ES2562816T3

ES2562816T3 - Reducción catalítica asimétrica de oxcarbazepina

Info

Publication number: ES2562816T3
Application number: ES11152286.8T
Authority: ES
Inventors: David Alexander Learmonth; Gabriela Alexandra Grasa; Antonio Zanotti-Gerosa
Original assignee: Bial Portela and Cia SA
Current assignee: Bial Portela and Cia SA
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-04-21
Publication date: 2016-03-08
Anticipated expiration: 2026-04-21
Also published as: US20090203902A1; NZ565462A; JP2009502893A; BRPI0615970A2; EP1915346A1; RU2008107718A; US9206135B2; MX2008001291A; AU2006273874A8; CA2616984A1; PT103467B; ZA200800986B; PL1915346T3; EP2319836A1; US20170190668A1; EP1915346B1; US20130041146A1; JP5295765B2; PT103467A; RU2439060C2

Abstract

Un procedimiento de preparación de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(- )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, por reducción de oxcarbazepina en presencia de un catalizador, un disolvente que comprende al menos un disolvente aprótico polar, y una fuente de hidruro, en el que el catalizador se prepara a partir de una combinación de [RuX2(L)]2 en la que X es cloro, bromo o yodo, y L es un grupo arilo o un ligando aril-alifático, con un ligando de fórmula (A) o de fórmula (B):**Fórmula** en las que R1 se selecciona entre alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, n es un número de 0 a 5, y cuando n es de 2 a 5, R1 pueden ser iguales o diferentes, y R2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido; en la que la fuente de hidruro se selecciona entre NR3R4R5 y ácido fórmico, o [R3R4R5NH][OOCH] y opcionalmente ácido fórmico, o [M][OOCH]x y ácido fórmico, en las que R3, R4 y R5 son alquilo C1-6, M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo y x es 1 o 2, y en el que durante el procedimiento se mantiene un pH de 6,5-8.

Description

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DESCRIPCION

Reduccion catalftica asimetrica de oxcarbazepina

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la reduccion catalftica asimetrica de oxcarbazepina (10,11- dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida).

La carbamazepina (I) y la oxcarbazepina (II) son farmacos de primera lmea establecidos usados en el tratamiento de la epilepsia:

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Despues de la administracion oral a seres humanos, la oxcarbazepina (II) se metaboliza rapidamente a una mezcla 4:1 farmacologicamente activa de los enantiomeros (S) y (R) de la 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-

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El documento WO 02/096881 desvela un procedimiento de dos etapas para la preparacion racemica de (III) a partir de carbamazepina. El documento WO 02/092572 desvela un procedimiento para la preparacion de una mezcla racemica de (III) a partir de oxcarbazepina y ademas describe un procedimiento para resolver los enantiomeros (S) y

(R) de (III) a partir de la mezcla racemica. Los enantiomeros se pueden usar como intermedios en la preparacion de

(S) -(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y (R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, dos farmacos mono-isomericos que se pueden usar para tratar la epilepsia y otros trastornos del sistema nervioso central (Benes y col., US 5.753.646).

El documento WO 2004/031155 desvela un procedimiento para la preparacion enantioselectiva de los enantiomeros (S) y (R) de (III) por reduccion asimetrica de oxcarbazepina. La reduccion asimetrica se realiza en presencia de un catalizador de rutenio y una fuente de hidruro. Se puede formar un catalizador adecuado a partir de [RuCl2(p- cimeno)]2 y (S,SJ-N-(4-toluenosulfonil)-difeniletilendiamina (en lo sucesivo denominada (S,SJ-TsDPEN). Como fuente de hidruro se usa una mezcla de acido formico y trietilamina (en una relacion molar de 5:2). El procedimiento desvelado usa una relacion de sustrato:catalizador muy baja, es decir, una alta cantidad de catalizador, (por ejemplo, una relacion de 86:1 en el Ejemplo 1). La primera desventaja importante de usar una cantidad tan alta de catalizador es que el nivel residual de rutenio metalico, el contaminante mas poco deseable en el producto, sera alto y diftcil de eliminar, y por lo tanto el producto sera inadecuado para su uso como principio activo farmaceutico (PAF) o como intermedio de la ultima etapa de un PAF. Existen directrices reguladoras para los metales residuales derivados de catalizadores y los ftmites de concentracion oral para los residuos de rutenio estan controlados de forma particularmente estricta. La segunda desventaja importante es que el catalizador de rutenio es caro. El sistema catalizador descrito en el documento WO 2004/031155 es muy ineficiente, y la contribucion en costes solo del sistema catalizador impide que el procedimiento sea economicamente viable para fines de fabricacion a gran escala.

El procedimiento desvelado en el documento WO 2004/031155 tambien usa grandes cantidades de la fuente de hidruro (7 equivalentes de acido formico y 2,7 equivalentes de trietilamina). Hay fuentes comerciales disponibles de la mezcla de acido formico/trietilamina (formiato de trietilamonio), pero la mezcla es cara. El exceso considerable de acido formico usado en el procedimiento es potencialmente peligroso puesto que el acido formico puede

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descomponerse en presencia del catalizador, provocando la liberacion gradual o espontanea de dioxido de carbono e hidrogeno gaseoso inflamable, ademas de provocar la acumulacion de presion dentro de la vasija del reactor. La degradacion prematura de la fuente de hidruro tambien significa que la reaccion de reduccion se ralentiza considerablemente y no alcanza la conversion completa, incluso con tiempos de reaccion prolongados, por lo que la reaccion es incluso menos eficiente y, en ultima instancia, proporciona un producto de baja pureza.

En los ejemplos del documento WO 2004/031155, el producto en bruto obtenido por reduccion asimetrica de oxcarbazepina se purifica por cromatograffa en columna sobre gel de sflice. La purificacion a escala por cromatograffa es lenta, cara y en muchos casos poco practica debido a su baja produccion. El procedimiento desvelado en el documento WO 2004/031155 no es adecuado para su uso a gran escala en terminos de eficiencia y no se puede considerar un procedimiento de fabricacion viable a escala industrial en terminos economicos.

Wu, Xiaofeng y col.: "Insight into and practical application of pH-controlled asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones in water", Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44(22), 3407-3411" desvela el uso del control del pH en la hidrogenacion de transferencia asimetrica de derivados de acetofenona. Este documento no menciona el uso de disolventes aproticos polares.

La presente invencion pretende proporcionar un procedimiento mejorado para la preparacion de (S)-(+)-10,11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-

carboxamida, en el que el procedimiento se puede adaptar facilmente a la produccion de lotes de tamano industrial. De forma sorprendente, se ha ideado un procedimiento que puede proporcionar altos rendimientos de (S)-(+)-10,11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-

carboxamida opticamente puras, usando una cantidad muy reducida de catalizador (es decir, una alta relacion de sustrato/catalizador).

En consecuencia, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, por reduccion de oxcarbazepina en presencia de un catalizador, un disolvente que comprende al menos un disolvente aprotico polar, y una fuente de hidruro, en el que el catalizador se prepara a partir de una combinacion de [RuX2(L)]2 en la que X es cloro, bromo o yodo, y L es un grupo arilo o un ligando aril-alifatico, con un ligando de formula (A) o de formula (B):

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en la que R1 se selecciona entre alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, n es un numero de 0 a 5, y cuando n es un numero de 2 a 5, R1 pueden ser iguales o diferentes, y R2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido;

en la que la fuente de hidruro es NR3R4R5 y acido formico, o [R3R4R5NH][OOCH] y opcionalmente acido formico, o [M][oOcH]x y acido formico, en las que R3, R4 y R5 son alquilo C1-6, M es un metal alcalino o un metal alcalinoterreo y x es 1 o 2, y en el que durante el procedimiento se mantiene un pH de 6,5 a 8.

La presente invencion hace posible la obtencion de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida opticamente pura. La expresion "opticamente pura" se usa para incluir compuestos que tienen una pureza optica del 75 al 100 %, preferentemente del 92 al 99,5 %, mas preferentemente del 96 al 99,5 %. En una realizacion, la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida tiene una pureza optica en el intervalo del 92 al 100 %.

Los inventores han comprobado que mediante el control del pH de la reaccion, ahora es posible lograr altos rendimientos aislados de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11 -dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida opticamente pura usando cantidades aceptablemente bajas de catalizador y de los reactivos fuente de hidruro. La cantidad de rutenio residual en el producto resultante es muy baja, por lo que es aceptable para su uso como intermedio de un PAF. Ahora el procedimiento se puede realizar de forma conveniente a gran escala, y es economicamente viable debido a la menor contribucion de costes del catalizador, a un procedimiento de aislamiento simplificado y a la mejora de los rendimientos.

El catalizador activo se prepara a partir [RuX2(L)]2, y un ligando de formula (A) o de formula (B):

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en la que X es cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro; L es un ligando de arilo o aril-alifatico tal como p-cimeno (isopropilmetilbenceno), benceno, hexametilbenceno o mesitileno, y preferentemente es p-cimeno. R1 se selecciona 5 entre alcoxi C1-6 y alquilo C1-6, y n es un numero de 0 a 5. Cuando n es un numero de 2 a 5, R1 pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, n es 0 o 1 y cuando n es 1, R1 preferentemente es un grupo metoxi o metilo. Lo mas preferentemente, R1 es un grupo metoxi en posicion para.

R es un alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido, en el que el alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada, dclica o puente y el alquilo, arilo o alcarilo pueden estar sustituidos por grupos alquilo, 10 alcoxi, halogeno o ceto. Cuando el grupo R2 es un grupo alquilo, de forma conveniente puede contener de 1 a 9 atomos de carbono. Cuando un grupo alquilo esta sustituido en el grupo R2, el sustituyente grupo alquilo de forma conveniente puede contener de 1 a 9 atomos de carbono. El sustituyente grupo alcoxi o ceto de forma conveniente puede contener de 1 a 9 atomos de carbono. Se prefiere que el sustituyente grupo alcoxi sea metoxi.

A continuacion se muestran grupos R preferidos:

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R preferentemente es un grupo fenilo sustituido por metilo, lo mas preferentemente un grupo fenilo sustituido por metilo en posicion para. Los ligandos preferidos de formula (A) y (B) se muestran a continuacion:

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Los ligandos mas preferidos son (S,S)-TsDAEN y (R,R)-TsDAEN. De forma sorprendente se ha descubierto que la sustitucion de los anillos fenilo, en particular por un sustituyente metoxi da lugar a un catalizador que tiene una mayor eficiencia para la reduction asimetrica de oxcarbazepina. Por consiguiente, para la preparation de (S) y (R)-

10.11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida a partir de la oxcarbazepina se requieren cantidades mucho mas bajas de este catalizador en comparacion con otros ligandos.

Los procedimientos que usan catalizadores formados a partir de los ligandos de formula (A) proporcionan (S)-(+)-

10.11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y los procedimientos que usan catalizadores formados a partir de ligandos de formula (B) proporcionan (RM-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepin-5- carboxamida.

El catalizador preferentemente se prepara in situ, por ejemplo, mediante la combination de [RuX2L] 2 y el ligando de formula (A) o (B) en atmosfera inerte en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF). La Figura 1 proporciona un ejemplo del ciclo catalftico que se cree tiene lugar (la fuente de hidruro en este ejemplo es [Et3NH][OOCH]).

La relation molar de oxcarbazepina al catalizador de rutenio (que es equivalente a la relation molar de oxcarbazepina a rutenio) de forma conveniente es de al menos 500:1, preferentemente de al menos 1000:1, mas preferentemente de al menos 1500:1. El procedimiento se puede realizar con exito a una relacion molar de oxcarbazepina a catalizador de rutenio de 2700:1, por lo tanto, se preve que el procedimiento se pueda usar con ventaja a relaciones de oxcarbazepina a catalizador de rutenio de al menos 2000:1, mas preferentemente de al menos 2500:1. Se espera que el procedimiento pueda funcionar con relaciones de oxcarbazepina a catalizador de rutenio de al menos 3000:1. No se prefieren relaciones molares inferiores a 500:1 debido a que el catalizador de metal precioso es caro y puede dar lugar a niveles inaceptablemente altos de rutenio residual en el producto aislado. El procedimiento de la invention en la que se controla el pH de la mezcla de reaction permite unas relaciones de sustrato:catalizador significativamente mejores en comparacion con los procedimientos de la tecnica anterior en los que no se controla el pH, por ejemplo, el procedimiento del Ejemplo 1 del documento WO 2004/03115 usa una oxcarbazepina a una relacion de rutenio de 86:1.

La fuente de hidruro es NR R R y acido formico, o [R R R NH][OOCH] y opcionalmente acido formico, o [M][OOCH]xy acido formico, en las que R3, R4 y R5 son alquilo C1_6, M es un metal alcalino o un metal alcalinoterreo y x es 1 o 2. R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes, pero preferentemente son todos iguales. Los grupos alquilo C 1-6 pueden ser de cadena lineal, ramificada o ciclica. Preferentemente R3, R4 y R5 son etilo, propilo o butilo, mas preferentemente etilo. M preferentemente es Na, Li o K, lo mas preferentemente Na. Cuando M es un metal alcalino, x es 1, y cuando M es un metal alcalinoterreo, x es 2.

Los reactivos [R3R4R5NH][OOCH], por ejemplo, [Et3NH][OOCH], estan disponibles en el mercado. [Et3NH][OOCH] se usa habitualmente en reacciones de reduccion asimetrica, pero se sintetiza a partir H2, CO2 y NEt3 en presencia de un catalizador de rutenio y por lo tanto es caro, por lo que es deseable minimizar el uso de este tipo de reactivo. Cuando el acido formico y Nr3R4R5 se mezclan en una cantidad estequiometrica, se produce el siguiente equilibrio acido-base:

pH>4 ^

HCOOH + NR3R4R5 ------- HCOO" + R3R4R5NH+

A pH bajo, la fuente de hidruro se encuentra en su forma acida, mientras que a pH mas alto, se encuentra en su forma de base conjugada, una especie que participa en el ciclo catalftico.

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En una primera realizacion de la invencion, la fuente de hidruro es NR3R4R5 y acido formico, preferentemente trietilamina y acido formico. Esta realizacion evita el uso de los reactivos de [R3R4R5NH][OOCH] caros. De forma conveniente, la NR3R4R5 se anade a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento. Preferentemente se anaden menos de dos equivalentes de NR3R4R5, lo mas preferentemente alrededor de un equivalente. Se puede minimizar la cantidad de acido formico que se anade a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento. Esto es ventajoso debido a que el acido formico se descompone en monoxido de carbono e hidrogeno durante el procedimiento, y esto es potencialmente peligroso si se usan grandes cantidades de acido formico. De forma conveniente, se anaden menos de 1,5 equivalentes de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento, preferentemente menos de 1 equivalente, lo mas preferentemente menos de 0,2 equivalentes. Si se anade menos de 1 equivalente de acido formico al comienzo del procedimiento, ademas se debe anadir acido formico durante el transcurso de la reaccion, proporcionando 1-3 equivalentes aproximadamente de acido formico en total. En una realizacion, se anaden menos de dos equivalentes de NR3R4R5 y menos de 1 equivalente de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento.

En una segunda realizacion de la invencion, la fuente de hidruro es [R3R4R5NH][OOCH], preferentemente [Et3NH][OOCH], con o sin acido formico. De forma conveniente, el [R3R4R5NH][OOCH] se anade a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento. Preferentemente se usan menos de dos equivalentes de [R3R4R5NH][OOCH], preferentemente alrededor de un equivalente. De forma conveniente se anaden menos de 0,5 equivalentes de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento, mas preferentemente menos de 0,2 equivalentes. Ademas se puede anadir acido formico a la mezcla de reaccion durante el transcurso de la reaccion. En una realizacion, se anaden menos de dos equivalentes de [R3R4R5NH][OOCH] y menos de 0,5 equivalentes de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento.

En una tercera realizacion de la invencion, la fuente de hidruro es [M][OOCH]x, preferentemente NaOOCH, y acido formico. De forma conveniente, el [M][OOCH]x se anade a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento. Preferentemente se usan menos de dos equivalentes de [M][OOCH]x, preferentemente alrededor de un equivalente. De forma conveniente, se anaden menos de 1,5 equivalentes de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento, preferentemente menos de 1 equivalente, lo mas preferentemente menos de 0,2 equivalentes. Si se anade menos de 1 equivalente de acido formico al comienzo del procedimiento, ademas se debe anadir acido formico durante el transcurso de la reaccion, proporcionando 1-3 equivalentes aproximadamente de acido formico en total. En una realizacion, se anaden menos de dos equivalentes de [M][OOCH]x y menos de 1 equivalente de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento.

El procedimiento de la invencion permite menores cantidades de reactivos fuente de hidruro que los procedimientos de la tecnica anterior, por ejemplo, el procedimiento del documento WO 2004/03115, en el que no se controla el pH, usa siete equivalentes de acido formico y 2,7 equivalentes de trietilamina. En particular, el procedimiento de la presente invencion minimiza los peligros asociados a la adicion de grandes cantidades de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo de la reaccion.

El pH de la mezcla de reaccion se mantiene entre 6,5 y 8 durante el transcurso de la reaccion. El control del pH es esencial para proporcionar buenas conversiones y unos rendimientos de productos aceptablemente altos, preferentemente por encima del 85 %, al tiempo que se usan cantidades aceptablemente bajas de catalizador (por ejemplo una relacion de sustrato:catalizador de 500 o superior). El pH se puede controlar por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, pero un procedimiento preferido es usar un electrodo de Hamilton relleno de gel como se describe en los Ejemplos de la presente invencion.

El procedimiento preferido para controlar el pH es anadir acido formico de manera controlada durante el transcurso de la reaccion, por ejemplo mediante valoracion. Lo mas preferentemente, el pH se mantiene entre 7,0 y 7,8 mediante la adicion controlada de acido formico durante el transcurso de la reaccion. En la primera realizacion de la invencion, en la que la fuente de hidruro es NR3R4R5 y acido formico, se pueden anadir hasta 1,5 equivalentes de acido formico al comienzo del procedimiento y a continuacion se puede anadir mas acido formico segun sea necesario para mantener el pH. Sin embargo, se prefiere no anadir acido formico a la mezcla de reaccion cuando se anada NR3R4R5, y todo el acido formico se anade de una manera gradual y controlada, por ejemplo, gota a gota por valoracion, manteniendo asf el pH entre 6,5 y 8. Se prefiere anadir todo el acido formico de una manera gradual y controlada puesto que esto minimiza los peligros asociados a la descomposicion del acido formico. En la segunda realizacion de la invencion, donde la fuente de hidruro comprende [R3R4R5NH][OOCH], se prefiere no anadir acido formico al comienzo del procedimiento, sino que el acido formico se anada posteriormente para mantener el pH. El acido formico se anade convenientemente de manera gradual y controlada, por ejemplo, gota a gota por valoracion, manteniendo asf el pH entre 6,5 y 8. En la tercera realizacion de la invencion, en la que la fuente de hidruro es [M][OOCH]x y acido formico, se pueden anadir hasta 1,5 equivalentes de acido formico al comienzo del procedimiento y a continuacion se puede anadir acido formico adicional segun sea necesario para mantener el pH. Sin embargo, se prefiere no anadir acido formico a la mezcla de reaccion cuando se anada [M][OOCH]x, y todo el acido formico se anade de una manera gradual y controlada, por ejemplo, gota a gota por valoracion, manteniendo asf el pH entre 6,5 y 8.

La solubilidad de la oxcarbazepina es sensiblemente baja en la mayona de disolventes del procedimiento farmaceuticamente aceptables, incluso a temperaturas elevadas. Los disolventes adecuados pueden comprender

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dimetilformamida (DMF), acetato de etilo (EtOAc), acetonitrilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,2- dicloroetano, dimetoxietano y/o agua. El disolvente comprende al menos un disolvente aprotico polar tal como DMF o acetonitrilo, ya que estos disolventes son miscibles con ambas fases organica e inorganica. De forma sorprendente, los disolventes de grado reactivo no desoxigenados convencionales son adecuados para su uso en el procedimiento de la presente invencion. Un sistema disolvente preferido para el procedimiento de la presente invencion es una mezcla de dos o mas disolventes seleccionados entre DMF, EtOAc, acetonitrilo y agua. En la primera realizacion de la invencion en la que la fuente de hidruro es NR3R4R5 y acido formico, el disolvente comprende convenientemente el 0-25 % de DMF, el 0-25 % de agua y el 75-95 % de EtOAc, o el 0-25 % de acetonitrilo, el 0-25 % de agua y el 75-95 % de EtOAc, preferentemente el 0-20 % de DMF, el 5-20 % de agua y el 80-90 % de EtOAc. El disolvente mas preferido es el 10 % de DMF, el 10 % de agua y el 80 % de EtOAc. En la segunda realizacion de la invencion en la que la fuente de hidruro es [R3R4R5NH][OOCH] con o sin acido formico, el disolvente comprende convenientemente el 5-25 % de DMF y el 75-95 % de EtOAc, el 5-25 % acetonitrilo y el 7595 % de EtOAc, el 5-25 % de DMF y el 75-95 % de agua, o el 5-25 % de acetonitrilo y el 75-95 % de agua. En la tercera realizacion de la invencion, en la que la fuente de hidruro es [M][OOCH]x y acido formico el disolvente de forma conveniente comprende el 0-25 % de DMF, el 0-25 % de agua y el 75-95 % de EtOAc, o el 0-25 % de acetonitrilo, el 0-25 % de agua y el 75-95 % de EtOAc, preferentemente el 0-20 % de DMF, el 5-20 % de agua y el 80-90 % de EtOAc.

En una realizacion particular del procedimiento, la reduccion se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Catalizadores de transferencia de fase adecuados incluyen haluros de alquil amonio cuaternario, tales como por ejemplo Bu4NBr. La relacion de catalizador de transferencia de fase a catalizador de forma conveniente es de 0,01 a 0,5, preferentemente de aproximadamente 0,1.

La reaccion se puede realizar a diferentes temperaturas y presiones. En una realizacion, el procedimiento se realiza en condiciones de reflujo. De forma conveniente, la reaccion se realiza a presion atmosferica y a la temperatura de reflujo del sistema disolvente preferido. Para los sistemas disolventes mas preferidos es adecuada una temperatura externa de 100 a 120 °C, mas preferentemente de 105 a 110 °C.

El tiempo de reaccion dependera de factores clave tales como la relacion de oxcarbazepina a catalizador. Preferentemente, la reaccion se debe completar en menos de 36 horas, mas preferentemente en menos de 24 horas y se han logrado altos rendimientos mediante la aplicacion del procedimiento de la presente invencion en tiempos de reaccion de menos de 24 horas a relaciones de oxcarbazepina a catalizador incluso superiores a 2000:1.

En una realizacion, la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11 -dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se afsla por adicion de metil ter-butil eter (MTBE) y filtracion, o por precipitacion en metanol/agua o metanol/MTBE a 0-5 °C. En una realizacion alternativa, la (S)-(+)-10,11-dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se precipita mediante la eliminacion del disolvente de reaccion, mientras se anade agua para mantener el volumen de reaccion a un nivel esencialmente constante. En la realizacion alternativa, el precipitado de (S)-(+)-10,11 -dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se afsla por filtracion seguido de resuspension en acetato de etilo y filtracion.

En la primera realizacion de la invencion en la que la fuente de hidruro es NR3R4R5 y acido formico, el producto puede precipitar espontaneamente de la mezcla de reaccion mientras se enfna desde la temperatura de reflujo. Antes de la filtracion a la mezcla de reaccion se le anade un disolvente adecuado, preferentemente metil ter-butil eter (MTBE). En la segunda realizacion de la invencion en la que la fuente de hidruro es [R3R4R5NH][OOCH] con o sin acido formico, el producto se puede aislar por precipitacion del producto en bruto a partir de mezclas de disolventes adecuados, preferentemente metanol/agua o metanol/MTBE a 0-5 °C. Los procedimientos de preparacion son particularmente simples en comparacion con procedimientos de la tecnica anterior, tales como los descritos en el documento WO 2004/031155 en el que el procedimiento de tratamiento requiere la neutralizacion del exceso de acido formico, extraccion, secado, evaporacion del disolvente y cromatograffa subita. Estos procedimientos no son adecuados para la fabricacion a gran escala. En la presente invencion los procedimientos de tratamiento sencillos producen un contenido de rutenio residual aceptablemente bajo en el producto aislado, de acuerdo con su uso previsto como intermedio final en la fabricacion de PAF.

En una realizacion alternativa, la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-

10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se puede precipitar mediante la eliminacion del disolvente de reaccion, mientras se anade agua para mantener el volumen de reaccion a un nivel esencialmente constante. El disolvente de reaccion, que preferentemente es acetato de etilo, se puede extraer por destilacion. La temperatura de destilacion preferentemente es de al menos 60 °C. Normalmente, el peso de agua que sustituye el disolvente de reaccion puede estar en el intervalo del 80 al 120 %, mas preferentemente del 90 al 110 % del peso del disolvente extrafdo. En esta realizacion, el aislamiento del precipitado de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se puede realizar posteriormente por filtracion, y se puede purificar mas, preferentemente por resuspension en un disolvente, que preferentemente es acetato de etilo y re-filtracion.

Otra ventaja de la presente invencion es que es posible realizar la reaccion con una alta concentracion de sustrato,

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por ejemplo 0,5-1,5 M, de modo que la eficiencia volumetrica de la reaction es muy buena. Esto es especialmente relevante cuando se considera la fabrication a gran escala.

La (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11 -dihidro-10-hidroxi 5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida producida de acuerdo con el procedimiento de la presente invention se puede usar como PAF y se formula en productos farmaceuticos acabados, o se puede convertir mediante transformation qmmica en otro PAF, por ejemplo, se puede proporcionar (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida mediante la esterification de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida. La presente invencion ademas proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (C) o (D)

imagen9

en la que R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; que comprende una primera etapa, que es un procedimiento para la production de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida de acuerdo con la invencion, y una segunda etapa, en el que se acila la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida. Los compuestos producidos de acuerdo con este procedimiento pueden ser opticamente puros, en el que opticamente puro significa compuestos que tienen una pureza optica del 75 al 100 %, preferentemente del 92 al 99,5 %, mas preferentemente del 96 al 99,5 %.

R6 puede ser alquilo C1-18 lineal o ramificado, que puede estar sustituido por halogeno (F, Cl, Br o I). Tambien puede ser cicloalquilo (un grupo ciclico C3-C6 saturado) o arilo (fenilo no sustituido o fenilo sustituido por un grupo alcoxi, halogeno o nitro). Preferentemente, R6 es CH3. Los compuestos de formula (C) y (D) se describen adicionalmente en la patente de Estados Unidos 5.753.646. Procedimientos de acilacion adecuados se describen en la patente de Estados Unidos 5.753.646 y en el documento WO 02/092572, por ejemplo, la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se puede hacer reaccionar con cloruro de acetilo o anhidrido acetico en diclorometano para dar (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida.

Tambien se pueden convertir los estereoisomeros correspondientes de los siguientes compuestos adicionales a partir de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida usando un procedimiento adecuado, como se describe en la patente de Estados Unidos 5.753.646:

(1) 10-benzoiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(2) 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(3) 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(4) 10-(2-metoxibenzoloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(5) 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(6) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(7) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(8) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(9) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(10) 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(11) 10-propioniloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(12) 10-butiriloxi-10,1 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(13) 10-pivaloiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(14) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(15) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(16) 10-estearoiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(17) 10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(18) 10-ciclohexanoiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(19) 10-fenilacetoxi-10,11 -dihidro-5H-bibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

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(20) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(21) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(22) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(23) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(24) 10-nicotinoiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(25) 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(26) 10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(27) 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(28) 10-formiloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(29) 10-etoxicarboniloxi-10,11 -dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

(30) 10-(2-cloropropioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida

La invencion se describe ahora con referencia a ejemplos, que no pretenden ser limitantes de la misma.

Ejemplo 1: Reduccion asimetrica de oxcarbazepina usando NEta y adicion a pH controlado de HCOOH

En un matraz de fondo redondo de 2 l y 5 bocas se cargo oxcarbazepina (635 mmol, 169 g). El matraz estaba equipado con dos condensadores de reflujo de agua conectados a una lmea de Schlenk (se usaron dos condensadores de reflujo para lograr dos vfas de escape para el CO2 y H2 gaseosos que se desprenden de la reaccion), una bureta para su valoracion y un electrodo de Hamilton relleno de gel ajustado con un tapon de rosca hueco GL25 equipado con un anillo de PTFE/silicona. Al material de partida en corriente de N2, se le anadio EtOAc (480 ml, desgasificado, grado HPLC), H2O (48 ml, desgasificada, grado HPLC) y Et3N (1,1 eq., 699 mmol, 97,5 ml, desgasificada, Fluka, 99,9 % pura) con la ayuda de una probeta graduada. El catalizador (formado por separado in situ en un tubo Schlenk de 50 ml en atmosfera de corriente de N2 con agitacion [RuCl2(p-cimeno)]2 (0,1588 mmol, 97,2 mg) y (S,S)-TsDAEN (2,2 eq. con respecto al precursor de dfmero metalico inyectado, 0,3493 mmol, 159 mg) en DMF (13 ml, desgasificada, anhidra) a temperatura ambiente durante 10-15 minutos. El tubo de Schlenk se enjuago con pequenas porciones de la DMF restante (5 x 7ml) y se inyecto a la mezcla de reaccion. La combinacion de disolventes en este punto era del 10 % de DMF-10 % de H2-80 % de EtOAc (v/v/v) y la concentracion del sustrato antes de la valoracion era de 1,1 M. El matraz de fondo redondo se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y la mezcla de reaccion se agito magneticamente a reflujo (Tbano de aceite = 105 °C, Tinterna = 72-77 °C). Una vez que la mezcla de reaccion comenzo el reflujo, el pH de la reaccion era de 8,8 aproximadamente. En este punto se inicio la valoracion/adicion lenta con solucion de HCOOH 12,5 M en el 20 % de DMF/EtOAc. El pH se llevo lentamente a 7,4 y a continuacion se mantuvo constante a este valor durante 12 horas anadiendo lentamente la solucion de HCOOH. La conversion por HPLC despues de 15 horas fue del 99 %. La agitacion adicional hasta 20 horas produjo la formacion de un precipitado de color blanco y el 1 % de oxcarbazepina restante no se habfa consumido. Durante la reaccion se habfan consumido un total de 3,7 eq. de HCOOH aproximadamente respecto al material de partida. La concentracion total de sustrato/producto al final de la reaccion fue 0,86 M. Despues de 20 horas, se detuvo el calentamiento y la mezcla de reaccion se agito y se dejo enfriar lentamente. Cuando la temperatura del bano de aceite alcanzo 80 °C aproximadamente, se anadieron 500 ml de MTBE a la mezcla de reaccion y se dejo enfriar a temperatura ambiente con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a 0-5 °C durante 30 minutos aproximadamente, se filtro y el precipitado se lavo varias veces con porciones fnas de MTBE hasta que el filtrado se volvio incoloro. El precipitado blanco resultante se seco al aire, y a continuacion a alto vacm, proporcionando un polvo blanco: 95 % de rendimiento aislado (152 g). HPLC: 99,6 % del producto, 97,8 % de e.e., 0,4 % de oxcarbazepina.

Debido a que, en estas condiciones de reaccion (10% de DMF-10 % de H2O-80 % de EtOAc, 1,1 eq. de Et3N y HCOOH) el producto cristaliza a temperatura de reflujo, no se evaporo disolvente durante el tratamiento. La solubilidad muy baja del producto en MTBE permite no solo la precipitacion adicional del material de partida, sino que tambien ayuda a la purificacion/eliminacion del rutenio residual, la DMF y los reactivos lavando el filtrado con cantidades copiosas, sin una perdida en el rendimiento aislado. El nivel de rutenio en el producto estaba entre 5-50 ppm.

Ejemplo 2: Reduccion asimetrica de oxcarbazepina usando TEtaNHITOOCHI y adicion a pH controlado de HCOOH

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 500 ml se cargo oxcarbazepina (159 mmol, 40 g). El matraz estaba equipado con un condensador de reflujo de agua conectado a una lmea Schlenk, una bureta para su valoracion y un electrodo de Hamilton relleno de gel ajustado a traves de un tapon de rosca hueco GL25 con un anillo de PTFE/silicona. El matraz se sometio a arrastre con N2 durante aproximadamente 30 minutos. Al material de partida en corriente de N2 se le anadio EtOAc (78 ml, desgasificado, anhidro) y [Et3NH][OOCH] disponible en el mercado en Fluka (1,07 eq., 170 mmol, 25 ml, desgasificado, Fluka) mediante una jeringa. Se inyecto el catalizador (formado in situ por separado en un tubo Schlenk de 20 ml por agitacion) [RuCl2(p-cimeno)]2 (0,0265 mmol, 16,2 mg) y (S,S)- TsDAEN (2,2 eq. respecto al precursor de dfmero metalico, 0,0582 mmol, 25 mg) en DMF (5 ml, desgasificada, anhidra) a temperatura ambiente durante 10-15 minutos. El tubo de Schlenk se enjuago con pequenas porciones de la DMF restante (5x3 ml) y se inyecta a la mezcla de reaccion. La combinacion de disolvente en este punto era un 20% de DMF-80 % de EtOAc (v/v) y la concentracion de oxcarbazepina antes de la valoracion era de 1,3 M. El matraz de fondo redondo se puso en un bano de aceite precalentado a 105 °C y la mezcla de reaccion se agito

magneticamente a reflujo (Tbano de aceite = 105 °C). Una vez que la mezcla de reaccion comenzo el reflujo, el pH de la reaccion era de 6,8 aproximadamente. La mezcla de reaccion se volvio lentamente de color purpura y el pH comenzo a aumentar a medida que se consuirna el HCOOH del formiato de trietilamonio. Cuando el pH alcanzo 7,4 -7,45 se inicio la valoracion/adicion lenta con una solucion de HCOOH 12,5 M en el 20 % de DMF/EtOAc. El pH se

5 mantuvo a pH = 7,4 durante 12 h con la adicion lenta de la solucion de HCOOH. Despues de 17 h la mezcla de

reaccion era de un color purpura claro, con algo de descomposicion del catalizador observada en las paredes del matraz. La conversion por HpLC despues de 17 h fue del 98 %. En este punto el pH de la solucion era de 7,8 y se prosiguio con la adicion de mas solucion de HCOOH a 7,7. La agitacion adicional hasta 23 horas dio lugar a una conversion del 99%. Durante la reaccion se habfan consumido 4,7 eq. de HCOOH aproximadamente con respecto 10 al material de partida. Despues de 23 horas, se detuvo el calentamiento y la mezcla de reaccion se agito y se dejo enfriar. La mezcla de reaccion se concentro, se anadieron 100 ml de MTBE y el disolvente se volvio a eliminar. Se anadieron 15 ml de MeOH y la pasta blanca se calento a reflujo durante 5 minutos aproximadamente y a continuacion se anadieron lentamente 250 ml de MTBE a esta mezcla a reflujo. La mezcla resultante se agito a reflujo durante 30 min, se enfrio a TA y a continuacion a 0-5 °C, y se agito durante 30 min. La mezcla se filtro en fno

15 y se lavo con porciones fnas de MTBe hasta que el filtrado se volvio incoloro (8 x 50 ml). El precipitado blanco

resultante se seco al aire, y a continuacion a alto vacfo, proporcionando un polvo blanco: 94 % de rendimiento aislado (37,9 g); HPLC: 99,5% de producto, 97,8% de e.e., 0,5% de oxcarbazepina. El nivel de rutenio en el producto estaba entre 5-50 ppm.

Comparacion 1a: Reduccion asimetrica con y sin control del pH (la fuente de hidruro es NEta y HCOOH)

20 Las reacciones se realizaron usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1. La relacion de sustrato/catalizador era de 2000 y el disolvente era el 20 % de H2O/EtOAc. El ligando era (SSJ-Ts-DAEN. En el Ejemplo 3, se anadieron 1 eq. de NEt3 y 1 eq. de HCOOH a la mezcla de reaccion al comienzo de la reaccion. Se anadio mas HCOOH durante el transcurso de la reaccion para mantener un pH de 7,4. En el ejemplo comparativo 1, se pre-mezclan 4,4 eq. de Et3N y 4 eq. de HCOOH en H2O y se anaden a la mezcla de reaccion en EtOAc al comienzo de la reaccion. 25 La Tabla 1 muestra los resultados del Ejemplo 3 y del ejemplo comparativo 1:

Tabla 1

: Fuente de hidruro Hora Alcohol e.e.


: (h) (%) (%)

Ejemplo 3: 1 eq. de NEt3 y 1 eq. de HCOOH anadidos al comienzo de la reaccion. 2 22 98,8

: 1,7 eq. adicionales de HCOOH anadidos durante el transcurso de la 4 33 98,7

: reaccion, manteniendo el pH a 7,4. 6 46 98,8


: 8 57 98,5


: 26 82 98,3


: 33 82 98,3

Ejemplo: Mezcla de 4,4 eq. de NEt3 y 4 eq. de HCOOH en H2O/EtOAc anadidos 21 31 96,8

comparativo 1: al comienzo de la reaccion.

El rendimiento de la reaccion a pH controlado (Ejemplo 3) fue mucho mejor que el rendimiento de la reaccion en la que no se controlo el pH (ejemplo comparativo 1), a pesar de que se usaron mayores cantidades de reactivos fuente 30 de hidruro.

Comparacion 1b: Reduccion asimetrica con y sin control del pH (la fuente de hidruro es TEtaNHITOOCHI o TEtaNHirOOCHI y HCOOH)

Las reacciones se realizaron usando un procedimiento similar al del Ejemplo 2. La relacion de sustrato/catalizador era de 1000 y el disolvente era DMF/EtOAc al 10 %. El ligando era Ts-DpEN en lugar de Ts-DAEN. Se usan 20 g de 35 oxcarbazepina en lugar de 40 g. Se anadio [Et3NH][OOCH] a la mezcla de reaccion al comienzo de la reaccion y no se anadio mas HCOOH. La Tabla 2 muestra los resultados de dos ejemplos comparativos usando diferentes cantidades de [EtsNH][OOCH]:

Tabla 2

: [EtsNH][OOCH](eq) Tiempo (h) pH Conversion (%) Exceso enantiomerico (%)

Ejemplo comparativo 2: 5 0 6,95 0 -

: 22 8,6 100 97,7

Ejemplo comparativo 3: 2 0 6,7 - -

: 0,15 6,8 - -

: 0,5 7,55 - -

: 15 8,25 - -

: 2 8,86 - -

: 3 8,85 - -

: 5 8,65 - -

(continuacion)

: [Et3NH][OOCH](eq) Tiempo (h) pH Conversion (%) Exceso enantiomerico (%)

: 6 8,6 - -

: 19 8,22 47 98,5

5 equivalentes del reactivo caro [Et3NH][OOCH] dieron una conversion del 100% despues de 22 horas, mientras que se logro una conversion inferior al 50 % con solo 2 equivalentes del reactivo. El pH de la mezcla de reaccion 5 aumento durante el transcurso de la reaccion.

La reaccion se repitio en una escala de 10 g usando una relacion de sustrato/catalizador de 1500:1 y el 20% de DMF/EtOAc de disolvente. En los ejemplos comparativos 4 y 5, se usaron 5 equivalentes de [Et3NH][oOCH] y no se anadio mas HCOOH. En el Ejemplo 4, se utilizo solo un equivalente de [Et3NH][OOCH], pero se anadio mas HCOOH durante el transcurso de la reaccion para mantener el pH a 7,4. La Tabla 3 muestra los resultados de los ejemplos 10 comparativos 4 y 5 y del Ejemplo 4:

Tabla 3

: Ligando Fuente de hidruro Tiempo (h) Conversion (%) Exceso enantiomerico (%)

Ejemplo comparativo 4: (S,S)- TsDPEN 5 eq. de [Et3NH][OOCH] 25 98 97

Ejemplo comparativo 5: (S,S)- TsDAEN 5 eq. de [Et3NH][OOCH] 20 97 96,9

Ejemplo 4: (S,S)- TsDAEN 1 eq. de [Et3NH][OOCH] mas HCOOH para mantener un pH de 7,4 7 99 97,8

Una comparacion de los ejemplos comparativos 4 y 5 con el Ejemplo 4 pone de manifiesto que al controlar el pH mediante la adicion de HCOOH, se puede usar una cantidad mucho mas pequena del reactivo caro [Et3NH][OOCH], 15 y la reaccion alcanza una conversion casi completa en 7 horas en lugar de 20-25 horas.

Comparacion 2: Reduccion asimetrica usando distintos ligandos

Se comparo la actividad de los catalizadores que comprenden los ligandos (S,S)-TsDAEN y (S,S)-TsDPEN a una escala de 20-40 g. Los catalizadores se generan in situ por agitacion de [RuCl2(p-cimeno)]2 y (S,S)-TsDAEN o (S,S)- TsDPEN durante 5-10 minutos en DMF antes de la adicion a oxcarbazepina y 1,07 equivalentes de [Et3NH][OOCH]. 20 Se inyecto lentamente una solucion de HCOOH 12,5 M en el 20 % de DMF/EtOAc a pH = 7,4. La relacion de oxcarbazepina a catalizador era de 3000:1. La Tabla 4 muestra los resultados para los Ejemplos 5 y 6 (usando (S,S)-TsDAEN) y el Ejemplo 7 (usando (S,S)-TsDPEN):

Tabla 4

: Escala ( g) Ligando Tiempo (h) Conversion (%) Exceso enantiomerico (%)

Ejemplo 5: 40 (S,S)-TsDAEN 23 99 98,1

Ejemplo 6: 25 (S,S)-TsDAEN 4 55 98,2


: 6 69 98,3


: 8 77 98


: 26 97 97,9

Ejemplo 7: 20 (S,S)-TsDPEN 5 47 98,4


: 6 54 98,2


: 7 64 98,3


: 8 77 98


: 23 83 98


: 26 85 97,8


: 30 86 97,8

25 Los ejemplos de (S,S)-TsDAEN ponen de manifiesto una conversion significativamente mejor que el ejemplo de (S,S)-TsDPEN y presentan una enantioselectividad similar.

Comparacion 3: Reduccion asimetrica de oxcarbazepina usando un catalizador de transferencia de fase

La Tabla 5 muestra los resultados de tres reacciones de reduccion asimetrica en las que se usa un catalizador de transferencia de fase ademas del catalizador de rutenio. En cada reaccion, el catalizador se genera in situ mediante

5

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15

20

25

30

35

40

la adicion de [RuCl2(p-cimeno)]2 y un ligando de EtOAc y agitacion. (La (R,R)-TsDTEN tiene la misma estructura que (R,R)-TsDPEN excepto por que los grupos fenilo estan sustituidos por grupos tolilo). El catalizador de transferencia de fase consistia en 0,1 equivalente de Bu4NBr. La fuente de hidruro consistia en 2 equivalentes de [Et3NH][OOCH] y se anadio lentamente acido formico adicional a la mezcla de reaccion durante el transcurso de la reaccion. La relacion de oxcarbazepina a catalizador era de 2000:1 y la temperatura de reaccion externa era de 110 °C. La conversion en el Ejemplo 9, en el que el ligando era (R,R)-TsDAEN fue significativamente mejor que la conversion en los Ejemplos 8 y 10, en los que los ligandos eran (S,S)-TsDPEN y (R,R)-DTEN.

Tabla 5

: Ligando Tiempo (h) Conversion (%) Exceso enantiomerico (%)

Ejemplo 8: (S,S)-TsDPEN 6 58 98 (S)

Ejemplo 9: (R,R)-TsDAEN 6 70 98,2 (R)

Ejemplo 10: (R,R)-TsDTEN 6 60 97,8 (R)

Ejemplo 3: Acetilacion de (S)-(+)-10.11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b.f/azepin-5-carboxamida

Se suspendieron (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida (500 g), obtenida por hidrogenacion de transferencia asimetrica como se ha descrito anteriormente, y 4-(A/,W-dimetilamino)piridina (4 g) en diclorometano (5,07 l). Se anadio piridina (210 ml) a la suspension. La mezcla de reaccion se calento a reflujo, tras lo cual se anadio anhndrido acetico (240 ml) gota a gota. La solucion de color marron amarillento resultante se agito durante 2 horas y a continuacion se enfrio a 30 °C.

La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de acido sulfurico. Despues de agitar durante 10 min, las capas se separaron. La capa organica se lavo dos veces con una solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado y a continuacion con agua. Aproximadamente la mitad del diclorometano se elimino por evaporacion y se anadio isopropanol (5 l) a la mezcla que a continuacion se dejo reposar durante toda la noche. Se evaporo mas disolvente (aproximadamente 1,5 l) y la suspension resultante se enfrio a 3 °C aproximadamente. Despues de 3 horas el solido se filtro, se lavo con isopropanol fno y a continuacion se seco a vacfo durante toda la noche. El solido seco se suspendio en isopropanol (6,5 l) y la suspension de color blanco resultante se calento a reflujo. Una vez que se obtuvo una solucion, se detuvo el calentamiento y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 1-5 °C. Los solidos se aislaron por filtracion, se lavo con isopropanol fno y se seco al vacfo para dar 524,2 g de solido blanco, con un rendimiento del 90 %, 99,96 % de pureza qmmica, isomero (R) por debajo del lfmite de deteccion.

Se comprobo que el contenido de rutenio residual era inferior a 2 ppm. De acuerdo con las directrices reguladoras, el lfmite de concentracion oral es de 5 ppm.

Ejemplo 4: Reduccion asimetrica de oxcarbazepina usando mayor relacion de oxcarbazepina:catalizador

Esta reduccion descrita en el Ejemplo 1 se realizo en oxcarbazepina (357 mmol, 90 g) usando [RuCl2(p-cimeno)]2 (0,066 mmol, 40,4 mg) y (S,s)-TsDAEN (0,145 mmol, 61,9 mg) usando cuatro veces la cantidad de agua. La reaccion se completo en 27 horas.

El acetato de etilo se separo del lote por destilacion mientras se mantiene el volumen del lote original mediante la adicion de agua (gota a gota). La temperatura se mantuvo por encima de 60 °C durante la destilacion. Aproximadamente un tercio del producto de destilacion comenzo a precipitar.

La mezcla se enfrio a 5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante una hora y a continuacion se filtro. La pasta del filtro se lavo con agua. A continuacion, la pasta humeda se volvio a suspender en acetato de etilo (350 ml) y se calento a reflujo durante 0,5 horas. A continuacion se enfrio a 5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se filtro y los solidos se recuperaron con acetato de etilo (120 ml). El secado a alto vacfo proporciono un polvo de color blanco: 88 % de rendimiento aislado (79,8 g): HPLC: 99,8 % de producto, 98,4 % de e.e., 0,09 % oxcarbazepina

Se apreciara que la invencion descrita anteriormente se puede modificar.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de preparation de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(- )-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida, por reduction de oxcarbazepina en presencia de un catalizador, un disolvente que comprende al menos un disolvente aprotico polar, y una fuente de hidruro, en el que el catalizador se prepara a partir de una combination de [RuX2(L)]2 en la que X es cloro, bromo o yodo, y L es un grupo arilo o un ligando aril-alifatico, con un ligando de formula (A) o de formula (B):

imagen1

1 1 en las que R se selecciona entre alcoxi Ci-6 y alquilo Ci-6, n es un numero de 0 a 5, y cuando n es de 2 a 5, R

pueden ser iguales o diferentes, y R2 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alcarilo o alcarilo sustituido;

en la que la fuente de hidruro se selecciona entre NR3R4R5 y acido formico, o [R3R4R5NH][OOCH] y opcionalmente

acido formico, o [M][OOCH]x y acido formico, en las que R3, R4 y R5 son alquilo C1-6, M es un metal alcalino o un

metal alcalinoterreo y x es 1 o 2,

y en el que durante el procedimiento se mantiene un pH de 6,5-8.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es cloro.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que L es p-cimeno.

•i
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que n es 1 y R es un grupo metoxi o un grupo metilo, preferentemente en el que n es 1 y R1 es un grupo metoxi o un grupo metilo en position para.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior en el que el ligando de formula (A) o de formula (B) es fS,SJ-N-(4-toluenosulfonil)-di(metoxifenil)etilendiamina, ((S,SJ-TsDAEN) o (RRJ-N-^-'toluenosulfonil)- di(metoxifenil)etilendiamina, ((R,RJ-TsDAEN).
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la relation molar de oxcarbazepina a catalizador de rutenio es de al menos 500:1, preferentemente de al menos 1500:1, mas preferentemente de al menos 2500:1.

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7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la fuente de hidruro es NR R R y acido formico.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que se anaden menos de dos equivalentes de NR3R4R5 y menos de 1 equivalente de acido formico a la mezcla de reaction al comienzo del procedimiento.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la fuente de hidruro es [R3R4R5NH][OOCH] y opcionalmente acido formico.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que se anaden menos de dos equivalentes de [R3R4R5NH][OOCH] y menos de 0,5 equivalentes de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la fuente de hidruro es [M][OOCH]xy acido formico.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que se anaden menos de dos equivalentes de [M][OOCH]xy menos de 1 equivalente de acido formico a la mezcla de reaccion al comienzo del procedimiento.

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13. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior en el que R , R y R son etilo, propilo o butilo.
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el pH se mantiene entre 6,5 y 8 por adicion de acido formico de manera controlada durante el transcurso de la reaccion.
15. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-14 en el que el disolvente comprende dimetilformamida

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o acetonitrilo.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la reduction se realiza en un disolvente que consiste en el 0-25 % de DMF, el 0-25 % de agua y el 75-95 % de EtOAc, o el 0-25 % de acetonitrilo, el 0-25 % de agua y el 75- 95 % de EtOAc.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en el que la reduccion se realiza en un disolvente que consiste en el 5-25 % de DMF y el 75-95 % de EtOAc, el 5-25 % de acetonitrilo y el 75-95 % de EtOAc, el 5-25 % de DMF y el 75-95 % de agua, o el 5-25 % de acetonitrilo y el 75-95 % de agua.
18. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior en el que el procedimiento se realiza en condiciones de reflujo.
19. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la reduccion tiene lugar en presencia de un catalizador de transferencia de fase y el catalizador de transferencia de fase es un haluro de alquil amonio cuaternario.
20. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la (S)-(+)-10,11 -dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se aisla por adicion de metil ter-butil eter (MTBE) y filtration, o por precipitation en metanol/agua o metanol/MTBE a 0-5 °C.
21. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que la (S)-(+)-10,11- dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida se precipita mediante la elimination del disolvente de reaction, mientras se anade agua para mantener el volumen de reaccion a un nivel sustancialmente constante.
22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que el precipitado de (S)-(+)-10,11 -dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida se aisla por filtracion seguido de resuspension en acetato de etilo y filtracion.
23. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior en el que la (S)-(+)-10,11 -dihidro-10-hidroxi- 5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida tiene una pureza optica en el intervalo del 92-100 %.
24. Un procedimiento de preparation de un compuesto de formula (C) o (D)

imagen2

en las que R6 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; que comprende una primera etapa, que es un procedimiento de production de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, y una segunda etapa, en la que se acila la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida o (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 24 que es un procedimiento de preparacion de (S)-(-)-10- acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida en el que la primera etapa comprende la preparacion de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y la segunda etapa comprende la acilacion de la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida.
26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 24 que es un procedimiento de preparacion de (R)-(+)-10- acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida en el que la primera etapa comprende la preparacion de (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y la segunda etapa comprende la acilacion de la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5- carboxamida.