BRPI0615663A2 - derivados de amida e carbamato de n - [4 - (4-amino-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1il) butil] metanossulfonamidas substituìdas com alquila, composição farmacêutica destes e seus usos - Google Patents

derivados de amida e carbamato de n - [4 - (4-amino-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1il) butil] metanossulfonamidas substituìdas com alquila, composição farmacêutica destes e seus usos Download PDF

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BRPI0615663A2
BRPI0615663A2 BRPI0615663-0A BRPI0615663A BRPI0615663A2 BR PI0615663 A2 BRPI0615663 A2 BR PI0615663A2 BR PI0615663 A BRPI0615663 A BR PI0615663A BR PI0615663 A2 BRPI0615663 A2 BR PI0615663A2
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Tushar A Kshirsagar
Shri Niwas
Bryon A Merrill
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Coley Pharm Group Inc
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Abstract

DERIVADOS DE AMIDA E CARBAMATO DE N-[4-(4-AMINO- 1H-IMIDAZO j 4, 5-C] QUINOLIN-l-IL) BUTIL] METANOSSULFONAMIDAS SUBSTITUIDAS COM ALQUILA, COMPOSIçãO FARMACEUTICA DESTES E SEUS USOS São revelados derivados de amida e carbamato de N-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-C]qUiflOliflliul>bUtil] metanos- sulfonamidas com uma etila, metila ou n-propila substituinte na posição 2, composições farmacêuticas contendo esses compostos, métodos de preparação desses compostos, e o uso desses compostos na modulação do sistema imune, para indução de biossintese de citocina em animais e no tratamento de doenças incluindo doenças virais e neoplásicas.

Description

"DERIVADOS AMIDAS E CARBAMATOS DE N-[4-(4-AMINO-IH-IMIDAZO[4,5-C]-QUINOLIN-1-IL)-BUTIL]-METANOSSULFONAMI DASSUBSTITUÍDAS COM ALQUILA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DESTES ESEUS USOS"
Referência cruzada a pedidos de patente afins
A presente invenção reivindica prioridade para opedido de patente provisório n2 de série 60/715.949, deposi-tado em 9 de setembro de 2005, que é aqui incorporado comoreferência.
Antecedentes da invenção
Certos compostos de lH-imidazo[4,5-c]-piridino-4- amina, quinolino-4-amina, tetraidroquinolino-4-amina, nafti-ridino-4-amina, e tetraidronaftiridino-4-amina, bem comocertos compostos análogos tiazolo e oxazolo demonstraram serúteis como modificadores de respostas imunes (IRMs), tornan-do-os úteis no tratamento de uma série de doenças.
Continua havendo interesse e uma necessidade de seobter compostos, cuja administração pode gerar uma modulaçãoda resposta imune, através da indução da biossintese de ci-tocinas ou outros mecanismos.
Sumário da invenção
Descobriu-se agora que certos derivados amidas ecarbamatos de 2-alquil-N-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-1-il)-butil]-metanossulfonamidas geram a indução da biossin-tese de citocinas. A presente invenção fornece tais compos-tos, que têm a seguinte Fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R, R'- e Y são como definidos abaixo, e seussais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos ou sais- da Fórmula I são úteis emvirtude da sua capacidade de gerar a modulação da biossinte-se de citocinas (por exemplo, induzir a biossintese ou pro-dução de uma ou mais citocinas), e de outra forma gerar amodulação da resposta imune quando administrados a animais.Isto torna os compostos úteis no tratamento de uma série decondições, tais como doenças virais e doenças neoplásicas,que são responsivas a tais mudanças na resposta imune.
A presente invenção fornece também composiçõesfarmacêuticas que contêm os compostos da Fórmula I e métodospara induzir a biossintese de citocinas em células animais,tratar uma doença viral em um animal e/ou tratar uma doençaneoplásica em um animal, administrando ao animal um ou maiscompostos da Fórmula I e/ou seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis, ou administrando ao animal uma composição farma-cêutica que contém um ou mais compostos da Fórmula I e/ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos parasintetizar os compostos da Fórmula I.Como aqui utilizados, os termos "um", "uma", "o","pelo menos um " e "um ou mais" são utilizados de forma in-tercambiável.
Os termos "compreender" e suas variações não têm -um significado limitativo quando estes termos aparecem norelatório descritivo e nas reivindicações.
O sumário da presente invenção fornecido acima nãopretende descrever cada modalidade descrita ou cada imple-mentação da presente invenção. A descrição aque se segue e-xemplifica particularmente modalidades ilustrativas. Forne-ce-se aqui também uma orientação através de listas de exem-plos que podem ser usados em várias combinações. Em cada ca-so, a lista enunciada serve apenas como um grupo representa-tivo e não deve ser interpretada como uma lista excludente.
Descrição detalhada de modalidades ilustrativas dainvenção
A presente invenção fornece compostos da seguinteFórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R, R' e Y são como definidos abaixo, e seussais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a. presente invenção fornece umcomposto da seguinte Fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:
Y é selecionado no grupo gue consiste em -C(0)- e-C(O)-O-;
R é selecionado no grupo gue consiste em alguila,arila, aril-alguilenila, heteroarila, heteroaril-algüilenila,heterociclila, e heterociclil-alguilenila; onde a arila e aaril-alguilenila são não-substituidas ou substituídas com umou mais substituintes selecionados no grupo gue consiste emalguila, alcóxi, arila e halogênio;. e onde o átomo na hete-rociclila ligado a Y é um átomo de carbono; e
R' é selecionado no grupo gue consiste em metila,etila, e n-propila;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a presente invenção, fornece umcomposto da seguinte Fórmula II:<formula>formula see original document page 6</formula>
onde:
Y é selecionado no grupo que consiste em -C(O)- e-C(O)-O-; e
R é selecionado no grupo que consiste em alquila,arila, aril-alquilenila, heteroarila, heteroaril-alquilenila,heterociclila, e heterociclil-alquilenila; onde a arila e aaril-alquilenila são não-substituidas ou substituídas com umou mais substituintes selecionados no grupo que consiste emalquila, alcóxi, arila e halogênio; e onde o átomo na hete-rociclila ligado a Y é um átomo de carbono;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Em outra modalidade, a presente invenção forneceum composto da seguinte Fórmula III:
<formula>formula see original document page 6</formula>onde:
Y é selecionado no grupo que consiste em -C(O)- e-C(O)-O-; e
R é selecionado no grupo que consiste em alquila,arila, aril-alquilenila, heteroarila, heteroaril-alquilenila,heterociclila, e heterociclil-alquilenila; onde a arila e aaril-alquilenila são não-substituidas ou substituídas com umou mais substituintes selecionados no grupo que consiste emalquila, alcóxi, arila e halogênio; e onde o átomo na hete-rociclila ligado a Y é um átomo de carbono;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Em outra modalidade, a presente invenção forneceum composto da seguinte Fórmula IV:
<formula>formula see original document page 7</formula>onde:
Y é selecionado no grupo que consiste em -C(O)- e<formula>formula see original document page 7</formula>; e
R é selecionado no grupo que consiste em alquila,arila, aril-alquilenila, heteroarila, heteroaril-alquilenila,heterociclila, e heterociclil-alquilenila; onde a arila e aaril-alquilenila são não-substituidas ou substituídas com umou mais substituintes selecionados no grupo que consiste emalquila, alcóxi, arila e halogênio; e onde o átomo na hete-rociclila ligado a Y é um átomo de carbono;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Para qualquer composto aqui apresentado, cada umadas seguintes variáveis (por exemplo, R, R', Y, e assim pordiante) em qualquer uma das suas modalidades pode ser combi-nada com qualquer uma ou mais outras variáveis em qualqueruma das suas modalidades, e associadas como qualquer uma dasfórmulas aqui descritas, como é do entendimento dos versadosnessas técnicas. Cada uma das combinações de variáveis re-'sultantes é uma modalidade da presente invenção.
Para certas modalidades, por exemplo, qualquer umadas Fórmulas I até IV, Y é selecionado no grupo que consisteem -C(O)- e -C(O)-O-.
Para certas modalidades, por exemplo, qualquer umadas Fórmulas I até IV, Y é -C(O)-.
Para certas modalidades, por exemplo, qualquer umadas Fórmulas I até IV, Y é -C(O)-O-.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima das Fórmula I até IV, R é selecionadono grupo que consiste em alquila, arila, aril-alquilenila,heteroarila, heteroaril-alquilenila, heterociclila, e hete-rociclil-alquilenila; onde a arila e a aril-alquilenila sãonão-substituídas ou substituídas com um ou mais substituin-tes selecionados no grupo que consiste em alquila, alcóxi,arila e halogênio; e onde o átomo na heterociclila ligado aY é um átomo de carbono.Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima das Fórmulas I até IV, R é alquila,arila, ou aril-alquilenila. Para certas destas modalidades,R é alquila de Ci_5. Para certas destas modalidades, R é se-lecionado no grupo que consiste em metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, e t-butila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima das Fórmulas I até IV, quando não ex-cluído, R é arila. Para certas destas modalidades, R. é feni-la.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima das Fórmulas I até IV, quando ao ex-cluído, R é aril-alquilenila. Para certas destas modalida-des, R é benzila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima da Fórmula I, R' é selecionado no gru-po que consiste em metila, etila, e n-propila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima da Fórmula I, quando não excluído, R'é etila.
Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima da Fórmula I, quando não excluído, R'é n-propila.
Para certas modalidades, a presente invenção for-nece uma composição farmacêutica que compreende uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de qual-quer uma das modalidades acima das Fórmulas I, II, III, eIV, e um carreador farmaceuticamente aceitável.Para certas modalidades, a presente invenção for-nece um método para induzir a biossíntese de citocinas em umanimal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz deum composto ou sal de qualquer uma das modalidades acima dasFórmulas I, II, III, e IV, ou de uma composição farmacêuticaque compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto ou sal de qualquer uma das modalidades acima dasFórmulas I, II, III, e IV, ao animal.
Para certas modalidades, a presente invenção for-nece um método para tratar uma doença viral em um animal,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto ou sal de qualquer uma das modalidadesacima das Fórmulas I, II, III, e IV, ou de uma composiçãofarmacêutica que compreende uma - quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto ou sal de qualquer uma das.modalidadesacima das Fórmulas I, II, III, e IV, ao animal.
Para certas modalidades, a presente invenção for-nece um método para tratar uma doença neoplásica em um ani-mal, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto ou sal de qualquer uma das moda-lidades acima das Fórmulas I, II, III, e IV, ou de uma com-posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto ou sal de qualquer uma dasmodalidades acima das Fórmulas I, II, III, e IV, ao animal.
Como aqui utilizados, os termos "alquila" e o pre-fixo "ale" incluem grupos com cadeia linear e ramificada egrupos cíclicos, por exemplo, ciclo-alquila e ciclo-alquenila. A menos que diferentemente especificado, estesgrupos contêm entre 1 e 20 átomos de carbono, sendo que osgrupos alquenila contêm entre 2 e 2 átomos de carbono e osgrupos alquinila contêm entre 2 e 20 átomos de carbono. Emalgumas modalidades, estes grupos têm um total de até 10 á-tomos de carbono, até 8 átmos de carbono, até 6 átomos decarbono, ou até 4 átomos de carbono. Os grupos cíclicos po-dem ser monocíclicos ou policíclicos, e de preferência, têmentre 3 e 10 átomos de carbono no anel. Os grupos cíclicosexemplificativos incluem ciclo-propila, ciclo-propil-metila,ciclo-butila, ciclo-butil-metila, ciclo-pentila, · ciclo-pentil-metila, ciclo-hexila, ciclo-hexil-metila, adamantila,e bornila, norbornila e norbornenila . substituída e não-substituída.
A menos que diferentemente especificado, "alquile-no" é as formas bivalentes dos grupos alquila definidos aci-ma. O termo "alquilenila" é utilizado quando "alquileno" ésubstituído. Por exemplo, um grupo aril-alquilenila compre-ende um grupamento ao qual um grupo arila está anexado.
O termo "arila", como aqui utilizado, inclui anéisou sistemas anelares aromáticos carbocíclicos. Os exemplosde grupos arila incluem fenila, naftila, bifenila, fluoreni-la e indenila.
A menos que diferentemente indicado, o termo "he-teroátomo" refere-se aos átomos 0, S ou N.
Ό termo "heteroarila" inclui anéis ou sistemas a-nelares aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo noanel (por exemplo, O, S, N). Em algumas modalidades, o termo"heteroarila" inclui um anel ou sistema anelar que contêm 2a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroátomos, e0, S e/ou N como heteroátomos. Os grupos heteroarila apro-priados incluem furila, tienila, piridila, quinolinila, iso-quinolinila, indolila, isoindolila, triazolila, pirrolila,tetrazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila,benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, benzoxazolila,pirimidinila, benzimidazolila, quinoxalinila, benzotiazoli-la, naftiridinila, isoxazolila, isotiazolila, purinila, qui-nazolinila, pirazinila, 1-oxipiridila, piridazinila, triazi-nila, tetrazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, e assim pordiante.
0 termo "heterociclila" inclui anéis ou sistemasanelares não-aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomono anel (por exemplo, O, S, N) e inclui todos os derivadoscompletamente saturados ou parcialmente insaturados dos gru-pos heteroarila mencionados acima. Em algumas modalidades, otermo "heterociclila" inclui um anel ou sistema anelar quecontém 2 a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroá-tomos, e 0, SeN como heteroátomos. Os grupos heterociclilaexemplificativos incluem pirrolidinila, tetraidrofuranila,morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, pipe-ridinila, piperazinila, tiazolidinila, imidazolidinila, iso-tiazolidinila, tetraidropiranila, quinuclidinila, homopipe-ridinila (azepanila), 1,4-oxazepanila, homopiperazinila (di-azepanila), 1,3-dioxolanila, aziridinila, azetidinila, dii-droisoquinolin-(1H)-ila, octaidroisoquinilin-(1H)-ila, dii-droisoquinolin-(2H)-ila, octaidroquinilin-(2H)-ila, diidro-lH-imidazolila, 3-azabiciclo[3.2.2]-ηοη-3-ila, e similares.O termo "heterociclila" inclui sistemas anelaresheterociclicos biciclicos e triciclicos. Tais sistemas ane-lares incluem anéis fundidos e/ou com ponte e anéis espira-no. Os anéis fundidos podem incluir, além de um anel satura-do ou parcialmente saturado, um anel aromático, por exemplo,um anel benzeno. Os anéis espirano incluem dois anéis unidospor um anel do espirano e três anéis unidos por dois átomosespirano.
Quando a "heterociclila" contém um átomo de nitro-gênio, o ponto de anexação do grupo heterociclila pode ser oátomo de nitrogênio, a menos que diferentemente especifica-do.
A invenção inclui os compostos aqui descritos (in-cluindo intermediários) em qualquer uma das suas formas far-maceuticamente aceitáveis, incluindo isômeros (por exemplo,diastereoisômeros e enantiômeros) , sais, solvatos, polimor-fos, e similares. Particularmente, caso um composto seja op-ticamente ativo, a invenção inclui especificamente cada umdos enantiômeros do composto, bem como as misturas racêmicase escalêmicas dos enantiômeros. Deve-se entender que o termo"composto" inclui qualquer uma ou todas essas formas, estejaisto explicitamente afirmado ou não (embora às vezes, "sais"estejam explicitamente assinalados).
Preparação dos Compostos
Os compostos da invenção podem ser sintetizadospor rotas de síntese que incluem processos análogos àquelesbem conhecidos nessas técnicas, particularmente à luz dadescrição aqui contida. Os reagentes estão genericamentedisponíveis em fornecedores comerciais tais como AldrichChemicals (Milwaukee, Wisconsin, EUA) ou são preparados fa-cilmente usando métodos bem conhecidos pelos versados nessastécnicas (por exemplo, preparados por métodos descritos ge-nericamente em Louis F. Fieser e Mary Fieser, "Reagents forOrganic Synthesis", volumes 1-19, wiley, New York (edição de1967-1999); Alan M. Trost e Ian Fleming, "Comprehensive Or-ganic Synthesis", volumes 1-8, Pergamon Press, Oxford, In-glaterra (1991); ou "Beilsteins Handbuch der organischenChemie", 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlim, Alemanha, in-cluindo suplementos (disponível também por intermédio da ba-se de dados on-line da Beilstein)).
Com propísito ilustrativo, os esquemas das reaçõesrepresentados abaixo fornecem rotas potenciais para sinteti-zar os compostos da presente invenção. Para obter uma des-crição mais detalhada das etapas das reações individuais,vide a seção de Exemplos abaixo. Os versados nessas técnicasdevem avaliar que outras' rotas de síntese podem ser usadaspara sintetizar os compostos da invenção.
Métodos e técnicas convencionais de separação epurificação podem ser usados par isolar os compostos da in-venção, bem como os seus vários sais farmaceuticamente acei-táveis. Tais técnicas podem incluir, por exemplo, todos òstipos de cromatografia (cromatografia líquida de alto desem-penho (HPLC), cromatografia de coluna, usando absorventescomuns, tal como sílica-gel, e cromatografia de camada del-gada) , recristalização e técnicas de extração diferencial(isto é, líquido-líquido).Os compostos da invenção podem ser preparados de
acordo com o Esquema de Reação I, onde ReR' são como defi-nidos acima. No Esquema de Reação I, uma 1Η-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina da Fórmula V é reagida com um anidrido deácido da Fórmula VI, para produzir uma N-(1Η-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-il)-amida da Fórmula VII que um subgênero dasFórmulas I, II, III e IV. A reação é conduzida combinandouma 1Η-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina da Fórmula V com umanidrido de ácido da Fórmula VI em um solvente apropriado,tal como N-metil-2-pirrolidinona. A reação pode ser conduzi-da à temperatura ambiente e o produto ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável pode ser isolado usando métodos con-vencionais. As 1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-aminas da Fórmu-la V são conhecidas e podem ser preparadas usando métodos desíntese conhecidos (vide patente n2 US 6.677.349 e os docu-mentos lá citados) .
Esquema de Reação I
<formula>formula see original document page 15</formula>
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com o Esuema de Reação II, onde ReR' são como defi-nidos acima. No Esquema de Reação II, uma "1Η-imidazo[4,5-c] -quinolin-4-amina da Fórmula V é reagida com um cloro-formiato da Fórmula VIII para produzir um 1Η-imidazo[4, 5-c] -quinolin-4-il-carbamato da Fórmula IX que é um subgênero dasFórmulas I, II, III e IV. A reação é conduzida adicionandoum cloro-formiato da Fórmula VIII de uma maneira controladaa uma suspensão ou solução de uma IH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina da Fórmula V em um solvente apropriado, talcomo N, N-dimetil-formamida ou N-metil-2-pirrolidinona, napresença de uma base, tal como trietil-amina. A adição podeser conduzida em uma temperatura abaixo da temperatura ambi-ente, tal como, por exemplo, 0°C. O produto ou seu sal far-maceuticamente aceitável pode ser isolado usando métodosconvencionais.
Esquema de Reação II
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação III, onde ReR' são como de-finidos acima. No Esquema de Reação III, uma IH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina da Fórmula V é reagida com um cloreto deácido "da Fórmula X para produzir uma N-(1H-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-il)-amida da Fórmula VII que é um subgênero dasFórmulas I, II, III e IV. A reação é conduzida combinandouma lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina da Fórmula V com umcloreto de ácido da Fórmula X, em solvente apropriado, talcomo dicloro-metano, N,N-dimetil-formamida ou N-metil-2-pirrolidinona, na presença de uma base, tal como trietil-amina. A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente, eo produto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode serisolado usando métodos convencionais.
Esquema de Reação III<formula>formula see original document page 17</formula>
Composições Farmacêuticas e Atividade Biológica
As composições farmacêuticas da invenção contêmuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou saldescrito acima, em combinação com um carreador farmaceutica-mente aceitável.
Os termos "uma quantidade terapeuticamente eficaz"e "quantidade eficaz" significam uma quantidade do compostoou sal, suficiente para induzir um efeito terapêutico ouprofilático, tal como a indução de citocinas, imunomodula-ção, atividade antitumoral, e/ou atividade antiviral. Aquantidade exata do composto ou sal, usada em uma composiçãofarmacêutica da invenção, variará de acordo com fatores co-nhecidos pelos versados nessas técnicas, tais como a nature-za física e química do composto ou sal, a natureza do carre-ador, e o esquema de dosagem pretendido.
Em algumas modalidades, as composições da invençãodevem conter ingrediente ativo ou pró-fármaco suficiente pa-ra proporcionar uma dose de cerca de 100 nanogramas por qui-lograma (ng/kg) a cerca de 50 miligramas por quilograma(mg/kg), de preferência cerca de 10 microgramas por quilo-grama {μg/kg) a cerca de '5 mg/kg do composto ou sal para oindivíduo.
Em outras modalidades, as composições da invençãodevem conter ingrediente ativo ou pró-fármaco suficiente pa-ra proporcionar uma dose, por exemplo, entre cerca de 0,01mg/m2 e cerca de 5,0 mg/m2, computado de acordo com o métodode Dubois, no qual a área superficial do corpo de um indiví-duo (m2) é computada usando o peso corporal do indivíduo: m2= (peso em kg0'425 χ altura em cm0'725) χ 0, 007184, embora emalgumas modalidades os métodos podem ser realizados adminis-trando um composto ou sal ou composição em uma dose foradesta faixa. Em algumas destas modalidades, o método incluiadministrar composto suficiente para proporcionar uma doseentre cerca de 0,1 mg/m2 e cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo,por exemplo, uma dose entre cerca de 0,4 mg/m2 e cerca de1,2 mg/m2.
Várias formas de .dosagem podem ser usadas, taiscomo comprimidos, pastilhas, cápsulas, formulações parente-rais, xaropes, cremes, pomadas, formulações de aerossol, em-plastros transdérmicos, emplastros transmucosa, e similares.Estas formas de dosagempodem ser preparadas com carreadorese aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, usan-do métodos convencionais, que incluem genericamente a etapade associar o ingrediente ativo com o carreador.
Os compostos ou sais da invenção podem ser admi-nistrados como o único agente terapêutico no esquema de tra-tamento, ou os compostos ou sais aqui descritos podem seradministrados em combinação com outro ou outros agentes ati-vo, incluindo modificadores de respostas imunes adicionais,antivirais, antibióticos, anticorpos, proteínas, peptídeos,oligonucleotídeos, etc.
Os compostos ou sais da invenção demonstraram in-duzir a produção de certas citocinas em experimentos reali-zados de acordo com os testes enunciados abaixo. Estes re-sultados indicam que os compostos ou sais são úteis para mo-dular a resposta imune de inúmeras maneiras diferentes, tor-nando-os úteis no tratamento de uma série de distúrbios.
As citocinas cuja produção pode' ser induzida pelaadministração de compostos ou sais da invenção incluem gene-ricamente interferon-α (IFN-a) e fator α de necrose tumoral(TNF-α), bem como certas interleucinas (IL). As citocinascuja biossíntese pode ser induzida por compostos ou sais dainvenção incluem IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-IO e IL-12, euma série de outras citocinas. Dentre outros efeitos, estase outras citocinas podem inibir a produção de vírus e ocrescimento de células tumorosas, tornando os compostos ousais úteis no tratamento de doenças virais e doenças neoplá-sicas. Conseqüentemente, a invenção fornece um método parainduzir a biossintese de citocinas em um animal, compreen-dendo administrar ua quantidade eficaz de um composto ou salda invenção ao animal. 0 animal ao qual o composto ou sal éadministrado para a indução da biossintese de citocinas podeter uma doença como descrita abaixo, por exemplo, uma doençaviral ou uma doença neoplásica, e a administração do compos-to ou sal pode proporcionar um tratamento terapêutico. Al-ternativamente, o composto ou sal pode ser administrado aoanimal antes que o animal adquira a doença, de tal modo quea administração do composto ou sal possa proporcionar umtratamento profilático.
Além da capacidade de induzir a produção de cito-cinas, os compostos ou sais aqui descritos podem afetar ou-tros aspectos da resposta imune inata. Por exemplo, a ativi-dade de células exterminadoras naturais pode ser estimulada,um efeito que pode ser devido à indução de citocinas. Oscompostos ou sais podem também ativar macrófagos, os quais,por sua vez, estimulam a secreção de óxido nitrico e a pro-dução de citocinas adicionais. Além, disso, os compostos ousais podem causar a proliferação e diferenciação de linfóci-tos B.
Os compostos ou sais aqui descritos podem ter tam-bém um efeito sobre a resposta imune adquirida. Por exemplo,a produção da citocina IFN-γ de T auxiliadoras tipo 1 (ThI)pode ser induzida indiretamente, e a produção das citocinasIL-4, 11-5 e IL-13 de auxiliadoras T tipo 2 (TH2) pode serinibida após a administração dos compostos ou sais.Seja para efetuar a profilaxia ou o tratamento te-rapêutico de uma doença, e seja para efetuar imunidade inatãou adquirida, o .composto ou sal ou composição pode ser admi-nistrada isoladamente ou em combinação com um ou mais compo-nentes ativos, por exemplo, em um adjuvante de vacina. Quan-do administrado com outros componentes, o composto ou sal oucomposição e outro componente ou componentes podem ser admi-nistrados separadamente; juntos, porém independentemente,tal como em uma solução; ou juntos e associados entre si,tal como (a) ligados de forma covalente ou (b) associados deforma não-covalente, por exemplo, em uma suspensão coloidal.
As condições para as quais os compostos ou sais oucomposições aqui identificados podem ser usados como trata-mentos incluem, porém sem limitações:
(a) doenças virais, tais como, por exemplo, doen-ças resultantes de infecção por um adenovirus, um herpes-virus (por exemplo, HSV-I, HSV-II, CMV ou VZV), um poxvirus(por exemplo, um ortopoxvirus, tal como varíola ou vacini'a,ou molusco contagioso), um picornavírus (por exemplo, rino-virus ou enterovírus) , um ortomixovírus (por exemplo., vírusinfluenza), um paramixovírus (por exemplo, vírus parainflu-enza, vírus 'da caxumba, vírus do sarampo, e vírus sincicialrespiratório (RSV)), um coronavírus (por exemplo, SARS), umpapovavírus (por exemplo, papilomavírus, tais como aquelesque causam verrugas genitais, verrugas comuns ou verrugasplantares), um hepadnavírus (por exemplo, vírus da hepatiteΒ) , um flavivírus (por exemplo, vírus da hepatite C ou vírusdo dengue), ou um retrovírus (por exemplo, um lentivírus,tal como HIV);
(b) doenças bacterianas, tais como, por exemplo,doenças resultantes de infecção por bactérias, por exemplo,do gênero Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylo-coccus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Kleb-siella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, My-coplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus,Corynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Ser-ratia, Providencia, Chromobacterium, Brueella, Yersinia, Ha-emophilus ou Bordetella;
(e) outras doenças infecciosas, tais como, porexemplo, clamidia, doenças fúngicas, incluindo, porém semlimitações, candidiase, aspergilose, histoplasmose, meningi-te criptococósica, ou doenças parasiticas, incluindo, porémsem limitações, malária, pneumocistose, leishmaniose, crip-tosporidiose, toxoplasmose, e infecção por tripanossomo.
(d) doenças neoplásicas, tais como neoplasias in-tra-epiteliais, displasia cervical, ceratose actinica, car-cinoma de células basais, carcinoma de células escamosas,carcinoma de células renais, sarcoma de Kaposi, melanoma,leucemias, incluindo, porém sem limitações, leucemia mielói-de, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crônica,leucemia linfocitica crônica, mieloma múltiplo, linfoma deHodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células T cutâneas,linfoma de células B, e leucemia de células pilosas, e ou-tros cânceres;
(e) doenças atópicas mediadas por Th2, tais comodermatite ou eczema atópico, eosinofilia, asma, alergia, ri-nite alérgica, sindrome de Ommen;
(f) certas doenças auto-imunes, tais como lúpuseritematoso sistêmico, trombocitose, esclerose múltipla, lú-pus discóide, alopecia em áreas; e
(g) doenças associadas com restauração de feri-das, tais como, por exemplo, inibição da formação de quelói-des, e outros tipos de cicatrização (por exemplo, intensifi-cação da cicatrização de feridas, incluindo feridas crôni-cas).
Adicionalmente, um composto ou sal aqui identifi-cado pode ser útil como um adjuvante de vacina para uso emconjunto com qualquer material que gera resposta imune humo-ral e/ou mediada por células, tais como, por exemplo, imuno-genes virais vivos, bacterianos ou parasitários; imunogenesvirais inativados, derivados de tumores, protozoários, deri-vados de organismos, fúngicos ou bacterianos; toxóides; to-xinas; auto-antigenos; polissacarideos; proteínas; glicopro-teínas; peptídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; vaci-nas autólogas; proteínas recombinantes; e similares, parauso em conexão com, por exemplo, BCG, cólera, peste, tifói-de, hepatite A, hepatite B, hepatite C, influenza A, influ-enza B, parainfluenza, poliomielite, raiva, sarampo, caxum-ba, rubéola, febre amarela, tétano, difteria, influenza B dehemófilo, tuberculose, vacinas meningocócica e pneumocócica,adenovírus, HIV, catapora, citomegalovírus, dengue, leucemiafelina, peste aviária, HSV-I e HSV-2, cólera dos porcos, en-cefalite japonesa, vírus sincicial respiratório, rotavírus,papilomavírus, febre amarela, e doença de Alzheimer.Os compostos ou sais aqui identificados podem serparticularmente úteis em indivíduos que têm função imunoló-gica comprometida. Por exemplo, os compsotos ou sais podemser usados para tratar infecções oportunistas e tumores queocorrem depois da supressão da imunidade mediada por célu-las, por exemplo, em pacientes de transplantes, pacientes decâncer, e pacientes de HIV.
Assim sendo, uma ou mais das doenças ou tipos dedoenças acima, por exemplo, uma doença viral ou uma doençaneoplásica pode ser tratada em um animal que necessita detratamento (tendo a doença), administrando uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto ou sal da invenção aoanimal.
Um animal pode ser também vacinado administrandouma quantidade eficaz de um composto ou sal aqui descrito,como um adjuvante da vacina. Em uma modalidade, fornece-seum método para vacinar um animal, compreendendo administraruma quantidade eficaz de um composto ou sal aqui descrito aoanimal, como um adjuvante da vacina.20 Uma quantidade de um composto ou sal, eficaz para
induzir a biossíntese de citocinas, é uma quantidade sufici-ente para fazer com que um ou mais tipos de células, taiscomo monócitos, macrófagos, células dendríticas, e células Bproduzam uma quantidade de uma ou mais citocinas, tais como,25 por exemplo, IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-IO e IL-12, que éaumentada (induzida) acima de um nível basal de tais citoci-nas. A quantidade precisa variará de acordo com fatores co-nhecidos nessas técnicas, as espera-se que seja uma dose decerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência cercade 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em outras modalidades, espe-ra-se que a quantidade seja uma dose, por exemplo, entrecerca de 0,01 mg/m2 e cerca de 5,0 mg/m2 (computado de acor-do com o método de Dubois descrito acima), embora em algumasmodalidades a indução ou inibição da biossintese de citoci-nas possa ser realizada administrando um composto ou sal emuma dose fora desta faixa. Em algumas destas modalidades, ométodo inclui administrar suficiente composto ou sal ou com-posição para proporcionar uma dose entre cerca de 0,1 mg/m2e cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo, por exemplo, uma dose en-tre cerca de 0,4 mg/m2 e cerca de 1,2 mg/m2.
A invenção fornece também um método para trataruma infecção viral em umanimal e um método para tratar umadoença neoplásica em um animal, compreendendo administraruma quantidade eficaz de um composto ou sal da invenção ao•animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma in-fecção viral é uma quantidade que causará uma redução em umaou mais manifestações da infecção viral, tais como lesõesvirais, carga viral, taxa de produção do vírus, e mortalida-de, em comparação com animais de controle não-tratados. Aquantidade precisa que é eficaz para tal tratamento variaráde acordo com fatores conhecidos nessas técnicas, mas espe-ra-se que seja uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50mg/kg, de preferência cerca de 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg.Uma quantidade de um composto ou sal, eficaz para tratar umacondição neoplásica é uma quantidade que causará uma reduçãono tamanho do tumor ou no número de focos tumorosos. Nova-mente, a quantidade precisa variará de acordo com fatoresconhecidos, mas espera-se que seja uma dose de 100 ng/kg acerca de 50 mg/kg, de preferência cerca de 10 μg/kg a cercade 5 mg/kg. Em outras modalidades, espera-se que a quantida-de seja uma dose, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg/m2 ecerca de 5,0 mg/m2 (computado de acordo com o método de Du-bois descrito acima), embora em algumas modalidades qualquerum desses dois métodos pode ser realizado administrando umcomposto ou sal em uma dose fora desta faixa. Em algumasdestas modalidades, o método inclui administrar suficientecomposto ou sal para proporcionar uma dose entre cerca de0,1 mg/m2 e cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo, por exemplo,uma dose entre cerca de 0,4 mg/m2 e cerca de 1,2 mg/m2.
Assim sendo, uma ou mais das doenças ou tipos dedoenças acima, por exemplo, uma doença viral ou uma doençaneoplásica pode ser tratada em um animal que necessita dotratamento (tendo a doença), administrando uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto ou sal da Fórmula I,II, III, IV, qualquer uma das modalidades aqui descritas, ouuma combinação delas, ao animal. Um animal pode ser tambémvacinado, administrando uma quantidade eficaz de um compostoou sal da Fórmula I, II, III, IV, qualquer uma das modalida-des aqui descritas, ou uma combinação delas, ao animal, comoum adjuvante da vacina. Em uma modalidade, fornece-se um mé-todo para vacinar um animal, compreendendo administrar umaquantidade eficaz de um composto ou sal aqui descrito ao a-nimal, como um adjuvante da vacina.
Os métodos da invenção podem ser realizados emqualquer indivíduo apropriado. Os indivíduos apropriados in-cluem, porém sem limitações, animais tais como, porém semlimitações, humanos, primatas não-humanos, roedores, cães,gatos, cavalos, porcos, ovinos, caprinos ou bovinos.
Além das formulações e usos aqui especificamentedescritos, outras formulações, usos e dispositivos de admi-nistração apropriados para os compostos da presente invençãoestão descritos, por exemplo, nas publicações internacionaisn— WO 03/077944 e WO 02/036592, na patente n2 US 6.245.776,e nas publicações n— US - 2003/0139364, 2003/185835,2004/0258698, 2004/0265351, 2004/076633 e 2005/0009858.
Objetos e vantagens desta invenção são ilustradosadicionalmente pelos exemplos que se seguem, mas os materi-ais específicos e suas quantidades enunciadas nestes exem-pios, bem como outras condições e detalhes, não devem serinterpretados como sendo indevidamente limitativos desta in-venção.
Exemplos
Nos exemplos abaixo, a cromatografia flash (ins-tantânea) automatizada foi conduzida usando um sistema COM-BIFLASH (um produto para purificação instantânea de alto de-sempenho, automatizado, disponível na Teledyne Isco, Inc.,Lincoln, Nebraska, EUA) ou um sistema HORIZON HPFC (um pro-duto para purificação instantânea, automatizado, disponívelna Biotage, Inc., Charlottesville, Virgínia, EUA). O eluenteusado para cada purificação está indicado no exemplo. Em al-gumas separações cromatográficas, foi usada uma mistura desolventes clorofórmio/metanol/hidróxido de amônio concentra-do (CiyiA) 80/18/2 (v/v/v) , como componente polar do eluente.Nestas separações, CMA foi misturada com clorofórmio na ra-zão indicada.
Exemplo 1
N-(2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 28</formula>
Anidrido acético (10 mL) e N-metil-2-pirrolidinona(NMP) (50 mL) foram adicionados seqüencialmente à N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo-[4,5-c] -quinolin-l-il)-butil]-meta-nossulfonamida (0,5 g) , e a mistura reativa foi agitada por1 hora. A mistura reativa foi diluída com acetato de etila(cerca de 550 mL) e depois lavada com água (1 litro no totalem parcelas de 100-150 mL). A camada orgânica foi separada,secada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentra-da sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por croma-tografia flash automatizada (sílica-gel, eluindo com um gra-diente de 0-10% de metanol em dicloro-metano, contendo 1% dehidróxido de amônio) , para produzir cerca de 100 mg de umóleo. O óleo foi dissolvido em acetonitrila. Adicionou-seetóxi-etano à solução e ela foi concentrada sob pressão re-duzida, para produzir 100 mg de N-(2-etil-1-{4-[(metil-sulfonil) -amino] -butil}-1Η-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-acetamida como um sólido branco; ponto de fusão (p.f.): 90-91 °C. Análise calculada para Ci9H25N5O3S: C, 56, 55; H, 6,24;N, 17,36. Encontrado: C, 56,12; H, 5,95; N, 16,98.
Exemplo 2
N-(2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 29</formula>
NMP (5 mL) e anidrido benzóico (0,63 g, 1 equiva-lente (eq)) foram adicionados seqüencialmente à N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo-[4,5-c] -quinolin-l-il)-butil]-meta-nossulfonamida (1 g, 1 eq) , e a mistura reativa foi agitadaà temperatura ambiente. Depois de 4 horas, adicionou-se maisNMP (cerca de 1 mL) . Depois de 5 horas, adicionou-se maisanidrido benzóico (0,63 g), e a mistura reativa foi agitadade um dia para o outro. A mistura reativa foi diluída cometóxi-etano (cerca de 50 mL) . Um sólido branco foi isoladopor filtração, enxaguado com etóxi-etano, e depois secadosob vácuo, para produzir cerca de 1 g de um sólido branco.Este material foi purificado por cromatografia flash automa-tizada (sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-10% de me-tanol em dicloro-metano, contendo 1% de hidróxido de amô-nio) , para produzir cerca de 507 mg de N- (2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-benzamida, como um pó branco; p.f.: 249-250 °C. Análi-se calculada para C24H27N5O3SeOfIO H2O: C, 61,68; H, 5,87; N,14,98. Encontrado: C, 61,42; H, 5,80; N, 14,96.
Exemplo 3
2-etil-l-{4- [ (metil-sulfonil) -amino] -butil }-lH-iinidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-carbamato de etila
Adicionou-se trietil-amina (3,86 mL, 10 eq) a umasuspensão gelada (banho de gelo/água) de N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo- [4, 5-c] -quinolin-l-il) -butil] -metanossulfonamida(1 g, 1 eq) em N-dimetil-formamida (DMF) (10 mL). Adicionou-,se cloro-formiato de etila (1,5 g, 5 eq)- na forma de gotas,para dar uma solução límpida. A mistura reativa foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente agitando por 2 horas. A-dicionou-se mais trietil-amina (3,86 mL, 10 eq) e cloro-formiato de etila (3,86 mL, 10 eq) e a mistura reativa foiagitada durante a noite inteira. A mistura reativa foi ver-tida sobre gelo picado e depois extraída com dicloro-metano(50 mL). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente comágua (2 χ 50 mL), carbonato de sódio a 4% (50 mL), água (50mL) e salmoura (50 mL) , e depois concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash au-tomatizada (sílica-gel, eluindo com um gradiente linear de0-25% de CMA em clorofórmio, 2.500 mL) , e em seguida, porrecristalização em acetonitrila, para produzir 0,815 g de 2-etil-1-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-4-il)-carbamato de etila, como um sólido cristali-no branco; p.f.: 185-187 °C. Análise calculada paraC20H27N5O4S: C, 55,41; H, 6,28; N, 16,15. Encontrado: C,55,30; H, 6,29; N, 16,24.
Exemplo 4
N-(2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-IH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-metil-propanamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
NMP (3 mL) e anidrido isobutírico (459 μL, 1 eq)foram adicionados seqüencialmente à N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-l-il)-butil] -metanossulfonamida (1g, 1 eq) , e a mistura reativa foi agitada à temperatura am-biente. Depois de 4 horas, adicionou-se mais anidrido isobu-tirico (cerca de 0,5 eq), e a mistura reativa foi agitada deum dia para o outro. A mistura reativa foi diluída com etó-xi-etano (cerca de 25 mL) e agitada por 15 min. O solventefoi decantado do precipitado branco resultante. O sólido foisecado sob vácuo e depois purificado por cromatografia flashautomatizada (sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0-10%de metanol em dicloro-metano, contendo 1% de hidróxido deamônio), para produzir 1,1 g de N-(2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil) -amino] -butil}-1Η-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-metil-propanamida, como um pó branco; p.f.: 122-124 °C. Aná-lise calculada para C2IH29N5O3S: C, 58, 45; H, 6,77; N, 16,23.Encontrado: C, 57,69; H, 6,82; N, 16,06.
Exemplo 5
N-(2-etil-l-{4- [ (metil-sulfonil) -amino] -butil}-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-2,2-dimetil-propanamida
<formula>formula see original document page 32</formula>
NMP (3 mL) e anidrido trimetil-acético (564 μL, 1eq) foram adicionados seqüencialmente à N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo- [4, 5-c] -quinolin-l-il) -butil] -metanossulfonamida(1 g, 1 eq) , e a. mistura reativa foi agitada à temperaturaambiente. Depois de 4 horas, adicionou-se mais anidrido tri-metil-acético (cerca de 0,5 eq), e a mistura reativa foi a-gitada de um dia para o outro. A mistura reativa foi diluídacom etóxi-etano (cerca de 25 mL) e agitada por 15 min. Osolvente foi decantado do precipitado branco resultante. Osólido foi secado sob vácuo e depois purificado por cromato-grafia flash automatizada (sílica-gel, eluindo com um gradi-ente de 0-10% de metanol em dicloro-metano, contendo 1% dehidróxido de amônio), para produzir 0,822 g de N-(2-etil-l-{ 4-[ (metil-sulfonil)-amino]-butil}-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-2,2-dimetil-propanamida, como um pó branco; p.f.: 220-221 °C. Análise calculada para C22H3IN5O3S: C, 59, 30; H, 7,01;N, 15,72. Encontrado: C, 59,44; H, 6,90; N, 15,87.
Exemplo 6
2-etil-l-{ 4- [ (metil-sulfonil) -amino] -butil}-1H-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-4-il)-carbamato de propila
<formula>formula see original document page 33</formula>
Adicionou-se trietil-amina (1,93 mL, 5 eq) a umasuspensão gelada (banho de gelo/água) de N-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo- [4, 5-c] -quinolin-1-il) -butil] -metanossulfonamida(1 g, 1 eq) em NMP (6,0 mL) . Adicionou-se cloro-formiato depropila (1,02 g, 3 eq) na forma de gotas. A mistura reativafoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por24 horas. A mistura reativa foi diluída com água (25 mL) edepois extraída com dicloro-metano (50 mL). A camada orgâni-ca foi lavada seqüencialmente com água (2 χ 50, mL) , carbona-to de sódio a 4% (50 mL) , água (50 mL) e salmoura (50 mL) , edepois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia flash automatizada (sílica-gel, e-luindo com um gradiente linear de 0-25% de CMA em clorofór-mio, 2.000 mL) , e em seguida, por recristalização em aceto-nitrila, para produzir 0,427 g de 2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il)-carbamato de propila, como um sólido branco; p.f.: 155-157°C. Análise calculada para C21H29N5CUS: C, 56, 36; H, 6,53; N,15,65. Encontrado: C, 56,37; H, 6,37; N, 15,70.
Exemplo 7
2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4, 5-c]-quinolin-4-il)-carbamato de butila
<formula>formula see original document page 34</formula>
Adicionou-se trietil-amina (1,93 mL, 5 eq) a umasuspensão gelada (banho de gelo/água) de N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo- [4, 5-c] -quinolin-l-il) -butil] -metanossulfonamida(1 g, 1 eq) em NMP (6,0 mL). Adicionou-se cloro-formiato den-butila (1,13 g, 3 eq) na forma de gotas. A mistura reativafoi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por24 horas. A mistura reativa foi diluída com água (25 mL) edepois extraída com dicloro-metano (50 mL). A camada orgâni-ca foi lavada seqüencialmente com água (2 χ 50 mL), carbona-to de sódio a 4% (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), edepois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia flash automatizada (sílica-gel, e-luindo com um gradiente linear de 0-25% de CMA em clorofór-mio, 2.000 mL), e em seguida, por recristalização em aceto-nitrila, para produzir 0,35 g de 2-etil-l-{4-[(metil-sulfonil)-amino]-butil}-lH-imidazo-[4,5-c]-quinolin-4-il) -carbamato de butila, como um sólido branco; p.f.: 164-166°C. Análise calculada para C22H3IN5O4S: C, 57,25; H, 6,77; N,15,17. Encontrado: C, 57,13; H, 6,61; N, 15,20.
Compostos Exemplificativos
Certos compostos exemplificativos, incluindo al-guns daqueles descritos acima nos exemplos, têm uma das se-guintes Fórmulas (lia, IIIa, ou IVa) e um substituinte -Y-Rindicado na tabela que se segue, onde cada linha da tabelaeqüivale a uma Fórmula (lia, IIIa, IVa), para representaruma modalidade específica da invenção.<formula>formula see original document page 36</formula>
<table>table see original document page 36</column></row><table>Os compostos da invenção demonstraram gerar modu-lação da biossintese de citocinas, como demonstrado pelosmaiores níveis de interferon α e/ou do fator de necrose tu-moral em células humanas, quando testados usando o métododescrito abaixo.
Indução de citocinas em células humanasUm sistema de células sangüíneas humanas in vitroé usado para avaliar a indução de citocinas. A atividade ba-seia-se na medição de interferon α e do fator de necrose tu-moral α (IFN-α e TNF-α, respectivamente) secretados no meiode cutura, como descrito por Testerman et al. em "CytokineInduction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609",Journal of Leukocyte Biology 58:365-372 (setembro de 1995).
Preparação das Células Sangüíneas para Cultura
O sangue total de doadores humanos sadios é cole-tado por venipuntura dentro de tubos Vacutainer com EDTA. Ascélulas mononucleares do sangue periférico (PBMC) são sepa-radas do sangue total por centrifugação por gradiente dedensidade, usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO, EU-A) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences, Piscataway,NJ, EUA). O sangue é diluído 1:1 com Solução Salina Tampona-da com Fosfato de Dulbecco (DPBS) ou Solução de Sais Equili-brada de Hank (HBSS). Alternativamente, o sangue total é co-locado em tubos de frita para centrifugação Accuspin (Sigma)ou LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL, EUA), con-tendo meio de gradiente de densidade. A camada de PBMC é co-letada e lavada duas vezes com DPBS ou HBSS e recolocadas emsuspensão a 4 χ IO6 células/mL em RPMI completo. A suspensãode PBMC é adicionada a placas de cultura de tecidos estéreiscom fundo chato e 96 poços, contendo um volume igual de meioRPMI completo, contendo um composto em teste.
Preparação dos Compostos
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de di-metila (DMSO) . A concentração em DMSO não deve exceder umaconcentração final de 1% para adição aos poços de cultura.Os compostos são testados genericamente em concentrações nafaixa entre 30 e 0,014 μΜ. Os controles incluem amostras decélulas apenas com meio, amostras de células apenas com DMSO(nenhum composto) e amostras de células com composto refe-rencial .
Incubação
A solução do composto em teste é adicionada em umaconcentração 60 μΜ ao primeiro poço que contém RPMI completoe são feitas diluições seriais de 3 vezes nos poços. A sus-pensão das PBMCs é então adicionada aos poços em um volumeigual, levando as concentrações dos compostos em teste até afaixa desejada (usualmente 30 a 0,014 μΜ) . A concentraçãofinal da suspensão de PBMCs é 2 χ IO6 células/mL. As placassão cobertas com tampas de plástico estéreis, misturadas su--avemente e depois incubadas por 18 a 24 horas a 37 0C em umaatmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Depois da incubação, as placas são centrifugadaspor 10 min a 1.000 rpm (aproximadamente 200 χ g) a 4 °C. 0sobrenadante isento de células é removido e transferido paratubos de polipropileno estéreis. As amostras são mantidas emuma temperatura entre -30 e -70 0C até a análise. As amos-tras são analisadas quanto a IFN-a por ELISA e quanto a TNF-α pelo ensaio IGEN/Bio Veris.
Análise de Interferon α e Fator de Necrose Tumoralα
A concentração de IFN-α é determinada com um san-duíche ELISA do subtipo multicolorimétrico humano (número docatálogo: 41105) da PBL Biomedical Laboratories, Piscataway,NJ, EUA. Os resultados são expressos em pg/mL.
A concentração de TNF-α é determinada pelo Imuno-ensaio ORIGEN M-Series e lida em um analisador IGEN M-8 daBio Veris Corporation conhecida anteriormente como IGEN In-ternational, Gaithersburg, MD, EUA. 0 imunoensaio usa umacaptura de TNF-α humano e um par de anticorpos de detecção(Números do Catálogo: AHC3419 e AHC3712) da Biosource Inter-national, Camarillo, CA, EUA. Os resultados são expressos empg/mL.
Dados do Ensaio e Análise
No total, os resultados dos dados do ensaio con-sistem em valores da concentração de TNF-α e IFN-α (eixo y)em função da concentração do composto (eixo x).
A análise dos dados tem duas etapas. Primeiramen-te, o maior valor de DMSO médio (poços de controle com DMSO)ou o referencial experimental (usualmente 20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α) é subtraído de cada leitura. Casovalores negativos resultem da subtração do referencial, aleitura é relatada como e é anotada como não detectávelde forma confiável. Em cálculos e estatísticas subseqüentes,é tratado como um zero. Em segundo lugar, todos os valo-res referenciais subtraídos são multiplicados por uma únicataxa de ajuste para diminuir a variabilidade de experimentopara experimento. A taxa de ajuste é a área do composto re-ferencial no novo experimento dividido pela área esperada docomposto referencial, baseado nos últimos 61 experimentos(leituras não-ajustadas). Isto resulta no escalonamento daleitura (eixo y) para os novos dados sem mudar o formato dacurva de resposta à dose. 0 composto usado é 2-[4-amino-2-etóxi-metil-6,7,8,9-tetraidro-a, a-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il]-etanol hidratado (patente n2 US 5.352.784,Exemplo 91) e a área esperada é a soma dos. valores médios dadose a partir dos últimos 61 experimentos.
A concentração mínima eficaz é calculada baseadonos resultados referenciais subtraídos do referencial (mi-cromolar) é a mais baixa das concentrações do composto tes-tado, que induz uma resposta sobre uma concentração fixa decitocina para a citocina testada (usualmente 20 pg/mL paraIFN-α e 40 pg/mL para TNF-α) . A resposta máxima é a quanti-dade máxima de citocina (pg/mL) produzida na resposta à do-se.
Indução de citocinas em células humanas
(Triagem de Alto volume de Produção)
0 método de teste "Indução de Citocinas em CélulasHumanas" descrito acima foi modificado da maneira que se se-gue para a triagem com alto volume de produção.
Preparação de Células Sangüíneas para Cultura
O sangue total de doadores humanos sadios é cole-tado por venipuntura dentro de tubos Vacutainer ou seringascom EDTA. As células mononucleares do sangue periférico(PBMC) são separadas do sangue total por centrifugação porgradiente de densidade, usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St.Louis, MO, EUA) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences,Piscataway, NJ, EUA). 0 sangue total é colocado em tubos defrita para centrifugação Accuspin (Sigma) ou LeucoSep (Grei-ner Bio-One, Inc., Longwood, FL, EUA), contendo meio de gra-diente de densidade. A camada de PBMC é coletada e lavadaduas vezes com DPBS ou HBSS e recolocadas em suspensão a 4 χIO6 células/mL em RPMI completo (duas vezes a densidade fi-nal das células). A suspensão de PBMC é adicionada a placasde cultura de tecidos estéreis com fundo chato e 96 poços.
Preparação dos Compostos
Os compostos são .solubilizados em sulfóxido de di-metila (DMSO). Os compostos são testados genericamente emconcentrações na faixa entre 30 e 0,014 μΜ. Os controles in-cluem amostras de células apenas com meio, amostras de célu-las apenas com DMSO (nenhum composto) e amostras de célulascom composto referencial, 2-[4-amino-2-etóxi-metil-6,7,8,9-tetraidro-α,a-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]-quinolin-l-il]-etanol hidratado (patente n2 US 5.352.784, Exemplo 91). Asolução do composto em teste é adicionada em uma concentra-ção 7,5 mM ao primeiro poço de uma placa de dosagem e sãofeitas diluições serias de 3 vezes para as 7 concentraçõessubsseqüentes em DMSO. 0 meio RPMI completo é então adicio-nado às diluições do composto em teste para atingir uma con-centração final do composto 2 vezes mais alta (60 a 0,028μΜ) do que a faixa de concentração final testada.
Incubação
A solução do composto é então adicionada aos poçosque contêm a suspensão de PBMCs, levando as concentrações docomposto em teste para a faixa desejada (usualmente 30 a0,014 μΜ) e a concentração de DMSO para 0,4%. A concentraçãofinal da suspensão de PBMCs é 2 χ 106 células/mL. As placassão cobertas com tampas de plástico estéreis, misturadas su-avemente e depois incubadas por 18 a 24 horas a 37 °C em umaatmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Depois da' incubação, as placas são centrifugadaspor 10 min a 1.000 rpm (aproximadamente 200 χ g) a 4 °C.Placas de 96 poços 4-plex Human Panei MSD MULTI-SPOT sãopré-revestidas com os anticorpos de captura apropriados daMesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD, EUA). Ossobrenadantes isentos de células são removidos e transferi-dos para as placas MSD. Amostras recém-preparadas são testa-das tipicamente,, embora elas.possam ser mantidas em uma tem-peratura entre -30 e -70 °C até a análise.
Análise de Interferon α e Fator de Necrose Tumoralα
As placas MSD MULTI-SPOT contêm dentro de cada po-ço anticorpos de captura para TNF-α humano e IFN-a humano,as quais foram pré-revestidas sobre inóculos específicos.Cada poço contém quatro inóculos: um inóculo de anticorpo decaptura (MSD) de TNF-α humano, um inóculo de anticorpo decaptura (PBL Biomedical Laboratories, Picataway, NJ, EUA) deIFN-α humano, e dois inóculos de albumina de soro bovino. 0par de anticorpos de captura e detecção de TNF-α é da MesoS-cale Discovery. O anticorpo de múltiplos subtipos de IFN-ahumano (PBL Biomedical Laboratories) captura todos subtiposde IFN-α exceto IFN-a F (IFNA21). Os padrões consistem emTNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN, EUA) e IFN-α (PBL Bio-medical Laboratories) humanos recombinantes. As amostras epadrões separados são adicionados na hora da análise a cadaplaca MSD. Dois anticorpos de detecção de IFN-α humano (n—do catálogo: 21112 e 21100, PBL) são usados em uma razão(ponderai) entre si para determinar as concentrações de IFN-a. Os anticorpos de detecção específicos de citocinas sãomarcados com o reagente SULFO-TAG (MSD). Depois de adicionaros anticorpos de detecção marcados com SULFO-TAG aos poços,os níveis eletroquimioluminescentes de cada poço são lidosusando a leitora SECTOR HTS da MSD. Os resultados são ex-pressos em pg/mL com padrões de citocinas conhecidos.
Dados do Ensaio e Análise
No total, os resultados dos dados do ensaio con-sistem em valores da concentração de TNF-α ou IFN-α (eixo y)em função da concentração do composto (eixo x).
Um escalonamento em relação às placas é realizadodentro de um dado experimento objetivando reduzir a varieda-de de placa para placa, associada com o mesmo experimento.Em primeiro lugar, o maior valor de DMSO médio (poços decontrole com DMSO) ou o referencial experimental (usualmente20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α) é subtraído decada leitura. Os valores negativos que possam resultar dasubtração do referencial são ajustados para zero. Cada placadentro de uj dado experimento tem um composto referencialque serve como controle. Este controle é usado para calcularuma área esperada média sob a curva em todas as placas noensaio. Um fator de escalonamento em relação às placas écalculado para cada placa como uma razão da área do compostoreferencial na placa especifica para a área média esperadapara o experimento inteiro. Os dados de cada placa são entãomultiplicados pelo fator de escalonamento em relação às pla-cas para todas as placas. Apenas os dados das placas porta-doras de um fator de escalonamento entre 0,5 e 2,0 (para am-bas citocinas, IFN-α e TNF-a) são relatados. Os dados deplacas com fatores de escalonamento fora do intervalo men-cionado acima são testados novamente até que elas apresentemfatores de escalonamento dentro do intervalo mencionado aci-ma. 0 método acima produz um escalonamento dos valores de ysem alterar o formato da curva. 0 composto referencial usadoé 2-[4^amino-2-etóxi-metil-6,7,8,9-tetraidro-a,a-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il]-etanol hidratado (patente n2US 5.352.784, Exemplo 91). A área média esperada é a áreamédia em todas as placas que fazem parte de um dado experi-mento.
Um segundo escalonamento também pode ser realizadopara reduzir a variabilidade entre experimentos. Todos valo-res subtraídos do referencial são multiplicados por uma úni-ca taxa de ajuste para diminuir a variabilidade de experi-mento para experimento. A taxa de ajuste é a área do compos-to referencial no novo experimento dividido pela área espe-rada da composto referencial, baseado em uma média de expe-rimentos anteriores (leituras não-ajustadas) . Isto resultano escalonamento da leitura (eixo y) para os novos dados,sem mudar o formato da curva de resposta à dose. O compostoreferencial usado é 2-[4-amino-2-etóxi-metil-6,7,8,9-tetraidro-a, a-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il]-etanol hidrata-do (patente n- US 5.352.784, Exemplo 91) e a área esperada éa soma dos valores médios da dose de uma média de experimen-tos anteriores.
A concentração mínima eficaz é calculada baseadonos resultados referenciais subtraídos do referencial paraum dado experimento e composto. A concentração mínima eficaz(micromolar) é a mais baixa das concentrações do compostotestado, que induz uma resposta sobre uma concentração fixade citocina para a citocina testada (usualmente 20 pg/mL pa-ra IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α). A resposta máxima é a quan-tidade máxima de citocina (pg/mL) produzida na resposta àdose.
Os teores completos das patentes, documentos depatentes, e publicações aqui citadas são incorporados comoreferência em sua totalidade, como se cada um estivesse in-corporado individualmente. Várias modificações e alteraçõesnesta invenção ficarão evidentes para os versados nessastécnicas, sem fugir do âmbito e espírito desta invenção. De-ve-se entender que esta invenção não pretende ser indevida-mente limitada pelas modalidades ilustrativas e exemplos i-lustrativos aqui enunciados, e que tais exemplos e modalida-des são apresentados a título exemplificativo apenas com oâmbito da invenção que se pretende seja limitado apenas pe-las reivindicações aqui enunciadas a seguir.

Claims (18)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter a fór-mula I<formula>formula see original document page 47</formula>em que:Y é selecionado a partir do grupo que consiste de<formula>formula see original document page 47</formula>R é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilal-quilenila, heterociclila, e heterociclilalquilenila; ondearila e arilalquilenila são não-substituídas ou substituídaspor um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque consiste de alquila, alcóxi, arila, e halogênio; e emque o átomo na heterociclila ligado ao Y é um átomo de car-bono; eR' é selecionado a partir do grupo que consiste demetila, etila, e n-propila; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de Y ser -C(O)-.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de Y ser -C(O)-O-.
4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila, arila,ou arilalquilenila.
5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila Ci_io·
6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-5, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila Ci-5.
7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-6, CARACTERIZADO pelo fato de R ser selecionado a partir dogrupo que consiste de metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila e t-butila.
8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser arila.
9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-8, CARACTERIZADO pelo fato de R ser fenila.
10. Composto ou sal, de acordo com a reivindica-ção 4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser arilalquilenila.
11. Composto ou sal, de acordo com a reivindica-ção 10, CARACTERIZADO pelo fato de R ser benzila.
12. Composto ou sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de R' seretila.
13. Composto ou sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de R' sermetila.
14. Composto ou sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de R' sern-propila.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto ou sal conforme definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 14 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
16. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de um medicamento para a induçãode biossintese de citocina em um animal.
17. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de um medicamento para o tratamen-to de uma doença viral em um animal.
18. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelofato de ser na preparação de um medicamento para o tratamen-to de uma doença neoplásica em um animal.
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