RS50352B - Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline - Google Patents

Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline

Info

Publication number
RS50352B
RS50352B YUP-870/01A YUP87001A RS50352B RS 50352 B RS50352 B RS 50352B YU P87001 A YUP87001 A YU P87001A RS 50352 B RS50352 B RS 50352B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
acid
compound
mmol
Prior art date
Application number
YUP-870/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Jacob Bradley Schwarz
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc., filed Critical Warner-Lambert Company Llc.,
Publication of YU87001A publication Critical patent/YU87001A/sh
Publication of RS50352B publication Critical patent/RS50352B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 2 patentna zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA
Jedinjenja formule
gde Rije vodonik ili niži alkil radikal i n je 4, 5 ili 6 su prikazani u Američkom patentu broj 4,024,175 i njegovom izdvojenom Američkom patentu broj 4,087,544. Otkrivene su i njihove upotrebe: zaštitim efekti protiv grča izazvanog tiosemikarbazidima; zaštitno dejstva kod kardiazolnog grča; cerebralnih bolesti, epilepsije, napada nesvesti, hipokinezije i povreda lobanje; i poboljšanje cerebralnih funkcija. Jedinjenja su korisna kod gerijatrijskih pacijenata.
Jedinjenja formule
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde R\je ravnolančana ili razgranata alkil grupa koja ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma, fenil ili cikloalkil koji ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma; R2 je vodonik ili metil; i R3je vodonik ili karboksil, pokazana su u Američkom patentu broj 5,563,175 i njegovim različitim izdvojenim patentima.
Suština pronalaska
Jedinjenje prema ovom pronalasku je (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak je takođe i farmaceutska komozicija koja se sadrži terapeutski efikasnu količinu tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Jedinjenje prema pronalasku je korisno u lečenju epilepsije, napada nesvesti, hipokineze, poremećaja lobanje, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, uznemirenosti, panike, bola, neuropatoloških poremećaja, artritisa, poremećaja spavanja, sindroma nadražaja creva (SNC) i želudačnih oštećenja.
Detaljan opis pronalaska
S obzirom da su amino kiseline amfoterne, farmaceutski kompatibilne soli mogu biti soli odgovarajućih neorganskih ili organskih kiselina, na primer hlorovodonične, sumporne, fosforne, sirćetne, oksalne, mlečne, limunske, jabučne, salicilne, malonske, maleinske, ćilibarne i askorbinske. Polazeći od odgovarajućih hidroksida ili karbonata, dobijene su soli sa alkalnim metalom ili zemnoalkalnim metalom, na primer, natrijumom, kalijumom, magnezijumom ili kalcijumom. Takođe mogu biti pripremljene soli sa kvaternarnim amonijum jonom, na primer tetrametil-amonij um j onom.
Mogu biti pripremljeni prolekovi pomenutog jedinjenja. Aminoacil-glikolni i mlečni estri su poznati kao prolekovi amino kiselina (Wermuth C.G.,Chemistty and Industrj,1980: 433-435). Karbonima grupa amino kiselina može biti esterifikovana na poznate načine. Prolekovi i meki lekovi su poznati u stanju tehnike (Palomino E.,Drugs of the Future,1990; 15(4): 361-368).
Efikasnost oralno datih lekova je zavisna od efikasnosti transporta leka kroz mukozni epitelijum i stabilnosti u etero-jetrenoj cirkulaciji. Lekovi koji su efikasni posle parenteralnog davanja ali manje efikasni oralno ili za koje se smatra da je polu-život u plazmi kratak, mogu biti modifikovani u oblik proleka.
Prolek je lek koji može biti hemijski modifikovan i može biti biološki inaktivan na njegovom aktivnom mestu, ali koji može biti degradiran ili modifikovan sa jednim ili više enzimskih ili drugih postupaka in vivo do matičnog bioaktivanog oblika.
Ovako hemijski izmenjen lek, ili prolek, treba da ima različiti farmakokinetički profil od matičnog, omogućavajući lakšu absorpciju preko mukoznog epitelijuma, bolje formulisane soli i/ili rastvorljivost, povećanu sistemsku stabilnost (na primer porast polu-života u plazmi). Ove hemijske modifikacije mogu biti
1) estarski i amidni derivati koji mogu biti cepani, na primer, esterazama ili lipazama. Za estarske derivate, estar je izveden poznatim sredstvima od dela karboksilne kiseline molekula leka. Za amidne derivate, amid je izveden poznatim sredstvima od dela karboksilne kiseline ili aminskog
dela molekula leka.
2) peptidi koje mogu prepoznati specifične ili nespecifične proteinaze. Peptidi su kuplovani od molekula leka poznatim sredstvima nastajanjem
amidne veze od amino ili karboksilnog kiselinskog dela molekula leka. 3) derivati koji se akumuliraju na aktivnom mestu pomoću selekcije na membrani oblika prolekova ili modifikovanih oblika prolekova.
4) bilo koja kombinacija od 1 do 3.
Tekuća ispitivanja u eksperimentima sa životinjama su pokazala da oralna apsorpcija izvesnih lekova može biti povećana pripremanjem "mekih" kvaterarnih soli. Kvaterarne soli su označene kao "meke" kvaterarne soli, nasuprot normalnim kvaterarnim solima, na pr. R-N<+>(CH3)3mogu osloboditi aktivan lek hidrolizom.
"Meke" kvaterarne soli jmaju korisne fizičke osobine u poređenju sa osnovim Jekom ili njegovim solima. Rastvorljivost u vodi može biti povećana u poređenju sa drugim solima, kao što su hidrohloridi, ali važnije je da postoji povećana interstinalna apsorpcija leka. Povećana je apsorpcija najverovatnije zahvaljujući činjenici da "meke" kvaterarne soli imaju
površinski aktivne osobine i sposobne su da grade micele i nejonizovane jonske parove sa žučnim kiselinama, itd., koji su sposobni da efikasnije prodru u interstinalni epitelijum. Prolek, posle apsorpcije brzo hidrolizuje i oslobađa matični aktivni lek.
Jedinjenje prema ovom pronalasku može postojati u nesolvatizovanim oblicima isto kao i u solvatizovanim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Uopšte, solvatizovani oblici, uključujući hidratisane oblike, su ekvivalentni nesolvatizovanim oblicima i namera je da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
U testu vezivanja radioaktivno obeleženog [<3>H] gabapentina korišćena je i a28-podjedinica koja potiče iz tkiva svinjskog mozga (Gee N. S., Brovra J. P., Dissanavake V. U. K., Offord J., Thurlovv R., Woodruff G. N., "The Novel Anti-convulsant Drug", Gabapentin, Binds to the a28-Subunit of Calcium Channel",J. Biol. Chem.,1996;271: 5879-5776). Gornja tabela 1 pokazuje afinitet vezivanja referentnih jedinjenja za cc25-podjedinicu.
Referentna jedinjenja su upoređivana sa Neurontin<®->om, lekom koji se prodaje i koji je efikasan u lečenju takvih poremećaja kao što je epilepsija. Neurontin<®>je l-(aminometil)-cikloheksansirćetna kiselina strukturne formule
Gabapentin (Neurontin ) je oko 0.10 do 0.12 uM u ovom testu. Prema tome, očekuje se da da jedinjenje prema ovom pronalasku pokazuje farmakološke osobine koje su uporedive ili bolje od gabapentina. Na primer kao sredstvo za konvulzije, uznemirenost i bol.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na terapeutsku upotrebu jedinjenja prema pro"alasku koje podražava sredstava za neurodegenerativne poremećaje.
Ta' vi neurodegenerativni poremećaju su, na primer, Alzheimer-ova bolest, Hi ntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest i amiotrofične lateralne si eroze.
Jvaj pronalazak takođe obuhvata lečenje neurodegenerativnih poremećaja označenih kao akutne povrede mozga. Ovo uključuje ali nije ograničeno na: kap, traume glave i zagušenja.
Kap se odnosi na cerebralne vaskularne bolesti i takođe se odnosi na cerebralno vaskularaa stanja (CVA) i uključuje akutne tromboembolične udare. Kap uključuje obe, i fokainu i globalnu ishemiju. Takođe, uključeni su privremeni cerebralni ishemični napadi i drugi cerebralno vaskularni problemi koje prati cerebralna ishemija. U opšte, pacijent koji je podlegao specifičnoj karotidnoj endarterektomiji ili drugom cerebrovaskularnom ili vaskularnom hiruškom postupku ili dijagnostičkom vaskularnim postupcima uključujući cerebralnu angiografiju i slično.
Drugi slučajevi su trauma glave, trauma kičme ili povrede usled opšte anoksije, hipoksije, hipoglikemije, hipotenzije kao i slične povrede viđene u toku postupka embolije, hiperfuzije i hipoksije.
Ovaj pronalazak bi bio koristan kod slučajeva, kao što su na primer, u toku "bvpass" operacije srca, u slučajevima intrakranilne hemoragije, kod perinatalnih začepljenja, kod usporavanja srca i epileptičnih stanja.
Bol se odnosi na akutni kao i hronični bol.
Akutni bol je uglavnom kratkog trajanja i vezan za hiperaktivnost simpatičnog nervnog sistema. Primeri su postoperativni bol i alodinija.
Hroničan bol je uglavnom definisan kao bol koji traje od 3 do 6 meseci i uključuje somatogene bolove i psihogene bolove. Drugi bol je u vezi sa osećajem bola.
Umiruju se drugi bolovi izazvani povredama ili infekcijama perifernih čulnih nerava. To uključuje, ali nije ograničeno na bol od trauma perifernih nerava, herpesnih virusnih infekcija, šećerne bolesti, kauzalgije, avulzije pelksusa, neuroma, amputacije udova i vaskulitisa. Neuropatski bol takođe je izazvan oštećenjem nerva kao što je,na primer kod hroničnog alkoholizma, HIV infekcije, hipotiroidizma, uremije ili nedostatka vitamina. Neuropatski bol uključuje, ali nije ograničen na bol izazvan povredom nerva kao što je na primer, bol od koga pate dijabetičari.
Psihogeni bol je onaj koji se javlja bez organskog porekla kao što je bol u donjem delu leđa, atipični facijalni bol i hronične glavobolje.
Ostale vrste bolova su: bol pri zapaljenju, osteoartritički bol, trigeminalna neuralgija, bol kod kancera, dijabetska neuropatija, sindrom nemirnih nogu, akutna herpesna i postherpesna neuralgija, kauzalgija, granske avulzije pleksusa, okcipitalne neuralgije, kostobolje, fantomskog uda, opekotina i drugih oblika neuralgije, neuropatskih i idiopatskih sindroma bola.
Vešt lekar će biće sposoban da odredi odgovarajuću situaciju u kojoj subjektima osetljivim ili kod kojih postoji rizik od, na primer, kapi ili ukoliko pate od kapi, treba davati lek prema postupku ovog pronalaska. Takođe se očekuje da jedinjenje prema pronalasku bude korisno u lečenju depresije. Depresija može biti rezultat organske bolesti, pratilac stresa vezanog za lični gubitak ili idiopatskog porekla. Postoji jaka tendencija u familijarnom javljanju nekih oblika depresije što sugeriše mehanistički uzrok za bar neke od depresija. Dijagnoze depresije primarno nastaju kvantifikacijom promena u pacijentovom ponašanju. Lekar generalno izvodi procene raspoloženja ili kvantifikacija neurofiziologa pomoću potvrđenih skala za procenu, kao što je Hamilton-ova skala za procenu depresije ili Kratka psihijatrijska skala za procenu. Razvijene su brojne druge skale za kvantifikaciju i merenje stepena promene raspoloženja kod pacijenata sa depresijom kao što je insomnija, teškoće sa koncentracijom, nedostatak energije, osećaj bezvrednosti i krivice. Standardi za dijagnoze depresije kao i psihijatrijske dijagnoze su sakupljeni u Diagnostic and Stastistical Manual of Mental Disorders (četvrto izdanje) pozivaju se na DSM-IV-R priručnik štampan od American Psvchiatric Association, 1994.
GABA je inhibirajući neurotransmiter u centralnom nervnom sistemu. U opštem kontekstu inhibicije, izgleda verovatno da podraživači GABA mogu smanjiti ili inhibirati cerebralne funkcije i mogu tako usporiti funkcije i smanjiti raspoloženja koja vode depresiji.
Jedinjenje prema ovom pronalasku može pokazati antikonvulzantne efekte kroz porast novo nastalih GABA na sinaptičkim spojevima. Ukoliko gabapentin stvarno povećava nivo GABA ili efikasnost GABA na sinaptičkim spojevima, onda može biti klasifikovan kao podraživač GABA i može smanjiti ili inhibirati cerebralne funkcije i može, prema tome, usporiti funkcije i smanjiti raspoloženja koja vode ka depresiji.
Činjenica da GABA agonist ili podraživač GABA može raditi na suprotan način povećavanjem raspoloženja i prema tome, biti antidepresant, je novi koncept, različit od preovlađujućih mišljenja o aktivnosti GABA dosada.
Takođe se očekuje da jedinjenje prema ovom pronalasku bude korisno u lečenju uznemirenosti ili panike što je pokazano pomoću standardnih farmakoloških postupaka.
Takođe se očekuje da jedinjenje prema pronalasku bude korisno u lečenju poremećaja spavanja. Poremećaji spavanja su ometanja koja utiču na sposobnost da se zaspi/ili ostane u snu, što uključuje suviše spavanja ili što rezultuje u abnormalnim ponašanjem koje je u vezi sa snom. Poremećaj uključuje, na primer, insomniju, nesanicu u vezi sa lekovima, hipersomniju, narkolepsiju, sindrome zastoja disanja u snu i parasomniju.
Jedinjenje prema pronalasku je takođe korisno u lečenju artritisa.
Biološka aktivnost
Jedinjenje prema ovom pronalasku je korisno kao anksiolitik i kao antikonvulziv kao što je gore prikazano na Tabeli 2. Ovo jedinjenje i referentna jedinjenja su upoređivana sa pregabalinom koji je izobutilgaba ili (S)-3-(aminometil)-5-metilheksanskom kiselinom.
MATERIJAL I POSTUPCI
Karagenin indukovana hiperalgezija
Prag osećaja bola na pritisak je meren testom pritisaka na šapu pacova korišćenjem analgezimetra (Randall-Selitto postupak: Randall L.O. i Selitto J.J., "A method for measurement of analgetic activitv on inflamed tissue",Arch. Int. Pharmacodyn.,1957;4:409-419). Muški Sprauge-Dawley-evi pacovi (70-90 g) su trenirani na ovom aparatu dan pre testa. Pritisak je postepeno povećavan na šapu zadnje noge svakog pacova i prag osećaja je određen kada pritisak (g) zahteva izmamljeno povlačenje šape. Tačka prekida od 250 g je korišćena da spreči bilo kakvo oštećenje tkiva šape. Na dan testiranja, urađeno je dva od tri osnovna merenja pre nego što je životinjama datolOO uL 2% karagenina intraplantarnom injekcijom u šapu desne zadnje noge. Prag osećaja je meren 3 sata posle karagenina da se ustanovi da li životinje pokazuju hiperalgeziju. Životinjama je doziran ili gabapentin (3-300 mg, s.c), morfin (3 mg/kg, s.c.) ili slani rastvor na 3.5 sata posle karagenina i prag osetljivosti je ispitivan 4, 4.5 i 5 sati posle karagenina.
Hidrohlorid (R)-2-aza-spiro[4.5]dekan-4-karboksilne kiseline je testiran na gornjem modelu karagenin indukovane hiperalgezije. Jedinjenja su dozirana oralno na 30 mg/kg i 1 sat posle doze dobijen je procentualni maksimalni mogući efekat (MPE) od 53%. Dva sata posle doze, dobijeno je samo 4.6 % od MPE.
Grčevi izazvani semikarbazidima
Grčevi kod miševa su indukovani subkutanoznim davanjem semikarbazida (750 mg/kg). Primećena je latentnost toničke ekstenzije prednjih šapa. Svaki miš koji se nije grčio u toku 2 sata posle semikarbazida se smatra zaštićenim i dat mu je maksimalan rezultat latencije od 120 minuta.
Životinje
Muški Hooded Lister pacovi (200-250 g) su dobijeno od Interfaune (Huntingdon, UK) i muški TO miševi (20-25 g) su nabavljeni od Bantin and Kingman-a (Huli, UK). Obe vrste glodara su smeštene u grupe od šest. Deset Common Marmosets (Callithrix Jacchus) koji su težili između 280 i 360 g, odgajani u Manchester Universitv Medical School (Manchester, UK) su smešteni u paru. Sve životinje su smeštene pod 12-časovnim svetio/mrak ciklusom (upaljena svetla u 7.00 sati) i sa hranom i vodomad libitum.
Davanje leka
Lekovi se daju ili intraperitonealno (IP) ili subkutanozno (SC) 40 minuta pre testa zapremine 1 ml/kg za pacove i marmozete i 10 ml/kg po mišu.
Kutijasvetio/mrak za miševe
Aparat je kutija sa otvorenim vrhom, 45 cm dugačka, 27 cm široka i 27 cm visoka, podeljena u male (2/5) i velike (3/5) površine sa pregradom koja se proteže 20 cm iznad zidova (Costall B., et al., "Exploration of mice in black and white box: validation as a model of anxiety",Pharmacol. Biochem. Behav.,1989;32:777-785).
Postoji otvor 7.5 x 7.5 cm u centru pregrade u nivou poda. Mali odeljak je obojen crno i veliki odeljak belo. Beli odeljak je osvetljen sa volframovom sijalicom od 60 W. Laboratorija je osvetljena crvenim svetlom. Svaki mišje testiran stavljanjem u centar bele površine i omogućavanjem da ispita novu okolinu u toku 5 minuta. Vreme provedeno u osvetljenoj strani se meri (Kilfoil T, et al, "Effects of anxiolytic and axiogenic drugs on exploratory activitv in the simple model of anxiety in mice",Neuropharmacol,1989; 28:901-905).
Nadzemni X-lavirint za pacove
Standardni nadzemni X-lavirint (Handlev S. L., et al, "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior",Naunyn- Schiedeberg' s Arch. Pharmacol.,1984;327:1-5), je automatizovan kao što je prethodno opisano (Field, et al, "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety"Br. J. Pharmacol,1991; 102 (Suppl.): 304P). Životinje su smeštene u centar X-lavirinta prema jednoj od raširenih ruku. Za određivanje efekta uznemirenosti mere se u toku 5 minuta, ulazi i vreme provedeno na kraju polovine sekcije (Costall, et al. "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat",Br. J. Pharmacol,1989; 96 (dodat.):str.312).
Test pretnje ljudi marmozetima
Beležen je ukupan broj položaja tela prikazan od strane životinja kao posledica stimulans pretnje (ljudi koji stoje približno 0.5 m daleko od kaveza marmozeta i pilje u oči marmozeta) u toku perioda testa od 2 minuta. Zabeleženi položaji tela su čkiljenje, položaji repa, mirisno obeležavanje kaveza/šipke, nakostrešenost, povlačenje i izvijanje leđa. Svaka životinja je izložena dva puta podsticaju pretnje u toku dana testa pre i posle tretiranja lekom. Razlika između dva rezultata je analizirana korišćenjem jednodnevne analize odstupanja praćenog Dunnett-ovim testom. Svi tretmani lekom su izvedeni SC bar 2 sata posle prvog (kontrolnog) tretiranja. Vreme pre tretmana za svako jedinjenje je 40 minuta.
Konfliktni test za pacove
Pacovi su trenirani da pritisnu polugu za hranu kao nagradu u operativnoj komori. Raspored se sastojao od promena 4 minutnog perioda bez kažnjavanja u varjabilnim intervalima od 30 sekundi signaliziranim upaljenim svetlom u komori i tri 3-minutna perioda kažnjavanja u fiksnom odnosu 5 (pretećih šokova na nogama u odnosu na dostavljanje hrane) signalizovanim ugašenim svetlima. Stepen šoka po nogama je prilagođen za svakog pacova da bi se dobilo približno 80% do 90% zabrane odgovora u poređenju sa nekažnjenim odgovorom. Pacovi su primili slanu vodu kao sredstvo danima kada su trenirani.
Model DBA2 miševa na antikonvulzivnu efikasnost
Svi postupci su izvedeni u saglasnošću sa NIH Vodičem za negu i upotrebu laboratorijskih životinja po protokolu koji je odobren od strane Parke-Davis Use Committiee. Muški DBA/2 miševi, 3 do 4 nedelje stari su nabavljeni iz Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Neposredno pre testiranja antikonvulzivnosti, miševi su stavljeni na rešetku od žice, veličine kvadrata od 4 inča, od čelične žice. Kocke su polako invertovane do 180° i miševi su posmatrani u toku 30 sekundi. Svaki miš koji je pao sa žice je računat kao ataksičan (Coughenour L.L., Mc Lane J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurements of impaired motor funcion in mice",Pharm. Biochem.,1977; 6(3): 351-3). Miševi su stavljeni u ograđenu akrilnu plastičnu komoru (21 cm visoka, približno 30 cm u prečniku) sa visokofrekfentnim zvučnikom (4 cm u prečniku) u centru gornjeg poklopca. Generator audio signala (Protek model B-810) je korišćen da proizvodi kontinualni sinusoidalni ton/čiji je linearni domet u frekvenci između 8 kHz i 16 kHz jednom u svakih 10 msec. Nivo prosečnog zvučnog pritiska (SPL) u toku stimulacije je bio približno 100 dB na podu komore. Miševi su smešteni unutar komore i omogućena je aklimatizacija u toku 1 minuta. DBA/2 miševi u grupi tretiranoj nosačem odgovarali su na zvučni stimulans
(primenjen dok se desi tonusna ekstenzija ili maksimalno 60 s) sa karakterističnom sekvencom grča koja se sastoji iz divljeg trčanja praćenog klonskim grčenjem i kasnije tonusnom ekstenzijom i krajnje respiratornim zastojem i smrću 80% ili više miševa. Kod miševa tretiranim nosačem, celokupna sekvenca grčeva do respiratornog zastoja trajala je otprilike 15 do 20 sekundi. Slučajevi svih faza napada kod miševa tretiranim lekom i miševa tretiranih nosačem su praćene, pojava napada grčeva je korišćena za izračunavanje antikonvulzivnih ED50vrednosti u pravim analizama (Litchfiekd J, T., Wilcoxon F. " A simplified method for evaluating dose-effect experiments",J. Pharmacol,1949; 96:99-113). Miševi su korišćeni samo jednom za testiranje svake tačke doze. Grupe od DBA/2 miševa (n=5-10 po dozi) su testirani na napad izazvan zvukom u toku 2 sata (prethodno određeno vreme maksimalnog efekta) posle davanja leka oralno. Svi lekovi u ovoj studiji su rastvorni u destilovanoj vodi i dati oralnom gavažom u zapremini od 10 ml/kg telesne težine. Jedinjenja koja su nerastvorna će biti suspendovana u 1% karboksimetilcelulozi. Doze su izražene kao težina aktivnog dela leka.
Jedinjenje prema sadašnjem pronalasku se očekuje da je takođe korisno u lečenju bola i fobičnih poremećaja.
Takođe se očekuje da jedinjenje prema sadašnjem pronalasku bude korisno u lečenju simtoma manije, akutne ili hronične, pojedinačne spoljnje i povratne depresije. Takođe se očekuje da su korisna u lečenju i/ili prevnciji bipolamih poremećaja (Američki patent br. 5,510,381).
Takođe se očekuje da jedinjenje prema pronalasku budu korisno u lečenju poremećaja spavanja. Procene su opisane uDrug Dev Res 1988;14:151-159.
Jedinjenje prema pronalasku može biti pripremljeno i davano u brojnim varijantama oralnih i parenteralnih doznih oblika. Prema tome, jedinjenje prema ovom pronalasku može biti davano injekcijom, to jest, intravenski, intramuskularno, subkutanozno ili intraduodenalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenje prema ovom pronalasku može biti davano inhalacijom, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenje prema ovom pronalsku, može biti davano transdermalno. Biće očigledno ljudima iz struke da sledeći oblici doziranja mogu sadržati kao aktivne komponente, ili jedinjenje prema pronalasku ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so.
Za pripremanje farmaceutskih kompozicija jedinjenje prema ovom pronalasku, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati čvrstog oblika uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kačete, supozitorije i disperzne granule. Čvrsti nosači mogu biti jedna ili više supstanci koje mogu takođe biti i razblaživači, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za vezivanje, sredstva za održavanje, sredstva za dezintegraciju tableta ili materijali za inkapsuliranje.
U praškovima, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca koja je u smeši sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa nosačom koji ima neophodne osobine sredstva za vezivanje u pogodnom odnosu i komprimovani u željeni oblik i veličinu.
Praškovi i tablete poželjno sadrže od pet do deset do oko sedamdeset procenata aktivne materije. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragantova guma, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, voskovi niske tačke topljenja, kakao buter i slično. Izraz "preparati" namerava da uključi formulacije aktivne materije sa inkapsuliranim materijalaom kao nosačem koji daje kapsule u kojima aktivno jedinjenje sa ili bez drugih nosača, okruženo sa nosačem, koji je prema tome vezan sa njim. Na sličan način uključene su kače i lozenge. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kače i lozenge mogu biti korišćeni u čvrstim doznim oblicima pogodom za oralnu primenu.
Za pripremanje supozitorija, voskovi sa niskom tačkom topljenja, kao što su smeše glicerida masnih kiselina ili kakao butera, prvo se otope i aktivna komponenta se homogeno disperguje uz mešanje. Otopljena homogena smeša se zatim izlije u modle povoljnog oblika, omogući hlađenje, a zatim očvrsne.
Preparati tečnog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodu ili vodene rastvore propilen glikola. Za parenteralnu injekciju, tečni preparati mogu biti formulisani kao rastvor u vodenom polietilen glikolnom rastvoru.
Vodeni rastvori pogodni za oralnu primenu mogu biti pripremljneni rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za bojenje, ukus, održavanje i sredstava za zgušnjavanje ukoliko je poželjno.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti napravljene dispergovanjem fino usitnjene aktivne materije u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrij um karboksimetilceluloza i druga dobro poznata sredstva za suspendovanje.
Takođe su uključeni preparati čvrstih oblika koji treba da budu pretvoreni, u kratkom periodu pre upotrebe, u tečan preparat oblika za oralnu upotrebu. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu sadržati, dodatno aktivnoj komponenti, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za održavanje, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, sredstva za disperziju, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za rastvaranje i slično.
Farmaceutski preparati su poželjno u jediničnom doznom obliku. U ovakvom obliku preparat je dalje podeljen u jedinične dozne oblike koji sadrže odgovarajuće količine aktivne materije. Jedinični dozni oblici mogu biti spakovani preparati, paket sadrži određenu količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule ili puderi u fiolama ili ampulama. Takođe jedinični dozni oblik mogu biti kapsule, tableta, kačet ili njena lozenga ili može biti odgovarajući broj bilo koje od njih u spakovanom obliku.
Količina aktivne komponente u jediničnom doznom preparatu može varirati ili se podešavati od 0.1 mg do 1 g prema određenoj primeni i aktivnosti aktinvne komponente. U medicinskoj primeni lekovi se mogu davati tri puta dnevno kao, na primer, kapsule od 100 do 300 mg. Kompozicije mogu uloliko se želi, takođe sadržati druge kompatibilne terapeutska sredstva.
U terapeutskoj primerni, jedinjenje korišćeno u farmaceutskom postupku ovog pronalaska se daje u početnim dozama od oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg. Poželjnija dnevni opseg doze je oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg. Doze, međutim, mogu varirati zavisno od zahteva pacijenata, ozbiljnosti stanja koje. se leči, i jedinjenja koje se koristi. Određivanje podesne doze za određenu situaciju je u okviru umešnosti u struci. Uopšte, tečenje počinje malim dozama koje su manje od optimalnih doza jedinjenja. Posle toga, doza se poveća za mali inkriment dok se ne postignu optimalni efekti pod datim uslovima. Ukoliko je pogodno i poželjno, ukupna dnevna doza može se podeliti i davati u porcijama u toku dana.
Primeri koji slede su oni koji ilustruju ovaj pronalazak i referentni primeri
Opšta šema sinteze
Opšti opis
Postupak 1
a) L1AIH4
b) piridinijum dihromat
c) trietilfosfonoacetat, NaH; d) Nitrometan DBU; e) i. H2Pd/C; ii. HC1; iii. jono-izmenjivačka hromatografija. Postupak 2
X=OEt ili pomoćni hiralni oksazolidin.
a) Trietilfosfonoacetat, NaH; b) i. NaOH, ii. Pivaloil hlorid, Et3N, XH; c) ^MgBr, CuBr2 DMS; d) NaHMDS, BrCH2C02tBu; e) R=tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN3, DMSO;
f) R=Et i. LiOH, H202; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH,
v. NaN3DMSO
g) i. H2Pd/C; ii. HC1, iii. jono-izmenjivačka hromatografija
Specifični primeri
Sinteza prema referentnom primeru 1:3-AminometiI-5-metiIheptanska
kiselina
a) PDC, CH2C12; b) NaH, trietilfosfonoacetat; c) DBU, CH3N02; d) H2, 10%Pd/C; e) 6N HC1, refluks, jonoizmenjivačke smole (Dowex 50WX8, jako kisele).
3-MetiH-pentanal 11
U suspenziju koja se mesa piridinijum dihromata (112.17g, 298.1 mmol) u dihlorometanu 500 ml dodat je 3-metil-l-pentanol 10 (15 g, 146.79 mmol). Posle mešanja u toku 2.5 sata dodato je 400 ml etra i mešanje je nastavljeno u još 5 minuta. Filtrat iz smeše je koncentrovan do male zapremine i nanaesen na kolonu od Florisila. Jedinjenje je eluirano sa petrol etrom i dalje je hromatografisano na koloni od silika-gela pomoću 10% etra u petrol-etru kao eluenta i dobijeno je jedinjenje 11 (6.5 g, 44%). 'H-NMR (CDC13) 8 9.72, (d, -CHO), 2.38 (dd, IH, -CF^CHO), 2.19 (dd, IH, -CFJbCHO), 1.95 (m, IH, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0 (m), 0.9-0.8 (m).
Etil 5-metil-2-heptanoat 12
Natrijum hidrid (60% disperzija, 2.4 g, 65 mmol) je ispran sa heksanom i suspendovan u 60 ml dimetoksietanu. Dok je hlađen u ledenom vodenom kupatilu polako je dodavan trietil fosfonoacetat, izrač. u toku 5 minuta. Reakcija je mešana u toku 15 minuta na 0°C i dodat je rastvor 3-metil-l-pentanala 11 (6.5 g, 65 mmol) u 20 ml metoksietana. Posle refluktovanja u toku noći, koncentrovan je, dodati su voda i heksan, organska faza je odvojena i vodeni deo je odbačen. Rastvor je ispran dva puta sa slanom vodom i osušen iznad magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen i dobijeno je jedinjenje 12 (6.75 g, 61%). 'H-NMR (CDC13) 8 6.89, (m, IH, - CH2CH:CHCOOEt), 5.77 (d, IH, -CH2CH:CHCOOEt), 4.16 (q, 2H, - COOCH2CH3), 2.15 i 1.98 (IH za svaki i multiplet -CFJbCHiCHCOOEt), 148 (m, IH, C2H5(CH3)CHCH2), 1.30-1.10 (m) i 0.83.
Etil 5-metiI-3-nitrometilheptanoat 13
Etil 5-metil-2-heptanoat 12 (6.75 g, 39.70 mmol), DBU (6.0 g, 39.7 mmol), nitrometan (21.97 g, 359.9 mmol) u 80 ml acetonitrila je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku noći. Smeša je koncentrovana do ulja. Rastvor ulja u etru je ispran sa 1 M HC1, slanom vodom i osušen je. Uparavanjem je dobijeno svetio ulje koje je hromatografisno na silika gelu, eluranjem sa 5% do 10% etrom u pet. etru dobijeno je jedinjenje 13 (3.6 g, 42%). 'H-NMR (CDC13) 8 4.49-4.39 (m), 4.12-4.07 (m), 3.61 (m), 2.36 (m), 1.36-1.18 (m), 0.86-0.79.
3-Aminometil-5-metilheptanska kiselina (Referentni primer 1)
Etil 5-metil-3-nitrometilheptanoat 13 (3.6 g) je hidrogenizovan u etanolu u prisustvu .20% Pd/C i uparavanjem je dobijeno jedinjenje 14. Dodato je 30 ml šesto molarne HC1 i refluktovano je u toku noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, i ostatak sa toluenom gradi azeotropnu smešu koja je destilovana. Vodeni rastvor ostatka je nanesen na Dowex 50WX8-100 jono-izmenjivačku smolu koja je isprana do neutralnog pH sa vodom HPLC čistoće. Kolona je eluirana sa vodom dok eluat nije bio neutralnog pH, a zatim sa rastvorom 0.5 M NH4OH da bi se dobila frakcija koja sadrži 3-aminometil-5-metilheptanska kiselina. Frakcije su sakupljene i dalje hromatografisane na C]8koloni. Jedinjenje je eluirano sa 40% vode u metnolu, kristalisalo iz metanol-etara i dobijeno je 630 mg jedinjenja premareferentnom primeru1. 'H-NMR (CD3OD) 8 2.83 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.95 (IH, bs), 1.38 (IH, m), 1.3-1.15 (m, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.80 (m, 2 CH3). MS pokazuje molekularni jon na (M+l) 174 i druge jone na 156, 139 i 102. Izrač. za C9HI9N02: C, 62,39; H 11.05; N, 8.08. Nađeno C, 62.00, H, 10.83; N, 7.98.
Na sličan način mogu biti pripremljeni sledeći referentni primeri: 3-Aminometil-5-metilheptanska kiselina;
3-Aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
3-Aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
3-Aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
3-Aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
3-Aminometil-5-metil-dodekanska kiselina;
3-Aminometil-5 -metil-tridekanska kiselina;
3-Aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-ciklobutil-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-ciklopentil-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-cikloheksil-heksanska kiselina-3-Aminometil-5-trifluorometil-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-fenil-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(2-hlorofenil)-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(3-trifluorofenil)-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(4-hlorofenil)-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(2-metoksifenil)-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(3-metoksifenii)-heksanska kiselina;
3-Aminometil-5-(4-metoksifenil)-heksanska kiselina; i 3-Aminometil-5-(fenilmetil)-heksanska kiselina;
Sinteza prema referentnom primeru 2: (3R,4S)3-Aminometil-4,5-dimetilheksanska kiselina
Reagensi i uslovi:
a) (R)-(-)-4-fenii-2-oksazolidinon, (CH3)3CCOCl, Et3N, LiCl, THF, -20 do 23°C; b) MeMgCl, CuBrSMe2) THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH2C02tBu, THF, -78°C do -40°C; d) LiOH, H202, THF, H20,25°C; e) BH3SMe2, THF, 0 do 25°C; f) pTsCl, piridin, 25°C; g) NaN3, DMSO, 60°C; h) Reney nikl, MeOH, H2; i) 3M HC1, refluks, jonizmenjivačka smola
(Dowex 50WX8, jako kisela)
[R-(E)]3-(4-Metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oksazolidin-2-on 16
Trimetilacetil hlorid (7.8 g, 0.065 mol) je dodat u kiselinu 14 (6.9 g, 0.06 mol) i trietilamin (18 g, 0.187 mol) u THF-u (200 ml) na -20°C. Posle 1 sata, dodati su litijum hlorid (2.35 g, 0.55 mol) i (R)-(-)-4-fenil-2-oksazolidinon (8.15 g, 0.05 mol) i gusta suspenzija je zagrejana do sobne temperature. Posle 20 sati, suspenzija je proceđena i filtrat je koncentrovan. Rezultujuća čvrsta supstanca je rekristalizovana iz heksan/etilacetata (5:1) i dobijen je oksazolidinon 16 kao bela čvrsta supstanca (8.83 g, 68%). 'H-NMR (CDC13) 8 7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, IH, 7=15.4 i 1.2 Hz), 7.02 (dd, IH, 7=15.4 i 6.8 Hz), 5.45 (dd, IH, 7=8.8 i 3.9 Hz), 4.68 (t, IH, 7=8.8 Hz), 4.22 (dd,lH, 7=8.8 i 3.9 Hz), 2.50 (m, IH), 1.04 (d, IH, 7=1.4 Hz), 1.02 (d, IH, 7=1.4 Hz), MS ,m/ z(relativni intenzitet): 260 [M+H, 100%].
(3R, 3R<*>)3-(3,4-Dimetil-pentanoil)-4-feniI-oksazoHdin-2-on 17
U kompleks bakar (I) bromid-dimetil sulfoksida u THF-u (45 ml) na -20°C, dodat je metilmagnezijum hlorid (kao 3 M rastvor THF-a). Posle 20 minuta, dodat je oksazolidinon 16 (3.69 g, 0.014 mol) u THF-u (20 ml) u kapima u toku 10 min. Posle 2.5 sati; reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Rezultujuća dva sloja su odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etrom. Sakupljene organske faze su isprane sa IM hlorovodoničnom kiselinom, a zatim sa 5% vodenim amonijum hidroksidom. Organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane da bi se dobio oksazolidinon 17 kao bela čvrsta susptanca (3.39 g, 88%). 'H-NMR (CDC13) 5 7.30 (m, IH), 5.40 (dd, IH, 7=8.8 i 3.7 Hz), 4.63 (t, IH, 7=8.8 Hz), 4.21 (dd, IH, 7=8.8 i 3.7 Hz), 2.85 (dd, IH, 7=16.1 Hz i 5.6 Hz), 2.8 (dd, IH,7=16.1i 8.5 Hz), 1.90 (m, IH), 1.56 (m, 2H), 0.83 (d, 3H, 7=6.8 Hz), 0.78 (d, 3H, 7=6.8 Hz), 0.75 (d, 3H, 7=6.8 Hz) MS ,m/ z(relativni intenzitet): 276 [M+H, 100%].
Terc-butil estar [3R-(3R<*>(R<*>),4S<*>)]-4,5-dimetiI-3-(2-okso-4-feniI-oksazo!idin-3-karbonil)-heksanske kiseline 18
Natrijum bis(trimetilsilil)amid (14.4 ml, 0.014 mol IM rastvor THF) je dodat u rastvor oksazolidinona 17 (3.37 g, 0.012 mol) u THF-u (35 ml) na - 78°C. Posle 35 minuta, dodat je terc-butil bromoacetat (3.5 g, 0.018 mol) i rastvor je momentalno zagrejan do -40°C. Posle 3 sata, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijm hlorida. Rezultujuća dva sloja su odvojena i vodena faza je ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (gradijent 9:1 do 5:1 heksan/etil acetat) dobijen je estar 18 (3.81 g, 82%) kao bele čvrste supstance. 'H-NMR (CDC13) 5 7.35 (m, 5H), 5.37 (dd, IH, J=8.4 i 3.1 Hz), 4.67 (t, IH, 7=8.7 Hz), 4.41 (dt, IH, 7=12.0 i 3.5 Hz), 4.25 (dd, IH, 7=8.68 i 3.1 Hz), 2.65 (dd, IH, 7=16.9 i 12.0 Hz), 2.25 (dd, IH, 7=16.9 i 3.5 Hz), 1.6 (m, IH), 1.45 (m, IH), 1.23 (s, 9H), 1.02 (d, IH, 7=6.5 Hz), 0.93 (d, IH, 7=6.7 Hz), 0.80 (d, IH, 7=7.0 Hz).MS ,m/ z(relativni intenzitet): 429 [M-H+CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
4-Terc-butil estar (3R, 4S)-2-(l,2-dimetil-propiI)-ćilibarne kiseline 19
U oksazolidinon 18 (3.62 g, 9.3 mmol) u smeši THF (54 mlVvoda (15 ml) dodat je prethodno izmešan rastvor litijum hidroksida (20 ml 0.8 M vodenog rastvora, 0.016 mo\) fU. 202 (5.76 ml 30% vodene suspenzije). Posle 7 sati rastvor je razređen sa vodom i dodat je natrijum bisulfit (~ 10 g). Posle mešanja u toku 0.5 sati, izdvojena su dva sloja i vodena faza je ekstrahovana sa etrom. Vodena faza je zatim zakišeljena (pH 2) sa IM hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana se etrom. Spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (5:1 heksan/etil acetat) dobijena je kiselina 19 (2.1 g, 95%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDC13) 5 3.0 (m, IH), 2.55 (dd, IH, J=16.6 i 11.2 Hz), 2.27 (dd, IH, J=16.6 i 3.4 Hz), 1.70 (m, IH), 1.53 (m, IH), 1.45 (m,lH), 1.43 (s, 9H), 0.95 (d, IH, .7=6.8 Hz), 0.90 (d, IH,J=6. 6Hz), 0.83 (d, IH, .7=6.8 Hz). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 243 [M-H, 100%].
Terc-butil estar (3R, 4S)-3-hidroksimetiI-4,5-dimetil-heksanske kiseline
Kompleks bor-metil sulfida (16 ml, 0.032 mol 2M rastvor THF-u) je dodat u mešani rastvor kiseline 19 (1.96 g, 8 mmol) u THF-u (20 ml) na 0°C. Posle 20 sati, dodat je metanol dok nije prestalo burno razvijanje gasa i rastvor je koncentrovan. Fleš hromatografijom (gradijent 5:1 hekasn/etil acetat) dobijen je alkohol 20 (1.29 g, 70%) kao bezbojno ulje.<1>H-NMR (CDC13) 5 3.62 (m, IH), 2.32 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.6 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m,lH), 0.93 (d, IH, .7=6.8 Hz), 0.86 (d, IH,J=6.8Hz), 0.77 (d, IH,.7=6.9Hz). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 175 [M-tBu, 100%)].
Terc-butil estar (3R,4S)-4,5-Dimetil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-heksanska kiselina 21
/»-Toluensulfonil hlorid (847 mg, 4.4 mmol) je dodat u rastvor alkohola 6 (850 mg, 3.7 mmol), DMAP (10 mg, 0.08 mmol) i trietilamina (1.23 ml, 8.88 mmol) u CH2C12(20 ml) koji se meša na 0°C i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Posle 15 sati, rastvor je ispran sa IM hlorovodoničnom kiselinom, a zatim sa rastvorom soli. Spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (gradijent 100 do 92% heksan/etil acetat) dobijen je tozilat 7 (1.22 g, 86%) kao lepljiva guma.<*>H-NMR (CDC13) 5 7.80 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, .7=8.2 Hz), 3.92 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m,lH), 1.40 (m, IH), 1.32 (s, 9H), 1.27 (m, IH), 0.78 (d, IH, .7=6.6 Hz), 0.73 (d, IH, .7=6.6 Hz), 0.63 (d, IH,
.7=7.1 Hz). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].Terc-butilestar (3R,4S)-3-azidometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 22 Rastvor tozilata 21 (1.19 g, 3.1 mmol) i natrijum azida (402 mg, 6.2 mmol) u DMSO-u (15 ml) je zagrejan do 60°C u toku 2.5 sati. Dodata je voda (100 ml) i rastvor je ekstrahovan sa etrom. Spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (9:1 heksan/etilacetat) dobijen je azid 22 (628 mg, 80%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDC13) 5 3.4 (dd, IH, .7=12.21 i 6.11 Hz), 3.3 (dd, IH, .7=21.11 i 6.59 Hz), 2.30 (dd, IH, .7=15.14 i 3.66 Hz), 2.25 (m, IH), 2.05 (dd,lH, .7=15.14 i 9.04 Hz), 1.55 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, IH), 0.95 (d, IH,.7=6.59Hz), 0.90 (d, IH,J=6.83Hz), 0.80 (d, IH, .7=7.08 Hz). MS ,m/z(relativni intenzitet): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Terc-butil estar (3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 23 i [4R-[4R<*>(S<*>)]]-4-(l,2-dimetil-propil)-pirolidin-2-on 24
Azid 8 (640 mg, 2.5 mmol) i Raney nikl (lg) u metanolu (50 ml) su mešani u atmosferi vodonika u toku 4 sata. Rastvor je proceđen i filtrat je koncentrovan i dobijena je smeša amina 23 i laktama 24 koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
(3R, 4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina (Referentni primer 2)
Rastvor amina 23 i laktama 24 (500 mg) u 3 M hlorovodoničnoj kiselini je zagrejan do refluksa u toku 9 sati, a zatim je mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 sati. Rastvor je koncentrovan i rezutujuća čvrsta suspstanca je podvrgnuta sekvencijalnom prečišćavanju koje uključuje jono-izmenjivačku hromatografiju (Dowex 50WX8, jako kisela), nastajanje oksalne soli, a zatim dalje prečišćavanje jono-izmenjivačkom hromatografijom (Dowex 50 WX8, jako kisela) i dobijeno je jedinjenje prema primeru 2 (343 mg) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR (D20) 8 2.87 (m, 2H), 2.22 (dd, IH, .7=15.4 i 3.4 Hz), 2.12 (m, IH), 1.93 (dd, IH, 7=15.4 i 9.5 Hz), 1.38 (m, IH), 1.12 (m,lH), 0.77 (d, IH, J=6.6 Hz), 0.74 (d, IH, .7=6.6 Hz), 0.70 (d, IH, .7=6.8 Hz), MS ,m/ z(relativni intenzitet): 174 [M+H, 100%].
Na sličan način, mogu biti pripremljeni sledeći referentni primeri: 3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina; (3R, 4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina MP; (3S, 4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina; (3R, 4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanska kiselina MP; 3 - Amino-4-izopropil-heksanska kiselina; 3 -Aminometil-4-izopropil-heptanska kiselina; 3 - Aminometil-4-izopropil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-4-izopropil-nonanska kiselina; 3-Aminometil-4-izopropil-dekanska kiselina; i 3-Aminometil-4-fenil-5-metil-heksanska kiselina. Postupak 3
gde
R3=OMe ili H
Pm= Me, Et
n=0 ili 2
jedinjenje strukture 30 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 29 tretiranjem sa kiselinom u vodi kao što je hlorovodonična kiselina i slično na temperaturi između sobne temperature i refluksa. Kao alternativa, jedinjenje strukture 30 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 32 tretiranjem sa
trifluorosirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što je CH2CI2ili EtOAc i slično. Jedinjenje 32 može biti pripremljeno umerenom baznom hidrolizom Boe zaštićenog laktama kao što je jedinjenje 31 koje za sebe može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 29 tretiranjem sa di-terc-butil dikarbonatom u rastvaraču kao što je THF i slično. Tretiranje Boc-laktama 31 sa vodenim natrijum hidroksidom može se dobiti kiselina 32.
Jedinjenje strukture 29 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 28 (n=0) tretiranjem sa metalnim natrijumom ili litijumom u amonijaku. Poželjno, reakcija se izvodi sa metalnim natrijumom u amonijaku. Alternativno, jedinjenje strukture 29 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 28 (n=l ili 2) tretiranjem sa cerijum amonijum nitratom u smeši acetonitrila i vode. Druge poznate metode u literaturi za uklanjanje supstituisanih alkoksi benzil grupa sa azota su opisane u Green,Protective Groups in Organic Sinthesis, W\\ ey,2ed., 1991 i mogu se koristiti.
Jedinjenje strukture 28 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 27 (gde OG je pogodna odlazeća grupa kao što je halogenid ili alkil sulsfonat, poželjno treba koristiti jodid) reakcijom nastajanja ugljenik-ugljenik veze poznate u stanju tehnike. Postoji nekoliko postupaka u literaturi za kuplovanje organohalogenida ili organoalkilsulfonata sa organometalnim reagensima u prisustvu različitih metalnih soli kao što je izneto uComprehensive Organic Synthesis,Volume 3:413 i mogu se koristiti. Na primer, jedinjenje strukture 28 može se pripremiti iz jedinjenja 27 (gde je OG jod) tretiranjem sa pogodnim sekundarnim halogenidom (hloridom ili jodidom) u prisustvu metalnog magnezijuma, joda i bakar bromida dimetilsulfida u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i slično. Alternativno postupak prema El Marini,Synthesis,1992:1104 može se koristiti. Mada, jedinjenje strukture 28 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 27 (gde je OG jod) tretiranjem sa pogodnim metil-supstituisanim sekundarnim halogenidom kao što je jodid u prisustvu magnezijuma, joda i litijum tetrahlorokuprata u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i slično.
Jedinjenje strukture 27 obuhvata pogodnu odlazeću grupu, koja će podleći nukleofilnoj supstituciji sa pogodnim nukleofilom. Primeri takvih odlazećih grupa uključuju halogenide jcao što je hlorid, bromid ili jodid i sulfonatne estre kao što su mezilat, tozilat, triflat, nozilat i slično. Jedinjenje strukture 27 (gde OG = jodid) može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 26 preko tretiranja sa jodidom, trifenilfosfmom i imidazolom u rastvaraču kao što je toluen i slično.
Jedinjenje strukture 26 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 25 tretiranjem sa metalnim borhidridom, kao što je natrijum borhidrid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili DME i slično.
Jedinjenje 25 može biti pripremljeno na način sličan kao u postupku Zoretic et al.,J. Org. Chem.,1980;45:810-814 ili Nielsen et alJ. Med. Chem.,1990;33:71-77 korišćenjem odgovarajućeg benzilamina, kao što su benzilamin, 4-metoksibenzilamin ili 2,4-dimetoksibenzilamin, ali se ne ograničavajući samo na njih.
Kao alternativni pristup, jedinjenje strukture 26 može se tretirati sa metalnim natrijumom i amonijakom da bi se dobio 4-hidroksi-pirolidinon koji može biti jodiran dobij aj ući 4-jodometil-pirolidinon. 4-Jodopirolidinon može se zatim kupio vati sa organometalnim reagensima prema gornjem postupku izbegavajući zaštitu laktamskom azota kao dole.
Analogno gornjim postupcima laktamska struktura 33 (videti Nielsen et al.,J. Med. Chem. 1990;33: 71-77 za opšti postupak dobijanja) se može koristiti da se ustanovi fiksna sterohemija na C3 krajnje amino kiseline.
Jedinjenja koja mogu biti pripremljena na ovaj način uključuju: 3-Aminometil-5-metil-6-fenil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-(4-hloro-feml)-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-(3-hloro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-(2-hloro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; 3 -Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; 3 - Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-(4-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-(3-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; 3 -Aminometil-7-(2-hloro-fenil)-5 -metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; 3 - Aminometil-7-(3 -fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; 3 -Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-oktanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-nonanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-dekanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-undekanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina; (3S)-3-Amino-5-ciklopropil-heksanska kiselina; (3 S)-3 -Aminometil-6-fluoro-5 -metil-heksanska kiselina; (3 S)-3 -Aminometil-7-fluoro-5 -metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-oktanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-7,7,7-ttifluoro-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-oktanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina; (E)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina; (Z)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (Z)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (E)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (Z)-(3 S)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (E)-(3 S)-3 - Aminometil-5-metil-dec-7-enska kiselina; (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enska kiselina; 3-Aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-ciklopentil-5-metiI-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina; 3-Arainometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina; 3 - Aminometil-5-metil-oktanska kiselina; 3 -Aminometil-5-metil-nonanska kiselina; 3 -Aminometil-5 -metil-dekanska kiselina; 3-Aminometil-5-metil-undekanska kiselina; 3-Aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina; 3-Arainometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina; 3 -Aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina; 3 - Arainometi 1- 5 -ciklopropil-heksanska kiselina; 3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-heksanska kiselina; 3 -Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanska kiselina; 3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptairska kiselina; 3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-oktanska kiselina; 3-Aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina; 3 -aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina; 3-Aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina; (E)-3-Aminornetil-5-metil- okt-6-enska kiselina; (Z)-3-Aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina; (E)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (E)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (Z)-3 -Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (E)-3-Aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina; i (Z)-3-Aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina. Postupak 4
Jedinjenje strukture 40 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 39 pomoću postupka sa dietilaminosumpor trifloridom u rastvaraču kao što je metilen hlorid na temperaturi između -78 °C i sobne temperature. Drugi postupci za fluorovanje alkohla su poznati i mogu se koristiti kao što je pokazano u primeru kod Wilkins,Chem. Rev.1992;92:505-519. Jedinjenja strukture 40 mogu biti konvertovzana u potrebnu y-amino kiselinu kao što je opisano gore u postupku 3.
Jedinjenje strukture 39 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 38 pomoću tretiranja sa osmijum tetroksidom i natrijum perjodatom u rastvarču kao što je THF i voda i redukcijom rezultujućeg intermedijera sa natrijum borhidridom u rastvaraču kao što je etanol.
Jedinjenja struktura 38 i 34 mogu biti pripremljeni iz jedinjenja strukture 33 prema postupcima opisanim u postupku 3.
Alternativni postupak za sintezu alkohola 39 (n=0) uključuje tretiranje jedinjenja strukture 36 sa metalnim borhidridom, kao što je natrijum borohidrid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili DME i slični da bi se dobilo jedinjenje strukture 37, čije fluorovanje će se postići na sličan način kao dobijanje jedinjenja strukture 40. Jedinjenje strukture 36 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 35 pomoću tretiranja sa natrijum ili litijum hloridom u vodenom DMSO na temperaturi između sobne i temperature refluksa. Poželjno reakcija se izvodi pomoću natrijum hlorida u vodenom DMSO-u pri refluksu. Jedinjenje strukture 35 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 34 pomoću tretiranja sa pogodnim metil diestrom malonske kiseline, kao što je dimetil metilmalonat i slično sa natrijum hidridom u rastvaraču kao što je DMSO ili THF i slično. Poželjno reakcija se izvodi dodavanjem NaH u rastvor dimetil metilmalonata u DMSO-u, a zatim dodavanjem laktama 34 (gde OG je poželjno jodid ili kao što je definisano u postupku 3) prethodno rastvorenog u DMSO-u.
Jedinjenja 39 i 37 mogu biti konvertovana u slobodne amino kiseline koje imaju hidroksilnu grupu pomoću gore opisanih postupaka.
Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena na ovaj način:
(3 S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-heksanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-Aminometii-7-fluoro-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-oktanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-hidroksi-5-metil-heptanska kiselina; i (3 S)-3-Aminometil-6-hidroksi-5-metil-heksanska kiselina. Postupak 5
Jedinjenje strukture 41 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 39 pomoću postupka tretiranja sa pogodnim alkil jodidom (ili alkil sulfonatom), kao što je metil jodid ili slično i baze kao što je n-butil litijum ili natrijum hidrid ili slično, u rastvaraču kao što je DMSO ili THF i slično. Poželjno reakcija se izvodi dodavanjem NaH u rastvor alkohola i DMSO, a zatim sledi adicija alkil jodida i zagrevanje reakcione smeše na temperaturi između sobne temperature i refluksa. Gore je opisana konverzija jedinjenja strukture 41 u y-amino kiseline.
Alternativno, jedinjenja strukture 41 mogu poticati od jedinjenja strukture 42
(gde je OG = jodid, bromid ili estar sulfonske kiseline u postupku 3)
tretiranjem odgovarajućeg alkoksi anjona u rastvaraču kao što je DMSO ili THF i slično. Jedinjenje strukture 42 će takođe služiti kao supstrat za postupke formiranja ugljenik-ugljenik veze kao što je naglašeno u primeru 3.
Jedinjenja koja mogu biti pripremljen na ovaj način uključuju:
(3S)-3-Aminometil-7- hidroksi -metil-heptansku kiselinu; (3S)-3-Amino-7-metoksi-5-metil-heptansku kiselinu; (3S)-3-Aminometiol-7-etoksi-5-metil-heptansku kiselinu; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-propoksi-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-fluorometoksi-5-metil-heptanska kiselina (3 S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoksi)heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-hidroksi-5-metil-heksanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-etoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoksi-heksanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-6-fluorometoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoksi)-5-metil-heksanska kiselina; i (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3>3-trifluoro-propoksi)heksanska kiselina. Postupak 6
Jedinjenja strukture 53 mogu se pripremiti iz jedinjenja strukture 45 kao što je gore prikazano i u opštem postupku u Hoekstra et al.,Organic Process Research and Development,1997; 1:26-38.
Jedinjenja strukture 45 mogu biti pripremljena iz jedinjenja strukture 44 tretiranjem sa rastvorom hrom trioksida u smeši voda/sumporna kiselina. Alternativni postupci cepanja olefina u 44 mogu se koristiti kao što je detaljno dato u Hudlickv,Oxidations in Organic Chemistry,ACS Monograph 186, ACS 1990:77.
Jedinjenja strukture 44 (gde R2=alkil, razgranati alkil, cikloalkii, alkil-cikloalkil) mogu biti pripremljena iz (S)-citronelil bromida reakcijama nastanka ugljenik-ugljenik veze poznatim u stanju tehnike i opisanim u postupku 3. Zamena halogenida u (S)-citronelil bromidu sa alkoksi anjonom može takođe biti korišćena da obezbedi jedinjenja strukture 44 gde R= alkoksi ili fenoksi etri (i odgovarajuće njihove supstitucije prema formuli 1). Alternativno (S)-citronelol može biti korišćen da omogući dobijanje jedinjenja strukture 44 tretiranjem (S)-citronelol sa bazom kao što je natrijumhidrid i tretiranjem rezultujućeg alkoksida sa odgovarajućim alkil halogenidom da bi se dobili etri. U drugom postupku (S)-citronelil bromid (ili odgovarajući sulfonski estar kao što je (S)-3,7-dimetil-okt-6-enil estar metansulfonske kiseline, bez ograničenja samo na njega) može biti redukovan sa odgovarajućim metel bor hidridom ili sa vrstama aluminijum hidrida, kao što je LAH da bi se obezbedio (R)-2,6-dimetil-okt-2-en.
Za ljude iz struke biće značajan racionalni izbor ili R- ili S-citronelola ili R-ili S-citronelil bromida jer će povećati traženi izomer na C5 krajnjoj amino kiselini.
Jedinjenja koja mogu biti pripremljena na ovaj način uključuju:
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-etoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-propoksi-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-izopropoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-terc-butoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-fluorometoksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-benziloksi-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(4phloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(3-hloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(2-hloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Ajmmometil-7-(2-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptan^
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-h.eptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometii-5-metil-7-(4-trifluorometil-feniloksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminoraetil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5S)-3- Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-ciklopropil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-ciklobutil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-ciklopentil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-cikloheksil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8-ciklopropil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8-ciklobutil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8-ciklopentil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8-cikloheksil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-dekanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-undekanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina;
(3S, 5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-oktanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metii-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metii-heptanska kiselina;
(3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; i (3S, 5R)-3-Aminometil-5,10-dimetil-undekanska kiselina;
Postupak 7
Jedinjenje strukture 58 može biti pripremljeno od jedinjenja strukture 57 tretiranjem sa bor trifluorid trietileteratom i trietilsilanom u rastvaraču kao što je CH2CI2. Alternativno postupak je opisan u Mevers,J. Org. Chem.,1993; 58:36-42, i može se koristiti za tretiranje jedinjenja strukture 57 sa natrijum cijanoborhidridom u rastvaraču kao što je THF/metanol sa 3% HC1-om u metanom.
Jedinjenja strukture 57 mogu biti pripremljena iz jedinjena strukture 56 tretiranjem sa dimetilaminom u rastvaraču kao što je DMF i slično prema postupku Koot,TetrahedronLett,1992;33:7969-7972.
Jedinjenje strukture 56 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 54 tretiranjem sa pogodnim primarnim halogenidom 55 (jodid, bromid ili hlorid) pod standarnim uslovima transmetalizacije sa tBuLi i tretiranjem rezultujućih organometalnih reagensa sa pogodnim solima bakra, kao što su bakar bromid ili bakar jodid, ali neograničavajući se samo na njih. Rezultujući organo-kuprat se doda laktamu (videti Koot et al,J. Org. Chem.,1992;57:1059-1061 za dobijanje hiralnih laktama 54) u rastvaraču kao što je THF ili slično. Postupak Koot,Tetrahedron Lett,1992, 33:7969-7972 daje kao primer ovaj postupak.
Za ljude iz struke ceniće se racionalani izbor ili R- ili S- primarnih halogenida 55 koji će povećati zahtevani izomer na C5 krajnjoj amino kiselini.
Jedinjenja koja mogu da budu pripremljena na ovaj način uključuju:
(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metoksi-heksanska kiselina; (3S, 5 S)-3-Aminometil-5-etoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-propoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-izopropoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-etrc-butoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-fluorometoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-etoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-fenoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(4-hloro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3-hloro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-hloro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(4-fluoro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3-fluoro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(4-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-metoksi-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-etoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-izopropoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-terc-butoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-fluorometoksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoksi)-5-metoksi-heksanska kiselina; (3 S, 5 S)-3 -Aminometil-5-metil-6-(3,3,3 -trifluoro-propoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Arainometil-6-(2-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3 S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(4-trifluorometil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3-trifluorometil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(2-trifluororaetil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-benziloksi-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-6-ciklopropil-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-6-ciklobutil-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-6-ciklopentil-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-6-cikloheksil-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-oktanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-dekanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-undekanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-dodekanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-dekanska kiselina; (3S,5R)-3-Aminometil-5,10-dimetil-imdekanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5,6,6-trimetil-heptanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-ciklopropil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-oktanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-8,8,8-tirfluoro-5-metil-oktanska kiselina; (3S, 5 S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-hloro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-hloro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-hloro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heksanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-hloro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3 S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-metoksi-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enska kiselina; (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-okt-7-enska kiselina; (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enska kiselina; (E)-(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina; (Z)-(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-okt-6-enska kiselina; (Z)-(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (E)-(3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enska kiselina; (E)-(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (Z)-(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enska kiselina; (Z)-(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-dek-7-enska kiselina; (E)-(3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-undek-7-enska kiselina; Postupak 8
Jedinjenje strukture 60 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 59 pomoću tretiranja sa odgovarajuće supstituisanim fenolom (uključujući i sam fenol) pod uslovima koji su opisani u Mitsunobu,Synthesisi,1981:1.
Jedinjenje strukture 59 može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 39 tretiranjem sa metalnim natrijumom ili litijumom i slično, u amonijaku. Poželjno reakcija se izvodi sa metalnim natrijumom u amonijaku.
Direktnom hidrolizom jedinjenja 60 može se dobiti željena amino kiselina ili korišćenjem prilaza preko hidrolize Boe zaštićenog laktama.
Jedinjenja koja mogu biti pripremljena na ovaj način uključuju: (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoksi-heptanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-7-(4-hloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(3-hloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(2-hloro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3 S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Ainmometil-7-(4-metoksi-fenoksi)-5Tmetil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-7-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heptanska kiselina; (3S)-3-Aininometil-5-metil-7-(4-trifluorometil-feniloksi)-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoksi)-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifiuorometil-fenoksi)-heptanska kiselina;
(3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoksi)-heptanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(3-hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminoraetil-6-(2-hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometii-6-(4-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(4-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(3-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-6-(2-metoksi-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina;
(3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(4-trifluorometil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3-trifluorometil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(2-trifluorometil-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(4-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(2-nitro-fenoksi)-heksanska kiselina; (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoksi-heksansaka kiselina; i (3S)-3-Aminometil-6-(hloro-fenoksi)-5-metil-heksanska kiselina.
Postupak 9 Sinteza C-4 supstituisanih anaioga
Jedinjenje strukture 64 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 63 tretiranjem 63 sa vodonikom na 345 kPa (50 psi) u prisustvu katalizatora kao što je Reney nikl u prisustvu baze kao što je trietilamin u organskom rastvaraču-na primer metanolu. Rezultujući proizvod se zatim tretira sa rastvorom kiseline u vodi kao što je 6N HC1 na temperaturi između sobne i refluksa. Rezultujuća smeša treba da se podvrgne jono-izmenjivačkoj hromatografiji da bi se izolovao proizvod 64.
Jedinjenje strukture 63 može se pripremiti iz jedinjenja strukture 62B tretiranjem sa odgovarajućom bazom kao što su natrujum hidrid, n-butil litijum i slično, ali bez ograničenja na samo njih, i alkilacionim reagensom kao što je t-butilbromoacetat ili benzilbromoacetat u rastvaraču kao što je DMSO ili THF i slično. Poželjno, reakcija se izvodi tretiranjem rastvora jedinjenja strukture 62B u THF-u sa natrijum hidridom i alkilacijom rezultujućeg anjona sa t-butilbromoacetatom.
Jedinjenje strukture 62B može biti pripremljeno od jedinjenja strukture 62A tretiranjem sa natrijum hloridom u rastvaraču kao što je vodeni DMSO na temperaturi između 50 °C i refluksa.
Jedinjenje strukture 62A može biti pripremljeno iz jedinjenja strukture 61 tretiranjem sa odgovarajućim alkilmetilhaiogenidom kao što je alkillitijumov reagens ili organomagnezijum halogenid u rastvaraču kao stoje THF ili etar u prisustveu soli bakra, kao što je bakar jodid, bakar bromid dimetilsulfid ali bez ograničenja samo na njih. Alternativno, reakcija se može izvesti tretiranjem nitrila u rastvaraču kao što je etar na, ili ispod, sobne temperature sa alkilmagnezijum hloridom.
Jedinjenje kao što je 61 može se pripremti prema poznatoj literaturi postupcima kondenzacije između izobutilaldehida i metilcijanoacetata.
Postupak 10:C-4 Supstitucija
Dvostruko razgranati 3-supstituisan GABA analog 72 može biti pripremljen u dva koraka od azida 71 pomoću hidrogenizacije azida 71 u prisustvu katalizatora od plemenitog metala kao što je 5% paladijum na ugljeniku i hidrolizom rezultujućeg laktama sa jakom kiselinom kao što je 6 M HC1 pri refiuksu. Krajnji prozvod 72 može biti izolovan pomoću jonoizmenjivačke hromatografije.
Jedinjenje 71 može biti pripremljeno u dva koraka tretiranjem laktona kao što je 70 sa HBr u rastvaraču kao što je etanol na temperaturi kao što je 0°C i reagovanjem sa rezultujućeg bromida sa natrijum azidom u rastvaraču kao stoje dimetilsulfoksid na temperaturi između 10°C i 80°C.
Lakton 70 može biti pripremljen u dva koraka oksidacijom jedinjenja kao što je 69 sa oksidujućim sredstvom kao što je perjodat u prisustvu katalitičke količine rutenijum trihlorida u rastvaraču kao što je acetonitril na temperaturi između 0°C i 100°C i a zatim tretiranjem rezultujućeg jedinjenja sa kalijum karbonatom u metanolu na temperaturi 25°C i 70°C i zatim tretiranjem sa kiselinom kao što je p-toluen sulfonska kiselina u rastvaraču Jedinjenje kao što je 69 može biti pripremljeno redukcijom jedinjenja kao što je 68 sa hidridom kao sredstvom za redukciju kao što je litijum aluminijum hidrid u rastvaraču kao što je etar ili THF-u i reakciji rezultujućih alkohola sa sredstvom za acilovanje kao što je anhidrid sirćetne u prisustvu baze kao što je trietilamin ili piridin i slično.
Jedinjenje strukture 68 može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja kao što je 67 sa vodonikom na otprilike 345 kPa (50 psi) u prisustvu katalizatora plemenitog metala kao stoje 5% paladijum na ugljeniku u rastvaraču kao što je etanol. Jedinjenja formule 67 mogu biti pripremljna pomoću reakcije jedinjenja strukture 66 sa rastvorom etanola zasićenog sa gasovitim bromo vodonikom. Jedinjenje kao što je 66 može biti pripremljeno iz jedinjenja kao što je 65 tretiranjem jedinjenja kao što je ono sa jakom bazom kao što je litijum diizopropil amin u rastvaraču kao što je THF na temperaturi kao što je -78°C i reakciji rezultujućeg anjona sa jedinjenjem kao što je benzil bromid ili benzil jodid. Jedinjenja strukture 66 (R=H ili niži alkil) mogu biti pripremljeni u optičkom obliku postupcima poznatim u literaturi (Davies,J. Org. Chem.,1999;64(23):850l-8508; Koch J.Org. Chem.,1993;58(10):2725-37; Alfonso,Tetrahedron,1993; 49(20):4283-92; Bertus,Tetrahedron,Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto,J. Am. Chem. Soc., 1992;114(20).7652-60).
Specifični primeri
Referentni primer 3: Sinteza 3-AminometiI-5-metil-oktanske kiseline
Referentni primer 3
l-BenziI-4-hidroksimetil-piroIidin-2-on 74
Natrijum borhidrid (8.0 g, 0.211 mol) je dodat u rastvor metil-l-benzil-5-okso-3-pirolidinkarboksilata 73 (videti Zoretic et al.,J. Org. Chem.,1980;45:810-814 za opšti postupak sinteze) (32.0 g, 0.137 mol) u 1,2-dimetoksimetanu (600 ml) i refluktovan u toku 19 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 200 ml vode. Reakcija je zaustavljena sa 1 M limunskom kiselinom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa dihlorometanom, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen do suvog i dobijeno je 17.47 g, 62% alkohola 74 kao bistrog ulja. 'H-NMR (CDC13) 5 7.30 (m, 5H), 4.38 (d, IH, .7=14.7), 4.46 (d, IH, .7=14.7), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m,lH), 3.10 (m, IH), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, IH). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 207 [M+2H, 66%], IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445,1025,737 i 698 cm'<1>.
l-BenziI-4-jodometil-piroilidin-2-on 75
Laktamu alkohola 74 (11.18 g, 0.056 mol) u 210 ml toluena dodat je u nekoliko puta, trifenilfosfm (20.0 g, 0.076 mol), imidazol (10.8 g, 0.159 mol) i jod (19.0 g, 0.075 mol). Posle mešanja suspenzije u toku 1.5 sata, supernatant je izliven u drugi balon. Lepljivi žuti ostatak je ispran dva puta sa etrom i rastvori su spojeni. Rastvarač je uparen i ostatak je hromatografisan na silika gelu, eluiranjem sa 1:1 aceton/heksan i dobijeno je 7.92 g, 46% jodolaktama 75 kao žutog ulja.<!>H-NMR (CDC13) 8 7.25 (m, 5H), 4.38 (d, IH, J=14.6), 4.46 (d, IH,J=14.6),3.38 (dd, IH, J=7.8 i 2.2), 3.20 (dd, IH, .7=5.6 i 4.4), 3.12 (dd, IH, J=7.3 i 2.4), 2.96 (dd, IH, 7=5.8 i 4.4), 2.60 (m, 2H), 2.22 (dd, IH, 7=10.5 i 9.7). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267 i 701 cm"<1>.
l-Benzil-4-(2-metiI-pentil)-pirolidin-2-on 76
U suspenziju magenezijuma koja se meša (0.50 g, 0.021 mol) u 15 mol suvog THF-a pod azotom, dodati su kristali joda i 2-bromopentanona (2.88 g, 0.019 mol). Posle egzotermne reakcije koja je periodično hlađena u ledenom kupatilu, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Osam mililitara Li2CuCl4(napravljenih od 84 mg LiCl i 134 mg CuCl2u 10 ml suvog THF-a) je dodato na 0°C, a zatim je sledilo dodavalje u kapima 1-benzil-4-jodometil-pirolidin-2-ona 75 u 15 ml suvog THF-a i rezultujuća suspenzija je omogućeno da se meša na 0°C u toku 3 sata. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 1 sata pre nego što je zaustavljena reakcija sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Dodata je voda da bi se rastvorio nastali talog i rastvor je zatim ekstrahovan sa etrom i osušen iznad magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod vakumom i ostatak je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 1:1 aceton/heksan i dobijeno je 1.13 g 69% l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76. !H-NMR (CDC13) 8 7.30 (m, 5H), 4.44 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 2.86 (m, IH), 2.56 (m,lH), 2.40 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.30 (m, 6H), 1.10 (m, IH), 0.90 (m, 6H). MS,m/ z(relativni intenzitet): 261 [M+2H, 100 %], 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
4-(2-Metil-pentil)-pirolidin-2-on 77
Trogrli balon od 250 ml snabdeven sa kondenzatorom u suvom ledu je ohlađen na -78°C. Amonijak (80 ml) je kondenzovan u balonu i dodat je 1-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 76 (1.67g, 0.006 mol) u 15 ml THF. Sveže isečene kuglice natrijuma su dodate dok se nije zadržala tamno plava boja. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakcija je mešana pri refluksu (-33°C) u toku 1 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem amonijum hlorida i višak amonijaka je omogućeno da ispari. Rezultujući ostatak je razblažen sa vodom, ekstrahovan sa dihromometanom i osušen iznad magnezijum sulfata. Posle uparavanja rastvarača sledela je hromatografija na silika gelu elurana sa 1:1 aceton/heksan i dobijeno je 0.94 g 86% 4-(2-Metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77.<l>H-NMR (CDC13) 5 6.25 (šir, IH), 3.44 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.30 (m, 6H), 0.80 (m, 6H). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
3- Aminometil-5-metil-oktanska kiselina (Referentni primer 3)
4- (2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 77 (0.94 g, 0.007 mol) je rastvoren u 70 ml 6 M HC1 i refluktovan u toku 20 sati. Rastvor je uparen pod vakumom i vodeni rastvor ostatka je nanesen na (Dowex 50WX 8-100 (jako kiselu)) jono-izmenjivačku smolu koja je isprana sa vodom HPLC čistoće. Kolona je eluirana prvo sa vodom dok eluent nije bio konstatnog pH, a zatim sa 5% rastvorom amonijum hidroksida. Frakcija amonijum hidroksida je uparena i zatim je stvorena azeotropna smeša sa toluenom i destilovana je. Bela supstanca je isprana sa acetonom, proceđena i osušena u vakum sušnici u toku 24 sata i dobijeno je 0.61 g, 59% amino kiseline. 'H-NMR (CD3OD) 5 3.00 (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.48 (m, IH), 2.30 (m, IH), 2.14 (šir. m, IH), 1.60 (šir. m, IH), 1.38 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). MS ,m/ z(relativni intenzitet): 188 [M+H, 100%].
Referentni primer 4: Sinteza 3-Aminometil-5,7-dimetil-oktanske kiseline
Metilestar l-(4-metoksi-benziI)-5-okso-pirolidin-3-karboksilne kiseline 79
U 4-metoksibenzilamin (42 g, 0.306 mol) u metanom (40 ml) na 0°C dodat je dimetil itakonat (48 g, 0.306 mol) u metanom (13 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 4 dana. Dodat je IM HC1 u rastvor a zatim i etar. Odvojena su dva sloja i vodena faza je ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su osušene (MgS04). Posle ceđenja od sredstva za sušenje, željeni matrijal 79 je staložen iz rastvora, sakupljen je i osušen pod vakumom. 23.26 g, 29%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 264 [M+H, 100%]. Anal. Izrač. za CI4H17N104: C, 63.87; H, 6.51; N, 5.32. Nađeno: C, 63.96; H, 6.55; N, 5.29.
4-Hidroksimetil-l-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2-on 80
Dodat je NaBH4(15 g, 0.081 mol) u porcijama u estar 79 u etanolu (600 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 4.5 sata pažljivo je dodata voda (~200 ml) u reakcionu smešu i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Rezultujuća čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem i filtrat je koncentrovan da bi se dobio alkohol 80 kao ulje. 15.33 g, 81%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 235 [M+H, 100%].
4-Jodometil-l-(4-metoksi-benziI)-pirolidin-2-on 81
U alkohol 80 (12.9 g, 0.055 mol) u PhMe je dodat trifenilfosfin (20 g, 0.077 mol), imidazol (10.8 g, 0.16 mol) i jod (19 g, 0.075 mol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 sati. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i odvojena su dva sloja. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom i spojene organske faze su isprane sa slanom vodom, osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (6:1 do 4:1 toluen/aceton) ostatka dobijen je jodid 81 kao ulje. 11.99 g, 63%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 346 [M+H, 100%].
4-(2,4-Dimetil-pentiI)-l-(4-aretoksi-benzil)-pirolidin-2-on82
Postupak sličan dobijanju l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76 je korišćen da bi se dobio 4-(2,4-dimetil-pentil)-l-(4-metoksi-benzil)-pirolidin-2- on kao ulje. 1.22 g, 29%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 304 [M+H, 100%].
4-(2.4-Dimetil-pentil)-pirolidin-2-on 83
U laktam (1.17 g, 3.86 mmol) u MeCN (20 ml) na 0°C dodat je cerijum amonijum nitrat (4.2 g, 7.7 mmol) u H20 (10 ml). Posle 50 minuta druga porcija cerijum amonijum nitrata (2.1 g, 3.86 mmol) je dodata i posle 1 sata smeša je absorbovana na silika gelu i fleš hromatografijom je dobijeno ulje.MS, m/ z (relativni intenzitet):183 [M+H, 100%>].
3- Aminometil-5,7-dimetil-oktanska kiselina (Referentni primer 4)
Postupak sličan pripremanju 3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline (Primer 3) je korišćen da bi se dobila amino kiselina kao čvrsta supstanca. MS,m/ z(relativni intenzitet): 202 [M+H, 100%].
Referentni primer 5: Sinteza (S)-3-Aminometil-5-metiI-oktanske kiseline
Referentni primer 5
(S)-4-Hidroksimetil-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 84
Estru 33 (49 g, 0.198 mol) u EtOH (600 ml) dodat je natrijum borhidrid (22 g, 0.595 g). Posle 7 sati, 1 M limunska kiselina je pažljivo dodata i pošto je prekinuto burno oslobađanje gasa, dodata je voda u potpuno zaustavljenu reakciju. Etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je etilacetat. Rezultujuća dva sloja su odvojena, vodene faze su ekstrahovane sa EtOAc i spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane da bi se dobilo teško ulje. MS,m/ z(relativni intenzitet): [M+H, 100%].
(S)-4-Jodometil-l-((S)-l-feniletil)-pirolidin-2-on 85
Postupak sličan jodiranju jedinjenja 80 je korišćen da bi se dobio jodid 85 kao ulje. 35.2 g 56%. Anal. Izrač. za C^H^NA: C, 47.43; H, 4.90; N, 4.25. Nađeno: C, 47.41; H, 4.83; N, 4.17.
4-(2-Metil-pentil)-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 86
Postupak sličan dobijanju l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 76 je korišćen i dobijeno je 2.71 g, 81% 86 kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+1H+CH3CN, 65%].
(S)-4-(2-Metil-pentil)-pirolidin-2-on 87
Postupak sličan dobijanju 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77 je korišćen za dobijanje 1.14 g, 72.8% 87 kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+IH+CH3CN, 90%].
Referentni primer 5: (S)-3-AminometiI-5-metil-oktanska kiselina
Postupak sličan dobijanju 3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline (primer 3) je korišćen da bi se dobila amino kiselina (primer 5) 0.88 g, 743%. 'H-NMR (CD3OD) S 2.95 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.05 (šir. m, IH), 1.50 (šir. m, IH), 1.30 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 6H). MS,m/ z(relativni intenzitet): 188 [M+H, 100%], 186 [M-1H], 229 [M+IH+CH3CN, 30%].
Referentni primer 6: Sinteze (S)-3-Amiometil-7-metoksi-5-metil-heptanske kiseline
(S)-4-(2-Metil-pent-4-enil)-l-((S)-l-fenil-etil)pirolidin-2-on 88
Postupak sličan dobijanju l-benzil-4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 76 je sleđen i dobijen je adukt 88 kao ulje. 6g, 74%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Hidroksi-2-metil-butil)-l-((S)-l-fenil-etil)piroIidin-2-on 89
Os04(2 ml 4% rastvora u t-BuOH) je dodat alkenu 88 (5.8 g, 0.021 mol) u THF/H20 (3:1, 100 ml). Posle 1 sata, dodat je natrijum perjodat (11.4 g, 0.053 mol). Posle 2 sata, suspenzija je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa đihlorometanom. Filtrat je koncentrovan, u ostatak je dodat toluen i dobijena je azeotropna smeša koja je destilovana. Ostatak je rastvoren u etanolu i dodat je natrijum borhidrid (2.5 g). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodata je IM limunska kiselina i smeša je razblažena sa etrom. Rezultujuća dva sloja su odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etrom i spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i koncentrovani. Fleš hromatografijom ostatka (1:1 heksan/EtOAc) dobijeno je ulje. 4.2 g, 73%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Metoksi-2-metil-butiI)-l-((S)-l-feniI-etil)-pirolidin-2-on 90
Alkoholu 89 (2 g, 7.66 mmol) u DMSO-u (60 ml) na sobnoj temperaturi dodat je NaH (368 mg, 60% u ulju). Posle 30 minuta dodat je metil jodid (1.08 g, 7.66 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći, posle čega je reakcija razblažena sa vodom (500 ml). Rastvor je ekstrahovan sa etrom i spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrovani. Fleš hromatografijom (90% do 50% heksan/aceton) ostatka dobijen je proizvod 90 kao ulje (1.1 g, 52%). MS,m/ z290 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Metoki-2-metil-butil)-pirolidin-2-on 91
Postupak sličan sintezi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-ona 77 je korišćen da bi se dobio laktam 91 kao ulje. MS,m/ z186 [M+H, 100%)].
Referentni primer 6: (S)-3-Aminometil-7-metoksi-5-metil-heptanska kiselina
Praćen je postupak sličan sintezi jedinjenja prema primeru 3. Rezultujuća amino kiselina izolovana jono-izmenjivačkom hromatografijom je rekristalisana iz metnol/etil acetata da bi se dobilo jedinjenje prema primeru 6 kao bela čvrsta suspstanca. MS,m/ z204 [M+H, 100%]. Anal. izrač. za C,oH2iN,03: C, 59.09; H, 10.41; N, 6.89. Nađeno: C, 58.71; H, 10.21; N, 6.67.
Referentni primer 7: Sinteza (S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metil-heksanske kiseline
Dimetil estar 2-metil-2-[(S)-5-okso-l-((S)-l-feniI-etil)piroIidin-3-
ilmetiljmalonske kiseline 92
U dimetil metilmalonat (1.06 g, 7.29 mmol) u DMSO-u (7 ml) na sobnoj temperaturi je dodat NaH (291 mg 60% disperzije u ulju). Postoje prestalo burno oslobađanje gasa dodat je laktam 85 (2 g, 7.29 mol) u DMSO-u (5 ml). Posle 1 sata, dodata je voda i vodeni rastvor je ekstrahovan etrom. Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrovani. Fleš hromatografijom (1:1 heksan/aceton) ostatka dobijen je proizvod kao ulje (1.7 g, 81%). MS,m/ z348 [M+H, 100%].
Metilestar 2-metil-3-[(S)-5-okso-l-((S)-l-fenil-etil)pirolidin-3-ifjpropionska kiselina 93
Estar 92 (483 mg, 1.4 mmol), NaCl (104 mg, 1.8 mmol), voda (105 u.1) i DMSO (5 ml) je zagrevan do refluksa u toku 2 sata. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, dodata je voda i vodeni rastvor je ekstrahovan sa etrom. Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrovani. Fleš hromatografijom (80% do 66% heksan/aceton) ostatka dobijen je proizvod kao ulje (160 mg, 40%). MS,m/ z290 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-Hidroksi-2-metil-propil)-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 37
U estar 93 (4.82 g, 0.017 mol) u EtOH (100 ml) dodat je NaBFL, (3.7 g, 0.10 mol) i smeša je zagrejana do refluksa u toku 2.5 sata. Rastvor je ohlađen na 0°C i pažljivo je dodata IM limunska kiselina, a zatim voda. Rastvor je koncentrovan do polovine zapremine i ekstrahovan sa etrom. Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncetrovani. Fleš hromatografijom (1:1, heksan/aceton) ostatka dobijen je proizvod kao ulje (2.6 g, 59%). MS, m/z 262 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 94
U DAST (1 g, 6.2 mmol) u CH2C12(20 ml) na -78°C dodat je alkohol 37 u CH2C12(10 ml). Posle 1 sata na -78°C rastvor je ugrejan na sobnu temperaturu. Posle 7 sati rastvor je zaustavljen pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i odvojena su dva sloja. Organska faza je osušena (MgS04) i koncentrovana. Fleš hromatografijom (90% do 66% heksan/aceton) ostatak je dao proizvod kao ulje (600 mg, 37%). MS,m/ z264 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-pirolidin-2-on 95
Postupak sličan dobijanju 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on 77 je korišćen i dobijen je laktam kao ulje (242 mg, 68%). MS,m/ z159 [M, 100%].
Referentniprimer 7 (S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metiI-heksanska kiselina
Praćen je postupak sličan sintezi jedinjenja prema primeru 3. Rezultujuća amino kiselina je izolovana pomoću jono-izmenjivačke hromatografije i rekristalisana iz metanol/etilacetata da bi se dobilo jedinjenje prema primeru 7 kao bela čvrsta susptanca. MS,m/ z177 [M, 100%]. Anal. Izrač. za C8H16F,N,02: C, 54.11; H, 9.10; N, 7.89. Nađeno: C, 53.75; H, 9.24; N, 7.72.
Referentni primer 8: Sinteza (S)-3-aminometil-6-metoksi-5-metil-heksanske kiseline
(S)-4-(3-Metoksi-2-metil-propil)-l-((S)-l-fenil-etil)-piroIidin-2-on 96
Postupak sličan sintezi (S)-4-(4-metoksi-2-metil-butil)-l-((S)-l-fenil-etil)-pirolidin-2-on 90 je korišćen i dobijen je96kao ulje (90 mg, 37%). MS,m/ z276 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-Metoksi-2-metil-propiI)-pirolidin-2-on 97
Postupak sličan sintezi 4-(2-metil-pentil)-pirolidin-2-on77je korišćen i dobijen je97kao ulje (760 mg, 93%). MS,m/ z171 [M+H, 100%].
Referentniprimer 8 (S)-3-Aminometil-6-metoksi-5-metiI-heksanska kiselina
Praćen je postupak sličan sintezi jedinjenja prema primeru 3. Rezultujuća amino kiselina izolovana jono-izmenjivačkom hromatografijom je rekristalisana iz metanol/etil acetata i dobijeno je jedinjenje prema primeru 8 kao bela čvrsta suspstanca. MS,m/ z190 [M+H, 100%]. Anal. izrač. za C9H19N103: C, 57.12; H, 10.12; N, 7.40; Nađeno: C, 57.04; H, 10.37; N, 7.30. Druga partija je iztaložena iz matičnog rastvora (1:5 odnos C5 izomera prema<*>H NMR). MS,m/ z190 [M+H, 100%].
Primer 9: Sinteza Hidrohlorida (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline
(R)-2,6-dimetil-non-2-en 98
U (S)-citronelil bromid (50 g, 0.228 mol) u THF-u (800 ml) na 0°C dodat je LiCl (4.3 g), a zatim CuCl2(6.8 g). Posle 30 minuta dodat je metilmagnezijum hlorid (152 ml 3 M rastvora u THF-u, Aldrich) i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Posle 10 sati rastvor je ohlađen na 0°C i pažljivojer dodatzasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Rezultujća dva sloja su odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa etrom. Spojene organske faze su osušene (MgSC^) i koncentrovane da bi se dobilo ulje. 32.6 g; 93%. Korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.<13>C NMR (100 MHz; CDC13) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35,25.92,25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
(R)-4-Metil-heptanskakiselina99
U alken 98 (20 g, 0.13 mol) u acetonu (433 ml) dodat je rastvor Cr03(39 g, 0.39 mol) u H2SO4(33 ml)/H20 (146 ml) u toku 50 minuta. Posle 6 sati dodata je druga količina Cr03(26 g, 0.26 mol) u H2S04(22 ml)/H20 (100 ml). Posle 12 sati rastvor je razređen sa slanom vodom i rastvor je ekstrahovan sa etorm. Spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (gradijent od 6:1 do 2:1 heksan/EtOAc) dobijen je proizvod 99 kao ulje. 12.lg; 65%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 143 [M-H, 100%].
(4R, 5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 100
U kiselinu 99 (19 g, 0.132 mol) i trietilamin (49.9 g, 0.494 mol) u THF-u (500 ml) na 0°C dodat je trimetilacetilhlorid (20g, 0.17 mol). Posle 1 sata dodat je LiCl (7.1 g, 0.17 mol) a zatim oksazolidinon (30g, 0.17 mol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i posle 16 sati filtrat je uklonjen ceđenjem i rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom (7:1 heksan/EtOAc) dobijen je proizvod 100 kao ulje. 31.5 g; 79%. [a]D=5.5 (cl u CHC13). MS,m/ z(relativni intenzitet): 304 [M+H, 100%].
Terc-butil estar (3S,5R)-5-Metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karboniI)-oktanske kiseline 101
U oksazolidinon100(12.1 g, 0.04 mol) u THF-u (200 ml) na -50°C dodat je NaHMDS (48 ml 1 M rastvora THF-a). Posle 30 dodat je t-butilbromoacetat (15.6 g, 0.08 mol). Rastvor je mešan u toku 4 sata na -50°C i zatim je zagrejan do sobne temperature. Posle 16 sati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat i odvojena su dva sloja. Vodena faza je ekstrahovana sa etrom i spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (9:1 heksan/EtOAc) dobijen je proizvod 101 kao bela čvrsta supstanca 12 g; 72%. [a]D=30.2 (cl u CHC13).<i3>C NMR (100 MHz; CDC13) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
Terc-butilestar(S)-2-((R)-2-metil-pentil)-ćiIibarne kiseline 102
Estru101(10.8 g, 0.025 mol) u H20 (73 ml) i THF-u na 0°C dodat je prethodno mešan rastvor LiOH (51.2 ml 0.8 M rastvor) i H202(14.6 ml 30% rastvora). Posle 4 sata dodato je još 12.8 ml LiOH (0.8 M rastvor) i 3.65 ml H202(30% rastvor). Posle 30 minuta dodati su natrijum bisulfit (7g), natrijum sulfit (13 g) i voda (60 ml), a zatim heksan (100 ml) i etar (100 ml). Dva sloja su odvojena i vodeni slojevi su ekstrahovani etrom. Spojene organske faze su koncentrovane do ulja i zatim su rastvorene u heptanu (300 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je osušen (MgS04) i koncentovan da bi se dobilo ulje (6 g, 93%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 257 [M+H, 100%].
Terc-butilestar(3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanskekiseline103
U kiselinu 102 (3.68 g, 0.014 mol) u THF-u (100 ml) na 0°C dodat je BH3Me2(36 ml 2M rastvora u THF-u, Aldrich) posle čega je rastvor zagrejan do sobne temperature. Posle 15 satipažljivoje dodat led (da bi se kontrolisalo oslobađanje gasa) u rastvor, a zatim slana voda. Rastvor je ekstrahovan i spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom (4:1, heksan/EtOAc) dobijen je alkohol103kao ulje (2.0 g, 59%).<13>C NMR (100 MHz; CDC13) 173.56, 80.85, 65.91, 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31, 20.18, 19.99, 14.56.
Terc-butilestar(3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske
kiseline 104
U alkohol 103 (1.98 g, 8.1 mmol) u CH2C12(40 ml) na sobnoj temperaturi dodat je trietilamin (2.4 g, 0.024 mol), DMAP (20 mg) i tozil hlorid (2.3 g, 0.012 mol). Posle 14 sati dodat je 1 M HC1 i odvojena su dva sloja. Vodena faza je ekstrahovan sa etrom i spojene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane. Fleš hromatografijom (95% heksan/EtOAc) dobijen je tozilat104kao ulje (2.94 g, 91%).<13>C NMR (100 MHz; CDC13) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71, 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
Terc-butil estar (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105
Tozilat 104 (2.92 g, 7.3 mmol) i natrijum azid (1.43 g, 0.02 mol) su zagrejani do~50°C u DMSO-u (30 ml). Posle 2 sata rastvor je ohlađen do sobne temperature i razblažen sa vodom. Rastvor je ekstrahovan sa etrom i sakupljene organske faze su osušene (MgS04) i koncentrovane da bi dobile ulje 1.54 g, 79%. Daljim prečišćavanjem fleš hromatografijom (95% heksan/EtOAc) dobijeno je ulje. [a]D=-8.3 (c 1 u CHC13).<13>C NMR (100 MHz; CDC13) 172.01, 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52.
(S)-4-((R)-2-Metil-pentil)-pirolidin-2-on 107 i terc-butil estar (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline 106
Azid 105 je tretiran sa 5% Pd/C i mućkan pod atmosferom vodonika u toku 20 sati posle čega je dodato još 200 mg 5% Pd/C. Posle 6 sati filtrat je koncentrovan da omogući dobijanje ulja koje je 'H NMR-om ustanovljeno daje smeša primarnog amina 106 i laktama 107 (1.75 g) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 9 Hidrohlorid (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline
Smeša amina 106 i laktama 107 (1.74 g) je tretirana sa 3M HC1 (40 ml) i rastvor je ugrajan na 50°C u toku 4 sata, a zatim ohlađen do sobne temperature. Posle 12 sati rastvor je koncentrovan i ostatak je rekristalisan iz etil acetata i dobijena je 605 mg amino kiseline kao bele čvrste supstance. Ms,m/ z(relativni intenzitet): 188 [M+H, 100%)]. Anal. Izrač. za C,oH2iN,02:H,Cl, Q, 53.68; H, 9.91; N, 6.26. Nađeno: C, 53.83; H, 10.12; N, 6.07.
Referentni primer 10: Sinteza (3S,5R)-3-Aminometil-5-metiI heptanske kiseline
(S)-3,7-Dimetil-okt-6-enilestar metansulfonske kiseline 108
U S-(-)-citronelol (42.8 g, 0.274 mol) i trietilamin (91 ml, 0.657 mol) u CH2C12(800 ml) na 0°C dodat je metansulfonil hlorid (26 ml, 0.329 mol) u CH2C12(200 ml). Posle 2 sata na 0°C rastvor je ispran sa 1 M HC1, a zatim slanom vodom. Organska faza je osušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobilo ulje (60.5 g, 94%) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. *H NMR (400 MHz; CDC13) 5.05 (IH, m), 4.2 (2H, m), 2.95 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.75 (IH, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (4H, m), 1.35 (2H, m), 1.2 (IH, m), 0.91 (3H, d, 7=6.5 Hz).
(R)-2,6-Dimetil-okt-2-en 109
U alken 108 (60 g, 0.256 mol) u THF-u (1 1) na 0°C dodat je litijum aluminijum hidrid (3.8 g, 0.128 mol). Posle 7 sati, dodato je još 3.8 g litijum aluminijum hidrida i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Posle 18 sati, dodato je još 3.8 g litijum aluminijum hidrida. Posle još 21 sat, reakcija je pažljivo zaustavljena sa 1 M limunskom kiselinom i rastvor je razređen još sa slamnom vodom. Rezultujuće dva faze su odvojene i organska faza je osušena (MgS04) i koncentrovana i dobijeno je ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 139 [M-H, 100%].
(R)-4-Metil-heksanska kiselina 110
Korišćen je postupak sličan sintezi (R)-4-metil-heptanske kiseline 99 i dobijena je kiselina kao ulje (9.3 g, 56%). MS,m/ z(relativni intenzitet): 129 [M-H, 100%].
(4R, 5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on111
Korišćen je postupak sličan sintezi (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 100 i dobijen je oksazolidinon 111 kao ulje (35.7 g, 95%). MS,m/ z(relativni intenzitet): 290 [M+H, 100%].
Terc-butilestar (3S,5R)-5-Metil-3-[l-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksozolidin-3-il)metanoil]heptanske kiseline 112
Pomoću postupaka sličnog dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 101 dobijen je 112 kao ulje (7.48 g; 31%).
4-Terc-butil estar (S)-2-((R)-2-Metil-butil)-ćilibarne kiseline 113
U estar 112 (7.26 g, 0.018 mol) u H20 (53 ml) i THF (176 ml) na 0°C je dodat prethodno mešan rastvor LiOH (37 ml 0.8 M rastvora) i H202(10.57 ml 30% rastvora) i rastvor je zagrejan do sobne temperature. Posle 2 sata dodati su natrijum bisulfit (7g), natrijum sulfit (13 g) i voda (60 ml) i odvojena su dva sloja, a vodeni sloj je ekstrahovan etrom. Sakupljene organske faze su koncentrovane do ulja koje je rastvoreno u heptanu (200 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je osušen (MgS04) i koncentrovan da bi se dobilo ulje (4.4 g) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Terc-butil estar (3S, 5R)-3-hiđroksimetil-5-metiI-heptanske kiseline 114
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 103 i dobijen je alkohol 114 kao ulje (2.68 g, 69%). MS,m/ z(relativni intenzitet): 216 [89%], 174 [M—(CH3)3C, 100%].
Terc-butil estar (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)heptanske kiseline 115
U alkohol 114 (2.53 g, 0.011 mmol) u CH2C12(140 ml) na 0°C dodat je piridin (2.6 g, 0.033 mol), DMAP (100 mg) i tozil hlorid (3.15 g, 0.016 mol) i rastvor je zagrejan do sobne temperature u toku 3.5 sati posle čega je dodato još DMAP i TsCl (3.15 g). Posle 14 sati, dodat je 1 M HC1 i odvojena su dva sloja. Organska faza je isprana sa slanom vodom i zatim ili osušena (MgS04) i koncentrovana. Fleš hromatografijom (95% do 86%) heksan/EtOAc) dobijen je tozilat 115 kao ulje (1.53 g, 36%).,<3>C NMR (100 MHz; CDCI3) 130.03, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71, 32.67, 31.49, 29.88, 28.22,21.83, 19.07, 11.37.
Terc-butil (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-heptanske kiseline 116
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105 i dobijeno je ulje 0.956 g, 97%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 228 [M-N2, 80%].
(S)-4-((R)-2-Metil-butil)-pirolidin-2-on 118 i terc-butil estar (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanske kiseline 117
Azid 116 (689 mg) je tretiran sa 20% Pd/C (90 mg) u THF-u (20 ml) i mućkanje pod atmosferom vodonika u toku 36 sati. Katalizator je uklonjen ceđenjem i rezultujuće ulje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Referentni primer 10 (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina
Smeša amina 117 i laktama 118 je tretirana sa 6 M HC1 i rastvor je zagrejan do 50°C u toku 17 sati i zatim ohlađen na sobnu temperaturu i koncentrovan. Rezultujuće ulje je podvrgnuto jono-izmenjivačkoj hromatografiji (Dowex, jako kisela smola) pomoću 5% amonijum hidroksida i dobijena je krem čvrsta supstanca koja je rekristalisana iz metanol/etil acetata i dobijeno je (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina, primer 10. MS,m/ z(relativni intenzitet): 174 [M+H, 100%]. Anal. Izrač. za C^H^NA: C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. Nađeno: C, 62.23; H, 11.33; N, 7.89.
Referentni primer 11: Sinteza (3S,5S)-3-aminoraetil-5-metil-oktanske kiseline
(S)-2,3-Dimetil-non-2-en119
CuCl2(5.36 g, 39.7 mmol) i LiCl (3.36, 80.0 mmol) su mešani zajedno u THF-u (40 ml) u toku 15 minuta. Rezultujući rastvor je dodat u metilmagnezijum hlorid, 3.0 M u THF-u (168 ml) na 0°C u atmosferi azota i mešan je na toj temperaturi u toku 15 minuta. Reakcionoj smeši dodat je polako (R)-(0-)citronelil bromid (55.16 g, 251.8 mmol) u THF-u (100 ml) i mešan je na 0°C u toku 2.5 sata. Zagrejan je na sobnu temperaturu i mešanje je nastavljeno za dodatnih 1 sat. Smeša je ohlađena na 0°C i reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Zatim je suspenzija ekstrahovana etrom, isprana vodom i osušena sa MgS04. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeno je 36.3 g; 94% (S)-2,6-Dimetil-non-2-ena kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-IH+CH3CN, 45%].
(S)-4-MetiI-heptanska kiselina 120
U (S)-2,6-dimetil-non-2-en 119 (39.0 g, 253.2 mmol) u acetonu (1 1) na 0°C dodat je Jones-ov reagens (2.7 m, 600 ml) u kapima u toku 1.5 sati i omogućeno je mešanje na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona smeša je sipana u zasićen rastvor Na2S04i ekstrahovana etrom. Isprana je slanom vodom i koncentrovana u vakumu. Uljani ostatak je rastvoren u metanolu (70 ml) i 1 M NaOH (700 ml) i zatim mešan u toku 30 minuta. Vodeni rastvor je ispran sa CH2C12, zakišeljen sa 10% HCl-om i ekstrahovan sa CH2C12. Rastvor je osušen iznad MgS04i koncentrovana do suvog i dobijeno je 24.22 g; 66% (S)-4-Metil-heptanske kiseline kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-Metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 121
Korišćen je postupak sličan dobijanju (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 100 i dobijen je (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 121 6.2 g; 80% kao ulje. MS,m/ z(relativni intenzitet): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+IH+CH3CN, 60%].
Terc-butil estar (3S,5S)-5-Meti»-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 122
n-BuLi, 1.6 M u heksanu (18.0 ml, 30.1 mmol) dodat je u kapima u rastvor diizopropilamina (4.6 ml, 32.6 mmol) u suvom THF-u (50 ml) pod azotom na -5°C održavajući temperaturu ispod 0°C u toku dodavanja. Omogućeno je mešanje smeše u toku 20 minuta i ohladi na -78°C. Dodat je 121 (7.6 g, 25.1 mmol) u suvom THF-u (12 ml) u rastvor LDA i mešanje na -78°C u toku 30 minuta.^-Butilbromo acetat (4.8 ml, 32.6 mmol) je dodat reakciji i mešanje je nastavljeno na -78°C u toku 2 sata. Ostavljeno je da se zagreje na sobnu temperaturu pre mešanja u toku dodatnih 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaH2P04, ektrahovana etilacetatom i osušena ispod
MgS04. Rastvor je koncentrovan i dobijen je čvrsti ostatak koji je rastvoren u vrućem heksanu. Omogućeno je da se rastvor heksana ohladi do sobne temperature pre daljeg hlađenja u ledenom kupatilu. Rezultujući talog je sakupljen i omogućeno je da se osuši na vazduhu i dobije 122 kao paperjasta bela čvrsta supstanca. 4.3 g; 41%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
4-Terc-butil estar (S)-2-((S)-2-Metil-pentil)-ćiIibarne kiseline i terc-butil estar (3S,5S)-3-hidroksimetiI-5-metil-oktanske kiseline 123
U estar 122 u smeši THF-a (203.0 ml) i vode (61.0 ml) na 0°C, dodat je prethodno mešan rastvor 30% H202(12.2 ml) i LiOH (0.8 M, 42.7 ml). Rezultujući rastvor je mešan na 0°C u toku 4 sata. U reakciju je dodat natrijum bisulfit (7 g), natrijum sulfit (13 g) i voda (60 ml). Zatim je dodata smeša 1:1 etar/heksan (200 ml) i organska faza je odvojena. Organsa faza je ekstrahovana sa etrom i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad MgS04i koncentrovani u vakumu. Ostatak je rastvoren u heptanu i omogućeno je mešanje u toku 5 minuta. Rezultujući talog je proceđen i filtrat je koncentrovan do suvog da se dobije ulje.
Terc-butil estar (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 123
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 103 i dobijen je 123 kao ulje. 4.0 g; 76%. MS,m/ z(relativni intenzitet): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
Terc-butil estar (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetiI)-oktanske kiseline 124
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)oktanske kiseline 104 i dobijeno je 6.9 g 124. MS,m/ z(relativni intenzitet): 343 [M-C(CH3)3+1H, 70%], 384 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN 100%].
Terc-butilestar (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-heptanske kiseline 125
Praćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S, 5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105 i dobijeno je 2.9 g;66%125 kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 212 [M-C(CH3)3-1H, 45%].
Terc-butil estar (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline 126
Smeša 125 (2.8 g, 10.4 mmol) i 10% Pd/C (1.0 g) u metanolu (50.0 ml) je hidrogenizovana na 41 PSI u toku 96 sati. Rastvor je proceđen i dobijeno je 1.7 g sirovog 126 koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 244 [M+H, 100%], 285 [M+1H+CH3CN, 25%].
Referentni primer 11 (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-oktanske kiseline
Korišćen je postupak sličan dobijanju jedinjenja prema primeru 10 (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline i dobijeno je jedinjenje prema primeru 11. 380 mg; 29.0%. 'H NMR (CD3OD) 6 2.90 (dd, 7=3.9, 8.8 Hz, IH), 2.80 (dd, 7=7.6, 5.1 Hz, IH), 2.40 (dd, 7=3.2, 12.51 Hz, IH), 2.20 (dd, 7=8.8, 6.8 Hz, IH), 2.05 (m,lH), 1.55 (m, IH), 1.30 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.85 (m, 6H). MS,m/ z(relativni intenzitet): 187 [M+H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%].
Referentni primer 12: Sinteza (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline
(S)-2,6-Dimetil-okt-2-en 127
(R)-(-)-Citronelil bromid (49.1 g, 224.2 mmol) dodat je u kapima u rastvor LAH 1.0 M u THF-u (336 ml, 336 mmol) na 0°C u toku perioda od 45 minuta. Mešanje je nastavljeno za dodatnih 4 sata na 0°C. Reakcija je polako zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida a zatim dodavanjem etra (100 ml). Rezultujuća bela suspenzija je proceđena i filtrat je osušen ispod MgS04. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeno je 26.2 g; 83%127kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 180 [M-IH+CH3CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
(S)-Metil-heksanskakiselina 128
Korišćen je postupak sličan onome koji je korišćen za dobijanje jedinjenja 120 i dobijeno je 15.9 g 128 kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-IH+CH3CN, 70%].
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 129
Korišćen je postupak sličan onome koji je korišćen za dobijanje (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 121 i dobijanjeno je 35.0 g sirovog (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heksanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-ona 129 kao ulja. Korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+IH+CH3CN, 20%].
Terc-butil estar (3S,5S)-5-metiI-3-((4R,5S)-4-metiI-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karboniI)heptanske kiseline 130
Korišćen je postupak sličan onome koji se koristi za pripremanje terc butil estara (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil) oktanske kiseline 122 i dobijeno je 4.6.0 g, 25.4% 130 kao bele čvrste susptance. MS,m/ z(relativni intenzitet): 348 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 443 [M-IH+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
Terc-butil estar (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metiI-heptanske kiseline 131
Postupkom sličanim onom koji je korišćen za pripremanje terc-butil estra (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-oktanske kiseline 123 je dobijeno 1.2 g 52.1 % 131 kao ulja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 175 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1H, 100%], 216 rM-C(CH3)3<+>lH+CH3CN, 95%].
Terc-butilestar (3S,5S)-5-Metil-3-(toluen-4-suIfoniIoksimetil)-heptanske kiseline 132
Praćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-oktanske kiseline 104 i dobijeno je 2.1 g 132 kao ulja. Proizvod je korišćen u sledećm stupnju bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 329 [M-C(CH3)3+1H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 65%].
Terc-butil estar (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-heptanske kiseline 133
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S, 5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105 i dobijeno je 0.76 g, 54.0% 133 kao ulja. MS,m/ z (relativniintenzitet): 198 [M-C(CH3)3-1H, 100%].
Terc-butil estar (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanske kiseline 134
Korišćen je postupak sličan postupku koji je korišćen za dobijanje terc-butil estra (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-oktanske kiseline 126 i dobijeno je 0.62 g 134 kao ulja. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS,m/ z(relativni intenzitet): 230 [M+1H, 100%], 271 [M +1H+CH3CN, 45%].
Referentni primer 12 (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanska kiselina
Korišćen je postupak sličan onom u primeru 11 i dobijeno je (3S,5S)-aminometil-5-metil-heptanske kiseline (0.3 g, 65.1%) kao bele čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD) 5 2.80-3.00 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 2.20 (dd, 7=8.2, 7.1 Hz, IH), 2.05 (m, IH), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.9 (m, 6H); MS,m/ z(relativni intenzitet): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%]. MS,m/ z(relativni intenzitet): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H+CH3CN, 20%],.
Referentni primer 13: Sinteza hidrohlorida (3S,5R)-3-aminometiI-5-metil-nonanske kiseline
(R)-4-Metil-oktanska kiselina 136
Litijum hlorid (0.39 g, 9.12 mmol) i bakar(I)hlorid (0.61 g, 4.56 mmol) su spojeni u 45 ml THF-a na sobnoj temperaturi i mešani u toku 15 minuta, zatim ohlađeni na 0°C u koje vreme je dodat etilmagnezijum bromid (IM rastvor u THF-u, 45 ml, 45 mmol). Dodat je (S)-citronelil bromid (5.0 g, 22.8 mmol) u kapima i omogućeno je da se rastvor polako zagreje do temperature okoline sa mešanjem preko noći. Reakcija je zaustavljana sa pažljivim dodavanjem zas. NH4CI (vod.) i mešanjem sa Et20 i zas. NH4CI (vod.) u toku 30 minuta. Faze su odvojene i organska faza je osušena (MgS04) i koncentovana. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor alkena 135 (3.8 g, 22.8 mmol) u 50 ml acetona na 0°C dodat je Jones-ov reagens (2.7 M u H2S04(vod.), 40 ml, 108 mmol) i omogućeno je da se rastvor zagreje polako do sobne temperature sa mešanjem u toku noći. Smeša je razdeljena između Et20 i H20, faze su odvojene i organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (8:1, heksan:EtOAc) i dobijeno je 2.14 g (59%) kiseline 136 kao bezbojnog ulje: LRMS:m/ z156.9 (M+);<!>H NMR (CDC13) 5 2.33 (m, 2H), 1.66 (m, IH), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.10 (m, IH), 0.86 (m, 6H). Jones-ov reagens je pripremljen kao 2.7 M rastvor nastao spajanjem 26.7 g C1O3, 23 ml H2S04 i razređen do 100 ml sa H20.
(4R,5S)-4-Metil-3-((R)-4-metil-oktanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 137
U kiselinu 136 (2.14 g, 13.5 mmol) u 25 ml CH2C12na 0°C dodate su 3 kapi DMF-a, a zatim oksalil hlorid (1.42 ml, 16.2 mmol) što je rezultovalo energičnim razvijanjem gasa. Rastvor je zagrejan direktno do temperature okoline, mešan 30 minuta i koncentrovan. U međuvremenu, u rastvor oksazolidinona (2.64 g, 14.9 mmol) u 40 ml THF-a na -78°C dodat je u kapima «-butillitijum (1.6 M u heksanu, 9.3 ml, 14.9 ml). Smeša je mešana u toku 10 minuta za koje vreme kiselinski hlorid u 10 ml THF-a doda van u kapima. Reakcija je mešana u toku 30 minuta na -78°C, zatim zagrejana direktno do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa zas. NH4CI. Smeša je razdeljena između Et20 i zas. NH4C1 (vod), faze su odvojene i organska faza je osušena (MgS04), koncentrovana i dobijeno je 3.2 g okazolidinona 137 kao bezbojnog ulja. LRMS:m/ z318.2 (M+); 'H NMR (CDCI3) 8 7.34 (m, 5 H), 5.64 (d, 7=7.3 Hz, IH), 4.73 (quint, 7=6.8 Hz, IH), 2.96 (m, IH), 1.66 (m, IH), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.13 (m, IH), 0.88 (m, 9H). Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Terc-butil estar (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-nonanske kiseline 138
U rastvor diizopropilamina (1.8 ml, 12.6 mmol) u 30 ml THF-a na -78°C dodat je n-butillitijum (1.6 M u heksanu, 7.6 ml, 12.1 mmol) i smeša je mešana 10 minuta za koje vreme oksazolidinon 137 (3.2 g, 10.1 mmol) u 10 ml THF-a je dodat u kapima. Rastvor je mešan 30 minuta, i dodat je brzot-butil bromoacetat (1.8 ml, 12.1 mmol) u kapima na -50°C i omogućeno je da se smeša polako zagreje na 10°C u toku 3 sata. Smeša je razdeljena između Et20 i zas. NH4CI (vod), faze su odvojene i organska faza je osušena (MgS04) i koncentrovana. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (16:1 do 8: 1, heksan:EtOAc) i dobijeno je 2.65 g (61%) estra 138 kao bezbojne kristalne čvrste supstance, tt.=84-86°. [a]D<23>+17.1 (c=1.00, CHC13); 'H NMR (CDCI3): 5 7.34 (m, 5H), 5.62 (d, .7=7.3 Hz, IH), 4.73 (quint, .7=6.8 Hz, IH), 4.29 (m, IH), 2.67 (dd, J=9.8, 16.4 Hz, IH), 2.40 (dd,J=5. l,16.4 Hz, IH), 1.69 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, IH), 0.88 (m, 9H);<13>C NMR (CDC13) 5 176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41, 14.36, 14.26. Anal. Izrač. za C25H37N05: C, 69.58; H, 8.64; N, 3.25. Nađeno: C, 69.37; H, 8.68; N, 3.05.
4-Terc-butil estar (S)-2-((R)-2-metil-heksil)-ćilibarne kiseline 139
U rastvor estra 138 (2.65 g, 6.14 mmol) u 20 ml THF-a na 0°C dodat je prethodno ohlađeni (0°C) rastvor LiOH monohidrata (1.0 g, 23.8 mmol) i vodonik peroksida (30% vodenog rastvora, 5.0 ml) u 10 ml H20. Smeša je mešana energično u toku 90 minuta, a zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 20 minuta. Reakcija je zaustavljena na 0°C dodavanjem 100 ml 10% NaHS03(vod) i zatim ekstrahovana sa Et20. Faze su odvojene i organska faze je isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04) i koncentrovana. Sirova kiselina 139 je korišćena bez prečišćavanja.
Terc-butil estar (3S, 5R)-3-hidroksimetil-5-metil-nonanske kiseline 140
Rastvoru sirove kiseline 139 (6.14 mmol) u 30 ml THF-a na 0°C dodat je bor-dimetil sulfoksidni kompleks (2.0 M u THF-u, 4.6 ml, 9.2 mmol) i omogućeno je da se smeša polako zagreje do sobne temperature u toku noći. Dodato je još BH3-DMS dok kiselina nije potpuno iskorišćena (ca. 5 ml). Reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH, zatim je razdeljena između Et20 i zasićenog. NaHC03(vod). Faze su odvojene i organska faza je isprana sa slanom vodom, osušena (MgS04), koncentrovana i dobijen je alkohol 140. LRMS:m/ z226.1; 'H NMR (CDC13): 5 3.63 (dd, .7=11.0, 4.2 Hz, IH), 3.42 (dd, .7=11.0, 6.8 Hz, IH), 2.30 (dd, .7=14.9, 7.6 Hz, IH), 2.20 (dd, .7=14.9, 5.6 Hz, IH), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 6H). Sirovi proizvod je korišćen bez prečišćavanja.
Terc-butil estar (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-nonanske kiseline 141
U alkohol 140 (6.14 mmol) u 30 ml CH2C12na 0°C dodat je DMAP (0.1 g), p-toluensulfonil hlorid (1.37 g, 7.2 mmol) i zatim trietilamin (1.8 ml, 13 mmol) je dodat brzo u kapima. Smeša je zagrejana momentalno na temperaturu okoline posle dodavanja i mešanja u toku noći i nije završena. Smeša je razdeljena između Et20 i IM HC1 (vod), faze su odvojene i organska faza je isprana sa zas. NaHC03(vod.), osušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobio tozilat 141. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Terc-butil estar (3S,5R)-3-azidometil-5-metiI-nonanske kiseline 142
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S, 5R)-3-azidometil-5-metil-oktanske kiseline 105 i dobijen je azid 142 kao bezbojno ulje. LRMS:m/ z200.1;<*>H NMR (CDC13): 8 3.31 (dd, J=12.2, 4.2 Hz, IH), 3.19 (dd, J=12.2, 5.9 Hz, IH), 2.22 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1.21 (m, 8H), 1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).
Referentni primer 13: Hidrohlorid (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanske kiseline
Azid 142 (1.0 g) je hidrogenizovan u prisustvu 20% Pd/C, EtOH na 45 psi H2u toku 15 sati i dobijen je sirov amino estar 143 koji je koncentrovan i korišćen bez prečišćavanja. U amino estar 143 dodato je 6 ml 6M HC1 (vod) i smeša je zagrevana do refluksa u toku 90 minuta, ohlađena i koncentrovana. Rekristalizacijom iz EtOAc:heksana dobijeno je 0.38 g (45% od azida) hidrohlorida (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanske kiseline kao bezbojne kristalne čvrste supstance (HC1 so) a iz drugog puta dobijeno je 82 mg (10% od azida). tt=146-156°C. LRMS:m/ z200.1;<l>H NMR (CDC13): 5 2.87 (dd,7=13.2,5.4 Hz, IH), 2.79 (dd,J=13.2,7.3 Hz, IH), 2.29 (d,J=6.8Hz, 2H),.2,08 (m, IH), 1.31 (m, IH), 1.09 (m, 7H0, 0.92 (m, IH), 0.68 (m, 6H). Anal. Izrač. za CnH24N02Cl: C, 55.57; H, 10.17; N, 5.89. Nađeno: C, 55.69; H, 10.10; N, 5.86.
Referentni primer 14: Sinteza (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-nonanske kiseline
(S) kiselina145je pripremljena iz (R)-citronelil bromida pomoću gore istaknutog postupka za (R)-4-metil-oktansku kiselinu 136. Prinos je bio uporediv i<*>H NMR-spektar je identičan onom (R)-enantiomeru kiseline.
LRMS: m/ z 158.9 (M+l).
Oksazolidinon146je pripremljen iz kiseline145kao što je gore opisano za (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metii-oktanoil)-5-feml-oksazolidin-2-on 137. LRMS:m/ z290.1 (M-27);<!>H NMR (CDC13): 8 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 5.64 (d, ,7=7.1 Hz, IH), 4.74 (quint,J=6.8Hz, IH), 2.92 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.42 (m, 7H), 1.18 (m, IH), 0.88 (m, 9H).
t-Butil estar147je pripremljen iz oksazolidinona146kao što je gore opisano za jedinjenje 138. LRMS:m/ z348.1 (M-83).
Alkohol 149 je pripremljen iz /-butil estra 147 kao što je opisano za terc-butil estar (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-nonanske kiseline 140. LRMS:m/ z156.9 (M-100); 'H NMR (CDC13): 8 3.60 (dd, .7=11.0, 4.6 Hz, IH), 3.45 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, IH), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 7H), 1.11 (m, IH), 0.84 (m, 6H).
Referentni primer 14: (3S,5S)-3-aminometiI-5-metiI nonanska kiselina
(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil nonanska kiselina je odbijena od 149 kao što je gore opisano za hidrohlorid (3S,5R)-3-aminometil-5-metil nonanaske kiseline. Sirova HC1 so je na ovaj način dobijena prečišćavanjem jono-izmenjivačkom hromatografijom na Dowex-u 50WX8 od 50-100 meša, H-oblik smole, pomoću 10% NH4OH kao eluenta da bi se obezbedila slobodna baza. Voskasta čvrsta supstanca je isprana dva puta sa Et20, osušena i dobijena je amorfna bela čvrsta supstanca, tt. 144-146°C. LRMS:m/ z172.0 (M-28);<*>H NMR (CDC13): 8 2.76 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.14 (m, IH), 1.96 (m, 2H), 1.25 (m, IH), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.66 (m, 6H).
Referentni primer 15: Sinteza (3S,5R)-3-AminometiI-5-metil-dekanske kiseline
(R)-2,6-Dimetilundek-2-en153
Postupak sličan dobijanju (S)-2,6-dimetil-non-2-ena 119 je korišćen i dobijen je 153 kao bezbojno ulje (20.16 g, 98%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 5.10-5.06 (m, IH), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11H).
(R)-4-Metilnonanska kiselina 154
(R)-2,6-Dimetilundek-2-en 153 (10.03 g, 55.03 mmol) je rastvoren u acetonu (270 ml) i ohlađen na 0°C. Jones-ov reagens (Cr3/H2S04)(2.7 M, 120 ml) je dodat u kapima i omogućeno je da se reakcija zagreje do sobne
temperature u toku 18 sati. Reakcija je sipana na vodu/Na2S04(200 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (4x100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na rotacionom vakum uparivaču i dobijeno je ulje. Sirovo ulje je rastvoreno u CH2CI2(400 ml) i ohlađeno na -78°C. Ozon je uvođen u mehurovima u reakciju do plavog da bi se uklonili tragovi (6E)(3S)-3,7-dimetilokta-l,6-diena. Dimetilsulfid (5 ml) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc/heks i dobijeno je ulje. Ulje je rastvoreno u etru (100 ml) i ekstrahovano je sa 10% NaOH (2x25 ml). Vodeni slojevi su spojeni, ekstrahovani sa EtOAc (3x100 ml) i spojeni ekstrakti su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na rotacionom vakum uparivaču i dobijen je 154 kao ulje (6.86 g, 54%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); [a]D=-11.4 (cl uCHCl3).
(4R,5S)-4-MetiI-3-((R)-4-metil-nonanoiI)-5-fenil-oksazolidin-2-on 155
Jedinjenje 154 (6.504 g, 37.76 mmol) je rastvoreno u THF-u (95 ml) i ohlađeno do 0°C. Trietilamin (19.74 ml, 141.6 mmol) je dodat u kapima, a zatim dodavanjem trimetilacetil hlorida (6.98 ml, 56.64 mmol). Tanka bela suspenzija je mešana na 0°C u toku 90 minuta. LiCl (1.86 g, 41.54 mmol), (4R)-4-metil-5-fenil-l,3-oksazolidin-2-on (6.824 g, 38.51 mmol) i THF (70 ml) je dodat i reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu u toku noći. Rastvarač je uparen. Čvrsta supstanca je pokupljena sa EtOAc, proceđena i obilno isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom (2x50 ml) i slanom vodom. Organski slojevi su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na rotacionom vakum uparivaču. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 10% EtOAc/heksan i dobijeno je 155 kao ulja (10.974 g, 88%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.44-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.66 (d, J=7.33 Hz, IH), 4.76 (quin, J=7.03 Hz, IH), 3.04-2.96 (m,lH), 2.93-2.86 (m,lH), 1.74-1.66 (m, IH), 1.52-1.47 (m, IH), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 8H); [a]D=+34.1 (cl uCHCl3).
Terc-butilestar (3S,5R)-5-MetiI-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 156
Korišćen je postupak sličan dobijanju terc-butil estra (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-oktanske kiseline 122 i dobijen je terc-butil estar (3S, 5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 156 kao ulje (0.668 g, 90%).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.41-7.28 (m, 5H), 5.63 (d, J=7.33 Hz, IH), 4.74 (quin, .7=6.84 Hz, IH), 4.33-4.26 (m, IH), 2.68 (dd,.7=16.4,9.77 Hz, IH), 2.41 (dd,.7=16.6,4.88Hz, IH), 1.68 (quin, J=6.6 Hz, IH), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.28-1.21 (m, IH), 1.15-1.08 (m, IH), 0.90-0.86 (m, 9H); MS (APCI)m/ z348 (M+-97, 100%); [a]D=+18.8 (cl u CHC13).
4-Terc-butil estar (S)-2-((R)-2-metil-heptil)-ćilibarne kiseline 157
Jedinjenje 156 (5.608 b, 12.56 mmol) je rastvoreno u THF/H20 (60 ml/14 ml) i ohlađeno na 0°C. LiOH (1 M, 18.89 ml) i H202(35%, 4.45 ml, 50.4 mmol) su spojeni i zatim dodati u reakciju u kapima održavajući T <5°C. Reakcija je mešana na 0°C u toku 4 sata i reakcija je zaustavljena saNa2S03(6.3 g) i dodat je NaHS03(3.4 g) u 50 ml H20 u kapima. Reakcija je mešana 15 minuta i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 ml) i spojeni ekstrakti su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na vakum uparivaču i dobijeno je ulje. Sirovi materijal je rastvoren u EtOAc (10 ml) i u kapima je dodat heptan (250 ml). Suspenzija je mešana u toku 20 minuta i čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa heptanom. Filtrat je ispran sa 60°C H20 (100 ml), osušen iznad MgS04i uparen na vakum uparivaču i dobijen je 157 kao ulje (3.52 g). Materijal je direktno korišćen u sledećem koraku.
Terc-butil estar (3S,5R)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 158
Jedinjenje 157 (3.52 g, 12.3 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF-u (123 ml) i ohlađeno na 0°C. Bor dimetilsulfoksidni kompleks (10 M, 3.69 ml) je dodat u kapima i reakcija je zatim zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana je u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena na 0°C i reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH (20 ml) u kapima. Reakcija je mešana u toku 18 sati i rastvarač je uparen na rotacionom vakum uparivaču. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc/heksan i dobijeno je 158 (2.28 g, 68%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 3.65-3.59 (m, IH), 3.43 (dd, J=ll.l, 6.96 Hz, IH), 2.31 (dd,J=14.9, 7.57Hz, IH), 2.21 (dd, J=15.1, 5.62 Hz, IH), 2.06-2.02 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.07-1.13 (m, IH), 1.03-0.96 (m, IH), 0.86-0.84 (m, 6H); MS (APCI)m/ z 216(M+-56, 100%).
Terc-butil estar (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)dekanska kiselina 159
Jedinjenje 158 (2.27 g, 8.33 mmol) je rastvoreno u CH2C12(30 ml) i ohlađeno je na 0°C. Dodati su tozil hlorid (1.91 g, 10.0 mmol) i katalitička količina DMAP, a zatim je dodat trimetilarnin (2.55 ml, 18.33 mmol) u kapima. Reakcija je zatim mešana na 0°C u toku 18 sati. Rastvarač je uparen na rotacionom vakum uparivaču (uklonjen pod sniženim pritiskom) i sirovi materijal je ispran sa EtOAc i proceđen. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc, filtrat je ispran sa 0.5 M HC1 (20 ml), slanom vodom (30 ml), osušen iznad MgS04, proceđen i uparen na rotacionom vakum uparivaču. Ulje je hromatografisano na silika gelu eluiranjem sa 5% EtOAc/heksan gradijentom do 10% EtOAC/heksan i dobijeno je 159 (3.399 g, 96%) kao ulja.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.75 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.31 (d,J=8.30Hz, 2H), 3.99 (dd,J=9.65,3.54 Hz, IH), 3.89 (dd,J=9.52,5.37 Hz, IH), 2.42 (s, 3H), 2.28 (dd,J=14.7,6.23 Hz, IH), 2.19-2.14 (m, IH), 2.10 (dd, J=14.9, 6.35 Hz, IH), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 6H); [a]D=-10.1 (cl u CHC13).
Terc-butil estar (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 160
Jedinjenje 159 (3.01 g, 7.05 mmol), natrijum azid (1.26 g, 19.40 mmol) i DMSO (12 ml) su spojeni i zagrevani na 60°C u toku 3 sata. Dodat jeEtOAc (100 ml) u reakciju i proceđena je. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (20 mi) i filtrat je uparen. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa 5% EtOAc/heksan i dobijeno je 160 kao ulje (1.86 g, 89%).
Terc-butil estar (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dekanske kiseline 161
Rastvor jedinjenja160(1.86 g, 6.25 mmol) u THF-u (50 ml) je mućkan sa 5% Pd/C pod pritiskom vodonika u toku 8 sati sa tri ispiralice za vodonik. Katalizator je proceđen i filtrat je uparen. Sirovi materijal je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa metanolom i dobijen je 161 kao ulje.<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 2.70 (dd, 7=12.9, 4.40 Hz, IH), 2.54 (dd,7=12.7,6.59 Hz, IH), 2.26 (dd, 7=14.5, 6.96 Hz, IH), 2.12 (dd,7=14.5,6.47 Hz, IH), 1.91 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.43 (s, 12H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.14-1.07 (m, IH), 1.03-0.97 (m, IH), 0.86-0.82 (m, 6H).
Referentni primer 15 (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dekanska kiselina
Jedinjenje161(1.20 g, 4.44 mmol) je zagrejano do 50°C u 3M HC1 (30 ml) u toku 4 sata. Rastvarač je uparen i ulje je isprano sa toluenom i upareno. Sirovi materijal je propušten kroz jono-izmenjivačku kolonu (Dowex 50WX8-100, jako kiselu) i eluiran sa vodom, a zatim 0.5 M NH4OH. Izolovana je (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-dekanska kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.725 g, 75%): tt =174-175°C;<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2.83 (dd, 7=12.69, 4.88 Hz, IH), 2.70 (dd, 7=13.1, 7.45 Hz, IH), 2.08 (d, 7=6.59 Hz, 2H), 1.98 (m, IH), 1.28-1.20 (m, IH), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 6H); MS (APCI)m/ z215 (M<+>, 10%), 174 (M+-41, 100%); [oc]D= -5.7 (cl.025 u H20).
Referentni primer 16: Sinteza (3S,5S)-3-AminometiI-5-metil-dekanske kiseline
(S)-2,6-Dimetil-undek-2-en 162
n-Propilmagnezijum hlorid/etarski rastvor (2.0 M, 228 ml) je ohlađen do
-20°C pod atmosferom N2. LiCl (3.87 g, 91.25 mmol), CuCl2(6.13 g, 45.63 mmol) i destilovani THF (456 ml) su spojeni i mešani u toku 30 minuta. Rastvor Li2CuCl4je dodat pomoću male cevčice u Grinjarov reagens i rezultujući rastvor je mešan u toku 30 minuta na -20°C. R-(-)-Citronelil bromid (50 g, 228.1 mmol) je rastvoren u THF-u (60 ml) i u kapima je dodat Grignard-ovom rastvoru. Reakcija je mešana na 0°C u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena na -40°C i zaustavljena je dodavanjem NH4C1 (dvostruko zasićen, 200 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na rotacionaom vakum uparivaču i dobijeno je ulje. Sirovi materijal
je hromatografisan na silika gelu, eluiran sa heksanom i dobijen je 162 kao bezbojno ulje (9.15 g, 22%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 5.10-5.06 (m, IH), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 1 IH).
(S)-4-Metilnonanska kiselina 163
Jedinjenje 162 (7.97 g, 43.7 mmol) je rastvoreno u acetonu (214 ml) i ohlađeno na 0°C. Jones-ov reagens (Cr03/H2S04) (2.7 M, 95 ml) je dodat u kapima i omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu u toku 18 sati. Reakcija je sipana u vodu/Na2S04(200 ml) i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (4x100 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04, proceđeni i upareni na rotacionom vakum uparivaču i dobijeno je ulje. Sirovo ulje je hromatografisano na silika gelu i eluirano sa heksanom i dobijen je 163 kao ulje (5.56 g, 74%).<]>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H); MS (APCI)m/ z170.9 (M-l, 100%).
(4R,5S)-4-MetiI-3-((S)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oksazolidin-2-on 164
Posltupak sličan onom koji je korišćen da bi se dobilo jedinjenje 155 je korišćeno osim što je (S)-4-metilnonanska kiselina 163 (5.56 g, 32.27 mmol) je korišćena kao reaktant da bi se dobio 164 kao ulje (10.70 g, 100%).<!>H NMR (400 Hz, CDC13): 8 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J=6.59 Hz, 2H), 5.64 (d, J=7.33 Hz, IH), 4.74 (quin, J=6.78 Hz, IH), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, IH), 1.47-1.43 (m, IH), 1.39-1.22 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 8H).
Terc-butil estar (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-okso-5-fenil-oksazolidin-3-karbonil)-dekanske kiseline 165
Korišćen je postupak sličan onom za dobijanje jedinjenja 156 i dobijeno je jedinjenje 165 kao čvrsta supstanca (4.25 g, 61%). MS (APCI)m/ z446 (M<+>+1, 10%), 390 (M<+->55, 100%, -đ3u).
4-Terc-butilestar (S)-2-((S)-2-metil-heptiI)-ćilibarne kiseline 166
Korišćen je postupak sličan onom za dobijanje jedinjenja 157 osim što je korišćen estar 165 (8.42 g, 18.89 mmol) kao reaktant i dobijen je 166 kao ulje (5.81 g). Materijal je korišćen direktno u sledećem postupku. MS (APCI)m/ z285 (M-l, 100%).
Terc-butil estar (3S, 5S)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 167
Korišćen je postupak sličan onom za dobijenje jedinjenja 158 osim što je 4-terc-butil estar (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-ćilibarne kiseline 166 (5.78g, 20.18 mmol) korišćen kao reaktant i dobijen je 167 kao ulje (4.18 g, 76%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 3.64-3.58 (m, IH), 3.84-3.42 (m, IH), 2.28-2.20 (m, IH), 2.09-2.02 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 8H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 6H); MS (APCI)m/ z217 (M^-55, 50%, -tBu).
Terc-butil estar (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-suIfoniloksimetil)-dekanske kiseline 168
Korišćen je postupak sličan onome za dobijanje jedinjenja 159 osim što terc-butil estar (3S,5S)-3-hidroksimetil-5-metil-dekanske kiseline 167 (4.164g, 15.29 mmol) korišćen kao reaktant i dobijeno je jedinjenje 168 kao ulje (4.17 g, 64%).<*>H NMR (400 Hz, CDC13): 8 7.75 (d, J=8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, .7=8.30 Hz, 2H), 3.97 (dd, 7=9.52, 4.15 Hz, IH), 3.90 (dd, J=9.52, 5.13 Hz, IH), 2.42 (s, 3H), 2.28, 2.19-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.01 (m, 1 IH), 0.85 (t, 7=7.08 Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.35 Hz, 3H).
Terc-butil estar (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 169
Korišćen je postupak sličan onom za dobijanje jedinjenja 160 osim što je terc-butil estar (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloksimetil)-dekanske kiseline 168 (4.155 g, 9.74 mmol) korišćen kao reaktant i dobijeno je jedinjenje. 169 kao ulje (2.77 g, 96%). MS (APCI)m/ z270 (M<+->27, 30%, - N2), 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2).
Terc-butilestar (3S,5S)-3-aminometil-5-raetil-dekanske kiseline 170
Korišćen je postupak sličan onom za dobijenje jedinjenje 161, osim što terc-butil estar (3S,5S)-3-azidometil-5-metil-dekanske kiseline 169 (2.50 g, 8.405 mmol) je korišćen kao reaktant i dobijeno je jedinjenje 170 kao ulje (1.648 g, 72%). MS (APCI)m/ z272 (M<+>+1, 100%).
Referentni primer 16 (3S,5S)-3-Aminometil-5-metiI-dekanska kiselina
Korišćen je postupak sličan onom Primeru 15, osim što terc-butil (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildekanoat 170 (1.6 g, 6.00 mmol) je korišćen kao reaktant i dobijeno je jedinjenje prema preimeru 16 kao bela čvrsta supstanca (72%). MS (APCI)m/ z272 (M<+>+1, 100%). tt .=174-175°C; 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 2.91 (dd, 7=12.9, 3.91 Hz, IH), 2.83 (dd,7=12.7,7.57 Hz, IH), 2.43 (dd, 7=15.6, 3.17 Hz, IH), 2.19 (dd,7=15.6,8.80 Hz, IH), 2.08-2.04 (m, IH), 1.53 (m, IH), 1.38-1.27 (m, 7H), 1.78-1.03 (m,2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.66 (m,6H); MS (APCI)m/ z 216(M<+>+l, 100%), 214 (M"<1>, 100%); [cc]D=+21.4 (cl u MeOH).
Referentni primer 17 : Sinteza (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline
(S)-2-Benzil-3-metil-butan-l-ol 172
Ref. JACS 1997; 119:6510. Amid 171
Postupakza sintezu (S)-2-benzil-3-metiI-butil estra sirćetne kiseline 173 iz 171 u velikim količinama
n-Butil litijum (10 M u heksanu, 100 ml, 1000 mmol, 3.9 ekv) je dodat u rastvor diizopropilamina (108.9 g, 150.9 ml, 1.076 mol, 4.20 ekv.) u THF-u (600 ml) na -78°C. Rezultujući rastvor je mešan u toku 10 minuta i zagrevan na 0°C i zadržan na toj temperaturi 10 minuta. U jednoj porciji je dodat bor-amonijum kompleks (31.65 g, 1.025 mmol i 4 ekv.) i suspenzija je mešana na 0°C u toku 15 minuta i na 23°C u toku 15 minuta i zatim je ohlađena na 0°C. Rastvor amida 171 (86 g, 256.41 mmol, 1 ekv.) u THF-u je dodat u hladan hidrid pomoću male cevčice u toku 3 minuta. Reakcija je mešana na 23°C u toku noći, zatim ohlađena do 0°C. Višak hidrida je uklonjen sporim dodavanjem 3 M HC1 (700 ml). Reakciona smeša je razređena sa vodenom HC1 (3M, 200 ml) i slanom vodom i zatim ekstrahovana sa etrom (4x15 ml). Rastvor etra je koncentrovan na malu zapreminu i dodato je 200 ml 2 M NaOH i mešano je na 23°C u toku 2.5 sata. Dodato je još etra i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je zasićen sa solju i ekstrahovan sa etrom (3x200 ml). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanom vodom i osušeni natrijum sulfatom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (pet.etar-25% etar-TEA) i dobijen je alkohol 172, 50 g. NMR (CDC13): 5 7.35-7.16 (m, 5H, C6H5), 3.55 (app. t, 2H, -C//2OH), 2.71 (dd, IH, ArC//2CH-), 2.52 (dd, IH, Ar C#2CH), 1.87 (m, IH, CTfCH(Me)), 1.67 (m, IH, C/f(Me)2), 0.98 (d, 3H,
CH3) i 0.96 (d, 3H, CH3).
Uzorak 3.3 g je sačuvan za karakterizaciju i ostatak je odmah acetilovan (trietilamin 50 ml, DMAP 4.6 g, anhidrid sirćetne kiseline 32 ml) u toku noći na sobnoj temperaturi. Zatim sledi hromatografija na silika gelu eluirana sa pet. etrom i zatim 10 % etrom u pet. etru i dobijeno je 62 g 173. NMR (CDC13): 5 7.30-7.14 (m, 5H, C6H5), 3.98 (m, 2H, -C//2OAc), 2.71 (dd, IH, ArCr^CH-), 2.51 (dd, IH, ArC/f2CH), 1.99 (s, 3H,CT/jCO),1.82 (m, IH,CH( Me)i C/f(Me)2), 0.97 (d, 3H,C/f3)i 0.95 (d, 3H,CH3).
(S)-AcetoksimetiI-4-metil-pentanska kiselina 174 i (S)-4-izopropil-dihidrofuran-2-on 175
Acetat 173 (15 g, 68.18 mmol) je rastvoren u CH3CN (150 ml), uglejn tetrahloridu (150 ml) i vodi HPLC čistoće (300 ml) i mešan je. Natrijum perjodat (262.50 g, 1220 rnmol) je dodat a zatim i rutenijum hlorid (650 mg, 3.136 mmol). Posle mešanja u toku noći razređen je sa etrom i vodom i proceđen kroz jastuče od Celita. Organski deo je odvojen i vodena faza je dalje ekstrahovana sa etrom. Posle sušenja iznad magenzijum sulfata, rastvarač je uparen. Ostatku je dodat kalijum karbonat (42 g) i refluktovan je u toku noći u metanolu (250 ml) i ohlađen do sobne temperature. Posle uparavanja, dodata je voda da se rastvori čvrsta suspstanca i konc. HC1 je dodata da bi se pH doveo na 2. Dodat je hloroform i ekstrahovano je u toku noći. Organska faza je odvojena i vodeni slojevi su dalje ekstrahovani sa hlorofomom. Spojeni organski ekstrkti su osušeni, upareni i proizvod je prečišćen na koloni od silika gela i jedinjenje je eluirano sa 20% etrom u metilen hloridu. Frakcije su praćene tlc-om i tačke su detektovane sa rastvorom I2/KI. Frakcije su sakupljene i dobijeno je 4.6 g laktona 175. NMR (CDCI3): 8 4.38 (dd, IH, CHaHbO), 3.93 (app. t, IH, CHaHbO), 2.54 (dd, IH, C/fcHdC=0), 2.23 (m, 2H, C/7CH(Me) iCHefldOO),1.60 (m, IH, C//(Me)2), 0.92 (d, 3H,C/73),i 0.85 (d, 3H,CH3).
(3R, 4R)-3-Benzil-4-izopropH-dihiđro-furan-2-on 176
Litijum bis(trimetilsilil)amid (LOM rastvor u THF-u, 92 ml, 92 mmol) je dodat u toku 3-5 minuta u rastvor (S)-(3 (2-propil)-y-butirolaktona 175 (11.68 g, 91.25 mmol) u suvom THF-u 100 ml ma -78°C u atmosferi argona. Mešanje u toku 1 h i rastvor benziljodida (21.87 g, 100.37 mmol) u suvom THF-u je brzo dodavan. Mešanje je nastavljeno u toku 1.5 sata i zaustavljeno na -78°C dodavanjem rastvora slane vode, a zatim etil acetata. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa etrom. Hromatografijom na silika gelu prvo eluiranom sa 5% metilen hloridom u pet. etru i na kraju sa 10% etrom u pet. etru dobijeno je 11.6 g, 58% željenog jedinjenja. NMR (CDC13): 8 7.19 (m, 5H,C^),4.02 (app. t, IH, - C//aHbO), 3.87 (dd, IH, CHaHbCO), 2.98 (d, 2H,ArC/f2),2.57 (q, IH, BnC7/C=0), 2.05 (m, IH, C/7CH(Me)2), 1.55 (m, IH, C7/(Me)2), 0.81 (d, 3H,CH3)i 0.72 (d, 3H,CH3).
Etil estar (2R,3R)-2-benzil-3-bromometil-4-metil-pentanske kiseline 177
Lakton 176 (6.5 g, 29.8 mmol) je rastvoren u abs. etanolu (80 ml) i ohlađen u ledenom kupatilu. Anhidrovani HBr je uvođen u mehurovima u rastvor u toku 1 sata i mešan na sobnoj temperaturi u toku noći održavajući reakciju u suvoj atmosferi. Sipana je u smešu petetra i slane vode koja je ohlađena ledom. Odvojena je organska faza i vodena faza je dalje ekstrahovana sa pet. etrom. Spojeni organski rastvori su isprani nekoliko puta sa hladnom vodom i osušeni su. Rastvarač je uklnjenin vacuoi dobijeno je sirovo jedinjenje 7.0 g. NMR (CDCb): 6 7.27 (m, 5H, Ctfls), 4.02 (m, 2H,CH3C#20),3.70 (dd, IH, CtfaHbBr), 3.55 (dd, IH, CHJIJZt), 2.97 (m, 2H,AtCH2),2.83 (q, IH,BnC#C=0),2.11 (m, IH, C//(Me)2, 1.97 (m, IH, Ctf(Me)2), 1.10 (t, 3H, C#3CH20), 0.96 (d, 3H,C/f3)i 0.93 (d, 3H,CH3).
Etil estar (2R,3R)-2-benzil-3,4-dimetil-pentanske kiseline 178
Bromoestar 177 (7.25 g, oko 80% čistoće) u etanolu (100 ml) koji sadrži trietilamin (3.2 ml) je hidrogenizovan u toku noći u prisustvu 20% Pd/C (1.0
g). Proceđen je kroz jastuče od Celita i kolač je ispran sa etanolom. Rastvarač je uparen i ostatak je pokupljen sa etrom, posle čega čvrsta
supstanca (Et3NHCl) je odvojena. Čvrsta susptanca je uklonjena ceđenjem. Filtrat je koncentrovan i postupak je ponovljen da ukloni svu hidrohloridnu so. Proizvod je hromatografisan na silika gel koloni koja je eluirana sa pet. etrom da bi se dobilo željeno debromovano jedinjenje 3.35 g. NMR (CDC13): S 7.21 (m, 5H, C^5), 3.95 (m, 2H, CHsCi^O), 2.85 (m, 2H,ArC//2),2.64 (q, IH, BnC//C=0), 1.85 (m, IH, C/fCH(Me)2), 1.62 (m, IH,CHtMeh),1-05 (t, 3H, C#3CH20), 0.95 (d, 3H,CH3),0.82 (d, 3H,CH3).MS daje 290 (M+CH3CN), 249 (M+l) i drugi na 203. Daljim eluiranjem dobijen je lakton (2.25 g) koji je dobijen u prethodom koraku.
(2R,3R)-2-benzil-3,4-dimetiI-pentil-estar sirćetne kiseline 179
Etil estar 178 (3.20 g, 12.85 mmol) je rastvoren u anhidrovanom etru i ohlađen u ledenom kupatilu u inertnoj atmosferi. Litijum aluminijum hlorid (500 mg, 13.15 mmol) je dodat i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Višak LAH je uništen pažljivim dodavanjem etil acetata dok je reakcija mešana u ledenom kupatilu. Zasićeni natrijum sulfat je dodat pažljivo da bi koagulisao aluminijum koji se odvojio na sobnoj temperaturi kao beli talog. Reakciona smeša je razređena sa metilen hloridom i anhidrovani natrijum sulfat je dodat u suvu smešu. Posle ceđenja rastvor je koncenrovan i dobijeno je 3.0 g ulja.
Materijal (3.0 g) je rastvoren u dihlorometanu (30 ml) i dodati su trietilamin (2.5 ml), DMAP (200 mg) i anhidrid sirćetne kiseline (1.5 ml). Mešani su na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i razređeni su sa etrom. Etarski rastvor je ispran sa viškom IM HCl, zasićenim natrujum bikarbonatom, slanom vodom i osušen. Rastvor je koncentrovan u vakumu i dobijeno je 3.16 g acetoksi jedinjenja 179. NMR (CDC13): 5 7.19 (m, 5H,CeH5),4.03 (m, 2H, - CH3Gr720), 2.69 (m, 2H,ArCtf2),2.09 (m, IH, BnC#H20), 2.02 (s, 3H, Gtf3C=0), 1.68 (m, IH, CH3C//CH(Me)2), 1.23 (m, IH, C//(Me)2), 0.87 (d, 3H,CHi),0.84 (d, 3H, C//3) i 0.81 (d, 3H, C//3).
(R)-4-((R)-l,2-Dimetil-propil)-dihiro-furan-2-on 180
U rastvor aromatičnog jedinjenja 179 (5.0 g, 20.16 mmol) u acetonitirilu HPLC čistoće (60 ml), ugljen tetrahlorid (60 ml) i voda (120 ml) dodat je natrijum perjodat (86.24 g, 403.32 mmol, 20 ekv.), a zatim i RuCl3(414 mg, 10 mol%). Smeša je energično mešana u toku noći na sobnoj temperaturi i razređena je sa metilen hloridom (400 ml). Smeša je proceđena kroz jastuče od Celita da bi se uklonio čvrsti talog. Organski deo je odvojen i vodeni deo je dalje ekstrahovan sa metilen hloridom. Pošto su spojeni organski delovi koncentrovani, ostatak je rastvoren u etru i nanesen na kolonu od Florisila. Jedinjenje je eluirano sa 3% metanolom u etru, upareno do paste koja je rastvorena u metanolu (100 ml). Dodat je kalijum karbonat (8.0 g) i smeša je refluktovana u toku 6 sati. Rastvarač je uparen i čvrsti ostatak je rastvoren u vodi. pH je podešen na 2 pažljivim dodavanjem koncentrovane HCl dok je hlađen u ledenom kupatilu i mešan. Dodat je hloroform (200 ml) rastvoru i mešan je kao takav u toku noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena i vodeni deo je dalje ekstrahovan sa hloroformom. Posle sušenja, rastvarč je uparen i dobijeno je 5.0 g laktona 180. NMR (CDC13): 8 4.36 (app. t, IH, C#aHbO), 3.85 (app.t, IH,CHallbO),2.46 (m, 2H,CHJ^ C^ O),3.55 (dd, IH, CHai/bBr), 2.97 (m, 2H,ArC/f2),2.83 (q, IH, BnC//C=0), 2.13 (m, 2H, C#CH2C=0), 1.60 (m, IH,CH( Me) 2),1.35 (m, IH, CH3C#CH(Me)2), 0.86 (d, 3H,CH3)i 0.72 (t, 3H,CH3).
Etil estar (3R,4R)-3-bromometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 181
Lakton 180 (5.0 g) je rastvoren u apsolutom etanolu (25 ml) i ispran sa argonom. Dok se hladi u ledenom kupatilu, anhidrovani gas HBr je uvođen u mehurovima u smešu u toku 45 minuta i omogućenoje da stoji na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je sipana na led-so vodu i heksan. Organske faze su odvojene i voda je dalje ekstrahovana sa heksanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni. Fleš hromatografijom sa petetrom na koloni od silika gela dobijeno je 3.54 g bromoestra 181. NMR (CDC13): 8 4.14 (q, 2H, CH3#20), 3.60 (dd, IH, CH^r), 3.41 (dd, IH, C/fcHbBr), 2.54 (dd, IH, CHa#bC=0), 2.44 (dd, IH, Cr7aHbC=0), 2.22 (m, IH, 0=CCH2Ci/CH2Br), 1.67 (m, IH, C//CH3CH(Me)2), 1.37 (m, IH, C/f(Me)2), 1.26 (t, 3H,CH3CH20),0.94 (d, 3H, CHC/f3CH(Me)2, 0.81 (d, 3H, ((C/f3)2(CHCH3CH) i 0.79 (d, 3H, ((C//3)2)CHCH3CH).
Etil estar (3R,4R)-3-aziđometil-4,5-dimetil-heksanske kiseline 182 i Referentni primer 17 (3R,4R)-3-aminometiI-4,5-dimetil-heksanska kiselina
Bromoestar 181 (3.54 g, 13.34 mmol), natrijum azid (1.04 g, 16.13 mmol) u anhidrovanom DMF-u (8.0 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodati su voda (16 ml) i heksan, organski sloj je odvojen i vodeni deo je dalje ekstrahovan sa heksanom. Osušen je i uparen da bi se dobio azido estar 3.0 g. NMR (CDCI3): 8 4.14 (q, 2H, CH3/f20), 3.48 (dd, IH, CHa//bN3), 3.21 (dd, IH, C/fcHbN3), 2.34 (m 2H,CHJfbC=0) t2.20 (m, IH, 0=CCH2CifCH2N3), 1.60 (m, IH, C//CH3CH(Me)2). Jedinjenje je podvrgnuto hidrogenizaciji (HPL, 66480x100). Sirovi hidrogenovan proizvod je rastvoren u 6M HCl i refluktovan je u toku noći. Rastvarač je uparen u vakumu i ostatak je kao azeotropna smeša sa toluenom destilovan. Sirovi ostatak je dalje prečišćen nanošenjem na jono-izmenjivačku hromatografsku kolonu (Dowex 50Wb x 8-100) ispiran do neutralnog eluenta sa vodom HPLC čistoće, a zatim eluiranjem jedinjenja sa 0.5 M rastvorom NH4OH. Kristalizacijom proivoda iz metanola dobijeno je 720 mg. NMR (CD3OD): 8 3.04 (dd, IH, CH^MLJ, 2.82 (dd, IH, C#cHbNH2), 2.52 (dd, IH,CHJIbC=0),2.40 (dd, IH, Ci/aHbC=0), 2.07 (m, IH, 0=CCH2C/fCH2NH2), 1.67 (m, IH, C#CH3CH(Me)2), 1.35 (m, IH, Ctf(Me)2), 0.97 (d, 3H, CHC//iCH(Me)2), 0.88 (d, 3H, ((C#3)2)CHCH3CH) i 0.83 (d, 3H, ((C/73)2)CHCH3CH). [<x]D-5.3 (c, MeOH, 1.9 mg/ml). Anal.izrač. za C9H19N02: C 62.39, H 11.05, N 8.08. Nađeno: C 62.01, H II. 35, N 7.88. MS pokazuje jone na 215 (M+CH3CN), 197 (M+Na<+>), 174 (M+H*). Analizom derivata HPLC -om sa reverznom fazom, Hvpersil BDS Ci8 5 mikrona i mobilnom fazom 50/50 CH3CN-voda koja sadrži 0.1%TFA dobijeno je za retenciono vereme 8.21 minuta čistoća od 99.93%
Referentni primeri 18-20: Sinteza3-Aminometil-4-izopropiI-heptanske kiseline
Metilestar 2-cijano-4-metil-2-pentanske kiseline 61
Rastvor izobutiraldehida (30.0 g , 416 mmol), metil-cijano-acetata (20.6 g, 208 mmol), amonijum hidroksida (3.2 g, 41.6 mmol) i sirćetne kiseline (5.0 g, 83.2 mmol) u 500 ml toluena je zagrejan do refluksa pod Dean-Stark-ovim trapom u toku 12 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa zasićenim NaHS03(3 x 100 ml), zasićenim NaHC03(3 x 100 ml) i 100 ml slane vode. Organski sloj je osušen ispod Na2S04i rastvarač je uparen. Preostalo ulje je destilovano pod visokim vakumom (67 Pa, 0.5 mm Hg, tk. = 115-120°C) i dobijeno je 28.8 g metil estra 2-cijano-4-metil-2-pentenske kiseline 61 kao ulja (prinos 90%).
Metil estar 2-cijano-3-izopropil-heksanske kiseline 183
2.0 M rastvor propilmagenzijum hlorida u Et20 (9.8 ml, 19.6 mmol) je dodat u rastvor 2-cijano-4-metil-2-pentanske kiseline (3.0 g, 19.6 mmol) u 50 ml THF-a koji je ohlađen u kupatilu IPA/suvi led do -40°C pod argonom. Rastvor je mešan u toku 4 sata i reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 ml zasićenog KH2P04. TFIF je uparen, i zaostalo ulje je hromatografisno pod umerenim pritiskom na silika gelu sa 50% CH2Cl2/heksan. Prinos=1.9 g (50%) metil estra 2-cijano-3-izopropilheksanske kiseline kao ulja.
4-ferobutilestar 1-metil estar 2-cijano-2-(l-izopropil-butil)-ćilibarne kiseline
Rastvor metil estra 2-cijano-3-izopropil-heksanske kiseline (1.9 g, 9.6 mmol) u 10 ml THF je dodat suspenziji NaH (ispranoj sa heksanom, 0.23 g, 9.6 mmol) u 20 ml THF-a koji je ohlađen led voda kupatilu u atmosferi argona. Rastvor je mešan u toku 10 minuta i dodat je t-butil bromoacetat (2.1 g, 10.6 mmol). Rastvor je ugrejan do sobne temperature. Posle 12 sati, reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 ml zasićenog KH2P04i THF je uparen. Organski proizvodi su ekstrahovani sa Et20 (3 x 50 ml) i sakupljeni organski slojevi su osušeni iznad MgS04. Rastvarač je uparen i zaostalo ulje je hromatografisano pod umerenim pritiskom na silika gelu sa 25% heksan/CH2Cl2. Prinos 4-terc-butil estra 1 metil estra 2-cijano-2-(l-izopropil-butil)-ćilibarne kiseline = 1.3g (42%) kao ulja.
r-butilestar 3-cijano-4-izopropil-heptanske kiseline
SmeŠa 4-terc-butil estra 1-metil estra 2-cijano-2-(l-izopropil-butil)-ćilibarne kiseline (1.3 g, 4.2 mmol), NaCl (0.25 g, 4.2 mmol) i H20 (0.15 g, 8.3 mmol) u 25 ml DMSO-a je zagrejan do 130°C u toku 12 sati. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razređena sa 100 ml slane vode. Organski proizvodi su ekstrahovani sa Et20 (3 x 50 ml). Organski slojevi su spojeni i isprani sa 50 ml H20 i 50 ml slane vode. Sušenjem iznad Na2S04i uparavanjem rastvaraea dobijeno je 0.8 g (prinos 75%) t-butil estra 3-cijano-4-izopropil-heptanske kiseline kao ulja.
4-(l-Izopropil-butil)-2-pirolidon 186
t-Butil estar 3-cijano-4-izopropil-heptanske kiseline (0.8 g, 3.2 mmol) je redukovan pod 50 psi H2u MeOH koja sadrži Ra Ni. Kada je iskorišćena teoretska količina H2, katalizator je uklonjen ceđenjem i rastvarač je uparen i dobijeno je 0.6 g (prinos 100%) 4-(l-izopropil-butil)-2-pirolidona kao ulja.
Referentni primer 18: 3-aminometii-4-izopropil-heptanska kiselina
4-(l-Izopropil-butil)-2-pirolidon (0.6 g, 2.3 mmol) je ugrejan do refluksa u 50 ml 6.0 M HCl u toku 12 sati. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i proceđen kroz Celit. Filtrat je uparen i preostala čvrsta supstanca je rekristalizaovana iz MeOH/EtOAc. Prinos 0.035 g (prinos 6%) 3-aminometil-4-izopropil-heptanske kiseline kao HCl so, tt. 160-170°C. 'NMR (CD3OD): 8 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 5H), 1.78 (m, IH), 2.30 (m, 2H), 2.45 (m, IH), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 201 (M<+>, 100%).
Referentni primer 19: 3-Aminometil-4-izopropiI-oktanska kiselina
Pripremljena prema postupku primera 18. Prinos=0.13 g (15%) 3-aminometil-4-izopropil-oktanske kiseline. tt=160-170°C.<*>NMR (CD3OD): 8 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 7H), 1.78 (m, IH), 2.30 (m, IH), 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17, 100%), 216 (M<+>, 50%).
Referentni primer 20: 3-AminometiI-4-izopropil-heksanska kiselina
Pripremljeno prema postupku primera 18. Prinos = 0.11 g (42%) 3-aminometil-4-izopropil-heksanske kiseline, tt = 170-180°C. 'NMR (CD3OD): 5 0.9 (m, 9H), 1.18 (m, IH), 1.39 (m, 3H), 1.78 (m, IH), 2.30 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.95 (m, 2H). MS (APCI, CH3CN, H20) 188 (M<+>, 100%).
Referentni primer 21
Sinteza nezasićenog estra 188
(S)-(-)-citronelal187(2.0 ml, 11.03 mmol) je mešan na 40°C u suvom tetrahidrofuranu (30 ml) sa metil trifenilfosforaniliden acetatom (3.69 g, 11.03 mmol). Posle 8 sati smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana u toku noći. Rastvarač je uklonjem u vakumu i osatatak je mešan sa n-pentanom (50 ml). Posle 1 sata čvrsta susptanca je uklonjena ceđenjem i rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeno je ulje koje je prečišćeno fleš
hromatografijom (silika gel, etil acetafcheptan 1:9) i dobijeno je 2.05 g (88%)188kao bistrog ulja.<!>NMR (400 MHz) (CDC13) 8 0.90 (3H, d, J=6 Hz); 1.12-1.40 (2H, m); 1.60 (3H,s); 1.62 (IH, m); 1.68 (3H, s); 2.01 (3H, m); 2.21 (IH, m); 3.73 (3H, s); 5.08 (IH, m); 5.82 (IH, d, J=16 Hz); 6.94 (lH,m).
MS (Cf) (m/z): 211 (MH\ 75%) 179 (78%), 151 (100%).
IR (tanki film) (cm'<1>)v.1271,1436,1728, 2917.
Sinteza nitroestra 189
Estar188(2.02 g, 9.6 mmol) je rastvoren u nitrometanu (25 ml) sa 1,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-enom (1.44 ml, 9.6 mmol) i mešanje na sobnoj temperaturi. Posle 23 sata smeša je razređena sa dietil etrom (150 ml) i isprana sa vodom (50 ml) i zatim 2M HCl-om (50 ml). Organska faza je sakupljena, osušena (MgS04) i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je pročišćen fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat: heptan 3:7) i dobijeno je 2.26 g (87%)189kao bistrog ulja. Zapaziti da ovo i sva sledeća jedinjenja su ekvimolarne količine 2 diastereoizomera. 'NMR (400 MHz) (CDC13): 8 0.90 (2 x 3H, svaki d, J=6 Hz); 1.09-1.58 (10H, m); 1.602 (6H, s); 1.685 (6H, s), 1.94 (4H, m); 2.42 (4H, m); 3.70 (6H, s); 4.42 (4H, m); 5.07 (2H, m).
MS (CI<+>) (m/z):272 (MH<+>90%), 240 (100%), 151 (100%).
IR (tanki film) (cm<-1>)v.1554, 1739, 2918.
Sinteza laktama 191
Nitro estar189(2.09 g, 7.7 mmol) je rastvoren u metanolu (75 ml) i mućkan sa Raney niklom (katalitički, prethodno ispran sa vodom i zatim metanolom) u atmosferi gasovitog vodonika, 269 kPa (39 psi) na 35 °C. Posle 17 sati smeša je proceđena kroz Celit. Rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijeno je ulje.<*>H NMR pokazuje daje bila delimična redukcija dvostruke veze, tako da je nastavljeno bez daljeg prečišćavanja. Uzorak ovog delimično redukovanog proizvoda (440 mg, 2.1 mmol) je rastvoren u metanolu (40 ml) i mućkan iznad 5% Pd-C u atmosferi gasovitog vodonika. Posle 18 sati, katalizator je uklonjen ceđenjem kroz Celit i dobijeno je 442 mg (99% od delimično redukovanog materijala) bistrog ulja kome nije potrebo prečišćavanje. Zapaziti da ovo i sva jedinjenja koja slede su ekvimolarne količine 2 diastereoizomera. 'NMR (400 MHz) (CDCI3): 8 0.88 (18H, m); 1.04-1.58 (20H, m); 1.96 (2H, m); 2.40 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.98 (2H, m); (3.45 (2H, m); 5.82 (2H, šir. s).
MS (CI<+>) (m/z):212 (MH<+>,100%).
Sinteza jedinjenja prema Referentnom primeru21
Laktam 191 (428 mg, 2.0 mmol) je zagrejan do refluksa u 6 M HCl (20 ml). Posle 5 sati smeša je ohlađena do sobne temperature i isprana sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Vodena faza je sakupljena i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml), osušen smrzavanjem i dobijeno je 382 mg (71%) jedinjenja prema primeru 34 kao bele čvrste supstance. Zapazite da je ovo jedinjenje ekvimolaraa količina 2 diastereoizomera.<*>NMR (400 MHz) (đVDMSO): 8 0.82 (18H, m); 0.95-1.55 (20H, m); 2.05-2.45 (6H, m); 2.75 (4H, m); 7.98 (6H, šir. s).
MS (Cf) (m/z): 230 ([MH-HC1]<+>, 90%), 212 (100%).
Mikroanaliza: Izračunato za C13H28N02C1:
C 58.74; H 10.62; N 5.27.
Nađeno: C 58.46; H 10.50; N5.33.
Čoveku iz struke, upotreba (R)-(+)-citronelala će omogućiti dobijanje jedinjenja suprotne C-5 stereohemije u odnosu na Referentni primer 21.

Claims (3)

1. Jedinjenje (3S,5R)-3-aminometil-5-raetil-oktanska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnju leka za lečenje epilepsije, napada nesvesti, hipokinezije, poremećaja lobanje, neurodegenerativnih poremećaja, depresije, uznemirenosti, panike, bola, neuropatoloških poremećaja, pormećaja sna, IBS i/ili želudačnih poremećaja; ili sindroma nemirnih nogu.
YUP-870/01A 1999-06-10 2000-05-31 Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline RS50352B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU87001A YU87001A (sh) 2004-07-15
RS50352B true RS50352B (sr) 2009-11-10

Family

ID=22482232

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0257A RS20090257A (sr) 1999-06-10 2000-05-31 Mono-i-disupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline
YUP-870/01A RS50352B (sr) 1999-06-10 2000-05-31 Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0257A RS20090257A (sr) 1999-06-10 2000-05-31 Mono-i-disupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (sr)
JP (1) JP3904452B2 (sr)
KR (1) KR100694735B1 (sr)
CN (2) CN1310872C (sr)
AP (1) AP1397A (sr)
AR (1) AR033335A1 (sr)
AT (1) ATE419231T1 (sr)
AU (1) AU776723C (sr)
BG (1) BG65561B1 (sr)
BR (1) BR0011727A (sr)
CA (2) CA2689997A1 (sr)
CO (1) CO5200791A1 (sr)
CR (1) CR6529A (sr)
CU (1) CU23101A3 (sr)
CY (1) CY1108827T1 (sr)
CZ (2) CZ300834B6 (sr)
DE (1) DE60041256D1 (sr)
DK (1) DK1192125T3 (sr)
DZ (1) DZ3253A1 (sr)
EA (1) EA004398B1 (sr)
EE (1) EE200100672A (sr)
ES (1) ES2317839T3 (sr)
GE (1) GEP20074142B (sr)
HK (1) HK1046401B (sr)
HR (1) HRP20020025A2 (sr)
HU (1) HUP0201601A3 (sr)
IL (2) IL146969A0 (sr)
IS (1) IS6181A (sr)
MA (1) MA26804A1 (sr)
ME (1) MEP44808A (sr)
MX (1) MXPA01012319A (sr)
NO (2) NO327746B1 (sr)
NZ (1) NZ515668A (sr)
OA (1) OA11962A (sr)
PE (1) PE20010285A1 (sr)
PT (1) PT1192125E (sr)
RS (2) RS20090257A (sr)
SI (1) SI1192125T1 (sr)
SK (2) SK287247B6 (sr)
TR (1) TR200103587T2 (sr)
UA (1) UA72519C2 (sr)
WO (1) WO2000076958A2 (sr)
ZA (1) ZA200109711B (sr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
WO2002100347A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
KR20040081478A (ko) 2002-01-31 2004-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 이명을 치료하기 위한 알파 2 델타 리간드
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
KR20050085636A (ko) * 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
WO2005030700A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Warner-Lambert Company Llc Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein
CA2540247C (en) 2003-09-25 2011-01-25 Warner-Lambert Company Llc Prodrugs of amino acids with affinity for the .alpha.2.delta.-protein
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
ES2530398T3 (es) * 2005-09-15 2015-03-02 Ucb Pharma Sa Pirrolidin-2-onas 4-sustituidas y su uso
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
ES3040534T3 (en) 2017-04-26 2025-11-03 Navitor Pharm Inc Modulator of sestrin-gator2 interaction for use in the treatment of treatment-resistant depression
CA3117336A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimethylpentanoic acid for use in modulating mtorc1
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
JP3856816B2 (ja) * 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR100491282B1 (ko) * 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
ATE361909T1 (de) * 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
DE69834204T2 (de) * 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
IL146969A0 (en) 2002-08-14
BG106292A (bg) 2002-05-31
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
ES2317839T3 (es) 2009-05-01
IL146969A (en) 2008-03-20
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
MEP44808A (en) 2011-02-10
AR033335A1 (es) 2003-12-17
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
HK1046401B (zh) 2005-12-02
GEP20074142B (en) 2007-07-10
AP1397A (en) 2005-04-19
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
NO20015949L (no) 2001-12-05
NO20091094L (no) 2001-12-05
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
AU776723C (en) 2005-06-02
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
UA72519C2 (en) 2005-03-15
BR0011727A (pt) 2002-03-05
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
ZA200109711B (en) 2003-03-20
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
CN1355784A (zh) 2002-06-26
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
NO327746B1 (no) 2009-09-14
CR6529A (es) 2003-11-25
CN1660779A (zh) 2005-08-31
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
CA2374755C (en) 2010-03-30
OA11962A (en) 2006-04-17
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
AU5311900A (en) 2001-01-02
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CU23101A3 (es) 2005-12-20
HK1076626A1 (en) 2006-01-20
IS6181A (is) 2001-11-28
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CN1196671C (zh) 2005-04-13
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
NZ515668A (en) 2004-02-27
AU776723B2 (en) 2004-09-16
CN1310872C (zh) 2007-04-18
RS20090257A (sr) 2010-03-02
YU87001A (sh) 2004-07-15
EE200100672A (et) 2003-02-17
EP1192125A2 (en) 2002-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50352B (sr) Monosupstituisane 3-propil gama-aminobuterne kiseline
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
CZ284994A3 (en) Analogs of gaba and l-glutamic acid
US20040186177A1 (en) Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.