FIuoro-4-nitro-fenóxi)-etin-morfolina
5 Uma mistura de cloridreto de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,6 g, 10
mmol), 4-(2-cloroetil)morfolina (1,9 g, 10 mmol) e carbonato de potássio (5,5 g, 52 mmol) em acetona (50 ml) foi aquecida ao refluxo com agitação por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água (100 ml) e etil acetato (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com 10 água (100 ml) e salmoura (100 ml), foi secada (MgS04) e evaporada, fornecendo 2,6 g em rendimento de 93%; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,47 (t, 4H, J = 4,6), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,6, 4H), 6,99 (dd, J = 9,3 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 7,19-7,24.
5.75.2 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de 4-[2-(3-fluoro-4-nitro-fenóxi)-etil]-morfolina
(2,4 g, 8,9 mmol) e 5% Pd-C (0,3 g) em etil acetato (70 ml) foi agitada sob 3,52 kg/cm2 de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e evaporado, fornecendo 2,0 g do produto em 94% de rendimento; 'H RMN (DMSO-cf6) [delta] 2,44 (t, J = 4,5, 4H), 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57
(t, J = 4,5, 4H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,52-6,72 (m, 2H).
5.75.3 dimetil éster do ácido 3-r2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilaminol-itálico
<formula>formula see original document page 194</formula>Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodoftálico (2,0 g, 6,2 mmol), 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina (1,5 g, 6,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol), rac-BINAP (0,12 g, 0,19 mmol) e carbonato de césio (2,8 g, 8,6 mmol) em 12 ml tolueno foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com CH2CI2 (15 ml) e filtrada através de Celite e o filtro foi lavado com mais CH2C12 (25 ml). O filtrado foi evaporado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 2,5 g do produto a 95:5 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 93%; JH RMN (DMSO-d6) ô 2,47 (t, J = 4,7, 4H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,7, 4H), 3,80 (s, 6H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 12,6 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,5 Hz, J = 0,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).
5.75.4 Cloridreto de 2-(Z6-dioxo-piperidin-3-ilV4-r2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-isoindol-1,3-diona
Etapa 1: Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-[2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-ftálico (2,3 g, 5,3 mmol) e 3N NaOH (50 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura foi esfriada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), lavado com etil acetato (3 x 75 ml), acidificado a pH 2-3 (HC1) e evaporado, fornecendo um produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2: O produto da Etapa 1 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,87 g, 5,3 mmol) em piridina (20 ml) foram aquecidos ao refluxo por 16 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo
\foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO em gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se o produto a 92:8 cloreto de metileno-metanol. As frações apropriadas foram reunidas e tratadas com uma solução 2N de cloreto de hidrogênio em etil éter (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi evaporada in vácuo. O resíduo foi triturado com éter e filtrado, fornecendo 1,8 g como um sólido laranja em rendimento de 65% através de duas etapas: pf 219 - 221 °C; HPLC, Waters Xterra RP1 8, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/0,1% HC02NH4): tr = 4,56 (98,82%); ]H RMN (DMSO-ck) 5 2,06-2,09 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 3,84-3,95 (m, 4H), 4,44-4,52 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 12,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,39 (br, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 51,6, 54,7, 62,9, 63,1, 103,5 (d, J = 23,4 Hz), 110,9, 111,5, 112,8, 118,6, 119,7, 130,3 (d, J = 278 Hz), 136,2, 144,0, 155,5, 156,3, 158,8, 167,0, 168,4, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C25H26C1FN406 " 1,6 H20: C, 59,25; H, 4,50; N, 10,91. Encontrado: C, 59,06; H, 4,20; N, 10,80.
5.76 4-r2,4-DIMETÓXI-FENILAMINO)(-2-r(3S)-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL1-ISOINDOL-1,3-DIONA
Uma mistura de ácido 3-(2,4-dimetoxifenilamino)ftálico (0,37 g, 1,2 mmol) e bromidreto de (3S)-3-amino-3-metil-piperidin-2,6-diona (0,28 g, 1,2 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 24 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etil acetato (100 ml), lavada com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100
\ml) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de hexanos-etil acetato eluindo-se 0,20 g do produto, um sólido laranja, a 50:50 hexanos-etil acetato em rendimento de 41%: pf 255-257 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 65/35 (CH3CN/0,1% H3PO4): tr = 2,72 (97,30 %); 1HRMN (DMSO-D6) ô 1,91 (s, 3H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,0, 28,6, 29,2, 55,4, 55,7, 58,5, 99,5, 104,7, 110,2, 111,8, 118,1, 120,1, 125,0, 131,9, 136,0, 144,0, 153,6, 157,9, 167,8, 169,8, 172,1, 172,4; Anal. cale. para C22H21N3O6 - 0,2 H20: C, 61,88; H, 5,05; N, 9,84. Encontrado: C, 61,91; H, 5,01; N, 8,52.
5.77 4-(INDAN-5-ILAMINO)-2-[OS)-3-METIL-2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL-ISOINDOL-1,3-DIONA
mmol) e bromidreto de (3S)-3-amino-3-metil-piperidin-2,6-diona (0,50 g, 2,1 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 17 horas. A mistura foi esfriada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etil acetato (100 ml), lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de hexanos-etil acetato eluindo-se 0,37 g do produto, um sólido laranja, a 70:30 hexanos-acetato de etila, em rendimento de 45%; pf 200 - 202 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 65/35 (CH3CN/0,1% H3PO4): tr = 5,40 (99,54 %); !H RMN (DMSO-6) ô 1,91 (s, 3H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,54-2,75 (m, 3H), 2,82-2,88 (m, 4H), 7,04-7,31 (m, 5H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,00
Uma mistura de ácido 3-(indan-5-ilamino)-ftálico (0,62 g, 3,1
\(S, 1H); 13C RMN (DMSO-A6) 5 21,0, 25,2, 28,6, 29,2, 31,8, 32,4, 58,5, 110,9, 112,4, 118,7, 120,7, 124,9, 132,2, 136,0, 137,2, 139,9, 143,4, 145,1, 167,8, 169,4, 172,2, 172,3; Anal. cale. para C23H21N304: C, 68,47; H, 5,25; N, 10,42. Encontrado: C, 68,25; H, 5,12; N, 10,30.
FEMLAMINOVISOINDOL-1,3-DIONA
5.78.1 Dimetil éster do ácido 3-(3-Metóxi-fenilamino)-ftálico
3,1 mmol), carbonato de césio (1,4 g, 4,3 mmol), Pd2(dba) (0,13 g, 0,14 mmol) e rac-BINAP (0,058 g, 0,093 mmol) em tolueno (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. m-Anisidina (0,38 g, 3,1 mmol) foi então adicionada e a mistura de reação foi refluxada por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (20 ml) e filtrada através de celite. O filtro foi lavado com mais cloreto de metileno (25 ml). Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de hexanos-etil acetato eluindo-se o produto a 7:3 hexanos-etil acetato. Ele foi então purificado por HPLC preparativa usando-se um gradiente de acetonitrila-água eluindo-se o produto a 6:4 de acetonitrila:água para fornecer o produto do título, 0,46 g em rendimento de 47%; JH RMN (CDC13) 5 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59-6,75 (m, 3H), 7,09-7,46 (m, 4H), 8,00 (s, 1H).
5.78
2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-4-(3-METÓXI-
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-iodo-ftálico (1,0 g,
5.78.2 Ácido 3-(3-Metóxi-fenilamino)-ftálico
Uma mistura de dimetil éster do ácido 3-(3-metóxi-
\fenilamino)-ftálico (0,43 g, 1,4 mmol) e 3N NaOH (25 ml) em etanol (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 2 horas e esfriada à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (50 ml), lavado com CH2C12 (2 x 50 ml) e acidificado com 6N HC1 a pH 1-2. A mistura resultante foi extraída com etil acetato (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com água (2 x 50 ml) e secados (MgS04). Após filtragem de MgS04, o solvente foi evaporado in vácuo para fornecer o produto, 0,32 g, rendimento de 82%; *H RMN (DMSO-d6) 5 3,70 (s, 3H), 6,48 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 6,62-6,64 (m, 2H), 7,11-7,44 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 13,12 (br, 2H).
5.78.3 2-('2,6-Dioxo-piperidin-3-il)-4-(3-metóxi-fenilamino)-isoindol-1,3-diona
1,1 mmol) e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,18 g, 1,1 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi suspenso em etil acetato (100 ml) e lavado com HC1 aquoso diluído (2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml). O solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de metanol-cloreto de metileno eluindo-se o produto a 5:95 de metanol-cloreto de metileno para fornecer o produto do título (0,32 g, rendimento 76%): pf 210-
212 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 60/40 CH3CN/0,1 % H3P04, 2,70 (97,39%); *H RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,08 (m, 1H), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,13 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 8,4 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 8,42
Uma mistura de ácido 3-(3-metóxi-fenilamino)-ftálico (0,32 g,
\(s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,1, 31,0, 48,7, 55,1, 107,3, 109,6, 112,2, 113,6, 119,9, 130,2, 132,5, 136,2, 140,7, 142,6, 160,2, 167,0, 168,2, 170,0, 172,8; Anal. cale. para C2oHi7N305: C, 63,32; H, 4,52; N, 11,08. Encontrado: C, 63,22; H, 4,51; N, 10,78.
5.79 2-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IU-L3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL-4-ILAMINOl-N-METILACETAMIDA
H
Em uma solução agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,5-diidro-lH-isoindol-4-ilamino]ácido (0,73 g, 2,2 mmol) em DMF (20 ml), foram sucessivamente adicionados HOBt (0,32 g, 2,4 mmol), DBU (0,38 g, 2,5 mmol), metilamina (0,062 g, 2,0 mmol) e EDC-C1 (0,58 g, 3,0 mmol). A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vácuo, fornecendo um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em CH2C12 (100 ml), lavado com água (3 x 50 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo. Este material foi triturado com dietil éter por 1 hora e então filtrado e o sólido resultante foi recristalizado de etanol e o sólido recristalizado foi enxaguado com dietil éter, fornecendo 0,45 g (65%) do produto como um sólido amarelo: pf 239-241 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,01-2,05 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,97-2,82 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), I LO (S, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,14, 25,53, 30,95, 45,16, 48,53, 109,87, 110,92, 117,38, 132,02, 136,19, 145,80, 167,28, 168,65, 168,87, 169,99, 172,76; Anal. cale. para C16H16N4(V 0,15 H20 ' 0,03 Et20: C, 55,44; H, 4,79; N, 16,04. Encontrado: C, 55,31; H, 4,56; N, 15,65.
\5.80 METIL ESTER DO ÁCIDO r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVL3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILAMINQlÁCÉTICO
<formula>formula see original document page 201</formula>
l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilamino]acético (0,66 g, 2,0 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados iodeto de metila (0,34 g, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (0,33 g, 2,4 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vácuo, fornecendo um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 (100 ml), lavado com bicarbonato de sódio aq. sat. (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo. Este material foi triturado com dietil éter e então filtrado e o sólido resultante foi cromatografado eluindo-se com 9:1 de cloreto de metileno-etil acetato. O sólido resultante foi triturado em 1:1 etil éter-água, filtrado e secado sob elevado vácuo, fornecendo 0,42 g (61%) do produto como um sólido amarelo: pf 210-212 °C; !H RMN (DMSO-aV) 5 2,03-2,07
(m, 1H), 2,47-2,63 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,91-7,11 (m, 3H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-D6) ô 22,10, 30,96, 43,62, 48,51, 51,90, 109,76, 111,22, 117,65, 132,01, 136,09,
C, 55,65; H, 4,38; N, 12,17. Encontrado: C, 55,64; H, 4,28; N, 11,98.
5.82 2-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-IS OINDOL-4-IL AMINOl -N-METIL ACETAMIDA
<formula>formula see original document page 201</formula>
Em uma solução agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)
145,76, 167,21, 168,70, 170,12, 170,65, 172,77; Anal. cale. para C16H15N306:
Em uma solução agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il>l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-iIamino]acético (0,73 g, 2,2 mmol) em DMF (20 ml), foram sucessivamente adicionados HOBt (0,32 g, 2,4 mmol), DBU (0,38 g, 2,5 mmol), dimetilamina (90 mg, 2 mmol) e EDC-C1 (0,58 g, 3,0 mmol). A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vácuo, fornecendo um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em CH2C12 (200 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo. Em seguida a uma trituração de etanol, O sólido resultante foi purificado por HPLC preparativa, fornecendo 0,52 g do produto em rendimento de 73%: pf 239-241 °C; 'H RMN (DMSO-d6) 8 2,02-2,06 (m, 1H), 2,47-2,63 (m, 2H), 2,83-3,01 (m, 7H), 4,15 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7,60 (t, J = 8,1Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 22,12, 30,96, 35,04, 35,34, 45,53, 48,55, 109,48, 110,72, 118,13, 131,98, 136,12, 145,36, 167,31, 167,59, 168,75, 170,02, 172,76; Anal. cale. para C17H18N405' 0,3 H20: C, 56,13; H, 5,15; N, 15,40. Encontrado: C, 56,17; H, 5,15; N, 15,26.
5.82 N-CICLOPROPIL-2-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILAMINQlACETAMIDA
suspensão agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilamino]acético (0,50 g, 1,5 mmol) em 50 ml THF sob nitrogênio em temperatura ambiente. Etil cloroformiato (0,16 g/1,5 mmol) foi então adicionado. Em seguida a 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, ciclopropilamina (0,086 g, 1,5 mmol) foi adicionada e a agitação prosseguiu por 21 horas. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo amarelo escuro foi dissolvido em etil acetato (200 ml) e lavado com
H
N-Metilmorfolina (0,15 g, 1,5 mmol) foi adicionada a umabicarbonato de sódio sat. (2 x 100 rnL), água (100 ml), em ácido cítrico IN (2 x 100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi secada (MgS04) e evaporada para fornecer 0,15 g (27%) do produto como um sólido amarelo: pf 240-242 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 0,39-0,45 (m, 2H), 0,59-0,73 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 3H), 2,96-2,83 (m, 1H), 3,88 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 5,57, 22,13, 22,26, 30,96, 44,92, 48,59, 109,77, 110,88, 117,42, 132,02, 136,17, 145,80, 167,28, 168,68, 169,46, 170,07, 172,77; Anal. cale. para C18H]8N405: C, 58,37; H, 4,90; N, 15,13. Encontrado: C, 58,16; H, 4,64; N, 14,84.
5.83 4-(2-(AZETIDIN-1 -IL)2-OXOETILAMINO)-2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOLINO-1,3-DIONA
l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilamino]acético (0,50 g, 1,5 mmol) em DMF (20 ml), foram sucessivamente adicionados HOBt (0,22 g, 1,7 mmol), DBU (0,63 g, 4,1 mmol), trimetilamina (0,15 g, 1,7 mmol) e EDC-C1 (0,38 g, 2,0 mmol). A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em etil acetato (200 ml), lavado com água (100 ml), 0,1N HC1 (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml) e foi secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi cromatografado eluindo-se com 3:2 etil acetato-cloreto de metileno, fornecendo 0,15 g do produto em rendimento de 27%: pf 272 - 274
°C; !H RMN (DMSO-d6) ô 1,09-1,99 (m, 1H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,47-2,63 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 4,19 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,3 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz,
Em uma solução agitada de ácido [2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H), 7,07 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 15,45, 22,1 I, 30,96, 41,82, 47,99, 48,56, 49,28, 109,58, 110,88, 117,90, 131,99, 136,13, 145,57, 167,28, 167,66, 168,75, 170,02, 172,77; Anal. cale. para Ci9H2oN405 * 0,15 EtOAc: C, 58,24; H, 5,05; N, 14,61. Encontrado: C, 57,88; H, 4,81; N, 14,72.
5.84 2-r2-(2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-23-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILAMINOl-N-FENIL-ACETAMIDA
(4,2 g, 20 mmol) em CH2C12 (100 ml), foram adicionados ácido glioxílico (3,7 g, 40 mmol) e ácido acético (6,9 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (13 g, 60 mmol). A mistura foi agitadA em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi lavada com 0,1N HC1 (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). O solvente foi evaporado deixando um resíduo oleoso, que foi dissolvido em bicarbonato de sódio aq. sat. (50 ml). Esta solução aquosa foi lavada com etil acetato (3 x 50 ml) e então acidificada a pH 2-3 (HC1 cone). Esta mistura foi extraída com etil acetato (3 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e secados (MgS04). A evaporação forneceu 3,4 g de um sólido não totalmente branco (63%).
mmol) foi suspenso em THF e esfriada a 0 °G sob nitrogênio. N-Metilmorfolina (0,20 g, 2,0 mmol) foi adicionada, seguido por cloroformiato de etila (0,22 g, 2,0 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos e então anilina (0,19 g, 2,0 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e então ao refluxo por 1 hora. O solvente
o o
H
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato
Etapa 2: Uma amostra do produto da etapa 1 (0,53 g, 2,0foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dividido entre etil acetato (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 ml), 0,1 N HC1 (50 ml), bicarbonato de sódio sat. (100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgSC^) e evaporada. O resíduo foi cromatografado eluindo-se com 7:3 hexanos-etil acetato, fornecendo 0,51 g da amostra.
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi adicionado a uma mistura de 5N KOH (3 ml) e metanol (20 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e lavado com etil acetato (50 ml). A fase aquosa foi então acidifícado a pH 2-3 (HC1 cone.) e então extraída com etil acetato (3 x 75 ml). Os extratos de etil acetato combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e secados (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo, propiciando 0,41 g da amostra.
Etapa 4: O produto da etapa 3 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,26 g, 1,6 mmol) foram dissolvidos em piridina (20 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (150 ml), lavado com água (2 x 100 ml), bicarbonato de sódio sat. (100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). A solução foi tratada com Norita (~1 g), agitada por 10 minutos e filtrada através de Celite. O filtrado amarelo foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa, eluindo-se com 7:3 água-acetonitrila e fornecendo 0,15 g como um sólido amarelo 0,59 g do produto em rendimento total de 18% (3 etapas finais): pf 267 - 268 °C; !H RMN (DMSO-D6) 5 2,03-2,09 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,19 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,5 Hz, J = 5,1Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 10,22 (s, 1H),
II, 14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,15, 30,98, 45,62, 48,59, 109,81,
III, 03, 117,60, 119,18, 123,40, 128,78, 132,06, 136,22, 138,70, 145,95,167,30, 167,49, 168,74, 170,05, 172,80; Anal. cale. para C2iH18N405: C, 61,52; H, 4,52; N, 13,66. Encontrado: C, 61,35; H, 4,29; N, 13,40.
5.85 CLORIDRETO DE 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN -3-ILV4-r(PIRIDIN-2-ILMETIL)AMINOHSOINDOL-1,3-DIONA
(0,84 g, 4,0 mmol) em CH2C12 (40 ml), foram adicionados 2-piridinocarboxaldeído (0,86 g, 8,0 mmol) e ácido acético (1,4 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de CH2C12, lavada com água (3 x 100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). O solvente foi evaporado sob vácuo. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em dietil éter e extraído com 0,1N HC1 (2 x 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com dietil éter (2 x 100 ml) e então basifícados com carbonato de sódio aquoso saturado. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com dietil éter (3 x 100 ml) e os extratos etéreos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e secados (MgS04). Na evaporação do solvente, 1,1 g (88%) da amostra foram obtidos.
ml) em metanol (20 ml) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o sólido branco resultante foi dissolvido em água (20 ml), lavado com dietil éter (2 x 100 ml) e acidificado a pH 2-3 (HC1 cone.) e então evaporado mais uma vez, fornecendo um sólido branco.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) foram dissolvidos em piridina (40 ml) e
H'
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N NaOH (8a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (100 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgSC^). A solução foi tratada com Norita (~2 g), agitada por 30 minutos e filtrada através de Celite. O filtrado amarelo foi evaporado in vácuo para fornecer a semi-sólido amarelo. Este material foi purificado por HPLC preparativa, realizada com 25:75 ACN-H20, fornecendo 0,72 g da base livre. Este material foi dissolvido em 1: 1 CH2Cl2-MeOH (30 ml) e tratado com 4N HCl/dioxano (2 ml). Após agitar por 10 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi recristalizado por etanol (30 ml), fornecendo 0,45 g do produto como um sólido amarelo em rendimento total de 30% (3 etapas): pf 254 - 256 °C; 'H RMN (DMSO-d6) ô 2,04-2,08 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 12,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 8,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J-5,lHz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 8 22,14, 30,97, 44,16, 48,61, 110,51, 111,62, 117,47, 124,27, 124,83, 132,28, 136,36, 143,39, 144,02, 145,29, 155,10, 167,18, 168,51, 170,04, 172,80; Anal. cale. para C19H17C1N404 ' 0,3 H20: C, 56,32; H, 4,23; N, 13,64. Encontrado: C, 56,18; H, 4,37; N, 13,79.
5.86 CLORIDRETO DE 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN -3-ID-4-r(PIRIDIN-4-ILMETIL)AMIN01ISOINDOL-1,3-DIONA
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato (0,84 g, 4,0 mmol) em CH2C12 (40 ml), foram adicionados 4-piridinocarboxaldeído (0,86 g, 8,0 mmol) e ácido acético (1,4 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foidiluída com 60 ml de CH2C12, lavada com água (3 x 100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). O solvente foi evaporado sob vácuo, lavado com dietil éter (2 x 100 ml) e então basificado com carbonato de sódio aquoso saturado. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com dietil éter (3 x 100 ml) e os extratos etéreos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e secados (MgS04). Na evaporação do solvente, 0,58 g da amostra foram obtidos.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N NaOH (8 ml) em metanol (20 ml) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o sólido branco resultante foi dissolvido em água (20 ml), lavado com dietil éter (2 x 100 ml) e acidifícado a pH 2-3 (HC1 cone.) e então evaporado mais uma vez e o sólido resultante foi secado sob elevado vácuo durante a noite.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de rac-a-aminoglutarimida (0,66 g, 4,0 mmol) foram dissolvidos em piridina (30 ml) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (125 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). A solução foi tratada com Norita (~3 g), agitada por 10 minutos e filtrada através de Celite. O filtrado amarelo foi evaporado in vácuo para fornecer um sólido amarelo, que foi triturado com metanol (15 ml), filtrado e secado. Este material foi suspenso em MeOH e tratado com 2N HCl/dietil éter. Após agitar por 10 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em água (100 ml) e lavado com etil acetato. A fase aquosa foi então neutralizada(NaHCC>3 sat. aq.) e extraída com etil acetato (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados (MgS04) e então tratados com 2N HCl/dietil éter (2 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos e o solvente foi removido sob vácuo fornecendo 0,25 g do produto como um sólido amarelo em rendimento total de 16% (3 etapas): pf 219 - 221°C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,09 (m,1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 12,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 8,04 (s, 2H), 9,05 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) 5 22,14, 30,96, 45,00, 48,59, 110,29, 111,46, 117,45, 132,35, 136,31, 141,53, 145,23, 159,69, 167,17, 168,49, 170,05, 172,81; Anal. cale. para C,9H]7C1N404 • 0,35 H20 • 0,14 EtOAc: C, 56,01; H, 4,52; N, 13,36. Encontrado: C, 55,65; H, 4,27; N, 13,36.
5.87 4-r(FURAN-2-ILMETIL)AMINQl-2-(3-METIL-2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)ISOINDOL-1,3-DIONA
Etapa 1: Em uma solução agitada de dimetil 3-aminoftalato (0,84 g, 4,0 mmol) em CH2C12 (40 ml), foram adicionados furfural (0,77 g, 8,0 mmol) e ácido acético (1,4 ml). A mistura foi agitada por 5 minutos, seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (2,5 g, 12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com 60 ml de CH2C12 e lavada com água (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secada (MgS04). O solvente foi evaporado, fornecendo 0,97 g da amostra como um óleo amarelo.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 e 5N NaOH (8 ml) em metanol (20 ml) foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o sólido branco resultante foi dissolvido em água (50 ml), lavado com dietil éter (2 x 50 ml) e acidificado a pH 2-3 (HC1 cone). A mistura aquosa foi então extraída com etil acetato (3 x 75 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (100 ml), salmoura (100 ml) e secados (MgS04) e evaporados, fornecendo um óleo amarelo-amarronado claro.
Etapa 3: O produto da etapa 2 e cloridreto de a-metil-a-aminoglutarimida (0,71 g, 4,0 mmol) foram dissolvidos em piridina (30 ml) e
\a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 20 horas. A mistura foi esfriada em temperatura ambiente e o solvente foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (125 ml), lavado com água (3 x 100 ml), 0,1N HC1 (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml) e secado (MgS04). O solvente foi evaporado in vácuo e o sólido amarelo resultante foi cromatografado eluindo-se com 9:1 etil acetato-cloreto de metileno, fornecendo 0,61 g do produto em rendimento total de 42% (3 etapas): pf 158-160 °C; !H RMN (DMSO-d6) ô 1,88 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,51-2,77 (m, 3H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,35-6,40 (m, 2H), 6,97-7,17 (m, 3H), 7,52-7,59 (m, 2H), 11,01 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) 5 20,99, 28,62, 29,24, 58,39, 107,41, 109,46, 110,43, 110,59, 117,35, 131,92, 135,97, 142,43, 145,61, 151,97, 167,92, 169,73, 172,21, 172,42; Anal. cale. para C19H17N305: C, 62,07; H, 4,70; N, 11,22. Encontrado: C, 62,12; H, 4,66; N, 11,44.
5.88 l-METIL-3-r2-n-METIL-2,6-DIOXO-PIPERIDIN-DIOXO-23-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-n,METILl-URÉIA
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1: Uma mistura de ácido 3-(t-butoxicarbonilamino-metil)-ftálico (3,3 g, 11,2 mmol) e cloridreto de 3-amino-3-metil-piperidin-2,6-diona (2,0 g, 11,2 mmol) em piridina (40 ml) foi refluxada por 17 horas. A mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (40 ml), NaHC03 Sat. (40 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografía (gel de sílica) para fornecer t-butil éster do ácido [2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-carbâmico (2,3 g, 51%): !H RMN (CDC13) 5 1,43 (s, 9H, 3(CH3)), 2,08 (s, 3H, CH3), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 3H), 4,62 (d, J=6,5 Hz, 2H, CH2), 5,46 (m, 1H,NH), 7,64-7,76 (m, 3H, Ar),8,15 (s, 1H,NH).
Etapa 2: 2N solução HCl/éter (8,5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de t-butil éster do ácido [2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-carbâmico (2,3 g, 5,7 mmol) em etil acetato (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido foi secado para fornecer cloridreto de 4-aminometil-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,6 g, 80%) como um sólido branco: 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,90 (s, 3H, CH3), 2,08 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 3H), 4,44 (M, 2H, CH2), 7,87-7,95 (m, 3H, Ar), 8,62 (s, 3H, NH3), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 20,97, 28,52, 29,04, 36,98, 58,77, 123,14, 128,38, 131,10, 132,28, 134,64, 135,58, 167,31, 168,00, 171,93, 172,09.
Etapa 3: l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,2 g, 2,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,3 g, 1,0 mmol) em acetonitrila (40 ml). Após agitar por 30 minutos etil isocianato (0,09 g, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml). A solução de cloreto de metileno foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e purificado por cromatografia (gel de sílica) para fornecer l-etil-3-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,2 g, 55%) como um sólido branco: pf 220 - 222 °C; 'H RMN (DMSO-d6) ô 0,99 (t, J=7,lHz, 3H, CH3), 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,50-2,74 (m, 3H), 2,97-3,07 (m, 2H), 4,59 (d, J =5,8 Hz, 2H), 6,09 (t, J=5,0 Hz.lH), 6,41 (t, 1=5,6 Hz, 1H), 7,65-7,82(e, 3H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 15,59, 21,01, 28,58, 29,11, 34,16, 38,65, 58,69, 121,25, 126,64, 131,37, 133,26, 134,46, 140,79, .157,92, 167,78, \68,41, 172,14, 172,22; Anal. cale. para C8H20N4O5 + 0,08 H20: C, 57,83; H, 5,44; N, 14,99.Encontrado: C, 57,26; H, 5,21; N, 14,79.
5.89 l-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIPIN-3-ILVL3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL^-ILMETILl-S-O-METÓXI-FENID-URÉIA
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) em THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. 3-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com IN HC1 (40 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o sólido foi transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3 diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-(3-metóxi-fenil)-uréia (0,7 g, 80%) como um sólido branco: pf 160-162 °C; 'HRMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H, OCH3), 4,69 (d, J=5,2 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,20 (dd, J=4,6 e 12,1Hz, 1H, CH), 6,49 (d, J=7,9 Hz, 1H, Ar), 6,76-6,86 (m, 2H, Ar), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,76-7,85 (m, 3H, Ar), 8,81 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 8 21,99, 30,94, 38,72, 48,87, 54,82, 103,44, 106,70, 110,05, 121,86, 127,19, 129,36, 131,61, 133,62, 134,72, 140,23, 141,51, 155,15, 159,62, 167,01, 167,60, 169,82, 172,76; Anal. cale. para C22H2oN406: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Encontrado: C, 60,18; H, 4,42; N, 12,63.
5.90 l-(3-CLORO-FENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV1,3-DIOXO-23-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
<formula>formula see original document page 212</formula>Uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-oindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) em THF foi aquecida a 5 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com IN HC1 (40 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi transformado em lama com etanol (10 ml) para fornecer l-(3-cloro-fenil)-3 - [2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,6 g, 65%) como um sólido branco: pf 193-195 °C; 'H RMN(DMSOd6) 5 2,05-2,10 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H, CH), 6,84-6,96 (m, 2H), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 9,04 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d*,) 5 21,98, 30,93, 48,86, 116,07, 117,05, 120,79, 121,90, 127,21, 130,22, 131,60, 133,08, 133,64, 134,73, 139,98, 141,83, 155,02, 166,99, 167,59, 169,81, 172,75; Anal. cale. para C21H17N405C1 + 0,3C2H5OH: C, 57,06; H, 4,17; N, 12,32; Cl, 7,80. Encontrado: C, 56,82; H, 4,21; N, 11,93; Cl, 7,46.
5.91 l-(-3-CIANO-FENIL)-3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ID-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-URÉIA
Uma suspensão de cloreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,6 mmol) em THF (30 ml) foi esfriada a 5 °C. 3-Ciano-fenil isocianato (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml). A solução CH2C12 foi lavada com IN HC1 (2 X 25 ml), H20 (2X30 ml) e salmoura (30 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido eo resíduo foi transformado em lama com etanol (10 ml) para fornecer l-(3-ciano-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,7 g, 80%) como um sólido branco: pf 228-230 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, 3=6,1 e 12,5 Hz, 1H, CH), 6,96 (t, J-5,9 Hz, 1H, NH), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J=8,6 Hz, 1H, Ar), 7,76-7,94 (m, 4H, Ar), 9,20 (s, 1H, NH), 11,16 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,97, 30,92, 48,86, 111,44, 118,88, 120,19, 121,92, 122,29, 124,67, 127,22, 130,02, 131,60, 133,63, 134,73, 139,84, 141,17, 155,02, 166,97, 167,57, 169,80. Anal. cale. para C22H17N505 + 0,15 H20: C, 60,87; H, 4,02; N, 10,16. Encontrado: C, 60,82; H, 3,94; N, 15,89.
5.92 1 -r2-(Z6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1 J-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3-(4-METÓXI-FENIL)URÉIA
<formula>formula see original document page 214</formula>
4-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por uma hora e então filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol quente (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-(4-metóxi-fenil)-uréia (0,5 g, 59%) como um sólido branco: pf 205-207 °C; 'H RMN (DMSO-d6) ô 2,05-2,09 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,2 e 12,4 Hz, 1H, CH), 6,66 (t, J=5,7 Hz, 1H,NH), 6,79 (d, J=9,0 Hz3 2H, Ar), 7,27 (d, J=9,0 Hz, 2H, Ar), 7,75-7,88 (m, 3H, Ar), 8,59 (a, 1H, NH), 11,65 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,99, 30,94, 48,86, 55,10, 113,86, 119,50, 121,82, 127,15, 131,59, 133,38, 133,62, 134,70, 140,46, 154,03, 155,45, 167,02, 167,60, 169,84, 172,22; Anal. cale. para C22H2oN406: C, 60,55; H, 4,62; N, 12,84. Encontrado: C, 60,43; H, 4,42; N, 12,58.
5.93 l-r2-(2<6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-L3- DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3-('2-METÓXI-FENIL)-URÉIA
2-Metoxifenil isocianato (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado. O sólido foi coletado e transformado em lama para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-(2-metóxi-fenil)-uréia (0,7 g, 80%) como um sólido branco: pf 214 - 216°C; !H RMN (DMSO-d6) ô 2,05-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,73 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,13-5,20 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H, CH), 6,79-6,98 (m, 3H, Ar), 7,49 (t, H=5,7 Hz, 1H, NH), 7,77-7,89 (m, 3H, Ar), 8,04-8,08 (dd, J=L4 e 7,3 Hz, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, NH), 11,15 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) 521,99, 30,93, 48,86, 55,64, 110,59, 118,07, 120,42, 121,22, 121,88, 127,16, 129,20, 131,61, 133,65, 134,77, 140,112, 147,40, 155,24, 167,00, 167,50, 169,83, 172,76; Anal. cale. para C22H20N4O6 + 0,66 H20: C, 58,94; H, 4,79, N, 12,50. Encontrado: C, 59,24; H, 4,86; N, 12,74.
\5.94 l-(3,4-METILENODIOXIFENIL-3-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1URÉIA
<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3,4-metilenodioxifenil isocianato (0,25 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml de piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado eluindo-se com 95:5 cloreto de metileno-metanol, para fornecer 0,56 g do produto em rendimento de 81%: pf 216-218 °C; 'HRMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,16 (dd, J = 12,4 Hz, d = 5,1Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,67 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) 5 22,0, 30,9, 38,7, 48,9, 100,5, 100,6, 108,0, 110,4, 121,8, 127,2, 131,6, 133,6, 134,7, 134,8, 140,3, 141,5, 147,1, 155,3, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C22H18N4O5: C, 58,67; H, 4,03; N, 12,44. Encontrado: C, 58,35; H, 3,95; N, 12,25.
5.95 l-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2.3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1URÉIA
<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3-cloro-4-metilfenil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado, eluindo com 95:5 cloreto de metileno-metanol, para fornecer 0,63 g do produto em rendimento de 90%: pf 238-240 °C; ]H RMN (DMSO-d6) ô 2,05-2,10 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,90 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô [delta] 18,7, 22,0, 30,9, 38,7, 48,9, 116,4, 117,6, 121,9, 127,2, 127,5, 131,0, 131,6, 133,0, 133,7, 134,7, 139,5, 140,1, 155,1, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C22H19C1N405 • 0,25 H20: C, 57,52; H, 4,27; N, 12,19. Encontrado: C, 57,80; H, 4,33; N, 11,83.
5.96 l-(3,4-DICLOROFENIL)-3-r2-2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1URÉIA
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 3,4-diclorofenil isocianato (0,29 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml de piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado, empregando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol, eluindo-se com 97:3 cloreto de metileno-metanol, para fornecer 0,60 g do produto em rendimento de 82%: pf 241-243 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,10 (m,1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,88 (m, 4H), 9,15 (s, 1H, 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 22,.0, 30,9, 38,8, 48,9, 117,8, 118,8, 121,9, 122,4, 127,2, 130,4, 130,9, 131,6, 133,7, 134,8, 139,9, 14.0,5, 154,9, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C2iH16Cl2N405' 0,25 H20: C, 52,57; H, 3,47; N, 11,68. Encontrado: C, 52,78; H, 3,41; N, 11,37.
5.97 l-[2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOIMDOL-4-ILMETIL1-3-NAFTALEN-1-IL-URÉIA
<formula>formula see original document page 218</formula>
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 1-naftil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado, eluindo com 95:5 cloreto de metileno-metanol, para fornecer 0,40 g do produto em rendimento de 60%: pf 250-252 °C; *H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 6,0, 1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,80-7,91 (m, 4H), 7,98 (d, J = 7,3, 1H), 8,12 (d, J-7,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) 5 22,0, 31,0, 38,9, 48,9, 116,8, 121,4, 121,9, 122,3, 125,4, 125,7, 125,8, 125,9, 127,3, 128,3, 131,7, 133,7, 133,8, 134,8, 134,9, 140,2, 155,7, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C25H20N4O5 • 0,25 H20: C, 65,14; H, 4,48; N, 12,15. Encontrado: C, 65,08; H,4,48; N, 11,96.5.98 l-r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-NAFTALEN-2-IL-URÉIA
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol), 2-naftil isocianato (0,26 g, 1,6 mmol) e diisopropiletilamina (0,40 g, 3,1 mmol) em 10 ml piridina foi aquecida a 40 °C com agitação sob N2 e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. A mistura foi esfriada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado, eluindo com 96:4 de cloreto de metileno-metanol, em rendimento de 70%: pf 201-203 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,07-2,11 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,70-7,88 (m, 6H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); 13C RMN (DMSOd6) 5 22,0, 31,0, 38,8, 48,9, 112,7, 119,4, 121,9, 123,6, 126,2, 126,8, 127,2, 127,4, 128,3, 128,8, 131,7, 133,8, 134,8, 137,9, 140,2, 155,3, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C25H2oN405 ' 0,5 H20: C, 64,51; H, 4,54; N, 12,03. Encontrado: C, 64,87; H, 4,88; N, 11,59.
5.99 l-(3,4-DIMETIL-FENIL)-3-[2-(,2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-13-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
<formula>formula see original document page 219</formula>
3,4-Dimetilfenil isocianato (0,4 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-pipèridin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) e trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) emTHF (40 ml) a 5 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos. O sólido foi coletado e transformado em lama com acetona (20 ml) para fornecer l-(3,4-dimetil-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,8 g, 82%) como um sólido branco: pf 222-224 °C; ]H RMN (DMSO-d6) ô 2,05-2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,3 e 12,6 Hz, 1H), 6,69 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,57 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); 13CRMN (DMSO-d6) ô 18,60, 19,61, 21,99, 30,94, 38,72, 48,86, 115,33, 119,13, 121,84, 127,18, 128,75, 129,51, 131,60, 133,68, 134,71, 136,11, 137,96, 140,40, 155,29, 167,03, 167,61, 169,84, 172,78; Anal. cale. para C23H22N4O5: C, 63,59; H, 5,10; N, 12,90. Encontrado: C, 63,21; H, 5,09; N, 12,74.
5.100 l-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-M-TOLIL-URÉIA
<formula>formula see original document page 220</formula>
m-Tolil isocianato (0,4 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) e trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) em THF (40 ml) a 5 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos. O sólido foi coletado e transformado em lama com éter (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-. piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil] -3 -m-toli 1 -uréia (0,7 g, 76%) como um sólido branco: pf >260 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 2,05-2,10 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 e 12,6 Hz, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,70 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,19, 21,99, 30,93, 38,71, 48,86, 114,90, 118,25, 121,85, 121,95, 127,18, 128,46, 131,60, 133,66, 134,71, 137,73, 140,18, 140,30, 155,22, 167,01, 167,59, 169,82, 172,76; Anal. cale. para C22H2oN405+0,5 H20: C, 61,53; H, 4,93; N, 13,05. Encontrado: C, 61,87; H, 4,72; N, 12,92.
5.101 l-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3- DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-3-PÍRIDIN-2-IL-URÉIA
<formula>formula see original document page 221</formula>
Etapa 1: Uma solução de 2-aminopiridina (2,0 g, 21,3 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de carbonato de N,N-diasuccinimidila (5,4 g, 21,3 mmol) em acetonitrila (150 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (120 ml). A solução de cloreto de metileno foi lavada com NaHCC>3 sat. (40 ml), água (2X40 ml), salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi transformado em lama com éter (30 ml) para fornecer 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster do ácido piridin-2-il-carbâmico (2,5 g).
Etapa 2: l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,4 g, 2,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) em acetonitrila (50 ml). Após agitar, 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il éster do ácido piridin-2-il-carbâmico (0,7 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado e transformado em lama com acetona quente (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-piridin-2-il-uréia (0,5 g, 64%) como um sólido branco: pf >260 °C; lH RMN (DMSOd6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 4,83 (d, J=6,lHz, 2H), 5,14-5,21 (dd, J=5,5 e 12,7 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64-7,88 (m, 4H), 8,17-8,20 (dd, J=L3 e 5,0 Hz, 1H), 8,90 (t, J=5,7 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dô) 5 21,96, 30,92, 38,67, 48,85, 93,31, 111,57, 116,91, 121,90, 127,20, 131,67, 133,43, 134,80, 138,23, 139,82, 146,69, 153,27, 154,93, 166,97, 167,49, 169,81, 172,75; Anal. cale. para C2oH17N505: C, 58,97; H, 4,21; N, 17,19. Encontrado: C, 58,69; H, 4,10; N, 17,05.
5.102 1 -r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILl-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-P-TOLIL-URÉIA
<formula>formula see original document page 222</formula>
p-Tolil isocianato (0,4 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) e trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) em THF (40 ml) a 5 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos. O sólido foi coletado e transformado em lama com etanol quente (20 ml) para fornecer l-[2-(2,6-didoxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-p-tolil-uréia (0,8 g, 78%) como um sólido branco: pf 227-229 °C; JH RMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 4,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 e 12,6 Hz, 1H), 6,71 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,75-7,88 (m, 3H), 8,66 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSOd6) ô 20,26, 21,98, 30,93, 38,72, 48,85, 117,82, 121,83, 127,17, 129,01, 129,92, 131,60, 133,65, 134,70,137,71, 140,34, 155,28, 167,02, 167,60, 169,83, 172,76; Anal. cale. para C22H2oN405: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Encontrado: C, 62,61; H, 4,63; N, 13,26.
5.103 l-2-r2,6-DIOXO-PIPERJDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-Q-TOLIL-URÉIA
<formula>formula see original document page 223</formula>
isoindol-l,3-diona (0,8 g, 2,3 mmol) e trietilamina (0,3 g, 3,2 mmol) em THF (40 ml) a 5 °C. Após agitar por 10 minutos a 5 °C, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (30 ml) por 30 minutos. O sólido foi coletado e transformado em lama com acetona quente (15 ml) para fornecer l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-3 -o-toli 1 -uréia (0,7 g, 72%) como um sólido branco: pf >260 °C; *H RMN (DMSOd6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 e 12,7 Hz, 1H), 6,85-7,19 (m, 4H), 7,77-7,92 (m, 5H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 13,90, 17,99, 26,93, 34,68, 44,86, 116,73, 117,88, 118,14, 122,03, 123,05, 123,18, 126,06, 127,61, 129,69, 130,75, 133,93, 136,25, 151,47, 163,00, 163,56, 165,83, 168,76; Anal. cale. para C22H2oN405: C, 62,85; H, 4,79; N, 13,33. Encontrado: C, 62,76; H, 4,75; N, 13,12.
5.104 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-1,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-URÉIA
<formula>formula see original document page 223</formula>
o-Tolil isocianato (0,4 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-Etapa 1: Cianato de potássio (1,9 g, 22,93 mmol) foi adicionado em porções durante 2 horas a uma solução agitada de cloridreto de dimetil éster do ácido 3-aminometil-ftálico (2,0 g, 7,7 mmol) em água (60 ml). Após agitado por outras 2 horas, a mistura foi acidifícada a pH 4. A mistura foi filtrada para fornecer dimetil éster do ácido 3-ureidometil-ftálico (1,4 g, 70%): 1HRMN (DMSO-d6) 5 3,82 (s, 6H), 4,19 d, J=6,0 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,38 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,78-7,81 (dd, J=2,2 e 6,4 Hz, 1H).
Etapa 2: Uma solução de hidróxido de sódio (0,4 g, 10,5 mmol) em água (10 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de dimetil éster do ácido 3-ureidometil-ftálico (1,4 g, 5,3 mmol) em etanol (30 ml). A mistura foi refluxada por uma hora e então esfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água. A mistura de ácido 3-ureidometil-ftálico (1,0 g, 76%): 1HRMN (DMSOd6) 5 4,22 (d, J=5,9 Hz, 2H, CH2), 5,68 (s, 2H, NH2), 6,40 (t, J-6,0 Hz, 1H, NH), 7,46-7,56 (m, 2H,Ar), 7,73 (d, 1=6,9 Hz, lH,Ar), 13,23 (b, 2H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido 3-ureidometil-ftálico (1,5 g, 6,1 mmol) e cloridreto de a-amino-glutarimida (1,0 g, 6,1 mmol) em piridina (15 ml) foi refluxada por 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado com água (20 ml). O sólido foi transformado em lama com metanol quente para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-uréia (0,7 g, 36%): pf 292-294 °C; 'H RMN (DMSOd6) ò* 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 1H), 4,61 (d, J=6,lHz, 2H, CH2), 5,11-5,18 (m, dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H, CH), 5,71 (s, 2H, NH2), 6,57 (t, J=6,0 Hz, 1H,NH), 7,70-7,87 (m, 3H,Ar), 11,15 (s, 1H,NH); 13C RMN (DMSOd6) 5 21,98, 30,92, 38,66, 48,82, 121,63, 126,95, 131,50, 133,32, 134,61, 141,06, 158,65, 167,04, 167,57, 169,82, 172,76; Anal. cale. para Ci5H14N405: C, 54,44; H, 4,27; N, 16,96. Encontrado: C, 54,47; H, 4,17; N, 16,76.5.105 3-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVL3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-1,1 -DIMETIL-URÉIA<formula>formula see original document page 225</formula>l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (1,0 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (50 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos então adicionada lentamente a uma solução agitada de trifosgênio (0,3 g, 1,1 mmol) em acetonitrila (20 ml) durante de 20 minutos. Após agitar por outros 10 minutos, uma solução de dimetilamina/THF (2,0 M, 1,6 ml, 3,1 mmol) e diidopropiletilamina (0,5 g, 3,7 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (80 ml). A solução de cloreto de metileno foi lavada com IN HC1 (40 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e purificado por cromatografia (gel de sílica) para fornecer 3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-l,l-dimetil-uréia (0,4 g, 36%) como um sólido branco: pf 143-145 °C; *H RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,84 (s, 6H, 2CH3), 7,69-7,85 (m, 3H, Ar), 11,13 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSOd6) ô 21,98, 30,93, 35,88, 39,30, 48,82, 121,45, 126,75, 131,38, 132,92, 134,56, 141,44, 148,14, 167,06, 167,63, 169,84, 172,75; Anal. cale. para C17H18N405: C, 56,98; H, 5,06; N, 15,63. Encontrado: C, 56,87; H, 5,16; N, 15,16.5.106 N-r2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-23-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-METÓXI-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 226</formula>
uma suspensão agitada de cloridreto de 4-ammometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e p-anisoil cloreto (0,5 g, 2,8 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com metanol (1 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi agitado com IN HC1 (30 ml) por 1 hora então filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol quente (15 ml) para fornecer N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-metóxi-benzamida (0,6 g, 71%) como um sólido branco: pf 193-195 °C; ]H RMN (DMSOdô) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,93 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, J=5,4 e 12,7 Hz, 1H, CH), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar), 7,69-7,86 (m, 3H, Ar), 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 9,01 (t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 11,15 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-dg) 5 21,99, 30,94, 38,25, 48,87, 55,36, 113,57, 121,80, 126,10, 127,06, 129,15, 131,51, 133,00, 134,77, 139,63, 161,75, 166,08, 166,99, 167,56, 169,85, 172,77; Anal. cale. para C22H19N306 + 0,34 H20: C, 61,81; H, 4,64; N, 9,83. Encontrado: C, 61,77; H, 4,54; N, 9,63.
5.107 N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-2,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-METIL-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 226</formula>
Trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) foi adicionada lentamente aTrietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) e m-toluoil cloreto (0,4 g, 2,8 mmol) em THF (30 ml) a 5-10 °C. Após agitar a 5 °C por 10 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi secado com IN HC1 (20 ml). O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml), lavado com H20 (30 ml) e salmoura (30 ml) e secado (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica) a N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3 diidro-lH-isoindol-4-ilmetii]-3-metil-benzamida (0,5 g, 66%) como um sólido branco: pf 218-220 °C; *H RMN (DMSO-d6) ô 2,06-2,10 (m, 1H), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,94 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,14-5,21 (dd, J=5,4 e 12,7 Hz, 1H, CH), 7,37-7,41 (m, 2H, Ar), 7,72-7,86 (m, 5H, Ar), 9,10 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,14 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) ô 20,91, 21,98, 30,93, 38,30, 48,87, 121,82, 124,42, 127,10, 127,83, 128,24, 131,52, 131,98, 132,99, 133,92, 134,77, 137,64, 139,39, 166,71, 166,96, 167,53, 169,81, 172,73; Anal. cale. para C22H19N305 + 0,04 H20: C, 65,06; H, 4,74; N, 10,35. Encontrado: C, 64,75; H, 4,68; N, 10,02.
5.108 3,4-DICLORO-N-r2-r2 6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILlBENZAMIDA
<formula>formula see original document page 227</formula>
Ácido 3,4-Diclorobenzóico (0,30 g, 1,6 mmol) foi dissolvido em 10 ml DMF e CDI (0,30 g, 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 °C por 1 hora e então cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,50 g, 1,6 mmol) e trietilamina (0,31 g, 3,1 mmol) foram adicionados. Após uma agitação de mais 90 minutos a 40 °C, a mistura foi esfriada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvidoem 60 ml CH2C12 e esta solução foi lavada com água (2 x 60 ml), secada (MgS04) e evaporada. O resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,49 g do produto com 98:2 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 70%: pf 161-163 °C; !H RMN (DMSO-dô) 5 2,06-2,09 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,74-7,95 (m, 5H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d^) ô 22,0, 30,9, 38,5, 48,9, 122,0, 127,2, 127,7, 129,3, 130,8, 131,3, 131,6, 133,3, 138,8, 164,4, 167,0, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C2iH15N305: C, 54,80; H, 3,28; N, 9,13. Encontrado: C, 54,85; H, 3,36; N, 8,95.
5.109 r2-(Z6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVU-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA_DO_ÁCIDO
ISOQUINOLINO-3-CARBOXÍLICO
Uma mistura de ácido isoquinolino 3-carboxílico (0,39 g, 2,0 mmol) e cloreto de tionila (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Cloreto de tionila em excesso foi removido sob vácuo. Ao cloreto ácido foi então adicionado cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), THF (30 ml) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 90 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi cromatografado empregando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se 0,67 g do produto com 96:4 de cloreto de metileno-metanol em rendimento de 76%: pf 198-200 °C; *H RMN (DMSO-d6) 5 2,07-2,11 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,71-7,92 (m, 5H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J-7,8 Hz, 1H) 8,59 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,65
\(t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,17 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,0, 31,0, 38,5, 48,9, 120,0, 121,9, 127,2, 127,8, 128,0, 129,2, 129,3, 131,4, 131,6, 133,0, 134,8, 135,4, 139,2, 143,4, 151,7, 164,7, 167,0, 167,6, 169,9, 172,8; Anal. cale. para C24H18N405 ' 0,5 H20: C, 63,85; H, 4,24; N, 12,41. Encontrado: C, 63,85; H, 3,93; N, 12,31.
5.110 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO 5-BUTILPIRIDINO-2-CARBOXÍLICO
Uma mistura de ácido fusárico (0,36 g, 2,0 mmol) e cloreto de tionila (10 ml) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Cloreto de tionila em excesso foi removido sob vácuo. Ao cloreto ácido foi então adicionado cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), THF (30 ml) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente e o resíduo bruto foi cromatografado empregando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se o produto com 95:5 cloreto de metileno-metanol. Este material foi ainda purificado por HPLC preparativa eluindo-se com 1:1 de acetonitrila-água, fornecendo 0,58 g do produto purificado em rendimento de 64%: pf 137-139 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,51-2,72 (m, 4H), 2,84-2,97 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,77-7,86 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); I3C RMN (DMSO-d6) ô 13,7, 21,6, 22,0, 31,0, 31,7, 32,6, 38,5, 48,9, 121,8, 121,9, 127,2, 131,6, 133,0, 134,8, 137,3, 139,2, 141,2, 147,5, 148,5, 164,5, 167,0, 167,6, 169,9, 172,8; Anal. cale. para C24H24N4O5 ' 0,3 H20: C, 63,51; H, 5,46; N, 12,34.Encontrado: C, 63,52; H, 5,55; N, 12,05.
5.111 r2-a.6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVL3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISQINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO 6-BROMOPIRIDINO-2-CARBOXÍLICO
Br
Uma mistura de ácido 6-bromopicolínico (0,40 g, 2,0 mmol) e CDI (0,39 g, 2,4 mmol) em DMF (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. Cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar por 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e O resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol, eluindo-se o produto com 97:3 de cloreto de metileno-metanol. Este material foi ainda purificado por HPLC preparativa eluindo-se com 1: 1 acetonitrila-água, fornecendo 0,50 g do produto purificado em rendimento de 53%: pf 181-183 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,1Hz, 1H), 9,39 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) 5 22,0, 30,9, 38,5, 48,9, 121,7, 121,9, 127,1, 131,2, 131,6, 133,0, 134,8, 138,9, 140,3, 141,0, 151,0, 163,1, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para QoH^BrN^ ' 0,5 H20: C, 50,01; H, 3,35; N, 11,66. Encontrado: C, 49,97; H, 3,21; N, 11,56.r2-r2.6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV2,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO 6-METILPIRIDONO-2-CARBOXÍLICO
CDI (0,39 g, 2,4 mmol) em DMF (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. Cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar por 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa eluindo-se com 45:55 acetonitrila-água, fornecendo 0,34 g do produto com 54% de rendimento: pf 197-199 °C; !H RMN (DMSO-d6) ô 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 1H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,18, (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,8 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5 Hz, J = 4,1Hz, 1H), 7,79-7,93 (m, 4H), 9,36 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dô) 5 22,0, 23,9, 30,9,38,3,48,9, 119,2, 121,9, 126,3, 127,2, 131,6, 133,0, 134,8, 137,9, 139,2, 149,0, 157,3, 164,5, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C21H18N4O5' 0,6 H20: C, 60,45; H, 4,63; N, 13,42. Encontrado: C, 60,47; H, 4,53; N, 13,36,
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO PIRAZINO-2-CARBOXÍLICO
Uma mistura de ácido 6-metilpicolínico (0,27 g, 2,0 mmol) e
5.113
r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-
o o,
HUma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,63 g, 1,9 mmol), 2-pirazinocarbonilcloreto (0,25 g, 1,9 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) em THF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol, eluindo-se o produto com 95:5 de cloreto de metileno-metanol. Este material dissolvido em 4 ml de acetonitrila e esta solução foi vertida dentro 50 ml de água, resultando em precipitação do produto, que foi filtrado, lavado com mais água (20 ml) e secado, fornecendo 0,46 g (rendimento de 61%): pf >260 °C; [H RMN (DMSOd6) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,0 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,69-7,83 (m, 3H), 8,29 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); I3C RMN (DMSO-dé) ô 22,0, 30,9, 38,3, 48,9, 121,9, 127,2, 131,2, 131,6, 133,0, 134,7, 143,5, 143,6, 144,5, 147,7, 163,4, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C19H15N505 ■ 0,5 H20: C, 56,71; H, 4,01; N, 17,41. Encontrado: C, 56,64; H, 3,75; N, 17,28.
5.114 [2-í2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA_DO ÁCIDO
QUINOXALINO-2-CARBOXÍLICO
Uma mistura de ácido 2-quinoxalinacarboxílico (0,35 g, 2,0 mmol) e CDI (0,39 g, 2,4 mmol) em DMF (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 90 minutos. Cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar por 16 horas. A mistura foi vertida dentro água, resultando em precipitação do produto, quefoi filtrado, lavado com mais água (40 ml) e secado, fornecendo 0,61 g em rendimento de 69%: pf >260 °C; lU RMN (DMSO-d6) 8 2,07-2,12 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 5,05 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 12,6 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 3H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,19-8,24 (m, 2H), 9,50 (s, 1H), 9,76 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,0, 30,9, 38,4, 48,9, 121,9, 127,2, 129,1, 129,4, 131,3, 131,6, 132,0, 133,1, 134,8, 138,7, 139,8, 143,0, 143,8, 144,1, 163,7, 167,0, 167,6, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C23H17N505 ' 0,5 H20: C, 61,06; H, 4,01; N, 15,47. Encontrado: C, 61,19; H, 3,95; N, 15,37.
5.115 C2-r2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO PIRIMIDINO-5-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 233</formula>
Uma mistura de ácido pirimidin-5-carboxílico (0,25 g, 2,0 mmol) e CDI (0,39 g, 2,4 mmol) em DMF (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. Cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar por 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol, eluindo-se com 95:5 de cloreto de metileno-metanol, fornecendo 0,39 g do produto em rendimento de 50%: pf >260 °C; !H RMN (DMSO-d6) S 2,05-2,10 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,4 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 3H), 9,24 (s, 2H), 9,35 (s, 1H), 9,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-6) S 22,0, 30,9, 38,3, 48,9, 122,1, 127,3, 127,5, 131,6, 133,4, 134,9, 138,4, 156,0, 160,1, 163,5, 167,0, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C19H15N505 0,3 H20: C, 57,23; H, 3,94;N, 17,56. Encontrado: C, 57,27; H, 3,71; N, 17,27.
5.116 2.5-DICLORO-N-r2-r2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-IU-1.3-DIOXO-2.3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1 NICOTINAMIDA
Uma mistura de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol), cloreto de 2,5-dicloropiridin-3-carbonil (0,42 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) em THF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi cromatografado utilizando-se um gradiente de cloreto de metileno-metanol eluindo-se com 95:5 de cloreto de metileno-metanol, fornecendo 0,50 g do produto (rendimento 54%): pf >260 °C; lH RMN (DMSO-d6) ô 2,05-2,09 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 12,5 Hz, d = 5,3 Hz, 1H), 7,82-7,91 (m, 3H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 38,3, 48,9, 122,1, 127,3, 130,3, 131,6, 133,4, 134,9, 148,8, 164,1, 166,9, 167,5, 169,8, 172,8; Anal. cale. para C2oH.uC\2N405 0,2 H20: C, 51,68; H, 3,12; N, 12,05. Encontrado: C, 51,64; H, 3,05; N, 11,98.
5.117 r2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1AMIDA DO ÁCIDO 6-(3-ETÓXI-4-METOXIFENIL)PIRIDINO-2-CARBOXÍLICO
5.117.1 Ácido 3-Etóxi-4-MetoxifenilborônicoUma mistura de 4-Bromo-2-etóxi-l-metoxibenzeno (4,00 g, 17,3 mmol) em THF (75 ml) foi esfriada a -78 °C; durante o esfriamento, formou-se um precipitado. t-BuLi (22,4 ml, 1,7 M em pentano, 38,1 mmol) foi adicionado em gotas, enquanto mantendo-se a temperatura em -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora em seguida ao término da adição. B(Oi-Pr)3 (9,76 g, 51,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer gradualmente à temperatura ambiente e então agitada sob nitrogênio por 16 horas. 3N HC1 (20 ml) foi adicionado e a mistura agitada por 10 minutos. A mistura foi vertida dentro de água (100 ml) e extraída com dietil éter (3 x 75 ml) e as camadas etéreos combinadas foram lavadas com água (3 x 75 ml), secadas (MgS04) e evaporadas, fornecendo 3,15 g do produto em rendimento de 93%: !H RMN (DMSO-d6) ô 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H).
5.117.2 Ácido 3,-Etóxi-4'-Metoxibifenil-3-Carboxílico
C02H
°1
Ácido 6-bromonicotínico (2,02 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em DME (80 ml) sob nitrogênio. Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,5 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Ácido 3-etóxi-4-metoxifenilborônico (2,4 g, 12,2 mmol) e 2N Na2C03 (40 ml, 80 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo com agitação por 24 horas. A mistura foi vertida dentro 300 ml de água e extraída com etil acetato (3 x 200 ml) e o produto precipitou-se em repouso, fornecendo 2,05 g do produto em rendimento de 76%: JH RMN (CDC13) 5 4,22 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91-8,02 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 6,9Hz, J= 1,5 Hz, 1H).5.117.3 \2-r2.6-Dioxopiperidin-3 -ilV 1,3 -Dioxo-2,3-Diidro-lH-isoindol-4-il-Metil1Amida do ácido 6-(3-Etóxi-4-MetoxifenillPiridin-2-Carboxílico
(0,55 g, 2,0 mmol) e CDI (0,39 g, 2,4 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio por 90 minutos. Cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-l,3-diona (0,65 g, 2,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar por 3 horas. A mistura foi vertida dentro água (200 ml) e extraída com etil acetato (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 ml), secadas (MgS04) e evaporadas, fornecendo 0,75 g do produto como um sólido amarelo pálido (rendimento de 69%): pf 196-198 °C; 'HRMN (DMSO-d6) 5 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,18 (q, J-6,3 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,20 (dd, J = 12,7 Hz, d = 5,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74-7,83 (m, 4H), 7,87-7,94 (m, 2H), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,56 (t, J-6,3 Hz, 1H), 11,18 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 14,8, 22,0, 31,0, 38,6, 49,0, 55,5, 64,0, 111,8, 119,8, 120,0, 122,0, 122,4, 127,3, 130,1, 131,7, 133,3, 134,9, 138,6, 139,1, 148,2, 149,2, 150,5, 155,1, 164,5, 167,0, 167,8, 169,8, 172,7; Anal. cale. para C29H26N4O7 * 0,5 H20: C, 63,15; H, 4,93; N, 10,16. Encontrado: C, 63,36; H, 4,80; N, 10,19.
Uma mistura de ácido 3'-etóxi-4'-metoxibifenil-3-carboxílico
\5.118 r2-í2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVU-DIOXO -2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO 1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) em DMF (30 ml). Após agitar por 10 minutos, hidroxibenzenotriazol (0,3 g, 2,4 mmol) e ácido indol-2-carboxílico (0,4 g, 2,2 mmol) foram adicionados. A reação foi iniciada pela adição de cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,0 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida dentro água fria (120 ml) e extraída com EtOAc (3X50 ml). A solução de EtOAc combinada foi lavada com água (3 X 40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo sólido foi transformado em lama com acetona quente (20 ml) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)~l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido lH-indol-2-carboxílico (0,6 g, 70 %) como um sólido branco: pf >260 °C; ]H RMN (DMSO-d6) ò* 2,08-2,11 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,99 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,15-5,22 (dd, J=5,4 e 12,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,42 (d, J=8,lHz, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 9,15 (t, J=5,4 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5] 22,00, 30,34, 37,92, 48,89, 102,95, 112,31, 119,78, 121,54, 121,92, 123,45, 127,04, 127,14, 131,18, 131,57, 133,06, 134,33, 136,54, 139,29, 161,52, 166,97, 167,55, 169,83, 172,75; Anal. cale. para C23H18N405+0,24 H20: C, 63,54; H, 4,28; N, 12,89. Encontrado: C, 63,39; H, 4,38; N, 12,80.
\5.119 r2-f2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO -2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO L5-DIMETIL-1H-PIRAZOL-B-C ARBOXÍLICO
adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) em acetonitrila (40 ml). Após agitar por 10 minutos, cloreto l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carbonil (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 X 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12: CH3OH 97,5:2,5) para fornecer ácido l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida (0,3 g, 38 %) como um sólido branco: pf 213-215 °C; !H RMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,13-5,20 (dd, J=5,l e 12,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 8,69 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 10,66, 21,97, 30,93, 36,39, 37,80, 48,86, 105,53, 121,71, 127,01, 131,51, 132,78, 134,70, 139,60, 140,35, 144,26, 161,91, 167,00, 167,56, 169,83, 172,75; Anal. cale. para C2oHi9N505H+0,4 H20: C, 57,66; H, 4,79, N, 16,81. Encontrado: C, 57,85; H, 4,80; N, 16,64.
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,6 mmol) foi
\5.120 r2-(2.6-DIOXQ-PIPERIDIN-3-ID-1,13-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO 5-METIL-ISOXAZOL-3-CARBOXÍLICO
adicionado a uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol) em acetonitrila (40 ml). Após agitar por 10 minutos, cloreto de 5-metilisoxazol-3-carbonil (0,4 g, 2,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 X 40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12: CH3OH 97,5:2,5) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida (0,4 g, 44 %) um sólido marrom claro: pf 207-209 °C; ]H RMN (DMSO-d6) 5 2,05-2,09 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,84-2,98 (m, 1H), 4,91 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,4 e 12,6 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,69-7,87 (m, 3H), 9,35 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 11,82, 21,97, 30,92, 38,00, 48,88, 101,35, 121,99, 127,18, 131,55, 132,87, 134,84, 138,39, 158,61, 159,15, 166,93, 167,47, 169,81, 171,36, 172,84; Anal. cale. para C19H16N4O6+0,2 H20: C, 57,03; H, 4,14; N, 14,00. Encontrado: C, 57,34; H, 3,99; N, 13,70.
l,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,0 g, 6,6 mmol) foi
\5.121
r2-r2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-iLMETILl-AMIDA DO ÁCIDO 1-METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO
2,6 mmol) e carbonil diimidazol (0,5 g, 3,0 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada por 2 horas. Trietilamina (0,8 g, 6,0 mmol) foi adicionada, seguido por cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 75 °C (banho de óleo) durante a noite. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi agitado com EtOAc (80 ml) e água (30 ml). A solução de EtOAc foi lavada com água (2 X 40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12: CH3OH 97,5:2,5) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (0,2 g, 25 %) como um sólido branco: pf >260 °C; *H RMN (DMSO-de) 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,5 e 12,7 Hz, 1H), 6,04 (t, J=3,4 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,70-7,86 (m, 3H), 8,63 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,98, 30,93, 36,19, 37,47, 48,86, 106,75, 112,63, 121,73, 124,98, 126,95, 128,07, 131,49, 132,96, 134,76, 140,06, 161,56, 166,98, 167,58, 169,82, 172,74; Anal. cale. para C2oH18N405+0,18 H2O+0,l éter: C, 60,49; H, 4,82; N, 13,83. Encontrado: C, 60,54; H, 4,74; N, 13,50.
Uma mistura de ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (0,3 g,
\5.122
r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-r,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO 3-METIL-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
g, 2,6 mmol) e carbonil diimidazol (0,5 g, 3,0 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Trietilamina (0,8 g, 6,0 mmol) foi adicionada, seguido por cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona. A mistura foi agitada a 75 °C (banho de óleo) por 3 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e lavado com água (2 X 40 ml) e salmoura (40 ml) e secado (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (Si02, CH2C12: CH3OH 97,5:2,5) para fornecer [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (0,2 g. 28 %) como um sólido branco: pf >260 °C; !H RMN (DMSO-d6) 8 [delta] 2,05-2,09 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,13-5,20 (dd, J=5,2 e 12,5 Hz, 1H), 7,68-7,84 (m, 5H), 8,94 (t, J=5,5 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 21,98, 30,93, 33,51, 37,44, 48,88, 121,88, 125,45, 127,05, 131,52, 132,29, 133,09, 134,83, 139,42, 142,08, 160,25, 166,94, 167,53, 169,82, 172,74; Anal. cale. para Ci9H17N5O5+0,13 H2O+0,l Et20: C, 57,52; H, 4,54; N, 17,29. Encontrado: C, 57,23; H, 4,27; N, 16,95.
Uma mistura de ácido l-metil-lH-imidazol-5-carboxíüco (0,3
\5.123 N-í2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IU-1,3- DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Uma mistura de cloridreto de 4-Arninometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,97 g, 3,0 mmol), cloreto de 4-(trifluorometil)-benzoíla (0,63 g, 3,0 mmol) e trietilamina (0,61 g, 6,00 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO usando-se um gradiente de metanol-CH2Cl2, eluindo-se o produto a 5:95 de metanol-CH2Cl2, O sólido resultante foi agitado em éter por 5 horas, filtrado e secado para fornecer 0,66 g do produto como um sólido branco em rendimento de 48%: pf 238-240 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 um, 1 ml/min, 240 nm, 50/50 CH3CN/0,1 % H3P04, 3,90 (99,09%); 1HRMN (DMSO-d6) ô 2,07-2,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 7,74-7,91 (m, 5H), 8,13 (d, J = 8,1Hz, 2H), 9,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 22,0, 31,0, 38,5, 48,9, 122,0, 123,9 (q, J = 270,8 Hz), 125,5 (q, J = 3,75 Hz), 127,2, 128,3, 131,4 (q, J = 31,5 Hz), 131,6, 133,2, 134,9, 137,7, 138,9, 165,5, 167,0, 167,5, 169,9, 172,8; Anal. Calcd por C22H16N305F3: C, 57,52; H, 3,51; N, 9,15. Encontrado: C, 57,35; H, 3,23; N, 8,97.5.124
r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETILAMIDA DO ÁCIDO 5-FENIL-r 1,3,41-OXADIAZOL-2-CARBOXILICO
2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (1,55 g, 4,8 mmol) em CH3CN (15 ml), foi adicionada trietilamina (1,67 ml, 11,98 mmol) e 5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil-cloreto (1,0 g, 4,8 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 21 horas e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi filtrada e the sólido foi enxaguado com CH3CN (20 ml), água (2 x 20 ml). EtOAc (20 ml) e MeOH (20 ml) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetilamida do ácido 5-fenil-[l,3,4]oxadiazol-2-carboxílico como um sólido branco (1,34 g, 61%): pf, 279-281 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,90 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6): 5 2,08-2,10 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 3H)3 7,85 (amplo, 3H), 8,09-8,12 (m, 2H). 9,97 (t, J = 5 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,90, 30,85, 38,24, 48,82, 122,07, 122,70, 126,98, 127,16, 129,46, 131,49,132,58, 133,03, 134,77, 137,63, 153,51, 158,29, 164,94, 166,84, 167,42, 169,74, 172,67. Anal. Cale. para C23Hi7N506: C, 60,13; H, 3,73; N, 15,24. Encontrado: C, 56,69; H, 3,34; N, 15,41.
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil5.125 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (80 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 3-trifluorometilbenzoíla (0,42 ml, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com CH2C12. O sólido foi então recristalizado com (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-
I, 3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamida como um sólido branco (0,5 g, 54%): pf, 241-243 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,4 min. (99%); 'H RMN (DMSO-d6): ô 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,46-7,84 (m, 6H), 9,33 (t, J = 6 Hz, 1H),
II, 15 (s, 1H). 13C RMN (DMSOd6) 5: 21,96, 30,92, 38,49, 48,86, 106,93, 110,58, 110,69, 110,82, 110,93, 121,99, 127,21, 131,54, 133,20, 134,83, 137,42, 138,62, 160,51, 160,67, 163,78, 163,95, 164,10, 166,92, 167,48, 169,81, 172,73, Anal. Cale. para C21H15FN305: C, 59,02; H, 3,54; N, 9,83; F, 8,89; Encontrado: C, 58,90; H, 3,15; N, 9,73; F, 9,08.5.126 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3.4-DIFLUORO-BENZAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla (0,5 g, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml) e foi filtrada. O sólido foi enxaguado com CH2C12 (5 ml) e então dissolvido em acetona (4 ml). Éter (10 ml) e hexano (10 ml) foram adicionados à solução e a suspensão resultante foi filtrada para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3,4-difluoro-benzamida como um sólido branco (0,7 g, 75%): pf, 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,1 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,95 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,55-8,01 (m, 6H), 9,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,96, 30,92, 39,20, 48,86, 116,77, 116,65, 116,89, 117,51, 117,74, 121,95, 124,75, 124,80, 124,85, 124,89, 127,18, 131,28, 131,32, 131,39, 131,53, 133,15, 134,82, 138,86, 147,42, 147,59, 149,70, 149,87, 150,68, 150,85, 153,02, 153,19, 164,45, 166,93, 167,49, 169,81, 172,74. Anal. Cale. C, 59,02, H, 3,54; N, 9,83; F, 8,89.
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminonietil-2-5.127 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-FLUORO-BENZAMIDA
(60 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 3-fluorobenzoíla (0,45 g, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml) e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografla flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2C12 por 10 min então 5% MeOH em CH2C12 por 10 min) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-II)-1,3-dioxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-benzamida como um sólido branco (0,7 g, 77%): pf, 215-217 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,2 min. (99%); lH RMN (DMSO-d6): 5 2,07-2,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,39-7,84 (m, 7H), 9,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) ô: 21,97, 30,92, 38,40, 48,86, 114,29, 118,49, 121,92, 123,50, 127,15, 130,62, 131,52, 133,09, 134,82, 136,31, 138,97, 163,69, 165,31, 166,94, 167,51, 169,83, 172,74, Anal. Cale. para C21H16FN305: C, 61,61; H, 3,94; N, 10,26; F, 4,64; Encontrado: C, 61,36; H, 3,84; N, 10,00; F, 4,74.
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C125.128 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-METIL-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3~il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 5 (60 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de p-toluoíla (0,43 g, 2,8 mmol). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml) e lavada com H20 (40 ml), IN HC1 (40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada
10 in vácuo. A mistura resultante foi purificada por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2C12) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida como um sólido branco (0,5 g, 61%): pf, 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60
15 (CH3CN/H20): tr = 3,3 (97%); 'H RMN (DMSO-d6): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 8: 20,93, 31,97, 30,92, 38,26, 48,85, 121,81, 127,08, 127,30, 128,87, 131,11, 131,51, 132,98, 134,77,
20 139,47, 141,35, 166,47, 166,97, 167,54, 169,83, 172,74. Anal. Cale. para C22H19N305: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36; Encontrado: C, 64,78; H, 4,72; N, 10,07.5.129 3,5-DICLORO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-l,3-DIOXO-23-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-BENZAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionada diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 3,5-difluorobenzoíla (0,59 g, 2,8 mmol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi então extinta com MeOH (1 ml) e lavada com H20 (40 ml), IN HC1 (40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada através de MgS04 e concentrada in vácuo e a mistura resultante foi agitada com acetona (10 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com acetona e secado em forno de vácuo para propiciar 3,5-dicloro-N- [2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido branco (0,8 g, 76%): pf, 250-252 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 50/50 (CH3CN/H20): tr = 4,3 min (96%); !H RMN (DMSO-d6): ô 2,05-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,76-7,94 (m, 6H), 9,37 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) ô: 21,97, 30,92, 38,54, 48,86, 121,99, 126,20, 127,21, 130,82, 131,52, 133,27, 134,32, 134,83, 137,11, 166,92, 167,47, 169,81, 172,74. Anal. Cale; Encontrado: C, 54,93; H, 2,96; N, 9,01; Cl, 15,62.
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2'130 N-r2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-3,5-DIFLUORO-BENZAMIDA<formula>formula see original document page 249</formula>
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 5 (60 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 3,5-difluorobenzoíla (0,5 g, 2,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi então extinta com MeOH (1 ml) e lavada com H20 (40 ml), IN HC1 (40 ml) e salmoura (40 ml). A camada orgânica foi secada através de MgS04 e concentrada in vácuo e uma mistura resultante foi purificada por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2CI2 por 10 min então 5% MeOH em CH2C12 por 10 min) para propiciar N-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil] -3,5 -difluoro-benzamida como um sólido branco (0,5 g, 54%): pf, 218-220 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micros, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tr= 4,4 min. (99%); 'H RMN (DMSO-d6): d 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H)S 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,8Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,46-7,84 (m, 6H), 9,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,96, 30,92, 38,49, 48,86, 106,93, 110,58,110,69, 110,82, 110,93, 121,99, 127,21, 131,54, 133,20, 134,83, 137,42, 138,62, 160,51, 160,67, 163,78, 163,95, 164,10, 166,92, 167,48, 169,81, 172,73. Anal. Cale. para C21H15F2N305: C, 59,02; H, 3,54; N, 9,83; Encontrado: C, 58,90; H, 3,15; N, 9,73.5.131 4-CLORO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-L3-DIOXO-2,3-DHDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-BENZAMIDA
dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionado diisopropil amina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloridreto de 4-clorobenzoíla. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml). A suspensão foi então filtrada e o sólido foi enxaguado com CH2CI2 (10 ml) para propiciar 4-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro- 1H-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido branco (0,5 g, 52%): pf, 233-235 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): t, = 4,7 min. (99%); ]H RMN (DMSOdé): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,20(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,56-7,59 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 2H), 7,72-7,83 (m, 3H), 7,93-7,96 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 2H), 9,23 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-dé) ô: 21,97, 30,92, 38,38, 48,86, 121,90, 127,15, 128,45, 129,25, 131,53, 132,65, 133,09, 134,80, 136,28, 139,08, 165,57, 166,94, 167,51, 169,81, 172,74, Anal. Cale. para C2iH16ClN305: C, 59,23; H, 3,79; N, 9,87; Cl, 8,33; Encontrado: C, 59,27; H, 3,42; N, 9,75; Cl, 8,57.
5.132 2-CLORO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionada diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 2-clorobenzoíla (0,5 g, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml) e então lavada com H20 (40 ml), IN HC1 (40 ml), salmoura (40 ml) e secada através de MgS04. A camada orgânica foi concentrada in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografía flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2C12 por 10 min então 5% MeOH em CH2C12 por 10 min) para propiciar 2-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido branco (0,55 g, 60%): pf, 209-211 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,0 min (99%); lH RMN (DMSO-d6): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,92(d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,82-7,89 (m, 3H), 9,12 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) ô: 21,96, 30,91, 38,10, 48,86, 121,95, 127,15, 128,97, 129,62, 129,83, 130,94, 131,54, 133,10, 134,80, 136,49, 138,74, 166,77, 166,93, 167,48. Análise cale. para C21H16C1N305: C, 59,24; H, 3,79. Encontrado: C, 59,24; H, 3,45; N, 9,71; Cl, 8,32.
5.133 3-CLORO-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-4-METIL-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) eácido 3-cloro-4-metil-benzóico (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados. À mistura de reação foi então adicionado cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi agitado em H20 (50 ml). Uma suspensão formou-se e, após filtragem, o sólido foi retransformado em lama em acetona (20 ml). A suspensão foi filtrada para propiciar 3-cloro-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3 -diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida como um sólido branco (0,75 g, 79%): pf, 249-251 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 6,8 min. (97%); 'HRMN (DMSO-d6): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,15-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,47-7,97 (m, 6H), 7,82 - 7,89 (m, 3H), 9,22 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-dô) 5: 19,55, 21,97, 30,92, 38,36, 48,86, 121,89, 126,07, 127,15, 127,60, 131,22, 131,52, 133,11, 133,33, 134,80, 139,06, 139,10, 165,13, 166,94, 167,50, 169,81, 172,74, Anal. Cale. para C22H18C1N305: C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06; Encontrado: C, 59,69; H, 4,15; N, 9,60; Cl, 8,08.
5.134 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO -2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO_ÁCIDO
BENZOFURAN-2-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 2-benzofurano carboxílico (0,39 g, 2,4 mmol) foram adicionados. À
\reação foi então adicionado cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) e uma mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 30% EtOAc em CH2C12 por 10 min então 40% EtOAc em CH2C12 por 10 min) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido benzofuran-2-carboxílico como um sólido branco
(0,59 g, 63%): pf, 292-295 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CNZH20): tr = 4,3 min. (98%); ]H RMN (DMSO-de): 5 2,09-2,10 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,33-7,84 (m, 8H), 9,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,97, 30,92, 37,90, 48,87, 109,90, 111,79, 121,95, 122,81, 123,74, 126,96, 127,09, 127,15, 131,54, 133,02, 134,83, 138,71, 148,71, 154,27, 158,52, 166,94, 167,51, 169,82, 172,74, Anal. Cale. para C23H17N3O6+0,2 H20: C, 63,51; H, 4,03; N, 9,66; Encontrado: C, 63,45; H, 3,76; N, 9,52.
PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e
5.135
2-(3,4-DICLORQ-FENIL)-N-r2-('2,6-DIOXO-
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-
\ácido 3,4-diclorofenilacético (0,49 g, 2,4 mmol) foram adicionados. À mistura foi então adicionado cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo. O resultante foi solidificado em repouso e a mistura foi agitada em acetona (10 ml) então em MeOH (10 ml). O sólido resultante foi filtrado e secado em forno de vácuo para propiciar 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida como um sólido não totalmente branco (0,69 g, 67%): pf, 163-165 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 6,5 min. (98%); lH RMN (DMSOd6): 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J-5, 12 Hz, 1H), 7,26-7,82 (m, 6H), 8,69 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C RMN (DMSOd6) 5: 21,95, 30,90, 37,92, 40,80, 48,83, 121,95, 127,16, 129,13, 129,58, 130,29, 130,65, 131,15, 131,52, 133,31, 134,68, 137,19, 138,92, 166,88, 167,39, 169,77, 172,72, Anal. Cale. para C22H17Cl2N3O5+0,2 H20: C, 55,29; H, 3,67; N, 8,79; Cl, 14,84; Encontrado: C, 55,19; H, 3,33; N, 8,83; Cl, 14,71.
5.136 2-(3-CLORO-FENILl-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-23-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-diòxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7g, 2,2 mmol) em CH3 CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e
\ácido 3-cloro-fenilacético (0,41 g, 2,4 mmol) foram adicionados. À reação foi então adicionado cloridreto l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol) e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 30% EtOAc em CH2C12 por 10 min então aumento para 60% EtOAc em CH2C12 durante 20 min) para propiciar 2-(3-cloro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida como um sólido branco (0,73 g, 76%): pf, 185-187 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H2O): tr = 4,2 min. (99%); lH RMN (DMSO-ds): 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 7,23-7,82 (m, 7H). 13C RMN (DMSO-d6) 8: 21,95, 30,90, 387,87, 126,40, 127,15, 127,82, 128,94, 130,04, 131,52, 132,74, 133,25, 134,66, 138,54, 139,01, 166,88, 167,41, 169,77, 170,03, 172,73, Anal. Cale. para C22H18C1N305: C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06; Encontrado: C, 59,92; H, 3,85; N, 9,55; Cl, 8,37.
5.137 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO -2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO BENZOrUl DIOXOL-5-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de piperoniloíla (0,5 g, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura
\ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (1 ml). A suspensão foi filtrada e o sólido foi enxaguado com CH2C12 (10 ml) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido benzo[l,3] 5 dioxol-5-carboxílico como um sólido branco (0,8 g, 85%): pf, 231-233 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,7 (99%); *H RMN (DMSO-de): 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 1H), 4,92(d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,45-7,85 (m,5H), 9,00 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,97, 30,92, 38,33, 48,85, 101,68, 107,34, 107,90, 121,81, 122,35, 127,08, 127,88, 131,50, 133,01, 134,77, 139,44, 147,36, 149,87, 165,70, 166,96, 167,52, 169,82, 172,74, Anal. Cale. para C22H17N307+ 0,2 H20: C, 60,19; H, 4,00; N, 9,57; Encontrado: C, 60,15; H, 3,71; N, 9,46. 5.138 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-IL-METIL1-3,4-DIMETÓXI-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 256</formula>
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e 3,4-dimetoxibenzoil cloreto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite seguido pela adição de MeOH (1 ml). A mistura de reação foi então lavada com água (40 ml), IN HC1 (2 x 40 ml) e salmoura (40 ml), secada através de MgS04 e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente; 0% MeOHem CH2CI2 a 5% MeOH em 10 min então permanece nesta relação por 15 min) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-il-metil]-3,4-dimetóxi-benzamida como um sólido branco (0,8 g, 79%): pf, 198-200 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,2 min.(99%); [H RMN (DMSO-d6): ô 2,06-2,10 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,83-7,70 (m, 3H), 9,02 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-dé) ô: 21,97, 30,92, 38,22, 48,86, 55,53, 55,60, 110,67, 110,92, 120,56, 121,80, 126,10, 127,05, 131,50, 133,06, 134,77, 139,66, 148,28, 151,44, 166,09, 166,96, 167,57, 169,83, 172,74. Anal. Cale. para C23H21N307+ 0,2 H20: C, 60,71; H, 4,74; N, 9,23; Encontrado: C, 60,39; H, 4,51; N, 8,99.
5.139 N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-L3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-TRIFLUORQMETÓXI-BENZAMIDA
(60 ml) foi adicionadA diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 4-trifluorometoxibenzoíla (0,6 g, 2,8 mmol). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinta com MeOH (1 ml), lavada com água (40 ml), IN HC1 (2 x 40 ml) e salmoura (40 ml), secada através de MgS04 e concentrada in vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permanece nesta relação por 15 min) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-trifluorometóxi-benzamida como um sólido não totalmente branco (0,8 g, 78%): pf, 163-165 °C; HPLC: Waters Symmetry C-
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C1218, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 7,3 min. (99%); *H RMN (DMSO-d6): 5 2,07-2,10 (m, 1H), 2,51-2,64 (m, 2H), 2,91-2,92 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,7 Hz), (dd, J = 5,12 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 9,28 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) [delta]: 21,97, 30,92, 38,44, 118,23, 120,68, 121,64, 121,90, 127,15, 129,30, 129,67, 131,53, 133,01, 133,07, 134,80, 139,03, 150,39, 150,42, 165,39, 166,94, 167,51, 169,81, 172,74, Anal. Cale. para C22Hi6F3N306: C, 55,59; H, 3,39; N, 8,84; F, 11,99. Encontrado: C, 55,43; H, 3,00; N, 8,76; F, 11,77.
5.140 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-3-TRIFLUOROMETÓXI-BENZAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,80 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 2-benzofurano carboxílico (0,39 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por hidrocloreto l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi agitado com água e filtrado. O sólido resultante foi dissolvido em CH2C12 (50 ml) e purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permanece nesta relação por 15 min) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-3-trifluorometóxi-benzamida como um sólido não totalmente branco (0,75 g, 73%): pf, 162-164 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2'mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 7,2 min (99%); !H RMN (DMSO-d*): 5 2,06-2,10 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,57-7,99 (m, 7H), 9,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). I3C RMN (DMSO-d6) 5: 21,91, 30,86, 38,37, 48,81, 118,26, 119,78, 121,67, 121,89, 123,95, 126,37, 127,12, 130,57, 131,48, 133,12, 134,78, 136,02, 138,83, 148,27, 148,30, 164,93, 166,83, 167,45, 169,76, 172,68, Anal. Cale. para C22H16F3N306: C, 55,59; H, 3,39; N, 8,84; F, 11,99; Encontrado: C, 55,53; H, 3,01; N, 8,70; F, 11,94.
PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-BENZAMIDA
(60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno(0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 4-difluorometóxi benzóico (0,45 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permanece nesta relação por 15 min) para propiciar 4-difluorometóxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido amarelo (0,63 g, 64%): pf, 155-157 °C; HPLC: Waters Symmetry
5.141
4-DIFLUOROMETÓXI-N-r2-(2,6-DIOXO-
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CNC-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,2 min.(97%); *H RMN (DMSO-d6): ô 2,06-2,11 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H)3 2,85-2,92 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,16-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,36 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7,98-8,02 (m, 2H), 9,18 (t, J-5,8 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) ô: 21,97, 30,92, 38,34, 48,86, 112,61, 116,03, 117,97, 119,45, 121,87, 127,13, 129,45, 130,55, 131,52, 133,05, 134,79, 139,22, 153,30, 165,60, 166,95, 167,52, 169,81, 172,74, Anal. Cale. para C22H17F2N306: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrado: C, 57,67; H, 3,59; N, 9,01; F, 8,22.
5.142 3-DIFLUOROMETÓXI-N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, e ácido 3-difluorometóxi benzóico foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi então lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permanece nesta relação por 15 min) para propiciar 3-difluorometóxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin~3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido branco (0,64 g, 65%): pf, 164-166 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,6 min (99%); !H RMN (DMSO-d6): 5 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,92(d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,97-7,86 (m, 8H), 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,95, 30,91, 38,29, 48,86, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02, 121,91, 125,34, 127,12, 128,74, 129,58, 131,48, 131,54, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02, 121,91, 125,34, 127,12, 127,74, 128,58, 131,48, 131,54, 132,96, 134,64, 138,89, 147,66, 165,60, 166,94, 167,51, 169,81, 172,73, Anal. Cale. para C22H17F2N306: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrado: C, 57,62; H, 3,60; N, 8,99; F, 8,32.
5.143 2-DIFLUOROMETÓXI-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2J-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 2-difluorometóxi benzóico (0,45 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi então lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografía flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permaneceu nesta relação por 15 min) para propiciar 4-difluorometóxi-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-benzamida como um sólido (0,64 g, 65%): pf, 164-166 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,6 (99%); !H RMN (DMS0-d6): ô 2,04-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,92 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 6,97-7,86 (m, 8H), 8,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSOd6) 5: 21,95, 30,91, 38,29, 48,86, 113,18, 116,60, 119,08, 120,02, 121,91, 125,34, 127,12, 128,74, 129,58, 131,48, 131,54, 132,96, 134,64, 138,89, 147,66, 165,60, 166,94, 167,51, 169,80, 172,73, Anal. Cale. para C22H17F2N306: C, 57,77; H, 3,75; N, 9,19; F, 8,31; Encontrado: C, 57,62; H, 3,60; N, 8,99; F, 8,32.
5.144 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-FLUORO-BENZAMIDA
o
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,16 mmol) em CH2C12 (60 ml), foi adicionada diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,4 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,45 g, 2,8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite seguido pela adição de MeOH (1 ml). Após filtragem, o sólido resultante foi lavado com CH2C12 então recristalizado em CH3OH para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3~diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida como um sólido branco (0,5 g, 59%): pf, 233-235 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,6 (96%); 'H RMN (DMSO-d6): 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,95(d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21(dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 3H), 7,96-8,03 (m2H), 9,18 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13CRMN (DMSO-oV) 5: 21,97, 30,92, 38,35, 48,86, 115,15, 115,44, 121,87, 127,12, 129,91, 130,03, 130,37, 131,52, 133,05, 134,80, 139,21, 162,35, 165,54, 165,64, 166,95, 167,52, 169,82, 172,74, Anal. Cale. para C21H16FN305: C, 66,61; H, 3,94; N, 10,26; F, 4,64; Encontrado: C, 61,53; H, 3,82; N, 10,20; F, 4,72.
5.145 N-[2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 4-fluorofenilacético (0,37 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, foi então concentrado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente orgânico foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 0% MeOH em CH2C12 a 5% MeOH em 10 min então permaneceu nesta relação por 15 min) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamida como um sólido branco (0,64 g, 65%): pf, 214-216 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,0 min (99%); !H RMN (DMSO-d6): 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,67 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) S: 21,95, 30,90, 37,83, 41,17, 48,82, 114,77, 115,05, 121,89, 127,12, 130,81, 130,92, 131,51, 132,24, 132,28, 133,19, 134,67, 139,09, 159,42, 162,62, 166,90, 167,42, 169,78, 170,51, 172,73, Anal. Cale. para C22H18FN305: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49; Encontrado: C, 62,05; H, 4,18; N, 9,85; F, 4,48.
5.146 N-r2-r2 6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL-2-(3-FLUORO-FENIL)-ACETAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,70 g, 2,2 mmol) em CH3CN (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,35 g, 2,6 mmol) e ácido 3-fluorofenilacético foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,62 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, uma mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (50 ml). A solução de CH2C12 foi então lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 40% EtOAc em CH2C12 por 5 min então aumento para 80% de EtOAc em CH2C12 durante 20 min.) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-fluoro-fenil)-acetamida como um sólido branco (0,63 g, 69%): pf, 192-194 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,0 min (98%); *H RMN (DMSO-d6): ô 2,03-2,08 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,57
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-
\(s, 2H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J = 5, 12 Hz, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,94, 30,90, 37,86, 41,67, 48,82, 113,08, 113,35, 115,69, 115,98, 121,91, 125,19, 125,22, 127,13, 129,98, 130,09, 131,51, 133,22, 134,67, 138,77, 138,87, 139,03, 160,38, 163,60, 166,88, 167,41, 169,78, 170,06, 172,73, Anal. Cale. para C22H18FN305: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49; Encontrado: C, 62,55; H, 4,04; N, 9,80; F, 4,36.
5.147 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-2-r2-FLUORO-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,82 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e 2-fluorofenilácido acético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e a solução foi lavada com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: EtOAc: CH2C12 = 4:6) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(fluoro-fenil)-acetamida (0,7 g, 79%) como um sólido branco: pf 172-174 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,87min. (98%); !H RMN (DMSOd6) 5 2,04-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,12-7,38 (m, 4H), 7,68-7,86 (m, 3H), 8,70 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSOd6) 5 21,95, 30,90, 35,20, 37,87, 48,83, 114,83 (115,12), 121,88, 122,95 (123,17), 124,14 (124,19), 127,10, 128,60 (128,71), 131,51, 131,85 (131,91), 133,11, 134,68, 139,15, 158,96 (162,20), 166,90, 167,44, 169,59, 169,78, 172,73; Anal. Cale. para C22Hi8N305F: C, 62,41; H, 4,29; N, 9,92; F, 4,49. Encontrado: C, 62,65; H, 4,25; N, 9,95; F, 4,62.
5.148 2-n,5-DIFLUORO-FENIL-N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3,5-difluorofenilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi retransformado em lama em acetona quente (15 ml) para propiciar 2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,5 g, 56%) como um sólido branco: pf, 238-240 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CNZH20): tr = 3,63 min. (97%); !H RMN (DMSO-dé) 5 2,02-2,07 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd,
\J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 6,89-7,14 (m, 3H), 7,65-7,84 (m, 3H), 8,70 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 6 21,94, 30,90, 37,91, 41,41, 48,83, 101,62 (101,95, 102,30), 112,18 (112,28, 112,41, 112,51), 121,95, 127,16, 131,52, 133,29, 134,68, 138,91, 140,24 (140,37, 140,50), 160,39 (160,57, 163,64, 163,82), 166,88, 167,41, 169,53, 169,77, 172,72; Anal. Cale. para C22H17N305F2: C, 59,87; H, 3,88; N, 9,52; F, 8,61. Encontrado: C, 59,66; H, 3,83; N, 9,77; F, 8,47.
5.149 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3 DIOXO-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINPOL-4-ILMETILl-2-(4-TFvIFLUOROMETÓXI-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 4-trifluorometoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e a solução foi lavada com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 = 4:6) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometóxi-fenil)-acetamida (0,7 g, 64%) como um sólido branco: pf 134-136 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 6,41 min. (98%); *H RMN (DMSO-d6) 8 2,03-2,08 (m,1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,29-7,32 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40-7,43 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,63-7,82 (m, 2H), 8,72 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,94, 30,90, 37,85, 41,23, 48,83, 120,81, 118,37 (121,76, 125,15), 121,91, 127,14, 130,91, 131,52, 133,22, 134,65, 135,64, 139,02, 147,02, 166,88, 167,41, 169,78, 170,21, 172,72; Anal. Calcd. por C23Hi8N306F3: C, 56,45; H, 3,71; N, 8,59; F, 11,65. Encontrado: C, 56,20; H, 3,39; N, 8,44; F, 11,87.
5.150 2-(3,5-BIS-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-N-r2-(,2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DHDRO-lH-ISQINDOL-4-ILMETIL1-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3,5-di-(trifluorometil)-fenilacético (0,7 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente:EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,6 g, 54%) como um sólido branco: pf 202-204 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60(CH3CN/H20): tr = 13,69 min. (97%); *H RMN (DMSO-d6) 5 2,03-2,08; (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,67-7,83 (m, 3H)3 8,00 (s, 3H), 8,82 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,93, 30,89, 37,91,40,88, 48,83, 117,94, 120,21 (120,26, 120,31), 121,98, 117,94(121,55, 125,17, 128,75), 127,19, 130,14, 129,28 (129,71, 130,57), 131,54, 133,27, 134,60, 138,86, 139,45, 166,87, 167,39, 169,43, 169,76, 172,71; Anal. Cale. para C24H17N305F6: C, 53,24; H, 3,16; N, 7,76; F, 21,05. Encontrado: C, 53,16; H, 2,99; N, 7,73; F, 21,14.
5.151 rN-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-L3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1 H-ISOINDOL-4-ILMETILl-2-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml) foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 4-(trifluorometil)fenilacético (0,6 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) então lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 4:6) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida (0,7 g, 71%) como um sólido branco: pf 144-146 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18,3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 5,58 min. (97%); 1HRMN (DMSOd6) 5 2,03-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,50-7,82 (m, 7H), 8,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSOdé) 5 21,94, 30,90, 37,89, 41,75, 48,83, 121,93, 124,95 (125,01, 125,05, 125,10), 122,56 (126,16), 126,96 (127,15, 127,38), 129,94, 131,52, 133,26, 134,69, 138,95, 140,95, 166,88, 167,41, 169,78, 169,87, 172,73; Anal. Cale. para C23H18N305F3: C, 58,35; H, 3,83; N, 8,88; F, 12,04. Encontrado: C, 58,19; H, 3,53; N, 8,73; F, 12,07.
5.152 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-PIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-2-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 rnL), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3-(trifluorometil)fenilacético (0,6 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluent: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (0,7 g, 70%) como um sólido branco: pf 156-158 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 5,36min. (98%); !H RMN (DMSO-d6) ô 2,03-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,52-7,82 (m, 7H), 8,77 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,94, 30,90, 37,84, 41,53, 48,83, 121,94, 125,50 (125,56, 125,60, 125,66), 127,15, 129,23, 131,53, 133,19, 133,31, 134,61, 137,51, 138,99, 166,88, 167,40, 179,77, 170,00, 172,72; Anal. Cale. para C23H18N305F3: C, 58,35; H, 3,83; N, 8,88; F, 12,04. Encontrado: C, 58,13; H, 3,53; N, 8,83; F, 11,69.
5.153 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIDRO-1 H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-n-TFJFLUOROMETÓXI-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3-trifluorometoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-trifluorometóxi-fenil)-acetamida (0,8 g, 74%) como um sólido branco: pf 178-180 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 6,32min. (97%); lH RMN (DMSO-d6) 8 2,02-2,09 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,23-8,10 (m, 7H), 8,74 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) 5 21,94, 30,90, 37,84, 48,83, 118,96, 121,43, 121,93, 127,15, 128,29, 130,07, 131,53, 133,15, 134,61, 138,80, 139,00, 148,24, 166,88, 167,41, 169,77, 169,96, 172,72; Anal. Cale. para C23H18N306F3: C, 56,45; H, 3,71; N, 8,59; F, 11,65. Encontrado: C, 56,44; H, 3,44; N, 8,46; F, 11,89.
5.154 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-ISOINDOL-4-ILMETILl-2-(3-FLUORO-4-METIL-FENIL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotraiazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3-fluoro-4-metilfenilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil] -2-(3 -fluoro-4-metil-fenil)-acetamida (0,7 g, 70%) como um sólido branco: pf 148-150 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,06min. (98%); *H RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,07 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 4,70 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,l e 12,7 Hz, 1H), 6,99-7,07 (dd, J=I 1,2 e 14,7 hz, 2H), 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,63-7,76 (dd, J=3,3 e 7,5 Hz, 1H), 7,77-7,83 (dd, J=7,6 e 11,9 Hz, 2H), 8,65 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 13,74 (13,78), 21,95, 30,90, 37,84, 41,41, 48,83, 115,31, 115,60, 121,89, 124,84 (124,87), 127,12, 131,02 (131,28), 131,51, 133,20, 134,66, 135,87 (135,97), 139,09, 158,77 (161,98), 166,90, 167,42, 169,78, 170,26, 172,73; Anal. Cale. para C23H20N3O5F: C, 63,15; H, 4,61; N, 9,61; F, 4,34. Encontrado: C, 62,78; H, 4,45; N, 9,32; F, 4,47.
5.155 2-(3,5-DIMETÓXI-FENIL)-N-r2-r2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILl-L3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
A uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3,5-dimetoxifenilacético (0,5 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi então concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar 2-(3,5-dimetóxi-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,8 g, 79%)como um sólido branco: pf 294-296 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,88 min. (98%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,03-2,07 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 4,70 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,8 Hz, 1H), 6,37 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,51-7,67 (m, 1H)3 7,72-7,81 (m, 2H), 8,61 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) 5 21,94, 30,90, 37,83, 42,51, 48,82, 55,05, 98,34, 107,08, 121,88, 127,12, 131,51, 133,17, 134,61, 138,20, 139,18, 160,28, 166,90, 167,42, 169,77, 170,34, 172,73; Anal. Cale. para C24H23N307: C, 61,93; H, 4,98; N, 9,03. Encontrado: C, 61,62; H, 4,61; N, 8,91.
5.156 2-(4-CLORO-FENIL)-N-2-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3)DIIDRO-lH-ISOINDQL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 min, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,4 mmol) e ácido 4-clorofenilacético (0,4 gs 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então foi filtrada. O sólido foi transformado em lama com acetona quente (15 ml) para propiciar 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,8 g, 82%) como um sólido branco: pf 243-245 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 NM, 40/60 (CH3CN/H20): t, = 4,04 min. (86%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,02-2,08 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,72(d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,8 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,71-7,83 (m, 2H), 8,68 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSOd6) 5 21,95, 30,90, 37,86, 41,31, 48,83, 121,90, 127,13, 128,14, 130,94, 131,14, 131,52, 133,22, 134,69, 135,11, 139,95, 166,89, 167,42, 169,78, 170,24, 172,73; Anal. Cale. para C22H]8N305C1: C, 60,08; H, 4,12; N, 9,55; Cl, 8,06. Encontrado: C, 60,06; H, 3,85; N, 9,67; Cl, 8,07.
5.157 2-BENZOri,31DIOXO-5-IL-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,1 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 min, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3,4-(metilenodióxi)-fenilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secados através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar 2-benzo[l,3]dioxo-5-il-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-s,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,8g, 77%) como um sólido branco: pf 196-198 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,59 min. (98%); !H RMN (DMSO-dó) ô 2,03-2,07 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 4,71 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 e 12,7 Hz, 1H),5,97 (m, 2H), 6,73-6,75 (m, 1H), 6,83-6,85 (m, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,56 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,95, 30,90, 37,84, 41,78, 48,83, 100,73, 108,01, 109,48, 121,87, 1222,04, 127,11, 129,70, 131,51, 133,18, 134,66, 139,18, 145,80, 147,07, 166,90, 167,42, 169,78, 170,73, 172,73; Anai. Calcd. por C23H19N307: C, 61,47; H, 4,26; N, 9,35. Encontrado: C, 61,53; H, 3,94; N, 9,16.
5.158 N-[2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-PIRIDINIL-2-IL-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1 -hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e hidrocloreto do ácido2-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH/CH2Ci2 3:97) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -2-piridinil-2-il-acetamida (0-7 g, 74%) como um sólido branco: pf 146-148 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 0,91 min. (96%); *H RMN (DMSO-d6) 5 2,02-2,09 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,75 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 e 12,7 Hz, 1H), 7,24-7,37 (m, 2H), 7,71-7,85 (m, 4H), 8,50-8,52 (d, JH).8 e 4,9 Hz, 1H), 8,74 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s,
\1H); I3C RMN (DMSO-d6) 5 21,95, 30,91, 37,94, 44,77, 48,83, 121,81, 123,84, 127,07, 131,48, 133,23, 134,66, 136,52, 139,14, 148,92, 156,09, 166,93, 167,46, 169,65, 169,80, 172,73; Anal. Cale. para C2iH18N405: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrado: C, 61,74; H, 4,18; N, 13,41.
5.159 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-2-PIRIDINIL-3-IL-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminornetil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e cloridreto de ácido 3-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e lavado com água (3X40 rnL) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2C12 3:97) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperídin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-pyridinil-3-il-acetamida (0,5 g, 57%) como um sólido branco: pf 292-294 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 0,87 min. (97%); 'H RMN (DMSO-dé) 5 2,04-2,07 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 e 12,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,43-8,49 (m, 2H), 8,75 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) â 21,95, 30,90, 37,89, 39,03, 48,83, 121,93, 123,33, 127,15, 131,52, 131,79, 133,26, 134,70, 136,64, 138,97, 147,65,
\150,01, 166,89, 167,41, 169,78, 170,03, 172,73; Anal. Cale. para QnH^Oj: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrado: C, 61,73; H, 4,46; N, 13,55.
5.160 N-[2-r2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-PIRIDIN-4-IL-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-
2- (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (o.7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,2 g, 7,8 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e cloridreto do ácido 4-piridilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto l-(3-dimetilaminopropil)-3~etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH:jCH2Cl2 3:97) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-
3- il-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-piridin-4-il-acetamida (0,4 g, 50%) como um sólido branco: pf 294-296 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 0,87 min. (98%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,02-2,07 (m, 1H), 2,52-2,96 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,2 e 12,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,50 (d, J=5,6 Hz, 2H), 8,77 (t, J=5,8 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,95, 30,90, 37,91, 41,27, 48,83, 121,96, 124,54, 127,17, 131,53, 133,30, 134,71, 138,88, 144,92, 149,37, 166,88, 167,41, 169,33, 169,78, 172,73; Anal. Cale. para C21H18N405: C, 62,07; H, 4,46; N, 13,79. Encontrado: C, 61,77; H, 4,39; N, 13,59.
\5.161 N-r2-a6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-NAFTALEN-1 -IL-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 1-naftilacético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml), lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-naftalen-l-il-acetamida (0,7 g, 74%) como um sólido branco: pf 187-189 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,70 min. (98%); 'H RMN (DMSO-d6) 5 1,98-2,06 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,74 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,11-5,17 (dd, J=5,2 e 12,8 Hz, 1H), 7,43-8,11 (m, 10H), 8,71 (t, J=4,6 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) ô 21,95, 30,90, 37,89, 48,82, 121,86, 124,17, 125,52, 125,64, 125,95, 127,11, 127,15, 127,92, 128,37, 131,48, 131,90, 132,47, 133,23, 133,33, 134,56, 139,23, 166,89, 167,42, 169,77, 170,60, 172,72; Anal. Cale. para C26H21N305: C, 68,56; H, 4,65; N, 9,23. Encontrado: C, 68,24; H, 4,54; N, 9,19.5.162
2-C4.5-DIMETIL-FURAN-2-IL)-N-r2,6-DIOXO-
PIPERIDIN-2-IL)-13-DIOXO-2.3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1 -hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 4,5-dimetil-2-furóico (0,3 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml), lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar 2-(4,5-djmetil-furan-2-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxO-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,6 g, 72%) como um sólido branco: pf 221-223 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CNZH20): tr = 2,85 min. (99%); JH RMN (DMSO-d6) 5 1,95 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,52-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,86 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,13-5,19 (dd, J=5,3 e 12,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,81 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 9,41, 11,41, 21,96, 30,91, 37,55, 48,84, 116,30, 117,01, 121,80, 127,01, 131,48, 132,88, 134,76, 139,33, 144,63, 150,08, 158,18, 166,95, 167,52, 169,81, 172,74; Anal. Cale. para C21H19N306: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,36. Encontrado: C, 61,63; H, 4,43; N, 10,03.
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-
\5.163 2-(2,5-DIMETIL-FURAN-3-IL)-N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-13-DIOXO-2J-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETILl-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 2,5-dimetil-3-furóico (0,3 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar 2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,65 g, 73%) como um sólido branco: pf 193-195 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,45 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,11 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,85 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,14-5,20 (dd, J=5,3 e 12,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 3H), 8,54 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); ,3C RMN (DMSO-d6) 5 12,98, 13,08, 21,96, 30,92, 37,53, 48,85, 104,86, 115,84, 121,77, 126,99, 131,48, 132,99, 134,76, 139,69, 149,11, 154,47, 163,32, 166,96, 167,54, 169,81, 172,74; Anal. Cale. para C21H19N306: C, 61,61; H, 4,68; N, 10,26. Encontrado: C, 61,66; H, 4,37; N, 9,99.
\5.164 N-[2-í2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO-2,3-DimRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL12-(6-METÓXI-BENZOFURAN-3-IL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e 2-(6-metóxi-l-benzofuran-3-il)-ácido acético foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, uma mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e lavado com água (40 ml), IN HC1 (2X30 ml), água (40 ml) e salmoura (40 ml) e secados através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]2-(6-metóxi-benzofurano-3-il)-acetamida (0,76 g, 73%) como um sólido branco: pf 143-145 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,41 min. (98%); ]H RMN (DMSOd6) ô 2,03-2,07 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,74 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,8 Hz, 1H), 6,85-6,89 (dd, J=2,2 e 8,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,64-7,81 (m, 4H), 8,69 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) S 21,95, 30,51, 30,90, 37,91, 48,83, 55,53,95,93, 111,42, 114,55, 120,21, 120,91, 121,90, 127,12, 131,49, 133,29, 134,63, 139,06, 142,19, 155,57, 157,68, 166,90, 167,43, 169,78, 172,63, 172,73; Anal. Cale. para C25H21N307: C, 63,16; H, 4,45; N, 8,84.Encontrado: C, 62,90; H, 4,44; N, 8,74.
5.165
2-(2,5-DIMETIL-1.3-TIAZOL-4-ILVN-r2-(2,6-
DIOXO-PIPERJDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-23-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1 - ACET AMID A
(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 2-(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il) acético (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, 10 seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia
15 flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2Ci2 3:97) para propiciar 2-(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)-N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-acetamida (0,7 g, 76%) como um sólido branco: pf 140-142 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 1,39 min. (99%); *H RMN
20 (DMSO-d6) ô 2,04-2,09 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,76-7,85 (m, 3H), 8,58 (t, J=6,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13CRMN (DMSO-d6) 5 10,84, 18,56, 21,95, 30,91, 35,85, 37,94, 48,82, 121,81, 127,03, 127,91, 131,46, 133,21, 134,60, 139,26, 145,51, 160,87,
25 169,51, 169,79, 172,73; Anal. Cale. Encontrado: C, 57,13; H, 4,71; N, 12,45; S, 7,18.
5
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-
\5.166 N-r2-g.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ELMETILl-2-(3-METIL-ISOXA20L-5-IL)-ACETAMIDA
H
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e 3-metil-5-isoxazolácido acético (0,3 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2C12 5:95) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida (0,8 g, 84%) como um sólido branco: pf 179-181 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 1,71 min. (97%); JH RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,09 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,84-2,92 (m,lH), 3,77 (s, 2H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,69-7,87 (m, 3H), 8,80 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 10,91, 21,95, 30,90, 33,46, 38,00, 48,85, 103,79, 121,99, 127,18, 131,54, 133,27, 134,75, 138,66, 159,51, 166,85, 166,90, 167,41, 169,77, 172,72; Anal. Cale. para C2oH,8N406: C, 58,54; H, 4,42; N, 13,65. Encontrado: C, 58,18; H, 4,19; N, 13,52.5.167 N-r2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4JLMETIL-2-g-METIL-lH-INDOL-3-IL)-ACETAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido l-metil-3-indoleacético (0,5 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2C12 5:95) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3 -il)-1,3 -dioxo-2,3-diidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-2-( 1 -metil-1H-indol-3-il)-acetamida (0,8 g, 83%) como um sólido amarelo: pf 231-233 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,53 min. (98%); *H RMN (DMSO-d6) ô 2,02-2,07 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,83-2,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,70 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,10-5,16 (dd, J-5,2 e 12,7 Hz, 1H), 6,99-7,04 (dd, J=7,l e 7,9 Hz, 1H), 7,12-7,17 (dd, J=7,l e 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,54-7,79 (m, 4H), 8,47 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) ô 21,95, 30,90, 32,23, 32,34, 37,86, 48,83, 107,82, 109,50, 118,39, 118,78, 121,07, 121,79, 127,06, 127,47, 128,27, 131,46, 133,19, 134,54, 136,53, 139,38, 166,91, 167,45, 169,77, 171,15, 172,71; Anal. Cale. para C25H22N405: C, 65,49; H, 4,84; N, 12,22. Encontrado: C, 65,11; H, 4,54;N, 12,05.
5.168 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-TIOFEN-2-IL-ACETAMIDA
H
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 2-tiofenoacético (0,3 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloroidreto de l-(3-dimetilaminopropio)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-didro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-2-ilacetamida (0,7 g, 78%) como um sólido branco: pf 171-173 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CNZH20): t, = 2,24 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6) ô 2,02-2,09 (m, 1H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H)3 7,35-7,38 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,70 (t, J=5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSOd6) ô 21,95, 30,90, 36,35, 37,87, 48,84, 121,91, 124,90, 126,22, 126,60, 127,13, 131,52, 133,21, 134,68, 137,33, 138,97, 166,89, 167,42, 169,61, 169,78, 172,73; Anal. Cale. para C2oH17N305S: C, 58,39; H, 4,16; N, 10,21; S, 7,79. Encontrado: C, 58,41; H, 4,01; N, 10,07; S, 7,62.5.169 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIPIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-TIOFEN-3-IL-ACETAMIDA
H
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido 3-tiofenoacético (0,3 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite então foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (80 ml) e lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-2-tiofen-3-il-acetamida (0,7 g, 80%) como um sólido branco: pf 163-165 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 2,39 min. (99%); !HRMN (DMSO-d6) 5 2,02-2,09 (m, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,71 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,12-5,18 (dd, J=5,3 e 12,7 Hz, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,60 (t, J-5,9 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,95, 30,90, 36,88, 37,83, 48,83, 121,87, 122,35, 125,76, 127,11, 128,67, 131,51, 133,18, 134,67, 135,82, 139,17, 166,91, 170,23, 172,73; Anal. cale. para C^HnNaOjS. Encontrado: C, 58,37; H, 3,98; N, 10,05; S, 7,83.5.170 N-r2-f2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL-3-FLUORO-4-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Na suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) e cloreto de 3-fluoro-4-trifluorometilbenzoil (0,6 g, 2,8 mmol) em cloreto de metileno seco (60 ml), foi adicionado diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com metanol (1 ml) e lavada com água (2X40 ml) e salmoura (40 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografía flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2C12 3:97) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro- lH-isoindol-4-ilmetil]-3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida (0,6 g, 53%) como um sólido branco: pf 165-167 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 8,20 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,12 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,98 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 e 12,5 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H), 7,95-8,01 (m, 3H), 9,45 (t, J=5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,97, 30,92, 38,54, 48,87, 115,88 (116,17), 118,56 (118,72, 119,00, 119,16), 122,30, 123,94 (123,98), 120,52 (124,13), 127,25, 127,74 (127,80), 131,55, 133,24, 134,83, 138,51, 140,42 (140,52), 157,04 (160,38), 164,19, 166,91, 167,48, 169,81, 172,74; Anal. Cale. para C22H15N305F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrado: C, 55,00; H, 2,95; N, 8,80; F, 15,92.5.171 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-
DIIDRO-1 H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-FLUORO-4-TiaFLUOROMETIL-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 289</formula>
trifluorometilbenzoil cloreto (0,6 g, 2,8 mmol) em cloreto de metileno seco (60 ml), foi adicionada diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol).. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, extinta com metanol (1 ml), lavada com água (2X40 ml) e salmoura (40 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: CH3OH: CH2C12 3:97) para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-metil]-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida (0,9 g, 83%) como um sólido branco: pf 238-240 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 7,16 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6) 5 2,06-2,09 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 4,96 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 e 12,6 Hz, 1H), 7,69-7,92 (m, 6H), 9,22 (t, JM5,4 HZ, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-dé) S 21,96, 30,91, 38,46, 48,87, 113,68 (113,72, 114,02, 114,07), 121,45 (121,49, 121,54), 122,04, 124,17 (124,81), 127,24, 127,65 (127,85), 131,39 (131,43), 131,60, 132,18 (132,50, 132,62), 133,00, 134,86, 138,40, 157,20 (160,53), 163,05, 166,91, 167,46, 169,80, 172,74; Anal. Cale. para C22H15N3O5F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrado: C, 55,12; H, 2,88; N, 7,74; F, 15,86.
Na suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) e 2-fluoro-4-5.172 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DimRO-lH-ISOINDOL-4-ILMETIL1-4-FLUORO-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) e 4-fluoro-3-trifluorometil-benzoil cloreto (0,6 g, 2,8 mmol) em cloreto de metileno seco (60 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com metanol (1 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com cloreto de metileno para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-4-fluoro-3-trifluorometil-benzamida (0,8 g, 79%) como um sólido branco: pf 171-173 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 am, 40/60 (CH3CNZH20): tr = 7,5 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6) 8 2,06-2,12 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 4,97 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,4 e 12,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 9,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 21,91, 30,86, 38,43, 48,82, 116,20 (116,37, 116,64, 116,80 ), 117,35 (117,63), 120,50 (124,10), 121,92, 126,51 (126,56), 127,14, 130,65 (130,70), 131,48, 133,22, 134,58, 134,71 (134,77), 138,70, 158,78 (162,21), 164,19, 166,87, 167,44, 169,75, 172,68; Anal. Cale. para C22H15N3O5F4 + 0,2 H20: C, 54,94; H, 3,23; N, 8,74; F, 15,80. Encontrado: C, 54,68; H, 3,17; N, 8,63; F, 15,72.
\5.173 N-r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-2-FLUORO-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,7 g, 2,2 mmol) e 2-fluoro-3-trifluorometil-benzoil cloreto (0,6 g, 2,8 mmol) em cloreto de metileno seco (60 ml), foi adicionada diisopropiletilamina (0,7 g, 5,4 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida extinta com metanol (1 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com cloreto de metileno para propiciar N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -2-fluoro-3-trifluorometil-benzamida (0,8 g, 72%) como um sólido branco: pf 155-157 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 6,23 min. (99%); 'H RMN (DMSO-d6) 5 2,04-2,11 (s, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,96 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,15-5,21 (dd, J=5,3 e 12,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,79-8,01 (m, 5H), 9,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 21,96, 30,91, 38,46, 48,87, 117,03 (117,29, 117,45), 120,65 (124,26), 122,03, 125,09 (125,15), 125,45 (125,64), 127,22, 129,24 (129,29), 131,58, 132,97, 134,89, 138,41, 154,37 (157,77), 162,90, 166,91, 167,45, 169,80, 172,73; Anal. Cale. para C22H15N3O5F4: C, 55,35; H, 3,17; N, 8,80; F, 15,92. Encontrado: C, 55,13; H, 2,95; N, 8,73; F, 15,69.
\5.174 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO -2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA_DO_ÁCIDO
BENZOrBlTIOFENO-5-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6~dioxopiperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona hidracloreto (0,7 g, 2,2 mmol) em acetonitrila (60 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,8 g, 5,4 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzotriazol (0,4 g, 2,6 mmol) e ácido l-benzotiofeno-5-carboxílico (0,4 g, 2,4 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,6 g, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CR2C\2 (80 ml), lavado com água (3X40 ml) e salmoura (40 ml) e secado através de MgSO4. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (Eluente: EtOAc: CH2C12 3:7) para propiciar do [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida ácido benzo[b]tiofeno-5-carboxílico (0,5 g, 53%) como um sólido branco: pf 261-263 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,22 min. (99%); 'HRMN (DMSO-d6) 5 2,07-2,11 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,99 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,16-5,22 (dd, J=5,0 e 12,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,79-7,92 (m, 5H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,24 (t, J=5,5 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 21,99, 30,93, 38,44, 48,88, 121,85, 122,50, 122,91, 122,95, 124,39, 127,14, 128,84, 130,39, 131,54, 133,07, 134,79, 139,18, 139,38, 141,92, 166,79, 166,97,167,55, 169,83, 172,74; Anal. Cale. para C23H17N305S +0,2 H20: C, 61,24; H, 3,89; N, 9,32; S, 7,11. Encontrado: C, 61,04; H, 3,57; N, 8,96; S, 7,19.
5.175 r2-(2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-l,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO 4-METIL-OXAZOL-5-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (1,90 g, 5,9 mmol) em CH3CN (25 ml), foi adicionada mistura de trietilamina e 4-metil-oxazol-5-carbonil-cloreto. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com CH3CN (20 ml), água (2 x 20 ml) e EtOAc (20 ml) para propiciar ácido 4-metil-oxazo 1 -5-carboxílico [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida como um sólido branco (1,82 g, 78%): pf, 308-310 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H20) a 95/5(CH3CN/H20) em 10 minutos: tr = 5,49 (98%); !H RMN (DMSO-d6):ô 2,06-2,10 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,88 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,70-8,47 (m, 4H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 12,52, 21,96, 30,92, 37,57, 48,86, 121,91, 127,09, 131,51, 133,01, 134,81, 138,86, 138,89, 140,67, 151,42, 157,96, 166,94, 167,51, 169,82, 172,74, Anal. Cale. para Ci9H16N406: C, 57,58; H, 4,07; N, 14,14; Encontrado: C, 57,48; H, 4,04; N, 14,33.
\5.176 r2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO -2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETILAMIDA DO ÁCIDO 4-METIL-2-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (1,45 g, 4,5 mmol) em CH3CN (25 ml), foram adicionados trietilamina (1,56 ml, 11,22 mmol) e 4-metil-2-fenil-l,3-tiazol-5-carbonil-cloreto (1,07 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi enxaguado com CH3CN (20 ml), água (2 x 20 ml) e EtOAc (20 ml) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido 4-metil-2-fenil-tiazol-5-carboxílico como um sólido branco (1,45 g, 66%): pf, 277-279 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H20) a 95/5 (CH3 CN/H20) em 10 minutos: tr = 6,96 min. (99%); !H RMN (DMSO-d6): ô 2,08-2,10 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,53-7,98 (m, 8H), 8,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,16 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 17,20, 30,92, 38,56, 48,87, 121,98, 125,65, 126,65, 126,25, 127,18, 129,37, 130,95, 131,57, 132,36, 133,15, 134,85, 138,83, 155,65, 161,37, 166,14, 166,93, 167,51, 169,82, 172,75. Anal. Cale. para C^oN^S: C, 61,47; H, 413; N, 11,47; S: 6,56. Encontrado: C, 61,44; H, 4,04; N, 11,63; S: 6,49.5.177 r2-g.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-1,3-DIOXO -2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO ISOXAZOL-5-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (2,7 g, 8,4 mmol) em CH3CN (25 ml), foram adicionados trietilamina (2,9 ml, 8,4 mmol) e isoxazol-5-carboni-cloreto (1,07 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com CH3CN (20 ml), água (2 x 20 ml) e EtOAc (20 ml). O sólido foi dissolvido em CH2C12 (5 ml) e purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 2% MeOH em CH2C12) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido isoxazol-5-carboxílico como um sólido amarelo claro (0,87 g, 27%): pf, 257-259 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CN/H20) a 95/5(CH3CN/H20) em 10 minutos: tr = 5,62 (99%); 1HRMN (DMSO-d6): 5 2,04-2,11 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,14-8,78 (m, 5H), 9,60 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5: 21,96, 30,92, 37,96, 48,87, 106,26, 122,11, 127,25, 131,56, 133,14, 134,89, 138,00, 151,75, 155,95, 162,35, 166,90, 167,44, 169,80, 172,73, Anal. Cale. para Ci8H14N406: C, 56,55; H, 3,69; N, 14,65; Encontrado: C, 56,20; H, 3,36; N, 14,47.
\5.178 r2-(2.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-IL> 1,3-DIOXO-2,3-DIIDRO-1H-ISOIMDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO TIAZOL-2-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (0,57 g, 1,75 mmol) em CH3CN (10 ml), foram adicionados trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) e l,3-tiazol-2-carbonil-cloreto (1,07 g, 4,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão foi obtida. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2C12) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido tiazol-2-carboxílico como um sólido branco (0,52 g, 74%): pf, 189-191 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 ran, gradiente de 10/90 (CH3CN/H20) a 95/5(CH3CN/H20) em 10 minutos: tr = 5,9 min (97%); !H RMN (DMSO-d6): ô 2,05-2,12 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 5, 11Hz, 1H), 7,68-8,10 (m, 5H), 9,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d[delta]) ô: 21,96, 30,92, 38,32, 48,88, 121,98, 125,99, 127,17, 131,56, 132,92, 134,85, 138,43, 143,98, 159,59, 163,18, 166,93, 167,51, 169,81, 172,73, Anal. Cale. para Ci8H14N405S: C, 54,27; H, 3,54; N, 14,06; S, 8,05; Encontrado: C, 53,98; H, 3,49; N, 13,75; S, 8,22.5.179 r2-g.6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILV 1,3-DIOXO -2,3-
DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA_DO_ÁCIDO
BENZOrCHSOXAZOL-3-CARBOXÍLICO
Em uma suspensão agitada de cloridreto de 4-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (l,8g, 5,7 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,9 g, 6,8 mmol). Após agitar por 10 minutos, 1-hidroxibenzenotriazol (0,9 g, 6,8 mmol) e ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico (1,0 g, 6,3 mmol) foram adicionados, seguido por cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,6 g, 8,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml), lavado com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secado através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica ISCO (eluente: 3% MeOH em CH2C12) para propiciar [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida do ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico como um sólido amarelo (1,93 g, 78%): pf, 253-255 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, gradiente de 10/90 (CH3CWH20) a 95/5(CH3CN/H20) em 10 minutos: tr = 6,6 min (96%); 'H RMN (DMSO-d6): 5 2,08-2,13 (m, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,86-2,94 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,19 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 7,27-7,97 (m, 5H), 11,16 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-de): 21,98, 30,95, 40,55, 48,69, 115,15, 118,27, 120,74, 122,07, 127,24, 131,54, 131,96, 133,20, 134,88, 138,13, 156,43, 156,52, 156,97, 160,91, 166,93, 167,49, 169,82, 172,75, Anal. Cale. para C^Hiél^A + 0,2 H20: C, 60,61; H, 3,79; N, 12,85; Encontrado: C, 60,38; H, 3,50; N,12,80,
5.180 r2-((3SV2,6-DIOXO-PIPERIDIN-3-ILVl,3-DIOXO-2J-DIIDRO-1H-ISOINDOL-4-ILMETIL1-AMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANOCARBOXÍLICO
Etapa 1: Trietilamina (1,2 g, 11,8 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de t-butil éster do ácido (l,3-dioxo-l,3-diidro-isobenzofuran-4-ilmetil)carbâmico (2,1 g, 7,9 mmol) e cloridreto de L-glutamina t-butil éster (2,1 g, 8,6 mmol) em tolueno (90 ml). A mistura foi refluxada sob separador de água Dean-Eestark durante a noite. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e diluída com CH2CI2 (60 ml). A solução foi lavada com H20 (2x40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica) para fornecer t-butil éster do ácido(2S)-2-[4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il]-4-carbamoil-butírico (1,1 g, 29%): ]H RMN (CDCI3) 5 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,25-3,60 (m, 4H), 4,65 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,76-4,82 (dd, J-4,9 e 9,8 Hz, 1H), 5,47-5,61 (m, 3H), 7,67-7,79 (m, 3H); HPLC Quiral: Daicel ChiralPak AD, 46x250 mm, 20/80 IPA/hexano, 1 ml/min, 240 nm, 8,87 min (98% ee).
Etapa 2: 2N HCl/éter (14 ml) foi adicionado a uma solução agitada de butil éster do ácido (2S)-2-[4-(t-butoxicarbonilamino-metil)-l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il]-4-carbamoil-butírico (2,5 g, 5,4 mmol) em CH2CI2 (25 ml). A mistura foi agitada por 5 horas. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer t-butil éster cloridreto do ácido (2S)-2-(4-aminometil-l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-4-carbamoill butírico (2,1 g, 97%): ]H RMN (DMSO-d6) 5 1,37 (s, 9H), 2,08-2,37 (m, 4H), 4,47-4,51 (m, 2H), 4,73-4,79 (dd, J=4,6 e 10,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 3H), 8,68 (s, 3H).
Etapa 3: Trietilamina (1,3 g, 12,6 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de t-butil éster cloridreto do ácido (2S)-2-(4-aminometil-l,3-dioxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil butírico (2,1 g, 5,2 mmol) em acetonitrila (45 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,7 g, 6,8 mmol) foi adicionado lentamente a 20 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (100 ml). A solução de CH2C12 foi lavada com H20 (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e secada (MgS04). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (gel de sílica) a t-butil éster do ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarboni 1 -amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ila} -butírico (1,4 g, 64%): 1HRMN (CDC13) 5 0,70-0,75 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,44-2,59 (m, 2H), 4,73 (d, J=6,5 Hz, 2H), 4,76-4,83 (dd, J=5,l e 9,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,92 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,63-7,78 (m, 3H).
Etapa 4: HC1 (gás) foi borbulhado em uma solução agitada de t-butil éster do ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4-[ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-l,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butírico (1,4 g, 3,3 mmol) em CH2C12 (25 ml) por 1 hora. A mistura foi agitada por outra 1 hora então filtrado para fornecer ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarbonil-amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butírico (1,2 g, 96%) como um sólido branco: !H RMN (DMSO-dé) 5 0,69-0,72 (m, 4H), 1,65-1,69 (m, 1H), 2,06-2,38 (m, 4H), 4,72-4,77 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,66-7,87 (m, 3H), 8,73 (t, J=5,8 Hz, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 6,42, 13,50, 23,97, 31,35, 37,70, 51,17, 121,76, 127,03, 131,51, 133,17, 134,65, 139,34, 167,16, 167,72, 170,37, 173,06, 173,12.
Etapa 5: Uma suspensão de ácido (2S)-4-carbamoil-2-{4-[(ciclopropanocarboni 1 -amino)-metil]-1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il}-butírico (1,4 g, 3,8 mmol) em CH2C12 (87 ml) seco foi esfriada a -40 °C com banho de gelo seco/IPA. Cloreto de tionila (0,5 g, 4,1 mmol) foi adicionado em gotas, seguido por piridina (0,3 g, 4,1 mmol). A mistura foi agitada a -40 °C por 30 minutos. Trietilamina (0,4 g, 4,2 mmol) foi adicionada em,gotas e uma mistura foi agitada a -30 a -40 °C por 3 horas. A mistura foi filtrada para dentro de água gelada (150 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (40 ml) e a solução CH2C12 combinada foi lavada com H20 (2x40 ml) e salmoura (40 ml) e secada (MgS04).0 solvente foi removido e o sólido foi transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer ácido ciclopropanocarboxílico {2-((3 S)-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-ilmetil]-amida (1,0 g, 74%) como um sólido branco: pf 219-221 °C; HPLC Quiral: Daicel QuiralPak AD, 46x250 mm, 70/30 IPA/hexano, 0,6 ml/min, 19,76 min (98,5% ee); *H RMN (DMSO-d6) ô 0,69-0,72 (m, 4H), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1H), 4,74 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,11-5,18 (dd, J=5,2 e 12,4 Hz, 1H, CH), 7,67-7,88 (m, 3H, Ar), 8,69 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH), 11,13 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 6,41, 13,50, 21,96, 30,91, 37,74, 48,84, 121,84, 127,08, 131,51, 133,31, 166,92, 167,44, 169,78, 172,72, 173,09; Anal. cale. para C18H17N305; C, 60,84; H, 4,82; N, 11,82. Encontrado: C, 60,49; H, 4,76; N, 11,51.
DIOXO-PIPERIDIN-3-IL)-L3-DIOXO-2,3-DIIDRO-lH-ISOINDOL-4-ILl-ACETAMIDA
5.181 CLORIDRETO DE 2-AMINO-N-r2-(3-METIL-2,6-
o
Etapa 1: Cloroacetil cloreto (0,9 g, 7,8 mmol) foi adicionado auma suspensão agitada de 4-amino-2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-l,3-diona (1,5 g, 5,2 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi refluxada por 30 minutos. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e filtrada para fornecer 2-cloro-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-iI]-acetamida (1,6 g, 84%): *H RMN (DSOd6) 5 1,89 (s, 3H, CH3), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 4,53 (s, 2H, CH2), 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,26 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) ô 20,98, 28,53, 29,04, 43,14, 58,89, 116,95, 118,54, 125,27, 131,30, 135,39, 136,16, 165,69, 167,31, 168,74, 171,98, 172,16.
Etapa 2: Uma mistura de azida sódica (0,4 g, 6,2 mmol), iodeto de sódio (20 mg) e 2-cloro-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-il]-acetamida (1,5 g, 4,1 mmol) em acetona (50 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi agitado com H20 (30 ml) por 30 minutos então filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol (15 ml) para fornecer 2-azido-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindo-4-il]-acetamida (1,4 g, 91%): 1HRMN (DMSOd6) 5 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,48-2,70 (m, 3H), 4,34 (s, 2H, CH2), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,80-7,86 (dd, J=7,4 e 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,06 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH)
Etapa 3: Uma mistura de 2-azido-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-il]-acetamida (1,4 g, 3,8 mmol) e 10% Pd/C (0,2 g) em metanol (100 ml) e 4N HC1 (20 ml) foi hidrogenada em Parr Shaker por 5 horas. H20 (10 ml) foi adicionado e uma mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi evaporado com etanol (3 x 20 ml). O sólido foi transformado em lama com metanol quente (30 ml) para fornecer cloridreto de 2-amino-N-[2-(3-metil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l,3-dioxo-2,3-diidro-lH-isoindol-4-il]-acetamida(0,5 g, 35%) como um sólido amarelo, pf 111-113 C, H RMN (DMSO-c^) 5 11,90 (s, 3H, CH3), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,50-2,72 (m, 3H), 3,97 (s, 2H, CH2), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,32 (d, J=8,2 Hz, 1H, Ar), 8,40 (s, 3H, NH3), 10,30 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-dé) 5 21,05, 28,55, 29,10, 41,11, 58,83, 117,98, 118,92, 127,13, 131,76, 134,74, 135,99, 166,18, 167,22, 167,75, 172,04, 172,18; Anal. cale. para C16H17N405C1: C, 50,47; H, 4,50; N, 14,71; Cl, 9,31. Encontrado: C, 50,35; H, 4,40; N, 14,54; Cl, 9,01.
5.181-1 CLORIDRETO DE (3'S)-2-AMINO-N-r2'(3'-METIL-2',6'-DIOXO-PIPERIDIN-3,-IL)-l",3"-DIOXO-2",3"-DIIDRO-l"H-ISOINDOL-4"-IL1-ACETAMIDA
uma suspensão agitada de (3'S)-4-amino-2-(3'-metil-2',6 '-dioxo-piperidin-3'-il)-isoindol-l,3-diona (1,5 g, 5,2 mmol) em THF (40 ml). A mistura resultante foi refluxada por 30 minutos, então esfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a meio volume e éter (30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, então filtrada para fornecer (3'S)-2-cloro-N-[2'-(3,-metil-2^6,-dioxo-piperidin-3'-il)-1^3"-dioxo-2M,3,,-diidro-l,'H-isoindol-4"-il]-acetamida (1,9 g, 100%) como um sólido não totalmente branco: !H RMN (DMSOd6) 5 1,89 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,49-2,68 (m, 3H), 4,53 (s, 2H, CH2), 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1H, Ar), 7,84 (t, J=7,8 Hz, 1H, Ar), 8,51 9d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 10,26 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH).
Etapa 2: Uma mistura de (3'S)-2-cloro-N-[2'-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3'-il)-ri,3"-dioxo-2",3"-diidro-l"H-isoindol-4"-il]-acetamida (1,9 g, 4,1 mmol), azida sódica (0,5 g, 7,8 mmol) e iodeto de sódio (40 mg) em acetona (70 ml) foi refluxada durante a noite. A mistura foi esfriada à
o
Etapa 1: Cloroacetil cloreto (0,9 g, 7,8 mmol) foi adicionado atemperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi agitado com H2O (30 ml) por 30 minutos então filtrado. O sólido foi transformado em lama com etanol (20 ml) para fornecer (3'S)-2-azido-N-[2"-(3'-metil-2',6'-dioxo-piperidin-3,-il)-l",3"-dioxo-2",3"-diidro-l"H-isoindol-4"-il]-acetamida (1,8 g, 94%) como um sólido amarelo: ]H RMN (DMSO-d6) 5 1,90 (s, 3H, CH3), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,49-2,71 (m, 3H), 4,34 (s, 2H, CH2), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,83 (t, J=7,7 Hz, 1H, Ar), 8,50 (d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 10,05 (s, 1H, NH), 11,05 (s, 1H,NH).
dioxo-piperidin-3'-il)-l",3"-dioxo-2",3"-diidro-l"H-isoindol-4"-il]-acetamida (1,8 g, 4,9 mmol), 10%Pd/C (150 mg) e 4N HC1 (20 ml) em metanol (200 ml) foi hidrogenada a 4,22 kg/cm2 de H2 por 5 horas. H20 (20 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi evaporado com etanol (3 x 20 ml). O resíduo foi transformado em lama com metanol quente (30 ml) para fornecer 1,4 g de produto bruto. O produto bruto foi recristalizado por metanol (150 ml) para fornecer cloridreto de (3'S)-2-amino-N-[2'-(3,-metil-2'J6'-dioxo-piperidin-3,{il)-l",3"-dioxo-2",3"-diidro-l"H-isoindol-4"-il]-acetamida (0,9 g, 46%) como um sólido amarelo: pf >260 °C; !H RMN (DMSOd6) 5 1,90 (s, 3H, CH3), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,51-2,72 (m, 3H), 3,97 (s, 2H, CH2), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,32 ( d, J=8,4 Hz, 1H, Ar), 8,40 (b, 3H, NH3), 10,30 (b, 1H, NH), 11,05 (s, 1H3 NH); 13C RMN (DMSO-d6) 5 21,06, 28,57, 29,11, 41,11, 58,83, 117,99, 118,94, 127,14, 131,77, 134,74, 136,00, 166,19, 167,24, 167,76, 172,06, 172,20; Anal. cale. para C16H17N405C1 + 0,46 H20: C, 49,39; H, 4,64; N, 14,40; Cl, 9,11. Encontrado: C, 49,07; H, 4,52; N, 14,11; Cl, 8,81.
5.182 3-(4-(BENZOFURAN-2-ILMETILVAMINQl-1 -OXO-13-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL-PIPERIDINA-2,6-DIONA
Etapa 3: Uma mistura de (3'S)-2-azido-N-[2'-(3'-metil-2,,6'-
\Uma mistura de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-
piperidin-l,3-diona (0,7 g, 2,7 mmol) e 2-benzofurancarboxaldeído (0,4 g, 3,0 mmol) em metanol (40 ml) foi refluxada por 3 horas. Metanol foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (15 ml). A mistura resultante foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,9 g, 4,1 mmol) e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com etil acetato (120 ml) e lavada com água (2X45 ml), Sat. NaHC03 (2X45 ml), água (45 ml) e salmoura (45 ml) e secada através de MgS04. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi transformado em lama em acetona quente para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi recristalizado de metanol para propiciar 3-{4-[(benzoíuran-2-ilmetil)-amino]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-piperidin-2,6-diona (0,7 g, 64%) como um sólido branco: pf 253-255 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 5,42 min. (99%); 1HRMN (DMSO-d6) 5 2,03-2,07 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 4,22 (d, J=I 7,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J=17,lHz, 1H), 4,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,09-5,15 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H), 6,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 3H), 7,50-7,57 (m, 2H), 11,02 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-ds) 5 22,76, 31,22, 45,74, 51,52, 103,67, 110,8L 110,87, 112,37, 120,76, 122,72, 123,76, 126,84, 128,08, 129,10, 132,17, 142,92, 154,15, 156,18, 168,67, 171,19, 172,86; Anal. Cale. para C^H^O^ C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79. Encontrado: C, 67,82; H, 4,97; N, 10,76.
5.183 3-(4-rr4,5-DIMETIL-FURAN-2-ILMETIL)-AMIN01-l-OXO-K3-DIIDRO-ISOINDOL-2-IL)-PIPERIDINO-2,6-DIONA<formula>formula see original document page 304</formula>
Uma mistura de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidin-l,3-diona (1,0 g, 3,9 mmol) e 4,5-dimetilfuraldeído (0,5 g, 4,2mmol) em metanol (40 ml) foi refluxada por 2 horas. Metanol foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (15 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 g, 5,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com CH2C12 (40 ml) e filtrada para propiciar 1 g de produto bruto. O produto bruto foi recristalizado de metanol (250 ml) para propiciar 3-{4-[(4,5-dimetil-furan-2-ilmetil)-amino]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-
piperidin-2,6-diona (0,7 g, 48%) como um sólido branco: pf 237-239 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 4,82 min. (99%); !H RMN (DMSOd6) 5 1,84 (s, 3H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,10-4,28 (m, 4H), 5,07-5,14 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,13 (t, J=6,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) ô 9,67, 11,22, 22,88, 31,34, 39,75, 45,86, 51,61, 110,38, 110,62, 112,42, 114,17, 126,83, 129,16, 132,19, 143,22, 145,81, 149,75, 168,86, 171,32, 172,99; Anal. Cale. para C20H2iN304: C, 65,38; H, 5,76; N, 11,44. Encontrado: C, 65,30; H, 5,74; N, 11,36.
5.184 3- (4-r(5-METIL-FURAN-2-ILMETIL)-AMINQl-1 -OXO-13-DIIDRO-ISOINDOL-2-ILI -PIPERJDINO-2,6-DIONA
piperidino (1,0 g, 3,9 mmol) e 5-metilíurfural (0,5 g, 4,2 mmol) em metanol (40 ml) foi refluxada por 2 horas. Metanol foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido acético (15 ml). Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 g, 5,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com CH2C12 (40 ml) e filtrada. O
Uma mistura de 3-(4-amino-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-
\sólido resultante foi recristalizado por metanol (400 ml) para propiciar 3-{4-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-piperidin-2,6-diona (0,8 g, 57%) como um sólido branco: pf 242-244 °C; HPLC: Waters Symmetry C-18, 3,9 X 150 mm, 5 micro, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 (CH3CN/H20): tr = 3,44 min. (99%); ]H RMN (DMSOd6) 5 2,00-2,06 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,86-2,98 (m, 1H), 4,11-4,30 (m, 4H), 5,07-5,14 (dd, J=5,l e 13,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J=l,9 Hz, 1H), 6,17-6,19 ( m, 2H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, JK7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) 5 13,27, 22,75, 31,21, 39,65, 45,74, 51,48, 106,25, 107,93, 110,53, 112,32, 126,72, 129,02, 132,08, 143,09, 150,55, 150,87, 168,72, 171,19, 172,86; Anal. Cale. para C19HUN3O4: C, 64,58; H, 5,42; N, 11,89. Encontrado: C, 64,51; H, 5,70; N, 11,88. 5.185 ENSAIOS
5.185.1 Ensaio de Inibição de TNFa em PMBC Células mononucleares sangüíneas periféricas (PBMC) de doadores normais são obtidas por centrifugação de densidade Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA). As células são cultivadas em RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA), suplementadas com 10% de AB+soro humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutamina, 100 U/ml penicilina e 100 ug/ml de estreptomicina (Life Technologies). PBMC (2 x 105 células) são revestidas em placas de cultura de tecido Costar de fundo redondo de 96 poços (Corning, NY, USA) em triplicata. As células são estimuladas com LPS (da Salmonella abortus equi, Sigma cat. no. L-1887, St. Louis, MO, USA) a 1 ng/ml final na ausência ou presença de compostos. Os compostos da invenção são dissolvidos em DMSO (Sigma) e mais diluições são realizadas em meio de cultura imediatamente antes do uso. A concentração de DMSO final de todos os ensaios pode ser de cerca de 0,25%. Os compostos são adicionados às células 1 hora antes da estimulação LPS. As células são então incubadas por 18-20 horas a 37 °C
\em 5% CO2 e sobrenadantes são então coletados, diluídos com meio de cultura e ensaiados quanto aos níveis de TNFa por ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). As IC50s são calculadas empregando-se regressão não-linear, retringindo-se o topo a 100% e o fundo a 0 %, permitindo-se inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.185.2 Produção de IL-2 e MIP-3a por Células T PBMC são esvaziadas de monócitos aderentes colocando-se 1 x 108 PBMC em 10 ml de meio completo (RPMI suplementado com 10% de soro bovino fetal 10% inativado por calor, 2 mM L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 ug/ml de estreptomicina) por prato de cultura de tecido de 10 cm, em 37 °C, 5% incubador CO2 por 30 - 60 minutos. O prato é enxaguado com meio para remover todas as PBMC não-aderentes. As células T são purificadas por seleção negativa usando-se o seguinte mistura de anticorpos (Pharmingen) e Dynabead (Dynal) para cada 1 x IO8 PBMC não-aderente: 0,3 ml de contas IgG anti-camundongo de carneiro, 15 ul de contas anti-CD16, 15 ul de anti-CD33, 15 ul de anti-CD56, 0,23 ml de anti-CD19„ 0,23 ml de contas anti-HLA classe II e 56 ul de contas anti-CD14. As células e a mistura de contas/anticorpo são giradas extremidade-com-extremidade por 30-60 minutos a 4 °C. As células T purificadas são removidas das contas utilizando-se um ímã Dynal. A produção típica é de cerca de 50% de células T, 87 -95% CD3+ por citometria de fluxo.
As placas de fundo chato de 96-poços de tecido de cultura são revestidas com anticorpo anti-CD3 OKT3 a 5 ug/ml em PBS, 100 ul por poço, incubadas a 37 °C por 3-6 horas, em seguida lavadas quatro vezes com meio completo 100 ul/poço logo antes das células T serem adicionadas. Os compostos são diluídos a 20 vezes do final em uma placa de 96-poços de cultura de tecido de fundo redondo. As concentrações finais são de cerca de 10 uM a cerca de 0,00064 uM. Um estoque de, 10 mM de compostos da invenção é diluído 1:50 completamente para a primeira diluição de 20x de
\200 uM em 2% DMSO e serialmente diluído 1:5 em 2% DMSO. O composto é adicionado a 10 ul por 200 ul de cultura, para fornecer uma concentração de DMSO final de 0,1%. As culturas são incubadas a 37 °C, 5% C02 por 2 - 3 dias e os sobrenadantes analisados quanto a JL-2 e MIP-3a por ELISA (R&D Systems). Os níveis de IL-2 e MIP-3a são normalizados à quantidade produzida, na presença de uma quantidade de um composto da invenção e as EC50S calculadas usando-se regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restrição do topo a 100% e do fundo a 0%, permitindo-se inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.185.3 Ensaio de Proliferação Celular
Linhagens de células Namalwa, MUTZ-5 e UT-7 são obtidas da Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelculturen GmbH (Braunschweig, Alemanha). A linhagem de célula KG-1 é obtida da American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). A proliferação celular, como indicado pela incorporação de 3H-timidina é medida em todas as linhas de célula como segue.
As células são disseminadas em placas com 96-poços a 6000 células por poço em média. As células são pré-tratadas com compostos a cerca de 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001, 0,0001 e 0 uM em uma concentração final de cerca de 0,25% DMSO em treplicada a 37 °C em um incubador umidificado a 5% de C02 por 72 horas. Um microcurie de 3H-timidina (Amersham) é então adicionado a cada poço e as células são incubadas novamente a 37 °C em um incubador umidificado a 5% C02 por 6 horas. As células são colhidas sobre placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer), empregando-se uma colhedora de células (Tomtec) e as placas são permitidas secar durante a noite. Microscint 20 (Packard) (25 ul/poço) é adicionado e as placas são analisadas em TopCount NXT (Packard). Cada poço é contado por um minuto. A inibição percentual de proliferação de células é calculada pela média de todas triplicatas e normalizando-se ao controle DMSO (0 %
\inibição). Cada composto é testado em cada linhagem de célula em três experimentos separados. As IC50s finais são calculadas usando-se regressão não-linear, dos-resposta sigmoidal, restrição do topo a 100% e do fundo a 0 %, permitindo-se inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.184.4 Imunoprecipitação e Imunoblot
Células Namalwa são tratadas com DMSO ou uma quantidade de um composto da invenção por 1 hora, em seguida estimuladas com 10 U/ml de Epo (R&D Systems) por 30 minutos. Os usados de célula são preparados e imunoprecipitados com receptor Ab Epo ou separados imediatamente por SDS-PAGE. As imunoblots são sondadas com Akt, fosfo-Akt (Ser473 ou Thr308), fosfo-Gabl (Y627), Gabl, IRS2, actina e IRF-1 Abs e analisadas em um Storm 860 Imager, empregando-se software ImageQuant (Molecular Dynamics).
5.185.5 Análise do Ciclo Celular
As células são tratadas com DMSO ou uma quantidade de um composto da presente invenção durante a noite. Tingimento com iodeto de propídio para o ciclo celular é realizado usando-se CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) de acordo com o protocolo do fabricante. Em seguida ao tingimento, as células são analisadas por um citômetro de fluxo FACSCalibur, empregando-se software MODFit LT (Becton Dickinson).
5.185.6 Análise de Apoptose
As células são tratadas com DMSO ou uma quantidade de um composto da presente invenção em vários pontos do tempo, em seguida lavadas com tampão de lavagem de anexina-V (BD Biosciences). As células são incubadas com proteína de ligação anexina-V e iodeto de propídio (BD Biosciences) por 10 minutos. As amostras são analisadas empregando-se citometria de fluxo.
5.185.7 Ensaio de Luciferase
Células Namalwa são transfectadas com 4 ug de luciferaseAP1 (Stratagene) por 1 x IO6 células e 3 ul de reagente Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acordo com instruções do fabricante. Seis horas pós-tranfecção, as células são tratadas com DMSO ou uma quantidade de um composto da presente invenção. A atividade da luciferase é ensaiada usando-se tampão e substrato de lise de luciferase (Promega) e medida usando-se um luminômetro (Turner Designs).
As formas de realização da invenção descritas acima são destinadas a serem simplesmente exemplificativas e aqueles hábeis na arte reconhecerão ou serão capazes de verificar empregando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos tais equivalentes são considerados estarem dentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações anexas.
Todas as patente, pedidos de patente e publicações referidas aqui são incorporadas aqui em sua totalidade. A citação ou identificação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão de que tal referência esteja disponível como arte anterior a esta invenção. O inteiro escopo da invenção é melhor entendido com referência às reivindicações anexas.

Claims (38)

1. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):<formula>formula see original document page 2</formula>(I)em que:X é O ou S;Ri é H ou metila;R2 é: (C2-C6)alquila excluindo cicloalquila; (C4-C6)cicloalquila; (Ci-C4)alcóxi;(Ci.C6)alquila, substituída com (CrC4) alcóxi;(Co-Ci)alquil-fenila em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais de halogênio, (CrC4)alcóxi, (CrC4)alquila ou ciano;(Co-Ci)alquila-(heteroarila de 5 a 6 membros) em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais de (CrC4)alquila ou halogênio; ou(Co-Cs^lquila-NRsR^R3 e R4 são, cada um independentemente:H; (Ci_C6)alquila; (C3.C6)cicloalquila;(C0-Ci)alquil-(C6-Cio)arila em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci_C4)alcóxi, halogênio, metila, ciano, ou -O-CH2-0-;(Co-Ci)alquila-(heteroarila de 5 a 10 membros) em que a heteroarila é substituída com um ou mais de (Ci_C4)alcóxi, halogênio, ou metila; ou C(0)R5; eR5 é (Ci.C4)alcóxi ou (Ci.C2 )alquil-0-(Ci.C2 )alquila;com a condição de que, se um de R3 e R4 for H, então o outronão seja etila.
2. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo, com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser O.
3. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser S.
4. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser fenila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênio.
5. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser NHR4.
6. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R4 ser (C6-Ci0)arila ou heteroarila de 5 a 10 membros, ambas opcionalmente substituídas com um ou mais de (Cr C4)alcóxi, halogênio ou metila.
7. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a arila ou heteroarila ser fenila, piridila, ou naftila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:<table>table see original document page 312</column></row><table><table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table><table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table>
9. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômerofarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pela fórmula (II):<formula>formula see original document page 316</formula>em que:Ri é H ou metila; e R2 é: (C6-Cio)arila, opcionalmente substituída com um ou maisde: (Ci.g)alquila, opcionalmente substituída com NH2. NH(CH3), ou N(CH3)2; (Ci_C4)alcóxi, opcionalmente substituído com NH2. NH(CH3), N(CH3)2, ouheterocicloalquila de 3 a 6 membros; (C3- C6)cicloalquila;(C5-C10)arilóxi; hidróxi; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; -CH2-CH2-CH2-; halogênio; ou -0-CH2-0-;(C3.C6)alquila, opcionalmente substituída com uma ou mais de(Ci-C4)alcóxi;(Ci_C2)alquila, opcionalmente substituída com carboxila; (Ci-C6)alquil-(C3_C6)cicloalquila; ou heterociclo de 5 a 10 membros;com a condição de que, se R2 for pentila então Ri seja metila.
10. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômerofarmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R2 ser fenila, opcionalmente substituída com um ou mais de (O-C^alcóxi ou -0-CH2-0-.
11. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de R2 ser (C3.6)alquila, opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci.C4)alcóxi.
12. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R2 ser fenila, substituída com uma ou mais (Ci-C4)alquila, que é substituída com N(CH3)2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser:<table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table><table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table><table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table>
14. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pela fórmula (III):<formula>formula see original document page 323</formula>(III)em que:R] é H ou metila; eR2 é: amino, opcionalmente substituído com um ou mais de (Ci-C6)alquila, (C3.C6)cicloalquila, ou fenila; heterocicloalquila de 3 a 6 membros; ou (Ci-C^alcóxi.
15. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R2 ser -NH(CH3) ou -N(CH3)2.
16. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de R2 ser (C3_C6)cicloalquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de ser:<table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table>
18.Composto ou um sal, solvato ou estereoisomerofarmaceuticamente aceitavel do meesmo,caracterizado pela formula:<formula>formula see original document page 324</formula>em que:R1 e H ou metilal; e R2 e heteroarila de 5 a 6 membros; com a condicao de que, se R2 for furano ou tiofeno, entao R1 seja metila; e com a condicao de que, se R2 for piridina entao uma piridina nao seja conectada ao nucleo na posicao 3.
19.Composto de acordo com a reivindicacao 18, caracterizado pelo fato de ser:<table>table see original document page 324</column></row><table>
20. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (V):em que:Ri é H ou metila; e R2 é: H; metila; etila;fenila, substituída com um ou mais de (d-C6)alquila, halogênio, ciano, ou -0-CH2-0-;naftila, opcionalmente substituída com um ou mais de (Cp C6)alquila, halogênio, (CrC4)alcóxi ou ciano; ouheteroarila de 5 a 10 membros, opcionalmente substituída com um ou mais de (CrC6)alquila, halogênio, (d_C4)alcóxi, ou ciano;com a condição de que, se R2 for etila, então Ri seja metila; e com a condição de que, se R2 for piridina, então a piridina não seja conectada ao núcleo na posição 3.
21. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de R2 ser fenila, opcionalmente substituída com um ou mais de metila, halogênio, (Ci-C4)alcóxi, ciano, ou -OCH2-O.
22. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de R2 ser naftila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado<table>table see original document page 326</column></row><table><table>table see original document page 327</column></row><table>
24. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômerofarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pela fórmula (VI):<formula>formula see original document page 327</formula>em que:Ri é H ou metila; eR2 é: N(CH3)2;(C0-Ci)alquil-(Ci-Cio)arila, substituída com um ou mais de: metila, ela própria opcionalmente substituída com um ou mais halogênio; (d-C4)alcóxi, ele próprio opcionalmente substituído com um ou mais halogênio; ou halogênio;(C0-Ci)alquila-(heteroarila de 5 a 10 membros), opcionalmente substituída com um ou mais de (Ci-C4)alquila, CrC4(alcóxi) ou halogênio; ou(heteroarila de 5 a 6 membros)-fenila em que a heteroarila e fenila são, cada uma independentemente, opcionalmente substituídas com um ou mais de (d-C4)alquila ou (CrC4)alcóxi;com a condição de que R2 não seja não substituídos piridina, furano ou tiofeno.
25. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R2 ser fenila, substituída com um ou mais de metila, (Ci-C4)alcóxi ou halogênio.
26. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R2 ser pirazina, pirimidina, quinoxalina, ou isoquinolina, opcionalmente substituída com um ou mais de (CrC4)alquila ou halogênio.
27. Composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R2 ser heteroarila de 5 membros, substituída com um ou mais de (Ci-C4)alquila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de ser:<table>table see original document page 329</column></row><table><table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table><table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table>
29. Composto caracterizado pela fórmula, ou um sal, so] ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:<table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table>
30. Composto ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de fórmula 29, caracterizado pelo fato de ser um isômero (R) estereomericamente puro, um isômero (S) estereomericamente puro ou uma sua mistura racêmica.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1,9, 14, 18, 20, 24 ou 29, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente, em necessidade de tal tratamento, controle ou prevenção, uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto de acordo com á reivindicação 1,9, 14, 18, 20, 24 ou 29, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença ou distúrbio é câncer, um distúrbio associado com angiogênese, dor, degeneração macular ou uma síndrome relacionada, uma doença de pele, um distúrbio pulmonar, um distúrbio relacionado com asbestos, uma doença parasítica, um distúrbio da imunodeficiência, lesão do SNC, aterosclerose ou um distúrbio relacionado, sono disfuncional ou um distúrbio relacionado, hemoglobinopatia ou um distúrbio relacionado, ou um distúrbio relacionado com TNFa.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de compreender ainda a administração de um ou mais agentes ativosadicionais.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de o composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ser administrado oral ou parenteralmente.
35. Forma de dosagem unitária única, caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1,9, 14, 18, 20, 24 ou 29, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Forma de dosagem unitária única de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de ser adequada para administração oral ou parenteral.
37. Forma de dosagem unitária única de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de ser adequada para administração oral.
38. Forma de dosagem unitária única de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de ser um tablete ou uma cápsula.
BRPI0614995-2A 2005-08-31 2006-08-25 composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única BRPI0614995A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71238705P 2005-08-31 2005-08-31
PCT/US2006/033278 WO2007027527A2 (en) 2005-08-31 2006-08-25 Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0614995A2 true BRPI0614995A2 (pt) 2010-01-12

Family

ID=37758733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0614995-2A BRPI0614995A2 (pt) 2005-08-31 2006-08-25 composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20070049618A1 (pt)
EP (1) EP1919892B1 (pt)
JP (1) JP5578785B2 (pt)
KR (1) KR20080042158A (pt)
CN (1) CN101291924A (pt)
AR (1) AR055150A1 (pt)
AU (1) AU2006285144A1 (pt)
BR (1) BRPI0614995A2 (pt)
CA (3) CA2822094C (pt)
CR (1) CR9772A (pt)
DO (1) DOP2006000193A (pt)
EC (1) ECSP088332A (pt)
ES (1) ES2434946T3 (pt)
GT (1) GT200600398A (pt)
IL (1) IL189795A0 (pt)
MX (1) MX2008002765A (pt)
NO (1) NO20081554L (pt)
PA (1) PA8693101A1 (pt)
PE (1) PE20070541A1 (pt)
RU (1) RU2008112221A (pt)
TW (1) TW200745078A (pt)
UA (1) UA91560C2 (pt)
WO (1) WO2007027527A2 (pt)
ZA (1) ZA200802490B (pt)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797068B1 (en) * 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
MX2007016290A (es) 2005-06-30 2008-03-10 Celgene Corp Procesos para la preparacion de compuestos de 4-amino-2(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona.
UA91560C2 (ru) * 2005-08-31 2010-08-10 Селджин Корпорэйшн Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2704710C (en) 2007-09-26 2016-02-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same
EP2235535B1 (en) * 2007-12-07 2014-11-12 Celgene Corporation Biomarkers for predicting the sensitivity of cells to immunomodulatory compounds during treatment of non-hodgkin's lymphoma
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
PT2358697E (pt) * 2008-10-29 2016-02-03 Celgene Corp Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro
EP3489352A1 (en) 2009-03-25 2019-05-29 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
PL3202460T3 (pl) 2010-02-11 2019-12-31 Celgene Corporation Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
AU2012249491B2 (en) 2011-04-29 2016-12-15 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
NZ629456A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
CN103396397A (zh) * 2013-08-14 2013-11-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 来那度胺衍生物及其作为药物的用途
PL3040329T3 (pl) * 2013-08-29 2019-04-30 Kyoto Pharma Ind Związek aromatyczny i jego zastosowanie w leczeniu chorób związanych z metabolizmem kości
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
RU2738833C9 (ru) * 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
EP3827836A1 (en) 2014-06-27 2021-06-02 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
NZ731789A (en) * 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP6817962B2 (ja) 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3317287B1 (en) 2015-07-02 2019-07-31 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
US10759808B2 (en) * 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
CN110506039A (zh) 2016-10-11 2019-11-26 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
MX2019005007A (es) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Protac dirigidos a la proteína tau y métodos asociados de uso.
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
KR20250117470A (ko) 2016-12-23 2025-08-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
AU2019212093B2 (en) 2018-01-26 2024-05-30 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A Triazole, imidazole and pyrrole condensed piperazine derivatives and their use as modulators of mGlu5 receptors
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
BR112020017053A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 Celgene Corporation Anticorpos que se ligam ao bcma e usos dos mesmos
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
FI3784663T3 (fi) 2018-04-23 2023-10-06 Celgene Corp Substituoituja 4-aminoisoindoliini-1,3-dioniyhdisteitä ja niiden käyttö lymfooman hoitamiseksi
AU2019294835B2 (en) * 2018-06-29 2025-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (CRBN)
BR122022012697B1 (pt) 2018-07-10 2023-04-04 Novartis Ag Usos de derivados de 3-(5-hidróxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona, e kit
AR116109A1 (es) * 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
AU2019348094B2 (en) * 2018-09-30 2022-12-22 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2020102195A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
WO2020114482A1 (zh) 2018-12-06 2020-06-11 中国科学院上海药物研究所 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
CN111747924B (zh) * 2019-03-29 2023-11-10 华东师范大学 一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用
KR102913106B1 (ko) 2019-05-31 2026-01-19 셀진 코포레이션 치환된 1-옥소-이소인돌린-5-카르복스아미드 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
KR20220054347A (ko) 2019-08-26 2022-05-02 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 유도체로 유방암을 치료하는 방법
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP4110772A4 (en) 2020-02-26 2024-04-03 Cullgen (Shanghai), Inc. TROPOMYOSIN RECEPTOR KINASE (TRK) DEGRADATION COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CR20220630A (es) 2020-05-09 2023-01-23 Arvinas Operations Inc Métodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificación que comprenden el mismo
CN114057592B (zh) * 2020-08-05 2023-08-22 沈阳化工研究院有限公司 一种制备4-氨基甲基苯甲酸的方法
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20230310478A1 (en) * 2020-09-02 2023-10-05 Ann And Robert H. Lurie Children's Hospital Of Chicago Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension and cancer
WO2022056368A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
EP4217352A4 (en) 2020-09-23 2024-04-10 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Substituted n-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)arylsulfonamide analogs as modulators of cereblon protein
CN114591192B (zh) * 2020-12-04 2024-06-21 江西仰立新材料有限公司 一种n-环丙甲基苯胺类化合物的制备方法
CN116368131B (zh) * 2021-01-11 2024-09-20 和径医药科技（上海）有限公司 一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
KR20230171979A (ko) 2021-04-16 2023-12-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
US12599625B2 (en) 2021-05-13 2026-04-14 Penland Foundation Treatment of ARDS and other conditions caused by acutely elevated cytokine levels and post ARDS chronic cytokine production using inhaled anesthetics
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023287726A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Penland Foundation Treatment of cancer using botulinum toxin and nitrous oxide
WO2023081224A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Substituted n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4- yl)methyl)benzamide analogs as modulators of cereblon protein
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
EP4612128A4 (en) * 2022-11-04 2025-09-10 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEMOGLOBINOPATHIES
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
CN116473975B (zh) * 2023-04-11 2026-03-13 东南大学 奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物、药物组合物及其制备方法
WO2024222918A1 (zh) * 2023-04-28 2024-10-31 中国药科大学 一种苯并六元杂环类gspt1蛋白降解剂及其应用
KR20250054737A (ko) * 2023-10-16 2025-04-23 주식회사 아스트로젠 신규한 분자 접착제의 용도
TW202535392A (zh) 2023-12-08 2025-09-16 美商亞文納營運公司 使用雄性素受體降解劑治療脊髓延髓性肌肉萎縮
CN120289981B (zh) * 2025-06-13 2025-08-29 兴邦新材料(山东)有限公司 高尺寸稳定性的tpu材料及其制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB508048A (en) 1937-12-24 1939-06-26 Marconi Wireless Telegraph Co Improvements in or relating to aerial systems
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
KR19980074060A (ko) * 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
TR200101502T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
UA91560C2 (ru) * 2005-08-31 2010-08-10 Селджин Корпорэйшн Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение
US8590505B2 (en) 2008-07-03 2013-11-26 Dow Global Technologies Llc Method of operating a compression ignition internal combustion engine
KR20160100584A (ko) 2015-02-16 2016-08-24 에스케이하이닉스 주식회사 반도체 메모리 장치 및 그의 테스트 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CA2620085A1 (en) 2007-03-08
EP1919892B1 (en) 2013-08-14
CN101291924A (zh) 2008-10-22
MX2008002765A (es) 2008-04-07
US20110144158A1 (en) 2011-06-16
WO2007027527A2 (en) 2007-03-08
PE20070541A1 (es) 2007-08-10
UA91560C2 (ru) 2010-08-10
RU2008112221A (ru) 2009-10-10
CA2822094C (en) 2015-10-27
GT200600398A (es) 2007-05-15
AU2006285144A1 (en) 2007-03-08
US8481568B2 (en) 2013-07-09
JP5578785B2 (ja) 2014-08-27
CR9772A (es) 2008-07-24
ECSP088332A (es) 2008-04-28
IL189795A0 (en) 2008-08-07
KR20080042158A (ko) 2008-05-14
ES2434946T3 (es) 2013-12-18
CA2822094A1 (en) 2007-03-08
CA2620085C (en) 2016-07-12
ZA200802490B (en) 2009-10-28
PA8693101A1 (es) 2009-05-15
AR055150A1 (es) 2007-08-08
EP1919892A2 (en) 2008-05-14
TW200745078A (en) 2007-12-16
JP2009506117A (ja) 2009-02-12
WO2007027527A3 (en) 2007-05-24
NO20081554L (no) 2008-06-02
US20070049618A1 (en) 2007-03-01
CA2899923A1 (en) 2007-03-08
DOP2006000193A (es) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9801868B2 (en) 5-substituted isoindoline compounds
US8481568B2 (en) Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
EP2057143B1 (en) 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) 5-замещенные изоиндолиновые соединения
BRPI0919942B1 (pt) Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 6A ANUIDADE.