BRPI0919942B1 - Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto são providos compostos de isoindolina, tais que aqueles da fórmula (i) composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de tais compostos, e métodos para o seu uso para o tratamento, a prevenção, ou para o controle de várias doenças.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE E USO DO REFERIDO COMPOSTO
1, CAMPO [001] São aqui providos compostos isoindolina, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos e métodos para o seu uso para tratamento, prevenção ou controle de várias doenças.
2. ANTECENDENTES
2.1 PATOLOGIA DO CÂNCER E OUTRAS DOENÇAS [002] O câncer é caracterizado primariamente por um aumento no número de células anormais derivadas a partir de um determinado tecido normal, pela invasão dos tecidos adjacentes por estas células anormais ou pelo espalhamento de células malignas linfáticas ou transportadas pelo sangue a nodos linfáticos regionais e a sítios distantes (metástase). Os dados clínicos e os estudos biológicos moleculares indicam que o câncer é um processo de vários estágios, que é iniciado com alterações preneoplásicas menores, que podem, sob certas condições, progredir para a neoplasia. A lesão neoplásica pode evoluir clonalmente e desenvolver uma capacidade crescente para invenção, crescimento, metástase e heterogeneidade, de um modo especial sob condições, nas quais as células neoplásicas escapam à vigilância imune do hospedeiro. Roitt et al. Immunology 17.1 -17.12 (33 Ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993), [003] Existe uma enorme variedade de cânceres, que são descritos, de um modo detalhado, na literatura médica. Os exemplos incluem o câncer de pulmão, cólon, reto, próstata, mama, cérebro e intestino, A incidência de câncer contínua a aumentar à medida em que a população, de um modo geral, envelhece, à medida em que novos cânceres são desenvolvidos e à medida em que as populações suscetíveis (por exemplo, as pessoas infectadas com AIDS ou
2/172 excessivamente expostas à luz solar) aumentam. No entanto, as opções para o tratamento de câncer são limitadas. Por exemplo, no caso de cânceres sanguíneos (por exemplo, o mieloma múltiplo), poucas opções de tratamento estão disponíveis, de um modo especial quando a quimioterapia convencional falha e quando o transplante da medula óssea não é uma opção. Uma tremenda demanda existe, portanto, quanto a novos métodos e composições que possam ser usados para o tratamento de pacientes com câncer.
[004] Muitos tipos de cânceres estão associados com uma nova formação de vasos sanguíneos, um processo conhecido como angiogênese. Vários dos mecanismos envolvidos na angiogênese induzida por tumor foram elucidados. O mais direto destes mecanismos é a secreção, pelas células do tumor, de citocinas com propriedades angiogênicas. Exemplos destas citocinas incluem o fator de crescimento fibroblástico ácido e básico (a, β-FGF), angiogenina, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e TNF-α. De um modo alternativo, as células do tumor podem liberar peptídeos angiogênicos através da produção de proteases e da subsequente ruptura da matriz extracelular, em que algumas citocinas estão armazenadas (por exemplo, β-FGF). A angiogênese pode ser também induzida indiretamente através do recrutamento de células inflamatórias (de um modo particular, macrófagos) e a sua liberação subsequente de citocinas angiogênicas (por exemplo, TNF-a, β-FGF).
[005] Uma variedade de outras doenças e distúrbios estão também associados com, ou caracterizados pela, angiogênese indesejável. Por exemplo, a angiogênese aumentada ou desregulada tem sido envolvida em um número de doenças e em condições médicas, que incluem, mas que estão limitadas a, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares da retina, rubeose (neovascularização do ângulo), doenças virais, doenças genéticas, doenças inflamatórias, doenças alérgicas e doenças
3/172 autoimunes. Exemplos de tais doenças e condições incluem, mas não estão limitadas a: retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, rejeição de enxerto córneo, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, artrite e vitreorretinopatia proliferativa.
[006] Deste modo, os compostos que controlam a angiogênese ou inibem a produção de certas citocinas, incluindo TNF-α, podem ser úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças e condições.
2.2 MÉTODOS DE TRATAMENTO DE CÂNCER [007] A terapia de câncer atual pode envolver cirurgia, quimioterapia, terapia hormonal e/ou tratamento com radiação, de um modo a erradicar as células neoplásicas em um paciente (vide, por exemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds. Capítulo 12, Seção IV). Recentemente, a terapia de câncer poderia envolver também terapia biológica ou imunoterapia. Todas estas abordagens apresentam desvantagens significativas para o paciente. A cirurgia, por exemplo, pode ser contraindicada devido à saúde do paciente ou pode não ser aceita pelo paciente. Adicionalmente, a cirurgia pode não remover completamente o tecido neoplásico. A terapia com a radiação apenas é efetiva quando o tecido neoplástico exibe uma sensibilidade mais alta à radiação do que o tecido normal. A terapia com a radiação pode também produzir sérios efeitos colaterais. A terapia hormonal dificilmente é fornecida como um único agente. Embora a terapia hormonal possa ser efetiva, ela é usada, de um modo frequente, para prevenir ou para retardar a recorrência de câncer após outros tratamentos que removeram a maior parte das células de câncer. As terapias biológicas e as imunoterapias são em número limitado e podem produzir efeitos colaterais, tais como erupções ou inflamações, sintomas típicos de gripe, incluindo febre, calafrios e fadiga, problemas do trato digestivo ou reações alérgicas.
4/172 [008] Com relação à quimioterapia, existe uma variedade de agentes quimioterápicos disponíveis para o tratamento do câncer. A maior parte dos quimioterápicos contra o câncer atua através da inibição da síntese do DNA inibindo, seja de um modo direto ou de um modo indireto através da inibição da biossíntese de precursores trifosfato deoxirribonucleotídeo, de um modo a prevenir a replicação do DNA e a divisão celular concomitante. Gilman et al., Goodman e Gilmaris: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, Décima Edição (McGraw Hill, Nova York).
[009] A despeito da disponibilidade de uma variedade de agentes quimioterápicos, a quimioterapia apresenta várias desvantagens. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds. Capítulo 12, seção 10, 1998. Quase todos os agentes quimioterápicos são tóxicos, e a quimioterapia causa efeitos colaterais significativos e frequentemente perigosos, que incluem náusea severa, depressão da medula óssea e imunossupressão. De um modo adicional, mesmo com a administração de combinações de agentes quimioterápicos, muitas células tumorais são resistentes ou desenvolvem resistência aos agentes quimioterápicos. De fato, aquelas células resistentes a agentes quimioterápicos particulares usados no protocolo de tratamento foram comprovadas, com frequência, como sendo resistentes a outros fármacos, mesmo se aqueles agentes atuaram através de um mecanismo diferente daqueles dos fármacos usados no tratamento específico. Este fenômeno é referido como fármaco pleiotrópico ou como resistência a múltiplos fármacos. Devido à resistência ao fármaco, muitos cânceres comprovaram ou tornaram-se refratários a protocolos de tratamento quimioterápico convencionais.
[010] Outras doenças ou condições associadas com, ou caracterizadas por, angiogênese indesejável são também difíceis de serem tratadas. No entanto, alguns compostos, tais como protamina, heparina e alguns esteroides
5/172 foram propostos como sendo úteis no tratamento de certas doenças específicas. Taylor et al<t Nature, 297:307 (1982); Folkman et aL, Science 221:719 (1983); e Pat. U.S. N?s 5,001,116 e 4,.994,443.
[011] Ainda assim, existe ainda uma necessidade significativa quanto a métodos eficazes de tratamento, prevenção e controle de câncer e de outras doenças e condições, em particular para doenças que são refratárias a tratamentos convencionais, tais como cirurgia, terapia por radiação, quimioterapia e terapia hormonal, ao mesmo tempo em que reduzem ou em que evitam as toxicidades e/ou os efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.
3. SUMÁRIO [012] São aqui providos os compostos ísoindolina e os sais, solvatos, prófármacos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[013] São aqui também providas composições farmacêuticas que compreendem um composto aquí provido, por exemplo, um composto da Fórmula I, que inclui um enantiômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros das mesmas; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável das mesmas; em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[014] São aqui aínda providos métodos para tratamento, prevenção ou controle de várias doenças em um sujeito, que compreendem a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aquí provido, por exemplo, de um composto da Fórmula I, que inclui um enantiômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos, ou um sal, solvato ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA
6/172
4.1 DEFINIÇÕES [015] Para facilitar a compreensão da invenção aqui apresentada, um número de termos são definidos abaixo.
[016] De um modo geral, a nomenclatura aqui usada e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química médica e farmacologia aqui descritos são aqueles bem conhecidos e usualmente empregados na arte. A não ser que definidos de um outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem geralmente o mesmo significado que usualmente entendido por um técnico no assunto, à qual esta invenção pertence.
[017] O termo sujeito refere-se a um animal, que inclui, mas não está limitado a, um primata (por exemplo, ser humano), vaca, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos sujeito e paciente são aqui usados, de um modo intercambiável, com referência a, por exemplo, um sujeito mamífero, tal como um sujeito humano.
[018] Os termos tratar, tratando e tratamento referem-se à erradicação ou melhora de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas associados com a doença ou distúrbio. De um modo geral, o tratamento ocorre após o início da doença ou distúrbio. Em certas modalidades, os termos referemse à minimização do espalhamento ou piora da doença ou distúrbio resultante a partir da administração de um ou mais agentes profíláticos ou terapêuticos a um sujeito com uma tal doença ou distúrbio.
[019] Os termos prevenir, prevenindo e prevenção referem-se à prevenção do início, recorrência ou espalhamento de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas da mesma. De um modo geral, a prevenção ocorre antes do início da doença ou distúrbio.
[020] Os termos controlar, controlando e controle referem-se à prevenção ou ao retardamento da progressão, espalhamento ou piora de uma
7/172 doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas dos mesmos. Algumas vezes, os efeitos benéficos que um sujeito obtém a partir de um agente profilático ou terapêutico não resultam em uma cura da doença ou distúrbio.
[021] O termo quantidade terapeuticamente eficaz tem a intenção de incluir a quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de, ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição sendo tratada. O termo quantidade terapeuticamente eficaz também refere-se à quantidade de um composto que é suficiente para produzir a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, animal ou ser humano, que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico assistente ou clínico.
[022] O termo IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto que é requerido para uma inibição de 50% da resposta máxima, em um ensaio que mede tal resposta.
[023] O termo veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, veículo fisiologicamente aceitável ou excipiente fisiologicamente aceitável refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação. Em uma modalidade, cada componente é farmaceuticamente aceitável no sentido de que é compatível com os outros ingredientes de uma formulação farmacêutica, e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de seres humanos e de animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações, comensuráveis com uma razão de risco/benefício razoável. Vide, Remignton: The Science and Practice of Pharmacy, 21^ Edição, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 53 Edição, Rowe et al., Eds. The
8/172
Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 33 Edição, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
[024] O termo cerca de ou aproximadamente significa um erro aceitável para um valor particular como determinado por um técnico no assunto, que depende, em parte, de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios padrões. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,05% de um determinado valor ou faixa.
[025] Os termos ingrediente ativo e substâncias ativa referem-se a um composto que é administrado, de um modo isolado ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um sujeito, para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição, distúrbio ou doença. Tal como aqui usado, ingrediente ativo e substância ativa podem ser um isômero opticamente ativo de um composto aqui descrito.
[026] Os termos fármaco, agente terapêutico e agente quimioterápico referem-se a um composto ou a uma composição farmacêutica do mesmo, que é administrada a um sujeito, para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição, distúrbio ou doença.
[027] O termo alquila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear ou ramificado, em que a alquila pode, de um modo opcional, ser substituída por um ou mais substituintes. O termo alquila também abrange tanto alquila linear como ramificada, a não ser que especificado de um outro modo. Em certas modalidades, a alquila é um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear, que possui de 1 a 20 (C1-20), de 1 a
9/172 (Ci-i5), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10) ou de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C320), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como aqui usados, os grupos alquila lineares Ci-β e ramificados C3-6 são também referidos como alquila inferior. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila (incluindo todas as formas isoméricas), n-propila, isopropila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), n-butila, isobutila, t-butila, pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e hexila (incluindo todas as formas isoméricas). Por exemplo, alquila Ci-β refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
[028] O termo alquenila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, de uma a cinco, ligações duplas carbono-carbono. A alquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. O termo alquenila também abrange radicais tendo configurações c/s e trans, ou de um modo alternativo, configurações E e Z, como apreciado por técnicos no assunto. Como aqui usado, o termo alquenila abrange tanto alquenila linear como ramificada, a não ser que especificado de um outro modo. Por exemplo, alquenila C2-6 refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, a alquenila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2-12), de 2 a 10 (C2-10) ou de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono.
10/172
Exemplos de grupos alqueníla incluem, mas não estão limitados a, eteníla, propen-l-ila, propen-2-ila, alila, butenila e 4-metilbutenila.
[029] O termo alquínila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, de uma a cinco ligações triplas carbono-carbono. A alquínila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. O termo alquínila1’ também abrange tanto alquínila linear e ramificado, a não ser que especificado de um outro modo. Em certas modalidades, a alquínila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2 20}, de 2 a 15 (C2.15), de 2 a 12 (C212}, de 2 a 10 (Cmo) ou de 2 a 6 (Cj.g) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (Cs.20), de 3 a 15 (Cs-is), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (Cs-ίο) ou de 3 a 6 (Cs-e) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquínila incluem, mas não estão limitados a, etiníla (-CeCH) e propargíla (-ChhCeCH). Por exemplo, alquínila C2-6 refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono, ou a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
[030] O termo cícloalquila refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente ligado ou não ligado saturado cíclico, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 cícloalquila possui de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12}, de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 7 (Cs-7} átomos de carbono. Exemplos de grupos cícloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, decalinila e adamantila.
[031] O termo arila refere-se a um grupo aromático monocíclico e/ou um grupo aromático monovalente multicíclico, que contém pelo menos um anel hidrocarboneto aromático. Em certas modalidades, a arila possuí de 6 a 20 (Ce20), de 6 a 15 (Q-is) ou de 6 a 10 (Cg-ίο) átomos no anel. Exemplos de grupos arila
11/172 incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antrila, fenantrila, pirenila, bifenila e terfenila. Arila refere-se também a anéis de carbono bicíclicos ou tricíclicos, em que um dos anéis é aromático e os outros podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, diidronaftila, indenila, indanila ou tetraidronaftila (tetralinila). Em certas modalidades, arila pode ser também opcionalmente substituída com um ou mais substituintes.
[032] O termo aralquila ou aril-alquila refere-se a um grupo alquila monovalente substituído com arila. Em certas modalidades, tanto alquila como arila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes.
[033] O termo heteroarila refere-se a um grupo aromático monocíclico e/ou um grupo aromático multicíclico que contém pelo menos um anel aromático, em que pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S e N. Cada anel de um grupo heteroarila pode conter um ou dois átomos de O, um ou dois átomos de S e/ou de um a quatro átomos de N, contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja de quatro ou menos e que cada anel contenha pelo menos um átomo de carbono. A heteroarila pode estar ligada à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Em certas modalidades, a heteroarila possui de 5 a 20, de 5 a 15 ou de 5 a 10 átomos no anel. Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila,
12/172 indolizinila, benzofuranila, isobenzofuranila, cromonila, cumarinila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, purinila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, diidroisoindolila e tetraidroquinolinila. Exemplos de grupos heteroarila tricíclicos incluem, mas não estão limitados a, carbazolila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila e xantenila. Em certas modalidades, a heteroarila pode ser também opcionalmente substituída com um ou mais substituintes.
[034] O termo heterociclila ou heterocíclico refere-se a um sistema de anel não-aromático monocíclico e/ou um sistema de anel multicíclico que contém pelo menos um anel não-aromático, em que um ou mais dos átomos do anel não-aromático são heteroátomos independentemente selecionados a partir do O, S e N; e os átomos dos anéis remanescentes são átomos de carbono. Em certas modalidades, a heterociclila ou grupo heterocíclico possui de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 ou de 5 a 6 átomos no anel. Em certas modalidades, a heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir um sistema de anel fundido ou ligado, e no qual os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados e alguns anéis podem ser parcialmente ou inteiramente saturados ou aromáticos. A heterociclila pode ser ligada à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Exemplos de tais radicais heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, acridinila, azepinila, benzimidazolila, benzindolila, benzoisoxazolila, benzisoxazinila, benzodioxanila, benzodioxolila, benzofuranonila, benzofuranila, benzonaftofuranila, benzopiranonila, benzopiranila, benzotetraidrofuranila, benzotetraidrotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzotiopiranila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, βcarbolinila, carbazolila, cromanila, cromonila, cinolinila, cumarinila,
13/172 decaidroisoquinolinila, dibenzofuranila, diidrobenzisotiazinila, diidrobenzisoxazinila, diidrofurila, diidropiranila, dioxolanila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirazolila, diidropirimidinila, diidropirrolila, dioxolanila, 1,4-ditianila, furanonila, furanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzotetraidrofuranila, isobenzotetraidrotienila, isobenzotienila, isocromanila, isocumarinila, isoindolinila, isoindolina, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazolila, isoxazolidinila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, oxadiazolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxazolopiridinila, oxazolila, oxiranila, perimidinila, fenantridinila, fenatrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, 4-piperidonila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridopiridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofurila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidropiranila, tetraidrotienila, tetrazolila, tiadiazolopirimidinila, tiadiazolila, tiamorfolinila, tiazolidinila, tiazolila, tienila, triazinila, triazolila e 1,3,5-tritianila. Em certas modalidades, o heterocíclico pode ser também opcionalmente substituído com um ou mais substituintes.
[035] O termo halogênio, halogeneto ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo e/ ou iodo.
[036] Os termos ópticamente ativo e enantiomericamente ativo referem-se a uma coleção de moléculas que possuem um excesso enantiomérico de não menos que cerca de 50%, não menos que cerca de 70%, não menos que cerca de 80%, não menos que cerca de 90%, não menos que cerca de 91%, não menos que cerca de 92%, não menos que cerca de 93%, não menos que cerca de 94%, não menos que cerca de 95%, não menos que cerca de 96%, não menos
14/172 que cerca de 97%, não menos que cerca de 98%, não menos que cerca de 99%, não menos que cerca de 99, 5% ou não menos que cerca de 99,8%.
[037] Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre o seu(s) centro(s) quiral(aís). O (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, ou seja, a direção na qual um plano de luz polarizada é girado pelo composto opticamente ativo, O prefixo (-) indica que o composto é levo-rotatório, ou seja, que o composto gíra no plano da luz polarizada para a esquerda ou em direção anti-horária. O prefixo (+) indica que o composto é dextro-rotatório, ou seja, que o composto gira no plano da luz polarizada para a direita ou em direção horária, No entanto, o sinal de rotação óptica, {+} e (-), não está relacionado à configuração absoluta da molécula, R e S.
[038] O termo solvato refere-se a um composto aqui provido ou a um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de solvente ligado através de forças íntermoleculares não-covaientes. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato.
4.2 COMPOSTOS [039] São aqui providos compostos isoindolina, composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de tais compostos e métodos para o seu uso para tratamento, prevenção ou controle de várias doenças.
[040] Em uma modalidade, é provido um composto da Fórmula I:
Figure BRPI0919942B1_D0001
(1) ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente
15/172 aceitável do mesmo, em que:
XéC(=O)ou CHz;
Y é O, cíanamido (-N=N) ou amido (NH); nn é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
R1 é hidrogênio ou alquila Ci-e;
R2 é hidrogênio, -NO2, alquila C1-10, alquila Co-e-{heteroaríla de 5 a 10 membros), alquila Co-6-(heterociclila de 5 a 6 membros), alquila Co-s-OH, alquila C0-4-NH2, -NHCO-alquila Ci-g, -OR21 ou -{CHjZJo-2-( hete roa rila de 5 a 10 membros), em que cada heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Ci-e;
R3 é hidrogênio, halogênio, -NO2, alquila Co-6-(heteroarila de 5 a 10 membros), alquila Co-6{heterociclila de 5 a 6 membros), alquila Co &-OH, alquila C0-4-NH2, -NHCO-alquila Ci-e, -OR21 ou -(CH2-Z)o-2-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada heteroarila e heterocicli la é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C«;
R21 é arila Ce-io, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou -CO{CHz)0-2R22, em que a arila, heteroarila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituídas com um ou mais alquila Cre;
R22 é -NH2 ou heterociclila de 5 a 6 membros; e
ZéCH2, NHou O;
com a condição de que, quando R1 é hidrogênio, então R2 não é hidrogênio ou alquila Cno;
com a condição de que quando Y é O, então R3 não é halogênio; e com a condição de que quando Y é O e R3 é halogênio, então R2 é alquila Co6-(heterocíclila de 5-6 membros).
[041] Em certas modalidades, X é CH2 Em certas modalidades, X é C{=O).
[042] Em certas modalidades, Y é O. Em certas modalidades, Y é
16/172 cianamido. Em certas modalidades, Y é amido.
[043] Em certas modalidades, Z é CH2. Em certas modalidades, Z é NH. Em certas modalidades, Z é O.
[044] Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, m é 3.
[045] Em certas modalidades, R’ é hidrogênio. Em certas modalidades, R1 é alquila Ci-e, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes Q, como aquí descrito. Em certas modalidades, R1 é metila.
[046] Em certas modalidades, R2 é hidrogênio. Em certas modalidades, R2 é halogênio. Em certas modalidades, R2 é nitro. Em certas modalidades, R2 é alquila C110. Em certas modalidades, R2 é alquila Co-6-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais alquila C1-6. Em certas modalidades, R2 é alquila Co 6-(heterociclila de 5 a 6 membros), em que a heterocicliIa é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Ci-e. Em certas modalidades, R2 é alquila Cq-s-OH. Em certas modalidades, R2 é alquila C0.4-NH2. Em certas modalidades, R2 é -NHCO-alquila Ci-e. Em certas modalidades, R2 é -OR21, em que R21 é como aquí descrito. Em certas modalidades, R2 é ou -(CH2-Y)o-2-( heteroarila de 5 a 10 membros), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Ci-e. Em certas modalidades, R2 é hidrogênio, amino, acetamido, hídróxi, nitro, aminometíla, hidroximetila, 2-metil-lH-imidazol-l-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ila, 4metilpiperazín-l-il)metila, 2-metil-2H-pirazol-3-ila, l-metil-lH-pirazol-3-ila, 2metiltiazol-4-ila, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ila, morfolinometila, (piridin-4il)metila, {píridín-4-iIóxi)meti)a, feóxi, piridín-2-iIóxi, piperídin-4-ilóxi, 2aminoacetóxí ou 2-piperazin-l-ílacetóxi.
[047] Em certas modalidades, R3 é hidrogênio. Em certas modalidades, R3 é nitro. Em certas modalidades, R3 é alquila Co_©-(heteroarila de 5 a 10 membros),
17/172 em que a heteroarila é opdonalmente substituída com um ou mais alquila Ci eEm certas modalidades, R3 é alquila Co-e-(heterociclila de 5 a 6 membros), em que a heterocicliIa é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Ci-$. Em certas modalidades, R3é alquila Co-e-OH. Em certas modalidades, R3é alquila Co4-NH2. Em certas modalidades, R3 é -NHCO-alquila Ci e- Em certas modalidades, R3 é -OR21, em que R21 é como aqui descrito. Em certas modalidades, R3 é ou (CHzY)o-z-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais alquila Ci-e. Em certas modalidades, R3 é hidrogênio, amino, acetamido, hidróxi, nitro, metila, aminometila, hidroximetila, 2-metil-lHimidazol-l-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-iIa, 4-metilpiperazin-l-il)metila, 2metil-2H-pirazol-3-ila, l-metíl-lH-pÍrazol-3-ila, 2-metíltiazol~4-ila, 4-metil-4Hl,2,4-triazol-3-íla, morfolinometila, (piridín~4-il)metila, (píridin-4-ilóxl}metila, fenóxi, piridin-2-íláxi, piperidin-4-ilóxi, 2-aminoacetóxi ou 2-piperazin-lilacetóxi.
[048] Em uma modalidade, o composto é:
18/172
Figure BRPI0919942B1_D0002
19/172
Figure BRPI0919942B1_D0003
Figure BRPI0919942B1_D0004
20/172
Figure BRPI0919942B1_D0005
ο ou um sal, solvato, pró-fármaco e estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[049] Em outra modalidade, é aquí provido um composto da Fórmula II:
R
Figure BRPI0919942B1_D0006
O (ID
O ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero do mesmo, em que:
XéC(=O) ou CH2;
m é um inteiro de 0, 1, 2, ou 3;
R4 é cicloaIquíla C3-10, heterociclila de 5 a 10 membros, heteroaríla de 5 a 10 membros ou alquila Co-4-NR41R42; em que a cicloalquila, heterociclila e heteroaríla são cada qual opcionalmente substituídas com um ou mais halogênio, alquila Ci e, -CO-NR43R44, -COOR45 ou alquila Co-4-aríla Cs-w, em que a arila por si mesma pode ser opcíonalmente substituída com um ou mais halogênio; e
R41, R42, R43, R44, e R45 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila Ci-e.
[050] Em certas modalidades, X é CHj. Em certas modalidades, X é C(=O).
[051] Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, m é 3.
[052] Em certas modalidades, R4 é cicloalquila Cj-w, opcíonalmente substituída com um ou mais alquila (Ci-e) ou alquila Co-4-arila Ce-io. Em certas
21/172 modalidades, R4 é heterociclila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituída com um ou mais alquila (Ci-6) ou alquila Co-4-arila Οε-ιο. Em certas modalidades, R4 é alquila Co-4-NR41R42, em que R41 e R42 são cada qual como aqui descritos.
[053] Em certas modalidades, R4 é 3-(/V,/V-dietilamino)propila, 4acetamidofenila, 3-(2-aminoacetóxi)-4-metilfenila, 3-aminometil-4-metilfenila,
2-aminometil-5-metilfenila, 3-aminofenila, 3-amino-4-metilfenila, 3-cloro-4metilfenila, 4-hidroximetilfenila, 3-hidróxi-4-metilfenila, 3-(2-metil-lH-imidazoll-il)fenila, 4-metil-3-nitrofenila, 3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 4-metil-3(2-piperazin-l-ilacetóxi)-fenila, 3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenila, 3-(l-metillH-pirazol-3-il)fenila, 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)fenila, 3-(2-metiltiazol-4il)fenila, 4-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)fenila, 3-(morfolinometil)fenila, 4(morfolinometil)fenila, 4-nitrofenila, fenila, 3-(piperidin-4-ilóxi)fenila, 4-(piridin4-il)metilfenila, 4-((piridin-4-ilóxi)metil)fenila, 3-(piridin-2-ilóxi)fenila, 3fenoxifenila, 4-terc-butilcicloexila, c/s-4-terc-butilcicloexila, trans-4-tercbutilcicloexila, 4-metilcicloexila, c/s-4-metilcicloexila, trans-4-metilcicloexila, 1benzilpiperidin-4-ila, 4-metiltetraidro-2H-piran-4-ila, piperidin-4-ila, 4fenilcicloexila, c/s-4-fenilcicloexila ou trans-4-fenilcicloexila.
[054] Em uma modalidade, o composto é:
22/172
s
0
H II θ' ΐ *1 HÍJ Ϊ 1
^YsjCdN-ò=o ΗίΝγ^χχ 0 0
° / Η Η (ΤΥΡ^Ο F-~Zy yy-AA ^V-S 0
O ' 0
ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, [055] Em ainda outra modalidade, é aqui provido um composto da Fórmula III:
Figure BRPI0919942B1_D0007
¢111)
23/172 ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que;
XéC(=O)ou CH2; m é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
R5 e R6 são cada qual independentemente: hidrogênio, halo, alquila Ci-&, oxo, -NOj, alcoxi Cv6,-Z-alquíla Ci-e, alquila Co6-{heteroarila de 5 a 10 membros), alquila Co-6-(heterociclila de 5 a 6 membros), alquila Co-e-OH, alquila C0-4-NH2, NHCO-alquíla Q-e, -OR21 ou -(CH2-Y)o-2-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que Z é S ou 5Ch;
em que R21 é como acima definido;
em que cada heteroarila e heterociclila acima é substituída com um ou mais alquila Ci-&; e em que a alquila ou álcóxi acima pode ser opcionalmente substituído com um ou mais; halogênio; ciano; nitro; amino; alquílídenedióxi Ci-β; álcóxi Ci-e, por si mesmo opcionalmente substituído com um ou mais halogênios ou alquiltío Cie, por si mesmo opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;
R7 é -COR71 ou -PO(OR72)(OR7J);
R71 é alquila Cno, arila Ce 10 ou heterociclila de 5 a 6 membros; em que a alquila, arila, heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais amino, alquilamino Ci-e, di (alq u ila Cvejamino ou -COOR74; e
R7Z, R73 e R74 são cada qual independentemente hidrogênio ou alquila C1-10.
[056] Em certas modalidades, X é CHj. Em certas modalidades, X é C=O).
[057] Em certas modalidades, m éO. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, m é 3.
[058] Em certas modalidades, R5 é hidrogênio. Em certas modalidades, R5 é halo. Em certas modalidades, Rs é flúor ou cloro.
[059] Em certas modalidades, R6 é hidrogênio. Em certas modalidades, R6
24/172 é halo. Em certas modalidades, R6 é flúor ou cloro.
[060] Em certas modalidades, R7 é -COR41, em que R41 é como aqui descrito. Em certas modalidades, R7 é -PO(OR42){OR43), em que R42 e R43 são como aquí descritos.
[061] Em uma modalidade, o composto é:
Figure BRPI0919942B1_D0008
25/172
Figure BRPI0919942B1_D0009
Rf'
Cl
Figure BRPI0919942B1_D0010
c
Ci ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 e R6 são como acíma definidos.
[062] Em ainda outra modalidade, é aqui provido um composto da Fórmula IV;
p o.
ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que;
X é C(=O) ou CHz; n é um inteiro de 0 ou 1;
R® é hidrogênio ou halo; e
R9 é hidrogênio, amino, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila; com a condição de, quando m for 0, R9 não seja hidrogênio.
[063] Em certas modalidades, X é CH2. Em certas modalidades, X é C(=O). [064] Em certas modalidades, n é 0. Em certas modalidades, n é 1.
[065] Em certas modalidades, R® é hidrogênio. Em certas modalidades, R® é halo. Em certas modalidades, Rs é flúor ou cloro.
26/172 [066] Em certas modalidades, R9 é hidrogênio. Em certas modalidades, R9 é amino. Em certas modalidades, R9 é heteroarila de 5 a 10 membros. Em certas modalidades, R9 é heterociclila de 5 a 10 membros.
[067] Em uma modalidade, o composto é:
Figure BRPI0919942B1_D0011
o ou um sal, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmacêutica mente aceitável do mesmo.
[068] Em ainda outra modalidade, é aqui provido um composto da fórmula V:
Figure BRPI0919942B1_D0012
(V) ou um sal , solvato, pró-fármaco ou estereoisômero farmacêutica mente aceitável do mesmo, em que:
XéC(=O)ou CHz;
m é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
R10 e R11 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, alquila Ci-e ou arilóxí Ce-io, em que a alquila e a arila são cada qual opcionalmente substituídas com um ou mais halo.
[069] Em certas modalidades, X é CH2. Em certas modalidades, X é C(=O).
27/172 [070] Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2. Em certas modalidades, m é 3.
[071] Em certas modalidades, R10 é hidrogênio. Em certas modalidades, R10 é halo. Em certas modalidades, R10 é flúor ou cloro. Em certas modalidades, Rw é alquila Ci-s opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em certas modalidades, R10 é arílóxi Cé-io, opcíonalmente substituído com um ou mais halo.
[072] Em certas modalidades, Ru é hidrogênio. Em certas modalidades, R11 é halo. Em certas modalidades, Ru é flúor ou cloro. Em certas modalidades, R11 é alquila Ci-e opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em certas modalidades, R11 é arilóxi Ce-io, opcionalmente substituído com um ou mais halo.
[073] Em uma modalidade, o composto é:
oH NrN
NH
Figure BRPI0919942B1_D0013
P Q
NH
NH* >0
ΝγΝ
Figure BRPI0919942B1_D0014
P Q.
NH
NH* >=O
Cl
Cl
Figure BRPI0919942B1_D0015
Figure BRPI0919942B1_D0016
Figure BRPI0919942B1_D0017
O O.
NH
NH* >=O
Η I
Figure BRPI0919942B1_D0018
P d
NH
NH* >O
Figure BRPI0919942B1_D0019
P O.
NH
NH* >O
Figure BRPI0919942B1_D0020
Figure BRPI0919942B1_D0021
O
C!
28/172
Figure BRPI0919942B1_D0022
P Q a n
Figure BRPI0919942B1_D0023
O Cl >NH
N-V >0
Figure BRPI0919942B1_D0024
H
ΝγΝ NH
Figure BRPI0919942B1_D0025
H ^VTh F-c \_/
F-jC
Figure BRPI0919942B1_D0026
FjC
P O.
=o
Figure BRPI0919942B1_D0027
PhO
Figure BRPI0919942B1_D0028
Figure BRPI0919942B1_D0029
9 %H
N“V >=O 11 α_^γ~\Η
UC
V
F/l· -NH
Figure BRPI0919942B1_D0030
FjC o^-Íh
FhC)
Figure BRPI0919942B1_D0031
PhO
Figure BRPI0919942B1_D0032
9 Vnk
NK* νθ
Figure BRPI0919942B1_D0033
P O.
'O
Figure BRPI0919942B1_D0034
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero do mesmo.
[074] Em ainda uma outra modalidade, é aqui provido um composto da
29/172
Fórmula VI:
Figure BRPI0919942B1_D0035
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero do mesmo, em que:
X é CHz ou C=O m e n são, cada qual independentemente, 0 ou 1. p é 0,1, 2 ou 3;
R81 é heterocíclila de 5 a 6 membros, opcionalmente substituído com alquila Ci-e; e
R82 é hidrogênio ou halogênio.
[075] Em um modalidade, X é Chb Em ainda uma outra modalidade, X é
C=O.
[076] Em uma modalidade, m é 0. Em ainda uma outra modalidade, m é
1. Em uma outra modalidade, n é 0. Em uma outra modalidade, n é 1, [077] Em uma modalidade, p é 0. Em outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2. Em outra modalidades, p é 3.
[078] Em uma modalidade, R81 é um heterocíclo de 5 membros. Em outra modalidade, o heterocíclo de 5 membros é substituído com alquila Ci.&. Em outra modalidade, RS1 é um heterocíclo de 6 membros. Em outra modalidade, o heterocíclo de 6 membros é substituído com alquila Ci &.
[079] Em uma modalidade, R82 é hidrogênio. Em outra modalidade, R82 é halogênio, [080] Em uma modalidade, o composto é:
30/172
Figure BRPI0919942B1_D0036
31/172
Figure BRPI0919942B1_D0037
32/172
Figure BRPI0919942B1_D0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero do mesmo.
[081] Em ainda outra modalidade, é aqui provido um composto das fórmulas que se seguem:
Figure BRPI0919942B1_D0039
Figure BRPI0919942B1_D0040
H
N
O
33/172
0' .0
Figure BRPI0919942B1_D0041
θ
Ό
Ο
Figure BRPI0919942B1_D0042
Ο ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-fármaco ou estereoisômero do mesmo.
[082] Os compostos aqui providos têm a intenção de abranger todos os possíveis estereoisômeros, a não ser que uma estereoquímica particular seja especificada. Quando o composto aqui provido contém um grupo alquenila ou alquenileno, o composto pode existir como um ou como mistura de isômeros c/s/trans (ou Z/E) geométricos. Quando os isômeros estruturais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia, o composto pode existir como um tautômero único ou como uma mistura de tautômeros. Isto pode assumir a forma de tautomerismo de próton no composto que contém, por exemplo, um grupo imíno, ceto ou oxíma; ou o assim denominado tautomerismo de valêncía no composto que contém uma porção aromática. Segue-se que um composto único pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
[083] Os compostos aquí providos podem ser enantiomericamente puros, tais como um enantiômero único ou um diastereômero único, ou podem ser misturas estereoisoméricas, tais como uma mistura de enantiômeros, uma mistura racêmica ou uma mistura diastereomérica. Como tal, um técnico no assunto irá reconhecer que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para compostos que são submetidos à epimerização in vivo, à administração do composto em sua forma (5). As técnicas convencionais para o preparo/isolamento dos enantiômeros individuais incluem a síntese a partir de um precursor opticamente puro adequado, a síntese assimétrica a partir de
34/172 materiais de partida aquirais ou a resolução de uma mistura enantiomérica, por exemplo, cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereomérico ou a derivatização em produtos de adição diastereoméricos, seguida pela separação.
[084] Quando o composto aqui provido contém uma porção ácida ou básica, ele pode ser provido como um sal farmaceuticamente aceitável (Vide, Berge et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66,1-19; e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
[085] Os ácidos adequados para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(15)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido cicloexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-l,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi- etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido (-)-Lmálico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, ácido l-hidróxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido
35/172 sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecilênico e ácido valérico.
[086] As bases adequadas para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, tais como aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, que incluem L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metilglucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, l-(2hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina,
2-amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol e trometamina.
[087] O composto aqui provido pode ser provido como um pró-fármaco, que é um derivado funcional do composto e é prontamente conversível para o composto de origem in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de serem administrados do que o composto de origem. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral, enquanto o composto de origem não está. O prófármaco pode também apresentar solubilidade aumentada em composições farmacêuticas, em relação ao composto de origem. Um pró-fármaco pode ser convertido no composto de origem através de vários mecanismos, que incluem os processos enzimáticos e hidrólise metabólica. Vide Harper, Progress in Drug Research 1962,4, 221-294; Morozowich et al., em Design of Biopharmaceutical
36/172
Properties through Prodrugs and Analogs, Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1977; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sei. 1987; Design of Prodrugs, Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al. Curr. Pharm. Design, 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1997,27, 235-256, Mizen et al, Pharm Biotech. 1998,11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad em Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidon et al., Ed. Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane e Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20,1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sei. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sei., 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 408-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985,29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1999, 39,117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,19,131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; e Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac., 1989, 28, 497-507.
4.3 MÉTODOS DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO E CONTROLE [088] Em uma modalidade, são aqui providos métodos de tratamento, prevenção e/ou controle de várias doenças ou distúrbios, que utilizam um composto aqui provido, que inclui um enantiômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros do mesmo, ou um sal, solvato
37/172 ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Sem ser limitado a uma teoria particular, os compostos aqui providos podem controlar a angiogênese ou inibir a produção de certas citocinas, que incluem, mas não estão limitadas a, TNF-a, IL-Ιβ, IL-12, IL-18, GM-CSF e/ou IL-6. Sem ser limitado a uma teoria particular, os compostos aqui providos podem estimular a produção de certas outras citocinas, que incluem IL-10, e podem também atuar como um sinal coestimulatório para a ativação da célula T, resultando em uma produção aumentada de citocinas, tais como, mas não limitadas a, IL-12 e/ou IFN-γ. De um modo adicional, os compostos aqui providos podem aumentar os efeitos de células NK e de citotoxicidade celular mediada por anticorpo (ADCC). Além disso, os compostos aqui providos podem ser imunomodulatórios e/ou citotóxicos e, deste modo, podem ser úteis como agentes quimioterápicos. Em consequência disto, sem ser limitado por uma teoria particular, algumas ou todas de tais características possuídas pelos compostos aqui providos podem torná-los úteis no tratamento, controle e/ou prevenção de várias doenças ou distúrbios. Em uma modalidade, os compostos aqui providos são citotóxicos.
[089] As doenças ou distúrbios que podem ser tratados com os métodos aqui providos incluem, mas não estão limitados a, câncer, distúrbios associados com angiogênese, dor, que inclui a Síndrome de Dor Regional Complexa (CRPS), Degeneração Macular (MD) e síndromes relacionadas, doenças de pele, distúrbios pulmonares, distúrbios relacionados ao amianto, doenças parasíticas, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios de CNS, injúria de CNS, ateroesclerose e distúrbios relacionados, sono disfuncional e distúrbios relacionados, hemoglobinopatia e distúrbios relacionados (por exemplo, anemia), distúrbios relacionados a TNF-α e outras citocinas e vários outros doenças e distúrbios.
[090] Exemplos de câncer e de condições pré-cancerosas incluem, mas
38/172 não estão limitados a, aqueles descritos nas patentes U.S. N5s. 6,281,230 e 5, 635,517 de Muller et al., em várias publicações de patente U.S. de Zeldis, incluindo as Publicações N9s. 2004/0220144A1, publicada em 4 de novembro de 2004 (Tratamento da Síndrome Mielodisplásica); 2004/0029832A1, publicada em 12 de fevereiro de 2004 (Tratamento de Vários Tipos de Câncer); e 2004/0087546, publicada em 6 de maio de 2004 (Tratamento de Doenças Mieloproliferativas). Os exemplos também incluem aqueles descritos no PCT/US04/14004, depositado em 5 de maio de 2004. Todas as referências são incorporadas aqui, em suas totalidades, por referência.
[091] Os exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, cânceres da pele, tais como melanoma; nodo linfático; mama ; cérvix; útero; trato gastrointestinal; pulmão; ovário; próstata; cólon; reto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; tireoide; rins; pâncreas; ossos; baço; fígado; bexiga; laringe; passagens nasais e cânceres relacionados à AIDS. Os compostos aqui providos são úteis para o tratamento de cânceres de sangue e medula óssea, tais como mieloma múltiplo e leucemias aguda e crônica, por exemplo, leucemias linfoblástica, mielógena, linfocítica e mielocíticas. Os compostos aqui providos podem ser usados para tratamento, prevenção ou controle, seja de tumores primários ou metastáticos.
[092] Outros exemplos de cânceres incluem, mas não estão limitados a, malignidade avançada, amiloidose, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase cerebral múltipla, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma do tronco encefálico, tumor cerebral maligno de prognóstico fraco, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendócrino, adenocarcinoma retal, câncer colorretal de Dukes C & D, carcinoma colorretal não extraível, carcinoma hepatocelular metastático, sarcoma de Kaposi,
39/172 leucemia mieloblástica aguda de cariótipo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de célula T, linfoma cutâneo de célula B, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular de baixo grau, melanoma metastático (melanoma localizado, que inclui, mas não está limitado a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusão pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma do soro papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tecido mole, escleroderma, vasculite cutânea, histiocitose de célula de Langerhans, leiomiossarcoma, fibrodisplasia ossificante progressiva, câncer da próstata refratário a hormônio, sarcoma de tecido mole de extração de alto risco, carcinoma hepatocelular nãoextraível, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma assintomático, mieloma indolente, câncer do tubo falopiano, câncer de próstata andrógenoindependente, câncer de próstata não-metastático andrógeno-dependente em estágio IV, câncer de próstata insensível a hormônio, câncer de próstata insensível à quimioterapia, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de tireoide folicular, carcinoma de tireoide medular e leiomioma. Em certas modalidades, o câncer é metastático. Em certas modalidades, o câncer é refratário ou resistente à quimioterapia ou à radiação.
[093] Em outra modalidade, são aqui providos métodos de tratamento, prevenção ou controle de várias formas de leucemias, tais como leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda, incluindo as leucemias que são recidivas, refratárias ou resistentes, como revelado na Publ. U.S. de Ne 2006/0030594, publicada em 9 de fevereiro de 2006, que é incorporada a este, em sua totalidade, por referência. O termo leucemia refere-se a neoplasmas malignos dos tecidos formadores de sangue. A leucemia inclui, mas não está limitada a, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica
M/m crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser recidiva, refratária ou resistente à terapia convencional. O termo recidiva refere-se a uma situação em que os pacientes que obtiveram uma remissão da leucemia após a terapia apresentam um retorno das células de leucemia na medula e um decréscimo nas células sanguíneas normais. O termo refratário ou resistente refere-se a uma circunstância em que os pacientes, mesmo após o tratamento intensivo, possuem células de leucemia residuais em sua medula.
[094] Em ainda outra modalidade, são aqui providos os métodos de tratamento, prevenção ou controle de vários tipos de linfomas, que incluem o linfoma não-Hodgkin (NHL). O termo linfoma refere-se a um grupo heterogêneo de neoplasmas, que têm origem nos sistemas reticuloendotelial e linfático. NHL refere-se à proliferação monoclonal maligna de células linfoides em sítios do sistema imune, que incluem nodos linfáticos, medula óssea, baço, fígado e trato gastrointestinal. Exemplos de NHL incluem, mas não estão limitados a, linfoma de células do manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciação intermediária, linfoma linfocítico intermediário, ILL, linfoma linfocítico difuso fracamente diferenciado, PDL, linfoma centrocítico, linfoma difuso de células pequenas clivadas, DSCCL, linfoma folicular e qualquer tipo de linfomas de células do manto que possam ser observados sob microscópio (linfoma nodular, difuso, blástico e da zona do manto).
[095] Exemplos de doenças e de distúrbios associados com, ou caracterizados por, angiogênese indesejável incluem, mas não estão limitados a, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças virais, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares da retina e rubeose (neovascularização do ângulo). Exemplos específicos das doenças e dos
41/172 distúrbios associados com, ou caracterizados por, angiogênese indesejável incluem, mas não estão limitados a, endometriose, doença de Crohn, falha cardíaca, falha cardíaca avançada, dano renal, endotoxemia, síndrome do choque tóxico, osteoartrite, replicação de retrovírus, desgaste, meningite, fibrose induzida por silica, fibrose induzida por amianto, distúrbio veterinário, hipercalcemia associada à malignidade, derrame, choque circulatório, periodontite, gengivite, anemia macrocítica, anemia refratária e síndrome de deleção de 5q.
[096] Exemplos de dor incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publ. de Patente U.S N5 2005/0203142, publicados em 15 de setembro de 2005, que são incorporados aqui por referência. Tipos específicos de dor incluem, mas não estão limitados a, dor nociceptiva, dor neuropática, dor mista de dor nociceptiva e neuropática, dor visceral, enxaqueca, dor de cabeça e dor pós-operatória.
[097] Exemplos de dor nociceptiva incluem, mas não estão limitados a, dor associada com queimaduras químicas ou térmicas, cortes da pele, contusões da pele, osteoartrite, artrite reumatóide, tendinite e dor miofascial.
[098] Exemplos de dor neuropática incluem, mas não estão limitados a, CRPStipo I, CRPStipo II, distrofia simpático-reflexa (RSD), distrofia neurovascular reflexo, distrofia reflexa, síndrome de dor mantida simpaticamente, causalgia, atrofia de Sudeck do osso, algoneurodistrofia, síndrome de mão-ombro, distrofia pós-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, dor relacionada ao câncer, dor de membro fantasma, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, dor de dano da medula espinhal, dor central pós-derrame, radiculopatia, neuropatia diabética, dor pós-derrame, neuropatia luética e outras condições neuropáticas dolorosas, tais como aquelas induzidas por fármacos, tais como vincristina e velcade. Como aqui usados, os termos síndrome de dor complexa
42/172 regional, CRPS e CRPS e síndromes relacionadas compreendem um distúrbio de dor crônica caracterizado por um ou mais dos seguintes: dor, seja espontânea ou evocada, que inclui alodinia (resposta dolorosa a um estímulo que não é usualmente doloroso) e hiperalgesia (resposta exagerada a um estímulo que é usualmente apenas brandamente doloroso); dor que é desproporcional ao evento incitante (por exemplo, anos de dor severa após uma torção do calcanhar); dor regional que não está limitada a uma distribuição de nervos periférica única; e desregulação autonômica (por exemplo, edema, alteração no fluxo sanguíneo e hiperidrose) associada com alterações da pele tróficas (anormalidade de crescimento de cabelo e unha e ulceração cutânea).
[099] Exemplos de MD e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação de patente U.S. I\P 2004/0091455, publicada em 13 de maio de 2004, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, MD atrófica (seca), MD exudativa (úmida), maculopatia relacionada à idade (ARM), neovascularização coroidal (CNVM), destacamento do epitélio do pigmento retinal (PED) e atrofia do epitélio do pigmento retinal (RPE).
[100] Exemplos de doenças de pele incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publ. U.S. N5 2005/0214328A1, publicada em 29 de setembro de 2005, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, queratoses e sintomas relacionados, doenças de pele ou distúrbios caracterizados por crescimentos excessivos da epiderme, acne e rugas. Conforme aqui usado, o termo queratose refere-se a qualquer lesão da epiderme marcada pela presença de crescimentos excessivos circunscritos da camada córnea, incluindo, mas não limitados a, queratose actínica, queratose seborreica, queratocantoma, queratose folicular (doença de Darier), queratose folicular invertida,
43/172 queratoderma palmoplantar (PPK, keratosis palmaris et plantaris), keratosis pilaris e queratose estuque. O termo queratose actínica também se refere à queratose senil, keratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, queratose solar, queratoderma ou queratoma. O termo queratose seborreica também se refere à verruga seborreica, verruga senil ou papiloma celular basal. A queratose é caracterizada por um ou mais dos seguintes sintomas: aparecimento de asperezas, escamas, papos eritematosos, placas, espículos ou nódulos sobre superfícies expostas (por exemplo, face, mãos, orelhas, pescoço, pernas e tórax), excrecências de queratina referidas como chifres cutâneos, hiperqueratose, talangiectasias, elastose, lentiginas pigmentadas, acantose, paraqueratose, disqueratoses, papilomatose, hiperpigmentação das células basais, atipia celular, figuras mitóticas, adesão célula-célula anormal, infiltrados inflamatórios densos e prevalência pequena de carcinomas de célula escamosa.
[101] Exemplos de doenças de pele ou de distúrbios caracterizados por crescimentos excessivos da epiderme incluem, mas não estão limitados a, quaisquer condições, doenças ou distúrbios marcados pela presença de crescimentos excessivos da epiderme, que incluem, mas não estão limitados a, infecções associadas com papiloma vírus, queratoses arsênicas, sinal de Léser-Trélat, disqueratoma ceroso (WD), tricoestase espinulosa (TS), eritroqueratodermia variabilis (EKV), ictiose arlequim, almofadas de tornozelo, melanoacatoma cutâneo, proqueratose, psoríase, carcinoma de célula escamosa, papilomatose confluente e reticulada (CRP), acrocórdons, chifre cutâneo, doença de Cowden (síndrome de hamartoma múltiplo), dermatose papulosa nigra (DPN), síndrome do nervo epidérmico (ENS), ictiose vulgar, molusco contagioso, prurigo nodular e acantose nigricans (AN).
[102] Os exemplos de distúrbios pulmonares incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação U.S. N9 2005/0239842A1, publicada
44/172 em 27 de outubro de 2005, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem hipertensão pulmonar e distúrbios relacionados. Exemplos de hipertensão pulmonar e distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados a: hipertensão pulmonar primária (PPH); hipertensão pulmonar secundária (SPH); PPH familiar; PPH esporádica; hipertensão pulmonar précapilar; hipertensão arterial pulmonar (PAH); hipertensão da artéria pulmonar; hipertensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica (TPA); arteriopatia pulmonar plexogênica; hipertensão pulmonar de classes funcionais I a IV; e hipertensão pulmonar associada com, relacionada a, ou secundária a, disfunção ventricular esquerda, doença valvular mitral, pericardite constritiva, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, drenagem venosa pulmonar anômala, doença venooclusiva pulmonar, doença vascular do colágeno, doença cardíaca congenital, infecção por vírus HIV, drogas e toxinas, tais como fenfluraminas, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar intersticial, respiração desordenada do sono, distúrbio de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alveolar-capilar, doença da célula falciforme, outros distúrbios de coagulação, trombo-êmbolos crônicos, doença do tecido conectivo, lúpus, incluindo lúpus sistêmico e cutâneo, esquistossomíase, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar.
[103] Exemplos de distúrbios relacionados a amianto incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publ. U.S. N5 2005/0100529, publicado em 12 de maio de 2005, que é incorporado aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, mesotelioma, amiantose, efusão pleural maligna, efusão exudativa benigna, placas pleurais, calcificação pleural, espessamento pleural difuso, atelectasia redonda, massas fibróticas e câncer de pulmão.
45/172 [104] Exemplos de doenças parasíticas incluem, mas não estão limitadas àquelas descritas na Publ. U. S. N9 2006/01544880, publicada em 13 de julho de 2006, que é incorporada aqui por referência. As doenças parasíticas incluem as doenças e distúrbios causados por parasitas intracelulares humanos, tais como, mas não limitados a, P. falcifarum, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli,
S. mansonii, S. haemetobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. e O. valvulus. Outras doenças e distúrbios causados por parasitas intracelulares não-humanos, tais como, mas não limitados a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria spp., Hammondia ssp., e Theileria ssp., estão também abrangidos. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, malária, babesiose, tripanossomíase, leshmaníase, toxoplasmose, meningoencefalite, queratite, amebíase, giardíase, criptosporidiose, isosporíase, ciclosporíase, microesporidiose, ascaríase, tricuríase, ancilostomíase, estrongiloidíase, toxocaríase, triquinose, filaríase linfática, oncocercíase, filaríase, esquitossomíase e dermatite causada por esquistossomos animais.
[105] Exemplos de distúrbios de imunodeficiência incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação U.S. N9 2006/0188475, publicada em 24 de agosto de 2006, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, deficiência de adenosina deaminase, deficiência de anticorpos com Igs normais ou elevados, ataxiatelangiectasia, síndrome do linfócito nu, imunodeficiência variável comum, deficiência de Ig com hiper-lgM, deleções de cadeia pesada de Ig, deficiência de IgA, imunodeficiência com timona, disgênese reticular, síndrome de Nezelof, deficiência de subclasse de IgG seletiva, hipogamaglobulinemia transitória da infância, síndrome de Wiscott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada ao X,
46/172 imunodeficiência combinada severa ligada ao X.
[106] Exemplos de distúrbios do CNS incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação U.S. Ne 25/0143344A1, publicada em 30 de junho de 2005, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, Esclerose Lateral Amiotrófica, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, Doença de Huntington, Esclerose múltipla e outros distúrbios neuroimunológicos, tais como Síndrome de Tourette, delírio ou distúrbios de consciência que ocorrem ao longo de um curto período de tempo, e o distúrbio amnésico ou danos de memória discretos, que ocorrem na ausência de outros danos do sistema nervoso central.
[107] Exemplos de danos ao CNS e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação U.S. N5 2006/0122228, publicada em. 8 de junho de 2006, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, dano/ injúria do CNS e síndromes relacionadas, que incluem, mas não estão limitados a, injúria cerebral primária, injúria cerebral secundária, injúria cerebral traumática, injúria cerebral focal, injúria axonal difusa, injúria de cabeça, concussão, síndrome pósconcussão, contusão cerebral e laceração, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia pós-traumática, estado vegetativo crônico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crônico, síndrome da medula central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome da medula anterior, síndrome do cone medular, síndrome de cauda equina, choque neurogênico, choque espinhal, nível alterado de consciência, dor de cabeça, náusea, emese, perda de memória, tontura, diplopia, visão turva, instabilidade emocional, distúrbios do sono, irritabilidade, incapacidade de concentração, nervosismo, dano comportamental, déficit cognitivo e convulsão.
[108] Outras doenças ou distúrbios incluem, mas não estão limitados a,
47/172 doenças virais, genéticas, alérgicas e autoimunes. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, HIV, hepatite, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doenças de ressorção óssea, doenças inflamatórias pulmonares crônicas, dermatite, fibrose cística, choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome de sepse, injúria de reperfusão pós-isquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexía, doença do enxerto contra hospedeiro, rejeição de enxerto, doença auto imune, espondilite rematoide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença intestinal inflamatória, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, ENL em lepra, dano por radiação, câncer, asma ou injúria alveolar hiperóxica.
[109] Exemplos de ateroesclerose e de condições relacionadas incluem, mas não estão limitados àqueles expostos na Publ. U.S. N® 2002/0054899, publicada em 9 de maio de 2002, que é incorporado aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, todas as formas de condições que envolvem ateroesclerose, incluindo restenose após intervenção vascular, tal como angioplastia, colocação de stent, aterectomia e enxerto. Todas as formas de intervenção vascular estão contempladas pela invenção, incluindo as doenças do sistema cardiovascular e renal, tais como, mas não limitadas a, angioplastia renal, intervenção coronária percutânea (PCI), angioplastia coronária translumínal percutânea (PTCA), angioplastia translumínal percutânea da carótica (PTA), enxerto de bypass de coronária, angioplastia com implantação de stent, intervenção translumínal percutânea periférica do ilíaco, femural ou das artérias poplíteas e intervenção cirúrgica usando enxertos artificiais impregnados.O seguinte quadro provê uma lista das principais artérias sistêmicas que podem necessitar de tratamento, todas das quais são contempladas pela invenção:
Área do Corpo Suprida
Artéria
48/172
Axilar Ombro e axila
Braquial Braço superior
Braquiocefálica Cabeça, pescoço e braço
Ce lia ca É dividida nas artérias gástrica esquerda, esplênica e hepática
Carótida comum Pescoço
llíaca comum É dividida nas artérias ilíacas externa e interna
Coronária Coração
Femural profunda Coxa
Digital Dedos
Dorsalis pedis Pé
Carótida externa Regiões da cabeça externa e pescoço
llíaca externa Artéria femural
Femural Coxa
Gástrica Estômago
Hepátíca Fígado, vesícula bílíar, pâncreas e duodeno
Mesentérica inferior Cólon descendente, reto e parede pélvica
Carótida interna Regiões da cabeça interna e pescoço
llíaca interna Reto, bexiga urinária, genítália externa, músculos das nádegas, útero e vagina
Gástrica esquerda Esôfago e estômago
Sacra 1 média Sacro
Ova ria na Ovários
Arco palmar Mão
Peroneal Tornozelo
Popliteal Joelho
Tibial posterior Tornozelo
49/172
Pulmonar Pulmões
Radial Antebraço
Rénál Rim
Esplênica Estômago, pâncreas e baço
Subclaviana Ombro
Mesentérica superior Pâncreas, intestino delgado, cólon ascendente e transverso
Testicular Testículos
Ulnar Antebraço
[110] Exemplos de sono disfuncional e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publicação U. S. Ne 2005/0222209Al, publicada em 6 de outubro de 2005, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, ronco, apneia do sono, insônia, narcolepsia, síndrome da perna inquieta, pesadelos no sono, sonanbulismo, comer durante o sono e sono disfuncional associado com condições neurológicas ou inflamatórias crônicas. As condições neurológicas ou inflamatórias crônicas incluem, mas não estão limitadas a, Síndrome da Dor Regional Complexa, dor dorsal inferior crônica, dor músculoesquelétíca, artrite, radiculopatia, dor associada ao câncer, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, dor visceral, dor na bexiga, pancreatite crônica, neuropatias (diabética, pós-herpétíca, traumática ou inflamatória) e distúrbios neurodegenerativos, tais como Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, bradícinesia; rigidez muscular; tremor parkinsoniano; tiques parkinsonianos; congelamento dos movimentos; depressão; memória de longo prazo falha, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demência; instabilidade postural; distúrbios hipocinéticos; distúrbios de sinucleína; atrofias múltiplas do sistema; degeneração estríatonigral; atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy50/172
Drager; doença neuronal motora com características parkinsonianas; demência de corpo de Lewy; distúrbios de patologia Tau; paralisia supranuclear progressiva; degeneração corticobasal; demência frontotemporal; distúrbios de patologia amiloide; dano cognitivo brando; mal de Alzheimer com parkinsonismo; doença de Wilson; doença de Hallervorden-Spatz; doença de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo com distonia ligada ao X; doença de príon; distúrbios hipercinéticos; coréia; balismo; tremores de distonia; Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS); trauma do CNS e mioclonus.
[111] Exemplos de hemoglobinopatia e de distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na Publ. U.S. Ne 2005/0143420A1, publicada em 30 de junho de 2005, que é incorporada aqui por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, hemoglobinopatia, anemia da célula falciforme e quaisquer outros distúrbios relacionados à diferenciação de células CD34+.
[112] Exemplos de distúrbios relacionados a TNF-α e outras citocinas incluem, mas não estão limitados àqueles descritos na WO 98/03502 e na WO 98/54170, ambas das quais são incorporadas aqui, em suas totalidades, por referência. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: endotoxemia ou síndrome do choque tóxico; caquexia; síndrome do desconforto respiratório do adulto; doenças de ressorção óssea, tais como artrite; hipercalcemia; Reação do Enxerto contra o Hospedeiro; malária cerebral; inflamação; crescimento de tumor; doenças inflamatórias pulmonares crônicas; injúria de reperfusão; infarto do miocárdio; derrame; choque circulatório; artrite reumatoide; doença de Crohn; infeção por HIV e AIDS; outros distúrbios, tais como artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite e outras condições artríticas, choque séptico, sepse, choque endotóxico, doença do enxerto contra o hospedeiro, desgaste, doença de Crohn, colite ulcerativa,
51/172 esclerose múltipla, lúpus eritrematoso sistêmico, ENL em lepra, HIV, AIDS e infeções oportunísticas em AIDS; distúrbios relacionados a cAMP, tais como choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome de sepse, injúria de reperfusão pós-isquêmica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, falha cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, condições oncogênicas ou cancerosas, asma, doença autoimune, danos por radiação e injúria alveolar hiperóxica; infeções virais, tais como aquelas causadas pelos vírus da herpes; conjuntivite viral; ou dermatite atópica.
[113] Em certas modalidades, o uso de compostos aqui providos em várias aplicações imunológicas, de um modo particular, como adjuvantes de vacina, em particular como adjuvantes de vacina anticâncer, tal como descrito na Publ. U.S. N2 2007/0048327, publicada em 1 de março de 2007, que é incorporada aqui, em sua totalidade, por referência, é também abrangido. Este aspecto da invenção refere-se também aos usos de compostos providos em combinação com vacinas para tratar ou prevenir câncer ou doenças infecciosas e outros vários usos de compostos imunomodulatórios, tais como a redução ou a dessensibilização de reações alérgicas.
[114] Dependendo da condição, distúrbio ou doença a ser tratada e da condição do sujeito, um composto aqui provido pode ser administrado através de vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracistemal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual e/ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local), e pode ser formulado de um modo isolado ou conjunto em uma unidade de dosagem adequada com um veículo, portador, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos mesmos, apropriada para cada via de administração.
52/172 [115] A dose pode estar sob a forma de uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses que são administradas em intervalos apropriados por dia. A dose ou sub-doses pode ser administrada na forma de unidades de dosagem contendo de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg ou de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg de ingrediente(s) ativo(s) por unidade de dosagem, e se a condição do paciente requiser, a dose pode, em alternativa, ser administrada como uma infusão contínua.
[116] Em certas modalidades, um nível de dosagem apropriada é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg por kg de peso corpóreo do paciente por dia (mg/kg por dia), de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia ou de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia, que podem ser administrados em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ kg por dia, de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg por dia ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 0,1, de cerca de 0,1 a cerca de 1,0, de cerca de 1,0 a cerca de 10 ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg/kg por dia.
[117] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser providas sob a forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1.000 mg do ingrediente ativo, de um modo particular de cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 900 e cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. As composições podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, incluindo uma, duas, três vezes e quatro vezes por dia.
[118] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a
53/172 frequência de dosagem para cada paciente particular poderá ser variado e irá depender de uma variedade de fatores, que incluem a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a extensão de ação daquele composto, da idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da severidade da condição particular e da terapia a que o hospedeiro está sendo submetido.
4.4 SEGUNDOS AGENTES ATIVOS [119] Os compostos aqui providos podem ser também combinados ou usados em combinação com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento, prevenção e/ou controle de várias doenças ou distúrbios para os quais os compostos aqui providos são úteis. Acredita-se que certas combinações podem operar de um modo sinérgico no tratamento de tipos particulares de doenças ou de distúrbios e de condições e sintomas associados com tais doenças ou distúrbios. Um composto aqui provido, que inclui um enantiômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros do mesmo, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, pode também operar de um modo a aliviar os efeitos adversos associados com certos segundos agentes ativos, e vice-versa.
[120] Como aqui usado, o termo em combinação inclui o uso de mais que um agente terapêutico. No entanto, o uso do termo em combinação não restringe a ordem ou a via na qual os agentes terapêuticos são administrados a um sujeito com uma condição, distúrbio ou doença. Um primeiro agente terapêutico (por exemplo, um agente terapêutico tal como um composto aqui provido) pode ser administrado antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente
54/172 com, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, semanas ou 12 semanas após) a administração de um segundo agente terapêutico a um sujeito a ser tratado.
[121] A adequabilidade de uma via particular de administração empregada para um agente ativo particular irá depender do agente ativo em si mesmo (por exemplo, se ele pode ser administrado oralmente sem a decomposição antes de ser introduzido na corrente sanguínea) e da doença sendo tratada. Em certas modalidades, a via de administração para os compostos aqui providos é a oral. Em certas modalidades, as vias de administração para os segundos agentes ou ingredientes ativos aqui providos são aquelas descritas em PhysiciarTs Desk Reference, 1755-1760 (56 3 Ed., 2002).
[122] Em uma modalidade, o segundo agente ativo é administrado por via intravenosa ou subcutânea e uma vez ou duas vezes ao dia, em uma quantidade de a partir de cerca de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do segundo agente ativo irá depender do agente específico usado, do tipo de doença sendo tratada ou controlada, da severidade do estágio da doença e da(s) quantidade(s) de compostos aqui providos e de quaisquer agentes ativos adicionais opcionais simultaneamente administrados ao paciente.
[123] Em certas modalidades, é aqui provido um método para a redução, tratamento e/ou prevenção de efeitos adversos ou indesejáveis associados com a terapia convencional, que incluem, mas não estão limitados a, cirurgia, quimioterapia, terapia por radiação, terapia hormonal, terapia biológica e imunoterapia. Os compostos aqui providos e outros ingredientes ativos podem
55/172 ser administrados a um paciente antes de, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado com a terapia convencional.
[124] Quando um composto aqui provido é usado de um modo contemporâneo com um ou mais agentes terapêuticos, uma composição farmacêutica contendo tais outros agentes em adição ao composto aqui provido pode ser utilizada, mas não é requerida. Deste modo, as composições farmacêuticas aqui providas incluem aquelas que também contém um ou mais outros agentes terapêuticos, em adição a um composto aqui provido.
[125] Um ou mais segundos ingredientes ou agentes ativos podem ser usados nos métodos e composições aqui providos. Os segundos ingredientes ativos podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas sintéticas, organometálicas ou orgânicas).
[126] Exemplos de agentes ativos de moléculas grandes incluem, mas não estão limitados a, fatores de crescimento hematopoiéticos, citocinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Exemplos específicos dos agentes ativos são anticorpos monoclonais anti-CD40 (tais como, por exemplo, SGN-40, Herceptina, rituximab); inibidores de histona desacetilase (tais como, por exemplo, SAHA e LAQ 824); inibidores de proteína-90 de choque térmico (tais como, por exemplo, 17-AAG); inibidores do receptor quinase de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; inibidores do receptor quinase de fator de crescimento endotelial vascular (tais como, por exemplo, PTK787); inibidores do receptor do fator de crescimento de insulina; inibidores de ácido lisofosfatídico aciltransferase; inibidores de IkB quinase; inibidores de p38MAPK; inibidores de EGFR (tais como, por exemplo, gefitinibe e erlotinibe HCL); anticorpos de HER-2 (tais como, por exemplo, trastuzumabe (Herceptin®) e pertuzumabe (Omnitarg™); anticorpos de VEGFR (tais como, por exemplo,
56/172 bevacizumabe (Avastin™)); inibidores de VEGFR (tais como, por exemplo, inibidores de quinase específica para flk-1, SU5416 e ptk787/zk222584); inibidores de P13K (tais como, por exemplo, vortmanina); inibidores de C-Met (tais como, por exemplo, PHA-665752); anticorpos monoclonais (tais como, por exemplo, rituximabe (Rituxan®), tositumomabe (Bexxar®), edrecolomabe (Panorex®) e G250); e anticorpos anti-TNF-α. Exemplos de agentes ativos de molécula pequena incluem, mas não são limitados a, agentes anticâncer de molécula pequena e antibióticos (por exemplo, claritromicina).
[127] Segundos compostos ativos específicos que podem ser combinados com compostos aqui providos variam dependendo da indicação específica a ser tratada, prevenida ou controlada.
[128] Por exemplo, para o tratamento, prevenção ou controle de câncer, os segundos agentes ativos incluem, mas não são limitados a: semaxanibe, ciclosporina, etanercept; doxiciclina; bortezomibe; acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; ansacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxibe; clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina;
57/172 cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotídeo; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina, cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxissurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloreto de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; sintrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; timetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina;
58/172 tartarato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina e cloridrato de zorrubicina.
[129] Outros segundos agentes incluem, mas não estão limitados a: diidroxivitamina D3 20-epi-l,25; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelídeo; anastrozol; andrografolídeo; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarrelix; proteína-1morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleotídeos antissentido; glicinato de afidicolina; moduladores do gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; assulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; antagonistas de BCR/ABL;-benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastina A4; análogo de combretastina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; deidrodidemina B;
59/172 desdorrelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemina B; didóx; dietilnorspermina; diidro-5-azacitidina; diidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase ; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinibe (Gleevec®), imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogaldina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotídeo; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fator de inibição de leucemia; interferon alfa de leucócito; leuprolida + estrogênio + progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxorribina; lurtotecan; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de m/m
MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxinasaporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana, lípídeo de monosforila A + parede celular sk de miobactéria; mopidamol; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular de micobactéria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas Nsubstituídas; nafarrelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; napterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimerseno (Genasense®), O6-benzilguanina; octreotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina, indutores de citocina orais, ormaplatina, osaterona, oxaplatina, oxaunomicina, paclitaxel; análogos de placlitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; acetato de fenila; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase C; microalgas; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de
61/172 rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida Rll; roituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 de derivado de senescência; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulante da tireoide; estanho etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; inibidores de translação; tretnoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorrelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor de uroquinase; vapreotídeo; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe e estimalâmero de zinostatina.
[130] Segundos agentes ativos específicos incluem, mas não estão limitados a, 2-metoxiestradiol, telomestatina, indutores de apoptose de células de mieloma múltiplo (tais como, por exemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomibe, oblimerseno (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, dexametasona (Decadron®), esteroides, gencitabina, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida,
62/172 temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, alfa interferon, alfa interferon peguilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorrubicina lipossomal, citarabina, doxetaxol, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, ácido zoledrônico, plamitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sódio (Emcyt®), sulindaco e etoposídeo.
[131] De um modo similar, exemplos de segundos agentes específicos de acordo com as indicações a serem tratadas, prevenidas ou controladas, podem ser encontrados nas referências que se seguem, todas das quais são incorporadas aqui, em suas totalidades. Pat. U.S. N2s. 6,281,230 e 5,635,517; Pedido de Patente U.S. l\Ps. 10/411,649, 10/483,213, 10/411,656, 10/693,794, 10/699,154 e 10/981,189; e Pedidos Prov. U.S. l\Ps 60/554,923, 60/565,172, 60/626,975, 60/630,599, 60/631,870 e 60/533,862.
[132] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle da dor incluem, mas não estão limitados a, produtos terapêuticos convencionais usados para tratar ou prevenir a dor, tais como antidepressivos, anticonvulsivantes, anti-hipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canal de cálcio, relaxantes musculares, analgésicos nãonarcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatórios, inibidores de cox-2, agentes imunomodulatórios, agonistas ou antagonistas do receptor alfa-adrenérgico, agentes imunossupressores, corticoesteroides, oxigênio hiperbárico, cetamina, outros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA e outros agentes terapêuticos encontrados, por exemplo, no Physiciarís Desk Reference, 2003. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, acetato de ácido
63/172 salicílico (Aspirin®), celecoxibe (Celebrex®), Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurotin®), fenitoína (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), ácido valproico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentônio, alendronato, difenidramida, guanetidina, cetorolaco (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (Catapress®), bretílio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), nafazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropiona (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propanolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas, baclofeno, tizanidina e fenoxibenzamida.
[133] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de MD e de sintomas relacionados incluem, mas não estão limitados a, um esteroide, um sensibilizador de luz, uma integrina, um antioxidante, um interferon, um derivado de xantina, um hormônio do crescimento, um fator neutrotrófico, um regulador de neovascularização, um anticorpo anti-VEGF, uma prostaglandina, um antibiótico, um fitoestrogênio, um composto anti-inflamatório ou um composto antiangiogênese ou uma combinação dos mesmos. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, verteporfina, purlitina, um esteroide angiostático, rhuFab, interferon-2a, pentoxifilina, estanho etiopurpurina, lutécio motexafina, 9-fluoro-ll,21-diidróxi-16, 17-l-metiletilidina-bis(óxi)pregna-l,4dieno-3,20-diona, latanoprost (vide Patente U.S. N2 6,225,348), tetraciclina e seus derivados, rifamicina e seus derivados, macrolídeos, metronidazol (Patente U.S. N2s 6,218,369 e 6,015,803), genisteína, genistina, 6'-0-Mal genistina, 6'-OAc genistina, daidzeína, daidzina, 6'-O-Mal-daidzina, 6'-O-Ac daidzina, gliciteína,
64/172 glicitina, 6'-0-Mal glicitina, biocanina A, formononetina (Pat. U.S. N9 6,001,368), triancinolona acetomida, dexametasona (Patente U.S. N9 5,770,589), talidomida, glutationa (Patente U.S. N9 5,362,984), fator do crescimento de fibroblastro básico (bFGF), fator do crescimento de transformação b (TGF-b), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator ativador de plasminogênio tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant e implante RETISERT (Bausch & Lomb). Todas as referências acima citadas são incorporadas aqui, em suas totalidades, por referência.
[134] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de doenças da pele incluem, mas não estão limitados a, queratolíticos, retinoides, ácidos α-hidróxi, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferon e agentes imunomodulatórios. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, 5-fluorouracila, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido lático, lactato de amônio, ureia, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferon, corticoesteroide, ácido transretinoico e colágenos, tais como colágeno placentário humano, colágeno placentário animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
[135] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle da hipertensão pulmonar e de distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados a, anticoagulantes, diuréticos, glicosídeos cardíacos, bloqueadores de canal de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, inibidores de PDE V), inibidores de endopeptidase, agentes de redução de lipídeo, inibidores de tromboxano e outros agentes terapêuticos conhecidos como sendo capazes de reduzir a pressão arterial pulmonar. Os exemplos específicos incluem, mas não estão
65/172 limitados a, varfarina (Coumadin®), um diurético, um glicosídeo cardíaco, digoxina-oxigênio, diltiazem, nifedipina, um vasodilatador, tal como prostaciclina (por exemplo, prostaglandina 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran®), treprostinil (Remodulin®), óxido nítrico (NO), bosentano (Tracleer®), anlodipino, epoprostenol (Floran®), treprostinil (Remodulin®), prostaciclina, tadalafil (Cialis®), sinvastatina (Zocor®), omapatrilate (Vanlev®), irbesartan (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost e sildenafil (Viagra®).
[136] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de distúrbios relacionados a amianto incluem, mas não estão limitados a, antraciclina, platina, agente alquilante, oblimerseno (Genasense®), cisplatina, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, taxotere, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunrorubicina lipossomal, citarabina, doxetaxel, paclitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsênico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidase, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina e gencitabina.
[137] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de doenças parasíticas incluem, mas não estão limitados a, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benzinidazol, anfotericina B, compostos antimoniais pentavalentes (por exemplo, estiboglucuronato de sódio), interferon gama, itraconazol, uma combinação de promastigotas mortos e BCG, leucovorina,
66/172 corticoesteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (sorologia), trimetoprima e sulfametoxazol.
[138] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de distúrbios de imunodeficiência incluem, mas não estão limitados a: antibióticos (terapêutico ou profilático), tais como, mas não limitados a, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicima e eritromicina; antivirais, tais como mas não limitados a, amantadina, rimantadina, aciclovir e ribavirina; imunoglobulina; plasma; fármacos que aumentam a capacidade imunológica, tais como, mas não limitadas a, levamisol e isoprinosina; agentes biológicos, tais como, mas não limitados a, gamaglobulina, fator de transferência, interleucinas e interferons; hormônios, tais como, mas não limitados a, tímico; e outros agentes imunológicos, tais como, mas não limitados a, estimuladores de célula B (por exemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por exemplo, IL-2, IL-4, e IL-5), fatores de crescimento (por exemplo, TGF-α), anticorpos (por exemplo, anti-CD40 e IgM), oligonucleotídeos contendo motivos CpG não-metilados e vacinas (por exemplo, vacinas de peptídeo de tumor e virais).
[139] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de distúrbios do CNS incluem, mas não estão limitados a: um agonista ou antagonista de dopamina, tal como, mas não limitado a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, α-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diidrocloreto de pramipexol, ropinorol, cloridrato de amantadina, cloridrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolpídeo, Sinemet CR e Symmetrel; um inibidor de MAO, tal como, mas não limitado a, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; um inibidor de COMT, tal como, mas não limitado a, tolcapone e entacapone; um inibidor de colinesterase, tal como, mas não limitado a,
67/172 salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, metil sulfato de neostigmina, cloreto de ambenonima, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofônio, piridostigmina e demecarium; um agente anti-inflamatório, tal como, mas não limitado a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico, celecoxibe, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxibe, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imunoglobulina Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximabe, daclizumabe, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro, auranofino, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona e benzbromarona ou betametasona e outros glicocorticoides; e um agente antiemético, tal como, mas não limitado a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizine, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, supirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona e uma mistura dos mesmos.
[140] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou o controle de injúrias do CNS e de síndromes
68/172 relacionadas incluem, mas não estão limitados a, agentes imunomodulatórios, agentes imunossupressores, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetários, antipsicóticos, antidepressivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina e outros agentes conhecidos ou convencionais usados em pacientes com injúria/dano no CNS e síndromes relacionadas. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: esteroides (por exemplo, glicocorticoides, tais como, mas não limitados a, metilprednisolona, dexametasona e betametasona); um agente antiinflamatório, que inclui, mas não limitado a, naproxeno sódico, diclofenaco sódio, diclofenaco potássico, celecoxibe, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxibe, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imunoglubulina Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximabe, daclizumabe, ácido salicilico, ácido acetil salicilico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, acetamifeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro, auranofino, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona e benzbromarona; um análogo de cAMP, que inclui, mas não limitado a, db-cAMP; um agente que compreende um fármaco de metilfenidato, que compreende 1treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritrometilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato e uma mistura dos mesmos; e um agente diurético, tal como, mas não limitado a, manitol, furosemida, glicerol e ureia.
[141] Exemplos de segundos agentes ativos, que podem ser usados para
69/172 o tratamento, prevenção e/ou controle do sono disfuncional e de síndromes relacionadas incluem, mas não estão limitados a, um agente antidepressivo tricíclico, um inibidor de reabsorção de serotonina seletivo, um agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato), um agente antiarrítmico, um agente bloqueador do canal de sódio, um inibidor de mediador inflamatório seletivo, um agente opioide, um segundo composto imunomodulatório, um agente de combinação e outros agentes conhecidos ou convencionais, usados na terapia do sono. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, α-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diidrocloreto de pramipexol, ropinorol, cloridrato de amantadina, cloridrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolídeo, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazida, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapone, entacapone, salicilato de fisoestigmina, sulfato de fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, metilssulfato de neostigmina, cloreto de ambenomima, cloreto de edrofônio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofônio, piridostigmina, demecário, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potássico, celecoxibe, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, cetoprofeno, nabumetona, refecoxibe, metotrexato, leflunomida, sulfassalazina, sais de ouro, Imunoglobulina RHo-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrlimus, basiliximabe, daclizumabe, ácido salicílico, ácido acetil salicílico, salicilato de metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfassalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenâmico, meclofenamato sódico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, flurbimprofeno,
70/172 oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifembutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglicose, tiomalato sódico de ouro, auranofino, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecida, sulfimpirazona, benzbromarona, betametasona e outros glicocorticóides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpomazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizine, acetil leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona e uma mistura dos mesmos.
[142] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou controle de hemoglobinopatia e de distúrbios relacionados incluem, mas não estão limitados a: interleucinas, tais como IL-2 (incluindo IL-II recombinante (rlL2) e canaripox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferons, tais que interferon alfa-2a, intereferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa n-3, interferon beta-l a e interferon gama-l b; e G-CSF; hidroxiureia; butiratos ou derivados de butirato; óxido nitroso; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; vide Patente U.S. NQ 5,800,819); antagonistas de canal Gardos, tais como clotrimazol e derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; e transfusões de sangue, ou de um substituto de sangue, tal como Hemospan™ ou Hemospan™ PS (Sangart).
[143] As dosagens fornecidas irão depender das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como de outros fatores conhecidos para técnicos no assunto. Deve ser notado que os valores de dosagem irão também variar com a severidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que
71/172 para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos e as programações devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional daquele que administra ou supervisiona a administração das composições.
[144] A razão de peso de um composto aqui provido para o segundo ingrediente ativo depende da dose efetiva de cada ingrediente. De um modo geral, uma dose efetiva de cada será usada. Deste modo, por exemplo, quando um composto aqui provido é combinado com um agonista de PPAR, a razão de peso do composto aqui provido para o agonista de PPAR irá, de um modo geral, estar em uma faixa de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000 ou de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto aqui provido e de outros ingredientes ativos deverão estar, de um modo geral, dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, uma dose efetiva de cada ingrediente ativo deve ser usada.
4.5 TERAPIA CÍCLICA [145] Em certas modalidades, os agentes profiláticos ou terapêuticos aqui providos são administrados ciclicamente a um paciente. A terapia cíclica envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um descanso durante um período de tempo e pela repetição desta administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias, e/ ou aperfeiçoar a eficácia do tratamento.
[146] Em certas modalidades, um composto aqui provido é administrado diariamente em uma dose única ou dividida em um ciclo de quatro a seis semanas, com um período de descanso de cerca de uma semana ou duas semanas. A invenção permite ainda com que a frequência, número e extensão dos ciclos de dosagem seja aumentada. Em certas modalidades, um composto
72/172 aqui provido é administrado durante maís ciclos do que é típico quando ele é administrado de modo isolado. Em certas modalidades, um composto aqui provido é administrado durante um maior número de ciclos do que seria tipicamente para que causasse a toxicidade de limitação de dose em um paciente a quem um segundo ingrediente ativo não estivesse sendo administrado.
[147] Em uma modalidade, um composto aqui provido é administrado diariamente e de modo contínuo durante três ou quatro semanas a uma dose de a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de SOO mg por dia, seguido por uma interrupção de uma ou duas semanas. Em outras modalidades, a dose pode ser de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, seguida por uma interrupção.
[148] Em uma modalidade, um composto aqui provido e um segundo ingrediente ativo são administrados por via oral com a administração do composto aqui provido ocorrendo 30 a 50 minutos antes do segundo ingrediente ativo, durante um ciclo de quatro a seis semanas. Em outra modalidade, a combinação de um composto aqui provido e de um segundo ingrediente ativo é administrada através de infusão intravenosa durante cerca de 90 minutos em todo ciclo. Em certas modalidades, o número de ciclos durante os quais o tratamento combinatório é administrado a um paciente é de cerca de um a cerca de 24 ciclos, de cerca de dois a cerca de 16 ciclos ou de cerca de quatro a cerca de três ciclos.
4,6 COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICASEFORMASPEDOSAGEM [149] As composições farmacêuticas podem ser usadas na preparação de
73/172 formas de dosagem unitárias únicas, individuais. As composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui providas compreendem um composto aqui provido ou um sal, solvato, estereoisômero, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem aqui providas podem ainda compreender um ou mais excipientes.
[150] As composições farmacêuticas e as formas de dosagem aqui providas podem também compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais. Exemplos de segundos ingredientes ativos opcionais ou adicionais estão expostos na Seção 4.4, acima.
[151] As formas de dosagem unitárias únicas aqui providas são adequadas para administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramuscular ou intraarterial), tópica (por exemplo, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas), transdérmica ou transcutânea, a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a: comprimidos; comprimidos ovais; cápsulas, tais como cápsulas moles de gelatina elástica; hóstias; comprimidos redondos; pastilhas; dispersões; supositórios; pós; aerossóis (por exemplo, sprays nasais ou inaladores); géis; formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou nãoaquosas, emulsões óleo-em-água ou emulsões líquidas água-em-óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente; gotas oculares ou outras preparações oftálmicas adequadas para administração tópica; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem ser reconstituídos para prover formas de dosagem líquidas adequadas para administração parenteral a um paciente.
[152] A composição, formato e tipo de formas de dosagem aqui providos
74/172 irão variar tipicamente dependendo de seu uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter quantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. De um modo similar, uma forma de dosagem parenteral pode conter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Estes e outros modos nos quais as formas de dosagem específicas abrangidas por esta invenção irão variar de uma para outra, estarão prontamente evidentes para aqueles técnicos no assunto. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18? Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[153] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem aqui providas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos daqueles técnicos do assunto da farmácia e os exemplos não-limitativos de excipientes adequados são aqui providos. Se um excipiente particular é adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, depende de uma variedade de fatores bem conhecidos no estado da técnica, incluindo, mas sem estar limitados a, o modo no qual a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas de dosagem oral, tais como comprimidos, podem conter excipientes não adequados para uso em formas de dosagem parenterl. A adequabilidade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos pode ser acelerada por alguns excipientes, tais que como lactose ou quando expostos à água. Os ingredientes ativos que compreendem aminas primárias ou secundárias são particularmente susceptíveis a tal decomposição acelerada. Em consequência disto, esta invenção abrange composições
75/172 farmacêuticas e formas de dosagem que contêm pouco, se contiverem, lactose ou outros mono ou dissacarídeos. Como aqui usado, o termo isento de lactose significa que a quantidade de lactose presente, se houver, será insuficiente para aumentar de modo substancial a taxa de degradação de um ingrediente ativo.
[154] As composições isentas de lactose aqui providas podem compreender excipientes que são bem conhecidos no estado da técnica e são relacionados, por exemplo, na U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). De modo geral, as composições isentas de lactose compreendem ingredientes ativos, um aglutinante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as formas de dosagem isentas de lactose aqui providas compreendem ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido prégelatinizado e estearato de magnésio.
[155] Esta invenção abrange ainda composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagem que compreendem ingredientes ativos, pois a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas artes farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo termo de modo a determinar características, tais como prazo de validade ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Vide, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2? Ed., Marcei Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. Com efeito, água e calor podem acelerar a decomposição de alguns compostos. Deste modo, o efeito da água sobre uma formulação pode ser de grande significância, pois a umectação e/ou umidade são comumente encontradas durante a manufatura, manipulação, embalamento, armazenamento, remessa e uso de formulações.
[156] As composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagem aqui providas podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendo baixa
Ί6!ΥΓλ umidade e condições de baixa umectação ou baixa umidade. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingrediente ativo, que compreende uma amina primária ou secundária, são anidras se um contanto substancial com a umectação e/ou a umidade durante a manufatura, embalagem e/ou armazenamento for esperado.
[157] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo tal que a sua natureza anidra seja mantida. Em certas modalidades, as composições anidras são embaladas usando os materiais conhecidos para evitar exposição à água, de modo tal que elas possam ser incluídas em kits de formulação adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitadas a, películas seladas hermeticamente, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), embalagens em blíster e embalagens em tiras.
[158] A invenção abrange ainda as composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa em que um ingrediente ativo irá se decompor. Tais compostos, que são aqui referidos como estabilizadores, incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes, tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal. Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e os tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem diferir dependendo de fatores tais como, mas não limitados à, via pela qual ele é administrado aos pacientes. Em certas modalidades, as formas de dosagem aqui providas compreendem um composto aqui provido em uma quantidade de a partir de cerca de 0,10 a cerca de 500 mg. Em certas modalidades, as formas de dosagem aqui providas compreendem um composto aqui provido em uma quantidade de cerca de 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10,12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50,100,150,
77/172
200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 mg.
[159] Em certas modalidades, as formas de dosagem compreendem o segundo ingrediente ativo em uma quantidade de 1 a cerca de 1.000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. Naturalmente, a quantidade específica do segundo agente ativo irá depender do agente específico usado, do tipo de doenças sendo tratadas ou controladas e da(s) quantidade(s) de um composto aqui provido e de quaisquer agentes ativos adicionais opcionais administrados simultaneamente ao paciente.
4.6.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS [160] As composições farmacêuticas aqui providas que são adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas, tais como, mas não limitadas a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos ovais, cápsulas e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades prédeterminadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas através de métodos farmacêuticos bem conhecidos daqueles técnicos no assunto. Vide, de um modo geral, RemingtoiTs Pharmaceutical Sciences, 185 Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[161] Em certas modalidades, as formas de dosagem orais aqui providas são preparadas através da combinação de ingredientes ativos em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os excipientes podem assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral líquidas ou em aerossol incluem, mas não estão limitados a, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de
78/172 coloração. Exemplos de excipientes adequados para uso em formas de dosagem oral sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e comprimidos ovais) incluem, mas não estão limitados a, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as fonnas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso, excipientes sólidos são empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não-aquosas convencionais. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através de quaisquer dos métodos de farmácia. De um modo geral, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem são preparadas através da mistura íntima e uniforme dos ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então modulação do produto à apresentação desejada, se necessário.
[162] Por exemplo, um comprimido pode ser preparado através de compressão ou moldagem. Os comprimidos prensados podem ser preparados através de compressão em uma máquina adequada dos ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre, tal como pós ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser produzidos através de moldagem em uma máquina adequada da mistura do composto pulverizado, umectado com um diluente líquido inerte.
[163] Exemplos de excipientes que podem ser usados nas formas de dosagem oral aqui providas incluem, mas não estão limitados a, aglutinantes, cargas, agentes de desintegração e lubrificantes. Os aglutinantes adequados para uso nas composições farmacêuticas e nas formas de dosagem incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, alginato de sódio, ácido
79/172 algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica), polivinil pirrolidona, metilcelulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Nes. 2208, 2906,
2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[164] Formas adequadas de celulose microcristalina incluem, mas não estão limitadas aos materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e misturas dos mesmos. Um aglutinante específico consiste em uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose sódica, vendida como AVICEL RC-581. Excipientes ou aditivos anidros ou de baixa umidade adequados incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM.
[165] Exemplos de cargas adequadas para uso nas composições farmacêuticas e nas formas de dosagem aqui incluem, mas não estão limitadas a, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose pulverizada, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o aglutinante ou carga nas composições farmacêuticas aqui providos está presente em de cerca de 50 a cerca de 99 por cento, em peso, da composição farmacêutica ou da forma de dosagem.
[166] Os agentes de desintegração são usados nas composições aqui providas de modo a prover comprimidos que desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os comprimidos que contêm agente desintegrante em excesso podem se desintegrar no armazenamento, enquanto aqueles que contêm muito pouco podem desintegrar em uma taxa desejada ou sob as condições desejadas. Deste modo, uma quantidade suficiente de agente
80/172 desintegrante que não seja nem excessiva, nem insatisfatória para alterar, de modo prejudicial, a liberação dos ingredientes ativos, deveria ser usada para formar formas de dosagem orais sólidas aqui providas. A quantidade de agente desintegrante usada varia com base no tipo de formulação e é prontamente discernível para aqueles técnicos no assunto. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui providas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento, em peso, de agente desintegrante, ou de cerca de 1 a cerca de 5 por cento, em peso, de agente desintegrante.
[167] Os agentes de desintegração que podem ser usados nas composições farmacêuticas e nas formas de dosagem aqui providas incluem, mas não estão limitados a, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outros alginatos, outras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
[168] Os lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e nas formas de dosagem aqui providas incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar e misturas dos mesmos. Os lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silício pirogênico vendido por Cabot Co. of Boston, MA) e misturas dos
81/172 mesmos. Se usados, os lubrificantes devem ser usados de modo típico em uma quantidade de menos que cerca de 1 por cento, em peso, das composições farmacêuticas ou das formas de dosagem nas quais eles são incorporados.
[169] Uma forma de dosagem oral sólida aqui provida compreende um composto aqui provido, lactose anidra, celulose microcristalina, polivínilpirrolidona, ácido esteárico, sílica anidra coloidal e gelatina.
4.6.2FORMASDEDOSAGEMDELIBERAÇÃOÇONTROLADA [170] Os ingredientes atívos aqui providos podem ser administrados através de meios de liberação controlada ou através de dispositivos de distribuição que são bem conhecidos daqueles técnicos no assunto. Os exemplos incluem, mas não estão limitados àqueles descritos nas Patentes U.S. N9s : 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; e 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 e 5,733,566, cada um dos quais é incorporado aqui por referência. Tais formas de dosagem podem ser usadas de modo a prover liberação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de várias camadas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos, de modo a prover o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas daqueles técnicos no assunto, que incluem aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos aqui providos. A invenção abrange, deste modo, formas de dosagem unitárias únicas adequadas para administração oral, tais como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas gelatinosas e comprimidos ovaís que são adaptados para liberação controlada, [171] Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada possuem
82/172 um objetivo comum de melhorar a terapia da droga em relação àquela alcançada pelas suas contra-partes não-controladas. De modo ideal, o uso de uma preparação de liberação controlada projetada de modo ótimo, no tratamento médico, é caracterizada por um mínimo de substância de fármaco sendo empregado para curar ou controlar a condição, em um período de tempo mínimo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem a atividade estendida da droga, a frequência de dosagem reduzida e a aquiescência do paciente aumentada. De modo adicional, as formulações de liberação controlada podem ser usadas para afetar o tempo do início de ação ou outras características, tais como níveis de sangue do fármaco, e podem deste modo, afetar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
[172] A maior parte das formulações de liberação controlada são designadas para liberar inicialmente uma quantidade de fármaco (ingrediente ativo) que produz prontamente o efeito terapêutico desejado, e de modo gradual e contínuo a liberação de outras quantidades do fármaco para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período de tempo estendido. De modo a manter este nível constante de fármaco no corpo, a droga deve ser liberada a partir da forma de dosagem em uma taxa que irá substituir a quantidade de fármaco sendo metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada através de várias condições, que incluem, mas que não estão limitadas a, pH, temperatura, enzimas, água ou outras condições fisiológicas ou compostos.
4.6.3 FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAIS [173] As formas de dosagem parenterais podem ser administradas a pacientes através de várias vias que incluem, mas não estão limitadas a, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular e intraarterial. Devido ao fato de sua administração ultrapassar de modo típico as
83/172 defesas naturais dos pacientes contra contaminantes, as formas de dosagem parenterais são, de modo preferido, estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem, mas não estão limitadas a, soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para a injeção e emulsões.
[174] Veículos adequados que podem ser usados de modo a prover formas de dosagem parenterais aqui providas são bem conhecidos daqueles técnicos no assunto. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: Água para Injeção USP; veículos aquosos, tais como, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol; e veículos não-aquosos, tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[175] Compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais dos ingredientes ativos aqui expostos podem ser também incorporados nas formas de dosagem parenterais aqui providas. Por exemplo, a ciclodextrina e seus derivados podem ser usados para aumentar a solubilidade de um composto imunomodulatório aqui provido e seus derivados. Vide, por exemplo, a Patente U.S. N5 5,134,127, que é incorporada aqui por referência.
4.6.4 FORMAS DE DOSAGEM TÓPICAS E MUCOSAIS [176] As formas de dosagem tópicas e mucosais aqui providas incluem, mas não estão limitadas a, sprays, aerossóis, soluções, emulsões, uspensões, gotas oculares ou outras preparações oftálmicas, ou outras formas conhecidas
84/172 por um técnico no assunto. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 162 e 182 Eds., Mack Publishing Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 42 Ed., Lea & Febiger, Filadélfia (1985). As formas de dosagem adequadas para o tratamento dos tecidos da mucosa no interior da cavidade oral podem ser formuladas como lavagens bucais ou como géis orais.
[177] Os excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) e outros materiais que podem ser usados para prover as formas de dosagem tópicas e mucosais abrangidas por esta invenção são bem conhecidos daqueles técnicos nas artes farmacêuticas e dependem do tecido particular ao qual uma determinada composição farmacêutica ou forma de dosagem será aplicada. Com este fato em mente, os excipientes típicos incluem, mas não estão limitados a, água, acetona, etanol, etilenoglicol, propilenoglicol, butano-l,3-diol, misristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral e misturas dos mesmos de modo a formar soluções, emulsões ou géis que não são tóxicos e são farmaceuticamente aceitáveis. Os umidificadores ou umectantes podem ser também adicionados às composições farmacêuticas e às formas de dosagem, se desejado. Exemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos no estado da técnica. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 162 e 182 Eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
[178] O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem pode ser também ajustado para melhorar a distribuição de um ou mais ingredientes ativos. De modo similar, a polaridade de um veículo solvente, sua força iônica ou tonicidade podem ser ajustados para melhorar a distribuição. Compostos, tais como estearatos, podem ser também adicionados a composições farmacêuticas ou formas de dosagem de um modo a alterar de modo vantajoso a hidrofilicidade ou lipofilicidade de um ou mais ingredientes ativos, de modo a
85/172 melhorar a distribuição. A este respeito, os estearatos podem servir como um veículo lipídico para a formulação, como um agente emulsificante ou como um surfactante, e como um agente de aumento de distribuição ou agente de aumento de penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatos dos ingredientes ativos podem ser usados de modo a ajustar as propriedades da composição resultante.
4.7 KITS [179] Os compostos aqui providos podem ser também providos como um artigo de manufatura usando materiais de embalagem bem conhecidos daqueles técnicos no assunto. Vide, por exemplo, Patentes U.S. N9s. 5,323,907; 5,052,558 e 5,033,252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, mas não estão limitados a, embalagens em blíster, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, recipientes, seringas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e para um modo intencionado de administração e tratamento.
[180] São aqui também providos kits que, quando usados pelo profissional médico, podem simplificar a administração de quantidades apropriadas de ingredientes ativos a um sujeito. Em certas modalidades, o kit aqui provido inclui um recipiente e uma forma de dosagem de um composto aqui provido, que inclui um enantiômero único, uma mistura de um par enantiomérico, um diastereômero individual ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[181] Em certas modalidades, o kit inclui um recipiente que compreende uma forma de dosagem do composto aqui provido, que inclui um enantiômero único, uma mistura de um par enantiomérico, um diastereômero individual ou uma mistura de diastereômeros dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco
86/172 farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente que compreende um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) aqui descritos. Os kits aqui providos podem compreender ainda ingredientes ativos adicionais, tais como oblimerseno (Genasense®), melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotere, IFN, inibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacino, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorrelbina, isotretinoína, ácido 13 cis-retinoico ou um mutante farmacologicamente ativo ou derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos dos ingredientes ativos adicionais incluem, mas não estão limitados àqueles aqui expostos.
[182] Os kits aqui providos podem ainda incluir dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, mas não estão limitados a, seringas, injetores sem agulha, sacos de gotejamento, adesivos e inaladores. Os kits aqui providos podem também incluir condoms para a administração dos ingredientes ativos.
[183] Os kits aqui providos podem ainda incluir veículos farmaceuticmanete aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for provido em uma forma sólida que precise ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de material particulado que seja adequada para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: veículos aquosos que incluem, mas não estão limitados a, Água para Injeção USP, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água que incluem, mas não estão limitados a, álcool etílico, polietilenoglicol e polipropilenoglicol, e veículos não-aquosos que incluem, mas
87/172 não estão limitados a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[184] A invenção será adicionalmente entendida pelos exemplos nãolimitativos que se seguem.
5. EXEMPLOS
5.1 l-í2-(2,e-DÍoxo-piperÍdÍn-3-in-l-oxo-2,3-dí|dro-lH-isoÍnclol-5-11metil13-(4-piridin-4-ílmetil-fenil|-ureia
O [185] A uma suspensão de sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-díidroisoíndol-2-il)-piperidÍna-2,6-diona metanossulfônico {0,18g, 0,5 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado GDI (81 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 4-Piridin-4-ilmetil-fenilamina (92 mg, 0,5 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Então, a temperatura foi elevada a 40 eC e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 8 horas. A mistura foí resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água (5 mL) e foi agitada durante 10 minutos, A suspensão foi filtrada e o sólido foí lavado com água (20 mL), EtOAc (20 mL) e CH3CN (20 mL), de modo a fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (100 mg, 41% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cia, 5 qm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/mínuto, 240 nm, gradiente de 5% até 100% em 5 minutos, CH3CN/O/I % de H3PO4, 4, 69 minutos (94%); p.f.: 290-292 X; RMN *H (DMSO-de) ô 1,93 - 2,06 (m, 1H, CHH), 2,29 - 2,44 (m, 1H, CHH), 2,54 - 2,68 (Μ, 1H, CHH), 2,82 - 3,02 (m, 1H, CHH), 3,88 (s, 2H, CH2), 4,24 - 4,54 (m, 4H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 5,0, 13,7 Hz, 1H, NCH), 6,70 (s, 1H, NH), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, Ar), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 2H,
88/172
Figure BRPI0919942B1_D0043
13,79.
5.2 l-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-iÜ-l-oxo-2,3-díidro-lH-isoindol-5-ilmetil]3-(4-hidroximetil-fenilí-ureia
O O.
'0
HO.
[186] A uma suspensão do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-dÍidroisoindol-2-il)~piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,18 g, 0,5 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado CDI (81 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Álcool 4-amino-benzílico (62 mg, 0,5 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Então, a temperatura foi elevada a 40 °C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 8 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água (5 mL) e foi agitada durante 10 minutos. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), EtOAc (20 mL) e CH3CN (20 mL), de modo a fornecer um sólido avermelhado (100 mg, 41% de rendimento): O sólido foi purificado em uma coluna de sílica gel ISCO usando metanol e DCM como eluente, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (30 mg, 15% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cu, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5% até 100% em 5 minutos, CHjCN/0,1 % de H3PO4,4,99 minutos (97%); p.t: 309-311 eC; RMN (DMSO-cfe)
89/172 δ 1,92 - 2,10 (m, IH, CHH), 2,20 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,54 - 2, 69 (m, IH, CHH), 2,80 - 3,07 (m, IH, CHH), 4,19 - 4,54 (m, 6H, CH2, CH2, CH2), 4,94 - 5,05 (m, IH, OH), 5,11 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, IH, CHN), 6,70 (t, J = 6,0 Hz, IH, NH), 7,16 (d, J =
8,7 Hz, 2H, Ar), 7,28 - 7,40 (m, 2H, Ar), 7,39 - 7,48 (Μ, IH, Ar), 7,52 (s, IH, Ar),
7,69 ( d, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 8,57 (s, IH, NH), 10,98 (s, IH, NH); RMN 13C (DMSOd6) δ 22,49, 31,18, 42,77, 47,12, 51,56, 62,67, 117,49, 121,89, 122,93, 126,91, 127,05,130,29,135,22,138,99,142,38,144, 88,155,25,167,95,170,99,172,85; LCMS MH+ = 423; Anal. Calcd. para C22H22N4O5 + 0,4 H2O: C, 61,50; H, 5,35; N, 13,04; Encontrado: C, 61,21; H, 5,05; N, 12,80.
5.3 l-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3’NM-oxo-2,3-»diidro-lAMsoindol-5rilmetill·
3-[3-(2-metil-2H-pifazol-3-iQ-fenil)ureia
Figure BRPI0919942B1_D0044
Ο [187] A uma mistura de 5-(3-Ísocianato-fenil)-l-metil-lH-pírazol (0,22 g,
1,1 mmol) e do sal do ácido 3-{5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)piperídina-2,6 diona metanossulfônico (0,40g, 1,1 mmol) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado TEA (0,31 mL, 2,2 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi mantida durante 22 horas. Água (25 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), EtOAc (20 mL) e água (20 mL), de modo a fornecer um sólido. O sólido foi purificado com HPLC preparativo de modo a fornecer o produto como um sólido branco (122 mg, 24% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cu, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l % de H3PO4, 3,34 minutos (99,8%); p.f.: 260-262 DC; RMN 3H (DMSOd6) 5 1,88 - 2,10 (m, IH, CHH), 2,27 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,55 - 2,66 (m, IH, CHH),
90/172
2,80 - 3,02 (m, 1H, CHH), 3,84 (s, 3H, CH3), 4,30 (d, J = 17,6 Hz, 1H, CHH), 4,40 4,50 (m, 3H, CHH, CH2), 5,11 {dd, J = 5,2, 13,3 Hz, 1H, NCH), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H, Ar), 6,83 (t, J = 6,1 Hz, 1H, NH), 7,06 {dt, J = 1,4, 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,31 - 7,38 (m, 1H, Ar), 7,40 - 7,48 (m, 3H, Ar), 7,53 {d, J =0,4 Hz, 1H, Ar), 7,63 (t, J = 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,82 (s, 1H, NH), 10,98 {br. s., 1H, NH); RMN nC (DMSO-de) <5 22,48, 31,19, 37,45, 42,78, 47,11, 51,55, 105,55, 117,62 (2 carbonos por HMQC), 121,18, 121,87, 122,93, 126,87, 129,08, 130,29, 130,51,
137,86, 140,73, 142,38, 142,82, 144,76, 155,21, 167,94, 170,98, 172,84; LCMS MH+ = 473; Anal. Calcd. para C25H24N6O4: C, 63,55; H, 5,12; N, 17,79; Encontrado: C, 63,36; H, 5,17; N, 17,72.
5.4 l-[2-(2,6-Dioxo-Piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoinelol-5-ilmetil]3- í 3- í 2-m etil-i m idazo I-1- íl ΐ -f e ni I í u rei a; ácidofórmico
Figure BRPI0919942B1_D0045
[188] A uma mistura do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-dÍidroisoindoÍ-2-il)-piperidína-2,6-diona metanossulfônico (0,40 g, 1,1 mmol) e CDI (0,19 g, 1,2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura, foi adicionado 3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenilamina (0,19 g,
1,1 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas. À mistura foi adicionada água (25 mL) e éter (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e 0 sólido foí lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) de modo a fornecer um sólido. O sólido foi purificado com HPLC preparativo de modo a fornecer o produto como um sólido branco (100 mg, 20% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de
91/172
5% até 95% em 5 minutos, CH3CN/O,1% de H3PO4, 4,48 minutos (96,8%); p.f.: 218-220 °C; RMN *H (DMSO-de) <5 1,89 - 2,12 (m, 1H, CHH), 2,25 - 2,29 (m, 3H, CH3), 2,30 - 2,46 (Μ, 1H, CHH), 2,54-2,68 (m, 1H, CHH), 2,78 - 3,04 (m, 1H, CHH),
4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHH), 4,38 - 4,53 (m, 3H, CHH, CH2), 5,11 {dd, J = 5,1,13,2 Hz, 1H, NCH), 6,89 {d, J = 1,3 Hz, 1H, Ar), 6, 92 - 7,05 (m, 2H, Ar, NH), 7,23 (d, J =
1,3 Hz, 1H, Ar), 7,32 - 7,40 (m, 2H, Ar), 7,41 - 7,49 (m, 1H, Ar), 7,52 (s, 1H, Ar),
7,57 - 7,65 (m, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,18 (s, 1H, HCOOH), 9,03 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) ê 13,60, 22,49, 31,20, 42,77,
47,12, 51,58, 114,22, 116,89, 117,61, 120,68, 121,88, 122,93, 126,89, 127,13, 129,63, 130,30, 137,90, 141,50, 142,38, 143,43, 144,69, 155,16, 163,44, 167,93, 170,98, 172,85; LCMS MH+ = 473; Anal. Calcd. para C2sH24N6O4 + HCOOH + 1,5 H2O: C, 57,24; H, 5,36; N, 15,40; Encontrado: C, 57,43; H, 5,11; N, 15,57,
5,5 1 - [2-( 2,6-Di oxo -pi peri d i n-3- ί 1) -1- oxo-2,3-d ii d ro-ÍH-iso i n do 1-5- il m eti 11 3-t4-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-iH-feníl]-ureia
Figure BRPI0919942B1_D0046
[189] A uma suspensão agitada de 4-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)fenilamina (0,31 g, 1,77 mmol) em DMF (10 mL) a 40 °C, foi adicionado CDI (0,32 g, 1,94 mmol), A mistura foi agitada durante 15 minutos, seguido pela adição do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-dÍidro-Ísoindol-2-il}-piperidina-2,6-díona metanossulfônico (0,65 g, 1,77 mmol). O aquecimento foi interrompido após 1,5 horas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,13 g, 15% de rendimento): HPLC, Waters Symmetry Cig, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 14/86
92/172
Figure BRPI0919942B1_D0047
20,71; Encontrado: C, 58,28; H, 4,67; N, 19,49 (Nota: Esta análise foi terminada e, tanto o HPLC quanto o XH RMN apresentaram 6% de impurezas).
5.6 l-[2-(2J6-Dioxo-piperídin-3-il]-l-oxo-2,3-cliidro-lW-isoinclol-5-ilmetil]3-13 -í 2- metll-ti azol-4-i 1) -fen i 11 -ureia
O o
Figure BRPI0919942B1_D0048
[190] A uma mistura de 4-(3-isocianato-fenil)-2-metil-tiazol (0,25 g, 1,2 mmol) e do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)píperídína-2,6-diona metanossulfônico (0,43 g, 1,2 mmol) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado TEA (0,33 mL, 2,3 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foí mantida durante 3 horas. Água (25 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) de modo a fornecer um sólido. O sólido foi purificado com HPLC preparativo de modo a fornecer o produto como um sólido branco (160 mg, 28% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cia, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l % de H3PO4, 5,93 minutos (99,4 %); pX: 252-254 °C; RMN Ή (DMSO-ofe) δ 1,92 - 2,06 (m, IH, CHH), 2,27 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,54 93/172
Figure BRPI0919942B1_D0049
5.7 l-[2-<2,6-Dioxo-piperídin-3-iÜ-l-oxo-2,3-cliidro-lH-isoinclol-5-ilmetil]3-13 -ί 1- metil-1H- pl r aio 1-3-11I-f e η 1 II -u r ela
Figure BRPI0919942B1_D0050
O [191] A uma suspensão agitada de 3-{3-isocianato-fenil)-l-metil-lHpirazol (0,25 g, 1,25 mmol] e do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidroisoÍndol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,46 g, 1,25 mmol) em acetonitrila (5 mL), em temperatura ambiente, foi adicionado TEA (0,35 ml, 2,51 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas, seguido pela adição de HCI IN (10 mL), que foi agitado durante 10 minutos. A mistura foi purificada através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (0,22 g, 38% de rendimento); HPLC, Waters Symmetry Cia, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 25/75 CH3CN/OA % de H3PO4, 5,99 minutos (99,9%); p.f., 232-234 °C; RMN *H (DMSO-ofe) δ 1,93 - 2,07 (m, 1H, CHH), 2,29 - 2,46 (m, 1H,
Figure BRPI0919942B1_D0051
94/172
Figure BRPI0919942B1_D0052
5.8 Formato de 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)3-(3-(morfolinometinfeniQiireia [192] A uma mistura agitada de cloridrato de 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,37 g, 1,00 mmol) e 4-(3isocíanatobenzil)-morfolina (0,22 g, 1,00 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado TEA (0,28 mL, 2,00 mmol), em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 2 horas, 4-{3-isocianatobenzil)morfolina adicional (0,22 g, 1,00 mmol) e TEA (0,28 mL, 2,0 mmol) foram adicionados. Após 12 horas, o sólido indesejável foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e foi purificado através de HPLC preparativo (gradiente: CH3CN + 0,1% de ácido fórmico/HjO + 0,1 % de ácido fórmico: 10/90 durante 5 minutos, até 100/0 em 10 minutos, 100/0 em 5 minutos). Após a evaporação do solvente, o resíduo foí triturado em éter (20 mL) durante 1 hora. O produto foi então isolado através de filtração e seco in vácuo, de modo a fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (0,16 g, 30% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 qm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/minuto, 240 nm, gradiente: CH3CN/O,1% de H3PO4: 10/90 a 90/10 em 10 minutos, 90/10 (5 minutos): 4,64 minutos (95,84%); p.f.:
95/172
198-200 ’C ; RMN XH (DMSO-dg) ô 1,83 - 2,12 (m, IH, CHH), 2,21 - 2,47 (m, 5H, CHH, CH2,CH2), 2,54 - 2,69 (m, J = 11,0 Hz, IH, CHH), 2,79 - 3,03 (m, IH, CHH),
3,38 (s, 2H, CH2), 3,52 - 3,72 (m, 4H, CHj, CHZ), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, IH, CHH), 4,37 - 4,55 (m, 3H, CHH, CH2), 5,11 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, IH, CH), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, IH, Ar), 6, 99 (t, J = 5,6 Hz, IH, NH), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, IH, Ar), 7,39 (s, IH, Ar), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 7,52 (s, IH, Ar), 7,69 (d, J =
7,7 Hz, IH, Ar), 8,29 (br. s., IH, HCOO), 8,90 (s, IH, NH), 10,98 (br,s.,lH, NH); RMN 13C (DMSO-de) 5 22,51, 31,20, 42,73, 47,12, 51,56, 53,20, 62,69, 66,17, 116,42, 118,13,121,72,121,83, 122,90,126,86, 128,34, 130,25,138,24, 140,48, 142,36, 144,99, 155,31, 164,30, 167,95, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ = 492; Anal. Calcd. para G7H31N5O7 + 3 H2O: C, 54,82; H, 6,30; N, 11,84; Encontrado: C, 55,12;
H, 6,12; N, 11,72.
5.9 1-((2-(2,6-dioxopiperirfin-3-íl)-l-oxoisoindoíin-5-iÜmetil)-3-(4-nnetil-3nitrofeniljureia
Figure BRPI0919942B1_D0053
[193] A uma mistura agitada de cloridrato de 3-(5-aminometÍl-l-oxo-l,3diidro-isoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona (1,00 g, 2,70 mmol) e 4-metil-3nitrofenilisocianato (0,48 mL, 2,70 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado TEA (0,75 mL, 5,40 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 2 horas, HCI IN (20 mL) foi adicionado e os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com água (3 x 20 mL). O produto bruto foi triturado em EtOAc (50 mL) durante 12 horas, O produto foi isolado através de filtração e seco in vacuo, de modo a fornecer o produto como um sólido amarelo (0,74 g, 61% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cia, 5 pm, 3,9.x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente: CHjCN/0,1 % de H5PO4:10/90 a 90/10 em 10 minutos, 90/10
96/172 |5 minutos): 7,94 minutos (96,79%); p.f.: 230-232 °C; RMN XH (DMSO-ofe) δ 1,87 - 2,08 (m, 1H, CHH), 2,26 - 2,48 (Μ, 3H, CHH, CHs), 2,60 (d, i = 17,6 Hz, 1H, CHH), 2,79 - 3,07 (m, 1H, CHH), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHH), 4,38 - 4,55 (m, 3H, CHH, CH2), 5,11 (dd, 7 = 5,0, 13,3 Hz, 1H, CH), 6,92 (t, 7 = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,34 (d, J =
8,3 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,49 - 7,60 (m, 2H, Ar), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 9,07 (s, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-cfe) δ 18,95, 22,49, 31,20,42,82,47,12, 51,56,112,74,121,92,122,45,
122,94, 124,71, 126,92, 130,33, 132,84, 139,46, 142,38, 144,59, 148,72, 155,02, 167,93,170,98,172,85; LCMS: MH+ = 452; Anal. Calcd. para C22H21N4O6: C, 58,53; H, 4,69; N, 15,51; Encontrado: C, 58,23; H, 4,58; N, 15,34.
5,10_l-(3-ammo-4-metilfenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxo iso in dolí n-5-1 I l m et 111 y rei a
Figure BRPI0919942B1_D0054
[194] A uma solução de 1-((2-(2,6-díoxopiperÍdin-3-il)-l-oxoisoÍndolin-5il)metil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureia (0,30 g, 0,66 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado Pd-C (0,10 g, 10% em peso). A mistura da reação foi hidrogenada com um agitador Parra 55 psi (379,5 kPa). Após 16 horas, a mistura foi filtrada através de uma membrana de Celite, que foi lavado com DMF adicional (20 mL). O filtrado foi então evaporado e o resíduo foi agitado em água (100 mL) durante 3 horas, O sólido foi filtrado, lavado com água adicional (50 mL) e seco. O produto bruto verde foi dissolvido em DMF (100 mL), carbono descolorante foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas. A mistura foi então filtrada através de uma membrana de Celite que foi lavada com DMF adicional (50 mL). O filtrado foi então evaporado e o resíduo foi agitado em água (100 mL) durante 4 horas. O sólido foi filtrado, lavado com água adicional (50 mL) e seco
97/172 in vacuo. O sólido foí triturado com éter durante 1 hora e o produto foí Isolado através de filtração, de modo a fornecer o produto como um sólido verde pálido (0,22 g, 79% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Qg, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/mínuto, 240 nm, gradiente: CHjCN/0,1 % de H3PO4: 10/90 a 90/10 em 10 minutos, 90/10 (5 minutos): 4,50 (96,74%); ρΛ: 228-230 X; RMN 1 H (DMSO-cfe) 01,82-2,10 (m, 4H, CHH, CH3), 2,25 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,59 (d,7 = 18,3 Hz, 1H, CHH), 2,77 - 3,02 (Μ, 1H, CHH), 4,30 (d, J = 17,6 Hz, 1H, CHH), 4,35 - 4,53 (m, 3H, CH2, CHH), 4,93 (br.s., 2H, NH2), 5,11 (dd, J = 5,0, 12,9 Hz, 1H, CH), 6,51 (dd, J =1,9, 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 6,75 (d, 7 = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,50 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, 7 = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,23 (s, 1H, NH),
10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-dg) Ô 16,75, 22,49, 31,20, 42,74,47,10, 51,56, 104,16, 106,57,114,59,121,86, 122,90,126,89, 129,79, 130,25,138,75, 142,36, 145,06, 146,12, 155,22, 167,95, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ = 422; Anal. Calcd. para C22H23N5O4 + 0,1 H2O + 0,5 EtzO: C, 62,62; H, 6,17; N, 15,21; Encontrado: C, 62,30; H, 5,89; N, 14,89.
5.11 l-|2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-ilM-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetiri-3-(3-fenóxÍ-fenÍI)-ureia [195] TEA (0,20 g, 2,00 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de metanossulfonato de3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoíndol-2-il)-piperidina2,6-diona (0,37 g, 1,00 mmol) e l-isocianato-3-fenóxi-benzeno (0,212g, 1,00 mmol) em acetonitrila (10 mL) sob nitrogênio, em temperatura ambiente, Após 3 horas, HCI IN (10 mL) foí adicionado e a mistura foí agitada durante 10
98/172 minutos. Os sólidos foram isolados através de filtração e lavados com água (20 mL) e acetonitríla (10 mL). O produto bruto foi dissolvido em uma quantidade mínima de DMF e o produto foi precipitado através de adição lenta de água (HO mL). Os sólidos foram coletados através de filtração, lavados com Et2O e secos in vácuo durante 18 horas, de modo a forncer o produto como um sólido branco (422 mg, 87%); HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 35/65, CH3CN/0,l % de H3PO4, 3,76 minutos (99,3 %); p.f.: 224-226 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,99 (s, 4H, CH, CH3), 2,29 - 2,46 (m, 1H, CH), 2,55 - 2,66 (m, 1H, CH), 2,80 - 3,01 (m, 1H, CH), 4,18 - 4,56 (m, 4H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, CH), 6,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,23 - 7,36 (m, 1H, Ar), 7,36 7,48 (m, 2H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,55 (s,lH, NH), 9,75 (s, 1H, NH), 10,67 -11,27 (m, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-cfe) <5 22,49, 23,82, 31,18,
42,77, 47,12, 51,56, 118,12, 119,57, 121,85, 122,91, 126,88, 130,26, 133,18, 135,70, 142,36, 144,94, 155,29, 167,67, 167,95, 170,98, 172,85; LCMS; MH+ = 485 Anal. Calcd. para CstHjjNejOs: C, 66,93; H, 4,99; N, 11,56. Encontrado: C, 67,03; H, 4,72; N, 11,41.
5.12_1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-iD-l-oxoisoÍndolm-5-ÍI)metiP-3-(4nitrofenenipureia
Figure BRPI0919942B1_D0055
[196] TEA (0,20 g, 2,0 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de metanossulfonato de 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-díidro-isoindol-2-íl)~píperidin2,6-diona (0,37 g, 1,0 mmol) e l-isocianato-4-nitrobenzeno (164 mg, 1,0 mmol) em acetonitríla (10 mL), sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, durante cujo período de tempo ela permaneceu como uma suspensão. Uma solução de HCI IN (10 ml) foi adicionada e a mistura
99/172 foi agitada durante 10 minutos. O sólido foi ísofado através de filtração e lavado com água adicional (20 mL) e acetonitrila (10 mL). O sólido foi dissolvido em quantidade mínima de DMF e o produto foi precipitado através de adição lenta de água (^30 mL). O sólido foi coletado através de filtração e lavado com EtzO, de modo a remover a maior parte da cor amarela residual. O sólido remanescente foi seco em um forno a vácuo durante a noite, de modo a prover o produto como um sólido esbranquiçado (330 mg, 75%); HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70, CFhCN/0,1% de H3PO4, 6,15 minutos (97,1 %); p.f.: 272-274 °C; RMN :H ( DMSO-de) 6 1,84 2,13 (m, IH, CHH), 2,24 - 2,44 (m, IH, CHH), 2,55 - 2,66 (m, IH, CHH), 2,77 - 3,02 (m, IH, CHH), 4,16 - 4,55 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 4,7, 13,0 Hz, IH, CH), 7,07 (t, J = 5,6 Hz, IH, NH), 7,37 - 7,83 (m, 5H, Ar), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 9,48 (s, IH, NH), 10,98 (s, IH, NH); RMN 13C (DMSO-cfc) õ 22,48, 31,17, 42,83, 47,11, 51,57, 116,97, 121,94, 122,96, 125,09, 126,93, 130,38, 140,48, 142,41, 144,26, 147,04, 154,51, 167,91, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ = 438; Anal. Calcd. para C21H19N5O6 + 0,5 H2O: C, 56,50; H, 4,52; N, 15,69; Encontrado: C, 56,45; H, 4,31;
N, 15,71.
5.13 Λ/-(4-{3-[2-(2,6-Ρΐοχο-ρΐρ6Γίάΐη-3-ίβ-1-οχο-2,3-άϋάΓθ-1Η-Ϊ5θίηάοΙ-5ilrneti|-ureído}-fenil]-acetarnida
HN
A
Figure BRPI0919942B1_D0056
o o
[197] Estágio 1; Preparação de l-(4-amino-fenil)-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3~il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5~ilmetil]-ureia. A uma mistura agitada de 1-((2-(2,6-dioxopíperidín-3-il)-l-oxoísoíndolÍn-5-íI)metiI)-3-(4nitrofenil)ureia (150 mg, 0,343 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado ditionita
100/172 de sódio (597 mg, 3,43 mmol) em água (2 mL). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 20 minutos, em cujo tempo LC-MS indicou o desaparecimento completo do material de partida nitro. A mistura reacional foi combinada com o produto bruto a partir de uma corrida separada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMF mínimo e cromatografado em uma coluna de HPLC preparativa C-18, equipada com coleta disparada por massa. As frações desejadas foram combinadas e concentradas in vacuo, de modo a prover l-(4amino-fenil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetilj-ureia como um sólido amarelo pálido (90 mg, 40% de rendimento médio combinado a partir de duas corridas separadas): p.f.: > 400 °C; LCMS: MH+ = 408.
[198] Estágio 2\ Preparação de /\/-(4-{3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureído}-fenil)-acetamida. l-(4-Amino-fenil)-3[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil-ureia (64 mg, 0,157 mmol) foi agitado em temperatura ambiente em anidrido acético (5 mL) durante 2 horas. As substâncias voláteis foram removidas in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMF mínimo e purificado em uma coluna de HPLC preparativa C-18. As frações desejadas foram combinbadas e concentrada in vacuo, de modo a fornecer o produto como um sólido amarelo pálido (37 mg, 52% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 17/83, CH3CN/O,1 % de H3PO4, 5,19 minutos (97,4%); p.f.: 265-267 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1, 99 (s, 4H, CH, CH3), 2,29 - 2,46 (m, 1H, CH), 2,55 - 2,66 (m, 1H, CH), 2,80 - 3,01 (m, 1H, CH), 4,18 - 4,56 (m, 4H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, CH), 6,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,23 - 7,36 (m, 1H, Ar), 7,36 7,48 (m, 2H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7, 69 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,55 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, NH), 10,67 -11,27 (m, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,49, 23,82, 31,18,
42,77, 47,12, 51,56, 118,12, 119,57, 121,85, 122,91, 126,88, 130,26, 133,18, 135,70, 142,36, 144,94, 155,29, 167,67, 167,95, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ =
101/172
Figure BRPI0919942B1_D0057
Encontrado: C, 58,75; H, 4,99; N, 14,59.
5.14_3-[2-(2.6-Dioxo-piperidin-34l)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetill-l-metil-l-fenil-yreia [199] A uma suspensão do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-dÍidroisoindoí-2-il)-piperidína-2,6-diona metanossulfônico (0,18 g, 0,5 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,4 mL, 2,5 mmol) e cloreto de W-metílfenilcarbâmico (178 mg, 1,05 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 ml), acetato de etila (20 mL) e CH3CN (20 mL), de modo a fornecer o produto como um sólido branco (200 mg, 47% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 mm, 30/70 CHgCN/0,1% de H3PO4, 3,56 minutos (96%); p.í: 168-170 °C; RMN XH (DMSO-efe) Ó 1,89 - 2,07 (m, 1H, CHH), 2,30 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,55 - 2, 69 (m, 1H, CHH), 2,79- 3,01 (m, 1H, CHH), 3,18 (5, 3H, CH3), 4,22 - 4,58 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, NCH), 6,68 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,16 - 7,35 (m, 3H, Ar), 7,36 - 7,44 (m, 3H, Ar), 7,46 (s, 1H, Ar), 7,66 (d,J = 7,7Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,51, 31,21, 37,14, 43,76, 47,10, 51,55, 121,85, 122,71, 125,78, 126,54, 126,86, 129,23, 130,04, 142,19, 144,02, 145,41, 156,74, 168,02, 171,02, 172,86; LCMS: MH+ = 407; Anal. Calcd. para C22H22N4O4 + 0,5 H2O: C, 63,60; H, 5,58; N, 13,49; S, 6,55; Encontrado: C, 63,61; H, 5,51; N, 13,48.
5.15_l-Bifenil-4-il-3-[2-(2,e-dioxo-piperídin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5-ilmetil-ureia
102/172
Figure BRPI0919942B1_D0058
α [200] A uma suspensão do sal do ácido 3-{5-amínometil-l-oxo-l,3-díidroisoíndol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico {0,37g, 1 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado GDI (162 mg, 1 mmol), A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 4-Fenilanilina {169 mg, 1 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Então, a temperatura foi elevada a 40 *C e a mistura foi agitada, nesta temperatura, durante 8 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e ao ao filtrado foi adicionado CH3CN (5 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. O sólido coletado foi recristalízado a partir de DMF, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (30 mg, 15% de rendimento): HPLC: WatersSymmetry Cis, 5pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/mínuto, 240 nm, 50/50 CH3CN/0,l% de H3PO4, 2,78 min (95%); RMN XH (DMSO-de) <5 2,02 (br.s., 1H, CHH), 2,28 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,60 (d, J = 18,5 Hz, 1H, CHH), 2,82 3,04 (m, 1H, CHH), 4,23 - 4,59 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, NCH), 6,73 - 6, 83 (m, 1H, NH), 7,22 - 7,35 (m, 1H, Ar), 7,37 - 7,66 (m, 10H, Ar),
7,70 (d, J = 7,9 HZ, 1H, Ar), 8,75 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSOd6) 6 22,51, 31,20, 42,80, 47,13, 51,58, 118,09, 121,89, 122,94, 125,99, 126,64, 126,85, 128,82, 130,30, 132,86, 139,93, 142,40, 144,81, 155,18, 167,95, 170,99, 172,85; LCMS MH+ = 423.
5.16_1-(2-(2,6-DÍ oxo-pi perid i n -3-i Il-oxo-2,3 -d il d ro-lH-iso i π d ο I- 5ilmetil1-3-[3-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil1-ureia
103/172
Ο Ο,
Figure BRPI0919942B1_D0059
ο [201] A uma suspensão agitada de 3-(3-metil-[l,2^4]oxadiazol-S-ilJfenilamina {0,22 g, 1,09 mmol) e sal do ácido 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-diidroisoindol~2-il)-piperidina-2,6~diona metanossulfônico (0,40 g, 1,09 mmol) em acetonitrila (5 mL), em temperatura ambiente, foi adicionado TEA (0,31 mL, 2,19 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas, seguida pela adição de HCI IN (10 mL), e foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi purificada através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,10 g, 19% de rendimento): HPLC, Waters Symmetry Cia, 5 pm., 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l% de H3PO4, 4,37 minutos (99,3%); p.f„ 242-244 ÔC; RMN ΧΗ (DMSO-de) 5 1,92 - 2,07 (m, 1H, CHH), 2,30 - 2,46 (m, 4H, CH3, CHH), 2,55 - 2,67 (m, 1H, CHH), 2,82 - 3,02 (m, 1H, CHH), 4,24 - 4,56 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, 1H, NCH), 6,91 (t, 7 = 5,8 Hz, 1H, NH), 7,39 - 7,80 (m, 6H, ArH), 8,37 (s, 1H, ArH), 9,05 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 6 11,25, 22,49, 31,20,42,83, 47,12, 51,58,116,37,120,24,121,93,121,96,122,94,
123,77, 126,94, 129,90, 130,33, 141,41, 142,39, 144,68, 155,10, 167,61, 167,93,
170,99,172,85,174,86. LC/MS MH = 475; Anal. Calcd. para C24H22NSO5 + 0,4 H2O: C, 59,85; H, 4,77; N, 17,45; Encontrado: C, 59,53; H, 4,68; N, 17,30.
5,17_l-(3-Arninofeml)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoindolin-5iümetiDureia
H
O [202] Estágio 1: A uma mistura agitada de cloridrato de 3-{5-aminometill-oxo-l,3-dÍidro-Ísoindol-2-íl)-píperídina-2,6-dÍona (0, 74g, 2,00 mmol) e
104/172 isocianato de 3-nitrofenila (0,33 g, 2,00 mmol) em acetonitrila (20 mL), foi adicionado TEA (0,56 mL, 4,00 mmol), em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 12 horas, o sólido foi filtrado e purificado através de HPLC preparativo (gradiente: CH3CN/H2O: 15/85 durante 5 minutos a 100/0 em 10 minutos, 100/0 durante 5 minutos). Após a evaporação do solvente, o resíduo foi triturado em éter (20 mL) durante 1 hora. O produto foi então isolado através de filtração e seco in vacuo, de modo a fornecer 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(3-nitrofenil)ureia como um sólido amarelo (0,34 g, 39% de rendimento).
[203] Estágio 2: A uma solução de 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxoisoindolin-5-il)metil)-3-(3-nitrofenil)ureia (0,33 g, 0,80 mmol) em DMF (80 mL), foi adicionado Pd-C (0,10 g, < 10% em peso). A mistura reacional foi hidrogenada com um agitador Parr a 55 psi (379,5 kPa). Após 12 horas, a mistura foi filtrada através de uma membrana de celite, que foi lavada com DMF adicional (50 mL). O filtrado foi então evaporado e o resíduo foi agitado em água (150 mL) durante 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com água adicional (50 mL) e seco. O produto bruto foi dissolvido em DMF (50 mL), carbono descolorante foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas. A mistura foi então filtrada através de uma membrana de celite, que foi lavada com DMF adicional (50 mL). O filtrado foi então evaporado e o resíduo foi agitado em água (100 mL) durante 3 horas. O sólido foi filtrado, lavado com água adicional (50 ml) e seco in vacuo, de modo a fornecer o produto como um sólido amarelo pálido (0,24 g, 77% de rendimento): HPLC: X-Terra RP 18, 3,9 X 150 mm, 5 pm, 1 mL/minuto, 240 mm: CH3CN/0,l% (HCO2)NH4: 15/85: 7,95 minutos (95,27%); p.f.: 233-235 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,78 - 2,08 (m, 1H, CHH), 2,38 (qd, J = 4,5, 13,2 Hz, 1H, CHH), 2,59 (d, J = 17,8 Hz, 1H, CHH), 2,79 - 3,06 (m, 1H, CHH), 4,18 - 4, 36 (m, 1H, CHH), 4,36 - 4,60 (m, 3H, CHH, CH2), 4,91 - 5,36 (m, 3H,
105/172
NHj, CH}, 6,15 (ddd, J = 0,9, 2,1, 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,48 - 6,58 (m, 1H, Ar), 6,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH), 6,76 (t, J = 2,0 Hz, 1H, Ar), 6,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,32 (s, 1H, NH),
10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) <5 22,51, 31,20, 42,73, 47,12, 51,58,
103,78, 106,20, 107,79, 121,86, 122,91, 126,89, 128,89, 130,26, 140,92, 142,38, 144,99, 148,44, 155,16, 167,95, 170,99, 172,85; LCMS: MH+ = 408; Anal. Calcd. para C21H21N5O4: C, 61,91, H, 5,20, N, 17,19; Encontrado: C, 62,40, H, 5,67, N, 15,59.
5.18 l-|2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-iü-l-oxo-23-diidro-lH-isoindol-5i|metHj23zí3zÊÍlÍdÍí!z24lóxi|^nilhiireia
Figure BRPI0919942B1_D0060
[204] Metanossulfonato de 3-(5-aminometil-l-oxoT,3-diidro-isoindol-2iI}-piperidina-2,6-díona {1,11 g, 3,0 mmol) e Ι,Γ-Carbonildiimidazol (535 mg, 3,3 mmol) foram suspensos em DMF seco (20 mL) e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 24 horas. Enquanto sob agitação, uma porção da mistura reacional (6,7 mL, ~1 mmol) foi transferida a um frasco contendo 3(Pirídin-2-ílóxi)-feni(amina (205 mg, 1,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e o progresso da reação foi monitorado através de LCMS. Após 48 horas, 3-(Píridín-2-ilóxí)-fenílamlna (37 mg, 0,2 mmol) foi transferida à mistura reacional e a agitação foi continuada durante um período adicional de 24 horas. A mistura reacional foi acídificada com ácido e água. As substâncias voláteis foram removidas in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DMF e purificado usando HPLC preparativo C-18, de modo a
106/172 fornecer 1-[2-(2,6-άΐοχο-ρίρεπάϊη*3“ΐΙ)-1-οχο-2,3-άϋάΓθ*1Η*ΐ5θίηάοΙ*5-ί^εΙίΙ]3-[3-(piridin-2-ilóxi)-feníl]-ureia como um sólido branco (310 mg, 64% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cu, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l % de H3PO4, 4,81 minutos (98,6%); p.f.: 298-300 °C; RMN *H (DMSO-cfe) δ 1,84 - 2,06 (m, 1H, CHH), 2,19 - 2,44 (m, 1H, CHH), 2,54 - 2,68 (m, 1H, CHH), 2,79 - 3,05 (m, 1H, CHH), 4,08 - 4,60 (m, 4H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, 1H, CH), 6,64 (dd, J = 1,4,8,0 Hz, 1H, Ar), 6,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,07 - 7,18 (m, 2H, Ar), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, 7 = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,50 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,78 - 7,97 (m, 1H, Ar), 8,16 (dd, J = 1,5,4,9 Hz, 1H, Ar), 8,82 (s, 1H, NH), 10,97 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) <5 22,49, 31,18, 42,73, 47,12, 51,56, 110,23, 111,51,113,54,113,68, 118,99,121,85,122,93, 126,86,129,56, 130,29, 140,10, 141,79,142,39,144,77, 147,52,154,37, 155,09, 163,03,167,93, 170,99, 172,85; LCMS: MH = 486; Anal. Calcd. para C^HzbNsOs + 0,3 HzO: C, 63,61, H, 4,85; N, 14,27. Encontrado: C, 63,62; H, 4,62; N, 14,18.
5.19 l-f(2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilM-oxoisoindolin-5-ilÍmetil|-3-(3(piperidin-4-ilóxi]fenil]ureia
Figure BRPI0919942B1_D0061
<7° [205] Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, o produto é preparado a partir de 3-(piperidin-4-ilóxi)anilína e sal do ácido 3-{5-aminometill-oxo-l,3-dÍidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-dÍona metanossulfônico.
5.20_l-((2-(2f6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindoliri-5-ihmetih-3-(3hidróxi-4-metilfenilkireia
107/172
Figure BRPI0919942B1_D0062
[206] Fstág/o 1: Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, 1(3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-metilfenil)-3-{(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxoisoÍndolin-5-íl)metil)ureia é preparado a partir de 3-(ferc-butildimetíIsililóxí)4-metilanilina e sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)piperidina-2,6-díona metanossulfônico.
[207] Estágio 2: Uma mistura de l-(3-(terc-butíldímetÍlsililóxi)-4metilfenÍl)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l~oxoÍsoindolin-5-iI)rmetil)ureia (0,54 g, 1,0 mmol) e fluoreto de césio (0,15 g, 1,0 mmol) em DMF (10 mL) é aquecida a 70 C durante 8 horas. A mistura é resfriada e diluída com água (10 mL). O precipitado sólido é filtrado, enxaguado com água (10 mL) e seco sob vácuo, de modo a prover o produto.
5.21Cl o r íd ratode2-a min oa cetato de5 -í 3- f (2- (2,6-d ioxo ρ I pe ríd i n “3 -i II-1oxoisoindolÍn-5-illmetinureído]-2-metilfenila
Figure BRPI0919942B1_D0063
[208] Estágio 2: Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, 2(terc-butoxicarbonílamino)acetato de 5-(3-((2-(2,6-dioxopíperídin-3-il)-loxoisoíndolin-5-íl)metil)ureído)-2-metÍlfeníla é preparado a partir de 2-(tercbutoxicarbonilamino)acetato de 5-amino-2-metilfenila e do sal do ácido 3-(5aminometíl-l-oxo-l,3-diidro-isoÍndol-2-il)-píperÍdÍna-2,6-diona metanossulfônico.
[209] Estágio 2; A uma mistura de 2-(ferc-butoxicarbonilamíno)acetato de
108/172
5-(3“{(2-(2,6-dÍoxopíperidin-3-ÍI)-l-oxoisoíndolin-5-íl)metil)ureído)-2-metilfenÍla (0,58 g, 1,0 mmol) em DCM (50 mL), é adicionado HCI 2M em éter (1 mL), e a mistura é agitada durante 24 horas. O precipitado sólido é filtrado, enxaguado com DCM (10 ml) e seco sob vácuo de modo a prover o produto.
5.22 Cloridrato de 2-(piperazin-l-illacetato de 5-(3-((2-(2,6 dioxopiperídin-3-íl)-l-oxoisoindolin-5-i0metíl)ureido)-2-metilfenila
Figure BRPI0919942B1_D0064
[210] Estágio 1: Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, 4(2-(5-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoísoindolin-5-il)metil)ureído)-2metilfenóxi)-2-(oxoetil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila é preparado a partir de 4-(2-(5-amino-2-metilfenóxi)-2-oxoetil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila e sal do ácido 3-(5-aminometíl-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2i I )-piperid ina-2,6-diona meta nossulfõn ico.
[211] Estágio 2: A uma mistura de 4-(2-(5-(3-((2-{2,6-díoxopiperidin-3-il)l-oxoisoindolin-5-il)metÍI)ureído-2-metÍlfenóxi)-2-oxoetil)piperazina-lcarboxilato de terc-butila (0,65 g, 1,0 mmol) em cloreto de metileno (50 mL), é adicionado HCI 2 M em éter (1 mL), e a mistura será agitada durante 24 horas. O precipitado sólido é filtrado, enxaguado com DCM (10 mL) e seco sob vácuo de modo a prover o produto.
5.23 l-(3-(Aminometil)-4-metilfeniü-3-((2-(2,e-dioxopiperídin-3-il)-loxoisoindolin-S-iDmetillureia
Figure BRPI0919942B1_D0065
109/172 [212] Fstág/o 1: Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, 1(3-ciano-4-metilfenil)-3-((2-{2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5il)metíl)ureia é preparado a partir de 5-amino-2-metilbenzonitrila e do sal do ácido 3~(5-aminometil~l-oxo-l,3-díidro-Í5OÍndoI-2-il)-piperidina-2,6-díona metanossulfônico.
[213] Estágio 2: Uma mistura de l-(3-cíano-4-metilfenil)-3-({2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoisoindolin-5-il)metil)ureia {0,54 g, 1,0 mmol), óxido de platina {0,1 g) e HCI 5-6 M em isopropanol {2 mL) em ácido acétíco (15 mL) é hidrogenada sob 50 psi (379,5 kPa) de hidrogênio, durante 48 horas. A mistura é filtrada através de Celite, o filtrado é evaporado sob vácuo e o resíduo é purificado através de HPLC preparativo, de modo a prover o produto.
5.24 l-( 2-( Am Ino met 11 )-5-m etilf e n i 11 -3- f (2-f 2,6-dioxop í p e r i d Ín-3-Í I í-1oxoisoindolin-5-il]metil1ureia
Figure BRPI0919942B1_D0066
Figure BRPI0919942B1_D0067
O
HCI [214] fsfóg/o 1: Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, 1(2-ciano-5-metilfenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5il)metil)ureia é preparado a partir de 2-amíno-4-metilbenzonitrila e do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindoI-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico.
[215] Estágio 2: Uma mistura de l-(2-ciano-5-metílfeníl}~3-({2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)ureia (0,54 g, 1,0 mmol), óxido de platina (0,1 g) e HCI 5-6 M em isopropanol (2 mL) em ácido acétíco (15 mL) é hidrogenada sob 50 psi (379,5 kPa) de hidrogênio, durante 48 horas. A mistura é filtrada através de Celite, o filtrado é evaporado sob vácuo e o resíduo é
110/172 purificado através de HPLC preparativo, de modo a prover o produto.
5.25_1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-iü-l-oxoisoindolin-5-iümetil]-3-(4(morfolinometillfeniQureia
Figure BRPI0919942B1_D0068
[216] Usando o procedimento como descrito na Seção 5,15, o produto é preparado a partir de 4-(morfolinometÍI)anilina e do sal do ácido 3-(5aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico.
5.26 l-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-iÜ-l-oxoisoindolin-5-il)metil]-3-(3-((4m et i I pi perazin-1-í I ]m et iHf e n i 11 u rei a
Figure BRPI0919942B1_D0069
[217] Usando o procedimento como descrito na Seção 5.15, o produto é preparado a partir de 3-((4-metilpiperazin- 1-i Qmetíl)aniIina e do sai do ácido 3(5-amÍnometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperídina-2,6-dÍona metanossulfônico.
5.27 Compostos isoindolina
Figure BRPI0919942B1_D0070
[218] Os compostos isoindolina acima apresentados são produzidos usando o procedimento como descrito na Seção 5.15.
5.28 Sal do ácido l-[2-(2,e-dioxo-piperÍdin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH111/172 isoindol-5-ilmetíl]-3-[4-(2-piridin-4-il-etiD-fenil-ureia clorídrico
Figure BRPI0919942B1_D0071
Figure BRPI0919942B1_D0072
[219] Estág/o 1: Preparação de 4-[2-(4-nitro-fenil)-vínil]-piridina
A uma solução de CH3CN de l-iodo-4-nitrobenzeno {498 mg, 2 mmol) e 4vinilpiridína (262 mg, 2,5 mmol), foi adicionado TEA (350 μΙ, 2,5 mmol) e Pd(OAc)2 (0,45 mg, 0,2 mmol). A mistura foi aquecida a 100 “C durante 48 horas em um tubo Pyrex tampado. Ela foi então resfriada à temperatura ambiente, subitamente resfriada com HCI IN (20 ml) e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi filtrada e o sólido foi absorvido em EtOAc (30 mL) e lavado com NaOH IN (30 mL). A camada orgânica foi concentrada, seca sobre NajSOí e concentrada, de modo a fornecer 4-(2-(4-nitro-fenil )-vinilj-piridina como sólido amarelo (160 mg, 37%).
[220] Estágio 2: Preparação de 4-(2-pi ri di n-4-il-etil)-feni la mi na
À solução de EtOAc (30 mL) de 4-[2-(4-nitro-feniI)-vinil]-piridina (160 mg, 0,71 mmol), foi adicionado paládio sobre carbono (0,1 g, 50% úmido). A suspensão foi hidrogenada a 50 psi (379,5 kPa) de hidrogênio durante 2 horas. A mistura foi filtrada sobre uma membrana de celite. O filtrado foi concentrado, de modo a fornecer 4-(2-piridin-4-il-etil)-fenilamina como um sólido amarelo (140 mg, 100%).
[221] Estágio 3: Preparação do sal do ácido 1-(2-(2,6-Dioxo-piperidiη-3-il)l-oxo-2,3-diidro-lH-ísoindol-5-ilmetil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etíl)-fenil]-ureía clorídrico
A uma suspensão do sal do ácido 3-{5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2112/172 il)piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,37 g, 1 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado carbonil diimidazol (162 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 4-Piridin-4-iletil-fenilamina (140 mg, 0,7 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada a 40 °C durante a noite, e então a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água (5 mL) e foi agitada durante 10 minutos. A suspensão foi então filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado em HPLC preparativo. O sólido resultante após a purificação foi agitado com HCI IN, filtrado e o filtrado foi concentrado de modo a fornecer o sal do ácido l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)-fenil]-ureia clorídrico como um sólido esbranquiçado (30 mg, 8% de rendimento). HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 5% gradiente 95% em 5 minutos, CH3CN/O4 % de H3PO4,: ír = 4,70 minutos (92%); p.f.: > 400 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,89 - 2,06 (m, IH, CHH), 2,37 (br.s., IH, CHH), 2,55 2,67 (m, IH, CHH), 2,82 - 3,01 (m, 3H, CH2, CHH), 3,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, CH2),
4,20 - 4,53 (m, 5H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 4,8,13,3 Hz, IH, NCH), 6,89 (br. s., IH, NH), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, IH, Ar), 7,51 (s, IH, Ar), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 7,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H, Ar), 8,71 8,78 (m, 2H, Ar), 8,80 (s, IH, NH), 10,98 (s, IH, NH). RMN 13C (DMSO-de) δ 22,44,
31,13, 34,25, 36,52, 42,64, 47,05, 51,49, 117,59,121,78,122,84,126,56, 126,78, 128,49, 130,19, 132,39, 138,59, 142,12, 142,28, 144,86, 155,24, 167,86, 170,91, 172,78; LCMS MH = 498; Anal. Calcd. para C28H27N5O4 + 1,55 HCI + 0,75 H2O + 0,15 CH3CN; C, 56,78; H, 5,29; N, 11,64; Cl, 8,87; Encontrado: C, 56,47; H, 5,15; N, 11,99; Cl, 8,85.
5.29 Compostos isoindolina
113/172 ρ Q
Figure BRPI0919942B1_D0073
Ο [222] Estes compostos isoindolína acima mostrados foram produzidos usando o procedimento como descrito na Seção 5.15.
5±30_N2zí3^iOE2^JIieÍÍ!^ÊÍlÍÍH£d2d2i6^Íoxo^ifiendin^i!hlzOxo^í3:
diidro-lH-isoindol-5-ilmetil-N-ciano-guanidina
Cl [223] Estágio 1·. Preparação do éster fenílico do ácido (3-cloro-4-metílfenilj-carbâmico.
2-Cloro-4-amino toiueno (282 mg, 2 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml). À mistura foi adicionado hidreto de sódio (128 mg, 3,2 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Difenil N-ciano-carbonimidato (715 mg, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, subitamente resfriada por NH4CI saturado (10 mL), filtrada, e o sólido foi seco em forno de modo a fornecer o éster fenílico do ácido (3-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico como um sólido (0,5 g, 87%).
[224] Fstóg/o 2: Preparação de N-(3-cloro-4-mettl-fenil)-N-[2-(2,6-díoxopiperidin-3-il)-l-axo-2,3-diid ro-lH-isoi ndol-5-ilmeti l]-N-ciano-guan idina
A uma suspensão do sal do ácido 3-{5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-ÍsoÍndol-2-il)piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,18 g, 0,5 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado éster fenílico do ácido (3-cloro-4-metil-fenil)-carbâmico (143mg, 0,5 mmol) e DIPEA (83 pL, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 horas.
114/172
A mistura foí concentrada sob pressão reduzida para remover o DMF, purificada em uma coluna de sílica gel eluída usando metanol e cloreto de metíleno para fornecer N-(3-cloro-4-metÍl-fenil)-N'-[2-(2,6-díoxo-pÍperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-ísoindol-5-ilmetil]-N-ciano-guanidina como um sólido branco (40 mg, 17% de rendimento). HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 50/50, CHaCN/0,1% de H3PO4,: tR - 3,06 minutos (96,5%); p.f.: 325-327 °C; RMN *H (DMSO-ds) δ 1,93 - 2,09 (m, 1H, CHH), 2,25 - 2,32 (m, 3H, CHa), 2,33 - 2,45 (m, 1H, CHH), 2,55 - 2,67 (m, 1H, CHH), 2,82 - 3,01 (m, 1H, CHH), 4,27 - 4,57 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 5,1,13,2 Hz, 1H, NCH), 7,13 (dd, J =2,3, 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 2H, Ar), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,51 (5,1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,85 (s, 1H, NH), 9,20 (s, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH). RMN 13 C (DMSO-de) δ 18,98, 22,49, 31,20, 44,70, 47,15, 51,58,116,88, 121,98, 122,94,124,33,126,97, 130,52,131,41, 132,08, 133,10,136,46, 142,36, 142,97, 158,15, 167,86, 170,98, 172,86.; LC-MS: 465; Anal Calcd para C23H21CIN6O3 + 0,6 HjO + 0,2 EtOAc: C, 57,94; H, 4,86; N, 17,03; Encontrado: C, 57,66; H, 4,81; N, 17,10.
5.31_l-I2-(2.6~Dloxo~plperidlri-3-ill-l-oxo-2,3-díldro~lH-isoÍridol-5ilmetil1-3-[4-(lH-imidazol-2-iH-fenil1-ureia [225] Uma mistura do sal do ácido 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-dÍídroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossu(fônico (0,40g, 1,1 mmol) e CDI (0,19 g, 1,2 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 18 horas. À mistura, foi adicionada 4-(lH-imidazol-2-il)-fenilamina (0,17 g, 1,1 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60 *C, durante
115/172 dia. À mistura, foi adicionada água {25 mL) e acetato de etíla {20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), de modo a fornecer um sólido. O sólido foi purificado com HPLC Prep, de modo a fornecer l-[2-(2,6-díoxo-piperidin-3-íl)-l-oxo-2,3-díidro-lH-ísoindol-5-ilmetil]3-[4-(lH-ímÍdazol-2-il)-fenil]-ureia como um sólido branco (150 mg, 30% de rendimento): HPLC; Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/mínuto, 240 nm, 5/95 grad 95/5 em 5 minutos CHaCN/O,! % de H3PO4, 4,41 minutos (95,9%); p.f.: 190-192 C; RMN (DMSQ-de) 6 1,91 - 2,08 (m, 1H, CHH), 2,27 2,47 (m, 1H, CHH), 2,54 - 2,66 (m, 1H, CHH), 2,81 - 3,01 (m, 1H,CHH), 4,31 (d, J =
17,4 Hz, 1H, CHH), 4,38 - 4,52 (m, 3H, CHH, CH2), 5,11 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, NCH), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH), 7,33 - 7,76 {m, 9H, Ar), 8,17 (s, 1H, HCOOH), 8,67 (s, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH); RMN 13C (DM5O-d6) δ 22,41, 31,10, 42,69, 47,02, 51,49, 114,17 (br), 117,80, 121,79, 122,84, 124,55, 126,81, 126,98,
130,19, 135,46, 138,55, 142,31, 144,83, 155,14, 163,19 (HCOOH), 167,88, 170,92, 172,77; LCMS MH = 459; Anal. Caicd para C24H22N6O4 + 2 H2O + 0,7 HCOOH + 0,3 DMF: C, 56,04; H, 5,42; N, 16,08; Encontrado: C, 55,84; H, 5,34; N, 16,11.
5.32 l-[3-(lH-BenzotmÍdazol-2-il)-4-doro-fenÍl]-3-[2-(2J,6-dioxo-piperídÍn3-iQ-l-oxo-2.3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetin-ureia cr [226] Uma mistura do sal do ácido 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-dÍidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,40 g, 1,1 mmol) e CDI (0,21 g, 1,3 mmol) em DMF {5 mL) foi agitada, em temperatura ambiente, durante 18 horas. À mistura foi adicionada 3-(lH-benzoimidazol-2-il)-4-cloro116/172 fenilamina (0,32 g, 1,3 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 18 horas. À mistura, foi adicionada água (25 mL) e éter (20 mL), A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi decantado. O sólido foi purificado com HPLC Prep, de modo a fornecer 1-(3-( 1Hbenzoimidazol-2-il)-4-cloro-fenil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia como um sólido branco (130 mg, 22% de rendimento): HPLC; Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l% de H3PO4, 4,44 minutos {99,2 %); p.f.: 275-277 ’C;
Figure BRPI0919942B1_D0074
Encontrado: C, 56, 73; H, 4,67; N, 14,09.
5.33 Cloridrato de N-tS-cloro^-metil-feniO-iy-K-fZ^-dloxo-piperidm-Sih-l-oxo-ZjB-diidro-lH-isoindol-S-ilroetill-guaníàina o,
Figure BRPI0919942B1_D0075
o
117/172
Figure BRPI0919942B1_D0076
Figure BRPI0919942B1_D0077
Cl
Ν ΝΗ3 (η MeOH
Figure BRPI0919942B1_D0078
C!
Figure BRPI0919942B1_D0079
Cl
3- * -οχο-1 3 di ftyüOi sot^oi -2y ί 1 pi |W? i tí ί π H - 2. S-P bl *$ m»$ B ·'«# Π I
P o.
Figure BRPI0919942B1_D0080
O
DMF
Η H
Dl EA. microwave
27%
Figure BRPI0919942B1_D0081
HCI
Cl [227] Estágio 1: 3-(Cloro-4-metii-fenil)-tíoureia
A uma solução de 2-cloro-4-isotiocianato-l-metil-benzeno (2 g, 10,89 mmol) em acetonitríla seca (10 mL), foi adicionada uma solução de NHa em MeOH (2 N, 6 mL) e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, causando com que fosse formado um precipitado. A pasta reacional foi concentrada in vacuo a ~l/4 do volume e o sólido branco foi coletado através de filtração e seco em um forno a vácuo, de modo a fornecer 2,1 g (96% de rendimento) de 3-cloro-4-metil-fenil)-tioureia como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. LCMS: MH = 201.
[228] Estágio 2: Hídroiodeto de l-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-metilísotíoureia
A uma pasta de 3-(cloro-4-metil-fenil)-tioureia (2,1 g, 10,46 mmol) em MeOH (15 mL), foi adicionado iodeto de metila (2,5 mL, 40 mmol) e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada até à secura e ao resíduo, foi adicionada uma pequena porção de diclorometano e as substâncias voláteis foram removidas in vacuo. Este processo foi repetido mais duas vezes, de modo a prover uma espuma castanha, que foi seca em um forno a vácuo durante a noite, de modo a fornecer 3,5 g (98% de rendimento) do produto bruto (2x) hídroiodeto de l-(3-cloro-4-metiÍ-fenil)-2-metilisotioureia. Foi verificado que esse material era altamente higroscópico e ele foi
118/172 armazenado em um dessecor para uso posterior. LCMS: MH = 215.
[229] Estágio 3: Cloridrato de N-(3-cloro-4-metil-fenil)-N'-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-guanidina
Em um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação, hidroiodeto de l-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-metil-isotioureia (597 mg, 1,74 mmol), metanossulfonato de 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina2,6-diona (560 mg, 1,52 mmol) e DIEA (1,1 mL, 6,06 mmol) foram combinados em DMF anidro (5 mL). O frasco foi vedado e foi irradiado em um micro-ondas durante 30 minutos a 120 °C. À mistura reacional, foi adicionado um adicional de 100 mg de metanossulfonato de 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol2-il)-piperidina-2,6-diona e a reação foi irradiada durante 30 minutos a 120 °C. Este processo foi repetido mais duas vezes, de modo a consumir todo o material de partida de hidroiodeto de l-(3-cloro-4-metil-fenil)-2-metil-isotioureia, como foi encontrado coeluído com o produto desejado em LCMS. A mistura reacional foi acidificada com ácido acético e as substâncias voláteis foram evaporadas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMF mínimo, filtrado e purificado usando HPLC preparatório C-18. Às frações combinadas contendo o produto desejado, HCL1 N foi adicionado e os solventes foram removidos in vacuo. O sólido branco obtido foi dissolvido em água mínima e liofilizado, de modo a fornecer 180 mg (27% de rendimento) de cloridrato de N-(3-cloro-4-metil-fenil)-N'-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-guanidina. HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,l % de H3PO4, 3,73 minutos (97,4%); p.f.: > 400 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,91 - 2,09 (m, 1H, CHH), 2,33 (s, 3H, CH3), 2,41 (dd, J = 4,3, 13,2 Hz, 1H, CHH), 2,54 - 2,68 (m, 1H, CHH), 2,80 - 3,05 (m, 1H, CHH), 4,21 - 4,56 (m, 2H, CH2), 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 5,13 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, CH), 7,14 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H, Ar),
7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar),
119/172
7,61 (s, 1H, Ar), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,98 {br. s., 1H, NH), 8,62 {br. s., 1H, NH), 10,16 (s, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 6 21,04, 24,19, 32,95, 46,33, 49,85, 54,03, 124,13, 125,48, 125,79, 127,28, 129,17, 132,57,
134,20, 135,82,135,95,136,64, 143,17,144,68,156,84, 170,94,173,00,175,82; LCMS: MH = 440, 442; Anal Calcd para G2H23CI2N5O3 + 2,3 HZO + 1,9 HCI + 0,2 HCOOH: C, 44,72; H, 5,05; N, 11,74; Cl, 23,19; Encontrado: C, 44,55; H, 4,71; N, 11,48; Cl, 22,92.
5.34_1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-ih-l-oxoisoináolin-5-iÜmetiÜ-3-(3h i d róxi-4-metil fenil Rirei a
HO
Figure BRPI0919942B1_D0082
[230] Estágio 1: Uma mistura de 2-metil-5-nitrofenol (3,0 g, 19,6 mmol), TBS-CI (3,0 g, 19,6 mmol) e TEA (2,2 g, 21,6 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente, durante 16 horas. A mistura foí evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (3 x 100 mL) e evaporado sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em um gradiente de hexanos-acetato de etila, provendo 4,7 g de terc-butildimetíl (2metil-5-nitrofenóxi)silano, em 91% de rendimento; RMN1 H (DMSO-de) δ 0,27 (s, 6H}, 1,01 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H).
[231] Fstág/o 2: Uma mistura do produto a partir do Estágio 1 (4,7 g, 17,6 mmol) e 10% de Pd-C (1,0 g, 50 % úmido) em acetato de etila foi hidrogenada sob 50 psi (379, 5 KPa) de hidrogênio, durante 16 horas. A mistura foi então filtrada através de Cellte e o filtrado foi evaporado sob vácuo, provendo 3,9 g de -(terc-butildimetilsíIílóxi)-4-metilanilina, em 94% de rendimento; RMN
120/172
Figure BRPI0919942B1_D0083
2Η), 6,74 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H).
[232] Estágio 3: Uma mistura de metanossulfonato de 3-(5-aminometíl)l-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (0,74 g, 2,0 mmol) e CDI (0,32 g, 2,0 mmol) em DMF (30 mL) foí agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas, e então o produto do Estágio 2 (0,47 g, 2,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi então aquecida a 70 °C durante 16 horas. Então, a mistura foí resfriada à temperatura ambiente e subitamente resfriada com HCI 1 N (30 mL). A mistura resultante foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo, usando um gradiente de acetonítrila-água, e provendo 0,38 g de 1((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(3-hidróxi-4metilfenil)ureia como um sólido branco, em 46% de rendimento; HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 25/75 CHsCN/0,1% de H3PO4,4,80 minutos (100,00%); p.f. 273-275X; RMN (DMSO-de) 6 2,02 (s,4H),
2,27 - 2,47 (m, 1H), 2,63 (m., 1H), 2,80 - 3,04 (m, 1H), 4,17 - 4,59 (m, 4H), 5,11
Figure BRPI0919942B1_D0084
5.35_1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-iü-l-oxoisoindolin-5-iümetih-3-f4hidróxi-3-metilfenilkireia
HO
121/172 [233] Estágio 1: Uma mistura de 2-metil-4-nitrofenol (3,0 g, 19,6 mmol), TBS-CI (3,0 g, 19,6 mmol) e TEA (2,2 g, 21,6 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida entre uma solução de bicarbonato de sódio aquosa a 10% (100 mL) e acetato de etila (100 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso a 10 % (3 x 100 mL) e água (100 mL) e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em gradiente de hexanos-acetato de etila, provendo 3,9 g de terc-butildimetil(2-metil-4-nitrofenóxi)silano, em 75% de rendimento; RMN 1H (DMSO-de) δ 0,29 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
[234] Estágio 2: Uma mistura do produto a partir do estágio 1 (3,9 g, 14,6 mmol) e 10% de Pd-C (0,5 g, 50% úmido) em acetato de etila foi hidrogenado sob 50 psi (379,5 kPa) de hidrogênio, durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado, provendo 3,2 g de 4-(tercbutildimetilsililóxi)-3-metilanilina, em 93% de rendimento.
[235] Estágio 3: Uma mistura de metanossulfonato de 3-(5-(aminometil)l-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (0,74 g, 2,0 mmol) e CDI (0,32 g, 2,0 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e então o produto do Estágio 2 (0,47 g, 2,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 30 horas. Então, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e subitamente resfriada com HCI 1 N (30 mL), resultando no precipitado sólido. Este sólido foi purificado através de cromatografia em uma coluna de sílica gel, usando um gradiente de cloreto de metileno-metanol, e provendo 0,59 g de l-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-3-metilfenil)-3-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)ureia como um sólido esbranquiçado, em 55% de rendimento; RMN XH (DMSO-de) δ 0,16 (s, 6H), 0,97
122/172 (s, 9H), 1,88 - 2,06 (m, IH), 2,10 (s, 3H), 2,25 - 2,47 (m, IH), 2,53 - 2,70 (m, IH),
2,80 - 3,02 (m, IH), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, IH), 4,36 - 4,52 (m, 3H), 5,11 (dd, J = 4,9,
13,2 Hz, IH), 6,51 - 6,74 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, IH), 7,18 (d, J = 2,3 Hz,
IH), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,50 (s, IH), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, IH), 8,35 (s, IH),
10,98 (s, IH).
[236] Estágio 4; A uma solução do produto a partir do Estágio 3 (0,5 g, 0,9 mmol) em cloreto de metileno (20 mL), foi adicionado HCI 2 N em éter (2 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O produto precipitado foi isolado através de filtração e foi enxaguado com cloreto de metileno (20 mL) e seco sob vácuo, provendo 0,4 g de 1-((2-(2,6-dioxopiperidin3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(4-hidróxi-3-metilfenil)ureia como um sólido esbranquiçado, em rendimento quantitativo; HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 de CH3CN/0,l % de H3PO4, 1,88 minutos (96,94%); p.f. 210-212 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,94 - 2,18 (m, 4H), 2,30 - 2,51 (m, IH), 2,58 - 2,72 (m, IH), 2,87 - 3,06 (m, IH), 4,25 - 4,56 (m, 4H), 5,15 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, IH), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, IH),
7,12 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,54 (s, IH), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, IH), 8,32 (br. s., IH), 11,02 (s, IH); RMN 13C (DMSO-de) δ 16,15, 22,51, 31,20, 42,77, 47,12, 51,56, 114,47, 117,11, 121,32, 121,83, 122,88, 123,61, 126,86, 130,22,131,72,142,35,145,17,150,10,155,58,170,99,172,85; LCMS MH =423; Anal. Calcd para C22H22N4O5 + 0,25 CH2CI2: C, 60,23; H, 5,11; N, 12,63; Encontrado: C, 60,14; H: 5,43; N, 12,54.
5.36 l-(4-terc-Butil-cicloexil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidrolH-isoindol-5-ilmetil)-ureia
123/172
Figure BRPI0919942B1_D0085
[237] A uma suspensão agitada de 4-terc-butil-cicloexilamina (0,20 g, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) a 40eC, foi adicionado CDI (0,23 g, 1,40 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos, seguido pela adição do sal do ácido 3-(5aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-íl)-piperídina-2,6-diona metanossulfônico (0,47 g, 1,28 mmol). O aquecimento foi interrompido após 1,5 horas e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,076 g, 13% de rendimento):
HPLC, Waters Symmetry Cig, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 35/65 CH3CN/0,l% de H3PO4,13,37 minutos (44,7%), 14,68 minutos (54,3%); p.f., 182184 °C; RMN XH (DMSO-d6) 5 0,83 {s, 9H, CH3, CH3, CH3), 0,90 - 1,21 (m, 4H, CH2, CH2), 1,30 - 1,58 (m, 2H, CHH, CHH), 1,61 -1,78 (m, 2H, CHH, CHH), 1,87 (br. s., 1H, CHH), 1,95 - 2,06 (m, 1H, CHH), 2,28 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,63 (br. s., 1H, CHH), 2,83 - 3,00 (m, 1H, CHH), 3,78 & 3,27 (2s, 1H, CH), 4,23 - 4,50 (m, 4H, Oh, Oh), 5,11 (dd, J = 5,0,13,1 Hz, 1H, NCH), 5,79 - 6,12 (m, 1H, NH), 6,25 - 6,44 (m, 1H, NH), 7,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H, ArH), 7,45 (d, J = 6,2 Hz, 1H, ArH), 7,67 (dd, J = 4,1, 7,6 Hz, 1H, ArH), 10,99 (s, 1H, NH); (Nota: RMN XH apresentou cerca de 55% a 45% de razão ísomérica); RMN 13C (DMSO-ds) δ 21,33, 22,49, 25,95, 27,38, 27,45,31,02, 31,20, 32,06, 32,26, 33,76, 42,87, 43,43,46,81,47,10,47,42,48,69, 51,56, 121,76, 121,88, 122,83, 122,90, 126,81, 126,88, 130,11, 130,19, 142,29, 142,35, 145,36, 145,52, 157,35, 167,98, 170,99, 172,85. LC/MS MH+ = 455; Anal. Calcd. para C25H34N4O4 + 0,7 H2O: C, 64,27; H, 7,64; N, 11,99; Encontrado: C,
124/172
63,98; Η: 7,98; Ν, 11,92.
5.37_l-Í2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-ilM-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetill-3-(4-metil-cicloexil]-ureia
Figure BRPI0919942B1_D0086
[238] Α uma suspensão agitada de 4-metil-cicloexilamina (mistura de isômeros cis/trans, 0,21 g, 1,86 mmol} em DMF (10 mL) a 40 °C, foi adicionado CD1 (0,33 g, 2,04 mmol}. A mistura foí agitada durante 15 minutos, seguida pela adição do sal do ácido 3-{5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}piperídina-2,6-dÍona metanossulfônico (0,69 g, 1,86 mmol). O aquecimento foi interrompido após 1,5 horas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante à noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,14 g, 18% de rendimento): HPLC, Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nmm, 25/75 CH3CN/0,l % de H3PO4, 11,33 minutos (59, 1%), 12,41 minutos (39,7%); p.f., 223-225 C; RMN ΧΗ (DMSO-de) <5 0,81 - 0,93 (m, 3H, CH3), 0,95 - 1,35 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 1,37 - 1,57 (m, 4H, CHH, CHH, CHH, CH), 1,58 - 1,70 (m, IH, CHH), 1,73 -1,88 (m, IH, CHH), 1,92 - 2,07 (m, IH, CHH), 2,30 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,54 - 2,67 (m, IH, CHH), 2,83 - 3,00 (m, IH, CHH), 3,20 - 3,75 (m, 1 H, CH), 4,21 - 4,51 (m, 4H, CH2/ CH2), 5,11 (dd, J = 5,0, 13,1 Hz, IH, NCH), 5,78 - 6,11 (m, IH, NH), 6,24 - 6,40 (m, IH, NH), 7,34 - 7,42 (m, IH, ArH),
7,42 - 7,50 (m, IH, ArH), 7,63 - 7,72 (m, IH, ArH), 10,98 (s, IH, NH); (Nota : RMN XH apresentou cerca de 60% a 40% de razão isomérica); RMN 13C (DMSO-de) <5
21,47,22,17, 22,49, 29,42, 29,77, 30,42, 31,20, 31,50, 33,28, 33,73, 42,86,44,54,
47,09, 48,37, 51,56, 121,78, 122,87, 126,81, 130,16, 142,33, 145,44, 145,52, 157,33, 167,98, 170,99, 172,85; LC/MS MH+ = 413; Anal, Calcd. para C22H23N4O4
125/172
Figure BRPI0919942B1_D0087
5.38 l-(3-Dietilamino-prop»l)-3-(2-(2Í6-dioxo-piperidin-3-íl)-l-oxo-2J3diidro-lH-isoindol-5-ilmetill-ureia, sal do ácido fórmico
P o.
HCOOH [239] A uma solução de cloroformato de poro-nitrofenila (202 mg, 1 mmol) em CH3CN (5 mL), foi adicionada, em gotas a 0 ’C, uma solução de /V,/V-dietil-propano-l,3-diamina (130 mg, 1 mmol) e DIPEA (0,082 mL, 1 mmol) em CH3CN (5 mL). A mistura foi agitada a 0eC durante 10 minutos. Foi adicionado sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-dÍidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6diona metanossulfônico (0,37 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0,082 mL, 1 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite, em temperatura ambiente. À mistura, foi adicionado HCI 1 N (15 mL) e filtrada. O sólido resultante foí purificado em HPLC preparativo, de modo a fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (280 mg, 65% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 100% em 5 minutos, CHsCN/0,1% de H3PO4, 4,46 minutos (97%); p.í: 90-92 °C; RMN 2H (DMSO-de) δ 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 6H, CHs, CH3), 1,58 (quin, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 1,94 - 2,06 (m, 1H, CHH), 2,39 (qd, J = 4,5, 13,2 Hz, 1H,CHH), 2,55 - 2,73 (m, 7H, CH2, CH2, CHH), 2,83 - 2,99 (m, 1H, CHH), 3,05 (d, j = 5,3 Hz, 2H, CHJ, 4,15 - 4,56 (m, 4H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 5,1, 13,4 Hz, 1H, NCH), 6,17 (br. s., 1H, NH), 6,60 (s, 1H, NH), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,45 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,25 (br. s., 1H, HCOOH), 10,98 (br. s., 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) δ 10,25, 22,49, 26,14, 31,20, 37,39, 42,93, 46,11, 47,09, 51,56, 121,73, 122,81, 126,76, 130,13, 142,27, 145,54, 158,18, 167,99, 171,01, 172,86; LCMS MH+ = 430; Anal. Calcd. para CjaHaaNsOe + 2 H2O: C, 54,00;
126/172
Figure BRPI0919942B1_D0088
5.39_1-(2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-ilM-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetin-3-(4-metil-tetraidro-piran-4-il)-ureia
O[240] À solução de cloroformato de pora-nltrofenila (202 mg, 1 mmol) em CHsCN (5 mL), foi adicionada, em gotas a 0 °C, uma solução de 4-metil-tetra í d ropiran-4-ilamina (150 mg, 1 mmol) e DIPEA (0,082 ml, 1 mmol) em CH3CN (5 mL). A mistura foi agitada a0’C durante 10 minutos. Foi adicionado o sal do ácido 3(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,37 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0,082 mL, 1 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. À mistura, foi adicionado HCI 1 N (15 mL) e filtrado. O sólido resultante foi purificado em HPLC preparativo, de modo a fornecer um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de DMF (1 ml) e água (1 mL), de modo a fornecer o produto como um sólido branco (55 mg, 12% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x ISO mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 100% em 5 minutos, CH3CN/0,l% de H3PO4, 5,02 minutos (98%); p.f.: 158-160 °C; RMN (DMSO-Ó6) <5 1,29 (s, 3H, CH3), 1,40 1,58 (m, 2H, CHH), 1,84 - 1,96 (m, 2H, CHH, CHH), 1,99 (s, 1H, CHH), 2,30 - 2,45 (m, 1H, CHH), 2,55 - 2,65 (m, 1H, CHH), 2,84 - 2,99 (m, 1H, CHH), 3,44 - 3,68 (m, 4H, CH2, CH2), 4,22 - 4,58 (m, 4H, CH2, CH2), 4,95 - 5,29 (m, 1H, NCH), 5,85 (s, 1H, NH), 6,08 - 6,52 (m, 1H, NH), 7,33 - 7,42 (m, 1H, Ar), 7,45 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J =
7,6 Hz, 1H, Ar), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) Ô 22,48, 27,00, 31,20, 36,93,42,58,47,10,48,85, 51,56, 62,92,120,99,121,67,122,88,126,69,142,35, 145,48, 157,22, 167,98, 171,01, 172,86; LCMS MH+ = 415; Anal. Calcd. para
127/172
CíiHjsNdOs + 0,5 H2O: C, 59,56; H, 6,43; N, 13,23; Encontrado: C, 59,34; H, 6,35; N, 13,21.
5.40 l-(l-Benzil-piperidin-4-il)-3-[2-f2,6-dÍQXo-píperidín-3-il)-l-oxo-2t3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureía
Figure BRPI0919942B1_D0089
[241] À solução de cloroformato de pora-nitrofenila (202 mg, 1 mmol) em CH3CN (5 mL), foí adicionado, em gotas a 0 °C, uma solução de 4-amino-benzilpiperidina (190 mg, 1 mmol) e DIPEA (0,082 mL, 1 mmol) em CH3CN (5 mL). A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Foí adicionado o sal do ácido 3-(5aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,37g, 1 mmol), seguido pelo DIPEA adicional (0,082 mL, 1 mmol). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite, em temperatura ambiente. À mistura, foí adicionado HCI 1 N (15 mL) e filtrada. O sólido resultante foi purificado em HPLC preparativo, de modo a fornecer um sólido grudento. O sólido foi dissolvido em DMF (1 ml) e uma solução de NaHCOj saturada foi adicionada, em gotas, até que a precipitação começasse a ocorrer. Ele foi ainda sedimentado em temperatura ambiente durante 30 minutos e o sólido foi filtrado de modo a fornecer o produto como um sólido branco (55 mg, 12% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 100% em 5 minutos, CH3CN/0,l % de H3PÜ4,4,64 minutos (99%); p.f.: 208-210 °C; RMN (DMSO-de) δ 1,21 - 1,52 (m, 2H, CHH), 1,63 - 1,82 (m, 2H, CHH), 1,89 - 2,14 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 2,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H, CHH), 2,55 - 2,65 (m, 1H, CHH), 2,64 - 2,75 (m, 2H, CHH, CHH), 2,83 - 3,02 (m, 1H, CHH), 3,37 - 3,41 (m, 1H, CH), 3,43 (s, 2H, CH2), 4,21 - 4,50 (m, 3H, CH2, CH2), 5,10 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, NCH), 5,94 (d, J
128/172 = 7,9 Hz, IH, NH); 6,34 (t, J = 6,0 Hz, IH, NH), 7,13 - 7,48 (m, 6H, Ar), 7,66 (d, J =
7,6 Hz, IH, Ar), 10,97 (s, IH, NH); RMN 13C (DMSO-de) <5 22,49, 31,20, 32,46, 42,86,46,43,47,09, 51,55, 51,90, 62,19, 121,78, 122,84, 126,79, 128,10, 128,69,
130,13, 138,64, 142,29, 145,44, 157,32, 167,96, 170,99, 172,85; LCMS MH+ = 490; Anal. Calcd. para CziHzeN^s + 0,5 H2O; C, 59,56; H, 6,43; N, 13,23; Encontrado: C, 59,34; H, 6,35; N, 13,21.
5.41Saldecio rid ratode 1- Γ2- (2,6-d Íoxo-p I pe r id 8 n -3-i I i- 1-oxo -2.3-d i id rolH-isoindol-5-ilmetil-3-píperidin-4-il-ureia
Figure BRPI0919942B1_D0090
HCI [242] Estágio 1. Uma mistura do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3diidro-ísoindol-2-il}-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (1,25 g, 3,39 mmol) e CDI (0,61 g, 3,73 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O éster ferc-butílico do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (0,68 g, 3,39 mmol) foí então adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada através de HPLC preparativo, de modo a fornecer o éster ferc-butílico do ácido 4-{3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5-ilmetil]-ureído)-piperidina-l-carboxílico como um sólido esbranquiçado (0,46 g, 27% de rendimento), O produto foí usado no estágio seguinte sem purificação adicional. HPLC, Waters Symmetry Cia, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CHsCN/0,1% de H3PO4, 4,35 minutos (99,4%).
[243] Estágio 2; Uma mistura do éster ferc-butílico do ácido 4-{3-[2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureído}-piperidina1-carboxílico (0,45 g, 0,90 mmol) em cloridrato 2 M em éter dietílico (30 mL, 9,01 mmol) foí agitada durante a noite. A suspensão branca foí filtrada e lavada com 0 éter dietílico. O sólido branco resultante foi agitado em acetonitrila (80 mL), a
129/172 *C, durante a noite. A suspensão foi filtrada, lavada com acetonitrila e seca a vácuo, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,34 g, 86% de rendimento): HPLC: Waters Xterra Cia, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 5/95 CH3CN/0,l % HCOONH4, gradiente até 95/5 em 5 minutos, mantido durante 5 minutos, 3,10 minutos (95,1%); p.f., 340-342 X; RMN aH (DMSO-de) δ 1,46 - 1,65 (m, 2H, CHH, CHH), 1,85 - 2,05 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 2,30 - 2,47 (m, 1 H, CHH), 2,55 - 2,67 (m, 1H, CHH), 2,83 - 3,03 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 3,15 - 3,27 (m, 2H, CHH, CHH), 3,59 - 3,77 (m, 1H, CH), 4,23 - 4,51 (m, 4H, CHj, CH2), 5,11 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, NCH), 6,40 - 6,57 (m, 2H, NH, NH), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH), 7,45 (s, 1H, ArH), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 8,75 (br. s., 2H, CIH2N),
10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-dÈ) Ô 22,49, 28,92, 31,20, 41,96,42,82,43,95, 47,09, 51,55, 121,76, 122,84, 126,76, 130,14, 142,29, 145,35, 157,32, 167,98,
171,01, 172,87; LC/MS MH+ = 400; Anal. Calcd. para C20H26NSO4CI + 1,7 H2O: C, 51,49; H, 6,35; N, 15,01; Cl, 7,60; Encontrado: C, 51,18; H, 6,15; N, 14,90; Cl, 7,51.
5.42 Compostos isoindolina
Figure BRPI0919942B1_D0091
[244] Os compostos isolíndolina acima mostrados utilizam 0 procedimento como descrito na Seção 5.15.
5.43 Ácido 4-{3-|2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindolS-ilmetill-iireído}-cicloexanocarboxílico amida
Figure BRPI0919942B1_D0092
Figure BRPI0919942B1_D0093
[245] À solução de cloroformato de para-nitro-fenila (200 mg, 1 mmol) em
130/172
ChhCN (5 mL), foi adicionada solução de CH3CN (5 mL) do ácido 4-aminocicloexanocarboxílico amida (210 mg, 1 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 2 mmol), em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi adicionado o sal do ácido 3-(5-aminometil-loxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,37 g, 1 mmol), seguido pelo DIPEA adicional (0,15 mL, 1 mmol). A mistura foi agitada durante à noite em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada. O filtrado foi purificado em HPLC preparativo, de modo a fornecer o ácido 4-{3-[2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureído}cicloexanocarboxílico amida como um sólido branco (130 mg, 30% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 95% em 5 minutos, CH3CN/0,l% de H3PO4,: tR = 4,78 minutos (92%); p.f.: 195-197 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,32 - 1,73 (m, 8H, CHH+CHH+CHH+CHH), 1,97 (br. S., 1H, CHH), 2,09 - 2,21 (m, 1H, CHH), 2,40 (d, J = 13,4 Hz, 1H, CHH), 2,62 (br. S., 1H, CHH), 2,80 - 3,03 (m, 1H, CHH), 3,70 (br. S., 1H, CHH), 4,18 - 4,58 (m, 4H, CH2 + CH2), 5,11 (dd, 1H, CHN), 6,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H, NH), 6,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,67 (br. S., 1H, NH), 7,19 (br. S., 1H, NH), 7,38 (d, J = 7,7Hz, 1H, Ar), 7,45 (s, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 10,98 (br. S., 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 0,03, 22,42, 24,06, 24,19, 29,73, 41,73, 42,79, 44,16, 47,03, 51,49, 121,68, 122,80, 126,71, 130,09, 142,26, 145,37, 157,28, 163,37,167,89,170,92,172,78,176,83; LC-MS: 442; Anal. Calcd para C22H27N5O5 + 0,5 HCOOH + 1 H2O + 0,2 CH3CN: C, 56,05; H, 6,21; N, 14,84; Encontrado: C, 55,70; H, 6,46; N, 14,78.
5.44_l-(6-Cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-4-ilmetiH-ureia
131/172
Figure BRPI0919942B1_D0094
[246] A uma suspensão do sal do ácido 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidroisoindol-2-ÍI)-piperidína-2,6-diona metanossulfônico (0,37g, 1 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionado carbonil diimidazol (162 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 5-Amino-2-cloro-pirídina (128,5 mg, 1 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi aquecida a 80 °C, durante 6 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e a mistura resultante foi purificada em uma coluna de sílica gel, eluído com cloreto de metileno e metanol, de modo a fornecer 1 l-(6-cloro-piridin-3-i 1)-3-(2-(2,6-dioxopiperÍdin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-dÍidro-lH-isoindol-5-Ílmetil]-ureÍa como um sólido esbranquiçado (20 mg, 5% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm,
3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 95% em 5 minutos, CH3CN/0,l% de H3PO4, tfi = 5,43 minutos (97%); p.f.: 224-226 °C; RMN 7H (DMSOcU) 6 1,89 - 2,09 (m, 1H, CHH), 2,29 - 2,44 (m, 1H, CHH), 2,54 - 2,66 (m, 1H, CHH), 2,83 - 3,04 (m, 1H, CHH), 4,20 - 4,57 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, NCH), 6,99 (t, J = 6,2 Hz, 1H, NH), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,52 (s, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,95 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H, Ar), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 9,03 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,49, 31,18, 42,86, 47,12, 51,58, 121,91, 122,94, 123,89, 126,92, 128,37, 130,42, 136,75, 139,04, 142,39, 144,50, 154,97, 167,93, 171,01, 172,86, 215,61; LC-MS: 428; Anal. Caicd para CzoHisNsCW + 0,1 H2O C, 55,91; H, 4,27; N, 16,30; Cl, 8,25; Encontrado: C, 56,31; H, 4,51; N, 15,92; Cl, 8,47.
5.45 l-[4-(2,4-Difluoro-fenil]-tiazol-2-il]-3-(2-(2,e-dioxo-piperidin-3-ilMoxo-2.3-diidro-lH-isoindol-5“iimetil1-ureía
132/172
Figure BRPI0919942B1_D0095
[247] Uma mistura do sal do ácido 3-(5-amÍnometil-l-oxo-l,3-dÍidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,40 g, 1,1 mmol) e CDI (0,18 g, 1,1 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. À mistura, foi adicionado 4-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamina (0,23 g,
1.1 mmol), em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 dias. À mistura, foi adicionada água (25 mL) e acetato de etila (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 ml) e água (20 mL), de modo a fornecer um sólido. O sólido foi purificado com HPLC preparativo, de modo a fornecer l-[4-(2,4-dífluoro-fenil)-tiazol-2-il]-3-[2-(2,6díoxo-piperidtn-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoÍndol-5-ilmetÍI]-ureia como um sólido branco (70 mg, 13% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm,
3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,l % H3PO4, 6,43 minutos (97,7%); p.f.: 264-266T; RMN XH (DMSO-de) 1,93 - 2,05 (m, 1H, CHH), 2,30 - 2,45 (m, 1H, CHH), 2,55 - 2,68 (m, 1H, CHH), 2,82 - 3,00 (m, 1H, CHH), 4,32 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHH), 4,41 - 4,54 (m, 3H, CH2, CHH), 5,11 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, 1H, NCH), 7,09 - 7,24 (m, 2H, Ar, NH), 7,28 - 7,41 (m, 2H, Ar), 7,46 (d, I = 7,7 Hz, 1H, Ar),
7,53 (s, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,93 - 8,10 (m, 1H, Ar), 10,85 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) 22,48, 31,18, 42,94, 47,12, 51,57, 104,54 (t, JC-F = 26,4 Hz), 100,67 (d, JC-F = 14,3 Hz), 111,81 (dd, JC-F = 3,3, 20,9 Hz), 118,91 (dd, JC-F = 2,8, 11,6 Hz), 121,95, 123,03, 126,95, 130,29, (dd, JC-F = 4,4, 9,9 Hz), 130,49, 141,44, 142,45, 143,95, 154,02, 159,48 (dd, JC-F = 252,2,
12.1 Hz), 159,36, 161,24 (dd, JC- f = 246,9, 13,2 Hz), 167,88, 170,98, 172,85; LCMS MH = 512; Anal. Calcd para C24H19N5O4F2S; C, 56,36; H, 3,74; N, 13,69;
133/172
Encontrado: C, 56,16; H, 3,80; N, 14,07.
5.46 Éster terc-butílico do ácido 6-{3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo2,3-diidro-lH-ísoindol-5-ilmetin-ureído}-3,4-dndro-lH-ísoquinolina-2carboxílico
Figure BRPI0919942B1_D0096
o □
Figure BRPI0919942B1_D0097
[248] Metanossulfonato de 3-(5-aminometíl-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2iI}-piperidina-2,6-diona (1,11 g, 3,0 mmol) e Ι,Γ-carbonildiimidazol (535 mg, 3,3 mmol) foram suspensos em DMF seco (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante 24 horas. Enquanto sob agitação, uma porção da mistura reacional (6,7 mL, ~1 mmol) foi transferida a um frasco contendo 6amino-3,4-diidroisoquinolina-2(lH)-carboxilato de terc-butila (273 mg, 1,1 mmol). A mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente durante a noífe e o progresso da reação foi monitorado através de LCMS. Após 48 horas,
6-amino-3,4-diidroísoquinolina-2(lH)-carboxilato de terc-butila adicional (50 mg, 0,2 mmol) foi transferido à mistura reacional e a agitação foi continuada durante outras 24 horas. A mistura reacional foi acidifiçada com ácido e água. As substâncias voláteis foram removidas à vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMF e purificado usando HPLC preparatório C-18, de modo a fornecer o éster tercbutílico do ácido 6-{3-[2-(2,6-díoxo-piperidín-3-il)-l-oxo-2,3-díidro-lH-isoindol5-ilmetÍI]-ureído}-3,4-dÍidro-lH-isoquínolina-2- carboxílico como um sólido branco (290 mg, 53% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,l % de H3PO4, 5,02 minutos (96,5%); p.f.: 230-232T; RMN XH (DMSO-de) Ô 1,42 (s, 9H, (CH3)3), 1,90-2,11 (m, 1H, CHH), 2,23 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,60 (d, J = 17,9 Hz, 1H, CHH), 2,70 (t, J = 5,6
134/172
Hz, 2Η, CH2), 2,81 - 3,06 (m, 1H, CHH), 3,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 4,18 - 4,58 (m, 6H, CH2, CH2, CHz), 5,11 (dd, J= 4,9,13,2 Hz, 1H, CH), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,27 (br. s., 1H, Ar), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,56 (s, 1H, NH),
10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,46, 28,07, 28,44, 31,16,41,51, 42,75, 45,04, 47,08, 51,55, 78,81, 116,01, 117,49, 121,87, 122,90, 126,20, 126,36, 126,88, 130,25,134,70,138,56, 142,35,144,86,153,97, 155,21,167,93, 170,96, 172,83; LCMS: MH = 548; Anal. Calcd para C29H3aN5O6 +1,1 H2O: C, 61,39; H, 6,25; N, 12,34, Encontrado: C, 61,38; H, 6,11; N, 12,29,
5.47 Compostos isoindolina da Fórmula III
Figure BRPI0919942B1_D0098
Figure BRPI0919942B1_D0099
[249] Os compostos isoindolina da Fórmula III são produzidos como mostrado no Esquema 1.
Esquema 1
135/172
Figure BRPI0919942B1_D0100
[250] A uma solução de 5-aminometilisoindolinona glutarimida í {1,134 mmol) em DMF seco (10 ml) é adicionado CS2CO3 {406 mg, 1,248 mmol). Após 5 minutos de agitação, um reagente 2 de clorometoxicarbonila apropriado {1,248 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada a 50 °C, durante a noite, A mistura reacional é neutralizada com HCI 0,5 N e é então concentrada até a secura in vacuo, O resíduo é purificado através de HPLC preparativo, seguido pela remoção dos grupos de proteção, se necessário, sob condições padrões, de modo a fornecer um composto da Fórmula III.
5.48 Éster 3-{5-[3-(3-cloro-4-metíl-feníl)-ureidometill-l-oxo-lf3diidro«isQÍndQl-2~il}-2,6-dÍQxo-piperidín-l~ílmetílico do ácido 2,2dimetíl-propiônico
136/172
Figure BRPI0919942B1_D0101
Cl [251] A uma solução de l-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-[2-(2,6dioxo-piperidin-3-il}-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia (500 mg, 1,134 mmol) em DMF seco (10 ml), foi adicionado CS2CO3 (406 mg, 1,248 mmol). Após 5 minutos de agitação, pivalato de clorometila (188 mg, 1,248 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com HCI 0,5 N e então concentrada, até a secura, in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água foi adicionada lentamente, resultando em um precipitado a ser formado. O sólido foi coletado através de filtração e dissolvido em DMF para purificação em uma coluna de HPLC preparativa C-18 (50/50 CHsCN/água). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas in vacuo para remover a maior parte do CH3CN, e então liofilizadas de modo a prover o produto como um sólido branco (81 mg, 13% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 55/45 CH3CN/0,l% de H3PO4, 4,58 minutos (97,2%); p.f.: 155-157°C; RMN XH (DMSO-d6) δ 0,95 -1,23 (m, 9H, lBu), 1,96 - 2,15 (m, 1H, CH), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,31 - 2,47 (m, 1H, CH), 2,83 (d, J = 16,6 Hz, 1H, CH), 3,00 - 3,22 (m, 1H, CH), 4,17 - 4,60 (m, 4H, CH2, CH2), 5,30 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, CH), 5,47 - 5, 83 (m, 2H, CH2), 6,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H, CH2NH), 7,02 - 7,28 (m, 2H, Ar), 7,36 7,60 (m, 2H, Ar), 7,60 - 7,86 (m, 2H, Ar), 8,74 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 18,73, 21,56, 26,62, 31,21, 38,21, 42,79, 47,04, 52,01, 63,39, 116,45, 117,66,
121,95, 123,01,126,98,127,42, 130,11,131,00, 132,99, 139,58,142,36, 144,87, 155,07, 167,96, 170,13, 171,23, 176,51; LCMS: MH+ = 555, 557; Anal. Calcd. para
137/172
Figure BRPI0919942B1_D0102
5.49 Cloridrato de piperidína-4-carboxilato de (3-(5-((3-í3-doro-4metilfenil)ureído)rnetih-l-oxoisoindolin-2-ih-2,e-dioxopiperidin-l-il) metila
NH
HCI
Cl [252] A 4-(3-(5-((3-cloro-4-metilfenil)ureído)metil)-l-oxoisoindolin-2-il)2,6-dioxopiperídin-l-il)metil piperidína-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (300 mg, 0,44 mmol, obtido como descrito no exemplo anterior), foi adicionado HCI 2 N em Et2O (15 mL). A pasta foi vigorosamente agitada durante 2 horas, em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O abundante e seco em um forno a vácuo durante a noite, de modo a fornecer o cloridrato de piperidina-4-carboxilato de (3-(5-{{3-(3-cloro-4-metilfenil)ureído)metil)-loxoisoindolin-2-ll)-2,6-dioxopiperidin-l-il)metila como um sólido branco (285 mg, 105% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cw, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CHaCN/0,1% de H3PO4, 3,26 minutos (98,2%); p.f.:
Figure BRPI0919942B1_D0103
138/172
126,97, 127,27, 130,09, 130,99, 132,96, 139,69, 142,38, 144,94, 155,21, 167,96, 170,19, 171,29, 172,20; LCMS: ΜΗ = 582, 584; Anal. Calcd para CígHBeCbNeOe +
1,6 H2O + 0,6 HCI + 0,2 EtjO + 0,4 ‘BuCI: C, 53,35; H, 6,05; N, 9,91; Cl, 13,04. Encontrado: C, 53,13; H, 6,06; N, 9,70; Cl, 13,25.
5,50 4-(3-í5-({3-(3-cloro-4»metilfeniHureído)metílM-oxoisoindolín-2-il|2,6-dioxopiperidin-l-íHmetil píperidína-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila
Figure BRPI0919942B1_D0104
Cl [253] Estágio 1:4-Clorometil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila:
o
Figure BRPI0919942B1_D0105
A uma mistura do ácido l-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (3 g,
13,1 mmol) em díclorometano (40 mL) e água (50 mL), foi adicionado NaHCCh (4,4g, 52,3 mmol) e hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (444 mg, 1,3 mmol). Após agitação da mistura em um banho de gelo a 0 °C durante ~10 minutos, dorossulfato de clorometila (2,59 g, 15,7 mmol) em 10 mL de díclorometano foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante a noite. A mistura foi transferida a um funil separador com díclorometano e água (200 mL cada). A camada orgânica foi lavada com água adicional e salmoura, seca (NaíSCu) e concentrada in vacuo, de modo a fornecer 4-clorometil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila como um óleo claro (3,5 g, 96% de rendimento). Este material foi usado sem purificação adicional. RMN (DMSO-d6) 5 1,26 - 1,48 (m, 11H, CHH, CHH, tercBu), 1,83 (dd, J = 3,0, 13,2 Hz, 2H, CHH, CHH), 2,58 - 2,75 (m, 1H, CH), 2,74 - 2,99
139/172
Figure BRPI0919942B1_D0106
= 278.
[254] Estágio 2: 4-iodometil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila O
Figure BRPI0919942B1_D0107
NBoc
A uma solução de Nal (1,6 g, 11,09 mmol) em acetonitrila seca (8 mL), foi adicionado, em gotas, 4-clorometil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (2,8 g, 10,08 mmol) em 2 mL de acetonitrila. A mistura se tornou laranja escura e foi agitada em temperatura ambiente, no escuro, durante 24 horas. A mistura reacionai foí filtrada para a remoção do NaCI e o filtrado foi concentrado /n vacuo. O resíduo remanescente foi dividido entre DCM e solução aquosa de NaHSCb a 5%. A camada orgânica foí lavada com água e salmoura, seca (NazSCU) e concentrada m vacuo, de modo a fornecer dicarboxilato de 4-iodometil piperidina-l,4-dícarboxilato de 1-terc-butíla como um óleo amarelo pálido (3,5 g, 94%). As tentativas para caracterizar por RMN em DMSO-de resultaram em decomposição rápida. O material foi armazenado no escuro a -20 C, de modo a minimizar a decomposição antes do uso adicional. LCMS: MH = 370.
[255] Estágio 3: 4-(3-(5-{(3-(3-doro-4-metilfenil)ureído)metil)-loxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopíperidin-l-il)metil piperidina-1,4- dicarboxilato de
1-terc-butila
Cl l-(3-Cloro-4-metÍl-fenil}-3-[2-{2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro140/172 lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia (400 mg, 0,907 mmol) e NaH (43,5 mg, 1,82 mmol) foram agitados em DMF seco (15 mL) durante ~10 minutos. À mistura, foi adicionado 4-iodometil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (402 mg, 1,09 mmol) e a reação foi agitada no escuro, em temperatura ambiente, durante 2 horas. A reação foi subitamente resfriada com ácido acético (5 mL) e concentrada in vácuo. O resíduo foi dividido em água e EtOAc (100 mL cada). A camada orgânica separada foi lavada com água adicional e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo, de modo a fornecer 1,4 g de um sólido amarelado, que foi dissolvido em DMF para a purificação em uma coluna de HPLC preparativa C-18. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas in vácuo, de modo a remover a maior parte do CH3CN, e então liofilizadas de modo a prover 4-(3-(5-((3-(3-cloro-4metilfenil)ureído)metil)-l-oxoisoindolin-2-il)-2,6-dioxopiperidin-l-il(metil piperidina-l,4-dicarboxilato de 1-terc-butila como um sólido branco (380 mg, 49% do rendimento teórico a partir de duas corridas separadas foram combinados antes do HPLC preparativo). HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 55/45 CH3CN/0,l% de H3PO4, 5,82 minutos (99,4 %); p.f.: 157-159 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,23 -1,51 (m, 11H, (CH3)3, CHH, CHH), 1,68 -1,84 (m, 2H, CHH, CHH), 1,97 - 2,13 (m, 1H, CHH), 2,15 - 2,31 (m, 4H, CH3, CH), 2,32 - 2,46 (m, 1H, CHH), 2,68 - 2,94 (m, 3H, CHH, CHH, CHH), 2,98 3,21 (m, 1H, CHH), 3,69 - 3,89 (m, 2H, CHH, CHH), 4,20 - 4,57 (m, 4H, CH2,CH2),
5,27 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H, CH), 5,53 - 5,73 (m, 2H, CH2O), 6,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H, Ar), 7,06 - 7,24 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,53 (s, 1H, NH), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,76 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSOde) δ 18,66, 21,39, 27,38, 27,97, 31,16, 42,72, 47,08, 51,98, 63,15, 78,60,116,37, 117,60, 121,88, 122,93, 126,91, 127,34, 130,06, 130,94, 132,91, 139,52, 142,32, 144,82, 153,74, 155,01, 167,90, 170,11, 171,18, 172,97 (dois sinais 13C
141/172 provenientes do anel piperidína não foram observados devido à sobreposição com DMSO-de); LCMS: MH = 682, 684; Anal. Calcd para C34H40CIN5O8 + 1,0 H2O:
Figure BRPI0919942B1_D0108
5.51_/V-(2-(2.6-Dioxo»piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-cliidro-lH»isoindol-5ilmetilM-imídazol-l-íl-benzamida
O
O [256] Uma mistura do ácido 4-ímídazol-l-íl-benzoíco (0,21 g, 1,1 mmol) e CDI (0,19 g, 1,2 mmol) em DMF (14 mL) foi agitada a 40 °C, durante 2 horas. À suspensão, foi adicionado 0 sal do ácido 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-díidroisoindol-2-il)-piperidÍna-2,6-diona metanossulfônico (0,40 g, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada a 40 “C durante 20 horas. Água (20 mL) foi adicionada à mistura reacional e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), de modo a fornecer 0 produto como um sólido branco (340 mg, 71% de rendimento): HPLC: Waters Xterra Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 95% em 5 minutos, CHbCN/0,1% de NH4OOCH, 3,92 minutos (99,0%); p.f.: 268-270 ’C; RMN (DMSO-d6) δ 1,90 2,08 (m, 1H, CHH), 2,24 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,54 - 2,67 (m, 1H, CHH), 2,82 - 3,02 (m, 1H, CHH), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHH), 4,45 (d, J = 17,4 Hz, 1H, CHH), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 5,11 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, 1H, NCH), 7,14 (s, 1H, Ar), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,56 (s, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,77 - 7,91 (m, 3H, Ar), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 8,39 (s, 1H, Ar), 9,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH),
10,98 (br. s., 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) Ô 22,49, 31,20, 42,79, 47,13, 51,58,
117,78, 119,59, 122,10, 122,97, 127,08, 129,02, 130,20, 130,39, 132,07, 135,60,
142/172
Figure BRPI0919942B1_D0109
5.52 W-(2-(2,6-Dioxo-piperidifi-3-ilM-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetin-4-morfolin-4-il-benzamida [257] Uma mistura do ácido 4-morfolin-4-il-benzoico (0,22 g, 1,1 mmol) e CDI (0,19 g, 1,2 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada a 40 “C, durante 2 horas, À suspensão, foi adicionado o sal do ácido 3-(5-amínometil-l-oxo-l,3-diidroisoÍndoI-2~il)-piperidin-2,6-diona metanossulfônico (0,40 g, 1,1 mmol) e a mistura foi agitada a 40 eC, durante 2 horas. Água (20 mL) foi adicionada à mistura reacional e a mistura foí agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água (20 mL), acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), de modo a fornecer o produto como um sólido branco (370 mg, 74% de rendimento): HPLC: Waters Xterra Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente de 5%, 95% em 5 minutos, CH3CN/0,l% de NH4OOCH, 1,10 minutos (96,5%); p.í: 275-277 °C; RMN (DMSO-ofe) ó 2,00 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CHH), 2,38 (m, 1H, CHH), 2,54 - 2,66 (m, 1H, CHH), 2,81 - 3,01 (m, 1H, CHH), 3,15 - 3,28 (m, 4H, CH2, CH2), 3,65 - 3,80 (m, 4H, CH2, CH2), 4,30 (d, J =
17,4 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J = 17,6 Hz, 1H, CHH), 4,56 (d,J = 5,9 Hz, 2H, CH2), 5,10 (dd, J = 5,1, 13,2 Hz, 1H, NCH), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 8,88 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH);
RMN 13C (DMSO-de) δ 22,46, 31,15, 42,54, 47,07, 47,33, 51,53, 65,86, 113,40,
121,96, 122,86,123,72,126,99, 128,50,130,24,142,31, 144,38,152,95, 165,87,
143/172
167,91, 170,96,172,83; LCMS: MH+ = 463; Anal. Calcd. para CjsHíeNdOs + 0,6 H2O: C, 63,44; H, 5,79; N, 11,84; Encontrado: C, 63,19; H, 5,42; N, 12,09.
5.53 Cloridrato de 2-amino-2-f4-clorofenil)-W-((2-[2,6-dioxopiperidin-3-il)l-oxoisoíndolio-5-iOmetiOacetamida
Figure BRPI0919942B1_D0110
[258] Estágio 1: A uma solução agitada de W-Boc-(4'-clorofeníl) glicina (1,16 g, 4,10 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado CDI (0,69 g, 4,30 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 40 °C durante 2 horas. Cloridrato de 3-(5aminometll-l-oxo-l,3-diídro-isoíndol-2-il)-píperidina-2,6-diona (1,50 g, 4,10 mmol) foi então adicionado, Após 3,5 horas a 40 C, água (70 mL) foi adicionada. O sólido precipitado foi isolado através de filtração, lavado com água (3 x 20 ml) e seco in vácuo, de modo a fornecer l-(4-clorofenil)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3il)-l-oxoísoindolin-5-il)metilamino)-2-oxoetílcarbamato de terc-butila como um sólido branco (1,77 g, 80% de rendimento). O produto bruto foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
[259] Estágio 2: A uma solução agitada de l-(4-clorofeníl)-2-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metilamino}-2-oxoetilcarbamato de terc-butila (0,84 g, 1,50 mmol) em EtOAc (35 mL), foí adicionada uma solução de HCI diluído (2 N em éter, 30 mL). Após 3 dias, o sólido foi isolado através de filtração, lavado com éter (3 X 10 mL) e seco in vacuo. O sólido foí então dissolvido em água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). A fase aquosa foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter durante 1 hora. O produto foí isolado através de filtração e seco in vacuo, de modo a fornecer o produto como um sólido branco (0,65 g, 88% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cm, 5
144/172 pm, 3,9 χ 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente: CHaCN/0,1 % de H3PO4: 10/90 a 90/10 em 10 minutos, 90/10 (5 minutos}: 4,91 minutos (98,00%); pX: 255-257 T; RMN Ή (DMSO-cfe) <5 1,93 - 2,09 (m, IH, CHH), 2,39 (qd, J = 4,4, 13,1 Hz, IH, CHH), 2,54 - 2,69 (m, IH, CHH), 2,82 - 3,03 (m, IH, CHH), 4,24 (d, J = 17,4 Hz, IH, CHH), 4,30 - 4,54 (m, 3H, CHZ, CHH), 5,02 - 5,19 (m, 2H, CH, CH), 7,22 7,41 (m, 2H, Ar), 7,47 - 7,71 (m, 5H, Ar), 9,35 (t, J = 5,9 Hz, IH, NH), 10,99 (s, IH, NH); RMN 13C (DMSO-cfe) δ 22,48, 31,20, 42,26, 47,03, 51,59, 54,80, 121,89,
121,96, 122,85, 126,97, 128,80, 129,81, 130,49, 133,02, 133,99, 142,27, 142,70, 167,22, 167,82, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ = 441/443; Anal. Calcd. para C22H22N4O4CI2 + 0,6 H2O: C, 54,13; H, 4,79; N, 11,48; Encontrado: C, 53,89; H, 4,82; N, 11,60.
5.54 2-A mi no-5-d 0 ro-/V- f 2- f 2,6-díoxo-p íp e r i dln-3- ΐ 11 -1 -oxo-2,3-dÍld ro-1 Hisoindol-5-ilmetíl]-benzamida
Figure BRPI0919942B1_D0111
[260] A uma mistura agitada de metanossulfonato de 3-(5-aminometil-loxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-piperÍdina-2,6-diona (1,0 g, 2,71 mmol) e anidrido 5cloro-isatoico (0,535 g, 2,71 mmol) em acetonitrila (10 ml), foi adicionado DIPEA (1,46 mL, 8,12 mmol), sob nitrogênio. A mistura reacional foi refluída durante 14 horas, em cujo tempo de LCMS indicou que a reação havia sido completada. Água foi adicionada à pasta e o sólido foi coletado através de filtração, lavado com água adicional e seco in vácuo, de modo a prover o produto como um sólido branco (860 mg, 74% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CHjCN/0,1% de H3PO4, 6,30 minutos (98,7%); pX; 242-244 °C; RMN Ή (DMSO-efe) Ó 1,79 - 2,16 (m, IH, CHH), 2,29 2,46 (m, IH, CHH), 2,60 (d, J = 16,6 Hz, IH, CHH), 2,74 - 3,08 (m, IH, CHH), 4,08 145/172
4,69 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1H, CH), 6,60 (s, 2H, NH2), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,18 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar),
7,53 (s, 1H, Ar), 7,59 - 7,76 (m, 1H, Ar), 9,01 (t, J = 5,8 Hz, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-d6) 5 22,51, 31,20, 42,44, 47,12, 51,56, 114,81, 117,71, 118,12, 122,07, 122,91, 127,07, 127,33, 130,35, 131,60, 142,38, 143,92, 148,78, 167,67, 167,92, 170,98, 172,85; LCMS: MH+ = 427, 429; Anal. Calcd. para C21H19CIN4O4 + 0,2 H2O: C, 58,73; H, 4,32; N, 13,05; Encontrado; C, 58,68; H, 4,26; N, 12,80.
5.55 Compostos isoindolina
Figure BRPI0919942B1_D0112
[261] Os compostos isoindolina apresentados acima são produzidos como mostrado no Esquema 2.
Esquema 2
Figure BRPI0919942B1_D0113
[262] Estágio 1: DIPEA (2,0 mmol, 2 eq.) é adicionado a uma mistura agitada de metanossulfonato de 3-(5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona 3 (0,26 g, 1,0 mmol) e um isotiocianato de nitrofenila
146/172 apropriado 4 {1,1 mmol) em acetonitrila (10 mL) sob nitrogênio. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Uma solução de HCI 1 N (10 mL) é adicionada e o sólido formado é filtrado, lavado com água adicional e seco, de modo a prover 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5iI)metíl)-3-(2-nitrofeniljtioureia substituído 5, [263] Estágio 2: A uma mistura agitada, este intermediário 5 (1,0 mmol) em EtOH (10 mL), é adicionada uma solução de ditionita de sódio {1,74 g, 10 mmol) em água (10 mL). A mistura é aquecida a 60 ’C, durante 1 hora. A mistura reacional é concentrada até a secura, de modo a fornecer o composto 6, que é usado diretamente no próximo estágio, sem purificação adicional.
[264] Estágio 3: O Composto 6 é suspenso em DMF e EDCI (0,19 g, 1,0 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante a noite e a mistura reacional é subitamente resfriada através da adição de ácido acético (2 mL). O produto bruto é purificado usando HPLC preparativo, de modo a prover um composto 7.
5.56 Compostos isoindolína [265] De acordo com os procedimentos providos nas Seções 5.34-5.35,1((2-(2,6-dioxopíperídín-3-il}-l-oxoísoindolin-5-íl)metil-3-(2-hídróxi-4,5dimetilfeniljureia é preparado a partir de 4,5-dimetil-2-nitrofenol.
[266] Procedimento Gerai A: Uma mistura do material de partida ácido carboxílico apropriado (2,0 mmol) e CDI (0,32 g, 2,0 mmol) em DMF (30 mL) é agitada durante 2 horas a 40 °C, e então metanossulfonato de 3-(5-{aminometil)l-oxoisoindolin-2-il}piperidina-2,6-díona (0,74 g, 2,0 mmol) é adicionado, e a agitação prossegue durante 24 horas. A mistura é evaporada sob vácuo e o resíduo é purificado através de HPLC preparativo.
[267] Usando o Procedimento Geral A, foram preparados os seguintes compostos:
147/172
Figure BRPI0919942B1_D0114
N-((2-(2,6-dbxopiperidin-34l)-l-üxoi$oindolin-5-il)rrietil}-2-(3morfolínometil)fenil)acetamida;
Figure BRPI0919942B1_D0115
N-((2-{2,6-dioxopiperÍdÍn-3-il)-l-oxoísoindolin-5-il Jmetil)-2-(3-((4 metilpiperazin-l-il)metil)fenil)acetamida;
Figure BRPI0919942B1_D0116
N-((2-(2,6-dioxopíperídin-3-íl)-l-oxoisoindolin-5-Íl)metil)-2-(4-metíl-3 (morfolínometil)fenil)acetamida;
Figure BRPI0919942B1_D0117
2-(4-cloro-3-(morfolínornefil)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperÍdin-3-íl)-loxoÍsoindolin-5-il)metil)acetamÍda;
148/172
Figure BRPI0919942B1_D0118
N-((2-(2/6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(3-{2morfolinoetil)fenil)acetamida;
Figure BRPI0919942B1_D0119
N-((2-(2J6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil}-2-(4-metil-3-(2 morfolinoetíl)fenil)acetamida;
Figure BRPI0919942B1_D0120
2-(4-cloro-3-(2-morfolinoetil)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxoísoindolín-5-il)metil)acetamída;
N-((2-(2,6-díoxopíperídin-3-íl)-l-oxoisoÍndolin-5-íl)metil}-2-(4morfolinometil)fenil)acetamida;
N-((2~{2,6-diQXOpiperidin-34l)-l~oxQÍsoindolÍn-5-il)metil)-2-(4-{{4149/172 metilpiperazin-l-il)metil)fenil)acetamida;
N-({2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoíndolin-5-il)metil)-2-{3-metil-4(morfolinometil)feníl)acetamída;
2-(3-cloro-4-{morfolínometil)fenil)-N-((2-(2/6-dioxopiperidÍn-3-il)-loxoisoindolÍn-5-il)metil)acetamida;
N-((2-(2J,6-dioxopíperídin-3-il)-l-oxoIsoíndolin-5-íl)metil)-2-(4-{2morfolinoetil)fenii)acetamída;
N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil}-2-(3-metil-4-(2 morfolinoetíl)fenil)acetamida;
150/172
2-(3-cIoro-4-{2-morfolinoetiI)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxoísoindolin-5-il)metil)acetam[da;
N-((2-{2í6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-2-(4-{2morfolinoetóxi)fenil}acetamida;
N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil}-2-(3-metil-4-(2 morfolinoetóxi)fenil}acetamida;
2-(3-cloro-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il}-loxoisoindolín-5-il)metil)acetamida;
N-((2-{2/6-dioxopipendín-3-il)-l-oxoÍsoindolin-5-il)metil)~2~(3-{2151/172 morfolínoetóxi)feníl}acetamída;
N-((2-(2,6-dioxopÍperídín-3-il)-l-oxoísoindolin-5-il)metil}-2-(4-metil-3-(2morfolinoetóxi)fenil}acetamida;
2-(4-cloro-3-(2-morfolinetóxi)fenil)-N-((2-{2/6-dioxopiperidin-3-il)-loxoisoindolín-5-iI)metíI)acetamida;
N-({2-(2,6-díoxopiperidin-3-il)-l-cxoisoindolin-5-il)metil)-4(morfolinometíl)benzamida;
N-((2-(2,6-dioxopiperidÍn-3-il)-l-oxoisoindolÍn-5-i])metíl)-4-((4-metilpiperazín-l il)metil)benzamida;
152/172
N-{(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-metil-4{morfolínometil)benzamída;
3-cloro-N-{(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il}metil)-4{morfolinometil)benzamída;
O
N-((2-(2J6-dioxopÍperidin-3-ÍI)-l-oxoisoÍndolin-5-ÍI)metil)-4-(2morfolinoetil)benzamida;
N-({2-(2,6-dioxopiperidin-3-íl)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-metil-4-(2 morfolinoetíl)benzamida;
153/172
3-cloro-N-({2-(2,6-d íoxopí perídi n-3-ÍI)-l-oxoisoí ndolin-5-i l)metü)-4-(2morfolinoetiljbenzamida;
N-{{2-(2,6-dioxopiperidin~3-il)-l-oxGisoindolin-5-il)metil)-3-
N-((2-(2,6-dioxopiperidín-3-il}-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-((4-metilpiperazin-l
N-{(2-(2,6-díoxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-4-metil-3-
4-cloro-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-íl)-l-oxoísoindolín-5-il}metíl)-3154/172
Ν-( (2-(2,δ-d ioxopiperldi η-3-il )-l-oxoisoindol i n-5-il)metil}-3-(2-
N-((2-(2,6-dioxopipendin-3-il)-l-oxo5Íoindolin-5-il)metil)-4-metil-3-(2
4-cloro-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(2
N-((2-(2,6-dioxopíperÍdin-3-il)-l-oxoísoindolin-5-il)metil}-4-(2morfolinoetóxi)benzamida;
N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-ií)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-metil-4-(2
155/172
3-doro-N-({2-(2,6-d ioxopí peridi η-3-il)- 1-oxoisoi ndolin-5-ί l)metil )-4-(2morfolínoetóxi)benzamida;
N-((2-(2,6-dioxopÍperÍdin-3-il)-l-oxoisoÍndolin-5-il)metil}-3-(2-
N-({2-(2,6-d íoxopi peridi n-3-il)-l-oxoisoindolín-5-i l)metil)-4-metil-3-(2morfolinoetóxi)benzamida; e
4-cloro-N-({2-(2,6-díoxopiperidin-3-íl)T-oxoisoindolin-5-il)metíl)-3-(2morfolinoetóxi)benzamida
5.57_3-|5(6-Cloro-4-oxo-4H-guinazolin-3-ilmetil)-l-oxo-l,3 diidro-isoindoh2’il1-piridina’2t6-diona
156/172 [268] 2-Amino-5-clorO“/V-[2-(2,6-dioxo-piperadÍn-3-il)-l“Oxo-2/3-diÍdrolW-isoindol-5-ilmetil]-benzamida (250 mg, 0,586 mmol) foi suspenso em ortoformato de trímetila (3 mL) e a mistura foi aquecida a 85 eC durante a noite. Ácido fórmico (100 mL) foi adicionado à reação e a mistura foi aquecida durante 1 hora. Água foi adicionada à reação resultando em um precipitado branco. O sólido foi filtrado, lavado com água adicional e seco em um forno a vácuo, de modo a prover o produto como um sólido branco (140 mg, 55% de rendimento); HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l% de H3PO4, 7,20 minutos (97,9%); p.f.: 308-310 °C; RMN XH (DMSOcfe) 5 1,90 - 2,08 (m, 1H, CHH), 2,37 (qd, J = 4,3, 13,2 Hz, 1H, CHH), 2,59 (d, J =
17,6 Hz, 1H, CHH), 2,78 - 3,03 (m, 1H, CHH), 4,23 - 4,35 (m, 1H, NCHH), 4,38 4,51 (m, 1H, NCHH), 5,10 (dd, J = 5,0, 13,1 Hz, 1H, NCH), 5,33 (s, 2H, NCH2), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,59 (s, 1H, Ar), 7,67 - 7,80 (m, 2H, Ar), 7,88 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 8,66 (s, 1H, NCHN), 10,98 (s, 1H, CONH); RMN 13C (DMSO-dfi) δ 22,45, 31,17, 47,13, 49,20, 51,59, 122,68, 122,91, 123,23, 125,11, 127,56,129,59,131,14, 131,50,134,59, 140,45, 142,59,146,68, 148,47,
159,20, 167,63, 170,92, 172,82; LCMS: MH+ = 437, 439; Anal. Caicd. para C22Hi7CIN4G4 + 0,4 H2O: C, 59,51; H, 4,04; N, 12,62; 7,98, Cl; Encontrado: C, 59,29; H, 3,66; N, 12,39; 7,82, CL
5.58 6-Cloro-3-[2-(2>6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol5-ilmetill-lH-quinazolina-2,4-diona
[269] A uma pasta de 2-amino-5-cloro-W-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-loxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-benzamida (250 mg, 0,586 mmol) em acetonitrila (5 mL), foi adicionado DIPEA (0,204 mL, 1,171 mmol), seguido por
157/172 fosgênio (0,62 mL, 1,171 mmol). A mistura reacional foi aquecida a até 60 °C. Após 4 horas, fosgênio adicional foi adicionado (0,31 mL) e a agitação foi continuada durante 1 hora, em cujo tempo de LC-MS indicou que a reação havia sido completada. A pasta da reação foi subitamente resfriada com HCI diluído e o sólido branco foi coletado através de filtração e lavado com água adicional e com EtjO abundante. A torta foi seca em um forno a vácuo de modo a fornecer o produto como um sólido branco (1S5 mg, 84% de rendimento): HPLC; Waters Symmetry Cis, 5 pm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l% de H3PO4, 7,97
5.59 Éster 4-cloro-3-metíl-fenilico do ácido [2-(2,6-dioxo-pípericlin-3-ill-loxo-2,3-diiâro-lH-isoindol-5-ilmeti Π-ca rbâmico
Cl [270] À solução de cloroformato de para-nítro-feníla (1000 mg, 0,5 mmol) em CH3CN (5 ml), foi adicionada solução de CH3CN (5 mL) de 4-cloro-m-cresol (71,3 mg, 0,5 mmol) e D1PEA (0,24 mL, 1,5 mmol), em gotas, em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
158/172
Foí adicionado o sal do ácido SriS-aminometil-l-oxo-XS-diidro-ísoindol^-il)piperidina-2,6-diona metanossulfônico (0,37 g, 1 mmol), seguido por DIPEA adicional (0,24 mL, 1,5 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada. O sólido resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel eluída usando metanol e cloreto de metileno, de modo a fornecer o éster 4-cloro-3-metil-fenílíco do ácido [2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diídro-lH-isoindol-5-ilmetil]-carbâmíco como um sólido branco (30 mg, 14% de rendimento). HPLC: Waters Symmetry Cis, 5 pm,
3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 50/50, CH3CN/O,1% de H3PO4; tR = 3,0 minutos (97%); p.f. 225-227 X; RMN 3Η (DMSO-dg) δ 1,91 - 2,08 (m, 1H, CHH),
5.60 l-[l-(3,4-Didoro-feníO-etil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-íl)-l-oxo-2>3diidro-lH-isoir>dol-5-ilmetil]-ureia
Cl p o.
o [271] Uma mistura agitada de metanossulfonato de 3-(5-aminometil-loxo-l,3-dÍidro-ísoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (0,37 g, 1,00 mmol) e CDI (0,18
159/172 g, 1,10 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (10 mL) foi aquecida a 40 °C, sob nitrogênio, durante a noite. l-(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (0,19 g, 1,00 mmol) foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 40 °C durante a noite. Água (60 mL) foi adicionada, um sólido foi precipitado, foi filtrado, lavado com água (30 mL) e foi purificado através de HPLC preparativo (gradiente: CH3CN/H2O: 10/90 durante 5 minutos, até 100/0 em 10 minutos, 100/0 durante 5 minutos). O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em éter (20 mL) durante 1 hora. O produto foi então isolado através de filtração e seco in vacuo, de modo a fornecer l-[l-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia como um sólido branco (0,084 g, 17% de rendimento): HPLC: Waters Symmmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, gradiente: CH3CN/0,l % de H3PO4:10/90 a 90/10 em 10 minutos, 90/10 (5 minutos): 8,57 minutos (96,68%); p.f.: 200-202 °C; RMN XH (DMSO-de) δ 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,88 - 2,13 (m, IH, CHH), 2,28 - 2,47 (m, IH, CHH), 2,55 2,70 (m, IH, CHH), 2,79 - 3,04 (m, IH, CHH), 4,18 - 4,55 (m, 4H, CH2, CH2), 4,74 (quin., J = 7,0 Hz, IH, CH), 5,11 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, IH, CH), 6,51 (s, IH, NH), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, IH, NH), 7,20 - 7,46 (m, 3H, Ar), 7,48 - 7,62 (m, 2H, Ar), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, IH, Ar), 10,99 (s, IH, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,51, 22,80, 31,20,
42,86, 47,07, 48,18, 51,55, 121,61, 122,81, 126,28, 126,70, 127,78, 128,79,
130,14, 130,38, 130,77, 142,26, 145,29, 147,41, 157,20, 167,95, 170,98, 172,85; LCMS: MH = 489,491; Anal Calcd para C23H22N4O4CI2 + 0,9 H2O: C, 54,64; H, 4,75; N, 11,08; Encontrado: C, 54,27; H, 4,66; N, 10,98.
5.61 l-(3-Cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)fenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)ureia
160/172
Ο [272] Metanossulfonato de 3-{5-aminometil-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2il)-piperidina-2,6-dÍona (l,llg, 3,0 mmol) e Ι,Γ-carbonildíimidazol (535 mg, 3,3 mmol) foram suspensos em DMF seco (20 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Enquanto sob agitação, uma porção da mistura reacional (6,7 ml, ~1 mmol) foi transferida a um frasco contendo cloridrato de 3-doro-4-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)anilina (310 mg, 1,1 mmol). A mistura resultante foí agitada em temperatura ambiente durante a noite e o progresso da reação foi monitorado através de LCMS, Após 48 horas, cloridrato de 3-cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)anílina (56 mg, 0,2 mmol) foi transferido para a mistura reacional e a agitação continuou durante um período de mais 24 horas. A mistura reacional foi acidificada com HCI 1N e água foi adicionada, com agitação, até que um precipitado fosse formado. O sólido foí coletado através de filtração, secado por sucção e então dissolvido em DMF e purificado usando HPLC preparativo C-18, de modo a fornecer l-(3-cloro-4-(2-(2metoxietóxi)etóxi)fenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5il)metíl)ureia como um sólido branco (390 mg, 72% de rendimento): HPLC: Waters Symmetry Cie, 5 pm, 3,9 x 150 mm, 1 mL/minuto, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,l% de H3PO4, 5,40 minutos (99,8%); p.f. 188-190 °C; RMN ΧΗ (DMSOde) 6 1,92 - 2,10 (m, 1H, CHH), 2,29 - 2,47 (m, 1H, CHH), 2,60 (dd, J = 2,2, 15,4 Hz, IH, CHH), 2,82 - 3,01 (m, 1H, CHH), 3,25 (s, 3H, CH3), 3,46 (dd, J = 3,7, 5,6 Hz, 2H, CH2), 3,61 (dd, J = 3,8, 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H, CH2), 4,09 (t, J =
161/172
4,9 Hz, 2H, CH2), 4,24 - 4,55 (m, 4H, CH2, CH2), 5,11 (dd, J = 5,1,13,2 Hz, 1H, CH), 6,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar), 7,19 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H, Ar), 7,38 - 7,49 (m, 1H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,65 (s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH); RMN 13C (DMSO-de) δ 22,51, 31,20, 42,80, 47,12, 51,56, 58,05, 68,80, 68,85, 69,84, 71,29, 114,66, 117,58, 119,49, 121,24, 121,88, 122,91, 126,89, 130,29, 134,53, 142,38, 144,84, 148,40, 155,25, 167,95, 171,01, 172,86; LCMS: MH = 545, 547; Anal Calcd para C26H29CIN4O7 + 0,4 H2O: C, 56,55; H, 5,44; N, 10,15. Encontrado: C, 56,64; H, 5,34; N, 10,15.
5.62 Ensaios
5.62.1 Ensaio de Inibição de TNFa em PBMC [273] Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) a partir de doadores normais são obtidas através de centrifugação de densidade Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA). As células são cultivadas em RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) suplementadas com 10% de soro humano AB+ (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/mL e estreptomicina 100 pg/mL (Life Technologies).
[274] PBMC (2 x 105 células) são colocadas em placas de cultura de tecido Costar de fundo plano com 96 reservatórios (Corning, NY, USA) em triplicata. As células são estimuladas com LPS (de Salmonella abortus equi, Sigma, cat.N° L1887, St. Louis, MO, USA) a 1 ng/mL final na ausência ou presença de compostos. Os compostos aqui providos são dissolvidos em DMSO (Sigma) e diluições adicionais são efetuadas em meio de cultura, imediatamente antes do uso. A concentração final de DMSO em todos os ensaios pode ser de cerca de 0,25%. Os compostos são adicionados às células 1 hora antes da estimulação com LPS. As células são então incubadas durante de 18-20 horas, a 37 °C, em 5% de CO2, e os sobrenadantes são então coletados, diluídos com meio de cultura e testados
162/172 quanto aos níveis de TNF-α através de ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). As IC50S são calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100% e o fundo a 0%, permitindo uma inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.62.2 Produção de IL-2 e MIP-3a por Células T [275] PBMC são exauridss de monócitos aderentes através da colocação de 1 χ 108 PBMC em 10 mL de meio completo (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado por calor, L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/mL e estreptomicina 100 pg/mL) por 10 cm de disco de cultura de tecido, em 37 °C, incubadora de 5% de CO2, durante de 30-60 minutos. O disco é enxaguado com o meio, de modo a remover todo o PBMC não-aderente. As células T são purificadas através de seleção negativa, usando a mistura dos seguintes anticorpos (Pharmingen) e Dynabead (Dynal) para cada 1 χ 108 de PBMC nãoaderente: 0,3 mL de gotas de IgG de cabra anticamundongo, 15 pL de anti-CD16, 15 pL de anti-CD33,15 pL de anti-CD56, 0,23 mL de gotas de anti-CD19, 0,23 mL de gotas da classe II de anti-HLA e 56 pL de gotas de anti-CD14. As células e a mistura de gota/anticorpo é girada, extremidade sobre extremidade, durante 30-60 minutos, a 4 °C. As células T purificadas são removidas das gotas usando um magneto Dynal. O rendimento típico é de cerca de 50% de células T, 87-95% de CD3+ através de citometria de fluxo.
[276] Estas placas de cultura de tecido de fundo plano de 96 reservatórios são revestidas com o anticorpo anti-CD3 OKT3 a 5 pg/mL em PBS, 100 pL por reservatório, incubadas a 37 °C durante de 3-6 horas, e então lavadas quatro vezes com meio completo a 100 pL/reservatório logo antes das células T serem adicionadas. Os compostos são diluídas a 20 vezes do final em uma placa de cultura de tecido de 96 reservatórios de fundo redondo. As concentrações finais são de cerca de 10 pM a cerca de 0,00064 pM. Um estoque de compostos a 10
163/172 mM aqui provido é diluído a 1:50 em completo para a primeira diluição de 20x de 200 μΜ em DMSO 2% e diluído serialmente a 1:5 em DMSO 2%. Cada composto é adicionado a 10 pL ou 200 pL de cultura, de modo a fornecer uma concentração final de DMSO de 0,1%. As culturas são incubadas a 37 °C, 5% de CO2 durante 2-3 dias, e os sobrenadantes são analisados quanto a IL-2 e MIP-3a através de ELISA (R&D Systems). Os níveis de IL-2 e MIP-3a são normalizados para a quantidade produzida na presença de uma quantidade de um composto aqui provido, e as EC50S são calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100% e o fundo a 0%, permitindo inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.62.3 Ensaio de Proliferação Celular [277] Linhagens celulares Namalwa, MUTZ-5 e UT-7 são obtidas a partir de Deustsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Alemanha). A linhagem celular KG-1 é obtida a partir de American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). A proliferação celular, como indicada por incorporação de 3H-timidina é medida em todas as linhagens celulares, como se segue.
[278] As células são colocadas em placas de 96 reservatórios a 6.000 células por reservatório, em meio. As células são previamente tratadas com os compostos a cerca de 100, 10, 1, 0,1, 0,01, 0,0001, 0,0001 e 0 pM, em uma concentração final de cerca 0,25% de DMSO em triplicata, a 37 °C, em uma incubadora umidificada a 5% de CO2, durante 72 horas. Um microcurie de 3Htimidina (Amersham) é então adicionada a cada reservatório e as células são novamente incubadas a 37 °C em uma incubadora umidificada a 5% de CO2, durante 6 horas. As células são coletadas sobre placas de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer) usando um coletor de células (Tomtec) e as placas são deixadas secar durante a noite. Microscint 20 (Packard) (25 pL/reserservatório) é
164/172 adicionado e as placas são analisadas no TopCount NXT (Packard). Cada reservatório é contado durante um minuto. A inibição percentual da proliferação celular é calculada através da média de todas as triplicatas e a normalização do controle de DMSO (0% de inibição). Cada composto é testado em cada linhagem celular em três experimentos separados. As IC50S finais são calculadas usando regressão não-linear, dose-resposta sigmoidal, restringindo o topo a 100% e o fundo a 0%, permitindo inclinação variável (GraphPad Prism v3.02).
5.62.4 Imunoprecipitação e Imunoblot [279] Células Namalwa são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido durante 1 hora, e então estimuladas com 10 U/mL de Epo (R&D Systems) durante 30 minutos. Os lisados celulares são preparados e, ou imunoprecipitados com receptor Epo Ab, ou imediatamente separados através de SDS-PAGE. Os imunoblots são sondados com Akt, fosfo-Akt (Ser473 ou Thr308), fosfo-Gabl (Y627), Gabl, IRS2, actina e IRF-1 Abs e analisados sobre um Storm 860 Imager usando o software ImageQuant (Molecular Dynamics).
5.62.5 Análise do Ciclo Celular [280] As células são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido durante a noite. A mancha com iodeto de propídeo para o ciclo celular é efetuada usando CycleTEST PLUS (Beckton Dickinson) de acordo com o protocolo do fabricante. Seguindo-se à mancha, as células são analisadas por um citômetro de fluxo FACSCalibur usando o software ModFit LT (Becton Dickinson).
5.62.6 Análise de Apoptose [281] As células são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido em vários pontos de tempo, então lavadas com tampão de lavagem anexina-V (BD Biosciences). As células são incubadas com a proteína de ligação anexina-V e iodeto de propídeo (BD Biosciences) durante 10 minutos.
165/172
As amostras são analisadas usando citometria de fluxo.
5.62.7 Ensaio de Luciferase [282] Células Namalwa são transfectadas com 4 pg de APl-luciferase (Stratagene) por 1 x 106 células e 3 pL de reagente Lipofectamina 2.000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Seis horas após a transfecção, as células são tratadas com DMSO ou com uma quantidade de um composto aqui provido. A atividade de luciferase é testada usando um tampão de lise de luciferase e substrato (Promega) e medida usando um luminômetro (Turner Designs).
5.62.8 Ensaios de Antiproliferação [283] Dia 1: as células são semeadas em uma placa de 96 reservatórios com 50 pl/reservatório em 10% de FBS RPMI (com Glutamina, sem Penicilina Estreptomicina) durante a noite. Foram usadas as seguintes células:
Célula de câncer colorretal: Colo 205 3200 células/reservatório; controle positivo irinotecano
Célula de câncer pancreático: BXPC-3 1200 células/reservatório; controle positivo gencitabina
Célula de câncer da próstata: PC3 1200 células/reservatório; controle positivo docetaxel
Célula de câncer de mama: MDA-MB-231 2400 células/reservatório; controle positivo paclitaxel [284] Dia 2: Os compostos são diluídos serialmente a partir de 0,00001 pm~10 pm (ou 0,000001~l pM) com 50 pl/reservatório (de 2x) e adicionados às placas em duplicata com controle positivo relativo. As placas foram então incubadas a 37 °C durante 72 horas.
[285] Dia 5: Os resultados são detectados através do método CelITiter Glo. 100 pl/reservatório do reagente CelITiter Glo são adicionados às placas e
166/172 incubados durante 10 minutos em temperatura ambiente, e então analisados no leitor Top Count. A ÍC50 de cada composto é tipicamente baseada no resultado de dois ou mais experimentos, individualmente.
5.63 Inibição de TNF-a [286] As propriedades de certos compostos aqui providos na inibição de TNFa foram determinadas usando procedimentos substancialmente similares àqueles descritos na Seção 6.62.1 acima. Os compostos testados incluíram: l-[2(2,6-díoxo-pí peridín-3-ÍI)-l-oxo-2,3-d)ídro-lH-tsoindol-5-iImetil]-3-(4-pÍridÍn-4iImetil-fenil)-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-ií)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol5-ilmetil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-píperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-ureia; l-[2-(2,6dioxo-piperidín-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoíndol-5-iimetíl]-3-[3-(2-metilimidazol-l-íl)-fenil]-ureía; 1-(2-(2,6-dioxo-pí peridin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoíndol-5-ilmetil]-3-[4-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]ureía; l-[2-(2,6díoxo-piperidin-3-íl}~l-oxo-2,3-díidro-lH-ísoindol·5~ilmetil]-3-[3-(2-metíl·tiazol4-il)-fenil]-u reia; 1-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetíl]-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia; l-((2-(2,6-dioxo-píperídin-3-íl)l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(3-morfolinometil)fenil)ureia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-{4-metíl-3-n[trofeníl)ureia; l-(3amino-4-metí Ifení 1)-3-((2-(2,6-dioxopí perídin-3-ÍI)-l-oxoísoí ndolin-5il)metil)ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diídro-lH-isoindol-5ilmetil]-3-(3-fenóxí-fenil)-ureia; 1-((2-(2,6-dioxopíperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5i I )metil)-3-(4-nitrofen iljureia; /V-(4-{3-[2-(2,6-d ioxo-piperidi n-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureído}-fenil)-acetamida; l-((2-(2,6-dioxopiperidin3-il)-l-oxoísoindolin-5-il)metil)-3-(3-hÍdróxi-4-metilfenil)ureia; 1-[3*(1Hbenzoimidazol-2-il)-4-cloro-feníl]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3diÍdro-lH-ísoindol-5-ilmetÍI]-ureia; l-(4-ferc-butil-ciclohexÍI)-3-[2-(2,6-dioxo167/172 piperidin-3-íl)-l-Gxo-2,3-dÍidro-lH-isoindol-5-Ílmetil]~ureÍa; 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3~il)-l-QXG-2,3-díidro-lW-i$oindoi-5~ilmetil]-3-(4-metil-cieloexii)~ureia; l-(6-cloro-pírid ín-3-il)-3-[2-(2,6-díoxo-píperídin-3-íl )-l-oxo-2,3-diidro- 1Hisoindol-5-ilmetll]-ureia; l-[4-(2,4-difluoro-fenil}-tíazol-2-il]-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxo-2,3-díidro-lH-isoindol-5-ílmetil]-ureía; e éster 3-(5-(3-(3cloro-4-metll-fenil)-ureídometil]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-2,6-dioxopiperidin-l-ílmetílico do ácido 2,2-dímetil-propiônico, Os valores de ICso para todos os compostos testados foram determinados como estando na faixa de cerca de 0,2 a 300 nM,
5.64 An ti proliferação - Namalwa [287] A antiproliferação de certos compostos aqui providos foi determinada usando células Namalwa, através dos seguintes procedimentos, substancialmente similares àqueles descritos na Seção 5.62.3. acima. Os compostos testados incluíram: l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidrolH-isoindol-5-ilmetil]-3-(4-piridin-4-ílmetil-feníl)ureia; 1-(2-(2,Ô-dioxo-piperídin3-il )-l-oxo-2,3-di idro-IH-isoi ndol-5-il meti I]-3-(4-h idroximetil-fenil )-u reia; l-[2(2,6-díoxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(2-metil2H-pi razol-3-il)-fenil]-ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-pi peridin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5-ilmetll]-3-[3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-dÍidro-lW-isoindol-5-Ílmetil]-3-[3-{2-metÍI-tíazol-4-il)fenil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l~oxo-2,3-diídro-lH-isoindol-5ilmetil]-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-feníl]ureia; l-((2-(2,6-dioxopiperidín-3-il)l-oxoisoindolin-5-il}metil)-3-(3-(morfolinometil)fenil}ureia; 1-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoisoindolin-5-il)metil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureÍa; 1(3-amÍno-4-metilfenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin-5il}metíl)ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-píperidIn-3-il)-l-oxo-2,3-diídro-lH-isoindol-5ilmetil]-3-(3-fenóxí-fenÍI)-ureia; 1-((2-(2,6-dioxopÍperidÍn-3-il)-l-oxoisoíndolin-5168/172 il)metíl)-3-(4-nitrofenÍI)ureía; l-[2-(2,6-díoxo-piperidin-3-í l)-l-oxo-2,3-düdrolH-isoindol-5-iimetil]-3-[3-(3-metil-[l,2,4]oxodiazol-5-il}-fenil]-ureia; l-(4-tercbutil-cicloexíl)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-roxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5ilmetil]-ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diÍdro-lH-isoindol-5ilmetil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureia; e éster 3-{5-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)ureidometíl]-l-oxo-l,3-díidro-isoindol-2-il}-2,6-dioxo-píperídín-l-ílmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico, Os valores de ICso para todos os compostos testados foram determinados como estando na faixa de cerca de 0,02 a 40 nM.
5.65 Antiproliferação - PC3 [288] A antiproliferação de certos compostos aqui providos foi determinada usando as células PC3, através dos seguintes procedimentos, substancialmente similares àqueles descritos na Seção 5,62.8 acima» Os compostos testados incluíram: Os compostos testados incluíram: 1-(2-(2,6dioxo-piperidin-3-il}-Í-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetÍi]-3-{4-piridin-4ilmetil-feníl)-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-pÍperídin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-diidro-lH~isoindol5-ilmefil]-3-[3-(2-metil-2H-pírazol-3-ii)-fenil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-31-(2-(2,6-dioxo-piperidi n-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetíl]-3-[3-(lmetíl-lH-pirazol-3-[l)-fenil]-ureía; l-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-íl)-l-oxoisoindolin5-il)metil)-3-(4-metíl-3-nitrofenil)ureÍa; l-(3-amino-4-metilfenil)-3-({2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoísoindolin-5-il)metil)ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3il}-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoIndol-5-ilmetíl]-3-(3-fenóxi-fenil)-ureia; 1-((2-(2,62,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetíl]-ureia; l-(4-terc-butil-cicloexÍI)-3-(2-(2,6-díoxopiperidin-3-il) roxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureía; l-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-diidro-lW-isoindol-5-Ílmetil]-3-(4-metil-cicloexÍI)-ureia;
169/172 l-(6-cloro-piridÍn-3-il)-3-[2-(2,6-dioxo-pÍperÍdín-3-il)-l-oxo-2,3-diÍdro-lHisoindol-5-ilmetil]-ureia; l-[4-(2,4-difluoro-fenil}-tiazol-2-il]-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-íl)-l-oxo-2,3-díidro-lH-ísoindol-5-ílmetiI]-ureia; éster 3-{5-[3-(3cloro-4-metÍI-fenil)-ureidometil]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-2,6-dioxopiperidin-l-ilmetílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico; e l-[l-(3,4-didoro-feniI)etil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-ísoindol-5-ilmetil]-ureia. Os valores de IC50 para todos os compostos testados foram determinados como estando em uma faíxa de cerca de 0,001 a 0,74 μΜ.
5.66 Antiproliferação - BxPC3 [289] A antiproliferação de certos compostos aqui providos foí determinada usando células BxPC3 através dos seguintes procedimentos, substancialmente similares àqueles descritos na Seção 5,62.8 acima. Os compostos testados incluíram: l-[2-(2,6-dÍoxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-düdrolH-isoindol-5-ilmetil]-3-(4-píridin-4-ilmetil-fenil)-ureia; l-[2-(2,6-dioxopíperidin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-dÍidro-lH-isoindol-5-Ílmetíi]-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3i I )-fe n il]-u reia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il )-l-oxo-2,3-di idro-IH-iso indol-5ilmetíI]-3-[3-(2-metil-tíazol-4-iI)-fenil]-ureía; l-[2-(2,6-dioxo-piperídín-3-il}-loxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia; l-((2-{2,6-diGXopiperídIn-3-il)-l-oxoísoindoIin-5-il)metil)-3-(3morfolinometil)fenil)ureia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidÍn-3-il)-l-oxoísoÍndolin-5il)metil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureia; l-(3-amino-4-metilfenil)-3-({2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoisondolin-5-il)metil)ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3i I }-l-oxo-2,3-di idro-ÍH-isoindol-5-il metil]-3-(3-fe nóxi-fenil)-u reia; 1-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoisondoin-5-il}metil)-3-(4-nitrofenil)ureia; 1-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolÍn-5-il)metil)-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia; 1[3-(lH-benzoímídazol-2-il)-4-cloro-fenil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo2,3-diidro-lH-isoindol-5-Ílmetil]-ureia; l-(4-terc-butil-cicloexíl)-3-[2-(2,6-dÍoxo170/172 piperídin-3-ÍI)-l-oxo-2,3-dÍidro-lH-isoindol-5-Ílmetil]-ureÍa; 1-(2-(2,6-dioxopipendin-3-il)-l-oxQ-2,3-díidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-(4-nrietil-cicloexil)-ureia; l-[4-(2,4-difluoro-fenil)-tíazol-2-íl]-3-[2-(2,6-díoxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia; éster 3-{5-[3-(3-doro-4-metil-fenil)ureidometil]-l-oxo-l,3-diidro-isoindol-2-il}-2,6-dioxo-piperidin-l-Ílmetílico do ácido 2,2-di metil-propiônico; e 1-(1-(3,4-dicloro-feníl)-etil]-3-[2-(2,6-díoxopiperidin-3-il)-l-oxo-2,3-dtidro-lH-isondoI-5-ilmetil]-ureia, Os valores de ICso para todos os compostos testados foram determinados como estando na faixa de cerca de 0,01 a 0,94 pM.
5.67 An ti proliferação - MDAMB321 [290] A antiproliferação de certos compostos aqui providos foi determinada usando as células MDAMB321 através dos seguintes procedimentos, substancialmente similares àqueles descritos na Seção 5.62.8 acima, Os compostos testados incluíram: l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo2,3-diídro-lH-isoíndol-5-ilmetil]-3-(4-piridin-4-ilmetil-feníl)-ureia; 1-(2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(2-metil-2Hpirazol-3-il)-fenil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5~ilmetil]-3-[3-(2-metil-tiazol~4-il)-fenil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-Ílmetil]-3-[3-{l-metíl-lH-pirazol-3i I }-fe n il]-u reia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxotsoindolí n-5-il)metil)-3-(4metil-3-nitrofenil)ureia; l-(3-amino-4-metilfenil)-3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)l-oxoisoindolin-5-il}metil)ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-Íl)-l-oxo-2,3-diidroÍH-isoindol-5-ilmetil]-3-(3-fenóxi-fenil)-ureia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-loxoisoindolin-5-il)metil)-3-(4-nitrofenil)ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-loxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(3-metil-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-fenÍI]ureia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolín-5-il)metil)-3-(3-hidróxi-4metilfeníl)ureia; l-[3-(lH-benzoimidazol-2-il}-4-cloro-feníl]-3-[2-(2,6-dioxo171/172 piperídin-3-íl)-l-oxo~2,3-dÍidro-lH-isoindol-5-Ílmetíl]-ureÍa; l-(4-ferc-butilcicloexil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]ureia; l-[2-(2,6-díoxo-pÍperídin-3-íl)T-oxo-2,3-diidroTH-isoindol-5-ilmetil]-3(4-metíl-cicloexil}-ureía; l-(6-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-loxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia; l-[4-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoíndol-5-ilmetíl]-ureia; éster 3-{5-[3-(3-cloro-4-metil-feníl)-ureidometil]T-oxoT,3-diidro-isoindol-2-il}2,6-dÍoxo-pÍperídin-l-Ílmetílico do ácído 2,2-dimetil-propiônÍco; e 1-(1-(3,4dicÍoro-feniÍ)-etiÍ]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindoÍ-5iImetil]-ureia. Os valores de ICso para todos os compostos foram determinados como estando na faixa de cerca de 0,4 a 380 nM.
5.68Antiproliferacão-Co|o205 [291] A antiproliferação de certos compostos aqui providos foi determinada usando células Colo205 através dos seguintes procedimentos, substancialmente similares àqueles descritos na Seção 5.62.8 acima. Os compostos testados incluíram: 1-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidroiH-isoindol-5-ílmetil]-3-(4-píridín-4-iImetil-feníl)-ureia; l-[2-(2,6-dioxopiperídin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3il}-feníl]-ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-píperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diídroTH-isoíndol-5i I metil]-3-[3-(2-metíl-tiazol-4-il )-fení I]-ureia; 1-(2-(2,6-dioxo-pÍperidin-3-il)-loxo-2,3-diidro-lW-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-{l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-ureia; l-((2-(2,6-dioxopipendin-3-il)-l-oxoísoindolin-5-il)metil)-3-(3(morfolinometil)feniljureia; 1-((2-(2,6~dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolim-5il)metil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)ureia; l-(3-amino-4-metilfenil)-3-((2-(2,6dixopiperidÍn-3-il)-l-oxoisoindolin-5-il)metil)ureía; 1-(2-(2,6-dioxo-pí peridin-3il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetíl]-3-(3-fenóxi-fenil)-ureia; 1-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il}-l-oxoisoindolín-5-il)metil)-3-(4-nitrofenil)ureia; 1-(2-(2,6172/172 dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-3-[3-(3-metil[l,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-ureia; 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-l-oxoisoindolin5-il)metil)-3-(3-hidróxi-4-metilfenil)ureia; l-[3-(lH-benzoimidazol-2-il)-4-clorofenil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]ureia; l-(4-terc-butil-cicloexil)-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidrolH-isoindol-5-ilmetil]-ureia; l-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5-ilmetil]-3-(4-metil-cicloexil)-ureia; l-(6-cloro-piridin-3-il)-3-[2-(2,6dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia; l-[4-(2,4difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo-2,3-diidro-lHisoindol-5-ilmetil]-ureia; éster 3-{5-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-ureidometil]-l-oxo1.3- diidro-isoindol-2-il}-2,6-dioxo-piperidin-l-ilmetílico do ácido 2,2-dimetilpropiônico; e l-[l-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-3-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-l-oxo2.3- diidro-lH-isoindol-5-ilmetil]-ureia. Os valores de IC50 para todos os compostos testados foram determinados como estando na faixa de cerca de 0,15 a 130 nM.
[292] Os exemplos acima expostos são providos de modo a fornecer àqueles técnicos no assunto, uma exposição completa e descrição de como efetuar e usar as modalidades reivindicadas, e não têm a intenção de limitar o escopo do que está aqui exposto. As modificações que são óbvias para técnicos no assunto têm a intenção de estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados neste relatório são incorporados ao mesmo por referência em suas totalidades, como se cada tal publicação, patente ou pedido de patente fosse indicado, de modo específico e individual, para ser incorporado aqui por referência.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
    ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo, em que:
    XéC(=O)ou CH2;
    YéO;
    m é um inteiro de 0, 1, 2, ou 3;
    R1 é hidrogênio ou Ci-s alquila;
    R2 é hidrogênio, -NO2, Ci-io alquila, Co-e alquil-(heteroarila de 5 a 10 membros), Coe alq u il-( heterocicli la de 5 a 6 membros), Co-e alquil-OH, Co-4 alquilNHj, -NHCO-Ci-6 alquila, -OR21 ou -(CHj-Z3o-j-(heteroaríla de 5 a 10 membros), em que cada heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída com uma ou mais Ci-e alquila; e em que cada heteroarila e heterociclila contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N;
    R3 é hidrogênio, halogênio, -NO2, Co-e alquil-(heteroarila de 5 a 10 membros), Co-e alq u il-( heterocicli la de 5 a 6 membros), Co-e alquil-OH, Co-4 alquílNH2, -NHCO-Ci-6 alquila, -OR21 ou -(CH2-Z)o2-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída com uma ou mais Ci-e alquila; e em que cada heteroarila e heterociclila contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N;
    R21 é Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou -CO(CH2)o-2R22, em que a arila, heteroarila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituída com uma ou mais Ci-e alquila; e em que cada
  2. 2/7 heteroarila e heterociclila contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N;
    R22 é -NH2 ou heterociclila de 5 a 6 membros; em que a heterociclila contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N; e
    Z é CH2, NH ou 0;
    com a condição de que quando R1 for hidrogênio, então R2 é diferente de hidrogênio ou C1-10 alquila; e com a condição de que quando Y for O e R3 for halogênio, então R2 é Co-6 alquil-(heterociclila de 5-6 membros), em que a heterociclila contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de 0, S e N.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou metila.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, amino, acetamido, hidróxi, nitro, aminometila, hidroximetila, 2-metil-lH-imidazol-l-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ila, 4metilpiperazin-l-il)metila, 2-metil-2H-pirazol-3-ila, l-metil-lH-pirazol-3-ila, 2metiltiazol-4-ila, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ila, morfolinometila, (piridin-4il)metila, (piridin-4-ilóxi)metila, feóxi, piridin-2-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, 2aminoacetóxi, ou 2-piperazin-l-ilacetóxi.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, amino, acetamido, hidróxi, nitro, aminometila, hidroximetila, 2-metil-lH-imidazol-l-ila, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5ila, 4-metilpiperazin-l-il)metila, 2-metil-2H-pirazol-3-ila, l-metil-lH-pirazol-3ila, 2-metiltiazol-4-ila, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-ila, morfolinometila, (piridin-4iljmetila, (piridin-4-ilóxi)metila, feóxi, piridin-2-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, 2aminoacetóxi, ou 2-piperazin-l-ilacetóxi.
    3/7
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:
    O o o o
    4/7 ο ο ο ο /
    ο ο f
    ο ο
    f
    5/7 '>
    ο ο f
    I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    t o o
    NH, , V. H /y-N
    Η H
    Y' o
    6/7 f
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um ou mais excípíentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo agente terapêutico.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para a administração de dose única.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como uma forma de dosagem oral, parenteral ou intravenosa.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é um comprimido ou uma cápsula,
  12. 12. Uso de um composto, definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratamento, controle ou prevenção de uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é câncer, um distúrbio associado com angiogênese, dor, degeneração macular ou síndrome relacionada, uma doença de pele, um distúrbio pulmonar, um distúrbio relacionado a amianto, uma doença parasítica, um distúrbio de imunodeficiência, um distúrbio do sistema nervoso central, injúria do sistema nervoso central, ateroesclerose ou um distúrbio relacionado,
    7/7 sono disfuncional ou um distúrbio relacionado, hemoglobinopatia ou um distúrbio relacionado, ou um distúrbio relacionado a TNFa.
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer.
  14. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é hematológico ou um câncer sólido.
  15. 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um ou mais agentes ativos adicionais.
  16. 16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado oralmente ou parenteralmente.
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