BRPI0615233A2 - derivados de pirazina e uso dos mesmos como inibidores p13k - Google Patents

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BRPI0615233A2
BRPI0615233A2 BRPI0615233-3A BRPI0615233A BRPI0615233A2 BR PI0615233 A2 BRPI0615233 A2 BR PI0615233A2 BR PI0615233 A BRPI0615233 A BR PI0615233A BR PI0615233 A2 BRPI0615233 A2 BR PI0615233A2
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BR
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quinoxalin
dimethoxyphenyl
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sulfonamide
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BRPI0615233-3A
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Pascale Gaillard
Anna Quattropani
Vincent Pomel
Thomas Rueckle
Jasna Klicic
Dennis Church
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Serono Lab
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZINA E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES PI3K. A presente invenção refere-se a derivados de pirazina de fórmula (I) em particular para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças autoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenarativas, infecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, rejeição de enxerto ou lesões pulmonares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRAZINA E USO DOS MESMOS COMO INIBIDORES PI3K".
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao uso de derivados de pirazina de fórmula(I) para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios autoimunes e/ou doen-ças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas,infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltiplados órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante,motilidade de espermatozoides, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxer-to ou lesões pulmonares. Especificamente, a presente invenção refere-se aderivados de pirazina para a, principalmente para a inibição da atividade oufunção das fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fosfoinositídeo 3-cinases (PI3Ks) possuem um papel de sinali-zação crítico na proliferação celular, sobrevivência das células, vasculariza-ção, migração diferencial ("trafficking") de membranas, transporte de glicose,desenvolvimento de neurite, desarranjo de membranas ("membrane ruf-fling"), produção de superóxido, reorganização de actina e quimiotaxia (Can-tley, 2000, Science, 296, 1655-1657).
O termo PI3K é dado a uma família de cinases lipídicas que,nos mamíferos, consiste em oito PI3Ks identificadas que são divididas emtrês subfamílias de acordo com sua estrutura e sua especificidade para osubstrato.
O grupo da classe I de PI3Ks consiste em dois subgrupos, Clas-se IA e Classe IB.
A Classe IA é uma família de cinases lipídicas heterodiméricasconsistindo em uma unidade reguladora de 85 kDa (responsável pelas inte-rações proteína-proteína via a interação do domínio de homologia 2 Src(SH2) com resíduos fosfotirosina de outras proteínas) e uma subunidadecatalítica de 110 kDa que gera sinais do segundo mensageiro a jusante dastirosina cinases, dessa forma controlando o metabolismo, o crescimento, aproliferação, a diferenciação, a motilidade e a sobrevivência das células.Existem três formas catalíticas (ρ110α, ρ110β e ρ110δ) e cinco isoformasreguladoras (ρ85α, ρ85β, ρ55γ, ρ55α e ρ50α) para esta classe.
A Classe IB é estimulada por subunidade βγ de proteína G deproteínas G heterodiméricas. O único membro caracterizado da Classe IB éΡΙ3Κγ (complexo da subunidade catalítica ρ110γ com uma proteína regula-dora de 101 kDa, p101).
A Classe Il das PI3Ks compreende as isoformas α, β e γ, quetêm aproximadamente 170 kDa e caracterizam-se pela presença de um do-mínio C2 C-terminal.
A Classe Ill das PI3Ks inclui as 3-cinases específicas para fos-fatidilinositol.
As isoformas evolucionárias conservadas p110a e β são ubi-quamente expressas, ao passo que as δ e γ são expressas de forma maisespecífica no sistema celular hematopoiético, nas células do músculo liso,nos miócitos e nas células endoteliais (Vanhaesebroeck e ai, 2001, Annu.Rev. Biochem., 70, 535-602). Sua expressão também pode ser regulada demaneira indutível dependendo do tipo de célula, de tecido e de estímulosassim como do contexto da doença.
PI3Ks são enzimas envolvidas na sinalização de fosfolipídios esão ativadas em resposta a uma variedade de sinais extracelulares tais co-mo fatores de crescimento, mitógenos, integrinas (interações célula-célula),hormônios, citocinas, vírus e neurotransmissores e também pela regulaçãointracelular cruzada por outras moléculas sinalizadoras ("cross-talk"), emque o sinal original pode ativar algumas vias paralelas que em uma segundaetapa transmitem sinais para PI3Ks por eventos sinalizadores intracelula-res), tais como GTPases pequenas, cinases ou fosfatases por exemplo.
Fosfatidilinositol (PtdIns) é o bloco construtor básico para osinositol lipídios intracelulares em células eucarióticas, que consiste em D-mio-inositol-1 -fosfato (InsIP) ligado via seu grupo fosfato a diacilglicerol. Ogrupo extremo inositol do Ptdlns possui cinco grupos hidróxi livres e foi veri-ficado que três deles são fosforilados nas células em diferentes combina-ções. Ptdlns e seus derivados fosforilados são coletivamente denominadosinositol fosfolipídios ou fosfoinositídeos (Pis). Foram documentadas em célu-las eucarióticas oito espécies de Pl (Vanhaesebroeck e al., 2001, acima).Todos os Pls residem em membranas e são substratos para cinases, fosfa-tases e lipases.
In vitro, as PI3Ks fosforilam o grupo 3-hidroxila do anel inositolem três substratos diferentes: fosfatidilinositol (Ptdlns), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), respectivamente,gerando três produtos Iipidicos1 a saber, 3-monofosfato de fosfatidilinositol(PI(3)P), fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato (PI(3,4)P2) e fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PI(3,4,5)P3 (vide Esquema A abaixo).
<formula>formula see original document page 4</formula>
Esquema A
O substrato preferido para a Classe I das PI3Ks é PI(4,5)P2- AClasse Il das PIKs tem uma forte preferência por Ptdlns como substrato emrelação às PI(4)P e PI(4,5)P2. A Classe Ill das PI3Ks só podem usar Ptdlnscomo substrato in vivo e possivelmente é a responsável pela geração damaior parte de PI(3)P nas células (Vanhaesebroeck e ai., 2001, acima).A via sinalizadora intracelular de fosfoinositídeos começa com aligação de uma molécula sinalizadora (ligandos extracelulares, estímulos,dimediação de receptores, transativação por receptor heterólogo (por exem-plo tirosina cinase receptora)) a um receptor transmembranoso ligado a umaproteína G integrado à membrana plasmática resultante da ativação dePI3Ks.
Uma vez ativadas, as PI3Ks convertem o fosfolipídio membra-noso PI(4,5)P2em PI(3,4,5)P3 que por sua vez pode ser ainda convertido emuma forma 3' fosforilada de fosfoinositídeos por fosfoinositídeo fosfatases 5'-específicas, dessa forma a atividade enzimática de PI3K resulta direta ouindiretamente na geração de dois subtipos de 3'-fosfoinositídeo que funcio-nam como segundos mensageiros na transdução de sinais intracelulares(Toker e ai, 2002, Cell Mol. Life Sei. 59(5) 761-79).
O papel como segundos mensageiros de produtos fosforiladosda ação de Ptdlns ("Ptdlns act") está envolvido em uma variedade de viasde transdução de sinais, inclusive aquelas essenciais para a proliferaçãocelular, diferenciação celular, crescimento celular, tamanho da célula, sobre-vivência da célula, apoptose, adesão, motilidade celular, migração das célu-las, quimiotaxia, invasão, rearranjo citoesquelético, alterações no formatodas células, migração diferencial de vesículas e via metabólica (Stein, 2000,Moi Med. Today 6(9) 347-57). Quimiotaxia - o movimento direcionado decélulas em direção a um gradiente de concentração de atraentes químicos,também chamados quimiocinas, está envolvida em muitas doenças impor-tantes tais como inflamação/autoimunidade, neurodegeneração, angiogêne-se, invasão/metástase e cicatrização de feridas (Wyman e ai, 2000, Immu-nol Today 21(6) 260-4 e Gerard e ai, 2001, Nat Immunoi 2(2) 108-15).
Acredita-se portanto que a ativação da cinase PI3 esteja envol-vida em uma gama de respostas celulares que incluem crescimento, dife-renciação, migração e apoptose celular (Parker e ai, 1995, Current Biology,5, 577-99; Yao e ai, 1995, Science, 267, 2003-05).
Estudos bioquímicos recentes revelaram que a Classe I das PI3Ks (por e-xemplo Classe IB isoforma ΡΙ3Κγ) são enzimas cinases específicas duais,i.e., elas apresentam atividade de cinase lipídica (fosforilação de fosfoinosi-tídeos) bem como atividade de cinase proteica, uma vez que são capazesde induzir a fosforilação de outra proteína como substratos, inclusive auto-fosforilação como mecanismo regulador intramolecular.
Parece que as PI3Ks estão envolvidas em inúmeros aspectosda ativação de leucócitos. Foi demonstrado que uma atividade de cinase PI3associada a p85 associa-se fisicamente ao domínio citoplasmático de CD28,que é uma molécula coestimuladora importante para a ativação de células Tem resposta a um antígeno. Esses efeitos estão relacionados com aumen-tos na transcrição de inúmeros genes que incluem a interleucina-2 (IL-2), umimportante fator de crescimento de células T (Fraser e ai, 1991, Science,251, 313-16). Mutação de CD28 de modo que ela não possa mais interagircom a cinase PI3 leva a uma impossibilidade de iniciar a produção de IL-2,sugerindo um papel crítico para a cinase PI3 na ativação de células T.
Processos celulares nos quais as PI3Ks desempenham um pa-pel essencial incluem supressão de apoptose, reorganização do esqueletode actina, crescimento de miócitos cardíacos, estimulação de glicogênio sin-tase por insulina, "priming" de neutrófilos mediado por TNFa e geração desuperóxido, e migração e adesão de leucócitos a células endoteliais.
Recentemente, foi descrito que a ΡΙ3Κγ retransmite sinais infla-matórios através de vários receptores acoplados a G(i) (Laffargue e ai,2002, Immunity 16(3) 441-51) e é central para a função de mastócitos, estí-mulos no contexto de leucócitos, imunologia inclui citocinas, quimiocinas,adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agregação, fatores de cresci-mento, vírus ou hormônios por exemplo (Lawlore ai, 2001, J. Celi Sci., 114(Pt 16) 2903-1).
Dois compostos, LY294002 e wortmanina (cf. mais adiante) vêmsendo amplamente usados como inibidores da cinase PI3. Estes compostossão inibidores inespecíficos de PI3K, uma vez que não distinguem entre osquatro membros das cinases da Classe I das cinases PI3.<formula>formula see original document page 7</formula>
Os valores de IC5o da wortmanina contra cada uma das váriascinases PI3 da Classe I PI3 estão na faixa de 1 -10 nM e os valores de IC50para LY294002 contra cada uma destas cinases PI3 variam entre cerca de15 - 20 mM (Fruman e ai., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), e tam-bém 5-10 mM na cinase prote/ca CK2 e alguma atividade inibitória em fos-folipases.
A wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmen-te a atividade de PI3K ligando-se covalentemente ao domínio catalítico des-ta enzima. A inibição da atividade de PI3K pela wortmanina elimina a res-posta celular subsequente ao fator extracelular (Thelen e ai, 1994, Proc.Nati Acad. Sei. USA, 91, 4960-64). As experiências com wortmanina mos-tram que a atividade de PI3K em células de linhagem hematopoiética, parti-cularmente neutrófilos, monócitos, e outros tipos de leucócitos, está envolvi-da em muitas das respostas imunológicas sem memória associadas à infla-mação aguda e crônica.
Com base em estudos usando wortmanina, existem evidênciasde que a função da cinase PI3 também é necessária para alguns aspectosda sinalização de leucócitos através de receptores acoplados à proteína G(Thelen e ai., 1994, acima). Além disso, também foi mostrado que a wort-manina e LY294002 bloqueiam a migração de neutrófilos e a liberação desuperóxidos.
Alguns resultados indicaram que inibidores de PI3K, por exem-plo, LY294002, podem aumentar a atividade antitumoral in vivo de certosagentes citotóxicos (por exemplo paclitaxel) (Grant, 2003, Current Drugs,6(10), 946-948).
Além disso, uma vez que estes compostos não distinguem entreas várias isoformas de PI3K, ainda não está claro qual isoforma ou isofor-mas particulares de PI3K estão envolvidas nesses fenômenos. Inibidoresespecíficos contra membros individuais de uma família de enzimas ofere-cem ferramentas valiosas para decifrar as funções de cada enzima depen-dendo da aplicação a uma doença, variando o grau de seletividade para iso-formas de PI3K podem ser de interesse.
ρ110δ é expressa predominantemente em células de origemhematopoiética tais como leucócitos.
Para avaliar o papel da isoforma δ da subunidade catalíticap110 das PI3Ks, recentemente foram desenvolvidos camundongos deficien-tes em PI3K5 (Jou e ai, 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591) e seu fenótipo imunológico específico foi bem-caracterizado (Vanhae-sebroeck e ai, 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204). Es-sas experiências mostram que os animais deficientes em ΡΙ3Κδ são viáveise que uma deficiência em ΡΙ3Κδ resulta em uma perda muito específica dafunção do complexo de receptores específico para antígeno de células B, aopasso que a sinalização através dos complexos de receptores de citocinasnão é afetado (Jou e ai, 2002, acima).
Também foi demonstrado que a inativação da isoforma ρ110δda PI3K em mastócitos leva a uma proliferação, adesão e migração in vitrodefeituosas mediadas pelo fator de célula-tronco, e a uma desgranulaçãoprejudicada induzida por alérgeno-IgE e liberação de citocinas. A inativaçãode ρ110δ protege camundongos contra respostas alérgicas anafiláticas, su-gerindo a ρ110δ como um alvo para intervenção terapêutica em alergia epatologias associadas a mastócitos (Ali. e ai, 2004, Nature, 431, 1007-1010).
Os mastócitos mostraram-se uma célula imune única que podeparticipar em uma variedade de doenças inflamatórias no sistema nervoso(por exemplo esclerose múltipla), na pele, nas articulações assim como nossistemas cardiopulmonar, intestinal e urinário (Theoharides e ai, 2004, J. ofNeuroimmunology, 146, 1-12).
A grande importância da via de PI3K em algumas doenças bas-tante disseminadas reforça a necessidade de desenvolver inibidores, inclu-sive inibidores seletivos, das isozimas PIK1 para que as funções de cadaisozima possam ser mais bem-caracterizadas.
Recentemente, foram desenvolvidos os seguintes inibidores dePI3K: derivados de tiazol (WO 2005/021519; e WO 04/078754), derivadosde tiazolidina (WO 2004/007491 e WO 2004/056820) e derivados de quina-zolinonas (WO 03 /035075).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um aspecto da invenção, são fornecidas subs-tâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de distúr-bios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, tais como PI3K alfa ouPI3K gama ou PI3K delta.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidassubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de dis-túrbios autoimunes e/ou inflamatórios.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidassubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de do-enças cardiovasculares.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidassubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de dis-túrbios neurodegenerativos.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidassubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção decânceres.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidassubstâncias que são adequadas para o tratamento e/ou a prevenção de umdistúrbio selecionado de infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pan-creatite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetá-ria, câncer, transplante, motilidade de espermatozoides, deficiência de eri-trócitos, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias econdições isquêmicas.
De acordo com um outro aspecto da invenção, são fornecidoscompostos químicos que são capazes de modular, especialmente inibir aatividade ou função de fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks em estados patoló-gicos em mamíferos, especialmente em humanos.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida umanova categoria de formulações farmacêuticas para o tratamento de e/ou do-enças mediadas selecionadas de doenças autoimunes, distúrbios inflamató-rios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecçõesbacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos órgãos,doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilidade deespermatozoides, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxerto, lesões pul-monares, doenças respiratórias e condições isquêmicas.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido ummétodo para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios selecionados dedoenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares,distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma,pancreatite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaque-tária, câncer, transplante, motilidade de espermatozoides, deficiência de eri-trócitos, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias econdições isquêmicas.
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece derivados de pira-zina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que η, A, B, D, E, R, R1, R21 R3 e R4 estão definidos na des-crição detalhada abaixo.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece um composto deacordo com a fórmula (I) para uso como medicamento.Em um terceiro aspecto, a invenção fornece o uso de um com-posto de acordo com a fórmula (I) para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de um distúrbio selecionado de doençasautoimunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbiosneurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreati-te, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária,câncer, transplante, motilidade de espermatozoides, deficiência de eritróci-tos, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condi-ções isquêmicas e outras doenças e distúrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks, compreendendo PI3K α, γ ou δ.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com afórmula (I) e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método para tra-tar um paciente que sofre de um distúrbio selecionado de doenças autoimu-nes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurode-generativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, falên-cia múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer,transplante, motilidade de espermatozoides, deficiência de eritrócitos, rejei-ção de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições is-quêmicas e outras doenças e distúrbios associados a fosfoinositídeo-3-cinases, PI3Ks. O método compreende administrar um composto de acordocom a fórmula (I).
Em um sexto aspecto, a invenção fornece métodos de síntesede um composto de acordo com a fórmula (I).
Em um sétimo aspecto, a invenção fornece compostos de acor-do com a fórmula (II).
Em um oitavo aspecto, a invenção fornece compostos de acor-do com a fórmula (XI).DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os parágrafos a seguir oferecem definições das várias porçõesquímicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e apli-cam-se uniformemente em todo o relatório descritivo e reivindicações a me-nos que uma definição apresentada expressamente ofereça uma definiçãomais ampla.
"C1-Ce -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a6 átomos de carbono. Este termo está exemplificado por grupos tais comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ferc-butila, n-hexila eoutros. Por analogia, "C1-C12 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalen-tes com 1 a 12 átomos de carbono, incluindo os grupos "C1-C6 -alquila" e osgrupos heptila, octila, nonila, decanoila, undecanoila e dodecanoila e "CrC1O-alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 10 átomos de car-bono, "CrCe -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 8átomos de carbono e "CrC5-alquila" refere-se a grupos alquila monovalen-tes com 1 a 5 átomos de carbono.
"Heteroalquila" refere-se a C1-C12 -alquila, de preferência C1-C6-alquila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomoselecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturadocom 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ouvários anéis cem quensados (por exemplo, naftila). Arila inclui fenila, naftila,fenantrenila e outros.
"Ci-C6-alquila arila" refere-se a grupos arila com um substituinteCrC6-alquila, incluindo metila fenila, etila fenila e outros.
"Arila CrC6-alquila" refere-se a grupo CrC6-alquila com umsubstituinte arila, incluindo 3-fenilpropanoila, benzila e outros.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monocíclico,ou a um grupo heteroaromático bicíclico ou tricíclico de anel fundido. Exem-plos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, piri-midinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila,benzofurila, [2,3-dihidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotria-zolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imida-zo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, pta-lazinila, quinoxalinila, cinolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-bjpiridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila,xantenila ou benzoquinolial opcionalmente substituídas.
"CrC6-alquila heteroarila" refere-se a grupos heteroarila com umsubstituinte CrC6-alquila, incluindo metila furila e outros.
"Heteroarila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila comum substituinte heteroarila, incluindo furila metila e outros.
"C2-C6-alquenila" refere-se a grupos alquenila de preferênciacom 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 ou 2 pontos de insatura-ção alquenila. Grupos alquenila preferidos incluem etenila (-CH=Chh), n-2-propenila (alil, -CH2CH=CH2) e outros.
"C2-C6-alquenila arila" refere-se a grupos arila com um substitu-inte C2-C6-alquenila, incluindo vinila fenila e outros.
"Arila C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenila comum substituinte arila, incluindo fenila vinila e outros.
"C2-C6-alquenila heteroarila" refere-se a grupos heteroarila comum substituinte C2-C6-alquenila, incluindo vinila piridinila e outros.
"Heteroarila C2-C6-alquenila" refere-se a grupos C2-C6-alquenilacom um substituinte heteroarila, incluindo piridinila vinila e outros.
"C2-C6-alquinila" refere-se a grupos alquinila de preferência com2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 - 2 pontos de insaturação al-quinila, grupos alquinila preferidos incluem etinila (-CsCH), propargila (-CH2C=CH), e outros.
"C3-C8-cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturadocom 3 a 8 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, ciclo-hexila) ou vários anéis cem quensados (por exemplo, norbornila). C3-Ce-cicloalquila inclui ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila e outros.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila deacordo com a definição acima, no qual até 3 átomos de carbono são substi-tuídos por heteroátomos escolhidos do grupo que consiste em O, S1 NR, Rsendo definido como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclui pirrolidi-na, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidrofurano e outros.
"CrC6-alquila cicloalquila" refere-se a grupos C3-C8-cicloalquilacom um substituinte CrC6-alquila, incluindo metila ciclopentila e outros.
"Cicloalquila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila comum substituinte C3-C8-cicloalquila, incluindo 3-ciclopentila propila e outros.
"C-i-C6-alquila heterocicloalquila" refere-se a grupos heterociclo-alquila com um substituinte Ci-C6-alquila, incluindo 1-metilpiperazina e outros.
"Heterocicloalquila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila com um substituinte heterocicloalquila, incluindo 4-metila piperidila eoutros.
"Carbóxi" refere-se ao grupo -C(O)OH.
"Carbóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos C-i-Ce-alquila com umsubstituinte carbóxi, incluindo 2-carboxietila e outros.
"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R em que R inclui H, "CrCi2-alquila", de preferência "CrC6-alquila", "arila", "heteroarila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila CrC6-alquila", "heteroarila CrC6-alquila", "C3-C8-cicloalquila CrC6-alquila" ou "heterocicloalquila C1-C6-alquila".
"Acila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila com umsubstituinte acila, incluindo acetila, 2-acetiletila e outros.
"Acila arila" refere-se a grupos arila com um substituinte acila,incluindo 2-acetilfenila e outros.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R em que R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heteroci-cloalquila CrC6-alquila".
"Acilóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila com umsubstituinte acilóxi, incluindo éster etílico do ácido propiônico e outros.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R em que R inclui "CrC6-alquila"ou "arila" ou "heteroarila" ou "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila". Grupos alcóxi preferidos incluem por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxie outros.
"Alcóxi CrC6-alquila" refere-se a grupos alcóxi com um substitu-inte C-i-C6-alquila, incluindo metóxi, metoxietila e outros.
"Alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR em que R incluiH, "Ci-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "arila CrC6-alquila" ou "hete-roarila Ci-C6-alquila" ou "heteroalquila".
"Alcoxicarbonila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C5-alquilacom um substituinte alcoxicarbonila, incluindo 2-(benziloxicarbonila)etila eoutros.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR' em que cadaR1 R' inclui independentemente hidrogênio ou Ci-C6-alquila ou arila ou hete-roarila ou "arila Ci-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", incluindo N-fenila formamida.
"Aminocarbonila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquilacom um substituinte aminocarbonila, incluindo 2-(dimetilaminocarbonila)etila,N-etila acetamida, Ν,Ν-Dietil-acetamida e outros.
"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R1 em que cada R, R' éindependentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arilaCi-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroa-rila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "ci-cloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".
"Acilamino CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila comum substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etila e outros.
"Ureído" refere-se ao grupo -NRC(O)NR1R" em que cada R, R',R" é independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","arila CrC6-alquila" ou "heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila","heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila", e emque R' e R", junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podemopcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 - 8 membros.
"Ureído CrC6-alquila" refere-se ao grupo CrC6-alquila com umsubstituinte ureído, incluindo 2-(/V-metilureído)etila e outros.
"Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(O)OR' em que cada R,R' é independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","CrC6-alquila arila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila","heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrCe-alquila".
"Amino" refere-se ao grupo -NRR' em que cada R, R' é inde-pendentemente hidrogênio ou "Ci-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou"Ci-C6-alquila arila" ou "CrC6-alquila heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hete-rocicloalquila", e em que R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3
- 8 membros.
"Amino CrC6-alquila" refere-se ao grupo CrC5-alquila com umsubstituinte amino, incluindo 2-(1-pirrolidinila)etila e outros.
"Amônio" refere-se a um grupo positivamente carregado -N+RR'R", em que cada R1 R',R" é independentemente "CrC6-alquila" ou"CrC6-alquila arila" ou "CrC6-alquila heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hete-rocicloalquila", e em que R and R', junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3
- 8 membros.
"Amônio CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquíla com umsubstituinte amônio, incluindo 1-etilpirrolidinio e outros.
"Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é sele-cionado de H, "C1-Ceralquila", "CrC6-alquila" substituído com halogênios,por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-Ce-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila"ou "heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquilaCi-C6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".
"Sulfonilóxi Ci-C6-alquila" refere-se a grupos Ci-C6-alquila comum substituinte sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi)etila e outros.
"Sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R" em que R é selecionadode H, "arila", "heteroarila", "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído comhalogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arilaCi-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroa-rila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "ci-cloalquila C-i-C6-alquila", "heterocicloalquila Ci-C6-alquila".
"Sulfonila CrC6-alquila" refere-se a grupos C-i-Cs-alquila comum substituinte sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonila)etila e outros.
"Sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R" em que R é selecio-nado de H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogênios, porexemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou"heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarila C2-C6-alquinila", "cicloalquilaCi-C6-alquila", "heterocicloalquila Ci-C6-alquila".
"Sulfinila Ci-C6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquila com umsubstituinte sulfinila, incluindo 2-(metilsulfinila)etila e outros.
"Sulfanila" refere-se a grupos -S-R em que R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquila" substituído com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "arila Ci-C6-alquila" ou "heteroarila CrC6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "alquinilheteroarila C2-C6", "cicloalquila Ci-C6-alquila", "heteroci-cloalquila CrC6-alquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfanila,etilsulfanila, e outros."Sulfanila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC5-alquila comum substituinte sulfanila, incluindo 2-(etilsulfanila)etila e outros.
"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' em que cadaR, R' inclui independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarilaC2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila Ci-C6-alquila".
"Sulfonilamino CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilacom um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etila e ou-tros.
"Aminossulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR1 em que ca-da R, R' inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila","heteroarila", "arila CrC6-alquila" ou "heteroarila Ci-C6-alquila", "arila C2-C6-alquenila", "heteroarila C2-C6-alquenila", "arila C2-C6-alquinila", "heteroarilaC2-C6-alquinila", "cicloalquila CrC6-alquila", "heterocicloalquila CrC6-alquila".
"Aminossulfonila CrC6-alquila" refere-se a grupos CrC6-alquilacom um substituinte aminossulfonila, incluindo 2-(ciclo-hexilaminossulfonila)etila e outros.
"Substituído ou não-substituído": a menos que de alguma formaimposto pela definição do substituinte individual, os grupos descritos acima,como os grupos "alquenila", "alquinila", "arila", "heteroarila", "cicloalquila","heterocicloalquila" etc. podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5substituintes selecionados do grupo que consiste em "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquilaarila", "CrC6-alquila heteroarila", "Ci-C6-alquila cicloalquila", "C1-Ceralquilaheterocicloalquila", "amino", "amônio", "acila", "acilóxi", "acilamino", "amino-carbonila", "alcoxicarbonila", "ureído", "arila", "carbamato", "heteroarila", "sul-finila", "sulfonila", "alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", tri-halometila,ciano, hidróxi, mercapto, nitro, e outros.
"Substituído" refere-se a grupos substituídos com 1 a 5 substitu-intes selecionados do grupo que consiste em "CrC6-alquiia", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquilaarila", "Ci-C6-alquila heteroarila", "CrC6-alquila cicloalquila", "CrC6-alquilaheterocicloalquila", "amino", "aminossulfonila", "amônio", "acila amino", "a-mino carbonila", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila", "alcóxi", "alcóxicarbonila", "carbamato", "sulfanila", "halogênio", tri-halometila, ciano, hidróxi,mercapto, nitro, e outros.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se asais ou complexos dos compostos de fórmula (I) identificados acima queretêm a atividade biológica desejada. Exemplos de tais sais incluem, porémsem limitação, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos(por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó-rico, ácido nítrico, e outros), e sais formados com ácidos orgânicos tais co-mo ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido máli-co, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácidotânico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenos-sulfônico, ácido naftalenodissulfônico e ácido poligalacturônico. Tais com-postos também podem ser administrados como sais quaternários farmaceu-ticamente aceitáveis conhecidos pelo versado na técnica, que incluem espe-cificamente o sal de amônio quaternário da fórmula -NR,R',R" + Z", em queR, R', R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, CrC6-alquila,C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alquila arila, CrC6-alquila heteroarila,cicloalquila, heterocicloalquila, e Z é um contraíon, incluindo cloreto, brome-to, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, oucarboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, mala-to, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, e difenila-cetato).
Também estão compreendidos sais formados por reação decompostos de fórmula (I) com bases orgânicas ou inorgânicas tais comohidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico tais como aque-les selecionados do grupo que consiste em metais alcalinos (sódio, potássioou lítio), metais alcalinos-terrosos (por exemplo cálcio ou magnésio), ou comuma alquila amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais de aminaderivados de metila amina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilami-na, trietilamina, morfolina, amônio, N-metil-D-glucamina, N1N'-bis(fenilmetila)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina,etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina e outrossão considerados dentro do escopo da presente invenção.
"Derivado farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquercomposto que, ao ser administrado ao receptor, é capaz de proporcionardireta ou indiretamente a atividade descrita nesta invenção. O termo "indire-tamente" também abrange pró-fármacos que podem ser convertidos na for-ma ativa do fármaco por enzimas endógenas ou pelo metabolismo.
Foi agora descoberto que os compostos da presente invençãosão moduladores das fosfatoinositídeos 3-cinases (PI3Ks), compreendendoPI3K α, γ ou δ. Quando a enzima fosfatoinositídeos 3-cinase (PI3K) é inibidapelos compostos da presente invenção, a PI3K fica incapaz de exercer seusefeitos enzimáticos, biológicos e/ou farmacológicos.
Os compostos da presente invenção são portanto úteis no tra-tamento e na prevenção de distúrbios autoimunes e/ou doenças inflamató-rias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecçõesbacterianas ou virais, alergia, asma, pancreatite, falência múltipla dos ór-gãos, doenças renais, agregação plaquetária, câncer, transplante, motilida-de de espermatozoides, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxerto oulesões pulmonares.
A fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção tambémcompreende seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oti-camente ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas de ra-cemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ossais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da fórmula (I) são sais de adi-ção de base formados por reação de compostos de fórmula (I) com basesfarmaceuticamente aceitáveis como hidróxidos de sódio, potássio ou cálcio,amônio ou N-metil-D-glucamina.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados paramodulação, principalmente a inibição da atividade de fosfatoinositídeos 3-cinases (PI3K). Acredita-se portanto que os compostos da presente inven-ção também são particularmente úteis para o tratamento e/ou a prevençãode distúrbios que são mediados por PI3Ks, particularmente PI3K α e/ouPI3K γ e/ou PI3K δ. O referido tratamento envolve a modulação - notavel-mente a inibição ou a infra-regulação - das fosfatoinositídeos 3-cinases.
Os compostos de fórmula (I) são adequados para uso comomedicamento.
Em uma modalidade, a invenção fornece derivados de pirazinade fórmula (I):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
A, B1 D e E são independentemente selecionados de C e N, demodo que o anel R é um anel aromático estável, incluindo fenial opcional-mente substituída e piridinial opcionalmente substituída;
R1 é selecionado de H; halogênio, incluindo cloro; nitro; CrC6-alquial opcionalmente substituída, incluindo metila; C2-C6-alquenial opcio-nalmente substituída e C2-C6-alquinial opcionalmente substituída;
R2 é selecionado de H; C-i-C6-alquial opcionalmente substituída,incluindo metila; C2-C6-alquenial opcionalmente substituída e C2-C6-alquinialopcionalmente substituída;
R3 é selecionado de H; halo, incluindo cloro; Ci-C6-alquial op-cionalmente substituída; C2-C6-alquenial opcionalmente substituída; C2-Ce-alquinial opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, inclu-indo metóxi; arial opcionalmente substituída; heteroarial opcionalmentesubstituída, incluindo pirrolila;
R4 é selecionado de CrC6-alquial opcionalmente substituída,incluindo metila, etila, butila, propila, carbóxi CrC6-alquila (por exemplo áci-do butanoico), alcoxicarbonila CrC6-alquila (por exemplo metil-4-butanoato);C2-C6-alquenial opcionalmente substituída; C2-C6-alquinial opcionalmentesubstituída; arial opcionalmente substituída, incluindo fenial opcionalmentesubstituída tal como ciano fenila (por exemplo 4-ciano fenila, 2-ciano fenila,3-ciano fenila), fenila, halo fenila tal como fluoroofenila (por exemplo 3-fluoroofenila, 4-fluoroofenila, 2-fluoroofenila), cloro fenila (por exemplo 2-cloro fenila, 3-cloro fenila), 4-cloro fenila), iodo fenila (por exemplo 4-iodofenila) e bromo fenila (por exemplo 4-bromo fenila), sulfonila fenila (por e-xemplo 4-metila sulfonila fenila, 3-metila sulfonila fenila), Ci-C6-alquila fenialopcionalmente substituída (por exemplo 4-metila fenila, 3-metila fenila, 4-trifluorometiia fenila), carbóxi fenila (por exemplo ácido 3-benzoico, ácido 4-benzoico, ácido 3-propanoico fenila), acila amino fenial opcionalmente subs-tituída (3-metila acetamida fenila), alcóxi fenial opcionalmente substituída(por exemplo 4-metóxi fenila, 3-metóxi fenila), acila fenial opcionalmentesubstituída (por exemplo 4-acetila fenila), alcoxicarbonila Ci-C6-alquila fenila(por exemplo metila 3-propanoato de fenila, metil-4-benzoato, metil-3-benzoato, heteroarial opcionalmente substituída, incluindo imidazolial opcio-nalmente substituída (por exemplo 1-metila imidazolila, 1,2-dimetil-imidazol-5-ila), tiofenial opcionalmente substituída tal como halo tiofenila (por exem-plo 5-bromo-tiofenila, 4,5-dicloro tiofenila), tiofen-3-ila, carbóxi tiofenila (porexemplo ácido tiofeno-2-carboxílico), alcoxicarbonila CrC6-alquila tiofenila(por exemplo metil-3-tiofeno-2-carboxilato) e alcoxicarbonila tiofenila (porexemplo metila 3-tiofen-2-ila), piridinial opcionalmente substituída (por e-xemplo 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila), pirazolial opcionalmente substituída talcomo halo pirazolila (por exemplo 5-cloro-1,3 dimetil-pirazol-4-ila), anel hete-roarila opcionalmente fundido tal como dihidro-benzodioxinial opcionalmentesubstituída (por exemplo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila), oxo dihidro-benzotiazolial opcionalmente substituída (por exemplo 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzothiazolila), dihidro-benzotiadiazolial opcionalmente substitu-ída (por exemplo 2,1,3-benzotiadiazolila), benzoxadiazolial opcionalmentesubstituída (por exemplo 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila); C3-C8 cicloalquial opcio-nalmente substituída; heterocicloalquial opcionalmente substituída, incluindopirrolidinial opcionalmente substituída; arila CrC6-alquial opcionalmentesubstituída; heteroarila CrC6-alquial opcionalmente substituída, incluindoCrC6-alquila piridinial opcionalmente substituída tal como piridinila metila(por exemplo piridinil-3-metila, piridinil-2-metila); C3-C8 cicloalquila C1-C6-alquial opcionalmente substituída; heterocicloalquila CrC6-alquial opcional-mente substituída; arila C2-C6-alquenial opcionalmente substituída, incluindofenila etilenila; heteroarila C2-C6-alquenial opcionalmente substituída;η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4;
assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamen-te ativas as enantiômeros, diastereômeros, tautômeros e suas formas race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para usocomo medicamento.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece derivados depirazina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
A, B, D e E são independentemente selecionados de C e N, demodo que o anel R é um anel aromático estável, incluindo fenial opcional-mente substituída e piridinial opcionalmente substituída;
R1 é selecionado de H; halogênio, incluindo cloro; nitro; CrC6-alquial opcionalmente substituída, incluindo metila; C2-C6-alquenial opcio-nalmente substituída e C2-C6-alquinial opcionalmente substituída;R2 é selecionado de H; C1-C6-alquial opcionalmente substituída,incluindo metila; C2-C6-alquenial opcionalmente substituída e C2-C6-alquinialopcionalmente substituída;
R3 é selecionado de H; halo, incluindo cloro; C1-C6-alquial op-cionalmente substituída; C2-C6-alquenial opcionalmente substituída; C2-C6-alquinial opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, inclu-indo metóxi; arial opcionalmente substituída; heteroarial opcionalmentesubstituída, incluindo pirrolila;
R4 é selecionado de C1-C6-alquial opcionalmente substituída,incluindo metila, etila, butila, propila, carbóxi C1-C6-alquila (por exemplo áci-do butanoico), alcoxicarbonila C1-C6-alquila (por exemplo metil-4-butanoato);C2-C6-alquenial opcionalmente substituída; C2-C6-alquinial opcionalmentesubstituída; arial opcionalmente substituída, incluindo fenial opcionalmentesubstituída tal como ciano fenila (por exemplo 4-ciano fenila, 2-ciano fenila,3-ciano fenila), fenila, halo fenila tal como fluoroofenila (por exemplo 3-fluoroofenila, 4-fluoroofenila, 2-fluoroofenila), cloro fenila (por exemplo 2-cloro fenila, 3-cloro fenila), 4-cloro fenila), iodo fenila (por exemplo 4-iodofenila) e bromo fenila (por exemplo 4-bromo fenila), sulfonila fenila (por e-xemplo 4-metila sulfonila fenila, 3-metila sulfonila fenila), C1-C6-alquila fenialopcionalmente substituída (por exemplo 4-metila fenila, 3-metila fenila, 4-trifluorometila fenila), carbóxi fenila (por exemplo ácido 3-benzoic, ácido 4-benzoic, ácido 3-propanoico fenila), acila amino fenial opcionalmente substi-tuída (3-metila acetamida fenila), alcóxi fenial opcionalmente substituída (porexemplo 4-metóxi fenila, 3-metóxi fenila), acila fenial opcionalmente substitu-ída (por exemplo 4-acetila fenila), alcoxicarbonila C1-C6-alquila fenila (porexemplo metila 3-propanoato de fenila, metil-4-benzoato, metil-3-benzoato);heteroarial opcionalmente substituída, incluindo imidazolial opcionalmentesubstituída (por exemplo 1-metila imidazolila, 1,2-dimetil-imidazol-5-ila), tio-fenial opcionalmente substituída tal como halo tiofenila (por exemplo 5-bromo-tiofenila, 4,5-dicloro tiofenila), tiofen-3-ila, carbóxi tiofenila (por exem-plo ácido tiofeno-2-carboxílico), alcoxicarbonila C1-C6-Blquila tiofenila (porexemplo metil-3-tiofeno-2-carboxilato) e alcoxicarbonila tiofenila (por exem-pio metila 3-tiofen-2-ila), piridinial opcionalmente substituída (por exemplo 6-morfolin-4-il-piridin-3-ila), pirazolial opcionalmente substituída tal como halopirazolila (por exemplo 5-cloro-1,3 dimetil-pirazol-4-ila), anel heteroarila op-cionalmente fundido tal como dihidro-benzodioxinial opcionalmente substitu-ida (por exemplo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila), dihidro-benzotiazolial op-cionalmente substituída (por exemplo 3-metil-2,3-dihidro-1,3 benzotiazolila),dihidro-benzotiadiazolial opcionalmente substituída (por exemplo 2,1,3-benzotiadiazolila), benzoxadiazolial opcionalmente substituída (por exemplo2,1,3-benzoxadiazol-4-ila); C3-Ce cicloalquial opcionalmente substituída; he-terocicloalquial opcionalmente substituída, incluindo pirrolidinial opcional-mente substituída; arila C-i-C6-alquial opcionalmente substituída; heteroarilaCi-C6-alquial opcionalmente substituída, incluindo CrC6-alquila piridinial op-cionalmente substituída tal como piridinila metila (por exemplo piridinil-3-metila, piridinil-2-metila); C3-Ce cicloalquila CrC6-alquial opcionalmentesubstituída; heterocicloalquila Ci-C6-alquial opcionalmente substituída; arilaC2-C6-alquenial opcionalmente substituída, incluindo fenila etilenila; heteroa-rila C2-C6-alquenial opcionalmente substituída;
η é um número inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 e 4;com a primeira condição de que quando R4 é tiofenila, ele não éum grupo selecionado de tiofenila não-substituída, cloro-5- tiofenila não-substituída ou bromo-5- tiofenila não-substituída;
com a segunda condição de que quando R4 é um fenila, ele éum fenila monossubstituído que não é selecionado do grupo que consisteem: p-bromo fenila, p-metóxi fenila, p-etóxi fenila, o-, m- ou p-cloro fenila; m-ou p-metila fenila; o- ou p- flúor fenila; o-CF3-fenila; p- ou m-nitro fenila; p-NHAc-fenila e p-amino fenila; ou ele é um fenila multi-substituído, que não éum fenila bissubstituído não-substituído selecionado do grupo que consisteem: m-,p-dimetila fenila; m-,m-dimetila fenila; o-,p-dimetila fenila; o-,m-dimetila fenila; o-metila p-flúor fenila; m-,m-dicloro fenila; o-,m-dicloro fenila;p-cloro m-nitro fenila; o-etóxi m-bromo-fenila;
com a condição final de que em que R4 é uma 1,4 benzodioxinaele não é uma benzodioxina substituída;assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamen-te ativas as enantiômeros, diastereômeros, tautômeros e suas formas race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
Em uma modalidade específica, a invenção fornece derivadosde pirazina de fórmula (I) em que R1 é selecionado de H e halogênio, inclu-indo cloro.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R2 é metila.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R3 é selecionado de H e alcóxi op-cionalmente substituído, incluindo metóxi.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R3 é selecionado de halo, incluindocloro, arial opcionalmente substituída e heteroarial opcionalmente substituí-da, incluindo pirrolila.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R4 é selecionado de Ci-C6-alquialopcionalmente substituída, C2-C6-alquenial opcionalmente substituída, C2-C6-alquinial opcionalmente substituída, arila Ci-C6-alquial opcionalmentesubstituída e heteroarila CrC6-alquial opcionalmente substituída.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R4 é selecionado de arial opcional-mente substituída e heteroarial opcionalmente substituída.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que A, B, D e E são C.
Em ainda uma outra modalidade específica, a invenção fornecederivados de pirazina de fórmula (I) em que A é Ν; B, D e E são C.
Em ainda uma outra modalidade específica, a invenção fornecederivados de pirazina de fórmula (I) em que A, B e E são C; D é N.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R1 é selecionado de H e halogênio;R2 é metila; R3 é selecionado de H e alcóxi opcionalmente substituído; R, n,R41 Α, Β, D e E são como definidos acima.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I) em que R1 é selecionado de H e halogênio;R2 é metila; R3 é selecionado de H e alcóxi opcionalmente substituído; A, B1DeE são C; R1 η e R4 são como definidos acima.
Em uma outra modalidade específica, a invenção fornece deri-vados de pirazina de fórmula (I)
em que R1 é H; R2 é metila; R3 é selecionado de H e alcóxi; η é3; A, B, D e E são independentemente selecionados de C e N, de modo queo anel R é piridinial opcionalmente substituída; R4 é como definido acima.
Os compostos da presente invenção incluem em particular a-queles do grupo que consiste em:
<table>table see original document page 27</column></row><table>continuação
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Os compostos da presente invenção são úteis como medica-mentos. Eles podem ser usados para a preparação de um medicamentopara a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbios autoimunes e/ou doençasinflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, in-fecções bacterianas ou virais, doenças renais, agregação plaquetária, cân-cer, transplante, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxerto ou lesõespulmonares.Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) são úteis parao tratamento e/ou a profilaxia de doenças autoimunes ou doenças inflamató-rias tais como esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritema-toso sistêmico, doença do intestino inflamado, inflamação pulmonar, trom-bose ou infecção/inflamação cerebral tal como meningite ou encefalite.
Em uma outra modalidade, os compostos de fórmula (I) são ú-teis para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças neurodegenerativas in-cluindo mal de Alzheimer1 doença de Huntington, trauma do CNS1 derrameou condições isquêmicas.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedoenças cardiovasculares tal como aterosclerose, hipertrofia cardíaca, dis-função miocítica cardíaca, hipertensão ou vasoconstricção.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedeficiência de eritrócitos tal como uma anemia, incluindo anemia hemolítica,anemia aplásica e anemia pura de células vermelhas.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia decânceres incluindo câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCL),câncer de pâncreas, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer de bexi-ga, seminomas, câncer de tireoide, câncer de mama, glioblastoma multifor-me, carcinoma mamário, cânceres gástricos, e linfomas, cânceres de pul-mão, próstata, fígado, cólon, mama, rim, cérebro, pele incluindo melanomamaligno, testículos ou ovários, ou leucemias, incluem Ieucemias mieloide elinfocítica, leucemia mieloide aguda (AML), distúrbios ósseos associados amieloma múltiplo, melanoma metastático e melanoma maligno e sarcoma deKaposi.
Em ainda uma outra modalidade de acordo com a invenção, oscompostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou a profilaxia dedoença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose por choque anafilático, psoría-se, doenças alérgicas, asma, derrame ou condições isquêmicas, reperfusãopor isquemia, agregação/ativação plaquetária, atrofia/hipertrofia do músculoesquelético, recrutamento de leucócitos em tecido canceroso, angiogênese,metástase invasiva, em particular melanoma, sarcoma de Kaposi, infecçõesbacterianas e virais agudas e crônicas, sepsia, transplante, rejeição de en-xerto, glomeruloesclerose, glomerulonefrite, fibrose renal progressiva, lesõesendoteliais e epiteliais no pulmão ou inflamação das vias áreas pulmonaresem geral.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, é forneci-do um processo para a preparação de derivados de pirazina de acordo coma fórmula (I), compreendendo a etapa de reagir um cloro derivado de fórmu-la (II) com uma anilina de fórmula (III) em um solvente apropriado tal comoEtOH ou MeOH na ausência de base, seja por métodos térmicos tradicio-nais ou usando a tecnologia de microondas tal como aquelas descritas maisadiante nos Exemplos:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que η, A, B, D, E, R, R11 R2, R31 R 4 são como definidos aci-ma.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, é forneci-do um processo para a preparação de derivados de pirazina de acordo coma fórmula (I) compreendendo a etapa de reagir um amino derivado de fórmu-la (XI) e um cloreto de sulfonila de fórmula (IX) na presença de uma base talcomo trietilamina, isopropilamina, DIEA(diisopropiletilamina), com a presen-ça opcional de um cossolvente tal como 1,2-diclorobenzeno. A base preferi-da é piridina.<formula>formula see original document page 38</formula>
em que η, A1 Β, D, Ε, R, R11 R2, R3, R 4 são como definidos aci-
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, é forneci-em que n, A, B1 D, E1 R, R11 R 4 são como definidos acima e emque os compostos de fórmula (II) são selecionados da lista abaixo:
4,5-dicloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida;4-acetil-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida;
4-ciano-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida;
5-bromo-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida;5-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamida;
3-(4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}fenila)propano-atode metila;
4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}butanoato de metila;
N-(2-cloropirido[3,4-b]pirazin-3-ila)benzenossulfonamida;
N-(3,6-dicloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida;
N-(3-cloro-6-nitroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida;
N-(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida;
N-(3-cloropirido[2,3-b]pirazin-2-ila)benzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-2,2-dimetilcromano-7-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-fluoroobenzenossulfonamida;N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-metilbenzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-(trifluorometila)benzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-cianobenzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-iodobenzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)bifenil-4-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)metanossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)propano-1 -sulfonamida; e
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida;
- 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila;
- 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida;
- 2-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-- 2-ila)metila] tiofeno -2- sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-ciano-4-fluoroobenzenossulfonamida;
- 6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-(dimetilamino)piridina-3-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-[(3-metoxipropila)amino]piridina-3-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metoxipiridina-3-sulfonamida;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metilpiridina-3-sulfonamida;
- 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}piridina-2-carbóxi-lato de metila;
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-(morfolin-4-ilcarbonila)benzenossul-fonamida;N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida.
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, é forneci-do um composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que η, A, B, D, E, R, R11 R2, R31 R 4 são como definidos aci-ma com a condição de que o composto de fórmula (XI) não seja N-(3-metoxifenila)-2,3-Quinoxalinadiamina (RN 165058-49-1) nem 3-[(3-amino-2-quinoxalinila)amino]- Fenol (165058-51-5).
Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, é forneci-do um composto de fórmula (XI) selecionado do seguinte grupo:
N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(5-metóxi-2-metil-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(5-metoxi2-pirrol-1-il-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(5-metóxi-2-cloro-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(3-metóxi-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(5-metóxi-2-bromo-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;
N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina.
Os derivados de pirazina exemplificados nesta invenção podemser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usan-do os métodos e procedimentos gerais a seguir. Será percebido que em quesão dadas condições experimentais (i.e., temperaturas de reação, tempo,mois de reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, outras condiçõesexperimentais também poderão ser usados a menos que de outra indicado.As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventesparticulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pelo ver-sado na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compos-tos da presente invenção são tipicamente administrados na forma de umacomposição farmacêutica. Por conseguinte, composições farmacêuticascompreendendo um composto de fórmula (I) e um carreador, diluente ouexcipiente farmaceuticamente aceitável também estão dentro do escopo dapresente invenção. O versado na técnica conhece toda uma variedade des-tes compostos veículos, diluentes ou excipientes adequados para formularuma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, junto com um adjuvante, carreador,diluente ou excipiente convencionalmente empregado podem ser colocadosna forma de composições e dosagens unitárias das mesmas, e em tal formapodem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulascheias, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, oucápsulas cheias com as mesmas, todos para uso oral, ou na forma de solu-ções injetáveis estéreis para uso parenteral (inclusive uso subcutâneo). Taiscomposições farmacêuticas e formas de dosagem unitária das mesmas po-dem compreender os componentes nas proporções convencionais, com ousem a adição de compostos ou princípios ativos, e tais formas de dosagemunitária podem conter uma quantidade eficaz adequada do componente ati-vo condizente com a faixa de dosagem diária que se pretende empregar.
As composições farmacêuticas contendo derivados de pirazinadesta invenção podem ser preparadas de maneira bastante conhecida naliteratura farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo. Ge-ralmente, os compostos desta invenção são administrados em uma quanti-dade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do composto efetivamenteadministrada vai ser tipicamente determinada pelo médico, tendo em menteas circunstâncias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, a via deadministração escolhida, o composto efetivo administrado, a idade, o peso,e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, eoutros.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas por uma variedade de vias que incluem a oral, retal, trans-dérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composi-ções para administração oral podem adquirir a forma de soluções ou sus-pensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, ascomposições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facili-tar a dosagem exata. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a uni-dades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indiví-duos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. For-mas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-dosadasjá cheias das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ououtros no caso de composições sólidas. Nestas composições, o derivado depirazina geralmente é um componente em pequena concentração (de cercade 0,1 a cerca de 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de40% em peso) com o restante sendo constituído de vários veículos ou veícu-los e adjuvantes de processamento úteis para compor a forma de dosagemdesejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podemincluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentesde suspensão e de dispensa, corantes, flavorizantes e outros. As formassólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos componentes a seguir,ou compostos de natureza similar: um aglutinante tal como celulose micro-cristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido oulactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou ami-do de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizantetal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacaroseou sacarina; ou um agente flavorizante tal como hortelã-pimenta, metila sali-cilato, ou sabor laranja.
As composições injetáveis são tipicamente à base de soluçãosalina estérila injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outrosveículos injetáveis conhecidos na literatura. Como mencionado acima, o de-rivado de pirazina de fórmula (I) em tais composições é tipicamente umcomponente em pequena concentração, freqüentemente variando entre 0,05e 10% em peso com o restante sendo constituído pelo carreador injetável eoutros.
Os componentes descritos acima para composições orais ouinjetáveis são meramente representativos. Outros materiais assim como ou-tras técnicas de processamento e outros itens estão descritos na Parte 5 deRemington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, 2000, Marck PublishingCompany, Easton, Pennsylvania, que está aqui incorporado a título de refe-rência.
Os compostos desta invenção também podem ser administra-dos em formas de liberação sistemática ou a partir de sistemas de distribui-ção de fármaco de liberação sistemática. Uma descrição de materiais deliberação sistemática representativos também pode ser encontrado nos ma-teriais incorporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.
SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO:
Os derivados de pirazina de acordo com a fórmula (I) podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osmétodos e procedimentos gerais a seguir. Será percebido que em que sãodadas condições experimentais (i.e., temperaturas de reação, tempo, moisde reagentes, solventes etc.) típicas ou preferidas, outras condições experi-mentais também poderão ser usadas a menos que de outra indicado. Ascondições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventesparticulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pelo ver-sado na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina.
As abreviações a seguir referem-se respectivamente às defini-ções abaixo:
min (minuto), h (hora), g (grama), mmol (milimol), p.f. (ponto defusão), eq. (equivalentes), ml (mililitro), μΙ (microlitros), ACN (acetonitrila),AcOH1 (ácido acético), CDCI3 (clorofórmio deuterado), CsCO3 (carbonato decésio), Cul (iodeto de cobre), DCM (diclorometano), DMA (Dimetilacetami-da), DMF (Dimetilformamida), DMSO (Dimetila sulfóxido), DMSO-d6 (dimetilasulfóxido deuterado), Et3N (Trietilamina), EtOAc (acetato de etila), EtOH(Etanol), Et2O (éter dietílico), HPLC (cromatografia líquida de alto desempe-nho), K2CO3 (carbonato de potássio), MS (espectrometria de massa), Mg-SO4 (sulfato de magnésio), NMP (N-metilpirrolidona), RMN (ressonânciamagnética nuclear), MeOH (metanol), Nal (iodeto de sódio), NaHCO3 (bicar-bonato de sódio), NH4CI (cloreto de amônio), (NH4)2CO3 (carbonato de a-mônio), Pls (Fosfoinositídeos), PI3Ks (Fosfoinositídeo 3-cinases), PI(3)P (3-monofosfato de Fosfatidilinositol), PI(3,4)P2 (3,4-bisfosfato de Fosfatidilinosi-tol), PI(3,4,5)P3 (3,4,5-trisfosfato de Fosfatidilinositol), PI(4)P (Fosfatidilinosi-tol-4-fosfato), PI(4,5)P2) (inositol-4,5-bifosfato de Fosfatidila), POCI3 (oxiclo-reto de fósforo), Ptdlns (Fosfatidilinositol), TDB pol (7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno sobre poliestireno), THF (tetra-hidrofurano),TLC (cromatografia em camada fina), rt (temperatura ambiente), Rt (tempode retenção).
Dependendo da natureza de A, B, D, E, R, R1, R2, R3, R4, R5 eR6 podem ser escolhidas estratégias de síntese diferentes para a síntesedos compostos de fórmula (I). No processo ilustrado nos esquemas a seguirA, B, D, E, R, R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima na descrição.
Em geral, os derivados de quinoxalina sulfonamida e os deriva-dos azaquinoxalina sulfonamida de acordo com a fórmula geral (I) podemser obtidos por vários processos usando protocolos da química de fase desolução.
De acordo com um processo, derivados de quinoxalina sulfo-namida e azaquinoxalina sulfonamida de acordo com a fórmula geral (I), emque os substituintes A, B, D, E e R, R11 R2, R3 e R4 são como definidos aci-ma, são preparados a partir dos derivados de cloro de fórmula (II) e de anili-nas de fórmula (III), por protocolos bastante conhecidos da química de fasede solução, tais como aqueles mostrados no Esquema 1 abaixo. Em umprocedimento típico, a substituição nucleofílica é realizada em um solventeapropriado tal como EtOH ou MeOH na ausência de base ou na presençade ácido tal como AcOH1 seja por métodos térmicos tradicionais ou usandoa tecnologia de microondas tal como aquela descrita mais adiante nos E-xemplos.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os derivados de anilina de fórmula (III) podem ser obtidos defontes comerciais ou podem ser preparados a partir de compostos conheci-dos usando procedimentos tais como aqueles mais adiante nos exemplos,ou procedimentos convencionais conhecidos pelo versado na técnica.
Os derivados de cloro de fórmula (II), nos quais os substituintesA, B, D, E e R, R1, R2, R3, R 4 são como definidos acima, são preparados apartir dos derivados de dicloro de fórmula (IV) e sulfonamidas de fórmula(V), por protocolos bastante conhecidos da química de fase de solução talcomo mostrado no Esquema 2 abaixo (Litvinenko e ai, 1994, Chemistry ofheterocyclic compounds, 30 (3), 340-344). Em um procedimento típico, asubstituição nucleofílica é realizada em um solvente apropriado tal comoDMF ou DMA na presença de uma base tal como K2CO3, CS2CO3 ou TDBpol. Dependendo da reatividade dos derivados de dicloro fórmula (IV) e dosderivados de sulfonamida de fórmula (V), a reação pode ser realizada a vá-rias temperaturas na presença ou ausência de Nal ou Cul, seja por métodostérmicos tradicionais ou usando tecnologia de microondas tal como aquelasdescritas mais adiante nos Exemplos.
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
Os derivados de dicloro de fórmula (IV) podem ser obtidos defontes comerciais ou podem ser preparados a partir dos bis amino de fórmu-la (IV) correspem quentes usando procedimentos convencionais, conhecidospelo versado na técnica e mostrado no Esquema 3 abaixo. Em um procedi-mento típico, a primeira etapa é realizada em HCI aquoso ao refluxo. Emuma etapa subsequente, uma diona de fórmula (VIII) é tratada com POCI3na presença de uma base orgânica tal como Et3N para os derivados de di-cloro de fórmula (IV) esperados, tais como descritos mais adiante nos E-xemplos.
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 46</formula>
As sulfonamidas de fórmula (V) podem ser obtidas de fontescomerciais ou podem ser preparadas a partir dos cloreto de sulfonilas defórmula (IX) correspem quentes usando procedimentos convencionais co-nhecidos pelo versado na técnica, conforme mostrado no Esquema 4 abai-xo. Em um procedimento típico, a reação é realizada na presença de amô-nia de fórmula (X), em um solvente tal como EtOH, MeOH, dioxano ou água,tal como aqueles descritos mais adiante nos Exemplos.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 46</formula>
De acordo com um outro processo, os derivados de quinoxalinasulfonamida e de azaquinoxalina sulfonamida de acordo com a fórmula geral(I), nos quais os substituintes A, B, D, E e R1, R2, R3, R4 são como definidosacima, são preparados a partir dos derivados de amino de fórmula (XI) e doscloreto de sulfonilas de fórmula (IX)1 por protocolos bastante conhecidos daquímica de fase de solução, conforme mostrado no Esquema 5, abaixo. Emum procedimento típico, a sulfonilação é realizada na presença de piridina,com ou sem um cossolvente tal como 1,2-diclorobenzeno. Dependendo dareatividade intrínseca dos cloreto de sulfonilas de fórmula (IX), a reação po-de ser realizada a várias temperaturas, seja por métodos térmicos tradicio-nais ou usando tecnologia de microondas tal como aquelas descritas maisadiante nos Exemplos.ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 47</formula>
Derivados de amino de fórmula (XI) são preparados a partir dosderivados de 2-amino 3-cloro fórmula (XII) e anilinas de fórmula (III), por pro-tocolos bastante conhecidos da química de fase de solução, conforme mos-trado no Esquema 6 abaixo. Em um procedimento típico, a substituição nu-cleofílica é realizada na ausência de base usando um solvente apropriadotal como NMP1 DMF ou DMA, tais como aqueles descritos mais adiante nosExemplos.
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 47</formula>
Derivados de 2-Amino 3-cloro de fórmula (XII) são preparados apartir dos derivados de dicloro de fórmula (IV), por protocolos bastante co-nhecidos da química de fase de solução, conforme mostrado no Esquema 7abaixo. Em um procedimento típico, a reação é realizada usando (NH4)2CO3(XIII) ou amônia aquosa em um solvente apropriado tal como DMF, DMA oudioxano, tais como aqueles descritos mais adiante nos Exemplos.
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 47</formula>
Se os métodos de síntese geral descritos acima não forem apli-cáveis à obtenção de compostos de fórmula (I), deverão ser usados méto-dos de preparação adequados conhecidos pelo versado na técnica.Os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda presente invenção são facilmente preparados por reação das formas deácido com uma base apropriada, geralmente um equivalente, em um cos-solvente. Bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxidode sódio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de potássio, hi-dróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina,etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazia e trometami-na. O sal é isolado por concentração até a secura ou por adição de um não-solvente. Em alguns casos, os sais podem ser preparados por mistura deuma solução do ácido com uma solução do cátion (etil-hexanoato de sódio,oleato de magnésio), empregando um solvente no qual o sal catiônico dese-jado precipita, ou senão pode ser isolado por concentração e adição de umnão-solvente.
De acordo com um outro processo geral, os compostos de fór-mula (I) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) alternativos,empregando técnicas de interconversão adequadas bastante conhecidaspor um versado na técnica.
Se os métodos de síntese geral descritos acima não forem apli-cáveis à obtenção de compostos de fórmula (I) e/ou de intermediários ne-cessários para a síntese dos compostos de fórmula (I), deverão ser usadosmétodos de preparação adequados conhecidos pelo versado na técnica. Emgeral, os caminhos de síntese para qualquer compostos de fórmula (I) vãodepender dos substituintes específicos de cada molécula e da pronta dispo-nibilidade dos intermediários necessários; tais fatores mais uma vez sendoapreciados pelos especialistas na técnica. Para todos os métodos de prote-ção e desproteção, vide Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", GeorgThieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3aedição 1999.
Os compostos desta invenção podem ser isolados em associa-ção com moléculas solventes por cristalização a partir de evaporação de umsolvente apropriado. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de fórmula (I), que contêm um centro básico, podem serpreparados de maneira convencional. Por exemplo, uma solução da baselivre pode ser tratada com um ácido adequado, seja puro ou em uma solu-ção adequada, e o sal resultante pode ser isolado por filtração ou por evapo-ração a vácuo do solvente da reação. Os sais de adição de base farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser obtidos de maneira análoga por tratamentode uma solução do composto de fórmula (I) com uma base adequada. Am-bos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usando técni-cas de resina trocadora de íons.
Na descrição a seguir a presente invenção é ilustrada por meiode alguns exemplos, que não devem ser interpretados como Iimitativos doescopo da invenção.
EXEMPLOS:
Os materiais de partida comercialmente disponíveis usados nadescrição experimental a seguir foram adquiridos na Aldrich ou Fluka a me-nos que outra forma indicado.
Os dados de HPLC, RMN e MS apresentados nos exemplosdescritos abaixo são obtidos da seguinte maneira: HPLC: coluna WatersSymmetry C8 50 χ 4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5 a 100% (8 min), picomáximo 230-400 nm; espectros de LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bru-ker DPX-300 mHz.
As purificações por HPLC preparatória são realizadas com osistema HPLC Waters Prep LC 4000 System equipado com colunas XTer-ra®PrepMS C18 10 mm, 50x300 mm. Todas as purificações foram feitascom um gradiente de ACN/H20 a 0,1% de TFA.
A química de microondas é efetuada em um reator de microon-das de modo simples Emrys™ Optimiser da Personal Chemistry.
INTERMEDIÁRIO 1: 3-CLOROQUINOXALIN-2-AMINA (FÓRMULA XII)
<formula>formula see original document page 49</formula>
2,3-dícloroquinoxalina (4 g, 20 mmols, comercialmente disponí-vel na Aldrich) é dissolvida em DMF seca (20 ml) e tratada com (NH4)2CO3sólido (9,7 g, 101 mmols). A mistura resultante é agitada a 60 0C por 3 dias(a reação mostrou 60% de término). A mistura reacional é diluída com águae o produto é extraído com EtOAc. A camada orgânica é secada e o solven-te é removido à pressão reduzida. O resíduo bruto obtido é purificado porcromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo: EtOAc para dar 1,9 g(53 %) do composto do título como um sólido amarelo-pálido. LC/MS: (ES+):180,1,
INTERMEDIÁRIO 2: N-(3,5-DIMETOXIFENILA)QUINOXALINA-2.3-DIAMINA(FÓRMULA XI)
<formula>formula see original document page 50</formula>
3-cioroquinoxaiin-2-amina (1,8 g, 10 mmois) e 3, 5-dimetoxianilina (4,6 g, 30 mmols, comercialmente disponível na Aldrich) fo-ram recuperadas em NMP (4,5 ml) e aquecidas até 145°C no tubo vedadopor 3 horas em uma atmosfera de N2. Quando TLC confirmou o consumototal do material de partida, a reação foi resfriada para a temperatura ambi-ente e tratada com EtOAc (4 ml). A primeira colheita de sólido foi filtrada se-guida da 2a colheita. A primeira colheita foi recristalizada a partir de CHCI3:EtOAc e a 2a colheita foi lavada com EtOAc, para dar 1,8 g (60 %) do com-posto do título puro. LC/MS: (ES+): 297,1, (ES-): 295,1.
INTERMEDIÁRIO 3: N-(2.5-DIMETOXIFENILA)QUINOXALINA-2,3-DIAMINA(FÓRMULA XI)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Seguindo o procedimento apresentado para a síntese de 2, N-(2,5-dimetoxifenila) quinoxalina-2,3-diamina é obtida a partir de 3-cloroquinoxalin-2-amina (1,6 g, 8,9 mmols) e 2, 5-dimetoxianilina (4,1 g, 26,8mmols, comercialmente disponível na Aldrich). O composto do título é extra-ído com EtOAc e a camada orgânica é consequentemente lavada com água(4 χ 20 ml) e salmoura (25 ml) e em seguida secada. O solvente é removidoà pressão reduzida e o resíduo obtido é purificado por cromatografia em co-luna eluindo com DCM: MeOH para dar 1,1 g (42 %) do composto do títulocomo um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,40-8,50 (brs, 2H), 7,95-7,20 (m, 5H), 7,15-6,95 (m, 1H), 6,85-6,55 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s,3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 2,56 min. LC/MS: (ES+): 297,1, (ES-): 295,1.
PROCEDIMENTO A
INTERMEDIÁRIO 4: BENZENO SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 51</formula>
200 ml de NH3 aquoso é resfriado para -10°C e tratado com clo-reto de benzenossulfonila (13 g, 73 mmols). A mistura resultante é agitada aesta temperatura por 3 horas. Quando TLC confirmou o término da reação,a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente, e o sólido re-sultante foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo para dar o compostodo título (11,1 g, 96 %). LC/MS: (ES+): 158,2, (ES-): 156,2.
INTERMEDIÁRIO 5: PROPANO-1-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento A, propano-1-sulfonamida é obtida a partir de cloreto de propano-1-sulfonila (0,3 g, 2,1mmols) e NH3 aquoso para dar 230 mg (88 %) do composto do título.LC/MS: (ES+): 124,2, (ES-): 122,2.
PROCEDIMENTO B
INTERMEDIÁRIO 6: METILA 3-r4-(AMINOSSULFONILA) FENILA1PROPA-NOATO METILA (FÓRMULA V)<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de 3-(4-clorossulfonila)fenilpropionato de metila(1000 mg; 3,81 mmols; 1 eq., comercialmente disponível na Lancaster) emTHF (5 ml) foi adicionada amônia a 0,5 M em dioxano (38,1 ml, 0,5 M, 19mmols, 5 eq.). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. O solvente foi removido e o resíduo foi recuperado em DCM. Afase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NH4CI e em se-guida salmoura e o DCM foi removido à pressão reduzida para dar, depoisde secagem a vácuo a 40°C, 831,4 mg (90%) do composto do título comoum pó esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,40(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (t,J = 7,6 Hz, 2H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 1,80 min.
INTERMEDIÁRIO 7: 3-METILBENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 7 é obtido a partir de cloreto de m-toluenossulfonila (761 μΙ, 5,25mmols, 1 eq.) e amônia a 2 M em EtOH (13,1 ml, 2 M, 26,2 mmols, 5 eq.)em THF (5 ml) com agitação à temperatura ambiente por 2 horas para dar898 mg (100%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,67-7,59 (m,2H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,29 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%;Rt 1,29 min. LC/MS: (ES-): 170,2.
INTERMEDIÁRIO 8: 4-ACETILBENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 8 é obtido a partir de cloreto de 4-acetilbenzenossulfonila (1000mg, 4,57 mmols, 1 eq.) e amônia a 0,5 M em dioxano (45,7 ml, 0,5 M, 22,9mmols, 5 eq.) em THF (5 ml) com agitação à temperatura ambiente por 1hora, para dar 715 mg (78%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,13-8,10 (m, 2H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,53 (br s, 2H), 2,62 (s, 3H). HPLC(pico máximo) 99 %; Rt 1,04 min. LC/MS: (ES-): 198,2.
INTERMEDIÁRIO 9: 4.5-DICLOROTIOFENO-2-SULFONAMIDA (FÓRMULAV)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 9 é obtido a partir de cloreto de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonila (1000mg, 3,98 mmols, 1 eq., comercialmente disponível na Lancaster) e amônia0,5 M em dioxano (39,7 ml, 0,5 M, 19,9 mmols, 5 eq.) em THF (5 ml) comagitação à temperatura ambiente por 1 hora, para dar 802 mg (87 %) docomposto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,80 (br s, 2H), 7,44 (s, 1H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 2,50 min. LC/MS: (ES-): 230,0.
INTERMEDIÁRIO 10: 4-IODOBENZENOSSULFONAMIDA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 10 é obtido a partir de cloreto de pipsila (2000 mg, 6,61 mmols, 1eq.) e amônia a 2 M em EtOH (66,1 ml, 0,5 M, 33,1 mmols, 5 eq.) em THF(8 ml) com agitação à temperatura ambiente por 3 horas, para dar 1336,3mg (71 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,3 Hz12H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt2,19 min. LC/MS: (ES+): 116,2, (ES-): 282,0.
INTERMEDIÁRIO 11: PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 11 é obtido a partir de cloreto de piridina-3-sulfonila (1000 mg, 5,6mmols, 1 eq., comercialmente disponível na Davos) e amônia 0,5 M em dio-xano (23,9 ml, 2 M, 47,9 mmols, 8,5 eq.) em THF (5 ml) com agitação àtemperatura ambiente por 1 hora, para dar 636,6 mg (71 %) do composto dotítulo como um pó amarelado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,20-8,90 (m, 1H),8,85-8,75 (m, 1H), 8,40-8,05 (m, 1H), 7,80-7,40 (m, 3H).
INTERMEDIÁRIO 12: 5-CLORO-1.3-DIMETIL-1H-PIRAZOL-4-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 12 é obtido a partir de cloreto de 5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-sulfonila (1000 mg, 4,4 mmols, 1 eq, comercialmente disponível na Maybrid-ge) e amônia a 0,5 M em dioxano (43,6 ml, 0,5 M, 21,8 mmols, 5 eq.) emTHF (5 ml) com agitação à temperatura ambiente por 1 hora, para dar 345,3mg (38 %) do composto do título como um pó esbranquiçado. 1H RMN(DMSO-d6) δ 7,39 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). HPLC (pico máximo)100%; Rt 0,98 min.
INTERMEDIÁRIO 13: 5-BROMOTIOFENO-2-SULFONAMIDA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 13 é obtido a partir de cloreto de 5-bromotiofeno-2-sulfonila (1000mg, 3,82 mmols, 1 eq., comercialmente disponível na Maybridge) e amônia0,5 M em dioxano (38,2 ml, 0,5 M, 19,1 mmols, 5 eq.) em THF (5 ml) comagitação à temperatura ambiente por 1 hora, para dar 904 mg (98 %) docomposto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,73 (br s, 2H), 7,37 (d, J = 4,1Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 1,60 min.LC/MS: (ES-): 240,0.
INTERMEDIÁRIO 14: METILA 5-(AMINOSSULFONILA)-4-METILTlQFENO-2-CARBOXILATO (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 14 é obtido a partir de 5-(clorossulfonila)-4-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (600 mg; 2,36 mmols; 1 eq), comercialmentedisponível (Acros), e amônia a 2 M em MeOH (5,89 ml; 2 m; 11,78 mmols; 5eq) em THF (3 ml) com agitação à temperatura ambiente por 3 horas, paradar 413,7 mg (75%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,90 (brs,2H), 7,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 96,66%; Rt1,79 min. LC/MS: (ES-) 234,1.
INTERMEDIÁRIO 15: TIOFENO-2-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 15 é obtido a partir de cloreto de 2-tiofenosulfonila (100 0 mg; 5,47mmols; 1 eq), comercialmente disponível (Aldrich), e amônia a 2 M em EtOH(13,7 ml; 2 m; 27,4 mmols; 5eq) em THF (10 ml) com agitação à temperatu-ra ambiente por 3 horas, para dar 540 mg (60%) do composto do título comoum pó cinza. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,83 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz1 1H), 7,54 (dd,J = 1,5, 3,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1H). HPLC (pico máximo)92%; Rt 1,56 min. LC/MS: (ES-) 162,1
INTERMEDIÁRIO 16: 2-CLORO-4-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 55</formula>Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 16 é obtido a partir de cloreto de 2-cloro-4-fluoroobenzenossulfonila (1000 mg; 4,37 mmols; 1 eq), comercialmente dis-ponível (ABCR), e amônia a 2 M em MeOH (10,91 ml; 2 m; 21,83 mmols; 5eq) em THF (4 ml) com agitação à temperatura ambiente por 3 horas, paradar 784 mg (86%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,03 (dd, J= 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz1 1H), 7,64 (br s, 2H), 7,40 (dt, J =8,7, 2,7 Hz, 1H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 1,29 min. LC/MS: (ES-):208,2.
INTERMEDIÁRIO 17: 5-r(1.3-DIOXO-1.3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-ILA)METILArnOFENO-2-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 17 é obtido a partir de cloreto de 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetila)-tiofeno-2-sulfonila (2000 mg; 5,85 mmols; 1 eq) e amônia a 2 M emEtOH (14,63 ml; 2 m; 29,26 mmols; 5 eq) em THF (10 ml) com agitação àtemperatura ambiente por 2 horas, para dar 1428 mg (76%) do composto dotítulo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,93-7,84 (m, 4H), 7,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H),7,30 (s, 2H), 7,09 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H). HPLC (pico máximo)96%; Rt 2,65 min. LC/MS: (ES-):321,1.
INTERMEDIÁRIO 18: 3-CIANO-4-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 18 é obtido a partir de cloreto de 4-flúor-3-cianobenzenossulfonila(2000 mg; 9,11 mmols; 1eq), comercialmente disponível (Aldrich), e amôniaa 2 M em EtOH (22,77 ml; 2 m; 45,53 mmols; 5eq) em THF (8 ml) com agi-tação a -10°C por 30 minutos, para dar 1625,5 mg (89%) do composto dotítulo como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,32 (dd, J = 6,0, 2,3Hz1 1H), 8,22-8,15 (m, 1H), 7,76 (t, J = 9,0 Hz1 1H), 7,59 (br s, 2H). HPLC(pico máximo) 99%; Rt 1,10 min. LC/MS: (ES-): 199,2.
INTERMEDIÁRIO 19: 6-METOXIPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Β, o inter-mediário 19 é obtido a partir de cloreto de 6-metóxi-piridina-3-sulfonila (1000mg; 4,82 mmols; leq), comercialmente disponível (Anichem), e amônia a 2M em MeOH (12,04 ml; 2 m; 24,08 mmols; 5eq) em THF (8 ml) com agita-ção à temperatura ambiente por 3 horas, para dar 474,5 mg (52%) do com-posto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J =2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz1 1H). HPLC (pico máximo)100%; Rt 0,88 min. LC/MS: (ES+): 189,1, (ES-): 187,2 .
PROCEDIMENTO C
INTERMEDIÁRIO 20: ÁCIDO 3-(AMINOSSULFONILA)BENZOICO (FÓR-MULA V)
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução gelada de hidróxido de amônio (25%, 250 ml) éadicionado ácido 3-(clorossulfonila) benzoico (25g, comercialmente disponí-vel, Aldrich) aos poucos e a mistura é agitada à temperatura ambiente por15 horas. O solvente é removido a vácuo até cerca de 50 ml e a mistura éacidificada com HCI concentrado. O precipitado é recolhido por filtração esecado a vácuo para dar 22g (96%) do composto do título como um sólidobranco,1H RMN (DMSO-d6) δ 13,44 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,5Hz1 1Η), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), HPLC(pico máximo) 97%; Rt 0,68 min. LC/MS: (ES-): 199,8.
INTERMEDIÁRIO 21: 6- CLOROPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento C, o inter-mediário 21 é obtido a partir de hidróxido de amônio (150 ml, 25% p/v) e clo-reto de 6-cloropiridina-3-sulfonila (19,3g, comercialmente disponível, Aldrich)à temperatura ambiente por 12 horas para dar 14,5g (83%) do composto dotítulo como um sólido esbranquiçado. p.f.: 151- 154°C, HPLC (pico máximo)99%, Rt 4,77 min, LC/MS: (ES-): 190,7, 1H RMN (DMSO-d6:400 mHz) δ8,80 (1H1 s), 8,20-8,23 (1H, d), 7,76-7,78 (1H, d), 7,72 (2H, bs).
INTERMEDIÁRIO 22: 6- METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento C, o inter-mediário 22 é obtido a partir de hidróxido de amônio (25 ml, 25% p/v) e clo-reto de 6-metilpiridina-3-sulfonila (2,5 g) à temperatura ambiente por 3 horaspara dar 1g (41%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.p.f.: 151- 155°C, LC/MS: (ES+): 172,9, HPLC (pico máximo) 95%, Rt: 4,05min, 1H RMN (DMSO-d6:400 mHz) δ 9,10 (1H, m), 8,04-8,06 (1H, m), 7,53(2H, bs), 7,45-7,47 (1H, m), 2,54 (3H, s).
PROCEDIMENTO D
INTERMEDIÁRIO 23: CLORETO DE 6-CIANOPIRIDINA-3-SULFONILA(FÓRMULA IX)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Cloreto de tionila (34,1 ml, 0,467 mol) é adicionado à água (182ml) a O0C por um período de 1 hora mantendo-se a temperatura da reaçãoabaixo de 5°C. A mistura reacional é deixada esquentar até 18°C por umperíodo de 20 horas. A esta mistura é adicionado cloreto de cobre (I) (0,143g, 0,0014 mol) e a solução amarelo-esverdeado resultante é resfriada para -5°C.
Paralelamente, 5-amino-2-ciano piridina (10g, 0,084 mol) é dis-solvido em HCI concentrado (98 ml) e a mistura é resfriada para -5°C. A estamistura é adicionada em gotas por um período de 1 hora uma solução deNaNC>2 (8,2g, 0,118 mol) em água (50 ml), mantendo-se a temperatura dareação entre -5°C e 0°C. Esta suspensão é então adicionada em gotas porum período de 1 hora à mistura reacional acima (mistura de cloreto de tioni-la/água), mantendo-se a temperatura da reação entre -5°C e 0°C. (Nota: Amistura diazotizada também deve ser mantida a -5°C durante toda a adi-ção). À medida em que a adição avança, um sólido branco precipita. Quan-do terminada a adição, a mistura reacional é agitada por mais uma hora. Oprecipitado é recolhido por filtração, lavado com água fria e secado a vácuopara dar o composto do título como um sólido amarelo-claro (12,5g, Rendi-mento 73,5%). 1H RMN (DMSO-o(6:400 mHz) δ 14,49 (1H, s), 8,87 (1H, s),8,11-8,14 (1H, d), 8,0-8,03 (1H, d); HPLC (pico máximo) 97% Rt 1,155 min;LCMS: m/z, M+, 202,8.
INTERMEDIÁRIO 24: CLORETO DE 6-CLOROPIRIDINA-3-SULFONILA(FÓRMULA IX)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento D, o inter-mediário 24 é obtido a partir de cloreto de tionila (42 ml, 0,575 mol) e cloretode cobre (I) (0,151g, 0,00152 mol) em água (250 ml) a 0°C ao qual é adicio-nada, durante um período de 2 horas, uma suspensão obtida a partir de 5-amino-2-cloro piridina (17,3g, 0,134 mol) em HCI concentrado (135 ml) eNaNO2 (1 Og, 0,1449 mol) em água (40 ml) a -5°C, para dar 19,7g (70%) docomposto do título como um sólido, p.f.: 48,3- 49,3°C, LC/MS: (ES-):192 quecorrespem que ao ácido sulfônico, 1H RMN (CDCI3:400 mHz) δ 9,05 (1H, s),8,26-8,29 (1 Η, d), 7,62-7,64 (1 Η, d).
INTERMEDIÁRIO 25: CLORETO DE 6-METILPIRIDINA-3-SULFONILA(FÓRMULA IX)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento D, o inter-mediário 25 é obtido a partir de cloreto de tionila (46,1 ml, 0,39 mol) e clore-to de cobre (I) (0,118 g, 0,0012 mol) em água (160 ml) a 0°C ao qual é adi-cionada, durante um período de 2 horas, uma suspensão obtida a partir de3-amino-6-picolina (10g, 0,094 mol) em HCI concentrado (80 ml) e NaN02(6,8 g, 0,0988 mol) em água (20 ml) a -5o C, para dar 2,5 g (14%) do com-posto do título como um líquido, que é usado na etapa seguinte sem arma-zenamento. LC/MS: (ES-):172 que correspem que ao ácido sulfônico.
INTERMEDIÁRIO 26: 5-(AMINOSSULFONILA)-1-METIL-IH-PIRROL-2-CARBOXILATO DE METILA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Ácido 5-(Aminossulfonila)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (1310mg; 6,42 mmols; 1 eq.), comercialmente disponível (ASDI), é dissolvido emMeOH (24 ml), em seguida tolueno (8 ml) é adicionado seguido da adiçãoem gotas de (trimetilsilila)diazometano (9,62 ml; 2 M; 19,25 mmols; 3 eq). Asolução é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e mais um equivalen-te de (trimetilsilila)diazometano (3,21 ml; 2 M; 6,42 mmols; 1 eq) é adiciona-do à mistura reacional. Depois de 1 hora de agitação, o solvente é concen-trado até a secura e o sólido esbranquiçado resultante é recristalizado emMeOH para dar 851,1 mg (61%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6)δ 7,58 (d, J = 1,5 Hz1 1H), 7,13 (s, 2H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 3,88 (s, 3H),3,77 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 1,19 min. LC/MS: (ES-) 217,1.INTERMEDIÁRIO 27: 6- CIANOPIRIDINA-3-SULFONAMIDA(FORMULA V)
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução gelada de hidróxido de amônio (75 ml, 25% p/v)é adicionado cloreto de 6-cianopiridina-3-sulfonila (12,5 g) aos poucos e amistura é agitada por 30 minutos a 0 - 5°C. A mistura reacional é então con-centrada até 1/5 de seu volume original e resfriada. O precipitado é filtrado esecado a vácuo para dar o composto do título como um sólido marrom-claro(9g, Rendimento 80%). 1H RMN (DMSO-d6:400 mHz) δ 9,10 (1H, s), 8,33-8,35 (1H, m), 8,23-8,25 (1H, d); 7,88-8,03 (2H, bs); HPLC (pico máximo)98%, Rt 4,67 min; LCMS: (ES+) 183,8.
INTERMEDIÁRIO 28: 5-(AMINOSSULFONILA)PIRIDINA-2-CARBOXILATODE METILA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 61</formula>
6- Cianopiridina-3-sulfonamida (10g, 0,0545 mol) é dissolvidaem HCI seco em metanol (400 ml) a 25-26°C em uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional é aquecida até 50°C e agitada por 15 horas a 50°C.A mistura reacional é concentrada a vácuo e o resíduo obtido é diluído comágua (100 ml) e basificado com bicarbonato de sódio sólido até pH 6 - 7. Amistura reacional é agitada por 15 minutos e filtrada. O sólido resultante ob-tido é lavado com água (50 ml) e secado a vácuo para dar o composto dotítulo (9g, 76%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,08(d, J = 3 Hz1 1H), 8,38 (dd, J = 9 and 3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz1 1H), 7,79(m, 2H), 3,93 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 94%; Rt 3,45 min; LC/MS: (ES+)216,9.INTERMEDIÁRIO 29: 4-(AMINOSSULFONILA)BENZOATO DE METILA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma suspensão de ácido 4-(aminossulfonila)benzoico (500mg, 2,5 mmols) em MeOH (2 ml) a 0°C é adicionado cloreto de tionila (0,2ml, 7,4 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente poruma noite. Quando TLC confirma o consumo total do ácido de partida, o sol-vente e o excesso de cloreto de tionila são removidos à pressão reduzidapara dar 400 mg (75 %) do composto do título, que foi usado na etapa se-guinte sem qualquer purificação posterior. LC/MS: (ES+):215,9, (ES-):214,1.
INTERMEDIÁRIO 30: 3-(CLOROSSULFONILA)BENZOATO DIAZOTIZATODE METILA (FÓRMULA IX)
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma suspensão de ácido 3-(clorossulfonila)benzoico (300 mg,1,4 mmol) em DCM (2 ml) a 0°C é adicionado cloreto de tionila (0,3 ml, 4,1mmols), a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noi-te. Quando TLC confirma o consumo total do ácido de partida, o solvente eo excesso de cloreto de tionila são removidos à pressão reduzida para obtero cloreto de ácido correspem quente. Uma suspensão do cloreto de ácidoem MeOH (2 ml) a -5°C é agitada por 2 horas e o solvente é removido àpressão reduzida para dar 200 mg (63 %) do composto do título, que é usa-do na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. LC/MS: (ES-):233,1.
INTERMEDIÁRIO 31: 3-(AMINOSSULFONILA)BENZOATO DE METILA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 62</formula>A uma solução de ácido 3-(aminossulfonila)benzoico (22g,0,109 mol) em MeOH (250 ml) é adicionado cloreto de tionila (25 ml, 0,328mol) e a mistura é refluxada por 16 horas. O solvente é removido e o resíduoé diluído com EtOAc (200 ml), lavado com uma solução a 10% de bicarbo-nato de sódio, água e salmoura. O solvente foi removido a vácuo para dar17 g (73%) do composto do título como um sólido. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,39 (t, J = 1,5 Hz1 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,76 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 1,49 min.LC/MS: (ES+):215,9, (ES-):214,1.
INTERMEDIÁRIO 32: 3-(MORFOLIN-4-ILCARBONILA)BENZENOSSULFO-NAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de ácido 3-(aminossulfonila)benzoico (6g, 0,029mol) em THF (100 ml) a 0°C é adicionado CDI (5,8g, 0,035 mol) e a misturaé agitada por 4 horas. A esta mistura morfolina (7,8 ml, 0,089 mol) é adicio-nada em gotas e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas.
O solvente é removido a vácuo e o resíduo é diluído com EtOAc (100 ml),lavado com uma solução a 10% de bicarbonato de sódio, água e salmoura.O solvente é removido a vácuo e o resíduo é recuperado com uma pequenaquantidade de água (15 ml) e agitado por 15 minutos. O sólido é recolhidopor filtração para dar 4g (50%) do composto do título como um sólido. 1HRMN (DMSO-d6, 400 mHz) δ 7,88-7,90 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,64-7,65 (2H,m), 7,47 (2H, bs), 3,56-3,64 (6H, m), 3,28-3,34 (2H, m); HPLC (Pico máxi-mo) 98%, Rt, 4,09 min; LCMS: (ES+): 206,2.
INTERMEDIÁRIO 33: 6-(DIMETILAMINO)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA(FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 63</formula>Uma mistura de 6- cloropiridina-3-sulfonamida (5g, 0,0259 mol)e dimetilamina aquosa (100 ml, 40%) é agitada à temperatura ambiente por13 horas. A mistura é concentrada até 1/5 de seu volume original e resfria-da. O precipitado é recolhido por filtração, lavado com água gelada (10 ml) esecado a vácuo para dar 4,5g (95%) do composto do título como um sólido,p.f.: 133- 138°C, LC/MS: (ES+) 201,9.
INTERMEDIÁRIO 34: 6-f(3-METOXIPROPILA)AMINQ1PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA V)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de 6- cloropiridina-3-sulfonamida (5g, 0,025 mol) e3-metóxi propilamina (50 ml) é agitada a 100°C por 12 horas. A mistura éresfriada e o excesso de reagente é removido por destilação. O resíduo ésuspenso em DCM (25 ml) e resfriado. O precipitado é filtrado, lavado comhidróxido de amônio frio (2x50 ml) e secado a vácuo para dar 5g (78%) docomposto do título como um sólido branco, p.f.: 129- 132°C, LC/MS: (ES+) 246.
PROCEDIMENTO E
INTERMEDIÁRIO 35: N-(3-CLORO-QUINOXALIN-2-ILA)-3-FLÚOR-BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 64</formula>
3-fluoroobenzenossulfonamida (250 mg, 1,4 mmol), 2, 3-dicloroquinoxalina (284,1 mg, 1,4 mmol) e K2CO3 seco (198,4 mg, 1,4 mmol)são dissolvidos em DMF seca (0,8 ml) e a mistura é aquecida até 135°C emum tubo vedado por 2,5 horas. Quando TLC confirma o término da reação, amistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e resfriada brus-camente pela adição de água (4 ml) e AcOH (0,03 ml). O resíduo obtido étriturado e o sólido resultante é filtrado e lavado com água até atingir um pHneutro e em seguida secado a vácuo para dar 400 mg (83 %) do compostodo título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,8-10,9(br s, 1H), 8,05-7,62 (m, 7H), 7,54 (td, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H). HPLC (pico má-ximo) 94%; Rt 3,79 min. LC/MS: (ES+): 338,1, (ES-): 336,1.
INTERMEDIÁRIO 36: N-(3-CLORO-2-QUINOXALINILA)BENZENOSSULFO-NAMIDA(FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ε, o inter-mediário 36 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1 000 mg, 5,0 mmols,1 eq.) e benzenossulfonamida (789,8 mg, 5,0 mmols; 1 eq.) na presença deK2CO3 (694,4 mg, 5,0 mmols; 1 eq.) em DMA (10 ml), para dar 1291 mg (80%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,5-10-5 (br s, 1H), 8,25-8,08 (m, 2H), 7,95-7,50 (m, 7H). HPLC (pico máximo)90%; Rt 3,54 min. LC/MS: (ES+): 320,03, (ES-): 318,02.
INTERMEDIÁRIO 37: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)PROPANO-1-SULFO-NAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ε, o inter-mediário 37 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (0,2 g, 1 mmol, 1 eq.)e propano-1-sulfonamida (123,8 mg, 1 mmol, 1 eq.) na presença de K2CO3(138,8 mg, 1 mmol, 1 eq.) em DMF (2 ml), para dar 187 mg (65 %) do com-posto do título como um pó amarelo. LC/MS: (ES+): 286,7.
INTERMEDIÁRIO 38: 4-(f(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)AMINQ1SUL-FONILA1BUTANOATO DE METILA (FÓRMULA II)<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo ο protocolo apresentado no procedimento Ε, o inter-mediário 38 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (0,2 g, 1 mmol, 1 eq.)e 4-sulfamido butanoato de metila (181,2 mg, 1 mmol, 1 eq.) na presença deK2CO3 (138,8 mg, 1 mmol, 1 eq.) em DMF (2 ml), para dar 307 mg (87 %) docomposto do título como um pó amarelo. LC/MS: (ES+): 344,6.
INTERMEDIÁRIO 39: 4-ffl3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)AMINQ1SUL-FONILAIBENZOATO DE METILA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ε, o inter-mediário 39 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg, 2,5 mmols, 1eq.) e 4-(aminossulfonila)benzoato de metila (538,1 mg, 2,5 mmols, 1 eq.)na presença de K2CO3 (347,2 mg, 2,5 mmols, 1 eq.) em DMF (5 ml), paradar 757 mg (80 %) do composto do título como um pó amarelo. LC/MS:(ES+): 378,8.
PROCEDIMENTO F
INTERMEDIÁRIO 40: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-3-METILBENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma suspensão de 2, 3-dicloroquinoxalina (500 mg; 2,5 mmols;1eq), 3-metilbenzenossulfonamida (430,1 mg, 2,5 mmols, 1 eq.), K2CO3 se-co (347,2 mg, 2,5 mmols, 1 eq.) em DMA (5 ml) é aquecida até 170°C nomicro-onda por 30 minutos com absorção normal. O solvente é evaporadoaté a secura. Água (20 ml) é adicionada es AcOH até atingir um pH ácido. Asuspensão residual é deixada a 4°C por 1 hora e o precipitado formado éremovido por filtração, lavado com água até a neutralidade, e em seguidaACN e secado a vácuo a 40°C por uma noite, para dar 548,3 mg (65%) docomposto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,53 (brs, 1H), 7,99 (m, 2H),7,87 (t, J = 8,6 Hz1 2H), 7,77 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H),7,56-7,43 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,70 min.LC/MS: (ES+): 334,2, (ES-): 332,2.
INTERMEDIÁRIO 41: 4-CLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 41 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1000 mg, 5,0 mmols,1 eq.) e 4-clorobenzenossulfonamida (962,8 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (694,3 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) em DMA (10 ml), para dar1,69 g (95 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89-7,88 (m, 2H), 7,78-7,63 (m, 2H),7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H). HPLC (pico máximo) 90%; Rt 4,15 min. LC/MS:(ES+): 354,2, (ES-): 352,1.
INTERMEDIÁRIO 42: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-FLUOROBEN-ZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 42 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1000 mg, 5,02mmols, 1 eq.) e 4-fluoroobenzenossulfcnamida (880,1 mg, 5,0 mmols, 1 eq.)na presença de K2CO3 (694,3 mg, 5 mrnols, 1 eq.) em DMA (5 ml), para dar540 mg (32 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,24 (dd, J = 5,28,9,05 Hz, 2H), 7,88 (br dd, 2H), 7,79-7,74 (m,1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H). HPLC (pico máximo) 89%; Rt3,87 min. LC/MS: (ES+): 338,1, (ES-):336,1.
INTERMEDIÁRIO 43: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-METOXIBEN-ZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 43 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1000 mg, 5,0 mmols,1 eq.) e 4-metoxibenzenossulfonamida (940,6 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (694,3 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) em DMA (10 ml), para dar 782mg (44 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79-7,74 (m, 1H),7,68-7,63 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 3,81 (s, 3H). HPLC (pico máximo)92%; Rt 3,54 min. LC/MS: (ES+):350,1; (ES-): 348,1.
INTERMEDIÁRIO 44: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-METILBEN-ZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 44 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg, 2,51 mmols,1 eq.) e p-toluenossulfonamida (430,1 mg, 2,5 mmols, 1eq.) na presença deK2CO3 (347,2 mg, 2,5 mmols, 1 eq.) em DMA (5 ml), para dar 680,6 mg (81%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,51 (brs, 1H), 8,05 (d,J =7,9 Hz, 2H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,42(d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 88%; Rt 3,70 min.LC/MS: (ES+): 334,0, (ES-): 332,0.
INTERMEDIÁRIO 45: 4-BROMO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)BEM-ZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 45 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1000 mg, 5,0 mmols,1 eq.) e 4-bromobenzenossulfonamida (1186 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (694,3 mg, 5,0 mmols, 1 eq.) em DMA (10 ml), para dar1800 mg (90 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,67Hz, 2H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H). HPLC (pico máximo) 90%; Rt4,21 min. LC/MS: (ES+): 400,0, (ES-): 398,0.
INTERMEDIÁRIO 46: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)PIRIDlNA-3-SUL-FONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 46 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (165 mg, 0,8 mmol, 1eq.) e piridina-3-sulfonamida (131,1 mg, 0,8 mmol, 1 eq.) na presença deK2CO3 (114,6 mg, 0,8 mmol, 1 eq.) em DMA (1,60 ml), para dar 200 mg (75%) do composto do título como um pó laranja.1H RMN (DMSO-d6) δ 9,28 (s,1H), 8,80 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95.-7,55 (m, 5H).HPLC (pico máximo) 91%; Rt 2,54 min.
INTERMEDIÁRIO 47: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILAV4-CIANOBENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 47 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (600 mg, 3,0 mmols, 1eq.) e 4-cianobenzenossulfonamida (549,2 mg, 3,0 mmols, 1 eq., comerci-almente disponível na Maybridge) na presença de K2CO3 (416,6 mg, 3,0mmols, 1 eq.) em DMA (6,0 ml), para dar 660,3 mg (64 %) do composto dotítulo como um sólido amarelado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 8,2 Hz,2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,92-7,57 (m, 4H). HPLC (pico máximo) 93%;Rt 3,68 min. LC/MS: (ES+): 345,1, (ES-): 343,1.
INTERMEDIÁRIO 48: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)METANOSSULFO-NAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 48 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (300 mg, 1,5 mmol, 1eq.) e metanossulfonamida (143,4 mg, 1,5 mmol; 1 eq.) na presença deK2CO3 (208,3 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) em DMA (3,0 ml), para dar 234,2 mg (60%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,05(br s, 1H), 8,04-7,88 (m, 2H), 7,85-7,61 (m, 2H), 3,49 (s, 3H). HPLC (picomáximo) 90% Rt 2,35 min. LC/MS: (ES+): 258,0; (ES-): 256,0 .
INTERMEDIÁRIO 49: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-(TRIFLUORO-METILA) BENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 49 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg, 2,5 mmols, 1eq.) e (trifluorometila)benzenossulfonamida (565,7 mg, 2,5 mmols, 1 eq.,comercialmente disponível na ABCR) na presença de K2CO3 (347,2 mg; 2,5mmol; 1 eq.) em DMA (5 ml), para dar 892,5 mg (92 %) do composto do títu-lo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H),7,90-7,84 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H). HPLC (pico máxi-mo) 83%; Rt 4,35 min. LC/MS: (ES+): 388,1, (ES-): 386,2.
INTERMEDIÁRIO 50: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-IODOBENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 50 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg, 2,5 mmols, 1eq.) e 4-iodobenzenossulfonamida (711,1 mg, 2,5 mmols, 1 eq., comercial-mente disponível na Apollo) na presença de K2CO3 (347,2 mg, 2,5 mmols, 1eq.) em DMA (5 ml), para dar 989,6 mg (88 %) do composto do título. 1HRMN (DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 7,89 (d,J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 1H). HPLC (pico máximo) 91%; Rt4,26 min. LC/MS: (ES+): 446,1, (ES-): 444,0.
INTERMEDIÁRIO 51: 4.5-DICLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)TIOFE-NO-2-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 51 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (250 mg, 1,3 mmol, 1eq.) e 4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida (291,5 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (173,6 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) em DMA (3 ml), para dar 439mg (89 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,93-7,89 (m, 1H),7,84-7,81 (m, 1Η), 7,83 (s, 1Η), 7,76-7,70 (m, 1Η), 7,59-7,54 (m, 1Η). HPLC(pico máximo) 95%; Rt 4,25 min. LC/MS: (ES+):395,9, (ES-):393,9.
INTERMEDIÁRIO 52: 5-CLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-1.3-DIME-TIL-1H-PIRAZOL-4-SULFONAMIDA (FÓRMULA 11)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 52 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (300 mg, 1,5 mmol, 1eq.) e 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida (316 mg, 1,5 mmol, 1 eq.)na presença de K2CO3 (208,3 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) em DMA (3 ml), para dar374,1 mg (67 %) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,00-7,5 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). HPLC (pico máxi-mo) 96%; Rt 3,09 min.
INTERMEDIÁRIO 53: 4-ACETIL-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA 11)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 53 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (250 mg, 1,3 mmol, 1eq.) e 4-acetilbenzenossulfonamida (250,24 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (173,59 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) em DMA (3 ml), para dar 330mg (73 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 8,7 Hz,2H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,68-7,62(m, 1H), 2,61 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 94%; Rt 3,34 min. LC/MS:(ES+):362,1, (ES-):360,1.
INTERMEDIÁRIO 54: 3-(4-(r(3-CLOROQUINOXALIN-2-IL)AMI-NO]SULFONILA)FENILA)PROPANOATO DE METILA (FÓRMULA II)<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo ο protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 54 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (200 mg, 1 mmol, 1eq.) e 3-[4-(aminossulfonila)fenila]propanoato de metila de (244,5 mg, 1mmol, 1 eq.) na presença de K2CO3 (138,9 mg, 1 mmol, 1 eq.) em DMA (2ml), para dar 278,7 mg (68 %) do composto do título como um sólido amare-lo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,50 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8-7,58(m, 4H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz1 2H), 2,65(t, J = 7,5 Hz, 2H). HPLC (pico máximo) 81%; Rt 3,65 min.
INTERMEDIÁRIO 55: 5-BROMO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)TIOFENO-2-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 55 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (740 mg, 3,7 mmols, 1eq.) e 5-bromotiofeno-2-sulfonamida (900,2 mg, 3,7 mmols, 1 eq.) na pre-sença de K2CO3 (513,8 mg, 3,7 mmols, 1 eq.) em DMA (7 ml), para dar 235mg (16 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,92-7,89 (m, 1H),7,85-7,82 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m,1H), 7,26 (d, J = 4,1 Hz, 1H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 3,91 min. LC/MS:(ES+):405,9, (ES-):403,8.
INTERMEDIÁRIO 56: 2-CLORO-N-(3-CLOROQUtNOXALIN-2-ILA)BEN-ZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 56 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (700 mg, 3,5 mmols, 1eq.), 2-clorobenzenossulfonamida (674 mg, 3,5 mmols, 1 eq.) na presençade K2CO3 (486 mg, 3,52 mmols, 1 eq.) em DMA (7 ml), para dar 1184,9 mg(95 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,32-8,26 (m, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,57 (m, 7H). HPLC (picomáximo) 90%; Rt 3,64 min. LC/MS: (ES+): 354,2, (ES-): 352,2.
INTERMEDIÁRIO 57: 3-CLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 57 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg, 2,5 mmols, 1eq.) e 3-clorobenzenossulfonamida (481,4 mg, 2,5 mmols, 1 eq., comercial-mente disponível na Lancaster) na presença de K2CO3 (347,2 mg, 2,5mmols, 1 eq.) em DMA (5 ml), para dar 782 mg (88 %) do composto do títulocomo um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 7,68-7,63 (m, 2H). HPLC(pico máximo) 93%; Rt 4,15 min. LC/MS: (ES+):354,1, (ES-): 352,1.
INTERMEDIÁRIO 58: N-(3.6-DICLOROQUINOXALIN-2-ILA)BENZENOS-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 58 é obtido a partir de 2,3,6-tricloroquinoxalina (300 mg, 1,3 mmol,1 eq., comercialmente disponível na Acros) e benzenossulfonamida (202mg, 1,3 mmol, 1 eq.) na presença de K2CO3 (177,6 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) emDMA (9 ml), e em seguida lavando com ACN quente para dar 97,6 mg (21%) do composto do título como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8-30-8,10 (m, 2H), 8-7,75 (m, 2H), 7,70-7,50 (m, 4H), Rt 3,85 min. HPLC (picomáximo) 99 %; Rt 3,86 min.
INTERMEDIÁRIO 59: 5-(f(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)AMI-N01SULF0NILA)-4-METILTIQFEN0-2-CARB0XILAT0 DE METILA (FÓR-MULA II)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 59 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (295 mg; 1,48 mmol;1eq) e 5-(aminossulfonila)-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (348,22 mg;1,48 mmol; 1eq) na presença de K2CO3 (204,54 mg; 1,48 mmol; 1eq) emDMA (4 ml), para dar 426,2 mg (72%) do composto do título. 1H RMN(DMSO-d6) δ 7,90-7,58 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). HPLC (pico má-ximo) 99%; Rt 4,05 min. LC/MS: (ES+): 398,1, (ES-): 396,1.
INTERMEDIÁRIO 60: 5-(r(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)AMINQ1SUL-FONILA)-1 -METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXILATO DE METILA DE METILA(FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 60 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg; 2,51 mmols;1eq) e 5-(aminossulfonila)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metila (548,22mg; 2,51 mmols; 1eq) na presença de K2CO3 (347,18 mg; 2,51 mmols; 1eq)em DMA (5 ml), para dar 545,3 mg (57%) do composto do título. 1H RMN(DMSO-d6) δ 11,21 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J =1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,32min. LC/MS: (ES+): 381,2, (ES-): 379,2.
INTERMEDIÁRIO 61: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)TIOFENO-2-SULFO-NAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 61 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (650,00 mg; 3,27mmols; 1,00 eq) e tiofeno-2-sulfonamida (533,03 mg; 3,27 mmols; 1,00eq)na presença de K2CO3 (451,33 mg; 3,27 mmols; 1,00 eq) em DMA (7 ml),para dar 693 mg (65,13 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ7,99-7,97 (m, 3H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H),7,19-7,16 (m, 1H). HPLC (pico máximo) 87,42%; Rt 3,51 min. LC/MS: (ES+):326,1, (ES-): 324,1.
INTERMEDIÁRIO 62: 2-CLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-4-FLU-ORBENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 62 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (300,00 mg; 1,51mmol; 1eq) e 2-cloro-4-fluoroobenzenossulfonamida (315,96 mg; 1,51 mmol;1eq) na presença de K2CO3 (208,31 mg; 1,51 mmol; 1eq) em DMA (3 ml),para dar 479,8 mg (85,5%) do composto do título como um sólido bege. 1HRMN (DMS0-d6) δ 8,35 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H),7,71 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), (,H). HPLC (pico máximo) 90,5%; Rt 3,76 min. LC/MS: (ES+): 372,2, (ES-):370,2.
INTERMEDIÁRIO 63: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-5-r(1.3-DIOXO-1.3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-ILA)METILA1TIOFENO-2-SULFONAMIDA(FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 63 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (800 mg; 4,02 mmols;1eq) 5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ila)metila]tiofeno-2-sulfonamida (1295,68 mg; 4,02 mmols; 1eq) na presença de K2CO3 (555,48mg; 4,02 mmols; 1eq) em DMA (8 ml), para dar 647 mg (33%) do compostodo título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,92-7,79 (m, 7H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,14(d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H). HPLC (pico máximo) 88%; Rt 3,95 min.LC/MS: (ES+): 485,2, (ES-): 483,2.
INTERMEDIÁRIO 64: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-3-CIANO-4-FLÚOR-BENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 64 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (1000 mg; 5,02mmols; 1eq) e 3-ciano-4-fluoroobenzenossulfonamida (1005,79 mg; 5,02mmols; 1eq) na presença de K2CO3 (694,35 mg; 5,02 mmols; 1eq) em DMA(40 ml), para dar 541 mg (30%) do composto do título como um sólido ama-relo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,65 (dd, J = 6,0, 2,2 Hz, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H),7,89-7,83 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 1H). HPLC (pico máxi-mo) 97%; Rt 3,57 min. LC/MS: (ES+): 363,2, (ES-): 361,2.
INTERMEDIÁRIO 65: 6-CLORO-N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)PIRIDI-NA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 65 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (200 mg; 1 mmol; 1eq) e 6- Cloropiridina-3-sulfonamida (193,55 mg; 1 mmol; 1 eq) na presençade K2CO3 (138,87 mg; 1 mmol; 1 eq) em DMA (2 ml), para dar 292 mg(82%) do composto do título como um pó. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,09 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz1 1H), 7,85 (dd, J = 1,1, 8,3 Hz, 2H),7,77-7,71 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 3,45min. LC/MS: (ES+): 355,2, (ES-): 353,2.
INTERMEDIÁRIO 66: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-6-(DIMETILAMI-NO)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 66 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (250 mg; 1,26 mmol;1eq) e amida do ácido 6-dimetilamino-pirid!na-3-sulfônico (252,77 mg; 1,26mmol; 1eq) na presença de K2CO3 (173,59 mg; 1,26 mmol; 1eq) em DMA (3ml), para dar 252 mg (55%) do composto do título como um pó. 1H RMN(DMSO-d6) δ 11,26 (br s, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,3, 9,0Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz1 1H), 6,74(d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 89,63%; Rt 2,39 min.LC/MS: (ES+): 364,3, (ES-): 362,3.
INTERMEDIÁRIO 67: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-6-r(3-METOXIPRO-PILA)AMINQ1PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 67 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (250 mg; 1,26 mmol;1eq) e 6-[(3-metoxipropila)amino]piridina-3-sulfonamida (308,11 mg; 1,26mmol; 1eq) na presença de K2CO3 (173,59 mg; 1,26 mmol; 1eq) em DMA (3ml), para dar 388 mg (76%) do composto do título como um pó. 1H RMN(DMSO-d6) δ (, Η), 11,29 (br s, 1H), 8,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 6,56 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,35-3,27 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 1,76-1,67 (m, 2H). HPLC (picomáximo) 84,5%; Rt 2,44 min. LC/MS: (ES+): 408,3, (ES-): 406,3.
INTERMEDIÁRIO 68: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-6-METOXIPI-RIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F5 o inter-mediário 68 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (250,00 mg; 1,26mmol; 1eq) e 6-metoxipiridina-3-sulfonamida (236,39 mg; 1,26 mmol; 1 eq)na presença de K2CO3 (173,59 mg; 1,26 mmol; 1 eq) em DMA (3 ml), paradar 230 mg (52%) do composto do título como um pó. 1H RMN (DMSO-d6)δ 8,92 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,80-7,75(m, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). HPLC(pico máximo) 80%; Rt 3,28 min. LC/MS: (ES+): 351,1, (ES-): 349,2.
INTERMEDIÁRIO 69: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-6-METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 69 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg; 2,51 mmols;1eq.), piridina do ácido 6-metil-piridina-3-sulfônico (432,59 mg; 2,51 mmols;1eq.) na presença de K2CO3 (347,18 mg; 2,51 mmols; 1eq.) em DMA (5 ml),para dar 451 mg (54%) do composto do título como um pó vermelho. HPLC(pico máximo) 94%; Rt 2,72 min. LC/MS: (ES+): 335,1, (ES-): 333,1.
INTERMEDIÁRIO 70: METILA 5-fr(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)AMI-NQ1SULFONILA)PIRIDINA-2-CARBOXILATO (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 70 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (92,06 mg; 0,46mmol; 1 eq.) e 5-(aminossulfonila)piridina-2-carboxilato de metila (100 mg;0,46 mmol; 1 eq.) na presença de K2CO3 (63,92 mg; 0,46 mmol; 1 eq.) emDMA (1,5 ml), para dar 112 mg (65%) ao composto ao títuio como um pómarrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,30 (d, J = 3 Hz1 1H), 8,70 (dd, J = 9 e 3Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 83%; Rt 3,22 min. LC/MS: (ES+): 379 e (ES-): 377.
INTERMEDIÁRIO 71: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-3-(MORFOLIN-4-ILCARBONILA) BENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 71 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (800 mg; 4,02 mmols;1 eq.) e 3-(morfolina-4-carbonila)-benzenossulfonamida (1086,45 mg; 4,02mmols; 1 eq.) na presença de K2CO3 (555,48 mg; 4,02 mmols; 1 eq.) emDMA (8 ml), para dar 1267 mg (73%) do composto do título como um sólidoamarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,22-8,18 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,70-7,63 (m, 3H), 3,63-3,27 (m, 8H). HPLC (pico máximo)92%; Rt 3,13 min. LC/MS: (ES+): 433,2, (ES-): 431,2.
INTERMEDIÁRIO 72: N-(3-CLOROQUINOXALIN-2-ILA)-1-METIL-1H-IMIDAZOL-4-SULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento F, o inter-mediário 72 é obtido a partir de 2,3-dicloroquinoxalina (500 mg; 2,51 mmols;1 eq.) e 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (404,9 mg; 2,51 mmols; 1 eq.) napresença de K2CO3 (347,18 mg; 2,51 mmols; 1 eq.) em DMA (5 ml), paradar 3516 mg (65,5%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,15 (s,1H), 7,87 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 3,73 (s, 3H). HPLC (pico má-ximo) 92%; Rt 2,41 min. LC/MS: (ES+):324,0, (ES-): 321,9.
INTERMEDIÁRIO 73: 1.4-DIHIDROPIRIDOf3,4-eiPIRAZINA-2,3-DIONA(FÓRMULA VIII)
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma suspensão de 3,4-diaminopiridina (10 g, 0,068 mol) emHCI aquoso a 4 N (100 ml) é adicionado ácido oxálico (10,4 g, 0,082 mol) ea mistura reacional é refluxada por 20 horas. A mistura reacional é resfriadae o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e em seguida secado avácuo para dar 9 g (80 %) do composto do título como um sólido. HPLC (pi-co máximo) 98%. LC/MS: (ES+): 164,3.
INTERMEDIÁRIO 74: 2.3-DICLORO-PlRIDO(3.4-B)PIRAZINA (FÓRMULA IV)
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de 1,4-dihidropirido[3,4-ò]pirazina-2,3-diona (9 g,0,055 mol) in POCI3 (90 ml) é adicionado Et3N (6,7 g, 0,066 mol) e a misturareacional é refluxada por 20 horas em uma atmosfera de N2. A mistura rea-cional é resfriada e cuidadosamente resfriada bruscamente com água gela-da (1 kg) e o produto é extraído com EtOAc (3x150 ml). A camada orgânicacombinada é lavada com água, secada em MgS04 e evaporada à pressãoreduzida para dar 6g (54%) do composto do título como um sólido. TLC -Clorofórmio / metanol (9/1): Rf= 0,8, HPLC (pico máximo) 98%.
INTERMEDIÁRIO 75: 1.4-DIHIDROPIRIDOr2.3-eiPIRAZINA-2,3-DIONA(FÓRMULA VIII)
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma suspensão de 2,3-diaminopiridina (20 g, 0,136 mol) emHCI aquoso a 4 N (200 ml) é adicionado ácido oxálico (20,7 g, 0,164 mol) ea mistura reacional é refluxada por 20 horas. A mistura reacional é resfriadae o sólido precipitado é filtrado, lavado com água e secado a vácuo para dar20 g (89 %) do composto do título como um sólido. HPLC (pico máximo)98%.
INTERMEDIÁRIO 76: 2.3-DICLORO-PIRIDO(2.3-B)PIRAZINA (FÓRMULA IV)
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 1,4-dihidropirido[2,3-ò]pirazina-2,3-diona (10g, 0,0613 mol) em POCI3 (100 ml) foi adicionado Et3N (9 g, 0,092 mol) e amistura reacional foi refluxada por 18 horas em uma atmosfera de nitrogê-nio. A mistura reacional foi cuidadosamente resfriada bruscamente com á-gua gelada (1 kg) e o produto foi extraído com EtOAc (3x150 ml). A camadaorgânica combinada é lavada com água, secada em MgS04 e evaporada àpressão reduzida para dar 8 g (65 %) do composto do título como um sólido.TLC - Clorofórmio / metanol (9/1): Rf= 0,8, HPLC (pico máximo) 98 %.
INTERMEDIÁRIO 77: N-(2-CLQR0PIRID0r3.4-B1PIRAZIN-3-ILA)BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 83</formula>
2,3-dicloro-pirido(3,4-b)pirazina (300 mg, 1,5 mmol, 1 eq.), ben-zenossulfonamida (235,8 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (207,3 mg, 1,5mmol, 1 eq.) são recuperadas em DMA anidro (10 ml) em uma atmosfera deargônio. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 3 dias, eem seguida água (15 ml) é adicionada. A fase aquosa é lavada com EtOAc(4x10 ml) e em seguida liofilizada. O resíduo sólido obtido é extraído comDCM e o solvente é evaporado até quase a secura e em seguida purificadopor HPLC preparatória usando um gradiente de H20, TFA A 0,1%/ ACN,TFA A 0,1 %, para dar 21,7 mg (5%) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,7 Hz1 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,56 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H). HPLC (pico máximo) 95%; Rt 1,71 min.LC/MS: (ES+): 321,0, (ES-): 319,0.INTERMEDIÁRIO 78: N-(3-CLOROPIRIDOr2.3-B1PIRAZIN-2-ILA)BENZE-NOSSULFONAMIDA (FÓRMULA II)
<formula>formula see original document page 84</formula>
2,3-dicloro-pirido(2,3-b)pirazina (300 mg; 1,5 mmol; 1 eq.), ben-zenossulfonamida (235,8 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (207,3 mg, 1,5mmol, 1 eq.) são recuperadas em DMA anidro (10 ml) em uma atmosfera deargônio. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 7 dias. Osolvente é evaporado e o resíduo obtido é purificado por HPLC preparatóriausando um gradiente de H20, TFA A 0,1%/ ACN, TFA A 0,1%, para dar82,1 mg (17 %) do composto do título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,67 (dd, J =5,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz12H), 7,57 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H). HPLC (pico máximo)94%; Rt 1,96 min. LC/MS: (ES+): 321,0, (ES-): 319,0.
PROCEDIMENTO G
INTERMEDIÁRIO 79: N-(3-r(3,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)-4-f(4-METILPIPERAZIN-1 - ILA)CARBONILAlBENZENOSSULFONAMIDA (FÓRMULA I)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (162 mg; 0,34 mmol; 1 eq.), EDC-HCI (71,10mg; 0,37 mmol; 1,10 eq.) e HOBT (50,11 mg; 0,37 mmol; 1,10 eq.) foramrecuperados em DCM (6 ml) e em seguida DIEA (84,89 μΙ; 0,51 mmol; 1,50eq.) e 1-metilpiperazina (37,52 μΙ; 0,34 mmol; 1 eq.) foram adicionados. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi lavadasucessivamente com uma solução saturada de NaHC03, NH4CI e NaCI. Afase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada até quase a secura paradar 171 mg (90 %) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 10,06 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d,J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31 ( br d, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,15 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,65-3,35 (m, 4H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,63 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 97,1%; Rt 3,55 min. LC/MS:(ES+): 563,4, (ES-): 561,2.
INTERMEDIÁRIO 80: N-(3-[(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAM-(MORFOLIN-4-ILCARBONILA)BENZENOSSULFONAMIDA) (FÓR-MULA I)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento G, o Exem-plo 80 é obtido a partir de ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (160 mg; 0,33 mmol; 1 eq.), EDC-HCI (70,22mg; 0,37 mmol; 1,10 eq.), HOBT (49,49 mg; 0,37 mmol; 1,10 eq.), DIEA(83,84 μΙ; 0,5 mmol; 1,50 eq.) e morfolina (29,01 μΙ; 0,33 mmol; 1 eq.) emDCM (6 ml) para dar o composto do título como um composto de origem.Tratamento do composto de origem com HCI em MeOH dá 165 mg (90%)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,34 (s,1H), 8,94 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,61-7,55 (m, 3H),7,40-7,34 (m, 4H), 6,23 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,62-3,27 (m, 8H).HPLC (pico máximo) 98,4%; Rt 4,19 min. LC/MS: (ES+): 550,2, (ES-): 548,8.
INTERMEDIÁRIO 81: 4-[({3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAIAMINO) SULFONILAl-N.N-DIMETILBENZAMIDA (FÓRMULA I)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento G1 o Exem-plo 81 é obtido a partir de ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (166 mg; 0,35 mmol; 1 eq.), EDC-HCI (72,85mg; 0,38 mmol; 1,1 eq.), HOBT (51,35 mg; 0,38 mmol; 1,1 eq.), DIEA (86,98μl; 0,52 mmol; 1,50 eq.) e dimetilamina (172,74 μΙ; 2 Μ; 0,35 mmol; 1 eq.) inDCM (6 ml) para dar 155 mg (88%) do composto do título como um compos-to de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,36 (br s, 1H), 8,94 (s,1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 4H), 6,22 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 2,97(s, 3H), 2,86 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,38 min. LC/MS: (ES+):508,1, (ES-): 506,1.
INTERMEDIÁRIO 82: 3-f((3-r(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1-N.N-DIMETILBENZAMIDA (FÓRMULA Π
<formula>formula see original document page 86</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento G, o Exem-plo 82 é obtido a partir de ácido 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (110 mg; 0,23 mmol; 1 eq.), EDC-HCI (48,28mg; 0,25 mmol; 1,1 eq.), HOBT (34,03 mg; 0,25 mmol; 1,1 eq.), DIEA (57,64μl; 0,34 mmol; 1,5 eq.) e dimetilamina (114,46 μΙ; 2 Μ; 0,23 mmol; 1 eq.) emDCM (4,5 ml) para dar 102 mg (88%) do composto do título como um com-posto de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,34 (br s, 1H), 8,95(s, 1H), 8,17-8,12 (m, 2H), 7,90 (br s, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,58-7,55 (m,1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,22 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 2,97 (s, 3H),2,87 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,34 min. LC/MS: (ES+): 508,3,(ES-): 506,1.
INTERMEDIÁRIO 83: 6-(CLOROMETILA)-N-(3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINOT QUINOXALIN-2-ILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (FÓRMULA I)
<formula>formula see original document page 87</formula>
N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-(hidroximetila)piridina-3-sulfonamida (90 mg; 0,19 mmol; 1eq.) é dissolvidaem CHCb (10 ml) à temperatura ambiente. Cloreto de tionila (0,05 ml; 0,39mmol; 2eq.)é adicionado e a mistura reacional é agitada por 1 hora e 30 mi-nutos. Água e NaHCOa aquoso são adicionados e o produto é extraído comDCM. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e o solvente é eva-porado à pressão reduzida para dar 100 mg (108%) do composto do títulocomo um pó. Ele foi usado como tal na etapa seguinte. HPLC (pico máximo)35%; Rt 4,78 min, LC/MS: (ES+) 486,22, (ES-) 484,22.INTERMEDIÁRIO 84: 5-fa3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUI-NOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAM-METILTIOFENO-2-CARBOXILATO DE METILA (FÓRMULA I)
<formula>formula see original document page 88</formula>
5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (100 mg; 0,25 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (42,35mg; 0,28 mmol; 1,1 eq) são recuperados em EtOH (2 ml) e a suspensão re-sultante é aquecida até 170°C por 6 minutos com alta absorção no micro-ondas. O precipitado formado é removido por filtração e lavado com EtOH eem seguida secado a vácuo a 40°C por 1 dia. O sólido é lavado com EtOHquente e em seguida THF para dar, depois de esfriamento a 4°C, 103,6 mg(80%) do composto do título como um pó. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,64 (brs,1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (brs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H),7,46-7,34 (m, 2H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,83 (s,3H), 3,77 (s, 6H), 2,48 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 95%; Rt 4,93 min.LC/MS: ES+ 515,2, ES- 512,9.
PROCEDIMENTO H
EXEMPLO 1: N-r3-(3.5-DIMETÓXI-FENILAMINO)-QUINOXALIN-2-ILAl-3-METANOSSULFONIL-BENZENOSSULFONAMIDA (1) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 88</formula>N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina (50 mg, 0,17mmol), cloreto de 3-(metilsulfonila) benzenossulfonila (64 mg, 0,26 mmol,comercialmente disponível na Matrix) são dissolvidos em uma mistura 1 pa-ra 1 de piridina e 1,2-diclorobenzeno (0,4 ml) e a mistura reacional é aqueci-da a 100°C no micro-ondas por 20 minutos. Quando TLC confirma o con-sumo total do material de partida, a mistura reacional é resfriada para atemperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado e purificado por cro-matografia em coluna, usando CHCI3: MeOH como eluente, para dar 18 mg(21%) do composto do título como um sólido marrom-claro. HPLC (pico má-ximo) 84%, rt. 4,2 min. LC/MS: (ES+): 515.
EXEMPLO 2: N-{3-f(3,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA}TIO-ENO-3-SULFONAMIDA (2) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Η, oExemplo 2 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminacloreto e tiofeno-3-sulfonila (comercialmente disponível na ABCR) em umamistura 1 para 2 de piridina:diclorobenzeno (sólido amarelo, 8 mg, 11 %).HPLC (pico máximo) 94%, rt. 4,51 min. LC/MS: (ES+): 443.
EXEMPLO 3: N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-MORFOLIN-4-ILA PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (3) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Η, oExemplo 3 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina(65 mg, 0,22 mmol, 1 eq.) e cloreto de 6-morfolin-4-sulfonila (86,4 mg, 0,33mmol, 1,5 eq., comercialmente disponível na ASDI) em uma mistura 1 para2 de piridina: diclorobenzeno para dar 12,2 mg (11 %) do composto do títulocomo um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,40-12,20 (brs, 1H), 9,15(s, 1H), 8,75-8,65 (m, 1H), 8,58-8,45 (m, 1H), 8,15-7,83 (m, 2H), 7,70-750(m, 1H), 7,45-7,25 (m, 2H), 7,10-6,75 (m, 2H), 6,68-6,5 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),3,76 (s, 3H), 3,70-3,54 (m, 8H). HPLC (pico máximo) 95%; Rt 4,36 min.LC/MS: (ES+): 523,3; (ES-): 521,3.
PROCEDIMENTO I
EXEMPLO 4: N-(3-r«3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)A-MINO)SULFONILAlFENILA)ACETAMIDA (4) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 90</formula>
N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina (50 mg, 0,168mmol), cloreto de 3-Acetilaminobenzeno-sulfonila (59 mg, 0,5 mmol, comer-cialmente disponível na INTERCHIM) são dissolvidos em uma mistura 1 pa-ra 2 de piridina: diclorobenzeno (0,3 ml) e a mistura reacional é aquecida até150°C por uma noite em um agitador orbital. Quando TLC confirma o con-sumo total do material de partida, a mistura reacional é resfriada para atemperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado e purificado por cro-matografia em coluna, usando Pet.Éter: EtOAc como eluente, para dar 20mg (24 %) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC (pico má-ximo) 89 %, rt. 4,08 min. LC/MS: (ES+): 494.EXEMPLO 5: N-(3-f(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-2-(METILSULFONILA) BENZENOSSULFONAMIDA (5) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 5 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminae cloreto de 2-(metilsulfonila)benzenossulfonila (comercialmente disponívelna Acros) em uma mistura 1 para 2 de piridina:diclorobenzeno (sólido ama-relo-escuro, 10 mg, 14 %). HPLC (pico máximo) 96 %, rt. 4,48 min. LC/MS:(ES+): 515.
EXEMPLO 6: N-(3-r(3,5-DIMETQXiFENiLA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)-2-(METILSULFONILA) BENZENOSSULFONAMIDA (6) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 6 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminae cloreto de 2-(metilsulfonila)benzenossulfonila em piridina (sólido amarelo,20 mg, 24 %).HPLC (pico máximo) 89 %, rt. 4,47 min. LC/MS: (ES+): 515.
EXEMPLO 7: N-(3-r(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)-2.3-DIHIDRO-1.4-BENZODIOXINA-6-SULFONAMIDA (7) (ESQUEMA 5)<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo ο protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 7 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminae cloreto de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonila (comercialmente dispo-nível na Acros) em uma mistura 1 para 2 de piridina:diclorobenzeno (sólidomarrom, 30 mg, 36%). HPLC (pico máximo) 98%, rt. 4,71 min. LC/MS:(ES+): 495,2.
EXEMPLO 8: N-(3-[(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN0]QUINQXALIN-2-ILA)-4-(PIRROLIDIN-1-ILA SULFONILA)BENZENOSSULFONAMIDA (8)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 8 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminae cloreto de 4-(pirrolidin-1 ilsulfonila)benzeno-sulfonila (comercialmente dis-ponível na Acros) em uma mistura 1 para 2 de piridina:diclorobenzeno (sóli-do marrom-escuro, 18 mg, 19 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,73 min.LC/MS: (ES+): 570.
EXEMPLO 9: N-(3-r(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA}TIO-FENO-3-SULFONAMIDA (9) (ESQUEMA 5)<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo ο protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 9 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diaminae cloreto de tiofeno-3-sulfonila em uma mistura 1 para 2 de piridi-na:diclorobenzeno (sólido amarelo, 15 mg, 20 %). HPLC (pico máximo) 98%, rt. 4,64 min. LC/MS: (ES+):): 443.
EXEMPLO 10: 2-CIAN0-N-(3-[(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN0]QUIN0-XALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (10) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 10 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2-cianobenzenossulfonila em uma mistura 1 para 2 depiridina:diclorobenzeno (sólido amarelo, 15 mg, 19 %). HPLC (pico máximo)95 %, rt. 4,56 min. LC/MS: (ES+): 462,2.
EXEMPLO 11: 3-CIANO-N-(3-[(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXA-LIN-2-ILA) BENZENO SULFONAMIDA (11) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 11 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxa!ina-2,3-diamina e cloreto de 3-cianobenzenossulfonila em uma mistura 1 para 2 depiridina:diclorobenzeno (sólido marrom, 20 mg, 26 %). HPLC (pico máximo)93%, rt. 4,65 min. LC/MS: (ES+): 462,2.
EXEMPLO 12: N-(3-[(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-3-METOXIBENZENO SULFONAMIDA (12) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento I, oExemplo 12 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila em uma mistura 1 para 2 depiridina:diclorobenzeno (sólido marrom, 20 mg, 25 %). HPLC (pico máximo)88 %, rt. 4,84 min. LC/MS: (ES+): 467,1.
PROCEDIMENTO J
EXEMPLO 13: N-(3-[(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1-METIL-1H-IMIDAZOL-4-SULFONAMIDA (13) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 94</formula>
N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina (50 mg, 0,17mmol), cloreto de 1-metilimidazol-4-sulfonila (91,4 mg, 0,51 mmol, comerci-almente disponível na Acros) são dissolvidos em piridina (0,3 ml) e a misturareacional é agitada à temperatura ambiente, por uma noite. Quando TLCconfirma o consumo total de N-(2,5-dimetoxifenila) quinoxalina-2,3-diamina,o produto é extraído com CHCI3. A camada orgânica é lavada com água,HCI a 1,5 N e salmoura e em seguida secada em Na2SO4. O solvente é re-movido à pressão reduzida e o resíduo obtido é purificado por recristalizaçãoa partir de MeOH para dar 47 mg (64 %) do composto do título como umsólido amarelo. HPLC (pico máximo) 95 %, rt. 3,91 min. LC/MS: (ES+):441,2.
EXEMPLO 14: N-(3-[(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN0]QUIN0XALIN-2-ILA)-2-FLUOROOBENZENO SULFONAMIDA (14) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 14 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2-fluoroobenzenossulfonila em piridina (sólido marrom-claro, 18,3 mg, 30 %). HPLC (pico máximo) 91 %, rt. 4,79 min. LC/MS:(ES+): 455,5.
EXEMPLO 15: N-(34(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-2-FLUOROOBENZENO SULFONAMIDA (15) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 15 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2-fluoroobenzenossulfonila em piridina (sólido marrom-claro, 20 mg, 30 %). HPLC (pico máximo) 98 %, rt. 4,65 min. LC/MS: (ES+): 455,2.EXEMPLO 16: N-(3-[(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILAM-(METILSULFONILA) BENZENOSSULFONAMIDA (16) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 16 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 4-(metilsulfonila)benzenossulfonila em piridina (sólidoamarelo, 5 mg, 9 %). HPLC (pico máximo) 98 %, rt. 6,21 min. LC/MS: (ES+): 515.
EXEMPLO 17: N-(3-f(3.5-DIMET0XIFENILA)AMINO]QUIN0XALIN-2-ILA)-4-(PIRROLIDIN-1-ÍLA SULFONILA)BENZENOSSULFONAMIDA (17)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 96</formula>
EXEMPLO 18: N-(3-[(2,5-DIMET0XIFENILA)AMIN0]QUIN0XALIN-2-ILA)(METILSULFONILA) BENZENOSSULFONAMIDA (18) (ESQUEMA 5)Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 18 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-(metilsulfonila)benzenossulfonila em piridina (sólidoamarelo-escuro, 27 mg, 31 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,31 min.LC/MS: (ES+): 515.
EXEMPLO 19: N-{3-[(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-2.1.3-BENZO THIADIAZOL-4-SULFONAMIDA (19) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 19 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonila (comercialmente dispo-nível na ACROS) em piridina (sólido amarelo, 40 mg, 48 %). HPLC (picomáximo) 89 %, rt. 4,79 min. LC/MS: (ES+): 495,1.
EXEMPLO 20: N-(3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1-METIL-1H-IMIDAZOL-4-SULFQNAMIDA (20) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J1 oExemplo 20 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonila em piridina (sólido ama-relo, 53 mg, 67 %). HPLC (pico máximo) 99 %, rt. 3,81 min. LC/MS: (ES+):441,2.
EXEMPLO 21: N-(3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-2.1.3-BENZO XADIAZOL-4-SULFONAMIDA (21) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 21 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonila (comercialmente dispo-nível na ACROS) em piridina (sólido amarelo, 20 mg, 25 %). HPLC (picomáximo) 90 %, rt. 4,57 min. LC/MS: (ES+): 479.
EXEMPLO 22: N-(3-[(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1-PIRIDIN-2-ILA METANOSSULFONAMIDA (22) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 98</formula>
EXEMPLO 23: N-(3-r(3,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILAyPIRIDIN-2-ILA METANOSSULFONAMIDA (23) (ESQUEMA 5)Seguindo ο protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 23 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e triflato de cloreto de piridin-2-ilmetanossulfonila (comercialmentedisponível na ARRAY) em piridina (sólido amarelo, 10 mg, 13 %). HPLC (pi-co máximo) 94 %, rt. 3,75 min. LC/MS: (ES+): 452.
EXEMPLO 24: N-(3-[(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1-PIRIDIN-3-ILA METANOSSULFONAMIDA (24) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 24 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e triflato de cloreto de piridin-3-ilmetanossulfonila (comercialmentedisponível na ARRAY) em piridina (sólido amarelo, 30 mg, 39 %). HPLC (pi-co máximo) 97 %, rt. 3,57 min. LC/MS: (ES+): 452.
EXEMPLO 25: N-(3-[(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1-PIRIDIN-3-ILA METANOSSULFONAMIDA (25) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 25 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e triflato de cloreto de piridin-3-ilmetanossulfonila (comercialmentedisponível na ARRAY) em piridina (sólido amarelo, 30 mg, 20 %). HPLC (pi-co máximo) 96 %, rt. 3,49 min. LC/MS: (ES+): 452,5.
EXEMPLO 26: N-(3-[(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-1.2-DIMETIL-1H-IMIDAZOL-5-SULFONAMIDA (26) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 26 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-sulfonila (comercialmentedisponível na Apollo) em piridina (sólido amarelo, 10 mg, 13 %). HPLC (picomáximo) 95 %, rt. 3,77 min. LC/MS: (ES+): 455,2.
EXEMPLO 27: 3-[({3-[(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1 QUINOXALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1TIOFENO-2-CARBOXILATO METILA (27)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 27 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e 3-(clorossulfonila)tiofeno-2-carboxilato de metila em piridina (sóli-do amarelo, 20 mg, 24 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,72 min. LC/MS:(ES+): 501.EXEMPLO 28: 3-[((3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAlTIOFENO-2-CARBOXILATO METILA (28)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 28 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e 3-(clorossulfonila)tiofeno-2-carboxilato de metila em piridina (sóli-do amarelo, 7 mg, 8 %). HPLC (pico máximo) 91 %, rt. 4,61 min. LC/MS:(ES+): 501,5.
EXEMPLO 29: N-(3-[(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-3-METIL-2-OXO-2.3-DIHIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-6-SULFONAMIDA (29)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 29 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-sulfonila(comercialmente disponível na CBI) em piridina (sólido amarelo, 22 mg, 28%). HPLC (pico máximo) 98 %, rt. 4,62 min. LC/MS: (ES+): 524,5.EXEMPLO 30: N-(3-[(3.5-DlMETOXIFENILA)AMINO]QUINOXALIN-2-ILA)-3-METIL-2-OXO-2.3-DIHIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-6-SULFONAMIDA (30)(ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 30 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzo tiazol-6-sulfonila empiridina (sólido amarelo, 110 mg, 62 %). HPLC (pico máximo) 92 %, rt. 4,47min. LC/MS: (ES+): 524,5.
EXEMPLO 31: 2-CIANO-N-(3-[(3,5-DIMETOXIFENILA) AMINO]QUINOXA-LIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (31) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 31 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 2-cianobenzenossulfonila em piridina (sólido amarelo,10 mg, 13 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,5 min. LC/MS: (ES+): 462,2.EXEMPLO 32: 3-CIANO-N-(3-í(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINOT QUINOXA-LIN-2-ILA) BENZENO SULFONAMIDA (32) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J1 oExemplo 32 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-cianobenzenossulfonila em piridina (sólido amarelo,15 mg, 19 %). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,45 (brs, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,63 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 8,39 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H),7,89 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,24 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 6H);HPLC (pico máximo) 86 %, rt. 4,5 min. LC/MS: (ES+): 462,5.
EXEMPLO 33: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-3-METOXIBENZENO
SULFONAMIDA (33) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 33 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e cloreto de 3-metoxibenzenossulfonila em piridina (sólido amarelo-escuro, 10 mg, 13 %). HPLC (pico máximo) 92 %, rt. 4,71 min. LC/MS:(ES+): 467,1.
EXEMPLO 34: METILA 3-r((3-f(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUINOXALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1BENZOATO (34) (ESQUEMA 5)<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 34 é obtido a partir de N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e 3-(clorossulfonila)benzoato de metila em piridina (sólido marrom,8 mg, 27 %). HPLC (pico máximo) 90 %, rt. 4,79 min. LC/MS: (ES+): 495,1.
EXEMPLO 35: 3-r((3-r(3.5-DIMETOXIFENILA) AMINOIQUINOXA-LIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1BENZOATO DE METILA (35) (ESQUEMA 5)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento J, oExemplo 35 é obtido a partir de N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina e 3-(clorossulfonila)benzoato de metila em piridina (sólido amarelo,5 mg, 17 %). HPLC (pico máximo) 99 %, rt. 4,65 min. LC/MS: (ES+): 495,1.
PROCEDIMENTO K
EXEMPLO 36: N-f3-(2.5-DIMETÓXI-FENILAMINO)-QUINOXALIN-2-ILAl-3-FLUOROOBENZENO SULFONAMIDA (36) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 104</formula>
N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-fluoroobenzenossulfonamida (125mg, 0,4 mmol) e 2,5-dimetoxianilina (170,4 mg, 1,1 mmol) são recuperadasem 0,5 ml de EtOH e a suspensão resultante é agitada a 100°C em um agi-tador orbital, por uma noite. O precipitado obtido é filtrado e lavado com E-tOH e em seguida éter para dar o composto do título como um sólido verde-escuro (163 mg, 97 %). HPLC (pico máximo) 96 %, rt. 4,88 min. LC/MS:(ES+): 455,2.
EXEMPLO 37: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-3-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA (37) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 37 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-fluoroobenzenossulfonamida e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo,105 mg, 90 %). HPLC (pico máximo) 96 %, rt. 4,71 min. LC/MS: (ES+):455,2.
DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA(38) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 38 é obtido a partir de 2-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo, 52mg, 78 %). HPLC (pico máximo) 93 %, rt. 4,82 min. LC/MS: (ES+): 471.
EXEMPLO 39: 4-CIAN0-N-(3-r(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01 QUINOXA-LIN-2-ILAIBENZENOSSULFONAMIDA (39) (ESQUEMA 1)<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo ο protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 39 é obtido a partir de 4-ciano-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo, 22mg, 50 %). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,44 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,27 (d, J =8,3 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95-7,80 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H),7,45-7,25 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 3,75 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 87 %, rt.4,45 min. LC/MS: (ES+): 462,5.
EXEMPLO_40:_3-CLORO-N-(3-f(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA(40) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 40 é obtido a partir de 3-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida e 2,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido preto esver-deado, 66 mg, 83 %). HPLC (pico máximo) 97 %, rt. 5,1 min. LC/MS: (ES+):471,5.EXEMPLO 41: 3-CLORO-N-(3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQl QUINOXA-LIN-2-ILA) BENZENOSSULFONAMIDA (41) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 41 é obtido a partir de 3-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo, 66mg, 83 %). HPLC (pico máximo) 99 %, rt. 4,89 min. LC/MS: (ES+): 471,5.
EXEMPLO 42: 2-CLORO-N-(3-r(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA (42)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 42 é obtido a partir de 2-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido preto esver-deado, 50 mg, 98 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,94 min. LC/MS:(ES+): 471,5.
EXEMPLO 43: N-(3-r(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)PRO-PANO-1 -SULFONAMIDA (43) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, o Exemplo 43é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)propano-1-sulfonamida e 2,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido verde-claro, 12 mg, 40 %). HPLC (pico má-ximo) 97 %, rt. 4,62 min. LC/MS: (ES+): 403,5.
EXEMPLO 44: N-(3-f(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)PRO-PANO-1 -SULFONAMIDA (44) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 44 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)propano-1- e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo, 15 mg, 43 %). HPLC (pico máxi-mo) 98 %, rt. 4,47 min. LC/MS: (ES+): 403,5.
EXEMPLO 45: N-(3-(r5-METÓXI-2-(1H-PIRROL-1-ILA)FENILAlAMI-NO)QUINOXALIN-2-ILA) BENZENOSSULFONAMIDA (45) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 45 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-benzenossulfonamida e 5-metóxi-2-(1H-pirrol-1-ila)anilina (comercialmentedisponível na Bionet) em EtOH (sólido amarelo, 25 mg, 34 %). HPLC (picomáximo) 99 %, rt. 5,11 min. LC/MS: (ES+): 472.EXEMPLO 46: N-f3-r(2-CLORO-5-METOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (46) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 46 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-benzenossulfonamida e 2-cloro-5-metoxianilina (comercialmente disponívelna Pflatz Bauer) em EtOH (sólido verde-claro, 10 mg, 10 %). HPLC (picomáximo) 100 %, rt. 5,09 min. LC/MS: (ES+): 441,2.
EXEMPLO 47: N-(3-í(5-METÓXI-2-METILFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILAIBENZENO SULFONAMIDA (47) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 47 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-benzenossulfonamída e 5-metóxi-2-metilanilina em EtOH (sólido amarelo, 35mg, 53 %). HPLC (pico máximo) 99 %, rt. 12,2 min. LC/MS: (ES+): 421.EXEMPLO 48: 4-r«3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1BENZOATO DE METILA (48) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 109</formula><formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento K1 oExemplo 48 é obtido a partir de 4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}benzoato DE metila e 2,5-dimetoxianilina em EtOH (sólidopreto esverdeado, 57 mg, 60 %). HPLC (pico máximo) 96 %, rt. 4,8 min.LC/MS: (ES+): 495,5.
EXEMPLO 49: 4-r((3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILA1BENZOATO DE METILA (49) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 49 é obtido a partir de metila 4-{[(3-cloroquinoxaün-2-ila)amino]sulfonila}benzoato e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo,8 mg, 35 %). HPLC (pico máximo) 89 %, rt. 4,64 min. LC/MS: (ES+): 495,5.
EXEMPLO 50: 4-ra3-r(2,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA1AMINO) SULFONILA1BUTANOATO (50) DE METILA (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 50 é obtido a partir de 4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}butanoato de metila e 2,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido preto esverdea-do, 10 mg, 45 %). HPLC (pico máximo) 98 %, rt. 4,32 min. LC/MS: (ES+):460,5.
EXEMPLO 51: 4-f((3-[(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAíAMINO) SULFONILA1BÜTANOATO DE METILA (51) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 110</formula><formula>formula see original document page 111</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Κ, oExemplo 51 é obtido a partir de metila 4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}butanoato e 3,5-dimetoxianilina em EtOH (sólido amarelo,10 mg, 23 %). HPLC (pico máximo) 94 %, rt. 4,2 min. LC/MS: (ES+): 460,5.
PROCEDIMENTO L
EXEMPLO 52: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILAIBEN-ZENOSSULFONAMIDA (52V- SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 111</formula>
N-(3-cloro-2-quinoxalinila)benzenossulfonamida (500 mg, 1,6mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (263,5 mg, 1,7 mmol, 1,1 eq.) são recupe-radas em EtOH (7 ml) e a suspensão resultante é aquecida até 170°C por60 minutos com alta absorção no micro-ondas. O precipitado formado é re-movido por filtração e lavado com EtOH e em seguida secado a vácuo a40°C por 1 dia. O sólido é lavado com EtOH quente e em seguida com THFpara dar, depois de resfriamento a 4°C, 397 mg (58 %) do composto do títu-lo como um composto de origem. O composto de origem (397 mg, 0,9 mmol,1 eq.) é suspenso em água (8 ml) e em seguida hidróxido de potássio (0,18ml, 0,5 M1 0,9 mmol, 1 eq.) é adicionado e a mistura é Iiofilizada para dar453 mg (100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,30 (br s,2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 2H), 6,12 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,77 (s,6Η). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,61 min. LC/MS: (ES+): 437,3, (ES-):435,3.
EXEMPLO 53: N-(3-r(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)-3METILBENZENOSSULFONAMIDA (53) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA1}
<formula>formula see original document page 112</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 53 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-metilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(50,5 mg, 0,33 mmoi, 1,10 eq.) em EtOH (2 ml), para dar 108 mg (80 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (97,4 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (432 μΙ, 0,5 Μ, 0,2 mmol, 1 eq.) dá 106,5 mg (100 %) do com-posto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H),8,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,29 (t, J = 7,3 Hz1 2H), 7,24-7,10 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 (dd,J = 9,1, 3,0 Hz1 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). HPLC (pico má-ximo) 98%; Rt 4,74 min. LC/MS: (ES+): 451,4, (ES-): 449,2.
EXEMPLO_54:_4-CLORO-N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA(54) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 112</formula>Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 54 é obtido a partir de 4-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,56 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(95,1 mg, 0,62 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 179 mg (67,3 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (179 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (760,2 μΙ, 0,5 Μ, 0,4 mmol, 1 eq.) dá 184 mg (95 %) do compos-to do título como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,13(t,J = 2,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,77 min.LC/MS: (ES+): 471,3, (ES-): 469,3.
EXEMPLO 55: 4-FLÚOR-N-(3-r(3-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA1BENZENO SULFONAMIDA (55) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 55 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossulfonamida (170 mg, 0,5 Mmol, 1 eq.) e m-anisidina (62 μΙ,0,55 mmol, 1,10 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 149 mg (70%) do compostodo título como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(140 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potás-sio (659,7 μΙ, 0,5 Μ, 0,3 mmol, 1 eq.) dá 149 mg (98 %) do composto do títu-lo como um sólido laranja. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,11-8,06 (m,2H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,29-7,04 (m, 6H), 6,55 (dd, J =1,9,7,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 4,51 min.LC/MS: (ES+): 425,3, (ES-): 423,3.EXEMPLO 56: N-(3-f(3,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENO
SULFONAMIDA (56) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 56 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossulfonamida (170 mg, 0,5 Mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(84,8 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 157 mg (69 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (145 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxi-do de potássio (638,1 μΙ, 0,5 Μ, 0,32 mmol, 1 eq.) dá 161 mg (100 %) docomposto do título como um marrom-claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (s,1H), 8,10-8,06 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,31-7,08 (m, 7H), 6,13-6,12 (m,1H), 3,77 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,54 min. LC/MS: (ES+):455,3, (ES-): 453,2.
EXEMPLO 57: N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILAM-METOXIBENZENO SULFONAMIDA (57) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA1)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 57 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida (200 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (96,3 mg, 0,63 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 173mg (65 %) do composto do título como um composto de origem. Tratamentodo composto de origem (173 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) com uma solução aquo-sa de hidróxido de potássio (0,74 ml, 0,5 M, 0,37 mmol, 1 eq.) dá 160 mg(86 %) do composto do título como um sólido verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ9,24 (s, 1H), 8,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H),7,29-7,26 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 2H), 6,94-6,89 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 3,0,8,7Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98 %;Rt 4,82 min. LC/MS: (ES+):467,4, (ES-): 465,3.
EXEMPLO 58: N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAM-METILBENZENO SULFONAMIDA (58)- SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 58 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-metilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,3 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilinacomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (75,6 mg; 0,17 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxi-do de potássio (335,6 μΙ, 0,5 Μ, 0,17 mmol, 1 eq.) dá 82,4 mg (100 %) docomposto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,26 (s,1H), 8,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,9
EXEMPLO 59: 4-BRQM0-N-(3-r(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUI-NQXALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (59)- SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 59 é obtido a partir de 4-bromo-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,5 Mmol1 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(84,5 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 184 mg (71 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (192 mg; 0,37 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxi-do de potássio (745,1 μΙ, 0,5 Μ, 0,37 mmol, 1 eq.) dá 193 mg (94 %) docomposto do título como um sólido laranja. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,18 (s,1H), 8,74 (br s, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,64-7,19 (m, 6H), 6,95 (d, J = 9,1Hz, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). HPLC (pico máximo)97%; Rt 5,12 min. LC/MS: (ES+): 515,3, (ES-): 513,3.
EXEMPLO 60: 4-CLORO-N-(3-r(3-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (60)- SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 60 é obtido a partir de 4-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,56 mmol, 1 eq.) e m-anisidina (69,5 μΙ,0,62 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 186 mg (75 %) do compostodo título como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(186 mg; 0,42 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potás-sio (843,7 μΙ, 0,5 Μ, 0,42 mmol, 1 eq.) dá 200 mg (99 %) do composto dotítulo como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,04-8,02(m, 2H), 7,84 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,29-7,09 (m, 4H), 6,56-6,53 (m, 1H), 3,79 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98 %; Rt 4,72 min. LC/MS:(ES+): 441,1, (ES-): 439,3.
EXEMPLO 61: 4-CLORO-N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA) AMINOIQUINO-XALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (61)- SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 61 é obtido a partir de 4-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,56 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetóxi anilina(95,1 mg, 0,62 mmol, 1,10 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 184 mg (69 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (184 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxi-do de potássio (781,4 μΙ, 0,5 Μ, 0,39 mmol, 1 eq.) dá 183 mg (92 %) docomposto do título como um sólido verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,20 (s,1H), 8,80 (d, J = 3,0 Hz1 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,29-7,25(m, 1H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 3,0, 8,6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,85 min.LC/MS: (ES+): 471,3, (ES-): 469,2.
EXEMPLO 62: N-f3-r(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENO SULFONAMIDA( 62) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo ο protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 62 é obtido a partir de N-(3-cloro quinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossul-fonamida (170 mg, 0,5 Mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetóxi anilina (84,8 mg, 0,55mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 167 mg (73 %) do composto dotítulo como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(161 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potás-sio (708,5 μΙ, 0,5 Μ, 0,35 mmol, 1 eq.) dá 144 mg (83 %) do composto dotítulo como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,79 (d, J =3,0 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,29-7,08 (m, 5H), 6,94(d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 3,0, 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 99,64 %; Rt 4,65 min. LC/MS: (ES+): 455,3, (ES-):453,3.
EXEMPLO 63: N-(3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILAIBENZENO SULFONAMIDA (63)- SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 63 é obtido a partir de N-(3-cloro quinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida(500 mg, 1,56 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetóxi anilina (263,5 mg, 1,72 mmol, 1,1eq.) em EtOH (6 ml), para dar 477,6 mg (70 %) do composto do título comoum composto de origem. Tratamento do composto de origem (372,8 mg,0,85 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (1,7ml, 0,5 M1 0,85 mmol, 1 eq.) dá 483,8 mg (97 %) do composto do título comoum pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,80 (d, J = 3 Hz, 1H),8,10-7,93 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 7,31-720 (m, 1H), 7,19-7,02 (m, 2H),6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 99 %; Rt 4,71 min. LC/MS: (ES+): 437,0, (ES-): 435,1.Análise de CHN: Calculado: C 54,58%; H 4,19 %; N 11,51%; Exp.: C54,80%; H 3,73%; N 11,50%.
EXEMPLO 64: N-(3-r(3-METQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA1BENZENO SULFONAMIDA(64) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 64 é obtido a partir de N-(3-cloro quinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida(150 mg; 0,47 mmol; 1 eq.) e m-anisidina (58 μΙ, 0,52 mmol, 1,10 eq.) emEtOH (2,5 ml), para dar 127 mg (67 %) do composto do título como umcomposto de origem. Tratamento do composto de origem (126 mg, 0,31mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (620 μΙ, 0,5Μ, 0,31 mmol, 1 eq.) dá 142 mg (100%) do composto do título como um póamarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,82 (s, 1H),7,47-7,15 (m, 9H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máxi-mo) 99%; Rt 4,58 min. LC/MS: (ES+): 407,2, (ES-): 405,2.EXEMPLO 65: N-(3-f(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)PIRIDlNA-3-SULFONAMlDA (65) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 65 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida(200 mg, 0,62 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (105,1 mg, 0,69 mmol, 1,1eq.) em EtOH (2,50 ml), para dar 186,1 mg (68 %) do composto do títulocomo um composto de origem. Tratamento do composto de origem (186 mg,0,43 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (850,3μl, 0,5 Μ, 0,43 mmol, 1 eq.) dá 200,9 mg (99 %) do composto do título comoum pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H),8,79 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 7,9, 1,9Hz1 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,29-1,21 (m, 1H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,94 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). HPLC (picomáximo) 98 %; Rt 4,03 min. LC/MS: (ES+): 438,7, (ES-): 436,2. Análise deCHN: Calculado: C 50,54%, H 3,64 %, N 14,03 %; Encontrado: C 50,49 %,H 3,59 %, N 13,94 %.
EXEMPLO 66: 4-CIANQ-N-f3-r(2,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XA-LIN-2-ILA1BENZENO SULFONAMIDA (66) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 66 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-cianobenzenos-sulfonamida (200 mg, 0,58 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (97,8 mg, 0,64mmol, 1,1 eq.) em EtOH (3 ml), para dar 196,5 mg (73 %) do composto dotítulo como um composto de origem. Tratamento do composto de origem (80mg, 0,17 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio(346,7μΙ, 0,5 Μ, 0,17 mmol, 1 eq.) dá 87,8 mg (100 %) do composto do títulocomo um sólido fofo amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,78 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,35 (m,1H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,17-7,06 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (dd,J = 8,7, 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98,51%;Rt 4,77 min. LC/MS: (ES+): 4,62, (ES-): 460,3.
EXEMPLO 67: N-(3-r(3.5-PIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAIMETANOSSULFONAMIDA (67) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 67 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)metanossulfonamida(100 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (65,4 mg, 0,43 mmol, 1,1eq.) em EtOH (1,5 ml), para dar 86,8 mg (60 %) do composto do título comoum composto de origem. Tratamento do composto de origem (86,8 mg, 0,23mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (0,46 ml,0,5 M, 0,23 mmol, 1 eq.) dá 91,5 mg (96 %) do composto do título como umpó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz,1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,23-7,08 (m,2H), 6,12 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,06 (s, 3H). HPLC (pico máximo)96%; Rt 3,96 min. LC/MS: (ES+): 375,2, (ES-): 373,3.EXEMPLO 68: N-(3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)METANOSSULFONAMIDA (68) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 68 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)metanossulfonamida(100 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (65,4 mg, 0,43 mmol, 1,10eq.) em EtOH (1,5 ml), para dar 87,7 mg (60 %) do composto do título comoum composto de origem. Tratamento do composto de origem (87,7 mg, 0,23mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (0,47 ml,0,5 M, 0,23 mmol, 1 eq.) dá 92 mg (95 %) do composto do título como umpó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H),7,46 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,42-7,25 (m, 1H), 7,23-7,05 (m, 2H), 6,93 (d,J = 9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,06 (s,3H). HPLC (pico máximo) 95%; Rt 4,12 min. LC/MS: (ES+): 375,3, (ES-):373,2.
EXEMPLO 69: N-(3-r(3-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)META-NOSSULFONAMIDA(69) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 69 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)metanossulfonamida (30mg, 0,12 mmol, 1 eq.) e m-anisidina (14,4 μΙ, 0,13 mmol, 1,1 eq.) em EtOH(1,0 ml), para dar 25 mg (62 %) do composto do título como um compostode origem. Tratamento do composto de origem (25 mg, 0,07 mmol, 1 eq.)com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (145 ml, 0,5 M; 0,07mmol, 1 eq.) dá 26,9 mg (97 %) do composto do título como um pó amarelo.1H RMN (DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 7,84 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m,2H), 7,34 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,27-7,06 (m, 3H), 6,55 (dd, J = 7,5, 1,8Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99,54%; Rt 3,65min. LC/MS: (ES+): 345,2, (ES-): 343,2.
EXEMPLO 70: 4-METÓXI-N-(3-r(3-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2IDBENZENO SULFONAMIDA (70) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 70 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida (200 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) e m-anisidina (0,07ml, 0,63 mmol, 1,10 eq.) em EtOH (3,0 ml), para dar 162 mg (65 %) do com-posto do título como um composto de origem. Tratamento do composto deorigem (162 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (0,74 ml, 0,5 M1 0,37 mmol, 1 eq.) dá 171 mg (97 %) do com-posto do título como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H),8,01-7,96 (m, 2H), 7,84 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,29-7,06 (m,4H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8,7,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s,3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,77 min. LC/MS: (ES+): 437,2, (ES-):435,2.EXEMPLO 71: 4-BRQM0-N-(3-r(3-MET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (71) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 71 é obtido a partir de 4-bromo-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) e m-anisidina (61,78 μΙ,0,55 mmol, 1,10 eq.) em EtOH (3,0 ml), para dar 178 mg (73 %) do compos-to do título como um composto de origem. Tratamento do composto de ori-gem (178 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido depotássio (733,47 μΙ, 0,5 M1 0,37 mmol, 1 eq.) dá 183 mg (95 %) do compostodo título como um sólido bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,29-7,09 (m, 4H), 6,57-6,53 (m, 1H), 3,79 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt4,78 min. LC/MS: (ES+):487,2, (ES-):485,2.
EXEMPLO 72: 4-BRQM0-N-(3-r(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUI-NOXALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (72) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 72 é obtido a partir de 4-bromo-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(84,53 mg, 0,55 mmol, 1,10 eq.) em EtOH (3,0 ml), para dar 176 mg (68 %)do composto do título como um composto de origem. Tratamento do com-posto de origem (176 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa dehidróxido de potássio (683 μΙ, 0,5 Μ, 0,34 mmol, 1 eq.) dá 176 mg (93 %) docomposto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,74 (s,1H), 7,96 (dt, J = 1,9, 8,3 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 1,9, 8,3 Hz, 2H), 7,42-7,38(m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,13-6,12 (m, 1H), 3,77 (s,3H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,82 min. LC/MS: (ES+):515,3, (ES-):513,2.
EXEMPLO 73: N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAM-(TRIFLUOROMETILA) BENZENOSSULFONAMIDA (73) - SAL DE POTÁS-SIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 73 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-(trifluoro-metila)benzenossulfonamida (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (43,5 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar108,1 mg (83 %) do composto do título como um composto de origem. Tra-tamento do composto de origem (101,70 mg, 0,20 mmol, 1 eq.) com umasolução aquosa de hidróxido de potássio (403,2 μΙ, 0,5 Μ, 0,20 mmol, 1 eq.)dá 101,4 mg (99 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1HRMN (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10(m, 2H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz1 1H), 3,88 (s, 3H),3,76 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 5,21 min. LC/MS: (ES+): 505,4,(ES-): 503,4.EXEMPLO 74: N-(3-f(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)-4-IODOBENZENO SULFONAMIDA (74) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 74 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-iodobenzenossulfo-namida (100 mg, 0,22 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (37,8 mg, 0,25mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar 95,2 mg (75 %) do composto dotítulo como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(74,2 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de po-tássio (263,9 μι, 0,5 Μ, 0,13 mmol, 1 eq.) dá 78,1 mg (98 %) do composto dotítulo como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,84-7,73(m, 4H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,14 (t, J =2,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 5,09 min. LC/MS:(ES+): 563,3, (ES-): 561,2.
EXEMPLO 75: N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAM-IODOBENZENO SULFONAMIDA (75) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 75 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-iodobenzenossulfonamida (100 mg, 0,22 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(37,8 mg, 0,25 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar 100,4 mg (80 %)do composto do título como um composto de origem. Tratamento do com-posto de origem (98 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hi-dróxido de potássio (348,5 μΙ, 0,5 M1 0,17 mmol, 1 eq.) dá 103,5 mg (99%)do composto do título como um pó laranja. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,21 (s,1H), 8,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,84-7,73 (m, 4H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,25(m, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 3,0Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 5,20 min.LC/MS: (ES+): 563,2, (ES-): 561,3.
EXEMPLO 76: 4.5-DICLORO-N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENIL-)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA) TIOFENO-2-SULFONAMIDA (76) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 76 é obtido a partir de 4,5-dicloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida (100 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (42,7 mg, 0,28mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2 ml), para dar 96 mg (74 %) do composto do títulocomo um composto de origem. Tratamento do composto de origem (96 mg,0,19 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio(375,4μΙ, 0,5 Μ, 0,19 mmol; 1 eq.) dá 108 mg (100 %) do composto do títulocomo um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54-6,51 (m, 1H),3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 5,34 min. LC/MS:(ES+):511,1, (ES-): 509,3.EXEMPLO 77: 4-ACETIL-N-(3-r(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (77) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 77 é obtido a partir de 4-acetil-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(46,6 mg, 0,30 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2 ml), para dar 90 mg (68 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (90 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (376,1 μΙ, 0,5 Μ, 0,19 mmol, 1 eq.) dá 100 mg (100 %) do com-posto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H),8,14 (d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,31 (d,J = 2,2 Hz, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,14-6,12 (m, 1H),3,77 (s, 6H), 2,55 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 94%; Rt 4,53 min. LC/MS:(ES+):479,3, (ES-):477,3.
EXEMPLO 78: 4-ACETIL-N-(3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XA-LIN-2-ILAIBENZENO SULFONAMIDA (78) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 78 é obtido a partir de 4-acetil-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (100 mg, 0,28 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(46,6 mg; 0,30 mmol; 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar 78 mg (59 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (78 mg; 0,16 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (326 μΙ, 0,5 Μ, 0,16 mmol, 1 eq.) dá 81 mg (96 %) do compostodo título como um pó bege. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,80 (d, J =3,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,39 (m,1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,95 (d,J = 9,0 Hz1 1H), 6,50-6,46(m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 93%;Rt 4,62 min. LC/MS: (ES+):479,4, (ES-):477,3.
EXEMPLO 79: 3-(4-r((3-f(3.5-DIMET0XIFENIL-)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILA)AMINO) SULFONILAlFENILA)PROPANOATO (79) METILA (ESQUEMA1)
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 79 é obtido a partir 3-(4-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila} feni-la)propanoato de metila (270 mg, 0,67 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(112,1 mg, 0,73 mmol, 1,1 eq.) em MeOH (3,0 ml), para dar 192,8 mg (55%) do composto do título como um composto de origem (pó amarelo). 1HRMN (DMSO-d6) δ 12,21 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 2H),7,95-7,8 (m, 1H), 7,65-7,20 (m, 7H), 6,23 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H),3,54 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz1 2H), 2,66 (t, 2H). HPLC (pico máximo) 96%;Rt 4,56 min. LC/MS: (ES+): 523,4; (ES-): 521,4.EXEMPLO 80: 5-CLORO-N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)-1.3-DIMETIL-1H-PIRAZOL-4-SULFONAMIDA (80) - SAL DEPOTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 80 é obtido a partir de 5-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida (100 mg, 0,27 mmol, 1eq) e 2,5-dimetoxianilina (45,3mg, 0,30 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (1,5 ml), para dar 88,1 mg (67 %) do com-posto do título como um composto de origem. Tratamento do composto deorigem (88,1 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (0,36 ml, 0,5 M, 0,18 mmol, 1 eq.) dá 92 mg (97 %) do compostodo título como um pó esverdeado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,78(d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,1, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz,1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 3 Hz, 1H),3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). HPLC (pico máximo)98%; Rt 4,43 min. LC/MS: (ES+) 489,4; (ES-): 487,5.
EXEMPLO 81: 5-CLORO-N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXA-LIN-2-ILAI-1,3-DIMETIL-1H-PIRAZOL-4-SULFONAMIDA (81) - SAL DE PO-TÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 81 é obtido a partir de 5-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida (100 mg, 0,27 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (45,3mg, 0,30 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (1,5 ml), para dar 93,1 mg (71 %) docomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem (93,1 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxi-do de potássio (380,8μΙ, 0,5 m, 0,19 mmol, 1 eq.) dá 100 mg (99 %) docomposto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,77 (s,1H), 7,39 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9,2,7 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,13 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,64 (s,3H), 2,45 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 94%; Rt 4,30 min. LC/MS: (ES+):489,3; (ES-): 487,3.
EXEMPLO 82: N-(3-f(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILAM-METILBENZENO SULFONAMIDA (82) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 82 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-metilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,30 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(50,5 mg, 0,33 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar 113,9 mg (84%)do composto do título como um composto de origem. Tratamento do com-posto de origem (84,5 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa dehidróxido de potássio (375,1 μΙ, 0,5 m, 0,19 mmol, 1 eq.) dá 85,3 mg (100 %)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s,1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 4H), 6,13 (t, J = 2,3 Hz11H), 3,78 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,64 min.LC/MS: (ES+): 451,4, (ES-): 449,3.EXEMPLO 83: N-(3-f(3.5-DIMETQXIFENlLA)AMlN01QUIN0XALIN-2-ILA)-3-METILBENZENO SULFONAMIDA (83) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 83 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-metilbenzenossulfonamida (100 mg, 0,30 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(50,5 mg, 0,33 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2,0 ml), para dar 102,1 mg (76 %)do composto do título como um composto de origem. Tratamento do com-posto de origem (91,4 mg, 0,20 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa dehidróxido de potássio (405,7μΙ; 0,5 m; 0,20 mmol; 1eq) dá 100,3 mg (100 %)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s,1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H),7,30 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20-7,06 (m, 3H), 6,13 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,34 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,63min. LC/MS: (ES+): 451,4, (ES-): 449,4.
EXEMPLO 84: 5-BROMO-N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)TIOFENO-2-SULFONAMIDA (84) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 84 é obtido a partir de 5-bromo-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida (230 mg, 0,57 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetóxi anilina (95,8 mg,0,63 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (4,0 ml), para dar 238 mg (80 %) do compostodo título como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(35 mg, 0,07 mmol.. 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potás-sio (134,2 μΙ, 0,5 m, 0,07 mmol, 1 eq.) dá 36 mg (96 %) do composto do títu-lo como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 7,51-7,46 (m,3H), 7,32-7,17 (m, 4H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,14-6,13 (m, 1H), 3,76 (s, 6H).HPLC (pico máximo) 95%; Rt 5,09 min. LC/MS: (ES+):523,2, (ES-):521,1.
EXEMPLO 85: N-(3-f(3,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01PIRIDQr2.3-BlPIRA-ZIN-2-ILA) BENZENO SULFONAMIDA (85) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 85 é obtido a partir de N-(3-cloropirido[2,3-b]pirazin-2-ila)benzenossulfonamida (100 mg, 0,31 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(52,5 mg, 0,34 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (2 ml), para dar 74 mg (54 %) docomposto do título como um sólido amarelo. Tratamento do composto deorigem (63,1 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (288,5μΙ, 0,5 m, 0,14 mmol, 1 eq.) dá 67,3 mg (98 %) do com-posto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H),8,33 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H),7,32 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 3,78 (s,6H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 3,54 min. LC/MS: (ES+): 438,4, (ES-):436,3.
EXEMPLO 86: N-(3-r(2,5-DlMET0XIFENILA)AMIN01PIRID0í2.3-BlPIRA-ZIN-2-ILA) BENZENO SULFONAMIDA (86) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 86 é obtido a partir de N-(2-cloropirido[2,3-b]pirazin-2-ila)benzenossuiíonamida (73,6 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(38,7 mg, 0,25 mmol; 1,1 eq.) em EtOH (1 ml), para dar 53,5 mg (53 %) docomposto do título como um composto de origem (sólido amarelo). 1H RMN(DMSO-d6) δ 14,89 (brs, 1H), 9,46 (singleto, 1H), 8,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H),8,34 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz5 1H), 8,10 (dd, J = 7,3, 2,1Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 6,1, 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). HPLC (picomáximo) 97%; Rt 3,73 min. LC/MS: (ES+): 438,3, (ES-): 436,1.
EXEMPLO 87: N-(2-í(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQlPIRIDOr3.4-B1PIRA-ZIN-3-ILA) BENZENO SULFONAMIDA (87) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 134</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 87 é obtido a partir de N-(2-cloropirido[3,4-b]pirazin-3-ila)benzenossulfonamida (17,3 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina(9,1 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (0,3 ml), para dar 12,5 mg (53 %) docomposto do título como um composto de origem (sólido amarelo). 1H RMN(DMSO-d6) δ 14,43 (br s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,7 Hz,1H), 8,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 4H), 7,02 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). HPLC(pico máximo) 85%; Rt 3,17 min. LC/MS: (ES+): 438,3, (ES-): 436,2.
EXEMPLO 88: N-(7-CLORO-3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQlQUINO-XALIN-2-ILA)BENZENO SULFONAMIDA (88) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 88 é obtido a partir de N-(3,7-dicloroquinoxalin-2-ila)benzenossulfonamida (50 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(23,8 mg, 0,16 mmol, 1,1 eq.) em EtOH (0,75 ml), para dar 38,6 mg (58 %)do composto do título como um composto de origem. Tratamento do com-posto de origem (38,6 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) com uma solução aquosa dehidróxido de potássio (163,9μΙ; 0,50 m; 0,08 mmol; 1eq) dá 38,6 mg (93 %)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,85 (s,1H), 8,10-7,95 (m, 2H), 7,50-6,95 (m, 8H), 6,18-6,10 (m, 1H), 3,76 (s, 6H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,69 min. LC/MS: (ES+): 471,4, (ES-): 469,2.
EXEMPLO 89: 5-r((3-í(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAM-METILTIOFENO-2-CARBOXILATO (89) - SALDE POTÁSSIO METILA (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 89 é obtido a partir 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (100 mg; 0,25 mmol; 1 eq) e 2,5-dimetoxianilina (42,35 mg; 0,28 mmol; 1,1eq) em EtOH (2 ml) para dar 105,1mg (81%) do composto do título como um composto de origem. Tratamentodo composto de origem (30,80 mg; 0,06 mmol; 1 eq) com uma solução a -quosa de hidróxido de potássio (118,43μΙ; 0,50 Μ; 0,06 mmol; 1 eq) dá 33,6mg (100%) do composto do título como um pó amarelo-esverdeado. 1HRMN (DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,25-7,15(m, 3H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz1 1H), 3,89 (s, 3H),3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 91%; Rt 5,06min. LC/MS: ES+ 515,3, ES- 513,3.
EXEMPLO 90: 5-r«3-f(2,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAM-METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXILATO (90)METILA (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 90 é obtido a partir de 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila (200 mg; 0,53 mmol; 1 eq) e 2,5-dimetoxianilina (88,49 mg, 0,58 mmol; 1,1 eq) em MeOH (4 ml) para dar188,8 mg (72%) do composto do título como um pó verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,26 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,57 (d, J = 3,0 Hz1 1H), 7,96 (br d, J =6,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H),7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz,1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt4,44 min. LC/MS: (ES+): 498,6, (ES-): 496,4.EXEMPLO 91: 5-r«3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-1-METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXILATO (91)METILA (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L1 o Exem-pio 91 é obtido a partir 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila (200 mg; 0,53 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (88,49 mg; 0,58 mmol; 1,1 eq) ern MeOH (4 ml) para dar 181mg (69%) do composto do título as pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,02(br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,92 (br s, 2H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,40-7,33 (br m,5H), 6,24 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,75 (s, 3H). HPLC(pico máximo) 96%; Rt 4,35 min. LC/MS: (ES+): 498,4, (ES-): 496,4.
EXEMPLO 92: N-(3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILAYnOFENO-2-SULFONAMIDA (92) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 92 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)tiofeno-2-sulfonamida(200 mg; 0,61 mmol; 1 eq) e 2,5-dimetoxianilina (94,03 mg; 0,61 mmol; 1 eq)em EtOH (3 ml) para dar 150 mg (55%) do composto do título como umcomposto ae origem (pó amarelo). Tratamento ao composto de origem (150mg; 0,34 mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio(677,94 μΙ; 0,5 Μ; 0,34 mmol; 1 eq) dá 163 mg (100%) do composto do títulocomo um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,81 (d, J = 3,0Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,24-7,14(m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz1 1H), 6,48 (dd, J = 3,0, 9,0Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,49 min.LC/MS: (ES+): 443,4, (ES-): 441,3.
EXEMPLO 93: 2-CLORO-N-(3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINO-1QUINOXA-LIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA (93) -SAL DE PO-TÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 93 é obtido a partir de 2-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossulfonamida (150 mg; 0,4 mmol; 1 eq) e 2,5-dimetoxianilina(67,91 mg; 0,44 mmol; 1,1 eq) em EtOH (3 ml) para dar 146,8 mg (74%) docomposto do título como um composto de origem (pó amarelo). Tratamentodo composto de origem (137,5 mg; 0,28 mmol; 1 eq) com uma solução a-quosa de hidróxido de potássio (562,46 μΙ; 0,50 Μ; 0,28 mmol; 1 eq) dá157,8 mg (100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz,1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,1Hz1 1H), 6,49 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz1 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). HPLC (picomáximo) 99,5%; Rt 4,76 min. LC/MS: (ES+): 489,4, (ES-): 487,4.EXEMPLO 94: 2-CLORO-N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINO-1QUINOXALIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA (94) - SALDE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 139</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 94 é obtido a partir de 2-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-fluoroobenzenossulfonamida (150 mg; 0,4 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina(67, 91 mg; 0,44 mmol; 1,1 eq) em EtOH (3ml) para dar 145 mg (74%) docomposto do título como um composto de origem (pó amarelo). Tratamentodo composto de origem (133 mg; 0,27 mmol; 1 eq) com uma solução aquo-sa de hidróxido de potássio (544,05 μΙ; 0,50 Μ; 0,27 mmol; 1 eq) dá 154,9mg (100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,05-7 (m, 1H), 6,15 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,78(s, 6H). HPLC (pico máximo) 97%; Rt 4,67 min. LC/MS: (ES+): 489,3, (ES-):487,4.
EXEMPLO 95: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAIPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (95)- SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 139</formula>Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 95 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida(150 mg; 0,47 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (78,80 mg; 0,51 mmol; 1,1eq) em EtOH (2 ml) para dar 112 mg (55%) do composto do título como umcomposto de origem (pó amarelo). Tratamento do composto de origem (112mg; 0,26 mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio(512,02 μΙ; 0,50 Μ; 0,26 mmol; 1 eq) dá 120 mg (98,5%) do composto dotítulo como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H),8,73 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H),7,44-7,38 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,18-7,09 (m,2H), 6,13 (t, J = 2,3 Hz1 1H), 3,77 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,94min. LC/MS: (ES+): 438,4, (ES-): 436,4.
EXEMPLO 96: 3-ClAN0-N-(3-r(3,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA (96) - SAL DE PO-TÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 96 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-ciano-4-fluoroobenzenossulfonamida (541 mg; 1,49 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (251,28 mg; 1,64 mmol; 1,10eq) em EtOH (8 ml) para dar425 mg (59,44 %) do composto do título como um composto de origem (póamarelo). Tratamento do composto de origem (100 mg; 0,21 mmol; 1 eq)com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (417,11 μΙ; 0,50 Μ; 0,21mmol; 1 eq) dá 99 mg (91,71 %) do composto do título como um pó amare-lo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,71 (br s, 1H), 8,57 (br d, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H),7,57-7,51 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35-7,30 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 1,9Hz1 2Η), 7,23-7,16 (m, 2Η), 6,14 (br d, 1H), 3,76 (s, 6H). HPLC (pico máxi-mo) 95%; Rt 4,48 min. LC/MS: (ES+): 480,4, (ES-): 478,4.
EXEMPLO 97: 3-CIANQ-N-(3-r(2.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XA-LIN-2-ILAM-FLUOROOBENZENOSSULFONAMIDA (97) - SAL DE PO-TÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 97 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-ciano-4-fluoroobenzenossulfonamida (84,1 mg; 0,23 mmol;1 eq) e 2,5-dimetoxianilina (39,06 mg;0,26 mmol;1,1 eq) em EtOH (2 ml) para dar 88,5mg (80%) do composto do título como um composto de origem (pó verde).Tratamento do composto de origem (80 mg;0,17 mmol;1 eq) com uma solu-ção aquosa de hidróxido de potássio (333,7 μΙ; 0,5 M;0,17 mmol;1 eq) dá87,4 mg (100%) do composto do título como um pó verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H),8,43-8,35 (m, 1H), 7,54 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H),7,31 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H),6,50 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). HPLC (pico máxi-mo) 99%; Rt 4,59 min. LC/MS: (ES+): 480,4, (ES-): 478,5.
EXEMPLO 98: 6-CLORO-N-(3-f(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUIN-OXALIN-2-ILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (98) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)<formula>formula see original document page 142</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L1 o Exem-plo 98 é obtido a partir de 6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida (237 mg; 0,67 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (107,32 mg;0,70 mmol; 1,05eq) em EtOH (6 ml) para dar 59 mg (19%) do composto dotítulo como um composto de origem (pó amarelo). Tratamento do compostode origem (58 mg; 0,12 mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (245,8 μΙ; 0,5 Μ; 0,12 mmol; 1 eq) dá 63 mg (100%) do compos-to do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 2,3 Hz11H), 8,69 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz1 1H),7,44-7,41 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,31-7,28 (br s, 1H), 7,21-7,13(m, 2H), 6,14-6,13 (m, 1H), 3,77 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 95%; Rt 4,49min. LC/MS: (ES+): 472,4, (ES-): 470,4.
EXEMPLO 99: N-(3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-(DIMETILAMINO)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (99) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 99 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-(dimetilamino)piridina-3-sulfonamida (150 mg; 0,41 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (69,47 mg;0,45 mmol; 1,1 eq) em EtOH (2 ml) para dar 144 mg (73%) do composto dotítulo como um composto de origem (pó amarelo). Tratamento do compostode origem (144 mg; 0,3 mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxidode potássio (599,32 μΙ; 0,5 Μ; 0,3 mmol; 1 eq) dá 142,6 mg (92%) do com-posto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H),8,66 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,07-6,93 (m,2H), 6,56 (br d, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,01 (s, 6H). HPLC (pico má-ximo) 98%; Rt 3,54 min. LC/MS: (ES+): 481,5, (ES-): 479,4.
EXEMPLO 100: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-[(3-MET0XIPRQPILA)AMIN01PIRIDINA-3-SULF0NAMIDA (100) - SALDE HCL (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 143</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 100 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-[(3-metoxipropila)amino]piridina-3-sulfonamida (100 mg; 0,25 mmol; 1 eq) e 3,5-dimetoxianilina (41,31 mg; 0,27 mmol; 1,1 eq) em EtOH (1,5 ml) para dar79,5 mg (62%) do composto do título como um composto de origem (pó a-marelo). Tratamento do composto de origem (79,5 mg; 0,15 mmol; 1 eq) emuma solução em DCM (3 ml) com ácido clorídrico em MeOH (1 ml; 1,25 M;1,25 mmol; 8,25 eq) dá 79,6 mg (94 %) do composto do título como um póamarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,03 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,62 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,10-7,76 (m, 3H), 7,63-7,50 (m, 1H), 7,47-7,25 (m, 4H), 6,67(d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,40-2,27 (m, 4H),3,20 (s, 3H), 1,82-1,68 (m, 2H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 3,48 min.LC/MS: ES+ 525,6, ES- 523,6, 1,73 min, 98,37%.EXEMPLO 101: N-(3-f(5-METÓXI-2-METILFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (101) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L1 o Exem-plo 101 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida(150 mg; 0,47 mmol; 1 eq) e 5-metóxi-2-metilanilina (70,57 mg; 0,51 mmol;1,1 eq) em EtOH (2 ml) para dar 87 mg (44%) do composto do título comoum composto de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,65 (br s,1H), 9,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,83-8,81 (m, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,48-8,44(m, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,41-7,32(m, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66-6,63 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,05 (s,3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,72 min. LC/MS: (ES+): 422,4, (ES-):420,4.
EXEMPLO 102: N-(3-r(2-CLORO-5-METOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILA)-4-CIANOBENZENOSSULFONAMIDA (102) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 144</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 102 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-cianobenzenossulfonamida (150 mg; 0,44 mmol; 1 eq) e 2-cloro-5-metoxianilina (75,42 mg; 0,48 mmol; 1,1 eq) em EtOH (2,50 ml) para dar72,8 mg (36%) do composto do título como um composto de origem (pó a-mareio). Tratamento do composto de origem (55,2 mg; 0,12 mmol; 1 eq)com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (0,24 ml; 0,5 M; 0,12mmol; 1 eq) dá 44,4 mg (74%) do composto do título como um pó amarelo.1H RMN (DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,9 Hz1 2H),7,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60-7,05 (m, 5H), 6,61 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H),3,82 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,64 min. LC/MS: (ES+): 466,3,(ES-): 464,3, 1,89 min, 99%.
EXEMPLO 103: N-(3-r(2-CLORO-5-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (103) - SAL DE POTÁSSIO (ESQUEMA
<formula>formula see original document page 145</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 103 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)piridina-3-sulfonamida(200 mg; 0,62 mmol; 1 eq.) e 2-cloro-5-metoxianilina (108,09 mg; 0,69 mmol;1,1 eq.) em EtOH (3 ml) para dar 69 mg (25%) do composto do título comoum composto de origem (pó amarelo). Tratamento do composto de origem(69 mg; 0,16 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de potás-sio (312,29 μΙ; 0,5 Μ; 0,16 mmol; 1 eq.) dá 70 mg (93%) do composto dotítulo como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 9,16 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,86 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,38 (dt, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H),7,51-7,44 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,63-6,59 (m,1H), 3,81 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 4,11 min. LC/MS: (ES+):442,1, (ES-): 440,2.EXEMPLO 104: N-(3-f(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QÜIN0XALIN-2-ILA)-6-METOXIPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (104) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 104 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metoxipiridina-3-sulfonamida (228 mg; 0,65 mmol; 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (109,52 mg;0,71 mmol; 1,1 eq.) em EtOH (3 ml) para dar 46 mg (15%) do composto dotítulo como um composto de origem (pó amarelo) depois de HPLC prepara-tória. Tratamento do composto de origem (46 mg; 0,1 mmol; 1 eq.) com umasolução aquosa de hidróxido de potássio (196,79 μΙ; 0,50 Μ; 0,1 mmol; 1eq.) dá 48 mg (96,5%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN(DMSO-d6) δ 8,79 (br d, 2H), 8,31 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,44-7,21 (m,6H), 6,84 (br d, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 6H). HPLC (pico má-ximo) 98%; Rt 4,38 min. LC/MS: (ES+): 468,4, (ES-): 466,2.
EXEMPLO 105: N-(3-í(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-OXO-1.6-DIHIDROPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (105) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 146</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 105 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metoxipiridina-3-sulfonamida (228 mg; 0,65 mmol; 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (109,52 mg;0,71 mmol; 1,10 eq.) em EtOH (3 ml) para dar 32 mg, (12%) do composto dotítulo como um composto de origem (pó amarelo) depois de HPLC prepara-tória. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 2,6, 9,8Hz, 2H), 7,58 -7,55 (m, 1H), 7,38 -7,35 (m, 4H), 6,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H),6,23 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,15 (s, 2H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 3,60min. LC/MS: (ES+): 454,3, (ES-): 452,2.
EXEMPLO 106: N-(3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QÜINOXALIN-2-ILA)-6-METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (106) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 147</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 106 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metilpiridina-3-sulfonamida (150 mg; 0,45 mmol; 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (75,50 mg;0,49 mmol; 1,10 eq.) em EtOH (2 ml) para dar 110 mg (54%) do compostodo título como um composto de origem (pó amarelo). Tratamento do com-posto de origem (108 mg; 0,24 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa dehidróxido de potássio (0,48 ml; 0,50 M; 0,24 mmol; 1 eq.) dá 121,6 mg(100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H),7,31-7,24 (m, 4H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,12 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,02 min. LC/MS: (ES+):452,0, (ES-):450,2.EXEMPLO 107: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-4-FLÚOR-2-METILBENZENOSSULFONAMIDA (107) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L1 o Exem-pio 107 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-flúor-2-metilbenzenossulfonamida (100 mg; 0,28 mmol; 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina(43,54 mg; 0,28 mmol; 1 eq.) em EtOH (2 ml) para dar 58 mg (43,5%) docomposto do título como um composto de origem (pó amarelo). Tratamentodo composto de origem (58 mg; 0,12 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosade hidróxido de potássio (247,59 μι; 0,50 Μ; 0,12 mmoi; 1 eq.) dá 58 mg(100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,82 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,30 (d, J =2,3 Hz, 2H), 7,10-7,02 (m, 4H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,13 (t, J = 2,3 Hz, 1H),3,77 (s, 6H), 2,57 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 5,24 min. LC/MS:MS- (ES+):469,4, (ES-):467,3.
EXEMPLO 108: N-(3-f(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (108) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-pio 108 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metilpiridina-3-sulfonamida (150 mg; 0,45 mmol; 1 eq.) e 2,5-dimetoxianilina (75,5 mg; 0,49mmol; 1,1 eq.) em EtOH (2 ml) para dar 104 mg (51%) do composto do títulocomo um composto de origem (pó verde). Tratamento do composto de ori-gem (104 mg; 0,23 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido depotássio (460,68 μΙ; 0,50 Μ; 0,23 mmol; 1 eq.) dá 114 mg (100%) do com-posto do título como um pó verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 9,02(s, 1H), 8,78 (br d, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,27-7,12 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),3,75 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,20 min. LC/MS:(ES+): 452,3, (ES-): 450,6.
EXEMPLO 109: 4-CIAN0-N-(3-f(5-METÓXI-2-METILFENILA)AMIN01QUI-NO-XALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA (109) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 149</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 109 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-4-cianobenzenossulfo-namida (536 mg; 1,55 mmol; 1 eq.) e 5-metóxi-2-metilanilina (234,59 mg;1,71 mmol; 1,10 eq.) em EtOH (10 ml) para dar 417 mg (60%) do compostodo título como um composto de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ2,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,64 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,07 (d,J = 8,3 Hz1 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,64 (br s, 1H), 12,70 (br s, 1H).HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,92 min. LC/MS: MS (ES+): 446,4, (ES-):444,2.
EXEMPLO 110: N-(3-f(5-METÓXI-2-METILFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (110) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 149</formula><formula>formula see original document page 150</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 110 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metilpiridina-3-sulfonamida (531 mg; 1,59 mmol; 1 eq.) e 5-metóxi-2-metilanilina (326,37mg; 2,38 mmol; 1,5 eq.) em EtOH (7 ml) para dar 557 mg (80%) do compos-to do título como um composto de origem. Tratamento do composto de ori-gem (557 mg; 1,28 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido depotássio (2563,78 μΙ; 0,50 Μ; 1,28 mmol; 1 eq.) dá 598 mg (98%) do com-posto do título como um pó marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H),8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9 e 3 Hz,1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,50 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H),2,55 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,88 min. LC/MS:(ES+):436,2, (ES-): 434,0.
EXEMPLO 111: N-(3-r(2-CLORO-5-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-6-METILPIRIDINA-3-SULFONAMIDA (111) - SAL DE POTÁSSIO(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 150</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 111 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-6-metilpiridina-3-sulfonamida (474 mg; 1,42 mmol; 1 eq.) e 2-cloro-5-metoxianilina (334,7 mg;2,12 mmol; 1,5 eq.) em EtOH (7 ml) para dar 308 mg (47%) do composto dotítulo como um composto de origem. Tratamento do composto de origem(308 mg; 0,678 mmol; 1 eq.) com uma solução aquosa de hidróxido de po-tássio (1358. μΙ; 0,5 Μ; 0,678 mmol; 1 eq.) dá 330 mg (98%) do composto dotítulo como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,92 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 9 e 3 Hz1 1H), 7,47 (dd, J = 9 e 3 Hz1 1H), 7,40 (d,J = 9 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 6,59 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (s,3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,38 min. LC/MS: (ES+):456,2, (ES-):454,1.
EXEMPLO 112: 5-r«3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1PIRIDINA-2-CARBOXILATO (112) METILA(ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 112 é obtido a partir de 5-{[(3-cloroquinoxalin-2-ila)amino]sulfonila}piridina-2-carboxilato de metila (720 mg; 1,9 mmol; 1 eq.)e 3,5-dimetoxianilina (727,9 mg; 4,75 mmols; 2,5 eq.) em EtOH (5 ml) paradar 650 mg (69%) do composto do título como um composto de origem (póamarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,37 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,98 (m, 1H), 8,63(dd, J = 9 e 3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,59 (m, 1H),7,35 (m, 4H), 6,24 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 6H); HPLC (pico máximo)86%; Rt 4,43 min. LC/MS: MS: (ES+): 496,2, (ES-): 494,2.EXEMPLO 113: N-(3-r(2-BROMO-5-METOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAH-METIL-1H-IMIDAZOL-4-SULFONAMIDA (113) (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L1 o Exem-plo 113 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (50 mg; 0,15 mmol; 1 eq.), 2-bromo-5-metoxianilina (31,52 mg;0,16 mmol; 1,01 eq.) e hidróxido de sódio (20 μΙ; 1 Μ; 0,02 mmol; 0,13 eq.)em água (1,50 ml) para dar 21,8 mg (29%) do composto do título como umcomposto de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,9 (s, 0,13H),9,19 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10-7,76 (m, 3H), 7,74-7,20 (m, 5H), 6,80-6,58(m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,32 min.LC/MS: ES+ 491,2, ES- 489,1.
EXEMPLO 114: N-(3-f(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)-3-(MORFOLIN-4-ILCARBONILA)BENZENOSSULFONAMIDA(114) - SAL DEPOTÁSSIO (ESQUEMA 1)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento L, o Exem-plo 114 é obtido a partir de N-(3-cloroquinoxalin-2-ila)-3-(morfolin-4-ilcarbonila)benzenossulfonamida (600 mg; 1,39 mmol; 1 eq.) e 3,5-dimetoxianilina (212,31 mg; 1,39 mmol; 1 eq.) em EtOH (7 ml) para dar 237mg (31%) do composto do título como um composto de origem. Tratamentodo composto de origem (237 mg; 0,43 mmol; 1 eq.) com uma solução aquo-sa de hidróxido de potássio (862,43 μΙ; 0,50 Μ; 0,43 mmol; 1 eq.) dá 215 mg(85%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,78 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz1 2H),7,20-7,08 (m, 3H), 6,14-6,12 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,65-3,10 (m, 8H). HPLC(pico máximo) 95%; Rt 4,25 min. LC/MS: LC/MS: (ES+): 550,1, (ES-): 548,2.
PROCEDIMENTO M
EXEMPLO 115: ÁCIDO 3-r3-(2.5-DIMETÓXI-FENILAMINO)-QUINOXALIN-2-ILSULFAMOILA1-BENZOICO (115)
<formula>formula see original document page 153</formula>
3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato metila de (30 mg, 0,061 mmol), péletes de NaOH (3,6 mg, 0,91mmol) são dissolvidos em uma mistura 1 para 1 de MeOH e H20 (4 ml) e amistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. QuandoTLC confirma o consumo total do éster de partida, a mistura reacional é aci-dificada com HCI a 1,5 N e o precipitado é filtrado e secado a vácuo paraobter o Exemplo 6 como um sólido branco (26 mg, 89 %). HPLC (pico má-ximo) 90 %, rt. 4,15 min. LC/MS: (ES+): 481,1.
EXEMPLO 116: ÁCIDO 3-r«3-f(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 BENZOICO (116)
<formula>formula see original document page 153</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentado no Procedimento Μ, oExemplo 116 é obtido a partir de 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato de metila em uma mistura 1 para 1 de MeOHe H2O na presença de NaOH (sólido amarelo, 10 mg, 15 %). 1H RMN(DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 12,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz1 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H),7,58-7,55 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 6,23-6,22 (m, 1H), 3,75 (s, 6H). HPLC(pico máximo) 93 %, rt. 4,07 min. LC/MS: (ES+): 481,1.
EXEMPLO 117: ÁCIDO 4-f((3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 BENZOICO (117)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentado no Procedimento Μ, oExemplo 117 é obtido a partir de 4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato de metila em uma mistura 1 para 1 de MeOHe H2O na presença de NaOH (sólido verde-escuro, 10 mg, 23 %).HPLC (picomáximo) 96 %, rt. 4,17 min. LC/MS: (ES+): 481,5.
EXEMPLO 118: ÁCIDO 4-ra3-K3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01 QUINOXA-LIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAT BENZOICO (118)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentado no Procedimento Μ, oExemplo 118 é obtido a partir de 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato de metila em uma mistura 1 para 1 de MeOHe H2O na presença de NaOH (sólido amarelo, 10 mg, 15%). HPLC (pico má-ximo) 97%, rt. 4,06 min. LC/MS: (ES+): 481,5.EXEMPLO 119: ÁCIDO 4-r((3-f(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 BÜTANOICO (119)
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentado no Procedimento Μ, oExemplo 119 é obtido a partir de 4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]butanoato de metila em uma mistura 1 para 1 de MeOHe H2O na presença de NaOH (sólido verde escuro, 10 mg, 30%). HPLC (picomáximo) 99%, rt. 3,82 min. LC/MS: (ES+): 447,1.
EXEMPLO 120: ÁCIDO 4-r((3-f(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 BÜTANOICO (120)
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Μ, oExemplo 120 é obtido a partir de 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]butanoato de metila em uma mistura 1 para 1 de MeOHe H2O na presença de NaOH (sólido amarelo, 10 mg, 20 %).HPLC (pico má-ximo) 99%, rt. 3,71 min. LC/MS: (ES+): 447,1.
EXEMPLO 121: ÁCIDO 3-f((3-r(2.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXA-LIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAT TIOFENO-2-CARBOXÍLICO (121)
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentado no Procedimento Μ, oExemplo 121 é obtido a partir de 3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)suifonila]tiofeno-2-carboxiiato de metila em uma mistura 1 para 1de MeOH e H2O na presença de NaOH (sólido amarelo, 8 mg, 28 %).HPLC(pico máximo) 97 %, rt. 4,07 min. LC/MS: (ES+): 485.
EXEMPLO 122: ÁCIDO 3-r((3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)AMIN0)SULF0NILA1 TIOFENO-2-CARBOXÍLICO (122)
<formula>formula see original document page 156</formula>
Seguindo o protocolo geral apresentando no Procedimento Μ, oExemplo 122 é obtido a partir de 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]tiofeno-2-carboxilato de metila em uma mistura 1 para 1de MeOH e H2O na presença de NaOH (sólido amarelo, 14 mg, 59 %) HPLC(pico máximo) 94%, rt. 3,95 min. LC/MS: (ES+): 487,5.
PROCEDIMENTO N
EXEMPLO 123: ÁCIDO 3-f4-r«3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINO-lQUINO-XALIN-2-1LA)AMINO )SULFONILA1FENILA)PROPANOICO (123)
<formula>formula see original document page 156</formula>
Metil-3-{4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila] fenila} propanoato (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) e mono-hidrato dehidróxido de lítio (20,1 mg, 0,48 mmol, 5 eq.) são dissolvidos em THF (1 ml)e água (1 ml) e a solução amarela é aquecida até 50°C por 1 hora. HCI a -quoso 1 a N é adicionado até atingir um pH ácido e o precipitado formado éremovido por filtração e em seguida lavado com água até a neutralidade. Osólido é secado a vácuo a 40°C por uma noite, dando 38,1 mg (78 %) docomposto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,30-11,95(m, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7-95-7,82 (br s, 1H), 7,60-7,50(m, 1H), 7,48-7,23 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 3,75 (s, 6H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz,2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H). HPLC (pico máximo) 100%; Rt 4,10 min.LC/MS: (ES+): 509,4; (ES-): 507,4.
EXEMPLO 124: ÁCIDO 5-r((3-í(2,5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUI-NOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILAM-METILTIOFENO-2-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ν, o Exem-pio 124 é obtido a partir de 5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (64 mg; 0,12 mmol;1 eq) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (26,1 mg; 0,62 mmol; 5 eq) emTHF (1 ml) e água (1 ml) para dar 62,6 mg (100%) do composto do títulocomo um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,62 (brs, 1H), 12,76 (brs,1H), 9,15 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s,1H), 7,65 (m, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J =8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). HPLC (pico máximo)99%; Rt 4,51 min. LC/MS: (ES+): 501,3, (ES-): 499,3.EXEMPLO 125: ÁCIDO 5-r«3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXA-LIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-4-METILTIOFENO-2-CARBOXÍLICO (125)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ν, o Exem-plo 125 é obtido a partir de 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metila (99,4 mg; 0,18mmol; 1 eq) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (37,74 mg; 0,90 mmol; 5 eq)em THF (1,5 ml) e água (1,5 ml) para dar 82,1 mg (91%) do composto dotítulo como um pó amarelo.lH RMN (DMSO-d6) δ 13,56 (br s, 1H), 12,58 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,89 (br s, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H),7,32 (d, J = 2,2 Hz1 2H), 6,26 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,47 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 4,20 min. LC/MS: (ES+): 501,4, (ES-): 499,3.
EXEMPLO 126: ÁCIDO 5-r«3-r(2.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-1-METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO(126) - SAL DIPOTÁSSICO
<formula>formula see original document page 158</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ν, o Exem-plo 126 é obtido a partir de 5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metila (108,3 mg; 0,22mmol; 1 eq) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (45,67 mg; 1,09 mmol; 5 eq)em THF (2 ml) e água (1,5 ml) para dar 102,3 mg (97 %) do composto dotítulo como um pó verde. Tratamento do composto de origem (91,2 mg; 0,19mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (754,5 μΙ;0,5 Μ; 0,38 mmol; 2 eq) dá 108,1 mg (100%) do composto do título comoum pó verde. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H),7,43-7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H),6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s,3H), 3,77 (s, 3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,96 min. LC/MS: (ES+):484,4, (ES-): 482,4.
EXEMPLO 127: ÁCIDO 5-r«3-r(3,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-1 -METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICOACID (127) - SAL DIPOTÁSSICO
<formula>formula see original document page 159</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ν, o Exem-plo 127 é obtido a partir de 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metila (94,2 mg; 0,19mmol; 1 eq) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (39,72 mg; 0,95 mmol; 5 eq)em THF (2 ml) e água (1,5 ml) para dar 87,1 mg (95%) do composto do títu-lo como um pó amarelo. Tratamento do composto de origem (76,9 mg; 0,16mmol; 1 eq) com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (636,19 μΙ;0,5 Μ; 0,32 mmol; 2 eq) dá 87,1 mg (98%) do composto do título como umpó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H),7,28 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H),6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,11 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 6H).HPLC (pico máximo) 97%; Rt 3,88 min. LC/MS: (ES+): 484,5, (ES-): 482,5.
oEXEMPLO 128: ÁCIDO 5-r((3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINO-XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO (128)
<formula>formula see original document page 160</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ν, o Exem-plo 128 é obtido a partir de 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]piridina-2-carboxilato de metila (200 mg; 0,4 mmol; 1 eq.)e mono-hidrato de hidróxido (84,68 mg; 2,02 mmol; 5 eq.) em THF (15 ml) eágua (5 ml) para dar 185 mg (95%) do composto do título como um pó ama-relo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,62 (dd, J= 9 e 3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (m,4H), 6,24 (m, 1H), 3,76 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 98,5%; Rt 4,04 min.LC/MS: (ES+): 482,2, (ES-): 480,2.
PROCEDIMENTO O
EXEMPLO 129: N-(3-f(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALiN-2-ILA)-3-(MORFOLIN-4-ILMETILA)BENZENOSSULFONAMIDA (129)
<formula>formula see original document page 160</formula>
N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(morfolin-4-ilcarbonila)benzenossulfonamida (184 mg; 0,33 mmol; 1 eq.) foi suspensaem THF (8 ml) e hidreto de lítio e alumínio (669,57 μΙ; 1 Μ; 0,67 mmol; 2 eq.)foi adicionado em gotas. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1hora e 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 25,4μl de água, 25,4 μΙ de NaOH a 1 N e em seguida 3 vezes 25,4 μΙ de água eo precipitado formado foi filtrado através de celite. O precipitado foi evapo-rado e em seguida o resíduo oleoso foi recuperado em água e foi neutrali-zado com HCI a 0,1 N. Depois de 1 hora a 4°C, o precipitado formado foifiltrado e secado a 40°C a vácuo por uma noite, dando 50 mg (28%) docomposto de origem como um sólido amarelo. Tratamento do composto deorigem (50 mg; 0,09 mmol; 1 eq.) com HCI em MeOH (373,40 μΙ; 1,25 Μ;0,47 mmol; 5 eq.) dá 38 mg (71%) do composto do título como um pó ama-relo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,38 (br s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H),8,29 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,71-7,66(m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,24-6,23 (m, 1H), 4,43 (s,2H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,31-2,96 (m, 4H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 3,54 min. LC/MS: (ES+): 536,3, (ES-): 534,4.
EXEMPLO 130: N-f3-K3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)-4-rr4-METILPIPERAZIN-1-ILA)METILA1BENZENOSSÜLFONAMIDA (130) -SAL DE Dl HCL
<formula>formula see original document page 161</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O1 o Exem-plo 130 é obtido a partir de N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-[(4-metilpiperazin-1-ila)carbonila] benzenossulfonamida (171 mg; 0,3mmol; 1 eq.) e hidreto de lítio e alumínio (607,84 μΙ; 1 Μ; 0,61 mmol; 2 eq.)em THF (7 ml) ) para dar 74 mg (44,38 %) do composto do título como umcomposto de origem. Tratamento do composto de origem (74 mg; 0,13mmol; 1 eq.) com HCI em MeOH (647,39 μΙ; 1,25 Μ; 0,81 mmol; 6 eq.) dá 72mg (86%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6)δ 12,28 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 2H),7,91 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,24-6,23 (m, 1H), 3,90-3,60 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,74 (s,3H). HPLC (pico máximo) 99,5%; Rt 3,34 min. LC/MS: (ES+): 549,3, (ES-):547,2. Análise de CHN: [C28H32N604S-2,0 HCI- H20] Calculado:C52,58%,H5,67%,N13,14%; Encontrado: C52,23%,H5,52%,N12,98%.EXEMPLO 131: 4-(AMINOMETILA)-N-(3-r(2,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ-1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA (131)- SAL DE HCL
<formula>formula see original document page 162</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O1 o Exem-plo 131 é obtido a partir de 4-ciano-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenossulfonamida (110 mg; 0,24mmol; 1 eq) e hidreto de lítio e alumínio (0,48 ml; 1 M; 0,48 mmol; 2 eq) emTHF (3 ml) ) para dar o composto do título como um composto de origem.Tratamento do composto de origem com HCI em MeOH dá 75 mg (63%) docomposto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,59 (br s,1H), 9,15 (s, 1H), 8,63-8,48 (m, 1H), 8,40-8,15 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz,2H), 7,94 (br s, 1H), 7,80-7,55 (m, 3H), 7,48-7,30 (m, 2H), 7 (d, J = 8,7 Hz,2H), 6,59 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 4,20-4,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s,3H). 1H RMN (DMSO-d6) δ 5 prótons intercambiáveis. HPLC (pico máximo)98%; Rt 3,25 min. LC/MS: (ES+): 466,5, (ES-): 464,4;1,48 min; 100%.
EXEMPLO 132: N-(3-í(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-3-(HIDROXIMETILA)BENZENOSSULFONAMIDA (132)
<formula>formula see original document page 162</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 132 é obtido a partir de 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato de metila (150 mg; 0,30 mmol; 1 eq) e hidretode lítio e alumínio (333,65μΙ; 1 Μ; 0,33 mmol; 1,1 Oeq) em THF (8 ml) paradar 139 mg (98%) do composto do título como um composto de origem (póamarelo-pálido). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (dt, J= 1,9, 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 6H), 7,16-7,06 (m, 2H), 6,13-6,12 (m, 1H),5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 6H). HPLC (picomáximo) 98,5%; Rt 3,93 min. LC/MS: (ES+): 467,4, (ES-): 465,4.
EXEMPLO 133: 3-(AMINOMETILA)-N-(3-f(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINO-1QUINOXALIN-2-ILA)BENZENOSSULFONAMIDA (133) - SAL DE HCL
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 133 é obtido a partir de 3-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenossulfonamida (300 mg; 0,65mmol; 1 eq) e hidreto de lítio e alumínio (1300,11 μΙ; 1 Μ; 1,3 mmol; 2 eq emTHF (8 ml) para dar 150 mg (50%) do composto do título como um compos-to de origem. Tratamento do composto de origem (150 mg; 0,32 mmol; 1eq.) com HCI em MeOH (1,29 ml; 1,25 M; 1,61 mmol; 5 eq.) dá 64 mg (40%)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,37 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,27-8,12 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 7,70-7,56 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 4H), 6,23 (s, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,75 (s, 6H). HPLC (pico má-ximo) 98,5%; Rt 3,12 min. LC/MS: (ES+): 466,4, (ES-): 464,4.
EXEMPLO 134: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-4-(HIDROXIMETILA)BENZENOSSULFONAMIDA (134)
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 134 é obtido a partir de 4-[({3-[(3,5-dimetoxifeniia)aminojquinoxaiin-2-ila}amino)sulfonila]benzoato de metila (150 mg; 0,30 mmol; 1 eq.) e hidretode lítio e alumínio (333,65 μΙ; 1 Μ; 0,33 mmol; 1,1 eq.) em THF (8 ml) paradar 64 mg (45%) do composto do título como um composto de origem (póamarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37-7,33(m, 4H), 6,17-6,16 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 6H). HPLC(pico máximo) 100%; Rt 3,88 min. LC/MS: (ES+): 467,3, (ES-): 465,3.
EXEMPLO 135: N-(3-f(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QÜINOXALIN-2-ILA)-6-(HIDROXIMETILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (135)
<formula>formula see original document page 164</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 135 é obtido a partir de 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]piridina-2-carboxilato de metila (220 mg; 0,44 mmol; 1eq.) e hidreto de lítio e alumínio (0,49 ml; 1 M; 0,49 mmol; 1,1 eq.) em THF(8 ml) a -78°C para dar 120 mg (58%) do composto do título como um com-posto de origem (pó amarelo). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,25 (m, 2H), 7,64 (d,J = 3 Hz1 1H), 7,50 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,76 (s,6H). HPLC (pico máximo) 71%; Rt 3,88 min. LC/MS: MS: (ES+): 468,5 e(ES-): 466,5.
EXEMPLO 136: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-4-(MORFOLIN-4-ILMETILA)BENZENOSSULFONAMIDA (136) - SAL DEHCL
<formula>formula see original document page 164</formula>Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exemplo 136 éobtido a partir de N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(morfolin-4-ilcarbonila)benzenossulfonamida (165 mg; 0,3 mmol; 1 eq.) ehidreto de lítio e alumínio (600,43 μΙ; 1 Μ; 0,6 mmol; 2 eq.) em THF (7 ml)para dar 98 mg (61%) do composto do título como um composto de origem.Tratamento da benzenossulfonamida primitiva (97 mg; 0,18 mmol; 1 eq.)com HCI em MeOH (724,39 μΙ; 1,25 Μ; 0,91 mmol; 5 eq.) dá 96 mg (93%)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,32 (brs, 1H), 10,54 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H),7,75 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 6,23 (t, J = 2,3Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,71-3,60 (m, 2H),3,28-3,01 (m, 4H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,61 min. LC/MS: (ES+):536,3, (ES-): 534,2.
EXEMPLO 137: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQlQUINOXALIN-2-ILA)-3-IY4-METILPIPERAZIN-1-ILA)METILA1BENZENOSSULFONAMIDA (137) -SAL DE Dl HCL
<formula>formula see original document page 165</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 137 é obtido a partir de N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-[(4-metilpiperazin-1-ila)carbonila]benzenossulfonamida (267 mg; 0,47mmol; 1 eq.) e hidreto de lítio e alumínio (949,08 μΙ; 1 Μ; 0,95 mmol; 2 eq.)em THF (10 ml) para dar 211 mg (81%) do composto do título como umcomposto de origem. Tratamento da benzenossulfonamida primitiva (211mg; 0,38 mmol; 1 eq.) com HCI em MeOH (1845,93 μΙ; 1,25 Μ; 2,31 mmols;6 eq.) dá 184 mg (77%) do composto do título como um pó amarelo. 1HRMN (DMSO-d6) δ (, Η), 12,31 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 4H), 6,25-6,23(m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,75-3,25 (m, 6H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,71 (s, 3H).HPLC (pico máximo) 100%; Rt 3,33 min. LC/MS: (ES+): 549,4, (ES-): 547,3.Análise de CHN: [C28H32N604S-2.0 HCI-0,8 H20] Calculado:C52,88%,H5,64%,N13,21%; Encontrado: C52,94%,H5,63%,N13,21%.
EXEMPLO 138: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-4-r(DIMETILAMINO)METILA1BENZENOSSULFONAMIDA (138) - SAL DEHCL
<formula>formula see original document page 166</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O, o Exem-plo 138 é obtido a partir de 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N,N-dimetilbenzamida (155 mg; 0,31 mmol; 1 eq.) e hi-dreto de lítio e alumínio (610,75 μΙ; 1 Μ; 0,61 mmol; 2 eq.) em THF (5 ml)para dar 84 mg (56%) do composto do título como um composto de origem.Tratamento da benzenossulfonamida primitiva (84 mg; 0,17 mmol; 1 eq.)com HCI em MeOH (680,73 μΙ; 1,25 Μ; 0,85 mmol; 5 eq.) dá 93 mg (103%)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,35 (s,1H), 10,36 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,75(d, J = 8,3 Hz1 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 6,24-6,23 (m, 1H),4,33 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,69 (d, J = 4,9 Hz, 6H). HPLC (picomáximo) 98%; Rt 3,53 min. LC/MS: (ES+): 494,3, (ES-): 492,2.
EXEMPLO 139: N-(3-í(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-3-[(DIMETILAMINO)METILA1BENZENOSSULFONAMIDA (139) - SAL DEHCL
<formula>formula see original document page 166</formula>Seguindo o protocolo apresentado no procedimento O Exemplo139 é obtido a partir de 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N,N-dimetilbenzamida (102 mg; 0,2 mmol; 1 eq.) e hidra-to de lítio e alumínio (401,91 μΙ; 1 Μ; 0,4 mmol; 2 eq.) em THF (5 ml) paradar 56 mg (56,5%) do composto do título como um composto de origem.Tratamento da benzenossulfonamida primitiva (56 mg; 0,11 mmol; 1 eq.)com HCI em MeOH (453,82 μΙ; 1,25 Μ; 0,57 mmol; 5 eq.) dá 52 mg (86,5%)do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,39 (s,1H), 10,23 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 6,24-6,22 (m, 1H), 4,37 (br d, 2H), 3,75 (s, 6H), 2,70 (br d, 6H).HPLC (pico máximo) 98%; Rt 3,53 min. LC/MS: (ES+): 494,2, (ES-): 492,2.
PROCEDIMENTO P
EXEMPLO 140: 4-r((3-r(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUINQXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1 BENZAMIDA (140) - SAL SÓDICO
<formula>formula see original document page 167</formula>
4-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzenossulfonamida (101,2 mg; 0,22 mmol; 1 eq.) foi dissolvida em hi-dróxido de sódio aquoso (0,5 ml) 5N e EtOH (0,5 ml) e a solução foi aqueci-da até 80°C por uma noite. A solução foi resfriada e o solvente foi removido.O sólido foi recuperado em um pequeno volume de EtOH e refluxado. De-pois de esfriamento a 4°C, o precipitado formado foi removido por filtração,lavado com EtOH e secado a 40°C por uma noite. Recristalização em ACNdá 45,4 mg (41%) do composto do título como um sal sódico (pó amarelo-claro). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,23(dd, J = 7,9, 1,5 Hz1 1H), 7,17-7,01 (m, 2H), 6,12 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s,6H). HPLC (pico máximo) 98,5%; Rt 4,06 min. LC/MS: (ES+): 481,2, (ES-):479,2, 1,35 min, 99,5%.
EXEMPLO 141: 4-r((3-r(5-METÓXI-2-METILFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)AMIN0)SULF0NILAlBENZAMIDA (141) - SAL SÓDICO
<formula>formula see original document page 168</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Ρ, o Exem-pio 141 é obtido a partir de 4-ciano-N-{3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenossulfonamida (113 mg; 0,25 mmol;1 eq.) hidróxido de sódio aquoso (0,5 ml) 5N em EtOH (1 ml) para dar 97 mg(79%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J - 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,29(dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). HPLC (pico máximo)98%; Rt 4,39 min. LC/MS: (ES+): 465,3, (ES-): 463,1.
PROCEDIMENTO Q
EXEMPLO 142: 4-f«3-r(3.5-DIMET0XIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-N-(3-METOXIPROPILA)BENZAMIDA (142)
<formula>formula see original document page 168</formula>
Ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (100 mg; 0,21 mmol; 1 eq.), EDC-HCI (51,87mg; 0,27 mmol; 1,3 eq.) e HOBT (36,56 mg; 0,27 mmol; 1,3 eq.) foram recu-perados em DMA (5 ml) e em seguida DIEA (106,88 μΙ; 0,62 mmol; 3 eq.) e3-metoxipropilamina (21,23 μΙ; 0,21 mmol; 1 eq.) foram adicionados. A solu-ção foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O DMA foi evaporado eo resíduo foi recuperado em DCM. A fase orgânica foi lavada com uma so-lução saturada de NaHC03 e em seguida com uma solução saturada deNH4CI e salmoura. Ela foi secada em MgSO4 e concentrada até quase asecura. O resíduo obtido foi recuperado em ACN e refluxado. Depois de es-friamento a 4°C, o precipitado foi removido por filtração e em seguida lavadocom ACN para dar 76 mg (66%) do composto do título como um compostode origem. Tratamento do composto de origem (74 mg; 0,13 mmol; 1 eq.)com uma solução aquosa de hidróxido de potássio (268,30 μΙ; 0,5 Μ; 0,13mmol; 1 eq.) dá 76 mg (96%) do composto do título como um pó amarelo.
1H RMN (DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 2H),7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 6,13-6,12 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,75-1,66 (m, 2H). HPLC (picomáximo) 97%; Rt 4,17 min. LC/MS: (ES+): 552,4, (ES-): 550,3.
EXEMPLO 143: 4-r«3-r(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-N-[3-(DIMETILAMINO)PROPILA1BENZAMIDA(143)-SAL DE HCL
<formula>formula see original document page 169</formula>
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Q, o Exem-plo 143 é obtido a partir de ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (100 mg; 0,21mmol; 1 eq.), EDC-HCI (51,87 mg; 0,27 mmol; 1,3 eq.), HOBT (36,56 mg;0,27 mmol; 1,3 eq.), DIEA (106,88 μΙ; 0,62 mmol; 3 eq.) e N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (26,25 μΙ; 0,21 mmol; 1 eq.) em DMA (5 ml) para dar 81 mg(69%) do composto do título como um composto de origem. Tratamento docomposto de origem (81 mg; 0,14 mmol; 1 eq.) com HCI em MeOH (0,5 ml;1,25 M; 0,62 mmol; 4,36 eq.) dá 80 mg (93%) do composto do título comoum pó amarelo-escuro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,90-9,50 (m, 1H), 9 -8,60 (m,2Η), 8,25-8,10 (m, 2Η), 8,05-7,80 (m, 2Η), 7,55-7,10 (m, 6Η), 6,25-6,10 (m,1Η), 3,80 (s, 6Η), 3,45-3 (m, 4Η), 2,76 (s, 6Η), 2 -1,80 (m, 2Η). HPLC (picomáximo) 98%; Rt 3,24 min. LC/MS: (ES+): 565,4, (ES-): 563,4.EXEMPLO 144: 3-fa3-r(3,5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILAlAMINO)SULFONILA1-N-f3-(DIMETILAMINO)PROPILA1BENZAMIDA(144) - SAL DE HCL
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Q, o Exem-plo 144 é obtido a partir de ácido 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (90 mg; 0,19mmol; 1 eq.), EDC-HCI (46,68 mg; 0,24 mmol; 1,30 eq.), HOBT (32,90 mg;0,24 mmol; 1,3 eq.), DIEA (96,19 μΙ; 0,56 mmol; 3 eq.) e N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (23,63 μΙ; 0,19 mmol; 1 eq.) em DMA (5 ml) para dar ocomposto do título como um composto de origem. Tratamento do compostode origem com HCI em MeOH dá 57 mg (54%) do composto do título comoum pó amarelo,1H RMN (DMSO-d6) δ 12,39 (brs, 1H), 9,57 (brs, 1H), 8,90-8,88 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,91(br s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 6,24-6,22 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,74 (s,6H), 1,90-1,85 (m, 2H). HPLC (pico máximo) 98%; Rt 3,29 min. LC/MS:(ES+): 565,5, (ES-): 563,5.EXEMPLO 145: 5-r«3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)AMINO)SULFONILA1-N.N-DIMETILPIRIDINA-2-CARBOXAMIDA (145)
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Q, o Exem-plo 145 é obtido a partir de ácido 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino] quinoxa-lin-2-ila}amino)sulfonila]piridina-2-carboxílico (100 mg; 0,21 mmol; 1 eq.),EDC-HCI (43,80 mg; 0,23 mmol; 1,1 eq.), HOBT (30,87 mg; 0,23 mmol; 1,1eq.), DIEA (52,29 μΙ; 0,31 mmol; 1,5 eq.) e dimetilamina (103,84 μΙ; 2 Μ;0,21 mmol; 1 eq.) em THF (4,5 ml) para dar 102 mg (96,5%) do compostodo título como um composto de origem (pó amarelo). IH RMN (DMSO-ao) δ12,41 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,56-8,53 (m, 1H), 7,85-7,53 (m,3H), 7,35-7,30 (m, 4H), 6,21 (br t, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s,3H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 4,13 min. LC/MS: (ES+): 509,2, (ES-):507,1.
EXEMPLO 146: N-(3-r(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QUINOXALIN-2-ILA)-3-í(4-METILPIPERAZIN-1-ILA)CARBONILA1BENZENOSSULFONAMIDA -SAL DE POTÁSSIO (146)
o
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Q, o Exem-plo 146 é obtido a partir de ácido 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzoico (300 mg; 0,62mmol; 1 eq.), EDC-HCI (131,66 mg; 0,69 mmol; 1,1 eq.), HOBT (92,80 mg;0,69 mmol; 1,1 eq.), DIEA (157,20 μΙ; 0,94 mmol; 1,5 eq.) e 1-metilpiperazina (69,49 μΙ; 0,62 mmol; 1 eq.) em DCM (12 ml) para dar 278mg (79%) do composto do título como um composto de origem. Tratamentodo composto de origem (275 mg; 0,49 mmol; 1 eq.) com e solução aquosade hidróxido de potássio (977,52 μΙ; 0,50 Μ; 0,49 mmol; 1 eq.) dá 301 mg(100%) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ8,79 (s, 1H), 8,09-8,08 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz1 2H),7,25 (br s, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 6,14 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,52-3,25 (m, 4H), 3,05-2,30 (m, 7H). HPLC (pico máximo) 99%; Rt 3,45 min.LC/MS: (ES+): 563,6, (ES-): 561,1.
EXEMPLO 147: N-(3-r(3,5-DIMETQXIFENILA)AMIN01QUIN0XALIN-2-ILA)-6-(MORFOLIN-4-ILCARBONILA)PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (147)
Seguindo o protocolo apresentado no procedimento Q, o Exem-plo 147 é obtido a partir de ácido 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quino-xalin-2-ila}amino)sulfonila]piridina-2-carboxílico (110 mg; 0,23 mmol; 1 eq.),EDC-HCI (55,43 mg; 0,28 mmol; 1,5 eq.), HOBT (39,07 mg; 0,28 mmol; 1,5eq.), DIEA (118,52 μΙ; 0,69 mmol; 3 eq.) e morfolina (20,22 μΙ; 0,23 mmol; 1eq.) em DCM (20 ml) para dar 140 mg (111,3 %) do composto do título comoum óleo amarelo-pálido. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,30 (d, J = 3 Hz1 1H), 8,55(m, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3 Hz,2H), 7,10 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,52 (m, 4H),2,92 (m, 4H). HPLC (pico máximo) 91,5%; Rt 4,08 min. LC/MS: (ES+):551,2, (ES-): 549,3.EXEMPLO 148: N-(3-r(3.5-DIMETQXIFENILA)AMIN01PIRID0r2.3-B1PIRA-ZIN-2-ILA)ETANOSSULFONAMIDA (148) - SAL DE POTÁSSIO
o
Uma suspensão de 2,3-dicloro-pirido[2,3-b]pirazina (200 mg; 1mmol; 1eq), etanossulfonamida (109,1 mg, 1 mmol, 1 eq.), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno em poliestireno.hl (862 mg, 2,5 mmols, 2,5 eq.)e Nal (149,87 mg, 1 mmol, 1 eq.) em DMA (5 ml) é aquecida a 100°C nomicro-onda por 1 hora com alta absorvência. HCI em dioxano (374,9 μΙ, 4 m;1,5 mmol, 1,5 eq.) e em seguida 3,5-dimetoxianilina (765,8 mg, 5 mmols, 5eq.) são adicionados, e a mistura reacional resultante é aquecida a 170°Cno micro-ondas por 30 minutos. O polímero é removido por filtração, lavadocom DMA, e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O produto foi extra-ído com EtOAc, a camada orgânica é lavada com salmoura e secada emMgSÜ4 e em seguida concentrada até quase a secura. O resíduo é purifica-do por HPLC preparatória para dar 69,4 mg (18 %) do composto do títulocomo um composto de origem. O composto de origem (58,6 mg, 0,15 mmol,1 eq.) é suspenso em água (2 ml) e em seguida hidróxido de potássio (300,9μΙ, 0,50 Μ, 0,15 mmol, 1 eq.) é adicionado e a mistura é Iiofilizada para dar64 mg (99 %) do composto do título como um pó amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz1 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz11H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 2,3Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,5 Hz1 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz1 3H). HPLC(pico máximo) 99%; Rt 2,87 min. LC/MS: (ES+): 390,3, (ES-): 388,3.EXEMPLO 149: N-(3-f(3.5-DIMETOXIFENILA)AMINQ1QÜINOXALlN-2-ILA)-6-í(4-METILPIPERAZIN-1-ILA)METILA1PIRIDINA-3-SULFONAMIDA (149)
<formula>formula see original document page 174</formula>
6-(clorometila)-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina-3-sulfonamida (100 mg; 0,12 mmol; 1 eq.) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,03 ml; 0,25 mmol; 2 eq.) são dissolvidas em ACN(25 ml) à temperatura ambiente e em seguida 1-metilpiperazina (0,06 ml;0,62 mmol; 5 eq.) é adicionada. A mistura reacional é agitada à temperaturaambiente por 2 horas. A reação é resfriada bruscamente por adição de águae neutralizada por adição de Na2CO3 aquoso. A mistura é concentrada àpressão reduzida. O resíduo obtido é recuperado em DCM. O produto é ex-traído com DCM, a fase orgânica é lavada com ácido cítrico a 10% e emseguida secada em MgSO4. Depois de evaporação do solvente, o resíduobruto obtido é purificado por cromatografia instantânea para dar 6 mg (9 %)do composto do título como um pó branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,17 (d, J= 3 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 9 e 3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9 e 3 Hz,1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,27(m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 2,57 (m, 8H), 2,52 (s, 3H). HPLC (picomáximo) 90%, Rt 3,34 min. LC/MS: MS: (ES+): 550,5, (ES-): 548,5.EXEMPLO 150: 5-(AMINOMETILA)-N-(3-K3.5-DIMETOXIFENILA)AMI-N01QUINQXALIN-2-ILA)TI0FEN0-2-SULF0NAMIDA (150)- SAL DE HCL
<formula>formula see original document page 175</formula>
N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ila)metila]tiofeno-2-sulfonamida (584 mg; 0,97mmol; 1 eq) é resuspensa em EtOH (10 ml) e em seguida hidrato de hidrazi-na (0,14 ml; 2,91 mmols; 3 eq) é adicionado. A mistura reacional é agitada àtemperatura ambiente por 5 dias. A mistura é removida por filtração e lavadacom ACN e em seguida recristalizada em EtOH para dar, depois de seca-gem a vácuo, 184 mg (40%) do composto do título como um composto deorigem. Tratamento do composto de origem (50 mg; 0,11 mmol; 1 eq) comHCI em MeOH (84,82 μΙ; 1,25 Μ; 0,11 mmol; 1 eq) dá 20 mg (37%) do com-posto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,28 (br s,1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (br s, 2H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H),7,54-7,51 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz1 1H), 6,18 (t, J = 2,3Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 6H). HPLC (pico máximo) 95,99%; Rt3,16 min. LC/MS: (ES+): 472,5, (ES-): 470,4.
EXEMPLO A: ENSAIOS BIOLÓGICOS
A eficácia dos compostos da invenção em inibir a fosforilação delipídios induzida por PI3K pode ser testada no ensaio de ligação a seguir.
O ensaio combina a tecnologia de ensaio de proximidade decintilação (SPA, Amersham) com a capacidade da neomicina (um antibióticopolicatiônico) de se ligar a fosfolipídios com alta afinidade e especificidade.
O ensaio de proximidade de cintilação baseia-se nas propriedades de isóto-pos fracamente emissores (tais como 3H, 125I, 33P). Pérolas de SPA de re-vestimento com neomicina permitem a detecção de substratos lipídicos fos-forilados depois de incubação com PI3K recombinante e ATP radioativo nomesmo poço, pela captura dos fosfolipídios radioativos pelas pérolas deSPA através de sua ligação específica à neomicina.
A uma MTP de 96 poços contendo 10 μΙ do composto de fórmu-la (I) de teste (solubilizado em 10% de DMSO); para dar uma concentraçãode 100, 25, 5,0, 1,25, 0,312, 0,078, 0,0195, 0,00488, 0,00122 e 0,0003 μΜdo composto de teste), são adicionados os seguintes componentes de en-saio: 1) 10 μΙ de micelas de lipídios 2) 20 μΙ de tampão de cinase ([33P]g-ATP 162 μ M/300 nCi, MgCI2 2,5 mM, DTT 2,5 mM, Na3VO4 25μΜ em Hepes40 a mM, pH 7,4) e 3) 10μΙ (100ng) de GST-PI35 recombinante humano (emHepes 40 mM, pH 7,4, etilenoglicol a 4%). Depois de incubação à tempera-tura ambiente por 120 minutos, com agitação suave, a reação é interrompi-da pela adição de 200 μΙ de uma solução contendo 250 μg de pérolas dePVT SPA revestidas com neomicina, ATP a 60 mM e EDTA a 6,2 mM emPBS. O ensaio é ainda incubado à temperatura ambiente por 60 minutoscom agitação suave para permitir a ligação de fosfolipídios ás pérolas deneomicina-SPA. Depois de precipitação das pérolas de PVT SPA revestidascom neomicina por 5 minutos a 1500 χ g, o Ptdlns(3)P radioativo é quantifi-cado por contagem da cintilação em um contador de placa Wallac MicroBe-ta®.
Os valores indicados na Tabela I abaixo referem-se a IC50 (mM)relativa a PI3K, isto é, a quantidade necessária para obter 50% de inibiçãodo referido alvo. Os referidos valores mostram uma considerável potênciainibitória de compostos de pirazina relativos a PI3K.
Exemplos de atividades inibitórias para os compostos da inven-ção estão mostrados na Tabela I abaixo.TABELA I: VALORES DE ICsn DE DERIVADOS DE PIRAZINA CONTRAPI3K.
Exemplo N0 PI3K<table>table see original document page 177</column></row><table>
EXEMPLO B: FOSFORILAÇÃO DE PKB/AKT INDUZIDA POR SCF EM
MASTÓCITOS.PROTOCOLO:
Células primárias da medula óssea foram isoladas de camun-dongos do tipo selvagem de 4 - 8 semanas de idade e derivadas em mastó-citos por incubação com meio contendo 20 ng/ml de fator de células-tronco(SCF) (PeproTech, Suíça) e 20 ng/ml de IL-3 (PeproTech, Suíça) por pelomenos 4 semanas. A confirmação da expressão de marcadores superficiaisespecíficos para mastócitos foi feita por análise por FACS usando anticor-pos contra c-kir (anticorpo de camundongo cKit-PE; Pharmingen). As célulasforam mantidas em cultura na presença de SCF e IL-3. Para induzir a fosfo-rilação de PKB/Akt, os mastócitos foram ressuspensos a 2,5 χ 106 células/mle sofreram de inanição em meio que não continha SCF nem IL-3 por 24 ho-ras. Depois de pré-incubação com compostos ou com 1 % de DMSO por 20minutos, as células foram ativadas com 20 ng/ml de SCF por 15 minutos a37 °C, fixadas em 1,5% de paraformaldeído por 20 minutos e permeabiliza-das com 0,2% de Triton X-100 por 10 minutos, à temperatura ambiente. Afosforilação de PKB/Akt foi visualizada usando anticorpos Akt específicospara fosfo-Ser-473 (Cell Signaling) e protocolos tradicionais de FACS.RESULTADOS: INIBICÃO DA FOSFORILACÃO DE AKT INDUZIDA POR SCF
Exemplos de atividades inibitórias para os compostos da inven-ção estão mostrados na Tabela Il abaixo.
TABELA Il
<table>table see original document page 178</column></row><table>
EXEMPLO C: FOSFORILACÃO DE AKT INDUZIDA PQR IGM EM CÉLULAS B
PROTOCOLO:
ESTIMULAÇÃO IN VITRO:
PBMC humanas foram preparadas a partir de camada Ieucopla-quetária ("Buffy coat") (Geneve Hospital) depois de um gradiente de Ficoll(Ficoll-Paque® Plus PHARMACIA ref: 17-1440-03).
A concentração de células foi ajustada em 106 células por ml emRPMI (GIBCO Ref: 72400-21) sem soro. Depois da estimulação, 90 ml desuspensão de PBMC foram incubados com 10 ml do composto diluído emum placa de fundo redondo de 96 poços por 20 minutos a 37°C.
Para ativação das células B, 30 ml de anti-lgM de cabra Fab'2(Jackson Immuno-research) a 10 mg/ml foram adicionados a cada poço.Depois de 5 minutos, a ativação das células foi interrompida com 4% de pa-raformaldeído (10 minutos à temperatura ambiente).
As PBMC fixas foram então tratadas por 20 minutos com 0,15%de Triton, lavadas duas vezes com PBS e permeabilizadas com 50% de me-tanol por 15 minutos.
COLORAÇÃO DA SUPERFÍCIE:
PBMC foram lavadas duas vezes com PBS1 resresuspensasem: PBS-4% de FCS e incubadas com anti-P-Akt (diluição 1/100) por umahora à temperatura ambiente.
Depois de uma lavagem, as PBMC foram ainda coradas por 30minutos com uma mistura de anti -CD19-PE (BD Biosciences), anti-lgM-FITC (BD Biosciences) e IgG-AIexa 647 anticoelho de cabra (sonda molecular).
ANÁLISE POR CITOMETRIA DE FLUXO
Depois de lavagem, as PBMC (células mononucleares de san-gue periférico) foram analisados em um instrumento FACSCaIibur (BD Bios-ciences) equipado com um laser hélio-neon 633, ou armazenadas a 4°C pa-ra análise posterior, 5103 eventos de células B foram reunidos por amostrana região positiva CD19.
Para análise, foi aplicado um limiar no histograma P-Akt deCD19+ IgM+ leucócitos a partir das amostras não estimuladas e a percenta-gem de células acima deste Iimiarfoi determinada para cada amostra.
RESULTADOS: INIBIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO DE AKT INDUZIDA POR IGM.
Exemplos de atividades inibitórias para os compostos da inven-ção estão mostrados na Tabela Ill abaixo.TABELA Ill
<table>table see original document page 180</column></row><table>
EXEMPLO D: ANAFILAXiA AUTÔNOMO (PCA).
PROTOCOLO:
Camundongos fêmeas Balb/c (Elevage Janvier) (8 semanas deidade) foram injetadas intradermicamente com anti-DNP IgE (50 ng in 20 μΙ,id, 2 sítios de injeção) nos dorsos raspados. Vinte e quatro horas depois elasreceberam uma injeção intravenosa de DNP-albumina sérica humana (50μg/camundongo e azul de Evans (25 mg/kg) por injeção retro-orbital. Trintaminutos depois, os animais foram sacrificados. A pele do dorso foi removida.O corante extravasado (diâmetro de punção: 5 mm) foi extraído de 2 pun-ções por 0,4 ml de formamida e foi quantificado por fluoroescência (E1: 585nm, E2: 660 nm).
Os inibidores são administrados por via oral a uma dose de 30mg/kg 2 horas antes da aplicação de DNP-albumina sérica humana e azulde Evans.RESULTADOS:
Usando este protocolo, o Exemplo 65 apresenta 84% de inibi-ção da permeabilidade vascular a 30 mg/kg.
EXEMPLO E: PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICAFORMULAÇÃO 1 - COMPRIMIDOS
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproximadade 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos de 240-270 mg(80-90 mg de composto de pirazina ativo por comprimido) em uma prensade fazer comprimidos.
FORMULAÇÃO 2 - CÁPSULAS
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum diluente tipo amido em uma proporção em peso aproximada de 1:1. Amistura é introduzida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto de pira-zina ativo por cápsula).
FORMULAÇÃO 3 - LÍQUIDO
Um composto de fórmula (I) (1250 mg), sacarose (1,75 g) e go-ma xantana (4 mg) são misturados, passados por um peneira US malha N010, e em seguida misturados com uma solução previamente preparada decelulose microcristalina e carboximetila celulose sódica (11:89, 50 mg) emágua. Benzoato de sódio (10 mg), sabor, e cor são diluídos com água e adi-cionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzirum volume total de 5 ml.
FORMULAÇÃO 4 - COMPRIMIDOS
Um composto de fórmula (I) é misturado como um pó seco comum aglutinante tipo gelatina seca em uma proporção em peso aproximadade 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo lubrificante. A mistura é transformada em comprimidos 450-900 mg(150-300 mg de composto de pirazina ativo) em uma prensa de fazer com-primidos.FORMULAÇÃO 5 - INJEÇÃO
Um composto de fórmula (I) é dissolvido em um meio aquosoinjetável de solução salina estérila tamponada até uma concentração de a-proximadamente 5 mg/ml.

Claims (28)

1. Derivado de pirazina de acordo com a fórmula (I),<formula>formula see original document page 183</formula>em que:A, B, D e E são independentemente selecionados de C e N, demodo que o anel R é um anel aromático;R1 é selecionado de H; halogênio, nitro, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila;R2 é selecionado de H, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila;R3 é selecionado de H, halo, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, alcóxi e arila, heteroarila;R4 é selecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila, arila CrC6-alquila, heteroarila CrC6-alquila, C3-C8 cicloalquila CrCe-alquila, heteroci-cloalquila Ci-C6-alquila, arila C2-C6-alquenila e heteroarila C2-C6-alquenila;η é um número inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 e 4;assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamen-te ativas como enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, formas de race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para usocomo medicamento.
2. Derivado de pirazina de acordo com a fórmula (I),<formula>formula see original document page 184</formula>em que:A, B, D e E são independentemente selecionados de C e N, demodo que o anel R é um anel aromático estável;R1 é selecionado de H; halogênio, nitro, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila;R2 é selecionado de H1 Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila e C2-C6-alquinila;R3 é selecionado de H, halo, CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, alcóxi e arila, heteroarila;R4 é selecionado de Ci-C«-alnuila- Co-Ce-alnuenila Co-Cc-alquinila, arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila, arila Ci-C6-alquila, heteroarila Ci-C6-alquila, C3-C8 cicloalquila CrC6-alquila, heteroci-cloalquila CrC6-alquila, arila C2-C6-alquenila e heteroarila C2-C6-alquenila;η é um número inteiro selecionado de O, 1, 2, 3 e 4;com a primeira condição de que quando R4 for tiofenila, ele nãoseja selecionado do grupo que consiste em: tiofenila não-substituída, cloro-5- tiofenila não-substituída e bromo-5- tiofenila não-substituída;com a segunda condição de quando R4 for uma fenila, ele sejaum fenila monossubstituído que não é selecionado do grupo que consisteem: p-bromo fenila, p-metóxi fenila, p-etóxi fenila, o-, m- ou p-cloro fenila; m-ou p-metila fenila; o- ou p- fluoroofenila; o-CF3-fenila; p- ou m-nitro fenila; p-NHAc-fenila e p-amino fenila; ou ele seja uma fenila multissubstituída quenão é um fenila bissubstituída não-substituído selecionado do grupo queconsiste em: m-,p-dimetila fenila; m-,m-dimetila fenila; o-,p-dimetila fenila; o-m-dimetila fenila; o-metila p-flúor fenila; m-.m-dicloro fenila; o-,m-dicloro fe-nila; p-cloro m-nitro fenila e o-etóxi m-bromo fenila;com a condição final de que em que R4 for uma 1,4-benzodioxina ele seja uma benzodioxina substituída;assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamen-te ativas como enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, formas de race-mato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Derivado de pirazina de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, R1 éselecionado de H e halogênio.
4. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações precedentes, em que R2 é metila.
5. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações precedentes, em que R3 é selecionado de H e alcóxi.
6. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4 em que R3 é selecionado de halo, arila e heteroarial opcio-nalmente substituída.
7. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações precedentes, em que R4 é selecionado de CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, arila CrC6-alquila e heteroarila Ci-C6-alquila.
8. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6 em que R4 é selecionado de arila e heteroarila.
9. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das reivin-dicações precedentes, em que A, B, D e E são C.
10. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8 em que A é Ν; B, D e E são C.
11. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8 em que A, B e E são C; D é N.
12. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, em que R1 é selecionado de H e halogênio; R2 émetila; R3 é selecionado de H e alcóxi; R, n, R4, A, B, D e E são como defi-nidos nas reivindicações precedentes.
13. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, em que R1 é selecionado de H e halogênio; R2 émetila; R3 é selecionado de H e alcóxi; A, B, D e E são C; R, η e R4 são co-mo definidos nas reivindicações precedentes.
14. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, em que R1 é Η; η é 3; R2 é metila; R3 é seleciona-do de H e alcóxi; A, B, D e E são independentemente selecionados de C eN, de modo que o anel R é piridinial opcionalmente substituída; R4 e sãocomo definidos nas reivindicações precedentes.
15. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, selecionado do seguinte grupo:-4-ciano-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila} benze-nossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}benzenossulfonamida;ácido 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}amino)sul-fonila]benzoico;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifeníla)amino]quinoxalin-2-ila}-4-metilbenzenosulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metilbenzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metilbenzenosulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-metilbenzenosulfonamida;-5-bromo-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}tiofeno--2-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1-piridin-3--ilmetanossulfonamida;-3-{4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino) sul-fonila] fenilajpropanoato de metila;-4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-benzoato de metila;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-fluoroobenzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(metilsulfonila)benzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(pirrolidin-1-ilasulfonila) benzenossulfonamida;N43-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(metilsulfonila)benzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(metilsulfonila)benzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(metilsulfonila)benzeno sulfonamida;2-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;2-ciano-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;2-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]pirido[2,3-b]pirazin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;4-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenossulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajmetanossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}tiofeno-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajmetanossulfonamida;ácido 3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]benzoico;-4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila] benzoato de metila;Metila 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila] tiofeno-2-carboxilato;-5-cloro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida;-4-cÍoro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;ácido 3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila] tiofeno-2-carboxílico;ácido 3-{4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila] fenila} propanoico;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metil-2-oxo--2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamida;- 4-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metil-2-oxo--2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-sulfonamida;-4-bromo-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2- ilajbenzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]pirido[2,3-b]pirazin-2-ila}benzenosulfonamida;-4-bromo-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzeno sulfonamida;-4-acetil-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}propano-1 -sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}tiofeno-3-sulfonamida;-4-acetil-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1,2-dimetil-1H-imidazol-5-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida;-3-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno-sulfonamida;-3-ciano-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}amino)sulfonila]fenila} acetamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}propano-1-sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(trifluorometila) benzeno sulfonamida;ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]butanoico;-3-cloro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{6-cloro-3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1-piridin-2-ilmetanossulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-metoxibenzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]pirido[2,3-b]pirazin-2-ilajetanossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metoxibenzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1-piridin-2-ilmetanossulfonamida;N^S-KS.õ-dimetoxifenilaJaminolquinoxalin^-ilaJ-l-piridin-S-ilmetanossulfonamida;Metila 3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila] tiofeno-2-carboxilato;N-{2-[(2,5-dimetoxifenila)amino]pirido[3,4-b]pirazin-3-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzenossulfonamida;N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzenossulfonamida;-4-cloro-N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzenossulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-metoxibenzeno sulfonamida;ácido 4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]butanoico;N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajmetanossulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-iodobenzenosulfonamida;-4-bromo-N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;ácido 4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]benzoico;-4-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila] butanoato de metila;ácido 4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}amino)sul-fonila]benzoico;-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2--fluoroobenzeno sulfonamida;N-(3-{[5-metóxi-2-(1H-pirrol-1-ila)fenila]amino}quinoxalin-2-ila)benzeno sulfonamida;-3-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul--fonila] benzoato de metila;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-morfolin-4-ilapiridina-3-sulfonamida;-4-metóxi-N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;-3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul--fonila] benzoato de metila;ácido 3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}amino)sul-fonila]tiofeno-2-carboxílico;N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenila)amino]quinoxalin-2--ilajbenzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2-(metilsulfonila)benzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2-fluoroobenzeno sulfonamida;-4,5-dicloro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2--ila}tiofeno-2-sulfonamida;N-{3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno sul-fonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-fluoroobenzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-2-(metilsulfonila)benzenossulfonamida;N43-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilmetila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno sulfonamida; N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]-6-nitroquinoxalin--2-ila}benzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(pirrolidin-1-ilsulfonila) benzeno sulfonamida;-4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino) sulfoni-la] butanoato de metila;-5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]-4-metiltiofeno -2-carboxilato de metila;-5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfo-nila]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metila;-5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metila;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}tiofeno-2-sulfonamida;-2-cloro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;-2-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina-3-sulfonamida;-3-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;-3-ciano-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-fluoroobenzeno sulfonamida;-6-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina--3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-(dimetilamino)piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-[(3-metoxipropila)amino] piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-cianobenzeno sulfonamida;N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-metoxipiridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-metilpiridina--3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-flúor-2-metilbenzeno sulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-metilpiridina--3-sulfonamida;-4-ciano-N-{3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno sulfonamida;N-{3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-metilpiridina-3-sulfonamida;N-{3-[(2-cloro-5-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-metilpiridina-3-sulfonamida;-5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino) sulfoni-la] piridina-2-carboxilato de metila;N-{3-[(2-bromo-5-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1-metil--1 H-imidazol-4-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(morfolin-4-ilcarbonila) benzenossulfonamida;ácido 5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-4-metilatiofeno-2-carboxílico;ácido 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-4-metilatiofeno-2-carboxílico;ácido 5-[({3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfoniIa]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;ácido 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;ácido 5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]piridina-2-carboxílico;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(morfolin-4-ilmetila) benzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-[(4-metilpiperazin-1 -ila) metilajbenzenossulfonamida;4-(aminometila)-N-{3-[(2>5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzeno sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-(hidroximetila)benzenossulfonamida;3-(aminometila)-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(hidroximetila)benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-(hidroximetila)piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(morfolin-4-ilmetila) benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-[(4-metilpiperazin-1-ila)metila]benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-[(dimetilamino)metila] benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-[(dimetilamino)metila] benzenossulfonamida;4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]benzamida;4-[({3-[(5-metóxi-2-metilfenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino) sul-fonila] benzamida;4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N-(3-metoxipropila)benzamida;-4-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N-[3-(dimetilamino)propila]benzamida;-3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N-[3-(dimetilamino)propila]benzamida;-5-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sulfonila]-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-3-[(4-metilpiperazin-1-ila)carbonila]benzenossulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-(morfolin-4-ilcarbonila) piridina-3-sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]pirido[2,3-b]pirazin-2-ila}etano-Sulfonamida;N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-6-[(4-metilpipe-razin-1-ila)metila]piridina-3-sulfonamida;-5-(aminometila)-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}tiofeno-2-sulfonamida.
16. Derivado de pirazina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2 a 14, selecionado do seguinte grupo:-4-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila} benze-nossulfonamida;-2-cloro-N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;-5-cloro-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida;N-{3-[({3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}amino)sul-fonila]fenila} acetamida;-3-ciano-N-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}benzenosulfonamida;N-{3-[(2,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-(trifluorometila)benzeno sulfonamida;-4-flúor-N-{3-[(3-metoxifenila)amino]quinoxalin-2-ilajbenzenossulfonamida; eN-{3-[(3,5-dimetoxifenila)amino]quinoxalin-2-ila}-4-iodobenzenosulfonamida.
17. Uso de um derivado de pirazina de acordo com as reivindi-cações 1 a 16 assim como de isômeros e misturas destes para a prepara-ção de um medicamento para a profilaxia e/ou o tratamento de distúrbiosautoimunes e/ou doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doençasneurodegenerativas, infecções bacterianas ou virais, alergia, asma, pancrea-tite, falência múltipla dos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária,câncer, transplante, motilidade de espermatozoides, deficiência de eritróci-tos, rejeição de enxerto ou lesões pulmonares.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui esclerose múltipla, psoríase,artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença do intestino inflama-do, inflamação pulmonar, trombose ou infecção/inflamação cerebral tal co-mo meningite ou encefalite.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui mal de Alzheimer, doença deHuntington, trauma do CNS, derrame ou condições isquêmicas.
20. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui aterosclerose, hipertrofia car-díaca, disfunção miocítica cardíaca, hipertensão ou vasoconstrição.
21. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que as referidasdoenças são selecionadas do grupo que inclui doença pulmonar obstrutivacrônica, fibrose por choque anafilático, psoríase, doenças alérgias, asma,derrame ou condições isquêmicas, reperfusão por isquemia, agrega-ção/ativação plaquetária, atrofia/hipertrofia do músculo esquelético, recru-tamento de leucócitos em tecido canceroso, angiogênese, metástase invasi-va, melanoma, sarcoma de Karposi1 infecções bacterianas e virais agudas ecrônicas, sepsia, rejeição de enxerto, glomeruloesclerose, glomerulonefrite,fibrose renal progressiva, lesões endoteliais e epiteliais no pulmão ou infla-mação das vias áreas em geral.
22. Uso de uma pirazina como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16 para a modulação, em particular para a inibição, daatividade da cinase PI3.
23. Composição farmacêutica contendo pelo menos um deriva-do de pirazina como definido em uma das reivindicações 1 a 16 e um veícu-lo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Processo para a preparação de um derivado de pirazinacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (II) com uma anilina de fórmula(III) na ausência de base: <formula>formula see original document page 197</formula> em que η, A, B, D, E1 R, R11 R21 R31 R 4 são como definidos emqualquer uma das reivindicações precedentes.
25. Processo para a preparação de um derivado de pirazinacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, compreendendoa etapa de reagir um amino derivado de fórmula (XI) e um cloreto de sulfoni-Ia de de fórmula (IX) na presença de uma base: <formula>formula see original document page 197</formula> em que η, A, B, D, E, R, R1f R2, R3, R 4 são como definidos emqualquer uma das reivindicações precedentes.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a baseé piridina.
27. Composto de acordo com a fórmula (XI):<formula>formula see original document page 198</formula>em que η, A, Β, D, E1 R1 R11 R2, R3 são como definidos em qual-quer uma das reivindicações precedentes com a condição de que o compos-to de fórmula (XI) não seja N-(3-metoxifenila)-2,3-Quinoxalinadiamina (RN-165058-49-1) nem 3-[(3-amino-2-quinoxalinila)amino]- Fenol (165058-51-5).
28. Composto de acordo com a reivindicação 27 selecionado doseguinte grupo:N-(2,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(5-metóxi-2-metil-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(5-metoxi2-pirrol-1-il-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(5-metóxi-2-cloro-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(3-metóxi-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(5-metóxi-2-bromo-fenila)quinoxalina-2,3-diamina;N-(3,5-dimetoxifenila)quinoxalina-2,3-diamina.
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