BRPI0616077B1 - composição farmacêutica formulada em uma dose única, kit, artigo de manufatura, uso da composição farmacêutica e uso de um ou mais compostos antidiabéticos - Google Patents

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Ronald J. Christopher
Paul Covington
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

ADMINISTRAÇÃO DE INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE São providas composições farmacêuticas compreendendo 2- [[5-[(3R)-3-amino-l-piperidifinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)Pirímidinil]metíl] - benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, bem como kits e artigos de manufatura compreendendo as composições farmacêuticas, bem como métodos de uso das composições farmacêuticas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere ao método de administração dos compostos empregados para inibir dipeptidil peptidase IV bem como métodos de tratamento com base em tal administração.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA CORRELATA
Dipeptidil Peptidase IV (Nomenclatura da Enzima IUBMB EC, 3,4, 14,5) é uma proteina de membrana do tipo II que tem sido referida na literatura por uma ampla variedade de denominações incluindo DPP4, DP4, DAP-IV, FAPβ, proteina complexante 2 de adenosina desaminase, proteina de ligação de adenosina desaminase(ADAbp), dipeptidil aminopeptidase IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pro naftilamidase; postprolina dipeptidil aminopeptidase IV; antigeno de linfócito CD26; glicoproteina GP110; dipeptidil peptidase PV; glicilprolina aminopeptidase; glicilprolina aminopeptidase; X-prolil dipeptidil aminopeptidase; pep X; antigeno de leucócito CD26; glicilprolil dipeptidilaminopeptidase; dipeptidil-peptideo hidrolase; glicilprolil aminopeptidase; dipeptidil-aminopeptidase IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidase; molécula que desencadeia a célula T, Tp 103; X-PDAP. Dipeptidil Peptidase IV é referida aqui como "DPP-IV."
DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não clássica que remove dipeptideos Xaa-Pro do término amino (término N) de polipeptideos e proteínas. A liberação lenta dependente de DPP-IV dos dipeptideos do tipo X-Gly ou X-Ser vem sendo reportada também para alguns peptídeos ocorrendo naturalmente.
DPP-IV é expressa constitutivamente nas células epiteliais e endoteliais de vários tecidos diferentes (intestino, fígado, pulmão, rins e placenta), e é encontrado também nos fluidos corpóreos. DPP-IV também é expressa nos linfócitos T circulantes e mostrou ser sinônimo do antígeno de superfície de célula, CD-26.
DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica de determinados peptídeos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagon) in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra uma variedade de outros peptídeos e tem demonstrado atividade proteolítica contra uma variedade de outros peptídeos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) é um peptídeo de 29 aminoácidos derivado de processamento pós-tradução de proglucagon no intestino delgado. GLP-1 (7-36) possui múltiplas ações in vivo incluindo a estimulação da secreção da insulina, inibição da secreção de glucagon, a promoção da saciedade e da lentidão do esvaziamento gástrico. Com base nesse perfil fisiológico, acredita-se que as ações de GLP-1 (7-36) sejam benéficas na prevenção e tratamento do diabetes do tipo II e potencialmente da obesidade. Por exemplo, foi verificado que a administração exógena de GLP-1 (7-36) (infusão contínua) em pacientes diabéticos é eficaz nessa população de pacientes. Infelizmente GLP-1 (7-36) degrada rapidamente in vivo e mostrou ter vida curta in vivo (ti/2=l,5 minutos) .
Com base em um estudo com camundongos nocauteados DPP-IV procriados geneticamente e em estudos in vivo e in vitrocom inibidores DPP-IV seletivos, DPP-IV mostrou ser a enzima de degradação primária de GLP-1 (7-36) in vivo. A GLP-1 (7-36) é degradada por DPP-IV eficazmente em GLP-1 (9-36), que se especulou agir como um antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). Acredita-se que a inibição de DPP-IV in vivo seja portanto útil para potencializar os niveis endógenos de GLP-1 (7-36) e atenuar a formação de seu antagonista GLP-1 (9-36) . Assim, acredita-se que os inibidores de DPP-IV sejam agentes úteis para a prevenção, retardo de progressão e/ou tratamento das condições mediadas por DPP-IV, especificamente diabetes e mais especificamente diabetes melito do tipo 2, dislipidemia diabética, condições de tolerância comprometida a glicose (IGT), condições de glicose no plasma em jejum comprometida (IFG), acidose metabólica, cetose, normalização do apetite e obesidade.
Vários compostos mostraram inibir DPP-IV. Não obstante, ainda existe a necessidade de novos inibidores de DPP-IV e métodos de administração de tais inibidores para o tratamento da doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É provido um método compreendendo: administração de uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Em uma variação, uma dose diária de 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I é administrada.
Em uma variação, a administração é realizada uma vez ao dia e pode opcionalmente ser realizada uma vez ao dia como uma dosagem simples. Opcionalmente, a administração é realizada uma vez ao dia por um periodo de pelo menos 30 dias e opcionalmente por um periodo de pelo menos 60 dias.
Em uma variação, a administração é realizada uma vez ao dia pela manhã e opcionalmente é realizada uma vez ao dia pela manhã antes da primeira refeição do dia para o paciente.
A administração pode ser realizada por uma ampla variedade de vias de administração incluindo, porém não limitado uma via selecionada do grupo consistindo na via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdermal, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intra-ocular, via liberação local, subcutânea, intra- adiposa, intra-articular, intraperitoneal e intratecalmente. Em uma variação especifica, a administração é realizada oralmente.
O composto I pode ser usado para tratar uma faixa de doenças. Em uma variação, a administração do composto I é realizada para tratar estado da doença diabetes do tipo I ou tipo II do paciente. Em outra variação, a administração do composto I é realizada para tratar um paciente pré- diabético. Ainda em outra variação, a administração do composto I é realizada para tratar uma doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral ou síndrome dos intestinos encurtados.
Em outra variação, a administração do composto I é realizada para tratar um paciente que sofre de condições mediadas por DPP-IV, tais como, diabetes e mais especificamente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância à glicose comprometida (IGT); glicose no plasma em jejum comprometida (IFG) ; acidose metabólica; cetose; normalização do apetite; obesidade; complicações associadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina de peito, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Também é provido um método para a administração do composto I em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do composto I. Em uma variação, tal método de combinação de terapia é realizado onde uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I é provida a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Em uma variação, uma dose diária de 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I é administrada a um paciente em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do composto I.
É observado que várias faixas de dosagem diferentes para compostos específicos antidiabéticos são providas aqui. Pretende-se que o escopo da presente invenção inclua combinações de medicamentos cobrindo quaisquer das faixas reveladas para o composto I em combinação com quaisquer faixas de dosagem descritas para outros compostos antidiabéticos.
A combinação do composto I com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do composto I provê efeitos excelentes, tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticos do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) redução nos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I podem ser opcionalmente selecionados do grupo consistindo em moduladores da via de sinalização de insulina, o compostos influenciando uma produção de glicose hepática desregulada, melhoradores de sensibilidade à insulina, e melhoradores de secreção da insulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em inibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores da glicose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6- bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato desidrogenase cinase, inibidores da alfa-glicosidade, inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores da glicocinase, agonistas do receptor GLP-1, agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina, insulina e antagonistas de oto-adrenérgico.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor, agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, agonistas PPAR gama tipo não glitazona, agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabético contendo compostos e biguanidas.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, tiazolidinadionas selecionadas do grupo consistindo em (S)-( (3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1- benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5- metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi)- fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil) etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4-[2-(5-metil- 2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4- dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4-[2-(5-metil- 2-fenil-4-oxazolil)-2-hidróxietoxi]-benzilj-tiazolidina- 2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)- benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-l- il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro- fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5- [3- (4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona,5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)- etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4 - (2-(5-etil- 2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4- ((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran- 2 — i1)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [6- (2- flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4- diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4- trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem metiformina. Em uma variação especifica, a metiformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variação especifica, a metiformina nessa combinação compreende um sal HC1 de metiformina. Ainda em outra variação especifica, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem glimepirida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em hormônios incretina ou miméticos dos mesmos, antagonistas do receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem insulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-1 incluindo, por exemplo, extendatida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-2 incluindo, por exemplo, GLP-2 recombinante, humano.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, um ou mais derivados de D-fenilalanina antidiabética.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em repaglinida, mitiglinida, e nateglinida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem hidrato de sal mitiglinida cálcio.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, selecionados do grupo consistindo em acarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I incluem voglibose. Em outra variação, a voglibose nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, rosiglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em uma variação, a rosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato de rosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I também podem ser, opcionalmente, pioglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em uma variação, a pioglitazona nessa combinação compreende um sal HC1 de pioglitazona. Em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administrados em combinação com o composto I podem também compreender opcionalmente metiformina e pioglitazona. Em uma variação, a pioglitazona nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em outra variação, a pioglitazona nessa combinação compreende um sal HC1 de pioglitazona. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg. Em outra variação de cada uma das variações acima, a metiformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação especifica, a metiformina nessa combinação compreende um sal HC1 de metiformina. Em outra variação especifica, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações e variações das mesmas descritas acima, o composto I pode ser administrado como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Nas variações especificas, o composto I é administrado como um sal de benzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácido clorídrico do composto I.
Composições farmacêuticas também são providas.
Em uma concretização, é provida uma composição farmacêutica que é formulada em uma forma de dose simples, onde tal forma de dose simples compreende entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Nas variações especificas, a composição farmacêutica compreende 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I.
Em outra concretização, é provida uma composição farmacêutica que compreende o composto I, e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do composto I em uma forma de dose simples. Opcionalmente, o composto I está presente na forma de dose simples em uma quantidade de dosagem entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Nas variações especificas, a composição farmacêutica compreende 10 mg, 12,5 mg, 2 0 mg, 2 5mg, 50 mg, 7 5 mg ou 100 mg do composto I.
A combinação do composto I com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes do composto I provê efeitos excelentes tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticos do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) redução nos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou dos compostos antidiabéticos.
De acordo com a concretização acima, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica podem ser opcionalmente selecionados do grupo consistindo em moduladores da via de sinalização de insulina, os compostos influenciando uma produção de glicose hepática desregulada, melhoradores de sensibilidade à insulina, e melhoradores de secreção da insulina.
Também de acordo com a concretização acima, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica podem ser opcionalmente selecionados do grupo consistindo nos inibidores de proteina tirosina fosfatase, inibidores de glutamina- frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de glicose- 6-fosfatase, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores de glicogênio fosforilase, antagonista de receptor glucagon, inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores de piruvato desidrogenase cinase, inibidores de alfa-glicosidase, inhibidores de esvaziamento gástrico, ativadores de glicocinase, agonistas de receptor GLP-1, agonistas de receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina, insulina, e antagonistas «2 adrenérgicos.
Também de acordo com a concretização acima, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica podem ser opcionalmente selecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor, agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, agonistas PPAR gama tipo não glitazona, agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabético contendo os compostos e biguanidas.
Também de acordo com a concretização acima, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica podem ser opcionalmente tiazolidinadionas selecionadas do grupo consistindo em (S)- ((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-meti1-2-fenil-4- oxazoril)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4- diona, 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil] metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4-[2-(5-meti1-2-fenil-4- oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2- naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis {4-[ (2,4-dioxo- 5-tiazolidinil)-metil]fenilJmetano, 5—{4—[2-(5-metil-2- fenil-4-oxazolil)-2-hidróxietóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4- diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-l-il) etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro- fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5- [3- (4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)- etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4 - (2 - (5-etil- 2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4- ((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran- 2-il)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [6-(2- flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4- diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4- trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica inclui metiformina. Em uma variação especifica, a metiformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variação especifica, a metiformina nessa combinação compreende um sal HC1 de metiformina. Ainda em outra variação especifica, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um composto antidiabético composto selecionado do grupo consistindo em glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem glimepirida.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um composto antidiabético selecionado do grupo consistindo em hormônios incretina ou miméticos dos mesmos, antagonistas do receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica inclui insulina.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um ou mais agonistas de GLP-1.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um ou mais agonistas de GLP-2, incluindo formas humanas recombinantes de GLP-2.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um ou mais derivados de D-fenilalanina antidiabética.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um composto antidiabético selecionado do grupo consistindo em repaglinida, mitiglinida, e nateglinida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem hidrato de sal mitiglinida cálcio.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem um composto antidiabético selecionado do grupo consistindo em acarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem voglibose. Em outra variação, a voglibose nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem rosiglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, a rosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato de rosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica também podem ser, opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem pioglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação especifica, a pioglitazona nessa combinação compreende um sal HC1 de pioglitazona. Em outra variação especifica, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variação especifica, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Em outra variação, um ou mais compostos antidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêutica incluem metiformina e pioglitazona. Em uma variação especifica, a pioglitazona nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variação especifica, a pioglitazona nessa combinação compreende um sal HC1 de pioglitazona. Ainda em outra variação específica, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variação específica, a pioglitazona nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg. Em uma variação adicional de cada uma das variações acima, a metiformina nessa combinação compreende um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação ainda adicional, a metiformina nessa combinação compreende um sal HC1 de metiformina. Em uma variação ainda adicional, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 125 e 2.550 mg. Em uma variação ainda adicional, a metiformina nessa combinação é administrada em uma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações e variações das mesmas descritas acima relacionadas às composições farmacêuticas, o composto I pode ser administrado como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nas variações específicas, o composto I é administrado como um sal de benzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácido clorídrico do composto I.
Também com relação a qualquer uma das concretizações e variações dos mesmos descritas acima relacionadas às composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode ser opcionalmente uma forma de dose simples adaptada para administração oral, opcionalmente uma formulação sólida adaptada para administração oral, e opcionalmente um comprimido ou cápsula adaptada para administração oral. A formulação farmacêutica pode ser também uma formulação de liberação prolongada adaptada para administração oral.
Também, com relação a qualquer uma das concretizações e variações das mesmas descritas acima relacionadas às composições farmacêuticas, a composição farmacêutica pode ser opcionalmente empregada para prevenir ou tratar condições mediadas por DPP-IV, tais como, diabetes e mais particularmente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemia diabética; tolerância à glicose comprometida (IGT); glicose no plasma em jejum comprometida (IFG); acidose metabólica; cetose; normalização do apetite; obesidade; complicações associadas com diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós- prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina de peito, infarto cerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Também são providos kits compreendendo doses múltiplas de composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Em uma variação, os kits compreendem, adicionalmente, instruções que compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo consistindo em indicação de um estado de doença ao qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informação sobre o armazenamento da composição farmacêutica, informação sobre a dosagem e instruções relacionada à administração da composição farmacêutica.
Também são providos artigos de manufatura compreendendo doses múltiplas de composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em uma variação, os artigos de manufatura compreendem, adicionalmente, materiais de embalagem, tais como, um recipiente para alojar as doses múltiplas da composição farmacêutica e/ou um rótulo indicando um ou mais elementos do grupo consistindo em um estado de doença ao qual o composto deve ser administrado, informação sobre o armazenamento, informação sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas à administração da composição.
Foi observado, com relação a todas as concretizações acima, que as concretizações deveriam ser interpretadas como estando abertas no sentido de que os métodos podem compreender ações adicionais além daquelas especificadas incluindo a administração de outros materiais farmaceuticamente ativos a um paciente. De modo semelhante, a menos que de outra forma especificado, as composições farmacêuticas, kits e artigos de manufatura também podem incluir outros materiais incluindo outros materiais farmaceuticamente ativos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 provê uma tabela resumindo o ponto final de eficácia primária medido seguindo-se o café da manhã em um estudo duplo cego, controlado por placebo, de dose repetida e múltiplos centros descrito no Exemplo 3.
A figura 2 provê uma tabela resumindo os resultados HbAic pelo tratamento e por ponto de tempo no estudo duplo cego, controlado por placebo, de dose repetida e múltiplos centros descrito no Exemplo 3.
A figura 3 provê uma tabela resumindo os resultados da frutosamina em jejum pelo tratamento e ponto de tempo no estudo duplo cego, controlado por placebo, de dose repetida e múltiplos centros descrito no Exemplo 3.
A figura 4 ilustra o efeito observado que a administração do composto I tem a atividade DPPIV no plasma do paciente.
DEFINIÇÕES
A menos que de outra forma declarado, os termos que se seguem usados no relatório descritivo e reivindicações terão os significados que se seguem, para os fins desse Pedido.
"Doença" inclui especificamente, qualquer condição não saudável de um animal ou parte do mesmo e inclui uma condição não saudável que pode ser causada ou incidente a uma terapia médica ou veterinária aplicada aquele animal, isto é, os "efeitos colaterais" de tal terapia.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é de modo geral segura, não tóxica e não biológica nem de outra forma indesejável e inclui aquela que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima, e que possuem atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem, porém não estão limitados aos sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxilico, ácido glicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2- eno-l-carboxilico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem, porém não estão limitados aos sais de adição de base que podem ser formados quando prótons ácidos presentes são capazes de reagir com as bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas apropriadas incluem, porém não estão limitadas ao hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de aluminio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem, porém não estão limitadas à etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de um composto que, quando administrada a um animal para tratamento de uma doença é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença.
"Tratamento" ou "tratando" significa qualquer administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e inclui: (1) prevenção da doença de ocorrer em um animal que pode ser predisposto à doença, porém não experimentou ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibição da doença em um animal que está experimentando ou revelando a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, parando o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia) ou (3) melhora da doença em um animal que está experimentando ou revelando a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1) 2-[[6-[(3R)-3-AMINO-l-PIPERIDINIL]-3,4-DIIDRO-3- METIL-2,4-DIOXO-1(2H)-PIRIMIDINIL]METIL]-BENZONITRILA E COMPOSIÇÕES DA MESMA
A presente invenção se refere, de modo geral, à administração de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3, 4- diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]- benzonitrila (referida aqui como "o composto I") cuja estrutura é provida a seguir.
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O exemplo 1 descreve um método para sintetizar o Composto I. É observado que outros métodos para sintetização do Composto I podem ser suados conforme poderiam ser apreciados por um versado na técnica.
O composto I pode ser administrado em sua forma de base livre e pode ser também administrado na forma de sais, hidratos e promedicamentos que são convertidos in vivo na forma de base livre do composto I. Por exemplo, está dentro do escopo da presente invenção administrar o composto I como um sal farmaceuticamente aceitável derivado de vários ácidos orgânicos e inorgânicos e bases de acordo com os procedimentos bem conhecidos na arte. Conforme empregado aqui, o composto I pretende englobar sais, hidratos e promedicamentos do composto I a menos que de outra forma especificado.
Um sal farmaceuticamente aceitável do composto I preferivelmente confere propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas em comparação ao Composto I da forma de base livre. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podem conferir, inicialmente, propriedades farmacocinéticas desejáveis no composto I que o mesmo não possuia anteriormente e mesmo afetarem positivamente a farmacodinâmica do composto com relação a sua atividade terapêutica no corpo.
Exemplos específicos de sais, hidratos e promedicamentos do composto I incluem, porém não estão limitados às formas de sal obtidas por ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo, hidroaletos, tais como, cloridreto, bromidreto, iodreto, outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, tais como, sulfato, nitrato, fosfato, etc.; alquila e monoarilssulfonatos, tais como, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, tais como, acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Sals de adição de ácido adicionais incluem, porém não estão limitados a: adipato, alginato, arginato, aspartato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsssulfonato, caprilato, clorito, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilssulfato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloreto, brometo, iodreto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, perssulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato e ftalato.
Nas variações especificas, o composto I é administrado como o benzoato, toluenossulfonato ou forma de sal cloreto do composto I. O Exemplo 1 descreve a preparação do benzoato, toluenossulfonato e formas de sal cloreto do composto I.
2) ADMINISTRAÇÃO E USO DO COMPOSTO I
A presente invenção se refere, de modo geral, a um método compreendendo a administração do composto I a um paciente, em uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I (em cada caso, com base no peso molecular da forma de base livre do composto I). Quantidades de dosagem especificas que podem ser usadas incluem, porém não estão limitadas a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do composto I ao dia. É observado que, a menos que de outra forma especificamente descrito, o composto I pode ser administrado em sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. Contudo, as quantidades de dosagem e faixas providas aqui são sempre com base no peso molecular da forma de base livre do composto I.
O composto I pode ser administrado por qualquer via de administração. Nas concretizações especificas, contudo, o método da presente invenção é praticado por administração oral do composto I. Esse tipo de administração é vantajoso, pelo que é fácil e deve ser auto administrado ao paciente.
O composto I pode ser administrado uma ou mais vezes ao dia. Uma vantagem da presente invenção, contudo, é que o composto I pode ser administrado eficazmente nos niveis de dosagem especificados aqui, uma vez ao dia e também pode ser administrado como uma forma de dosagem simples uma vez ao dia. Sendo capaz de administrar o composto I nos niveis de dosagem especificados aqui, apenas uma vez ao dia e oralmente, fica mais fácil para os pacientes auto administrarem o composto I, assim aperfeiçoando a confiança de uso entre os pacientes que requerem inibição ín vivo da atividade de DPP-IV.
Vantajosamente, o composto I é apropriado para uso continuo e prolongado e pode ser administrado aos pacientes por um periodo de tempo prolongado. Correspondentemente, o método pode ser realizado, onde o composto I é administrado a um paciente a cada dia (opcionalmente uma vez ao dia) por um período de pelo menos 1 mês, opcionalmente por pelo menos 3 meses e, caso necessário, pela duração do perfil de doença do paciente. Em razão dos efeitos de inibição de DPP-IV de longa duração do composto I, é previsto que um regime de dosagem menos freqüente que uma vez ao dia possa ser empregado.
Vantajosamente, o composto I pode ser administrado a qualquer hora durante o dia. Opcionalmente, o composto I é administrado diariamente, uma vez ao dia, onde a administração ocorre pela manhã, antes das refeições. Uma vez que o composto I pode estimular a secreção de insulina quando a glicose no sangue alcança níveis acima de 100 mg/dl, pode ser benéfico ter-se o composto I na circulação sistêmica, antes de uma elevação nos níveis de glicose no sangue ocorrer pós-prandialmente.
O composto I pode ser administrado em qualquer paciente cujo benefício de um curso de um tratamento conduzindo à redução da atividade DPP-IV in vivo. A figura 1 ilustra e o Exemplo 3 descreve o efeito observado que a administração do composto I tem sobre a atividade DPP-IV no plasma do paciente, após 14 dias em níveis de dosagem de 25 mg/dia, 100 mg/dia e 400 mg/dia.
Conforme pode ser visto dos dados mostrados na figura 4, por administração do composto I, uma vez ao dia nos níveis de dosagem especificados aqui, o composto I pode ser empregado eficazmente com relação aos estados de doença onde é desejada a redução da atividade de DPP-IV no plasma do paciente em mais de 60%, opcionalmente mais de 70%, e opcionalmente mais de 80%. Especificamente, quando pelo menos 25 mg do composto I são administrados, a atividade de DPP-IV no plasma do paciente pode ser reduzida em mais de 60% em relação à linha de base por um periodo de peso menos 6 horas, 12 horas, 18 horas e mesmo 24 horas seguindo-se a administração.
Exemplos de aplicações especificas para a administração do composto I incluem, porém não estão limitadas à prevenção, retardo da progressão e/ou tratamento das condições mediadas por DPP-IV, especificamente diabetes e mais especificamente, diabetes melito do tipo 2, dislipidemia diabética, tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose no plasma em jejum comprometida (IFG), acidose metabólica, cetose, normalização do apetite, obesidade e complicações associadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética, retinopatia diabética, doença dos intestinos inflamados, doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia, mucosite oral, síndrome dos intestinos encurtados e doença renal. As condições mediadas por DPP-IV incluem, adicionalmente, hiperlipidemia, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pós prandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto do miocárdio, angina de peito, infarto cerebral, apoplexia cerebral e sindrome metabólica.
Acredita-se que a administração do composto I aos pacientes com diabetes do tipo I e tipo II seguindo-se um tratamento minimo de pelo menos 30 dias aperfeiçoar uma ou mais medições cardiovasculares. Exemplos de medições cardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém não estão limitadas à diminuição na pressão sangüinea sistólica média, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento na razão de LDL/HDL e redução dos triglicerideos.
Também acredita-se que a administração do composto I, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos aos pacientes diabéticos do tipo I e tipo II, seguindo-se um tratamento minimo de pelo menos 30 dias aperfeiçoará uma ou mais medições cardiovasculares. Exemplos de medições cardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém não estão limitadas à diminuição na pressão sangüinea sistólica média, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento na razão de LDL/HDL e redução dos triglicerideos.
Em uma variação, o composto I é administrado a um paciente com diabetes do tipo 2. Os pacientes que recebem o composto I podem também ter um mau funcionamento na secreção de insulina das ilhotas pancreáticas em relação aos pacientes que desenvolveram resistência à insulina nos tecidos/órgãos sensíveis a insulina periféricos.
Vantajosamente, a administração do composto I uma vez ao dia nos niveis de dosagem especificados aqui, pode ser também usada para tratar pacientes que são pré- diabéticos. Acredita-se que a administração do composto I a um paciente que é pré-diabético serve para retardar o desenvolvimento do diabetes do tipo II naquele paciente. O aumento prolongado na glicose sangüinea dessensibiliza a função da ilhota pancreática e prejudica a secreção da insulina. Quando se aperfeiçoa os niveis de AMP ciclicos e as dinâmicas do cálcio nas células B, as células ativam os genes que reparam os componentes de célula danificados e são menos vulneráveis à toxicidade da glicose.
Espera-se que a administração do composto I, uma vez ao dia, nos niveis de dosagem especificados aqui, tenha uma faixa de efeitos biológicos desejáveis in vivo. Por exemplo, a administração do composto I uma vez ao dia nos niveis de dosagem especificados aqui, reduz o nivel de glicose no sangue do paciente, quando comparado ao controle de placebo. Tal diminuição nos niveis de glicose pós- prandial ajuda os pacientes diabéticos a manterem os niveis de glicose baixos.
A administração do composto I, uma vez ao dia, nos niveis de dosagem especificados aqui, também se espera que tenha o efeito de aumentar o nivel de insulina no paciente ou sensibilidade à insulina. A insulina facilita a entrada da glicose nos tecidos musculares, adiposo e vários outros tecidos. O mecanismo pelo qual as células podem absorver a glicose é por difusão facilitada através da estimulação do receptor de insulina. O peptideo-C e a insulina são cadeias de proteínas criadas por ativação e divisão da proinsulina (um precursor inativo a insulina). O peptideo-C e a insulina são criados e armazenados nas células beta do pâncreas. Quando a insulina é liberada para a corrente sangüinea, quantidades iguais de peptideo C são também liberadas. Isso torna o peptideo C útil como um marcador da produção de insulina. Espera-se que a administração do composto I de acordo com a presente invenção aumente o nivel de peptideo-C no paciente.
A administração do composto I, uma vez ao dia, nos niveis de dosagem especificados aqui, também se espera que tenha o efeito de diminuir o nivel da hemoglobina Alc no paciente em mais de 0,5% em comparação ao controle de placebo após tratamento estendido com o composto I. Os valores de Hb-Alc são conhecidos como sendo diretamente proporcionais à concentração de glicose no sangue, no intervalo de vida das hemácias. Hb-Alc assim fornece uma indicação dos niveis de glicose no sangue do paciente nos primeiros 90 dias, desviados para os 30 dias mais recentes. A redução observada do nivel da hemoglobina Alc no paciente assim verifica a redução prolongada nos niveis de glicose do paciente, como resultado da administração do composto I, uma vez ao dia, nos niveis de dosagem especificados aqui.
3) TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUÍDO O COMPOSTO I
A presente invenção também se refere ao uso do composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos. Exemplos de tais outros compostos antidiabéticos incluem, porém não estão limitados aos moduladores da via de sinalização de insulina, como os inibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase), e inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT); os compostos influenciando uma produção de glicose hepática desregulada, como os inibidores de glicose-6- fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-l, 6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP) , antagonistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores de desidrogenase cinase (PDHK); melhoradores de sensibilidade à insulina (sensibilizadores de insulina); melhoradores de secreção da insulina (secretagogos de insulina); inibidores de alfa-glicosidase; inibidores do esvaziamento gástrico; ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-1, agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina, insulina; e antagonistas «2 adrenérgicos. O composto I pode ser administrado com pelo menos um outro composto antidiabético tanto simultaneamente como uma dose simples, ao mesmo tempo como doses separadas ou seqüencialmente (isto é, onde é administrado antes ou após o outro ser administrado).
Exemplos de inibidores de PTPase que podem ser usados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Patentes US números 6.057.316, 6.001.867, e Publicações PCT WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO 99/46237, WO 99/46236, e WO 99/15529.
Exemplos de inibidores de GFAT que podem ser usados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos descritos em Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77.
Exemplos de inibidores G6Pase que podem ser usados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Publicações PCT números WO 00/14090, WO 99/40062 e WO 98/40385, Pedido de Patente Europeu número EP682024 e Diabetes 1998, 47.1630-1636.
Exemplos de inibidores F-l,6-BPase que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Publicações PCT números WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343 e WO 98/39342.
Exemplos de inibidores de GP que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados na Patente US número 5.998.463, Publicações PCT números WO 99/26659, WO 97/31901, WO 96/39384 e WO9639385 e Publicações de Patentes Européias números EP 978279 e EP 846464.
Exemplos de antagonistas do receptor de glucagon que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Patentes US números 5.880.139 e 5.776.954, Publicações PCT números WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957, WO 97/16442 e WO 98/04528 e aqueles descritos em Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157, e J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Exemplos de inibidores de PEPCK que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados na Patente US número 6.030.837 e Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.
Exemplos de inibidores de PDHK que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos revelados em J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746.
Exemplos de melhoradores de sensibilidade à insulina que podem ser empregados em combinação com o composto I incluem, porém não estão limitados aos inibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor (RXR), agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPAR gama do tipo não glitazona, agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabético contendo os compostos e biguanidas tais como metiformina.
Exemplos de inibidores de GSK-3 incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Publicações PCT números WO 00/21927 e WO 97/41854.
Exemplos de moduladores de RXR incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Patentes US números 4.981.784, 5.071.773, 5.298.429 e 5.506.102 e Publicações PCT números WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, WO93/11235, WO95/18380, WO94/23068, e WO93/23431.
Exemplos de agonistas Beta-3 AR incluem, porém não estão limitados a CL-316,243 (Lederle Laboratories) e aqueles revelados na Patente US número 5.705.515 e Publicações PCT números WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, e WO 97/37646.
Exemplos de moduladores de UCP incluem agonistas de UCP-1, UCP-2 e UCP-3. Exemplos de moduladores de UCP incluem, porém não estão limitados aos revelados em Vidal- Puig e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997).
Exemplos de tiazolidinadionas moduladoras de PPAR diabéticas (glitazonas) incluem, porém não estão limitados a (S)- ( (3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il) metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5—{[4—(3—(5— metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}- tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1-metil- cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil)-etóxi)]benzil]-tiazolidina-2,4-diona (BM- 13,1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY- 31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil] metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazoril)-2- hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5- [4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-l- 11)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro- fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil -amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]- metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona; comercializada sob a marca registrada ACTOS™), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5—([2— (2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T- 174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-011), e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluor metil-benzil)benzamida (KRP297).
Exemplos de agonistas de PPAR gama do tipo não glitazona incluem, porém não estão limitados aos análogos de N-(2-benzoilfenil)-1-tirosina, tais como GI-262570, reglixano (JTT501), e FK-614 e metaglidasen (MBX-102).
Exemplos de agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos incluem, porém não estão limitados aos omega.- [ (oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos e análogos dos mesmos incluindo aqueles descritos na Publicação PCT número WO 99/08501 e Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar, muraglitazar e naveglitazar.
Exemplos de vanádio antidiabético contendo os compostos incluem, porém não estão limitados aos revelados na Patente US número 5.866.563.
Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal clorídrico são comercializados sob a marca registrada GLUCOPHAGE™.
Exemplos de melhoradores de secreção da insulina incluem, porém não estão limitados aos antagonistas do receptor de glucagon (conforme descrito acima), derivados de sulfonil uréia, hormônios incretina ou miméticos dos mesmos, especialmente peptideo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou agonistas de GLP-1, antagonistas do receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta, como os derivados antidiabéticos do ácido fenilacético, derivados antidiabéticos de D-fenilalanina e mitiglinida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados de sulfonil uréia incluem, porém não estão limitados a, glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e glicazida. Tolbutamida, glibencamida, glicazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida e glimepirida podem ser administradas na forma em que são comercializadas sob as marcas registradas RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARIL™, respectivamente.
Exemplos de agonistas de GLP-1 incluem, porém não estão limitados aos revelados nas Patentes US números 5.120.712, 5.118.666 e 5.512.549, e Publicação PCT número WO 91/11457. Especificamente, os agonistas de GLP-1 incluem aqueles compostos como GLP-1 (7-37) no qual composto a funcionalidade amida terminal carbóxi de Arg36 é revelada com Gly na 37a posição da molécula de GLP-1 (7-36) NH2 e variantes e análogos da mesma incluindo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), acetila LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) e, especificamente, GLP-1 (7-37) OH, VAL8-GLP-1 (7- 37), GLY8-GLP-1 (7-37) , THR8-GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-37) e 4- imidazopropionil-GLP-1.
Um exemplo especifico de agonista de GLP-1 é Extendatida, uma amida de peptideo de 39 aminoácidos, que é comercializada sob a marca registrada BYETTA™. Exenatida possui a fórmula empirica C184H282N50O60S e peso molecular de 4.186,6 Daltons. A seqüência de aminoácido para Exenatida é como se segue: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu- Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu- Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro- Ser-NH2.
Exemplos de peptideo-2 semelhante ao glucagon (GLP- 2) ou agonistas de GLP-2 incluem, porém não estão limitados aos revelados na Patente US número 7.056.886 e Publicações PCT números WO 00/53208, WO 01/49314 e WO 03/099854. Um exemplo especifico de agonista de GLP-2 é TEDUGLUTIDE™, uma amida de peptideo de 39 aminoácidos (NPS Pharmaceuticals, Inc.).
Exemplos de antagonistas do receptor imidazolina da célula beta incluem, porém não estão limitados aos descritos na Publicação PCT número WO 00/78726 e J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Um exemplo de derivado do ácido fenilacético antidiabético é repaglinida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados antidiabéticos de D- fenilalanina incluem, porém não estão limitados a nateglinida (N-[(trans4-isopropilcicloexil)-carbonil]-D- fenilalanina, EP 196222 e EP 526171) e repaglinida, ácido((S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-l-l-[2-(1-piperidinil) fenil]butil]-amino]-2-oxoetil}benzóico, EP 0147850 A2 e EP 0207331 Al). Nateglinida se destina a incluir as formas de cristal especificas (polimorfos) reveladas na Patente US número 5.488.510 e Publicação de Patente Européia número EP 0526171 BI. Repaglinida e nateglinida podem ser administradas na forma em que são comercializadas sob as marcas registradas NOVONORM™ e STARLK™, respectivamente.
Exemplos de inibidores de alfa-glicosidase incluem, porém não estão limitados a acarbose, N-(1,3-diidroxi-2- propil)valiolamina (voglibose) e o derivado de 1- desoxinojirimicina, miglitol. Acarbose é 4",6"-didesóxi-4'- [ (1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-triidróxi-3-hidroximetil-2-ciclo- hexenilamino)maltotriose. A estrutura da acarbose pode ser também descrita como O-4,6-didesóxi-4-{[IS,4R,5S,6S]-4,5,6- triidróxi-3-(hidroximetil)-2-cicloexen-l-il]-amino)-alfa-D- glicopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-D- glicopiranose. (Patente US número 4.062.950 e Pedido de Patente Europeu número EP 0226121). Acarbose e miglitol podem ser administradas nas formas em que são comercializadas, sob as marcas registras GLUCOBAY™ e DIASTABOL 50™ respectivamente.
Exemplos de inibidores do esvaziamento gástrico diferentes de GLP-1 incluem, porém não estão limitados aos revelados em J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043- 1048, e Diabetes Gare 1998; 21; 897-893, especialmente
Amilina e análogos da mesma, tais como, pramlintide. Amilina é descrita em Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Exemplos de antagonistas az adrenérgicos incluem, porém não estão limitados ao midaglizol que é descrito em Diabetes 36,1987, 216-220. A insulina que pode ser empregada em combinação com o composto I inclui, porém não está limitada às preparações de insulina animal, extraídas do pâncreas de bois e porcos; preparações de insulina humana, sintetizadas geneticamente usando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina de zinco protamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1) e uma preparação de insulina oral.
Em uma concretização especifica, o composto antidiabético administrado em combinação com o composto I é selecionado do grupo consistindo em nateglinida, mitiglinida, repaglinida, metiformina, extendatida, rosiglitazona, tesaglitazar, pioglitazona, glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e glicazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Exemplos da preparação e formulação dos inibidores de PTPase, inibidores de GSK-3, compostos miméticos de molécula não pequena, inibidores de GFAT, inibidores de G6Pase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores de PEPCK, inibidores de F-l,6-BPase, inibidores de GP, moduladores de RXR, agonistas de Beta-3 AR, inibidores de PDHK, inibidores do esvaziamento gástrico e moduladores de UCP são revelados nas patentes, pedidos e referências fornecidos aqui.
No caso da terapia de combinação com o composto I, o outro composto antidiabético pode ser administrado (por exemplo, via e forma de dosagem) de um modo conhecido para tal outro composto. O composto I e o outro composto antidiabético podem ser administrados seqüencialmente (isto é, separadamente) ou ao mesmo tempo, tanto um após o outro, separadamente ou em duas formas de dosagem separadas ou em uma forma de dosagem simples, combinada. Em uma concretização especifica, o outro composto antidiabético é administrado com o composto I como uma forma de dosagem simples, combinada. A dose do composto antidiabético pode ser selecionada da faixa conhecida como sendo clinicamente empregada para tal composto. Quaisquer compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos antihiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou composto anti-hipertensivos podem ser usados em combinação com o composto I, da mesma maneira que os compostos antidiabéticos cima. Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem, porém não estão limitados aos inibidores de aldose reductase, tais como, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos e compostos que aumentam os mesmos, tais como, NGF, NT-3, BDNF e promotores de produção-secreção de neurotrofina, descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2- (2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenóxi)propil]oxazol) ; estimuladores de neuranageneses, tais como, Y-128; inibidores de PKC, tais como, mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como, ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; limpadores de oxigênio reativo, tais como, ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como, tiaprida e mexiletina; agonistas de receptor de somatostatina, tais como, BIM23190; e inibidores de cinase- 1 reguladores de sinal de apoptose (ASK-1). Exemplos de compostos antihiperlipêmicos incluem, porém não estão limitados aos inibidores de HMG-CoA reductase, tais como, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores de esqualeno sintase, tais como os compostos descritos no WO 97/10224 (por exemplo, N-[[ (3R,5S)-1-(ácido 3-acetóxi-2,2- dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetóxifenil)-2-oxo-l,2,3,5- tetraidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4- acético) ; compostos fibrato, tais como, bezafibrato, clofibrato, simfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como, avasimibe e eflucimibe; resinas trocadoras de ânion, tais como, colestiramina; probucol; medicamentos de ácido nicotinico, tais como, nicomol e niceritrol; icosapentato de etila; e esteróis de plantas, tais como, esterol de soja e y-orizanol. Exemplos de compostos antiobesidade incluem, porém não estão limitados a dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; agonistas de receptor MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonistas de Y neuropeptideo, tais como, CP-422935; antagonistas de receptor canabinóide, tais como SR-141716 e SR-147778; antagonistas de gerelina; inibidores de 1lβ-hidroxiesteroide desidrogenase, tais como BVT-3498; inibidores de lipase pandreática, tais como, orlistat e ATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tais como, AJ-9677; anoxéricos peptidicos, tais como, leptina e CNTF (Fator Neutrópico Ciliar); agonistas de colecistocinina, tais como, lintitript e FPL-15849; e inibidor de alimentação, tal como, P-57. Exemplos de anti-hipertensivos incluem inibidores de enzima de conversão angiotensina, tais como, captoprila, enalaprila e delaprila; antagonistas de angiotensina II, tais como, candesartan cilexetila, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido l-[[2'-(2,5- diidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2- etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxilico; bloqueadores de canal de cálcio, tais como, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina e efonidipina; abridores de canal de potássio, tais como, levcromacalima, L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina.
A estrutura dos agentes ativos identificados aqui pelos números de código, nomes genéricos e marcas registradas pode ser obtida da edição atual do compendio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente dos mesmos é incorporado aqui como referência. Qualquer pessoa versada na técnica pode identificar os agentes ativos e, com base nessas referências, da mesma forma fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste padrão, ambos in vivoe in vitro.
4) COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO O COMPOSTO I
O composto I pode estar compreendido em uma composição farmacêutica adaptada para uma variedade de vias de administração. Por exemplo, o composto I pode estar compreendido dentro de uma composição farmacêutica adaptada para ser selecionada do grupo consistindo em oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intra- ocular, via liberação local (por exemplo por cateter ou stent), subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intraperitoneal e intratecalmente. Como tal, o composto I pode ser formulado em uma variedade de composições farmaceuticamente aceitáveis, incluindo formas injetáveis (por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), infusões de gotejamento, formas de aplicação externa (por exemplo, preparações em forma de spray nasal, preparações transdérmicas; ungüentos, etc.) e supositórios (por exemplo, supositórios retais e vaginais). Essas composições diferentes farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricadas por técnicas convencionalmente conhecidas, usadas na indústria farmacêutica com um veiculo farmaceuticamente aceitável, convencionalmente empregado na indústria farmacêutica.
Conforme usado aqui, uma composição compreendendo o composto I pretende englobar a forma de ase livre do composto I, sais, hidratos e promedicamentos do composto I, bem como outros materiais que possam estar incluídos em tal composição para esse fim pretendido, incluindo outros ingredientes ativos, a menos que de outra forma especificado. As formas de sal especificas do composto I que podem ser empregadas incluem, porém não estão limitadas às formas de sal de benzoato, toluenossulfonato e cloridrato.
Conforme citado acima, o composto I pode ser vantajosamente empregado quando administrado a um paciente em uma dose diária entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I (em cada caso com base no peso molecular da forma de base livre do composto T). Quantidades de dosagem especifica que podem ser usadas incluem, porém não estão limitadas a 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg do composto I ao dia. Também conforme observado acima, é desejável que o composto I seja administrado uma vez ao dia. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de uma forma de dose simples compreendendo entre 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I. Nas concretizações especificas, a composição farmacêutica compreende 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I.
Também conforme citado acima, o composto I pode ser vantajosamente empregado quando administrado oralmente. Correspondentemente, as composições da presente invenção podem ser opcionalmente adaptadas para administração oral. Em uma variação, tal composição farmacêutica é uma formulação sólida adaptada para administração oral. Com relação a isso, a composição pode estar na forma, por exemplo, de comprimido ou cápsula. O Exemplo 2 provê exemplos de formulações sólidas compreendendo o composto I adaptadas para administração oral. Em outra variação, tal composição farmacêutica é uma formulação liquida adaptada para administração oral.
Conforme observado acima, o composto I pode ser vantajosamente empregado em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos. Correspondentemente, as composições da presente invenção podem compreender, opcionalmente, o composto I em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos em uma forma de dosagem simples, combinada.
Opcionalmente, tal forma de dosagem simples, combinada compreendendo o composto I, em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos é adaptada para administração oral e opcionalmente é uma forma de dosagem oral, sólida.
Em uma variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreendendo o composto I, em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos compreende 5 mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg do composto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do composto I, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I (em cada caso com base no peso molecular da forma de base livre do composto I) . Nas concretizações especificas, tal forma de dosagem simples, combinada compreendendo o composto I, em combinação com um ou mais outros compostos antidiabéticos compreende 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, e 100 mg do composto I .
Qualquer composto antidiabético, ou conjunto de compostos antidiabéticos pode ser combinado com o composto I para formar a tal forma de dosagem simples, combinada. Nas concretizações especificas, tal forma de dosagem simples, combinada inclui o composto I e um ou mais elementos do grupo consistindo em moduladores da via de sinalização de insulina, como os inibidores da proteina tirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da glutamina- frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), os compostos influenciando uma produção de glicose hepática desregulada, como inibidores de glicose-6-fosfatase (GBBPase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonistas do receptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), inibidores de desidrogenase cinase (PDHK), melhoradores de sensibilidade à insulina (sensibilizadores de insulina), melhoradores de secreção da insulina (secretagogos de insulina), inibidores de alfa- glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-1, agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina, insulina, e antagonistas «2 adrenérgicos. O composto I pode ser administrado com pelo menos um outro composto antidiabético tanto simultaneamente quanto em dose simples, ao mesmo tempo com doses separadas ou seqüencialmente (isto é, quando um é administrado antes ou após o outro ser administrado).
Em uma variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e um antidiabético, a tiazolidinadiona. Exemplos específicos de tiazolidinadionas que podem ser empregadas nessa variação incluem, porém não estão limitados a (S)-((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l- benzopiran~6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-meti1-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]- metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{ [4-(1- metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5—{[4—(2—(1-indolil)etóxi)fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM- 13, 1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY- 31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil} metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2- hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5- [4- (1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-l- il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro- fenil])-2-propinil]-5-fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)- etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina- 2,4-diona (pioglitazona), 5-[ 6-(2-flúor-benzilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5- ( [2- (2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T- 174), edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-011) e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluor metil-benzil)benzamida (KRP297).
Em uma variação especifica, a tiazolidinadiona em tal forma de dosagem simples, combinada é 5-{ [4-(2-(5-etil- 2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona) e seu sal cloridrato que é comercializado sob a marca registrada ACTOS™.
Em outra variação especifica, a tiazolidinadiona é 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) e seu sal maleato.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e um agonista PPAR gama do tipo não glitazona.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e uma biguanida. Um exemplo da biguanida que podem ser empregada nessa variação é a Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal cloridrato que é comercializado com a marca registrada GLUCOPHAGE™.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e um derivado de sulfonil uréia. Exemplos específicos de derivados de sulfonil uréia que podem ser empregados nessa variação incluem, porém não estão limitados à glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e glicazida. Tolbutamida, glibencamida, glicazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida e glimepirida podem ser administradas na forma como elas são comercializadas, sob as marcas registradas RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARIL™, respectivamente.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e um derivado antidiabético de D-fenilalanina. Exemplos específicos de derivados antidiabéticos de D-fenilalanina que podem ser empregados nessa variação incluem, porém não estão limitados a repaglinida e nateglinida que podem ser administrados na forma como eles são comercializados sob as marcas registradas NOVONORM™ e STARLIX™, respectivamente.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples, combinada compreende o composto I e um inibidor alfa- glicosidase. Exemplos específicos de inibidores alfa- glicosidase que podem ser empregados nessa variação incluem, porém não estão limitados a acarbose, miglitol e voglibose que podem ser administrados na forma como são comercializados, sob as marcas registradas GLUCOBAY™, DIASTABOL 50™ e BASEN™, respectivamente.
Em uma concretização especifica, o composto antidiabético administrado em combinação com o composto I, em tal forma de dosagem simples, combinada é selecionado do grupo consistindo em nateglinida, mitiglinida, repaglinida, metiformina, extendatida, rosiglitazona, pioglitazona, glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e glicazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Com relação a qualquer uma das concretizações e variações das mesmas descritas acima relacionadas à forma de dosagem simples, combinada compreendendo a combinação do composto I e um ou mais outros compostos antidiabéticos, a composição farmacêutica pode ser opcionalmente adaptada para administração oral e com relação a isso pode ser opcionalmente uma formulação sólida, tal como um comprimido ou cápsula ou pode ser alternativamente, uma formulação liquida adaptada para administração oral. A dose do composto antidiabético pode ser selecionada da faixa conhecida como sendo clinicamente empregada para tal composto. Quaisquer compostos terapêuticos de complicações diabéticas, compostos anti-hiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou compostos anti-hipertensivos podem ser usados em combinação com o composto I da mesma maneira como os compostos antidiabéticos acima. Exemplos de compostos terapêuticos de complicações diabéticas incluem, porém não estão limitados aos inibidores de aldose reductase, tais como tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos e compostos que aumentam os mesmos, tais como, NGF, NT-3, BDNF e promotores de secreção de produção de neurotrofina descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4- (4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metil fenóxi)propil] oxazol); estimuladores de neuranagenese, tais como Y-128; inibidores de PKC, tais como mesilato de ruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como, ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina e piridoxamina; limpadores de oxigênio reativos, tais como, ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como tiaprida e mexiletina; agonistas de receptor de somatostatina, tais como BEVI23190; e inibidores de regulação de sinal de aptoptose de cinase-1 (ASK-1). Exemplos de compostos anti-hiperlipêmicos incluem, porém não estão limitados aos inibidores de HMG-CoA reductase, tais como, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores de esqualeno sintase, tais como os compostos descritos no WO 97/10224 (por exemplo, ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3- dimetóxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3- il]acetil]piperidina-4-acético); compostos de fibrato, tais como, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT, tais como, avasimiba e eflucimiba; resinas trocadoras de ânion, tais com, colestiramina; probucol; medicamentos de ácido nicotinico, tais como, nicomol e niceritrol; icosapentato de etila; e esteróis de plantas, tais como, esterol de soja e y-orizanol. Exemplos de compostos antiobesidade incluem, porém não estão limitados a dexfenfluramina, fenfluramina, fentefmina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; agonistas de receptor de MCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonitas de neuropeptideo Y, tais como, CP-422935; antagonistas de receptor canabinóide, tais como, SR-141716 e SR-147778; antagonista de gerelina; inibidores de lβ-hidroxiesteroide desidrogenase, tais como, BVT-3498; inibidores de lipase pancreática, tais como, orlistat e ATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tais como AJ-9677; anoréxicos peptidicos, tais como, leptina e CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar); agonistas de colecistocinina, tais como, lintitript e FLP-15849; e inibidor de alimentação, tal como, P-57. Exemplos de anti- hipertensivos incluem inibidores de enzima de conversão angiotensina, tais como, captoprila, enalaprila e delaprila; antagonistas de angiotensina II, tais como, candesartan cilexetila, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido 1-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico; bloqueadores de canal de cálcio, tais como, manidipina, nifedipina, nicardipina, anlodipina e efonidipina; abridores de canal de potássio, tais como, levcromacalima, L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina.
5) KITS E ARTIGOS DE MANUFATURA COMPREENDENDO O COMPOSTO I
A presente invenção também se refere aos kits consistindo em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo o composto I (e opcionalmente um ou mais outros compostos antidiabéticos) onde tal kit compreende, adicionalmente, instruções que incluem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo consistindo em indicação de um estado de doença ao qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informações sobre o armazenamento da composição farmacêutica, informações sobre a dosagem e instruções relacionada à administração da composição farmacêutica. O kit também pode compreender materiais de embalagem. O material de embalagem também pode compreender um recipiente para alojar a composição farmacêutica. O recipiente pode compreender, opcionalmente, um rótulo indicando o estado da doença ao qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informações sobre o armazenamento, informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas à administração da composição. O kit também pode compreender componentes adicionais para armazenamento ou administração da composição. O kit também pode compreender a composição nas formas de dose simples ou de múltiplas doses.
Em uma concretização, a composição farmacêutica no kit compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dose simples compreendendo o composto I em uma das faixas de dosagem especificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêutica no kit compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dose simples que compreende o composto I e um ou mais dos outros compostos antidiabéticos especificados aqui.
A presente invenção também se refere aos artigos de manufatura compreendendo uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção compreendendo o composto I (e opcionalmente um ou mais outros compostos antidiabéticos) onde tais artigos de manufatura compreendem, adicionalmente, materiais de embalagem. Em uma variação, o material de embalagem compreende um recipiente para alojar a composição. Em outra avaliação, a invenção provê um artigo de manufatura onde o recipiente compreende um rótulo indicando um ou mais elementos do grupo consistindo em um estado de doença ao qual a composição deve ser administrada, informações sobre o armazenamento, informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas à administração da composição.
Em uma concretização, a composição farmacêutica no artigo de manufatura compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dose simples que compreende o composto I em uma das faixas de dosagem especificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêutica no artigo de manufatura compreende doses múltiplas de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dose simples que compreende o composto I e um ou mais dos outros compostos antidiabéticos especificados aqui.
É observado que o material de embalagem empregado nos kits e artigos de manufatura, de acordo com a presente invenção pode formar vários recipientes divididos, tal como uma garrafa dividida ou um bolso de folha dividido. O recipiente pode estar em qualquer forma convencional ou forma como é conhecida na técnica, que é fabricada de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papel ou caixa de papelão, uma garrafa ou jarra de vidro ou plástico, um saco que pode se fechado novamente (por exemplo, para manter um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente) ou uma embalagem do tipo bolha com doses individuais para ser pressionada da embalagem de acordo com a programação terapêutica. O recipiente a ser empregado dependerá da forma de dosagem exata envolvida. É possível que mais de um recipiente possa ser usado em conjunto em uma embalagem simples para comercializar uma forma de dosagem simples. Por exemplo, os comprimidos podem ser contidos em uma garrafa que por sua vez está contida dentro de uma caixa.
Um exemplo especifico de um kit de acordo com a presente invenção é a assim chamada embalagem bolha. As embalagens bolha são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para embalar as formas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). As embalagens bolha geralmente consistem em uma folha de material relativamente resistente (preferivelmente material plástico rigido e transparente) coberto com uma folha. Durante o processo de embalamento, são formados recessos no material rígido. Os recessos possuem o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas individuais a serem embalados ou podem ter o tamanho e forma para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados correspondentemente nos recessos e a folha de material relativamente rígido é vedada contra a folha de plástico na face da folha que é oposta da direção na qual os recessos são formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são vedados individualmente ou vedados coletivamente, conforme desejado, nos recessos entre a folha de plástico e a folha de material rígido. A resistência da folha de material rígido é preferivelmente tal que, os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos da embalagem bolha por pressão manual sobre os recessos, pelo que, sendo formada uma abertura na folha de plástico, no local do recesso. O comprimido ou cápsula então pode ser removido através da abertura. EXEMPLOS 1) Preparação de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil] -3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidini1]metil]- benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis
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Composto III
Figure img0003
2-(6-Cloro-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-il metil)-benzonitrila
A uma solução de 6-clorouracil (20 g, 122mmol) em uma mistura de DMF-DMSO (6:1, 600 mL) sob nitrogênio a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 137 mmol) em porções. Após meia hora, brometo de litio (8 g, 96 mmol) foi adicionado na mistura e agitado por 15 minutos a 0°C. Uma solução de oc-bromo-o-tolunitrila (25,1 g, 128 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionada gota-a-gota, e agitada nessa temperatura por 1 hora, e então a temperatura ambiente por toda noite. A mistura foi evaporada e co-evaporada com água no vácuo para remover a maior parte de DMF, e então derramada em água gelada (IL) . O precipitado foi coletado por filtração. O produto bruto foi suspenso em AcOEt-CHClj quente e sonificado por 5 minutos, deixado repousar a 0°C por 1H, e então filtrado para fornecer um sólido branco do composto titulo (19 g) com rendimento de 54%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11,82 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,06 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) . MS (ES) [m+H] Calculado para C12H9CIN3O2, 262,0; Encontrado: 262,0. Composto IV
Figure img0004
2-(6-Cloro-3-meti1-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H- pirimidin-l-ilmetil)-benzonitrila (IV). A uma solução fria (0°C) de 6-clouracil III benzilado (10 g, 38 mmol) em DMF- THF (1:1, 300 mL) sob nitrogênio, foi adicionado NaH (60%, 1,6 g, 39,9 mmol) em porções, seguido por adição de LiBr (2 g) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Após adição de iodometano (5,4 mL, 76 mmol), o frasco foi vedado e agitado nessa temperatura por 10 minutos, temperatura ambiente por 2 horas e a 35°C por toda a noite, e então concentrado em vácuo. 0 residue foi dissolvido em CHCI3 e lavado com água e salmoura, seco (NacSCg) e filtrado, então concentrado no vácuo. O produto bruto foi cristalizado a partir de THF-hexanos para fornecer 7,6 g (72%) do composto titulo IV. NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,21 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 3,28 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] Calculado para C13H11CIN3O2, 276, 1; Encontrado: 276, 1. Composto I (Sal de TFA)
Figure img0005
2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3- metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (I).
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2-H-pirimidin-l- ilmetil)-benzonitrila (330 mg, 1,08 mmol), dicloridrato de (R)-3-amino-piperidina (246 mg, 1,4 mmol) e bicarbonato de sódio (500 mg, 5,4 mmol) foram agitados com crivos moleculares ativados de 200 mg (4A) em MeOH seco (5 mL) a 100°C em um tubo vedado por 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo e então diluida com CHCla e lavada com água. A fase de água foi extraida com CHCla e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2SO4) e filtradas. TFA (1 mL) foi adicionado na solução que foi então concentrada in vácuo. O residuo foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH, e Et2O foi adicionado para forçar a precipitação. A mistura foi deixada repousar a temperatura ambiente por toda a noite. Os solventes foram decantados, e o sólido foi lavado com Et2O duas vezes para fornecer 270 mg de sal de TEA do Composto I como um pó esbranquiçado.
O sal de TEA do composto I possui ]H-NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD 10: 1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H) , 5, 50-5, 00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) 5 2,76 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] Calculado para C13H22N5O2, 340,2; Encontrado: 340,2.
Será entendido pelos versados na arte que a condensação com a amina ou cloridrato de amina pode ser realizada em um solvente o mistura de solventes com uma base, tal como, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e semelhantes ou misturas dos mesmos. O solvente pode compreender ambos solventes prótico e aprótico ou misturas dos mesmos. Por exemplo, o solvente pode compreender uma mistura de álcool isopropilico e água. Será entendido que o produto pode ser adicionalmente purificado por lavagem com um solvente orgânico ou mistura de solventes. Exemplos não limitantes de solvente ou misturas de solvente incluem acetato de isopropila, acetato de etila, diclorometano, heptano e semelhantes. Adicionalmente, o produto pode ser purificado opcionalmente por cromatografia de coluna.
O produto de benzonitrila pode ser isolado como uma base livre, caso desejado, porém, preferivelmente, o produto pode ser adicionalmente convertido no sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, o sal de ácido benzóico foi formado por tratamento do produto de benzonitrila com ácido benzóico para formar o benzoato de 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro- 2H-pirimidin-l-ilmetil]-benzonitrila (I). A preparação e isolamento do sal de benzoato foi realizada por métodos convencionais, para a formação dos sais de adição de ácido. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD 10:1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H) , 5, 50-5, 00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] Calculado para C18H22N3O2, 340,2; Encontrado: 340,2.
Seguindo-se o mesmo procedimento descrito acima, o sal de adição de HC1 foi preparado como se segue. Uma forma de base livre I foi isolada após o produto bruto ter sido lavado com água, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto de base livre foi então dissolvido em THE. Alternativamente, a base livre seria dissolvida em outros solventes, tais como, dioxano, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, etc. ou misturas dos mesmos. A solução foi então agitada e 1,2 equivalentes de 4M HC1 em dioxano foram adicionados gota-a-gota. Após 10 minutos de agitação, a mistura suspensa foi deixada descansar a temperatura ambiente por 1 hora e então filtrada para fornecer o sal de HC1 sólido de I. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H) , 5, 20, 5, 08 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 2,50 (bs, 2 H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,51 (m, 2H). MS (ES) [m+H] Calculado para C18H22N5O2, 340,2; Encontrado: 340,2.
Adicionalmente, o sal de toluenossulfonato foi preparado como se segue. Uma aliquota de 200 p.L de uma solução de estoque de 0,03M da base livre foi dissolvida em diclorometano e concentrada sob uma corrente lenta de nitrogênio. A base livre resultante foi dissolvida em 150 p.L de solvente (por exemplo, ácido acético, acetona, etanol, THE ou diclorometano) e a solução agitada por 10 minutos. A solução agitada foi então carregada com 50 p.L de uma solução 0,126 M de ácido toluenossulfônico (1,05 eq.) em dioxano. A solução foi então agitada por 3 horas, seguido por remoção dos solventes sob uma corrente de nitrogênio para prover o sal de toluenossulfonato.
O sal de toluenossulfonato foi também preparado por dissolução de 2 g da base livre em 10 volumes de acetonitrila e aquecimento da solução a 75°C por 10 minutos. Então, o ácido p-toluenossulfônico (1,05 equivalente) foi adicionado e a solução mantida a 75°C por 5 minutos, a temperatura foi abaixada (para cerca de 25°C/h) e agitado a temperatura ambiente por toda noite. O produto (2,64 g) foi seco em um forno a vácuo a 50°C e 93,13 kPa (698,5 mm Hg) com varredura de nitrogênio por 18 horas.
As etapas de isolamento e/ou purificação dos compostos intermediários no processo descrito acima podem ser opcionalmente evitadas, se os intermediários da mistura de reação forem obtidos como compostos relativamente puros e os subprodutos ou impurezas da mistura de reação não interfiram com as etapas de reação subsequentes. Quando possível, uma ou mais etapas de isolamento podem ser eliminadas para prover tempos de processamento mais curtos, e a eliminação do processamento adicional pode também fornecer rendimentos de reação totais mais altos.
2) Formulações exemplares compreendendo sal benzoato de 2-{6-[3(R)-amino-piperidin-l-il]-3-metil-2,4- dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrila
São providos exemplos das formulações para comprimidos que podem ser empregadas para administrar sal benzoato de 2-[ [ 6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro- 3-meti1-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila (sal de benzoato) (composto I) de acordo com a presente invenção. É observado que as formulações providas aqui podem ser variadas conforme conhecido na arte.
As formulações de comprimido exemplares são como se segue:
12,5 mg do composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido (1) 2-[[ 6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4- 17,0 mg diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]-benzonitrila (sal de benzoato) (2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 224,6 mg 316 FAST FLO) (3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI-SOL) 32,0 mg (5) Dióxido de silicio coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg (MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total) (1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (COLORCON)
25 mg do composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido (1) 2-[[ 6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4- 34,0 mg diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]-benzonitrila (sal de benzoato) (2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur 207, 6 mg (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI- 32,0 mg SOL) (5) Dióxido de silicio coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eui 3,2 mg (MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Pelicula (12,0 mg no total) (1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (COLORCON)
50 mg do composto I (peso da forma de base livre) por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido (1) 2-[[6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4- 68,0 mg diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]-benzonitrila (sal de benzoato) (2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 173,6 mg 316 FAST FLO) (3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DI-SOL) 32,0 mg (5) Dióxido de silicio coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P) (6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg (MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Pelicula (12,0 mg no total) (1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (COLORCON) 10 (2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (COLORCON)
6) EFEITO DA ADMINISTRAÇÃO NA ATIVIDADE DPP-IV NO PLASMA
Um estudo de múltiplos centros, de dose repetida, 15 controlado por placebo, duplo cego empregando 3 niveis de dose do composto I foi realizado usando 56 pacientes diagnosticados recentemente com diabetes do tipo II. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em 1 dos quatro grupos de tratamento (composto I a 25 mg/dia, 100 mg/dia ou 400 mg/dia ou cápsulas de placebo) . O composto I foi administrado por 14 dias aos pacientes. As amostras de sangue foram coletadas nos dias 6, 16, 17 e 21 para análise da eficácia com base na alteração na glicose do plasma pós- prandial média de 4 horas (Cavg) do dia 1 ao dia 14. Os pontos finais de eficácia secundária incluiram fructosamina prandial média de 4 horas e hemoglobina glicosilada (HbAic) . Os dados foram coletados em cada visita de estudo.
A inibição da atividade de DPPIV foi também determinada usando um ensaio validado para amostras de plasma humano.
(a) Efeito da Administração do Composto I na Diminuição da Glicose no Plasma
A análise de eficácia primária se baseou na alteração das concentrações prandiais de glicose na média de 4 horas (Cavg) do dia 1 ao dia 14. A figura 1 provê uma tabela resumindo o ponto final de eficácia primária medido seguindo-se o café da manhã. Após 14 dias de tratamento com o composto I, concentrações prandiais de glicose de 4 horas seguindo-se o café da manhã (Cavg B) para todos os grupos do composto I foram significativamente reduzidas da linha de base em comparação com o placebo. Quatorze dias de tratamento com o Composto I produziram reduções médias na linha de base em Cavg B de 33 mg/dL, 37 mg/dL e 66 mg/dL para os grupos do composto I de 25 mg, 100 mg e 400 mg, respectivamente. Quando calculadas como uma alteração percentual, as reduções médias de 15%, 17% e 24% foram observadas para os grupos do composto I de 25 mg, 100 mg e 400 mg, respectivamente.
(b) Efeito da Administração do Composto I na Hemoglobina Glicosilada (HbAic)
A figura 2 provê uma tabela resumindo os resultados de HbAic por tratamento e ponto de tempo. Os valores médios de HbAic foram reduzidos da linha de base, após 14 dias de tratamento para todos os grupos do composto I. A alteração da linha de base para cada um dos grupos do composto I foi significativamente diferente da do placebo (P = 0,044, P <0,001, e 1^0,018 para os grupos do composto I de 25 mg, 100 mg e 400 mg, respectivamente) como foi a alteração da linha de base para todo o tratamento com o composto I combinado. (P=0,002) . A diferença do placebo foi maior para o grupo do composto I que recebeu a dose de 100 mg.
(c) Efeito da Administração do Composto I nas Concentrações de Fructosamina no Sangue em Jejum
A figura 3 provê uma tabela resumindo os resultados da fructosamina em jejum por tratamento e ponto de tempo. A fructosamina em jejum diminuiu muito a partir da linha de base, em comparação com o placebo após 14 dias de tratamento com o composto I a 100 mg (P = 0,001) e 400 mg (P=0,010). A alteração da linha de base para todo o tratamento com o composto I combinado foi também significativamente diferente do placebo (P=0, 008). A diferença do placebo foi maior para o grupo do composto I que recebeu a dose de 100 mg, consistente com a análise de HbAic.
(d) Inibição da Atividade de DPP-IV no Plasma pelo Composto I
A figura 4 ilustra o efeito observado que a administração do composto I tem sobre a atividade de DPPIV no plasma do paciente. Conforme pode ser visto, a inibição máxima da atividade de DPPIV seguindo-se uma dose simples do composto I excedeu 94% de todos os grupos de dose do composto I, com tempo médio para inibição máxima variando de 1 a 2 horas. Após 14 dias do inicio da dosagem diária, a inibição máxima foi semelhante àquela observada no dia 1. Assim, conforme pode ser visto dos dados mostrados na figura 4, por administração do composto I uma vez ao dia nos niveis de dosagem especificados aqui, o composto I pode ser eficazmente empregado em relação aos estados da doença onde é desejado reduzir a atividade DPPIV do plasma no paciente em mais de 60%, opcionalmente mais de 70% e opcionalmente mais de 80%. Especificamente, quando pelo menos 25 mg do composto I é administrado, a atividade DPPIV do plasma do paciente pode ser reduzida em mais de 60% em relação à linha de base por um periodo de pelo menos 6 horas, 12 horas, 18 horas e mesmo 24 horas seguindo-se a administração.
7) EFEITO DA COADMINISTRAÇÃO COM PIOGLITAZONA NA HEMOGLOBINA GLICOSILADA
O efeito da administração do composto I em combinação com pioglitazona foi investigado por medição dos niveis de hemoglobina glicosilada nos camundongos. Camundongos db/db machos (BKS. Cg- + Leprdb/ + Leprcib) (6 semanas de vida, CLEA Japan (Tóquio, Japão)) foram divididos em 4 grupos (n=8 em cada grupo) compreendendo o Grupo A ao Grupo D. O grupo A teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan) por 21 dias. O grupo B teve livre acesso à ração em po CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03% (peso/peso) de sal benzoato do composto I por 21 dias. A dose do composto I no Grupo B foi calculada para ser de 76,4+8,0 (média ± SD)mg/kg de peso corpóreo/dia. O grupo C teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,0075% (peso/peso) de cloridrato de pioglitazona por 21 dias. A dose de pioglitazona no grupo C foi calculada como sendo de 1,5+1,5 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia. O grupo D teve livre acesso à ração e pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03« (peso/peso) de sal benzoato do composto I em combinação com 0,0075% (peso/peso) de cloridrato de pioglitazona por 21 dias. As doses do composto I e pioglitazona no grupo D foram calculadas como sendo de 56,5+3,1 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 14,1+0,8 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente. Durante 21 dias da administração da ração em pó, não houve diferença significativa na quantidade de administração da ração em pó nos 4 grupos acima. Após 21 dias de administração da ração em pó, as amostras de sangue foram retiradas das veias orbitais dos camundongos por pipeta capilar sob condição de alimentação e os niveis de hemoglobina glicosilada foram medidos por métodos à base de HPLC usando Analisador HLC-723 G7 automatizado GHb da TOSOH (TOSOH, Japão).
Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os valores na tabela significam a média (n=8) + desvio padrão.Tabela 1
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composto I com pioglitazona mostrou excelentes efeitos na diminuição dos niveis de hemoglobina glicosilada.
8) EFEITO DA COADMINISTRAÇÃO COM VOGLIBOSE NA GLICOSE DO PLASMA
O efeito da administração do composto I em combinação com voglibose foi investigado por medição dos niveis de glicose no plasma em camundongos. Camundongos db/db machos (BKS . Cg- + Leprdb/ + Leprdb) (6 semanas de vida, CLEA Japan (Tóguio, Japão)) foram divididos em 4 grupos (n=6 em cada grupo) compreendendo o Grupo A ao Grupo D. O grupo A teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan) por 21 dias. O grupo B teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03% (peso/peso) de sal benzoato do composto I por 21 dias. A dose do composto I no Grupo B foi calculada para ser de 72,8+1,8 (média ± SD)mg/kg de peso corpóreo/dia. O grupo C teve livre acesso à ração em pó CE- 2 (CLEA Japan) contendo 0,001% (peso/peso) voglibose por 21 dias. A dose de voglibose no grupo C foi calculada como sendo de 1,8+0,1 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia. O grupo D teve livre acesso à ração e pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0, 03% (peso/peso) de sal benzoato do composto I em combinação com 0,001% (peso/peso) de voglibose por 21 dias. As doses do composto I e voglibose no grupo D foram calculadas como sendo de 53,8+3,7 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e 1, 8+0,1 (média + SD) mg/kg de peso corpóreo/dia, respectivamente. Durante 21 dias da administração da ração em pó, não houve diferença significativa na quantidade de administração da ração em pó nos 4 grupos acima. Após 21 dias de administração da ração em pó, as amostras de sangue foram retiradas das veias orbitais dos camundongos por pipeta capilar sob condição de alimentação e os niveis de glicose no plasma foram medidos enzimaticamente por emprego do Autoanalizer 7080 (Hitachi, Japão) .
Os resultados são mostrados na Tabela 2. Os valores na tabela significam a média (n=6) ± desvio padrão. Tabela 2
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Conforme mostrado na Tabela 2, a combinação do composto I com voglibose mostrou excelentes efeitos na diminuição dos niveis de glicose no plasma.
Ficará claro aos versados na técnica que muitas variações e modificações podem ser feitas aos compostos, composições, kits e métodos da presente invenção, sem com isso fugir do conceito inventivo e escopo da invenção. Assim, pretende-se que a presente invenção cubra as modificações e variações dessa invenção, contanto que elas se encontrem no escopo das reivindicações apensas e seus equivalentes.

Claims (47)

1. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende 12,5 mg de Composto I, em que Composto I tem a formula
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2. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende 20 mg de Composto I, em que Composto I tem a formula
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3. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende 25 mg de Composto I, em que Composto I tem a formula
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4. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende 50 mg de Composto I, em que Composto I tem a formula
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5. Composição farmacêutica formulada em uma form de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende 75 mg de Composto I, em que Composto I tem a formula
Figure img0013
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única ainda compreende um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I.
7. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende entre 5 mg e 250 mg de Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I, em que Composto I tem a fórmula:
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8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em moduladores de via de sinalização de insulina, compostos que influenciam uma produção de glicose hepática desregulada, melhoradores de sensibilidade à insulina, e melhoradores da secreção da insulina.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em inibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de frutose-1,6- bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor glucagon, inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato desidrogenase cinase, inibidores da oc-glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores de glicocinase, agonistas receptores GLP-1, agonistas receptores GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, insulina, e antagonistas oto-adrenérgicos.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3, agonistas do receptor retinóide X, agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, gama agonistas não-glitazona do tipo PPAR, gama/alfa agonistas PPAR duplos, compostos antidiabéticos contendo vanádio e biguanidas.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em (S)- ((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4- diona, 5-{[4-(1-metil-ciclohexil-metóxi)-fenil]metil}- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil] metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5—{4—[2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)-etóxi]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-naftil sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4-dioxo-5- tiazolidinil)-metil]fenilJmetano, 5—{4—[2-(5-metil-2-fenil- 4-oxazolil)-2-hidróxietóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]- tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-l-il) etóxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3- (4-cloro- fenil)-2-propinil]-5-fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-clorofenil)-2-propinil]-5-(4-flúorfenil-sulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)- etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[2-(2-naftil)- benzoxazol-5-il]-metil}-tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4- dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-triflúormetil- benzil)benzamida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende metformina, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um derivado de sulfonil uréia.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em glisoxepida, gliburida, glibenclamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em hormônios incretina ou miméticos dos mesmos, antagonistas de receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende insulina.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais agonistas de GLP-1.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende exenatida.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em repaglinida, mitiglinida e nateglinida, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais inibidores da alfa-glicosidase.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende um ou mais compostos antidiabéticos selecionados do grupo consistindo em acarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende rosiglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende pioglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende metformina e pioglitazona, incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizada pelo fato de que a pioglitazona compreende HC1 de pioglitazona.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única é adaptada para administração oral.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única é uma formulação sólida adaptada para administração oral.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única é um comprimido ou cápsula adaptado para administração oral.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende uma formulação de liberação estendida adaptada para administração oral.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que Composto I está presente na composição farmacêutica como uma base livre.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal farmaceuticamente aceitável.
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizadapelo fato de que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de benzoato.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizadapelo fato de que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de toluenossulfonato.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizadapelo fato de que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de ácido clorídrico.
35. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende entre 5 mg e 250 mg de Composto I, em que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de benzoato e tem a fórmula:
Figure img0015
com a exceção das seguintes composições: (a) uma composição farmacêutica formulada para administração oral consistindo em 10 a 100 mg de Composto I, 105 mg de ácido citrico monoidratado, 18 mg de hidróxido de sódio, um aromatizante e água para 100 mL; e (b) uma composição farmacêutica formulada para administração intravenosa consistindo em 5 a 10 mg de Composto I, 1,05 mg de ácido cítrico monoidratado, 0,18 mg de hidróxido de sódio, uma quantidade suficiente de dextrose monoidratada para fazer a formulação isotônica, e água para 1 mL.
36. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizada pelo fato de que a forma de dose única compreende entre 5 mg e 250 mg de Composto I, em que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de toluenossulfonato e tem a fórmula:
Figure img0016
37. Composição farmacêutica formulada em uma forma de dose única, caracterizadapelo fato de que a forma de dose única compreende entre 5 mg e 250 mg de Composto I, em que Composto I está presente na composição farmacêutica em um sal de ácido hidroclorídrico e tem a formula
Figure img0017
38. Kit caracterizadopelo fato de que compreende: múltiplas doses da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37, e instruções as quais compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo consistindo em indicação do estado da doença para a qual a composição farmacêutica deve ser administrada, informação de armazenagem para a composição farmacêutica, informação de dosagem e instruções sobre como administrar a composição farmacêutica.
39. Artigo de manufatura caracterizado pelo fato de que compreende: múltiplas doses da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37, e materiais para embalagem.
40. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o material para embalagem compreende um recipiente para armazenar as múltiplas doses da composição farmacêutica.
41. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o recipiente compreende um rótulo indicando um ou mais elementos do grupo consistindo em um estado de doença para o qual o composto deve ser administrado, informação de armazenagem, informação de dosagem e/ou instruções sobre como administrar a composição.
42. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma substância farmacêutica para tratar diabetes tipo II, em que Composto I tem a formula
Figure img0018
43. Uso da composição farmacêutica, como de finida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37 caracterizadopelo fato de que é para fabricação de uma substância farmacêutica compreendendo uma combinação de Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I para tratar diabetes tipo II, em que Composto I tem a formula
Figure img0019
44. Uso de um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I, caracterizadopelo fato de que é para fabricação de uma substância farmacêutica compreendendo uma combinação de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, 36 ou 37, e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I para tratar diabetes tipo II, em que Composto I tem a formula
Figure img0020
45. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37, em combinação com um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I, caracterizadopelo fato de que é para fabricação de uma substância farmacêutica para tratamento de diabetes tipo I, em que Composto I tem a formula
Figure img0021
46. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, 36 ou 37, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de uma substância farmacêutica compreendendo uma combinação de Composto I e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I para tratar diabetes tipo I, em que Composto I tem a fórmula
Figure img0022
47. Uso de um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de uma substância farmacêutica compreendendo uma combinação de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1-34, 36 ou 37 e um ou mais compostos antidiabéticos diferentes de Composto I para tartar diabetes tipo I, em que Composto I tem a formula
Figure img0023
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