BRPI0615634A2 - novos compostos de diazaspiro - Google Patents

novos compostos de diazaspiro Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615634A2
BRPI0615634A2 BRPI0615634-7A BRPI0615634A BRPI0615634A2 BR PI0615634 A2 BRPI0615634 A2 BR PI0615634A2 BR PI0615634 A BRPI0615634 A BR PI0615634A BR PI0615634 A2 BRPI0615634 A2 BR PI0615634A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
diazaspiro
dimethyl
dihydro
carbonyl
Prior art date
Application number
BRPI0615634-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Lena Birjesson
Anna Kristoffersson
Tero Linnanen
Marco Skrinjar
Stephen Connolly
Henrik Johansson
Igor Shamovsky
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0615634A2 publication Critical patent/BRPI0615634A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE DIAZASPIRO A presente ínvençào proporciona compostos de fórmula (1) onde A, B, p, w, x, y e z são como definido no relatório descritivo, processos para a preparação de tais compostos e composições farmacêuticas contendo os mesmos, além do uso destes compostos em terapia.

Description

"NOVOS COMPOSTOS DE DIAZASPIRO".
A presente invenção se refere a compostos dediazaspiro, a processos para sua preparação, a composiçõesfarmacêuticas contendo tais compostos e o uso dos mesmos emterapias.
Os estágios iniciais de uma doença, bem como, aremodelação de tecido de longo prazo e hipotrofia musculardependem do reforço de leucócitos para " a lesãoinflamatória. O reforço de leucócitos envolve a migração deleucócitos proveniente de vasos sangüíneos dentro do tecidodoente e a. sua ativação, o que leva à progressão da doença.O mecanismo que fundamenta esse reforço, a quimiotaxia, ésimilar aos condicionamentos pátológicos classicamentedefinidos como imuno-mediados (isto é, doenças alérgicas eautoimunes, assim como outras doenças, como arteriosclerosee doença de Parkinson). Assim, a intervenção do reforço deleucócitos ao tecido alvo inflamado constitui um novo eatrativo princípio terapêutico.
As quimocinas constituem uma grande família (> 50elementos) de pequenos polipetídeos secretados, de 8 a 15kDa, com ligação à heparina, tendo a função principal decontrolar o tráfego e a ativação dos leucócitos. Elas sãodiferentes dos clássicos quimioatrativos (isto é, peptídeosde N-formila derivados de bactérias, componentes decomplementos, moléculas de lipídeos e fator de ativação deplaqueta), com base nas similaridades estruturaiscompartilhadas. Todas as quimocinas apresentam quatroresíduos conservados de cisteína que formam ligações dedissulfeto, as quais são criticas para a estrutura 3-D. Asquimocinas são ainda divididas em subclasses, de acordo coma posição das duas primeiras cisteinas. As duas principaissubclasses incluem as quimocinas C-C, que apresentam ascisteinas adjacentes, e as quimocinas C-X-C, que possuem ascisteinas separadas por um aminoácido. As outras duasfamílias, as quimocinas C e CX3C são muito menores ecompreendem somente um ou alguns membros.
As quimocinas C-X-C incluem diversos potentesquimioatrativos e ativadores de neutrófilos, tais como, ainterleucina 8 (IL-8) e o peptídeo 2 de ativação deneutrófilo (NAP-2).
As quimocinas. C-C incluem potentesquimioatrativos de rnonócitos e; linfócitos, tais como, asproteínas quimio.táticas 1-3 'de monócito humano (MCP-1, MCP-2 e MCP-3), RANTES (sigla em Inglês· de: Regulated. onActivation, Normal T-Cell Expressed e Secreted. — "Célula TNormal, Expressa e . Secretada, Regulada na Ativação),eotaxina e proteínas inflamatórias de macrófago Ia e 1β(ΜΙΡ-la e MIP-Ιβ) e CCL1.
As pesquisas têm demonstrado que as ações dasquimocinas são mediadas por subfamílias de receptoresacoplados à proteína G, dentre as quais, se encontram osreceptores designados por CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3,CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2,CXCR3 e CXCR4.
O acúmulo de células imunes em um local dainflamação alérgica ocorre dentro de 6-48 horas após oataque do alérgeno, sendo um indicativo de doençasalérgicas. As pesquisas têm demonstrado que células T CD4+especificas de antigeno são detectadas no tecido do pulmãode pacientes asmáticos, após a exposição ao alérgeno.
Embora a infiltração das células T seja em númerorelativamente pequeno comparado aos eosinófilos, umaevidência constrangedora demonstrou funções essenciais paraas células T na orquestração do processo inflamatório naasma humana. Existe uma estreita correlação nos sereshumanos entre o nivel das citocinas TH2 produzidas pelascélulas Τ, o nivel de soro de IgE e a prevalência da asma.
O receptor CCR8 humano tem mostrado interação coma quimocina humana CCLl (1-309). Essa quimocina é umpotente eosinófilo, um quimioatrativo de célula Tdendritica e endotelial. O receptor foi mostrado como sendotransitoriamente supra-regulado em células TH2 polarizadas,após uma ótima reticulação de TCR na presença de sinaiscostimulatórios (isto é, CD28). A supra-regulaçãocoordenada de CCR8 em células T ativadas após o ataque doantigeno indica que isso contribui para a redistribuiçãodas células T ativadas para o foco inflamatório dentro dotecido inflamado, que expressa a CCLl. De fato, modelos invivo de inflamação alérgica das vias aéreas usandocamundongos deficientes na expressão de CCR8, demonstraramum profundo bloqueio no recrutamento de células T efetoraspara o tecido inflamado do pulmão e produção de citocinasTH2. Além disso, a infiltração de células T no subepitéliodas vias aéreas humanas durante o ataque do alérgeno, foimostrada como sendo positiva de CCR8. De modo importante, onúmero de células positivas de CCR8 que migraram dentro dasubmucosa das vias aéreas após o ataque do alérgeno, foimostrado como sendo correlacionado à diminuição de FEVl.
Considerando o significativo papel que a CCR8desempenha na quimiotaxia da célula TH2 e a importância dascélulas TH2 nos condicionamentos alérgicos, como a asma, aCCR8 representa um satisfatório alvo para o desenvolvimentode drogas/fármacos no tratamento de doenças respiratórias,tal como, a asma.
0 documento de patente WO 2005/040167 descrevecompostos de diazaspiro e seu uso em terapia.
Os presentes inventores identificaram agora umnovo conjunto de compostos que atuam como antagonistas doreceptor CCR8.
Portanto, de acordo com a presente invenção, éproporcionado um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
- B representa o grupo:
<formula>formula see original document page 5</formula>em que:
- o anel D, junto com os dois átomos de carbono do benzenoaos quais está fundido, é um anel não-aromático de 5 ou 6membros contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel e,opcionalmente, contendo uma dupla ligação carbono-carbonoentre dois átomos de carbono do anel, diferente daquela dosditos átomos de carbono do benzeno, o anel D sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila (dito grupo fenila sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogêni.o, hidroxila· ouC1-C4 alcóxi);
- e ainda em que, quando o anel D for um anel não-aromático .de 5 membros contendo dois :átomos de oxigênio de anel quesão dispostos nas posições 1,3., .o anel D pode seropcionalmente substituído pelo grupo E, onde : o grupo Ejunto com um único átomo de carbono do anel D representa umanel de cicloalquila de 4 a 8 membros, de modo que o grupo E forma uma estrutura espiro com o anel D;
- w, x, y e z, independentemente, representam 1, 2 ou 3;
- cada R, independentemente, representa halogênio ou Ci-C4alquila;
- η é 0, 1 ou 2;
- "A" representa um grupo selecionado de um anel de fenila,um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel independentemente selecionadode nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina,cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo (=0), Ci-C6 aminoalquila, Ci-C6alquilamino-Ci-C6 alquila, NrN-di (Ci-C6) alquilamino-Ci-C6alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquilcarbonila, -NR1R2, -C(O)-NR3R4, -Ci-C6 alquenil-C (O)-NR3R4, -Ci-C4 alquil-C (0) -NR5R6,-NHSO2-R7, -NHC(O)R8, -SO2NH2, carboxila, Carboxil-Ci-C6alquila, Ci-C6 alcoxicarbonila, Ci-C4 alcoxicarbonil-Ci-C4alquila, C3-C6 cicloalquilamino, fenila, piridila (ditosfenila e piridila sendo ainda opcionalmente substituídospor um ou mais grupos independentemente selecionados dehalogênio, hidroxila, carbóxi ou Ci-C4 alquila), Ci-C6alquila ou C3-C6 cicloalquila ·.-. (ditos; últimos doissubstituintes Ci-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila-sendo aindaopcionalmente substituídos por um ou : mais· substituintesindependentemente selecionados :.de. halogênio, . hidroxila. ou-CN); ou
- "A" representa um sistema de anel bicíclico de 9 ou 10membros, contendo um ou mais heteroátomos de anelindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio eenxofre, e que é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo, Ci-C6 alcóxi, -NR9R10, carboxila, ouCi-C6 alquila;
- ρ é 0, 1 ou 2;
- R1 e R2, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila ou R1 e R2juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um grupo hidantoina ou formam umheterociclo saturado de 4 a 7 membros, dito heterociclosendo opcionalmente substituído por hidroxila, Ci-C4 alcóxi,ou Cx-C4 alcóxi-Ci-C4 alquila;
- R3 e R4, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, ou R3 eR4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterociclo saturado "de 4 a 7 membros,dito heterociclo sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;
- R5 e R6, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio,. Ci-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, ou R5 eR6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros,dito .heterociclo . sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;
- R7 representa Ci-C6 alquila, ou um anel heterocíclicosaturado ou insaturado de 6 membros, o anel contendo pelomenos um átomo de nitrogênio, o anel sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados de halogênio, oxo, Ci-C6 alcóxi, ou C1-C6alquila;
- R8 representa N-óxido-piridina, opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio ou Ci-C6 alquila, ou R8 representa Ci-C6alquila, Ci-C6 hidroxialquila, ou um anel heterocíclicosaturado de 5 ou 6 membros, contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio eoxigênio, cujo anel é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados dehalogênio, Ci-C6 alcóxi, oxo, ou Ci-C6 alquila;- R9 e R10, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da presente invenção atuam comoantagonistas particularmente potentes de CCR8. Além disso,os compostos da presente invenção podem também apresentarpropriedades que os tornam particularmente desejáveis paracompostos farmacêuticos, tais como, baixa toxicidade,satisfatória seletividade e/ou satisfatória estabilidademetabólica.
No contexto da presente descrição, um gruposubstituinte alquila ou uma porção de alquila em um gruposubstituinte, pode ser linear ou ramificado. Além disso, umgrupo substituinte alquenila ou uma porção de alquenila emum grupo substituinte pode ser linear ou ramificado.
Quando qualquer porção ou grupo químico nafórmula (I) é descrito como sendo opcionalmentesubstituído, deverá ser observado que a porção ou grupopode ser não-substituído ou substituído por um ou mais dossubstituintes especificados. Uma porção ou grupo em que oúnico substituinte presente é hidrogênio é considerado comonão-substituído.
Deverá ser observado que em toda a descrição, onúmero e a natureza dos substituintes nos anéis doscompostos da invenção serão selecionados de modo a evitarcombinações estericamente indesejáveis.
Quando R1 e R2 (ou R3 e R4, ou R5 e R6) juntosrepresentarem um heterociclo saturado, deverá ser entendidoque o único heteroátomo presente é o átomo de nitrogênio aoqual R1 e R2 (ou R3 e R4, ou R5 e R6) são fixados.
Quando A representa um sistema de anel biciclicode 9 ou 10 membros, os dois anéis no sistema biciclico sãofundidos. 0 termo "fundido" tem o significado de que doisátomos adjacentes no sistema de anel são compartilhados porambos os anéis. Preferivelmente, o sistema de anelbiciclico é um sistema de anel heteroaromático biciclico de9 ou 10 membros. Deve ser observado que um ou ambos osanéis no sistema biciclico podem ser aromáticos. Alémdisso, o referido um ou mais heteroátomos no sistemabiciclico podem estar presentes na parte aromática dosistema biciclico ou, alternativamente, podem estarpresentes em uma parte não-aromática do sistema biciclico.
Na definição de R7, deve ser observado que o anelheterociclico saturado ou insaturado de 6 membros podeapresentar propriedades aliciclicas ou aromáticas. Um anelinsaturado pode ser parcial, ou totalmente insaturado.
As variáveis w, x, y e ζ são, independentemente,1, 2 ou 3. Exemplos de combinações dew + xey + z sãolistados abaixo.
w + χ y + ζ
4 e 4
3 e 4
4 e 32 e 4
4 e 2
Quando w + χ for igual a 4, então, ambos w e χpodem ser iguais a 2. Alternativamente, um de w e χ podeser 1 e o outro de w ou χ é igual a 3. Quando y + z forigual a 4, então, ambos y e z podem ser iguais a 2.Alternativamente, um de y e z pode ser Ieo outro de y ouz igual a 3. Quando w + χ for igual a 3, então, um de w e χpode ser Ieo outro de w ou χ igual a 2. Quando y + z forigual a 3, então, um de y e z pode ser Ieo outro de y ouz igual a 2.
As combinações de w, x, y e z incluem: cada w, x,y e z é igual a 2; ou cada w e χ é igual a 2, um de y e z éigual a 2 e o outro de y e z é igual a 1; ou cada de y e zé igual a 2, um de w e χ é igual a 2 e o outro de w e χ éigual a 1; ou cada de w e χ é igual ale cada de y e z éigual a 2.
Numa modalidade da presente invenção, a soma de w+ χ não excede a 5 e a soma de y + z não excede a 5.
Numa modalidade da presente invenção, a soma dew + χ + z é maior que 5.
Numa modalidade da presente invenção, a soma dew + χ não excede a 5, a soma de y + z não excede a 5 e asoma de w + χ + y é maior que 5.
Numa adicional modalidade da presente invenção,cada w, x, y e z são iguais a 2.
Numa outra modalidade da presente invenção, cadaw e χ são iguais ale cada y e z são iguais a 2.Numa adicional modalidade da presente invenção,cada w e χ são iguais a 2 e cada y e ζ são iguais a 1.
Numa outra modalidade da presente invenção, cadaw, χ e y são iguais a 2 e ζ é igual a 1.
Numa adicional modalidade da presente invenção, wé igual ale cada x, y e ζ são iguais a 2.
Numa outra modalidade da presente invenção, cadaw e y são iguais a 1 e χ e ζ são iguais a 2.
"A" representa um grupo selecionado de um anel defenila, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel independentementeselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina, cada grupo sendo opcionalmente substituídoconforme definido acima. 0 anel heteroaromático pode conter1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tipicamente, 1, 2 ou 3heteroátomos e, mais tipicamente, 1 ou 2 heteroátomos.
Exemplos de anéis heteroaromáticos de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel incluem,piridila, pirazolila, tiadiazolila, isoxazolila,imidazolila, pirrolila, piridazinila, pirazinila,oxadiazolila, furila, pirimidinila, tiazolila, oxazolila,isotiazolila, triazolila, tetrazolila ou tienila.
Deverá ser observado que a definição do anel A (eoutros grupos heterocíclicos referidos na fórmula (I) não éidealizada de incluir estruturas instáveis e não éidealizada de incluir quaisquer ligações de 0-0, O-S ouS-S.
Quando A representa um grupo selecionado de um anel defenila, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel independentementeselecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina, cada grupo pode ser substituído por um ou mais(por exemplo, 1, 2 ou 3, pref erivelmente, 1 ou 2)substituinte(s) , independentemente selecionado(s) dehidroxila; -CN; halogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromoou iodo) ; oxo (isto é, =0) ; C1-C6 aminoalquila,preferivelmente, C1-C4 aminoalquila (por exemplo,aminometila e aminoetila); C1-C6 alquilamino-C1-C6 alquila,preferivelmente, C1-C4 alquilamino-Ci-C4 alquila (porexemplo, CH3-NH-CH2-); Nr N-di (C1-C6) Blquilamino-C1-C6alquila, preferivelmente, di (C1-C4) Blquilamino-C1-C4 alquila;C1-C6 alcóxi, preferivelmente, C1-C4 alcóxi (por exemplo,metóxi, etóxi, n-propóxi ou n-butóxi); C1-C6alquilcarbonila, preferivelmente, C1-C4 alquilcarbonil, (porexemplo, metoxicarbonila ou etoxicarbonila); -NR1R2; -C(O)-NR3R4; -C1-C6 alquenil-C (0)-NR3R4, preferivelmente, -C1-C4alquenil-C (0)-NR3R4; -C1-C4 alquil-C (0)-NR5R6 (por exemplo, -CH2-C(O)-NR5R6, -CH2-CH2-C(O)-NR5R6); -NHSO2-R7; -NHC (O)R8;-SO2NH2; carboxila; Carboxil-C1-C6 alquila, preferivelmente,Carboxil-C1-C4 alquila (por exemplo, carboximetila,carboxietila, carboxipropila, carboxibutila, maistipicamente, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH); C1-C6,preferivelmente, C1-C4 alcoxicarbonila (por exemplo,metoxicarbonila ou etoxicarbonila); C1-C4 alcoxicarbonil-Ci-C4 alquila, preferivelmente, C1-C2 alcoxicarbonil-C1-C2alquila (por exemplo, CH3-O-C(O)-CH2-); C3-C6cicloalquilamino (por exemplo, ciclopropilamino,ciclobutilamino, ciclopentilamino ou cicloexilamino);fenila ou piridila (ditos fenila e piridila sendo aindaopcionalmente substituídos por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio (por exemplo,cloro ou flúor), hidroxila, carbóxi ou Ci-C4 alquila (porexemplo, metil)); Ci-C6 alquila, preferivelmente Ci-C4alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila);C3-C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila); os últimos dois substituintesC1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila sendo ainda opcionalmentesubstituídos por um ou mais substituintes,independentemente selecionados de halogênio (por exemplo,cloro ou flúor), hidroxila ou -CN.
Quando A é um anel heteroaromát ico de 5 ou 6membros substituído por oxo, um exemplo do mesmo é piridona(por exemplo, piridin-2(1H)-ona).
Numa modalidade da presente invenção, A é fenila,um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel independentemente selecionadode nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina, eA é tanto não-substituído como substituído por um únicosubstituinte, conforme definido acima.
Numa modalidade preferida da invenção, A éfenila, piridila ou pirimidinila, cada um dos quais podendoser opcionalmente substituído.
Numa adicional modalidade, A é fenila, piridilaou pirimidinila, substituído por O, 1 ou 2 substituintes,independentemente selecionados de hidroxila, ciano,halogênio, C1-C6 alquila, NH2, C1-C4 alcoxicarbonila, C1-C4a lcoxi ca Tbonil-C1-C4 alquila, -C(O)-NR3R4, -C1-C4 alquil-C(O)-NR5R6, ou -NHC(O)R8.
Numa adicional modalidade, A é piridila oupirimidinila, cada um dos quais substituído por NH2.
Quando A é N-óxido-piridina opcionalmentesubstituído, o N-óxido-piridina é preferivelmente não-substituído ou substituído por C1-C4 alquila.
"A" também representa um sistema de anelbicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído,contendo um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) heteroátomosde anel, independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre.
Exemplos de tais sistemas de anel heteroaromáticobicíclico de 9 ou 10 membros incluem indolila, indazolila,quinolinila, naftiridinila (por exemplo, 1,8-naftiridinila,2,7-naftiridinil), benzimidazolila, isoindolila,indolinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila,benztiazolila, purinila, isoquinolinila, cinolinila,quinazolinila e quinoxalinila.
Quando A é um sistema de anel bicíclico de 9 ou10 membros contendo um ou mais heteroátomosindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, o sistema de anel bicíclico pode ser substituídopor um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituinte (s)independentemente selecionado(s) de hidroxila; -CN;halogênio (por exemplo, cloro ou flúor) ; oxo; C1-C6 alcóxi,preferivelmente, Ci-C4 alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi,n-propóxi ou n-butóxi); -NR9R10, carboxila, ou C1-C6alquila, preferivelmente, C1-C4 alquila (por exemplo,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,terc-butila, n-pentila ou n-hexila).
Numa modalidade da presente invenção, quando A éum sistema de anel biciclico de 9 ou 10 membros contendo umou mais heteroátomos independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio ou enxofre, A é tanto não-substituidocomo substituído por um único substituinte.
Quando A é substituído por um ou maissubstituintes, os substituintes podem estar presentes emqualquer adequada posição disponível. Preferivelmente, ossubstituintes são fixados em um adequado átomo de carbonodo anel.
R1 e R2, cada qual independentemente, representamum átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila,preferivelmente, um grupo C1-C4, alquila (por exemplo,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,terc-butila, n-pentila ou n-hexila) ou um grupo C3-C6cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila) ; ou R1 e R2 juntos com o átomode nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupohidantoína ou formam um heterociclo saturado de 4 a 7membros, (por exemplo, pirrolidinila ou piperidinila), ditoheterociclo sendo opcionalmente substituído por hidroxila,C1-C4 alcóxi (por exemplo, metóxi), ou C1-C4 alcóxi-C1-C4alquila (por exemplo, metoximetila). O heterociclo,tipicamente, será não-substituido ou substituído por um oumais (por exemplo, 1 ou 2) dos ditos substituintes.
Numa modalidade da presente invenção, R1 e R2,cada qual independentemente, representam um átomo dehidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, ou R1 e R2 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam umheterociclo saturado de 4 a 7 membros, dito heterociclosendo opcionalmente substituído por hidroxila, C1-C4 alcóxi,ou C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila;
Numa adicional modalidade da presente invenção,-NR1R2 é -NH2, metilamino, dimetilamino ou pirrolidinila, ogrupo pirrolidinila sendo opcionalmente substituído porhidroxila ou metoximetila.
R3 e R4, cada qual independentemente, representamum átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila, preferivelmente, umgrupo C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila oun-hexila) ou C3-C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila), ou R3 e R4 juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixadosformam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros (porexemplo, pirrolidinila ou piperidinila), dito heterociclosendo opcionalmente substituído aminocarbonila.
R5 e R6, cada qual independentemente, representamum átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila, preferivelmente, umgrupo C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila oun-hexila) ou C3-C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila) , ou R5 e R6 juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixadosformam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros (porexemplo, pirrolidinila ou piperidinila), dito heterociclosendo opcionalmente substituído aminocarbonila.
R7 representa C1-C6 alquila (por exemplo, metila),ou um anel heterociclico saturado ou insaturado de 6membros, o anel contendo pelo menos um, tipicamente, um oudois átomos de nitrogênios (por exemplo, piridinila,pirimidinila ou piperidinila), o anel sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou 2)substituintes independentemente selecionados de halogênio(por exemplo, cloro ou flúor), oxo, C1-C6 alcóxi (porexemplo, metóxi), ou C1-C6 alquila, tal como, um grupoC1-C4 alquila (por exemplo, metila).
Numa modalidade da presente invenção, R7representa C1-C6 alquila, ou um anel heterociclico saturadoou insaturado de 6 membros, o anel contendo pelo menos umátomo de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde oxo ou metila.
R8 representa N-óxido-piridina, opcionalmentesubstituído por um ou mais substituentes independentementeselecionados de halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), ouC1-C6 alquila (por exemplo, metila), ou R8 representa C3-C6cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila), C1-C6 hidroxialquila (porexemplo, hidroxiciclopropila, hydroxiciclobutila,hidroxiciclopentila ou hidroxicicloexila), ou um anelheterociclico saturado de 5 ou 6 membros, contendo pelomenos um (por exemplo, 1 ou 2) heteroátomos selecionados denitrogênio e oxigênio (por exemplo, pirrolidinila,tetraidrofuranila, ou piperidinila), cujo anel pode seropcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1 ou2) substituintes independentemente selecionados dehalogênio (por exemplo, cloro ou flúor), C1-C6 alcóxi (porexemplo, metóxi), oxo, ou C1-C6 alquila (por exemplo,metila). Numa modalidade da presente invenção, o anelheterociclico saturado de 5 ou 6 membros é substituído porum ou mais substituintes independentemente selecionados dehalogênio, oxo, ou C1-C6 alquila.
R9 e R10, cada qual independentemente, representaum átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, umgrupo C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila oun-hexila) . Numa modalidade da presente invenção, R9 e R10são ambos hidrogênio.
A variável ρ é 0, 1 ou 2. Numa modalidade dapresente invenção, ρ é 0.
Cada grupo R, independentemente, representahalogênio (por exemplo, cloro, flúor, bromo ou iodo),tipicamente, cloro ou C1-C4 alquila (por exemplo, metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila), tipicamente, metila.A variável η representa O, 1 ou 2, tipicamente, 0ou 1. Numa modalidade da presente invenção, η é 0.
O anel D contém um ou dois átomos de oxigênio deanel. Por "átomo de anel" é significado um átomo que estejapresente no anel D (ao invés de estar presente em quaisquersubstituintes do anel D). 0 anel D não contém quaisqueroutros átomos de anel além de oxigênio e carbono. Deve serobservado que a definição do anel D não é idealizada deincluir estruturas instáveis e quaisquer ligações 0-0.
0 anel D pode não ser substituído (isto é, oúnico substituinte no anel D sendo hidrogênio) ou pode sersubstituído por um ou mais substituintes selecionados deC1-C6 alquila, preferivelmente, Ci-C4 alquila (por exemplo,metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, ouisobutila, preferivelmente, metila), C3-C6 cicloalquila, oufenila (dito grupo fenila sendo opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), hidroxila ouC1-C4 alcóxi). Além disso, quando o anel D é um anel não-aromático de 5 membros, contendo dois átomos de oxigênio deanel dispostos na posição 1,3 (isto é, quando os doisátomos de oxigênio de anel, no anel D, apresentam umrelacionamento de posição 1,3 relativamente entre si) oanel D pode também ser opcionalmente substituído por umgrupo E.
Numa adicional modalidade da presente invenção, oanel D, junto com os dois átomos de carbono do benzeno aoqual se encontra fundido, é um anel não-aromático de 5 ou 6membros contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel e,opcionalmente, contendo uma dupla ligação carbono-carbonoentre dois átomos de carbono de anel, diferente dos ditosátomos de carbono do anel de benzeno, o anel D sendoopcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1,2, 3 ou 4) grupos C1-C4 alquila, tipicamente, um ou mais(por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) grupos metila.
Numa modalidade da presente invenção, o anel D,junto com os dois átomos de carbono do benzeno aos quais seencontra fundido, é um anel não-aromático de 5 membros,contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel e que nãocontém quaisquer duplas ligações diferentes daquelas entreos ditos átomos de carbono do benzeno ou, o anel D, juntocom os dois átomos de carbono do benzeno aos quais seencontra fundido, é um anel não-aromático de 6 membros,contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel,opcionalmente, contendo uma dupla ligação carbono-carbonoentre dois átomos de carbono do anel, diferente daquela dosditos átomos de carbono do benzeno, cada anel D sendoopcionalmente substituído, conforme anteriormente definido.
Numa adicional modalidade da presente invenção, oanel, junto com os dois átomos de carbono do benzeno aosquais se encontra fundido, é um anel não-aromático de 5 ou6 membros, contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel,em que cada anel D não contém quaisquer duplas ligaçõesdiferentes daquela entre os ditos átomos de carbono dobenzeno, cada anel D sendo opcionalmente substituído,conforme anteriormente definido.Numa modalidade da presente invenção, o anel D ésubstituído por Ci-Cg alquila, preferivelmente, Ci-C4alquila.
Numa outra modalidade da presente invenção, oanel D é substituído por pelo menos dois grupos Ci-Cõalquila, preferivelmente, por pelo menos dois grupos Ci-C4alquila (por exemplo, metila).
0 grupo E, junto com um único átomo de carbono noanel D, representa um anel de cicloalquila de 4 a 8 membros(por exemplo, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros), de modo que o grupoE forma uma estrutura espiro com o anel D.
Numa adicional modalidade da presente invenção,quando o anel D é diferente de um anel não-aromático de 5membros contendo dois átomos de oxigênio de anel, os quaissão dispostos na posição 1,3, o anel D é opcionalmentesubstituído por metila e quando o anel é um anel não-aromático de 5 membros contendo dois átomos de oxigênio deanel dispostos na posição 1,3, o anel D é opcionalmentesubstituído por Ci-Cõ alquila, C3-C6 cicloalquila,opcionalmente substituídos por fenila ou por um grupo E.
Em um aspecto da invenção, o grupo B representaum dos grupos:
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
- onde cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R23,r24 r25 r26 r27 r28 r29 r30 r31 r32 r33 r34 r35 r36 r37R38, R39, R40, R41, R42, R43, e R44, independentemente,representam um átomo de hidrogênio ou C-C6 alquila;
R19 e R20, cada qual independentemente, representahidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila ou fenilaopcionalmente substituído; ou R19 e R20 juntos com o átomode carbono ao qual se encontram fixados, formam um anel decicloalquila de 4 a 8 membros;
n é 0, 1 ou 2, e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila.
Nesse aspecto, R11 e R12, independentemente,representam um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,preferivelmente, C1-C4 alquila, por exemplo, metila. Numamodalidade desse aspecto, R11 e R12 são ambos metila.
R13 e R14, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R13 e R14 são ambos hidrogênio.
R15 e R16, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R15 e R16 são ambos hidrogênio.
R17 e R18, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R17 e R18 são ambos hidrogênio.
R21 e R22, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente,C1-C4alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R21 e R22 são ambos hidrogênio ou R21 e R22 são ambosmetila.
R23 e R24, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou Ci-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R e R são ambos hidrogênio ou R23 e R24 são ambosmetila.
R25 , R26 , R31 , e R32 , independentemente, representamum átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente C1-C4 alquila, por exemplo, metila. Numa modalidade desseaspecto, R25, R26, R31, e R32 são todos metila.R19 e R20, independentemente, representam um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila),C3-C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila) ou fenila, ou R19 e R20 juntoscom o átomo de carbono ao qual se encontram fixados, formamum anel de cicloalquila de 4 a 8 membros (por exemplo, umanel de cicloalquila de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros). Numamodalidade desse aspecto, R19 e R20 são ambos C1-C4 alquila(por exemplo, metila) ou R19 e R20 juntos com o átomo decarbono ao qual se encontram fixados, formam um anel decicloalquila de 4 a 8 membros.
R27 e R28, independentemente, representamhidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4 alquila(por exemplo, metila). Numa modalidade desse aspecto, R27 eR28 são ambos hidrogênio.
R29 e R30 , independentemente, representamhidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4 alquila(por exemplo, metila). Numa modalidade desse aspecto, R29 eR30 são ambos hidrogênio.
R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 eR44, independentemente, representam um átomo de hidrogênioou C1-C6 alquila, preferivelmente, C1-C4 alquila.Preferivelmente, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42,R43 e R44, independentemente, representam hidrogênio ou metila.Numa adicional modalidade desse aspecto, cada R11,R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27,R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41,R42, R43 e R , independentemente, representam hidrogênio oumetila.
Exemplos do grupo B incluem:
<formula>formula see original document page 26</formula>onde cada R representa um grupo independentementeselecionado de halogênio ou C1-C4 alquila, e n é 0, 1 ou 2.
Numa modalidade da presente invenção, o grupo B éselecionado do grupo que consiste de:<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
Numa adicional modalidade da presente invenção, ogrupo B é:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde cada R representa um grupo independentementeselecionado de halogênio ou C1-C4 alquila, e η é O, 1 ou 2.Ainda em uma adicional modalidade da presenteinvenção, o grupo B é:
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde cada R representa um grupo independentementeselecionado de halogênio ou Ci-C4 alquila, e η é 0, 1 ou 2.
Numa outra modalidade da presente invenção, ogrupo B apresenta a estrutura (X), abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Sem se desejar correlacionar com qualquer aspectoteórico, o uso de sistemas biciclicos contendo oxigênio naposição B da fórmula (I) é considerado como sendovantajoso, por exemplo, para permitir um antagonismoparticularmente potente de CCR8.
Por exemplo, o grupo B sendo de estrutura (X) ,permite uma atividade farmacológica bastante satisfatóriade CCR8 e, além disso, é particularmente estável àoxidação, dessa forma, permitindo uma intensificação daestabilidade metabólica. Nesse contexto, a estabilidadecontra o metabolismo microssomal humano in vitro éindicativa de estabilidade com relação ao metabolismo invi vo.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoprovê um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que:
- B representa o grupo:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que:
- o anel D, junto com os dois átomos de carbono do benzenoaos quais está fundido, é um anel não-aromático de 5 ou 6membros contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel e,opcionalmente, contendo uma dupla ligação carbono-carbonoentre dois átomos de carbono do anel, diferente daquela dosditos átomos de carbono do benzeno, o anel D sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila;
- e ainda em que, quando o anel D for um anel não-aromáticode 5 membros contendo dois átomos de oxigênio de anel quesão dispostos nas posições 1,3, o anel D pode seropcionalmente substituído por um grupo E, onde o grupo Ejunto com um único átomo de carbono do anel D representa umanel de cicloalquila de 4 a 8 membros, de modo que o grupoE forma uma estrutura espiro com o anel D;
- w, x, y e ζ são, independentemente, halogênio ou Ci-C4alquila;
- cada R, independentemente, representa halogênio ou Ci-C4alquila;
- n é 0, 1 ou 2;
- "A" representa um grupo selecionado de um anel de fenila,um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel independentemente selecionadode nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina,
cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo (=0), Ci-C6 aminoalquila, Ci-C6 alcóxi,C1-C6 alqui lcarboni la, -NR1R2, -C(O)-NR3R4, -C1-C4 alquil-C(O)-NR5R6, -NHSO2-R7, -NHC(O)R8, -SO2NH2, carboxila,Carboxil-C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C4alcoxicarbonil-C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquilamino,fenila, piridila (ditos substituintes fenila e piridilasendo ainda opcionalmente substituídos por um ou maisgrupos independentemente selecionados de halogênio,hidroxila, carbóxi ou C1-C4 alquila), C1-C6 alquila ou C3-C6cicloalquila (ditos últimos dois substituintes C1-C6 alquilae C3-C6 cicloalquila sendo ainda opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, hidroxila ou -CN); ou
- "A" representa um sistema de anel biciclico de 9 ou 10membros, contendo um ou mais heteroátomos de anelindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, e que é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo, Ci-C6 alcóxi, -NR9R10, carboxila, ouCi-C6 alquila;
- ρ é 0, 1 ou 2;
- R1 e R2, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila, ou R1 e R2 juntos com o átomode nitrogênio ao qual se encontram fixados formam umheterociclo saturado de 4 a 7 membros, dito heterociclosendo opcionalmente substituído por hidroxila, C1-C4 alcóxi,
ou C1-C4 alcóxi-Ci-C4 alquila;
- R3 e R4, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila, ou R3 eR4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros,dito heterociclo sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;
- R5 e R6, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila, ou R5 eR6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros,dito heterociclo sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;-R7 representa C1-C6 alquila, ou um anel heterociclicosaturado ou insaturado de 6 membros, o anel contendo pelomenos um átomo de nitrogênio, o anel sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados de halogênio, oxo ou metila;
- R8 representa N-óxido-piridina, opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio ou C1-C6 alquila, ou R8 representa C1-C6alquila, C1-C6 hidroxialquila, ou um anel heterociclicosaturado de 5 ou 6 membros, contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio eoxigênio, cujo anel é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados dehalogênio, oxo ou C1-C6 alquila;
- R9 e R10, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio ou C1-C6 alquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um composto de acordo com a fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A representapiridila ou pirimidinila, cada qual substituído por NH2; w,x, y e ζ são, independentemente, 1, 2 ou 3; ρ é 0, e Brepresenta o grupo:
<formula>formula see original document page 34</formula>Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um composto de acordo com a fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é piridilasubstituído por pelo menos um (por exemplo, um) grupoindependentemente selecionado de NR1R2, ou -C1-C2-alquil-C(O)-NR3R4; R1 e R2, cada qual independentemente, representahidrogênio ou -C1-C4-alquila; R3 e R4, cada qualindependentemente, representa hidrogênio ou -C1-C4-Slquila;w, x, y e z são, independentemente, 1, 2, ou 3, com acondição de que w+x não seja maior que 5, y+z não sejamaior que 5 e que a soma de w+x+y+z seja maior que 5; pé0, e B representa o grupo:
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou
Para os compostos de fórmula (I) e sais dosmesmos que são capazes de existir nas formasestereoisoméricas, deverá ser entendido que a invençãoinclui todos os isômeros geométricos e óticos doscompostos/sais de fórmula (I) e misturas dos mesmos,incluindo os racematos. Os tautômeros e misturas dos mesmostambém formam um aspecto da presente invenção.
Particulares compostos da presente invençãoincluem os compostos listados a seguir ou os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro-[5,5]-undecano;
3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(1H)-ona;
ácido [2-( {9-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acét ico;
metil [2- ({9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetato;
3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-13,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-1-metiIpiridin-2 (IH) -ona;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(pirimidin-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
- 3-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-ol;3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-ol;
3-(lH-l,2,3-benzotriazol-5-ilcarbonil)-9-[(2,2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carbonitrila;
ácido 21 -({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)bifenil-2-carboxílico;
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-illcarbonil)fenil]-acetamida;
- 1-{[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetil}-D-prolinamida;
N-ciclopropil-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzof uran-7-il) metil] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida;
3-[2-(2-azetidin-l-il-2-oxoetil)benzoil]-9-[(2,2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
ácido [5-cloro-2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acético;- ácido 3—[2—({9—[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-propanóico;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina; ·
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-metanossulfonamida;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-l.ff-pirazol-3-amina;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(3-metilisoxazol-4-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -9-(lH-pirazol-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(3-furoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;1—[5—({9—[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-pirrol-3-il]etanona;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-pirazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1H-indol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-2-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-(2-cloro-isonicotinoil)-9-[(2,2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzof uran-7-il) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-2-hidroxiacetamida;
1-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-ol;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]isonicotinoil}-3, 9-diazaspiro[5,5]undecano;4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-N-metilpiridin-2-amina;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-i1}carbonil)fenil] -6-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidropirimidino-5-sulfonamida;
1-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-i1}carbonil)fenil]-imidazolidino-2,4-diona;- 1-óxido de N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzof uran-7-il ) metil ] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-nicotinamida;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-1-metil-L-prolinamida;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-tetraidrofuran-2-carboxamida;
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-5-oxoprolinamida;
[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(3-metil-isonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-amina;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(2-metil-isonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
-6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;
- {[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-il]metilJamina;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)quinolin-2-ol ;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,8-naftipiridin-2-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,6-naftipiridin-2-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-6-metoxipiridin-3-amina;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-2-metilquinolin-3-amina;
7-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-indol-2,3-diona;
- 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-amina;5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9(1H-indol-7-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9(1H-indol-5-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3- [ (2, 2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzof u.ran-7-il) met il ] —9(1H-indol-6-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-(lH-benzimidazol-6-ilcarbonil)-9-[(2,2-dimetil-2,3diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin2-amina;
- 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzenossulfonamida;
[3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il) metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piraζin-2(IH)-ona;
- 5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(1H)-ona;
3-isonicotinoil-9-[(2-metil-2,3-diidro-l-benzofuran-7il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;3-isonicotinoil-9-[(2,3,3-trimetil-2, 3-diidro-lbenzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-isonicotinoil-9-[(2,2,3-trimetil-2,3-diidro-lbenzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-(2,3-diidro-l-benzofuran-7-ilmetil)-9-isonicotinoil3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-isonicotinoil-9-[(2,2,3,3-tetrametil-2, 3-diidro-lbenzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(5-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-isonicotinoil-9-[(2,2,4-trimetil-2,3-diidro-lbenzofuran-7-il) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(4-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7il)metil]-9-isonicotinoi1-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il) metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;
3-(1,3-benzodioxol-4-ilmetil)-9-isonicotinoil-3, 9diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
- 2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina ;
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida;
4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;
4- ({9- [ (2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil] -3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclobutan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3-amina;
4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclopentan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3-amina;
4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclopentan]-A-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-2-amina;
4-{ [9- (espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-cicloeptan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3-amina;
- 3-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(1-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclobutan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano;
3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-9-(espiro[l,3-benzodioxol-2,11-ciclooctan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano;
3-[(2-metil-2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(1-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
3-[(2-ciclopropil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;
3-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
6- ({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diaζaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida;
- 3-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-ilmetil)-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[3-(3-piridin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanoil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
4- ({9- [ (2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;6-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(IH)-ona;
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diaζaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2,6-diol;
3-[(6-fluoro-4 H-1,3-benzodioxin-8-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;
5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2(piridin-4-ilacetil)-2,8-diaζaspiro[4.5]decano;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
- 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-araina;
4 -({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
6—({9—[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
- 4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
4 -({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
- 4-({9-[(2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
- 6-amino-3-({9-[(2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(1H) -ona;
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4.5]decano;
8 - [ (2, 2-dimetil-2íí-cromen-8-il) metil ] -2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4.5]decano;2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4.5]decano;
7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;
- 7-[(2, 2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil-2.7-diazaspiro[3,5]nonano;
2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;
7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano;
7-[(2 , 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;
2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il] acetamida;
2-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-8-isonicotinoil-2.8-diazaspiro[4,5]decano;
8 - [ (2, 2-dimetil-2íí-cromen-8-il) metil] -2 - (piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;
3-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]propanamida;
4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carbonitrila;
4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carboxamida;- (2Ε)-3-[2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil] -acrilamida;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3(2H)-ona;
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;
3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4(1H)-ona;
- 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirazin-2(IH)-ona;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;
6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
4-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
6-({7-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)piridin-3-amina;
2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il] acetamida;
2-[4-({9- [ (2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida;N- ciclopropil-2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida;
- ácido [4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético;
- ácido [4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético;
- ácido [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il] acético;'
- 6-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diaζaspiro[4.4]ηοη-2-il}carbonil)piridin-3-amina;
- 5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
2-[3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzamida;
2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;
- 5-cloro-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3amina;
2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3amina;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
4-({9- [ (3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;
6-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina;
6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina; oumetil [2- ( {9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetato.
Deverá ser observado que cada compostoexemplificado acima representa um aspecto particular eindependente da invenção.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoinclui os compostos seguintes ou os sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
- 2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;
N-ciclopropil-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzof uran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida;
-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;
- 6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
-2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina ;
6-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
- 6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;
6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;
6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina; ou2—[4—({9—[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida.
Deverá ser ainda observado que cada um doscompostos exemplificados nos Exemplos 1 a 181 representamum aspecto independente da presente invenção.
De acordo com a presente invenção é tambémproporcionado um processo para preparação de compostos defórmula (I), cujo processo compreende:
(a) reação de um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 54</formula>
onde w, x, y, ζ e B são como definido na fórmula (I), comum composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 54</formula>
onde ρ é como definido na fórmula (I) e A é como definidona fórmula (I) ou um derivado protegido do mesmo, e LG é umgrupo de saida, ou
(b) reação de um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 55</formula>
onde ρ, w, χ, y, e Z são como definido na fórmula (I) e A écomo definido na fórmula (I) ou um derivado protegido domesmo, com um composto de aldeido de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde D, η e R são como definido na fórmula (I), ou(c) reação de um composto de fórmula (IV) como definidoacima, com um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde D, η e R são como definido na fórmula (I), e LG é umadequado grupo de saida e, opcionalmente, após as etapas(a) , (b) ou (c) :
- converter um composto de fórmula (I) em outro composto defórmula (I),
- remover quaisquer grupos de proteção, e/ou
- formar um sal farmaceuticamente aceitável.Um composto de fórmula (II) pode ser preparadoatravés do processo (d) , mediante reação de um composto defórmula (VII):
<formula>formula see original document page 56</formula>
onde w, x, y e ζ são como definido na fórmula (I) e P é umadequado grupo de proteção, com um composto de fórmula (V),para formar um composto de fórmula (II)':
<formula>formula see original document page 56</formula>
onde B, w, x, y e ζ são como definido na fórmula (I) e P éum adequado grupo de proteção,
e, em seguida, remover o grupo de proteção P.
Um composto de fórmula (II) pode também serpreparado através do processo (e) , mediante reação de umcomposto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VI) eremoção do grupo de proteção P.
Um composto de fórmula (IV) pode ser preparadoatravés do processo (f) , mediante reação de um composto defórmula (VIII):<formula>formula see original document page 57</formula>
onde w, χ, y e ζ são como definido na fórmula (I) e P é umadequado grupo de proteção, com um composto de fórmula(III), conforme definido acima, para formar um composto defórmula (IV)':
<formula>formula see original document page 57</formula>
onde A, p, w, x, y e ζ sao como definido na fórmula (I) e Pé um adequado grupo de proteção e, em seguida, remover ogrupo de proteção P.
O processo (a) pode ser realizado usando reações deacoplamento padronizadas, as quais são bem conhecidas natécnica. Um adequado grupo de saida LG, é, por exemplo, OHou cloro. A reação de acoplamento pode, tipicamente, serrealizada usando reagentes de ativação, tais como,hexafluorofosfato de N- [ (IH-I, 2,3-benzotriazol-l-ilóxi)-(dimetilamino) metileno]-AJ-metilmetanaminio (HBTU) ,hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazol-[4 , 5-jb] piridin-3-ilóxi) metileno] -N-metil-metanaminio(HATU), ou hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PYBOP). Tipicamente, a reaçãoé realizada na presença de uma adequada base (por exemplo,trietilamina) e de um adequado solvente orgânico (porexemplo, diclorometano), a uma adequada temperatura (porexemplo, temperatura ambiente).
O processo (b) pode ser realizado usandoprocedimentos de aminação redutora padrão, os quais são bemconhecidos na técnica. Tipicamente, a reação é realizada napresença de um agente redutor, tipicamente,triacetoxiboroidreto de sódio [NaBH(OAc)3]. Tipicamente, areação é realizada na presença de uma adequada base (porexemplo, trietilamina) e de um adequado solvente orgânico(por exemplo, diclorometano), a uma adequada temperatura(por exemplo, temperatura ambiente).
O processo (c) pode ser realizado em umadequado solvente orgânico (por exemplo, DMF), a uma adequadatemperatura (por exemplo,, temperatura ambiente). 0 uso degrupos de saída é bem conhecido na técnica para esse tipo dereação. Exemplos de grupos de saída típicos são halo, alcóxi,trifluorometanossulfoniloxi, metanossulfoniloxi, ou p-toluenossulfoniloxi. Tipicamente, o grupo de saída é umhalogênio, tal como, cloro ou bromo.
A etapa de acoplamento do processo (d) pode serrealizada de acordo com as condições descritas para oprocesso (b) acima. A etapa de acoplamento do processo (e)pode ser realizada de acordo com as condições descritaspara o processo (c) acima. A etapa de acoplamento doprocesso (f) pode ser realizada de acordo com as condiçõesdescritas para o processo (a) acima. Um exemplo de umtípico grupo de proteção P usado nos processos (d), (e) e(f) é terc-butiloxicarbonila (t-boc). Entretanto, outrosadequados grupos de proteção podem ser usados, conformedescrito adiante.
Os compostos de fórmulas (III), (V), (VI), (V) ,(VII) e (VIII) são comercialmente disponíveis e também sãoconhecidos na literatura ou podem ser facilmente preparadosusando técnicas conhecidas, por exemplo, conforme mostradonos Exemplos anexos. As sínteses dos compostosintermediários de diazaspiro são bem conhecidas na técnica(sendo descritas, por exemplo, nos documentos de patentesWO 97/11940, U.S. 5451578, WO 2005/084667, WO 2005/044978,WO 2005/080376, WO 9711940, nas publicações J. Comb. Chem.2006, 8, 132-140, Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters 12 (2203), 1103-1107), e métodos análogos podem serusados para sintetizar de forma adequada os reagentes departida/compostos intermediários de espiro.
Deverá ser observado pelos especialistas versadosna técnica que nos processos da presente invenção,determinados grupos funcionais, tais como, grupos hidroxilaou amino nos reagentes de partida ou compostosintermediários, podem precisar ser protegidos por grupos deproteção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I)pode envolver, em um apropriado estágio, a remoção de um oumais grupos de proteção.
A proteção e desproteção de grupos funcionais ébem conhecida na técnica, sendo descrita, por exemplo, naspublicações 1Protective Groups in Organic Chemistry',editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) eProtective Groups in Organic Synthesis1, 2a. edição, T.W.Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interseience (1991).
Deve ser observado que a referência aos compostosintermediários de fórmulas (II), (II)', (III), (IV), (V) ,(VI), (VII), (VIII) e (IV)' inclui as formas de base livree quaisquer sais adequados dos mesmos.
Os compostos intermediários de fórmulas (II) e(II) ou sais dos mesmos são acreditados como sendo novos ecompreendem um aspecto independente da invenção.
Conseqüentemente, a presente invenção tambémproporciona um composto intermediário de fórmula (II) ou umsal do mesmo:
<formula>formula see original document page 60</formula>
onde B, w, x, y e ζ são conforme definido anteriormente,com relação à fórmula (I).
Além disso, a presente invenção tambémproporciona um composto intermediário de fórmula (II) ouum sal do mesmo:
<formula>formula see original document page 60</formula>onde Β, w, χ, y e ζ são como definido anteriormente comrelação à fórmula (I), e P é um adequado grupo de proteçãoamino, por exemplo, t-boc.
Para os compostos de fórmulas (II) e (II), asmodalidades da invenção incluem aqueles em que cada um deB, w, x, y e ζ são como definido acima, nas modalidades dainvenção concernentes ao composto de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I) acima podem serconvertidos em um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, preferivelmente, um sal de adiçãobásico, tal como, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio,magnésio, zinco, benzatina, cloroprocaina, colina,dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina,trometamina ou procaina, ou um sal de adição de ácido, talcomo, cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato,benzenossulfonato, fumarato, maleato, tartarato, citrato,oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (I) e os saisfarmaceuticamente aceitável dos mesmos podem existir naforma solvatada, por exemplo hidratada, assim como, nasformas não-solvatadas e a presente invenção inclui todasessas formas.
Deve ser observado que os compostos de fórmula(I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podemexistir como zwiterions. Nesse contexto, a representação dafórmula (1) e dos exemplos da presente invenção cobre asformas zwiteriônicas e misturas das mesmas, em todas asproporções.Os compostos de fórmula (I) apresentam atividadecomo agentes farmacêuticos, em particular, como moduladoresda atividade do receptor de quimocina (especialmente, daCCR8) e podem ser usados no tratamento (terapêutico ouprofilático) de condicionamentos/doenças em seres humanos eem animais não-humanos, que são exacerbadas ou provocadaspor excessiva ou desregulada produção de quimocinas.
Numa modalidade da presente invenção, oscompostos da invenção apresentam um valor de IC50 inferiora 5 μΜ, ou inferior a 2 μΜ, ou inferior a 1 μΜ, ou inferiora 0,1 μΜ, ou inferior a 0,05 μΜ, quando medido no ensaio deligação CCLl SPA aqui descrito.
Um composto da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado notratamento de:
1. Trato respiratório - doenças obstrutivas das viasaéreas, incluindo: asma, como dos tipos de asma bronquial,alérgica, intrínseca, extrinseca e asma induzida porexercícios, induzida por drogas (incluindo aspirina einduzida por NSAID) e asma induzida por poeira,intermitente e persistente e de todas as gravidades eoutras causas de hipersensibilidade às vias aéreas; adoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite,incluindo bronquite infecciosa e eosinofilica; enfisema;bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose, doença dopulmão de fazendeiro (tipo de pneumonia) e doençascorrelacionadas, pneumonia de hipersensibilidade; fibrosedo pulmão, incluindo alveolite de formação fibrosacriptogênica, pneumonia intersticial idiopática, terapiaanti-neoplástica de complicação fibrosa e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõescausadas por fungos; complicações de transplante de pulmão;distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura dopulmão e hipertensão pulmonar; atividade anti-tussiva,incluindo tratamento de tosse crônica associada a condiçõesinflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosseiatrogênica; rinite aguda e rinite crônica, incluindo arinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinites alérgicasperenes e sazonais, incluindo a rinite nervosa (febre defeno); polipose nasal; infecção viral aguda, incluindo oresfriado comum e infecção devido a um virus sincitialrespiratório, gripe, corona virus (incluindo SARS) eadenovírus; ou esofagite eosinofilica.
2. Ossos e juntas - artrites associadas com ou incluindoosteoartrite/osteoartrose, ambas primárias e secundáriaspara, por exemplo, displasia de quadril congênita,espondilite cervical e lombar e dores nas costas e pescoço;osteoporose; artrite reumatóide e doença de Still;espondilartropatias de soro negativo, incluindo espondiliteancilosante, artrite psoriática, artrite reativa eespondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outrasartropatias correlacionadas à infecções e distúrbiosósseos, tal como, tuberculose, incluindo a doença de Pott esindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda ecrônica, incluindo gota de urato, doença de deposição depirofosfato de cálcio e inflamação de tendão, bursal esinovial correlacionada à apatita de cálcio; doença deBehcet, sindrome primária e secundária de Sjogren;esclerose sistêmica e escleroderma limitada; lúpussistêmico eritematoso, doença mista de tecido conectivo edoença de tecido conectivo não-diferenciada; miopatiasinflamatórias, incluindo dermatomiositite e polimiositite;polimialgia reumática; artrite juvenil, incluindo artritesinflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição dejuntas e sindromes associadas; e febre reumática e suascomplicações sistêmicas; vasculites, incluindo arterite dacélula gigante, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica evasculites associadas com infecção viral, reações dehipersensibilidade, crioglobulinas e para proteínas; doresna região baixa das costas; febre Mediterrânea Familiar,sindrome de Muckle-Wells, febre Hiberniana Familiar, doençade Kikuchi; artalgias induzidas por drogas, tendinites emiopatias.
3. Dor e Remodelação do Tecido Conectivo de DistúrbiosMusculares e do Esqueleto devido à Ocorrência de Danos (porexemplo, Danos causados por Esportes) ou de Doençasartrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite,gota ou artropatia causada por cristais); outras doençasdas juntas (tais como, degeneração do disco intervertebralou degeneração da junta temporomandibular), doença deremodelação óssea (tal como, osteoporose, doença de Pagetou osteonecrose); policondrite; escleroderma; distúrbiomisto do tecido conectivo; espondilartropatias ou doençaperiodontal (tal como, periodontite).
4. Pele - psoríase, dermatite atópica, dermatite de contatoou outras dermatites eczematosas ' e reações dehipersensibilidade do tipo retardado; fito- efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquen plano, liquen escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus discóideeritematoso, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angiodermas, vasculites, eritemas tóxicas,eosinofilia cutânea, alopecia ou . calvicie circunscrita,calvicie do padrão masculino, síndrome de Sweet, sindromede Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, .tantoinfecciosa como não-inf ecciosa,· paniculite; linfomascutâneos, câncer de pele sem ser do tipo .melanoma e outraslesões displást icas; distúrbios' · induzidos · por drogas,incluindo erupções fixadas por drogas. '
5. Olhos - blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntiviteperene e alérgica vernal; irite; uveite anterior eposterior; coroidite; doenças autoimunes; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite, incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções, incluindo infecções causadas por virus, fungos ebactérias.
6. Trato gastrintestinal - glossite, gengivite,periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite,incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal;doenças de eólicas, síndrome de irritação do intestino ealergias correlacionadas a alimentos que causam efeitosdistantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite oueczema).
7. Abdômen - hepatite, incluindo a hepatite autoimune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose hepática; colecistite;pancreatite, tanto aguda como crônica.
8. Genital/urinária - nefrite, incluindo nefriteintersticial e glomerulo-nefrite; sindrome nefrótica;cistite, incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) eúlcera de Hunner; urétrite aguda e crônica, prostatite,epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doençade Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina comofeminina).
9. Rejeição a aloenxertos - aguda e crônica, após, porexemplo, transplantes de rins, coração, fígado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea; ou após transfusão de sangue;ou enxertos crônicos versus doença do hospedeiro.
10. Sistema nervoso central (CNS) - doença de Alzheimer eoutros distúrbios de demência, incluindo CJD e nvCJD;amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromesdemielinizadoras; arteriosclerose cerebral e vasculite;arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica(aguda, intermitente ou persistente, de origem central ouperiférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça,enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dornas juntas e nos ossos, dor que surge de câncer e deinvasão de tumor, síndromes de dores neuropáticas,incluindo dor diabética, pós-herpética e neuropatiasassociadas ao HIV; neurosarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou autoimunes.
11. Outros distúrbios autoimunes e alérgicos, incluindotiroidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison,diabetes melito, púrpura trombocitopênica ,idiopática,fascite eosinofilica, sindrome de hiper IgE, sindrome anti-fosfolipidica.
12. Outros distúrbios com componentes . inflamatórios ouvimunológicos, incluindo a sindrome' da 'imunodeficiênciaadquirida (AIDS) , lepra, sindrome ' de ' Sezary '. e sindromesparaneòplásticas. .
13. Cardiovasculares - arteriosclerose, :· afetando acirculação coronária e periférica; pericardite; miocardite,cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindosarcóide miocárdica; danos causados por reperfusãoisquêmica; endocardite, valvulite e aortite, incluindoinfecciosas (por exemplo, sifilitica); vasculite;distúrbios das veias próximas e periféricas, incluindoflebite e trombose, também incluindo trombose de veiaprofunda e complicações de varizes.
(14) Oncologia - tratamento de tipos de câncer comuns,incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas,intestino e cólon, estômago, pele e tumores no cérebro emalignidades que afetam a medula óssea (incluindo asleucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais como,linfoma de Hodgkin e diferente do linfoma de Hodgkin,incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática ereincidências de tumores, e sindromes paraneoplásticas;(15) Trato Gastrintestinal - doença celiaca, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, distúrbio de irritação do intestino,sindrome de irritação do intestino, diarréia não-inflamatória, alergias correlacionadas a alimentos guecausam efeitos distantes do intestino, por exemplo,enxagueca, rinite e eczema; e
16. Outros distúrbios sepse
Assim, em um adicional aspecto, a presenteinvenção proporciona um composto de fórmula (I) ,ou um salfarmaceuticamente aceitável . do mesmo, conformeanteriormente definido, para uso em terapia.
No contexto do presente relatório descritivo, otermo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos gueexistem especificas indicações em contrário. Os termos"terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser consideradoscomo uma construção eguivalente.
A profilaxia é esperada de ser particularmenteimportante para o tratamento de pessoas gue sofreram de umepisódio anterior ou estão, de outro modo, consideradascomo sendo de risco crescente de adguirir a doença oucondicionamento em guestão. As pessoas gue estão em riscode desenvolvimento de uma particular doença oucondicionamento doentio, geralmente, incluem aquelas quepossuem uma história familiar da doença ou condicionamentoou aquelas que foram identificadas por teste genético ouselecionadas como sendo particularmente suscetíveis aodesenvolvimento da doença ou condicionamento.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doençarespiratória em um paciente que sofre da mesma ou que seencontra em risco de adquirir tal doença, cujo métodocompreende a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de uma doença respiratória.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doença das viasaéreas em um paciente que sofre da mesma ou que se encontraem risco de adquirir tal doença, cujo método compreende aadministração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de uma doença das vias aéreas.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de asma, doençapulmonar obstrutiva crônica ou rinite, em um paciente quesofre da mesma ou que se encontra em risco de adquirir taldoença, cujo método compreende a administração ao pacientede uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostode fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, conforme anteriormente definido.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de asma, doença pulmonar obstrutivacrônica ou rinite.
Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, na fabricação de um medicamentopara o tratamento de doenças ou condicionamentos doentioshumanos, nos quais a modulação da atividade da CCR8 ébenéfica.
Para os usos terapêuticos acima mencionados, adosagem administrada, logicamente, irá variar conforme ocomposto empregado, o modo de administração, o tratamentodesejado e o distúrbio indicado.Os compostos de fórmula (I) e os sais e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usadosisoladamente, mas, geralmente, serão administrados na formade uma composição farmacêutica, na qual ocomposto/sal/solvato (ingrediente ativo) de fórmula (I)está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitáveis.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica irá, preferivelmente, compreender de 0,05 a99% em peso, mais preferivelmente, de 0,05 a 80% em peso,ainda mais preferivelmente, de 0,10 a 70% em peso e maisainda preferivelmente, de 0,10 a 50% em peso do ingredienteativo, todas as percentagens em peso sendo baseadas nacomposição total.
A presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica que compreende um composto defórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,conforme anteriormente definido, em associação com umadjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamenteaceitáveis.
A invenção proporciona ainda um processo para apreparação de uma composição farmacêutica, cujo processocompreende a mistura de um composto de fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conformeanteriormente definido, com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica pode ser administradatopicamente (por exemplo, ao pulmão e/ou às vias aéreas ouà pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis à basede heptafluoroalcano e formulações de pó seco, ousistemicamente, por exemplo, por administração oral naforma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos oumediante administração parenteral, na forma de soluções oususpensões ou através de administração subcutânea ou,ainda, por administração retal na forma de supositórios oupela via transdérmica.
As formulações de pó seco e de aerossóispressurizados de HFA dos compostos da invenção podem seradministradas pela via oral ou por meio de inalação nasal.Para inalação, o composto é desejavelmente finamentedividido. O composto finamente dividido preferivelmenteapresenta um diâmetro médio de massa inferior a 10 μπ\,podendo ser suspenso em uma mistura de propelente com aajuda de um dispersante, tal como, um ácido C8-C20 graxo ouum sal do mesmo (por exemplo, ácido oléico) , um sal debile, um fosfolipideo, um alquil-sacarideo, um tensoativoperfluorado ou polietoxilado ou outro dispersantefarmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem também seradministrados por meio de um inalador de pó seco. 0inalador pode ser um inalador de dose única ou de múltiplasdoses, podendo ser um inalador de pó seco atuado pelarespiração.
Uma possibilidade é misturar o composto finamentedividido da invenção com uma substância veiculo, porexemplo, um mono-, di- ou um polissacarideo, um álcool deaçúcar ou outro poliol. Veículos adequados incluem osaçúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose,melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose,manitol; e amido. Alternativamente, o composto finamentedividido pode ser revestido com outra substância. A misturaem pó pode também ser dispensada dentro de cápsulas degelatina dura, cada qual contendo a desejada dose docomposto ativo.
Outra possibilidade é processar o pó finamentedividido em esferas, as quais se rompem durante oprocedimento de inalação. Esse pó na forma de esferas podeser enchido dentro do reservatório de fármaco de uminalador de múltiplas doses, por exemplo, o inaladorconhecido como Turbuhaler®, em que uma unidade de dosagemmede a dose desejada que é depois inalada pelo paciente.Mediante esse sistema, o ingrediente ativo, com ou sem umasubstância veículo, é liberado ao paciente.
Para administração oral, o composto da invençãopode ser misturado com um adjuvante ou veículo, porexemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido,por exemplo, amido de batata, amido de milho ouamilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, porexemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou umlubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearatode cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina esimilares, sendo depois prensado na forma de comprimidos.Se forem requeridos comprimidos revestidos, os núcleos,preparados conforme descrito acima, podem ser revestidoscom uma solução concentrada de açúcar que pode conter, porexemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido detitânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestidocom um adequado polímero dissolvido em um solvente orgânicofacilmente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatinaelástica, o composto da invenção pode ser misturado, porexemplo, com um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Ascápsulas de gelatina dura podem conter grânulos docomposto, usando os excipientes acima mencionados para aformação dos comprimidos. Também, as formulações líquidasou semi-sólidas do composto da invenção podem ser enchidasdentro das cápsulas de gelatina dura.
As preparações líquidas para aplicação oral podemse apresentar na forma de xaropes ou suspensões, porexemplo, soluções contendo o composto da invenção, obalanço sendo açúcar e a mistura de etanol, água, glicerole propilenoglicol. Opcionalmente, essas preparaçõeslíquidas podem conter agentes corantes, agentesaromatizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose comoagente de espessamento ou outros excipientes conhecidospelos especialistas versados na técnica.
A invenção se refere ainda a terapiascombinatórias, em que um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ouformulação farmacêutica compreendendo um composto dainvenção, é administrada simultaneamente ouseqüencialmente, ou como uma preparação combinada com outroou outros agentes terapêuticos, para o tratamento de um oumais dos condicionamentos doentios relacionados.
Em particular, para o tratamento de doençasinflamatórias, tais como (mas sem que seja a isso limitado)artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica,doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoriase edoença inflamatória do intestino, os compostos da presenteinvenção podem ser combinados com os agentes listados aseguir.
Agentes não-esteróides antiinflamatórios (daquiem diante referidos como NSAIDs), incluindo os inibidoresnão seletivos de ciclooxigenase C0X-1/C0X-2, aplicadostanto pela via tópica como sistemicamente (tais como,piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos, tais como,naproxeno, flubirprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno eibuprofeno; fenamatos, tais como, ácido mefenâmico,indometacina, sulindac; azapropazona, pirazolonas, comofenilbutazona, salicilatos, como aspirina); inibidoresseletivos de COX-2 (tais como, meloxicam, celecoxib,rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib eetoricoxib); doadores de óxido nitrico inibidores deciclooxigenase (CINODs); glicocorticosteróides(administrados pelas vias tópica, oral, intramuscular,intravenosa ou intraarticular); metotrexato, leflunomida,hidroxicloroquina, penicilamina D; auranofina ou outraspreparações orais à base de ouro; analgésicos, diacereina,terapias intraarticulares, tais como, derivados do ácidohialurônico e suplementos nutricionais, como glicosamina.
A presente invenção se refere ainda à combinaçãode um composto da invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, junto com uma citocina ou agonista ouantagonista da função citocina (incluindo os agentes queatuam nos caminhos de sinalização da citocina, tais como,moduladores do sistema SOCS), incluindo os alfa-, beta- egama-interferons; fator de crescimento do tipo insulina dotipo I (IGF-I) ; interleucinas (IL) , incluindo ILl a 17 eantagonistas ou inibidores de interleucina, tal como,anaquinra; inibidores do fator de necrose de tumor alfa(TNF-α), tais como, os anticorpos monoclonais anti-TNF (porexemplo, infliximab, adalimumab e CDP-870) e osantagonistas do receptor de TNF, incluindo as moléculas deimunoglobulina (como etanercept) e agentes de baixo pesomolecular, como pentoxifilina.
Além disso, a presente invenção se refere a umacombinação de um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com um anticorpomonoclonal que tem como alvo os linfócitos B (tal como,CD20 (rituximab) , MRA-alLl6R ou linfócitos T, CTLA4-Ig,HuMax 11-15) .
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, com um modulador da função do receptorde quimocina, tal como, um antagonista de CCR1, CCR2,CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl (para afamília C-X3-C).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de metaloproteases dematrizes (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenasese as gelatinases; assim como, agrecanase; especialmente acolagenase 1 (MMP-I), colagenase 2 (MMP-8), colagenase 3(MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10)e estromelisina 3 (MMP-Il) e MMP-9 e MMP-12, incluindoagentes, tais como, doxiciclina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de biossintese deleucotrieno, um inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ouantagonista da proteína de ativação de 5-lipoxigenase(FLAP), tais como: zileutori; ABT-761; fenleuton;tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; um composto . detiofeno-2-alquilsulfonamida N-(5-substituido) ; 2,6-dl-terc-butilfenol-hidrazonas; metoxitetraidropiranos, como ocomposto Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um compostode 2-cianonaftaleno substituído por piridinila, tal como,L-739.010; um composto de 2-cianoquinolina, tal como, L-74 6.530; ou um composto de indol ou quinolina, tais como,MK-591, MK-88 6 e BAY x-1005.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista de receptor paraleucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 e LTE4, selecionado dogrupo que consiste de fenotiazin-3-onas, tal como, L-651.392; compostos de amidino, tal como, CGS-25019c;benzoxalaminas, como ontazolast; benzenocarboximidamidas,tal como, BIIL 284/260; e compostos, tais como,zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast(MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) e BAYx-7195.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com . um inibidor de fosfodiesterase(PDE), tal como, metilxantanina, incluindo teofilina eaminofilina; um inibidor seletivo de isoenzima de PDE,incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoformaPDE4D ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista . do receptor dehistamina do tipo. 1, tal como, cetirizina, loratadina,desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina,astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina,prometazina, ciclizina ou mizolastina, aplicada pelas rotasoral, tópica ou parenteral.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um inibidor de bombardeio de próton(tal como, omeprazol) ou um antagonista do receptorgastroprotetor de histamina do tipo 2.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um antagonista do receptor dehistamina do tipo 4.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente simpatomiméticovasoconstritor agonista dos adrenoceptores alfa-l/alfa-2,tais como, propilexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina,efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina,cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetraidrozolina,cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina oucloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com agentes anticolinérgicos, incluindoos antagonistas do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3), taiscomo, atropina, hioscina, glicopirrolato,. brometo deipratrópio, brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio;pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agonista do adrenoreceptor-β(incluindo os subtipos 1-4 do receptor β) , tais como,isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol,terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol oupirbuterol ou um enantiômero quirálico dos mesmos.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com uma cromona, tal como, cromoglicatosódico ou nedocromil sódico.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente glicocorticóide, tal como,flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato debeclometasona, budesonida, propionato de fluticasona,ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente que modula um receptor dehormônio nuclear, tal como, PPARs.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com uma imunoglobulina (Ig) ou umapreparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modulaa função de Ig, tal como, anti-IgE (por exemplo,omalizumab).
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com outro agente antiinflamatórioaplicado de modo sistêmico ou tópico, tal como, talidomidaou um derivado do mesmo, tal como, um composto deretinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com misturas de aminossalicilatos esulfapiridina, tais como, sulfassalazina, mesalazina,balsalazida e olsalazina; e agentes imunomodulatórios, taiscomo, as tiopurinas e corticosteróides, como a budesonida.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente antibacteriano, tal como,um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolideo,uma beta-lactama, uma fluoroquinolona, metronidazol, umaminoglicosídeo inalado; um agente antiviral, incluindoaciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir,cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir eoseltamavir; um agente inibidor de protease, tal como,indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; um inibidorde transcriptase reversa de nucleosideo, tal como,didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ouzidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não- nucleosideo, tal como, nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção refere-se ainda àcombinação de um composto da invenção ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com um agentecardiovascular, tal como, um bloqueador de canal de cálcio,um bloqueador do adrenoceptor-beta, um inibidor de enzimaconversora de angiotensina (ACE), um antagonista doreceptor 2 de angiotensina; um agente de redução delipidio, tal como, uma estatina ou um fibrato; um moduladorda morfologia de célula do sangue, tal como, pentoxifilina;um agente trombolitico ou um anticoagulante, tal como, uminibidor de agregação de plaquetas.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente do Sistema Nervoso Central(CSN), tal como, um agente antidepressivo (tal como,sertralina), uma droga anti-Parkinsoniana (tal como,deprenil, L-Dopa, ropinirol, pramipexol; um inibidor deMAOB, tal como, selegina e rasagilina; um inibidor de comP,tal como, tasmar; um inibidor A-2; um inibidor dereabsorção de dopamina; um antagonista de NMDA; um agonistade nicotina; um agonista de dopamina ou um inibidor desintase de óxido nitrico neuronal), ou uma droga "anti-Alzheimer, tal como, donepezil, rivastigmina, tacrina; uminibidor de COX-2, tal como, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente para o tratamento de doraguda ou crônica, tal como, um analgésico de atuaçãocentral ou periférica (por exemplo, um opióide ou umderivado do mesmo), carbamazepina, fenitoina, valproato desódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos,paracetamol, ou um agente antiinflamatório não-esteróide.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com um agente anestésico aplicado nolocal, parenteralmente ou de forma tópica (incluindo aforma inalada), tal como, lignocaina ou um derivado domesmo.
Um composto da presente invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usadoem combinação com um agente antiosteoporose, incluindo umagente hormonal, tal como, raloxifeno ou um bifosfonato,tal como, alendronato.
A presente invenção refere-se ainda à combinaçãode um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, juntamente com:
(i) um inibidor de triptase; (ii) um antagonista do fatorde ativação de plaquetas (PAF); (iii) um inibidor de enzimaconversora de interleucina (ICE); (iv) um inibidor deIMPDH; (v) inibidores de aderência de molécula, incluindoum antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) um inibidorde cinase, como um inibidor de tirosina cinase (tais como,Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, mesilato de gefitinibou imatinib), uma serina/treonina cinase (tal como, uminibidor de uma cinase MAP, como p38, JNK, proteína cinaseA, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação dociclo celular (tal como, uma cinase dependente de cilina);(viii) um inibidor de glicose-6 fosfato desidrogenase; (ix)um antagonista do receptor Bi. ou B2. de cinina; (x) umagente antigota, por exemplo, colchicina; (xi) um inibidorde xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) umagente uricosúrico, por exemplo, probenecida,sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) um secretagogo dehormônio do crescimento; (xiv) um agente transformador defator de crescimento (TGFP); (xv) um fator de crescimentoderivado de plaqueta (PDGF); (xvi) um fator de crescimentode fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento defibroblasto básico (bFGF); (xvii) um fator de estimulaçãode colônia de macrófago granulócito (GM-CSF); (xviii) umcreme de capsaicina; (xix) um antagonista de receptor NKiou NK.sub3. de taciquinina, tais como, NKP-608C, SB-233412(talnetant) ou D-4418; (xx) um inibidor de elastase, talcomo, UT-77 ou ZD-0892; (xxi) um inibidor da enzimaconversora de TNFa (TACE); (xxii) um inibidor de sintaseinduzida por óxido nítrico (iNOS); (xxiii) uma moléculahomóloga ao receptor quimioatrativo expressa nas célulasΗ2 (tal como, um antagonista de CRTH2); (xxiv) um inibidorde P-38; (xxv) um agente modulador da função dos receptorestipo Toll (TLR); (xxvi) um agente modulador da atividade dereceptores purinérgicos, tal como, P2X7; ou (xxvii) uminibidor de ativação do fator de transcrição, tal como,NFkB, API ou STATS.
Um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usadoem combinação com agentes terapêuticos existentes para otratamento de câncer, onde adequados exemplos de agentesincluem:
(i) uma droga antiproliferativa/antineoplástica ou umamistura das mesmas, conforme usado na oncologia médica,tais como, agentes de alquilação (por exemplo, cisplatina,carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mustarda,melfalana, clorambucil, bussulfano e nitrosouréias) ; umantimetabólito (por exemplo, um antifolato, tal como, umafluoropirimidina, por exemplo, 5-fluorouracil ou tegafur,raltitrexed, metotrexato, citosina arabinoside,hidroxiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibióticoantitumor (por exemplo, uma antraciclina, tal como,adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina,epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina oumitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, umvinca-alcalóide, tal como, vincristina, vinblastina,vindesina ou vinorrelbina, ou um taxóide, como taxol outaxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo,uma epipodofilotoxina, tal como, etoposideo, teniposideo,ansacrina, topotecana ou uma camptotecina);
(ii) um agente citostático, tal como, um antiestrogênio(por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,droloxifeno ou iodoxifeno); um infra-regulador do receptorde estrogênio (por exemplo, fulvestrant); um antiandrogênio(por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ouacetato de ciproterona); um antagonista de LHRH ou agonistade LHRH (por exemplo, gosserelina, leuprorrelina oubusserelina); um progestogênio (por exemplo, acetato demegestrol); um inibidor de aromatase (por exemplo,anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano); ou uminibidor de 5a-redutase, tal como, finasterida;
(iii) um agente que inibe a invasão de célula de câncer(por exemplo, um inibidor de metaloproteinase, comomarimastat ou um inibidor da função do receptor ativador deurocinase plasminogênio) ;
(iv) um inibidor da função do fator de crescimento, porexemplo, um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo,o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesiltransferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidorde serina/treonina cinase, um inibidor da família do fatorde crescimento epidermal (por exemplo, um inibidor detirosina cinase da família EGFR, tais como, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis(2-metóxi-etóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino-propóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor dafamília do fator de crescimento derivado de plaqueta ou uminibidor da família do fator de crescimento de hepatócitos;
(v) um agente antiangioênico, como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento endotelial vascular (porexemplo, o anticorpo do fator de crescimento celularendotelial anti-vascular, bevacizumab, um compostodivulgado nos Documentos de Patentes WO 97/22596, WO97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto quefunciona através de outros mecanismos (por exemplo,linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou umaangiostatina);
(vi) um agente causador de danos vasculares, tal como,combretastatina Δ4 ou um composto divulgado nos Documentosde Patentes WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapias anti-sentido, porexemplo, aqueles que são dirigidos aos alvos listadosacima, tal como, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;
(viii) um agente usado em abordagens de terapia de gene,incluindo, por exemplo, abordagens de substituição de genesanômalos, tais como, o gene anômalo p53 ou os anômalosBRCAl ou BRCA2, abordagens de GDEPT (terapia de pró-drogade enzima dirigida a um gene), como aquelas que utilizamcitosina deaminase, timidina cinase ou uma enzimabacteriana de nitroredutase e abordagens para aumentar atolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, talcomo, terapia de gene resistente a múltiplas drogas; ouix) um agente usado em abordagens imunoterapêuticas,incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo paraaumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente,tal como, transfecção com citocinas, tais como,interleucina 2, interleucina 4 ou o fator de estimulação decolônia de macrófago-granulócito; abordagens para diminuira anergia da célula T; abordagens usando células imunestransfectadas, tais como, células dendriticas transfectadascom citocina; abordagens usando linhas celulares de tumortransfectadas com citocina e abordagens usando anticorposanti-idiotipicos.
A presente invenção será agora explanada tendocomo referência os seguintes exemplos ilustrativos.
As seguintes abreviações são usadas nos Exemplos.
- HATU - Hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-jb]piridin-3-ilóxi) meti Ieno ] -N-metilmetanaminio;
- HBTU - Hexafluorofosfato de N- [ (IH-1,2,3-benzotriazol-l-ilóxi) (dimetilamino) metileno] -jV-metilmetanaminio;
- HOBT - I-Hidroxibenzotriazol;
PYBOP - Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio;
AIBN - 2,2'- (E) -diazeno-1,2-diil-bis(2-metil-propanonitrila);
- NMP - l-metil-2-pirrolidinona;
- Boc - terc-butoxicarbonila;
- DBU - 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno;
- THF - Tetraidrofurano;- DIBAL-H - Hidreto de diisobutil-aluminio;
- TBME - Éter terc-butil metílico;
- EtOAc - Acetato de etila;
- RP-18 - C18 de fase reversa;
- SCX - Forte troca de cátion.
Método A de HPLC
O método A de HPLC foi realizado em uminstrumento Agilent, da série 1100, numa coluna Kromasil©C18, 5μπ\, 3,0 χ 100 mm. A fase aquosa se constituiu deágua/TFA (99,8/0,1) e a fase orgânica foi deacetonitrila/TFA (99,92/0,08). 0 fluxo foi de 1 mL/min e ogradiente foi estabelecido de 10 a 100% da fase orgânicadurante 20 minutos. A detecção foi realizada em 220, 254 e280 nm.
Método B de HPLC
0 método B de HPLC foi realizado em uminstrumento Agilent, da série 1100, numa coluna XTerra®RP8, 5μπι, 3,0 χ 100 mm. A fase aquosa se constituiu de NH3mM em água e a fase orgânica foi de acetonitrila. Ofluxo foi de 1 mL/min e o gradiente foi estabelecido de 10a 100% da fase orgânica durante 20 minutos. A detecção foirealizada em 220, 254 e 280 nm.
Método C de HPLC
0 método C de HPLC foi realizado em uminstrumento Agilent, da série 1100, numa coluna BDS C-18,5μπι, 4,6 χ 250 mm. A fase aquosa se constituiu de NH4OAc20 mM em água e a fase orgânica foi de acetonitrila. 0fluxo foi de 0,7 mL/min e o gradiente foi estabelecido de50 a 100% da fase orgânica durante 10 minutos. A detecçãofoi realizada em 220, 254 e 280 nm.
Intermediário A
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma mistura de cloridrato de terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato (5,00 g, 17,2 mmol),2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído (3,26 g,18,5 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (5,97 g, 28,2mmol) e acetonitrila foi agitada à temperatura ambiente por3 horas. A mistura reacional foi aplicada em silica eeluida primeiro com EtOAc a 20% em heptano e, depois, comEtOAc/MeOH/trietilamina (90/5/5). A fração contendo oproduto bruto foi evaporada e a este Intermediário foiadicionado o composto de terc-butil 9-[(2,2-dimetil-2,3-2diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano-3-carboxilato em ácido clorídrico metanólico IM(50 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por1 hora e, em seguida, evaporada. O resíduo foi purificadopor meio de resina de troca iônica acídica, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido esbranguiçado(4,71 g, 71%).1H NMR (399, 989 MHz, D2O) δ 7,12 (d, 1Η) , 7,01 (d, 1Η) , 6,80(t, 1H) , 3, 63-3, 56 (m, 2H) , 3, 08-2, 99 (m, 4H) , 2,95 (s,2H) , 2, 66-2, 50 (m, 4H) , 1, 68-1, 42 (m, 8H) , 1, 39-1, 30 (m,6H) ;
APCI-MS m/z: 315,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,23 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,07 minutos.
Intermediário B
3- [ (2 ,2-dimetil-l, 3-benzocLioxol-4-il) metil] -3 , 9-diazaspiro-[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 90</formula>
0 composto foi preparado pelo procedimento doIntermediário A, usando cloridrato de terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e 2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-carbaldeído como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido amarelo oleoso(0,9 g, 51%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 6, 78-6, 64 (m, 3H) , 3,40-3,23(m, 2H), 2, 65-2, 55 (m, 4H) , 2, 35-2,26 (m, 4H) , 1,61 (s,6H), 1,40 (t, 4H), 1,28 (t, 4H);
APCI-MS m/z: 317,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,58 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 2,00 minutos.Intermediário C
Dicloridrato de 3- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano<formula>formula see original document page 91</formula>Uma mistura de terc-butil 3, 9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato (0,56 g, 2,0 mmol),Intermediário W (0,35 g, 2,0 mmol), triacetoxiboroidreto desódio (0,84 g, 4,0 mmol), em acetonitrila, foi agitada àtemperatura de 40°C por 3 horas. Foi adicionado carbonatoácido de sódio aquoso e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi evaporada, o resíduo foidissolvido em metanol, foi adicionado ácido clorídrico 4Mem dioxano (5 mL) e a mistura foi agitada por 1 hora. Amistura reacional foi evaporada, de modo a proporcionar oproduto na forma de um sólido esbranquiçado (0,4 g, 52%).APCI-MS m/z: 315,3 [MH+].
Intermediário D
2-metil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido<formula>formula see original document page 91</formula>
0 composto do título foi preparado por meio doprocedimento descrito no Intermediário T, usando 3-bromoprop-l-eno e salicilaldeído, de modo a proporcionar oproduto (3 g, 75%) .1H NMR (299, 944 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1Η) , 7,61-7,57 (m,1Η), 7,39-7,35 (m, 1Η), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1Η), 5,17-5,05(m, 1Η) , 3,41-3,30 (m, 1Η) , 2, 90-2,79 (m, 1Η) , 1,59-1,53(m, 3Η) .
Intermediário F
5-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do titulo foi preparado por meio doprocedimento descrito no Intermediário T, usando 3-cloro-2-metilprop-1-eno e 5-cloro-2-hidróxibenzaldeído (0,8 g,37%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H) , 7, 57-7,56 (m,1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 1,55 (s, 6H).
Intermediário G
2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do titulo foi preparado por meio doprocedimento descrito no Intermediário T, usandosalicilaldeido e l-bromo-2,3-dimetilbut-2-eno (3 g, 34%).1H NMR (399,99 MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H) , 7,61-7,57 (m,1H), 7, 28-7, 26 (m, 1H) , 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 1,40 (s,6H), 1,23 (s, 6H).<formula>formula see original document page 93</formula>
Intermediário H
2,2,4-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido
<formula>formula see original document page 93</formula>
0 composto do titulo foi preparado por meio doprocedimento descrito no Intermediário T, usando 3-cloro-2-metilprop-l-eno e 2-hidróxi-4-metilbenzaldeído (1,1 q,47%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,94 (s, 2H) , 2,26 (s,3H), 1,55 (s, 6H).
Intermediário J
2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-5-carbaldeído
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura de 2,3-diidroxibenzaldeído (4,0 g, 29mmol), 3-cloro-2-metilprop-l-eno (2,8 mL, 29 mmol),carbonato de potássio (4,4 g, 32 mmol) e NMP (15 mL) foiaquecida à temperatura de 400C por 10 horas. A mistura foidiluída com acetato de etila, lavada com água e, emseguida, com carbonato de potássio aquoso. A camadaorgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado atravésde sílica. O intermediário resultante de 3-hidróxi-2-[ (2-metilprop-2-en-l-il)óxi]benzaldeído (1,8 g, 9,4 mmol) foidissolvido em ácido fórmico e a mistura foi aquecida àtemperatura de refluxo por 2 horas e, posteriormente,evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila,lavado com carbonato hidrogenado de sódio e purificadoatravés de sílica, de modo a se obter o produto comrendimento de 3%.
1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,41 (d, J = 0,5 Hz, 1H) ,7, 40-7, 37 (m, 1H) , 7, 08-7, 04 (m, 1H), 6,92 (t, J= 7,9 Hz,1H), 4,01 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
Intermediário K
Dicloridrato de 3-[(2,2-dimetil-2H-chromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
procedimento do Intermediário A, usando terc-butil 3, 9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e o Intermediário 0como materiais de partida, para proporcionar o produto naforma de um sólido amarelo pegajoso (400 mg, 57%).APCI-MS m/z: 327,3 [MH+].
Intermediário L
4-(3,9-Diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 94</formula>
0 composto do título foi sintetizado peloO composto do título foi preparado peloprocedimento do Intermediário S, usando ácido 2-amino-isonicotínico e terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]-undecano-3-carboxilato como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (1,7 g,29%) .
APCI-MS m/z: 275,1 [MH+].
Intermediário M
4-(3,9-Diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto foi preparado pelo procedimento deacoplamento de amida do do Exemplo 8 e procedimento declivagem Boc do Intermediário A, usando cloridrato de terc-butil 3, 9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e ácido 3-amino-isonicotínico como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido amarelo oleoso(3, 00 g, 66%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,06 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) ,6,92 (d, 1H) , 5,28 (d, 1H) , 3,71-3,49 (m, 2H) , 3,25-3,09(m, 2H), 2,63 (s, 4H), 1,57-1,24 (m, 8H);
APCI-MS m/z: 275,2 [MH+].
Intermediário N
3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecanoO composto foi preparado pelo procedimento deacoplamento de amida do Exemplo 8 e procedimento declivagem Boc do Intermediário A, usando cloridrato de terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e ácido 1-óxido piridino-2-carboxílico como materiais de partida,para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelooleoso (1,99 g, 70%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,26 (d, 1H) , 7, 52-7,36 (m,3H) , 3,71-3,42 (m, 2H) , 3,16-2,94 (m, 2H) , 2,88-2, 70 (m,4H), 1,59-1,41 (m, 6H), 1,39-1,28 (m, 2H) ;APCI-MS m/z: 276,2 [MH+].
Intermediário 0
2,2-dimetil-2H-cromeno-8-carbaldeido
a) 2-[(1,l-dimetilprop-2-in-l-il)óxi]benzaldeido
<formula>formula see original document page 96</formula>
Uma mistura de salicilaldeido (0,86 mL, 8,19mmol) foi dissolvida em CH3CN anidro (20 mL) . Foramadicionados CuCl (4 mg, 0,04 mmol) e DBU (1,34 mL, 9,01mmol) . A mistura foi resfriada para a temperatura de 0°Csob atmosfera de argônio. O composto de 3-cloro-3-metilbut-1-ino (0,92 mL, 8,19 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada de O0C para a temperatura ambiente por 4 horas. Amistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido emtolueno, lavado com ácido clorídrico 1M, NaOH 1M, soluçãosaturada de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, secosobre sulfato de sódio e evaporado. 0 produto bruto foipurificado usando cromatografia de coluna em sílica,eluindo com heptano:EtOAc (10:1), de modo a proporcionar ocomposto do título na forma de um óleo amarelo (1,17 g,-76%).
1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,45 (s, 1H) , 7, 89-7, 85 (m,1H) , 7,57-7, 50 (m, 2H) , 7,14 (ddd, J= 13,7, 2,3, 0,8 Hz,1H) , 2, 62 (s, 1H) , 1,74 (s, 9H) .
b) 2,2-dimetil-2H-cromeno-8-carbaldeido
<formula>formula see original document page 97</formula>0 composto de 2-[ (1,l-dimetilprop-2-in-l-il) óxi] -benzaldeído (1,10 g, 5,84 mmol) foi dissolvido emdietilanilina (10 mL) e a mistura foi aquecida àtemperatura de 1900C por 1 hora. Após resfriamento amistura foi diluída com heptano, lavada com ácidoclorídrico IM e água, seca sobre sulfato de sódio eevaporada. O produto bruto foi purificado usandocromatografia de coluna em sílica, eluindo comheptano:EtOAc (16:1), de modo a proporcionar o composto dotítulo na forma de um óleo alaranjado (0,54 g, 49%).1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1Η) , 7,65 (d, J= 7,6Hz, 1Η) , 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1Η) , 6,89 (t, J = 7,4 Hz,1Η) , 6,35 (d, J = 9,8 Hz, 1Η) , 5,71 (d, J = 9,8 Hz, 1Η) ,1, 51 (s, 9Η) .
Intermediário P
4-(3,9-Diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto foi preparado pelo procedimento deacoplamento de amida do Exemplo 119 e procedimento declivagem Boc do Intermediário A, usando cloridrato de terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e ácido 2-aminopirimidino-4-carboxílico como materiais de partida,para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelode aspecto oleoso (3,00 g, 45%).
1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-D6) δ 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H) ,6,81 (s, 2H) , 6,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,54 (t, J = 5,8Hz, 2H) , 3,33-3,19 (m, 4H) , 2, 67-2,59 (m, 4H) , 1,48-1,28(m, 6H) ;
APCI-MS m/z: 276,2 [MH+].
Intermediário Q
Dicloridrato de 3-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzo-furan-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado pelo
procedimento do Intermediário C, usando terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e o intermediário Gcomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de uma goma (8 00 mg, 100%).APCI-MS m/z: 343,1 [MH+].
Intermediário S
3-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]-undecanommol), HBTU (7,2 g, 19 mmol), trietilamina (1,9 g, 19 mmol)e diclorometano (90 mL) foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. A mistura foi lavada com carbonatohidrogenado de sódio aquoso, a camada orgânica foievaporada e o resíduo purificado através de sílica paraobter o intermediário terc-butil 9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato. Este Intermediáriofoi dissolvido em metanol e adicionado a uma solução deácido clorídrico metanólico 2M (100 mL) , a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora eevaporada. O resíduo foi purificado por meio de resina de<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de ácido isonitínico (2,1 g, 17troca iônica acídica, de modo a proprocionar o produto naforma de um sólido branco (2,8 g, 62%).
APCI-MS m/z: 260,4 [MH+].
Intermediário T
2,2,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído e
2,3,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído(mistura 1:1)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Uma mistura de salicilaldeido (5 g, 41 mmol) , 1-bromo-3-metilbut-2-eno (6,1 g, 41 mmol), carbonato depotássio (5,7 g, 41 mmol), e NMP (25 mL) foi agitada àtemperatura de 40 0C durante a noite, posteriormente,diluída com acetato de etila e lavada com água. A camadaorgânica foi evaporada e o resíduo purificado através desílica (EtOAc de 0% a 100% em heptano). 0 intermediário (2-[(3-metilbut-2-en-l-il)óxi]benzaldeído) foi dissolvido emNMP (25 mL) e aquecido ao refluxo por 8 horas. A misturafoi diluída com acetato de etila e lavada com água. Acamada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificadoatravés de sílica (EtOAc, 0% a 100% em heptano). 0 compostoresultante de (3-(1,l-dimetilprop-2-en-l-il) -2-hidroxibenzaldeído) foi dissolvido em ácido fórmico (40 mL)e aquecido ao refluxo por 8 horas. O ácido fórmico foievaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila elavado com carbonato hidrogenado de sódio aquoso. A camadaorgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado atravésde sílica, de modo a se obter o composto do título na formade uma mistura isomérica 1:1 (1 g, 13%).
1H NMR (499, 879 MHz, CDCl3) δ 10,24 (d, J = 3,7 Hz, 2H) ,7, 62-7, 59 (m, 2H) , 7,31-7,29 (m, 2H) , 6,96 (t, J = 7,5 Hz,1H) , 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4, 58-4, 54 -(m, 1H) , 3,20-3,15(m, 1H) , 1,55 (s, 3H) , 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,36 (s,6H), 1,26 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H).
Intermediário U
4-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma mistura de metil 4-cloro-2-hidroxibenzoato (5g, 27 mmol), cloreto de metalila (2,4 g, 27 mmol),carbonato de potássio (4 g, 29 mmol) e NMP (25 mL) foiagitada à temperatura de 40°C durante a noite e,posteriormente, diluída com acetato de etila e lavada comágua. A camada orgânica foi evaporada e o resíduopurificado através de sílica (EtOAc, 0% a 100% em heptano).O composto resultante de (metil 4-cloro-2-[(2-metilprop-2-en-l-il)óxi]benzoato (3,5 g, 15 mmol)) foi dissolvido emNMP (25 mL), aquecido ao refluxo por 8 horas e, em seguida,diluído com acetato de etila e lavado com água. A camadaorgânica foi evaporada e o resíduo purificado através desílica (EtOAc, 0% a 100% em heptano). O composto resultantede metil 4-cloro-2-hidróxi-3-(2-metilprop-2-en-1-il)benzoato (3 g, 12 mmol)) foi dissolvido em ácido fórmico(25 mL) e aquecido ao refluxo por 8 horas. 0 ácido fórmicofoi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato deetila e lavado com carbonato hidrogenado de sódio aquoso. Acamada orgânica foi evaporada e o resíduo purificadoatravés de sílica (EtOAc, 0% a 100% em heptano). O compostoresultante de metil 4-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carboxilato (0,2 g, 0,8 mmol)) foi dissolvidoem THF (4 mL) e foi adicionado DIBAL-H IM em THF (2,2 mL, 2mmol) . A mistura foi aquecida à temperatura de 40°C por 4horas, resfriada rapidamente com ácido clorídrico 2M eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foievaporada, o resíduo foi dissolvido em diéter etílico (10mL) e foi adicionado dióxidò de manganês (360 mg, 4 mmol).A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante anoite e, em seguida, filtrada. A camada orgânica foievaporada e o resíduo foi purificado através de sílica, demodo a se obter o composto do título (77 mg, 13%).1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,5Hz, 1H) , 6,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,07 (s, 2H) , 1,58 (s,6H) .
Intermediário V
2-[2-(3,9-Diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 102</formula><formula>formula see original document page 103</formula>
Metodo 1O composto foi preparado pelo procedimento deacoplamento de amida do Intermediário S, usando ácido 2-(2-metóxi-2-oxoetil)benzóico e terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato como materiais departida. 0 Intermediário de terc-butil 9-[2-(2-metóxi-2-oxoetil)benzoil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilatofoi dissolvido em amônia 7M em metanol, em seguida, foiagitado durante 4 dias e evaporado. Usando o mesmoprocedimento de clivagem Boc e purificação usados para o
Intermediário S, se proporcionou o produto na forma de umsólido branco (0,4 g, 37%) .APCI-MS m/z: 316,2 [MH+].Intermediário W2 ,2-dimetil-2 , 3-diidro-l-benzofurán^4-Tcarbaldeido. <formula>formula see original document page 103</formula>0 composto do titulo foi preparado por meio doprocedimento descrito no Intermediário T, usando 3-hidroxibenzaldeido e 3-cloro-2-metilprop-l-eno, de modo aproporcionar o produto (50 mg, 7%).
1H NMR (499, 879 MHz, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H) , 7, 34-7, 29 (m,2H) , 7,00-6, 97 (m, 1H) , 3,36 (s, 2H) , 1,51 (s, 6H) .
Método 2
a) Éster metílico do ácido 3-(2-metilalilóxi)benzóico<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de éster metílico do ácido 3-hidroxibenzóico (0, 668 moles) em acetona (670 mL) , foiadicionado K2CO3 (0,835 moles, 1,2 equiv.) e, em seguida, 3-cloro-2-metilpropeno (75,59 g, 82,5 mL, 1,2 equiv.). Amistura foi aquecida à temperatura de 70°C durante 10 dias,resfriada para a temperatura ambiente e fracionada em EtOAc(500 mL) e água (1000 mL) . A camada aquosa foi lavada comEtOAc (2x 250 mL) e os produtos orgânicos misturados foramlavados com água (2x 500 mL) e salmoura (100 mL) ; seca(MgSO4) , filtrada e concentrada a , vá.cuor de modo aproduzir 136,4 g (99%) de um óleo amarelo muito claro.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (dd, 8,1 e 2, 7 Hz, 1H) , 7,58(d, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (t, 8,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, 8,1 e 2,7Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,91 (s,3H) e 1,84 (s, 3H) .
b) Ester metílico do ácido 3-hidróxi-2-(2-metilalil)benzóico e éster metílico do ácido 3-hidróxi-4-(2-metilalil)benzóico
<formula>formula see original document page 104</formula>Uma solução de éster metílico do ácido 3-(2-metilalilóxi)benzóico (103,12 g, 0,5 moles) em NMP (103 mL)sob atmosfera de nitrogênio, foi aquecida à temperatura de185°C por 22 horas. A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente e fracionada em EtOAc (500 mL) e água(1000 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (2x 500mL) e salmoura (100 mL) ; seca (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo, de modo a proporcionar 106,2 g de umóleo marrom bruto. O procedimento de cromatografia flash(2x 53 g, Biotage 75L, DCM puro) produziu 67 g de um óleoamarelo bruto (na maior parte 2-regioisômero, A, Rf = 0,48)e 23,5 g (23%) de um sólido rosado (4-regioisômero, B, Rf =0,23). O óleo amarelo bruto foi cromatografado novamente(2x 33,5 g, Biotage 75L, DCM puro) para proporcionar 42,0 g
- (41%). de. um óleo amarelo claro. TBME (éter.'· metil t-butilico) também pode ser usado no lugar de EtOAc comosolvente de extração.
2-Regioisômero, A, 1H NMR (400 MHζ, CDCl3) δ 7,44 (dd, 7,6 e0,8 Hz, 1H) , 7,19 (t, 7,6 Hz, 1H) , 7,01 (dd, 7,6 e 0,8 Hz,1H) , 5,46 (s, 1H) , 4,89 (s, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 3,87 (s,3H), 3,77 (s, 2H) e 1,80 (s, 3H) ;APCI-MS m/z = 205 [M(-H)]+.
c) Éster metilico do ácido 2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 105</formula>Formic acid, 100°C, 1hUma solução de éster metilico do ácido 3-hidróxi-2-(2-metilalil)benzóico (42,Og, 0,2 moles) em ácido fórmicoa 99% (120 mL) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente efracionada em EtOAc (250 mL) e água (1000 mL) . A camadaaquosa foi lavada com EtOAc (2x 100 mL) e os produtosorgânicos misturados foram lavados com água (2x 200 mL) esalmoura (100 mL); secos (MgSO4), filtrados econcentratados a vácuo, para proporcionar 40,4 g (96%) deuma mistura de um óleo amarelo/sólido branco. Uma gramadesta mistura foi colocada em um meio de filtração desilica (6,5 cm χ 4,5 cm de diâmetro) e eluida com DCM puro(250 mL), de modo a proporcionar 850 mg,de um óleo amarelo.O meio de filtração de silica foi lavado com Et20 (125 mL) ,para proporcionar 110 mg de um sólido rosado. TBME' tambémpode ser usado no lugar de EtOAc como solvente de extração.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, 7,8 Hz, 1H) , 7,17 (t, 7,8Hz, 1H), 6,90 (d, 7,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (s, 2H) e1,49 (s, 6H);
APCI-MS m/z = 207 [M(+H)] + .
d) (2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-4-il)metanol
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma solução de éster metilico do ácido 2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-4-carboxíIico (39,4 g, 0,19moles) em THF anidro (300 mL) à temperatura de 0°C sobnitrogênio, foi adicionado hidreto de Iitio-aluminio(solução IM em THF, 287 mL, 0, 287 moles, 1,5 equiv. ) , emgotas, durante 30 minutos. A mistura foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente e agitada (usando um agitadormecânico suspenso) por mais 18 horas. A mistura foiresfriada para a temperatura de 0°C e foi adicionada água(11 mL, equivalente a 10,87 g de LiAlH4 usado), em gotas,seguido da solução de NaOH a 15% (11 mL) e, em seguida,água (33 mL). 0 precipitado resultante foi removido por ummeio de filtração Celite (no fundo) /meio de Na2SO4 (notopo) . 0 meio de filtração de topo foi lavado com EtOAc(500 mL) e o material filtrado foi concentrado a vácuo paraproporcionar 32,6 g (93%) de um sólido vermelho/rosadobruto.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (t, 7,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, 7,6Hz, 1H) , 6,69 (d, 7,6 Hz, 1H) , 4,61 (d, 4,5 Hz, 2H) , 3,04(s, 2H) e 1,48 (s, 6H).
e) (2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-4-carboxaldeido
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de cloreto de oxalila (27,87g, 19,2mL, 0,22 moles, 1,2 equiv.) em DCM anidro (250 mL) àtemperatura de -78°C sob nitrogênio, foi adicionada, emgotas, uma solução de sulfóxido de dimetila (32,88 g, 29,9mL, 0,42 moles, 2,3 equiv.) em DCM anidro (35 mL) . Após 30minutos, uma solução de (2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-4-il)metanol (32,6 g, 0,183 moles) em DCM anidro (75 mL)também foi adicionada, em gotas. Depois de 1 hora àtemperatura de -78°C, foi adicionada trietilamina (92,6 g,127,5 mL, 0,915 moles, 5 equiv.), em gotas, e a misturareacional foi deixada aquecer para a temperatura ambientedurante a noite. A suspensão amarela foi lavada com umasolução de NH4Cl saturada (250 mL) e salmoura (250 mL) . Acamada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada avácuo, de modo a proporcionar 30,5 g (95%) de um óleoalaranj ado.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,04 (s, 1H) , 7, 33-7, 26 (m, 2H) ,6, 99-6, 96 (m, 1H) , 3,35 (s, 2H) e 1,50 (s, 6H) .
Intermediário X
2,2-dimetil-2ff-cromeno-5-carbaldeido
<formula>formula see original document page 108</formula>
(a) Trifluorometanossulfonato de 2,2-dimetil-2ff-cromen-5-ila
Uma mistura de 2-dimetilcromano-4,5-diol (1,04 g,5,38 mmol), trietilamina (2,2 mL, 16 mmol), carbonato depotássio (2,2 g, 16 mmol) e diclorometano (30 mL) foiagitada sob argônio à temperatura de O0C e foi adicionadoanidrido tríflico (2,0 mL, 11,8 mmol) . Após 30 minutos, amistura foi passada por silica, evaporada e purificadaatravés de coluna de silica (EtOAc, 0% a 30% em heptano),para proporcionar o composto do subtítulo (593 mg, 36%).
(b) 2,2-dimetil-2H-cromeno-5-carbonitrila
Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2,2-dimetil-2H-cromen-5-ila (520 mg, 1,70 mmol), dicianeto dezinco (150 mg, 1,23 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)/diclorometano (51mg, 0,06 mmol) e NMP (3 mL) foi aquecida em um reator demicroondas à temperatura 150°C por 20 minutos. A misturareacional foi fracionada em água (50 mL) e heptano/TBME(1/1, 50 mL) , e a camada orgânica evaporada foi purificadaatravés de cromatograf ia em silica (EtOAc, 0% a 30% emheptano), de modo a proporcionar o composto do subtítulo(148 mg, 47%).
(c) 2,2-dimetil-2H-cromeno-5-carbaldeido
Uma mistura de 2,2-dimetil-2fí-cromeno-5-carbonitrila (140 mg, 0,76 mmol), DiBAL (solução IM em THF,2 mL, 2 mmol) e THF(3 mL) foi agitada sob argônio àtemperatura de 40°C. Após 6 horas, foi adicionado ácidoclorídrico IM (10 mL) e heptano/TBME (1/1, 20 mL) e ascamadas orgânicas foram filtradas através de silica, demodo a proporcionar o composto do título (43 mg, 30%).1H NMR (399, 99 MHz, CDCl3) δ 10,14 (s, 1Η) , 7,41 (d, J =10,2 Hz, 1Η) , 7, 35-7, 22 (m, 2Η) , 7,06-7,01 (m, 1Η) , 5,83(dd, J= 10,1, 3,1 Hz, 1Η), 1,48-1,39 (m, 6Η);EI-MS m/z: 188,0 [Μ+].
Intermediário Y
2,2-dimetilcromano-8-carbaldeido
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura do Intermediário O (404 mg, 2,1mmol), paládio a 10% em carbono ativado (32 mg) e etanol (5mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio a uma pressãode 50 psi. Após 60 minutos, a mistura foi filtrada eevaporada. O resíduo foi rapidamente agitado com radicallivre de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-ilóxi (58 mg, 0,37mmol), brometo de sódio (478 mg, 4,6 mmol), bicarbonato desódio aquoso (5 mL), EtOAc (3 mL), tolueno (3 mL) e água (1mL) . A esta mistura, foi adicionada uma solução dehipoclorito de sódio a 10% em água (1,5 mL) , em porções.
Depois de 1 hora, a camada orgânica foi separada e filtradaatravés de sílica, de modo a proporcionar o composto dotítulo (360 mg, 88%).
EI-MS m/z: 190,0 [M+].
Intermediário Z
3,3-dimetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxino-5-carbaldeído<formula>formula see original document page </formula>O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Intermediário J, usando metil 2,3-diidroxibenzoato e 3-cloro-2-metilprop-l-eno como materiaisde partida, e usando os procedimentos de redução e oxidaçãodo Intermediário U, de modo a proporcionar o produto (300mg, 5 %) .
1H NMR (399, 99 MHz, CDCL3) δ 10,42 (d, J = 0,6 Hz, 1H) ,7,44-7,41 (m, 1H) , 7,12-7,10 (m, 1H) , 6, 92-6,86 (m, 1H) ,3, 96 (s, 2H) , 1, 43 (s, 6H) .
Intermediário AA
3-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Intermediário C usando terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato e o intermediário Zcomo materiais de partida e, em seguida, a cromatografia detroca iônica em coluna SCX, de modo a proporcionar oproduto na forma de uma goma (1,10 g, 48%).APCI-MS m/z: 331,2 [MH+].
Intermediário AB:Ácido 3-[2-etóxi-l-(etoxicarbonil)-2-oxoetil]isonitinico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura de ácido 3-bromo-isonitínico (730 mg,3,61 mino 1) e brometo cüproso (31 mg, 0,22 mmol) foicolocada em suspensão em um excesso de malonato de dietila(30 mL) . Foi adicionado hidreto de sódio (631 mg, 26,3mmol, 55% em óleo), em porções, sob atmosfera de argônio.Após a adição, a mistura foi agitada por 2 horas àtemperatura de 80°C. A mistura foi diluída com H2O e lavadacom TBDME (3x 30 mL). A fase aquosa foi acidifiçada para umpH 4, usando HCl concentrado e extraída com TBDME (3x 30mL). As camadas orgânicas misturadas (da 2a extração) foramsecas sobre Na2SO4 e evaporadas. 0 produto bruto foirecristalizado a partir de TBDME e heptano, proprocionando668 mg (66%) do composto do título na forma de um sólidoverde.
APCI-MS m/z: 282,1 [MH+].
Intermediário AC:
2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[4,4]nonanoO composto do título foi preparado pelo
procedimento do Intermediário C, usando terc-butil 2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato e o intermediário Wcomo materiais de partida e, em seguida, cromatografia detroca iônica em SCX, de modo a proporcionar o produto naforma de uma goma (410 mg, 4 6%).APCI-MS m/z: 2 8 7,1 [MH+].
Intermediário AP:7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
<formula>formula see original document page 113</formula>
procedimento do Intermediário C, usando terc-butil 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato e o intermediário Wcomo materiais de partida e, em seguida, cromatografia detroca iônica em SCX, de modo a proporcionar o produto naforma de uma goma (410 mg, 4 6%).APCI-MS m/z: 287,1 [MH+].
O composto do título foi preparado pelo
Intermediário AE:
2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Intermediário C, usando terc-butil 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-7-carboxilato e o Intermediário W5 como materiais de partida e, em seguida, cromatografia detroca iônica em SCX, de modo a proporcionar o produto naforma de um óleo incolor (1,29 g, 95%).
APCI-MS m/z: 287,1 [MH+].
Intermediário AF
Ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)benzóico
<formula>formula see original document page 114</formula>
a) Metil 3-(cianometil)benzoato
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma massa fluída de metil 3-(bromometil)benzoato(4,0 g, 17,5 mmol) e cianeto de potássio (1,2 g, 18,4 mmol)em etanol (40 mL) foi aquecida à temperatura de 60 0Cdurante a noite, filtrada e evaporada. 0 resíduo foipurificado usando cromatografia de coluna em S1O2,proporcionando 2,1 g (68%) do composto do titulo.1H NMR (399, 988 MHz, CDCl3) δ 8, 06-7, 98 (m, 2H) , 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,51-7,46 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,82 (s,2H) .
b) Metil 3-(2-amino-2-oxoetil)benzoato
O composto de metil 3-(cianometil)benzoato (2,1g, 12 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e em HClconcentrado (50 mL), depois, agitado durante a noite. Asolução foi basificada com NaOH 1M, lavada com EtOAc, afase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraídacom EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio e evaporada, de modo a proporcionar 1,6 g (70%) docomposto do título.
APCI-MS m/z: 194,0 [MH+].
c) Ácido 3-(2-amino-2-oxoetil)benzóico
A uma solução de metil 3-(2-amino-2-oxoetil)benzoato (1,6 g, 8,3 mmol) em MeOH/THF/água (1:1:1)(30 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (2 g, 83 mmol) ea mistura foi agitada durante a noite. A solução foidiluída com água, acidificada com HCl, e extraída comEtOAc, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparatória (RP-18),para proporcionar 0,6 g (40%) do composto do titulo naforma de um sólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H , 7,42 (t, J= 7,6 Hz,1H), 3,44 (s, 2H);
APCI-MS m/z: 180,1 [MH+].
Intermediário AG
Ácido 4-(2-amino-2-oxoetil)benzóicoprocedimento do Intermediário AF, usando metil . 4-(bromometil)benzoato como material de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (1,0 g, 67%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 3,46 (s, 2H);APCI-MS m/z: 180,1 [MH+].
Intermediário AH
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 116</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloO composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Intermediário C, usando o Intermediário Jcomo material de partida, purificado por meio de uma resinade troca de ion acidica, para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (0,4 g, 23%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 6,84-6,76 (m, 3H) , 6,74-6,70(m, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 2,74 (t, J = 5,7 Hz,4H) , 2,51 (t, J = 5,2 Hz, 4H) , 1,55 (t, J = 5,5 Hz, 4H) ,1,43 (t, J= 5,5 Hz, 4H) , 1,31 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 330, 9 [MH+].
Intermediários de Espiro
Preparação de éster fcerc-butílico do ácido 2,8-diazaspiro-[4,5]decano-8-carboxilico (também referido como terc-butil2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato)
Esquema 1
<formula>formula see original document page 117</formula>Deve ser observado que no resumo sintéticoseguinte, os compostos intermediários são referenciadospelos seus números no Esquema 1.
Preparação do Composto 1
A uma solução de etil piperidino-4-carboxilato(500 g, 3,18 mol) em etanol absoluto (3000 mL) foiadicionada, em gotas, B0C2O (715 g, 3,28 mol) durante 1hora em um banho de água (Obs: a reação foi exotérmica,banho de gelo deve ser adicionado para abrandar a reação,se necessário). A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas e concentrada sob pressão reduzida, demodo a proporcionar o Composto 1 bruto (-825 g), o qual foiusado na etapa seguinte sem posterior purificação.
Preparação do Composto 2
Uma solução de n-BuLi (280 mL, 2,5 M em THF, 0,70mol) foi adicionada, em gotas, a uma solução dediisopropilamina recém-destilada (98 mL) em THF seco (100mL) , à temperatura de -78 °C, durante 1~2 horas sob N2. Apósa adição, a mistura foi agitada à temperatura de -78 0C por1 hora e, em seguida, foi adicionada, em gotas, uma soluçãode bromoacetato de etila (146 g, 0,87 mol) em THF (100 mL)durante 1-2 horas. A mistura resultante foi agitada àtemperatura de -78 0C por 2 horas e, depois, à temperaturaambiente durante a noite. A reação foi resfriadarapidamente com NH4Cl saturado aquoso. As camadas foramseparadas, e a camada aquosa foi extraída três vezes comEtOAc. As camadas orgânicas misturadas foram lavadas comHCl aquoso IN para alcançar um pH<7 e, posteriormente,lavadas com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secas sobreMgSO4 e concentradas, para proporcionar um óleo (220 g).
Preparação do Cowposto 3
0 óleo acima (100 g) foi dissolvido em etanolanidro (1500 mL) e foi adicionado NaBH4 (90 g, 2,4 mol) emum banho de gelo. A mistura foi agitada na mesmatemperatura por 4 horas e depois agitada à temperaturaambiente durante a noite, seguido de refluxo por 4 horas. Amistura foi colocada em 500 mL de H2O e o pH foi ajustadopara um valor de pH = 5~6 com HCl aquoso 6N. A mistura foifiltrada e o filtrado foi concentrado para remover osolvente orgânico. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2por três vezes. As camadas orgânicas misturadas foram secassobre MgSO4 e purificadas por meio de cromatografia(benzina:EtOAc, 2:1, e depois EtOAc), de modo aproporcionar o Composto 3 (25-30 g).
Preparação do Composto 4
A uma solução do Composto 3 (110 g, 0,43 mol) eEt3N (300 g, 412 mL, 3,0 mol) em CH2Cl2 (1100 mL) foiadicionada, em gotas, MsCl (170 g, 117 mL, 1,49 mol) em umbanho de gelo. Após a adição, a mistura foi agitada à mesmatemperatura por 2 horas. 0 ensaio de TLC mostrou que areação foi concluída. A mistura foi derramada em gelo-água(200 mL) e agitada por 10 minutos. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2, por duasvezes. As camadas orgânicas misturadas foram lavadas comHCl aquoso IN (3x 200 mL) e salmoura, secas sobre MgSCU econcentradas, para proporcionar o Composto 4 (170 g, 96%)na forma de um xarope marrom.
Preparação do Composto 5
Uma solução do Composto 4 (170 g, 0,41 mol) ebenzilamina (176 g, 180 mL, 1,64 mol) em etanol absoluto(1700 mL) foi submetida ao refluxo por 20 horas, depois,concentrada à secura. Foi adicionado EtOAc (1500 mL) , amistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada comEtOAc. 0 material filtrado foi concentrado e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia (benzina/EtOAc,5:1~2:1), de modo a proporcionar o Composto 5 (90-103 g).
Preparação do Cowposto 6
Uma mistura do Composto 5 (82 g), Pd(OH)2 a 20%/C(15 g) e metanol (1 L) foi agitada sob pressão de 85 Psi deH2 durante a noite. A mistura foi filtrada para remover ocatalizador. Foram adicionadas mais 16 g de Pd(OH)2 a 20%/Ce a mistura foi agitada sob 85 Psi de H2 até a reação serconcluída. A mistura foi filtrada e o material filtrado foiconcentrado, de modo a proporcionar 59 g do produto bruto,o qual foi purificado por meio de cromatograf ia (CH2Cl2,depois, NH3iH2O 5%/MeOH), para proporcionar o Composto 6(30-45 g).1H NMR (CD4O, Sal de HCl) δ: 3,58-3,35 (m, 6 Η), 3,13 (s, 2Η), 1,96 (t, 2 H), 1,59 (t, 4 Η), 1,45 (9 H).
Preparação de éster terc-butilico do ácido 2,8-diazaspiro-[4,5]decano-2-carboxilico (também referido como terc-butil2,8-diazaspiro[4,5]decano-2-carboxilato)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Esquema 2
Deve ser observado que noseguinte, os compostos intermediáriospelos seus números no Esquema 2.
Preparação do Composto 2
Uma solução do Composto 1 (70 g, 0,27 mol) e 200mL de TFA em CH2Cl2 (400 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e concentrada. 0 resíduo foicolocado em H2O (400 mL) e a mistura foi basificada comNaOH. Em seguida, THF (400 mL) foi adicionado. A misturafoi resfriada em banho de gelo e Cbz-Cl (0,3 mol) foiadicionado, em gotas, com agitação, depois, foi adicionadoNaOH 5N para manter a mistura como básica e a mistura foiagitada na mesma temperatura até a reação ser concluída. Amistura foi derramada em gelo-água, a camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com CH2CL2 (3x 50mL) . As camadas orgânicas misturadas foram lavadas com HClaquoso IN até um pH<7, e depois lavadas com NaCl saturadoaquoso, secas (MgSO4) e concentradas, para proporcionar oComposto 2 (35 g).
Preparação do Composto 3
A uma solução do Composto 2 (35 g, 0,119 mol) eEtsN (50 mL) em CH2CI2 (150 mL) foi adicionada, em gotas,uma solução de MsCl (35 mL) em CH2Cl2 (50 mL) em um banho degelo sob N2. Após adição, a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 2 horas, depois, foi deixada aquecer para atemperatura ambiente e agitada, até o ensaio de TLC mostrarque o material de partida foi totalmente consumido. Amistura foi derramada em gelo-água (200 mL) e agitada por10 minutos. A camada orgânica foi separada e a camadaaquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x 50 mL) . As camadasorgânicas misturadas foram lavadas com HCl aquoso IN sté umpH<7, e então lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 econcentradas, para proporcionar o Composto 3 (45 g, 84%),na forma de um xarope amarelado.
Preparação do Composto 5Uma mistura do Composto 3 (80 g, 0,178 mol),NH3iH2O (2500 mL) e MeOH (250 mL) foi lacrada em umaautoclave e agitada à temperatura de 42 0C por 24 horas,depois, concentrada, de modo a proporcionar o Composto 4. 0composto 4 foi dissol vido em MeOH anidro (300 mL) e foiadicionado Boc2O (45 g, 0,206 mol). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 6 horas, depois, foi submetida aoprocedimento de cromatografia de coluna em silica gel(EtOAc/benzina, 1:5), para proporcionar o Composto 5 (30 g,em duas etapas; Rendimento: 4 5%).
Preparação do Composto 6
0 Composto 5 (30 g, 0,08 mol) em MeOH (100 mL)foi hidrogenado na presença de Pd(OH)2 a 20%/C (5 g) sobpressão de 76 cmHg de H2, à temperatura ambiente, até areação ser concluída. A mistura foi filtrada e o materialfiltrado foi concentrado. 0 resíduo foi submetido a umprocedimento de cromatografia, de modo a proporcionar oComposto 6 (11 g, 57%).
1H NMR (DMSO, Sal de HCl) δ: 8,88 (br, 2 Η) , 3,28-3, 23 (m,2 Η), 3,10 (d, 2 Η), 2,99 (br, 2 Η), 1,68-1,61 (m, 2 Η),1, 63-1, 59 (m, 4 Η), 1,36 (9 H).
Preparação de éster terc-butilico do ácido 2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxílico (também referido comoterc-butil 2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato)
Esquema 3<formula>formula see original document page 124</formula>
Deve ser observado que no resumo sintéticoseguinte, os compostos intermediários são referenciadospelos seus números no Esquema 3.
Preparação do Composto 2
A uma suspensão de 30 g de LiAlH4 em 900 mL deTHF seco, foram lentamente adicionadas 27 g do Composto 1{J. Org. Chem. 1981, 2757) sob atmosfera de nitrogênio. Amistura foi submetida ao refluxo por 40 horas. Em seguida,mL de KOH aquoso (10%) foi lentamente adicionado àtemperatura de 0°C. A mistura foi filtrada e o. materialfiltrado foi extraído com THF (3x 500 mL) e 500 mL deacetona. As camadas orgânicas misturadas foram secas sobreNa2S04 e concentradas, de modo a proporcionar 16 g doComposto 2 (Rendimento: 77%).
Preparação do Composto 3
A uma solução de 16 g do Composto 2 em 150 mL demetanol anidro foram lentamente adicionadas 26 g de (Boc) 2Oem 75 mL de metanol anidor ã temperatura de -3 ~ -2°C. Asolução reacional foi aquecida para a temperatura ambientecom agitação por meia hora. Em seguida, o solvente foiremovido e o resíduo foi ajustado para um valor de pH =3-4, com HCl aquoso a 10%, extraído com éter etílico (2x100 mL) para remover impurezas. A fase aquosa foibasificada para um valor de pH = 10 com K2CO3 e extraída comDCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobreNa2SO4 e concentrada, de modo a proporcionar 10 g doComposto 3 (Rendimento: 35%).1H NMR (DMSO, Sal de HCl) δ: 9,52-9,22 (br, 2 Η), 3,29-3,18(m, 6 Η) , 3,10-2,98 (m, 2 Η) , 1, 93-1, 72 (m, 4 Η) , 1,37 (9H) .
Preparação de Ester terc-butilico do ácido 2,7-diazaspiro-[3,5] nonano-2-carboxilico (-também designado como fcerc-butil2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato)
Esquema 4
<formula>formula see original document page 125</formula>
Deve ser observado que noseguinte, os compostos intermediáriospelos seus números no Esquema 4.
Preparação do Coapos to 1
A uma solução de LDA (12 mmol) em THF, resfriadapara -78 °C, foi adicionada, em gotas, a solução de 1-benzil-piperidino-4-carbonitrila (40 g, 20 mmol) (J. Med.Chem. 1983, 1433-1438) em THF anidro (30 mL). Após 1 hora,o formaldeído gasoso (40 mmol) foi passado a uma
resumo sintéticosão referenciadostemperatura de -60°C através desta solução, seguido deagitação por mais 2 horas. Posteriormente, a maioria dosolvente foi removida a vácuo e foi adicionada à misturaNH4Cl saturado. A mistura foi extraída com cloreto demetileno. As camadas orgânicas misturadas foram secas porMgSO4 e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna, de modo a proporcionar o Composto 1 (2 g).
Preparação do Composto 2
A uma solução do Composto 1 (l,8g, 8 mmol) em 30mL de CH2Cl2 foi adicionado TsCl (20 g, 10,5 mmol), depois,NaOH (5 g, 0,125 mol) foi adicionado lentamente, enquanto atemperatura era mantida abaixo de 20°C. Após a adição, amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Água foi adicionada para dissolver o sólido formado. Amistura foi separada e a camada orgânica foi lavada comágua, seca sobre Na2SO4 e concentrada para remover a maioriado solvente, de modo a proporcionar o produto bruto doComposto 2, o qual foi usado em outra etapa sem qualquerpurificação.
Preparação do Composto 3
Uma solução de THF (20 mL) foi adicionada, emgotas, a LiAlH4 (400 mg), sob uma temperatura abaixo de 0°C,então, uma solução do Composto 2 bruto (3,1 g, 1,82 mol) emTHF (15 mL) foi adicionada, em gotas, enquanto atemperatura era mantida abaixo de 10°C. Após a adição, amistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Água (1 mL) foi adicionada, em gotas, para resfriarrapidamente a reação abaixo de 10°C. Em seguida, a misturafoi agitada por 1 hora, (Boc) 2O (2 g) foi adicionado e amiistura resultante foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi filtrada.Após a evaporação, o resíduo foi purificado por meio decromatografia de coluna, de modo a proporcionar o Composto3 (1, 4 g, 57%).
Preparação do Cowposto 4
Uma mistura do Composto 3 (1,3 g, 4,11 mmol) ePd(OH)2 (200 mg) em 15 mL de MeOH foi agitada sob 55 psi deH2, à temperatura de 35°C, durante a noite. A mistura foifiltrada e o material filtrado foi evaporado. 0 resíduo foidissolvido em DCM, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado. 0resíduo foi dissolvido em éter anidro, depois, foiadicionado HCl(g)/Me0H, em gotas, até alcançar um valor depH = β~7. A mistura foi filtrada, de modo a proporcionar oComposto 4 (0,95 g).
1H NMR (CD4O, Sal de HCl) δ: 3,72 (s, 4 Η) , 3,30 (t, 4 Η),1,99 (t 4 Η), 1,43 (9 H).
Preparação de Éster terc-butilico do ácido 2,7-diazaspiro-[3,5] nonano-7-carboxilico (-também designado como terc-butil2,7-diaza-spiro[3,5]nonano-7-carboxilato)
Esquema 5
<formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula>
Deve ser observado que no resumo sintéticoseguinte, os compostos intermediários são referenciadospelos seus números no Esquema 5.
Preparação do Composto 2
A uma mistura do Composto 1 (6 g, 26 mmol), B0C2O(6,3 g, 27 mmol) e Pd(OH)2/C (1,2 g, 5%) em 200 mL de umaautoclave, foram adicionados 60 mL de MeOH. A mistura foiagitada sob 0,3 Mpa de H2 a temperatura de 20°C, até areação ser concluída. A mistura foi filtrada e o materialfiltrado foi evaporado, de modo a proporcionar o Composto 2(6,3 g) , o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquerpurificação.
Preparação do Composto 3
A uma solução do Composto 2 (6,3 g) em 60 mL deDCM foram adicionados Et3N (4 mL) e DMAP (0,2 g). A misturafoi resfriada para a temperatura de 5°C - 10°C e uma soluçãode TsCl (5,5 g, 9 mmol) em 40 mL de DCM foi adicionada, emgotas. Após a adição, foi adicionada água para dissolveralgum material dissolúvel. Então a mistura foi ajustadapara um valor de pH 5~6 com HCl aquoso. A camada orgânicafoi separada, lavada para um valor de pH 7 com água, secasobre Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna, de modo a proporcionar o Composto3 (7 g, 68%).
Preparação do Composto 4
Tetraiudrofurano (THF, 40 L) foi adicionado aLiAlH4 (810 mg, 2,13 mol) , à temperatura de 0°C sob N2- Emseguida, uma solução do Composto 3 (5 g, 1,37 mol) em 30 Lde THF foi adicionada, em gotas, à temperatura ambiente,durante 4 horas. Após a adição, a mistura foi agitadadurante a noite. À mistura foi adicionado, em gotas, 1,6 mLde NaOH aquoso a 10% e 0,8 mL de H2O, com posterioragitação durante meia hora, depois, a mistura foi filtrada.A torta do filtro foi lavada com DCM. O material filtradofoi concentrado, o resíduo foi dissolvido em DCM, secosobre Na2SO4 e concentrado. Foram adicionados 2 mL de MeOH,seguido de 5 L de éter. A mistura foi ajustada para umvalor de pH 6 com HCl/MeOH. O material precipitado foifiltrado e lavado com éter, de modo a proporcionar 1,70 gdo Composto 4.
1H NMR (CDCl3, Sal de HCl) δ: 9,71 (br, 2 Η) , 3,83 (t, 4 Η) ,3,34-3,31 (m, 4 Η), 1,86-1,83 (m, 4 Η), 1,43 (9 H).
Preparação de Éster terc-butilico do ácido 3,9-diazaspiro-[5,5] undecano-3-carboxílico (-também designado como terc-butil 3, 9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato)
A Patente U.S. No. 5.451.578 (concedida a Claremonet al.), descreve, no Exemplo 1, um processo parasintetização de terc-butil 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato.
Um método de preparação também é descrito abaixo,com referência ao Esquema 6.
Esquema 6
Preparação do Composto 2
A mistura do Composto 1 (2,44 g) (Patente U.S.No. 6.291.469, página 62, coluna 123), Boc2O (2 g) em MeOH(30 mL) foi agitada durante a noite. Após evaporação, oresíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna,de modo a proporcionar o Composto 2 (3 g, 87%).
Preparação do Composto de éster terc-butílico do ácido 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilico
Uma mistura do Composto 2 (3 g) e Pd(OH)2 (300mg) em 15 mL de MeOH foi agitada sob 55 psi de H2 àtemperatura de 35°C durante a noite. A mistura foi filtradae o material filtrado foi evaporado. 0 resíduo foidissolvido em éter anidro, depois, HCl(g)/MeOH foiadicionado, de modo a se obter um valor de pH = 6-7. Amistura foi filtrada para proporcionar o composto de ésterterc-butilico do ácido 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilico (2,2 g).
1H NMR (CDCl3, Sal de HCl) δ: 9,49 (br, 2 Η) , 3, 39-3, 36 (m,4 H), 3,16 (br, 4 Η) , 1, 82-1, 79 (m, 4 Η) , 1,51-1,48 (m, 4Η), 1,44 (9 H).
Exemplo 1
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzo-furan-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de 2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído (102 mg, 0,58mmol), IntermediárioS (100 mg, 0,38 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (200mg, 0,94 mmol) e acetonitrila (4 mL) foi agitada por 18horas à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilae lavada com carbonato hidrogenado de sódio aquoso. Acamada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificadopor meio de HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1),de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (94 mg, 46%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J= 3,9 Hz, 2H) , 7,95-7,71 (m, 2H) , 7, 33-7,25 (m, 1H) , 7,24-7,17 (m, 1H), 7,04-6,74 (m, 1Η) , 4,26 (d, J = 11,3 Hz, 2Η) , 3,78 (m, 2Η) ,3,45-3,32 (m, 6Η), 3,26-3,07 (m, 5Η), 2,03 (d, J= 14,8 Hz,2Η) , 1, 88-1, 77 (m, 1Η) , 1,61-1,55 (m, 3H) , 1, 53-1,43 (m,1H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 3H);APCI-MS m/z: 420,4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,03 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,95 minutos.
Exemplo 2
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(1-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
Uma mistura do Intermediário A (63,3 mg, 0,201rtimol) , HATU (76,6 mg, 0,201 mmol) , ácido 1-óxido piridino-2-carboxílico (34 mg, 0,24 mmol), trietilamina (49 μL, 0,36mmol) e diclorometano (4 mL) foi agitada à temperaturaambiente por uma hora e meia. A mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com uma solução de carbonatohidrogenado de sódio. A camada orgânica foi isolada,evaporada à secura e o resíduo foi purificado por meio deHPLC preparatória (RP-18), para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (65 mg, 74%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8, 36-8,29 (m, 1H) , 7,70-7,53(m, 3H) , 7, 34-7, 27 (m, 1H) , 7,24-7,16 (m, 1H) , 4,30-4,23(m, 2Η) , 3, 86-3, 46 (m, 2Η) , 3, 46-3, 38 (m, 3Η) , 3,39-3,08(m, 5Η) , 2,10-1,97 (m, 2Η) , 1, 93-1, 56 (m, 6Η) , 1,56-1,47(m, 6Η) ;
APCI-MS m/ζ: 435,9 [ΜΗ+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,29 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,58 minutos.
Exemplo 3
3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(IH) -ona
Uma mistura do Intermediário A (68,8 mg, 0,22mmol), HATU (83,3 mg, 0,22 mmol), ácido 2-hidróxi-nicotinico (37 mg, 0,27 mmol), trietilamina (54 μί, 0,39mmol) e diclorometano (4 mL) foi agitada à temperaturaambiente por uma hora e meia. A mistura reacional foidiluida com EtOAc e lavada com uma solução de carbonatohidrogenado de sódio. A camada orgânica foi isolada,evaporada à secura e o resíduo foi purificado por meio deHPLC preparatória (RP-18), de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (46 mg, 48%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 64-7, 59 (m, 1H) , 7,53-7,49(m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H) , 6, 86-6,78 (m, 1H) , 6,47-6,40(m, 1Η) , 3, 84-3, 60 (m, 4Η) , 3,10-2,99 (m, 2Η) , 2,87-2,62(m, 4Η), 1,79-1,25 (m, 16Η);
APCI-MS m/z: 435,9 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,39 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,63 minutos.
Exemplo 4
Ácido [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acético
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma mistura de metil [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetato (90 mg, 0,18 mmol), LiOH (4,8 mg,0,2 mmol), THF (1 mL) , MeOH (1 mL) e água (1 mL) foiagitada à temperatura ambiente por 3 horas, ácido acético(1 mL) foi adicionado e o produto foi purificado por meiode HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/NH4OAc, variando de 20% a 70%), paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidobranco (14,5 mg, 16%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7, 38-7, 23 (m, 3H) , 7,20-7,13(m, 1H) , 7, 07-7,00 (m, 2H) , 6,74 (t, J = 18,1 Hz, 1H) ,3, 68-3,40 (m, 4H) , 3, 40-3, 33 (m, 2H) , 3,00-2, 92 (m, 2H) ,2, 43-2,21 (m, 4H) , 1,92-1, 85 (m, 2H) , 1,58-1,17 (m, 14H) ;APCI-MS m/z: 477,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 3,83 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,09 minutos.
Exemplo 5
Metil [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il) -metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetato
<formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura do Intermediário A (45 mg, 0,23mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol), ácido 2-(2-metóxi-2-oxoetil)benzóico (43 mg, 0,22 mmol), trietilamina (47 μL,0,34 mmol) e diclorometano (4 mL) foi agitada à temperaturaambiente por uma hora e meia. 0 éster metilico bruto foievaporado e purificado por meio de HPLC preparatória (RP-18), de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (93 mg, 81%).
1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 7, 42-7,26 (m, 4H) , 7,25-7,19(m, 2H) , 6, 94-6, 87 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 3,70-3,49(m, 3H) , 3,30-2, 95 (m, 10H), 1,95-1,19 (m, 16H);APCI-MS m/z: 490,9 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,31 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,04 minutos.
Exemplo 63-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-1-metilpiridin-2 (IH) -ona
a) Ácido N-metil-2-hidróxi-nicotinico
Ácido 2-hidróxi-nicotínico (75 mg, 0,54 mmol) foidissolvido em MeOH (0,75 mL) e H2O (0,112 mL) . Foiadicionado KOH moido (60 mg g, . 1,07 mmol) e a misturareacional foi submetida ao refluxo por 15 minutos. Foiadicionado iodeto de metila (0,389 mL, 6,03 mmol) e amistura reacional foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Apósevaporação para metade do volume e adição de ácidoclorídrico a 10% (0,075 mL), foram obtidos cristais brancosdo composto do título por meio de filtração (38 mg).1H NMR (399, 99 MHz, D20) : δ 8,35 (dd, 1H) , 7,93 (dd, 1H) ,6,64 (t, 1H), 3,59 (s, 3H).
b) 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-1-metilpiridin-2 (IH) -ona
Ácido N-metil-2-hidróxi-nicotínico (45 mg, 0,29mmol), Intermediário A (76 mg, 0,24 mmol), HATU (91,9 mg,0, 24 mmol) e trietilamina (43 mg, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (4mL) foram misturados e agitados por 1 hora. A misturareacional foi diluída com carbonato de sódio aquososaturado (2 mL) e o produto foi extraído com diclorometanoe seco. O composto do título puro foi obtido por meio deHPLC preparatória.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,81-7,71 (m, 1H) , 7,60-7,52(m, 1H) , 7, 32-7,26 (m, 1H) , 7,23-7,16 (m, IH),- 6,97-6,88(m, 1H) , 6,48-6, 36 (m, 1H) , 4,32-4,19 (m, 2H) , 3,79-3,67(m, 2H) , 3, 62-3, 55 (m, 3H) , 3, 45-3, 35 (m, 2H) , 3,26-3,06(m, 4H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 14H);APCI-MS m/z: 450,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,63 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,07 minutos.
Exemplo 7
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(pirimidin-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
Uma mistura do Intermediário A (14 mg, 0,44mmol), HATU (17 mg, 0,44 mmol), ácido piridimino-4-carboxílico (7 mg, 0,53 mmol), trietilamina (11 μL, 0,78mmol) e diclorometano (1 mL) foi agitada à temperaturaambiente por uma hora e meia. A mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com uma solução de carbonatohidrogenado de sódio. A camada orgânica foi isolada,evaporada à secura e o resíduo foi purificado por meio deHPLC preparatória (RP-18), para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (6 mg, 32%).
1H NMR (399 r 99 MHz, CD3OD) δ 9,25-9,18 (m, 1H) , 8, 99- 8, 90(m, 1H) , 7, 68- 7, 62 (m, 1H) , 7,32-7,25 (m, 1H) , 7, 24- 7, 16(m, 1H) , 6, 98- 6, 88 (m, 1H) , 4,32-4,21 (m, 2H) , 3, 83- 3, 72(m, 2H) , 3, 48- 3, 35 (m, 4H) , 3,28-3,08 (m, 4H) , 2, 11- 1, 99(m, 2H), 1,85-1,56 (m, 6H), 1,54-1,45 (m, 6H);
APCI-MS m/z: 421,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,97 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,70 minutos.
Exemplo 8
15 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura do Intermediário A (50 mg, 0,13mmol), HBTU (50 mg, 0,15 mmol), ácido 3-hidróxi-isonitínico(21 mg, 0,15 mmol), trietilamina (100 μί, 0,7 mmol) eacetonitrila (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente atéa reação ser concluída e, depois, acidificada com TFA. Amistura foi evaporada e o resíduo purificado por meio deHPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1 eacetonitrila/água/NH40Ac, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (2 mg, 3%).APCI-MS m/z: 436,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,34 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 3,87 minutos.
Exemplo 9
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilJcarbonil)piridin-3-ol
procedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário Aeoácido 3-hidroxipiridino-2-carboxíIico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (2 mg, 3%).APCI-MS m/z: 436,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,58 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 2,00 minutos.
0 composto do titulo foi preparado pelo
Exemplo 10
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-
3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-aminaO composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário Aeoácido 6-amino-nicotínico como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (4 mg, 6%).
APCI-MS m/z: 435,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,24 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,89 minutos.
Exemplo 11
Trifluoroacetato de 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 8, usando oIntermediário Aeo ácido 2-amino-nicotínico como materiaisde partida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (47 mg, 57%).1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-D6) δ 9, 30-9,09 (m, 1H) , 8,03 (dd,1H), 7, 74-7, 64 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H) , 6,90 (t, 1H), 6,81(s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,25 (d, J= 11,7 Hz, 4H), 3,13-3,00(m, 4H), 1,92-1, 79 (m, 2H), 1,70-1,31 (m, 12H). Os sinaisde dois prótons na região alifática estão faltando devido àsobreposição de ressonâncias com solvente.APCI-MS m/z: 435,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,31 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,09 minutos.
Exemplo 12
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-olprocedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário Aeoácido 4-hidroxipiridino-2-carboxilico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (2 mg, 3%) .APCI-MS m/z: 436,1 [MH+];
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 3,01 minutos.
Exemplo 13
3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-ol
0 composto do titulo foi preparado pelo
0 composto do
procedimento do Exemplo 8,
titulo foi preparado pelousando o Intermediário Aeoácido 4-hidróxi-nicotinico como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (4 mg,6%) .
APCI-MS m/z: 436,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,38 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,71 minutos.
Exemplo 14
Trifluoroacetato de 3- (1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilcarbonil)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário Aeoácido IH-I,2,3-benzotriazol-5-carboxíIico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (39 mg, 45%).
1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-D6) δ 9,21 (s, 1H) , 7, 95 (s, 1H)20 7, 44 (d, 1H), 7,26 (dd, 2H), 6,90 (t, 1H) , 4,20 (s, 2H)3, 62 (s, 2H), 3,25 (d, 4H) , 3,06 (s, 4H) , 1,91 (d, 2H)1,78-1,25 (m, 12H);
APCI-MS m/z: 460,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,42 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,40 minutos.
Exemplo 15Trifluoroacetato de 5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridino-2-carbonitrila
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 8, usando oIntermediário Aeo ácido 6-ciano-nicotínico como materiaisde partida, para proporcionar o produto na forma de um sólido branco (22 mg, 26%) .
1H NMR (299, 946 MHz, DMSO-D6) δ 9, 29-9,03 (m, 1H) , 8,77 (s,1H) , 8,21-8,01 (m, 1H) , 7,26 (dd, 2H) , 6,90 (t, 1H) , 4,20(s, 2H) , 3,62 (s, 4H) , 3, 34-2, 95 (m, 6H) , 1, 96-1, 80 (m,2H) , 1, 77-1, 28 (m, 12H) ;APCI-MS m/z: 445, 5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,42 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,33 minutos.
Exemplo 16
Trifluoroacetato do ácido 21 -({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)bifenil-2-carboxílicoO composto do título foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 8, usando oIntermediário Aeo ácido bifenil-2,21-dicarboxíIico comomateriais de partida, para proporcionar o produto na formade um sólido branco (22 mg, 22%).
APCI-MS m/z: 539,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,52 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,01 minutos.
Exemplo 17
Trifluoroacetato de 2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
O sal de lítio (51 mg, 0,11 mmol) do Exemplo 4foi agitado com bicarbonato de sódio (121 mg, 1,44 mmol) emacetonitrila (1 mL) e l-metil-2-pirrolidona (0,5 mL) por 15minutos. Em seguida, HBTU (60 mg, 0,18 mmol) e uma soluçãode NH3 metanólica 7M (200 μL) foram adicionados e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Umlote adicional de HBTU (40 mg, 0,12 mmol) e solução de NH3metanólica 7M (200 μL) foram adicionados e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 16horas. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (19 mg, 29%).1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 7,39 (s, 1H), 7, 36-7, 23 (m,2H) , 7,17-7,13 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,74(t, 1H) , 3,59 (t, 2H) , 3, 49-3, 40 (m, 2H) , 3,34 (d, 2H) ,3,09 (d, 2H), 2,97 (s, 2H) , 2,40-2, 26 (m, 4H) , 1,52-1,23(m, 14H) ;
APCI-MS m/z: 476,4 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,48 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,10 minutos.
Exemplo 18
1-{[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetil}-D-prolinamida
mg, 0,18 mmol) , HATU (71 mg, 0,19 mmol) , D-prolinamida (31mg, 0,27 mmol), trietilamina (150 μL, 1,0 mmol) eacetonitrila (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por1 hora e depois evaporada. 0 produto bruto foi purificadopor meio de HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA 10/90/0,1 e acetonitrila/água/NH4OAc,
Uma mistura do sal de cloridrato Exemplo 4 (92variando de 10:90:0,1 a 95:5:0,1), de modo a proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (13 mg, 13%).1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 7,42-6, 85 (m, 7H) , 4,20 (d,2H) , 3,29 (s, 2H) , 3,26-3,18 (m, 2H) , 3,18-2,96 (m, 6H) ,2, 04-1, 71 (m, 6H) , 1,62-1,21 (m, 10H), 1,17 (q, 2H) , 3,76-3,36 (m, 5H);APCI-MS m/z: 573,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,56 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,88 minutos.
Exemplo 19
N-ciclopropil-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 18, usando o sal decloridrato do Exemplo 4 e ciclopropilamina como materiaisde partida, para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (15 mg, 16%).
1H NMR (499,881 MHz, DMSO-D6) δ 8,06 (d, 1H) , 7, 35-7, 23 (m,3H) , 7,14 (d, 1H), 7,03 (dd, 2H) , 6,74 (t, 1H) , 3,64-3,51(m, 2H) , 3, 36-3, 34 (m, 2H) , 3,10-3,04 (m, 2H) , 2,97 (s,2H) , 2,61-2,55 (m, 1H) , 2, 39-2, 27 (m, 4H) , 1, 49-1, 40 (m,6Η) , 1,38 (s, 6Η) , 1, 34-1, 27 (m, 2Η) , 0, 60-0, 55 (m, 2Η) ,0, 38-0, 34 (m, 2Η) , 3, 30-3, 26 (m, 2Η);
APCI-MS m/z: [ΜΗ+] 516,5;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,35 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,16 minutos.
Exemplo 20
Acetato de 3-[2-(2-azetidin-l-il-2-oxoetil)benzoil]-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 18, usando o sal decloridrato do Exemplo 4 e azetidina como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (13 mg, 14%).
1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 7, 35-7, 24 (m, 3H) , 7,16 (s,1H), 7, 05-7, 02 (m, 2H) , 6,74 (t, 1H) , 4,11 (d, 2H) , 3,81(s, 2H) , 3,59 (t, 4H) , 3,12-3,01 (m, 2H) , 2,97 (s, 2H) ,2, 40-2, 26 (m, 4H) , 2,22-2,12 (m, 2H) , 1, 52-1, 34 (m, 14H) ,1,29 (s, 2H);
APCI-MS m/z: [MH+] 516,5;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,93 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,48 minutos.Exemplo 21
Trifluoroacetato do ácido [5-cloro-2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undec-3-ilJcarbonil)fenil]acético
<formula>formula see original document page 148</formula>
0 composto do titulo foi preparado por meio dascondições descritas no procedimento de acoplamento de amidado Exemplo 8, usando o Intermediário A (55 mg, 0,13 mmol) eo ácido 4-cloro-2-[2-metóxi-l-(metoxicarbonil)-2-oxoetil]-benzóico (34 mg, 0,16 mmol) como materiais de partida. 0produto bruto obtido a partir do acoplamento de amida foitratada com LiOH (80 mg, 3,3 mmol), THF (1 mL), MeOH (1 mL)e água (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura de 50°Cpor 2 horas, ácido acético (1 mL) foi adicionado e oproduto bruto foi purificado por meio de HPLC preparatória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (32 mg, 40%).
1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 12, 69-12,20 (m, 1H), 9,17(d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H) , 7,31-7,20 (m, 2H),6,90 (td, 1H), 4,19 (dd, 2H), 3,74-3,50 (m, 4H), 3,29-3,19(m, 2H) , 3,18-2,97 (m, 6H), 1, 96-1,74 (m, 2H) , 1,72-1,31(m, 12H);
APCI-MS m/z: [MH+] 511,1;HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 9,34 minutos.
Exemplo 22
Trifluoroacetato do ácido 3-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]propanóico
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 21, usando oIntermediário Aeo ácido 2-(3-metóxi-3-oxopropil)benzóicocomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (29 mg, 37%).
1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-D6) δ 12,32-11,91 (m, 1H) , 9,15(d, 1H) , 7, 38-7, 20 (m, 4H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,90 (td, 1H) ,4,19 (dd, 2H), 3,91-3,43 (m, 4H), 3,29-3,19 (m, 2H), 3,18-2,97 (m, 4H) , 2, 86-2,65 (m, 2H) , 1,98-1,81 (m, 2H) , 1,73-1,62 (m, 2H), 1,61-1,12 (m, 12H);
APCI-MS m/z: [MH+] 491,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,60 minutos.
Exemplo 23
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário Aeoácido 2-aminopiridino-4-carboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (5 mg, 5%).
1H NMR (499,881 MHz, DMSO-D6) δ 7,92 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) ,6,74 (t, 1H) , 6,38 (dd, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 6,08 (s, 2H) ,3,53 (s, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2,97 (s, 2H) ,2, 40-2, 26 (m, 4H) , 1, 52-1, 30 (m, 14H) ;APCI-MS m/z: [MH+] 435,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,17 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,88 minutos.
Exemplo 2 4
Di-trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
0 Intermediário A (60 mg, 0,16 mmol) , ácido 3-amino-isonitínico (26 mg, 0,19 mmol), HBTU (72 mg, 0,19mmol) e trietilamina (86 μΐ, 0,62 mmol) foram dissolvidosem diclorometano (3 mL) e agitados à temperatura ambientepor 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano elavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camadaorgânica foi evaporada e purificada por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 70/30/0,1), de modo a proporcionaro composto do título na forma de uma goma clara (20 mg,20%) .
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 3,5Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 7,2 Hz,1H) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H) ,4,26 (d, J = 10,9 Hz, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3, 46-3,34 (m,18H) , 3,26-3,13 (m, 9H) , 3,11 (s, 3H) , 2,03 (d, J = 14,3Hz, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,50 (d, J = 9,8Hz, 7H) ;APCI-MS m/z: 435,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,01 minutos.
Exemplo 25
Trifluoroacetato de N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]metanossulfonamidaO composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 24, usando o Intermediário A (60mg, 0,16 mmol) e o ácido 2-[(metilssulfonil)amino]benzóico(41 mg, 0,19 mmol) como materiais de partida. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC preparatória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a80/20/0,1), de modo a proporcionar o composto do título naforma de um sólido branco (17mg, 17%).
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H) ,7, 36-7, 27 (m, 3H) , 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92 (t, J =7,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3, 44-3, 33 (m, 6H),3,26-3,13 (m, 2H), 3,11' (s, 2H), 3,06 (s, 3H) , 2,04 (d, J =14,5 Hz, 2H), 1,85-1,54 (m, 6H), 1,50 (s, 6H);APCI-MS m/z: 512,2 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,44 minutos.
Os Exemplos 26-37 foram todos sintetizados deacordo com o Exemplo 24, usando os ácidos apropiados e oIntermediário A, e purificados por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 70/30/0,1).
Exemplo 2 6
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)-lff-pirazol-3-amina1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 7,72 (s, 1Η) , 7,30 (d, J = 7,3Hz, 1Η) , 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1Η) , 6,93 (t, J = 7,5 Hz,1Η) , 4,27 (s, 2Η) , 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 4Η) , 3,41 (d, J =12,3 Hz, 2Η), 3,23-3,15 (m, 2Η), 3,11 (s, 2Η) , 2,03 (d, J =15,5 Hz, 2Η) , 1,73 (t, J= 5,7 Hz, 2Η) , 1,65 (dd, J= 28,1,4,3 Hz, 3Η), 1,54-1,48 (m, 2Η), 1,51 (s, 6Η);
APCI-MS m/z: 524,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,07 minutos.
Exemplo 27
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 153</formula>
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 9,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ,7, 32-7, 27 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 1H) , 6,93 (td, J = 7,5,3,7 Hz, 1H), 4,27 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 3,84 (dd, J= 11,9,8,1 Hz, 2H) , 3, 74-3, 68 (m, 2H) , 3,42 (d, J= 12,5 Hz, 2H) ,3,21 (dt, J= 25,1, 12,6 Hz, 4H), 3,11 (d, J= 5,7 Hz, 2H) ,2,07 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,79(t, J = 5,6 Hz, 1H) , 1,73-1, 63 (m, 2H) , 1,61 (t, J = 5,9Ηz, 1Η), 1,56 (t, J = 5,7 Ηζ, 1Η), 1,50 (d, J= 9,9 Hz, 6Η)(rotâmeros);
APCI-MS m/z: 427,1 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,81 minutos.
Exemplo 28
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(3-metilisoxazol-4-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 154</formula>
APCI-MS m/z: 424,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,28 minutos.
Exemplo 29
Trifluoroacetato de 3-[ (2 ,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-pirazol-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 154</formula>
1H NMR (499,881 MHz, CD3OD) δ 7,89 (s, 2H) , 7,30 (dd, J =7,3, 1,0 Ηζ, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Ηζ, 1H) , 6,93 (t, J =7,5 Ηζ, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,72 (dd, J= 11,6, 7,2 Ηζ, 4H) ,3,41 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H), 3,11 (s, 2H),2,04 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,74 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,65(dd, J = 28,1, 3,8 Hz, 3H), 1, 54-1, 48 (m, 2H), 1,50 (s,6H);
APCI-MS m/z: 409,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,69 minutos.
Exemplo 30
Trifluoroacetato de 3-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil] -9- (3-furoil) -3 , 9-diazaspi.ro [5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 155</formula>
APCI-MS m/z: 4 0 9,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,98 minutos,
Exemplo 31
Trifluoroacetato de 3-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 155</formula>1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J = 4,3 Hz, 1Η) , 7,30(d, J = 7,5 Hz, 1Η), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 6,81 (s, 1H), 4,27 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H) , 3,67-3,61 (m, 2H) , 3,41 (d, J= 13,3 Hz, 2H) ,3,26-3,15 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,06 (d, J= 14,9 Hz, 2H),1, 82-1, 74 (m, 2H) , 1, 70-1, 60 (m, 2H) , 1, 59-1, 53 (m, 2H) ,1,51 (d, J = 4, 6 Hz, 6H) ;APCI-MS m/z: 410,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,90 minutos.
Exemplo 32
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-
benzofuran-7-il)metil]-9-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)-
carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) ,7,30 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ,6,93 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,77(bs, 4H), 3,42 (d, J= 13,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J= 12,6 Hz,2H), 3,11 (s, 2H), 2,04 (d, J= 14,0 Hz, 2H) , 1,77 (t, J =5.7 Hz, 2H) , 1,68 (dd, J= 28,2, 4,0 Hz, 2H) , 1,55 (t, J =5.8 Hz, 2H), 1,50 (s, 7H);
APCI-MS m/z: 423,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,96 minutosExemplo 33
Trifluoroacetato de 1-[5- ( {9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)-lH-pirrol-3-il]etanonaAPCI-MS m/z: 450,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,67 minutos.
Exemplo 34
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1H-pirazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
APCI-MS m/z: 409,2 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,73 minutos.
Exemplo 35
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 158</formula>
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1Η) , 7,60(d, J = 3,1 Hz, 1Η), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J =7,3 Hz, 1H) , 7,21-7,17 (m, 2H) , 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ,6,93 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 11,8,8,2 Hz, 4H) , 3,40 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 3,23-3,15 (m, 4H),3,11 (s, 2H), 2,07 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H),1,69-1,61 (m, 2H), 1, 55-1, 50 (m, 2H), 1,50 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 458,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,86 minutos.
Exemplo 36
Trifluoroacetato de 3- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 158</formula>
1H NMR (499,881 MHz, CD3OD) δ 7,92 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,58(d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J =7, 1 Hz, 1H) , 7,24 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 7,21 (d, J= 7,4 Hz,2H>, 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,27 (d, J = 10,7 Hz, 2H) ,3,97 (s, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,41 (d, J= 13,2Hz, 2H), 3,28-3,15 (m, 2H), 3,11 (s, 2H) , 2,08 (d, J= 15,0Ηζ, 2Η), 1,86-1,74 (m, 2Η) , 1,72-1,53 (m, 4Η), 1,51 (d, J =7,7 Hz, 6Η);
APCI-MS m/z: 459,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,50 minutos.
Exemplo 37
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-2-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 7,60 (d, J = 8,0 Ηζ, 1H) , 7,43(d, J = 8,3 Ηζ, 1H), 7,30 (dd, J = 0,5, 6,8 Ηζ, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,5 Ηζ, 1H) , 6,93 (t, J = 7,5Ηζ, 1H), 6,80 (s, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3, 94-3, 77 (m, 4H),3,42 (d, J= 13,2 Ηζ, 2H), 3,21 (t, J= 12,1 Ηζ, 2H), 3,12(s, 2H) , 2,07 (d, J = 13,9 Ηζ, 2H) , 1,79 (t, J = 5,7 Hz,2H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,57 (t, J= 5,7 Ηζ, 2H) , 1,51 (s, 6H);
APCI-MS m/z: 458,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,36 minutos.
Exemplo 38
3- (2-cloroisonicotinoil) -9- [ (2 ,2-di.meti.l-2 , 3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 159</formula><formula>formula see original document page 160</formula>
0 composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o Intermediário A e ácido2-cloropiridino-4-carboxílico domo materiais de partida, demodo a proporcionar o produto na forma de um sólido branco(53 mg, 55%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,24 (s, 1H) , 8,50 (t, 1H) ,7,54 (s, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H) ,4,24-4, 16 (m, 2H) , 3, 65-3, 52 (m, 2H) , 3,31-2,97 (m, 8H) ,1,89 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 1,76-1,25 (m, 12H);APCI-MS m/z: [MH+] 454,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,55 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,73 minutos.
Exemplo 39
Trifluoroacetato de [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina
<formula>formula see original document page 160</formula>
AZ12426941, 793/2102O composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 8, usando o IntermediárioAeo ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]benzóico comomateriais de partida. A mistura reacional foi eluidaatravés de silica com EtOAc/Et2NH (95/5), evaporada etratada com ácido clorídrico metanólico IM (50 mL) por 16horas. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLCprepratória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (76 mg, 60%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7,36 (d, 1H), 7, 32-7, 23 (m,2H), 7,16 (d, 1H) , 7,09-7, 02 (m, 1H), 6, 98-6, 84 (m, 2H),4,17 (s, 2H) , 3, 97-3, 30 (m, 4H), 3,21 (d, 2H) , 3,12-2,96(m, 6H), 1,84 (d, 2H), 1,74-1, 57 (m, 4H), 1, 49-1, 33 (m,8H);
APCI-MS m/z: [MH+] 434,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,81 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,65 minutos.
Exemplo 40
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 161</formula>Uma mistura de sal de dicloridrato do Exemplo 39(70 mg, 0,14 mmol) , cloreto de acetila (13 μΐ,, 0,17 mmol) ,iV-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (100 μΐ;, 0,58 mmol) eacetonitrila (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por1 hora, depois, acidificada com TFA. O produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (28 mg, 41%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,47 (s, 1H) , 7,52 (d, IH).,7,36 (t, 1H) , 7,25-7,14 (m, 2H) , 7, 06-7, 00 (m, 2H) , 6,75(q, 1H) , 3, 60-3, 49 (m, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,12 (s, 2H) ,3,01-2,94 (m, 2H) , 2, 40-2, 26 (m, 4H) , 2, 04-1, 93 (m, 3H) ,1,50-1,40 (m, 6H), 1,40-1,35 (m, 6H), 1,35-1,26 (m, 2H) ;
APCI-MS m/z: [MH+] 476,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,86 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,55 minutos.
Exemplo 41
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-2-hidroxiacetamidaUma mistura de sal de dicloridrato do Exemplo 39(70 mg, 0,14 mmol), acetato de 2-cloro-2-oxoetila (13 yL,0,17 mmol), W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (100 μΐ;, 0,58mmol) e acetonitrila (1 mL) foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora. Uma adicional quantidade de acetato de2-cloro-2-oxoetila (13 yL, 0,17 mmol) foi adicionada e amistura foi aquecida à temperatura de 600C por 2 horas. Àmistura reacional resfriada foi adicionado água (1 mL) ehidróxido de litio (80mg, 3,3 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (34 mg, 50%).
1H NMR (399,99 MHz, DMSO-D6) δ 8,20 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) ,7, 32-7, 26 (m, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 7, 07-7, 00 (m, 2H) , 6,74(t, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,24 (s,2H), 2,97 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 1,55-1,28 (m, 14H) ;APCI-MS m/z: [MH+] 491,4;HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,82 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,58 minutos.
Exemplo 42
1-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-olOs compostos de 3-(2-cloroisonicotinoil)-9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undecano (68 mg, 0,15 mmol) e pirrolidin-3-ol (124 μL, 1,5 mmol) foram dissolvidos em NMP (1 mL) e amistura foi aquecida à temperatura de 200°C por 10 minutosem um aparelho de microondas CEM. A mistura foi diluida comCH3CN e H2O e purificada por HPLC preparatória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a60/40/0,1), depois, eluida através de uma coluna trocadorade ions SCX, para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido branco (28 mg, 37%).
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,07 (d, J= 5,3 Hz, 1H) , 7,08(d, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J= 5,3, 1,1 Hz, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 4,53 (dt, J = 4,5, 2,2Hz, 1H) , 3,69 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,61-3,51(m, 5H) , 3,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 3,36 (t, J = 5,6 Hz,2H) , 3,02 (s, 2H) , 2,56 (s, 4H) , 2,19-2,10 (m, 1H) , 2,07-2, 02 (m, 1H) , 1,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 1,56 (t, J = 5,7Hz, 2H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,44 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 505,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,26 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,04 minutos.Exemplo 43
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]isonicotinoil}-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do titulo foi preparado de acordo como Exemplo 42, usando 3-(2-cloroisonicotinoil)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano (68 mg, 0,15 mmol) e (2S)-2-(metoximetil)pirrolidina (173 mg, 1,5 mmol), proporcionandoo produto na forma de um sólido branco (12 mg, 15%).1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,08(d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,78 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,76-3,64 (m,2H) , 3,67 (s, 2H) , 3,61-3,49 (m, 4H) , 3, 39-3, 32 (m, 5H) ,3,02 (s, 2H) , 2,57 (s, 4H) , 2,16-1,96 (m, 4H) , 1,67-1,53(m, 6H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 6H);
APCI-MS m/z: 533,5 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,20 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,22 minutos.
Exemplo 444-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-N-metilpiridin-2-amina
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título foi preparado de acordo como Exemplo 42, usando 3-(2-cloroisonicotinoil)-9-[(2 , 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano (68 mg, 0,15 mmol) e metilamina (33% em EtOH)(1,41 mL, 15 mmol), proporcionando o produto na forma de umsólido branco (12 mg, 18%).
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,08(dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 2H) , 6,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,47(dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 3,68 (t, J = 5,915 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,36 (t, J = 5,7 Hz,2H) , 3,03 (s, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,59 (s, 4H) , 1,68-1,58(m, 6H) , 1,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1, 47-1, 42 (m, 2H), 1,44(s, 6H);
APCI-MS m/z: 449,4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,32 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,52 minutos.
Exemplo 45
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-6-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirimidino-5-sulfonamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 40, usando o sal de dicloridrato doExemplo 39 e cloreto de 6-metil-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetraidropirimidino-5-sulfonila como materiais de partida,para proporcionar o produto na forma de um sólido branco(6 mg, 7%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7, 48-7, 36 (m, 2H) , 7,27 (d,1H) , 7,23-7,16 (m, 1H) , 7,14-7,05 (m, 2H) , 6, 86-6, 73 (m,1H), 3, 67-3, 38 (m, 4H) , 3, 24-3, 06 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) ,2,33 (s, 4H) , 1,62-1,31 (m, 14H) ;APCI-MS m/z: [MH+] 622,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,33 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,67 minutos.
Exemplo 4 6
1-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilJcarbonil)fenil]imidazolidino-2,4-diona<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura de sal de dicloridrato do Exemplo 39(70 mg, 0,14 mmol) , isocianato de cloroacetila (14 μΐ,, 0,17mmol) , W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (100 μΐ;, 0,58 mmol)e tetraidrofurano (1 mL) foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora. Em seguida, foi adicionado hidreto de sódio (15mg, 0,63 mmol) e a mistura reacional foi agitada àtemperatura de 600C por 1 hora. 0 produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (17 mg, 24%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D5) δ 7, 63-7, 30 (m, 4H) , 7,21-6,99(m, 2H) , 6, 88-6, 64 (m, 1H) , 4, 52-4, 06 (m, 2H) , 3,60-3,47(m, 2H) , 3,26-3,11 (m, 4H) , 3,06-2,91 (m, 2H) , 2,40-2,21(m, 4H), 1,62-1,24 (m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 517,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,81 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,63 minutos.
Exemplo 47
1-Óxido de N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-nicotinamida<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o sal de dicloridrato doExemplo 39 e 1-óxido de ácido nicotinico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (8 mg, 9%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,60 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) ,7,74 (d, 1H) , 7,61-7,42 (m, 3H) , 7, 37-7, 28 (m, 2H) , 7,03(d, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,26-3,16 (m, 2H) , 2,97 (s, 2H) , 2, 36-2, 26 (m, 4H) , 1,44-1,31(m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 555,0;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,56 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,71 minutos.
Exemplo 4 8
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilJcarbonil)fenil]-1-metil-L-prolinamida<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o sal de dicloridrato doExemplo 39 e 1-metil-L-prolina como materiais de partida,para proporcionar o produto na forma de um sólido branco(9 mg, 10%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,85 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H) ,7,40 (s, 1H), 7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) ,6, 75 (d, 1H) , 3, 73-3, 47 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,29 (s,2H) , 3,26-3,17 (m, 2H) , 3,11-3,03 (m, 1H) , 2,97 (s, 2H) ,2, 94-2, 87 (m, 2H) , 2,42-2,11 (m, 7H) , 1,75 (s, 2H) , 1,51-1,19 (m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 545,5;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,31 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,61 minutos.
Exemplo 49
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-tetraidrofuran-2-carboxamida<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o sal de dicloridrato doExemplo 39 e ácido tetraidrofuran-2-carboxíIico comomateriais de partida, para proporcionar o produto na formade um sólido branco (17 mg, 19%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,61 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) ,7, 40-7, 35 (m, 1H) , 7,27-7,16 (m, 2H) , 7,04 (d, 2H) , 6,74(t, 1H), 3,86 (t, 1H), 3, 77-3, 64 (m, 3H) , 3,54 (s, 2H) ,3, 29 (s, 2H) , 3,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,97 (s, 2H) , 2,33(s, 4H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,53-1,21 (m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 532,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,17 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,89 minutos.
Exemplo 50
N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-5-oxoprolinamida<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 8, usando o sal de dicloridrato doExemplo 39 e 5-oxoprolina como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (31 mg,34%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,62 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) ,7,54 (s, 1H) , 7, 46-7, 37 (m, 1H) , 7,32-7,17 (m, 2H), 7,10-7, 00 (m, 2H) , 6, 79-6, 69 (m, 1H) , 4,22-4,14 (m, 1H) , 3,62-3,49 (m, 2H) , 3, 38-3, 33 (m, 2H) , 3,26-3,10 (m, 2H) , 2,97(s, 2H) , 2,41-2,24 (m, 5H) , 2,17-2,06 (m, 2H) , 2,04-1,92(m, 1H), 1,55-1,27 (m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 545,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,51 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,93 minutos.
Exemplo 51
Trifluoroacetato de [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il>-carbonil)fenil]aminaO composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 39, usando o dicloridrato doIntermediário A e ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]benzóico como materiais de partida, para proporcionaro produto na forma de um sólido branco (88 mg, 80%).1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7,29 (d, J= 7,6 Hz, 1H) ,7,23 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H) , 6,90 (t, 1H) , 6,68(d, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 3,24 (d, 2H) , 3,15-2,98 (m, 4H) , 1,89 (d, 2H) , 1, 66-1, 40 (m, 10H) , 1,38-1,28(m, 2H), 1,38-1,28 (m, 2H) ;APCI-MS m/z: [MH+] 434,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,54 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,89 minutos.
Exemplo 52
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(3-metilisonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura do Intermediário A (77 mg, 0,20mmol), HBTU (83 mg, 0,22 mmol), ácido 3-metil-4-piridinocarboxilico (30 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140μL, 1,0 mmol) e acetonitrila (1 mL) foi agitada àtemperatura ambiente até a reação se concretizar, depois,acidificada com ácido acético. O produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (13 mg, 14%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,81-8,68 (m, 2H) , 7,92-7,81(m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,92 (q, 1H), 4,26 (d,2H) , 3,81 (d, 2H) , 3,45-3, 36 (m, 2H) , 3, 28-3, 07 (m, 6H) ,2,46 (s, 3H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,89-1,37 (m, 12H);APCI-MS m/z: 434,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,30 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,34 minutos.
Exemplo 53
Trifluoroacetato de 2-( {9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il)carbonil)piridin-4-amina
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento de síntese do Exemplo 52, usando oIntermediário A e ácido 4-amino-2-piridinocarboxíIico comomateriais de partida. 0 produto bruto foi purificado pormeio de HPLC prepratória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1),para proporcionar o produto na forma de um sólido branco(6 mg, 6%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,07 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) ,7,20 (d, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 6,90-6,84 (m, 2H) , 4,27 (s,2H), 3,75 (s, 2H) , 3, 53-3, 37 (m, 4H) , 3, 27-3,07 (m, 4H) ,2,04 (d, 2H), 1,85-1,45 (m, 12H);
APCI-MS m/z: 435,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,09 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,62 minutos.
Exemplo 54
Trifluoroacetato de 3- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(2-metilisonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 175</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 2-metil-4-piridinocarboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (28 mg, 32%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,75 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,7,82-7, 75 (m, 1H) , 7,29 (t, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 6,96-6,86(m, 1Η) , 4,26 (d, 2Η) , 3, 84-3, 70 (m, 2Η) , 3, 47-3, 32 (m,4Η) , 3, 27-3, 04 (m, 4Η) , 2,79 (m, 3Η) , 2,03 (d, 2Η) , 1,87-1,54 (m, 6Η), 1,49 (d, 6Η);
APCI-MS m/z: 434,6 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,82 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,38 minutos.
Exemplo 55
Trifluoroacetato de 6-({9-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura do Intermediário A (77 mg, 0,20mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (42 mg, 0,22 mmol), ácido 5-aminopicolinico(30 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140 μL, 1,0 mmol) eacetonitrila (1 mL) foi agitada à temperatura ambientedurante a noite e acidifiçada com ácido acético. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (9 mg, 11%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H) ,7, 29 (d, 1H) , 7,22-7,17 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H) , 4,28 (s,2Η) , 3, 75-3,52 (m, 2Η) , 3, 44-3, 35 (m, 3Η) , 3,25-3,13 (m,2Η) , 3,11 (m, 3Η) , 2,04 (d, 2Η) , 1, 78-1, 58 (m, 6Η) , 1,54(s, 6H);
APCI-MS m/z: 435,6 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,34 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,75 minutos.
Exemplo 56
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina
<formula>formula see original document page 177</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 3-amino-4-piridazinocarboxílico como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (40 mg, 46%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) ,7, 29 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 4,27 (s, 2H) ,3,76 (s, 2H) , 3, 47-3, 36 (m, 3H) , 3,27-3,14 (m, 2H) , 3,11(m, 3H), 2,03 (d, 2H), 1,89-1,56 (m, 6H), 1,50 (s, 6H);APCI-MS m/z: 436,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,04 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,17 minutos.Exemplo 57
Trifluoroacetato de {[2- ({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-il]metil}amina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura do Intermediário A (77 mg, 0,20mmol), HBTU (83 mg, 0,22 mmol), ácido N-Boc-3-(aminometil)benzóico (56 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140μΐ,, 1,0 mmol) e acetonitrila (1 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foiremovido e uma solução de metanol e cloreto de acetila foiadicionada ao óleo amarelo claro. Essa mistura foi agitadadurante a noite, o solvente foi removido e o produto brutofoi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (9 mg, 10%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 8,66 (t, 1H) , 7,64 (s, 1H),7, 55 (t, 1H) , 7, 32-7,26 (m, 1H) , 7,20 (t, 1H), 6,92 (td,1H), 4, 30-4, 22 (m, 4H) , 3, 83-3, 74 (m, 2H), 3, 49-3, 35 (m,3H), 3,27-3,13 (m, 2H) , 3,11 (m, 3H), 2,04 (d, 2H), 1,84-1,55 (m, 6H), 1,50 (d, 6H);
APCI-MS m/z: 449,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,04 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,17 minutos.Exemplo 58
Sal de Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)quinolin-2-ol
<formula>formula see original document page 179</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 2-hidroxiquinolino-4-carboxilico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (47 mg, 48%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 65-7,59 (m, 1H) , 7,52 (d,1H) , 7,44-7, 40 (m, 1H) , 7,34-7, 26 (m, 2H) , 7,19 (t, 1H) ,6,92 (q, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 3, 93-3, 77 (m,2H), 3,44-3,34 (m, 3H) , 3,28-3,15 (m, 2H) , 3,11 (m, 3H) ,2,13-2,00 (m, 2H), 1,93-1,54 (m, 6H), 1,54-1,30 (m, 6H);APCI-MS m/z: 486,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,78 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,58 minutos.
Exemplo 59
Trifluoroacetato de 3- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,8-naftiridin-2-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecanoO composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 1,8-naftiridino-2-carboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (41 mg, 43%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 9,81 (d, 1H) , 8,96 (dd, 1H) ,8,86 (t, 1H) , 8,43 (dd, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 7,29 (t, 1H) ,7,20 (t, 1H), 6,92 (q, 1H) , 4,27 (d, 2H) , 3,89-3, 82 (m,2H), 3, 52-3, 37 (m, 3H) , 3,29-3,14 (m, 2H) , 3,11 (m, 3H) ,2,09 (d, 2H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 6H);APCI-MS m/z: 471,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,88 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,31 minutos.
Exemplo 60
Trifluoroacetato de 3-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,6-naftiridin-2-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro [5,5] undecano
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 1,6-naftiridino-2-carboxíIico como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (33 mg, 35%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 9,81 (d, 1H) , 8,96 (dd, 1H),8,86 (t, 1H), 8,43 (dd, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 7,29 (t, 1H),7, 20 (t, 1H), 6,92 (q, 1H), 4,27 (d, 2H) , 3,90-3, 82 (m,2H) , 3,53-3, 37 (m, 3H) , 3,29-3,14 (m, 2H) , 3,11 (m, 3H),2,09 (d, 2H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 6H) ;APCI-MS m/z: 471,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,35 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,44 minutos.
Exemplo 61
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-6-metoxipiridin-3-amina
<formula>formula see original document page 181</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 5-amino-2-metóxi-4-piridinocarboxílico como materiaisde partida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCprepratória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH4OAc,variando de 10:90:0,1 a 95:5:0,1), de modo a proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (39 mg, 42%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 7,08 (d, 2H),6,78 (t, 1Η) , 6,54 (s, 1Η) , 3,82 (s, 3Η) , 3,71 (s, 2Η) ,3,57 (s, 2Η) , 3, 37-3, 33 (m, 2Η) , 3,02 (s, 2Η) , 2,56 (s,4Η), 1,66-1,40 (m, 14Η);
APCI-MS m/z: 465,6 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,98 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,59 minutos.
Exemplo 62
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)-2-metilquinolin-3-amina
<formula>formula see original document page 182</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 3-amino-2-metilquinolino-4-carboxílico como materiaisde partida. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLCprepratória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH4OAc,10:90:0,1 e acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (12 mg, 12%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8, 00-7, 93 (m, 1H) , 7,74-7,66(m, 3H) , 7,32-7,14 (m, 2H) , 6,92 (q, 1H) , 4,25 (d, 2H) ,4,08-3,81 (m, 2H) , 3, 46-3, 34 (m, 3H) , 3,28-3,17 (m, 2H) ,3, 10 (d, 3H) , 2,82 (d, 3H) , 2,12-1,95 (m, 2H) , 1,90-1,57(m, 6Η), 1,55-1,26 (m, 6Η);APCI-MS m/z: 499,7 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,89 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,11 minutos.
Exemplo 63
Trifluoroacetato de 7-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-indole-2,3-diona<formula>formula see original document page 183</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 2,3-dioxoindolino-7-carboxíIico como materiais departida. O produto bruto foi purificado por meio de HPLCprepratória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH4OAc10:90:0,1 e acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido amarelo claro (19 mg, 13%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, 0,5 Η) , 7,54 (d, 0,5H), 7,48 (d, 0,5 H) 7, 32-7, 25 (m, 1,5 Η) , 7,23-7,11 (m,2H) , 6,92 (t, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,51-3,36(m, 3H) , 3,26-3,14 (m, 2H) , 3,11 (s, 3H) , 2,03 (d, 2H) ,1,87-1,55 (m, 6H), 1,50 (s, 6H);APCI-MS m/z: 488,6 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,11 minutos;
HPLC (Método B) ; Tempo de Retenção: 5,24 minutos e 7,43minutos.
Exemplo 64
Trifluoroacetato de 3- ({9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-amina
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura do Intermediário A (77 mg, 0,20mmol), PYBOP (114 mg, 0,22 mmol), ácido 4-aminonicotínico(37 mg, 0,22 mmol), trietilamina (140 μL, 1,0 mmol) ediclorometano (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente atéa reação se completar, depois, foi acidificada com TFA. 0produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de10/90/0,1 a 95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (41 mg, 31%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,13-8,01 (m, 2H) , 7,22 (dd,2H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (s, 1H) , 4,08 (s, 2H) , 3,55-3,22(m, 6H), 3,04 (s, 4H), 1,74-1,36 (m, 14H);
APCI-MS m/z: 435,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,92 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,05 minutos.Exemplo 65
5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 5-aminonicotínico como materiais de partida, de modoa proporcionar o produto na forma de um sólido branco(14 mg, 16%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) ,7,07 (d, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 6,78 (t, 1H) , 3,69 (s, 2H) ,3,53 (s, 2H) , 3,38 (s, 2H) , 3,01 (s, 2H) , 2,58 (s, 4H) ,1,66-1,49 (m, 7H), 1,43 (m, 7H) ;
APCI-MS m/z: 435, 6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,17 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,52 minutos.
Exemplo 66
Acetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-7-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido lH-indol-7-carboxílico como materiais de partida. 0produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (60 mg, 58%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,66 (dd, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,10 7, 22 (d, 1H) , 7,18-7,05 (m, 3H) , 6,87 (t, 1H) , 6,52 (d,1H) , 4,04 (s, 2H) , 3, 93-3, 38 (m, 4H) , 3,11-3,00 (m, 6H) ,1,94 (s, 2H), 1,82-1,41 (m, 12H);APCI-MS m/z: 458,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,81 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 11,00 minutos.
Exemplo 67
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1H-indol-5-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 186</formula>O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido indol-5-carboxíIico como materiais de partida. Oproduto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (63 mg, 69%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) ,7,31 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) ,6,51 (d, 1H) , 3, 80-3, 39 (m, 6H) , 3,02 (s, 2H) , 2,57 (s,4H) , 1, 68-1, 39 (m, 14H) ;
APCI-MS m/z: 458,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,66 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,26 minutos.
Exemplo 68
Acetato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-6-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido indol-6-carboxílico como materiais de partida. 0produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (58 mg, 56%) .1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, 1Η) , 7,47 (s, 1Η) ,7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) ,6,88 (t, 1H), 6,50 (d, 1H) , 4,05 (s, 2H) , 3, 82-3, 45 (m,4H), 3,08 (s, 6H), 1,85-1,42 (m, 14H);APCI-MS m/z: 458,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,35 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,51 minutos.
Exemplo 69
3-(lH-benzimidazol-6-ilcarbonil)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metxl]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 5-benzimidazolcarboxíIico como materiais de partida.0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (43 mg, 47%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,27 (s, 1H) , 7,68 (s, 2H) ,7,32 (d, 1H), 7,08 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 3,74 (s, 2H) ,3,57 (s, 2H), 3,45 (s, 2H) , 3,02 (s, 2H) , 2,56 (s, 4H) ,1,68-1,39 (m, 14H);APCI-MS m/z: 459,6 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,52 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,98 minutos.
Exemplo 70
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário PeoIntermediário Z como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (65 mg, 32%).
APCI-MS m/z: 452, 2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,14 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,82 minutos.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,05-6,99 (m, 2H), 6, 95-6, 90 (m, 1H) , 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ,4, 31 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 3,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,75-3,69 (m, 2H) , 3, 48-3, 37 (m, 4H) , 3,27-3,12 (m, 2H) , 2,06-1,99 (m, 2H) , 1,81-1,76 (m, 1H) , 1,75-1,61 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,39 (d, J= 7,7 Hz, 6H) .
Exemplo 713-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila
0 composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 3-cianobenzóico como materiais de partida. 0 produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (54 mg, 61%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,84-7,81 (m, 1H) , 7,79 (s,1H) , 7,72-7,61 (m, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 3,76(s, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 3, 38-3, 33 (m, 2H) , 3,02 (s, 2H) ,2, 55 (s, 4H) , 1, 67-1, 52 (m, 6H) , 1,44 (s, 8H) ;APCI-MS m/z: 444,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,91 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,10 minutos.
Exemplo 72
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A eácido 4-cianobenzóico como materiais de partida. O produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/NH40Ac, variando de10:90:0,1 a 95:5:0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (53 mg, 60%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) ,7, 07 (d, 2H) , 6,78 (t, 1H) , 3., 7 5-3, 68 (m, 2HJ , 3, 56 (s,2H) , 3, 35-3, 33 (m, 2H) , 3,02 (s, 2H) , 2,54 (s, 4H) , 1,65-1, 53 (m, 6H), 1,44 (s, 8H) ;
APCI-MS m/z: 444,6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,91 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,12 minutos.
Exemplo 73
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 52, usando o Intermediário A e 4-carboxibenzenossulfonamida como materiais de partida. 0produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/NH4OAc, 10:90:0,1 eacetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a 95/5/0,1),de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (31 mg, 21%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) ,7,29 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 4,26 (d, 2H) ,3,76 (s, 2H) , 3, 45-3, 34 (m, 4H) , 3, 27-3, 07 (m, 4H) , 2,04(d, 2H) , 1, 84-1, 40 (m, 12H) ;
APCI-MS m/z: 498,6 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,67 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,78 minutos.
Exemplo 7 4
Trifluoroacetato de [3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-11}carbonil)fenil]amina
o
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 57, usando o Intermediário A eácido Boc-3-aminobenzóico como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (78 mg,59%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,39 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,7,20 (d, 1H) , 7,15-7,10 (m, 1H) , 7, 09-7, 03 (m, 2H) , 6,92(t, 1H) , 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 2H) , 3, 49-3, 36 (m, 4H) ,3,27-3,06 (m, 4H) , 2,04 (d, 2H), 1,83-1,38 (m, 12H);APCI-MS m/z: 434,6 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,48 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,93 minutos.
Exemplo 7 5
Trifluoroacetato de 5-({9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirazin-2(IH) -onaprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Aeo ácido 5-hidroxipirazino-2-carboxilico como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (25 mg,
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) ,7,30 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,93(t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,77-3,67 (m, 4H), 3,45-3,36 (m, 2H) , 3,25-3,15 (m, 2H) , 3,11 (s, 2H) , 2,08-2,00(m, 2H) , 1, 79-1, 73 (m, 2H) , 1,69-1, 60 (m, 2H) , 1,57-1,52(m, 2H), 1,50 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 437,3 [MH+];
0 composto do titulo foi preparado pelo23%) .HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,55 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,90 minutos.
Exemplo 7 6
Trifluoroacetato de 5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-2(IH)-ona
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Aeo ácido β-hidroxinicotinico comomateriais de partida, de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (65 mg, 61%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 74-7, 58 (m, 2H) , 7,34-7,26(m, 1H) , 7,22-7,14 (m, 1H) , 7,01-6,84 (m, 1H) , 6,61-6,41(m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3, 74-3, 52 (m, 4H) , 3, 46-3, 37 (m,2H) , 3, 27-3, 06 (m, 6H) , 2,10-1,99 (m, 2H) , 1, 77-1, 70 (m,2H), 1, 68-1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 9H) ;APCI-MS m/z: 436, 6 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,39 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,08 minutos.
Exemplo 77
Trifluoroacetato de 3-isonicotinoil-9-[(2-metil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de Intermediário D (66 mg, 0,41mmol),Intermediário S (106 mg, 0,41 mmol), triacetoxiboroidretode sódio (174 mg, 0,81 mmol) e acetonitrila (2 mL) foiaquecida à temperatura de 40°C por 18 horas. A mistura foidiluída com acetato de etila e lavada com carbonato ácidode sódio aquoso, a camada orgânica foi evaporada e oresíduo foi purificado por meio de HPLC preparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de10/90/0,1 a 95/5/0,1), para proporcionar o produto na formade um sólido branco (40 mg, 19%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8, 88-8, 74 (m, 2H) , 7,81-7,64(m, 2H) , 7,34-7, 26 (m, 1H) , 7,23-7,15 (m, 1H) , 6,97-6,87(m, 1H) , 5,10-4,96 (m, 1H) , 4, 35-4, 20 (m, 2H) , 3,78 (d, J =4,6 Hz, 2H) , 3, 46-3, 33 (m, 6H) , 3, 27-3, 08 (m, 2H) , 2,94-2,83 (m, 1H), 2,04 (d, J = 13,4 Hz, 2H) , 1,82 (d, J = 5,4Hz, 1H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 3H);
APCI-MS m/z: 406,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,19 minutos.
Exemplo 78
3-isonicotinoil-9-[(2,3,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano e 3-isonicotinoil-9-[(2,2,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto do titulo foi preparado conforme oprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário TeoIntermediário S, de modo a proporcionar uma mistura deproduto isomérica (1:1), na forma de um sólido branco (130mg, 45%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,72(d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H),7,02-6,92 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 0,5H), 4,32-4,23 (m, 2H),3,82-3, 74 (m, 2H) , 3, 46-3, 33 (m, 4H), 3, 28-3, 08 (m, 2,5H),2,04 (d, J= 13,9 Hz, 2H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,74-1,54 (m,4H), 1,53-1,23 (m, 8,5H), 1,13 (d, J= 4,9 Hz, 1,5H);APCI-MS m/z: 434,4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,62/5,69 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,60/8,65 minutos.
Exemplo 7 9
Trifluoroacetato de 3-(2,3-diidro-l-benzofuran-7-ilmetil)-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 196</formula>O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando 2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeído e o Intermediário S como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (38 mg, 24%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8, 88-8, 74 (m, 2H) , 7,84-7,65(m, 2H), 7, 39-7, 30 (m, 1H) , 7,24-7,15 (m, 1H) , 6,99-6,89(m, 1H) , 4,65 (q, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,28 (d, J = 11,4 Hz,2H), 3,78 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3, 46-3, 33 (m, 4H), 3,30-3,09(m, 4H) , 2,03 (d, J = 14,8 Hz, 2H) , 1,82 (t, J = 5,3 Hz,1H), 1, 75-1, 54 (m, 4H), 1, 50-1, 43 (m, 1H);APCI-MS m/z: 392,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 3,93 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,96 minutos.
Exemplo 80
Trifluoroacetato de 3-isonicotinoil-9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 197</formula>
0 composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário GeoIntermediário S como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (125mg, 80%).1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,79 (d, J = 2,6 Hz, 2Η) , 7,75-7,68 (m, 2Η) , 7,27-7,18 (m, 2Η) , 7, 00-6, 94 (m, 1Η) , 4,27(d, J = 11,5 Hz, 2Η) , 3,77 (d, J = 4,3 Hz, 2Η) , 3,44-3,33(m, 4Η) , 3, 26-3, 07 (m, 2Η) , 2, 09-1, 99 (m, 2Η) , 1,84-1,78(m, 1Η), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,36 (d, J =11,4 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ;APCI-MS m/z: 448,4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,11 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,81 minutos.
Exemplo 81
Trifluoroacetato de 3-[(5-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário FeoIntermediário S como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (91 mg,52%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,82 (d, J= 5,2 Hz, 2H) , 7,79(d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 4,24 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 4H), 3,28-3,09 (m, 5Η), 2,04 (d, J = 14,9 Hz, 2Η) , 1,86-1,79 (m, 1Η),1, 75-1, 55 (m, 4H), 1,50 (d, J = 11,0 Hz, 6H) ;
APCI-MS m/z: 454,3/456,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,11 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,41 minutos.
Exemplo 82
Trifluoroacetato de 3-isonicotinoil-9-[(2,2,4-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário HeoIntermediário S, de modo a proporcionar o produto na formade um sólido branco (124 mg, 73%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 7,74(d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H) ,4,21 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H) , 3,43-3, 32 (m,5H), 3,24-3, 06 (m, 2H) , 3,03 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,24 (d,J = 4,1 Hz, 3H), 2, 08-1, 98 (m, 2H) , 1, 83-1, 77 (m, 1H) ,1,74-1,55 (m, 4H), 1,50 (d, J= 11,3 Hz, 6H);
APCI-MS m/z: 434,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,79 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,60 minutos.Exemplo 83
Trifluoroacetato de 3-[(4-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário UeoIntermediário S para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (100 mg, 57%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,84 (s, 2H) , 7, 88-7, 77 (m,2H) , 7,27-7, 20 (m, 1H) , 6, 97-6, 90 (m, 1H) , 4,24 (d, J =10,9 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3, 45-3, 32 (m, 4H) ,3, 25-3, 07 (m, 4H), 2,03 (d, J = 14,7 Hz, 2H) , 1, 84-1, 78 (m,1H) , 1,76-1,61 (m, 3H) , 1, 62-1, 43 (m, 8H) ;
APCI-MS m/z: 454,1/456,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 9,07 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,17 minutos.
Exemplo 84
Trifluoroacetato de 3- [ (2 ,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário WeoIntermediário S para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (15 mg, 12%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,81-8,73 (m, 2H), 7,73-7,62(m, 2H), 7,23 (t, J= 7,7 Hz, IH)., 6,98-6,91 (m, 1H), 6,78(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,25 (d, J..= 11,1 .Hz, 2H), 3,85-3,73(m, 2H), 3,46-3,33 (m, 4H), 3,29-3,11 (m,..5H),,2,05 (d, J =10 14,8 Hz, 2H) , 1, 89-1, 82 (m·,· 1H), 1,75-1,'55, (m,- 4H), 1,48(d, J = 6, 1 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 420, 4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,87 minutos.
Exemplo 85
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 201</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Ceo ácido 3-aminoisonicotinicocomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (60 mg, 41%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,22 (t, J = 7,8 Hz,1H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, IH) , 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ,4,25 (s, 2H) , 3, 85-3,72 (m, 2H) , 3, 48-3, 34, (m, 4H) , 3,26-3,12 (m, 5H), 2,03 (d, J= 14,3 Hz, 2H), 1,91-1,83 (m, 1H),1,78-1,55 (m, 4H), 1,48 (s, 6H);APCI-MS m/z: 435,4 [MH+];HPLC (Método A)'; Tempo de Retenção: 4,81 minutos;HPLC (Método B);' Tempo de Retenção:' 7,79 minutos.
Exemplo 8 6
Trifluoroacetato de 6- ({ .[ i(22,2-dimetil^2 ,3-diidro-l- (benzofuran-4-il)metil] -3, 9-diazãspiro [5 ] úndéò-3- i l ] - 3 D Liil}carboni'1)piridin-3-amina<formula>formula see original document page 202</formula>procedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Ceo ácido 5-aminopiridino-2-carboxilico como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco(38 mg, 26%).
0 composto do titulo foi preparado pelo1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1Η) , 7,56(d, J = 8,7 Hz, 1Η), 7,36-7,31 (m, 1H) , 7,23 (t, J = 7,9Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 4,25 (s, 2H) , 3, 74-3, 57 (m, 4H) , 3, 46-3, 37 (m, 2H) ,3,28-3,13 (m, 4H), 2,04 (d, J= 14,6 Hz, 2H), 1,84-1,76 (m,2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,48 (s, 6H);APCI-MS m/z: 435,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,03 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção:' 7,68 minutos.
0 correspondente sal de benzenossulfonato foipreparado mediante aquecimento de uma solução 20 mM (307,18mL) de 6-({ 9-[ (2, 2-dimeti:l-2, 3-di'idro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina em i-ProH a temperatura de 40°C e adicao de umasolucao 80 mM (76.79 mL) de acido benzenossulfonico em i-ProH 1 hora e depois durante a noite a temperatura ambiente.por 1 hora e depois durante a noite à temperatura ambiente.Os cristais foram depois filtrados e secos a vácuo. Aprodução foi de 2,7 g (73%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,03 (s, 1H) , 7,85 (d, J =1,9 Hz, 1H) , 7, 62 - 7, 57 (m, 2H) , 7, 36 - 7, 28 (m, 4H) ,7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6, 98 - 6, 92 (m, 2H) , 6,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,74 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3,63 - 3,51(m, 4H) , 3, 27 - 3, 07 (m, 6H) , 1,90 (d, J= 14,3 Hz, 2H) ,1, 65 (s, 2H) , 1,54 (t, J = 12,0 Hz, 2H) , 1,43 (s, 6H) ,1,39 - 1,31 (m, 2H).
Exemplo 87Trifluoroacetato de 2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida
procedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário WeoIntermediário V para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (90 mg, 49%).1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,38 (m, 2H) , 7,37-7,31(m, 1H) , 7,28-7,19 (m, 2H) , 6,96 (t,.J, = 6,7 Hz, 1H) , 6,81-6,7 5 (m, 1H), 4,24 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,83-3,72 (m, 2H),3,70-3, 62 (m, 2H) , 3, 56-3, 48 (m, 2H) , 3, 44-3, 36 (m, 2H) ,3,28-3,20 (m, 2H), 3,16 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,09-1,96 (m,2H) , 1, 87-1, 79 (m, 1H) , 1, 75-1, 60 (m, 4H) , 1,56 (t, J= 5,5Hz, 1H) , 1,48 (d, J= 7,7 Hz, 6H);APCI-MS m/z: 476,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,04 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,21 minutos.
0 composto do titulo foi preparado pelo
Exemplo 88
Trifluoroacetato de 3-(1,3-benzodioxol-4-ilmetil)-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 1, usando 1,3-benzodioxol-4-carbaldeido e o Intermediário S, para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (68 mg, 35%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,86 (d, J= 5,1 Hz, 2H) , 7,98-7,74 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 3,0 Hz, 3H) , 6,05. (d, J = 8,9Hz, 2H) , 4,31 (d, J = 10,4 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 4,6 Hz,2H) , 3,51-3,39 (m, 2H) , 3, 38-3, 32 (m, 2H), 3,29-3,10 (m,2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1, 88-1, 78 (m, 1H), 1,77-1,61 (m,3H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H);APCI-MS m/z: 394,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção:' 3,25 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,68 minutos.
Exemplo 89
3-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 205</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Intermediário A, usando oIntermediário S e 2, 2-dimetil-l,3-benzodioxole-4-carbaldeido como materiais de partida. 0 produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (26 mg, 32%).1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,32 (s, 1H) , 8,69 (s, 2H) ,7,41 (s, 2H) , 6,93 (s, 3H) , 4,29-4,19 (m, 2H) , 3,61 (s,2H) , 3, 33-2, 97 (m, 6H) , 1,90 (d, J = 14,0 Hz, 2H) , 1,78-1,23 (m, 12H);APCI-MS m/z: [MH+] 422,3;HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,51 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,44 minutos.
Exemplo 90
4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
Preparado de acordo com o Exemplo 24, usando oIntermediário B (78 mg, 0,20 mmol) e o ácido 3-aminoisoicotinico (33 mg, 0,24 mmol), com posteriorpurificação por cromatografia SCX de troca de ions,proporcionando o composto do titulo na forma de um sólidobranco (50 mg, 57%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 5,0Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 6,81-6,72 (m, 2H) , 6,65(dd, J= 7,0, 1,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,52(s, 2Η), 3,35 (s, 2Η), 2,52 (s, 4Η) , 1,64 (s, 6Η) , 1,62-1,42 (m, 8Η);
APCI-MS m/z: 437,1 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,7 9 minutos.
Exemplo 91
4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Intermediário A, usando oIntermediário L e 2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-carbaldeidocomo materiais de partida. O produto bruto foi purificadopor meio de HPLC prepratória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10:90:0,1 a95:5:0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (30 mg, 15%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 7,93 (d, 1H) , 6,80-6, 65 (m,2H) , 6,37 (d, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 6,07 (d, 1H) , 3,53 (s,2H) , 3,38 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2,33 (s, 4H) , 1,61 (s,6H), 1,51-1,27 (m, 8H);
APCI-MS m/z: [MH+] 437,1;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,81 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,63 minutos.Exemplo 92
2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 208</formula>
O composto do titulo foi preparado de acordo como Exemplo 24, usando o Intermediário B (78 mg, 0,20 mmol) eo ácido 3-aminopiridino-2-carboxílico (33 mg, 0,24 mmol),com posterior purificação por cromatografia SCX de troca deions, para proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido branco (40 mg, 46%)...
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,82 (dd, J= 3,9, 1,.9 Hz, 1H) ,7,23-7,16 (m, 2H) , 6,81-6,73 (m, 2H) , 6, 69-6, 64 (m, 1H) ,3, 77-3, 70 (m, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,38-3,32(m, 2H) , 2,57 (s, 4H) , 1,64 (s, 6H) , 1, 63-1, 57 (m, 6H) ,1,51-1,43 (m, 2H);
APCI-MS m/z: 437,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,82 minutos.
Exemplo 93
Trifluoroacetato de 2-[2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento sintético do Intermediário A, usando oIntermediário V e 2, 2-dimetil-l,3-benzodioxole-4-carbaldeído como materiais de partida. 0 produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (43 mg, 28%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,44 (s, 1H) , 7, 47-7, 22 (m,3H), 7,16 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,97-6,81 (m, 3H), 4,23 (dd,2H) , 4,11-2,94 (m, H20, 12H) , 1, 97-1,.75 (m, 2H) , 1,74-1,14(m, 12H) ;
APCI-MS m/z: [MH+] 478,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,96 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,30 minutos.
Exemplo 94
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto de 4-(3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)piridazin-3-amina foi preparado usando oprocedimento de acoplamento de amida do Exemplo 8 e oprocedimento de clivagem de Boc do Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 3, 9-diazaspiro[5,5]-undecano-3-carboxilato e ácido 3-aminopiridazino-4-carboxílico comomateriais de partida. Esse Intermediário foi reagido com2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-carbaldeído, -usando oprocedimento sintético do Intermediário A. 0 produto brutofoi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a95/5/0,1), proporcionando o produto na forma de um sólidobranco (268 mg, 75%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,55 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H),7, 83-7, 49 (m, 3H) , 7, 06-6, 78 (m, 3H) , 4,93-3,66 (m, 4H),3,64-3,50 (m, 2H), 3,35-2,96 (m, 6H), 1,95-1,27 (m, 14H) ;APCI-MS m/z: [MH+] 438,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,41 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,24 minutos.
Exemplo 95
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-aitiiria
<formula>formula see original document page 210</formula><formula>formula see original document page 211</formula>
(a) 2-etil-2,4-dimetil-l,3-benzodioxol
Uma mistura de 3-metilbenzeno-1,2-diol (4,73 g,38,3 mmol), pentóxido de fósforo (6,00 g, 42,3 mmol), 2-butanona (5 mL, 55,4 mmol) e tolueno foi agitada.à 750C por16 horas e filtrada através de silica. 0 produto bruto foipurificado por destilação, de modo.a proporcionar o produtona forma de um óleo amarelo (6,1.6 g, 91%)1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6)- δ 6, 70-6, 57 (m, 3H):2,13 (,s,3H) , 1,90 (q, 2H) , 1,56 (s, 3H) ,. 0,92 . (t, -3H) ;GC-MS m/z: [M+] 178,1.
(b) 4- (bromometil) -2-etil-2-metil!Tl ^3Hbenzodioxòl .1
Uma mistura de 2-etil-2,4-dimetil-l,3-benzodioxol(0,59 g, 3,33 mmol), N-bromosuccinimida , (580' mg,. 3,26mmol), AIBN (30 mg, 0,18 mmol) e tetraclorometano (10 mL)foi aquecida sob uma forte irradiação de UV, à temperaturade 60°C por 1 hora, depois, filtrada e evaporada..0 produtobruto foi diretamente usado na etapa seguinte.GC-MS m/z: [M+] 255,9.
(c) Trifluoroacetato de 4-({9-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-aminaUma mistura do Intermediário M (89mg, 0,35 mmol),carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) e DMF foi agitadaà temperatura ambiente e 4- (bromometil)-2-etil-2-metil-l, 3-benzodioxol impuro foi adicionado em frações até o ensaiode LC-MS mostrar um consumo total do Intermediário Μ. Amistura foi acidificada e purificada por HPLC preparatória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de10/90/0,1 a 95/5/0,1), de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (48 mg, 34%).
1H NMR (399,99 MHz, DMSO-D6)-õ 8,12 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) ,7,38 (d, 1H) , 6, 98-6, 84 (m, 3H) ,·' 4,25 (s, 2H) , 3,72-3,00(m, 8H) , 2, 03-1, 80 (m, 4H) , l.;79-l,20 (m, . 9H,) , 0, 94 (s,,3H) ; :
APCI-MS m/z: [MH+] 451,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,72 minütos;
HPLC (Método B) Tempo de Retenção:. 8,20 minutos.
Exemplo 96
Trifluoroacetato de 4-{ [9-(éspiiro [1, 3-bènzodioxol-2,1'-ciclobutan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspi.ro [5,5]uridec-3-il]carbonil}piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 212</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando ciclobutanona,de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (26 mg, 32%) .APCI-MS m/z: [ΜΗ+] 449,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,21 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,58 minutos.
Exemplo 97
4-{[9-(spiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclopentan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Intermediário A, usando oIntermediário Meo composto de espiro[1,3-benzodioxole-2,11-ciclopentano]-4-carbaldeído. 0 produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10:90:0,1 a95:5:0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (30 mg, 15%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,05 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) ,6,92 (d, Η) , 6, 79-6, 69 (m, 3H) , 3, 65-3, 46 (m, 2H) , 3,40 (s,2H) , 3, 26-3, 09 (m, 2H) , 2, 42-2, 27 (m, 4H) , 2, 09-1, 94 (m,4H) , 1,81-1,70 (m, 4H), 1,53-1,26 (m, 8H);APCI-MS m/z: [MH+] 463,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,98 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,65 minutos.Exemplo 98
Trifluoroacetato de 4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11 -ciclopentan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Intermediário A, usando oIntermediário Leo composto de espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentano]-4-carbaldeído. O produto bruto foipurificado por meio de HPLC prepratória (RP-18, gradientede acetonitrila/água/NH3 aquoso, variando de 10:90:0,1 a95:5:0,1), para proporcionar o produto na forma de umsólido branco (45 mg, 22%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8, 03-7, 95 (m, 1H) , 7,00-6,86(m, 3H) , 6, 79-6, 68 (m, 2H) , 4,26 (d, 2H) , 3,57 (s, 2H) ,3, 30-2, 99 (m, 6H) , 2,08 (d, 4H) , 1,90 (d, 2H) , 1,84-1,75(m, 4H) , 1,68 (s, 1H) , 1, 62-1, 47 (m, 3H) , 1,41 (s, 1H) ,1,34-1,27 (m, 1H);
APCI-MS m/z: [MH+] 434,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,11 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,67 minutos.
Exemplo 99
Trifluoroacetato de 4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11 -cicloeptan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]-carbonil}piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 215</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário M e cicloeptanona como materiais de partida,de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (70 mg, 33%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,53 (s, IH),' 8,13 (s, ·. 1H) ,8, 00 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,,96-6, 84 (m, ; 3H) , ' 4,24 (s,2H) , 3, 99-3, 35 (m, H2O, 2H) , 3, 32-2, 99 (m, 6H) ,.. 2,09 (s,4H) , 1,86 (d, 2H) , 1, 77-1, 26 (m, 14H) ;
APCI-MS m/z: [MH+] 491,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,70 minutos; 1
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,10 minutos.
Exemplo 100
Trifluoroacetato de 3-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 215</formula>O composto do título foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário N como material de partida, para proporcionaro produto na forma de um sólido branco (18 mg, 16%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,40 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H) ,7,51-7,35 (m, 3H) , 6, 96-6, 84 (m, 3H) , 4,29-4,19 (m, 2H) ,3, 72-2, 96 (m, 8H) , 2,02-1, 89 (m, 4H) , 1,89-1,19 (m, 9H) ,0,94 (dd, 3H);
APCI-MS m/z: [MH+] 452,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,68 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,67 minutos.
Exemplo 101
Trifluoroacetato de 3-[ (l-oxidopiridin-2?ri'l) carbonil](espi.ro [1, 3-benzodioxol-2 ,1 '-ciclobutariJ-^-ilmetil) -3, 9* ,diazaspiro [5,5] undecano
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário N e ciclobutanona como materiais de partida,de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (22 mg, 20%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMS0-D6) δ 9,39 (d, 1H), 8,27 (t, 1H) ,7, 53-7,37 (m, 3H) , 7,03-6, 87 (m, 3H) , 4,27 (dd, J = 13,0,4,4 Hz, 2Η) , 3,73-2,94 (m, 8Η), 2,62 (q, 4Η), 2,01-1,17 (m,10Η) ;
APCI-MS m/z: [ΜΗ+] 450,3;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,47 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,55 minutos.
Exemplo 102
3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclooctan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 217</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário N e ciclooctanona como materiais de partida,de modo a proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (73 mg, 58%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,35 (s, IH)', 8, 30-8, 23 (m,1H) , 7,51-7,36 (m, 3H) , 6, 95-6, 85 (m, 3H) , 4,27-4,18 (m,2H) , 3,71-3,18 (m, 8H) , 3,19-2,91 (m, 4H) , 2,14-2,00 (m,4H) , 2, 00-1, 20 (m, 14H);
APCI-MS m/z: [MH+] 506,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,93 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,66 minutos.Exemplo 103
Acetato de 3-[(2-metil-2-fenil-l,3-benzodioxol-4-il)metil] -9- [ (l-oxidopiridi.n-2-il) carbonil] -3, 9-diazaspiro [5,5]-undecano
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário N e acetofenona como materiais de partida,depois, convertido em um sal de ácido acético, paraproporcionar o produto na. forma de um sólido branco (6 mg, 5%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,26 (d, 1H) , 7, 63-7, 56 (m,2H) , 7,51-7,34 (m, 6H) , 6,77 (s, 3H) , 3, 69-3, 44 (m, 2H) ,3,15-2,91 (m, 4H) , 2,44-2,25 (m, 4H) , 1,98 (s, 3H) , 1,91(s, 3H), 1,54-1,20 (m, 8H);
APCI-MS m/z: [MH+] 500,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,90 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,68 minutos.
Exemplo 104
Trifluoroacetato de 3-[ (2-ciclopropil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecanoO composto do titulo foi preparado peloprocedimento sintético do Exemplo 95, usando oIntermediário N e 1-ciclopropiletanona como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (9 mg, 10%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,29 (s, 1H) , 8,27 (t, 1H) ,7, 52-7, 37 (m, 3H) , 6, 95-6, 83 (m, 3H) , 4, 29-4,20 (m, 2H) ,3, 72-2, 95 (m, 6H) , 2, 00-1, 79 (m, 2H) , 1,77-1,16 (m, 12H) ,0,61-0, 43 (m, 4H) ;
APCI-MS m/z: [MH+] 464,2;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,82 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,90 minutos.
Exemplo 105
Trifluoroacetato de 3-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 219</formula>
Os compostos de 3-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano (52 mg, 0,20 mmol), 2,2-dimetil-2.fi-cromeno-8-carbaldeído (41 mg, 0,22 mmol) etriacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) foramdissolvidos em diclorometano (5 mL) e foi adicionado ácidoacético (300 μΐ^ . A reação foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente, após o que foi diluída comdiclorometano e lavada uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio. A camada orgânica foi evaporada e oproduto bruto purificado por meio de HPLC preparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de10/90/0,1 a 70/30/0,1), de modo a proporcionar o compostodo título na forma de um sólido branco (100 mg, 66%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 2H) , 7,68(d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,27 (t, J= 6,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J =7,2 Hz, 1H) , 6,99-6,91 (m, 1H) , 6,43 (dd, J= 9,8, 3,7 Hz,1H), 5,79 (dd, J= 9,8, 5,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,3 Hz,2H) , 3,78 (t, J= 9,8 Hz, 2H) , 3, 47-3, 33 (m, 4H) , 3,26-3,11(m, 2H) , 2,04 (d, J = 15,1 Hz, 2H) , 1, 87-1, 77 (m, 1H) ,1,75-1,56 (m, 5H), 1,48 (d, J= 11,8 Hz, 6H);
APCI-MS m/z: 432,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,91 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,96 minutos.
Exemplo 106
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 220</formula>O composto foi preparado usando o procedimento deacoplamento de amida do Intermediário S, usando oIntermediário Keo ácido 3-aminoisonicotinico comomateriais de partida, para proporcionar o produto na formade um sólido branco (27 mg, 23%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1H) , 7,98 (d, J= 4,9Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 7,0 Hz,1H) , 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H) ,6,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 4,37-4, 26 (m, 2H), 3, 88-3, 68 (m, 2H) , 3, 50-3,33 (m, 4H) , 3,28-3,13 (m, 4H) , 2,12-1,97 (m, 2H) , 1,91-1,56 (m, 6H) , 1,51(s, 6H);
APCI-MS m/z: 447,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,67 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,00 minutos.
Exemplo 107
Trifluoroacetato de 6-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undec-3-ilJcarbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 221</formula>
O composto foi preparado usando o procedimento deacoplamento de amida do Intermediário S, usando oIntermediário Keo ácido 5-aminopiridino-2-carboxíIicocomo materiais de partida, para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (10 mg, 8%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,59(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7, 42-7,33 (m, 1H) , 7,27 (d, J = 7,6Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,96 (t, J = 7,6 Hz,1H), 6,43 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 5,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H) ,4,32 (s, 2H) , 3,66 (bs, 4H) , 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 2H) ,3,28-3,17 (m, 2H), 2,05 (d, J= 14,7 Hz, 2H), 1,78 (s, 1H) ,1,71-1,61 (m, 3H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,50 (s, 6H) ;APCI-MS m/z: 447,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,96 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,57 minutos.
Exemplo 108
2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 222</formula>
Os compostos de 2-[2-(3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilcarbonil)fenil]acetamida (80 mg, 0,25 mmol), 2,2-dimetil-2#-cromeno-8-carbaldeído (53 mg, 0,28 mmol) etriacetoxiboroidreto de sódio (106 mg, 0,50 mmol) foramdissolvidos em CH3CN (5 mL) a a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foidissolvida em diclorometano e lavada uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foievaporada e o produto bruto purificado por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 10/90/0,1 a 70/30/0,1), depois, eluida atravésde uma coluna trocadora de ions SCX, para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido branco (45 mg,37%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,41-7,37 (m, 2H) , 7,35-7,30(m, 1H) , 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,6 Hz,1H) , 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ,6,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H) , 5,68 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 3,82-3,68 (m, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 3, 28-3, 22 (m,2H) , 2,57 (s, 4H) , 1, 65-1, 54 (m, 6H) , 1, 46-1, 39 (m, 2H) ,1,4 0 (s, 6H);
APCI-MS m/z: 488, 4. [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,97 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,38 minutos.
Exemplo 109
Trifluoroacetato de 3-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-ilmetil)-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 223</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 1, usando o composto de 2,3-diidro-1,4-benzodioxino-5-carbaldeído e ο Intermediário S comomateriais de partida, de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (85 mg, 42%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 7,71(d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,05-6,88 (m, 3H), 4,43-4,23 (m, 4H),3,85-3,71 (m, 2H) , 3, 46-3, 33 (m, 6H) , 3,28-3,10 (m, 4H) ,2,09-1,97 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,75-1,42 (m, 5H);APCI-MS m/z: 408,4 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 3,74 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,79 minutos.
Exemplo 110
Trifluoroacetato de 3-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-
benzodioxin-5-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro-[5,5] undecano<formula>formula see original document page 224</formula>0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário JeoIntermediário S como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (120mg, 70%).
APCI-MS m/z: 436,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,71 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,78 minutos.Exemplo 111
3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[3-(3-piridin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanoil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
<formula>formula see original document page 225</formula>
O composto do titulo foi preparado de acordo como Exemplo 24, usando dicloridrato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-d.iidro-l-benzofuran-7-il) metil ] -3,9-diazaspiro[5, 5] undecano(60 mg, 0,16 mmol) e -ácido 3- (3-piridin-2-il-l,2,4 -oxadiazol-5-il)propanóico (42 mg, 0,19 mmol). O produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a70/30/0,1), depois eluido através de .uma coluna trocadorade ions SCX, de modo a proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido branco (25 mg, 31%).
1H NMR (499, 881 MHz, CD3OD) δ 8,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,15(d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (t, J= 7,7 Hz, 1H) , 7,59 (t, J =6,3 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J= 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J =7, 2, 3, 8 Hz, 1H) , 6,93 (td, J= 7,5, 3,5 Hz, 1H) , 4,27 (d,J = 6,6 Hz, 2H) , 3, 62-3, 52 (m, 4H) , 3, 44-3, 36 (m, 2H) ,3, 29-3, 27 (m, 2H) , 3,23-3,15 (m, 2H) , 3,13-3,05 (m, 4H) ,2,01 (d, J= 15,7 Hz, 2H), 1,76 (t, J= 5,7 Hz, 1H) , 1,67-1,58 (m, 3H) , 1,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 1,50 (d, J = 5,3Hz, 6H) , 1,42 (t, J= 5,7 Hz, 1H) ;APCI-MS m/z: 516,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,20 minutos.
Exemplo 112
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2ff-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 226</formula>
0 composto do titulo foi preparado através doprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Keo ácido 2-aminoisonicotinicocomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (46 mg, 33%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 97-7, 89 (m, 1H) , 7,27 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H),6,85 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 5,84-5,74 (m, 1H) , 4,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,74 (bs, 2H) ,3,52-3, 35 (m, 4H) , 3,27-3,11 (m, 4H) , 2,10-1,97 (m, 2H) ,1,90-1, 76 (m, 2H) , 1, 76-1, 53 (m, 4H) , 1,53 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 447,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,85 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,99 minutos.
Exemplo 1136-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 227</formula>0 composto do titulo foi preparado através doprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Keo ácido 6-hidroxipiridino-2-carboxilico como materiais de partida, para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (15 mg, 13%).1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 67-7, 57 (m, 1H) , 7,54 (s,1H) , 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H) ,6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,61 (d, J,= 9,2 Hz, 1H) , 6,50(d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 9,8 Hz, 1H) , 5,80 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,82-3,35 (m, 2H), 3,27-3,15 (m,4H) , 2,11-1,92 (m, 4H) , 1, 84-1, 59 (m, 4H) , 1,55 (s, 6H) ;APCI-MS m/z: 448,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,29 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,92 minutos.
Exemplo 114
Trifluoroacetato de 2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto do titulo foi preparado através doprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Aeo ácido 2-cianobenzóico comomateriais de partida, para proporcionar o produto na formade um sólido branco (63 mg, 58%).
1H NMR (399,99 MHz, CD3OD) δ 7, 89-7, 82 (m, 1H) , 7,82-7,73(m, 1H), 7, 69-7, 60 (m, 1H) , 7, 57-7, 49 (m, 1H) , 7,33-7,25(m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 4,26 (d, J=14,4 Hz, 2H) , 3, 88-3, 76 (m, 2H) , 3, 46-3, 36 (m, 2H) , 3,28-3,06 (m, 6H) , 2,12-1,98 (m, 2H) , 1, 88-1, 78 . (m, 1H) , 1,74-1,56 (m, 5H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) ;
APCI-MS m/z: 444,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 7,69 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,38 minutos.
Exemplo 115
Trifluoroacetato de 4-( {9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridino-2,6-diol
<formula>formula see original document page 228</formula>O composto do título foi preparado através doprocedimento de acoplamento de amida do Intermediário S,usando o Intermediário Aeo ácido 2,6-diidroisonicotinicocomo materiais de partida, para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (10 mg, 10%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,20(d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 5,74 (d, J =4,0 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3, 78-3, 65 (m, 2H) ,3,51-3,35 (m, 4H) , 3, 26-3, 05 (m, 4H) , 2,13-1,97 (m, 2H) ,1, 82-1, 72 (m, 1H) , 1,71-1,43 (m, 5H) , 1,51 (s, 3H) , 1,49(s, 3H);
APCI-MS m/z: 453,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,36 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,05 minutos.
Exemplo 116
Trifluoroacetato de 3-[(6-fluoro-4ff-l,3-benzodioxin-8-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano<formula>formula see original document page 229</formula>0 composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 1, usando o composto de 6-fluoro-4H-1,3-benzodioxino-8-carbaldeído e o Intermediário S comomateriais de partida, de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (58 mg, 28%) .1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,88 (s, 2Η) , 7,90 (d, J= 6,4Hz, 2Η) , 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1Η) , 7,00 (d, J = 8,0 Hz,1Η) , 5,46-5,16 (πι, 2Η) , 4, 92-4, 89 (m, 2Η) , 4,32 (m, 2Η) ,3,78 (bs, 2Η) , 3, 51-3,07 (m, 8Η) , 2,13-1,93 (m, 2Η) , 1,84(s, 1Η), 1,79-1,65 (m, 3Η), 1,59 (s, 1Η), 1,47 (s, 1Η);
APCI-MS m/z: 426,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 3,47 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,09 minutos.
Exemplo 117
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina
<formula>formula see original document page 230</formula>
Os compostos de dicloridrato de 3-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il) metil]-3, 9-diazaspiro [5, 5] undecano (75 mg,0,19 mmol), ácido 3-aminopiridazino-4-carboxíIico (32 mg,0,23 mmol), PYBOP (120 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (106μl, 0,76 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL) ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Amistura foi diluída com diclorometano (10 mL) e lavada comuma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Acamada orgânica foi evaporada e o produto bruto purificadopor HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a 60/40/0,1),depois, eluido através de uma coluna SCX trocadora de íons,para proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido branco (20 mg, 24%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,29(d,J = 4,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,36 (d, J= 9,9 Hz,1H) , 5,68 (d, J= 9,8 Hz, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) ,2,59 (s, 4H) , 1, 67-1, 54 (m, 6H) , 1,49 (s, 2H) , 1,41 (s,6H) ;
APCI-MS m/z: 448,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,48 minutos;
HPLC (Método B) Tempo de Retenção: 7,55 minutos.
Exemplo 118;
5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-ií)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 231</formula>
0 composto do titulo foi preparado de acordo como procedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Beoácido 2-amino-5-cloropirimidino-4-carboxílico comomateriais de partida, de modo a proporcionar o produto naforma de um sólido branco (18 mg, 14%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,34 (s, 1H) , 7,10 (s, 2H) ,6, 80-6, 65 (m, 3H) , 3,56 (s, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 3,42-3,37(m, 2Η) , 2, 40-2,25 (m, 4Η) , 1,61 (s, 6Η) , 1,53-1,31 (m,8Η) ;
APCI-HS m/z: [ΜΗ+] 472,4;
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,15 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,68 minutos.
Exemplo 119
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilJcarbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 232</formula>
0 jcompostõ do titulo foi preparado de acordo como procedimento do Exemplo 64, usando o Intêrmediário Aeoácido 2-aminopirimidino-4-carboxílico como materiais departida e THÍT/NMP (10:1) como solvente, para proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (38 mg, 28%).1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,17 (s, IH);, 8,33 (t, 1H) ,7,26 (dd, 2H) , 6, 97-6, 79 (m, 2H) , 6,57 (t, 1H) , 4,20 (d,2H), 3,32-2,97 (m, 10H), 1,88 (d, 2H), 1,68-1,26 (m, 12H);APCI-MS m/z: 436, 2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,20 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,58 minutos.
Exemplo 120
4- ({9- [ (2 ,2-dimetil-l, 3-benzodioxol-4-.il)metil] -3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 233</formula>
0 composto do titulo foi preparado através doprocedimento de acoplamento de amida do Exemplo 119, usandoo Intermediário Beo ácido 2-aminopirimidino-4-carboxílicocomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (106 mg, 27%).1H NMR (399, 99 MHζ, DMSO-D6) δ 9,29 (s, 1H) , 8,34 (t, 1H) ,6, 98-6, 80 (m, 3H) , 6,60 (t, 1H) , 4,25 (d, 2H) , 3,62-3,47(m, 4H) , 3, 20-2, 99 (m, 4H) , 1, 96-1, 80 (m, 2H) , 1,75-1,44(m, 10H), 1,43-1,24 (m, 2H);APCI-MS m/z: 438,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,00 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,55 minutos.
Exemplo 121
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 233</formula>
0 composto do titulo foi preparado de acordo como procedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário Keoácido 2-aminopirimidino-4-carboxíIico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (14 mg, 8%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9, 20-8, 94 (m, 1H) , 8,33 (t,1H) , 7,30 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, 1H), 6, 98-6, 89 (m,2H) , 6, 89-6, 78 (m, 1H) , 6,57 (t, 1H) , 6,45 (dd, 1H) , 5,82(dd, 1H) , 4,24 (d, 2H) , 3,64-3,51 (m, 4H) , 3,31-2,95 (m,4H), 1,89 (d, 2H), 1,78-1,11 (m, 12H);
APCI-MS m/z: 448,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,06 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,70 minutos.
Exemplo 122
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano
<formula>formula see original document page 234</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando 8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decanoe ácido piridin-4-ilacético como materiais de partida, demodo a proporcionar o produto na forma de um sólido branco(5 mg, 5 %) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,77 (s, 2H) , 7,97 (d, 2H) ,7,25 (dd, 2H) , 6, 96-6, 89 (m, 1H) , 4,28 (d, 2H) , 4,17-4,05(m, 2Η) , 3, 83-3,64 (m, 2Η) , 3, 62-3, 44 (m, 4Η) , 3,25-3,04(m, 4Η) , 2,18-1,78 (m, 4Η) , 1, 56-1, 44 (rti, 6Η) ;APCI-MS m/z: 420,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,91 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,08 minutos.
Exemplo 123
4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina
<formula>formula see original document page 235</formula>0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Ceoácido 3-aminopiridazino-4-carboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (34 mg, 13%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,53 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) ,7,23 (t, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 4,25 (d, 2H) ,3,78 (s, 2H), 3,42 (d, 4H) , 3,27-3,11 (m, 4H) , 2,05 (d,2H) , 1, 93-1, 57 (m, 6H) , 1,48 (s, 6H) ;APCI-MS m/z: 436,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,83 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,54 minutos.Exemplo 1244-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-ilJcarbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 236</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Ceoácido 2-aminopirimidino-4-carboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (40 mg, 15%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,39 (t, 1H) , 7,23 (t, 1H) ,6,95 (dd, 1H), 6,89 (t, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 4,25 (d, 2H) ,3, 79-3, 65 (m, 2H) , 3,51-3,37 (m, 4H) , 3,28-3,10 (m, 4H) ,2,05 (d, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,73-1,41 (m, 10H);
APCI-MS m/z: 436,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,15 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,83 minutos.
Exemplo 125
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)meti.l] -3, 9-diazaspiro [5,5] undec-3-il} -carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 236</formula>O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário MeoIntermediário Z como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (120mg, 60%) .
APCI-MS m/z: 451,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,71 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,13 minutos.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,17 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 5,1Hz, 1H) , 7,64-7,61 (m, 1H) , 7, 06-6,98 (m, 2H) , 6,92 (t, J =7,8 Hz, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,78 (s, 2H) ,3,48-3,33 (m, 4H), 3,28-3,09 (m, 2H), 2,02 (d, J= 14,5 Hz,2H), 1,89-1,56 (m, 5H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,39 (s, 6H).
Exemplo 12 6
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina<formula>formula see original document page </formula>0 composto do título foi preparado pelo237procedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário LeoIntermediário Z como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (102mg, 58%) .APCI-MS m/z: 451,0 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,81 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,16 minutos;
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,06-6, 95 (m, 3H) , 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 87-6,82 (m, 1H) ,4,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,96 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 3,78-3,69 (m, 2H) , 3, 46-3, 35 (m, 5H) , 3,27-3,10 (m, 2H) , 2,08-1,97 (m, 2H) , 1, 82-1, 64 (m, 5H) , 1, 60-1, 53 (m, 1H) , 1,51-1,44 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 127
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 238</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário Qeoácido 2-aminopirimidino-4-carboxíIico como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (50mg, 36%).
APCI-MS m/z: 464,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,43 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,89 minutos;1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,39 (t, J = 5,2 Hz, 1Η) , 7,28-7,18 (m, 2Η) , 7, 02-6, 95 (m, 1Η) , 6, 89-6, 82 (m, 1Η) , 4,28(d, J = 8,2 Hz, 2Η), 3,77-3,68 (m, 2Η), 3,49-3,35 (m, 4Η),3,26-3,10 (m, 2Η) , 2,10-2,00 (m, 2Η) , 1,81-1,48 (m, 6Η) ,1,36 (d, J = 7,4 Hz, 6Η), 1,23 (d, J = 4,2 Hz, 6Η).
Exemplo 128
Trifluoroacetato de 6-( {9-[ (2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina<formula>formula see original document page 239</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Qeoácido 5-aminopiridino-2-carboxílico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (60mg, 43%).
APCI-MS m/z: 463,1 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,23 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,98 minutos;1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H) , 7, 64-7, 56 (m,1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,98 (t, J= 7,5Hz, 1H), 4,28 (s, 2H) , 3, 82-3, 52 (m, 4H) , 3, 44-3, 34 (m,2H), 3,25-3,10 (m, 2H) , 2,04 (d, J = 14,4 Hz, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2Η) , 1,71-1,59 (m, 2Η) , 1, 58-1, 48 (m, 2Η) , 1,36(s, 6Η), 1,23 (s, 6Η).
Exemplo 129
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-iljcarbonil)piridin-2-amina<formula>formula see original document page 240</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Qeoácido 2-aminoisonicotinico como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (90 mg,65%).
APCI-MS m/z: 463, 4 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,07 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,26 minutos;1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,90 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,27-7,18 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H) , 6,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ,4, 27 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 3, 77-3, 68 (m, 2H) , 3, 44-3, 34 (m,4H) , 3, 26-3, 09 (m, 2H) , 2,05 (d, J = 14,9 Hz, 2H) , 1,82-1,75 (m, 1H), 1, 74-1, 59 (m, 3H) , 1, 59-1, 52 (m, 1H) , 1,51-1,44 (m, 1H) , 1,36 (d, J = 8,3 Hz, 6H) , 1,22 (d, J = 4,2Hz, 6H).Exemplo 130
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina<formula>formula see original document page 241</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário Qeoácido 3-aminoisonicotinico como materiais de partida, demodo a proporcionar o produto na forma de um sólido branco(55 mg, 44%).
APCI-MS m/z: 463,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,99 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,24 minutos;
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 5,3
Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,28-7,18 (m, 2H) , 6,97
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,32-4,23 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H),
3,45-3,33 (m, 4H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,04 (d, J = 14,4 Hz,
2H) , 1, 87-1, 78 (m, 1H) , 1, 74-1, 56 (m, 4H) , 1, 53-1, 45 (m,
1H) , 1,36 (d, J= 5,0 Hz, 6H) , 1,23 (s, 6H) .
Exemplo 131
4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)metil]-3,9-diazaspiro-
[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina<formula>formula see original document page 242</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 1, usando o Intermediário XeoIntermediário P como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (8 mg,3%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,00 (s, 1H) , 8,33 (dd, 1H) ,7,25-7,13 (m, 1H) , 7,10-6,98 (m, 1H) , 6, 93-6, 75 (m, 3H) ,6,57 (dd, Η) , 5,93 (dd, 1H) , 4, 42-4,28 (m, 2H) , 3,63-3,50(m, 4H) , 3, 29-3, 06 (m, 4H) , 2,00-1, 76 (m, 2H) , 1,74-1,17(m, 12H) ;
APCI-MS m/z: 448,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,83 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,93 minutos.
Exemplo 132
4-({9-[(2,2-dimetil-3,4-diidro-2ff-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 242</formula>O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 1, usando o Intermediário YeoIntermediário P como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (49 mg,21%) .
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,94 (d, 1H) , 8,33 (t, 1H) ,7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, 1H), 6, 92-6, 78 (m, 3H) ,6, 60-6, 50 (m, 1H), 4,22 (dd, 2H), 3, 62-3, 49 (m, 4H) , 3,31-2,99 (m, 4H), 2, 83-2, 72 (m, 2H), 1,89 (d, J = 14,5 Hz, 2H) ,1,83-1,76 (m, 2H), 1,67-1,46 (m, 4H), 1,43-1,22 (m, 8H);
APCI-MS m/z: 450,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,11 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,85 minutos.
Exemplo 133
6-amino-3-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(Iff) -ona
<formula>formula see original document page 243</formula>
0 composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário Beoácido 6-amino-2-oxo-l,2-diidropiridino-3-carboxíIicocomo materiais de partida, de modo a proporcionar o produtona forma de um sólido branco (36 mg, 28%) .1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 11, 36-10, 24 (m, 1Η) , 9,31 (s,1Η) , 7,29 (d, Η), 7,01-6,83 (m, 3Η) , 6,62-6,10 (m, 2Η) ,5,44-5,29 (m, 1Η) , 4,24 (d, 2Η) , 3,42-3,19 (m, 6Η) , 3,17-3,01 (m, 2Η) , 1,87 (d, 2Η) , 1,68 (s, 6Η) , 1,61-1,45 (m,4Η), 1,31 (s, 2Η);
APCI-MS m/z: 453,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método Α); Tempo de Retenção: 4,97 minutos;
HPLC (Método Β); Tempo de Retenção: 6,67 minutos.
Exemplo 134
2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 244</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário Ceoácido 3-aminopiridino-2-carboxíIico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (38 mg, 30%).
1H NMR (399, 99 MHζ, DMSO-D6) δ 9,18 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) ,7,24-7,14 (m, 3H) , 6,95 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 4,22 (s,2H), 3, 40-2, 98 (m, 8H), 1,89 (d, 2H), 1,78-1, 24 (m, 12H) ;
APCI-MS m/z: 435,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,55 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,33 minutos.Exemplo 135
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
<formula>formula see original document page 245</formula>
a) cloridrato de 8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decano
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento usado para o Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 2,8-diazaspiro[4,5]decano-2-carboxilato e 2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto (0,2 g, 42%) na forma de um sólidobranco.
LCMS (ESI): m/z 301 (M + 1).
b) 8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
A uma solução de cloridrato de 8-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]-decano (0,1 g, 0,3 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionadosácido isonicotinico (0,04 g, 0,33 mmol), EDCI (0, 057 g,0,036 mmol), HOBT (0,006 g, 0,04 mmol) e Et3N (0,061 g, 0,6mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitadaà temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacionalfoi diluída com CH2CI2, lavada com uma solução saturada deNaHCC>3, seguido de água e salmoura e seca sobre Na2S04. 0filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória, de modo a produzir produto (0,02 g,15%) na forma de um líquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (s, 6H) , 1,46 (m, 3H) , 1,82(m, 3H) , 2,64 (brs, 3H) , 3,02 (m, 3H) , 3,21 (s, 2H) , 3,45(m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 6,82 (m, 1H) , 7,10 (m,2H), 7,37 (brs, 2H), 8,72 (brs, 2H).LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1);
HPLC (Método C), Tempo de Retenção: 2,65 minutos.
Exemplo 136
8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano<formula>formula see original document page 246</formula>
a) Cloridrato de 8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decano
0 composto do título foi preparado peloprocedimento utilizado para o Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 2,8-diazaspiro[4,5]decano-2-carboxilato e 2,2-dimetil-2/í-cromeno-8-carbaldeído comomateriais de partida, para proporcionar o produto (0,05 g,34%) na forma de um sólido branco.
LCMS (ESI): m/z 313 (M + 1).
b) 8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
A uma solução de cloridrato de 8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decano (0,05 g,0,14 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionados ácidoisonicotinico (0,02 g, 15 mmol), EDCI (0, 032 g, 16 mmol),HOBt (0, 003 g, 0,2 mmol) e Et3N (0, 028 g, 28; mmol) sobatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foidiluída com CH2Cl2, lavada com uma solução saturada deNaHCO3, seguido d;e água e salmoura e seca sobre Na2SO4. Ofiltrado foi concentrado e o produto bruto purificado porcromatografia de coluna sobre sílica gel, usando metanol ediclorometano como eluentes, de modo a proporcionar oproduto do título (0,05 g, 84%) na forma de ;um líquidoamarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,79(m, 3H) , 3,21 (s, 1H) , 3,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,53 (s,1H) , 3,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 9,3 Hz),6,35 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 8,72(m, 2H) .
LCMS (ESI): m/z 418 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 6,46 minutos.Exemplo 137
2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
a) Cloridrato de 2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decano<formula>formula see original document page 248</formula>O composto do titulo foi preparado peloj 10 procedimento utilizado para o Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato e 2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto · (0,26 g, 57%) na forma de umliquido amarelo.
LCMS (ESI): m/z 401 (M + 1).
b) 2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
A uma solução de cloridrato de 2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]-decano (0,05 g, 0,14 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foramadicionados ácido isonicotinico (0,02 g, 15 mmol), EDCI(0,032 g, 16 mmol), HOBt (0,003 g, 0,2 mmol) e Et3N(0,028 g, 28 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas.A mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com umasolução saturada de NaHCO3, seguido de água e salmoura eseca sobre Na2S04. 0 filtrado foi concentrado e o produtobruto purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel, usando metanol e diclorometano como eluentes, de modoa proporcionar o produto do título (0,05 g, 84%) na formade um líquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 6H) , 1,55 (brs, 2H),1,69(m, 2H) , 2,4 - 2,9 (m, 4H) , 3,02 (s, 2H) , 3,36 (t, 2H, J =5,5 Hz), 3,57 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,81 (t,1H, J = 7,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J =7,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,55 (brs, 2H).
LCMS (ESI): m/z 420 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 5,56 minutos.
Exemplo 138
7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
<formula>formula see original document page 249</formula>
a) Cloridrato de 7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonanoO composto do titulo foi preparado peloprocedimento utilizado para o Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato e 2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-carbaldeido como materiais de partida, para proporcionar oproduto do titulo (0,2 g, 57%) na forma de um sólidobranco.
b) 7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
A uma solução de cloridrato de 7-[(2,2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]-nonano (0,1 g, 0,3 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionadosácido isonicotinico (0,042 g, 0,33 mmol), EDCI (0,069 g,0, 36 mmol), HOBt (0, 006 g, 0,04 mmol) e Et3N (0,06 g, 0,6mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 16 horas. A misturareacional foi diluída com CH2Cl2, lavada com uma soluçãosaturada de NaHCO3, seguido de água e salmoura e seca sobreNa2SO4. O filtrado foi concentrado e o produto brutopurificado por HPLC preparatória, de modo a proporcionar oproduto do título (40 mg) na forma de um líquido amareloclaro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 6H) , 1,87 (brs, 4H) ,3, 04 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) ,6,83 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,50(d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,73 (d, 2H, J = 5,7 Hz);
LCMS (ESI): m/z 392 (M + 1).HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,25 minutos.Exemplo 139
7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
a) Cloridrato de 7-[(2,2-dimetil-2ff-cromen-8-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
0 composto do título foi preparado peloprocedimento utilizado para o Intermediário A, usandocloridrato de fcerc-butil 2,7-diazaspiro[3,5]nonano-2-carboxilato e 2,2-dimetil-2H-cromeno-8-carbaldeido comomateriais de partida, para proporcionar o produto (0,3 g,57%) na forma de um sólido branco.LCMS (ESI): m/z 299 (M + 1).
b) 7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
A uma solução de cloridrato de 7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano (0,15 g,0,44 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foram adicionados ácidoisonicotínico (0,06 g, 0,48 mmol), EDCI (0,1 g, 0,52 mmol),HOBt (0, 008 g, 0,06 mmol) e Et3N (0,089 g, 0,88mmol) sobatmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foidiluída com CH2CI2, lavada com uma solução saturada deNaHCC>3, seguido de água e salmoura e seca sobre Na2S04. Ofiltrado foi concentrado e o produto bruto purificado porcromatografia de coluna sobre sílica gel, usando metanol ediclorometano como eluentes, de modo a proporcionar oproduto do título (50 g, 28%) na forma de um líquidoamarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ .1,44 (s, 6H) , 2,44 (m, 4H) , 3,47(s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,62 (d,1H, J = 9,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,83 (t, 1H, J =7,52 Hz), 6,92 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 8,55 (m, 2H);LCMS (ESI): m/z 390 (M + 1);HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,44 minutos.
Exemplo 140
2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 137, usando cloridrato de 2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4,5]decano (0,1 g, 0,29 mmol) e ácido 2-(4-piridil)acético(0,053 g, 0,31 mmol), para proporcionar o produto (0,01 g,8%) na forma de um liquido amarelo.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 6H) , 1,54 (br, 2H) , 2,20(br, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,02 (s, 2H) , 3,27(brs, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,2 Hz),7,27 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,69 (d, 2H, J = 5,3 Hz);
LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 5,68 minutos.
Exemplo 141
7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,7-dxazaspiro[3,5]nonano
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 139, usando cloridrato de 7- [ (2,2-dimetil-2fí-cromen-8-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]nonano(0,1 g, 0,29 mmol) e ácido 2-(4-piridil)acético (0,053 g,0,31 mmol), de modo a proporcionar o produto (0,05 g, 28%)na forma de um liquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHζ, CDCl3): δ 1,43 (s, 6H) , 2,53 (m, 4H) , 3,52(s, 6H) , 3,64 (s, 2H) , 3,92 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 5,63 (d,1H, J = 9,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,84 (t, 1H, J =7,52 Hz), 6,93 (m, 1Η) , 7,18 (m, 1Η) , 7,70 (m, 2Η) , 8,74(m,, 2Η);
LCMS (ESI): m/z 404 (Μ + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,65 minutos.
Exemplo 142
7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 138, usando cloridrato de 7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2,7-diazaspiro-[3,5]nonano (0,1 g, 0,3 mmol) e ácido 2-(4-piridil)acético(0, 057 g, 0,33 mmol), de modo a proporcionar o produto(40 g, 31%) na forma de um liquido amarelo claro.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 6H) , 1,77 (m, 4H) , 2,42(brs, 3H) , 3,02 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,71(s, 2H), 3,79 (s, 2H) , 6,81 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,06 (d,1H, J = 7,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,23 (d, 2H, J =5,7 Hz), 8,56 (d, 2H, J = 5,9 Hz);
LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,51 minutos.
Exemplo 143Di-trifluoroacetato de 2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida
1H NMR (299, 945 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H) , 8,64 (dd, J =5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,02 (m,1H), 7,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,97 - 6, 89 (m, 1H) , 4,31(d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,84 - 3,69(m, 4H), 3,47 - 3,36 (m, 4H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 2,12
<formula>formula see original document page 255</formula>Ácido [4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético (Exemplo 162) (90 mg, 0,18mmol), HBTU (76 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (50 \iL, 0,36mmol) foram dissolvidos em NMP (10 mL) . A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora, depois,resfriada para a temperatura de 0°C em um banho de gelo. Emseguida, foi borbulhado gás amônia através da mistura e amesma foi agitada por mais 15 minutos. A mistura foidiluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foievaporada e purificada por HPLC preparatória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a60/40/0, 1), de modo a produzir 55 mg (42%) do composto dotítulo na forma de um sólido branco.- 1,95 (m, 2Η), 1,86 - 1,42 (m, 6Η), 1,40 (s, 3Η), 1,38(s, 3H);
APCI-MS m/z: 493,4 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,50 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,19 minutos.
Exemplo 144
2-[(2,2-dimetil-2ff-cromen-8-il)metil]-8-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
<formula>formula see original document page 256</formula>
a) Cloridrato de 2-[ (2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2,8-diazaspiro[4,5]decano
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento utilizado para o Intermediário A, usandocloridrato de terc-butil 2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxilato e 2,2-dimetil-2H-cromeno-8-carbaldeído comomateriais de partida, de modo a proporcionar o produto(0,2 g, 53%) na forma de um sólido branco.
LCMS (ESI): m/z 313 (M + 1).
b) 2-[(2,2-dimetil-2ff-cromen-8-il)metil]-8-isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4,5]decano
A uma solução de cloridrato de 2-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2,8-diazaspiro[4, 5]decano (0,1 g,0,28 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) foram adicionados ácidoisonicotinico (0,04 g, 0,31 mmol), EDCI (0,06 g, 0,33mmol), HOBt (0, 005 g, 0,04 mmol) e Et3N (0, 056 g, 0,56mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 10 horas. A misturareacional foi diluída com CH2Cl2, lavada com uma soluçãosaturada de NaHCO3, seguido de água e salmoura e seca sobreNa2SO,). O filtrado foi concentrado e o produto brutopurificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel,usando metanol e diclorometano como eluentes, de modo aproporcionar o produto do título (0,06 g, 51%) na forma deum líquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHzi, CDCl3): δ 1,41 (s, 6H) , 3,29 (brs, 2H) ,3,75 (m, 4H) , 5> 62 (d, 1H, J = 9,78 Hz), 6,34; (d, 1H, J =9, 78 Hz), 6,84 \t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92 (m, 1H) , 7,27 (m,2H), 8,71 (m, 2Ú);
LCMS (ESI): m/z|418 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,59 minutos.
Exemplo 14 5
8-[(2,2-dimetil-2ff-cromen-8-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decanoO composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 136, usando cloridrato de 8—[(2,2—dimetil-2íí-cromen-8-il) metil ] -2, 8-dia ζ aspiro [4,5] decano(0,1 g, 0,28 mmol) e ácido 2-(4-piridil)acético (0,06 g,5 0,34 mmol), de modo a proporcionar o produto (0,06 g, 50%)na forma de um liquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 6H) , 1,55 (m, 2H) , 1,84(m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,64 (s,1H) , 5,64 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 6,34 (d, 1H, 9,8 Hz), 6,8510 (m, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 7,23 (s, 2H) , 8,56 (m, 2H) ;
LCMS (ESI): m/z 432 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 7,56 minutos.
Exemplo 146
Trifluoroacetato de 3-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]propanamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
a) 3-(3-bromoisonicotinoil)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano
Os compostos de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano(Intermediário C) (200 mg, 0,64 mmol), ácido 3-bromo-isonicotinico (156 mg, 0,77 mmol), HBTU (292 mg, 0,77 mmol)e trietilamina (178 yL, 1,28 mmol) foram dissolvidos emdiclorometano (10 ml). A mistura foi agitada por 1 hora,após o que foi lavada com NaHCO3 (sat.) e a camada orgânicafoi seca sobre Na2SO4 e evaporada, proporcionando 400 mg deum óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na etapaseguinte.
APCI-MS m/z: 498,2, 500,2 [MH+].
b) (2E)-3-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acrilamida
Os compostos de 3-(3-bromoisonicotinoil)-9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano (todo material da etapa anterior, 0,64 mmol),acrilamida (136 mg, 1,92 mmol) e trietilamina (267 μΐ,, 1,92mmol) foram dissolvidos em CH3CN anidro (4 mL). Em seguida,foi borbulhado argônio através da mistura e foramadicionados acetato de paládio (II) (7 mg, 0,03 mmol) e tri-o-tolilfosfina (18 mg, 0,06 mmol). A mistura foi aquecidaem um forno de microondas (CEM Explorer) , à temperatura de100°C por 10 minutos. Depois, foi adicionado Silca-SH(seqüestrador de Pd) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por mais 10 minutos. A mistura foi filtradaatravés do meio de filtração Celite, o filtrado diluído comEtOAc (25 mL) e lavado com H2O e salmoura. A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada, produzindo400 mg de um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente naetapa seguinte.APCI-MS m/z: 489,4 [ΜΗ+]
c) Trifluoroacetato de 3-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-il]propanamida
O composto de (2E) -3- [4-({9-[(2,2-dimetil-2, 3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acrilamide (da etapa anterior,0,64 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e foiadicionado catalisador de Pd a 10%/C (40 mg). A mistura foihidrogenada durante a noite à temperatura ambiente epressão atmosférica. 0 catalisador foi filtrado usandoCelite e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificadopor meio de HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a 60/40/0,1),de modo a proporcionar 240 mg (62%) do composto do títulona forma de um sólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1H) , 8,69 (dd, J =5,3, 3,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,22 (td, J =7, 9, 2, 3 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J =8,0, 2,3 Hz, 1H) , 4,25 (d, J = 12,2 Hz, 2H) , 3,97 - 3,68(m, 2H), 3, 48 - 3, 36 (m, 4H), 3, 24 - 2, 88 (m, 8H) , 2,64(t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,17 - 1,56 (m, 8H), 1,47 (d, J= 7,8Hz, 6H);APCI-MS m/z: 491,4 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,46 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,49 minutos.Exemplo 147:
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 261</formula>
Os compostos de 3-[(3, 3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano(Intermediário AA) (75 mg, 0,23 mmol), ácido 2-ciano-isonicotinico (38 mg, 0,27 mmol), HBTU (102 mg, 0,27 mmol)e trietilamina (62 pL, 0,45 mmol) foram dissolvidos emdiclorometano (10 mL) e NMP (2 mL) e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite. A solução foidiluída com adicional quantidade de diclorometano (10 mL) elavada com NaHCC>3 (sat.) e salmoura. A camada orgânica foiseca sobre Na2S04, evaporada e purificada duas vezes atravésde HPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a 65/35/0,1),de modo a proporcionar 50 mg (41%) do composto do título naforma de um sólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,93(d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 06 - 6, 99 (m, 2H) ,6,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,31 (d, J = 10,1 Hz, 2H) , 3,97(d, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3, 47 - 3, 33 (m,2Η) , 3, 28 - 3,09 (m, 2Η) , 2,10 - 1,97 (m, 3Η) , 1,88 -1,44 (m, 7Η), 1,40 (s, 3Η), 1,38 (s, 3Η)APCI-MS m/z: 461,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,74 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,47 minutos.
Exemplo 148:
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
O composto de trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carbonitrila(Exemplo 147) (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMSO (2mL) e resfriado para a temperatura de 0°C. Em seguida, foiadicionado carbonato de potássio (36 mg, 0,26 mmol),seguido da adição em gotas de peróxido de hidrogênio (35%em H2O) (24 pL, 0,24 mmol). O banho de resfriamento foiremovido e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavadacom Na2S2Oa aquoso (10%) e salmoura. A camada orgânica foievaporada e purificada por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 aNH.65/35/0,1), de modo a proporcionar 60 mg (46%) do compostodo titulo na forma de um sólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) ,7,56 (s, 1H) , 7, 06 - 6, 99 (m, 2H) , 6, 96 - 6, 90 (m, 1H) ,4,31 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,83 -3,73 (m, 2H), 3,46 - 3,35 (m, 4H), 3,28 - 3,11 (m, 2H),2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,74 - 1,55 (m,4H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 479,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,97 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,98 minutos.
Exemplo 149:
Trifluoroacetato de (2E) -3-[2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-15 1,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acrilamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
a) terc-butil 9-(2-bromobenzoil)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano-3-carboxilato
Cloridrato de terc-butil 3,9-diazaspiro[5, 5]-undecano-3-carboxilato (1,0 g, 3,44 mmol), ácido 2-bromobenzóico (0,83 g, 4,13 mmol), HBTU (1,57 g, 4,13 mmol)e trietilamina (1,44 mL, 10,3 mmol) foram dissolvidos emdiclorometano (20 mL) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura foi diluída comdiclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso (sat.)· A camadaorgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. 0 resíduo foipurificado usando cromatografia de coluna em SiO2, eluindocom heptano:EtOAc (10:1 a 1:2), proporcionando 1,38 g (92%)do composto do título na forma de um óleo incolor.
1H NMR (299, 944 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,55 (m, 1H) , 7,39 -7,32 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 2H),3,47 - 3,31 (m, 4H), 3,31 - 3,10 (m, 2H), 1,71 - 1,33 (m,17H) .
b) terc-butil 9-{2-[(IE)-3-amino-3-oxoprop-l-en-l-il]benzoil}-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato
Sintetizado de acordo com o Exemplo 14 6b, apartir do produto do Exemplo 149a e purificado por HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 15/85/0,1 a 90/10/0,1), para produzir 120 mg(61%) do composto do título na forma de um óleo amarelo.APCI-MS m/z: 428,2 [MH+]
c) (2E) -3- [2-(3, 9-diazaspi.ro [5, 5] undec-3-ilcarbonil) -fenil]acrilamida
0 composto de terc-butil 9-{2-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-l-en-l-il]benzoil}-3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato (120 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em metanol(10 mL) e HCl conc. (3 mL) foi adicionado. A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada.0 resíduo foi neutralizado em uma coluna trocadora de íonsSCX, proporcionando 34 mg (37%) do composto do título naforma de um óleo incolor.
APCI-MS m/z: 328,1 [MH+].
d) Trifluoroacetato de (2E)-3-[2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undec-3-il}carbonil)fenil]acrilamida
Os compostos de (2E)-3-[2-(3,9-diazaspiro[5,5]-undec-3-ilcarbonil)fenil]acrilamida (34 mg, 0,10 mraol),3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-5-carbaldeído
(Intermediário Z) (21 mg, 0,11 mmol) foram dissolvidos emCH3CN anidro (3 mL) e foi adicionado triacetoxiboroidretode sódio (42 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite , after which it wasdiluted with EtOAc, washed with aqueous NaHCO3 (sat.),evaporated e purified by preparative HPLC (RP-18, gradientede acetonitrila/água/TFA 5/95/0,1 a 75/25/0,1) a produzir 8mg (13%) do composto do título na forma de um sólidobranco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 82 - 7, 77 (m, 1H) , 7,56 (d,J = 15,6 Hz, 1H) , 7, 53 - 7, 45 (m, 2H) , 7, 34 - 7,29 (m,1H) , 7, 05 - 6, 98 (m, 2H) , 6, 96 - 6, 90 (m, 1H) , 6,70 (dd,J = 15,7, 3,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 4,04 -3,90 (m, 1H) , 3,97 (d, J = 9,7 Hz, 2H) , 3, 75 - 3, 63 (m,1H) , 3, 44 - 3, 35 (m, 2H) , 3,26 - 3, 06 (m, 4H), 2,14 -1,96 (m, 2H) , 1, 88 - 1, 80 (m, 1H), 1, 73 - 1, 53 (m, 4H),1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H);APCI-MS m/z: 504,2 [MH+];HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,71 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,75 minutos.
Exemplo 150:
Trifluoroacetato de 6- ( {9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3(2H)-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
Os compostos de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano(Intermediário C) (72 mg, 0,23 mmol), ácido 6-oxo-l,6-diidropiridazino-3-carboxíIico (44 mg, 0,28 mmol), HBTU(106 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (64 yL, 0,46 mmol) foramdissolvidos em THF (3 mL) e NMP (0,5 mL). A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite, após o quefoi diluida com diclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso(sat.) , evaporada e purificada por meio de HPLCpreparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 5/95/0,1 a 65/35/0,1), de modo a produzir 55 mg(43%) do composto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,23(t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H) , 6,95(d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (d, J =3,9 Ηζ, 2Η) , 3,81 - 3,63 (m, 4Η) , 3,42 (d, J = 13,4 Ηζ,2Η) , 3,29 - 3,13 (m, 2Η) , 3,16 (s, 2Η) , 2,05 (d, J= 15,4Ηζ, 2Η), 1,85 - 1,75 (m, 2Η), 1,73 - 1,60 (m, 2Η), 1,58 -1,50 (ra, 2Η), 1,48 (s, 6Η);APCI-MS m/z: 437,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,31 minutos;HPLC (Método B); RT: 7,07 minutos.
Exemplo 151
Trifluoroacetato de 5-({9-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol
<formula>formula see original document page 267</formula>
Os compostos de dicloridrato de 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano (Intermediário C) (77 mg, 0,20 mmol), ácido 5-hidroxinicotinico (33 mg, 0,22 mmol), PyBOP (125 mg, 0,24mmol) e trietilamina (111 μL, 0,80 mmol) foram dissolvidosem THF (3 mL) e NMP (0,5 mL) . A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, após o que foidiluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso(sat.), evaporada e purificada por HPLC preparatória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de5/95/0,1 a 75/25/0,1), d emodo a produzir 65 mg (59%) docomposto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),7,36 (s, 1H) , 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,77 (s,2H), 3, 50 - 3, 38 (m, 4H), 3,28 - 3,13 (m, 2H), 3,15 (s,2H), 2,05 (d, J= 15,4 Hz, 2H), 1,91 - 1,53 (m, 6H), 1,44(s, 6H);
APCI-MS m/z: 436,3 [MH+];
10 HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,89 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,29 minutos.
Exemplo 152
Trifluoroacetato de 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4(IH) -ona
<formula>formula see original document page 268</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 151, usando oIntermediário C (72 mg, 0,23 mmol) e o ácido 4-oxo-l,4-diidropiridino-3-carboxílico (39 mg, 0,28 mmol). 0 produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a65/35/0, 1), de modo a produzir 17 mg (13%) do composto dotitulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1Η) , 7,89(d, J= 7,1 Hz, 1Η) , 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,94 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J= 7,3 Hz,1H) , 4,25 (d, J= 4,4 Hz, 2H) , 3, 80 - 3,69 (m, 2H) , 3,46 -3,34 (m, 4H), 3,28 - 3,13 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,08 -1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H),1,58 - 1,44 (m, 2H), 1,48 (s, 6H);APCI-MS m/z: 436,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,75 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,18 minutos.
Exemplo 153
Trifluoroacetato de 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)pirazin-2 (1H)-ona
<formula>formula see original document page 269</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 150, usando oIntermediário C (63 mg, 0,20 mmol) e o ácido 3-oxo-3,4-diidropirazino-2-carboxíIico (34 mg, 0,24 mmol). 0 produtobruto foi purificado por meio de HPLC prepratória (RP-18,gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a65/35/0, 1), de modo a produzir 55 mg (50%) do composto dotitulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,48 (s, 2Η) , 7,23 (t, J = 7,7Hz, 1Η) , 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1Η) , 6,78 (d, J = 7,9 Hz,1Η), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 2Η), 3,80 - 3,71 (m, 2Η) , 3,45 -3,33 (m, 4Η) , 3,28 - 3,19 (m, 2Η) , 3,15 (d, J = 9,0 Hz,2Η), 2,05 (d, J= 12,7 Hz, 2Η), 1,88 - 1,53 (m, 6Η), 1,48(s, 6Η);
APCI-MS m/z: 437,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,95 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 4,48 minutos.
Exemplo 154
Trifluoroacetato de 6- ( { 9?;[i(2-, 2-dimetil-2 , 3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil] -3, 9-diazãsp±ro[5,-5]tíndéc-3-il}- carbonil) piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 270</formula>
Sintetizado substancialmente de acordo com oExemplo 150, usando o Intermediário C (dicloridrato) (77mg, 0,20 mmol) e o ácido 6-aminopiridino-2-carboxílico (33mg, 0,24 mmol). 0 produto bruto foi purificado por meio deHPLC prepratória (RP-18, gradiente de
acetonitrila/água/TFA, variando de 5/95/0,1 a 60/40/0,1),de modo a produzir 24 mg (22%) do composto do titulo naforma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,78 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1Η) ,7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1Η) , 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1Η) , 6,90(d, J = 8,8 Hz, 1Η), 6,86 (d, J= 7,3 Hz, 1Η) , 6,79 (d, J =7,9 Hz, 1Η) , 4,25 (s, 2Η) , 3, 80 - 3, 63 (m, 2Η) , 3,59 -3,48 (m, 2Η), 3,46 - 3,38 (m, 2Η), 3,28 - 3,18 (m, 2Η),3,16 (s, 2Η), 2,09 - 2,00 (m, 2Η), 1,87 - 1,74 (m, 2Η),1,73 - 1,61 (m, 2Η) , 1, 58 - 1, 50 (m, 2Η) , 1,48 (s, 6Η) ;APCI-MS m/z: 435,3 [ΜΗ+];HPLC (Método Β); RT: 8,41 minutos.
Exemplo 155
1 Trif luoroacetato de 6-({9-[(2,2-dimetil-2 > 3-diidro-l-7j bénzofuran-4-il) metil] -3, 9-diazaspiro [5,5] undec-3-il } -carbonil)piridin-3-ol
<formula>formula see original document page 271</formula>Sintetizado de acordo com o Exemplo 151, usandoo Intermediário C (dicloridrato) (77 mg, 0,20 mmol) e oácido 5-hidroxipiridino-2-carboxílico monoidratado (38 mg,0,24 mmol). 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLCprepratória (RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA,variando de 5/95/0,1 a 65/35/0,1), de modo a produzir 45 mg(41%) do composto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (299, 945 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1H) , 7,49 (d, J =8, 4 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H) , 7,23 (t, J =7,8 Ηζ, 1Η) , 6,94 (d, J= 7,7 Ηζ, 1Η) , 6,79 (d, J= 8,3 Hz,1Η) , 4,25 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,54 (s, 2H), 3,45 -3,35 (m, 2H) , 3,27 - 3,13 (m, 2H) , 3,16 (s, 2H), 2,13 -1,99 (m, 2H), 1, 88 - 1, 53 (m, 6H), 1,48 (s, 6H);APCI-MS m/z: 436,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,61 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,25 minutos.
Exemplo 156
Trifluoroacetato de 6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 272</formula>
Sintetizado substancialmente de acordo com oExemplo 151, usando o Intermediário AA (50 mg, 0,15 mmol) eo ácido 6-aminopiridino-2-carboxíIico (25 mg, 0,18 mmol). 0produto bruto foi purificado por meio de HPLC prepratória(RP-18, gradiente de acetonitrila/água/TFA, variando de5/95/0, 1 a 60/40/0, 1), de modo a produzir 42 mg (49%) docomposto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,78 (dd, J = 8,7, 7,2 Ηζ, 1H),7,02 (d, J = 7,3 Ηζ, 2H), 6, 96 - 6, 84 (m, 3H), 4,31 (s,2H), 3,97 (s, 2H), 3, 80 - 3, 66 (m, 2H), 3, 58 - 3, 47 (m,2H), 3, 46 - 3, 38 (m, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 2,10 -2,00 (m, 2Η) , 1,84 - 1,61 (m, 5Η) , 1,60 - 1, 47 (m, 3Η) ,1,39 (s, 6Η);
APCI-MS m/z: 451,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,14 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,31 minutos.
Exemplo 157
4-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 273</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 151., usando oIntermediário AD (29 mg, 0,10 mmol) e -o ácido 2-aminopirimidino-4-carboxíIico (16 mg, 0,12 mmol), de modo aproduzir 8 mg (20%) do composto do titulo na forma de umsólido branco.
1H NMR (499, 88 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,07(d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77 (d, J=.7,7 Hz, 1H) , 6,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,84(s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,42 (s, 4H), 1,83(t, J= 5,4 Hz, 4H), 1,44 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 408,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,97 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,43 minutos.Exemplo 158
6-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 274</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 151,.. usando oIntermediário AD (58 mg, 0,20 mmol) e b ácido 5-aminopiridino-2-carboxílico (33· mg,..· 0,24 mmol),..de modo aproduzir 45 mg (55%) do composto do título na forma de umsólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,96. (d,· Ji = 2, 3 Hz, . IH) , '.7, 71(d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 07 - 6, 98 (m, 2 H) ., 6,78 (d, J.= 7; 6Hz, IH'), 6,57 (d, J= 8,0 Hz, IH)., 4, 33 (s, 2H) , 3,83 (s,2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,05 (s, 2H) , 2,,43 (s,. 4H.) „ 1,-82 (t.J = 5, 3 Hz, 4H) , 1, 44 (s, 6H);
APCI-MS m/z: 407,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,75 minutos; HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,88 minutos.
Exemplo 159
2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-:±1]acetamida<formula>formula see original document page 275</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 143, usando oácido [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético (Exemplo 164), de modo a produzir 15 mg (15%) docomposto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99'MHz,' CD3OD) δ 8,56 (s, IH),. 8,51 (d, J = 5,1Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,8 Hz,1H) , '6,78' (d, J = 7,6 Hz, IH)', 6,56 (d, J.'= 7,8 Hz, 1H) ,3, 77 - 3, 57 (m, ' 4H) , 3,44 ;(s, 2H) , 3,.28 - 3,21 (m, 2H),'3,04 (s, 2H) , 2, 55 - 2, 39 (m, 4H) , 1, 66 - 1, 55 (m, 6H) ,1,51 1,46 ' (m, 2H), 1,43 (s, '6H) ;'APCI-MS m/z: 477,3 [MH+];'
HPLC (Método A); Tempo de Rétençãò: 4,59 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 6,97 minutos.
Exemplo 160
2-[4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamidaSintetizado de acordo com o Exemplo 143, usando oácido [4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético (Exemplo 183), de modo a produzir 25 mg (25%)do composto do titulo na forma de um sólido branco.1H NMR (399, 99 MH ζ, DMSO-D6) δ . 8,49 (s, 1H) , 8,46 (d, J =4,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,20 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,05- 6,95 (m, 2H) , 6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,57 (s, 2H) ,3,43 (s, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 3,06 (s, 2H) , 2,38 - 2,26(m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,32 (s, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,12(s, 6H);
APCI-MS m/z: 505,2 '[MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,94 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,90 minutos.
Exemplo 161
N-ciclopropil-2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-il]acetamida
<formula>formula see original document page 276</formula>
Ácido [4- ({9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-il]acético (Exemplo 164) (75 mg, 0,16mmol), HBTU (68 mg, 0,18 mmol), ciclopropilamina (17μL,0,24 mmol) e trietilamina (45μL, 0,32 mmol) foramdissolvidos em CH3CN (4 mL) e NMP (2 mL) . A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso (sat.). Acamada orgânica foi evaporada e purificada por HPLCpreparatória (XTerra, gradiente de acetonitrila/água/NH4OH,variando de 20/80/0,2 a 55/45/0,2), de modo a produzir 25mg (30%) do composto do título na forma de um sólidobranco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H) , 8,50 (d, J= 5,0Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,8 Hz,IH) , 6,7 8 (d, J = 7, 4 Hz, IH) , 6,56 (d, J = 7, 8 Hz, IH) ,3,80 - 3, 50 (m, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 3,04(s, 2H) , 2, 66 (dquinteto, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H) , 2,54 -2,40 (m, 4H) , 1,60 (s, 6H) , 1,49 (t, J = 5,3 Hz, 2H) ,1,43 (s, 6H) , 0,71 (td, J = 6,9, 5,3 Hz, 2H), 0,51 - 0,46(m, 2H);
APCI-MS m/z: 517,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,24 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,56 minutos.
Exemplo 162
Ácido [4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético<formula>formula see original document page 278</formula>
Os compostos de 3-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano(Intermediário AA) (200 mg, 0,60 mmol), ácido 3-[2-etóxi-l-(etoxicarbonil)-2-oxoetil]isonicotinico (Intermediário AB)(185 mg, 0,66 mmol), HBTU (250 mg, 0,66 mmol) etrietilamina (167 μΐ,, 1,20 mmol) foram dissolvidos emdiclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluídacom diclorometano e lavada com NaHCC>3 aquoso (sat.), secasobre Na2SC>4 e evaporada. O resíduo foi dissolvido emmetanol (20 mL) e H2O (5 mL) e foi adicionado hidróxido delítio monoidratado (125 mg, 3,00 mmol), depois, submetido arefluxo por 2 horas. Após resfriamento, os sólidos foramfiltrados e o filtado foi evaporado e purificado por meiode HPLC preparatória (RP-18, gradiente de
acetonitrila/água/NH4OAc (2 g/L), variando de 5/95 a55/45), de modo a proporcionar 90 mg (30%) do composto dotítulo na forma de um sólido esbranquiçado.APCI-MS m/z: 494,3 [MH+].
Exemplo 163Ácido [4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético
<formula>formula see original document page 279</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 164, a partirdo composto de 3-[ (2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano(Intermediário Q) e do ácido 3-[2-etóxi-l-(etoxicarbonil)-2-oxoetil]isonicotinico (Intermediário AB), de modo aproduzir 190 mg (43%) do composto do titulo na forma de umsólido amarelo.
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,49 (s, 1H) , 8,42 (d, J =4,8 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J= 7,6 Hz,1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H) ,3,55 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,07 (s, 2H),2,37 - 2,25 (m, 4H), 1,47 - 1,38 (m, 6H), 1,31 (s, 2H),1,23 (s, 6H), 1,12 (s, 6H) ;
APCI-MS m/z: 506, 3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,19 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 5,84 minutos.
Exemplo 164Ácido [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético
<formula>formula see original document page 280</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 164. a partirdo composto 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano (Intermediário C) edo ácido 3-[2-etóxi-l-(etoxicarbonil)-2-oxoetil]-isonicotinico (Intermediário' AB)., de modo a proporcionar250 mg (41%) do composto do titulo na forma de um sólidoamarelo.
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 8,50 (s, 1H) , 8,44 (d, J =5,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz,1H), 6,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,3,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,09 (s, 2H),2,97 (s, 2H) , 2, 34 - 2, 26 (m, 4H) , 1,44 (s, 6H) , 1,38(s, 6H), 1,33 (s, 2H);
APCI-MS m/z: 478,3 [MH+].
Exemplo 165
Di-trifluoroacetato de 6- ( {7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il}carbonil)piridin-3-amina<formula>formula see original document page 281</formula>
Sintetizado de acordo com o Exemplo 151, usando oIntermediário AC (80 mg, 0,28 mmol) e o ácido 5-aminopiridino-2-carboxílico (47 mg, 0,34 mmol), de modo aproduzir 110 mg (62%) do composto do titulo na forma de umsólido branco.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,26 - 7,17 (m, 2H) , 6,95 (dd, J =17,5, 8,0 Hz, 1H) , 6,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,36 (d, J =21,9 Hz, 2H) , 3, 98 - 3, 85 (m, 2H) , 3, 78 - 3, 58 (m, 4H),3,16 (d, J= 15,9 Hz, 2H), 2, 37 - 1, 99. (m, 6H), 1,48 (d, = 7, 6 Hz, 6H);
APCI-MS m/z: 407,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,68 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,67 minutos.
Exemplo 166
Di-trifluoroacetato de 5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil] -3, 9-diazaspi.ro [5, 5] undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 281</formula>Sintetizado de acordo com o Exemplo 151, usando o
Intermediário C (100 mg, 0,32 mmol) e o ácido 2-amino-5-cloro-isonicotinico (66 mg, 0,38 mmol), de modo aproporcionar 150 mg (67%) do composto do titulo na forma deum sólido amarelado.
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,23(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 7,4, 3,9 Hz, 1H) , 6,79(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H) , 4,25 (d, J = 9,9 Hz,2H) , 3, 85 - 3, 66 (m, 2H) , 3, 46 - 3,37 (m, 2H) , 3,25 -3,11 (m, 6H) , 2,10 - 1,98 (m, 2H) , 1, 87 - 1, 53 (m, 6H),1,48 (d, J = 5,1 Hz, 6H);APCI-MS m/z: 469,2 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,42 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 9,22 minutos.
Exemplo 167
Trifluoroacetato de 2-[3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-iljcarbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 282</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário C eIntermediário AF como materiais de partida, paraproporcionar o produto na forma de um sólido branco (60 mg,44%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 7,36(s, 1H) , 7, 32 - 7, 27 (m, 1H) , 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H) ,6, 95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,25(s, 2H) , 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H) , 3, 50 - 3, 36 (m,4H), 3,28 - 3,11 (m, 4H), 2,03 (d, J = 14,6 Hz, 2H) , 1,87- 1,77 (m, 1H) , 1, 75 - 1, 59 (m, 3H) , 1, 58 - 1, 39 (m,8H) ;
APCI-MS m/z: 476,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,80 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,29 minutos.
Exemplo 168
Trifluoroacetato de 4-({ 9- [ (2 ,2-dimetil-2 , 3-di.idro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-11}carbonil)benzamida<formula>formula see original document page 283</formula>0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário Ceoácido 4-(aminocarbonil)benzóico como materiais de partida,para proporcionar o produto na forma de um sólido branco(60 mg, 45%).1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 2Η) , 7,50(d, J = 8,0 Hz, 2Η), 7,22 (t, J= 7,8 Hz, 1Η) , 6,95 (d, J =7,3 Hz, 1Η) , 6,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 4,24 (d, J= 7,9 Hz,2H) , 3,78 (s, 2H) , 3, 49 - 3, 34 (m, 4H) , 3, 29 - 3, 08 (m,4H) , 2,05 (d, J= 14,2 Hz, 2H) , 1, 90 - 1, 77 (m, 1H) , 1,77- 1,53 (m, 4H) , 1,52 - 1,38 (m, 7H) ;
APCI-MS m/z: 462,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,59 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,13 minutos.
Exemplo 169
Trifluoroacetato de 2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 119, usando o Intermediário AA eIntermediário AG como materiais de partida, e DCM/NMP (5:2)como solvente, de modo a proporcionar o produto na forma deum sólido branco (50 mg, 31%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,38 (q, J= 8,2 Hz, 4H) , 7,01(d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,30 (s,2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,52 -3, 35 (m, 4H) , 3, 29 - 3, 09 (m, 2H) , 2,03 (d, J= 14,3 Hz,2Η) , 1,83 - 1, 74 (m, 1Η) , 1, 74 - 1, 59 (m, 3Η) , 1,59 -1,51 (m, 1Η), 1,48 - 1,34 (m, 7Η);APCI-MS m/z: 492,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,73 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,03 minutos.
Exemplo 170
Trifluoroacetato de 5-cloro-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 285</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AA e oácido 2-amino-5-cloropirimidino-4-carboxílico comomateriais de partida, e THF como solvente, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (30 mg,17%) .
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,06- 6, 98 (m, 2H) , 6, 97 - 6, 89 (m, 1H) , 4,30 (d, J = 9,7 Hz,2H), 3,97 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H) , 3,45 -3,36 (m, 2H) , 3,28 - 3,11 (m, 2H) , 2, 09 - 1, 98 (m, 2H) ,1,97 - 1,91 (m, 2H) , 1,79 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 1,76 - 1,62(m, 3H) , 1, 59 - 1, 49 (m, 2H) , 1,40 (s, 3H) , 1,38 (s,3H) ;APCI-MS m/z: 486,3 / 488,3 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 6,45 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 8,66 minutos.
Exemplo 171
Trifluoroacetato de 6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 286</formula>
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AA e oácido 5-aminopiridino-2-carboxiIico como materiais departida, para proporcionar o produto na forma de um sólidobranco (97 mg, 57%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,65(d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,05 - 6,99 (m,2H), 6, 96 - 6, 89 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,97 (s, 2H),3,73 - 3,59 (m, 4H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,27 - 3,15 (m,2H) , 2,04 (d, J= 14,9 Hz, 2H), 1, 82 - 1, 74 (m, 2H), 1,72- 1,63 (m, 2H), 1, 58 - 1, 52 (m, 2H), 1,39 (s, 6H);APCI-MS m/z: 451,3 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,02 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,66 minutos.Exemplo 172
Trifluoroacetato de 2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina
O composto do título foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AA e oácido 3-aminopiridino-2-carboxiIico como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma· de umsólido branco (111 mg, 66%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7, 97 - 7, 95 (m, 1H) , 7,63 -7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 2H),6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) ,3,73 - 3, 49 (m, 4H) , 3, 45 - 3, 37 (m, 2H) , 3,27 - 3,15 (m,2H), 2,03 (d, J= 14,9 Hz, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,741,62 (m, 2H) , 1,59 - 1,51 (m, 2H) , 1,39 (s, 6H) ;APCI-MS m/z: 451,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,96 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,97 minutos.
Exemplo 173
Trifluoroacetato de 6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxxn-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina<formula>formula see original document page 288</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AH e oácido 5-aminopiridino-2-carboxílico como materiais departida, de modo a proporcionar o produto na forma de umsólido branco (70 mg, 41%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,71- 7,64 (m, 1H) , 7,51 - 7,44 (m, 1H) , 7·,01 - 6,92 (m,3H) , 4,35 (s, 2H) , 4,04 (s, 2H)., 3, 75 - 3, 55 (m, 4H) ,3,46 - 3,36 (m, 2H) , 3,26 - 3,16 (m, 2H) , 2,09 - 1, 99 (m,2H) , 1, 83 - 1, 74 (m, 2H) , 1, 73 - 1, 63 (m, 2H) , 1,59 -1,51 (m, 2H), 1,37 - 1,32 (m, 6H);APCI-MS m/z: 451,0 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,15 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,61 minutos.
Exemplo 174
Trifluoroacetato de 4-( {9-[ (2,2-dimetil-2,3-dxidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 288</formula>O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AH e oácido 2-aminoisonicotinico como materiais de partida, demodo a proporcionar o produto na forma de um sólido branco(50 mg, 30%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 7,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,01- 6,90 (m, 4H) , 6,85 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,34 (d, J = 8,3Hz, 2H) , 4,03 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 3, 78 - 3, 69 (m, 2H) ,3, 46 - 3, 35 (m, 4H) , 3,28 - 3,12 (m, 2H) , 2,03 (d, J =14,7 Hz, 2H) , 1, 85 - 1, 62 (m, 4H) , 1,61 - 1,45 (m, 2H) ,1,34 (d, J= 2,6 Hz, 6H);APCI-MS m/z: 451,0 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,09 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,77minutos.
Exemplo 175
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-amina
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AH e oácido 3-aminoisonicotinico como materiais de partida, demodo a proporcionar o produto na forma de um sólido branco(120 mg, 71%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 3,1Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,02 - 6, 90 (m, 3H) ,4, 34 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,78 (s, 2H) ,3, 45 - 3, 33 (m, 4H) , 3,29 - 3,10 (m, 2H) , 2,02 (d, J =14,8 Hz, 2-H) , 1, 89 - 1, 63 (m, 4H) , 1, 63 - 1,44 (m, 2H) ,1,34 (s, 6H);
APCI-MS m/z: 451,0 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,97minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,68minutos.
Exemplo 176
Trifluoroacetato de 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 290</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 64, usando o Intermediário AH e oácido 2-aminopirimidino-4-carboxílico como materiais departida, e THF como solvente, de modo a proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (60 mg, 35%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,39 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,02- 6,91 (m, 3H) , 6, 86 - 6, 79 (m, 1H) , 4,34 (d, J= 7,9 Hz,2Η) , 4,03 (d, J = 5,4 Hz, 2Η) , 3,76 - 3,67 (m, 2Η), 3,47 -3,36 (m, 4Η) , 3,28 - 3,12 (m, 2Η), 2,03 (d, J = 15,0 Hz,2Η), 1,83 - 1,61 (m, 4Η), 1,59 - 1,47 (m, 2Η), 1,35 (d, J= 3,1 Hz, 6Η);
APCI-MS m/z: 452,0 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,37 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,40 minutos.
Exemplo 177
Trifluoroacetato de 4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)pirimidxn-2-amina
<formula>formula see original document page 291</formula>
0 composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 77, usando o Intermediário P eIntermediário Z como materiais de partida, de modo aproporcionar o produto na forma de um sólido branco (65 mg, 32%).
1H NMR (399, 99 MHz, CD3OD) δ 8,38 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,05- 6,99 (m, 2H) , 6, 96 - 6, 89 (m, 1H) , 6,78 (d, J = 5,2 Hz,1H), 4,31 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H),3, 76 - 3, 68 (m, 2H), 3, 48 - 3, 37 (m, 4H), 3,27 - 3,11 (m,2H), 2,03 (d, J= 14,9 Hz, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 4H), 1,59- 1, 47 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,38 (s, 3H);APCI-MS m/z: 452,2 [ΜΗ+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,15 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,82 minutos.
Exemplo 178
8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil] -2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano
<formula>formula see original document page 292</formula>
O composto do titulo foi preparado peloprocedimento do Exemplo 135, usando cloridrato de 8—[ (2,2 —dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)metil]-2,8-diazaspiro-[4,5]decano (0,1 g, 0,3 mmol) e ácido 2-(4-piridil)acético(0,057 g, 0,33 mmol), para proporcionar o produto (0,05 g,41%) na forma de um liquido amarelo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,43 (s, 6H) , 1,88 (m, 2H) , 3,04(s, 3H) , 3,37 (s, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 6,85 (t,1H, J = 7,5 Hz), 7,0 - 7,25 (m, 4H), 8,56 (m, 2H) ;LCMS (ESI): m/z 420 (M + 1);
HPLC (Método C); Tempo de Retenção: 6,23 minutos.
Exemplo 17 9
6-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina<formula>formula see original document page 293</formula>
Uma mistura de 3-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano (100 mg, 0,32 mmol),hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)-tripirrolidinofosfônio (PYB0P, 165 mg, 0,32 mmol), ácido 6-aminopirimidino-4-carboxilico (56 mg, 0,33 mmol),trietilamina (200 μm,, 1,4 mmol), THF (3 mL) e NMP (0,5 mL)foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, evaporadae acidificada com TFA. O produto foi purificado por meio deHPLC preparatória (RP-18, gradiente deacetonitrila/água/TFA, variando de 10/90/0,1 a 60/40/0,1),de modo a proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido branco (29 mg, 17%).
1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,30 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) ,7, 45 (s, 2H) , 6, 99 - 6, 83 (m, 3H) , 6,49 (d, 1H) , 4,32 -4,18 (m, 2H), 3, 40 - 2, 96 (m, 8H), 1,90 (d, 2H) , 1,68 (d,6H), 1,53 (dd, 4H), 1,36 (d, 2H) ;APCI-MS m/z: 438,0 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 4,78 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,32 minutos.
Exemplo 180
6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina<formula>formula see original document page 294</formula>
O composto do título foi preparado de acordo como procedimento do Exemplo 181, usando 3-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano como material de partida, de modo a proporcionar oproduto na forma de um sólido branco (38 mg, 28%).1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-D6) δ 9,09 (d, 1H), 8,43 (d, 1H),7,54 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,50 (d, 1H),6,50 (d, 1H), 4,24 (dd, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,39 - 2,96 (m,8H) , 1,89 (d, 2H) , 1, 72 - 1, 46 (m, 4H), 1, 44 - 1, 28 (m, 8H);
APCI-MS m/z: 452,0 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 5,54 minutos;HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 7,14 minutos.
Exemplo 181
Metil [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetato
<formula>formula see original document page 294</formula>O composto do titulo foi preparado de acordo com oprocedimento do Exemplo 194, para proporcionar o produto naforma de um sólido branco (24 mg, 35%).
1H NMR (499, 881 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 7,41 - 7,18(m, 6H) , 6,90 (td, 1H) , 4,19 (dd, 2H) , 3, 82 - 3, 54 (m,2H) , 3,59 (sf 3H) , 3,23 (d, 2H) , 3,18 - 2,98 (m, 8H),1, 92 - 1,82 (m, 2H) , 1,68 - 1,21 (m, 12H);APCI-MS m/z: 491,1 [MH+];
HPLC (Método A); Tempo de Retenção: 8,13 minutos;
HPLC (Método B); Tempo de Retenção: 10,04 minutos.
Ensaio de Ligação de CCLl SPA
Membranas de células CHO-Kl transfectadas com oreceptor de quimocina recombinante humano (CCR8) (ES-136-M)foram adquiridas da Euroscreen. As preparações dasmembranas são armazenadas à temperatura de -70°C em Tris-HCl 7, 5mM, pH 7,5, MgCl2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA ImM,sacarose 250 mM, até serem usadas.
As membranas de CCR8 (50,6 mg/mL) forampreviamente incubadas com pérolas de Germe de TrigoAgglutinin SPA (4,05 mg/mL) no tampão de ensaio (HEPES50mM, CaCl2x2H20 1 mM, MgCl2x6H20 .5 mM, NaCl 75 mM, BSA0,1%) em um pH=7,4, durante 2 horas, no gelo. Uma curva deresposta de dose de ponto 10 (concentrações finais de 50μΜ, 16,7 μΜ, 5,6 μΜ, 1,9 μΜ, 0,62 μΜ, 0,21 μΜ, 0, 069 μΜ,0,023 μΜ) foi preparada mediante diluição em série doscompostos (1:3) em DMSO. Na placa de seleção, (placas dePoliestireno NBS, Costar Corning, 3604) 1 μL das soluçõesde DMSO dos compostos foi transferido para dentro de cadapoço. Depois, 1μL de DMSO foi adicionado aos poços decontrole considerados como brancos, e 1 μL de CCL1 nãorotulado (300 nM) foi adicionado aos poços de controle desegundo plano. Em seguida, 50 μL; de pérolas de SPA -mistura de membranas foram adicionados em cada poço.Finalmente, 50 μL, de 125I CCL1 (2000Ci/mM) (30 pM) foramadicionados a cada poço. As placas foram incubadas àtemperatura ambiente sob agitação (700 rpm) durante 90minutos, seguido de 30 minutos à temperatura ambiente semagitação. A placa foi lida em um dispositivo contadorWallac MicroBeta, em um intervalo de 2 minutos/poço.
Todos os compostos dos Exemplos (com exceção dosExemplos 162 e 164, para os quais não foram determinadosvalores de IC50) apresentam um valor de IC50 inferior a 2μΜ. Os resultados obtidos para uma seleção representativados compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1,abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table>

Claims (29)

1. Composto de fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 298</formula>caracterizado pelo fato de que:- B representa o grupo:<formula>formula see original document page 298</formula>em que:- o anel D, junto com os dois átomos de carbono do benzenoaos quais está fundido, é um anel não-aromático de 5 ou 6membros contendo um ou dois átomos de oxigênio de anel e,opcionalmente, contendo uma dupla ligação carbono-carbonoentre dois átomos de carbono do anel, diferente daquela dosditos átomos de carbono do benzeno, o anel D sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, ou fenila (dito grupo fenila sendoopcionalmente substituído por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila ouC1-C4 alcóxi);- e ainda em que, quando o anel D for um anel não-aromáticode 5 membros contendo dois átomos de oxigênio de anel quesão dispostos nas posições 1,3, o anel D pode seropcionalmente substituído pelo grupo E, onde o grupo Ejunto com um único átomo de carbono do anel D representa umanel de cicloalquila de 4 a 8 membros, de modo que o grupoE forma uma estrutura espiro com o anel D;- w, x, y e z, independentemente, representam 1, 2 ou 3;- cada R, independentemente, representa halogênio ou C1-C4alquila;- η é 0, 1 ou 2;- "A" representa um grupo selecionado de um anel de fenila,um anel heteroaromát ico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel independentemente selecionadode nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou N-óxido-piridina,cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo (-0), C1-C2 aminoalquila, C1-C6alquilamino-Ci-C6 alquila, NrN-di (C1-C6) alquilamino-C1-C6alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquilcarbonila, -NR1R2, -C(O)-NR3R4, -Ci-C6 alquenil-C (O)-NR3R4, -C1-C4 alquil-C (0) -NR5R6,-NHSO2-R7, -NHC(O)R8, -SO2NH2, carboxila, Carboxil-Ci-C6alquila, Ci-C6 alcoxicarbonila, Ci-C4 alcoxicarbonil-Ci-C4alquila, C3-C6 cicloalquilamino, fenila, piridila (ditosfenila e piridila sendo ainda opcionalmente substituídospor um ou mais grupos independentemente selecionados dehalogênio, hidroxila, carbóxi ou Ci-C4 alquila), Ci-C6alquila ou C3-C6 cicloalquila (ditos últimos doissubstituintes C1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila sendo aindaopcionalmente substituídos por um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila ou-CN); ou- "A" representa um sistema de anel bicíclico de 9 ou 10membros, contendo um ou mais heteroátomos de anelindependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio eenxofre, e que é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados de hidroxila,-CN, halogênio, oxo, C1-C6 alcóxi, -NR9R10, carboxila, ouC1-C6 alquila;- ρ é 0, 1 ou 2;- R1 e R2, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, 1i-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um grupo hidantoína ou formam umheterociclo saturado de 4 a 7 membros, dito heterociclosendo opcionalmente substituído por hidroxila, C1-C4 alcóxi,ou C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila;- R3 e R4, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, Ci-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, ou R3 eR4 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros,dito heterociclo sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;- R5 e R6, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, ou R5 eR6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontramfixados, formam um heterociclo saturado de 4 a 7 membros,dito heterociclo sendo opcionalmente substituído poraminocarbonila;R7 representa Ci-C6 alquila, ou um anel heterocíclicosaturado ou insaturado de 6 membros, o anel contendo pelomenos um átomo de nitrogênio, o anel sendo opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados de halogênio, oxo, Ci-C6 alcóxi, ou Ci-C6alquila;- R8 representa N-óxido-piridina, opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio ou Ci-C6 alquila, ou R8 representa C1-C6alquila, Ci-C6 hidroxialquila, ou um anel heterocíclicosaturado de 5 ou 6 membros, contendo pelo menos umheteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio eoxigênio, cujo anel é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados dehalogênio, Ci-C6 alcóxi, oxo, ou Ci-C6 alquila;- R9 e R10, cada qual independentemente, representa um átomode hidrogênio ou Ci-C6 alquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o anel D é substituído por um ou mais gruposC1-C4 alquila.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que B representa o grupo:<formula>formula see original document page 302</formula>-onde cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22, R23,R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37,R38, R39, R40, R41, R42, R43, e R44, independentemente,representam um átomo de hidrogênio ou Ci-C6 alquila;-R19 e R20, cada qual independentemente, representahidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila ou fenilaopcionalmente substituído; ou R19 e R20 juntos com o átomode carbono ao qual se encontram fixados, formam um anel decicloalquila de 4 a 8 membros;η é 0, 1 ou 2, e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22,R 23 p24 R25 r26 r27 r28 r29 r30 r31 r32 r33 r34 r35 r36R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, e R44, independentemente,representam um átomo de hidrogênio ou Ci-C4 alquila.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que cada R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R21, R22,R 23 r24 r25 r26 r27 r28 r29 r30 r31 r32 r33 r34 r35 r36R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, e R44, independentemente,representam um átomo de hidrogênio ou metila.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que B representa o grupo:<formula>formula see original document page 303</formula>onde n é 0, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila,e R11, R12, R13 e R14 são como definido em quaisquer dasreivindicações 3 a 5.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que B representa o grupo:onde η é O, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila,e R15, R16, R17 e R18 são como definido em quaisquer dasreivindicações 3 a 5.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que B representa o grupo:onde η é O, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou Ci-C4 alquila,e R19 e R20 são como definido em quaisquer dasreivindicações 3 a 5.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que B representa o grupo:<formula>formula see original document page 305</formula>onde n é O, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila,e R21, R22, R23 e R24 são como definido em quaisquer dasreivindicações 3 a 5.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que B representa o grupo:<formula>formula see original document page 305</formula>onde n é 0, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila,e R25, R26, R27 e R28 são como definido em quaisquer dasreivindicações 3 a 5.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o grupo B é selecionado de:<formula>formula see original document page 306</formula>e em que n é 0, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o grupo B é:e em que η é O, 1, ou 2 e cada R representa um grupoindependentemente selecionado de halogênio ou C1-C4 alquila.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo fato de que η é 0.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo fato de que w+x não é .maior que 5, y+znão é maior que 5 e w+x+z é maior que 5.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo fato de que cada um, de w, x, y e ζ éigual a 2.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a14, caracterizado pelo fato de que w e χ sãoindividualmente iguais ale cada y e ζ são individualmenteiguais a 2.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo fato de que ρ é 0.
18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com qualquer reivindicação anterior,caracterizado pelo fato de que A é fenila, piridila oupirimidinila, cada um dos quais sendo substituído por 0, 1ou 2 substituintes, independentemente selecionados dehidroxila, -CN, halogênio, oxo(=0), C1-C6 aminoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 a Iqui lcarboni Ia, NR1R2, -C(O)-NR3R4, -C1-C4alquil-C (O) -NR5R6, -NHSO2-R7, -NHC(O)R8, -SO2NH2, carboxila,carboxil-C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonila, C1-C4alcoxicarbonil-C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquilamino,fenila, piridila (ditos fenila e piridila sendo aindaopcionalmente substituídos por um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila,carbóxi ou C1-C4 alquila), C1-C6 alquila ou C3-C6cicloalquila; ditos últimos dois substituintes C1-C6 alquilae C3-C6 cicloalquila sendo ainda opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, hidroxila ou -CN, e em que R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, e R8 são como definido na reivindicação 1.
19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que A é fenila, piridila ou pirimidinila, cada umdos quais sendo substituído por 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados de hidroxila, ciano,halogênio, C1-C6 alquila, NH2, C1-C4 alcoxicarbonila, C1-C4alcoxicarbonil-C1-C4 alquila, -C(O)-NR3R4, -C1-C4 alquil-C(O)-NR5R6, ou -NHC(O)R8 e em que R3, R4, R5, R6 e R8 são comodefinido na reivindicação 1.
20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que A é piridila ou pirimidinila, cada um dosquais substituído por NH2.
21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a-17, caracterizado pelo fato de que Ά é piridila oupirimidinila substituído por pelo menos um grupoindependentemente selecionado de NR1R2 ou -C1-C2-alquil-C(O)-NR3R4; R1 e R2, cada qual independentemente selecionado,representa hidrogênio ou C1-C4-alquila; R3 e R4, cada qualindependentemente, representa hidrogênio ou -C1-C4-alquila.
22. Composto, conforme definido na reivindicação-1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre oscompostos seguintes ou ser um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos:-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano ;-3-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro-[5,5]-undecano;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(IH)-ona;ácido [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acético;metil [ 2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetato;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-1-metiIpiridin--2 (IH) -ona ;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(pirimidin-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;-2—({9—[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;- 5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-ol;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-ol;-3-(1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilcarboni1)-9-[(2,2-dimetil--2 , 3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;-5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carbonitrila;ácido 21 -({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)bifenil-2-carboxilico;-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;-1-{[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetil}-D-prolinamida;N-ciclopropil-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)fenil]acetamida;- 3-[2-(2-azetidin-l-il-2-oxoetil)benzoil]-9-[(2,2-dimetil--2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;ácido [5-cloro-2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acético;ácido 3-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-propanóico;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-4-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-metanossulfonamida;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-pirazol-3-amina;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(3-metilisoxazol-4-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5, 5]-undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1fl-pirazol-4-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(3-furoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(isoxazol-5-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[(l-metil-lH-imidazol-4-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;-1-[5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-pirrol-3-il]etanona;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-pirazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1H-indo1-3-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indazol-3-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-2-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-(2-cloro-isonicotinoil)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]--acetamida;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-2-hidroxiacetamida;-1- [4- ({9- [ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)--metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-ol;- 3-[ (2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]— 9—{2 —[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]isonicotinoil}-3, 9-diazaspiro[5,5]undecano;- 4-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-N-metilpiridin-2-amina;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-6-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraidropirimidino-5-sulfonamida;-1-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-imidazolidino-2,4-diona;-1-óxido de N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-nicotinamida;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-1-metil-L-prolinamida;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-tetraidrofuran-2-carboxamida;N-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-5-oxoprolinamida;- [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(3-metil-isonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-amina;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(2-metil-isonicotinoil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;{[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-il]metil}amina;- 4-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)quinolin-2-ol;-3-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,8-naftipiridin-2-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(1,6-naftipiridin-2-ilcarboni1)-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;A-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-6-metoxipiridin-3-amina;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro [5,5]undec-3-il}carbonil)-2-metilquinolin-3-amina;-7-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)-lH-indol-2,3-diona;- 3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4-amina;-5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-7-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-5-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-(lH-indol-6-ilcarbonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-(ΙΗ-benzimidazol-6-ilcarboni1)-9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;-4-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzenossulfonamida;- [3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]amina;-5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirazin-2(1H)-ona;-5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(1H)-ona;-3-isonicotinoil-9-[(2-metil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-isonicotinoil-9-[(2,3,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-isonicotinoil-9-[(2,2,3-trimetil-2,3-diidro-l-benzofuran- 7 -il ) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-(2, 3-diidro-l-benzofuran-7-ilmetil)-9-isonicotinoil--3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-isonicotinoil-9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[ (5-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-isonicotinoil-9-[(2,2,4-trimetil-2, 3-diidro-lbenzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(4-cloro-2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-6-({9-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;-3-(1,3-benzodioxol-4-ilmetil)-9-isonicotinoil-3, 9diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-2-[2-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida;-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;A-({9-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-4-{[9-(espiro[l,3-benzodioxol-2,1'-ciclobutan]-A-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3--amina;-4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclopentan]-A-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-3-amina;-4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,1'-ciclopentan]-4--ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonil}piridin-2-amina;-4-{[9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-cicloeptan]-A-ilmetil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]carbonilJpiridin-3-amina;- 3-[(2-etil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(1-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;-3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-9-(espiro[1,3-benzodioxol-2,11-ciclobutan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano;- 3-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-9-(espiro[1, 3-benzodioxol-2,1'-ciclooctan]-4-ilmetil)-3,9-diazaspiro-[5,5]undecano;-3-[(2-metil-2-fenil-1,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(1-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2-ciclopropil-2-metil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-9-[(l-oxidopiridin-2-il)carbonil]-3,9-diazaspiro[5,5]-undecano;-3-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;- 6-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;=2-[2-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3, 9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]acetamida;- 3-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-ilmetil)-9-isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 3-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-9-[3(3-piridin-2-il-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanoil]-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;- 6-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(1H)-ona;- 2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzonitrila;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2,6-diol;-3- [ ( 6-f luoro-4íí-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] -9isonicotinoil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;-5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]--3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4 - ({ 9 - [ (2, 2-dimet-il-2H-cromen-8-il) metil] - 3, 9-diazaspiro-[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4.5]decano;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3-amina;-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-6-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-4-({9-[(2, 2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-4-({9-[(2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4- ({ 9- [ (2, 2-dimetil-3, 4-diidro-2H-cromen-8-il)metil]-3, 9diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;6-amino-3-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2(IH)-ona ;2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;- 8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2isonicotinoil-2,8-diazaspiro[4.5]decano;8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil2,8-diazaspiro[4.5]decano;2-[(2, 2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8isonicotinoil-2,8-diaζaspiro[4.5]decano;7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2isonicotinoil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-isonicotinoil2,7-diazaspiro[3,5]nonano;- 2-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-8(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;7-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-(piridin-4ilacetil)-2,7-diazaspiro[3,5]nonano;-7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano;-2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3--il]acetamida;-2-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-8-isonicotinoil--2.8-diazaspiro[4,5]decano;-8-[(2,2-dimetil-2H-cromen-8-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;- 3-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]propanamida;-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2--carbonitrila;-4- ({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il) -metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridino-2-carboxamida;- (2E)-3-[2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5--il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acrilamida;-6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridazin-3(2H)-ona;-5-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;-3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--3.9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-4(IH)-ona;3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirazin-2(IH) -ona;6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;- 6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-ol;6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il) -metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;- 4-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)pirimidin-2-amina ;6-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-2,7-diazaspiro[3,5]ηοη-2-il}carbonil)piridin-3-amina;2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida;2-[4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida;-W-ciclopropil-2-[4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzof uran-4-il ) metil]-3, 9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}-carbonil)piridin-3-il]acetamida;- ácido [4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético;ácido [4-({9-[(2,2,3,3-tetrametil-2,3-diidro-l-benzof uran-7 -il ) metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético;ácido [4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-il]acético;-6-({7-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]--2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il}carbonil)piridin-3-amina;- 5-cloro-4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;-2-[3-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il) -metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;- 4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-4-il)metil] --3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)benzamida;-2-[4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il) -metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetamida;- 5-cloro-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin--2-amina;- 6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-2-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;-6-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-2-amina;4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)piridin-3-amina;4-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;-4-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-2-amina;8-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-2-(piridin-4-ilacetil)-2,8-diazaspiro[4,5]decano;-6-({9-[(2,2-dimetil-l,3-benzodioxol-4-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina;6-({9-[(3,3-dimetil-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il)-metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)pirimidin-4-amina; ou- metil [2-({9-[(2,2-dimetil-2,3-diidro-l-benzofuran-7-il)metil]-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il}carbonil)fenil]-acetato.
23. Composição farmacêutica, compreendendo umcomposto conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, caracterizada pelo fato de que a ditacomposição está associada com um adjuvante, diluente ouveiculo farmaceuticamente aceitáveis.
24. Processo para a preparação de uma composiçãofarmacêutica conforme reivindicado na reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende amistura de um composto conforme reivindicado em quaisquerdas reivindicações 1 a 22 ou um sal f armaceut icamenteaceitável do mesmo com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitáveis.
25. Composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, conforme reivindicado em quaisquer dasreivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que odito composto é para ser usado em terapia.
26. Uso de um composto, conforme reivindicado emquaisquer das reivindicações 1 a 22 ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que o dito uso se faz na fabricação de ummedicamento para ser usado no tratamento de uma doençarespiratória.
27. Uso de um composto, conforme reivindicado emquaisquer das reivindicações 1 a 22 ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que o dito uso se faz na fabricação de ummedicamento para ser usado no tratamento de asma, COPD ourinite.
28. Processo para a preparação de um compostoconforme definido na reivindicação 1, ou de um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de que o dito processo compreende as etapas de:(a) reagir um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 328</formula>onde w, x, y, z e B são como definido na reivindicação (I) ,com um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 328</formula>onde ρ é como definido na reivindicação (I) e A é comodefinido na reivindicação (I) ou um derivado protegido domesmo, e LG é um grupo de saída, ou(b) reagir um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 328</formula>onde p, w, x, y, e Z são como definido na reivindicação (I)e A é como definido na reivindicação (I) ou um derivadoprotegido do mesmo, com um composto de aldeído de fórmula(V) :<formula>formula see original document page 328</formula>onde D, η e R são como definido na reivindicação (I), ou(c) reagir um composto de fórmula (IV) como definido acima,com um composto de fórmula (VI):LG.(VI)onde D, η e R são como definido na reivindicação (I), e LGé um adequado grupo de saida e, opcionalmente, após asetapas (a), (b) ou (c):-converter um composto de fórmula (I) em outro composto defórmula (I),-remover quaisquer grupos de proteção, e/ou-formar um sal farmaceuticamente aceitável.
29. Composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo:<formula>formula see original document page 329</formula>ou um composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo:<formula>formula see original document page 329</formula>caracterizado pelo fato de que B, w, x, y e ζ são comodefinido na reivindicação 1 e P é um grupo de proteçãoamino.
BRPI0615634-7A 2005-09-06 2006-09-04 novos compostos de diazaspiro BRPI0615634A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501967-4 2005-09-06
SE0501967 2005-09-06
PCT/SE2006/001012 WO2007030061A1 (en) 2005-09-06 2006-09-04 Novel diazaspiroalkanes and their use for treatment of ccr8 mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615634A2 true BRPI0615634A2 (pt) 2011-05-24

Family

ID=37836107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615634-7A BRPI0615634A2 (pt) 2005-09-06 2006-09-04 novos compostos de diazaspiro

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090156575A1 (pt)
EP (1) EP1926730A4 (pt)
JP (1) JP2009507070A (pt)
KR (1) KR20080043396A (pt)
CN (1) CN101305005A (pt)
AR (1) AR055630A1 (pt)
AU (1) AU2006287976A1 (pt)
BR (1) BRPI0615634A2 (pt)
CA (1) CA2621187A1 (pt)
EC (1) ECSP088329A (pt)
IL (1) IL189528A0 (pt)
NO (1) NO20081729L (pt)
RU (1) RU2008110915A (pt)
TW (1) TW200800999A (pt)
UY (1) UY29781A1 (pt)
WO (1) WO2007030061A1 (pt)
ZA (1) ZA200801511B (pt)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
US8796297B2 (en) 2009-06-30 2014-08-05 Abbvie Inc. 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
KR101509809B1 (ko) * 2009-12-01 2015-04-08 현대자동차주식회사 차량의 커튼에어백용 램프브라켓
ES2674275T3 (es) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
WO2011115813A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
CN102267995A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
ES2526124T3 (es) 2010-06-16 2015-01-07 Cymabay Therapeutics, Inc. Agonistas del receptor GPR120 y sus usos
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CN102796100B (zh) * 2011-05-27 2015-05-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物
EP2641903B1 (de) 2012-03-19 2014-10-22 Symrise AG Dihydrobenzofuran-Derivate als Riech- und/oder Aromastoffe
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
CN102942570A (zh) * 2012-12-05 2013-02-27 武汉药明康德新药开发有限公司 1-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物及其制备方法
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
DK3074400T3 (en) 2013-11-26 2018-01-15 Hoffmann La Roche Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors
CA2937616A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
HUE040133T2 (hu) 2014-07-15 2019-02-28 Gruenenthal Gmbh Szubsztituált azaspiro(4.5)dekán származékok
JP6601707B2 (ja) * 2015-02-15 2019-11-06 国立大学法人金沢大学 線維化判定方法
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
PT3317270T (pt) 2015-07-02 2020-08-24 Centrexion Therapeutics Corp (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidina-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-pirano-2-il)metilamino)pirimidina-4-il)citrato de metanona
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
WO2017050732A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
AU2016328436B2 (en) 2015-09-24 2020-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
BR112017026682A2 (pt) 2015-09-24 2018-08-14 Hoffmann La Roche novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca
CN106908559B (zh) * 2015-12-23 2020-08-11 重庆华邦胜凯制药有限公司 卡泊三醇中间体l及相关杂质的分离与测定方法
AU2017359023B2 (en) * 2016-11-08 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors
CN108456208B (zh) * 2017-02-22 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
CN106928092B (zh) * 2017-02-28 2019-02-15 上海微巨实业有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
WO2019084075A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania DOPAMINE RECEPTOR SELECTIVE ANTAGONISTS AND METHODS OF USING THE SAME
EP3758695A4 (en) 2018-02-28 2021-10-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania POLY (AD-RIBOSE) -POLYMERASE 1 DEPENDENT CYTOTOXIC AGENTS WITH LOW AFFINITY
WO2020048829A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
WO2020048827A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
CN110963955A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 南京富润凯德生物医药有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN111087336A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 南京富润凯德生物医药有限公司 一种双氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CR20220236A (es) 2019-11-28 2022-10-03 Bayer Pharma AG Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activación inmune
US20230064809A1 (en) 2019-11-28 2023-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR102885432B1 (ko) 2020-07-03 2025-11-14 난징 이뮤노파지 바이오테크 코., 엘티디. CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물
BR112023015210A2 (pt) 2021-01-29 2023-11-07 Cedilla Therapeutics Inc Inibidores de cdk2 e métodos de uso dos mesmos
KR20220144510A (ko) * 2021-04-20 2022-10-27 에스케이이노베이션 주식회사 신규한 디아자스피로 화합물 및 이의 용도
CA3225439A1 (en) 2021-06-26 2022-12-29 Cedilla Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN113717180A (zh) * 2021-10-15 2021-11-30 安徽大学 一种2-Boc-2,7-二氮杂-螺[4,4]壬烷的合成方法
TW202430180A (zh) 2022-11-30 2024-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ccr8調節劑之芳基-及雜芳基-磺醯胺衍生物
CN116514811A (zh) * 2023-02-20 2023-08-01 药璞(上海)医药科技有限公司 一种2，7-二氮杂-螺[3，5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2007-05-31 小野薬品工業株式会社 スピロ複素環化合物
JP2007516298A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 新規なスピロインドリンまたはスピロイソキノリン化合物、それらの使用方法および組成物
GB2415657A (en) * 2004-06-18 2006-01-04 Kenwood Marks Ltd Cutting device for pasta making attachment to a multi-purpose kitchen machine
GB0601402D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Syngenta Participations Ag Chemical Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2621187A1 (en) 2007-03-15
JP2009507070A (ja) 2009-02-19
TW200800999A (en) 2008-01-01
ZA200801511B (en) 2008-11-26
EP1926730A4 (en) 2011-02-16
AU2006287976A1 (en) 2007-03-15
NO20081729L (no) 2008-05-16
CN101305005A (zh) 2008-11-12
ECSP088329A (es) 2008-04-28
RU2008110915A (ru) 2009-10-20
UY29781A1 (es) 2007-04-30
AR055630A1 (es) 2007-08-29
IL189528A0 (en) 2008-08-07
KR20080043396A (ko) 2008-05-16
US20090156575A1 (en) 2009-06-18
WO2007030061A1 (en) 2007-03-15
EP1926730A1 (en) 2008-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615634A2 (pt) novos compostos de diazaspiro
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
JP5369302B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類
BR112019012927A2 (pt) Composto, uso de um composto, combinação de um composto, composição farmacêutica e dispositivo
TW202102509A (zh) 靶向prmt5之化合物
BR112019015707A2 (pt) Composto, composição farmacêutica. uso de um composto, combinação de um composto e dispositivo
MXPA06004300A (es) Nuevos diazaespiroalcanos y su uso para tratamiento de enfermedades mediadas por ccr8.
US20190127366A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
BR112018008966B1 (pt) Compostos inibidores de jak quinase, hidrato cristalino, composição farmacêutica, processos, método de preparação do hidrato cristalino e uso dos referidos compostos e hidrato cristalino no tratamento de doença respiratória
CN105121444B (zh) 作为janus激酶抑制剂的非环形的氰基乙基吡唑并吡啶酮
PT1441734E (pt) Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
CN106852142A (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物
CA3096732A1 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
RS57618B1 (sr) Heterobicikloaril rorc2 inhibitori i postupci za njihovu upotrebu
KR20120056838A (ko) 스피로시클릭 아미드 유도체
BR112020008157A2 (pt) compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x
US20230113609A1 (en) Sstr5 antagonists
US20080227797A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives as Pde4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases
CN102712641B (zh) Mk2抑制剂
KR20170048594A (ko) Crth2 길항제로서의 화합물 및 그 용도
EA036965B1 (ru) Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения
US20240092761A1 (en) Quinazoline compounds and methods of use
EP4172162A1 (en) Ampk activators
WO2009037168A1 (en) Heterocyclic antiviral compounds
AU2022379477A1 (en) Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.