BRPI0616077A2 - administração de inibidores de dipeptidil peptidase - Google Patents

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Abstract

ADMINISTRAçãO DE INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE São providas composições farmacêuticas compreendendo 2- [[5-[(3R)-3-amino-1-piperidifinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)Pirí midinil]metíl] - benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, bem como kits e artigos de manufatura compreendendo as composições farmacêuticas, bem como métodos de uso das composições farmacêuticas.

Description

ADMINISTRAÇÃO DE INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere ao método de administração doscompostos empregados para inibir dipeptidil peptidase IVbem como métodos de tratamento com base em taladministração.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA CORRELATA
Dipeptidil Peptidase IV (Nomenclatura da EnzimaIUBMB £0,3,4,14,5) é uma proteína de membrana do tipo IIque tem sido referida na literatura por uma ampla variedadede denominações incluindo DPP4, DP4, DAP-IV, FAPp, proteínacomplexante 2 de adenosina desaminase, proteína de ligaçãode adenosina desaminase(ADAbp), dipeptidil aminopeptidaseIV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pronaftilamidase; postprolina dipeptidil aminopeptidase IV;antígeno de linfócito CD2 6; glicoproteína GPllO; dipeptidilpeptidase PV; glicilprolina aminopeptidase; glicilprolinaaminopeptidase; X-prolil dipeptidil aminopeptidase; pep X;antígeno de leucócito CD26; glicilprolildipeptidilaminopeptidase; dipeptidil-peptídeo hidrolase;glicilprolil aminopeptidase; dipeptidil-aminopeptidase IV;DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidase;molécula que desencadeia a célula T, Tp 103; X-PDAP.Dipeptidil Peptidase IV é referida aqui como "DPP-IV."
DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não clássicaque remove dipeptídeos Xaa-Pro do término amino (término N)de polipeptídeos e proteínas. A liberação lenta dependentede DPP-IV dos dipeptídeos do tipo X-Gly ou X-Ser vem sendoreportada também para alguns peptídeos ocorrendo naturalmente.DPP-IV é expressa constitutivãmente nas célulasepiteliais e endoteliais de vários tecidos diferentes(intestino, fígado, pulmão, rins e placenta), e éencontrado também nos fluidos corpóreos. DPP-IV também éexpressa nos linfócitos T circulantes e mostrou sersinônimo do antígeno de superfície de célula, CD-26.
DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica dedeterminados peptídeos endógenos (GLP-I (7-36) , glucagon)in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra umavariedade de outros peptídeos e tem demonstrado atividadeproteolítica contra uma variedade de outros peptídeos(GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-I (7-36) é um peptídeo de 29 aminoácidosderivado de processamento pós-tradução de proglucagon nointestino delgado. GLP-I (7-36) possui múltiplas ações invivo incluindo a estimulação da secreção da insulina,inibição da secreção de glucagon, a promoção da saciedade eda lentidão do esvaziamento gástrico. Com base nesse perfilfisiológico, acredita-se que as ações de GLP-I (7-36) sejambenéficas na prevenção e tratamento do diabetes do tipo IIe potencialmente da obesidade. Por exemplo, foi verificadoque a administração exógena de GLP-I (7-36) (infusãocontínua) em pacientes diabéticos é eficaz nessa populaçãode pacientes. Infelizmente GLP-I (7-36) degrada rapidamentein vivo e mostrou ter vida curta in vivo (ti/2=l,5 minutos) .
Com base em um estudo com camundongos nocauteadosDPP-IV procriados geneticamente e em estudos in vivo e invitro com inibidores DPP-IV seletivos, DPP-IV mostrou ser aenzima de degradação primária de GLP-I (7-36) in vivo. AGLP-I (7-36) é degradada por DPP-IV eficazmente em GLP-I(9-36), que se especulou agir como um antagonistafisiológico para GLP-I (7-36). Acredita-se que a inibiçãode DPP-IV in vivo seja portanto útil para potencializar osníveis endógenos de GLP-I (7-36) e atenuar a formação deseu antagonista GLP-I (9-36). Assim, acredita-se que osinibidores de DPP-IV sejam agentes úteis para a prevenção,retardo de progressão e/ou tratamento das condiçõesmediadas por DPP-IV, especificamente diabetes e maisespecificamente diabetes melito do tipo 2, dislipidemiadiabética, condições de tolerância comprometida a glicose(IGT), condições de glicose no plasma em jejum comprometida(IFG), acidose metabólica, cetose, normalização do apetitee obesidade.
Vários compostos mostraram inibir DPP-IV. Nãoobstante, ainda existe a necessidade de novos inibidores deDPP-IV e métodos de administração de tais inibidores para otratamento da doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É provido um método compreendendo: administração deuma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I aum paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do compostoI, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Em umavariação, uma dose diária de 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg,50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I é administrada.
Em uma variação, a administração é realizada umavez ao dia e pode opcionalmente ser realizada uma vez aodia como uma dosagem simples. Opcionalmente, aadministração é realizada uma vez ao dia por um período depelo menos 3 0 dias e opcionalmente por um período de pelomenos 60 dias.
Em uma variação, a administração é realizada umavez ao dia pela manhã e opcionalmente é realizada uma vezao dia pela manhã antes da primeira refeição do dia para opaciente.
A administração pode ser realizada por uma amplavariedade de vias de administração incluindo, porém nãolimitado uma via selecionada do grupo consistindo na viaoral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdermal, sublingual, intramuscular, retal,transbucal, intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal,intra-ocular, via liberação local, subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intraperitoneal eintratecalmente. Em uma variação específica, aadministração é realizada oralmente.
o composto I pode ser usado para tratar uma faixade doenças. Em uma variação, a administração do composto Ié realizada para tratar estado da doença diabetes do tipo Iou tipo II do paciente. Em outra variação, a administraçãodo composto I é realizada para tratar um paciente pré-diabético. Ainda em outra variação, a administração docomposto I é realizada para tratar uma doença inflamatóriados intestinos, doença de Crohn, enterite induzida porquimioterapia, mucosite oral ou síndrome dos intestinosencurtados.
Em outra variação, a administração do composto I érealizada para tratar um paciente que sofre de condiçõesmediadas por DPP-IV, tais como, diabetes e maisespecificamente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemiadiabética; tolerância à glicose comprometida (IGT); glicoseno plasma em jejum comprometida (IFG); acidose metabólica;cetose; normalização do apetite; obesidade; complicaçõesassociadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética,retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemiaincluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia,hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose;hipertensão; infarto do miocárdio, angina de peito, infartocerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Também é provido um método para a administração docomposto I em combinação com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I. Em uma variação,tal método de combinação de terapia é realizado onde umadose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I éprovida a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mgdo composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg docomposto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg docomposto I. Em uma variação, uma dose diária de 10 mg, 12,5mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I éadministrada a um paciente em combinação com um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I.
É observado que várias faixas de dosagem diferentespara compostos específicos antidiabéticos são providasaqui. Pretende-se que o escopo da presente invenção incluacombinações de medicamentos cobrindo quaisquer das faixasreveladas para o composto I em combinação com quaisquerfaixas de dosagem descritas para outros compostosantidiabéticos.
A combinação do composto I com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I provê efeitosexcelentes, tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticosdo composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) reduçãonos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostosantidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou doscompostos antidiabéticos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo em moduladores da via desinalização de insulina, o compostos influenciando umaprodução de glicose hepática desregulada, melhoradores desensibilidade à insulina, e melhoradores de secreção dainsulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo eminibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores daglutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores daglicose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase,antagonistas do receptor de glucagon, inibidores dafosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvatodesidrogenase cinase, inibidores da alfa-glicosidade,inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores daglicocinase, agonistas do receptor GLP-1, agonistas doreceptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR,inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina,insulina e antagonistas de a2-adrenérgico.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo eminibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor,agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionasantidiabéticas, agonistas PPAR gama tipo não glitazona,agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabéticocontendo compostos e biguanidas.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, tiazolidinadionas selecionadas do grupoconsistindo em (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4 - (3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (l-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona,5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5- [4 -(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2 - (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona,5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem metiformina. Em uma variação específica, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Ainda em outra variação específica,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emglisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida,cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida,glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem glimepirida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emhormônios incretina ou miméticos dos mesmos, antagonistasdo receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos deinsulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem insulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-I incluindo, porexemplo, extendatida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-2 incluindo, porexemplo, GLP-2 recombinante, humano.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais derivados de D-fenilalaninaantidiabética.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emrepaglinida, mitiglinida, e nateglinida, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Emuma variação, um ou mais compostos antidiabéticosadministrados em combinação com o composto I incluemhidrato de sal mitiglinida cálcio.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emacarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação,um ou mais compostos antidiabéticos administrados emcombinação com o composto I incluem voglibose. Em outravariação, a voglibose nessa combinação é administrada emuma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em uma variação, arosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato derosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em uma variação, apioglitazona nessa combinação compreende um sal HCl depioglitazona. Em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I podem também compreenderopcionalmente metiformina e pioglitazona. Em uma variação,a pioglitazona nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em outra variação, apioglitazona nessa combinação compreende um sal HCl depioglitazona. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45mg. Em outra variação de cada uma das variações acima, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Em outra variação específica, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima, o composto I pode seradministrado como uma base livre ou como um salfarmaceuticamente aceitável da mesma. Nas variaçõesespecíficas, o composto I é administrado como um sal debenzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácidoclorídrico do composto I.
Composições farmacêuticas também são providas.
Em uma concretização, é provida uma composiçãofarmacêutica que é formulada em uma forma de dose simples,onde tal forma de dose simples compreende entre 5 mg/dia e250 mg/dia do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 200mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg docomposto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg docomposto I. Nas variações específicas, a composiçãofarmacêutica compreende 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg,75 mg ou 100 mg do composto I.
Em outra concretização, é provida uma composiçãofarmacêutica que compreende o composto I, e um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I em umaforma de dose simples. Opcionalmente, o composto I estápresente na forma de dose simples em uma quantidade dedosagem entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I,opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I,opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Nasvariações específicas, a composição farmacêutica compreende10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg docomposto I.
A combinação do composto I com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I provê efeitosexcelentes tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticosdo composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) reduçãonos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostosantidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou doscompostos antidiabéticos.
De acordo com a concretização acima, um ou maiscompostos antidiabéticos compreendidos em uma composiçãofarmacêutica podem ser opcionalmente selecionados do grupoconsistindo em moduladores da via de sinalização deinsulina, os compostos influenciando uma produção deglicose hepática desregulada, melhoradores de sensibilidadeà insulina, e melhoradores de secreção da insulina.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo nos inibidores deproteína tirosina fosfatase, inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,inibidores de glicogênio fosforilase, antagonista dereceptor glucagon, inibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinase, inibidores de piruvato desidrogenase cinase,inibidores de alfa-glicosidase, inhibidores de esvaziamentogástrico, ativadores de glicocinase, agonistas de receptorGLP-I, agonistas de receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores deP PAR, metiformina, insulina, e antagonistas a2adrenérgicos.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3,agonistas de retinóide X receptor, agonistas Beta-3 AR,moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas,agonistas PPAR gama tipo não glitazona, agonistas PPARgama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabético contendo oscompostos e biguanidas.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmentetiazolidinadionas selecionadas do grupo consistindo em (S) -((3 , 4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (3- (5-metil-2-fenil-4-
oxazoril)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2, 4 -diona, 5-{ [4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil] metil] -tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]
metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzi1}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-
naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis {4-[ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona,5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticainclui metiformina. Em uma variação específica, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Ainda em outra variação específica,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético composto selecionado dogrupo consistindo em glisoxepida, gliburida, glibencamida,acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida,tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem glimepirida.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em hormônios incretina ou miméticos dos mesmos,antagonistas do receptor imidazolina da célula beta, esecretagogos de insulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticainclui insulina.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais agonistas de GLP-I.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais agonistas de GLP-2, incluindo formashumanas recombinantes de GLP-2.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais derivados de D-fenilalaninaantidiabética.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em repaglinida, mitiglinida, e nateglinida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem hidrato de sal mitiglinida cálcio.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em acarbose, voglibose e miglitol, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Emuma variação, um ou mais compostos antidiabéticoscompreendidos em uma composição farmacêutica incluemvoglibose. Em outra variação, a voglibose nessa combinaçãoé administrada em uma dose diária entre 0,1 e 1 mg.Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, arosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato derosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos compreendidosem uma composição farmacêutica também podem ser,opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação compreende umsal HCl de pioglitazona. Em outra variação específica, apioglitazona nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação é administradaem uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem metiformina e pioglitazona. Em uma variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação compreende umou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Emoutra variação específica, a pioglitazona nessa combinaçãocompreende um sal HCl de pioglitazona. Ainda em outravariação específica, a pioglitazona nessa combinação éadministrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda emoutra variação específica, a pioglitazona nessa combinaçãoé administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg. Em umavariação adicional de cada uma das variações acima, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoainda adicional, a metiformina nessa combinação compreendeum sal HCl de metiformina. Em uma variação ainda adicional,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Em uma variação aindaadicional, a metiformina nessa combinação é administrada emuma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima relacionadas àscomposições farmacêuticas, o composto I pode seradministrado como uma base livre ou como um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Nas variaçõesespecíficas, o composto I é administrado como um sal debenzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácidoclorídrico do composto I.
Também com relação a qualquer uma dasconcretizações e variações dos mesmos descritas acimarelacionadas às composições farmacêuticas, a composiçãofarmacêutica pode ser opcionalmente uma forma de dosesimples adaptada para administração oral, opcionalmente umaformulação sólida adaptada para administração oral, eopcionalmente um comprimido ou cápsula adaptada paraadministração oral. A formulação farmacêutica pode sertambém uma formulação de liberação prolongada adaptada paraadministração oral.
Também, com relação a qualquer uma dasconcretizações e variações das mesmas descritas acimarelacionadas às composições farmacêuticas, a composiçãofarmacêutica pode ser opcionalmente empregada para prevenirou tratar condições mediadas por DPP-IV, tais como,diabetes e mais particularmente, diabetes melito do tipo 2;dislipidemia diabética; tolerância à glicose comprometida(IGT); glicose no plasma em jejum comprometida (IFG);acidose metabólica; cetose; normalização do apetite;obesidade; complicações associadas com diabetes incluindoneuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal;hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia,hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto domiocárdio, angina de peito, infarto cerebral, apoplexiacerebral e sindrome metabólica.
Também são providos kits compreendendo dosesmúltiplas de composição farmacêutica de acordo com apresente invenção.
Em uma variação, os kits compreendem,adicionalmente, instruções que compreendem uma ou maisformas de informação selecionadas do grupo consistindo emindicação de um estado de doença ao qual a composiçãofarmacêutica deve ser administrada, informação sobre oarmazenamento da composição farmacêutica, informação sobrea dosagem e instruções relacionada à administração dacomposição farmacêutica.
Também são providos artigos de manufaturacompreendendo doses múltiplas de composição farmacêutica deacordo com a presente invenção. Em uma variação, os artigosde manufatura compreendem, adicionalmente, materiais deembalagem, tais como, um recipiente para alojar as dosesmúltiplas da composição farmacêutica e/ou um rótuloindicando um ou mais elementos do grupo consistindo em umestado de doença ao qual o composto deve ser administrado,informação sobre o armazenamento, informação sobre adosagem e/ou instruções relacionadas à administração dacomposição.
Foi observado, com relação a todas asconcretizações acima, que as concretizações deveriam serinterpretadas como estando abertas no sentido de que osmétodos podem compreender ações adicionais além daquelasespecificadas incluindo a administração de outros materiaisfarmaceuticamente ativos a um paciente. De modo semelhante,a menos que de outra forma especificado, as composiçõesfarmacêuticas, kits e artigos de manufatura também podemincluir outros materiais incluindo outros materiaisfarmaceuticamente ativos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 provê uma tabela resumindo o ponto finalde eficácia primária medido seguindo-se o café da manhã emum estudo duplo cego, controlado por placebo, de doserepetida e múltiplos centros descrito no Exemplo 3.
A figura 2 provê uma tabela resumindo os resultadosHbAic pelo tratamento e por ponto de tempo no estudo duplocego, controlado por placebo, de dose repetida e múltiploscentros descrito no Exemplo 3.
A figura 3 provê uma tabela resumindo os resultadosda frutosamina em jejum pelo tratamento e ponto de tempo noestudo duplo cego, controlado por placebo, de dose repetidae múltiplos centros descrito no Exemplo 3.A figura 4 ilustra o efeito observado que aadministração do composto I tem a atividade DPPIV no plasmado paciente.
DEFINIÇÕES
A menos que de outra forma declarado, os termos quese seguem usados no relatório descritivo e reivindicaçõesterão os significados que se seguem, para os fins dessePedido.
"Doença" inclui especificamente, qualquer condiçãonão saudável de um animal ou parte do mesmo e inclui umacondição não saudável que pode ser causada ou incidente auma terapia médica ou veterinária aplicada aquele animal,isto é, os "efeitos colaterais" de tal terapia.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útilna preparação de uma composição farmacêutica que é de modogeral segura, não tóxica e não biológica nem de outra formaindesejável e inclui aquela que é aceitável para usoveterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa saisque são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidoacima, e que possuem atividade farmacológica desejada. Taissais incluem, porém não estão limitados aos sais de adiçãode ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidosorgânicos, tais como, ácido trifluoracético, ácidopropiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácidociclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico,ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácidomálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítricô,ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácidoglicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácidotrimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácidohidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácidomucônico e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem,porém não estão limitados aos sais de adição de base quepodem ser formados quando prótons ácidos presentes sãocapazes de reagir com as bases inorgânicas ou orgânicas.
Bases inorgânicas apropriadas incluem, porém não estãolimitadas ao hidróxido de sódio, carbonato de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido decálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem, porém não estãolimitadas à etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significaaquela quantidade de um composto que, quando administrada aum animal para tratamento de uma doença é suficiente paraefetuar tal tratamento para a doença.
"Tratamento" ou "tratando" significa qualqueradministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto e inclui:(1) prevenção da doença de ocorrer em um animal quepode ser predisposto à doença, porém não experimentou ouapresenta a patologia ou sintomatologia da doença,
(2) inibição da doença em um animal que estáexperimentando ou revelando a patologia ou sintomatologiada doença (isto é, parando o desenvolvimento adicional dapatologia e/ou sintomatologia) ou
(3) melhora da doença em um animal que estáexperimentando ou revelando a patologia ou sintomatologiada doença (isto é, revertendo a patologia e/ousintomatologia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1) 2- [[6-[(3R)-3-AMINO-1-PIPERIDINIL]-3,4-DIIDRO-3 -METIL-2,4-DI0X0-1(2H)-PIRIMIDINIL]METIL]-BENZONITRILA ECOMPOSIÇÕES DA MESMA
A presente invenção se refere, de modo geral, ãadministração de 2-[ [6-[ (3R)-3-amino-1-piperidinil]-3 , 4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] -benzonitrila (referida aqui como "o composto I") cujaestrutura é provida a seguir.
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O exemplo 1 descreve um método para sintetizar oComposto I. É observado que outros métodos parasintetização do Composto I podem ser suados conformepoderiam ser apreciados por um versado na técnica.
O composto I pode ser administrado em sua forma debase livre e pode ser também administrado na forma de sais,hidratos e promedicamentos que são convertidos in vivo naforma de base livre do composto I. Por exemplo, está dentrodo escopo da presente invenção administrar o composto Icomo um sal farmaceuticamente aceitável derivado de váriosácidos orgânicos e inorgânicos e bases de acordo com osprocedimentos bem conhecidos na arte. Conforme empregadoaqui, o composto I pretende englobar sais, hidratos epromedicamentos do composto I a menos que de outra formaespecificado.
Um sal farmaceuticamente aceitável do composto Ipreferivelmente confere propriedades farmacocinéticasaperfeiçoadas em comparação ao Composto I da forma de baselivre. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podemconferir, inicialmente, propriedades farmacocinéticasdesejáveis no composto I que o mesmo não possuíaanteriormente e mesmo afetarem positivamente afarmacodinâmica do composto com relação a sua atividadeterapêutica no corpo.
Exemplos específicos de sais, hidratos e
promedicamentos do composto I incluem, porém não estãolimitados às formas de sal obtidas por ácidos inorgânicosou orgânicos, por exemplo, hidroaletos, tais como,cloridreto, bromidreto, iodreto, outros ácidos minerais eseus sais correspondentes, tais como, sulfato, nitrato,fosfato, etc.; alquila e monoarilssulfonatos, tais como,etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; eoutros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, taiscomo, acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato,succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Saisde adição de ácido adicionais incluem, porém não estãolimitados a: adipato, alginato, arginato, aspartato,bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato,canforsssulfonato, caprilato, clorito, clorobenzoato,ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenfosfato,dinitrobenzoato, dodecilssulfato, fumarato, galacterato (doácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato,glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato,heptanoato, hexanoato, hipurato, cloreto, brometo, iodreto,2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato,lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato,metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato,monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato,nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, perssulfato,fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato eftalato.
Nas variações específicas, o composto I éadministrado como o benzoato, toluenossulfonato ou forma desal cloreto do composto I. O Exemplo 1 descreve apreparação do benzoato, toluenossulfonato e formas de salcloreto do composto I.
2) ADMINISTRAÇÃO E USO DO COMPOSTO I
A presente invenção se refere, de modo geral, a ummétodo compreendendo a administração do composto I a umpaciente, em uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia docomposto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg docomposto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg docomposto I (em cada caso, com base no peso molecular daforma de base livre do composto I) . Quantidades de dosagemespecíficas que podem ser usadas incluem, porém não estãolimitadas a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e100 mg do composto I ao dia. É observado que, a menos quede outra forma especificamente descrito, o composto I podeser administrado em sua forma de base livre ou como um salfarmaceuticamente aceitável. Contudo, as quantidades dedosagem e faixas providas aqui são sempre com base no pesomolecular da forma de base livre do composto I.
O composto I pode ser administrado por qualquer viade administração. Nas concretizações especificas, contudo,o método da presente invenção é praticado por administraçãooral do composto I. Esse tipo de administração é vantajoso,pelo que é fácil e deve ser auto administrado ao paciente.
O composto I pode ser administrado uma ou maisvezes ao dia. Uma vantagem da presente invenção, contudo, éque o composto I pode ser administrado eficazmente nosníveis de dosagem especificados aqui, uma vez ao dia etambém pode ser administrado como uma forma de dosagemsimples uma vez ao dia. Sendo capaz de administrar ocomposto I nos níveis de dosagem especificados aqui, apenasuma vez ao dia e oralmente, fica mais fácil para ospacientes auto administrarem o composto I, assimaperfeiçoando a confiança de uso entre os pacientes querequerem inibição in vivo da atividade de DPP-IV.
Vantajosamente, o composto I é apropriado para usocontínuo e prolongado e pode ser administrado aos pacientespor um período de tempo prolongado. Correspondentemente, ométodo pode ser realizado, onde o composto I é administradoa um paciente a cada dia (opcionalmente uma vez ao dia) porum período de pelo menos 1 mês, opcionalmente por pelomenos 3 meses e, caso necessário, pela duração do perfil dedoença do paciente. Em razão dos efeitos de inibição deDPP-IV de longa duração do composto I, é previsto que umregime de dosagem menos freqüente que uma vez ao dia possaser empregado.
Vantajosamente, o composto I pode ser administradoa qualquer hora durante o dia. Opcionalmente, o composto Ié administrado diariamente, uma vez ao dia, onde aadministração ocorre pela manhã, antes das refeições. Umavez que o composto I pode estimular a secreção de insulinaquando a glicose no sangue alcança níveis acima de 100mg/dl, pode ser benéfico ter-se o composto I na circulaçãosistêmica, antes de uma elevação nos níveis de glicose nosangue ocorrer pós-prandialmente.
O composto I pode ser administrado em qualquerpaciente cujo benefício de um curso de um tratamentoconduzindo à redução da atividade DPP-IV in vivo. A figura1 ilustra e o Exemplo 3 descreve o efeito observado que aadministração do composto I tem sobre a atividade DPP-IV noplasma do paciente, após 14 dias em níveis de dosagem de 25mg/dia, 100 mg/dia e 400 mg/dia.
Conforme pode ser visto dos dados mostrados nafigura 4, por administração do composto I, uma vez ao dianos níveis de dosagem especificados aqui, o composto I podeser empregado eficazmente com relação aos estados de doençaonde é desejada a redução da atividade de DPP-IV no plasmado paciente em mais de 60%, opcionalmente mais de 70%, eopcionalmente mais de 8 0%. Especificamente, quando pelomenos 2 5 mg do composto I são administrados, a atividade deDPP-IV no plasma do paciente pode ser reduzida em mais de60% em relação à linha de base por um período de peso menos6 horas, 12 horas, 18 horas e mesmo 24 horas seguindo-se aadministração.
Exemplos de aplicações específicas para aadministração do composto I incluem, porém não estãolimitadas à prevenção, retardo da progressão e/outratamento das condições mediadas por DPP-IV,especificamente diabetes e mais especificamente, diabetesmelito do tipo 2, dislipidemia diabética, tolerância àglicose comprometida (IGT), glicose no plasma em jejumcomprometida (IFG), acidose metabólica, cetose,normalização do apetite, obesidade e complicaçõesassociadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética,retinopatia diabética, doença dos intestinos inflamados,doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia,mucosite oral, síndrome dos intestinos encurtados e doençarenal. As condições mediadas por DPP-IV incluem,adicionalmente, hiperlipidemia, tais comohipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia ehiperlipidemia pós prandial; arteriosclerose; hipertensão;infarto do miocárdio, angina de peito, infarto cerebral,apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Acredita-se que a administração do composto I aospacientes com diabetes do tipo I e tipo II seguindo-se umtratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias aperfeiçoar uma oumais medições cardiovasculares. Exemplos de mediçõescardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém nãoestão limitadas à diminuição na pressão sangüínea sistólicamédia, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento narazão de LDL/HDL e redução dos triglicerídeos.
Também acredita-se que a administração do compostoI, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticosaos pacientes diabéticos do tipo I e tipo II, seguindo-seum tratamento mínimo de pelo menos 30 dias aperfeiçoará umaou mais medições cardiovasculares. Exemplos de mediçõescardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém nãoestão limitadas à diminuição na pressão sangüínea sistólicamédia, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento narazão de LDL/HDL e redução dos triglicerídeos.
Em uma variação, o composto I é administrado a umpaciente com diabetes do tipo 2. Os pacientes que recebem ocomposto I podem também ter um mau funcionamento nasecreção de insulina das ilhotas pancreáticas em relaçãoaos pacientes que desenvolveram resistência à insulina nostecidos/órgãos sensíveis a insulina periféricos.
Vantajosamente, a administração do composto I umavez ao dia nos níveis de dosagem especificados aqui, podeser também usada para tratar pacientes que são pré-diabéticos. Acredita-se que a administração do composto I aum paciente que é pré-diabético serve para retardar odesenvolvimento do diabetes do tipo II naquele paciente. Oaumento prolongado na glicose sangüínea dessensibiliza afunção da ilhota pancreática e prejudica a secreção dainsulina. Quando se aperfeiçoa os níveis de AMP cíclicos eas dinâmicas do cálcio nas células B, as células ativam osgenes que reparam os componentes de célula danificados esão menos vulneráveis à toxicidade da glicose.
Espera-se que a administração do composto I, umavez ao dia, nos níveis de dosagem especificados aqui, tenhauma faixa de efeitos biológicos desejáveis in vivo. Porexemplo, a administração do composto I uma vez ao dia nosníveis de dosagem especificados aqui, reduz o nível deglicose no sangue do paciente, quando comparado ao controlede placebo. Tal diminuição nos níveis de glicose pós-prandial ajuda os pacientes diabéticos a manterem os níveisde glicose baixos.
A administração do composto I, uma vez ao dia, nosníveis de dosagem especificados aqui, também se espera quetenha o efeito de aumentar o nível de insulina no pacienteou sensibilidade à insulina. A insulina facilita a entradada glicose nos tecidos musculares, adiposo e vários outrostecidos. o mecanismo pelo qual as células podem absorver aglicose é por difusão facilitada através da estimulação doreceptor de insulina. O peptídeo-C e a insulina são cadeiasde proteínas criadas por ativação e divisão da proinsulina(um precursor inativo a insulina). 0 peptídeo-C e ainsulina são criados e armazenados nas células beta dopâncreas. Quando a insulina é liberada para a correntesangüínea, quantidades iguais de peptídeo C são tambémliberadas. Isso torna o peptídeo C útil como um marcador daprodução de insulina. Espera-se que a administração docomposto I de acordo com a presente invenção aumente onível de peptídeo-C no paciente.
A administração do composto I, uma vez ao dia, nosníveis de dosagem especificados aqui, também se espera quetenha o efeito de diminuir o nível da hemoglobina Alc nopaciente em mais de 0,5% em comparação ao controle deplacebo após tratamento estendido com o composto I. Osvalores de Hb-Alc são conhecidos como sendo diretamenteproporcionais à concentração de glicose no sangue, nointervalo de vida das hemácias. Hb-Alc assim fornece umaindicação dos níveis de glicose no sangue do paciente nosprimeiros 90 dias, desviados para os 30 dias mais recentes.
A redução observada do nível da hemoglobina Alc no pacienteassim verifica a redução prolongada nos níveis de glicosedo paciente, como resultado da administração do composto I,uma vez ao dia, nos níveis de dosagem especificados aqui.
3) TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUÍDO 0 COMPOSTO I
A presente invenção também se refere ao uso docomposto I em combinação com um ou mais outros compostosantidiabéticos. Exemplos de tais outros compostosantidiabéticos incluem, porém não estão limitados aosmoduladores da via de sinalização de insulina, como osinibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase), einibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase(GFAT); os compostos influenciando uma produção de glicosehepática desregulada, como os inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(F-1,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP),antagonistas do receptor de glucagon e inibidores defosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores dedesidrogenase cinase (PDHK); melhoradores de sensibilidadeà insulina (sensibilizadores de insulina); melhoradores desecreção da insulina (secretagogos de insulina); inibidoresde alfa-glicosidase; inibidores do esvaziamento gástrico;ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-1,agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores dePPAR, metiformina, insulina; e antagonistas a2adrenérgicos. 0 composto I pode ser administrado com pelomenos um outro composto antidiabético tanto simultaneamentecomo uma dose simples, ao mesmo tempo como doses separadasou seqüencialmente (isto é, onde é administrado antes ouapós o outro ser administrado).
Exemplos de inibidores de PTPase que podem serusados em combinação com o composto I incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números6.057.316, 6.001.867, e Publicações PCT WO 99/58518, WO99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO99/46237, WO 99/46236, e WO 99/15529.
Exemplos de inibidores de GFAT que podem ser usadosem combinação com o composto I incluem, porém não estãolimitados aos descritos em Mol. Cell. Endocrinol. 1997,135 (1) , 67-77.
Exemplos de inibidores G6Pase que podem ser usadosem combinação com o composto I incluem, porém não estãolimitados aos revelados nas Publicações PCT números WO00/14090, WO 99/40062 e WO 98/40385, Pedido de PatenteEuropeu número EP682024 e Diabetes 1998, 47.1630-1636.
Exemplos de inibidores F-1,6-BPase que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados nas Publicações PCTnúmeros WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343e WO 98/39342.
Exemplos de inibidores de GP que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados na Patente US número5.998.463, Publicações PCT números WO 99/26659, WO97/31901, WO 96/39384 e W09639385 e Publicações de PatentesEuropéias números EP 978279 e EP 846464.
Exemplos de antagonistas do receptor de glucagonque podem ser empregados em combinação com o composto Iincluem, porém não estão limitados aos revelados nasPatentes US números 5.880.139 e 5.776.954, Publicações PCTnúmeros WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957,WO 97/16442 e WO 98/04528 e aqueles descritos em BioorgMed. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41,5150-5157, e J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Exemplos de inibidores de PEPCK que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados na Patente US número6.030.837 e Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.
Exemplos de inibidores de PDHK que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados em J. Med. Chem. 42(1999) 2741-2746.
Exemplos de melhoradores de sensibilidade àinsulina que podem ser empregados em combinação com ocomposto I incluem, porém não estão limitados aosinibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor(RXR), agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP,tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas dePPAR gama do tipo não glitazona, agonistas PPAR gama/PPARalfa duplos, vanádio antidiabético contendo os compostos ebiguanidas tais como metiformina.
Exemplos de inibidores de GSK-3 incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Publicações PCT númerosWO 00/21927 e WO 97/41854.
Exemplos de moduladores de RXR incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números4.981.784, 5.071.773, 5.298.429 e 5.506.102 e PublicaçõesPCT números W089/05355, W091/06677, W092/05447, W093/11235,W095/18380, W094/23068, e W093/23431.
Exemplos de agonistas Beta-3 AR incluem, porém nãoestão limitados a CL-316,243 (Lederle Laboratories) eaqueles revelados na Patente US número 5.705.515 ePublicações PCT números WO 99/29672, WO 98/32753, WO98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, e WO 97/37646.
Exemplos de moduladores de UCP incluem agonistas deUCP-1, UCP-2 e UCP-3. Exemplos de moduladores de UCPincluem, porém não estão limitados aos revelados em Vidal-Puig e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1)pp. 79-82 (1997).
Exemplos de tiazolidinadionas moduladoras de PPARdiabéticas (glitazonas) incluem, porém não estão limitadosa (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil] -metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona(ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzi1}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-3163 7), bis{4- [ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazoril)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil] -tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3- (4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2- (metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona(rosiglitazona) , 5-{ [4- (2- (5-etil-2-piridil)etóxi)fenil] -metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona; comercializadasob a marca registrada ACTOS™), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-( [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) , edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-Oll), e5-(2,4-dioxotiazolidin-5 -ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida (KRP297).
Exemplos de agonistas de PPAR gama do tipo nãoglitazona incluem, porém não estão limitados aos análogosde N-(2-benzoilfenil)-1-tirosina, tais como GI-262570,reglixano (JTT501), e FK-614 e metaglidasen (MBX-102).
Exemplos de agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplosincluem, porém não estão limitados aos omega.-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos e análogos dosmesmos incluindo aqueles descritos na Publicação PCT númeroWO 99/08501 e Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar,muraglitazar e naveglitazar.
Exemplos de vanádio antidiabético contendo oscompostos incluem, porém não estão limitados aos reveladosna Patente US número 5.866.563.
Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal clorídricosão comercializados sob a marca registrada GLUCOPHAGE™.
Exemplos de melhoradores de secreção da insulinaincluem, porém não estão limitados aos antagonistas doreceptor de glucagon (conforme descrito acima), derivadosde sulfonil uréia, hormônios incretina ou miméticos dosmesmos, especialmente peptídeo-1 semelhante ao glucagon(GLP-I) ou agonistas de GLP-1, antagonistas do receptorimidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina deação curta, como os derivados antidiabéticos do ácidofenilacético, derivados antidiabéticos de D-fenilalanina emitiglinida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados de sulfonil uréia incluem,porém não estão limitados a, glisoxepida, gliburida,glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida,tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida,gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida;glimepirida e glicazida. Tolbutamida, glibencamida,glicazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida eglimepirida podem ser administradas na forma em que sãocomercializadas sob as marcas registradas RASTINONHOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™,PRO-DIABAN™ e AMARIL™, respectivamente.
Exemplos de agonistas de GLP-I incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números5.120.712, 5.118.666 e 5.512.549, e Publicação PCT númeroWO 91/11457. Especificamente, os agonistas de GLP-I incluemaqueles compostos como GLP-I (7-37) no qual composto afuncionalidade amida terminal carbóxi de Arg36 é reveladacom Gly na 37 a posição da molécula de GLP-I (7-36) NH2 evariantes e análogos da mesma incluindo GLN9-GLP-I (7-37),D-GLN9-GLP-I (7-37), acetila LYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I(7-37) e, especificamente, GLP-I (7-37)OH, VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP-I(7-37), THR8-GLP-I (7-37), GLP-I (7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-1.
Um exemplo especifico de agonista de GLP-I éExtendatida, uma amida de peptídeo de 3 9 aminoácidos, que écomercializada sob a marca registrada BYETTA™. Exenatidapossui a fórmula empírica C184H282N50O60S e peso molecular de4.186,6 Daltons. A seqüência de aminoácido para Exenatida écomo se segue: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Exemplos de peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP-2) ou agonistas de GLP-2 incluem, porém não estão limitadosaos revelados na Patente US número 7.056.886 e PublicaçõesPCT números WO 00/53208, WO 01/49314 e WO 03/099854. Umexemplo específico de agonista de GLP-2 é TEDUGLUTIDE™, umaamida de peptídeo de 3 9 aminoácidos (NPS Pharmaceuticals, Inc.).
Exemplos de antagonistas do receptor imidazolina dacélula beta incluem, porém não estão limitados aosdescritos na Publicação PCT número WO 00/78726 e J.Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Um exemplo de derivado do ácido fenilacéticoantidiabético é repaglinida e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados antidiabéticos de D-fenilalanina incluem, porém não estão limitados anateglinida (N-[ (trans4-isopropilcicloexil)-carbonil]-D-fenilalanina, EP 196222 e EP 526171) e repaglinida,ácido((S)-2-etóxi-4-{2 - [ [3-metil-1-1-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oxoetil}benzóico, EP 0147850 A2 e EP0207331 Al) . Nateglinida se destina a incluir as formas decristal específicas (polimorfos) reveladas na Patente USnúmero 5.488.510 e Publicação de Patente Européia número EP0526171 BI. Repaglinida e nateglinida podem seradministradas na forma em que são comercializadas sob asmarcas registradas NOVONORM™ e STARLK™, respectivamente.
Exemplos de inibidores de alfa-glicosidase incluem,porém não estão limitados a acarbose, N-(1,3-diidroxi-2-propil)valiolamina (voglibose) e o derivado de 1-desoxinojirimicina, miglitol. Acarbose é 4",6"-didesóxi-41 -[(IS) -(1,4,6/5)-4,5,6-triidróxi-3-hidroximetil-2-ciclo-hexenilamino)maltotriose. A estrutura da acarbose pode sertambém descrita como 0-4,6-didesóxi-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-triidróxi-3-(hidroximetil)-2-cicloexen-l-il]-amino)-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-D-glicopiranose. (Patente US número 4.062.950 e Pedido dePatente Europeu número EP 0226121). Acarbose e miglitolpodem ser administradas nas formas em que sãocomercializadas, sob as marcas registras GLUCOBAY™ eDIASTABOL 50™ respectivamente.
Exemplos de inibidores do esvaziamento gástricodiferentes de GLP-I incluem, porém não estão limitados aosrevelados em J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048, e Diabetes Care 1998; 21; 897-893, especialmenteAmilina e análogos da mesma, tais como, pramlintide.Amilina é descrita em Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Exemplos de antagonistas <x2 adrenérgicos incluem,porém não estão limitados ao midaglizol que é descrito emDiabetes 36,1987, 216-220. A insulina que pode serempregada em combinação com o composto I inclui, porém nãoestá limitada às preparações de insulina animal, extraídasdo pâncreas de bois e porcos; preparações de insulinahumana, sintetizadas geneticamente usando Escherichia coliou levedura; insulina de zinco; insulina de zincoprotamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo,INS-1) e uma preparação de insulina oral.
Em uma concretização específica, o compostoantidiabético administrado em combinação com o composto I éselecionado do grupo consistindo em nateglinida,mitiglinida, repaglinida, metiformina, extendatida,rosiglitazona, tesaglitazar, pioglitazona, glisoxepida,gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida,glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida,carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, glimepirida e glicazida, incluindo quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Exemplos da preparação e formulação dos inibidoresde PTPase, inibidores de GSK-3, compostos miméticos demolécula não pequena, inibidores de GFAT, inibidores deG6Pase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores dePEPCK, inibidores de F-l,6-BPase, inibidores de GP,moduladores de RXR, agonistas de Beta-3 AR, inibidores dePDHK, inibidores do esvaziamento gástrico e moduladores deUCP são revelados nas patentes, pedidos e referênciasfornecidos aqui.
No caso da terapia de combinação com o composto I,o outro composto antidiabético pode ser administrado (porexemplo, via e forma de dosagem) de um modo conhecido paratal outro composto. O composto Ieo outro compostoantidiabético podem ser administrados seqüencialmente (istoé, separadamente) ou ao mesmo tempo, tanto um após o outro,separadamente ou em duas formas de dosagem separadas ou emuma forma de dosagem simples, combinada. Em umaconcretização específica, o outro composto antidiabético éadministrado com o composto I como uma forma de dosagemsimples, combinada. A dose do composto antidiabético podeser selecionada da faixa conhecida como sendo clinicamenteempregada para tal composto. Quaisquer compostosterapêuticos de complicações diabéticas, compostosantihiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou compostoanti-hipertensivos podem ser usados em combinação com ocomposto I, da mesma maneira que os compostosantidiabéticos cima. Exemplos de compostos terapêuticos decomplicações diabéticas incluem, porém não estão limitadosaos inibidores de aldose reductase, tais como, tolrestat,epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat,fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos ecompostos que aumentam os mesmos, tais como, NGF, NT-3,BDNF e promotores de produção-secreção de neurotrofina,descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5- [3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol);estimuladores de neuranageneses, tais como, Y-128;inibidores de PKC, tais como, mesilato de ruboxistaurina;inibidores de AGE, tais como, ALT94 6, pimagedina, brometode N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorinae piridoxamina; limpadores de oxigênio reativo, tais como,ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como,tiaprida e mexiletina; agonistas de receptor desomatostatina, tais como, BIM23190; e inibidores de cinase-1 reguladores de sinal de apoptose (ASK-I). Exemplos decompostos antihiperlipêmicos incluem, porém não estãolimitados aos inibidores de HMG-CoA reductase, tais como,pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina,fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores deesqualeno sintase, tais como os compostos descritos no WO97/10224 (por exemplo, N-[[(3R,5S)-1-(ácido 3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetóxifenil)-2-oxo-l, 2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético); compostos fibrato, tais como, bezafibrato,clofibrato, simfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT,tais como, avasimibe e eflucimibe; resinas trocadoras deânion, tais como, colestiramina; probucol; medicamentos deácido nicotínico, tais como, nicomol e niceritrol;icosapentato de etila; e esteróis de plantas, tais como,esterol de soja e γ-orizanol. Exemplos de compostosantiobesidade incluem, porém não estão limitados adexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina,anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina,clobenzorex; agonistas de receptor MCH, tais como SB-568849e SNAP-7941; antagonistas de Y neuropeptídeo, tais como,CP-422935; antagonistas de receptor canabinóide, tais comoSR-141716 e SR-147778; antagonistas de gerelina; inibidoresde Ιΐβ-hidroxiesteróide desidrogenase, tais como BVT-3498;inibidores de lipase pandreática, tais como, orlistat eATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tais como, AJ-9677;anoxéricos peptídicos, tais como, Ieptina e CNTF (FatorNeutrópico Ciliar); agonistas de colecistocinina, taiscomo, lintitript e FPL-15849; e inibidor de alimentação,tal como, P-57. Exemplos de anti-hipertensivos inclueminibidores de enzima de conversão angiotensina, tais como,captoprila, enalaprila e delaprila; antagonistas deangiotensina II, tais como, candesartan cilexetila,losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan,olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido l-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico; bloqueadores de canalde cálcio, tais como, manidipina, nifedipina, nicardipina,amlodipina e efonidipina; abridores de canal de potássio,tais como, levcromacalima, L-27152, AL0671 e NIP-121; eclonidina.
A estrutura dos agentes ativos identificados aquipelos números de código, nomes genéricos e marcasregistradas pode ser obtida da edição atual do compêndiopadrão "The Merck Index" ou das bases de dados, porexemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS WorldPublications). 0 teor correspondente dos mesmos éincorporado aqui como referência. Qualquer pessoa versadana técnica pode identificar os agentes ativos e, com basenessas referências, da mesma forma fabricar e testar asindicações farmacêuticas e propriedades em modelos de testepadrão, ambos in vivo e in vitro.
4) COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO 0 COMPOSTO I
0 composto I pode estar compreendido em umacomposição farmacêutica adaptada para uma variedade de viasde administração. Por exemplo, o composto I pode estarcompreendido dentro de uma composição farmacêutica adaptadapara ser selecionada do grupo consistindo em oral,parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial,transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal,intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intra-ocular, via liberação local (por exemplo por cateter oustent), subcutânea, intra-adiposa, intra-articular,intraperitoneal e intratecalmente. Como tal, o composto Ipode ser formulado em uma variedade de composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo formas injetáveis(por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa,intramuscular e intraperitoneal), infusões de gotejamento,formas de aplicação externa (por exemplo, preparações emforma de spray nasal, preparações transdérmicas; ungüentos,etc.) e supositórios (por exemplo, supositórios retais evaginais). Essas composições diferentes farmaceuticamenteaceitáveis podem ser fabricadas por técnicasconvencionalmente conhecidas, usadas na indústriafarmacêutica com um veículo farmaceuticamente aceitável,convencionalmente empregado na indústria farmacêutica.
Conforme usado aqui, uma composição compreendendo ocomposto I pretende englobar a forma de ase livre docomposto I, sais, hidratos e promedicamentos do composto I,bem como outros materiais que possam estar incluídos em talcomposição para esse fim pretendido, incluindo outrosingredientes ativos, a menos que de outra forma20 especificado. As formas de sal específicas do composto Ique podem ser empregadas incluem, porém não estão limitadasàs formas de sal de benzoato, toluenossulfonato ecloridrato.
Conforme citado acima, o composto I pode ser
2 5 vantajosamente empregado quando administrado a um paciente
em uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do compostoI a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg docomposto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do compostoI, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I (em
3 0 cada caso com base no peso molecular da forma de base livredo composto Τ). Quantidades de dosagem específica que podemser usadas incluem, porém não estão limitadas a 10 mg, 12,5mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do composto I aodia. Também conforme observado acima, é desejável que ocomposto I seja administrado uma vez ao dia.Consequentemente, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem estar na forma de uma forma de dose simplescompreendendo entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I aum paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do compostoI, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Nasconcretizações específicas, a composição farmacêuticacompreende 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou100 mg do composto I.
Também conforme citado acima, o composto I pode servantajosamente empregado quando administrado oralmente.Correspondentemente, as composições da presente invençãopodem ser opcionalmente adaptadas para administração oral.Em uma variação, tal composição farmacêutica é umaformulação sólida adaptada para administração oral. Comrelação a isso, a composição pode estar na forma, porexemplo, de comprimido ou cápsula. O Exemplo 2 provêexemplos de formulações sólidas compreendendo o composto Iadaptadas para administração oral. Em outra variação, talcomposição farmacêutica é uma formulação líquida adaptadapara administração oral.
Conforme observado acima, o composto I pode servantajosamente empregado em combinação com um ou maisoutros compostos antidiabéticos. Correspondentemente, ascomposições da presente invenção podem compreender,opcionalmente, o composto I em combinação com um ou maisoutros compostos antidiabéticos em uma forma de dosagemsimples, combinada.
Opcionalmente, tal forma de dosagem simples,combinada compreendendo o composto I, em combinação com umou mais outros compostos antidiabéticos é adaptada paraadministração oral e opcionalmente é uma forma de dosagemoral, sólida.
Em uma variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreendendo o composto I, em combinação com umou mais outros compostos antidiabéticos compreende 5 mg/diae 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmenteentre 10 mg e 2 00 mg do composto I, opcionalmente entre 10mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e100 mg do composto I (em cada caso com base no pesomolecular da forma de base livre do composto I). Nasconcretizações específicas, tal forma de dosagem simples,combinada compreendendo o composto I, em combinação com umou mais outros compostos antidiabéticos compreende 10 mg,12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, e 100 mg do composto I.
Qualquer composto antidiabético, ou conjunto decompostos antidiabéticos pode ser combinado com o compostoI para formar a tal forma de dosagem simples, combinada.
Nas concretizações específicas, tal forma de dosagemsimples, combinada inclui o composto I e um ou maiselementos do grupo consistindo em moduladores da via desinalização de insulina, como os inibidores da proteínatirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), os compostosinfluenciando uma produção de glicose hepática desregulada,como inibidores de glicose-6-fosfatase (GBBPase) ,inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase),inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonistas do5 receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK), inibidores de desidrogenase cinase(PDHK), melhoradores de sensibilidade à insulina(sensibilizadores de insulina), melhoradores de secreção dainsulina (secretagogos de insulina), inibidores de alfa-io glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico,ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-1,agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores deP PAR, metiformina, insulina, e antagonistas a215 adrenérgicos. 0 composto I pode ser administrado com pelomenos um outro composto antidiabético tanto simultaneamentequanto em dose simples, ao mesmo tempo com doses separadasou seqüencialmente (isto é, quando um é administrado antesou após o outro ser administrado).2 0 Em uma variação, tal forma de dosagem simples,
combinada compreende o composto I e um antidiabético, atiazolidinadiona. Exemplos específicos de tiazolidinadionasque podem ser empregadas nessa variação incluem, porém nãoestão limitados a (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-25 benzopiran~6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona),5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(l-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona(ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-
30 tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4 -oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-3163 7), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil] fenil}metano (YM268) , 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-
5 hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil] -tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cIoro-fenil])-2-propinil]-5-fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona,10 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2- (metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona),
5 - { [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-
15 naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-( [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-Oll) e5-(2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida (KRP297).20 Em uma variação específica, a tiazolidinadiona em
tal forma de dosagem simples, combinada é 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona) e seu sal cloridrato que é comercializadosob a marca registrada ACT0S™.25 Em outra variação específica, a tiazolidinadiona é
5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) e seu sal maleato.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um agonista PPAR gama3 0 do tipo não glitazona.Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e uma biguanida. Umexemplo da biguanida que podem ser empregada nessa variaçãoé a Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal cloridrato queé comercializado com a marca registrada GLUCOPHAGE™.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um derivado de sulfoniluréia. Exemplos específicos de derivados de sulfonil uréiaque podem ser empregados nessa variação incluem, porém nãoestão limitados à glisoxepida, gliburida, glibencamida,acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida,tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e glicazida.Tolbutamida, glibencamida, glicazida, glibornurida,gliquidona, glisoxepida e glimepirida podem seradministradas na forma como elas são comercializadas, sobas marcas registradas RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™,DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARIL™,respectivamente.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um derivadoantidiabético de D-fenilalanina. Exemplos específicos dederivados antidiabéticos de D-fenilalanina que podem serempregados nessa variação incluem, porém não estãolimitados a repaglinida e nateglinida que podem seradministrados na forma como eles são comercializados sob asmarcas registradas NOVONORM™ e STARLIX™, respectivamente.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um inibidor alfa-glicosidase. Exemplos específicos de inibidores alfa-glicosidase que podem ser empregados nessa variaçãoincluem, porém não estão limitados a acarbose, miglitol evoglibose que podem ser administrados na forma como sãocomercializados, sob as marcas registradas GLUCOBAY™,DIASTABOL 50™ e BASEN™, respectivamente.
Em uma concretização especifica, o compostoantidiabético administrado em combinação com o composto I,em tal forma de dosagem simples, combinada é selecionado dogrupo consistindo em nateglinida, mitiglinida, repaglinida,metiformina, extendatida, rosiglitazona, pioglitazona,glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida,cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida,glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e glicazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima relacionadas à formade dosagem simples, combinada compreendendo a combinação docomposto I e um ou mais outros compostos antidiabéticos, acomposição farmacêutica pode ser opcionalmente adaptadapara administração oral e com relação a isso pode seropcionalmente uma formulação sólida, tal como um comprimidoou cápsula ou pode ser alternativamente, uma formulaçãoliquida adaptada para administração oral. A dose docomposto antidiabético pode ser selecionada da faixaconhecida como sendo clinicamente empregada para talcomposto. Quaisquer compostos terapêuticos de complicaçõesdiabéticas, compostos anti-hiperlipêmicos, compostosantiobesidade ou compostos anti-hipertensivos podem serusados em combinação com o composto I da mesma maneira comoos compostos antidiabéticos acima. Exemplos de compostosterapêuticos de complicações diabéticas incluem, porém nãoestão limitados aos inibidores de aldose reductase, taiscomo tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat,minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatoresneurotróficos e compostos que aumentam os mesmos, taiscomo, NGF, NT-3, BDNF e promotores de secreção de produçãode neurotrofina descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenóxi)propil] oxazol); estimuladores de neuranagenese,tais como Y-128; inibidores de PKC, tais como mesilato deruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como, ALT94 6,pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711,EXO-226, piridorina e piridoxamina; limpadores de oxigênioreativos, tais como, ácido tióctico; vasodilatadorescerebrais, tais como tiaprida e mexiletina; agonistas dereceptor de somatostatina, tais como BEVI23190; einibidores de regulação de sinal de aptoptose de cinase-1(ASK-I). Exemplos de compostos anti-hiperlipêmicos incluem,porém não estão limitados aos inibidores de HMG-CoAreductase, tais como, pravastatina, sinvastatina,lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina epitavastatina; inibidores de esqualeno sintase, tais comoos compostos descritos no WO 97/10224 (por exemplo, ácidoN-[[(3R,5S)-1-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2, 3-dimetóxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético); compostos de fibrato, taiscomo, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato e clinofibrato;inibidores de ACAT, tais como, avasimiba e eflucimiba;resinas trocadoras de ânion, tais com, colestiramina;probucol; medicamentos de ácido nicotínico, tais como,nicomol e niceritrol; icosapentato de etila; e esteróis deplantas, tais como, esterol de soja e γ-orizanol. Exemplos5 de compostos antiobesidade incluem, porém não estãolimitados a dexfenfluramina, fenfluramina, fentefmina,sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol,fenilpropanolamina, clobenzorex; agonistas de receptor deMCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonitas de10 neuropeptídeo Y, tais como, CP-422935; antagonistas dereceptor canabinóide, tais como, SR-141716 e SR-147778;antagonista de gerelina; inibidores de Ιβ-hidroxiesteróidedesidrogenase, tais como, BVT-3498; inibidores de lipasepancreática, tais como, orlistat e ATL-962; agonistas de15 Beta-3 AR, tais como AJ-9677; anoréxicos peptídicos, taiscomo, Ieptina e CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar); agonistasde colecistocinina, tais como, lintitript e FLP-15849; einibidor de alimentação, tal como, P-57. Exemplos de anti-hipertensivos incluem inibidores de enzima de conversão20 angiotensina, tais como, captoprila, enalaprila edelaprila; antagonistas de angiotensina II, tais como,candesartan cilexetila, losartan, eprosartan, valsartan,telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan eácido 1-[[2'-(2,5-diidro-5-ΟΧΟ-4Η-1,2,4-oxadiazol-3-il)
25 bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico;bloqueadores de canal de cálcio, tais como, manidipina,nifedipina, nicardipina, anlodipina e efonidipina;abridores de canal de potássio, tais como, levcromacalima,L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina.3 0 5) KITS E ARTIGOS DE MANUFATURA COMPREENDENDO 0COMPOSTO I
A presente invenção também se refere aos kitsconsistindo em uma composição farmacêutica de acordo com apresente invenção compreendendo o composto I (eopcionalmente um ou mais outros compostos antidiabéticos)onde tal kit compreende, adicionalmente, instruções queincluem uma ou mais formas de informação selecionadas dogrupo consistindo em indicação de um estado de doença aoqual a composição farmacêutica deve ser administrada,informações sobre o armazenamento da composiçãofarmacêutica, informações sobre a dosagem e instruçõesrelacionada à administração da composição farmacêutica. 0kit também pode compreender materiais de embalagem. 0material de embalagem também pode compreender um recipientepara alojar a composição farmacêutica. 0 recipiente podecompreender, opcionalmente, um rótulo indicando o estado dadoença ao qual a composição farmacêutica deve seradministrada, informações sobre o armazenamento,informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas àadministração da composição. 0 kit também pode compreendercomponentes adicionais para armazenamento ou administraçãoda composição. 0 kit também pode compreender a composiçãonas formas de dose simples ou de múltiplas doses.
Em uma concretização, a composição farmacêutica nokit compreende doses múltiplas de uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, onde talcomposição farmacêutica está em uma forma de dose simplescompreendendo o composto I em uma das faixas de dosagemespecificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêuticano kit compreende doses múltiplas de uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, onde talcomposição farmacêutica está em uma forma de dose simplesque compreende o composto I e um ou mais dos outros5 compostos antidiabéticos especificados aqui.
A presente invenção também se refere aos artigos demanufatura compreendendo uma composição farmacêutica, deacordo com a presente invenção compreendendo o composto I(e opcionalmente um ou mais outros compostos10 antidiabéticos) onde tais artigos de manufaturacompreendem, adicionalmente, materiais de embalagem. Em umavariação, o material de embalagem compreende um recipientepara alojar a composição. Em outra avaliação, a invençãoprovê um artigo de manufatura onde o recipiente compreende15 um rótulo indicando um ou mais elementos do grupoconsistindo em um estado de doença ao qual a composiçãodeve ser administrada, informações sobre o armazenamento,informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas àadministração da composição.
2 0 Em uma concretização, a composição farmacêutica no
artigo de manufatura compreende doses múltiplas de umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção,onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dosesimples que compreende o composto I em uma das faixas de25 dosagem especificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêuticano artigo de manufatura compreende doses múltiplas de umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção,onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dose
3 0 simples que compreende o composto I e um ou mais dos outroscompostos antidiabéticos especificados aqui.
É observado que o material de embalagem empregadonos kits e artigos de manufatura, de acordo com a presenteinvenção pode formar vários recipientes divididos, tal como5 uma garrafa dividida ou um bolso de folha dividido. 0recipiente pode estar em qualquer forma convencional ouforma como é conhecida na técnica, que é fabricada de ummaterial farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papelou caixa de papelão, uma garrafa ou jarra de vidro ou10 plástico, um saco que pode se fechado novamente (porexemplo, para manter um "refil" de comprimidos paracolocação em um recipiente diferente) ou uma embalagem dotipo bolha com doses individuais para ser pressionada daembalagem de acordo com a programação terapêutica. 015 recipiente a ser empregado dependerá da forma de dosagemexata envolvida. É possível que mais de um recipiente possaser usado em conjunto em uma embalagem simples paracomercializar uma forma de dosagem simples. Por exemplo, oscomprimidos podem ser contidos em uma garrafa que por sua2 0 vez está contida dentro de uma caixa.
Um exemplo específico de um kit de acordo com apresente invenção é a assim chamada embalagem bolha. Asembalagens bolha são bem conhecidas na indústria deembalagens e estão sendo amplamente usadas para embalar as
2 5 formas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos,
cápsulas, e semelhantes). As embalagens bolha geralmenteconsistem em uma folha de material relativamente resistente(preferivelmente material plástico rígido e transparente)coberto com uma folha. Durante o processo de embalamento,
3 0 são formados recessos no material rígido. Os recessospossuem o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulasindividuais a serem embalados ou podem ter o tamanho eforma para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas aserem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são5 colocados correspondentemente nos recessos e a folha dematerial relativamente rígido é vedada contra a folha deplástico na face da folha que é oposta da direção na qualos recessos são formados. Como resultado, os comprimidos oucápsulas são vedados individualmente ou vedados10 coletivamente, conforme desejado, nos recessos entre afolha de plástico e a folha de material rígido. Aresistência da folha de material rígido é preferivelmentetal que, os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos daembalagem bolha por pressão manual sobre os recessos, pelo15 que, sendo formada uma abertura na folha de plástico, nolocal do recesso. 0 comprimido ou cápsula então pode serremovido através da abertura.
20 -3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] -benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis
EXEMPLOS
1) Preparação de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]
NaH, IiBr
O
25
IÍI
0
MeOH , ICO6C , 2h(70-76%)
30Composto III
<formula>formula see original document page 57</formula>
2-(6-Cloro-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-benzonitrila
A uma solução de 6-clorouracil (20 g, 122 mmol) emuma mistura de DMF-DMSO (6:1, 600 mL) sob nitrogênio a 0°C,foi adicionado hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 137 mmol) emporções. Após meia hora, brometo de lítio (8 g, 96 mmol)foi adicionado na mistura e agitado por 15 minutos a 0°C.
Uma solução de α-bromo-o-tolunitrila (25,1 g, 128 mmol) emDMF (30 mL) foi adicionada gota-a-gota, e agitada nessatemperatura por 1 hora, e então a temperatura ambiente portoda noite. A mistura foi evaporada e co-evaporada com águano vácuo para remover a maior parte de DMF, e entãoderramada em água gelada (IL) . 0 precipitado foi coletadopor filtração. O produto bruto foi suspenso em AcOEt-CHCl3quente e sonificado por 5 minutos, deixado repousar a 0°Cpor IH, e então filtrado para fornecer um sólido branco docomposto título (19 g) com rendimento de 54%. 1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 11,82 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H,J = 8 Hz), 6,06 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H). MS (ES) [m+H]Calculado para Ci2H9ClN3O2, 262,0; Encontrado: 262,0.
Composto IV
<formula>formula see original document page 57</formula>2 -(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-benzonitrila (IV). A uma solução fria(0°C) de 6-clouracil III benzilado (10 g, 38 mmol) em DMF-THF (1:1, 300 mL) sob nitrogênio, foi adicionado NaH (60%,1,6 g, 3 9,9 mmol) em porções, seguido por adição de LiBr (2g). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20minutos. Após adição de iodometano (5,4 mL, 76 mmol), ofrasco foi vedado e agitado nessa temperatura por 10minutos, temperatura ambiente por 2 horas e a 35°C por todaa noite, e então concentrado em vácuo. O resíduo foidissolvido em CHCl3 e lavado com água e salmoura, seco(Na2SO4) e filtrado, então concentrado no vácuo. O produtobruto foi cristalizado a partir de THF-hexanos parafornecer 7,6 g (72%) do composto título IV. 1H NMR (400MHz, DMSO) : δ 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, IHf J = 8 Hz),6,21 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 3,28 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]Calculado para Ci3H11ClN3O2, 276,1; Encontrado: 276,1.
2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2 , 4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (I).
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2-H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitrila (330 mg, 1,08 mmol), dicloridrato de(R)-3-amino-piperidina (246 mg, 1,4 mmol) e bicarbonato desódio (500 mg, 5,4 mmol) foram agitados com crivosmoleculares ativados de 200 mg (4A) em MeOH seco (5 mL) aComposto I (Sal de TFA)IOO0C em um tubo vedado por 2 horas. A reação foi filtradaatravés de Celite, concentrada em vácuo e então diluída comCHCl3 e lavada com água. A fase de água foi extraída comCHCl3 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas comágua, secas (Na2SO4) e filtradas. TFA (1 mL) foi adicionadona solução que foi então concentrada in vácuo. 0 resíduofoi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH, e Et2Ofoi adicionado para forçar a precipitação. A mistura foideixada repousar a temperatura ambiente por toda a noite.Os solventes foram decantados, e o sólido foi lavado comEt2O duas vezes para fornecer 270 mg de sal de TFA doComposto I como um pó esbranquiçado.
0 sal de TFA do composto I possui 1H-NMR (4 00 MHz,CDCl3-CD3OD 10: 1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t,1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J =8,0 Hz), 5,42 (s, 1H), 5,50-5,00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2Hz), 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) 5 2,76 (m,2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES)[m+H] Calculado para Ci8H22N5O2, 34 0,2; Encontrado: 34 0,2.
Será entendido pelos versados na arte que acondensação com a amina ou cloridrato de amina pode serrealizada em um solvente o mistura de solventes com umabase, tal como, carbonato de potássio, bicarbonato de sódioe semelhantes ou misturas dos mesmos. 0 solvente podecompreender ambos solventes prótico e aprótico ou misturasdos mesmos. Por exemplo, o solvente pode compreender umamistura de álcool isopropílico e água. Será entendido que oproduto pode ser adicionalmente purificado por lavagem comum solvente orgânico ou mistura de solventes. Exemplos nãolimitantes de solvente ou misturas de solvente incluemacetato de isopropila, acetato de etila, diclorometano,heptano e semelhantes. Adicionalmente, o produto pode serpurificado opcionalmente por cromatografia de coluna.
0 produto de benzonitrila pode ser isolado como umabase livre, caso desejado, porém, preferivelmente, oproduto pode ser adicionalmente convertido no sal de adiçãode ácido correspondente. Por exemplo, o sal de ácidobenzóico foi formado por tratamento do produto debenzonitrila com ácido benzóico para formar o benzoato de2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-benzonitrila (I) . A preparação eisolamento do sal de benzoato foi realizada por métodosconvencionais, para a formação dos sais de adição de ácido.1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz),7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H), 5,50-5,00 (ABq, 2H,J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m,1H) , 2,76 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m,2H) . MS (ES) [m+H] Calculado para Ci8H22N3O2, 340,2;Encontrado: 34 0,2.
Seguindo-se o mesmo procedimento descrito acima, osal de adição de HCl foi preparado como se segue. Uma formade base livre I foi isolada após o produto bruto ter sidolavado com água, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado.O produto de base livre foi então dissolvido em THF.Alternativamente, a base livre seria dissolvida em outrossolventes, tais como, dioxano, acetonitrila, acetato deetila, diclorometano, etc. ou misturas dos mesmos. Asolução foi então agitada e 1,2 equivalentes de 4M HCl emdioxano foram adicionados gota-a-gota. Após 10 minutos deagitação, a mistura suspensa foi deixada descansar atemperatura ambiente por 1 hora e então filtrada parafornecer o sal de HCl sólido de I. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, IHi J = 7,6 Hz),7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42(s, 1H), 5,20, 5,08 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m,2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 2,50 (bs, 2Η) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES) [m+H]Calculado para Ci8H22N5O2, 34 0,2; Encontrado: 340,2.
Adicionalmente, o sal de toluenossulfonato foipreparado como se segue. Uma alíquota de 200 μΐ; de umasolução de estoque de 0,03M da base livre foi dissolvida emdiclorometano e concentrada sob uma corrente lenta denitrogênio. A base livre resultante foi dissolvida em 150μΐϋ de solvente (por exemplo, ácido acético, acetona,etanol, THF ou diclorometano) e a solução agitada por 10minutos. A solução agitada foi então carregada com 50 μΙ. deuma solução 0,126 M de ácido toluenossulfônico (1,05 eq. )em dioxano. A solução foi então agitada por 3 horas,seguido por remoção dos solventes sob uma corrente denitrogênio para prover o sal de toluenossulfonato.
O sal de toluenossulfonato foi também preparado pordissolução de 2 g da base livre em 10 volumes deacetonitrila e aquecimento da solução a 75°C por 10minutos. Então, o ácido p-toluenossulfônico (1,05equivalente) foi adicionado e a solução mantida a 75°C por5 minutos, a temperatura foi abaixada (para cerca de25°C/h) e agitado a temperatura ambiente por toda noite. 0produto (2,64 g) foi seco em um forno a vácuo a 50°C e93,13 kPa (698,5 mm Hg) com varredura de nitrogênio por 18horas.
As etapas de isolamento e/ou purificação doscompostos intermediários no processo descrito acima podemser opcionalmente evitadas, se os intermediários da mistura5 de reação forem obtidos como compostos relativamente purose os subprodutos ou impurezas da mistura de reação nãointerfiram com as etapas de reação subsequentes. Quandopossível, uma ou mais etapas de isolamento podem sereliminadas para prover tempos de processamento mais curtos,10 e a eliminação do processamento adicional pode tambémfornecer rendimentos de reação totais mais altos.
2) Formulações exemplares compreendendo salbenzoato de 2-{6-[3 (R) -amino-piperidin-l-il]-3-metil-2, 4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrila15 são providos exemplos das formulações para
comprimidos que podem ser empregadas para administrar salbenzoato de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3, 4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila (salde benzoato) (composto I) de acordo com a presente2 0 invenção. É observado que as formulações providas aquipodem ser variadas conforme conhecido na arte.
As formulações de comprimido exemplares são como se
segue:
12,5 mg do composto I (peso da forma de base livre)
25 por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3 , 4- 17,0 mgdiidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]
metil]-benzonitrila (sal de benzoato)
(2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 224,6 mg316 FAST FLO)
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI-SOL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (C0L0RC0N)
(2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (C0L0RC0N)25 mg do composto I (peso da forma de base livre)
por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4- 34,0 mgdiidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]
metil]-benzonitrila (sal de benzoato)
(2) Monoidrato de Iactose, NF, Ph, Eur 207,6 mg(FOREMOST 316 FAST FLO)
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI- 32,0 mgSOL)
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eui 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 400,0 mgRevestimento de Película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (C0L0RC0N)
(2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85Fl84 22, Branca-porção 3 (C0L0RC0N)
5 50 mg do composto I (peso da forma de base livre)
por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (sal de benzoato)
(2) Monoidrato de Iactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST316 FAST FLO)
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI-SOL)
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 4 00,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total)(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (C0L0RC0N)10 (2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (C0L0RC0N)6) EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO NA ATIVIDADE DPP-IV NO
PLASMA
Um estudo de múltiplos centros, de dose repetida,15 controlado por placebo, duplo cego empregando 3 níveis dedose do composto I foi realizado usando 56 pacientesdiagnosticados recentemente com diabetes do tipo II. Os
68,0 mg
173,6 mg
12 0,1 mg
32,0 mg3,2 mgpacientes foram distribuídos aleatoriamente em 1 dos quatrogrupos de tratamento (composto I a 25 mg/dia, 100 mg/dia ou400 mg/dia ou cápsulas de placebo) . O composto I foiadministrado por 14 dias aos pacientes. As amostras de5 sangue foram coletadas nos dias 6, 16, 17 e 21 para análiseda eficácia com base na alteração na glicose do plasma pós-prandial média de 4 horas (Cavg) do dia 1 ao dia 14. Ospontos finais de eficácia secundária incluíram fructosaminaprandial média de 4 horas e hemoglobina glicosilada10 (HbAic) · Os dados foram coletados em cada visita de estudo.A inibição da atividade de DPPIV foi também determinadausando um ensaio validado para amostras de plasma humano.
(a) Efeito da Administração do Composto I naDiminuição da Glicose no Plasma15 A análise de eficácia primária se baseou na
alteração das concentrações prandiais de glicose na médiade 4 horas (Cavg) do dia 1 ao dia 14. A figura 1 provê umatabela resumindo o ponto final de eficácia primária medidoseguindo-se o café da manhã. Após 14 dias de tratamento com2 0 o composto I, concentrações prandiais de glicose de 4 horasseguindo-se o café da manhã (Cavg B) para todos os gruposdo composto I foram significativamente reduzidas da linhade base em comparação com o placebo. Quatorze dias detratamento com o Composto I produziram reduções médias na25 linha de base em Cavg B de 33 mg/dL, 37 mg/dL e 66 mg/dLpara os grupos do composto I de 25 mg, 100 mg e 4 00 mg,respectivamente. Quando calculadas como uma alteraçãopercentual, as reduções médias de 15%, 17% e 24% foramobservadas para os grupos do composto I de 25 mg, 100 mg e30 400 mg, respectivamente.(b) Efeito da Administração do Composto I naHemoglobina Glicosilada (HbAlc)
A figura 2 provê uma tabela resumindo os resultadosde HbAic por tratamento e ponto de tempo. Os valores médiosde HbAic foram reduzidos da linha de base, após 14 dias detratamento para todos os grupos do composto I. A alteraçãoda linha de base para cada um dos grupos do composto I foisignificativamente diferente da do placebo (P = 0,044, P<0,001, e P=O,018 para os grupos do composto I de 25 mg,100 mg e 400 mg, respectivamente) como foi a alteração dalinha de base para todo o tratamento com o composto Icombinado. (P=0,002). A diferença do placebo foi maior parao grupo do composto I que recebeu a dose de 100 mg.
(c) Efeito da Administração do Composto I nasConcentrações de Fructosamina no Sangue em Jejiam
A figura 3 provê uma tabela resumindo os resultadosda fructosamina em jejum por tratamento e ponto de tempo. Afructosamina em jejum diminuiu muito a partir da linha debase, em comparação com o placebo após 14 dias detratamento com o composto I a 100 mg (P = 0,001) e 400 mg(P=0,010). A alteração da linha de base para todo otratamento com o composto I combinado foi tambémsignificativamente diferente do placebo (P=0,008). Adiferença do placebo foi maior para o grupo do composto Ique recebeu a dose de 100 mg, consistente com a análise deHbAic ·
(d) Inibição da Atividade de DPP-IV no Plasma peloComposto I
A figura 4 ilustra o efeito observado que aadministração do composto I tem sobre a atividade de DPPIVno plasma do paciente. Conforme pode ser visto, a inibiçãomáxima da atividade de DPPIV seguindo-se uma dose simplesdo composto I excedeu 94% de todos os grupos de dose docomposto I, com tempo médio para inibição máxima variandode 1 a 2 horas. Após 14 dias do início da dosagem diária, ainibição máxima foi semelhante àquela observada no dia 1.Assim, conforme pode ser visto dos dados mostrados nafigura 4, por administração do composto I uma vez ao dianos níveis de dosagem especificados aqui, o composto I podeser eficazmente empregado em relação aos estados da doençaonde é desejado reduzir a atividade DPPIV do plasma nopaciente em mais de 60%, opcionalmente mais de 70% eopcionalmente mais de 8 0%. Especificamente, quando pelomenos 25 mg do composto I é administrado, a atividade DPPIVdo plasma do paciente pode ser reduzida em mais de 60% emrelação à linha de base por um período de pelo menos 6horas, 12 horas, 18 horas e mesmo 24 horas seguindo-se aadministração.
7) EFEITO DA COADMINISTRAÇÃO COM PIOGLITAZONA NAHEMOGLOBINA GLICOSILADA
O efeito da administração do composto I emcombinação com pioglitazona foi investigado por medição dosníveis de hemoglobina glicosilada nos camundongos.Camundongos db/db machos (BKS. Cg-+LeprdbZn-Leprdb) (6 semanasde vida, CLEA Japan (Tóquio, Japão)) foram divididos em 4grupos (n=8 em cada grupo) compreendendo o Grupo A ao GrupoD. 0 grupo A teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEAJapan) por 21 dias. 0 grupo B teve livre acesso à ração empó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03% (peso/peso) de salbenzoato do composto I por 21 dias. A dose do composto I noGrupo B foi calculada para ser de 76,4±8,0 (média ±SD)mg/kg de peso corpóreo/dia. 0 grupo C teve livre acessoà ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,0075%(peso/peso) de cloridrato de pioglitazona por 21 dias. Adose de pioglitazona no grupo C foi calculada como sendo de1,5+1,5 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia. O grupo Dteve livre acesso à ração e pó CE-2 (CLEA Japan) contendo0,03% (peso/peso) de sal benzoato do composto I emcombinação com 0,0075% (peso/peso) de cloridrato depioglitazona por 21 dias. As doses do composto I epioglitazona no grupo D foram calculadas como sendo de56,5±3,1 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 14,1±0,8(média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente.Durante 21 dias da administração da ração em pó, não houvediferença significativa na quantidade de administração daração em pó nos 4 grupos acima. Após 21 dias deadministração da ração em pó, as amostras de sangue foramretiradas das veias orbitais dos camundongos por pipetacapilar sob condição de alimentação e os níveis dehemoglobina glicosilada foram medidos por métodos à base deHPLC usando Analisador HLC-723 G7 automatizado GHb da TOSOH(TOSOH, Japão).
Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os valoresna tabela significam a média (n=8) ± desvio padrão.
Tabela 1
<table>table see original document page 68</column></row><table>Conforme mostrado na Tabela 1, a combinação docomposto I com pioglitazona mostrou excelentes efeitos nadiminuição dos níveis de hemoglobina glicosilada.
8) EFEITO DA COADMINISTRAÇÃO COM VOGLIBOSE NAGLICOSE DO PLASMA
0 efeito da administração do composto I emcombinação com voglibose foi investigado por medição dosníveis de glicose no plasma em camundongos. Camundongosdb/db machos (BKS. Cg-+Leprdb/+Leprdb) (6 semanas de vida,CLEA Japan (Tóquio, Japão)) foram divididos em 4 grupos(n=6 em cada grupo) compreendendo o Grupo A ao Grupo D. Ogrupo A teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan)por 21 dias. O grupo B teve livre acesso à ração em pó CE-2(CLEA Japan) contendo 0,03% (peso/peso) de sal benzoato docomposto I por 21 dias. A dose do composto I no Grupo B foicalculada para ser de 72,8±1,8 (média ± SD)mg/kg de pesocorpóreo/dia. 0 grupo C teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,001% (peso/peso) voglibose por 21dias. A dose de voglibose no grupo C foi calculada comosendo de 1,8±0,1 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia. 0grupo D teve livre acesso à ração e pó CE-2 (CLEA Japan)contendo 0,03% (peso/peso) de sal benzoato do composto I emcombinação com 0,001% (peso/peso) de voglibose por 21 dias.As doses do composto I e voglibose no grupo D foramcalculadas como sendo de 53,8±3,7 (média ± SD) mg/kg depeso corpóreo/dia e 1,8±0,1 (média ± SD) mg/kg de pesocorpóreo/dia, respectivamente. Durante 21 dias daadministração da ração em pó, não houve diferençasignificativa na quantidade de administração da ração em pónos 4 grupos acima. Após 21 dias de administração da raçãoem pó, as amostras de sangue foram retiradas das veiasorbitais dos camundongos por pipeta capilar sob condição dealimentação e os níveis de glicose no plasma foram medidosenzimaticamente por emprego do Autoanalizer 7080 (Hitachi,Japão).
Os resultados são mostrados na Tabela 2. Os valoresna tabela significam a média (n=6) ± desvio padrão.
Tabela 2
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 2, a combinação docomposto I com voglibose mostrou excelentes efeitos nadiminuição dos níveis de glicose no plasma.
Ficará claro aos versados na técnica que muitasvariações e modificações podem ser feitas aos compostos,composições, kits e métodos da presente invenção, sem comisso fugir do conceito inventivo e escopo da invenção.
Assim, pretende-se que a presente invenção cubra asmodificações e variações dessa invenção, contanto que elasse encontrem no escopo das reivindicações apensas e seusequivalentes.

Claims (50)

1. Composição farmacêutica formulada em uma formade dose única, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende entre 5 mg e 250 mg do composto I quetem a fórmula:
2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende entre 10 mg e 200 mg do composto I.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende entre 10 mg e 150 mg do composto I.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende entre 10 mg e 100 mg do composto I.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 10 mg do composto I.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 12,5 mg do composto I.
7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 20 mg do composto I.
8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 25 mg do composto I.
9. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 50 mg do composto I.
10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 75 mg do composto I.
11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende 100 mg do composto I.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que a forma de dose única aindacompreende um ou mais compostos antidiabéticos diferentesdo composto I.
13. Composição farmacêutica formulada em uma formade dose única, caracterizada pelo fato de que a forma dedose única compreende o composto I que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 72</formula> e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes docomposto I.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em moduladores de via desinalização de insulina, compostos que influenciam umaprodução de glicose hepática desregulada, melhoradores desensibilidade à insulina, e melhoradores da secreção dainsulina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em inibidores da proteínatirosina fosfatase, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas doreceptor glucagon, inibidores da fosfoenolpiruvatocarboxicinase, inibidores da piruvato desidrogenase cinase,inibidores da α-glicosidase, inibidores do esvaziamentogástrico, ativadores de glicocinase, agonistas receptoresGLP-1, agonistas receptores GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores dePPAR, insulina, e antagonistas a2-adrenérgicos.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3,agonistas do receptor retinóide X, agonistas β-3 AR,moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, γagonistas não-glitazona do tipo PPAR, γ/alfa agonistas PPARduplos, compostos contendo vanádio antidiabético ebiguanidas.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2 , 4 -diona, 5-{ [4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil] -metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(1-metil-ciclohexil-metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil] metil}-tiazolidina-2,4 -diona, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-naftil sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4- [ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona,5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il) etóxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil)-2-propinil] -5-fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-clorofenil)-2-propinil]-5-(4-flúorfenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2- (metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-triflúormetil-benzil)benzamida,incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende metiformina, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um derivado de sulfonil uréia.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em glisoxepida,gliburida, glibenclamida, acetoexamida, cloropropamida,glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida,carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em hormônios incretina oumiméticos dos mesmos, antagonistas de receptor imidazolinada célula β, e secretagogos de insulina de ação curta.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende insulina.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais agonistas de GLP-I.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais agonistas de GLP-2.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende "extenatide".
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em repaglinida,mitiglinida e nateglinida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais inibidores da α-glicosidase.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em acarbose, voglibose emiglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a forma de doseúnica compreende metformina e pioglitazona, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 30 ou 31, caracterizada pelo fato deque a pioglitazona compreende HCl de pioglitazona.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,-27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que aforma de dose única é adaptada para administração por umavia selecionada do grupo consistindo em oral, parenteral,intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica,sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal,lipossômica, via inalação, vaginal, intra-ocular, viadistribuição local, subcutânea, intra-adiposa, intra-articular e intratecalmente.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,-27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que aforma de dose única é adaptada para administração oral.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que aforma de dose única é uma formulação sólida adaptada paraadministração oral.
36. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que aforma de dose única é um comprimido ou cápsula adaptadopara administração oral.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que aforma de dose única compreende uma formulação de liberaçãoestendida adaptada para administração oral.
38. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizadapelo fato de que o composto I está presente na composiçãofarmacêutica como uma base livre.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizadapelo fato de que o composto I está presente na composiçãofarmacêutica como um sal farmaceuticamente aceitável.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,-27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizadapelo fato de que o composto I está presente na composiçãofarmacêutica como um sal de benzoato.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,-27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizadapelo fato de que o composto I está presente na composiçãofarmacêutica como um sal de toluenossulfonato.
42. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,-27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 ou 37, caracterizadapelo fato de que o composto I está presente na composiçãofarmacêutica como um sal de ácido clorídrico.
43. Uso da composição farmacêutica definida nasreivindicações 1 a 42 em combinação com um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I,caracterizado pelo fato de ser para fabricação de umasubstância farmacêutica para tratamento de condiçõesmediadas por DPP-IV.
44. Uso da composição farmacêutica definida nasreivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de ser parapreparação de um medicamento para tratar diabetes tipo I.
45. Uso da composição farmacêutica definida nasreivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de ser parapreparação de um medicamento para tratar diabetes tipo II.
46. Uso da composição farmacêutica definida nasreivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de ser parapreparação de um medicamento para tratar uma condição depré-diabetes.
47. Kit caracterizado pelo fato de que compreende:múltiplas doses da composição farmacêutica definidanas reivindicações 1 a 42, einstruções que compreendem uma ou mais formas deinformação selecionadas do grupo consistindo em indicaçãodo estado da doença ao qual a composição farmacêutica deveser administrada, informações de armazenagem para acomposição farmacêutica, informações de dosagem einstruções de como administrar a composição farmacêutica.
48. Artigo de manufatura caracterizado pelo fato deque compreende:múltiplas doses da composição farmacêutica definidanas reivindicações 1 a 42, emateriais para embalagem.
49. Artigo de manufatura, de acordo com areivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o materialpara embalagem compreende um recipiente para armazenar asmúltiplas doses da composição farmacêutica.
50. Artigo de manufatura, de acordo com areivindicação 49, caracterizado pelo fato de que orecipiente compreende um rótulo indicando um ou maiselementos do grupo consistindo em um estado de doença aoqual o composto deve ser administrado, informações dearmazenagem, informações de dosagem e/ou instruções de comoadministrar a composição.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/10/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/09/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF