BRPI0615788A2 - derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos - Google Patents

derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615788A2
BRPI0615788A2 BRPI0615788-2A BRPI0615788A BRPI0615788A2 BR PI0615788 A2 BRPI0615788 A2 BR PI0615788A2 BR PI0615788 A BRPI0615788 A BR PI0615788A BR PI0615788 A2 BRPI0615788 A2 BR PI0615788A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
salt
quinolin
imidazo
Prior art date
Application number
BRPI0615788-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Tushar A Kshirsagar
Shri Niwas
Bryon A Merrill
Original Assignee
Coley Pharm Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Coley Pharm Group Inc filed Critical Coley Pharm Group Inc
Publication of BRPI0615788A2 publication Critical patent/BRPI0615788A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE AMIDA E CARBAMATO DE N-{2-[4-AMINO-2- (ETOXIMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-c] QUINOLIN-1-IL]-1, 1-DIMETILETIL}METANOSSULFONAMIDA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA DESTES E SEUS USOS. São revelados derivados de amida e carbamato de N-{2- [4-amino-2- (etoximetil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il]- 1,1-dimetiletil}metanossulfonamida composições farmacêuticas contendo esses compostos, métodos de preparação desses compostos, e métodos para o uso desses compostos na modulação do sistema imune, para indução de biossíntese de citocina em animais e no tratamento de doenças incluindo doenças virais e neoplásicas.

Description

"DERIVADOS DE AMIDA E CARBAMATO DE N-{2-[4-AMINO-2-(ETOXIMETIL) -1H-IMIDAZO [ 4 , 5-c] QUINOLIN-1-IL] -1, 1-DIMETILETIL}METANOSSULFONAMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICADESTES E SEUS USOS"
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
A presente invenção reivindica prioridade ao Pedi-do Provisório U.S. No. de Série 60/715.950, depositado em 9de setembro de 2005, o qual está aqui incorporado por refe-rência .
ANTECEDENTES
Descobriu-se que certos compostos 1H-imidazo [ 4, 5-c]piridin-4-amina, quinolin-4-amina, tetraidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina, e tetraidronaftiridin-4-aminasubstituídos, como também certos compostos de tiazolo e oxa-zolo análogos, são úteis como. modificadores de resposta imu-nes (IRMs), os tornando úteis no tratamento de uma variedadede distúrbios.
Continua a haver interesse em e uma necessidade decompostos, a administração dos quais pode dar origem a modu-lação da resposta imune, por indução de biossíntese de cito-cina ou outros mecanismos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Descobriu-se agora que certos derivados de carba-mato e amida de N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletilJmetanossulfonamida dão ori-gem a indução de biossíntese de citocina. A presente inven-ção fornece tais compostos, que é da seguinte Fórmula I:<formula>formula see original document page 3</formula>
Onde R e I são como definido abaixo; e sais farma-ceuticamente aceitáveis destes. Os compostos ou sais dasFórmulas I são úteis devido à sua capacidade para dar origema modulação de biossintese de citocina (por exemplo, induzira biossintese ou produção de um ou mais citocinas) e de ou-tra maneira realiza modulação da resposta imune quando admi-nistrada em animais. Esta fabrica os compostos úteis notratamento de uma variedade de condições, tal como doençasvirais e doenças neoplásicas, que são responsivos a tal al-teração na resposta imune.
A presente invenção também fornece composiçõesfarmacêuticas contendo os compostos da Fórmula I e métodosde induzir biossintese de citocina em células animais, tra-tando uma doença viral em um animal, e/ou tratando uma doen-ça neoplásicas em um animal administrando-se ao animal oumais compostos da Fórmula I, sais farmaceuticamente aceitá-veis destes ou administrando ao animal uma composição farma-cêutica contendo um ou mais compostos da Fórmula I, e/ousais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos desintetizar os compostos da Fórmula I.Como empregado aqui, "um", "uma", "o", "pelo menosum", e "um ou mais" são empregados alternadamente.
Os termos "compreendendo" e variações destes nãotêm um significado limitando onde estes termos apresentam-sena descrição e reivindicações.
0 sumário acima da presente invenção não é preten-dido a descreve cada modalidade descrita ou cada implementa-ção da presente invenção. A descrição que segue mais moda-lidades ilustrativas particularmente exemplifica. A orien-tação também é fornecida aqui por listas de exemplos, quepodem ser empregadas em várias combinações. Em cada exem-plo, a lista recitada serve somente como um grupo represen-tativo e não deve ser interpretada como uma lista exclusiva.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVASDA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos da seguinteFórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Onde R e I são como definido abaixo; e sais farma-ceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umcomposto da seguinte Fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
Onde:
I é selecionado do grupo consistindo em -C(O)- e -C(O)-O-; e
Ré selecionado do grupo consistindo em alquila,arila, arilaquilalquilenila, heteroarila, heteroarilaquile-nila, heterociclila, e heterociclilalquilenila; onde arila earilalquilenila são substituídos ou não substituídos por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emalquila, alcóxi, arila, e halógeno; e onde o átomo em hete-rociclila ligado a I é um átomo de carbono;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Para qualquer dos compostos apresentados aqui, ca-da um das seguintes variáveis (por exemplo, Rei) em qua-quer destas modalidades pode ser combinada com qualquer umaou mais das outras variações em qualquer dessas modalidadese associadas com a Fórmula I, como deve ser entendido poralguém versado na técnica. Cada uma das combinações resul-tantes de variáveis é uma modalidade da presente invenção.
Com certeza as modalidades, por exemplo, da Fórmu-Ia I, I é selecionado do grupo consistindo em -C(O)- e -C(O)-O-.
Com certeza as modalidades, por exemplo, da Fórmu-la I, I é -C(O)-.
Com certeza as modalidades, por exemplo, da Fórmu-la I, I é -C(O)-O-.
Com certeza as modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima da Fórmula I, Ré selecionado do grupoconsistindo em alquila, arila, arilalquilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heterociclila, e heterociclilalquile-nila; onde aril e arilalquilenila são substituídas ou nãosubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, arila, e halógeno; eonde o átomo em heterociclila ligado a I é um átomo de car-bono .
Com certeza as modalidades, incluindo qualquer umdas modalidades acima da Fórmula I, R é alquila, arila, ouarilalquilenila. Com certeza destas modalidades, R é Ci_i0alquila. Com certeza destas modalidades, R é Ci_5 alquila.Com certeza destas modalidades, R é selecionado do grupoconsistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, e terc-butila.
Com certeza as modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima da Fórmula I, onde não excluir, R éarila. Com certeza destas modalidades, R é fenila.
Com certeza as modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades da Fórmula I, onde não excluir, R é arilal-quilenila. Com certeza destas modalidades, R é benzila.Com certeza as modalidades, a presente invençãofornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quan-tidade terapeuticamente efetiva de um composto ou sal dequalquer uma das modalidades acima da Fórmula I, e veiculofarmaceuticamente aceitável.
Com certeza as modalidades, a presente invençãofornece um método de biossintese de citocina induzir em umanimal compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto ou sal de qualquer uma das modalidades acima daFórmula I, ou uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou sal dequalquer uma das modalidades acima da Fórmula I, para o ani-mal .
Com certeza as modalidades, a presente invençãofornece um método de tratar uma doença viral em um animaladministrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto ou sal de qualquer uma das modalidades acima daFórmula I, ou uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou sal dequalquer uma das modalidades acima da Fórmula I, para o ani-mal .
Com certeza as modalidades, a presente invençãofornece um método de tratar uma doença neoplásicas em um a-nimal compreendendo administrando uma quantidade terapeuti-camente efetiva de um composto ou sal de qualquer uma dasmodalidades acima da Fórmula I, ou uma composição farmacêu-tica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto ou sal de qualquer uma das modalidades acimada Fórmula I, para o animal.
Como aqui empregado, os termos "alquila" e o pre-fixo "alq-" são incluídos de ambos grupos de cadeias ramifi-cadas e cadeias lineares e de grupos cíclicos, por exemplo,cicloalquila e cicloalquenila. Exceto de outra maneira es-pecificada, estes grupos contêm de 1 a 20 átomos de carbono.Em algumas modalidades, estes grupos têm um total de até 10átomos de carbono, até 8 átomos de carbono, até 6 átomos decarbono, ou até 4 átomos de carbono. Os grupos cíclicos po-dem ser monocíclicos ou policíclicos e preferivelmente temde 3 a 10 de anéis de átomos de carbono. Os grupos cíclicosexemplares incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobu-tila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ci-cloexila, cicloexilmetila, adamantila, e substituído e bor-nila não substituído, norbornial, e norbornenila.
Exceto de outra maneira especificado, "alquileno",é as formas divalente dos grupos "alquila" acima definido.O termo "alquilenila" é empregado quando "alquileno" é subs-tituído. Por exemplo, um grupo de arilalquilenila compreen-de uma porção de "alquileno" no qual um grupo de arila é ligado.
O termo "arila" como empregado aqui inclui anéisaromáticos de carbocíclico ou sistemas de anéis. Os exem-plos de grupos de arila incluem fenila, naftila, bifenila,fluorenila e indenila.
Exceto de outra maneira indicado, o termo "hetero-átomo" se refere aos átomos 0, S, ou N.
O termo "heteroarila" inclui anéis aromáticos ousistemas de anéis que contêm pelo menos um anel de heteroá-tomo (por exemplo, 0, S, N). Em algumas modalidades, o ter-mo "heteroarila" inclui um sistema de anel ou anel que con-têm 2 a 12 átomos de carbono, anéis de 1 a 3, heteroátomosde 1 a 4, e 0, S, e/ou N como os heteroátomos. Os grupos deheteroarila adequados incluem furila, tienila, piridila,quinolinila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, triazo-lila, pirrolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, oxa-zolila, tiazolila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazoli-la, benzoxazolila, pirimidinila, benzimidazolila, quinoxali-nila, benzotiazolila, naftirridinila, isoxazolila, isotiazo-lila, purinila, quinazolinila, pirazinila, 1-oxidopiridila,piridazinila, triazinila, tetrazinila, oxadiazolila, tiadia-zolila, e assim por diante.
0 termo "heterociclila" inclui sistemas de anel ouanéis não aromáticos que contêm pelo menos um anel de hete-roátomo (por exemplo, 0, S, N) e inclui todos os derivadossaturados e não saturados parcialmente dos grupos de hetero-arila mencionado acima. Em algumas modalidades, o termo"heterociclila" inclui um sistema de anel ou anel que contêm2 a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroátomos, e0, S, e N como o heteroátomos. Os grupos de heterociclilaexemplares incluem pirrolidinila, tetraidrofuranila, morfo-linila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, piperidini-la, piperazinila, tiazolidinila, imidazolidinila, isotiazo-lidinila, tetraidropiranila, quinuclidinila, homopiperidini-Ia (azepanila), 1,4-oxazepanila, homopiperazinila (diazepa-nila), 1,3-dioxolanila, aziridinila, azetidinila, diidroiso-quinolina-(IH)-il, octaidroisoquinolina-(IH)-il, diidroqui-nolina-(2/f)-il, octaidroquinolina-(2if)-il, diidro-lH-imidazolila, 3-azabiciclo[3,2,2]ηοη-3-il, e o outros. 0termo "heterociclila" inclui sistemas de anéis heterociclicobicilico e triciclico. Tais sistemas de anel incluem anéisfundidos e/ou em ponte e anéis de espiro. Os anéis fundidospodem incluir, além de um anel saturado parcialmente ou sa-turado, um anel aromático, por exemplo, um anel de benzeno.Os anéis de espiro incluem dois anéis unidos por um átomo deespiro e três anéis unidos por dois átomos de espiro.
Quando "heterociclila" contem um átomo de nitro-gênio, o ponto de ligação do grupo de heterociclila pode sero átomo de nitrogênio exceto de outra maneira especificado.
A invenção é incluída nos compostos descritos aqui(incluindo intermediários) em qualquer das suas formas far-maceuticamente aceitáveis, incluindo isômeros (por exemplo,diastereômeros e enantiômeros), sais, solvatos, polimorfos,e outros. Em particular, se um composto é opcionalmente a-tivo, a invenção especificamente inclui cada dos compostosenantiômeros bem como misturas racêmicas e escalêmicas dosenantiômeros. Deve ser entendido que o termo "composto" in-clui qualquer ou todas tais formas, se explicitamente espe-cificado ou não (embora às vezes, "sais" são explicitamenteespecificados) .
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os compostos da invenção podem ser sintetizadospor rotinas sintéticas que incluem processos análogos àque-les bem conhecidos na técnica químicas, particularmente Ie-vando em consideração a descrição contida aqui. Os reagen-tes estão são geralmente disponíveis de fontes comerciaistal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA) ousão facilmente preparados empregando métodos bem conhecidospor aqueles versados na técnica (por exemplo, preparado pormétodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fie-ser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wilei, NewYork, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn,Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional GroupTransformations, ν 1-6, Pergamon Press, Oxford, England,(1995); Barry M. Trost e Ian Fleming, Comprehensive OrganicSynthesisf v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991);ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemier 4, Aufl. Ed.Springer- Verlag, Berlin, Germany, incluindo suplementos(também disponível pelo banco de dados on-line Beilstein)) .
Para propósitos ilustrativos, os esquemas de rea-ção descritos abaixo fornecem rotinas potenciais para sinte-tizar os compostos da presente invenção. Para descriçãomais detalhada das etapas de reação individuais, veja a se-ção de EXEMPLOS abaixo. Aqueles versados na técnica apreci-arão que outras rotinas sintéticas podem ser empregadas parasintetizar os compostos da invenção.
Os métodos e técnicas convencionais de separação epurificação podem ser empregados para isolar compostos dainvenção, como também vários, sais farmaceuticamente aceitá-veis deste. Tais técnicas podem incluir, por exemplo, todosos tipos de cromatografia (cromatografia líquida de alto de-sempenho (HPLC), cromatografia de coluna empregando absor-ventes comuns tal como silica gel, e cromatografia em camadafina), recristalização, e técnicas de extração diferenciais(isto é, liquido-liquido).
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação I no qual R é como definidoacima. No Esquema de Reação I o lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina da Fórmula II é reagido com um anidrido ácido daFórmula III para fornecer uma N-(ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)amida da Fórmula IV que é um subgênero da Fórmula I. Areação é realizada combinando-se o líf-imidazo [ 4,5-c]quinolin-4-amina da Fórmula II com um anidrido ácido daFórmula III em um solvente adequado tal como NfN-dimetilformamida opcionalmente na presença de uma base talcomo trietilamina. A reação pode ser realizada em tempera-tura ambiente e o produto ou um sal farmaceuticamente acei-tável pode ser isolado empregando métodos convencionais. 0ΙΗ-imidazo[4,5 - c]quinolin-4-amina da Fórmula II é conheci-do e pode ser preparado empregando métodos sintéticos conhe-cidos, veja U.S. 6.677.349 e os documentos citados aqui.
Esquema de reação I
<formula>formula see original document page 12</formula>
Os compostos da invenção podem estar preparados deacordo com Esquema de Reação II em que R é como definido a-cima. No Esquema de Reação II o lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina da Fórmula II é reagido com um cloroformato da Fórmu-la V para fornecer um lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilcarbamato da Fórmula VI que é um subgênero da Fórmula I.A reação é realizada adicionando-se um cloroformato da Fór-mula V de um modo controlado a uma suspensão ou solução dolH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina da Fórmula II em um sol-vente adequado tal como diclorometano na presença de uma ba-se tal como trietilamina. A adição pode ser realizada a umatemperatura sub-ambiente, tal como por exemplo 0°C. 0 pro-duto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode serisolado usando métodos convencionais.
Eaquema de reação II
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com Esquema de Reação III em que R é como definidoacima. No Esquema de Reação III o lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine da Fórmula II é reagido com um cloretoácido da Fórmula VII para fornecer um N-(lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)amida da Fórmula IV que é um subgênero daFórmula I. A reação é realizada combinando-se o IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina da Fórmula II com um cloretoácido da Fórmula VII em um solvente adequado tal como diclo-rometano ou N, N-dimetilformamida na presença de uma base talcomo trietilamina. A reação pode ser realizada a temperatu-ra ambiente e o produto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste pode ser isolado empregando os métodos convencio-nais.
Esquema de reação III
<formula>formula see original document page 14</formula>
Composições Farmacêuticas e Atividade Biológica
As composições Farmacêuticas da invenção contêmuma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ousal descrito acima em combinação com um veiculo farmaceuti-camente aceitável.
Os termos "uma quantidade terapeuticamente efeti-va" e "quantidade efetiva" significam uma quantidade do com-posto ou sal suficiente para induzir um efeito terapêuticoou profilático, tal como indução de citocina, imunomodula-ção, atividade antitumor, e/ou atividade antiviral. A quan-tidade exata de composto ou sal usada em uma composição far-macêutica da invenção variará de acordo com os fatores co-nhecidos por aqueles de experiência na técnica, tal como anatureza física e química do composto ou sal, a natureza doveículo, e o regime de dosagem pretendido.
Em algumas modalidades, as composições da invençãoconterão pró-droga ou ingrediente ativo suficiente para for-necer uma dose de cerca de 100 nanogramas por quilograma(ng/kg) a cerca de 50 miligramas por quilograma (mg/kg),preferivelmente cerca de 10 microgramas por quilograma(pg/kg) a cerca de 5 mg/kg, do composto ou sal ao indivíduo.
Em outras modalidades, as composições da invençãoconterão pró-droga ou ingrediente ativo suficiente para for-necer uma dose de, por exemplo, cerca de 0,01 mg/m2 a cercade 5,0 mg/m2, computou de acordo com o método de Dubois, noqual a área de superfície de corpo de um indivíduo (m2) écomputada usando o peso de corpo do indivíduo: m2 = (pesokg425 χ altura cm0725 ) χ 0,007184, embora em algumas modalida-des os métodos possam ser realizados administrando-se umcomposto ou sal ou composição em uma dose fora desta faixa.Em algumas destas modalidades, o método inclui administrar ocomposto suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,1mg/m2 a cerca de 2,0 mg/m2 ao indivíduo, por exemplo, umadose de cerca de 0,4 mg/m2 a cerca de 1,2 mg/m2.
Uma variedade de formas de dosagem pode ser usada,tal como comprimidos, pastilhas, cápsulas, formulações pa-renterais, xaropes, cremes, ungüentos, formulações aeros-sóis, emplastros transdérmicos, emplastros transmucosais eoutros. Estas formas de dosagem podem ser preparadas comveículos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis convencio-nais que usam métodos convencionais, que geralmente incluema etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com oveiculo.
Os compostos ou sais da invenção podem ser admi-nistrados como o único agente terapêutico no regime de tra-tamento, ou os compostos ou sais descritos aqui podem seradministrados em combinação com um outro ou com outros agen-tes ativos, incluindo modificadores de resposta imune adi-cionais, antivirótico, antibióticos, anticorpos, proteínas,peptídeos, oligonucleotídeos, etc.
Os compostos ou sais da invenção foram mostradosinduzir a produção de certas citocinas em experiências rea-lizadas de acordo com os testes apresentados abaixo. Estesresultados indicam que os compostos ou sais são úteis paramodular a resposta imune de vários modos diferentes, tornan-do-os úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios.
As citocinas cuja produção pode ser induzida pelaadministração de compostos ou sais da invenção geralmenteincluem interferon-a (IFN-α) e fator-a de necrose de tumor(TNF-a) como também certas interleucinas (IL). As citocinascuja biossíntese pode ser induzida por compostos ou sais dainvenção incluem IFN-α, TNF-a, IL-1, IL-β, IL-IO e IL-12, euma variedade de outras citocinas. Entre outros efeitos,estas e outras citocinas podem inibir a produção de vírus ecrescimento de célula de tumor, tornando os compostos ousais úteis no tratamento de doenças virais e doenças neoplá-sicas. Conseqüentemente, a invenção fornece um método deinduzir biossíntese de citocina em um animal compreendendoadministrar uma quantidade efetiva de um composto ou sal dainvenção ao animal. 0 animal ao o composto ou sal é admi-nistrado para indução de biossintese de citocina pode teruma doença como descrito infra, por exemplo, uma doença vi-ral ou uma doença neoplásicas, e administração do compostoou sal pode fornecer tratamento terapêutico. Alternativa-mente, o composto ou sal pode ser administrado ao animal an-tes do animal adquirir a doença de forma que a administraçãodo composto ou sal possa fornecer um tratamento profilático.
Além da capacidade de induzir a produção de cito-cinas, os compostos ou sais descritos aqui podem afetar ou-tros aspectos da resposta imune inata. Por exemplo, a ati-vidade da célula exterminadora natural pode ser estimulada,um efeito que pode ser devido à indução de citocina. Oscompostos ou sais também podem ativar os macrófagos, que su-cessivamente estimulam a secreção de óxido nitrico e a pro-dução de citocinas adicionais. Além disso, os compostos ousais podem causar proliferação e diferenciação de B-Iinfócitos.
Os compostos ou sais descritos aqui também podemter um efeito na resposta imune adquirida. Por exemplo, aprodução da citocina IFN-γ tipo 1 T auxiliar (ThI) pode serinduzida indiretamente e a produção das citocinas IL-4, IL-5e IL-13 tipo 2 T auxiliares (TH2) pode ser inibida na admi-nistração dos compostos ou sais.
Quer para profilaxia ou tratamento terapêutico deuma doença, e que para efetuar imunidade inata ou adquirida,o composto ou sal ou composição pode ser administrado sozi-nho ou em combinação com um ou mais componentes ativos comoem, por exemplo, um adjuvante de vacina. Quando administra-do com outros componentes, o composto ou sal ou composição eoutro componente ou componentes podem ser administrados se-paradamente; juntos porém independentemente tal como em umasolução; ou juntos e associados com um outro tal como (a)covalentemente ligado ou (b) não covalentemente associado,por exemplo, em uma suspensão coloidal.
As condições para que os compostos ou sais ou com-posições identificados aqui possam ser usados como tratamen-tos incluem, porém não estão limitadas a:
(a) doenças virais tal como, por exemplo, doençasresultantes de infecção por um adenovirus, um herpesvirus(por exemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, ou VZV) , a poxvirus (porexemplo, um ortopoxvirus tal como varíola ou vacínia, ou mo-lusco contagioso), um picornavírus (por exemplo, rinovírusou enterovirus), um ortomixovirus (por exemplo, influenzaví-rus), um paramixovírus (por exemplo, parainfluenzavirus, ví-rus da caxumba, vírus de sarampo, e vírus sincicial respi-ratório (RSV)), a coronavírus (por exemplo, SARS), um papo-vavírus (por exemplo, papilomavírus, tal como aqueles quecausam verrugas genitais, verrugas comuns, ou verrugas plan-tares), a hepadnavírus (por exemplo, vírus da hepatite Β) ,um flavivírus (por exemplo, vírus da hepatite C ou vírus daDengue), ou um retrovírus (por exemplo, um lentivírus, talcomo HIV) ;
(b) doenças bacterianas tal como, por exemplo, do-enças que são o resultado de infecção através de bactériasde, por exemplo, o gênero Escherichia, Enterobacter, Salmo-nela, Estafilococo, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helico-bacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, [0064] Estreptoco-eo, Clamidia, Mieoplasma, Pneumocoeeus, Neisseria, Clostri-dium, Bacilo, Corinebacterium, Micobactéria, Campilobaeter,Vibrião, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella,lersinia, Haemophilus, ou Bordetella;
(c) outras doenças infecciosas, tal como clamidia,doenças fúngicas que incluem, porém não estão limitadas acandidiase, aspergilose, histoplasmose, meningites criptocó-cica, ou doenças parasitárias que incluem, porém não estãolimitadas a malária, pneumonia de Pneumocystis carnii, Iei-shmaniose, criptosporidiose, toxoplasmose, e infecção detripanossoma;
(d) doenças neoplásicas, tal como neoplasias in-traepiteliais, displasia cervical, ceratose actinica, carci-noma de células basais, carcinoma de célula escamosa, carci-noma de célula renal, a sarcoma de Kaposi, melanoma, leuce-mias que incluem, porém não estão limitados a, leucemia mie-lóide aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóidecrônica, leucemia linfocitica crônica, mieloma múltiplo,linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célu-la T cutâneo, linfoma de célula B, e leucemia de célula pi-losa, e outros cânceres;
(e) doenças atópicas mediadas por TH2, tal comoeczema ou dermatite atópica, eosinofilia, asma, alergia, ri-nite alérgica, e síndrome de Ommen;
(f) certas doenças auto-imunes tal como lúpus eri-tematoso sistêmico, trombocitaemia essencial, esclerose múl-tipla, lúpus discóide, alopecia em áreas; e
(g) doenças associadas com reparo de ferida talcomo, por exemplo, inibição de formação de quelóide e outrostipos de cicatrizes (por exemplo, realçando a cicatrizaçãoda ferida, incluindo feridas crônicas) .
Adicionalmente, um composto ou sal identificadoaqui pode ser útil como um adjuvante de vacina para uso jun-to com qualquer material que eleve a resposta imune mediadapor célula e/ou humoral, tal como, por exemplo, imunógenosviróticos, bacterianos, ou parasitários do fígado; protozoá-rio derivado de tumor, viral inativo, imunógenos fúngicos oubacterianos derivados de organismo; toxóides; toxinas; auto-antígenos; polissacarideos; proteínas; glicoproteínas; pep-tídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; vacinas autólo-gas; proteínas recombinantes; e outros, para uso com relaçãoa, por exemplo, BCG, cólera, pestilência, febre tifóide, he-patite A, hepatite B, hepatite C, gripe A, gripe B, parain-fluenza, pólio, raivas, sarampo, caxumbas, rubéola, febreamarela, tétano, difteria, bacilo da influenza b, tuberculo-se, vacinas meningocócicas e pneumocócicas, adenovírus, HIV,catapora, citomegalovírus, dengue, leucemia felina, pesti-lência de ave, HSV-I e HSV-2, cólera de porco, encefalitejaponesa, vírus sincicial respiratório, rotavírus, vírus depapiloma, febre amarela, e Doença de Alzheimer.
Os compostos ou sais identificados aqui podem serparticularmente úteis em indivíduos que têm a função imunecomprometida. Por exemplo, os compostos ou sais podem serusados para tratar as infecções e tumores oportunísticos queocorre após a supressão de imunidade mediada por célula em,por exemplo, pacientes de transplante, pacientes de câncer epacientes de HIV.
Desse modo, uma ou mais das doenças ou tipos dedoenças anteriores, por exemplo, uma doença viral ou uma do-ença neoplásica, podem ser tratadas em um animal em necessi-dade disto (tendo a doença) administrando uma quantidade te-rapeuticamente efetiva de um composto ou sal da invenção aoanimal.
Um animal também pode ser vacinado administrando-se uma quantidade efetiva de um composto ou sal descrito a-qui, como um adjuvante de vacina. Em uma modalidade, é for-necido um método para vacinar um animal compreendendo admi-nistrar uma quantidade efetiva de um composto ou sal descri-to aqui ao animal como um adjuvante de vacina.
Uma quantidade de um composto ou sal efetivo parainduzir biossintese de citocina é uma quantidade suficientepara fazer com que um ou mais tipos de célula, tal como mo-nócitos, macrófagos, células dendriticas e células B, produ-zam uma quantidade de uma ou mais citocinas tal como, porexemplo, IFN-α, TNF-a, IL-If IL-6, IL-IO e IL-12, que sejaaumentada (induzida) acima de um nivel anterior de tais ci-tocinas. A quantidade precisa variará de acordo com fatoresconhecidos na técnica porém é esperado ser uma dose de cercade 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente cerca de10 yg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em outras modalidades, a quan-tidade é esperada ser uma dose de, por exemplo, cerca de0,01 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, (computado de acordo com ométodo de Dubois como descrito acima) embora em algumas mo-dalidades a indução ou inibição de biossintese de citocinapudesse ser realizada administrando-se um composto ou sal emuma dose fora desta faixa. Em algumas destas modalidades, ométodo inclui administrar composto ou sal ou composição su-ficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,1 mg/m a cercade 2,0 mg/m ao indivíduo, por exemplo, uma dose de cerca de0,4 mg/m2 a cerca de 1,2 mg/m2.
A invenção também fornece um método para trataruma infecção viral em um animal e um método para tratar umadoença neoplásica em um animal incluindo administrar umaguantidade efetiva de um composto ou sal da invenção ao ani-mal. Uma quantidade efetiva para tratar ou inibir uma in-fecção viral é uma quantidade que causará uma redução em umaou mais das manifestações de infecção viral, tal como lesõesvirais, carga viral, taxa de produção, e mortalidade de ví-rus quando comparado a animais de controle sem tratamento.A quantidade precisa que é efetiva para tal tratamento vari-ará de acordo com fatores conhecidos na técnica, porém é es-perada ser uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50mg/kg, preferivelmente cerca de 10 μg/kg a cerca 5 mg/kg.Uma quantidade de um composto ou sal, efetiva para trataruma condição neoplásica é uma quantidade que causará uma re-dução no tamanho de tumor ou no número de focos de tumor.Novamente, a quantidade precisa variará de acordo com fato-res conhecidos na técnica, porém é esperada ser uma dose decerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente cer-ca de 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg. Em outras modalidades, aquantidade é esperada ser uma dose de, por exemplo, de cerca0.01 mg/m2 a cerca de 5,0 mg/m2, (computado de acordo com ométodo de Dubois como descrito acima) embora em algumas mo-dalidades qualquer um destes métodos possa ser realizado ad-ministrando-se um composto ou sal em uma dose fora destafaixa. Em algumas destas modalidades, o método inclui admi-nistrar composto ou sal suficiente para fornecer uma dose decerca de 0,1 mg/m a cerca de 2,0 mg/m para o indivíduo, porexemplo, uma dose de cerca de 0,4 mg/m2 a cerca de 1,2 mg/m2.
Desse modo, uma ou mais das doenças ou tipos dedoenças anteriores, por exemplo, uma doença viral ou uma do-ença neoplásicas, podem ser tratadas em um animal em neces-sidade deste (tendo a doença) administrando-se uma quantida-de terapeuticamente efetiva de um composto ou sal da Fórmula1, quaisquer das modalidades descritas aqui, ou uma combina-ção destes ao animal. Um animal também pode ser vacinadoadministrando-se uma quantidade efetiva de . um composto ousal da Fórmula I, quaisquer das modalidades descritas aqui,ou uma combinação destes ao animal como um adjuvante de va-cina. Em uma modalidade, é fornecido um método para vacinarum animal compreendendo administrar uma quantidade efetivade um composto ou sal descrito aqui ao animal como um adju-vante de vacina.
Os métodos da invenção podem ser realizados emqualquer indivíduo adequado. Os indivíduos adequados inclu-em porém não estão limitados aos animais tal como porém nãolimitados a humanos, primatas não humanos, roedores, cachor-ros, gatos, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, ou vacas.
Além das formulações e usos especificamente des-critos aqui, outras formulações, usos, e dispositivos de ad-ministração adequados para os compostos da presente invençãosão descritos em, por exemplo, Publicações InternacionaisNos. WO 03/077944 e WO 02/036592, Patente U.S. No.6.245.776, e Publicações U.S. Nos. 2003/0139364,2003/185835, 2 004/0258 698, 2004/0265351, 2004/076633, e2005/0009858.
Os objetivos e vantagens desta invenção são tambémilustrados pelos seguintes exemplos, porém os materiais equantidades particulares destes recitados nestes exemplos,como também outras condições e detalhes, não deveriam serinterpretados para indevidamente limitar esta invenção.
EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo a cromatografia flash automa-tizada foi realizada empregando um sistema COMBIFLASH (umproduto de purificação flash de alto desempenho automatizadodisponibilizado por Teledine Isco, Inc., Lincoln, Nebraska,USA) ou um sistema HORIZONTE HPFC (um produto de purificaçãoflash de alto desempenho automatizado disponibilizado porBiotage, Inc, Charlottesville, Virgínia, USA) . O eluenteusado para cada purificação é determinado no exemplo. Emalgumas separações cromatográficas, a mistura de solvente80/18/2 v/v/v clorofórmio/metanol/hidróxido de amônio con-centrado (CMA) foi usada como o componente polar do eluente.Nestas separações, CMA foi misturado com clorofórmio na re-lação indicada.Exemplo 1
N-(2-Etoximeti1-1-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-lfí-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)acetamida
<formula>formula see original document page 25</formula>
Cloreto de acetila (150 μΐ., 1,1 equivalente (eq) )foi adicionado N-{2-[4-amino-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil}metanossulfonamida (750 mg,1 eq) em uma mistura de trietilamina (401 μΐ^ 1,5 eq) e N,N-dimethilformamide (DMF) (5 mL) e a solução resultante foiagitada a temperatura ambiente. Após 2 horas, o anidridoacético (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agi-tada a temperatura ambiente durante 1 hora e enseguida con-centrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado a-través de cromatografia flash automatizada (sílica gel eluí-da com um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano quecontém 1% de hidróxido de amônio) para fornecer 278 mg de N-(2-etoximetil-l-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)acetamida como um pó branco, mp75-76°C. Análise calculada para C20H27N5O4S
0,40 H2O: C, 54,50; H, 6,36; N, 15,89. Encontra-do: C, 54,70; H, 6,10; N, 15,58.Exemplo 2
N- (2-Etoximetil-l-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)benzamida
<formula>formula see original document page 26</formula>
Anidrido benzóico (636 mg, 1,1 eq) foi adicionadoa N-{2-[4-amino-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil Jmetanossulf onamida (1 g, 1 eq) em umamistura de trietilamina (533 μΐ., 1,5 eq) e DMF (5 mL) e asolução resultante foi agitada a temperatura ambiente. Após4 horas anidrido benzóico adicional (cerca de 0,1 eq) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noi-te. A mistura de reação foi diluída com água (cerca de 40mL) . A suspensão resultante foi ajustada a pH 7 com bicar-bonato de sódio saturado aquoso, e então foi extraída comacetato de etila e diclorometano. Os orgânicos combinadosforam concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi pu-rificado através de cromatografia flash automatizada (sílicagel eluída com um gradiente de 0-10% de metanol em dicloro-metano contendo 1% de hidróxido de amônio) para fornecer 894mg de N-(2-etoximetil-l-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)benzamida como um pó branco, ponto de fusão 80-83°C. A-nálise Calculada para C25H29N5O4S · 0,60 CH4O: C, 59, 73; H,6,15; N, 13,06. Encontrado: C, 59,44; H, 5,75; N, 13,69.
Exemplo 3
N-(2-Etoximetil-l-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-2-metilpropanamida
Anidrido isobutirico (459 μΐϋ, 1 eq) foi adicionadoa N-{2-[4-amino-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil Jmetanossulfonamida (1,08 g, 1 eq) em DMF(3 mL) e a solução resultante foi agitada a temperatura am-biente. Após 4 horas, o anidrido isobutirico adicional(cerca de 0,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada durante a noite. A mistura de reação foi diluidacom éter de dietil (cerca de 25 mL) , agitada durante 15 mi-nutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. 0 re-síduo foi diluído com água (cerca de 30 mL) e em seguida ex-traído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um ó-leo. O óleo foi purificado através de cromatografia flashautomatizado (sílica gel eluída com um gradiente de 0-10% demetanol em diclorometano que contém 1% de hidróxido de amô-nio) para fornecer 0,77 g de um pó amarelo. Este materialfoi secado sob vácuo a 60°C durante a noite para fornecer N-(2-etoximetil-l-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-2-metilpropanamida como um póamarelo, ponto de fusão 67-70°C. Análise Calculada paraC22H3iN5O4S · 0,60 H2O: C, 55, 94; H, 6,87; N, 14,83. Encon-trado: C, 55,70; H, 6,57; N, 14,49.
Exemplo 4
N-(2-(Etoximetil)-1-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida
dicionado a N- { 2-[4-amino-2-etoximetil-lJí-imidazo [ 4 , 5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil}metanossulfonamida (1,08 g, 1eq) em DMF (3 mL) e a solução resultante foi agitada a tem-peratura ambiente. Após 4 horas, o anidrido triemetilacéti-co adicional (cerca de 0,5 eq) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foidiluída com éter de dietila (cerca de 25 mL), agitada duran-
Anidrido de trimetilacético (564 μ!,, 1 eq) foi a-te 15 minutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzi-da. 0 resíduo foi diluído com água (cerca de 30 mL) e emseguida extraído com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtra-da, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para for-necer um sólido amarelo. O sólido foi purificado através decromatografia flash automatizada (sílica gel eluída com umgradiente de 0-10% de metanol em diclorometano que contém 1%de hidróxido de amônio) para fornecer 0,89 g de um pó amare-lo. Este material foi secado sob vácuo a 60°C durante anoite para fornecer N-(2-(etoximetil)-1-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo [4,5-c]quinolin-4-il)-2,2-dimetilpropanamida como um pó amarelo, ponto de fu-são 85-89°C. Análise Calculada para C23H33N5O4S · 0,50 H2O:C, 57,00; H, 7,07; N, 14,45. Encontrado: C, 57,34; H, 6,89;N, 14,24.
Exemplo 5
2-Etoximetil-I-{2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-icarbamato de Etila
<formula>formula see original document page 29</formula>
Trietilamina (2,67 mL, 5 eq) foi adicionado a umasuspensão esfriada (banho de gelo/água) de N-{2-[4-amino-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil}metanossulfonamida (1,5 g, 1 eq) em diclorometa-no (150 mL) . Uma solução de cloroformato de etila (1,37 g,3,3 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionada em gotas paraproduzir uma solução clara. A mistura de reação foi permi-tida chegar à temperatura ambiente com agitação durante 24horas. A mistura de reação foi lavada consecutivamente comágua (150 mL) , 4% de carbonato de sódio (150 mL) , água (150mL), e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi concentradasob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado através decromatografia flash automatizada (sílica gel eluída com umgradiente linear de 0-20% de CMA em clorofórmio, 1500 mL)seguido por recristalização de éter de dietila para fornecer1,25 g de 2-etoximetil-l-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilcarbamato de etila como um pó branco, ponto de fusão 163-165°C. Análise Calculada para C2IH29N5O5S: C, 54,41; H,. 6,31;N, 15,11. Encontrado: C, 54,52; H, 6,43; N, 14,91.
Exemplo 6
2-Etoximetil-l-{2-meti1-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-Trietilamina (2,67 mL, 5 eq) foi adicionado a umasuspensão esfriada (banho de gelo/água) de N-{2-[4-amino-2-etoximetil-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il] -1, 1- dimetile-til }metanossulf onamida (1,5 g, 1 eq) em diclorometano (150mL) . Uma solução de cloroformato de propila (1,55 g, 3,3eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionada em gotas paraproduzir uma solução clara. A mistura de reação foi permi-tida vir chegar a temperatura ambiente com agitação durante24 horas. A mistura de reação foi lavada consecutivamentecom água (150 mL) , 4% de carbonato de sódio (150 mL) , água(150 mL) , e salmoura (150 mL) . A camada orgânica foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado a-través de cromatografia flash automatizada (silica gel eluí-da com um gradiente linear de 0-20% de CMA em clorofórmio,1500 mL) seguido por recristalização de éter de dietila parafornecer 1,23 g de 2-etoximetil-l-{2-metil-2-
[(metilsulfonil)amino]propil}-lfl-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilcarbarnato de propila como um pó branco, ponto de fusão17 7-17 9°C. Análise Calculada para C22H3IN5O5S: C, 55, 33; H,6,54; N, 14,66. Encontrado: C, 55,41; H, 6,47; N, 14,45.
Exemplo 7
2-Etoximetil-I-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilcarbaniato de Butila<formula>formula see original document page 32</formula>
Trietilamina (2,67 mL, 5 eq) foi adicionado a umasuspensão esfriada (banho de geli/água) de N-{2-[4-amino-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil}metanossulfonamida (1,5 g, 1 eq) em diclorometa-no (150 mL). Uma solução de cloroformato de butila (1,73 g,3,3 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionada em gotas paraproduzir uma solução clara. A mistura de reação foi permi-tida chegar à temperatura ambiente com agitação durante 24horas. A mistura de reação foi lavada consecutivamente comágua (150 mL) , 4% de carbonato de sódio (150 mL) , água (150mL), e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia flash automatizada (sílica gel eluída comum gradiente linear de 0-20% de CMA em clorofórmio, 1500 mL)seguido por recristalização de éter de dietila para fornecer1,23 g de 2-etoximetil-l-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ilcarbamato de propil como um pó branco, ponto de fusão 125-127°C. Análise calculada para C23H33N5O5S: C5 56, 19; H,6,77; N5 14,25. Encontrado: C5 56,35; H, 6,65; N, 14,24.
Compostos Exemplares
Certos compostos exemplares, incluindo alguns da-queles descritos acima nos Exemplos, têm a seguinte Fórmula
Ia, e um substituinte IeR mostrados na seguinte tabela,onde cada linha da tabela é comparada com a Fórmula Ia pararepresentar uma modalidade especifica da invenção.
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Descobriu-se que os compostos da invenção provocammodulação de biossintese de citocina como mostrado por ní-veis aumentados de interferon α e/ou fator α de necrose detumor em células humanas quando testados usando o métododescrito abaixo.
INDUÇÃO DE CITOCINA EM CÉLULAS HUMANAS
Um sistema de célula do sangue humana in vitro éusado para avaliar a indução de citocina. A atividade é combase na medição de interferon (a) e fator de necrose de tu-mor (a) (IFN-a e TNF-a, respectivamente) segregados em meiosde cultura como descrito por Testerman e outros, em "Cytoki-ne Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27 609",Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Setembro, 1995).
Preparação de Célula de Sangue para Cultura
O sangue total de doadores humanos saudáveis é co-letado através de venipunção em seringas ou tubos vacutainerque contêm EDTA. As células mononucleares do sangue perifé-rico (PBMC) são separadas do sangue total por centrifugaçãode gradiente de densidade usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St.Louis, MO) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Pisca-tawai, NJ) . O sangue é diluído 1:1 com a Salina Tamponadapor Fosfato de Dulbecco (DPBS) ou a Solução de Sal Equili-brada de Hank (HBSS). Alternativamente, o sangue total écolocado em tubos fritos de centrífuga de Accuspin (Sigma)ou LeucoSep (Greiner Bio-um, Inc., Longwood, FL) contendomeio de gradiente de densidade. A camada de PBMC é coletadae lavada duas vezes com DPBS ou HBSS e novamente suspensa a4 χ IO6 de células/mL em RPMI completo. A suspensão de PBMCé adicionada a placas de cultura de tecido estéreis de fundoplano de 96 cavidades que contêm um volume igual de meiocompleto de RPMI que contem o composto de teste.
Preparação do Composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de di-metila (DMSO). A concentração de DMSO não deveria excederuma concentração final de 1% para adição às cavidades decultura. Os compostos geralmente são testados em concentra-ções que variam de 30-0,014 μΜ. Os controles incluem amos-tras de célula com meios somente, amostras de célula comDMSO somente (nenhum composto), e amostras de célula comcomposto de referência.
Incubação
A solução do composto de teste é adicionada em 60μΜ a primeira cavidade contendo RPMI completo e diluições de3 vezes consecutivas são feitas nas cavidades. A suspensãode PBMC é adicionada então as cavidades em um volume igual,levando-se as concentrações de composto de teste à faixa de-sejada (normalmente 30-0,014 μΜ) . A concentração final desuspensão de PBMC é 2 χ 10 células/mL. As placas são cober-tas com tampas de plástico estéreis, misturadas suavemente eentão incubadas durante 18 a 24 horas a 37°C em uma atmosfe-ra de gás carbônico de 5%.
SeparaçãoSeguinte a incubação as placas são centrifugadasdurante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 χ g) a4°C. O sobrenadante de cultura livre de célula é removido etransferido para tubos de polipropileno estéreis. As amos-tras são mantidas a -30 a -70°C até a análise. As amostrassão analisadas quanto à IFN-α por ELISA e quanto à TNF-α porEnsaio de IGEN/BioVeris.
Análise de Interferon (a) e Fator de Necrose deTumor (a)
A concentração de IFN-α é determinada com um ELISAsanduíche colorimétrico de multi-subtipo humano (Número deCatálogo 41105) de PBL Biomedical Laboratories, Piscataway,NJ. Os resultados são expressos em pg/mL.
A concentração de TNF-α é determinada através deImunoensaio de ORIGEN M-Séries e lido em um analisador IGENM-8 de Bio Veris Corporation, antigamente conhecido comoIGEN International, Gaithersburg, MD. 0 imunoensaio usa umpar de anticorpos de detecção e captura de TNF-α humano e(Números do Catálogo AHC3419 e AHC3712) de Biosource Inter-national, Camarillo, CA. Os resultados são expressos empg/mL.
Análise e Dados do Ensaio
No total, os dados produzidos do ensaio consistemem valores de concentração de TNF-α e IFN-α (γ-eixo) comouma função de concentração do composto (x-eixo).
A análise dos dados tem duas etapas. Primeiro, omaior do DMSO médio (cavidades de controle de DMS0) ou a ba-se experimental (normalmente 20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mLpara TNF-α) é subtraído de cada leitura. Se qualquer valornegativo resulta de subtração de base, a leitura é reportadacomo "*", e é notado como não confiantemente detectável. Emcálculos e estatísticas subseqüentes, é tratado como umzero. Segundo, todos os valores subtraídos da base são mul-tiplicados por uma única relação de ajuste para diminuir avariabilidade de experimento para experimento. A relação deajuste é a área do composto de referência na nova experiên-cia dividida pela área esperada do composto de referênciacom base nas 61 experiências passadas (leituras não ajusta-das) . Isto resulta no escalamento da leitura (γ-eixo) paranovos dados sem mudar a forma da curva de resposta à dose.O composto de referência empregado é hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6, 7, 8, 9-tetraidro-a, a-dimetil-1 Jí-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il]etanol (Patente U.S. No. 5.352.784; Exemplo91) e a área esperada é a soma dos valores de dose média das61 Experiências Passadas.
A concentração efetiva mínima é calculada com basenos resultados ajustados pela referência, subtraídos da ba-se, para uma determinada experiência e composto. A concen-tração efetiva mínima ^molar) é a mais baixo das concentra-ções de composto testadas que induz uma resposta sobre umaconcentração de citocina fixa para a citocina testada (nor-malmente 20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α). A res- posta máxima é a quantidade máxima de citocina (pg/ml) pro-duzida na resposta à dose.
INDUÇÃO DE CITOCINA EM CÉLULAS HUMANAS(Avaliação de Alta Produção)O método de teste de INDUÇÃO DE CITOCINA EM CÉLU-LAS HUMANAS descrito acima foi modificado como segue paraavaliação de Alta produção.
Preparação de Célula de Sangue para Cultura
0 sangue total de doadores humanos saudáveis é co-letado através de venipunção em tubo ou seringas vacutainerque contêm EDTA. As células mononucleares do sangue perifé-rico (PBMC) são separadas do sangue total por centrifugaçãode gradiente de densidade que usa HISTOPAQUE-1077 (Sigma,St. Louis, MO) ou Ficoll-Paque Plus (Amersham BiosciencesPiscatawai, NJ). O sangue total é colocado em tubos fritosde cetrifuga Accuspin (Sigma) ou LeucoSep (Greiner Bio-um,Inc., Longwood, FL) contendo meio de gradiente de densidade.
A camada de PBMC é coletada e lavada duas vezes com DPBS ouHBSS e novamente suspensa em 4 χ IO6 de células/mL em RPMIcompleto (2 vezes a densidade de célula final). A suspensãode PBMC é adicionada às placas de cultura de tecido estéreisde base plana de 96 cavidades.
Preparação de Composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxidos dedimetila (DMSO). Os compostos geralmente são testados emconcentrações que variam de 30-0,014 μΜ. Os controles in-cluem amostras de célula com meios somente, amostras de cé-lula com DMSO somente (nenhum composto), e amostras de célu-Ia com um composto de referência hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetraidro-a, a-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etanol (Patente U.S. No. 5.352.784; Exemplo91) em cada placa. A solução do composto de teste é adicio-nada em 7,5 mM à primeira cavidade de uma placa de dosagem ediluições de 3 vezes consecutivas são feitas para as 7 con-centrações subseqüentes em DMSO. Os meios de RPMI completossão então adicionados às diluições de composto de teste paraalcançar uma concentração de composto final 2 mais elevada(60-0,028 μΜ) do que a faixa de concentração testada final.
Incubação
A solução do composto é então adicionada às cavi-dades que contêm a suspensão de PBMC que levam as concentra-ções de composto de teste à faixa desejada (normalmente 30-0,014 μΜ) e a concentração de DMSO a 0,4%. A concentraçãofinal de suspensão de PBMC é 2xl06 células/mL. As placassão cobertas com tampas de plástico estéreis, misturadas su-avemente e em seguida incubadas durante 18 a 24 horas a 37°Cem uma atmosfera de gás carbônico a 5%.
Separação
Seguinte a incubação as placas são centrifugadasdurante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 g) a 4°C.As placas de 96 cavidades 4-plex Human Panei MSD MULTI-SPOTsão pré-cobertas com os anticorpos de captura apropriadospor MesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD) . Ossobrenadantes de cultura livres de célula são removidos etransferidos para as placas de MSD. As amostras frescas sãotipicamente testadas, embora elas possam ser mantidas de -30a -70°C até análise.
Análise de Interferon-g e Fator-α de Necrose deTumor
As placas MSD MULTI-SPOT contêm em cada cavidadeanticorpos de captura para TNF-α humano e IFN-α humano queforam pré-cobertos em manchas especificas. Cada cavidadecontém quatro manchas: uma mancha de anticorpo de captura deTNF-α humano (MSD), uma mancha de anticorpo de captura deIFN-a humano (PBL Biomedical Laboratorie, Piscatawai, NJ), eduas manchas de albumina de soro bovinas inativas. O par deanticorpos de detecção e captura de TNF-α humano e é de Me-soScale Discovery. 0 anticorpo de multi-subtipo de IFN-ahumano (PBL Biomedical Laboratories) capturas todos os sub-tipos de IFN-α exceto IFN-a F (IFNA21). Padrões consistemem TNF-α humano recombinante (R&D Systems, Mineápolis, MN) eIFN-α (PBL Biomedical Laboratories) . As amostras e padrõesseparados são adicionados na hora da análise a cada placa deMSD. Dois anticorpos de detecção de IFN-α humano (Cat. Nos.21112 & 21100, PBL) são usados em uma relação de dois paraum (peso: peso) para mutuamente determinar as concentraçõesde IFN-α. Os anticorpos de detecção específicos de citocinasão rotulados com o reagente SULFO-TAG (MSD). Após a adiçãodos anticorpos de detecção rotulados SULFO-TAG às cavidades,cada nível eletroquimioluminescente é lido empregando MSD' sSECTOR HTS READER. Os resultados são expresso em pg/mL sobo cálculo com padrões de citocina conhecidos.
Análise e Dados do Ensaio
No total, a produção de dados do ensaio consisteem valores de concentração de TNF-α ou IFN-α (γ-eixo) comouma função da concentração do composto (x-eixo).
Uma graduação em placa é realizada em uma determi-nada experiência apontada na redução da variabilidade deplaca para placa associada na mesma experiência. Primeiro,o maior do DMSO médio (cavidades de controle de DMSO) ou abase experimental (normalmente 20 pg/mL para IFN-α e 40pg/mL para TNF-α) é subtraido de cada leitura. Os valoresde negativo que podem resultar da subtração de base são a-justados para zero. Cada placa dentro de uma determinadaexperiência tem um composto de referência que serve como umcontrole. Este controle é usado para calcular uma área es-perada média sob a curva por todas as placas no ensaio. Umfator de graduação em placa é calculado para cada placa comouma relação da área d composto de referência na placa parti-cular para a área esperada média para a experiência inteira.Os dados de cada placa são então multiplicados pelo fator degraduação em placa para todos as placas. Somente os dadosdas placas portando um fator de graduação dentre 0,5 e 2,0(para ambas as citocinas IFN-a, TNF-α) são reportados. Osdados de placas com fatores de graduação fora do intervalosupracitado são novamente testados até que eles portem fato-res de graduação dentro do intervalo supracitado. O métodoacima produz uma graduação dos y-valores sem alterar a formada curva. 0 composto de referência usado é hidrato de 2 —[4 —amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetraidro-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]etanol (Patente U.S. No.5.352.784; Exemplo 91). A área esperada média é área médiaatravés de todas as placas que fazem parte de uma determina-da experiência.
Uma segunda graduação também pode ser realizadapara reduzir a variabilidade entre experiências (através demúltiplas experiências). Todos os valores subtraídos da ba-se são multiplicados por uma única relação de ajuste paradiminuir a variabilidade experiência para experiência. Arelação de ajuste é a área do composto de referência na ex-periência nova dividida pela área esperada do composto dereferência com base em uma média de experiências prévias(leituras não ajustadas). Isto resulta na graduação da lei-tura (y-eixo) para novos dados sem alterar a forma da curvade resposta à dose. 0 composto de referência usado é hidra-to de 2-[ 4-amino-2-etoximetil-6, 7 , 8 , 9-tetraidro-a,a-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-iljetanol (Patente U.S. No.5.352.784; Exemplo 91) e a área esperada é a soma dos valo-res de dose médios de uma média de experiências prévias.
A concentração efetiva mínima é calculada com basenos resultados ajustados pela referência subtraídos da base,para uma determinada experiência e composto. A concentraçãoefetiva mínima ^molar) é a mais baixa das concentrações decomposto testadas que induzem uma resposta sobre uma concen-tração de citocina fixa para o citocina testada (normalmente20 pg/mL para IFN-α e 40 pg/mL para TNF-α). A resposta má-xima é a quantidade máxima de citocina(pg/ml) produzida naresposta à dose.
As descrições completas das patentes, documentosde patentes, e publicações citadas aqui são incorporadas porreferência em sua totalidade como se cada fosse individual-mente incorporado. Várias modificações e alterações paraesta invenção serão evidentes para aqueles de experiência natécnica sem afastar-se do escopo e espírito desta invenção.Deveria ser entendido que esta invenção não é pretendida serindevidamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustra-tivos apresentados aqui e que tais exemplos e modalidadessão apresentados por via de exemplo, somente com o escopo dainvenção, pretendido ser limitado somente pelas reivindica-ções apresentadas aqui como segue.

Claims (15)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ter a fór-mula I<formula>formula see original document page 44</formula>em que:Y é selecionado a partir do grupo que consiste de-C(0)- e -C(0)-0-;R é selecionado a partir do grupo que consiste dealquila, arila, arilalquilenila, heteroarila, heteroarilal-quilenila, heterociclila, e heterociclilalquilenila; ondearila e arilalquilenila são não substituídas ou substituídaspor um ou mais substituintes selecionados a partir do grupoque consiste de alquila, alcóxi, arila, e halogênio; e emque o átomo na heterociclila ligado ao Y é um átomo de car-bono;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de Y ser -C(O)-.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-1, CARACTERIZADO pelo fato de Y ser -C(O)-O-.
4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila, arila,ou arilalquilenila.
5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila C1-10.
6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de R ser alquila C1-5.
7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de R ser selecionado a partir dogrupo que consiste de metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila e t-butila.
8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser arila.
9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de R ser fenila.
10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de R ser arilalquilenila.
11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de R ser benzila.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto ou sal conforme definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 11 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição far-macêutica conforme definida na reivindicação 12,CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento parainduzir a biossintese de citocina em um animal.
14. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição far-macêutica conforme definida na reivindicação 12,CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para otratamento de uma doença viral em um animal.
15. Uso do composto ou sal conforme definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição far-macêutica conforme definida na reivindicação 12,CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para otratamento de uma doença neoplásica em um animal.
BRPI0615788-2A 2005-09-09 2006-09-08 derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos BRPI0615788A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71595005P 2005-09-09 2005-09-09
US60/715.950 2005-09-09
PCT/US2006/035179 WO2007030775A2 (en) 2005-09-09 2006-09-08 Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0615788A2 true BRPI0615788A2 (pt) 2011-05-24

Family

ID=37836551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615788-2A BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2006-09-08 derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8476292B2 (pt)
EP (1) EP1922317A4 (pt)
JP (1) JP2009507856A (pt)
KR (1) KR20080045269A (pt)
CN (1) CN101300254A (pt)
AU (1) AU2006287270A1 (pt)
BR (1) BRPI0615788A2 (pt)
CA (1) CA2621831A1 (pt)
EA (1) EA200800782A1 (pt)
IL (1) IL190033A0 (pt)
WO (1) WO2007030775A2 (pt)
ZA (1) ZA200803028B (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
AU2004268625B2 (en) 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1789042B1 (en) 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
CN102015651B (zh) * 2008-03-03 2014-12-31 Irm责任有限公司 作为tlr活性调节剂的化合物和组合物
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN108299421B (zh) * 2018-01-30 2020-09-29 中国医学科学院药用植物研究所 一种瑞喹莫德的酰化衍生物及制备方法与应用

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
IL129319A0 (en) * 1996-10-25 2000-02-17 Minnesota Mining & Mfg Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
HU229441B1 (en) 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) * 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
EP1850850A4 (en) 2000-12-08 2011-06-15 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
US7132438B2 (en) 2001-10-09 2006-11-07 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
EP1455700A4 (en) * 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
WO2003045494A2 (en) * 2001-11-17 2003-06-05 Martinez-Colon Maria Imiquimod therapies
US7347852B2 (en) 2001-11-20 2008-03-25 Angiodynamics, Inc. Catheter retention
ES2312659T3 (es) 2001-11-29 2009-03-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune.
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
HUE025145T2 (en) * 2002-02-22 2016-01-28 Meda Ab A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation
DK1487485T3 (da) * 2002-03-19 2011-03-14 Powderject Res Ltd Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
GB0206461D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
JP2005538057A (ja) 2002-06-07 2005-12-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー エーテル置換イミダゾピリジン
AU2003259226A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines via1h-imidazo (4,5-c)quinolin-4-phthalimide intermediates
PT1539752E (pt) * 2002-07-26 2007-05-31 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Preparação de 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-aminas via novos intermediários imidazo [4,5-c] quinolina-4-ciano e 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-carboxamida
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
JP2006503068A (ja) 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
CA2510375A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
EP1599726A4 (en) * 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
KR20050109562A (ko) 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040191833A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1615665A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
AR044466A1 (es) 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
MY157827A (en) * 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
US20080039533A1 (en) * 2003-07-31 2008-02-14 3M Innovative Properties Company Bioactive Compositions Comprising Triazines
CN1852711A (zh) 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
US7799800B2 (en) 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AU2004268625B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
EP1664342A4 (en) * 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
EP1668010A2 (en) * 2003-10-01 2006-06-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof
AR046046A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007509987A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
EP1685129A4 (en) * 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
PT1687305E (pt) 2003-11-21 2008-10-17 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazoquinolina como inibidores de proteína quinase
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
EP1686992A4 (en) 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
CA2547020C (en) * 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US8940755B2 (en) 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513170A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー スルホン置換イミダゾ環エーテル
JP2007530450A (ja) * 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
EP1699788A2 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
US20050239735A1 (en) 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
MXPA06012451A (es) * 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20070259881A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006026394A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Method of eliciting an immune response against hiv
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
WO2006029115A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
EP1789042B1 (en) 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20080193468A1 (en) 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
CN101056877B (zh) 2004-09-14 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
EP1804583A4 (en) 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2592897A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
JP2008526752A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物の多経路投与
PL1830876T3 (pl) * 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
JP4684300B2 (ja) 2005-02-02 2011-05-18 モコン・インコーポレーテッド 密封シールされた包装における漏洩の大きさの検出及び報告用装置及び方法
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006086633A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008533148A (ja) 2005-03-14 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 光線性角化症の治療方法
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1863813A2 (en) * 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
JP4584335B2 (ja) 2005-09-02 2010-11-17 ファイザー・インク ヒドロキシ置換１ｈ−イミダゾピリジンおよび方法
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006292119A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
KR20080083270A (ko) 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
WO2007079203A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous t cell lymphoma
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
EP1988896A4 (en) * 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US20100028381A1 (en) * 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
CA2659733A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007030775A3 (en) 2007-07-12
EP1922317A4 (en) 2009-04-15
JP2009507856A (ja) 2009-02-26
AU2006287270A1 (en) 2007-03-15
WO2007030775A2 (en) 2007-03-15
EA200800782A1 (ru) 2008-08-29
IL190033A0 (en) 2008-08-07
KR20080045269A (ko) 2008-05-22
CN101300254A (zh) 2008-11-05
CA2621831A1 (en) 2007-03-15
US8476292B2 (en) 2013-07-02
EP1922317A2 (en) 2008-05-21
US20100317684A1 (en) 2010-12-16
ZA200803028B (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615788A2 (pt) derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8188111B2 (en) Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyI]methanesulfonamides and methods
EP1653959B1 (en) Lipid-modified immune response modifiers
RU2315049C2 (ru) Тиоэфирзамещенные имидазохинолины
US6545017B1 (en) Urea substituted imidazopyridines
JP5209312B2 (ja) １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
PT1512686E (pt) Imidazonaftiridinas e sua utilização na activação da biossintese de citocinas
JP2008531567A (ja) ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
US20020107262A1 (en) Substituted imidazopyridines
JP2008530112A (ja) 置換縮合［１，２］イミダゾ「４，５−ｃ］環化合物および方法
JP2004525868A (ja) 置換イミダゾピリジン類
MXPA06005910A (es) Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
JP2008535832A (ja) ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
CA2592898A1 (en) Polymorphs of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate
JP4913593B2 (ja) 脂質修飾された免疫応答調整剤
HK1123043A (en) Amide and carbamate derivatives of n-{2-(4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
HK1123041A (en) Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted n-[4-(4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamides and methods

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE AS 5A E 6A ANUIDADES.