BRPI0615922A2

BRPI0615922A2 - benzodiazepinas como inibidores de hcv

Info

Publication number: BRPI0615922A2
Application number: BRPI0615922-2A
Authority: BR
Inventors: Origene Nyanguile; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Anne-Sophie Helene Marie Rebstock; Carlo Willy Maurice Boutton; Jean-Francois Bonfanti; Frederic Marc Maurice Doublet
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2011-05-31
Also published as: RU2008112661A; JP2009507004A; MX2008003032A; US20090221559A1; TW200800225A; EP1937272A2; WO2007026024A2; NO20081628L; AU2006286441A1; WO2007026024A3; IL189626A0; KR20080040032A; AR056193A1; CA2620777A1

Abstract

BENZODIAZEPINAS COMO INIBIDORES DE HCV. A presente invenção refere-se ao uso de benzodiazepinas como inibidores de replicação de HCV bem como seu uso em composições farmacêuticas alvejadas para tratar ou combater infecções por HCV. Além disso, a presente invenção refere-se aos compostos de benzodiazepina per se e seu uso como medicamentos. A presente invenção também diz respeito aos processos para a preparação de tais compostos, composição farmacêuticas compreendendo-os, e combinações dos referidos compostos com outros agentes anti-HCV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "BENZODIA-ZEPINAS COMO INIBIDORES DE HCV".

A presente invenção refere-se ao uso de benzodiazepinas comoinibidores de replicação de HCV bem como seu uso em composições farma-cêuticas alvejadas para tratar ou combater infecções por HCV. Além disso, apresente invenção refere-se aos compostos por si próprios. A presente in-venção também diz respeito aos processos para a preparação de tais com-postos, composições farmacêuticas compreendendo-os, e combinações dosreferidos compostos com outros agentes anti-HCV.

Seguindo sua descoberta em 1989 como o agente implicado namaioria das hepatites não A, não B virais (Choo e outro, Science 244, 359-362, 1989), o vírus da hepatite C (HCV) tornou-se um foco de pesquisa mé-dica considerável (Lauer, G.M e Walquer, B.D., New Eng. J Med. 345, 41-52,2001). HCV é um membro da família Flaviviridae de viroses no gênero hepa-civirus, e está intimamente relacionado ao gênero flavivirus, que inclui váriasviroses implicadas em doença humana, tal como vírus da dengue e vírus dafebre amarela, e à família pestivirus animal, que inclui vírus da diarréia viralbovina (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único, de sentido posi-tivo, com um genoma de cerca de 9.600 bases. O genoma compreende am-bas as regiões 5' e 3' não transladadas que adotam estruturas secundáriasde RNA, e uma estrutura de leitura aberta central que codifica uma poliprote-ína única de cerca de 3.010-3.030 aminoácidos. A poliproteína codifica dezprodutos de gene que são gerados da poliproteína precursora por uma sérieorquestrada de clivagens endoproteolíticas co- e pós-translacionais media-das por ambas as proteases hospedeiras e virais. As proteínas estruturaisvirais incluem a proteína de nucleocapsídeo de núcleo, e duas glicoproteínasenvelope E1 e E2. As proteínas não estruturais (NS) codificam algumas fun-ções enzimáticas virais essenciais (helicase, polimerase, protease), bemcomo proteínas de função desconhecida. A replicação do genoma viral émediada por uma RNA polimerase dependente de RNA, codificada por pro-teína 5b não estrutural (NS5b). Em adição à polimerase, as funções de heli-case e protease virais, ambas codificadas na proteína NS3 bifuncional, fo-ram mostradas ser essenciais para replicação de HCV RNA em modelos dechimpanzé de infecção (Kolykhalov, A.A., Mihalik1 K., Feinstone, S.M., e Ri-ce, C.M. J Viroi 74, 2046-2051, 2000). Além da NS3 serina protease, HCVtambém codifica uma metaloproteinase na região NS2.

HCV replica-se preferencialmente em hepatócitos porém não édiretamente citopático, levando à infecção persistente. Em particular, a faltade uma resposta de linfócito T vigorosa e a propensão elevada do vírus mu-tar-se parece promover uma taxa elevada de infecção crônica. Existem 6genótipos de HCV principais e mais do que 50 subtipos, que são diferente-mente distribuídos geograficamente. HCV tipo 1 é o genótipo predominantenos Estados Unidos e Europa. Por exemplo, HCV tipo 1 é responsável por70 a 75 porcento de todas as infecções por HCV nos Estados Unidos. A he-terogeneidade genética extensa de HCV tem implicações diagnosticas e clí-nicas importantes, talvez explicando as dificuldades no desenvolvimento de vacina e a falta de resposta à terapia. Estimou-se que 170 milhões de pes-soas mundialmente são infectadas com o vírus da hepatite C (HCV). Se-guindo a infecção aguda inicial, a maioria dos indivíduos infectados desen-volveu hepatite crônica, o que pode progredir para fibrose hepática resultan-do em cirrose, doença hepática em estágio terminal, e HCC (carcinoma he- patocelular) (National Institutes of Health Consensus Development Confe-rence Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Supl. S3-S20, 2002). Cirrose hepática devido à infecção por HCV é responsável porcerca de 10.000 mortes por ano somente nos E.U.A., e é a causa indutorapara transplantes de fígado. A transmissão de HCV pode ocorrer através decontato com produtos do sangue ou sangue contaminado, por exemplo se-guindo a transfusão sangüínea ou uso de fármaco intravenoso. A introduçãode testes diagnósticos usados em análise sangüínea tem induzido a umatendência descendente em incidência por HCV após transfusão. Entretanto,devido à lenta progressão para a doença hepática em estágio terminal, asinfecções existentes continuarão a apresentar um sério desafio médico eeconômico durante décadas (Kim, W.R. Hepatology, 36, 5 Supl. S30-S34,2002).O tratamento desta doença crônica é uma necessidade clínicainadequada, uma vez que a terapia atual é apenas parcialmente eficaz elimitada por efeitos colaterais indesejáveis.

Terapias de HCV atuais são baseadas em interferon-alfa (IFN-a)(pegilado) em combinação com ribavirina. Esta terapia de combinação pro-duz uma resposta virológica sustentada em mais do que 40% dos pacientesinfectados por viroses de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados porgenótipos 2 e 3. Em comparação com a eficácia limitada em HCV tipo 1, aterapia de combinação tem efeitos colaterais significantes e é pobrementetolerada em muitos pacientes. Por exemplo, em experiências de registro deinterferon pegilado e ribavirina, os efeitos colaterais significantes resultaramem descontinuação do tratamento em aproximadamente 10 a 14 porcentodos pacientes. Os efeitos colaterais principais da terapia de combinação in-cluem sintomas similares à influenza, anormalidades hematológicas, e sin-tomas neuropsiquiátricos. O desenvolvimento de tratamentos mais eficazes,convenientes e tolerados é um objetivo de saúde pública principal.

Alguma área de particular foco tem sido a pesquisa para inibido-res da RNA polimerase dependente de RNA NS5b referidos acima comohomólogos estruturais próximos desta polimerase que não existem dentro dacélula hospedeira não infectada e tais inibidores fornecerão um método maisespecífico de ação. Inibidores que estão atualmente sob investigação podemser classificados como inibidores nucleosídeos (NIs) ou inibidores não nu-cleosídeos (NNIs). Nls diretamente competem com substratos de nucleotí-deo para ligarem-se aos sítios ativos altamente conservados. Especificidade maior pode ser obtida por NNIs, que podem interagir fora do sítio ativo alta-mente conservado em um sítio alostérico único comum apenas às polimera-ses estruturalmente relacionada. Ensaios clínicos preliminares resultaramem uma taxa de fracasso elevada, desse modo realçando a necessidade deprosseguir a pesquisa para novos inibidores de NS5b.

Desse modo, há uma necessidade médica elevada para com-postos de baixo peso molecular que levam a uma inibição de replicação deHCV.Foi surpreendentemente descoberto que certos derivados debenzodiazepina exibem atividade antiviral em mamíferos infectados comHCV. Estes compostos são portanto úteis no tratamento ou combate de in-fecções por HCV.

WO00/66106 descreve os compostos 1,4-benzodiazepina-2-onae 1,4-benzodiazepina-2,5-diona, enantiômeros, sais farmaceuticamente acei-táveis, pró-fármacos ou derivados dos compostos de benzodiazepina. Estescompostos de benzodiazepina podem ser usados para tratar uma variedadede distúrbios desreguladores relacionados à morte celular, tais como distúr-bios autoimunes, condições inflamatórias, condições hiperproliferativas, in-fecções virais, e aterosclerose.

WO99/58117 refere-se ao uso de compostos para redução deapoptose. Os referidos compostos são Iigandos de receptor periférico debenzodiazepina.

WO00/12547 refere-se às 1,4-benzodiazepinas ou 1,4-benzotiazepinas derivatizadas com um peptídeo que pode inibir a interaçãoentre anexina e proteínas de ligação à anexina, em particular, a interaçãoentre anexina e proteínas virais que se ligam às anexinas tais como a prote-ína HBsAg de HBV, glicoproteína B do citomegalovírus ou qualquer proteínade ligação à anexina do vírus influenza. Estes derivados de 1,4-benzodiazepinas ou 1,4-benzotiazepinas podem ser usados para prevenir outratar doenças nas quais as interações entre os membros da família de ane-xina e proteínas de ligação à anexina estão envolvidas tais como infecçõespor HBV e/ou infecções por HDV, infecções por citomegalovírus ou infec-ções por vírus influenza.

EP0574781 descreve 2-amino-5-heterocíclico-substituído-1,4-benzodiazepinas e seu uso no tratamento de AIDS e doenças relacionadascom AIDS.

Cortês ECe outro: "Efficient synthesis and spectral determinati-on of 11-[(o-; m-; and p-substituted)-phenyl]-8-chloro-3,3-dimethyl-2,3,4,5,10,11-hexahydro-1H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-1-ones". Journal ofHeterocyclic Chemistry 2004, 41(2), 277-280. Esta publicação descreve asíntese de 11 -aril-8-cloro-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onas, com possível atividade farmacológica nosistema nervoso central.

Cortês E e outro: "Synthesis e spectral properties of 11-[(o-; andp-substituted)-phenyl]-8-[(o-; m-; p-methoxi)phenylthio]-3,3-dimethyl-2,3,4,5,10,11 -hexahydro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ones". Journal ofHeterocyclic Chemistry 2002, 39(1), 55-59. Esta publicação descreve a pre-paração de doze 2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onasque têm propriedades farmacológicas potencialmente úteis; por condensa-ção e ciclização entre 3-{[4-(o-; m-; p-metoxi)-feniltio]-1,2-fenilenodiamina}-5,5-dimetil-2-cicloexenona com (o-; e p-substituído)benzaldeído.

Matsuo K e outro: "Synthesis and reactions of 11 -substituted 3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ones". Chemical& Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(9), 4057-62. Esta publicação descreve3,3-dimetil-2(3,4,5-tetraidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onas 11 -substituídos que são preparados por ciclização desidratativa de 3-(2-acilaminoanilino)-5,5-dimetil-2-cicloexen-1-onas com ácido polifosfórico, exi-bindo atividade analgésica moderada em camundongos em 50 mg/kg.

WO 04/001058 descreve certos derivados de 2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-1-ona como agentes demodulação de transcrição úteis como agentes anti-infecciosos.

US 2005/123906 descreve certos derivados de 2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-1-ona como agentes de modulaçãode proteína.

WO 05/007141 descreve certos derivados de 2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-1-ona como inibidores deubiquitina Iigases de domínio RING.

US 2003/229065 descreve certos derivados de 2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-1-ona como agentes demodulação de transcrição úteis como agentes anti-infecciosos.

Outros derivados de 2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona são descritos nas seguintes referências, ge-ralmente sem referência a qualquer utilidade farmacêutica específica:Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nova Iorque, NY1 Estados Unidos)(Translation of Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii) (2004), 40(7), 949-955;

Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(2), 277-280; Rigas TehniskasUniversitates Zinatniskie Raksti, Serija 1:

Materialzinatne un Lietiska Kimija (2002), 4, 84-88; Rigas Tehniskas Univer-sitates Zinatniskie Raksti, Serija 1:

Materialzinatne un Lietiska Kimija (2001), (3), 24-27;

Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(1), 55-59;

THEOCHEM (1999), 489(1), 7-17;

Heterocyclic Communications (1996), 2(1), 47-50;

Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences (1993), 7(2), 137-9;

Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40(2), 189-15 94;

Journal of the Indian Chemical Society (1992), 69(9), 596-8;Bulletin des Societes Chimiques Belges (1992), 101 (9), 80i-6;Chemistry Express (1992), 7(2), 133-6;Journal of the Indian Chemical Society (1990), 67(7), 609-10;Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1987),C43(6), 1161-3;

Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(9), 4057-62;Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(2), 32^6;JP 47029385; e

Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1588-9.

A presente invenção desse modo refere-se ao uso dos compos-tos da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento útil para inibir a ati-vidade de HCV em um mamífero infectado com HCV, os referidos compos-tos sendo benzodiazepinas da fórmula (I):<formula>formula see original document page 8</formula>

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila; Het; ouC1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihaloCi-e alcóxi ou C3-7 cicloalquila;R2 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihalo C1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentemente

com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihalo C1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila,

C3-7Cicloalquil C1-6 alquila opcionalmente substituído independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C2-B alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C4-7 cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6 alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-8CicloalquenilCi-6alquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6 alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R6 é hidrogênio;C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6alcoxi-carbonila, Het-C1-6 alquilaminocarbonila;

-C(=O)-C1-7 alquila, a Ci-7alquila sendo opcionalmente substituí-da independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, e car-boxila;

-C(=0)-C2-6 alquenila;

-C(=0)-C3-7 cicloalquila, a C3-7Cicloalquila sendo opcionalmentesubstituída independentemente com um, dois ou três substituintes selecio-nados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC1-6 alcóxi, e C3-7 cicloal-quila;

-C(=O)-arila;

-C(=O)-Het;

-C(=O)-NR12aR12b,

em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, C3-7 cicloalquila,arila, Het, ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C3-7 alcóxi, arila, Het,ciano, polihaloC1-6 alcóxi, e C3-7 cicloalquila;

-C(=0)-0R13a,

em que R13 é hidrogênio, C2-e alquenila, C3-7 cicloalquila, Het, ou

C1-6 alquila opcionalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;

-C(=O)-C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquila;

-C(=O)-Het-tioC1-6alquila; ou

-C(=O)-Het-oxiC1-6alquila; ouR2 e R6, juntamente com o grupamento intermediário na fórmula (I) de sub-fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

formam um anel de fórmula:R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; C1-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het1 -OR14al ou -NR14aR14b; Cm al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C1-6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; C1-6alquilcarbonilóxi; Ci^alcoxi-carbonila; arilcarbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila;arila; Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, mono- oudiC1-6alquilamino, arila, Het, ciano, polihaloC1-6 alcóxi, e C3-7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3-7 cicloalquila; ou C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b,-NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18,-SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16aem que

p é O, 1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila; arila;Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;R16 é hidrogênio; C2-e alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C1-6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;R16a é C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou arila;R18 é hidrogênio; polihaloC1-6alquila; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ou Cv6 alqui-la opcionalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila, arila ou Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C^6 alquila,polihaloC-i-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C1-6 alcóxi, C1-6alquiltio, polihalo-C1-6 alcóxi, C1-6alcoxiC1-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcar-bonila, ciano, cianoC1-6 alquila, nitro, amino, mono- ou diC1-6 alquilamino, a-zido, mercapto, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

(b) fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois outrês substituintes definidos para (a) acima; ou

(c) fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente substituído com um,dois ou três substituintes definidos para (a) acima; e

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, poliha-loCvealquila, hidróxi, arila, C1-6 alcóxi, polihaloC1-6 alcóxi, C1-6alcoxiC1.6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC1-6alquilamino, aminocarbonila, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de(a) (a) halo, C1-6 alquila, polihaloC1-6alquila, hidróxi, trifluorometila,alquilenodióxi, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, polihalo-C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarboni-lóxi, C1-6alcoxiC1-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino,mono- ou diC1-6alquilamino, azido, mercapto, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquil-carbonil-piperazinila, morfolinila; fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído comhalogênio; fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente substituído com halogê-nio, PolihaloC1-6 alcóxi, C1-6ealcoxiC1-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila,ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6 alquilamino, azido, mercapto, C3.7 ciclo-alquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila,4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou

(b) (b) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é Oou 1 e

X é -C1-6alcanodiil-, C1-6alcenodiil-, -NR20-, -NR20-C1-6alcanodiil-, -NR20-CO-C1-Galcanodiil-, -CO-NR20-Cl-6alcanodiil-, -O-, -CO-NR20-, -NR20-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -O-C1-6alcanodiil-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C1-6alcanodiil-, -5- ou -S-C1-GaIcanodiiI-

em que R20 é hidrogênio, C3-7 cieloalquila, arila, Het, C1-G alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, PolihaloC1-6alcóxi, e C3-7cicloalquila;

Het2Como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, poliha-loC1-6alquila, hidróxi, oxo, arila, C1-6 alcóxi, polihaloC1-6alcóxi, C1-6alcoxiC1-ealquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC1-ealquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 ésubstituído com um radical de fórmula -(X)n-arila Ou -(X)n-Het em que η é Oou 1 e

X é -C1-6alcanodiil-, C1-6alcenodiil-, -NR21-, -NR21-C1-6alcanodiil-,-NR21-CO-C1-6alcanodiil-, -CO-NR21-C1-6alcanodiil-, -O-, -O-C1-6alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-C1-6alcanodiil-, -S-, ou -S-C1-6alcanodiil-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, C1-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcoxiarila e Het; ou com um ciano, PolihaloC1-6alcóxi ou C3.7cicloalquila.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-tos de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento útil para inibir a ati-vidade de HCV em um mamífero infectado com HCV, os referidos compos-tos sendo benzodiazepinas da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 13</formula>

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ou

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

R2 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-|.6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.? cicloalquila;

C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila,

C3.7cicloalquilCi-6alquila opcionalmente substituído independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C2-6alquenila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-7cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-8CicloalquenilCi-6alquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloC^alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R6 é hidrogênio;

C1-6alquila;

-C(=0)-C1-7 alquila, aC1-7 alquila sendo opcionalmente substituí-da independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC1-6alcóxi, C3-7 cicloalquila, e car-boxila;

-C(=0)-C3-7cicloalquila, a C3-7 cicloalquila sendo opcionalmentesubstituída independentemente com um, dois ou três substituintes selecio-nados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC1-6alcóxi, e C3-7 cicloal-quila;

-C(=0)-arila;

-C(=0)-Het;

-C(=0)-NR12aR12b,

em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, C3-7cicloalquila, arila, Het, ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

-C(=0)-0R13a,

em que R13 é hidrogênio, C2-6 alquenila, C3-7 cicloalquila, Het, ouC1-6 alquila opcionalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;

-C(=0)-Ci-6alquiloxicarbonilC1-6alquila;

-C(=0)-Het-tioCi-6alquila; ou

-C(=0)-Het-oxiCi-6alquila; ouR2 e R6, juntamente com o grupamento intermediário na fórmula (I) de sub-fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

formam um anel de fórmula:<formula>formula see original document page 15</formula>

R4a e R4b são independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquila, C-i-6alcóxi, arilcarbonila ou -NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila;arila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Cv6 alcóxi, arila, Het,ciano, polihalo-Ci.6alcóxi, e C3.7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3-7 cicloalquila; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b,-C(=0)0R16, ou-NR15aC(=0)0R16a

em que

ρ é O, 1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila;

Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

R16 é hidrogênio; C2-e alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R16a é C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, C-|.6 alquila, C3-7 cicloalquila ou arila;

R18 é hidrogênio; polihaloCi.6alquila; C3.7 cicloalquila; arila; Het; ou Ci-6 alqui-la opcionalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila, arila ou Het;

arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,polihaloCi.6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C^6 alcóxi, C-i-6 al-quiltio, polihalo-Ci-6alcóxi, Ci.6alcoxiCi.6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila,ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, C3.7cicloal-quila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, poliha-loCi.6alquila, hidróxi, arila, Ci-6alcóxi, polihaloCi.6alcóxi, Ci-6alcoxiCi-6alquila,carboxila, C-i-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC-i-6alquilamino, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com

(c) (c) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 al-quila, polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, Ci-6alcóxi, Ci-6 alquiltio, polihalo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcoxiCi.6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcar-bonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC1.6alquilamino, azido, mercapto, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquil-carbonil-piperazinila, morfolinila; fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmen-te substituído com halogênio; fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente subs-tituído com halogênio, polihaloCi-6alcóxi, Ci.6alcoxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mer-capto, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou(d) (d) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 0ou 1 e

X é -Ci.6alcanodiil-, C1^alcenodiil-, -NR20-, -NR20-Ci-6alcanodiil-, -NR20-CO-Ci.6alcanodiil-, -CO-NR20-Ci-6alcanodiil-, -O-, -O-C^alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-Ci.6alcanodiil-, -S- ou -S-Ci-6alcanodiil-

em que R20 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, Ci-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloCi-6alcóxi, e C3.7cicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C-i-6 alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, oxo, arila, Ci-6 alcóxi, polihaloCi-6alcóxi, Ci-6alcoxiCi-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 ésubstituído com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é Oou 1 e

X é -Ci-6alcanodiil-, Cvealcenodiil-, -NR21-, -NR21-Ci-6alcanodiil-,-NR21-CO-Ci.6alcanodiil-, -CO-NR21-Cvealcanodiil-, -O-, -O-C^alcanodiil-, -O-CO-, -0-C0-Ci.6alcanodiil-, -S-, ou -S-CveaIcanodiiI-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, Ci-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1^ alcoxiarila e Het; ou com um ciano, polihaloC-i-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aosseguintes novos compostos de fórmula (I) por si próprios,<formula>formula see original document page 18</formula>

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, Het1 ou C1^alquila;

é C2-e alquenila opcionalmente substituída independentementecom um ou dois substituintes selecionados de halo, e arila;

arila2; ouHet2;

R6 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, Ci-6 alquil-carbonila, Ci.6alcoxicarbonila, Het-Ci.6alquilaminocarbonila;

-C(=0)-Ci-7alquila, a Ci-7alquila sendo opcionalmente substituí-da independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, arila, e ciano;

-C(=0)-C2-6alquenila;-C(=0)-arila;-C(=0)-Het;-C(=0)-NR12aR12b,

em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, arila, ou Ci-6alquila opcionalmente substituída independentemente com um ou dois subs-tituintes selecionados de arila e Het;

R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; Cv6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het, -OR14a, ou -NR14aR14b; C1^al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, Ci.6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; C1* alquilcarbonilóxi; C1^ alcoxi-carbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou Cm alquilaopcionalmente substituída independentemente com um ou dois substituintesselecionados de mono- ou diC^ealquilamino, e Het;R5 é hidrogênio; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com arila;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,trifluorometila, Ci-6 alcóxi, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, cianoCi-6alquila, nitro, mono- ou diCi-6alquilamino; ou

(b) fenil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três subs-tituintes definidos para (a) acima;

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquila, e aminocar-bonila;

arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dosquais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um, doisou três substituintes selecionados de

(a) (a) halo, Ci-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, Ci-6 alcóxi, poliha-loC1-6alcóxi, Ci-6 alquilcarbonilóxi, carboxila, nitro, mono- ou diC-i-6alquilamino; ou

(b) (b) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 1e

X é -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -0-Ci.6alcanodiil-, -O-CO-,-CO-;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6'alquila, arila, enitro.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-tos de fórmula (Ia) para a fabricação de um medicamento útil para inibir aatividade de HCV em um mamífero infectado com HCV, os referidos com-postos sendo benzodiazepinas aciladas da fórmula (Ia):

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila; Het; ou

R2 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci.6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila,

C3-7cicloalquilCi.6alquila opcionalmente substituído independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1.6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7cicloalquila;

C4-7 cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci.6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-8CicloalquenilCi-6alquila opcionalmente substituída indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R3 é Cwalquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi, C3-7Cicloalquila ou carboxila;

-C(=0)-C2-6alquenila;

C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentemente10 com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi, C3-7 cicloalquila,

arila;

Het;

-NR12aR12b, OR13a;

em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila, arila, Het, ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

R13 é hidrogênio, C2-e alquenila, C3.7 cicloalquila, Het, ou Ci-6 al-quila opcionalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

Ci-6alquiloxicarbonilC1-6alquila;

Het-tioCi-6alquila; ou

Het-oxiCi-6alquila; ou

R2 e R3, juntamente com o grupamento intermediário na fórmula (I) de sub-fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>

formam um anel de fórmula:

<formula>formula see original document page 21</formula>R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het1 -OR14a, ou -NR14aR14b; Ci-6 al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C-|.6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; Ci-6 alquilcarbonilóxi; C1* alcoxi-carbonila; arilcarbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila;arila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, mono- oudiCi.6alquilamino, arila, Het, ciano, polihaloCi-6alcóxi, e C3.7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3-7 cicloalquila; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16a

em que

pé 0,1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila;Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

R16 é hidrogênio; C2-e alquenila; C3.7 cicloalquila; Het; ou Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R16a é C2-6 alquenila; C3.7 cicloalquila; Het; ou C1^ alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou arila;

R18 é hidrogênio; polihaloCi-6alquila; C3.7 cicloalquila; arila; Het; ou Ci-6 alqui-la opcionalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila, arila ou Het;

arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C-|.6 alcóxi, poliha-loCi-6alcóxi, Ci-6alcoxiCi.6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, cia-noCi-6alquila, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, C3.7cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um anelde benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes cada qual independentementeselecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, polihaloCi.6alquila,hidróxi, arila, Ci.e alcóxi, polihaloCvealcóxi, C^alcoxiC^alquila, carboxila,Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, amino-carbonila, C3-? cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituídacom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1^alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, Ci-6 alcóxi, fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído com halogênio; mono- ou di-alquilamino;C-i-6 alquilcarbonilóxi; nitro; polihaloCi-6alcóxi; fenil- ou naftil-carbonilóxi op-cionalmente substituído com halogênio, polihaloCi.6alcóxi, C1^aIcoxiC1.6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, mono ou dialquilamino, ciano, nitro,amino, mono- ou diC^alquilamino, azido, mercapto, C3.7 cicloalquila, pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1.6alquilpiperazinila, 4-C1.6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou arila2 é substituído com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 0 ou 1 e

X é -C1^aIcanodiiI-, C1^alcenodiil-, -NR20-, -NR20-C1^aIcanodiiI-, -NR20-CO-C1^alcanodiil-, -CO-NR^-Cvealcanodiil-, -O-, -CO-NR20-, -NR20-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -0-C1-6 alcanodiil-, -0-C0-, -CO-, -0-CO-C1-6 alcanodiil-,-S- ou -S-C1-6 alcanodiil-

em que R20 é hidrogênio, C3-C7 cicloalquila, arila, Het1 C1-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihalo C1-6 alcóxi, e C3-7cicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um anelde benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes cada qual independentementeselecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, polihalo C1-6 alquila,hidróxi, arila, C1-6 alcóxi, polihalo C1-6 alcóxi, C1-6 alcoxi C1-6alquila, carboxila,C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, cicloal-quila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6 alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 é substituído com um radicalde fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é O ou 1 eX é - C1-6 aIcanodiiI-, C1-6 alcenodiil-, -NR21-, -NR21- C1-6 alcanodiil-,-NR21-CO-C1-6alcanodiil-, -CO-NR21-C1-6 alcanodiil-, -O-, -0-C1-6 alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-C1-6 alcanodiil-, -S-, -S-C1-6 alcanodiil-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, C1-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcoxiarila e Het; ou com um ciano, polihalo C1-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-tos de fórmula (Ia) para a fabricação de um medicamento útil para inibir aatividade de HCV em um mamífero infectado com HCV, os referidos com-postos sendo benzodiazepinas aciladas da fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 25</formula>

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

R2 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila,

C3-7CicloalquilCi-6alquila opcionalmente substituída independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1.6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C4-7 Cicloalquenila opcionalmente substituída independentemente20 com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1.6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloC-i-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C^scicloalquenilC^ealquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCvealcóxi ou C3.7 cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R3 é C1-7 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi, C3-7 cicloalquila ou carboxila;

C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi, C3.7 cicloalquila,

arila;

Het;

-NR12aR12b, OR13a;

em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, C3.7cicloalquila, arila, Het, ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-|.6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquila;

Het-tioCi-6alquila; ou

Het-oxiCi-6alquila; ou

<formula>formula see original document page 26</formula>

formam um anel de fórmula:

<formula>formula see original document page 26</formula>

R4a e R4b são independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, arilcarbonila ou -NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila;arila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het,ciano, polihalo-Ci-6alcóxi, e C3.7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3.7 cicloalquila; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15bl -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16a

em que

ρ é O, 1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila;Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

R16 é hidrogênio; C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C-i-6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, C-|.6 alquila, C3.7 cicloalquila ou arila;

R18 é hidrogênio; polihaloCi-6alquila; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ou C-i-6 alqui-la opcionalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila, arila ou Het;

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C-|.6 alcóxi, poliha-loCi.6alcóxi, Ci-6alcoxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro,amino, mono- ou diCi.6alquilamino, azido, mercapto, C3.7 cicloalquila, pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C1.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um anelde benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes cada qual independentementeselecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, polihaloCi.6alquila,hidróxi, arila, C^6 alcóxi, polihaloCi-6alcóxi, C^alcoxiCi-ealquila, carboxila,C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, C3.7 ci-cloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila,4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;

arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituídocom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C1^ alcóxi, fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído com halogênio; mono- ou di-alquilamino;fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente substituído com halogênio, poliha-loCi.6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila, mono ou di-alquilamino, ciano, nitro, amino, mono- ou diCvealquilamino, azido, mercap-to, C3.7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila,4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou arila2é substituída com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é0 ou 1 e

X é -Ci-6alcanodiil-, Ci.6alcenodiil-, -NR20-, -NR20-Ci-6alcanodiil-, -NR20-CO-C1-Galcanodiil-, -CO-NR20-Ci-6alcanodiil-, -O-, -0-Ci-6alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-Ci.6alcanodiil-, -S- ou -S-Ci-6alcanodiil-

em que R20 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het1 C1^ alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloCvealcóxi, e C3.7cicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um anelde benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcionalmentesubstituído com um, dois ou três substituintes cada qual independentementeselecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, polihaloCi-6alquila,hidróxi, arila, Ci-6 alcóxi, polihaloCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, carboxila,Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, cicloal-quila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 é substituído com um radicalde fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 0 ou 1 eX é -Ci.6alcanodiil-, Ci-6alcenodiil-, -NR21-, -NR21-Ci.6alcanodiil-,-NR21-CO-C1^aIcanodiiI-, -CO-NR21-C1^aIcanodiiI-, -O-, -O-C1^aIcanodiiI-, -O-CO-, -O-CO-C1-GaIcanodiiI-, -S-, -S-C1^aIcanodiiI-em que R21 é hidrogênio, C3.? cicloalquila, arila, Het1 C1^ alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1^ alcoxiarila e Het; ou com um ciano, PoIihaIoC1.6alcóxi ou C3-7 cicloalquila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aosseguintes novos compostos de fórmula (Ia) por si próprios,

<formula>formula see original document page 29</formula>

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, Het, ou C1^alquila;

R2 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um ou dois substituintes selecionados de halo, e arila;

arila2; ou

Het2;

R3 é Cw alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, arila, e ciano;

C2-6 alquenila;

arila;

Het;

-NR12aR12b,em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, arila, ou C^6alquila opcionalmente substituída independentemente com um ou dois subs-tituintes selecionados de arila e Het;

R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; C1-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het1 -OR14a, ou -NR14aR14b; C1-6 al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C1-6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; C1-6 alquilcarbonilóxi; C1-6 alcoxi-carbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou C1-6 alquilaopcionalmente substituída independentemente com um ou dois substituintesselecionados de mono- ou diC1-6alquilamino, e Het;

R5 é hidrogênio; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com arila;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alquila,trifluorometila, C1-6 alcóxi, carboxila, C1^ alquilcarbonila, ciano, cianoCi-6alquila, nitro, mono- ou diC1-6alquilamino; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, e aminocar-bonila;

(c) (c) halo, C1-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, C1-6 alcóxi, C1-6 al-quilcarbonilóxi, polihaloC-i-6alcóxi, nitro, mono- ou diC1-6alquilamino; ou(d) (d) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 1

e

X é -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -O-C^alcanodiil-, -O-CO-,-CO-;

Het2Como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, arila, enitro.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aosseguintes novos compostos de fórmula (Ia) por si próprios, isto é CompostosNos. 101, 128, 129, 131, 132, 134, 210, 223 e 224, referidos nas Tabelas a-baixo, e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-tos de fórmula (Ib) para a fabricação de um medicamento útil para inibir aatividade de HCV em um mamífero infectado com HCV, os referidos com-postos sendo benzodiazepinas da fórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 31</formula>

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, C-|.6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

R2 é hidrogênio;

C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila,

C3-7CicloalquilCi-6alquila opcionalmente substituído independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-7 cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-8CicloalquenilCi.6alquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R3 é hidrogênio; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com car-boxila, Ci-6 alquilcarbonila, C1^ alcoxicarbonila, ou Het-Ci-6alquilaminocarbonila;

R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi ou -NR14aR14b; Ci-6 alcóxi; carboxila;

C1-6 alcoxicarbonila; arilcarbonila; ou-NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila;arila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het,ciano, polihaloCi-6alcóxi, e C3.7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3.7 cicloalquila; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18, -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16a

em que

ρ é 0, 1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila;

Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

R16a é C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou Ci.6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou arila;

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, Ci-6 alcóxi, C-i-6 al-quiltio, polihalo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila,ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, C3.7 ciclo-alquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, arila, Ci-6 alcóxi, polihaloCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;

arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de(e) (e) halo, C1^ alquila, polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila,alquilenodióxi, C^6 alcóxi, C1-6 alquiltio, polihalo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila e morfolinila;ou

(f) (f) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 0ou 1 e

X é -C1^aIcanodiiI-, Ci^alcenodiil-, -NR20-, -NR20-C1-GaIcanodiiI-, -NR20-CO-Ci.6alcanodiil-, -CO-NR^-C^alcanodiil-, -O-, -CO-NR20-, -SO2-NR20-, -O-C1.6alcanodiil-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C1.6alcanodiil-, -S- ou -S-C1^aIcanodiiI-em que R20 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, C1^ alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1^ alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC^ealcóxi, e C3.7cicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1^ alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, oxo, arila, C1^ alcóxi, polihaloCvealcóxi, C1^aIcoxiC1-6alquila, carboxila, Cv6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C!-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 ésubstituído com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 0ou 1 e

X é -Ci.6alcanodiil-, Ci-6alcenodiil-, -NR21-, -NR21-Ci-6alcanodiil-,-NR^-CO-C^alcanodiil-, -CO-NR21-Ci-6alcanodiil-, -O-, -O-C1-SaIcanodiiI-, -O-CO-, -0-CO-Ci-6alcanodiil-, -S-, ou -S-Ci.6alcanodiil-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, Ci-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, Ci-6 alcoxiarila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila.

<formula>formula see original document page 35</formula>

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

R2 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci.6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila,

C3-7CicloalquilCi-6alquila opcionalmente substituída independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloC-i-ealcóxi ou C3.7 cicloalquila;

C4-7Cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila;

C4-8CicloalquenilC-i-6alquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi.6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;

arila2; ou

Het2;

R3 é hidrogênio ou C-|.6 alquila;

R4a e R4b são independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquila, C1^alcóxi, arilcarbonila ou -NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila;arila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het,ciano, polihalo-Ci.6alcóxi, e C3.7 cicloalquila;

R5 é hidrogênio; C3.7 cicloalquila; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3.7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18l -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16a

em que

ρ é O, 1 ou 2;

cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3.7 cicloalquila; arila;

Het; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3.7 cicloalquila;R16 é hidrogênio; C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C^6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;

R16a é C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou Ci-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;

R17 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila ou arila;

R18 é hidrogênio; ponhaloC^ealquila; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ou Ci-6 alqui-la opcionalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila, arila ou Het;

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila,polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C1-6 alcóxi, Ci-6 al-quiltio, polihalo-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6alquilcarbonila,ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, azido, mercapto, C3.7 ciclo-alquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-Ci.6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila; ou

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1.6 alquila, poliha-loCi-6alquila, hidróxi, arila, C1-6 alcóxi, polihaloCi-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C-i-6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com

(g) (g) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6alquila, polihaloCi-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C1-6 alcóxi,

C1-6 alquiltio, polihalo-C1-6alcóxi, C1-6alcóxiC1-6ealquila, carboxila, C1-6 alquil-carbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi.6alquilamino, azido, mercapto,C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila,4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila e morfolinila; ou

(h) (h) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 010 ou 1 e

X é -C1^aIcanodiiI-, C1-6alcanodiil-, -NR20-, -NR20-C1-6alcanodiil-, -NR20-CO-C1-6alcanodiil-, -CO-NR20-C1-6alcanodiil-, -O-, -O-C1-6alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-C1-6alcanodiil-, -S- ou -S-C1-6alcanodiil-

em que R20 é hidrogênio, C3.? cicloalquila, arila, Het, Cv6 alquila opcional-15 mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alc1,2,3,4-tetraidronaftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com

(g) (g) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1^alquila, polihaloC1-6alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, C1^ alcóxi,

C1-6 alquiltio, polihalo-C1-C6alcóxi, C1-6alcóxiC1-C6alquila, carboxila, C1-6 alquil-carbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC1-C6alquilamino, azido, mercapto,C3.7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila,4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila e morfolinila; ou

(h) (h) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que ? é 010 ou 1 e

X é -C1-6anodiil-, C1-C6alcenodiil-, -NR20-, -NR20-C1-C6alcanodiil-, -NR20-CO-C1-C6alcanodiil-, -CO-NR20-C1-C6alcanodiil-, -O-, -O-C-6alcanodiil-, -O-CO-, -O-CO-C1-C6alcanodiil-, -S- ou -S-C1-C6alcanodiil-

em que R20 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, C1-6 alquila opcional-15 mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloCvealcóxi, e C3-7cicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, poliha-loC1-6alquila, hidróxi, oxo, arila, C1-6 alcóxi, polihaloC1-6alcóxi, C1-6alcóxiC1-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquNcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 ésubstituído com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que ? é Oou 1 e

X é -C1-6anodiil-, C1-6alcanodiil-, -NR21-, -NR21-C1-C6alcanodiil-,-NR21-CO-C1-C6alcanodiil-, -CO-NR21-Cl-6alcanodiil-, -O-, -O-C1-6alcanodiilcicloalquila;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, poliha-loC1-6alquila, hidróxi, oxo, arila, C1-6 alcóxi, polihalo C1-6 alcóxi, C1-6alcóxiC1-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-C1-6alquilpiperazinila, 4- C1-6 alquNcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 ésubstituído com um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é O30 ou 1 e

X é -C1-6 alcanodiil-, C1-6 alcenodiil-, -NR21-, -NR21-C1-6 alcanodiil-,-NR21-CO-C1-6 alcanodiil-, -CO-NR21-C1-6 alcanodiil-, -O-, -O-C1-6 alcanodiil-, -O-CO-, -0-CO-Ci.6alcanodiil-, -S-, ou -S-Ci.6alcanodiil-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, Ci-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, Ci-6 alcoxiarila e Het; ou com um ciano, polihaloC-i.6alcóxi ou C 3.7 cicloalquila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aosseguintes novos compostos de fórmula (Ib) por si próprios,

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, ou C-|.6 alquila;

arila2; ou

Het2;

R3 é hidrogênio;

C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, C-i-6 alquil-carbonila, C^ealcoxicarbonila, Het-Ci-6alquilaminocarbonila;

R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; C-|.6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, ou -NR14aR14b; Ci-6 alcóxi opcional-mente substituído com Ci-6 alcóxi; carboxila; ou -NR14aR14b;

em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou C-i-6 alquila;

R5 é hidrogênio;

arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com

(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, e C-|.6 alcóxi;ou

(b) fenil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três subs-tituintes definidos para (a) acima;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturadò de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno;

a) a) halo, hidróxi, polihalo-Ci-6alcóxi, carboxila, nitro; ou

b) b) um radical de fórmula -(X)n-arila em que η é 1 eX é -O-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -0-Ci.6alcanodiil-, -O-CO-, -CO-;

Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três halos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se aosseguintes novos compostos de fórmula (Ib) por si próprios, isto é CompostosNos. 94, 95, 96, 97, 98, 124, 154, 156, 157, 158 e 159, referidos nas Tabelasabaixo,

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes.

O termo "Ci-6alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi-ne radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendode 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo metila, etila, propila,butila, 2-metil-propila, pentila, 2-metilbutila, hexila, 3-metilpentila e assim pordiante.

O termo "C1.7 alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi-ne radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendode 1 a 7 átomos de carbono, tais como, por exemplo metila, etila, propila,butila, 2-metil-propila, pentila, 2-metilbutila, hexila, 3-metilpentila, heptila eassim por diante.O termo "Ci-6 alcóxi" significa Ci-6 alquilóxi em que C-|.6 alquila écomo definido acima.

O termo "C3.7 cicloalquila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto saturado cíclico tendo de 3 a 7 átomos decarbono, tais como, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe-xila e cicloeptila.

O termo "C2-6 alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo pelomenos uma ligação dupla, e de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por e-xemplo, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, pent-1-enila, pent-2-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, 1-metil-pent-2-enila e assim pordiante. Preferidas são C2-6 alquenilas tendo uma ligação dupla.

O termo "C4-8 cicloalquenila" como um grupo ou parte de umgrupo define radicais de hidrocarboneto cíclico tendo pelo menos uma Iiga-ção dupla, e de 4 a 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo ciclobute-nila, ciclopentenila, cicloexenila ou cicloeptenila e assim por diante, e inclu-indo substituição de alquila no anel, tais como por exemplo 2,2-dimetil-3-metil-ciclopent-3-enila. Preferidas são C4-e cicloalquenilas tendo uma ligaçãodupla.

O termo "C1-6 alcanodiila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada bivalentetendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metanodiila, 1,2-etanodiila, ou 1,1-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,3-butanodiila, 1, 4-butanodiila, 1,3 -pentanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,4-hexanodiila,1,6-hexanodiila, e assim por diante.

O termo "halo" é genérico a fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Como usado nos anteriores e a seguir "polihaloCi.6alquila" comoum grupo ou parte de um grupo é definido como C-i-6 alquila mono- ou poli-halossubstituída, por exemplo, 1,1,1-trifluoroetila, 1,1-difluoro-etila, os grupospolihalometila mencionados a seguir, e assim por diante. Um subgrupo pre-ferido de polihaloCi-6 alquila é polihalometila, em que o último como um gru-po ou parte de um grupo é definido como metila mono- ou polihalo-substituída, em particular metila com um ou mais átomos de fluoro, por e-xemplo, difluorometila ou trifluorometila. No caso mais do que um átomo dehalogênio é ligado a um grupo alquila dentro da definição de polihalometilaou polihaloCi.4alquila, eles podem ser os mesmos ou diferentes.

Deve também ser observado que as posições de radical emqualquer porção molecular usada nas definições, a menos que indicado deoutra maneira, podem ser em qualquer lugar em tal porção contanto que se-ja quimicamente estável. Por exemplo piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.

Quando qualquer variável (por exemplo halogênio ou C1-4 alqui-la) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição éindependente.

As formas de N-óxido dos presentes compostos pretendemcompreender qualquer um dos compostos da presente invenção em que umou diversos átomos de nitrogênio são oxidados no A/-óxido assim chamado.

Para uso terapêutico, os sais dos compostos da presente inven-ção são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente ou fisiologica-mente aceitável. Entretanto, sais tendo um contra-íon farmaceuticamenteinaceitável podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação oupurificação de um composto farmaceuticamente aceitável de fórmula (I). To-dos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, são incluídos noâmbito da presente invenção.

As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis oufisiologicamente toleráveis, que os compostos da presente invenção são ca-pazes de formar, podem convenientemente ser preparadas empregando-seos ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais comoácidos hidroálicos, por exemplo ácido hidroclórico ou hidrobrômico, ácidossulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico e assim por diante; ou ácidos orgâ-nicos tais como, por exemplo, ácidos acético, aspártico, dodecil-sulfúrico,heptanóico, hexanóico, benzóico, nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láti-co, pirúvico, oxálico, malônico, sucínico, maléico, fumárico, málico, tartárico,cítrico, metano-sulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico,p-toluenosulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóico e assimpor diante.

Inversamente as referidas formas de sal de adição de ácido po-dem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma debase livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo um próton acídico podemtambém ser convertidos em sua forma de sal de base de adição de amina oumetal não tóxica por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropri-adas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, ossais de amônio, os sais de metal de álcali e metal alcalino terroso, por e-xemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e assim por diante,sais com bases orgânicas, por exemplo os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por e-xemplo, arginina, Iisina e assim por diante. Alternativamente, quando umaporção de carboxila está presente no composto de fórmula (I), o compostopode também ser fornecido como um sal com um cátion farmaceuticamenteaceitável.

Inversamente as referidas formas de sal de adição de base po-dem ser convertidas por tratamento com um ácido apropriado na forma deácido livre.

O termo "sais" também compreende os hidratos e as formas deadição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes deformar. Exemplos de tais formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e as-sim por diante.

No evento em que qualquer um dos substituintes de fórmula (I)contém centros quirais, como alguns, de fato, contêm, os compostos de fór-mula (I) incluem todas as formas estereoisoméricas destes, tanto como este-reoisômeros isolados quanto misturas destas formas estereoisoméricas.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas de compostosda presente invenção, como usado anteriormente, define todos os possíveiscompostos preparados dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüênciade ligações porém tendo diferentes estruturas tri-dimensionais que não sãoalternáveis, os quais os compostos da presente invenção podem possuir. Amenos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação químicade um composto abrange a mistura de todas as possíveis formas estereo-quimicamente isoméricas que o referido composto pode possuir. A referidamistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da estruturamolecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimica-mente isoméricas dos compostos da presente invenção igualmente em for-ma pura ou em mistura uma com a outra destinam-se a ser abrangidas noescopo da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos como mencio-nado aqui são definidas como isômeros substancialmente livres de outrasformas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecularbásica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termoestereoisomericamente puro' diz respeito aos compostos ou intermediáriostendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é mínimo de90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possíveis isômeros) atéum excesso estereoisomérico de 100% (isto é 100% de um isômero e nadados outros), mais em particular, compostos ou intermediários tendo um ex-cesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular tendoum excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em particular tendoum excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enantiomerica-mente puro' e 'diastereomericamente puro1 devem ser entendidos de umamaneira similar, mas por outro lado levando em consideração o excesso e-nantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura emquestão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos desta invençãopodem ser obtidas pela aplicação dos procedimentos conhecidos da técnica.Por exemplo, enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristali-zação seletiva de seus sais diastereoméricos com bases ou ácidos otica-mente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico,ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfônico. Alternativamente, os enanti-ômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas empregando-sefases estacionárias quirais. As referidas formas estereoquimicamente isomé-ricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamenteisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados,contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, seum estereoisômero específico for desejado, o referido composto será sinteti-zado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos vanta-josamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obtidosseparadamente por métodos convencionais. Métodos de separação físicaapropriados que podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo,cromatografia e cristalização seletiva, por exemplo cromatografia de coluna.

Os presentes compostos podem também existir em suas foramstautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicado na fórmulaacima são pretendidas ser incluídas no escopo da presente invenção. Porexemplo, dentro da definição de Het1 por exemplo um 1,2,4-oxadiazol podeser substituído com um grupo hidróxi na posição 5, desse modo estando emequilíbrio com sua respectiva forma tautomérica como representada abaixo.

<formula>formula see original document page 45</formula>

O termo "pró-fármaco" como empregado em todo este texto sig-nifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidase fosfatos, de modo que o produto de biotransformação in vivo resultante doderivado seja o fármaco ativo como definido nos compostos de fórmula (I). Areferência por Goodman e Gilman (The Pharmaco-Iogical Basis of Therapeu-tics, 8- ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ 13-15) que descreve pró-fármacos geralmente é aqui incorporada. Pró-fármacos de um composto da presente invenção são preparados por modifi-cação de grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira emque as modificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo,para o composto origem. Por exemplo, um substituinte contendo sulfidrilapode ser acoplado a um portador que torna o composto biologicamente ina-tivo até ser removido por enzimas endógenas ou, por exemplo, por enzimasalvejadas para uma localização ou receptor particular no indivíduo.

Pró-fármacos são caracterizados por excelente solubilidade a-quosa, biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados nosinibidores ativos in vivo.

A presente invenção destina-se também a incluir todos os isóto-pos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem a-queles átomos tendo o mesmo múmero atômico porém diferentes númerosde massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogê-nio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Quando usado posteriormente, o termo "compostos de fórmula(I)", ou termo similar destina-se a incluir compostos de fórmula geral (I), (Ia),(Ib), seus /V-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racêmicas, pró-fármacos e ésteres. Um subgrupo de interesse dos compostos da presenteinvenção ou qualquer subgrupo destes são os /V-óxidos, sais e todas as for-mas estereoisoméricas destes.

Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem aqueles em queo grupo arila ou arila2 é fenila ou naftila opcionalmente substituída com halo-gênio; alcóxi; fenil- ou naftil-óxi opcionalmente substituído com halo; mono-ou di C1-6alquilamino; nitro; hidróxi; ou fenil- ou naftil-carbonilóxi opcional-mente substituído com halo. Substituintes especialmente preferidos incluemhalo tais como fluoro, cloro, bromo; alcóxi tais como metóxi, etóxi, isopropó-xi, n-butóxi ou n-pentóxi; e mono- ou di Ci.6alquilamino tais como dimetilami-no ou dietilamino.

Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem aqueles em queo grupo Het ou Het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1,2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxi-gênio e súlfur, por exemplo, furanila, tienila, pirrolila, pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazoli-la, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tia-diazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolil), tetrazolila, piridila,pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila, e assim por diante. Tais gruposHet ou Het2 podem ser opcionalmente substituídos com halogênio, C-|.6 al-quila, nitro ou arila opcionalmente substituída com halo. Nos compostos defórmula (Ib), tais grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente condensa-dos com um ou dois anéis de benzeno para formar por exemplo um grupocarbazolila, indolila ou cromenila.

Os grupos acima que podem ser opcionalmente substituídoscom um, dois ou três substituintes são geralmente preferivelmente não subs-tituídos ou substituídos com um ou dois substituintes.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R1a eR1b é hidrogênio, halo, Ci-6 alquila, arila ou Het. Em uma modalidade preferi-da, ambos R1a e R1b são metila. Em outra modalidade preferida, R1a é hidro-gênio e R1b é arila substituída com um ou dois substituintes selecionados deCi-6 alcóxi e fenilCi-6alcóxi. Em particular, R1a é hidrogênio e R1b é fenilasubstituída com um ou dois substituintes selecionados de metóxi, etóxi, efenilmetóxi.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, em que R2 é hidrogênio; C2-6alquenila opcionalmente substituída com arila ou halo; C4-8CicloalquenilCi-6alquila; arila2; ou Het2. Em uma modalidade preferida, R2 é arila2 substituídacom um ou dois substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, e -(X)n-arila,em que η é 1 e X é -0-Ci-6alcanodiila. Em particular, R2 é fenila substituídacom dois substituintes selecionados de halo, metóxi, 1-metil-propóxi, e -(X)n-fenila, em que η é 1 e X é -O-metanodiila. Em outra modalidade preferida,R2 é C2-6 alquenila substituída com arila e halo, em particular etenila substitu-ida com halo e fenila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que R3 é C1-7 alquila opcio-nalmente substituída com halo, arila ou carboxila; C3-7 cicloalquila; arila; Het;Het-tioCi-6alquila; ou -NR12aR12b. Em uma modalidade preferida dos compos-tos de fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, R3 é Ci-6 alquila ou poliha-loCi-6alquila, em particular metila, pentila, ou trifluorometila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ib) ou qualquer subgrupo destes, em que R3 é hidrogênio. Emuma modalidade preferida dos compostos de fórmula (Ib) ou qualquer sub-grupo destes, R3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila, em particular propila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R4ae R4b é hidrogênio ou arilcarbonila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ib) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R4ae R4b é hidrogênio, halo, Ci-6 alquila ou arilcarbonila. Em uma modalidadepreferida, ambos R4a e R4b são hidrogênio.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, em que R5 é hidrogênio.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R1ae R1b é hidrogênio, cloro; metila; fenila opcionalmente substituída com halo,C-i-6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi ou n-propóxi), nitro ou mono- ou di-C-i.6alquilamino; ou pelo menos um de R1a e R1b é furanila ou tienila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ib) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R1ae R1b é hidrogênio, cloro; metila; fenila opcionalmente substituída com halo,alquilenodióxi, Ci-6 alcóxi (por exemplo metóxi, etóxi ou n-propóxi), nitro, mo-no- ou di-Ci-ealquilamino ou benzilóxi; ou pelo menos um de R1a e R1b é fu-ranila ou tienila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que ambos de R1a e R1bsão hidrogênio.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ib) ou qualquer subgrupo destes, em que ambos de R1a e Ribsão hidrogênio ou ambos são metila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que R2 é hidrogênio, fenilaopcionalmente substituída com halo, Ci-6 alquila, polihalo-Ci-6alquila, C^6alcóxi, alquilenodióxi, nitro, hidróxi, mono- ou di-Ci-6alquilamino ou com ben-ziióxi opcionalmente substituído com halo (por exemplo fluoro), ou R2 é fenilaopcionalmente substituída com benzoilóxi opcionalmente substituído comhalo (por exemplo cloro), ou R2 é furanila, tienila ou pirrolila opcionalmentesubstituída com halo, Ci-6 alquila, nitro, ou R2 é C2-6alquenila opcionalmentesubstituída com arila especialmente fenila, ou com arila, especialmente feni-la, e halogênio, especialmente bromo; ou R2 é ciclopentenilmetila opcional-mente substituída no anel de ciclopentenila com C1-6 alquila por exemplometiia, especialmente ciclopent-3-enila, substituído por exemplo com 1, 2 ou3 grupos metila especialmente 2,2,3-trimetila.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ib) ou qualquer subgrupo destes, em que R2 é hidrogênio, fenilaopcionalmente substituída com halo, Ci-6 alquila, polihaloC-i-ealquila, Ci-6 al-cóxi, C1-6 alquiltio, alquilenodióxi, nitro, hidróxi, mono- ou di-Ci-6alquilaminoou com benzilóxi opcionalmente substituído com halo (por exemplo fluoro),ou R2 é fenila ou naftila, cada opcionalmente substituída com benzoilóxi op-cionalmente substituído com halo (por exemplo cloro), ou R2 é piridila, tienila,carbazoíla, indolila ou cromenila, cada opcionalmente substituída com Ci-6alquila; ou R2 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída com arila especial-mente fenila, ou com arila, especialmente fenila, e halogênio, especialmentebromo.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (Ia) ou qualquer subgrupo destes, em que R3 é metila, etila, iso-propila, n-butila, sec-butila, pentila, heptila; polihalometila; ciclopropila; fenilaopcionalmente substituída com halo por exemplo fluoro ou com carbóxi;benzila opcionalmente substituída com halo por exemplo fluoro; ou R3 é ari-Iamino por exemplo diclorofenilamino; ou benzotiazoliltio-alquila (por exem-plo -metila) opcionalmente substituído com Ci-6 alcóxi por exemplo metóxi.

Outras modalidades da presente invenção incluem compostosde fórmula (I) ou qualquer subgrupo destes, em que pelo menos um de R4a eR4b é hidrogênio, por exemplo em que R4a e R4b são ambos hidrogênio.

Outras modalidades da invenção incluem compostos de fórmula(Ia) ou qualquer subgrupo destes, contendo um ou mais dos seguintes gru-pos:

R1a e R1b são ambos metila;

R2 é 2,4-diclorofenila, 3-metóxi-4-benzilóxi-fenila ou 1 -bromo-2-feniletenila;

R3 é metila, fenila, trifluorometila ou ciclopropila;

R4a e R4b são ambos hidrogênio; e

R5 é hidrogênio.

Outras modalidades da invenção incluem compostos de fórmula(Ib) ou qualquer subgrupo destes, contendo um ou mais dos seguintes gru-pos:

R1a e R1b são ambos metila ou um de R1a e R1b é hidrogênio e ooutro é fenila substituída com um ou dois substituintes de Ci-6 alcóxi ou porum substituinte de benzilóxi;

R2 é fenila substituída com um ou dois substituintes de halo ouC1-6alcoxi ou com um substituinte de benzilóxi ou nitro;

R3 é hidrogênio;

R4a e R4b são ambos hidrogênio ou um de R4a e R4b é hidrogênioe o outro é benzoíla; e

R5 é hidrogênio.

Exemplos de compostos específicos de fórmula (Ia) de acordocom a invenção incluem os Compostos Nos. 35, 38, 42, 45, 48, 51, 53 e 193,referidos nas Tabelas abaixo, e os sais, formas estereoisoméricas, e mistu-ras racêmicas destes.

Exemplos de compostos específicos de fórmula (Ib) de acordocom a invenção incluem os Compostos Nos. 78, 97, 108, 116, 156 e 157 refe-ridos nas Tabelas abaixo,

e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes.

Farmacologia

Devido às suas propriedades antivirais favoráveis, como ficaráevidente a partir dos exemplos, os compostos da presente invenção são Ci-teis no tratamento de indivíduos infectados por HCV e para a profilaxia des-tes indivíduos. Em geral, os compostos da presente invenção podem serúteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com flaviviro-ses. Condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos dapresente invenção, especialmente condições associadas com HCV e outrasflaviviroses patogênicas, tais como febre amarela, febre por dengue (tipos 1 -4), encefalite de St. Louis, encefalite Japonesa, encefalite de Murray valley,vírus West Nile e vírus Kunjin. As condições associadas com HCV incluemfibrose hepática progressiva, inflamação e necrose levando à cirrose, doen-ça hepática em estágio terminal, e HCC; e para as outras flaviviroses pato-gênicas as condições incluem febre amarela, febre por dengue, febre hemor-rágica e encefalite.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo des-tes podem portanto ser usados como medicamentos contra as condiçõesmencionadas acima. O referido uso como um medicamento ou método detratamento compreende a administração sistêmica aos indivíduos infectadospor HCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadascom HCV e outras flaviviroses patogênicas. Conseqüentemente, os compos-tos da presente invenção podem ser usados na fabricação de um medica-mento útil para tratar condições associadas com HCV e outras flavivirosespatogênicas.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um com-posto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido aqui na fabri-cação de um medicamento para tratar ou combater a infecção ou doençaassociada com infecção por HCV em um mamífero. A invenção também re-fere-se a um método de tratar uma infecção flaviviral, em particular uma in-fecção por HCV, ou uma doença associada com infecção por flavivirus com-preendendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quanti-dade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um subgrupo deste como de-finido aqui.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso defórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido aqui para a fabricaçãode um medicamento útil para inibir a atividade de HCV em um mamífero in-fectado com flaviviroses, em particular HCV.Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso defórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido aqui para a fabricaçãode um medicamento útil para inibir a atividade de HCV em um mamífero in-fectado com flaviviroses, em que o referido HCV é inibido em sua replicação.

Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um novo composto de fórmula (I) como especificado aqui, e umportador farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade terapeuticamenteeficaz neste contexto é uma quantidade suficiente para profilaticamente agircontra, para estabilizar ou reduzir a infecção viral, e em particular infecçãoviral por HCV, em indivíduos infectados ou indivíduos estando em risco deser infectados. Em ainda um outro aspecto, esta invenção refere-se a umprocesso de preparação de uma composição farmacêutica como especifica-do aqui, que compreende intimamente misturar um portador farmaceutica-mente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz do referidocomposto de fórmula (I), como especificado aqui.

Portanto, os compostos da presente invenção podem ser formu-lados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração.Como composições apropriadas neste contexto podem ser citadas todas ascomposições usualmente empregadas para sistemicamente administrar fár-macos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, umaquantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal deadição ou complexo de metal, como o ingrediente ativo é combinada emmistura íntima com um portador farmaceuticamente aceitável, cujo portadorpode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de pre-paração desejada para administração. Estas composições farmacêuticassão desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente,para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, ou por injeçãoparenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de do-sagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser emprega-dos tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e assim por dianteno caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixi-res, emulsões e soluções; ou portadores sólidos tais como amidos, açúca-res, caolina, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e assim pordiante no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Por causa de suafacilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formasunitárias de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso portadores farma-cêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parente-rais, o portador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos emgrande parte, embora outros ingredients, por exemplo, para ajudar a solubili-dade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem serpreparadas nas quais o portador compreende solução de salina, solução deglicose ou uma mistura de solução de salina e glicose. Suspensões injetá-veis podem também ser preparadas em cujo caso portadores líquidos apro-priados, agentes de suspensão e assim por diante podem ser empregados.

Também inclusas são preparações de forma sólida que se destinam a serconvertidas, concisamente antes do uso, em preparações de forma líquida.

Nas composições adequadas para administração percutânea, o portadoropcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou umagente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos ade-quados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos nãointroduzem um efeito deletério significante na pele.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados por meio de inalação oral ou insuflação por meio de métodos eformulações empregadas na técnica para administração por meio deste mé-todo. Desse modo, em geral os compostos da presente invenção podem seradministrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ouum pó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvidopara a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos por meio de ina-lação oral ou insuflação é adequado para a administração dos presentescompostos.

Desse modo, a presente invenção também fornece uma compo-sição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflaçãoatravés da boca compreendendo um composto de fórmula (I) e um portadorfarmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presenteinvenção são administrados por meio de inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerosolizadas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas em forma de dosagem única para facilidadede administração e uniformidade da dosagem. Forma de dosagem únicacomo usado aqui refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas co-mo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pre-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o portador farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem única são comprimidos (incluindo comprimidosmarcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, wa-fers, suspensões ou soluções injetáveis e assim por diante, e múltiplos se-gregados destes.

As dosagens dos compostos da invenção dependerão de váriosfatores que variarão de paciente para paciente. Entretanto, acredita-se quegeralmente, a dosagem oral diária utilizará 0,001-100 mg/kg de peso corpo-ral total, preferivelmente de 0,01-50 mg/kg e mais preferivelmente cerca de0,01 mg/kg-10 mg/kg. O regime de dose variará, entretanto, dependendodas condições a serem tratadas e do diagnóstico do médico.

Deve ser observado que os compostos da invenção podem seradministrados como ingredientes ativos individuais, ou como misturas dediversas modalidades desta fórmula. Além disso, os compostos da invençãopodem ser usados como agentes terapêuticos simples ou em combinaçãocom outros agentes terapêuticos.

Além disso, a combinação de composto anti-HCV previamenteconhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon pegilado-ae/ou ribavirina, e um composto da presente invenção pode ser usada comoum medicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia de com-binação" refere-se a um produto contendo obrigatoriamente (a) um compos-to da presente invenção, e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, co-mo uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüen-ciai no tratamento de infecções por HCV1 em particular, no tratamento deinfecções com HCV tipo 1. Desse modo, para combater ou tratar infecçõespor HCV, os compostos desta invenção podem ser co-administrados emcombinação com por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon pegilado-ae/ou ribavirina, bem como produtos terapêuticos baseados em anticorposalvejados contra epítopos de HCV, RNA de interferência pequena (Si RNA),ribozimas, DNAzimas, RNA antisentido, antagonistas de molécula pequenade por exemplo NS3 protease, NS3 helicase e NS5B polimerase.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste como definido acimapara a fabricação de um medicamento útil para inibir a atividade de HCV emum mamífero infectado com viroses por HCV, em que o referido medicamen-to é usado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combinaçãopreferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e IFN-α (pegi-lado) e/ou ribavirina.

Preparação

Os compostos de acordo com a invenção são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos con-vencionais por exemplo como descrito na patente e referências de literaturaidentificadas acima ou de acordo com as rotinas sintéticas descritas abaixo.

Compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) em que R5 é hidrogênio, re-presentados pelas fórmulas (la') e (Ib') abaixo, podem ser preparados deacordo com a rotina sintética estabelecida no Esquema 1 abaixo:

Esquema 1<formula>formula see original document page 56</formula>

Etapa (a): um cicloexano-1,3-diona de fórmula (II) é reagido com um o-fenileno-diamina de fórmula (III), para fornecer um aduzido de fórmula (IV); areação sendo geralmente realizada em um solvente orgânico por exemplotolueno por exemplo em refluxo.

Etapa (b): um aduzido de fórmula (IV) é reagido com um aldeído de fórmula(V) por exemplo em um solvente orgânico anidroso tal como etanol sob con-dições acídicas por exemplo na presença de ácido acético, vantajosamenteem uma temperatura elevada por exemplo 40°C a 130°C preferivelmente em75°C durante cerca de 5 horas.

Etapa (c): um composto de fórmula (Ib') é reagido com um agente de acila-ção de fórmula (VI), isto é R3-C(=0)-LG, em que LG representa um grupo departida; exemplos de tais agentes de acilação incluem haletos de acila porexemplo cloretos de acila e anidridos de acila, a reação de acilação sendorealizada em um solvente orgânico básico tal como piridina por exemplo emuma temperatura de -20°C a 50°C preferivelmente cerca de 0°C.

Compostos de fórmula (Ia') em que R5 é diferente de hidrogêniopodem ser preparados por reação de um composto correspondente de fór-mula (Ia') em que R5 é hidrogênio com um composto de fórmula R5a-LG1 emque R5a é como definido para R5 exceto hidrogênio e LG1 é um grupo de par-tida, tal como um átomo de halogênio, a reação sendo geralmente realizadana presença de uma base tal como hidreto de sódio, e em um solvente or-gânico apropriado por exemplo tetraidrofurano ou dimetilformamida.

Compostos de fórmula (Ib) em que R3 é Ci-6 alquila podem serpreparados de um composto correspondente de fórmula (Ib) em que R3 éhidrogênio por tratamento com um agente de alquilação por exemplo umhaleto de C1-6 alquila por exemplo um iodeto, geralmente na presença deuma base tal como carbonato de potássio, e em um solvente apropriado talcomo acetona, convenientemente em temperatura ambiente.

Compostos de fórmula (I) em que R5 é diferente de hidrogêniopodem ser preparados por reação de um composto correspondente de fór-mula (I), (Ia) ou (Ib) em que R5 é hidrogênio com um composto de fórmulaR5a-LG1 em que R5a é como definido para R5 exceto hidrogênio e LG1 é umgrupo de partida, tal como um átomo de halogênio, a reação sendo geral-mente realizada na presença de uma base tal como hidreto de sódio, e emum solvente orgânico apropriado por exemplo tetraidrof urano ou dimetilfor-mamida.

Os materiais de partida de fórmula (II) são comercialmente dis-poníveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conven-cionais. Por exemplo compostos de fórmula (II) em que R1b é H, representa-dos pela fórmula (IIa) abaixo podem ser preparados de acordo com a rotinasintética estabelecida no Esquema 2 abaixo:

Esquema 2

<formula>formula see original document page 57</formula>

Etapa a): um aldeído de fórmula (VII) é reagido com acetona, na presençade uma base tal como hidróxido de sódio aquoso, para fornecer uma cetonade fórmula (VIII);Etapa b): uma cetona de fórmula (VIII) é ciclizada no cicloexano-1,3-dionacorrespondente de fórmula (IIa) por reação com malonato de dietila na pre-sença de uma base, tal como terc-butóxido de potássio em um solvente a-propriado tal como etanol.

Outros materiais de partida de fórmula (II) são comercialmentedisponíveis por exemplo o composto de fórmula (II) em que R1a e R1b sãoambos metila é amplamente disponível sob o nome de dimedona.

Alternativamente os compostos de fórmula (II) podem ser prepa-rados de um alfa alceno cetona de fórmula (IX) por condensação com malo-nato de dietila de acordo com o Esquema 3 abaixo:

Esquema 3

<formula>formula see original document page 58</formula>

Conseqüentemente, uma cetona de fórmula (IX) pode reagir comum equivalente ou um excesso de dietilmalonato, opcionalmente na presen-ça de um solvente tal como etanol ou isopropanol.

A presente invenção também inclui os novos compostos de fór-mula (IV) e (Ib') por exemplo para uso como intermediários na preparaçãodos compostos de fórmula (Ia). A presente invenção também inclui os novoscompostos de fórmula (IV) por exemplo para uso como intermediários napreparação dos compostos de fórmula (Ib).

EXEMPLOS

Os seguintes Exemplos destinam-se a ilustrar, porém não limitar,a presente invenção.

Alguns dos compostos preparados nos Exemplos foram analisa-dos por LC/MS em um dos seguintes equipamentos:

LÇT: método XterragradPOS@V1002V1003.olplonização por eletrovaporização em modo positivo, método devarredura de 100 a 900 amu.

Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 χ 150 mm); Taxade fluxo 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de 6,5mM de ace-tato de amônio + 15% de acetonitrilo; fase móvel B: 20% de 6,5 mM de ace-tato de amônio + 80% de acetonitrilo) foram empregadas para atingir umgradiente de 100 % de A durante 3 minutos a 100% de B em 5 minutos,100% de B durante 6 minutos a 100 % de A em 3 minutos, e equilibradasnovamente com 100 % de A durante 3 minutos).

• ZQ: método Xterra_15cm@V2001 V2001 .olp

lonização por eletrovaporização em varredura de modo tantopositivo quanto negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu.

Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 χ 150 mm); Taxade fluxo 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de 6,5mM de ace-tato de amônio + 15% de acetonitrilo; fase móvel B: 20% de 6,5 mM de ace-tato de amônio + 80% de acetonitrilo) foram empregadas para atingir umacondição de gradiente de 100 % de A durante 3 minutos a 100% de B em 5minutos, 100% de B durante 6 minutos a 100 % de A em 3 minutos, e equili-bradas novamente com 100 % de A durante 3 minutos).

Nos Exemplos as seguintes abreviações são usadas:

(M+H)+: íon molecular: Á: Angstrom (10'1° m); Ac2O: anidrido de ácido acéti-co; AcOH: ácido acético; Et2O: éter de dietila; EtOAc: acetato de etila; EtOH:etanol; /-Pr2O: éter de diisopropila; M: molar; mol*L"1; m/z. relação de massapara carga; MeOH: metanol; N: normal; TLC: Cromatografia de Camada Fi-na; DIPE: Éter de diisopropila; THF: tetraidrofurano; DMAP: piridina de 4-dimetilamino; DMF: dimetilformamida; EDCI: hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol; DMA:

N,N-dimetilanilina.

Exemplo 1:

10-Acetil-3-(2-benziloxifenil)-11-(2.4-diclorofenil)-2.3.4.5.10,11-/7exa/ç/ro-dibenzofb,e1í1,41diazepin-1-ona Composto N9. 186 diastereômero A Etapa A<formula>formula see original document page 60</formula>

2-Benziloxibenzaldeído (30 g, 141,3 mmol) (Intermediário (1-1))foi agitado durante 1 semana em uma mistura de 80 ml_ de acetona e 500mL de uma solução a 5% de NaOH aquosa. O precipitado branco foi filtrado,cuidadosamente lavado com água e secado, produzindo 35,2 gramas(98,9%) de Intermediário (1-2): m/z = 253 (M+H)+.

Etapa B

<formula>formula see original document page 60</formula>

Terc-butóxido de potássio (2,22 g, 19,8 mmol) e malonato dedietila (3,01 mL, 19,8 mmol) foram adicionados a 50 mL de EtOH (secadoem peneiras moleculares de 3 Á). A esta mistura, Intermediário (1-2) (5 g,19,8 mmol) e mais 10 mL de EtOH seco foram adicionados. A mistura dereação foi refluxada durante a noite. O EtOH foi evaporado, e o resíduo foirefluxado em 100 mL de 2M de NaOH durante 2 horas. A solução foi resfria-da em um banho de gelo, 100 mL de 5M de H2SO4 foram adicionados, e amistura foi refluxada durante 4 horas. Duas camadas foram formadas, e acamada aquosa foi decantada da camada oleosa. O óleo solidificou-se apósresfriamento para a temperatura ambiente e foi extraído com Et2O. A cama-da de Et2O foi secada (Na2SO4) e evaporada para fornecer 4,21 g (72,2%)de Intermediário (1-3): m/z= 295 (M+H)+.

Etapa C<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura de Intermediário (1-3) (3,47 g, 11,78 mmol) e o-fenilenodiamina (1,27 g, 11,74 mmol) em 100 mL de tolueno seco foi reagidaem um aparato Dean-Stark durante a noite. A reação foi resfriada para atemperatura ambiente e o tolueno foi evaporado. O resíduo foi agitado em /-Pr2O e filtrado para produzir 4,26 g (77,6%) de Intermediário (1 -4).

Etapa D

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma solução de Intermediário (1-4) (200 mg, 0,520 mmol) e 2,4-diclorobenzaldeído (91 mg, 0,520 mmol) em 10 mL de EtOH seco e 1 mL deAcOH foi aquecida a 75 0C durante 5 horas. Os solventes foram evaporados.

O resíduo foi dissolvido em EtOAc e agitado durante 1,5 hora com NaHCOsaquoso saturado, e secado (Na2SO4). Dois diastereômeros foram obtidos, epurificados por cromatografia de coluna flash de sílica (eluição de gradientede heptano / EtOAc de 4:1 a 2:1) para fornecer o Intermediário (1-5) diaste-reômero A, (produção: 118 mg, 41,1%): m/z = 542 (M+H)+, e o Intermediário(1 -5) diastereômero B (produção: 57 mg, 20,2%): m/z = 542 (M+H)+.

Etapa E<formula>formula see original document page 62</formula>

Anidrido acético (211 pL) foi adicionado a O0C a uma solução deIntermediário (1-5) diastereômero A (52 mg, 0,096 mmol) em piridina (3 ml_).A mistura foi agitada a 0°C durante 3 dias. Em seguida, água foi adicionadaà mistura de reação e o sólido foi filtrado e lavado com água. Purificação porTLC preparativa (Gradiente de EtOAc/Heptano de 2:1 a 3:1; seguido porCH2CI2/MeOH de 9:1) forneceu 41 mg (73,2%) do Composto Ne. 186 final:m/z= 583 (M+H)+.

Exemplo 2:

10-Acetil-3-(2-benziloxifenil)-11 -(2.4-diclorofenin-2.3.4.5.10.11 -hexaidro-dibenzorb.ein.41diazepin-1-ona Composto Ng. 187 diastereômero B .

O produto título foi preparado de Intermediário (1-5) diastereô-mero B (52 mg, 0,096 mmol) seguindo o procedimento descrito no Exemplo1.

Exemplo 3

10-Acetil-3.11 -ò/s-(2-benziloxifenil)-11 -(3-benziloxifenin-2.3.4.5.10.11 -frexa/cfro-dibenzoíb.eiri .41diazepin-1 -ona Composto NQ.189 diastereômero A

<formula>formula see original document page 62</formula>

O produto título foi preparado de Intermediário (1-4) (300 mg,0,780 mmol) e 3-benziloxibenzaldeído (199 mg, 0,938 mmol) seguindo oprocedimento descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4

10-Acetil-3.11 -fc>/s-(2-benziloxifenil)-11 -(3-benziloxifenil)-2.3.4.5.10.11-hexa/dro-dibenzo[b,e1f1,41diazepin-1-ona Composto 190 diastereômero B.

O produto título foi preparado de Intermediário (1-4) e 3-benziloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5

10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-2,3.4.5.10.11 -hexaidro-3.3-dimetil-1 H-dibenzorb.ein ,41diazepin-1 -ona Composto NQ. 38 e enantiômero de um

Uma solução de dimedona (Intermediário (5-1)), 5,0 g, 35,67mmol) e o-fenilenodiamina (3,86 g, 35,69 mmol) em 150 mL de tolueno secofoi refluxada durante a noite em uma armadilha Dean-Stark. Após 24 horas,o solvente foi evaporado para fornecer o Intermediário (5-2) como uma es-puma laranja que foi usada sem outra purificação na próxima Etapa.

Etapa B

Uma solução de Intermediário (5-2) (35,7 mmol) e 2,4-diclorobenzaldeído (6,24 g, 35,65 mmol) em uma mistura de 100 mL de E-tOH seco e 10 mL de AcOH foi aquecida a 75°C durante a noite. A misturade reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes evapora-dos. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e agitado com NaHCO3 aquoso satu-rado durante 1,5 hora. Em seguida, a camada de água foi removida em umfunil de separação e a camada orgânica foi filtrada, o filtrado foi lavado duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), evapo-radas e o resíduo secado sob vácuo elevado, produzindo 9,45 g (68,4%) deIntermediário (5-3): m/z = 387 (M+H)+.

Etapa C

<formula>formula see original document page 64</formula>

Intermediário (5-3) (1,0 g, 2,582 mmol) foi dissolvido em 25 mLde Piridina, resfriado para 0°C, e 1 mL de anidrido acético foi adicionado. Atemperatura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 12 ho-ras, a mistura de reação foi resfriada para 0°C, e mais 1 mL de anidrido acé-tico foi adicionado. Após 12 horas, a mistura de reação foi filtrada, lavadacom água e secada durante a noite a 40°C sob vácuo elevado. Em seguida,o material foi agitado durante 1 hora em 0,5 N de KHSO4 e extraído comCH2CI2. A camada orgânica foi lavada com 0,5 N de KHSO4, secada(Na2SO4) e evaporada. O produto foi finalmente sonicado em /-Pr2O, filtradoe secado para fornecer 834 mg (75,2%) do Composto N5. 38 como misturade Composto Ne. 36 enantiômero A e Composto Ne. 35 enantiômero B.Etapa D: Separação do Composto NQ. 36 enantiômero A e Composto N9. 35enantiômero B.

Composto Ns. 36 enantiômero A e Composto NQ. 35 enantiômero B obtidosacima em mistura foram separados por HPLC quiral empregando-se um a-parato detector de UV Knauer K2501, Berger Minigram SFC, equipado comuma coluna Daicel AD-H 4,6 χ 250 mm. A fase móvel foi 80% de C02/20%de MeOH, o fluxo de 5ml_/min e a pressão de 100 bars. A detecção foi reali-zada em 220 nm. Várias injeções de 100 microL de uma solução a 5 mg/mLforam realizadas. Composto N9. 36 enantiômero A ou o "enantiômero dian-teiro" é o enantiômero que foi eluído da primeira coluna seguido pelo Com-posto N9. 35 enantiômero B ou o "enantiômero posterior", que foi o enantiô-mero que foi eluído da segunda coluna: m/z = 430 (M+H)+.

Exemplo 6:

10-Acetil-11 -(1 -bromo-2-fenilvinil)-3.3-dimetil-2.3.4.5.10,11 -hexaidro-dibenzoíb,e1f1.41diazepin-1-ona Composto N9. 274.

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (5-2) e 2-cloro-bromo-3-fenilacroleína seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5 m/z= 466 (M+H)+.

Exemplo 7

10-Acetil-11 -(1 -cloro-2-fenilvinil)-3.3-dimetil-2,3,4,5.10.11 -hexaidro-dibenzoíb.e1H,41diazepin-1-ona Composto N9. 273

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (5-2) e 2-3-fenilacroleína seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5 m/z = 421(M+H)+.Exemplo 8

10-Acetil-3,3-dimetil-11-[3-(4-clorobenzoilóxi)fenil1-2,3,4,5 JOJ 1-/7exa/dr^dibenzorb,e1í1,41diazepin-1-ona Composto N9. 101

O composto título foi preparado de Intermediário (5-2) e 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldeído seguindo o descrito no Exemplo 5: m/z = 515(M+H)+.Exemplo 9

10-Acetil-11 -(2.4-diclorofenil)-3,3,7.8-tetrametil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-dibenzofb.elíl .4ldiazepin-1-ona Composto Ng. 308.

Compound 308

O composto título foi preparado de 4,5-dimetil-o-fenilenodiaminae 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5m/z= 457 (M+H)+.

Exemplo 10

10-Acetil-3-(2-benziloxifenil)-11 -r3-(4-clorobenzoilóxi)fenil1-2,3.4.5.10,11-ftexa/dro-dibenzorb.eiri,41diazepin-1-ona Composto N9. 192 diastereômero A<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (1-4) e 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exemplo1: m/z =669 (M+H)+.

Exemplo 11

10-Acetil-3-(2-benziloxifeniD-11 -r3-(4-clorobenzoilóxi)fenil1-2,3.4.5.10.11-7exa/dro-dibenzorb.eiri,4ldiazeDin-1-ona - Composto N9. 191 diastereômeroB

O composto título foi preparado de Intermediário (1-4) e 3-[(4-clorobenzoil)óxi]benzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exemplo2 m/z = 669 (M+H)+.

Exemplo 12

10-Acetil-11 -(2,4-diclorofeni0-2.3.4.5.10.11 -hexaidro-1 H-dibenzorb.elfl .41diazepin-1 -ona Composto N9. 291.

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto título foi preparado de cicloexan-1,3-dianona, o-fenilenodiamina e 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descritono Exemplo 5: m/z= 401 (M+H)+.Exemplo 13:

10-Acetil-7,8-dicloro-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3.4,5.10,11 -hexaidro-3.3-dimetil-1H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. 307.

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto título foi preparado de 4,5-dicloro-o-fenilenodiaminae 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5m/z = 497 (M+H)+.

Exemplo 14: 3.3-dimetil-11 -(4-hidroxifenin-2.3.4,5.10.11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. 440.

<formula>formula see original document page 68</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-hidroxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 335 (M+H)+.

Exemplo 15: 11 -(4-acetoxifenil)-10-acetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10.11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. 1001.

<formula>formula see original document page 68</formula>Ac2O (5 mL) foi adicionado a O 0C a uma solução de 3,3-dimetil-

11-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona440 em piridina (50 mL). Após 7 dias, a mistura de reação foi saciada comágua (250 mL). Em seguida, o sólido foi filtrado e lavado com água. O sólidofoi sucessivamente re-dissolvido em CH2CI2, lavado com 0,5 N de KHSO4(duas vezes), secado (Na2SO^ e evaporado. O resíduo foi sonicado emEt2O e filtrado para fornecer 4,36 g (71 %) do composto alvo 1001: m/z =419 (M+H)+.

Exemplo 16: 10-acetil-11-(4-hidroxifeni0-3,3-dimetil-2,3.4,5.10,11-hexaidro-1/-/-dibenzofb.ein,41diazepin-1-ona Composto Ng. 137.

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (672 mg) em água(5 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de 11-(4-acetoxifenil)-10-acetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona1001 (4,26 g, 10,2 mmol) em Me0H/THF/H20 2,5:0,5:1 (70 mL). Após 3015 minutos, 1N de HCI (20 mL) foi adicionado. Em seguida, a mistura de reaçãofoi diluída com água (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O preci-pitado foi sucessivamente filtrado, lavado com água e secado para fornecer3,70 g (97 %) do produto título 137 como um pó branco: m/z= 377 (M+H)+.Exemplo 17: 10-acetil-3,3-dimetil-11 -f4-(2-piridilmetóxi)fenin-2,3.4,5,10.11-hexaidro-1 /-/-dibenzofb,e1f1,41diazepin-1 -ona Composto N9. 141.

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma mistura de 10-acetil-3,3-dimetil-11-(4-hidroxifenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 137 (250 mg,0,664 mmol), hidrocloreto de 2-picolilcloreto (109 mg, 1 equivalente), carbo-nato de césio (476 mg, 2,2 equivalentes) em DMF seco (10 ml_) foi agitadaem temperatura ambiente durante 78 horas. Em seguida, a mistura de rea-ção foi diluída com água (300 mL) e o precipitado foi sucessivamente filtra-do, lavado com água, secado e triturado em isopropiléter para fornecer 79mg do produto alvo 141: m/z= 468 (M + H)+.

Exemplo 18: 10-acetil-11 -r4-(2-clorobenzilóxi)fenil1-3.3-dimetil-2.3.4.5.10.11 -hexaidro-1/-/-dibenzorb.e1f1.41diazepin-1-ona Composto N9. 148.

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto título foi preparado de 10-acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 137 e2-clorobenzilbrometo seguindo o procedimento descrito para o exemplo 17:m/z = 501 (M+H)+.

Exemplo 19: 10-acetil-3,3-dimetil-11-[4-(4-piridilmetóxi)fenil1-2.3.4.5.10.11-hexaidro-1H-dibenzoíb.ein.4ldiazepin-1-ona Composto N° 145.

<formula>formula see original document page 70</formula>

O composto título foi preparado de 10-acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 137 ehidrocloreto de 4-picolilcloreto seguindo o procedimento descrito para o e-xemplo 17: m/z = 468 (M+H)+.

<formula>formula see original document page 70</formula>

Exemplo 20: 10-acetil-3,3-dimetil-11 -[4-(3-piridilmetóxi)fenil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto NQ. 140.<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto título foi preparado de 10-acetil-11-(4-hidroxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 137 ehidrocloreto de 3-picolilcloreto seguindo o procedimento descrito para o e-xemplo 17: m/z = 468 (M+H)+.

Exemplo 21: éster de metila de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico Composto Ns. 520

Etapa A.

<formula>formula see original document page 71</formula>

Cloreto de tionila (16,0 mL, 220 mmol) foi adicionado a uma sus-pensão de ácido 3,4-diaminobenzóico (16,8 g, 110 mmol) em MeOH seco(200 mL). A mistura resultante foi aquecida em refluxo. Após 12 horas, a so-lução foi sucessivamente resfriada até a temperatura ambiente e concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em NaHCO3 diluído. Emseguida, o precipitado foi filtrado e secado para fornecer 10,1 g (55 %) docomposto alvo 1007.

Etapa B.

<formula>formula see original document page 71</formula>

Os intermediários 1008 e 1009 foram preparados de éster demetila de ácido 3,4-diaminobenzóico 1007 e dimedona 1000 seguindo o pro-cedimento (Etapa A) descrito para a síntese de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Com-posto N9. 38).

Etapa C.

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto título 520 foi preparado de 1008 e 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto Ne. 38): m/z = 487 (M+H)+.Exemplo 22: éster de metila de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-8-carboxílico Composto N9 521

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto título 521 foi preparado de 1009 e 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto NQ. 38): m/z = 487 (M+H)+.

Exemplo 23: ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico Compos-to N9. 1012.

<formula>formula see original document page 72</formula>Uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (354 mg, 8,2 mmol)foi adicionada a uma suspensão de éster de metila de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 520 (2,0 g, 4,10 mmol) em água (25mL) e THF (25 mL). Após 12 horas, o pH da mistura de reação foi ajustadopara 3 com 1 N de HCI. O precipitado foi coletado por filtração, em seguidalavado com água e secado para fornecer 1,87 g (96,4 %) do produto título1012: m/z = 473 (M+H)+.

Exemplo 24: ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-8-carboxílico Compos-to Ne. 522.

<formula>formula see original document page 73</formula>

O composto título 522 foi preparado de éster de metila de ácido10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-8-carboxílico 521 seguindo o procedimento des-crito para a preparação de ácido 10 acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico1012: m/z =473 (M+H)+.

Exemplo 25: 10-acetil-/V-(morfolin-4-iletil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamidaComposto N9. 321.

<formula>formula see original document page 73</formula>

Uma solução de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico1012 (250 mg, 0,53 mmol), 4-(2-aminoetil)morfolina, EDCI.HCI (203 mg, 1,06mmol), HOAT (144 mg, 1,06 mmol), e DIPEA (185 μΙ_, 1,06 mmol) em DMFseco (5 ml_) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em segui-da, a mistura de reação foi diluída com água (75 mL), e o precipitado forma-do foi coletado por filtração, em seguida lavado com água e secado parafornecer 120 mg (39%) do produto título 321: m/z = 585 (M+H)+.

Exemplo 26: 10-acetil-A/-(/V,/V-dimetilaminopropil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 1012 e 3-(N1N-dimetilamino)propilamina seguindo o procedimento relatado para a prepara-ção de A/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,1 1 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida 321:m/z = 557 (M+H)+.

Exemplo 27: 10-acetil-/V-(4-piridiletil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,1 1 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida Com-posto Ns. 1016.

O composto título 1016 foi preparado em 53% de produção deácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 1012 e 4-piridiletilamina seguin-do o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-/V-(morfolin-4-iletil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida 321: m/z = 577 (M+H)+.

Exemplo 28: 10-acetil-/V-(/V,/V-dimetilaminoetil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida Composto Ne. 1018.

<formula>formula see original document page 75</formula>

O composto título 1018 foi preparado de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 1012 e 2-(N1N-dimetilamino)etilamina seguindo o procedimento relatado para a preparaçãode 10-acetil-A/-(morfolin-4-iletil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,1 1 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida 321:m/z = 543 (M+H)+.

Exemplo 29: 10-acetil-A/-(2-piperidin-1 -iletil)-11 -(2,4-ςΙΐοΙθΓθίθηΗ)-3,3-ςΙίΓηθΙίΙ-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamidaComposto Ne. 1019.

<formula>formula see original document page 75</formula>

O composto título 1019 foi preparado de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 1012 e 2-(piperidin-1-il)etilaminaseguindo o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-/V-(morfolin-4-iletil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida 321: m/z = 583(Μ+Η)+.

Exemplo 30: 10-acetil-A/-(2-cianoetil)-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida Com-posto Ne. 1020.

<formula>formula see original document page 76</formula>

O composto título 1020 foi preparado de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 1012 e 2-cianoetilamina seguindo oprocedimento relatado para a preparação de 10-acetil-A/-(morfolin-4-iletil)-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxamida 321: m/z = 525 (M+H)+.

Exemplo 31: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N° 523.

<formula>formula see original document page 76</formula>

Boroidreto de sódio (824 mg, 21,8 mmol) foi adicionado em por-ções a uma solução de éster de metila de ácido 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetiM-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxílico 520 (5,3 g, 10,9 mmol) em etanolabsoluto (100 mL). Após 24 horas, boroidreto de sódio (824 mg, 21,8 mmol)foi adicionado à mistura de reação. Esta operação foi repetida 3 vezes (total:14 equivalentes de NaBH4 foram usados). A mistura de reação foi adiciona-da em gotas a uma solução de 2N de HCI (500 mL). O precipitado foi coleta-do por filtração, lavado com água e secado para fornecer 3,83 g (77%) doproduto título 523 como um pó branco: m/z = 459 (M+H)+.Exemplo 32: 10-acetil-7-bromometil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne.1022.

<formula>formula see original document page 77</formula>

Tribrometo fosforoso (118 μΐ_, 1,25 mmol) foi gradualmente adi-cionado sob nitrogênio a O0C a uma solução agitada de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 523 em DCE (2 mL). A solução resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, uma soluçãoaquosa diluída de bicarbonato de sódio foi adicionada. A mistura de reaçãofoi extraída com AcOEt, secada (I^SO4) e evaporada para fornecer 157 mg(68 %) do produto título 1022: m/z = 522 (M+H)+.

Exemplo 33: 10-acetil-7-clorometil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne.1023.

<formula>formula see original document page 77</formula>

Tionilcloreto (238 μ!., 3,26 mmol) foi adicionado em gotas sobnitrogênio a O0C a uma solução agitada de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 523 (500 mg, 1,09 mmol) em DCE (10 mL). A solução resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, água geladafoi adicionada. A mistura de reação foi extraída com DCM, secada (Na2S04)e evaporada para fornecer 410 mg (79 %) do produto título 1023: m/z = 477(M+H)+.

Exemplo 34: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído Composto Ng. 1024.

<formula>formula see original document page 78</formula>

Óxido de manganês (IV) foi adicionado a uma solução agitadade 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-7-hidroximetil-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-1-ona 523 em acetona (10 mL). Asolução resultante foi aquecida até o refluxo. Após 2 dias, a mistura de rea-ção foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre diatomito, e eva-porada para fornecer 400 mg (40 %) do produto título 1024: m/z = 457(M+H)+.

Exemplo 35: 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onaComposto N5. 1025.

<formula>formula see original document page 78</formula>

Uma solução de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024(200 mg, 0,44 mmol) e 4-(2-aminoetil)morfolina (53 μΙ_, 0,40 mmol) em DCM(5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em segui-da, NaBH(OAc)3 (122 mg, 0,57 mmol) e ácido acético (26,3 μΙ_, 1,2 equiva-lentes) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada durantea noite em temperatura ambiente, em seguida saciada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio, extraída com AcOEt, secada (Na2SO4) eevaporada para fornecer 190 mg (87%) do produto título 1025: m/z = 571(M+H)+.

Exemplo 36: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3J3-dimetil-7-[3-(/V,/V-dimetilamino)propilaminometil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-O composto título 1026 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 3-(N1N-dimetilamino)propilamina seguindo o procedimento relatado para a prepara-ção de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-1 -ona1025: m/z = 543 (M+H)+.

Exemplo_37: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[2-(4-piridil)etilaminometil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9. 1027.

O composto título 1027 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 4-piridiletilamina seguin-do o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 563 (M+H)+.

Exemplo_38: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[2-(N,N-dimetilamino)etilaminometil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9. 1028.<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título 1028 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 2-(N,N-dimetilamino)etilamina seguindo o procedimento relatado para a preparaçãode 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1025: m/z = 529(M+H)+.

Exemplo 39: 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[2-(piperidin-1-il)etilaminometil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto Ne. 1030.

<formula>formula see original document page 80</formula>

O composto título 1030 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 2-(piperidin-1-il)etilaminaseguindo o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4] diazepin-1-ona 1025: m/z= 569 (M+H)+.Exemplo 40: 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-cianoetilamino-metil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onaComposto NQ. 1031.<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto título 1031 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10111 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 2-cianoetilamina seguin-do o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z =511 (M+H)+.

Exemplo 41: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(morfolin-4-ilmetil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto N9. 1032.

<formula>formula see original document page 81</formula>

O composto título 1032 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e morfolina seguindo oprocedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z = 528 (M+H)+.

Exemplo 42: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(N-metil-N-propil-aminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onaComposto Ng. 1033.<formula>formula see original document page 82</formula>

0 composto título 1033 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e /V-metilpropilamina se-guindo o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z = 514 (M+H)+.

Exemplo 43: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[4-(aminocarbonil)-piperidin-1 -ilmetil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto Ne. 1034.

O composto título 1034 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 4-(aminocarbonil)piperidina seguindo o procedimento relatado para a prepara-ção de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona1025: m/z= 569 (M+H)+.

Exemplo 44: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto Ng. 1035.<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto título 1035 foi preparado de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e 4-metilpiperazina seguin-do o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1025: m/z= 541 (M+H)+.Exemplo 45: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(piperidin-1 -ilmetil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto N9. 1037.

<formula>formula see original document page 83</formula>

O composto título 1037 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e piperidina seguindo oprocedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 1025: m/z = 526 (M+H)+.

Exemplo 46: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(pirrolidin-1 -il-metil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-onaComposto N°. 1038.<formula>formula see original document page 84</formula>

O composto título 1038 foi preparado de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina-7-carboxaldeído 1024 e pirrolidina seguindo oprocedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-(2-morfolin-4-iletilaminometil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1025: m/z= 512 (M+H)+.

Exemplo 47: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[2-(piperidin-1 -il)etoximetil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto N5. 1039.

<formula>formula see original document page 84</formula>

Hidreto de sódio (17 mg, 60% em óleo mineral, 0,42 mmol) foiadicionado a O0C sob argônio a uma solução de A/-piperidinaetanol (53 μΙ_,0,4 mmol) em DMF seco (4 mL). A solução resultante foi adicionada a 0 0Csob argônio a uma solução de 10-acetil-7-bromometil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1022(200 mg, 0,38 mmol) em DMF seco (2 mL). Após 2 horas, a mistura de rea-ção foi diluída com água gelada (70 mL). O pH da solução resultante foi a -justado para 7 com 2N de NaOH aquoso. Em seguida, a mistura de reaçãofoi sucessivamente extraída com AcOEt (3 vezes), THF (3 vezes). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4)e evaporados. O resíduo foi triturado em tolueno, em seguida evaporado. Oresíduo foi triturado em DCM e metanol, filtrado e concentrado sob vácuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna em alumina(CH2CI2/MeOH, gradiente de 1:0 a 92:8) para fornecer 85 mg (39%) do com-posto alvo 1039: m/z = 570 (M+H)+.

Exemplo 48: 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-7-[3-(N,N-dimetilami-no)propoximetil]-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -onaComposto N9. 1040.

<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto título 1040 foi preparado de 10-acetil-7-bromometil-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1022 e 3-(A/,/V-dimetilamino)propanol se-guindo o procedimento relatado para a preparação de 10-acetil-11-(2,4-diclorofeniO-S.S-dimetil-y-^-Ípiperidin-l-iOetoximetill^.S^.S.IO.H-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1039: m/z= 544 (M+H)+.

Exemplo_49: 10-acetil-11 -[4-(fenilaminocarbonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto NQ. 1041.

<formula>formula see original document page 85</formula>

O composto título 1041 foi preparado de 4-(fenilaminocarbonil)benzaldeído seguindo o procedimento relatado para asíntese de 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto N5. 38): m/z= 480 (M+H)+.

Exemplo 50: 10-acetil-11 -[4-(/V-acetil-/V-fenilaminosulfonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9.1042.<formula>formula see original document page 86</formula>

O composto título 1042 foi preparado de 4-(N-fenilaminosulfonil)benzaldeído seguindo o procedimento relatado para a sín-tese de lO-acetil-ll^^-diclorofeniO^.S^.õ.lO.II-hexaidro-S.S-dimetil-IH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto N9. 38): m/z= 558 (M+H)+.

Exemplo 51: 10-acetil-11 -[4-(/V-fenilaminosulfonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9.1043.

Uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (11 mg, 0,26 mmol)em água (0,5 mL) foi adicionada a 0 0C a uma solução agitada de 10-acetil-11-[4-(A/-acetil-/V-fenilaminosulfonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1042 (133 mg, 0,26 mmol). Após 12 ho-ras em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com uma solu-ção saturada de cloreto de amônio, extraída duas vezes com AcOEt, lavadacom salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada para fornecer 100 mg do pro-duto título: m/z =516 (M+H)+.

Exemplo 52: 10-acetil-11-(4-nitrofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9 1044.<formula>formula see original document page 87</formula>

O composto título 1044 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-nitrobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto NQ. 38): m/z = 406 (M+H)+.

Exemplo 53: 10-acetil-11-(4-aminofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. `045.

<formula>formula see original document page 87</formula>

Uma solução de 10-acetil-11 -(4-nitrofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1044 (862 mg,2,13 mmol) em MeOH (3 mL) e THF (3 mL) foi adicionada a uma suspensãode ferro (476 mg, 8,52 mmol) e cloreto de amônio (460 mg, 8,52 mmol) emágua (3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70 0C. Após 2 horas, a mis-tura de reação foi filtrada sobre diatomito e extensivamente lavada com A-cOEt. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, emseguida secados (Na2SO4) e evaporados para fornecer 272 mg (35%) doproduto título 1045: m/z = 376 (M+H)+.

Exemplo_54: 10-acetil-11 -[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona CompostoNQ. 1046.<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma solução de 10-acetil-11-(4-aminofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1045 (127 mg,0,34 mmol), cloreto de benzensulfonila (45,5 μ!_, 0,36 mmol) em piridina (2mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura dereação foi sucessivamente adicionada em gotas a 10 mL de água, extraídacom AcOEt, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada para for-necer 78 mg do produto título 1046: m/z = 516 (M+H)+.

Exemplo_55: 10-acetil-11-[4-(fenilcarbonilamino)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9.1047.

<formula>formula see original document page 88</formula>

O composto título 1047 foi preparado de 10-acetil-11 -(4-aminofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1045 e cloreto de benzoíla seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-[4-(fenilsulfonilamino)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 1046: m/z = 480 (M+H)+.

Exemplo 56: 11 -[4-(fenilcarbonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ne. 1048.<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-(fenilcarbonil)-benzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 423 (M+H)+.

Exemplo 57: 10-acetil-11 -[4-(fenilcarbonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N° 1049.

<formula>formula see original document page 89</formula>

O composto título 1049 foi preparado de 11-[4-(fenilcarbonil)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 1048 seguindo o procedimento descrito para10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto N9. 38): m/z = 465 (M+H)+.Exemplo 58: 11-[4-benziloxicarbonil-2-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N5. 443.O composto título 443 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-benzilóxi-2-clorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofeniO^.S^.õ.lO.II-hexaidro-S.S-dimetil-IH-dibenzofb.eltl^ldiazepin-1 -ona 5-3: m/z = 459 (M+H)+.

Exemplo 59: 10-acetil-11-[4-benziloxicarbonil-2-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ns. 142.

<formula>formula see original document page 90</formula>

O composto título 142 foi preparado de 11-[4-benziloxicarbonil-2-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 443 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto NQ. 38): m/z= 501 (M+H)+.

Exemplo 60: 11-[3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 436.

<formula>formula see original document page 90</formula>

O composto título 436 foi preparado de Intermediário 5-2 e 2,5-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofeniO^.S^.S.IO.II-hexaidro-S.S-dimetil-IH-dibenzotb.eHl^ldiazepin-1 -ona 5-3: m/z = 387 (M+H)+.

Exemplo 61: 10-acetil-11 -[3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto NQ. 133.<formula>formula see original document page 91</formula>

O composto título 133 foi preparado de 11 -[3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 436 se-guindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazépin-1 -ona (Com-posto N9. 38): m/z = 429 (M+H)+.

Exemplo 62: 11-[4-benzilóxi-3-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 439.

<formula>formula see original document page 91</formula>

O composto título 439 foi preparado de Intermediário 5-2 e 3-cloro-4-benziloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 459 (M+H)+.

Exemplo 63: 10-acetil-11 -[4-benzilóxi-3-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaindro-1H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. 139.

<formula>formula see original document page 91</formula>

O composto título 139 foi preparado de 11-[4-benzilóxi-3-clorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 439 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofeniO^.S^.õ.lO.H-hexaidro-S.S-dimetil-IH-dibenzoIb.ejtl^ldiazepin-1-ona (Composto NQ. 38): m/z= 501 (M+H)+.

Exemplo 64: 11 -[4-benzilóxi-3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N°.4444

<formula>formula see original document page 92</formula>

O composto título 444 foi preparado de Intermediário 5-2 e 3,5-dicloro-4-benziloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 493 (M+H)+.

Exemplo_65: 10-acetil-11-[4-benzilóxi-3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N°.143.

<formula>formula see original document page 92</formula>

O composto título 143 foi preparado de 11 -[4-benzilóxi-3,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 444 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto N2. 38): m/z = 535 (M+H)\

Exemplo 66: 11 -[2,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ne. 438.<formula>formula see original document page 93</formula>

O composto título 438 foi preparado de Intermediário 5-2 e 2,5-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofeniO^.S^.õ.lO.II-hexaidro-S.S-dimetil-IH-dibenzofb.eltl^Jdiazepin-1 -ona 5-3: m/z = 387 (M+H)+.

Exemplo 67: 10-acetil-11 -[2,5-οΙίοΙθΓθίθηΐΙ]-3,3-οΙίηΊθίίΙ-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9. 138.

<formula>formula see original document page 93</formula>

O composto título 138 foi preparado de 11-[2,5-diclorofenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10I11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 438 se-guindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Com-posto N9. 38): m/z= 429 (M+H)+.

Exemplo 68: 11 -[2,4-dibenziloxifenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ne. 445.

<formula>formula see original document page 93</formula>

O composto título 445 foi preparado de Intermediário 5-2 e 2,4-dibenziloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 531 (M+H)+.

Exemplo 69: 10-acetil-11 -[2,4-dibenziloxifenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,elf] [1,4d]iazepin-1-ona Composto Ns. 144.

<formula>formula see original document page 94</formula>

O composto título 144 foi preparado de 11-[2,4-dibenziloxifenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 445seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Com-posto Ns. 38): m/z = 573 (M+H)+.

Exemplo 70: 11-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9. 441.

<formula>formula see original document page 94</formula>

O composto título 441 foi preparado de Intermediário 5-2 e 2,4-difluorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 355 (M+H)+.

Exemplo 71: 10-acetil-11 -(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9.146.<formula>formula see original document page 95</formula>

O composto título 146 foi preparado de 11-(2,4-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 441 se-guindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Com-posto N2. 38): m/z = 397 (M+H)+.

Exemplo 72: 11 -(4-trifluorometiloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1h-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 434.

<formula>formula see original document page 95</formula>

O composto título 434 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-trifluorometiloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 403 (M+H)+.

Exemplo 73: 10-acetil-11-(4-trifluorometiloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ne. 1064.

<formula>formula see original document page 95</formula>

O composto título 1064 foi preparado de 11-(4-trifluorometiloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 434 seguindo o procedimento descrito para10-acetil-11 -(2>4-diclorofenil)-2,3I4,5) 10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto NQ. 38): m/z = 445 (M+H)+.

Exemplo 74: 11 -(4-benzilóxi-2,6-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3)4,5,10,11 hexaidro-1h-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N-. 447.

<formula>formula see original document page 96</formula>

O composto título 447 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4benzilóxi-2,6-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5)10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 493 (M+H)+.

Exemplo_75: 10-acetil-11-(4-benzilóxi-2,6-diclorofenil)-3,3-dimetil2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N 150.

<formula>formula see original document page 96</formula>

O composto título 150 foi preparado de 11-(4-benzilóxi-2,6-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 447 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto N9. 38): m/z = 535 (M+H)+.

Exemplo 76: 11 -(3-benziloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto NQ. 437.<formula>formula see original document page 97</formula>

o composto título 437 foi preparado de Intermediário 5-2 e 3-benziloxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 425 (M+H)+.

Exemplo 77: 10-acetil-11 -(3-benziloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto NQ. 136.

<formula>formula see original document page 97</formula>

O composto título 136 foi preparado de 11 -(3-benziloxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 437 se-guindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Com-posto Ne. 38): m/z = 467 (M+H)+.

Exemplo 78: 11-(4-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N5. 435.

<formula>formula see original document page 97</formula>

O composto título 435 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-fenoxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z =411 (M+H)+.

Exemplo 79: 10-acetil-11 -(4-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9.134.

<formula>formula see original document page 98</formula>

O composto título 134 foi preparado de 11 -(4-fenoxifenil)-3,3dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 435 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b)e][1,4]diazepin-1-ona (Composto N9. 38): m/z = 453 (M+H)+.

Exemplo 80: 11-[4-(2-bromofenóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4(5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ne. 442.

<formula>formula see original document page 98</formula>

O composto título 442 foi preparado de Intermediário 5-2 e 4-(2-bromofenóxi)benzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 490 (M+H)+.

Exemplo 81: 10-acetil-11 -[4-(2-bromofenóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N° 147.

<formula>formula see original document page 98</formula>

O composto título 147 foi preparado de 11-[4-(2-bromofenó-xi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 442 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto N9. 38): m/z= 532 (M+H)+.

Exemplo 82: 11 -(3-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-diben-zo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 433.

<formula>formula see original document page 99</formula>

O composto título 433 foi preparado de Intermediário 5-2 e 3-fenoxibenzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 5-3: m/z = 411 (M+H)+.

Exemplo 83: 11-(3-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ns. 135.

<formula>formula see original document page 99</formula>

O composto título 135 foi preparado de 11-(3-fenoxifenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 433 se-guindo o procedimento descrito para 10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Com-posto N9. 38): m/z= 453 (M+H)+.

Exemplo 84: 11 -[3-(2-bromofenóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 446.O composto título 446 foi preparado de Intermediário 5-2 e 3-(2-bromofenóxi)-benzaldeído seguindo o procedimento descrito para 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z= 490 (M+H)+.

Exemplo 85: 10-acetil-11 -[3-(2-bromofenóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 149.

<formula>formula see original document page 100</formula>

O composto título 149 foi preparado de 11-[3-(2-bromofenóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 446 seguindo o procedimento descrito para10-acetil-11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona (Composto Ns. 38): m/z = 532 (M+H)+.

Exemplo 86: 7,8-dimetóxi-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 467.

<formula>formula see original document page 100</formula>

O composto título 467 foi preparado de 2,4-diclorobenzaldeídoseguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 447(M+H)+.

Exemplo 87: 10-acetil-7,8-dimetóxi-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N° 309.<formula>formula see original document page 101</formula>

O composto título 309 foi preparado de 7,8-dimetóxi-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 467 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto Ns. 38): m/z = 489 (M+H)+.

Exemplo 88: 7,8-difluoro-1 1-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-1/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N-. 466.

<formula>formula see original document page 101</formula>

O composto título 466 foi preparado de 2,4-diclorobenzaldeídoseguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 423(M+H)+.

Exemplo 89: 10-acetil-7,8-difluoro-11 -(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ns.310.

<formula>formula see original document page 101</formula>

O composto título 310 foi preparado de 7,8-difluoro-11-(2,4-diclorofenil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 /-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 466 seguindo o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto Ne. 38): m/z = 465 (M+H)+.

Exemplo 90: 11 -(2l4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5l 10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 422.

<formula>formula see original document page 102</formula>

O composto título 422 foi preparado de 2,4-diclorobenzaldeídoseguindo o procedimento descrito para 11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona 5-3: m/z = 373(M+H)+.

Exemplo 91: 10-acetil-11 -(2)4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 294.

<formula>formula see original document page 102</formula>

O composto título 294 foi preparado de 11-(2,4-diclorofenil)-3-metil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona 442 seguin-do o procedimento descrito para 10-acetil-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona (Composto NQ. 38):m/z= 415 (M+H)+.

Exemplo 92

Esquema A<formula>formula see original document page 103</formula>

Composto N9. 48

Ac2O

Uma mistura de a-1 (0,0022 mol) em Ac2O (10 ml) foi agitada erefluxada durante 1 hora. Um tip spat de DMAP foi adicionado. A mistura foiagitada durante 1 hora. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída comCH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia de coluna sobre sílica gel (eluente: 99/1/0,05 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH).As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foicristalizado de 2-propanona (pouco)/éter de dietila /EtOH. O precipitado foifiltrado e secado, produzindo: 0,352 g do Composto N2. 48 (ponto de fusão:216°C).

Esquema B

<formula>formula see original document page 103</formula>

Composto N9. 45

b-2 (0,024 mol, 0,54 g) foi adicionado a O0C a uma solução de b-1 (0,0006 mol) em piridina (6 ml). A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 12 horas, b-2 (0,0024 mol, 0,54 g) foi adicionado novamentea 0°C. A mistura foi agitada durante 24 horas, em seguida evaporada até asecura. O resíduo foi apreendido em CH2CI2. A camada orgânica foi lavada20 com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resí-duo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2de CH2CI2/CH3OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/éter de dietila. O precipitadofoi filtrado e secado, produzindo: 0,089 g do Composto N5. 45 (ponto de fu-são > 250°C).

Esquema C

<formula>formula see original document page 104</formula>

Composto N9. 107

Uma mistura de c-1 (0,0003 mol) em c-2 (5 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 12 horas, em seguida resfriada com um ba-nho de gelo. H2O foi adicionada em gotas. A mistura foi apreendida emCH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgS04), filtrada e osolvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,165 g) foi cristalizado deCH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,089 g do Compos-to Ne. 107 (74%) (ponto de fusão > 260°C).

Esquema D

<formula>formula see original document page 104</formula>

Composto N9. 38

Ac2O (2 ml) foi adicionado em gotas a 0°C a uma solução de d-1(0,0052 mol) em Piridina (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 12 horas. Ac2O (2 ml) foi adicionado novamente a 0°C. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O precipitado foifiltrado, lavado com H2O e secado, produzindo: 1,67 g do Composto Ne. 38(75%) (ponto de fusão > 260°C).Esquema E

<formula>formula see original document page 105</formula>

Composto N9. 322 (TMC430057)

Uma mistura de e-1 (0,0004 mol) e NaH (0,0004 mol) em DMF(2 ml) foi agitada durante 10 minutos. CH3I (0,0004 mol) foi em seguida adi-cionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas eevaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica gel (eluente: 99/1 de CH2CI2/CH3OH; 10μητι). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/éter de dietila. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo:0,037 g do Composto Ne. 322 (20%) (ponto de fusão: 145°C).

Esquema F

<formula>formula see original document page 105</formula>

Uma mistura de f-1 (0,0057 mol) e f-2 (0,0057 mol) em tolueno(20 ml) foi agitada e refluxada durante 12 horas, em seguida concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica gel (eluente: 96/4/0,2 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). Duas fraçõesforam coletadas e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo umamistura de f-3 e f-4 (71%).

Uma mistura de f-3 + f-4 (0,004 mol) e f-5 (0,004 mol) em EtOH(10 ml) e AcOH (10 ml) foi agitada a 75°C durante 12 horas, em seguida e-vaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em EtOAc. NaHCO3 satu-rado foi adicionado. A mistura foi agitado durante 1 hora e 30 minutos, emseguida filtrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, se-cada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O re-síduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente:99,5/0,5 de CH2CI2/CH3OH). Três frações foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo: 0,2 g de f-7, í g de uma mistura de f-6 + f-7 e 0,1 gde f-6 (ponto de fusão: 170°C).

Uma mistura de f-6 + f-7 (0,0004 mol) em Ac2O (5 ml) foi agitadae refluxada durante 4 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente:97/3/0,1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). Duas frações foram coletadas e o sol-vente foi evaporado, produzindo: 0,065 g de f-9 e 0,09 g de f-8. Uma partede f-8 foi cristalizada de éter de dietila/2-propanona. O precipitado foi filtradoe secado, produzindo: 0,03 g (ponto de fusão > 260°C).

Esquema G

<formula>formula see original document page 106</formula>

Composto Ns. 139

O composto título N2. 139 foi preparado de Intermediário (5-2) e4-benzilóxi-3-clorobenzaldeído seguindo o procedimento descrito no Exem-plo 5: m/z= 501 (M+H)+.Separação dos (R)- e (S)- enantiômeros do Composto Ne. 139.

<formula>formula see original document page 107</formula>

Os dois enantiômeros foram separados por SFC com uma colu-na quiral (eluente: 40/60 de C02/CH30H). Duas frações foram coletadas e osolvente foi evaporado, produzindo: 0,085 g do enantiômero A e 0,085 g doenantiômero B. Ambas as frações foram cristalizadas de DIPE/2-propanona.

O precipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,042 g do Composto Ne. 303(enantiômero A) (ponto de fusão: 130°C) e 0,055 g do Composto N9. 304(enantiômero B) (ponto de fusão: 130°C).

EsquemaH

<formula>formula see original document page 107</formula>

Composto N9. 313

Uma mistura de h-1 (0,0004 mol), Zn(CN)2 (0,0007 mol),Pd2dba3 (0,022 g), dppf (0,033 g), Zn (0,0002 mol) e Zn(OAc)2 (0,0002 mol)em DMA (2 ml) foi agitada a 130°C em um forno de microondas durante 30minutos, em seguida derramada em H2O e extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com H2O, secada (sobre MgSO^, filtrada e o solvente foievaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica gel (eluente: 95/5 de CH2CI2/EtOAc). As frações puras foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g) foi cristalizado deCH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,06 g de h-2 (pontode fusão: 225°C).

Uma mistura de h-2 (0,0002 mol) em Ac2O (4 ml) foi agitada erefluxada durante 12 horas e em seguida evaporada até a secura. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2 deCH2CI2ZCH3OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do. O resíduo (0,07 g) foi cristalizado de 2-propanona/éter de dietila. O pre-cipitado foi filtrado e secado. Produzindo: 0,025 g do Composto NQ. 313(ponto de fusão: 248°C).

Esquema I

<formula>formula see original document page 108</formula>

Composto N°. 514

Uma mistura de i-1 (0,0094 mol) e i-2 (0,0094 mol) em tolueno(50 ml) foi agitada e refluxada durante 12 horas em um aparato Dean Stark,em seguida resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado esecado, produzindo: 2,3 g de i-3 (76%).

Uma mistura de i-3 (0,0044 mol) e i-4 (0,0044 mol) em EtOH(12,44 ml) e AcOH (1,23 ml) foi agitada a 75°C durante 12 horas, em segui-da evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em Et0Ac/NaHC03 a10% aquoso. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 horae 30 minutos, em seguida filtrada e secada. O resíduo (0,4 g) foi lavado comEtOAc, secado (sobre MgS04), filtrado e o solvente foi evaporado até a se-cura. O resíduo (1,77 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre síli-ca gel (eluente: 98,5/1,5/0,1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo: 1 g de I-5 (52%).

Uma pequena fração foi cristalizada de CH3CN/DIPE (ponto de fusão:208°C). A fração restante de i-5 foi usada na próxima etapa de reação.

Uma mistura de i-5 (0,0008 mol) em Ac2O (60 ml) foi agitada erefluxada durante 4 horas, em seguida evaporada até a secura, produzindo:0,46 g de i-6 (100%).

i-6 (0,0059 mol) foi adicionado a 0°C a uma suspensão de LiAIH4(0,0018 mol) em THF (4 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 0°C du-rante 3 horas. EtOAc e em seguida gelo foram adicionados. A mistura foiextraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (sobre Mg-S04), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,175 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 95/5/0,5 a93/7/0,7 de CH2CI2/ CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado, produzindo: 0,032 g de i-7 (12%) (ponto de fusão200°C).

Uma mistura de i-7 (0,0005 mol) e MnO2 (1,5 g) em CH2CI2 (10ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida filtra-da sobre celita e lavada com CH2CI2. O filtrado foi evaporado até a secura. Oresíduo foi cristalizado de CH3CN/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado,produzindo: 0,12 g de i-8 (48%).

Uma mistura de i-8 (0,0001 mol), i-9 (0,0001 mol), BH3CN- sobresuporte sólido (0,0001 mol) e AcOH (5 gotas) em CH3OH (5 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 5 horas. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 94/6/0,6 a 82/18/1,8 deCH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo (0,035 g) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foifiltrado e secado. Produzindo: 0,022 g do Composto N9. 514 (31%) (pontode fusão: 258°C).

Esquema J

<formula>formula see original document page 110</formula>

Composto N9. 515

Uma mistura de j-1 (0,0004 mol) e LiOH (0,0009 mol) em THF(20 ml) e H2O (20 ml) foi agitada a 50°C durante 36 horas. THF foi evapora-do. A mistura foi acidificada com 1N de HCI até o pH ser estabelecido em 7.O precipitado foi filtrado. O filtrado foi basificado com 10% de K2CO3. A ca-mada aquosa foi acidificada com 1N de HCI. O precipitado foi filtrado e se-cado, produzindo: 0,092 g de j-2 (60%).

Uma mistura de j-2 (0,0001 mol), j-3 (0,0003 mol), EDCI (0,0003mol) e HOBT (0,0003 mol) em CH2CI2 (4 ml) e THF (2 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 6 horas, derramada em H2O e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,1 g) foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 92/8/0,8 a 78/20/2 deCH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo (0,054 g) foi cristalizado de CH3CN/DIPE. O precipita-do foi filtrado e secado, produzindo: 0,048 g do Composto N9. 515 (ponto defusão: 226°C).

Esquema K<formula>formula see original document page 111</formula>

Composto N5. 323

NaH (0,0001 mol) foi adicionado a uma solução de k-1 (0,0005mol) em DMF (2,5 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos, k-2 (0,0001mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante12 horas, em seguida evaporada até a secura. O resíduo (0,45 g) foi purifi-cado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2 deCH2CI2/CH3OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do. O resíduo (0,2 g) foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtra-do e secado, produzindo: 0,043 g do Composto N° 323 (ponto de fusão:235°C).

Esquema L

<formula>formula see original document page 111</formula>

Composto Ns. 151

Uma mistura de 1-1 (0,0003 mol), I-2 (0,0004 mol) e NEt3 (0,065ml) em CH2CI2 (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas.A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, em segui-da derramada em H20/CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada(sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,13 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 99/1/0,1 a94/6/0,6 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e osolvente foi evaporado. O resíduo (0,05 g) foi cristalizado de CH3CN/DIPE. Oprecipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,041 g do Composto N9. 151(23%) (ponto de fusão > 260°C).

Esquema M

<formula>formula see original document page 112</formula>

Composto NQ. 156

Uma mistura de m-1 (0,0002 mol) e m-2 (0,0003 mol) em THF (5ml) foi agitada e refluxada durante 1 hora e 30 minutos, em seguida apreen-dida em H2OZCH2CI2 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separa-da, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura.

O resíduo foi cristalizado de CH3CN/DIPE (pouco). O precipitado foi filtrado esecado, produzindo: 0,064 g do Composto N2. 156 (53%) (ponto de fusão >260°C).

Esquema N

<formula>formula see original document page 112</formula>Uma mistura de n-1 (0,01 mol) e n-2 (0,01 mol) em tolueno (20ml) foi agitada e refluxada em um aparato Dean Stark durante 12 horas, emseguida evaporada até a secura, produzindo: 3 g de n-3 + n-4. Esta misturado produto foi usada diretamente na próxima etapa de reação.

Uma mistura de n-3 + n-4 (0,01 mol) e n-5 (0,01 mol) em EtOH(25 ml) e AcOH (25 ml) foi agitada a 75°C durante 12 horas, em seguida e-vaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em EtOAc e solução satu-rada de NaHCO3. A mistura foi agitada durante 1 hora e 30 minutos, e emseguida filtrada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgâ-nica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente:100 de CH2CI2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do, produzindo: 1,25 g de n-6 + n-7.

Ac2O (1 ml) foi adicionado a uma solução de n-6 + n-7 (0,0012mol) em piridina (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 12 horas, em seguida evaporada até a secura. O resíduo (0,54 g) foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2/0,2 a92/8/0,8 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). Duas frações foram coletadas e o sol-vente foi evaporado, produzindo: 0,14 g de F1 (24%) e 0,15 g de F2 (25%).

Cada fração foi cristalizada de 2-propanona/éter de dietila. O precipitado foifiltrado e secado. Produzindo: n-8 (ponto de fusão > 250°C) e n-9 (ponto defusão > 250°C).

Esquema O

<formula>formula see original document page 113</formula>Composto Ne. 516

Uma mistura de o-1 (0,003 mol) e LiAIH4 (0,012 mol) em THF (60ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. H2O e 3M de Na-OH foram em seguida adicionados cuidadosamente. A mistura foi agitadadurante 1 hora. A mistura foi extraída com CH2CI2/CH3OH (pouco). A cama-da orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foievaporado até a secura. O resíduo foi lavado com H20 e secado, produzin-do: 1,54 g de o-2 (100%). Uma pequena parte (0,07 g) foi purificada porcromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2/0,2 a 92/8/0,8 deCH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo: 0,022 g. O produto restante foi usado na próximaetapa de reação.

O reagente Dess Martin (13,34 ml) foi adicionado em temperatu-ra ambiente de o-2 (0,0031 mol) em CH2CI2 (11,6 ml). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. NaHCOa saturado e Na2S2O4 fo-ram adicionados. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foiseparada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até asecura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e se-cado, produzindo: 1,3 g de o-3.

Uma mistura de o-3 (0,0002 mol), dimetilamina (0,0006 mol),BH3CN- sobre suporte sólido (0,0006 mol) e AcOH (4 gotas) em CH3OH (5ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Dimetilamina (0,5eq) e BH3CN- sobre suporte sólido (0,5eq) foram adicionados novamente. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguidafiltrada. O filtrado foi evaporado. A mistura foi apreendida em CH2CI2/H20. Acamada orgânica foi separada, secada (sobre MgS04), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica gel (eluente: 97/3/0,5 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,085 g) foi cristali-zado de CH3CN/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,056g do Composto NQ. 516(52%) (ponto de fusão > 260°C).

Esquema P<formula>formula see original document page 115</formula>

Composto Ng. 517

Uma mistura de p-1 (0,0001 mol) e Li0H/H20 (0,0004 mol) emTHF/H20 (1/1) (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 ho-ras, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foilavada com éter de dietila, tornada acídica com 1N de HCI e filtrada. O pre-cipitado foi secado, produzindo: 0,045 g do Composto NQ. 517 (ponto de fu-são > 250°C).

Composto N9. 518

q-2 (0,0012 mol) foi adicionado em gotas a uma mistura de q-1(0,001 mol) e NEt3 (0,0012 mol) em THF (5 ml). A mistura foi agitada e reflu-xada durante 12 horas, em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Oprecipitado foi filtrado, lavado com THF. O filtrado foi evaporado. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98/2/0,2,93/7/0,7 em seguida 94/6/0,6 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações purasforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,09 g, 18%) foi cris-talizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Produzindo: q-3(ponto de fusão: 190°C).

Uma mistura de q-3 (0,0001 mol) e Li0H/H20 (0,0002 mol) emTHF (5 ml) e H2O (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho-ras. THF foi evaporado. O resíduo foi extraído com CH2CI2. A camada aquo-sa foi tornada acídica com 3N de HCI. A mistura foi filtrada e secada, produ-zindo: 0,055 g do Composto NQ. 518 (83%) (ponto de fusão: 200°C).

Esquema R

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma mistura de r-1 (0,02 mol) e r-2 (0,02 mol) em tolueno (100ml) foi agitada e refluxada durante 12 horas em um aparato Dean Stark. Asolução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 95/5/0,5 deCH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo 2,04 g da mistura de r-3 + r-4.

Uma mistura de r-3 + r-4 (0,0063 mol) e r-5 (0,0035 mol) em E-tOH (30 ml) e AcOH (3 ml) foi agitada a 75°C durante 12 horas, em seguidaevaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em EtOAc e solução satu-rada de NaHC03. A mistura foi agitada durante 1 hora e 30 minutos, filtradae extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (sobre Mg-SO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica gel (eluente: 98,5/1,5/0,1 deCH2CI2/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo 0,072 g da mistura de r-6 + r-7.

Uma mistura de r-6 + r-7 (0,0004 mol) em C (5 ml) foi agitada erefluxada durante 2 horas, em seguida evaporada até a secura. O resíduo(0,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente:90/10/0,5 de tolueno/iPrOH/NH4OH). Duas frações foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. Produzindo: 0,125 g de F1 e 0,037 g de F2. Cada fra-ção foi cristalizada de 2-propanona/éter de dietila. O precipitado foi filtrado esecado, produzindo: 0,034 g do Composto Ne. 319 (r-8) (ponto de fusão >250°C) e 0,008 g do Composto N9. 318 (r-9) (ponto de fusão > 250°C).

Esquema S

<formula>formula see original document page 117</formula>

Composto N9. 306 Composto Ns. 305s-1 (0,0001 mol) foi purificado por SFC com uma coluna quiral (eluente:65/35 de COa/iPrOH). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evapo-rado, produzindo: 0,02 g do Composto Ns. 306 (enantiômero A) e 0,018 g doComposto N9. 305 (enantiômero B).

Esquema T

<formula>formula see original document page 117</formula>

Composto N9. 302 Composto N9. 301t-1 (0,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre Chiracel pack OD(eluente: EtOH/2-propanol 50/50), produzindo 0,054 g do Composto N9. 302(enantiômero A) e 0,044 g do Composto N9. 301 (enantiômero B).

Esquema U<formula>formula see original document page 118</formula>

Composto N. 519

tBuOK (0,00044 mol) foi adicionado em porções a uma soluçãode u-2 (0,00044 mol) em THF (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada nesta tem-peratura durante 15 minutos e u-1 (0,00022 mol) foi em seguida adicionado.

A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e derramadaem água. A solução foi acidificada empregando-se 3N de HCI e extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi secada (sobre MgSO4), filtrada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica gel (eluente: 95/5/0,5 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As fraçõespuras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,1 g de u-3 (95%).

Uma mistura de u-3 (0,1 g), Níquel Raney (0,1 g) em uma solu-ção de NH3/7 N de MeOH (10 ml) foi hidrogenada sob uma pressão de 3bars em temperatura ambiente durante 8 horas. A solução foi em seguidafiltrada através de uma almofada de celita empregando-se MeOH e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica gel (eluente: 85/15/1 de CH2CI2/CH3OH/NH4OH). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,024 g.

O resíduo foi cristalizado de CH3CN/DIPE, produzindo 0,013 g do CompostoNs. 519 (TMC533774) (13%) (ponto de fusão 242°C).

Exemplo 93: 3-(2-Benziloxifenil)-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,1 l-hexaidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona: Composto 417 (diastereômero A) e Com-<table>table see original document page 119</column></row><table>

Uma solução de Intermediário (1-4) (200 mg, 0,520 mmol) e 2,4-diclorobenzaldeído (91 mg, 0,520 mmol) em 10mL de EtOH seco e 1 mL deAcOH foi aquecida a 75 0C durante 5 horas. Os solventes foram evaporados.

5 O resíduo foi dissolvido em EtOAc e agitado durante 1,5 hora com NaHCO3aquoso saturado, e secado (Na2SO4). Dois diastereômeros foram obtidos, epurificados por cromatografia de coluna flash de sílica (eluição de gradientede heptano / EtOAc 4:1 a 2:1) para fornecer o Composto N2. 417 final diaste-reômero A, (produção: 118 mg, 41,1%): m/z= 542 (M+H)+, e o Composto Ne.

10 419 final diastereômero B (produção: 57 mg, 20,2%): m/z = 542 (M+H)+.

Exemplo 94: 3-(2-Benziloxifenil)-11 -(3-benziloxifenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9. 418 (diastereômero A) eComposto Ng. 420 (diastereômero B).

15 diário (1-4) e 3-benziloxibenzaldeído seguindo o procedimento relatado paraos Compostos Nos. 417 e 419: m/z = 580 (M+H)+.

Exemplo 95: 11 -(2,4-diclorofenil)-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto Ng. 423.

Os compostos títulos foram preparados e separados de Interme-

Etapa A.<formula>formula see original document page 120</formula>

Uma solução de dimedona (95-7, 5,0 g, 35,67 mmol) e o-fenilenodiamina (3,86 g, 35,69 mmol) em 150 ml_ de tolueno seco foi reflu-xada durante a noite em uma armadilha Dean-Stark. Após 24 horas, o sol-vente foi evaporado para fornecer o Intermediário (95-8) como uma espumalaranja que foi usado sem outra purificação na próxima Etapa.

Etapa B.

<formula>formula see original document page 120</formula>

Composto 423

Uma solução de Intermediário (95-8) (35,7 mmol) e 2,4-diclorobenzaldeído (6,24 g, 35,65 mmol) em uma mistura de 100 mL de E-tOH seco e 10 mL de AcOH foi aquecida a 75°C durante a noite. A misturade reação foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes evapora-dos. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e agitado com NaHCO3 aquoso satu-rado durante 1,5 hora. Em seguida, a camada de água foi removida em umfunil de separação e a camada orgânica foi filtrada, o filtrado foi lavado duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), evapo-radas e o resíduo secado sob vácuo elevado, produzindo 9,45 g (68,4%) doComposto N9. 423 final: m/z= 387 (M+H)+.

Exemplo 96: 11-(2,4-Diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-/7exa/tfra-3,3,10-trimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N2. 507.<formula>formula see original document page 121</formula>

Lodeto de metila (97 μΙ, 1,555 mmol) foi adicionado a uma solu- <ção do Composto Ne. 423 (0,50 g, 1,291 mmol) e K2CO3 (214 mg, 1,55mmol) em acetona. O tubo foi selado e agitado em temperatura ambientedurante a noite. Lodeto de metila adicional (146 μΙ_, 2,34 mmol) foi adiciona-do e o tubo selado foi agitado durante 2 dias. A mistura de reação foi goteja-da em água e o sólido foi filtrado e secado. Purificação por TLC preparativa(1:1 de EtOAc / heptano) seguida por sonicação em /-Pr2O e filtração forne-ceu o Composto NQ. 507 final: m/z = 401 (M+H)+.

Exemplo 97: 11-(2,4-diclorofenil)-10-etil-2,3,4,5,10,11-/7exa/'dro-3,3-dimetill H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N2. 508.

<formula>formula see original document page 121</formula>

de etila (1 mL, 12,5 mmol) seguindo o procedimento relatado para o Com-posto N9. 507 m/z = 415 (M+H)+.

Exemplo 98: 11-(2,4-Diclorofenil)-2,3,4,5,10,11-/7exa/'dro-3,3-dimetil-10-propil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 509.

Composto 508

O composto título foi preparado do Composto Ns. 423 e iodeto<formula>formula see original document page 122</formula>

Composto 509

O composto título foi preparado do Composto Ne. 423 e iodetode propila (1,26mL, 12,9 mmol) seguindo o procedimento relatado para oComposto Ne. 507 m/z = 429 (M+H)+.

Exemplo 99: 11 -(1 -Bromo-2-fenilvinil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11 -hexaidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto NQ. 500.

<formula>formula see original document page 122</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (95-8) (11,9mmol) e 2-bromo-3-fenilacroleína (2,51 g, 11,9 mmol) seguindo o procedi-mento relatado para o Composto N9. 423: m/z = 424 (M+H)+.

Exemplo 100: 11-(1-Cloro-2-fenilvinil)-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,1 λ-hexaidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto N9. 506.

<formula>formula see original document page 122</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (95-8) (11,9mmol) e 2-cloro-3-fenilacroleína (1,98 g, 11,88 mmol) seguindo o procedi-mento relatado para o Composto N9. 423: m/z= 380 (M+H)+.Exemplo 101: 11 -[3-(4-Clorobenzoilóxi)fenil]-3,3-dimetil-2,3,4,5,10,11-hexaidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N°.

<formula>formula see original document page 123</formula>

O composto título foi preparado de Intermediário (95-8) (3,9mmol) e 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldeído (1,03 g, 3,95 mmol) seguindo oprocedimento relatado para o Composto Ns. 423: m/z = 474 (M+H)+.Exemplo 102: 11-(2,4-Diclorofenil)-2,3,4.5.10,11-hexaidro-3,3.7,8-tetrametil-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N° 464

<formula>formula see original document page 123</formula>

Composto 464

O composto título foi preparado de 4,5-dimetil-o-fenilenodiamina(2,48 g, 18,21 mmol), e 2,4-diclorobenzaldeído (3,19 g, 18,23 mmol) seguin-do o procedimento relatado para o Composto N9. 423: m/z = 416 (M+H)+.

Exemplo_103: 11 -[3-(4-Clorobenzoilóxi)fenil]-3-(2-benziloxifenil)-2,3,4,5,10,11-A7exa/c/ro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona Composto N9 512diastereômero A<formula>formula see original document page 124</formula>

Composto 512

Diastereomer A

0 composto foi preparado de Intermediário (93-4) (300 mg,0,780 mmol) e 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldeído (244 mg, 0,936 mmol) se-guindo o procedimento relatado para o Composto N9. 417 : m/z = 628(M+H)+.

Exemplo_104: 3-(2-benziloxifenil)-11-[3-(4-clorobenzoilóxi)fenil]-2,3,4,5,10,11-/7exa/'drodibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-ona -Composto N-. 513diastereômero B

O composto foi preparado de Intermediário (93-4) (300 mg,0,780 mmol) e 3-[(4-clorobenzoil)oxi]benzaldeído (244 mg, 0,936 mmol) se-guindo o procedimento relatado para o Composto N° 419: m/z = 628(M+H)+.

Exemplo 105: 7,8-Dicloro-11-(2,4-diclorofenil)-2,3,4>5,10,11-hexaidro-3,3-dimetil-1 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -ona Composto Ne. 465

O composto título foi preparado de 4,5-dicloro-o-fenilenodiamina,e 2,4-diclorobenzaldeído seguindo o procedimento relatado para o Compos-to Ns. 423: m/z = 455 (M+H)+.

Exemplo 106

Esquema V<formula>formula see original document page 125</formula>

Uma mistura de v-1 (0,0089 mol) e v-2 (0,0089 mol) em tolueno(50 ml) foi agitada e refluxada durante 12 horas em um aparato Dean Starck,em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado,lavado com éter de dietila e secado, produzindo: 2 g de v-3 (100%).

Uma mistura de v-3 (0,0106 mol) e v-4 (0,0106 mol) em AcOH(2,6 ml) e EtOH (50 ml) foi agitada a 75°C durante 24 horas, em seguida res-friada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi apreendido em CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com 10%de K2CO3, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O re-síduo (5,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (elu-ente: 100/0/0 a 99/1/0,1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH). Três frações foram co-letadas e o solvente foi evaporado, produzindo: 0,27 g de v-5 (4,5%) (pontode fusão > 260°C), 0,4 g de v-6 (6,7%) e 0,34 g de v-7 (5,7%) (ponto de fu-são > 260°C).Uma mistura de v-6 (0,0006 mol) e NH2-NH2/H20 (0,003 mol) emEtOH (20 ml) foi agitada e refluxada durante 6 horas, em seguida concentra-da sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitadofoi filtrado e secado, produzindo: 0,12 g (50%). Parte desta fração (0,04 g) foicristalizada de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo: 0,03 gde v-8 (ponto de fusão: 248°C).

Esquema W

<formula>formula see original document page 126</formula>

w-2 (0,0024 mol) foi adicionado a 5°C a uma solução de w-1(0,0021 mol) e NEt3 (0,0032 mol) em CH2CI2 (15 ml). A mistura foi agitada a5°C durante 2 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado, produzindo:0,15 g de w-3 (17%) (ponto de fusão: 240°C).

Uma mistura de w-3 (0,0001 mol) e PPA (1,4 g) foi agitada a130°C durante 3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente eapreendida em 10% de K2CO3. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O eapreendido em CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (sobreMgSO4), filtrada, lavada com H2O e o solvente foi evaporado até a secura. Oresíduo foi cristalizado de CH3CN/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado,produzindo: 0,032 g de w-4 (44%) (ponto de fusão: 252°C).

Compostos de acordo com a invenção são listados nas Tabelasabaixo incluindo os compostos que foram preparados de acordo com os E-xemplos 1-106 acima. Os compostos restantes listados na Tabela podem serpreparados de uma maneira análoga àquela descrita nos Exemplos. NestasTabelas o sufixo A junto a um número do composto denota um diastereôme-ro A, isto é o diastereômero que foi eluído primeiro do sistema de cromato-grafia; o sufixo B junto a um número do composto denota um diastereômeroB, isto é o diastereômero que foi eluído em segundo lugar do sistema decromatografia. De outra maneira os compostos são misturas de formas este-reoisoméricas.

Tabela 1

<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>

Tabela 2<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 0</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table>

Tabela 4

<table>table see original document page 150</column></row><table>Tabela 5

<table>table see original document page 151</column></row><table>Tabela 6

<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>

Tabela 7

<table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>

Tabela 8

<table>table see original document page 154</column></row><table>

Tabela 9

<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>Tabela 10

<table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>

Tabela 11

<formula>formula see original document page 163</formula><table>table see original document page 164</column></row><table>

Tabela 12<formula>formula see original document page 164</formula><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table>

Tabela 13

<formula>formula see original document page 165</formula><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>Tabela 14

<table>table see original document page 168</column></row><table>Tabela 15

<formula>formula see original document page 169</formula>

<table>table see original document page 169</column></row><table>

Tabela 16

<formula>formula see original document page 169</formula>

<table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table>

Teste Antiviral

Os compostos de fórmula (I) foram testados quanto à atividadeanti-HCV em um ensaio que determina sua atividade contra NS5b polimera-se e em um ensaio de réplicon de HCV.

A) Ensaio de NS5b Polimerase

a) Purificação de proteína

O cDNA que codifica o aminoácido NS5B 1-570 (HC-J4, genóti-po 1b, pCV-J4L6S, número de acessão de genebank AF054247) foi subclo-nado nos sítios de restrição Nhe I e Xho I de pET-21b. A expressão do NS5Bdelatado do aminoácido 21 de terminal C rotulado por His subseqüente foirealizada como segue:

Seguindo a transformação em células competentes BL21(DE3), as célulasbacterianas foram desenvolvidas em 22 litros de meios LB/Amp até alcançarOD600 = 0,4-0,6. A expressão de proteína foi induzida por adição de 0,4 mMde IPTG, suplementada com 10 μΜ de MgCI2, e incubada durante 14-16 ho-ras a 20°C. As células foram colhidas, ressuspensas em tampão de Iise (20mM de Tris-HCI pH=7,5, 0,3 M de NaCI1 10% de glicerol, 0,1% de NP40, 4mM de MgCI2, 14 mM de beta-mercaptoetanol, com comprimido de inibido-res de coquetel de protease livre de EDTA) e Iisadas por sonificação. O Usa-do celular foi purificado por centrifugação em velocidade alta (20K χ g duran-te 30 minutos), capturado em contas de Ni-NTA durante 70 minutos a 4°C, eeluído com 25 mM de Hepes pH 7,5, 0,5 M de NaCI, 10% de glicerol, 14 mMde BME, 500 mM de imidazol. O eluente foi dialisado junto a 25 mM de He-pes pH 7,5, 10% de glicerol, 50 mM de NaCI, 14 mM de BME, após o que aproteína foi também purificada por cromatografia de heparina empregando-se o mesmo tampão com 1 M de NaCI para eluição. As frações contendoproteína pura foram coletadas, dialisadas junto ao tampão de armazenagem25 mM de Hepes pH = 7,5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 14mM deBME), e congeladas por flash em nitrogênio líquido. Este procedimento pro-duziu aproximadamente 40 mg de proteína. A proteína foi julgada ser pelomenos 90% pura por manchamento SDS PAGE Coomassie.

b) Seqüência de Proteína

PDB: 1nb4, forma ApoMASSMSYTWTGALITPCAAEESKLPINPLSNSLLRHHNMVYATTSRSASLRQKKVTFDRLQVLDDHYRDVLKEMKAKASTVKAKLLSIEEACKLTPPHSAKSKFGYGAKDVRNLSSRAVNH I RSVWEDLLEDTETPI DTTI MAKSEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSTLPQAVMGSSYGFQYSPKQRVEFLVNTWKSKKCPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRVEESIYQCCDLAPEARQAIRSLTERLYIGGPLTNSKGQNCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYLKATAACRAAKLQDCTMLVNGDDLVVICESAGTQEDAAALRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDASGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPINSWLGNIIMYAPTLWARMILMTHFFSILLAQEQLEKALDCQIYGACYSIEPLDLPQIIERLHGLSAFTLHSYSPGEINRVASCLRKLGVPPLRTWRHRARSVRAKLLSQGG RAATCG RYLFNWAVRTKLKLTPI PAASQLDLSGWFVAGYSGGDIYHSLSRARPRAAALEHHHHHH

Propriedades Moleculares Calculadas 64941,4 g/mol.

c) Ensaio RdRp Bioquímico

Medição da atividade de polimerização de NS5B de HCV foi rea-lizada por avaliação da quantidade de GTP radiorotulado incorporado pelaenzima em um RNA recentemente sintetizado empregando-se inicia-dor/templato de RNA heteropolimérico. O ensaio RdRp de produtividade ele-vada foi realizado em placas de 384 cavidades empregando-se 200 nM deenzima, 0,1 pCi de 3H GTP, 5 mM de MgCI2, 600 nM de GTP, 30 nM de Po-IiC, 300 nM de oligo(rG13)/poli(rC) 5'-biotinilado em 20 mM de Tris pH 7,5,21 mM de KCI, 2,5 mM de DTT, 16,7 mM de NaCI e 0,17 mM de EDTA. Oscompostos teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido. Os compostos testeforam adicionados ao complexo de polimerase-templato pré-formado, e in-cubados em temperatura ambiente (RT) durante 15 minutos antes da adiçãode NTPs. A reação de 30-μΙ foi terminada após 2 horas a 25°C sob adiçãode 30-μΙ de contas PVT-SPA (Amersham Biosciences RPNQ0009, 5 mg/mlem 0,5 M de EDTA). Após incubação a 25°C durante 30 minutos, a placa foicontada empregando-se uma leitora de microplaca Packard TopCount (30segundos/cavidade, 1 min de atraso de contagem) e valores EC50 foramcalculados.

B) Ensaio de réplicon

a) Ensaios de célula repórter de réplicon estável:

Os compostos da presente invenção foram examinados quanto àatividade na inibição de replicação de RNA de HCV em um ensaio celular. Oensaio demonstrou que os presentes compostos exibem atividade contraréplicons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi ba-seado em uma construção de expressão bicistrônica, como descrito porLohmann e outro (1999) Science vol. 285 páginas 110-113 com modifica-ções descritas por Krieger e outro (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624,em uma estratégia de avaliação de múltiplos alvos. Em essência, o métodofoi como segue.

O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (mais adiante referida como Huh-Luc). Esta linhagem celularalojou um RNA que codifica uma construção de expressão bicistrônica com-preendendo as regiões NS3-NS5B tipo silvestre de HCV tipo 1b transladadode um Sítio de Entrada de Ribossoma Interno (IRES) de vírus de encefalo-miocardite (EMCV), precedido por uma porção repórter (FfL-Iuciferase)1 euma porção marcadora selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). Aconstrução foi delimitada por 5' e 3' NTRs (regiões não transladadas) deHCV tipo 1b. A continuação da cultura das células de réplicon na presençade G418 (neoR) foi dependente da replicação do RNA de HCV. As células deréplicon estavelmente transfectadas que expressaram o RNA de HCV, quereplicou-se autonomamente e em níveis elevados, codificando entre outrosluciferase, foram usadas para avaliação dos compostos antivirais.

b) Método Experimental de Ensaio Celular:

As células de réplicon foram colocadas em placas de 384 cavi-dades na presença dos compostos teste e controle que foram adicionadosem várias concentrações. Seguindo uma incubação de três dias, a replica-ção de HCV foi medida por ensaio da atividade de luciferase (empregando-se reagentes e substratos de ensaio de luciferase padrão e um imageadorde microplaca ultraHTS Perkin Elmer ViewLuxTm). Células de réplicon nasculturas de controle tiveram expressão de luciferase elevada na ausência dequalquer inibidor. A atividade inibitória do composto em atividade de lucifera-se foi monitorada nas células Huh-Luc, permitindo uma curva de resposta àdose para cada composto teste. Valores IC50 foram em seguida calculados,cujos valores representam a quantidade do composto requerida para diminu-ir em 50% o nível de atividade de luciferase detectada, ou mais especifica-mente, a capacidade do RNA de réplicon de HCV geneticamente ligado re-plicar-se.

As atividades dos compostos testados nos ensaios acima sãofornecidas abaixo. Um traço, isto é -, indica que nenhum resultado está dis-ponível.

Tabela 18

<table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>

Tabela 19

<table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table>

Na seguinte Tabela 20 são listados os valores de espectroscopiade massa (MH+) e ponto de fusão para alguns dos compostos da invenção.Uma indicação do procedimento empregado para a preparação destes com-postos é também fornecida.Tabela 20

<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table>197

Listagem de Seqüência

<110> Tibotec Pharmaceuticals Ltd.

<12 0> Benzodiazepinas como inibidores de HCV

<130> TIP 114 PCT

<150> EP 05108058.8<151> 2005-09-02

<150> EP 05110606.0<151> 2005-11-10

<160> 1

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1<211> 584<212> PRT

<213> Hepatitis C virus<400> 1

Met Ala Ser Ser Met Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro1 5 10 15

Cys Ala Ala Glu Glu Ser Lys Leu Pro Ile Asn Pro Leu Ser Asn Ser20 25 30

Leu Leu Arg His His Asn Met vai Tyr Ala Thr Thr ser Arg Ser Ala35 40 45

Ser Leu Arg Gln Lys Lys vai Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp50 55 60

Asp His Tyr Arg Asp Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr65 70 75 80

vai Lys Ala Lys Leu Leu Ser Ile Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro85 90 95

Pro His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg100 105 110

Asn Leu Ser ser Arg Ala vai Asn His Ile Arg Ser Val Trp Glu Asp115 120 125

Leu Leu Glu Asp Thr Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys130 135 140

Ser Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala145 150 155 160

Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met165 170 175Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala vai Met Gly Ser180 185 190

Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu vai195 200 205

Asn Thr Trp Lys Ser Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe ser Tyr Asp Thr210 215 220

Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu225 230 235 240

Ser Ile Tyr Gln Cys Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile245 250 255

Arq Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser260 265 270

Lys Gly Gln Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu275 280 285

Thr Thr ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Thr Ala290 295 300

Ala Cys Arg Ala Ala Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly305 310 315 320

Asp Asp Leu vai vai Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala325 330 335

Ala Ala Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro340 345 350

Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser355 360 365

Cys Ser ser Asn Val ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg vai370 375 380

Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp385 390 395 400

Glu Thr Ala Arg His Thr Pro lie Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile405 410 415

Met Tyr Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg Met Ile Leu Met Thr His Phe420 425 430

Phe Ser Ile Leu Leu Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys435 440 445Gln Ile Tyr Gly Ala Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln450 455 460

Ile Ile Glu Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Ser Tyr465 470 475 480

Ser Pro Gly Glu Ile Asn Arg Val Ala ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly485 490 495

Val Pro Pro Leu Arg Thr Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala500 505 510

Lys Leu Leu Ser Gln Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Arg Tyr Leu515 520 525

Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala530 535 540

Ala ser Gln Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe vai Ala Gly Tyr Ser Gly545 550 555 560

Gly Asp Ile Tyr His Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Ala Ala Ala565 570 575

Leu Glu His His His His His His580

Claims

1. Uso de um composto da fórmula (I) para a fabricação de ummedicamento útil para inibir a atividade de HCV em um mamífero infectadocom HCV, o referido composto sendo benzodiazepinas aciladas da fórmula(I):<formula>formula see original document page 201</formula>R1a e R1b são independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ouC1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, dois outrês substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het; ou com umciano, polihalo C1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;R2 é hidrogênio;C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het;ou com um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila,C3-7 cicloalquil C1-6 alquila opcionalmente substituído independen-temente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi,arila e Het; ou com um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo,C1-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;C4-7 cicloalquenila opcionalmente substituída independentementecom um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila eHet; ou com um ciano, polihalo C1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;C4-8Cicloalquenil C1-6 alquila opcionalmente substituído indepen-dentemente com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alcóxi, arila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7Cidoalquila;arila2; ouHet2;R6 é hidrogênio;C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, Cv6 alquil-carbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Het-Ci-6alquilaminocarbonilà;-C(=0)-Ci-7 alquila, a C1.7 alquila sendo opcionalmente substituí-da independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, C-i-6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloCi-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, e car-boxila;-C(=0)-C2-6 alquenila;-C(=0)-C3-7 cicloalquila, a C3-7 cicloalquila sendo opcionalmentesubstituída independentemente com um, dois ou três substituintes selecio-nados de halo, C-|.6 alcóxi, arila, Het, ciano, polihaloC-i-6 alcóxi, e C3-7 cicloal-quila;-C(=0)-arila;-C(=0)-Het;-C(=0)-NR12aR12b,em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, C3-7 cicloalquila,arila, Het, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila, Het,ciano, polihaloCi-6 alcóxi, e C3-7 cicloalquila;-C(=0)-0R13a,em que R13 é hidrogênio, C2-6 alquenila, C3-7 cicloalquila, Het, ouC1-6 alquila opcionalmente substituída com uma C3.7 cicloalquila ou Het;-C(=0)-C1-6 alquiloxicarbonilCi-6 alquila;-C(=0)-Het-tioC1-6 alquila; ou-C(=0)-Het-óxiC1-6 alquila; ouR2 e R6, juntamente com o grupamento intermediário na fórmula (I) de sub-fórmula:<formula>formula see original document page 203</formula>formam um anel de fórmula:<formula>formula see original document page 203</formula>R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; C1-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het1 -OR14a, ou -NR14aR14b; C1-6 al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C1-6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; C1-6 alquilcarbonilóxi; C1-6 alcoxi-carbonila; arilcarbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila;arila; Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente comum, dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, mono- oudiC1-6alquilamino, arila, Het, ciano, polihaloC1-6 alcóxi, e C3-7 cicloalquila;R5 é hidrogênio; C3-7 cicloalquila; ou C1-6 alquila opcionalmente substituídacom uma C3-7 cicloalquila, arila, Het, -C(=0)NR15aR15b, -NR15aR15b, -C(=0)R17, -NR15aC(=0)R17, -NR15aSOpR18l -SOpR18, -SOpNR15aR15b, -C(=0)0R16, ou -NR15aC(=0)0R16aem queρ é O, 1 ou 2;cada R15a e R15b é, independentemente, hidrogênio; C3-7 cicloalquila; arila;Het; ou C1-6 alquila opcionalmente substituída independentemente com um,dois ou três substituintes selecionados de halo, C1-6 alcóxi, arila e Het; oucom um ciano, polihaloC1-6 alcóxi ou C3-7 cicloalquila;R16 é hidrogênio; C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C1-6 alquila opcio-nalmente substituída com uma C3-7 cicloalquila ou Het;R16a é C2-6 alquenila; C3-7 cicloalquila; Het; ou C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com uma C3-7cicloalquila ou Het;R17 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou arila;R18 é hidrogênio; polihaloC1-6 alquila; C3-7 cicloalquila; arila; Het; ou C1-6alqui-Ia opcionalmente substituída com uma C3-7Cicloalquila, arila ou Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou-1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, C-i-6 alquila, poliha--I0C1-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi, Ci-6 alcóxi, Ci-6 al-quiltio, polihalo-Ci-6 alcóxi, Ci-6alcóxiCi.6alquila, carboxila, C1-6 alquil-carbonila, ciano, cianoCi-6 alquila, nitro, amino, mono- ou diCi-6 alqui-lamino, azido, mercapto, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e mor-folinila; ou(b) fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou trêssubstituintes definidos para (a) acima; ou(c) fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente substituído com um, dois outrês substituintes definidos para (a) acima; eHet como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-6 alquila, poliha--I0C1.6 alquila, hidróxi, arila, C1-6 alcóxi, polihaloCi-6 alcóxi, CvealcóxiC-i--6alquila, carboxila, C-i-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diCi-6alquilamino, aminocarbonila, C3-7 cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, 4-Ci.6alquilpiperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila, e morfolinila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, indanila, ou-1,2,3,4-tetraidro-naftila, cada dos quais pode ser opcionalmente independen-temente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, C1-6 alquila, polihaloCi-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, alquilenodióxi,C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, polihalo-C-i-6 alcóxi, Ci-6 alquilcarbonilóxi,Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mo-no- ou diCi-e alquilamino, azido, mercapto, C3.7 cicloalquila, pirrolidinila, pipe-ridinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, 4-C1-6alquil-carbonil-piperazinila,morfolinila; fenil- ou naftil-alcóxi opcionalmente substituído com halogênio;fenil- ou naftil-carbonilóxi opcionalmente substituído com halogênio, poliha-I0C1-6 alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, nitro,amino, mono- ou diCi-6 alquilamino, azido, mercapto, C3.7 cicloalquila, pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6 alquilpiperazinila, 4-Ci-6 alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ouum radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é O ou 1 e(d) X é -C1-6 alcanodiil-, C1* alcenodiil-, -NR20-, -NR20-C1-G alcanodiil-, -NR20-CO-C1-B alcanodiil-, -CO-NR20-C1^ alcanodiil-, -O-, -CO-NR20-,-NR20-CO-, -NR20-SO2-, -SO2-NR20-, -O-C1-B alcanodiil-, -O-CO-, -CO-,-O-CO-C1.6 alcanodiil-, -S- ou -S-C1-B alcanodiil-em que R20 é hidrogênio, C3.7 cicloalquila, arila, Het, C1-B alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, Ci-6 alcóxi, arila, Het, ciano, PoIihaIoC1-B alcóxi, e C3.7cicloalquila;Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1^ alquila, poliha-loC1-B alquila, hidróxi, oxo, arila, C1-B alcóxi, polihaloCve alcóxi, C1-BaIcoxiC1-6alquila, carboxila, C1^ alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou diC-i-6alquilamino, cicloalquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Cve alquilpi-perazinila, 4-C1-e alquilcarbonil-piperazinila, morfolinila; ou Het2 é substituídocom um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é O ou 1 eX é -Cl* alcanodiil-, C1-B alcenodiil-, -NR21-, -NR21-C1-G alcanodiil-,-NR21-CO-C1-B alcanodiil-, -CO-NR21-Cl-BaIcanodiiI-, -O-, -O-C1-BaIcanodiiI-, -O-CO-, -O-CO-C1-BaIcanodiiI-, -S-, ou -S-C1-BaIcanodiiI-em que R21 é hidrogênio, C3-7 cicloalquila, arila, Het, Ci-6 alquila opcional-mente substituída independentemente com um, dois ou três substituintesselecionados de halo, C1-6 alcoxiarila e Het; ou com um ciano, polihaloCi-6alcóxi ou C3-7 cicloalquila.

2. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 206</formula> e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, Het, ou Ci-6 alquila;R2 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentemente com umou dois substituintes selecionados de halo, e arila;R6 é hidrogênio;C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, Ci-6 alquil-carbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Het-Ci-6alquilaminocarbonila;-C(=0)-Ci-7 alquila, a C1-7 alquila sendo opcionalmente substituí-da independentemente com um, dois ou três substituintes selecionados dehalo, arila, e ciano;-C(=0)-C2-6 alquenila;-C(=0)-arila;-C(=0)-Het;-C(=0)-NR12aR12b,em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, arila, ou C-|.6alquila opcionalmente substituída independentemente com um ou dois subs-tituintes selecionados de arila e Het;R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; C1.6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het, -OR14a, ou -NR14aR14b; Ci-6 al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C-i-6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; C1-G alquilcarbonilóxi; Cv6 alcoxi-carbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou Ci-6 alquilaopcionalmente substituída independentemente com um ou dois substituintesselecionados de mono- ou diCvealquilamino, e Het;R5 é hidrogênio; ou Ci-6 alquila opcionalmente substituída com arila;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6 alquila, trifluo-rometila, C1^ alcóxi, carboxila, Ci-6 alquilcarbonila, ciano, cianoCi-6 al-quila, nitro, mono- ou diCi-6alquilamino; ou(b) fenil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três substituin-tes definidos para (a) acima;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquila, e aminocar-bonila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dosquais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um, doisou três substituintes selecionados de(a) halo, C1-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, C1-6 alcóxi, polihaloC^e alcóxi,C1-6 alquilcarbonilóxi, carboxila, nitro, mono- ou diC1-6alquilamino; ou(b) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 1 e(c) X é -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -0-Ci-6 alcanodiil-,-O-CO-, -C0-;Het2 como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, arila, enitro.

3. Composto da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 208</formula> e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, Het, ou C-|.6 alquila;R2 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída independentemente com umou dois substituintes selecionados de halo, e arila;arila2; ouHet2;R3 é C1-7 alquila opcionalmente substituída independentemente com um, doisou três substituintes selecionados de halo, arila, e ciano;C2-6 alquenila;arila;Het;-NR12aR12b,em que cada R12a e R12b é, independentemente, hidrogênio, arila, ou Ci-6alquila opcionalmente substituída independentemente com um ou dois subs-tituintes selecionados de arila e Het;R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, Het, -OR14a, ou -NR14aR14b; Ci-6 al-cóxi opcionalmente substituído com amino, hidróxi, C1-6 alcóxi, hidroxicarbo-nila, arila, ou Het; arilóxi; Het-óxi; carboxila; Ci.6alquilcarbonilóxi; C-i-ealcoxi-carbonila; -NR14aR14b; ou -C(=0)-NR14aR14b;em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou C-i-6 alquilaopcionalmente substituída independentemente com um ou dois substituintesselecionados de mono- ou diCi-6alquilamino, e Het;R5 é hidrogênio; ou Ci-6alquila opcionalmente substituída com arila;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, Ci-6alquila, trifluo-rometila, Ci-6 alcóxi, carboxila, C1-6 alquilcarbonila, ciano, cianoCi-6 al-quila, nitro, mono- ou diCi-6alquilamino; ou(b) fenil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três substituin-tes definidos para (a) acima;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, e aminocar-bonila;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dosquais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um, doisou três substituintes selecionados de(d) halo, C-i-6 alquila, hidróxi, trifluorometila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquilcarboniló-xi, polihaloCve alcóxi, nitro, mono- ou diCi.6alquilamino; ou(e) um radical de fórmula -(X)n-arila ou -(X)n-Het em que η é 1 e(f) X é -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -O-Cv6 alcanodiil-,-O-CO-, -C0-;Het2Como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada qual indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-6 alquila, arila, enitro.

4. Composto da fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 210</formula> e os sais, formas estereoisoméricas, e misturas racêmicas destes em queR1a e R1b são independentemente, hidrogênio, arila, ou Ci-6 alquila;R2 é C2-6alquenila opcionalmente substituída independentemente com um oudois substituintes selecionados de halo, e arila;arila2; ouHet2;R3 é hidrogênio;C1-6 alquila opcionalmente substituída com carboxila, C1-6 alquil-carbonila, Ci-6alcoxicarbonila, Het-Ci-6alquilaminocarbonila;R4a e R4b são independentemente hidrogênio; halo; ciano; Ci-6 alquila opcio-nalmente substituída com halo, hidróxi, ou -NR14aR14b; Ci-6 alcóxi opcional-mente substituído com Ci-6 alcóxi; carboxila; ou-NR14aR14b;em que cada R14a e R14b é, independentemente, hidrogênio; ou Ci-6 alquila;R5 é hidrogênio;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dos quaispode ser opcionalmente independentemente substituído com(a) um, dois ou três substituintes selecionados de halo, e C-i-6 alcóxi; ou(b) fenil-alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três substituin-tes definidos para (a) acima;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno;arila2 como um grupo ou parte de um grupo é fenila ou naftila, cada dosquais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um, doisou três substituintes selecionados de(a) halo, hidróxi, polihalo-Ci-6alcóxi, carboxila, nitro; ou(b) um radical de fórmula -(X)n-arila em que η é 1 e(c) X é -O-, -CO-NH-, -SO2-NH-, -O-Ci* alcanodiil-, -O-CO-, -C0-;Het2Como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocíclico saturado,parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membroscontendo 1 a 4 heteroátomos cada qual independentemente selecionado denitrogênio, oxigênio e súlfur, sendo opcionalmente condensado com um oudois anéis de benzeno, e no qual o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído com um, dois ou três halo.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou os compostos de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 2-4 em quepelo menos um de R1a e R1b é hidrogênio, halo, Ci-6 alquiia, arila ou Het.R2 é hidrogênio; C2-6 alquenila opcionalmente substituída com arila ou halo;C4-8CicloalquenilCi-6alquila; arila2; ou Het2.pelo menos um de R4a e R4b é hidrogênio ou arilcarbonila.R5 é hidrogênio.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou os compostos de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 2-3 em que R3 ou R6 é C-i* al-quiia ou polihaloCi-6 alquiia.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou os compostos de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 4 em que R3 ou R6 é hidro-gênio ou C1-6 alquiia.

8. Método de tratamento de uma infecção por HCV, compreen-dendo administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ouum sal, forma estereoisomérica, ou mistura racêmica deste.

9. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um novo composto de fórmula (I) de acordo comqualquer uma das reivindicações 2-4, e um portador farmaceuticamente a-ceitável.

10. Processo de preparação de uma composição farmacêuticade acordo com a reivindicação 9, que compreende intimamente misturar umportador farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2-4.