BRPI0615830A2 - composto, processos para a preparação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila, para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros, para a preparação de brivaracetam e para a preparação de seletracetam, e, uso de 4-substituìdo-pirrolidin-2-onas - Google Patents

composto, processos para a preparação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila, para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros, para a preparação de brivaracetam e para a preparação de seletracetam, e, uso de 4-substituìdo-pirrolidin-2-onas Download PDF

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BRPI0615830A2 BRPI0615830-7A BRPI0615830A BRPI0615830A2 BR PI0615830 A2 BRPI0615830 A2 BR PI0615830A2 BR PI0615830 A BRPI0615830 A BR PI0615830A BR PI0615830 A2 BRPI0615830 A2 BR PI0615830A2
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BRPI0615830-7A
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Celal Ates
Yannick Quesnel
Arnaud Schule
Francoise Lurquin
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Ucb Pharma Sa
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE DERIVADOS DE 2-OXO-PIRROLIDIN-1-ILA, PARA PREPARAçãO DOS COMPOSTOS DE MODO SUBSTANCIAL DIASTERFOISOMETRICAMENTE PUROS, PARA A PREPARAçãO DE BRIVARACETAM E APARA PREPARAçãO DE SELETRACETAM, E, USO DE 4-SUBSTITUìDOS+PIRROLIDIN-2ONAS. A presente invenção diz respeito à 4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas ou de modo substancial opticamente puras da fórmula (III) e seus usos para a síntese de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila.

Description

1 ΟΎ W
"COMPOSTO, PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-OXO-PIRROLIDIN-1 -ILA, PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE MODO SUBSTANCIAL DIASTEREOISOMERICAMENTE PUROS, PARA A PREPARAÇÃO DE BRIVARACETAM E PARA A PREPARAÇÃO DE SELETRACETAM, E, USO DE 4-SUBSTITUÍDO-PIRROLIDIN-2-ONAS" A presente invenção diz respeito às 4-substituído-pirrolidin-2- onas e seus usos para a fabricação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-l-ila.
Os derivados de 2-oxo-pirrolidin-l-ila, tais como (2S)-2-[(4R)- 2-oxo-4-propil-pirrolidin-1 -iljbutanamida (I) e (2S)-2-[(4S)-4-(2,2- difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1 -il]butanamida (II), conhecidos
respectivamente sob os nomes não patenteados internacionais de brivaracetam (I) e seletracetam (II), assim como seus processos e usos como produtos farmacêuticos são descritos no pedido de patente internacional tendo o número de publicação WO 01/62726. Estes derivados são particularmente adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos.
F
N °
o I .o
NH2 NH2
(II)
(I)
Os pedidos de patente internacionais publicados respectivamente sob os números WO 01/64637 e WO 03/014080 descrevem processos de fabricação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-l-ila usando
pirrolidina-2-onas.
Foi agora surpreendentemente verificado que 4-substituído-
pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas ou 4-substituído-pirrolidin-2-onas
opticamente puras podem ser usadas como materiais de partida para a síntese
de derivados de 2-oxo-pirrolidin-l-ila. Em um aspecto a presente invenção diz respeito às 4- substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas da fórmula (III),
I
H
(III)
em que R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído pelo
menos um halogênio ou um alquenila C2-4- O termo "alquila", como aqui usado, é um grupo que
representa radicais de hidrocarboneto, saturados, monovalentes tendo porções retas (não ramificadas), ramificadas ou cíclicas, ou combinações destes. O alquila preferido compreende de 1 a 3 carbonos. Opcionalmente, os grupos alquila podem ser substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de grupo halogênio, hidróxi, alcóxi, éster, acila, ciano, acilóxi, ácido, amida ou amino. Os grupos alquila preferidos são metila, etila, n-propila, opcionalmente substituídos por pelo menos um átomo halogênio.
O termo "alquenila" como aqui usado representa radicais de hidrocarboneto não substituídos ou substituídos ramificados, não ramificados ou cíclicos ou combinações destes tendo por pelo menos uma ligação dupla. Alquenila preferida compreende de 2 a 4 carbonos. As porções de "alquenila" podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de grupo halogênio, hidróxi, alcóxi, éster, acila, ciano, acilóxi, ácido carboxílico, amida ou amino.
O alquenila preferido é substituído por pelo menos um halogênio. O alquenila mais preferido é substituído por pelo menos dois halogênios. O alquenila mais preferido é 2,2-difluorovinila.
O termo "halogênio", como aqui usado, representa um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. O halogênio preferido é flúor ou bromo. O termo "hidróxi", como aqui usado, representa um grupo da fórmula -OH.
O termo "alcóxi", como aqui usado, representa um grupo da fórmula -ORa em que Ra é alquila Cm como definido acima
O termo "acila" como aqui usado, representa um grupo da fórmula RbCO-, em que Rb representa um alquila Cm como definido acima.
O termo "éster", como aqui usado, representa um grupo da fórmula -COORc em que Rc representa um alquila Cm como definido acima.
O termo "ciano" como aqui usado representa um grupo da
fórmula -CN.
O termo "acilóxi" como aqui usado representa um grupo da fórmula -O-CORd, em que Rd é um alquila Cm como definido acima ou um grupo arila.
O termo "arila" como aqui usado, representa um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um hidrogênio, por exemplo um fenila.
O termo "ácido carboxílico" como aqui usado representa um
grupo da fórmula - COOH.
O termo "grupo amino", como aqui usado, representa um grupo da fórmula -NH2, NHRe ou NRfRe em que Re e Rf são os grupos alquila como definido acima no relatório descritivo.
O termo "amida", como aqui usado, refere-se a um grupo da fórmula -NH2-CO-, -NHRg, ou -NRgRh-CO, em que Rg e Rh são os grupos alquila como definido acima no relatório descritivo.
Os compostos da fórmula (III) têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura que é que é indicado por (1*). O centro estereogênico pode ser representado nas configurações R ou S, as ditas notações ReS sendo usadas de acordo com as regras descritas em Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30. t A expressão "opticamente enriquecida" como aqui usado quando da referência a um composto particular significa que mais do que 50 %, preferivelmente mais do que 75 % mais preferivelmente mais do que 85 %, o mais preferivelmente mais do que 94 % do composto tem o centro estereogênico que é indicado por (1*) em uma dada configuração (R) ou (S).
Em uma forma de realização preferida, a presente invenção diz respeito de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III),
N I
H
(ΠΙ)
em que R1 é etila, n-propila, um alquila Cu3 substituído pelo
menos um halogênio ou um alquenila C2-*.
A expressão "de modo substancial opticamente pura" como
aqui usado quando da referência a um composto particular significa que pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97 %, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 99 % do composto tem o centro estereogênico que é indicado por (1*) em uma dada configuração (R) ou (S).
4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas ou de modo substancial opticamente puras são particularmente úteis para a síntese de derivados de 2-oxo-pirrolidin-l-ila que podem ser usadas para o tratamento, ou usadas para a fabricação de um medicamento para o tratamento várias doenças.
Preferivelmente, R1 é n-propila ou um alquenila C2.4-
Mais preferivelmente, R1 é n-propila ou um alquenila C2.4, o dito alquenila C2.4 sendo substituído por pelo menos um halogênio. O mais preferivelmente, R1 é n-propila ou um alquenila C2, o Il dito alquenila C2 sendo substituído por pelo menos um halogênio.
Em uma forma de realização particular, R1 é n-propila ou um alquenila C2, o dito alquenila C2 sendo substituído por pelo menos dois halogênios.
Melhor R1 é n-propila ou 2,2-difluorovinila.
Preferivelmente5 quando R1 é n-propila, pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97 %, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 99 % do composto da fórmula (III) tem o centro estereogênico que é
indicado por (1*) na configuração (R).
Preferivelmente, quando R1 é 2,2-difluorovinila, pelo menos
95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97
%, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo
menos 99 % do composto da fórmula (III) tem o centro estereogênico que é
indicado por (1 *) na configuração (S).
Em uma forma de realização particular, a presente invenção
diz respeito ao composto (R)-4-propilpirrolidin-2-ona da fórmula (IIIa):
Ν" ° I
H
(IIIa)
Preferivelmente, o composto (IIIa) é de modo substancial opticamente puro.
Em uma outra forma de realização particular, a presente
invenção diz respeito ao composto (S)-4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona da fórmula (IIIb). 6 Il- F
" rO
sN
I
H
(IIIb)
Preferivelmente, o composto (IIIa) é de modo substancial
opticamente puro.
De 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial
opticamente puras (IIIa) e (IIIb) são particularmente úteis para a síntese respectivamente de brivaracetam (I) e seletracetam (II).
De 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III) podem ser obtidas pela separação quiral de 4-substituído-pirrolidin-2-onas racêmicas correspondentes. Preferivelmente, tal separação quiral é obtida em uma fase estacionária selecionada do grupo que consiste de CHIRALPAK® ADj CHIRALPAK® AD-H, CHIRALCEL® OD5 CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OJ, CfflRALCEL® OJ-H, CfflRALCEL® OG, CHIRALCEL® OG-H, CHIRALCEL® OB-H que são comercialmente disponíveis da Daicel Chemical Industries, Ltd. (Japão).
A separação de 4-substituído-pirrolidin-2-onas racêmicas pode ser obtida com uma variedade de solventes de eluição. Os exemplos de solventes de eluição são alcanos, álcoois e misturas destes. Usualmente, de acordo com a presente invenção, as misturas destes solventes são usadas em uma razão que depende do tipo de coluna que é usada e da 4-substituído-
pirrolidin-2-ona a ser separada.
Preferivelmente, as misturas de alcanos/álcoois em uma razão de 90/10, 85/15 ou 50/50 são usadas dependendo da 4-substituído-pirrolidin- 2-ona a ser separada. Mais preferivelmente, o alcano é selecionado de n- hexano, 2-metila-pentano, n-heptano, ou misturas destes e o álcool é selecionado de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol ou misturas destes. 15
20
7
As misturas preferidas de álcoois são n-propanol/etanol em uma razão de 75/25 ou 50/50 e n-propanol/metanol em uma razão de 75/25 ou 50/50.
No geral, a escolha do solvente e da fase estacionária estará evidente pela pessoa habilitada na técnica dependendo do substrato a ser separado.
Alternativamente, a etapa de separação pode ocorrer nos derivados protegidos de 2-oxo-pirrolidin-l-ila, por exemplo nos derivados de 2-oxo-pirrolidin-1 -ila da fórmula geral (Illc), para produzir derivados de 2 oxo-pirrolidin-1 -ila de modo substancial opticamente puros protegidos da fórmula geral (IIId) e (IIIe) que são substancialmente desprotegidos para produzir as 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras desejadas da fórmula (III).
o
(OIc) /
N
O
o—
ν \
+
(IIId)
Λ c
/
(IIIe)
ácido
ácido
(III) (ΠΙ)
A separação de (IIIe) é no geral obtida usando uma mistura alcano/álcool em uma razão de 50/50, preferivelmente uma mistura de hexano ou heptano com etanol, isopropanol ou n-propanol em uma razão de 50/50, o mais preferivelmente com uma mistura de heptano/isopropanol em uma razão
de 50/50.
A desproteção pode ocorrer pela reação de derivados de 2-oxo- pirrolidin-l-ila da fórmula geral (IIId) e (IIIe) com um ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético, de acordo com os métodos convencionais conhecidos pela pessoa habilitada na técnica. Uma variedade enorme de grupos de proteção podem ser usados, a escolha do qual estará evidente pela pessoa habilitada na técnica.
4-substituído-pirrolidin-2-onas racêmicas podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos pela pessoa habilitada na técnica, por exemplo como descrito em Gouliaev A. H., Monster J. B., Vedso M., Senning A., Org. Prep. Proceed. Int. (1995), 27, 273-303 ou do pedido de patente internacional publicado sob o número WO 2005/054188.
Em um aspecto, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 2-oxopirrolidin-l-ila derivados da fórmula (IV)
(IV)
em que
R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por pelo
menos um halogênio ou um alquenila C2^;
R2 é alquila Cm ou alquenila C2^ X é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila Cm; R4 é hidrogênio ou alquila CM; e R5 é hidrogênio ou alquila CM;
que compreende reagir uma 4-substituído-pirrolidin-2-ona opticamente enriquecida da fórmula (III),
I
H
(III)
em que R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por U
pelo menos um halogênio ou um alquenila C2A*
Em uma forma de realização particular, a presente invenção
diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 2-oxo-
pirrolidin-l-ila da fórmula (IV)
R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2-4;
R2 é alquila Cm ou alquenila C2A- X é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila CM; R4 é hidrogênio ou alquila Cm; R5 é hidrogênio ou alquila CmJ
que compreende uma reação entre uma 4-substituído-
(III)
em que R1 é etila, n-propila, um alquila C 1.3 substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2-4, com um composto da fórmula (V)
Y
(IV)
em que
pirrolidin-2-ona opticamente enriquecida da fórmula (III),
H
(V) KS
Vv>
em que
R2 é alquila Cm °u alquenila C2-4· X1 é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila Cm; R4 é hidrogênio ou alquila Cm;
R5 é hidrogênio ou alquila Cm; e
Y é um grupo de partida selecionado de grupo halogênio,
sulfonato ou -N2+.
Preferivelmente, o processo para a preparação de derivados de
2-oxo-pirrolidin-1 -ila da fórmula (IV) de acordo com a presente invenção
compreende reagir uma 4-substituído-pirrolidin-2-ona de modo substancial
opticamente pura da fórmula (III).
O termo "grupo de partida", como aqui usado, tem o mesmo
significado pela pessoa habilitada na técnica (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - Terceira Edição por Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985 página 179) e representa um grupo que é parte de e ligado a uma molécula do substrato; em uma reação onde a molécula do substrato sofre uma reação de deslocação (com por exemplo um nucleófilo), o grupo de partida é depois deslocado. O termo "grupo sulfonato" como aqui usado representa um
grupo da fórmula -O-SO2-Ri em que Ri é um alquila ou um arila como definido acima no relatório descritivo. Os grupos sulfonato preferidos são grupo metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou trifluorometano-sulfonato.
Os compostos da fórmula (V) em que Y é -N2+ podem ser gerados in situ a partir do grupo amino correspondente, pela reação com NaNO2 na presença de um ácido de acordo com os métodos descritos, por exemplo, nas seguintes referências: J. Chem. Soe. Chem. Commun. 1976, 234; J. Am. Chem. Soe. 1949, 71, 1096; J. Am. Chem. Soe. 1990, 112(17), 6388; Helv. Chem. Acta, 1963, 46, 927 ou de acordo com quaisquer métodos l-y W
convencionais conhecidos pela pessoa habilitada na técnica
A reação do composto (III) com composto (V) ocorre na presença de um base em um solvente. A base preferida é selecionada do grupo que consiste de hidreto de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, isopropóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-
butóxido de potássio.
O solvente preferido é selecionado do grupo que consiste de
isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano e tolueno.
A reação no geral ocorre em uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C. A reação das 4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas ou de modo substancial opticamente puras da fórmula (III) com composto da fórmula (V) usualmente produz os compostos da fórmula (VI)
(VI)
em que
R1 é etila, n-propila, um alquila Ci-3 substituído por pelo menos
um halogênio ou um alquenila C2.4;
R2 é alquila Cm ou alquenila C2-A-
X1 é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN;
R3 é hidrogênio ou alquila CM;
R4 é hidrogênio ou alquila Cm; e R5 é hidrogênio ou alquila Cm-
Nos compostos (III), (IV)5 (V) e (VI) de acordo com a presente invenção, preferivelmente R1 é n-propila ou um alquenila C2* Mais preferivelmente, R1 é n-propila ou um alquenila C2-4, o dito alquenila C2.4 sendo substituído por pelo menos um halogênio. O mais preferivelmente, R1 é U 12
n-propila ou um alquenila C2, o dito alquenila C2 sendo substituído por pelo menos um halogênio. Particularmente, R1 é n-propila ou um alquenila C2, o dito alquenila C2 sendo substituído por pelo menos dois halogênios. Melhor
R1 é n-propila ou difluorovinila.
Preferivelmente, R2 é um alquila Ci_4. Mais preferivelmente,
R2 é etila.
Preferivelmente, X é -CONR3R4 Preferivelmente, R3 é hidrogênio. Preferivelmente, R4 é hidrogênio. Preferivelmente, X1 é COOR5.
Preferivelmente, R5 é alquila Ci_4. Mais preferivelmente R5 é
Preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é
halogênio ou um grupo sulfonato. Mais preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é halogênio. O mais preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é bromo.
Usar 4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas
ou de modo substancial opticamente puras apresenta as vantagens de reduzir a proporção de estereoisômeros não desejados de derivados de 2-oxo-pirrolidin- 1-ila (IV) e (VI) gerados no curso de reação, aumentando deste modo a
produtividade do processo global.
Vantajosamente, o processo da preparação de derivados de 2- oxo-pirrolidin-1 -ila da fórmula (IV) de acordo com a presente invenção
metila.
(IV)
em que 13 V-
X é -CONR3R4, e R3 e R4 são hidrogênio
compreende ainda a amonólise dos compostos da fórmula
(VI),
(VI)
em que
X1 é -COOR5 e R5 é alquila Ci_4.
Preferivelmente, R5 é metila.
A amonólise pode ser realizada de acordo com as condições descritas no pedido de patente internacional Ns WO 03/014080 ou de acordo com qualquer outro método convencional conhecido pela pessoa habilitada na técnica.
Os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) têm pelo menos dois centros estereogênicos em sua estrutura que são indicados por (1*) e (2*). Os centros estereogênicos podem ser representado nas configurações R ou Ss as ditas notações ReS sendo usadas de acordo com as regras descritas em Pure. AppL Chem., 45 (1976) 11-30.
Os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) podem ser independentemente uma mistura de diastereoisômeros.
Preferivelmente, os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) são independentemente uma mistura de epímeros.
O termo "epímeros" como aqui usado, quando da referência a diastereoisômeros, é definido como dois diastereoisômeros tendo apenas um centro estereogênico em uma configuração diferente uma da outra.
O mais preferivelmente os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) são independentemente uma mistura de epímeros com respeito a centro estereogênico (2*).
A dita mistura pode compreender os epímeros em uma razão igual a 1. Vantajosamente5 a dita mistura compreende epímeros em uma razão diferente de 1.
O epímero preferido dos compostos da fórmula (IV) e o
epímero preferido dos compostos da fórmula (VI) são epímeros tendo centro
estereogênico (2*) em configuração (S).
Em uma forma de realização particular, os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) de acordo com a presente invenção são diastereoisomericamente enriquecidos.
A expressão "diastereoisomericamente enriquecidos" como aqui usado quando da referência a um composto particular significa que pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97 %, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 99 % do composto tem o centro estereogênico indicados por (1*) em uma dada configuração (R) ou (S) e que mais do que 50 %, preferivelmente mais do que 75 %, mais preferivelmente mais do que 85 %, o mais preferivelmente mais do que 94 % do composto tem o centro estereogênico indicados por (2*) em uma dada configuração (R) ou (S). Mais preferivelmente, os compostos da fórmula (IV) e os
compostos da fórmula (VI) de acordo com a presente invenção são de modo
substancial diastereoisomericamente puros.
A expressão "de modo substancial diastereoisomericamente puros" como aqui usado quando da referência a um composto particular significa que pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97 %, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 99 % do composto tem o centro estereogênico indicados por (1*) em uma dada configuração (R) ou (S) e que pelo menos 95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente V>
pelo menos 97 %, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 99 % do composto tem o centro estereogênico indicados por (2*) em uma dada configuração (R) ou (S).
A amonólise pode ser realizada em uma mistura de diastereoisômeros dos compostos da fórmula (VI), em uma mistura de epímeros dos compostos da fórmula (VI), em compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (VI) ou em compostos diastereoisomericamente puros da fórmula (VI).
Usualmente, a amonólise de compostos diasteriomericamente enriquecidos da fórmula (VI) produz compostos diastereoisomericamente
enriquecidos da fórmula (IV).
Usualmente, a amonólise de compostos de modo substancial
diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) produz compostos diastereoisomericamente puros da fórmula (IV). Preferivelmente, a amonólise é obtida na mistura de epímeros
dos compostos da fórmula (VI).
No geral, a configuração do centro estereogênico (1*) e a configuração do centro estereogênico (2*) dos compostos da fórmula (IV) são as mesmas como respectivamente centro estereogênico (1*) e centro
estereogênico (2*) dos compostos da fórmula (VI).
Os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) e compostos diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) podem ser obtidos respectivamente pela separação de misturas de diastereoisômeros dos compostos da fórmula (IV) ou dos compostos da fórmula (VI), ou alternativamente pela separação da mistura de epímeros dos compostos da fórmula (IV) ou dos compostos da fórmula (VI) respectivamente por qualquer técnica convencional conhecida pela pessoa
habilitada na técnica.
Preferivelmente, a dita separação é obtida pela cromatografia, 16 W usando uma fase estacionária aquiral ou quiral de acordo com os métodos convencionais conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Os compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IV) e compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (VI) podem ser convertidos respectivamente aos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) e os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) de acordo com técnicas convencionais conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Isto pode ser obtido por exemplo pela separação ou recristalização de acordo com os métodos convencionais conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.
Preferivelmente, os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) e os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) são obtidos pela separação respectivamente dos compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IV) e compostos diastereoisomericamente
enriquecidos da fórmula (VI).
Assim, em um outro aspecto o processo de acordo com a
presente invenção compreende uma etapa de separação.
A configuração do centro estereogênico (1*) e configuração do centro estereogênico (2*) dos compostos da fórmula (IV) e dos compostos da fórmula (VI) podem ser os mesmos ou diferentes. A configuração preferida do centro estereogênico (2*) dos compostos da fórmula (IV) e dos compostos
da fórmula (VI) é (S).
Mais preferivelmente, os compostos de modo substancial
diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) e os compostos de modo
substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) têm pelo menos
95 %, preferivelmente pelo menos 96 %, mais preferivelmente pelo menos 97
%, o mais preferivelmente pelo menos 98 %, ainda mais preferivelmente pelo
menos 99 % do centro estereogênico indicados por (2*) em uma configuração W (S).
Os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) e os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) podem passar por uma epimerização para produzir respectivamente uma mistura de epímeros dos compostos da fórmula (IV) ou dos compostos da fórmula (VI) como definido aqui acima. A dita mistura de epímeros pode ser ainda separada para produzir os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) ou os compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI).
No geral, de acordo com a presente invenção, a dita epimerização produz uma mistura de epímeros. Usualmente, a razão de epímeros é menor do que 100, preferivelmente menor do que 3, mais preferivelmente menor do que 2 e o mais preferivelmente igual a 1. Assim, o processo de acordo com a presente invenção
preferivelmente compreende ainda uma etapa de epimerização.
No geral a epimerização é obtida no composto de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) ou no composto de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) que tem o centro estereogênico (2*) na configuração indesejada.
Portanto, preferivelmente, a etapa de epimerização é obtida nos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) ou nos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (VI) em que o centro estereogênico (2*) tem configuração (R).
Mais preferivelmente, a dita epimerização é obtida nos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) em que o centro estereogênico (2*) tem configuração (R).
Mais preferivelmente, a dita epimerização é obtida nos 18 V^ compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV), em que X é -CONH2, e em que o estereogênico (2*) tem configuração
(R).
A dita etapa de epimerização pode permitir a reciclagem dos compostos indesejados de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) ou da fórmula (VI), reduzindo deste modo o desperdício em uma escala industrial e aumentando assim o rendimento de produção.
A epimerização é no geral obtida pela reação de um composto de modo substancial diastereoisomericamente puro da fórmula (IV) ou um composto de modo substancial diastereoisomericamente puro da
fórmula (VI)
com um base em um solvente.
Usualmente, a base é selecionada do grupo que consiste de
hidreto de potássio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, isopropóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
Quando R1 é um alquenila CM, a base é preferivelmente isopropóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. Estas bases evitam a obtenção de subprodutos indesejáveis que podem
resultar da adição da base ao alquenila C2-A-
Foi surpreendentemente verificado que uma tal adição pode ocorrer, por exemplo, quando metóxido de sódio ou metóxido de potássio são reagidos com um composto da fórmula (IV) ou um composto da
fórmula (VI)
em que R1 é um alquenila C2..4, particularmente 2,2-difluorovinila.
O solvente preferido é selecionado do grupo que consiste de isopropanol, terc-butanol, dimetoxietano e tolueno. O solvente mais preferido é isopropanol.
Em uma forma de realização particular, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas da fórmula (III) como intermediários sintéticos. 15
19
Xá
Em uma outra forma de realização particular, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III) como intermediários sintéticos.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras ou opticamente enriquecidas da fórmula (III) para a síntese de compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IVa) ou (Via).
(IVa)
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso
de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras ou
opticamente enriquecidas da fórmula (III) para a síntese de compostos
diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IVa) ou (VIb).
F
>
(IVb)
Nos compostos (VIa) e (VIb), R5 é como definido aqui acima no relatório descritivo. Particularmente, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-propil-pirrolidin-2-ona para a síntese de brivaracetam (I).
Preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de 4- propilpirrolidin-2-ona opticamente enriquecida para a síntese de brivaracetam 20 ^o (I).
Mais preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-propil-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura para a síntese de brivaracetam (I).
mais preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de (R)-4-propil-pirrolidin-2-ona para a síntese de brivaracetam (I).
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona para a síntese de seletracetam (II).
Preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de 4- (2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona opticamente enriquecida para a síntese de seletracetam (II).
Mais preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de 4-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura para a síntese de seletracetam (II).
O mais preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de (S)-4-(2,2-difluorovinil)-pirrolidin-2-ona para a síntese de seletracetam
(II).
Em uma forma de realização particular, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de brivaracetam (I)
NH2
(I)
o dito processo compreendendo reagir (R)-4-propilpirrolidin- 2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIa).
Em uma outra forma de realização particular, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de brivaracetam (I), o 21
dito processo compreendendo a reação da (R)-4-propil-pirrolidin-2-ona de
modo substancial opticamente pura (IIIa) com um composto da fórmula (V),
Y
halogênio ou um grupo sulfonato. Mais preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é halogênio. O mais preferivelmente, de acordo com a
presente invenção, Y é bromo.
Preferivelmente, o processo da preparação de brivaracetam (I),
compreende ainda a amonólise do composto da fórmula (VIa)
sulfonato ou -N2+,
R2 é etila X1 é COOR5 e R5 é um alquila Cm. Preferivelmente R5 é metila.
Preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é
\
(VIa)
em que
R5 é um alquila Cm
para produzir uma mistura de brivaracetam (I) e de composto
(VII) OfO
NH2 (VII)
No composto (VIa)s R5 é preferivelmente um metila.
Mais preferivelmente, o processo da preparação de brivaracetam (I) compreende ainda uma separação de brivaracetam (I) e de composto (VII) como definido aqui acima.
O mais preferivelmente, o processo da preparação de brivaracetam (I) compreende ainda uma epimerização do composto da fórmula (VII) em uma mistura de brivaracetam (I) e de composto da fórmula (VII) como definido aqui acima, a dita epimerização sendo seguida por uma outra etapa de separação.
Em uma forma de realização ainda mais preferida, o processo da preparação de brivaracetam (I) compreende a iteração da dita epimerização e da dita outra etapa de separação.
Em uma outra forma de realização particular, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de seletracetam
F
NH2
(II)
o dito processo compreendendo reagir a (S)-4-(2,2-difluoro- vinil)-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIb).
Em uma outra forma de realização particular, a presente
invenção diz respeito a um processo para a preparação de seletracetam (II), o dito processo compreendendo a reação da (S)-4-(2,2-(difluoro-vinil)- pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura com um composto da fórmula (V),
halogênio ou um grupo sulfonato. Mais preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é halogênio. O mais preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é bromo
Preferivelmente, o processo da preparação de seletracetam (II), compreende ainda a amonólise do composto da fórmula (VIb)
Y
sulfonato e -N2
+
R2 é etila X1 é COOR5 e R5 é um alquila C1-4. Preferivelmente R5 é metila.
Preferivelmente, de acordo com a presente invenção, Y é
F
F
OR5 (VIb)
em que
R5 é um alquila C1^
para produzir uma mistura de seletracetam (II) e de composto
1-4 (VIII)
F
F ^
\ JL
NH2 (VIII)
No composto (VIb), R5 é preferivelmente um metila.
Mais preferivelmente, o processo da preparação de seletracetam (II) compreende ainda uma separação de seletracetam (II) e de composto da fórmula (VIII) como definido aqui acima.
O mais preferivelmente, o processo da preparação de seletracetam (II) compreende ainda uma epimerização do composto da fórmula (VIII) em uma mistura de seletracetam (I) e composto da fórmula (VIII) como definido aqui acima, a dita epimerização sendo seguida por uma outra etapa de separação.
Em uma forma de realização ainda mais preferida, o processo de preparação de seletracetam (II) compreende a iteração da dita epimerização e da dita outra etapa de separação. EXEMPLOS
Os
seguintes exemplos são fornecidos apenas com propósitos ilustrativos e não são intencionados, nem devem ser interpretados, como limitando a invenção de nenhuma maneira. Aqueles de habilidade na técnica avaliarão que as variações e modificações de rotina dos seguintes exemplos podem ser feitos sem exceder o espírito ou escopo da invenção.
A caracterização dos compostos dos exemplos 1 e 2 é obtida usando as seguintes técnicas e condições:
Os espectros de RMN são registrados em um Espectrômetro de RMN Bruker AC 250 Fourier Transform adaptado com um computador
30 2>± ν-
Aspect 3000 e uma sonda dupla 1HZ13C de 5 mm ou Bruker DRX 400 FT RMN adaptado com um computador SG Indigo2 e uma sonda tripla 1HZ13CZ15N de geometria inversa de 5 mm. O composto é estudado em solução de DMSO-d6 (ou CDCl3) em uma temperatura de sonda de 313 K ou 300 K e a uma concentração de 20 mgZml. O instrumento é travado no sinal de deutério de DMSOd6 (ou CDCl3).
As mudanças químicas são dadas em ppm a jusante de TMS tomado como padrão interno.
As análises de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) são realizadas usando um dos seguintes sistemas:
- um sistema de HPLC Agilent série 1100 montado com uma coluna INERTSIL ODS 3 Cl8, DP 5 μηι, 250 X 4,6 mm. O gradiente foi de 100 % de solvente A (acetonitrila, água, H3PO4 (5/95/0,001, vZvZv)) a 100 % de solvente B (acetonitrila, água, H3PO4 (95/5/0,001, v/v/v)) em 6 min com
uma contenção a 100 % de B de 4 min. A taxa de fluxo é ajustada a 2,5 ml/min. A cromatografia é realizada a 35°C.
- um sistema de HPLC HP série 1090 montado com uma coluna HPLC Waters Symetry Cl 8, 250 X 4,6 mm. O gradiente foi de 100 % de solvente A (MeOH, água, H3PO4 (15/85/0,001 M, v/v/M)) a 100 % de
solvente B (MeOH, água, H3PO4 (85/15/0,001 M, v/v/M)) em 10 min com uma contenção a 100 % de B de 10 min. A taxa de fluxo é ajustada a 1 ml/min. A cromatografia é realizada a 40°C.
As medições espectrométricas de massa no modo LC/MS são realizadas como segue: Condições de HPLC
As análises são realizadas usando um sistema de HPLC Waters Alliance montado com uma coluna INERTSIL ODS 3, DP 5 μηι, 250 X 4,6 mm.
O gradiente foi de 100 % de solvente A (acetonitrila, água, 26 W TFA (10/90/0,1, v/v/v)) a 100 % de solvente B (acetonitrila, água, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) em 7 min com uma contenção a 100 % de B de 4 min. A taxa de fluxo é ajustada a 2,5 ml/min e uma fenda de 1/25 é usada exatamente antes da fonte API.
Condições de MS
As amostras são dissolvidas em acetonitrila/água, 70/30, v/v na concentração de cerca de 250 μg/mL os espectros de API (+ ou -) são realizados usando um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon LCQ da FINNIGAN (San Jose, CA, USA), a fonte APCI operada a 45 0°C e o aquecedor capilar a 160°C. a fonte ESI operada a 3,5 kV e o aquecedor capilar a 210°C.
As medições espectrométricas de massa no modo DIP/EI são realizadas como segue: as amostras são vaporizadas aquecendo-se a sonda de 50°C a 250°C em 5 min. os espectros de EI (Impacto de Elétron) são registrados usando um espectrômetro de massa quadripolar em tandem TSQ 700 da FINNIGAN (San Josei CA, USA). A temperatura da fonte é ajustada a 150°C.
As medições espectrométricas de massa em um espectrômetro de massa quadripolar em tandem TSQ 700 (Finnigan ΜΑΤ, San Jose5 CA, USA) no modo GC/MS são realizadas com um modelo de cromatografia a gás modelo 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, USA) adaptado com um injetor com fenda/sem fenda e uma coluna de sílica fundida DB-5MS (15 m χ 0,25 mm de D.I., 1 μηι) da J&W Scientific (Folsom, CA, USA). Hélio (pureza de 99,999 %) é usado como o gás carregador. O injetor (autoamostrador CTC A200S) e a linha de transferência operam a 290 e 250°C, respectivamente. A amostra (1 μΐ) é injetada no modo sem fenda e a temperatura da estufa é programada como segue: 50°C por 5 min., aumentando para 280°C (23°C/min) e mantendo por 10 min. O espectrômetro TSQ 700 opera no modo de impacto de elétron (EI) ou ionização química (CI/CH4) (faixa de massa 33 a 800, tempo de varredura 1,00 s). A temperatura da fonte é ajustada a 150°C. A rotação específica é registrada em um polarímetro Perkin-
Elmer 341. O ângulo de rotação é registrado a 25°C em soluções a 1 % em
MeOH. Para algumas moléculas, o solvente é CH2Cl2 ou DMSO, devido a
problemas de solubilidade.
Os pontos de fusão são determinados em um fusionômetro
Biichi 535 ou 545 tipo Tottoli, e não são corrigidos, ou pela temperatura
inicial em um Perkin Elmer DSC 7.
As separações cromatográficas preparativas são realizadas em
gel de sílica 60 Merck, tamanho de partícula 15 a 40 μιη, referência 1.15111.9025, usando colunas de compressão axial Novasep (80 mm de d.i.), taxas de fluxo entre 70 e 150 ml/min. A quantidade de gel de sílica e misturas de solvente como descrito nos procedimentos individuais.
As separações Cromatográficas Quirais Preparativas são realizadas em uma coluna CHIRA LP AK® AD 20 μπα, 100*500 mm da DAICEL usando um instrumento construído em casa com várias misturas de álcoois inferiores e alcanos de C5 a C8 lineares, ramificados ou cíclicos a ± 350 ml/min. As misturas de solvente como descritas nos procedimentos
individuais.
A caracterização dos compostos dos exemplos 3 e 4 é obtida
usando as seguintes técnicas e condições:
Os espectros de RMN são registrados em um espectrômetro de
400 MHz Bruker como soluções em clorofórmio deuterado (CDCl3). As
mudanças químicas são expressadas em partes por milhão (ppm, S) a jusante
do tetrametilsilano e são dadas como referência para o solvente deuterado
(CDCl3)-
Os dados de 1H RMN foram relatados na ordem de mudança química, multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; app, aparente e/ou ressonância múltipla), constante de ligação (J) em hertz (Hz) e número de prótons. Os espectros de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
(HPLC) são registrados em um Alliance Waters 2695 equipado com uma coluna Sunfire C18 (3,5 μηι 2,1 χ 150 mm). GRAD 90/10 é um método de gradiente em que o gradiente vai da composição de solventes de partida (solvente A (H2O, 80 % v/v), solvente B (CH3CN, 10 % v/v) e solvente C (H2O + 1 % de H3PO4 v/v, 10 % v/v) até a composição solvente final (solvente A (H2O5 0 % v/v), solvente B (CH3CN, 90 % v/v) e solvente C (H2O + 1 % de H3PO4 v/v, 10 % v/v)) em 10 minutos e é seguido por um período de re-equilibração de 5 minutos na composição de solventes de partida. IS080 em um método isocrático em que a composição do eluente é: solvente A (H2O + 1 % de H3PO4 v/v, 80 % v/v) e solvente B (CH3CN + 1 % de H3PO4 v/v, 20 % v/v). IS085 em um método isocrático em que a composição do eluente é: solvente A (H2O + 1 % de H3PO4 v/v, 85 % v/v) e solvente B (CH3CN + 1 %
de H3PO4 v/v, 15% v/v).
Os espectros de cromatografia a gás são registrados em um
Agilent série 6890 equipado com uma coluna Altech GC DB-5MS (15 m χ 0,25 mm).
Espectroscopia de massa (MS): Os espectros de API foram realizados usando um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon LCQ da FINNIGAN (San Jose, CA, USA). A fonte APCI operada a 450°C e o aquecedor capilar a 160°C. A fonte ESI operada a 3,5 kV e ρ aquecedor de
capilar a 210°C.
Os pontos de fusão são registrados em um DSC Perkin Elmer
Piris 1.
F.vemplo 1 Síntese de (K)- e rSV4-propil-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente pura íllla) e (IIIg) 1 .a. Síntese do éster etílico do ácido 3-nitrometil-hexanóico (B) bó 29
O.N.
DBU
0 CH,NO,
(A)
A uma solução agitada do éster etílico do ácido hex-2-enóico (A) (450 g, 3,164 mol, 1 eq) em nitrometano (858 ml, 15,822 mol, 5 eq) esfriada a O0C, é adicionado às gotas, sob nitrogênio, 481,8 g (3,164 mol, 1 eq.) de ls8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). A mistura de reação é deixada reagir na temperatura ambiente por 3 horas e é extinta com uma solução de cloreto de hidrogênio 6 M aquoso para se obter pH = 4. A solução é extraída com éter dietílico (500 ml + 2 χ 300 ml). As camadas orgânicas são secadas com MgSO4, filtradas e concentradas para se obter um resíduo oleoso (672,13 g, pureza da HPLC = 78,9 %) que é purificado pela cromatografia líquida eluindo com diclorometano. 639,41 g de éster etílico do ácido 3- nitrometil-hexanóico (B) são obtidos (rendimento = 99,4 %).
GC/MS: Mrf" = 204 ΐ .b. Síntese de 4-propil-pirrolidin-2-ona (C)
Ni Raney
MeOH
(C)
300 g (1,476 mol) do éster etílico do ácido 3-nitrometila- hexanóico (B) são diluídos em metanol (500 ml). A mistura é transferida a uma autoclave de 1 litro. A mistura de reação é deixada reagir a 55°C sob 50 bar de pressão de hidrogênio por 28 horas. O catalisador é filtrado em celite e lavado com metanol. O filtrado é recuperado com 500 ml de diclorometano. Depois, a solução é extraída com água (2 χ 400 ml). As camadas orgânicas são secadas com MgSO4, filtrada e concentrada para produzir um resíduo oleoso (177,12 g, pureza de HPLC = 82,6 %) que é purificado pela destilação (110°C, 7,10 a 2 mbar). 147,82 g de (C) são obtidos (Rendimento = 78,7 %). W
GC/MS : M+. = 127
1H RMN δ 0,90 (t, 11,22 Hz, 3 Η), 1,35 (m, 4 Η), 1,97 (m, 1 Η), 2,42 (m, 2 Η), 2,99 (dd, 15,13, 10,74 Hz, 1 Η), 3,46 (m, 1 Η), 6,43 (m, 1
Η)
i.c. Síntese de (R) e (S)-4-propil-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIas) e (IIIg)
(o <m (In§)
343 g de 4-propil-pirrolidin-2-ona (C) são separados pela cromatografxa líquida em uma coluna CfflRALPAK® AD (100 χ 500 mm) eluindo com propanol 8 %, etanol 2 %, hexanos 90 %, DEA 0,1 %. HPLC Quiral (mistura de solvente: n-propanol/etanol: 80/20)
(IIIg) : tempo de retenção = 6,65 minutos (IIIa): tempo de retenção = 7,81 minutos 150,4 g de (IIIg) são isolados (rendimento = 43 %) 146,0 g de (IIIa) são isolados (rendimento = 42,5 %) [a]D de composto da fórmula (IIIa) = +2,33°
[a]d de composto da fórmula (IIIg) = -2,16° FxemplQ 2 Síntese de (S) e (R)-4-(2.2-difluorovinil)pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIb) e (IIIf)
2.a- Síntese do éster 4.4.4-trifluoro-but-2-enílico do ácido tolueno-4-sulfônico (E)
"tF O
F
F
O
ov
(D)
F
......OH
f^......'
o
(E)
Uma solução de hidróxido de sódio (524 g, 13,1 moles) em água (2 L) e brometo de benziltrietilamônio (88 g, 0,32 mol) são adicionados a uma solução agitada de éster 4?4,4-trifluorobut-2-enílico do ácido acético (D) (882 g, 5,25 moles) em tolueno (2,8 L) na temperatura ambiente.
A mistura de reação é monitorada pela CG e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de cloreto de p- toluenossulfonila (950 g, 4,98 moles) em tolueno (3 L) é lentamente adicionado às gotas a uma taxa tal que a temperatura seja mantida abaixo de
25°C.
A mistura de reação é agitada por 4 horas na temperatura ambiente e é lavada com água. A camada orgânica é secada em MgSO4 anidro e concentrada até a secura para dar 1380 g de (E) (rendimento = 94 %) GC/MS: Mf 280
2.b. Síntese de (2.4-dimetóxi-benzilV4,4,4-rtrifluoro-but-2-enil)-amina (F)
F
F-
NH2
H-\
1 ° / (E) (F)
Uma solução de éster 4,4,4-trifluoro-but-2-enílico do ácido
tolueno-4-sulfônico (E) (642 g, 2,29 moles) em tolueno (2 L) é lentamente
adicionado a uma mistura de reação agitada de 2,4-dimetóxi-benzilamina (401
g, 2,40 moles) e carbonato de potássio (700 g, 5,06 moles) em tolueno (4 L) a
65°C. A mistura é agitada a 65°C durante a noite e extraída com uma solução
de HCl (2 χ 5 L, IN).
À camada aquosa ácida lavada com tolueno (4 χ 7 L) é
adicionado carbonato de potássio até que um pH > 8 seja medido nesta
camada. Esta camada é extraída com tolueno (2x7 L).
A camada orgânica é secada em MgSO4 anidro e concentrada
para dar 495 g de (F) (rendimento = 78 %) LC/MS : MHf = 276
2.ç. Síntese de éster metflico do ácido N-(2.4-dimetóxi-benzil)-N-(4A4- trifluoro-but-2-enilVmalonâmico (G)
N-ν P-
(F)
Ácido sulfurico concentrado (344 g, 3,5 moles) é adicionado às gotas ao monoetilmalonato de potássio (695 g, 4,08 moles) em acetonitrila (7 L) a O0C. A solução é agitada por 30 minutos a O0C. N,N'- carbonildiimidazol (659 g, 4,06 moles) é adicionado a O0C à mistura de reação. A mistura é agitada por 30 minutos a 0°C e (F) (625 g, 2,27 moles) é adicionado. Depois de 30 minutos a 0°C, o precipitado insolúvel é removido pela filtração. O filtrado é concentrado até a secura. Ao resíduo é adicionado tolueno e esta solução é lavada com água e com uma solução de HCl (1 Ν). A camada orgânica é secada em MgSO4 anidro e concentrada para dar 888 g de
(G) (rendimento = 100 %)
LC/MS : Mtf" = 376 7. d. Síntese de éster etílico do ácido 4-f2.2-dit1uoro-vinilVl-(2,4-dimetóxi- benzin-2-oxo-pirrolidma-3-carboxílico (H)
o—
(G) Γ (H)
Brometo de benziltrietilamônio (92 g, 1,04 mol) e carbonato de potássio (188 g, 1,36 mol) são adicionados a uma solução refluxada agitada de (G) (779 g, 2,00 moles) em acetona (4 L). Depois de 4 horas, 200 g de carbonato de potássio são adicionados. A mistura de reação é agitada e submetida a refluxo durante a noite. 200 g de carbonato de potássio são adicionados duas vezes (a cada 4 horas). O precipitado insolúvel é removido pela filtração. O filtrado é secado em MgSO4 anidro e concentrado para dar 748 g de (Η). O produto é usado como tal na reação seguinte.
LC/MS : MHf = 370 (dois picos) 7 ρ Síntese do ácido 4-(2.2-difluoro-vinilVl-(2,4-dimetóxi-benzil)-2-oxo-
pirrolidina-3 -carboxílico (K)
Uma solução de carbonato de potássio (581 g, 4,20 moles) em água (4 L) é adicionada a uma solução submetida a refluxo agitada de (H) em metanol (1 L). A mistura é agitada por 18 horas, lavada com tolueno (2 χ 5 L) e acidificada a um pH < 2 com HCl concentrado (750 ml). A camada aquosa é extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica é lavada com água, secada em MgSO4 anidro e concentrada para dar 615 g de (K) (rendimento =
89%)
LC/MS : MHf = 342 (dois picos)
7.f. Síntese de 4-(2,2-difluoro-vini1Vl-('2.4-dimetóxi-benzinpirrolidin-2-ona
ffllç)
Uma suspensão de (K) em metil isobutil cetona (MIBK-5L) é Mo 34
aquecida a 116°C durante a noite. A evaporação do solvente dá 564 g de (IHc). O produto é usado na reação seguinte sem outra purificação. LC/MS : MHf = 298
1H RMN : δ 2,20 (dd, 16,60, 8,05 Hz, 1 H), 2,62 (dd, 16,60, 8,80 Hz, 1 H), 2,98 (dd, 9,81, 7,04 Hz, 1 H), 3,09 (d, 8,05 Hz, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H) 4,18 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,45 (m, 2 H),
7,14 (m, IH)"
2.gr- Síntese de rRV442.2-difluoro-vinilM-í2.^
ona QIId^ e (SV4-r2.2-difluoro-vinilVl-(2,4-dinietóxi-benzi]Vpirrolidin-2-ona
(IIIe)
(IIId) e (IIIe) são obtidos pela separação de (IIIc) pela cromatografia líquida em coluna CHIRALPAK® AS-H (mistura de i-PrOH 50 % - heptano 50 % como um solvente de eluente) HPLC Quiral:
(IIId) : tempo de retenção = 14,65 minutos; [a]D : +4,37° (IIIe): tempo de retenção = 22,56 minutos; [a]D : -3,76° 2.h. Síntese de rSV4-rdif1uoro-vinilVpirrolidin-2-ona de modo substancial
opticamente pura (IIIb)
21,69 g (73 mmoles) de (IIIe) é submetida a refluxo em 100 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a 80°C por 1 hora. A mistura de reação é depois esfriada até a temperatura ambiente sob um fluxo de nitrogênio. O Mi solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é vertido em água (250 ml) e extinta com hidrogeno carbonato de sódio até que um pH = 8 seja obtido. A mistura heterogênea resultante é filtrada e a fase aquosa extraída com diclorometano (4 χ 250 ml). A fase orgânica resultante é secada em MgSO4, filtrada e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo é purificado usando cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano/metanol 98,5/1,5 como solvente de eluição) para dar 6,2 g
(rendimento = 58 %) de (IIIb).
RMN 1H: δ 2,20 (dd, 16,60, 8,05 Hz, 1 H), 2,62 (dd, 16,60,
8,80 Hz, 1 H), 2,98 (dd, 9,81, 7,04 Hz, 1 H), 3,09 (d, 8,05 Hz5 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H) 4,18 (m, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 6,45 (m, 2 H), 7,14 (m, 1H)
(IIIb): tempo de retenção = 8,9 minutos; [a]D = -6,51° 2.1. Síntese de (RV4-rdifluoro-vinin-PÍrrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIf)
(IIId) /
21,42 g (72 mmoles) de (IIId) são submetidos a refluxo em 100 ml de ácido trifluoroacético a 80°C (TFA) por 1 hora. A mistura de reação é depois esfriada até a temperatura ambiente sob um fluxo de nitrogênio. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é vertido em água (250 ml) e extinta com hidrogeno carbonato de sódio até que um pH = 8 fosse obtido. A mistura heterogênea resultante é filtrada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (4 χ 250 ml). A fase orgânica resultante é secada em MgSO4, filtrada e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo é purificado usando a cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano/metanol 98,5/1,5 como solvente de eluição) para dar 7,5 g 36 W (rendimento = 72 %) de (IIIf).
RMN 1H: δ 2,20 (dd, 16,60, 8,05 Hz, 1 Η), 2,62 (dd, 16,60,
8,80 Hz, 1 Η), 2,98 (dd, 9,81, 7,04 Hz, 1 Η), 3,09 (d, 8,05 Hz, 1 Η), 3,44 (m, 1 Η), 3,79 (s, 3 Η), 3,81 (s, 3 Η) 4,18 (m, 1 Η), 4,41 (s, 2 Η), 6,45 (m, 2 Η),
7,14 (m, 1 Η)
(IIIf): tempo de retenção = 10,1 minutos; [a]D = + 6,64° Exemplo 3 Síntese de hrivaracetam (T)
Ta. Síntese de éster metílico do ácido (S) e (R) 2-((R)-2-oxo-4-propil- pirrolidin-l-ilVbutírico (VJaa) e (VIab)
NaH, THF O0C
.. o ---? °
g (V) xP
(IIIa) Ov^
(VIaa)
Uma pasta fluida de suspensão a 60 % de hidreto de sódio em óleo mineral (0,94 g, 23,4 mmoles) em tetraidrofurano (30 ml) é esfriada a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de (R)-4-propil- pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIa) (2 g, 15,7 mmoles) em tetraidrofurano (2 ml) é adicionada em um período de 15 minutos. A mistura de reação é agitada 10 min a 0°C depois uma solução de éster metílico do ácido metil-2-bromo-butírico (V) (3,69 g, 20,4 mmoles) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado em um período de 20 minutos. A mistura de reação é agitada a O0C até a conversão máxima de material de partida e a mistura de reação é depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e diluída com água (20 ml). Tetraidrofurano é removido pela evaporação e o resíduo é extraída com acetato de isopropila (20 ml + 10 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio anidro e evaporadas para produzir 3 g (13,2 mmoles, 86 %) de uma mistura de 412>
epimeros do composto (Via), como uma mistura respectivamente de epímero
(VIaa) e epímero (VIab).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) das misturas dos epimeros (VIaa)
e (VIab) : δ = 4,68 (dd, J = 10,8, J = 5,1, 2 χ 1H); 3,71 (s, 2 χ 3H); 3,60 (t app,
J = 8,2, 1H); 3,42 (t app, J = 8,7, 1H); 3,13 (dd, J - 9,2, J = 6,8, 1H); 2,95 (dd,
J = 9,2, J - 6,8, 1H); 2,56 (dd, J = 16,6, J = 8,7, 2 χ 1H); 2,37 (dm, 2 χ 1H);
2,10 (m, 2 χ 1H); 2,00 (m, 2 χ 1H); 1,68 (m, 2 χ 1H); 1,46 (m, 2 χ 2H); 1,36
(m, 2 χ 2H); 0,92 (m, 2 χ 6H).
13C RMN (400 MHz, CDCl3) da mistura de epimeros (VIaa) e
(VIab) : δ = 175,9; 175,2; 171,9; 55,3; 52,4; 49,8; 49,5; 38,0; 37,8; 37,3; 36,9;
32,5; 32,2; 22,6; 22,4; 21,0; 14,4; 11,2; 11,1
HPLC (GRAD 90/10) da mistura de epimeros (VIaa) e (VIab):
tempo de retenção = 9,84 minutos (100 %)
GC da mistura de epimeros (VIaa) e (VIab): tempo de retenção
= 13,33 minutos (98,9 %)
MS da mistura de epimeros (VIaa) e (VIab) (ESI): 228 MHf
3.b. A amonólise de composto da mistura de (VIaa) e (VIab)
N
O
O
N
O O
+
(VIaa) (VIab) (D (VH)
Uma solução de (VIaa) e (VIab) obtida na etapa de reação
anterior (1,46 g, 6,4 mmoles) em amônia aquosa 50 % p/p (18 ml) a O0C é agitada na temperatura ambiente por 5,5 horas. Um precipitado branco que aparece durante a reação, é separado por filtração, é lavado com água e é secado para dar 0,77 g (3,6 mmoles, rendimento = 56 %) de sólido branco que é uma mistura de brivaracetam (I) e de composto (VII) em uma razão de 1:1. mm 38 w
1H RMN da mistura (I) e (VII) (400 MHz, CDCl3) : δ = 6,36 (s, amplo, 1H); 5,66 (s, amplo, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,53 (ddd, J = 28,8, J = 9,7, J = 8,1, 1H); 3,02 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 1,96
(m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,38 (dm, 4H); 0,92 (m, 6H). 13C RMN da mistura (I) e (VII) (400 MHz, CDCl3): δ = 176,0;
175,9; 172,8; 172,5; 56,4; 56,3; 50,0; 49,9; 38,3; 38,1; 37,3; 37,0; 32,3; 32,2;
21,4; 21,3; 21,0; 20,9; 14,4; 10,9; 10,8
HPLC (GRAD 90/10) da mistura de (I) e (VII) tempo de
retenção = 7,67 minutos (100 %) !0 Ponto de fusão da mistura de (I) e (VII) = 104,9°C
(aquecimento de 40°C a 120°C a 10°C/min)
Os compostos (I) e (VII) são separados de acordo com técnicas
convencionais conhecidas pela pessoa habilitada no ramo. Uma separação
preparativa típica é realizada em uma escala de 11,7 g de uma mistura 1:1 dos
compostos (I) e (VII) : coluna DAICEL CHIRALPAK® AD 20 p.m, 100*500
mm a 30°C com um débito de 300 ml/minutos, 50 % de EtOH - 50 % de
Heptano. A separação produz 5,28 g (45 %) do composto (VII), tempo de
retenção = 14 minutos e 5,20 g (44 %) dos compostos (I), tempo de retenção
= 23 minutos.
1H RMN do composto (I) (400 MHz, CDCl3): δ = 6,17 (s,
amplo, 1H); 5,32 (s, amplo, 1H); 4,43 (dd, J = 8,6, J = 7,1, 1H); 3,49 (dd, J = 9,8, J = 8,1, 1H); 3,01 (dd, J = 9,8, J = 7,1, 1H); 2,59 (dd, J = 16,8, J = 8,7, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,08 (dd, J = 16,8, J = 7,9, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,70 (m,
1H); 1,47 - 1,28 (m, 4H); 0,91 (dt, J = 7,2, J = 2,1, 6H) HPLC (GRAD 90/10) do composto (I) : tempo de retenção =
7,78 minutos
1H RMN do composto (VII) (400 MHz, CDCl3): δ = 6,14 (s, amplo, 1H); 5,27 (s, amplo, 1H); 4,43 (t app, J = 8,1, 1H); 3,53 (t app, J = 9,1, 1H); 3,01 (t app, J = 7,8, 1H); 2,53 (dd, J = 16,5, J = 8,8, 1H); 2,36 (m, 1H); 39 W 2,14 (dd, J = 16,5, J = 8,1, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,43 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 0,92 (m, 6H)
-V Ppímerização do composto de (2RV2-(rRV2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)-
butiramida (VII)
O composto (VII) (200 mg, 0,94 mmol) é adicionado a uma
solução de terc-butóxido de sódio (20 mg, 10 % p/p) em isopropanol (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente é evaporado para produzir 200 mg (0,94 mmol, 100 %) de um sólido branco. O dito sólido branco é uma mistura de
brivaracetam (I) e de (VII) em uma razão de 49,3 / 50,7.
HPLC (IS080): tempo de retenção = 7,45 min (49,3 %)
brivaracetam (I); tempo de retenção - 8,02 minutos (50,7 %) composto (VII).
Rxemplo 4 Síntese de seletracetam (II)
Λ n Sfntese de éster metílico do ácido (S) e (R) 2-r(S)-4-(2,2-difluoro-vinil)- 2-oxo-pirrolidin-l-illbutírico (VIba) e (VIbb)
F
F
NaH1 THF F )-ν O0C
¥ °
N (V) X yO
(IIIb) O^
(VIba)
Uma pasta fluida de suspensão a 60 % de hidreto de sódio em óleo mineral (0,80 g, 20,4 mmoles) em tetraidrofurano (28 ml) é esfriada a O0C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de (S)-4-(2,2-difluoro- vinil)-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIb) (2 g, 13,6 mmoles) em tetraidrofurano (8 ml) é adicionada em um período de 30 minutos. A mistura de reação é agitada 10 minutos a 0°C depois uma solução de éster metílico do ácido 2-bromo-butírico (V) (3,20 g, 17,6 mmoles) em tetraidrofurano (2 ml) é adicionado em um período de 15 minutos. A mistura W
de reação é agitada a 0°C por 4,5 horas depois a mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente e diluída com água (15 ml). Tetraidrofurano é removido pela evaporação e o resíduo é extraído com acetato de isopropila (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio anidro e evaporadas para produzir 3 g (12,1 mmoles, 89 %) de composto (VIb), como uma mistura respectivamente de
epímero (VIba) e epímero (VIbb).
1H RMN da mistura de epímeros (VIba) e (VIbb) (400 MHz,
CDCl3).: δ = 4,69 (dd, J = 10,8, J = 5,2; 2 χ 1H); 4,31 (m, 2 χ 1H); 3,72 (s, 2 χ 3H); 3,75 - 3,70 (m, 1H); 3,51 (t app, J = 8,3, 1H); 3,30 - 3,05 (m, 2 χ 2H); 2,67 (ddd, J = 16,7, J = 8,5, J = 3,3, 2 χ 1H); 2,26 (dd app, J = 16,7, J = 7,9, 2 χ 1H); 2,02 (m, 2 χ 1H); 1,67 (m, 2 χ 1H); 0,93 (t, J = 7,6, 2 χ 3H).
13C RMN da mistura de epímeros (VIba) e (VIbb) (400 MHz, CDCl3) : δ = 174,6; 174,4; 171,8; 80,7; 80,6; 80,5; 80,4; 80,3; 80,2; 80,1; 55,4; 55,3; 52,5; 49,9; 49,4; 38,2; 38,0; 27,5; 27,4; 27,3; 27,2; 22,7; 22,5; 11,2 HPLC (GRAD 90/10) da mistura de epímeros (VIba) e (VIbb):
tempo de retenção = 9,07 minutos (99,1 %)
GC da mistura de epímeros (VIba) e (VIbb): tempo de
retenção = 13,33 minutos (98,9 %)
MS (APCI) da mistura de epímeros (VIba) e (VIbb): 248 MH+
4.b. Amonólise da mistura de ÍVIba) e (VIbb)
FF FF
N
O O
O^ O^ NH2
(VIba) (VIbb) (Π) (VIU)
Uma solução de (VIba) e (VIbb) obtida na etapa de reação anterior (1,8 g, 7,3 mmoles) em amônia aquosa 50 % p/p (3 ml) a 0°C é agitada na temperatura ambiente por 6,5 h. Um precipitado branco, apareceu durante a reação, é separada por filtração, é lavada com água e é secada para dar 1,0 g (4,3 mmoles, 59 %) de sólido branco que é uma mistura de
seletracetam (II) e de composto (VIII) em uma razão 1:1.
1H RMN da mistura de epímeros (II) e (VIII) (400 MHz,
CDCl3) : δ = 6,30 (s, amplo, 1H); 5,62 (s, amplo, 1H); 4,47 (t, J = 7,4, 1H); 4,26 (dm, J = 24,1, 1H); 3,65 (dt app, J = 52,4, J = 8,7, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 0,92 (t, J - 7,4, 3H).
13C RMN da mistura de epímeros (II) e (VIII) (400 MHz, CDCl3) : δ = 174,8; 174,6; 172,6; 172,4; 80,5; 80,3; 79,9; 56,3; 50,0; 49,8;
38,4; 38,2; 27,4; 27,2; 21,7; 21,6; 11,0; 10,9
O ponto de fusão da mistura (II) e (VIII) = 132,6°C
(aquecimento de 35°C a 220°C a 10°C/min)
Os compostos (II) e (VIII) são separados de acordo com
técnicas convencionais conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Uma
separação preparativa típica é realizada em uma escala de 7,4 g de uma
mistura 1:1 dos compostos (II) e (VIII) : coluna DAICEL CHIRALPAK®
AD 20 μηι, 100*500 mm a 30°C com um débito de 300 ml/minutos, 50 % de
EtOH - 50 % de Heptano. A separação produz 3,70 g (50 %) de composto
(VIII), tempo de retenção = 20 minutos e 3,65 g (49 %) dos compostos (II),
tempo de retenção = 31 minutos.
1H RMN do composto (II) (400 MHz, CDCl3): δ = 6,13 (s,
amplo, 1H); 5,37 (s, amplo, 1H); 4,45 (t app, J = 8,6, 1H); 4,24 (dd, J = 24,5,
J = 8,8, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,69 (dd, J - 17,4, J = 8,7, 1H); 2,23
(dd, J = 16,5, J = 8,7,1H); 1,95 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 0,93 (t, J = 6,8, 3H).
1H RMN do composto (VIII) (400 MHz, CDCl3): δ = 6,09 (s,
amplo, 1H); 5,33 (s, amplo, 1H); 4,45 (t app, J = 8,6, 1H); 4,25 (dd, J = 24,1,
j = 9>7> 1H); 3,68 (t app, J = 8,6, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,65 (dd, J
= 17,2, J = 8,6, 1H); 2,29 (dd, J = 17,2, J = 8,0, 1H); 1,97 (m,lH); 1,68 (m,
1H); 0,93 (t, J = 6,9, 3Η).
4c. Epimerizacão do composto da fórmula (VIII)
Os compostos da fórmula (VIII) (500 mg, 2,16 mmoles) são
adicionados a uma solução de terc-butóxido de sódio (50 mg, 10 % p/p) em isopropanol (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 6 horas e um precipitado branco apareceu durante a reação. A pasta fluida é esfriada a 5°C e agitada por 30 minutos a 5°C. O precipitado é separado por fxltração e secado para produzir 150 mg (0,65 mmol, 30 %) de um sólido branco. O dito sólido branco é uma mistura de seletracetam (II) e do composto (VIII) em uma razão de 47,9 /52,1.
HPLC (IS085): tempo de retenção = 7,66 min (52,1 %) composto (VIII); tempo de retenção = 8,23 min (47,9 %) seletracetam (II).

Claims (39)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-substituído- pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas da fórmula (III) <formula>formula see original document page 44</formula>(ΠΙ) em que R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2A-
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-substituído- pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III), <formula>formula see original document page 44</formula> (III) em que R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2-4.
3. Composto da fórmula (III) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é n-propila.
4. Composto da fórmula (III) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é 2,2-difluorovinila.
5. Composto da fórmula (III) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o centro estereogênico (1*) tem a configuração (R).
6. Composto da fórmula (III) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o centro estereogênico (1*) tem a configuração (S)
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é a (R)-4-propil- pirrolidin-2-ona da fórmula (IIIa) <formula>formula see original document page 45</formula> (IIIa)
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é a (S)-4-(2,2- difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona da fórmula (IIIb) <formula>formula see original document page 45</formula> (IIIb)
9. Composto de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que é de modo substancial opticamente puro.
10. Processo para a preparação de derivados de 2-oxo- pirrolidin-l-ila da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é etila, n-propila, um alquila Ci_3 substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2-4; R2 é alquila Cm ou alquenila C2-4- X é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila CM; R4 é hidrogênio ou alquila Cm; e R5 é hidrogênio ou alquila Ci_4; caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma 4- substituído-pirrolidin-2-ona opticamente enriquecida da fórmula (III)5 <formula>formula see original document page 46</formula>(ΠΙ) em que R1 é etila, n-propila, um alquila Cw substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2-A-
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a 4-substituído-pirrolidin-2-ona da fórmula (III) é de modo substancial opticamente pura.
12. Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que uma 4-substituído-pirrolidin-2-ona da fórmula (III) é regida com um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 46</formula> (V) em que R2 é alquila Cm, ou alquenila C2.4; X1 é -CONR3R4, -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila Cm; R4 é hidrogênio ou alquila Cmí R5 é hidrogênio ou alquila Cm; e Y é um grupo de partida selecionado de grupo halogênio, sulfonato ou -N2+-
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da fórmula (III) com o composto (V) produz o composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 47</formula> (VI) em que R1 é etila, n-propila, um alquila C1-S substituído por pelo menos um halogênio ou um alquenila C2.4, R2 é alquila Cm ou alquenila C2-4; X1 é -CONR3R4s -COOR5 ou -CN; R3 é hidrogênio ou alquila C\M R4 é hidrogênio ou alquila Ci_4; e R5 é hidrogênio ou alquila Ci_4.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é n-propila.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é 2,2-difluorovmila.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizado pelo fato de que X é -CONR3R4.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente hidrogênio.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, caracterizado pelo fato de que X1 é -COOR5.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R5 é um alquila CM.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 e 19, caracterizado pelo fato de que compreende a amonólise do composto da fórmula (VI).
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 20, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) são independentemente uma mistura de epímeros.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (IV) e o composto da fórmula (VI) é uma mistura de epímeros com respeito ao centro estereogênico (2*).
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dita mistura de epímeros compreende os epímeros em uma razão igual a 1.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 22, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) são de modo independente diastereoisomericamente enriquecidos.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 22, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (VI) são independentemente de modo substancial diastereoisomericamente puros.
26. Processo para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros da fórmula (IV) de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que compreende a separação de misturas de epímeros do composto da fórmula (IV).
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende a epimerização do composto da fórmula (IV) para dar uma mistura de epímeros do composto da fórmula (IV).
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o centro estereogênico (2*) do composto da fórmula (IV) que sofre epimerização está em uma configuração (R).
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 e 28, caracterizado pelo fato de que compreende a iteração da etapa de separação e da etapa de epimerização.
30. Processo para a preparação de brivaracetam (I) <formula>formula see original document page 49</formula> (I) caracterizado pelo fato de que compreende reagir a (R)-4- propil-pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIa) com um composto da fórmula (V), <formula>formula see original document page 49</formula> (V) em que Y é um grupo de partida selecionado de grupo halogênio, sulfonato ou -N2+, R2 é etila X1 é COOR5 e R5 é um alquila Cw.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que compreende a epimerização de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 49</formula> (VII) (VD)
32. Processo para a preparação de seletracetam (II) <formula>formula see original document page 50</formula> (II) caracterizado pelo fato de que compreende reagir a (S)-4-(2,2- difluoro-vinil)- pirrolidin-2-ona de modo substancial opticamente pura (IIIb) com um composto da fórmula (V), <formula>formula see original document page 50</formula> (V) em que Y é um grupo de partida selecionado de grupo halogênio, sulfonato ou -N2+, R2 é etila X1 é COOR5 e R5 é um alquila Ομ.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que compreende a epimerização de um composto da fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 50</formula> (VIII)
34. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 12 a 33, caracterizado pelo fato de que Y é um halogênio.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que Y é bromo.
36. Uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas opticamente enriquecidas da fórmula (III), caracterizado pelo fato de ser como intermediários sintéticos.
37. Uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente pura da fórmula (III), caracterizado pelo fato de ser como intermediários sintéticos.
38. Uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III), caracterizado pelo fato de ser para a síntese de compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IVa) <formula>formula see original document page 51</formula> (IVa)
39. Uso de 4-substituído-pirrolidin-2-onas de modo substancial opticamente puras da fórmula (III), caracterizado pelo fato de ser para a síntese de compostos diastereoisomericamente enriquecidos da fórmula (IVb) <formula>formula see original document page 51</formula>
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