BRPI0615970A2 - processo para preparar (s) (+)-10,11-dihidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxamida, processo para preparar (s)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida e processo para preparar (r)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida - Google Patents
processo para preparar (s) (+)-10,11-dihidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxamida, processo para preparar (s)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida e processo para preparar (r)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida Download PDFInfo
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR (S) (+) lO,11-DIHIDROlO-HIDROXI-5H-DIBENZ/B, F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR(S) - (-) -10-ACETOXI-lO,llDIHIDRO5HDIBENZ/B,F/ AZEPINA-5-CARBOXAMIDA E PROCESSO PARA PREPARAR(R) - (+) -10-- ACETOXI-lO, 5H-DIHIDRO-5H~DIBENZ/B,F/AzEPINA5CAREO. divulgado um processo para preparar (S)-(+)-lO,l1- dihidro- 10 -hidroxi-5H-dibeflZ/b, f/azepina-5-carboxamida, ou (R) - (-) -5-carboxamida, por redução de oxcarbazepifla na presença de um catalisador e uma fonte de hidreto. O catalisador é preparado a partir de uma combinação de [RuX~ 2~(L)]~ 2~ sendo que X é cloro, bromo ou iodo, e L é um ligante arila ou aril-alifático, com o ligante de fórmula (A) ou fórmula (B) onde R^ 1^ é selecionado de alcóxi e alquila C~ 1- 6~, n é um número de O a 5, e quando n é um número de 2 a 5, R^1^ poderá ser igual ou diferente, e R^ 2^ é alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, alcarila ou alcarila substituído. A fonte de hidreto é ou NR3R4R5 e ácido fórmico, ou [R^ 3^R^ 4^R^ 5^NH] [OOCH] e opcionalmente ácido fórmico, ou [Ml [OOCH]X e ácido fórmico, sendo que R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são alquila C~ 1- 6~M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x é 1 ou 2. é mantido um pH de 6,5 a 8 durante o processo.
Description
"PROCESSO PARA PREPARAR (S) ( + )-10,11-DIHIDRO-10-HIDRÓXI-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA, PROCESSO PARAPREPARAR (S) -(-)-10-ACETOXI-10,11-DIHIDRO-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA E PROCESSO PARA PREPARAR (R)-( + )-10-ACETOXI-10,11-DIHIDRO-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a um processo para aredução catalítica assimétrica de oxcarbazepina(10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida).
A carbazepina (I) e a oxcarbazepina (II) são fármacos deprimeira linha estabelecidos usados no tratamento daepilepsia:
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Após a administração oral a humanos, a oxcarbazepina (II)é rapidamente metabolizada a uma mistura a 4:1farmacologicamente ativa dos enantiômeros (S) e (R) da10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-mida (III) :
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WO 02/096881 divulga um processo em duas etapas para apreparação de racêmico (III) a partir da carbazepina. WO02/092572 divulga um processo para preparar uma misturaracêmica de (III) a partir da oxcarbazepina e divulgaainda um processo para resolver os enantiômeros (S) e (R)de (III) a partir da mistura racêmica. Os enantiômerospoderão ser usados como intermediários na preparação de(S) -(-)-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R) -( + )-10-acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, dois fármacos deisômero único que poderão ser usados para tratarepilepsia e outros distúrbios do sistema nervoso central(Benes et al., US 5.753.648).
WO 2004/031155 divulga um método para a preparaçãoenantiosseletiva dos enantiômeros (S) e (R) de (III) porredução assimétrica da oxcarbazepina. A reduçãoassimétrica é realizada na presença de um catalisador derutênio e uma fonte de hidreto. Um catalisador adequadopoderá ser formado a partir de [RuCL2 (p-cimeno) ] 2 e(S,S)-N-(4-toluenossulfonil)-difeniletilenodiamina (daquipor diante referido como (SiS)-TsDPEN). Uma mistura deácido fórmico e trietilamina (a uma razão molar de 5:2) éusada como a fonte de hidreto. 0 processo divulgado usauma razão de substrato:catalisador muito baixa, i. é, umaalta quantidade de catalisador, (p.ex., uma razão de 86:1no exemplo 1). A primeira grande desvantagem de se usaruma quantidade tão alta de catalisador é que o nívelresidual de rutênio metálico, um contaminanteextremamente indesejável no produto, será alto e difícilde remover, e daí o produto estará inadequado para usocomo um ingrediente farmaceuticamente ativo (API) ou comoum intermediário de API de estágio avançado. Orientaçõesreguladoras para metais derivados de catalisadoresexistem e os limites de concentração oral para resíduosde rutênio são controlados de maneira particularmenterigorosa. A segunda grande desvantagem é que ocatalisador de rutênio é caro. 0 sistema catalisadordescrito em WO 2004/031155 é muito ineficiente, e acontribuição ao custo do sistema catalisador por si sóevita que o processo seja economicamente viável para finsde manufatura em grande escala.
0 processo divulgado em WO 2004/031155 também utilizagrandes quantidades da fonte de hidreto (7 equivalentesde ácido fórmico e 2,7 equivalentes de trietilamina).Fontes comerciais da mistura de ácido
fórmico/trietilamina (formato de trietilamônio) estãodisponíveis, mas a mistura é cara. 0 considerável excessode ácido fórmico usado é potencialmente perigoso uma vezque o ácido fórmico pode se decompor na presença docatalisador, causando uma liberação gradual ou espontâneade dióxido de carbono e hidrogênio gasoso inflamável bemcomo causar acúmulos de pressão dentro do vaso reator. Adegradação prematura da fonte de hidreto também significaque a reação de redução será consideravelmentedesacelerada e não alcançará plena conversão mesmo apóstempos de reação prolongados, tornando a reação aindamenos eficiente e, em última análise, provendo um produtode baixa pureza.
Nos exemplos de W02004/031155, o produto bruto obtido porredução assimétrica da oxcarbazepina é purificado porcromatografia em coluna sobre sílica gel. A purificaçãopor cromatograf ia em escala é lenta, cara e em muitoscasos impraticável devido à baixa produção. O processodivulgado em WO 2004/031155 não é adequado para uso emuma grande escala em termos de eficiência e não pode serconsiderado como um processo de manufaturaindustrialmente viável em termos de economia.
Assim, a presente invenção busca prover um métodomelhorado para a preparação de (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R)-(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-mida, sendo que o método é prontamente transferível paraprodução em escala de batelada industrial.Surpreendentemente, foi divisado um processo que poderáprover elevadas produções de (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e (R) -(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-mida, usando uma quantidade grandemente reduzida decatalisador (i. é, uma alta razão de substrato/catalisador).
Consequentemente, a presente invenção prove um processopara preparar (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-dihidro-10 -hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, pela reduçãode oxcarbazepina na presença de um catalisador e umafonte de hidreto, sendo que o catalisador é preparado poruma combinação de [RuX2 (L) ] 2 onde X é cloro, bromo ouiodo, e L é um ligante de arila ou de arila-alifático,com um ligante de fórmula (A) ou fórmula (B):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1 é selecionado de alcóxi Ci-6 e alquila Ci.6, η é umnúmero de 0 a 5, e quando η é um número de 2 a 5, R1poderá ser igual ou diferente, e R2 é alquila, alquilasubstituído, arila, arila substituído, alcarila oualcarila substituído; sendo que a fonte de hidreto é ouNR3R4R5 e ácido fórmico, ou [R3R4R5NH] [OOCH] eopcionalmente ácido fórmico, ou [M] [OOCH]x e ácidofórmico, sendo que R3, R4 e R5 são alquila Ci-6, M é ummetal alcalino ou um metal alcalino-terroso e χ é 1 ou 2,e sendo que durante o processo é mantido um pH de 6,5 a 8.
A presente invenção torna possível obter (S) - ( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou(R) -(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida oticamente puras. A expressão "oticamentepuras" é usada para incluir compostos que tenham umapureza ótica de 75-100%, preferivelmente de 92-99,5%,mais preferivelmente de 96-99,5%.
Os inventores descobriram que controlando o pH da reação,agora é possível alcançar altos rendimentos isolados de(S) -( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida puras usando quantidadesaceitavelmente pequenas de catalisador e dos reagentes dafonte de hidreto. A quantidade de rutênio residual noproduto resultante é muito baixa, tornando-o aceitávelpara uso como um intermediário de API. O processo é agoraconvenientemente operável em grande escala, e éeconomicamente viável, devido à contribuição de customais baixa do catalisador, procedimento de separação erendimentos melhorados.
O catalisador ativo é preparado a partir de [RuX2(L)]2 eum ligante de fórmula (A) ou fórmula (B):onde X é cloro, bromo ou iodo, preferivelmente cloro, L éum ligante de arila ou arila-alifático tal como p-cimeno(isopropilmetilbenzeno), benzeno, hexametilbenzeno oumesitileno, e é preferivelmente p-cimeno. R1 é escolhidodentre alcóxi Ci_4 e alquila Ci_4. Quando η for um númerode 2 a 5, R1 poderá ser igual ou diferente.Pref erivelmente, η é 0 ou 1 e quando η é 1, R1 épreferivelmente ou um grupo metóxi ou metila.Preferivelmente, η é 0 ou 1, e quando η for 1, R1 épreferivelmente um grupo ou metóxi ou metila. O maispref erivelmente, R1 é um grupo metóxi na posição para.
R2 é um grupo alquila, alquila substituído, arila, arilasubstituído, alcarila ou alcarila substituído, sendo queo alquila poderá ser de cadeia linear, ramificada,cíclica ou em ponte e os grupos alquila, arila oualcarila poderão ser substituídos com grupos alquila,alcóxi, halogênio ou ceto. Quando o grupo R2 for um grupoalquila, ele poderá adequadamente conter 1 a 9 átomos decarbono. Quando um grupo alquila for substituído no grupoR27 o grupo alquila substituinte poderá adequadamenteconter 1 a 9 átomos de carbono. 0 grupo substituintealcóxi ou ceto poderá adequadamente conter 1 a 9 átomosde carbono. É preferido que o grupo substituinte alcóxiseja metóxi.
Grupos R2 preferidos são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
R2 é preferivelmente um grupo fenila substituído commetila, mais preferivelmente um grupo fenila substituídocom metila na posição para. Ligantes preferidos defórmula (A) e (B) são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
Os ligantes mais preferidos são (SiS)-TsDAEN e (R,R)-TsDAEN. Foi surpreendentemente descoberto que asubstituição dos anéis fenila em particular com umsubstituinte metóxi dá surgimento ao catalisador ter umamaior eficiência na redução assimétrica da oxcarbazepina.Consequentemente, quantidades muito mais baixas destecatalisador são requeridas para a preparação de (S) e(R)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-car-boxamida a partir da oxcarbazepina quando comparado comoutros ligantes.
Processos usando catalisadores formados a partir deligantes de fórmula (A) provêem (S) - ( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida e proces-sos usando catalisadores formados a partir de ligantes defórmula (B) provêem (R) - ( -)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
0 catalisador é preferivelmente preparado in si tu, p.ex.,combinando [RuX2L] 2 e o ligante de fórmula (A) ou (B) sobatmosfera inerte em um solvente tal como dimetilformamida(DMF) . A figura 1 provê um exemplo do ciclo catalíticoque se acredita ocorra (a fonte de hidreto neste exemploé [Et3NH] [OOCH] ) .
A razão molar de oxcarbazepina para o catalisador derutênio (que é equivalente à razão molar de oxcarbazepinapara rutênio) é adequadamente de pelo menos 500:1,preferivelmente pelo menos 1000:1, mais preferivelmentepelo menos 1500:1. 0 processo poderá ser operado comsucesso a uma razão molar de oxcarbazepina paracatalisador de rutênio de 2700:1, daí sendo vislumbradoque o processo seja operado vantajosamente a razões deoxcarbazepina para catalisador de rutênio de pelo menos2000:1, mais preferivelmente de pelo menos 2500:1.
Espera-se que o processo possa ser operado a razões deoxcarbazepina para catalisador de rutênio de pelo menos3000:1. Razões molares abaixo de 500:1 não são preferidasuma vez que o catalisador de metal precioso é caro epoderá resultar em níveis de rutênio residuaisinaceitavelmente altos no produto isolado. O processo dainvenção onde o pH da mistura reagente é controladopermite razões de substrato:catalisador significativa-mente melhorados comparativamente com métodos da técnicaanterior onde o pH não é controlado, p.ex., o processo doexemplo 1 de WO 2004/031155 usa uma razão deoxacarbazepina para rutênio de 86:1.
A fonte de hidreto é ou NR3R4R5 e ácido fórmico, ou(R3R4R5NH] [OOCH] e opcionalmente ácido fórmico, ou[M] [OOCH] x e ácido fórmico, onde R3, R4 e R5 são alquilaC1-6/ M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso eχ é 1 ou 2. R37 R4 e R5 poderão ser iguais ou diferentes,mas pref erivelmente são iguais. Os grupos alquila Ci-4poderão ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica.
Preferivelmente, R3, R4 e R5 são etila, propila ou butila,mais preferivelmente etila. M é preferivelmente Na, Li,ou K, mais pref erivelmente Na. Quando M é um metalalcalino, χ é 1 e quando M é um metal alcalino-terroso, χ é 2.
Reagentes de [R3R4R5NH] [OOCH] , p.ex. [Et3NH] [OOCH] estãocomercialmente disponíveis. [ET3] [OOCH] é comumente usadoem reações de redução assimétrica mas é sintetizado deH2, CO2 e NEt3 na presença de um catalisador de rutênio e,daí, é caro, sendo daí desejável minimizar o uso destetipo de reagente. Quando ácido fórmico e NR3R4R5 sãomisturados em uma quantidade estequiométrica, ocorre oseguinte equilíbrio ácido base:<formula>formula see original document page 10</formula>
Em ρΗ baixo, a fonte de hidreto existe na forma ácida,enquanto que em pH mais alto, ela existe na forma de baseconjugada, uma espécie que participa no ciclo catalítico.
Em uma primeira concretização da invenção, a fonte dehidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, preferivelmentetrietilamina e ácido fórmico. Esta concretização evita ouso dos caros reagentes [R3R4R5NH] [00CH]. Adequadamente,NR3R4R5 é adicionado à mistura reagente no início doprocesso. Preferivelmente, menos que dois equivalentes deNR3R4R5 são adicionados, mais preferivelmente cerca de umequivalente. A quantidade de ácido fórmico que éadicionada à mistura reagente no início do processopoderá ser minimizada. Isto é vantajoso uma vez que oácido fórmico se decompõe em monóxido de carbono ehidrogênio durante o processo, e é potencialmenteperigoso caso grandes quantidades de ácido fórmico sejamusadas. Adequadamente menos que 1,5 equivalente de ácidofórmico é adicionado à mistura reagente na partida doprocesso, preferivelmente menos que 1 equivalente, maispreferivelmente menos que 0,2 equivalente. Caso menos que1 equivalente de ácido fórmico seja adicionado a partidado processo, ácido fórmico adicional deverá seradicionado durante o decurso da reação, provendo cerca de1-3 equivalentes de ácido fórmico no total.
Em uma segunda concretização da invenção, a fonte dehidreto é [R3R4R5NH] [OOCH] , pref erivelmente [Et3NH] [00CH] ,com ou sem ácido fórmico. Adequadamente, o[R3R4R5NH] [00CH] é adicionado à mistura reagente napartida do processo. Preferivelmente menos que doisequivalentes de [R3R4R5NH] [OOCH] são usados,preferivelmente cerca de 1 equivalente. Adequadamentemenos que 0,5 equivalente de ácido fórmico é usado para amistura reagente no início do processo, maispreferivelmente menos que cerca de 0,2 equivalente. Ácidofórmico adicional poderá ser adicionado à misturareagente durante o decurso da reação.
Em uma terceira concretização da invenção, a fonte dehidreto é [M] [00CH]x, preferivelmente NaOOCH, e ácidofórmico. Adequadamente, o [M] [OOCH]x é adicionado àmistura reagente na partida do processo. Adequadamentemenos que 1,5 equivalente de ácido fórmico é adicionado àmistura reagente na partida do processo, preferivelmentemenos que 1 equivalente, mais preferivelmente menos que0,2 equivalente. Caso menos que 1 equivalente de ácidofórmico seja adicionado na partida do processo, ácidofórmico adicional deverá ser adicionado durante o decursoda reação, provendo cerca de 1 - 3 equivalentes de ácidofórmico no total.
O processo da invenção permite quantidades menores dereagentes de fonte de hidreto que os métodos da técnicaanterior, p.ex., o processo de WO 2004/031155 onde o pHnão é controlado usa sete equivalentes de ácido fórmico e2,7 equivalentes de trietilamina. Em particular, oprocesso da presente invenção minimiza os perigosassociados com adicionar grandes quantidades de ácidofórmico à mistura reagente na partida da reação.O pH da mistura reagente é mantido entre 6,5 e 8 duranteo decurso da reação. 0 controle do pH é essencial paraprover boas conversões e aceitabilidade, altosrendimentos de produto, preferivelmente acima de 85%,enquanto que usando aceitavelmente baixas quantidades decatalisador (p.ex., uma razão de substrato:catalisador de500 ou mais) . 0 pH poderá ser monitorado por métodosconhecidos daqueles entendidos no assunto, mas um métodopreferido é usar um eletrodo cheio com gel Hamiltonconforme descrito nos exemplos da presente invenção.o método preferido para controlar o pH é adicionar ácidofórmico de uma maneira controlada durante o decurso dareação, p.ex., por titulação. Mais preferivelmente, o pHé mantido de 7,0 a 7,8 pela adição controlada de ácidofórmico. Na primeira concretização da invenção, quando afonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, até 1,5equivalente de ácido fórmico poderá ser adicionado napartida do processo e então ácido fórmico poderá seradicionado conforme necessário para manter o pH.
Entretanto, é preferido que o ácido fórmico sejaadicionado à mistura reagente quando o NR3R4R5 éadicionado, e todo o ácido fórmico seja adicionado de umamaneira gradual, controlada, p.ex., gota-a-gota portitulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8. É preferidoadicionar todo o ácido fórmico de uma maneira gradual,controlada porque assim se minimizam os perigosassociados com a decomposição do ácido fórmico. Em umasegunda concretização da invenção, onde a fonte dehidreto compreende[R3R4R5NH] [OOCH], é preferido que nenhumácido fórmico seja adicionado no início do processo masque o ácido fórmico é subseqüentemente adicionado paramanter o pH. O ácido fórmico é adequadamente adicionadode uma maneira gradual, controlada, p.ex., gota-a-gotapor titulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8. Naterceira concretização da invenção, onde a fonte dehidreto é [M] [OOCH]x e ácido fórmico até 1,5 equivalentede ácido fórmico poderá ser adicionado ao processo eentão ácido fórmico adicional poderá ser adicionadoconforme necessário para manter o pH. Entretanto, épreferido que nenhum ácido fórmico seja adicionado àmistura reagente quando o {m} [OOCH] é adicionado, e todoo ácido fórmico é adicionado de uma maneira gradual,controlada, por exemplo, por titulação, mantendo assim opH de 6,5 a 8.
A solubilidade da oxcarbazepina é apreciavelmente baixana maioria dos solventes de processo farmaceuticamenteaceitáveis, mesmo a temperaturas elevadas. Solventesadequados poderão compreender dimetilformamida (DMF),acetato de etila (EtOAc), acetonitrila, acetato deisopropila, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetóxietano e/ou água. É preferido que o solvente compreendapelo menos um solvente polar aprótico, tal como DMF ouacetonitrila uma vez que estes solventes são miscíveiscom ambas as fases orgânica e inorgânica.Surpreendentemente, solventes grau reagente não-desoxigenados padrões são adequados para uso no processoda presente invenção. Um sistema solvente preferido parao processo da presente invenção é uma mistura de dois oumais solventes selecionados dentre DMF, EtOAc,acetonitrila e água. Na primeira concretização dainvenção onde a fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácidofórmico, o solvente adequadamente compreende 0-25% deDMF, 0-25% de água e 75-95% de EtOAc ou 0-25% deacetonitrila, 0-25% de água e 75-95% de EtOAc,preferivelmente 0-20% de DMFf 5-20% de água e 80-90% deEtOAc. 0 solvente mais preferido é 10% de DMF, 10% deágua e 80% de EtOAc. Na segunda concretização da invençãoonde a fonte de hidreto é [R3R4R5NH] [OOCH] com ou semácido fórmico, o solvente adequadamente compreende 5-25%de DMF e 75-85% de EtOAc, 5-25% de acetonitrila e 75-95%^de EtOAc, 5-25% de DMF e 75-95% de água, ou 5-25% deacetonitrila e 75-95% de água. Na terceira concretizaçãoda invenção, onde a fonte de hidreto é [M] [OOCH] x eácido, o solvente adequadamente compreende 0-25% de DMF,0-25% de água e 75-95% de EtOAc ou 0-25% de acetonitrila,0-25% de água e 75-95% de EtOAc, preferivelmente 0-20% deDMF, 5-2 0% de água e 80-90% EtOAc.
Em uma concretização particular do processo, a reduçãoocorre na presença de um catalisador de transferência defase. Catalisadores de transferência de fase adequadosincluem haletos de alquil amônio quaternário, tais como,por exemplo, Bu4NBr. A razão de catalisador detransferência de fase para catalisador é adequadamente de0,01 a 0,5, preferivelmente de cerca de 0,1.
A reação poderá ser realizada a diferentes temperaturas epressões. Adequadamente a reação é realizada à pressãoatmosférica e à temperatura de refluxo do sistemasolvente preferido. Uma temperatura externa de 100-120°C,mais preferivelmente 105-IlO0C é apropriada para ossistemas solventes mais preferidos.O tempo de reação irá depender de fatores chave, taiscomo a razão de oxcarbazepina para catalisador.Preferivelmente, a reação deverá ser completada em menosque 36 horas, mais preferivelmente em menos que 24 horase altos rendimentos foram alcançados aplicando o processoda presente invenção em tempos de reação de menos que 24horas a razões de oxcarbazepina para catalisador aindasuperiores a 2000:1.
Na primeira concretização da invenção onde a fonte dehidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, o produto poderáespontaneamente precipitar da mistura reagente à medidaque resfria da temperatura de refluxo. Um solventeadequado, preferivelmente metil-ter-butil éter (MTBE) éadicionado à mistura reagente antes da filtração. Nasegunda concretização onde a fonte de hidreto é[R3R4R5NH] [OOCH] com ou sem ácido fórmico, o produtopoderá ser isolado precipitando o produto bruto demisturas de solventes adequados, preferivelmente oumetanol/água ou metanol/MTBE a 0-5°C. Os procedimentos deelaboração são particularmente simples comparados com osmétodos da técnica anterior tais como aqueles divulgadosem WO 2004/031155 onde o procedimento de elaboraçãorequer a neutralização de excessos de ácido fórmico,secagem, evaporação de solvente e cromatografia de flash.
Estes procedimentos são inadequados para manufatura emgrande escala. Na presente invenção os procedimentos deelaboração simples resultam em um teor de rutênioresidual aceitavelmente baixo no produto isolado,consistente com seu uso pretendido como intermediáriofinal na manufatura de APIs.
Em uma concretização alternativa, a (S) - ( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida oua (R) -(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida poderá ser precipitada removendo o solventede reação enquanto que adicionando água para manter ovolume de reação em um nível substancialmente constante.O solvente de reação, que é preferivelmente acetato deetila, poderá ser removido por destilação. A temperaturade destilação é preferivelmente de pelo menos 60°C.Tipicamente o peso de água substituindo o solvente dereação poderá ser na faixa de 80-120%, maispreferivelmente 90-110% do peso do solvente removido.Nesta concretização, a remoção da (S) - ( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R)-(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida poderá posteriormente ser isolada porfiltração, e poderá ser posteriormente purificada,preferivelmente por re-empastamento em um solvente, que épreferivelmente acetato de etila, e re-filtração.Uma outra vantagem da presente invenção é que é possívelefetuar a reação com uma alta concentração de substrato,p.ex., 0,5-l,5M, de maneira tal que a eficiênciavolumétrica da reação seja muito boa. Isto éespecialmente relevante quando considerando umamanufatura em larga escala.
A (S) -( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida produzida de acordo como processo da presente invenção poderá ser usada como umAPI e formulada como produtos farmacêuticos acabados, oupoderá ser convertida por transformação química adicionalem um outro API, por exemplo, a (S) -(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida poderá serprovida por esterificação da (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H.-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida . A presenteinvenção provê adicionalmente um processo para prepararum composto de fórmula (C) ou (D)
<formula>formula see original document page 15</formula>onde R6 é hidrogênio, alquila, halogenalquila, aralquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila oupiridila; compreendendo uma primeira etapa, que é umprocesso para a produção de (S) -( + )-10,11-dihidro-10 -hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida de acordo com a invenção, e uma segundaetapa, onde a (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R) -(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida éacilada. Os compostos produzidos de acordo com esteprocesso poderão ser oticamente puros, onde oticamentepuro significa compostos que tenham uma pureza ótica de75-100%, preferivelmente de 92-99,5%, maispreferivelmente de 96-99,5%.
R6 poderá ser alquila C1-I8 linear ou ramificado, quepoderá ser substituído com halogênio (F, Cl, Br ou I) .Ele também poderá ser cicloalquila (um grupo saturado C3-C6 cíclico) ou arila (grupo fenila não substituído oufenila substituído com alcóxi, halogênio ou nitro).
Preferivelmente R6 é CH3. Compostos de fórmula (C) e(D) são adicionalmente descritos em US 5.753.646. Métodosadequados são descritos em US 5.753.646 e WO 02/092572,p.ex., (S) -( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida poderá ser reagida com cloreto deacetila ou anidrido acético em diclorometano para dar(S) -(-)-10,11-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. Os estereoisômeros apropriados dosseguintes compostos adicionais poderão também serconvertidos de (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R) -(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-midausando um processo apropriado, conforme descrito em US5. 753.646:
(1) 10-benziloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) 10-(4-metoxibenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3) 10-(3-metoxibenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4) 10-(2-metoxibenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(5) 10-(5-nitrobenziloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(6) 10-(3-nitrobenziloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7) 10-(2-nitrobenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(8) 10-(4-clorobenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(9) 10- (3-clorobenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(10) 10-(2-acetoxibenziloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(11) 10-propionoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(12) 10-butiriloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(13) 10-pivaloiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(14) 10- [ (2-propil)pentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(15) 10-[(2-etil)hexanoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16) 10-estearoiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(17) 10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(18) 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(19) 10 -fenilacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -c arboxamida
(20) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida(21) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(24) 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(25) 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(26) 10-cloroacetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5 -carboxamida
(27) 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/bff/azepina-5 -carboxamida
(28) 10 -formiloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(29) 10-etoxicarboniloxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(30) 10-(2-cloropropionoxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
A invenção será agora descrita com relação aos exemplos,que não são pretendidos como limitativos da mesma.
Exemplo 1: Redução Assimétrica de Oxcarbazepinausando NEt3 e adição com controle de pH de HCOOH
Em um frasco de fundo redondo de 5 gargalos de 2L,oxcarbazepina foi carregada (635 mmoles, 169 g), o frascofoi adaptado com dois condensadores de refluxo conectadosa uma linha Schlenk (dois condensadores de refluxo foramusados para assegurar duas rotas de escape para CO2 e H2gasosos evolvendo da reação), uma bureta para titulação eum eletrodo cheio com gel Hamilton adaptado através deuma tampa roscada GL25 oca equipada com um anel dePTFE/silicone. Ao material de partida sob fluxo de N2,EtOAc (480 mL, não desgaseifiçado, grau HPLC) , H2O (48mL, não desgaseif içado, grau HPLC) e Et3N (1,1 eq, 699mmoles, 97,5 mL, não desgaseifiçado Fluka, 99,9% depureza) foram adicionados com o auxílio de um cilindrograduado. O catalisador (formado separadamente in si tu emum tubo Schlenk de 50 mL sob fluxo de N2 com agitaçãolenta [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 (0, 1588 mmol, 97,2 mg) e (S,S)-TsDAEN (2,2 eq com relação ao precursor dimérico demetal, 0,3493 mmol, 159 mg) em DMF (13 mL,desgaseifiçado, anidro) â temperatura ambiente durante10-15 min foi injetado. O tubo de Schlenk foi enxaguadocom pequenas porções do DMF remanescente (5x7 mL) einjetado na mistura reagente. A combinação de solventeneste ponto era de 10% de DMF - 10% de H2O - 8 0% de EtOAc(v/v/v) e a concentração de substrato antes da titulaçãoera de Ι,ΙΜ. O frasco de fundo redondo foi colocado em umbanho de óleo pré-aquecido a 105°C e a mistura reagenteagitada magneticamente no refluxo (Tbanho de óleo = 105°C, Tinterna = 72-77°C). Uma vez iniciado o refluxo da misturareagente, o pH da reação era de aproximadamente 8,8.Neste ponto foi iniciada a titulação/adição lenta comsolução de HCOOH 12,5M em DMF/EtOAc a 20%. O pH foilentamente conduzido a 7,4 e então mantido neste valor aolongo de 12 h adicionando lentamente solução de HCOOH. Aconversão de HPLC após 15 h era de 99%. Agitaçãoadicional de até 20 h resultou na formação de umprecipitado branco e não foi consumido o 1% deoxcarbazepina remanescente. Um total de aproximadamente3,7 eq. de HCOOH com relação ao material de partida foiconsumido durante a reação. A concentração global desubstrato/produto ao fim da reação era de 0,86M. Após 20h, o aquecimento foi interrompido e a mistura reagentefoi agitada lentamente e permitida resfriar lentamenteaté a temperatura ambiente. Quando a temperatura do banhode óleo alcançou aproximadamente 80°C, 500 mL de MTBEforam adicionados à mistura reagente e deixados resfriaraté a temperatura ambiente sob agitação. A misturareagente foi mexida lentamente a 0-5°C duranteaproximadamente 30 min, filtrada e o precipitado foilavado repetidamente com porções frias de MTBE até que ofiltrado estivesse incolor. O precipitado brancoresultante foi secado ao ar, depois sob vácuo elevado,produzindo um pó branco: rendimento isolado de 95% (152g). HPLC: 99,6% de produto, 97,8 de excesso enantiomérico(e.e.), 0,4% de oxcarbazepina.
Devido ao fato de que sob estas condições de reação (10%de DMF - 10% de H2O - 80% de EtOAc, 1,1 eq de Et3N eHCOOH) o produto cristaliza na temperatura de refluxo,nenhum solvente evaporou durante a elaboração. Asolubilidade muito baixa do produto em MTBE permite nãosó a precipitação adicional do material de partida, mastambém auxilia na purificação/remoção de rutênioresidual, DMF e reagentes lavando o filtrado comquantidades copiosas, sem uma perda no rendimento doisolado. 0 nível de rutênio no produto era entre 5-50ppm.
Exemplo 2: Redução assimétrica de Oxcarbazepina usando[Et2NH][OOCH] e adição com controle de pH de HCOOHEm um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 00 mL,foi carregada oxcarbazepina (159 mmoles, 40 g), o frascofoi equipado com um condensador de refluxo de águaconectado a uma linha de Schlenk, uma bureta paratitulação e um eletrodo cheio com gel Hamilton adaptadoatravés de uma tampa roscada GL2 5 oca equipada com umanel de PTFE/silicone. Ao material de partida sob fluxode N2, EtOAc (78 mL, desgaseifiçado, anidro) , foiadicionado, por meio de uma seringa, [Et3NH] [OOCH] ,comercialmente disponível da Fluka (1,07 eq., 170 mmoles,25 mL, não desgaseifiçado, Fluka). Foi injetado ocatalisador (formado separadamente in si tu em um tuboSchlenk de 20 mL com agitação lenta [RuCl2 (p-cimeno) ] 2(0,0265 mmol, 16,2 mg) e (SiS)-TsDAEN (2,2 eq com relaçãoao precursor dimérico de metal, 0,0582 mmol, 25 mg) emDMF (5 mL, desgaseifiçado, anidro) à temperatura ambientedurante 10-15 min. 0 tubo de Schlenk foi enxaguado compequenas porções do DMF remanescente (5x3 mL) e injetadona mistura reagente. A combinação de solvente neste pontoera de 2 0% de DMF - 80% de EtOAc (v/v) e a concentraçãode oxcarbazepina antes da titulação era de 1,3M. 0 frascode fundo redondo foi colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 105°C e a mistura reagente agitadamagneticamente no refluxo (Tbanho de óleo = 105°C, T interna= 72-77°C). Uma vez iniciado o refluxo da misturareagente, o pH da reação era de aproximadamente 6,8. Amistura reagente lentamente tornou-se roxa e o pH começoua aumentar na medida em que o HCOOH do formato detrietilamônio era consumido. Quando o pH alcançou 7,4-7,45, foi iniciada a titulação/adição lenta com soluçãode HCOOH 12,5M em DMF/EtOAc a 2 0%. 0 pH foi mantido em pH= 7,4 lentamente e então mantido neste valor ao longo de12 h adicionando lentamente solução de HC00H. Após 17 h amistura reagente estava . roxo claro, com algumadecomposição de catalisador sendo observada nas paredesdo frasco. A conversão por HPLC após 17 h era de 98%.Neste ponto o pH da solução era 7,8 e adição de maisHC00H foi continuada até 7,7. Agitação adicional duranteaté 23 h conduziu a uma conversão de 99%. Aproximadamente4,7 eq. de HC00H com relação ao material de partida foramconsumidos durante a reação. Após 23 h, o aquecimento foiinterrompido e a mistura reagente foi agitada lentamentee deixada resfriar. A mistura reagente foi concentrada,100 mL de MTBE adicionados e o solvente removidonovamente. Foram adicionados 15 mL de MeOH e a pastabranca foi refluxada durante cerca de 5 min e então 2 50mL de MTBE lentamente a esta mistura em refluxo. Amistura resultante foi agitada lentamente sob refluxodurante 3 0 min, resfriada até a temperatura ambiente,então até 0-5°C e agitada lentamente durante 3 0 min. Amistura foi filtrada a frio e lavada com porções frias deMTBE até que o filtrado estivesse incolor (8 χ 50 mL). 0precipitado branco resultante foi secado ao ar, então sobvácuo elevado, produzindo um pó branco: 94% de rendimentoisolado (37,9 g); HPLC: produto a 99,5%, 97,8% e.e., 0,5%de oxcarbazepina. 0 nível de rutênio no produto estavaentre 5-50 ppm.Comparação la: Redução Assimétrica com e sem
controle de pH (Fonte de Hidreto NEt3 e HCOOH)As reações foram realizadas usando um método semelhanteàquele do exemplo 1. A razão de substrato/catalisador foide 2000 e o solvente era H20/Et0Ac a 20%. 0 ligante era(S, S) -Ts-DAEN. No exemplo 3, 1 eq. de NEt3 e 1 eq. deHCOOH foram adicionados à mistura reagente no inicio dareação. A tabela 1 mostra os resultados do exemplo 3 eexemplo comparativo 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 22</column></row><table>
0 rendimento da reação controlada por pH (exemplo 3) foimuito melhor que o rendimento da reação na qual o pH nãofoi controlado (exemplo comparativo 1), não obstante ofato de que quantidades maiores de reagentes da fonte dehidreto foram usadas.
Comparação Ib: Redução Assimétrica com e sem controle de pH(Fonte de Hidreto Et3NH] [C00H] ou Et3NH] [C00H] e HCOOH)
As reações foram realizadas usando um método semelhanteàquele do exemplo 2. A razão de substrato/catalisador foide 1000 e o solvente era DMF/EtOAc a 10%. 0 ligante eraTs-DPEN ao invés de Ts-DAEN. 20 g de oxcarbazepina foramusados ao invés de 4 0 g de [Et3NH] [OOCH] foramadicionados à mistura reagente no início da reação enenhum HCOOH adicional foi acrescentado. A tabela 2mostra os resultados de dois exemplos comparativos usandodiferentes quantidades de [Et3NH] [OOCH] :Tabela 2
<table>table see original document page 23</column></row><table>
5 Equivalentes do caro reagente [Et3NH] [OOCH] proveram10 0% conversão após 22 horas, enquanto que menos que 50%de conversão foram alcançados com apenas 2 equivalentesdo reagente. O pH da mistura reagente aumentou no decursoda reação.
A reação foi repetida em uma escala de 10 g usando umarazão de substrato/catalisador de 1500:1 e a 20% desolvente DMF/EtOAc. Nos exemplos comparativos 4 e 5 foramusados 5,5 equivalentes de [Et3NH] [OOCH] e nenhum ECOOHadicional foi acrescentado. No exemplo 4, apenas umequivalente de [Et3NH] [OOCH] foi usado mas HCOOH foiadicionado durante o decurso da reação para manter o pHem 7,4. A tabela 3 mostra os resultados dos exemploscomparativos 4 e 5 e exemplo 4:
Tabela 3
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Uma comparação dos exemplos comparativos 4 e 5 com oexemplo 4 mostra que controlando o pH por adição deHCOOH, uma quantidade muito menor do caro reagente[Et3NH] [OOCH] poderá ser usada, e a reação alcançaconversão quase completa em 7 horas ao invés de 2 0-25horas.
Comparação 2: Redução Assimétricausando uma variedade de LigantesA atividade dos catalisadores compreendendo os ligantes(SiS)-TsDAEN e (SiS)-TsDPEN foi comparada a uma escala de20-40 g. Os catalisadores foram gerados in si tu agitandolentamente [RuCl2(p-cimeno)]2 e ou (SiS)-TsDAEN ou (S,S)-TsDPEN durante 5-10 minutos em DMF antes da adição àoxcarbazepina e 1,07 equivalente de [Et3NH] [OOCH]. Umasolução de HOOCH 12,5M em 20% de DMF/EtOAc foi injetadalentamente em um de pH 7,4. A razão de oxcarbazepina paracatalisador era de 3000:1. A tabela 4 mostra os
resultados dos exemplos 5 e 6 (usando (S,S)-TsDAEN) eexemplo 7 (usando (S,S)-TsDPEN):
Tabela 4
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Os exemplos com (S,S)-TsDAEN mostram conversãosignificativamente maior que o exemplo com (SiS)-TsDPEN eexibe enantiosseletividade.
Comparação 3: Redução assimétricade Oxcarbazepinausando um catalisador de transferência de faseA tabela 5 mostra os resultados de três reações deredução assimétrica onde um catalisador de transferênciade fase foi usado adicionalmente ao catalisador derutênio. Em cada reação, o catalisador foi gerado in si tuadicionando [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 e um ligante a EtOAc eagitação lenta. (NB (RiR)-TsDTEN tema mesma estrutura queo (RiR)-TsDPEN exceto que os grupos fenila sãosubstituídos por grupos tolila). 0 catalisador detransferência de fase era 0,1 equivalente de Bu4NBr. Afonte de hidreto era 2 equivalentes de [Et3NH] [OOCH] eácido fórmico adicional foi lentamente adicionado àmistura reagente durante o decurso da reação. A razão deoxcarbazepina para catalisador era de 2000:1 e atemperatura de reação externa era de IlO0C. A conversãono exemplo 9, onde o ligante era (RiR)-TsDAEN foisignificativamente melhor que a conversão nos exemplos 8e 10, onde os ligantes eram (SiS)-TsDPEN e (R,R)-DTEN.
Tabela 5
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 3: Acetilação de (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(S) -( + )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida (500 g) obtida por hidrogenação portransferência assimétrica conforme descrita acima, e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (4 g) foram suspendidas emdiclorometano (5,07 L). Piridina (210 mL) foi adicionadaà suspensão. A mistura reagente foi aquecida ao refluxoapós o que anidrido acético (240 mL) foi adicionado gota-a-gota. A solução marrom amarelada resultante foi agitadalentamente durante 2 horas e então resfriada até 3O0C.
A mistura reagente foi então resfriada bruscamente pelaadição de ácido sulfúrico. Após agitar lentamente durante10 minutos, as camadas foram separadas. A camada orgânicafoi lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e então água. Aproximadamente a metade dodiclorometano foi então removida por evaporação eisopropanol (5 L) foi adicionado à mistura que foi entãodeixada repousar da noite para o dia. Solvente adicionalfoi evaporado (aproximadamente 1,5 L) e então a pastaresultante foi resfriada até aproximadamente 3°C. Após 3horas o sólido foi separado por filtração, lavado comisopropanol frio e então secado sob vácuo da noite para odia. 0 sólido secado foi suspendido em isopropanol (6,5L) e a pasta branca resultante foi aquecida ao refluxo.
Uma vez tendo sido obtida uma solução o aquecimento foiinterrompido e a mistura reagente foi agitada lentamentedurante -lha 1-5°C. Os sólidos foram isolados porfiltração, lavados com isopropanol frio e secados sobvácuo para produzir 524,2 g de sólido branco, 90% derendimento, 99,95% de pureza química, isômero (R) abaixodo limite de detecção.
Constatou-se que o teor de rutênio residual era menor que2 ppm. De acordo com as determinações legais, o limite deconcentração oral é de 5 ppm.
Exemplo 4: Redução assimétrica de Oxcabazepina usandorazão mais alta de oxcarbazepina:Catalisador
Esta redução descrita no exemplo 1 foi realizada emoxcarbazepina (357 mmoles, 90 g) usando [RuCl2 (p-cimeno)]2 (0,066 mmol, 40,4 mg) e (S7S)-TsDAEN (0,145mmol, 61,9 mg) usando quatro vezes a quantidade de água.A reação estava completa em 27 horas.
Acetato de etila foi destilado da batelada enquanto quemantendo o volume de batelada original pela adição deágua (gota-a-gota). A temperatura foi mantida acima de60°C durante a destilação. No ponto de aproximadamente1/3 do andamento da destilação o produto começou aprecipitar.
A mistura foi resfriada até 5°C, mantida nestatemperatura durante uma hora e então filtrada. A torta defiltro foi lavada com água. A torta de filtro molhada foientão re-empastada em acetato de etila (350 mL) eaquecida ao refluxo durante 0,5 hora. Ela foi entãoresfriada até 5°C e mantida nesta temperatura durante 1hora. A mistura foi então filtrada e os sólidosrecuperados com acetato de etila (12 0 mL) . Uma secagemsob vácuo elevado produziu um pó esbranquiçado: 88% derendimento isolado (79,8 g): HPLC: produto a 99,8%, 98,4%de e.e., 0,0 9% de oxcarbazepina.
Será apreciado que a invenção descrita acima poderá sermodificada.
Claims (31)
1. Processo para preparar (S) -( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida, ou (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-mida, caracterizado pelo fato de compreender reduziroxcarbazepina na presença de um catalisador e uma fontede hidreto, sendo que o catalisador é preparado a partirde uma combinação de [RuX2(L)J2 sendo que X é cloro,bromo ou iodo, e L é um ligante arila ou aril-alifático,com o ligante de fórmula (A) ou fórmula (B):<formula>formula see original document page 28</formula>onde R1 é selecionado de alcóxi C1-6 e alquila C1-6, η é umnúmero de 0 a 5, e quando η é um número de 2 a 5, R1poderá ser igual ou diferente, e R2 é alquila, alquilasubstituído, arila, arila substituído, alcarila oualcarila substituído;sendo que a fonte de hidreto é ou NR3R4R5 e ácido fórmico,ou [R3R4R5NH] [OOCH] e opcionalmente ácido fórmico, ou[M] [OOCH] χ e ácido fórmico, sendo que R3, R4 e R5 sãoalquila Ci-6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e χ é 1 ou 2,e sendo que durante o processo é mantido um pH de 6,5 a 8.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de X ser cloro.
3. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1ou 2, caracterizado pelo fato de L ser p-cimeno.
4. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de η ser 1 e R1 ser um grupometóxi ou um grupo metila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de η ser 1 e R1 ser um grupometóxi ou um grupo metila na posição para.
6. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de o ligante da fórmula (A)ou fórmula (B) ser (S,S)-N-(4-toluenossulfonil) -di(metoxifenil)etilenodiamina ((SiS)-TsDAEN), ou (RiR)-N-(4-toluenossulfonil)-di(metoxifenil)etilenodiamina((R,R)-TsDAEN).
7. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de a razão molar deoxcarbazepina para o catalisador de rutênio ser de pelomenos 500:1.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de a razão molar de oxcarbazepinapara o catalisador de rutênio ser de pelo menos 1500:1.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de a razão molar de oxcarbazepinapara o catalisador de rutênio ser de pelo menos 2500:1.
10. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de a fonte de hidreto serNR3R4R5 e ácido fórmico.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de menos que dois equivalentes deNR3R4R5 e menos que 1 equivalente de ácido fórmico seremadicionados à mistura reagente na partida do processo.
12. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de a fonte de hidreto ser[R3R4R5NH] [OOCH] e ácido fórmico.
13. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de menos que doisequivalentes de [R3R4R5NH] [OOCH] e menos que 0,5equivalente de ácido fórmico serem adicionados à misturareagente na partida do processo.
14. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de a fonte de hidreto ser[M][OOCH]x e ácido fórmico.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de menos que dois equivalentes de[M] [OOCH] e menos que 1 equivalente de ácido fórmicoserem adicionados à mistura reagente na partida doprocesso.
16. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de R3, R4 e R5 serem etila,propila ou butila.
17. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 16, caracterizado pelo fato de o pH ser mantido de 6,5a 8 adicionando ácido fórmico de uma maneira controladadurante o decurso da reação.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de o pH ser mantido de 7,0 a 7,8adicionando ácido fórmico de uma maneira controladadurante o decurso da reação.
19. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 18, caracterizado pelo fato de a redução ocorrer em umsolvente, sendo que o solvente compreende pelo menos umsolvente aprótico polar.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o solvente compreenderdimetilformamida ou acetonitrila.
21. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações-10, 11, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de a reduçãoocorrer em um solvente consistindo de 0-25% de DMF, 0-25%de água e 75-95% de EtOAc ou 0-25% de acetonitrila, 0-25%de água e 75-95% de EtOAc.
22. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações-12 ou 13, caracterizado pelo fato de a redução ocorrer emum solvente consistindo de 5-25% de DMF e 75-95% deEtOAc, 5-25% de acetonitrila e 75-95% de EtOAc, 5-25% deDMF e 75-95% de água, ou 5-25% de acetonitrila e 75-95%de água.
23. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 22, caracterizado pelo fato de o processo ser realizadosob condições de refluxo.
24. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 23, caracterizado pelo fato de a redução ocorrer napresença de um catalisador de transferência de fase esendo o catalisador de transferência de fase um haleto dealquil amônio quaternário.
25. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado pelo fato de a (S) -( + )-10,11-dihidro--10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R)-(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ser isolada ou por adição de metil ter-butiléter (MTBE) e filtração, ou por precipitação ou demetanol/água ou metanol/MTBE a 0-5°C.
26. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado pelo fato de a (S) -( + )-10,11-dihidro--10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R)-(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ser precipitada removendo o solvente dereação enquanto que adicionando água para manter o volumede reação em um nível substancialmente constante.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de a (S) - ( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R) -(-) --10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxa-precipitadas ser isolada por filtração seguido de re-empastamento em acetato de etila e filtração.
28. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicações 1a 27, caracterizado pelo fato de a (S) -( + )-10,11-dihidro--10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou a (R)-(-)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ter uma pureza ótica na faixa de 92-100%.
29. Processo para preparar um composto de fórmula (C) ou(D),onde R6 é hidrogênio, alquila, halogenalquila, aralquila,cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, arila oupiridila, caracterizado pelo fato de compreender umaprimeira etapa, que é um processo para a produção de (S) -(+)-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R) -(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 28, e uma segundaetapa, onde a (S) - ( + )-10,ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ou (R) -(-)-10,11-dihidro -10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida é acilada.
30. Processo para preparar (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,caracterizado pelo fato de compreender uma primeiraetapa, que é um processo para a produção de (S) - ( + ) - 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 28, e uma segunda etapa, onde a (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida é acilada.
31. Processo para preparar (R)-( + )-10-acetoxi-10,11-dihidro- 5H-dibenz/b ,f/azepina-5-carboxamida,caracterizado pelo fato de compreender um processo para aprodução de (R) -(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 28, e uma segundaetapa, onde a (R)-(-)-101-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida é acilada.
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