BRPI0616078A2 - formulação em sachê e pó para polìmeros de amina e o respectivo uso da formulação - Google Patents

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Hitesh R Bhagat
Jeffrey M Goldberg
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Genzyme Corpotation
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Abstract

FORMULAçãO EM SACHE E Pó PARA POLìMEROS DE AMINA E O RESPECTIVO USO DA FORMULAçãO. Uma formulação em pó compreende um estabilizador anlânico farmaceuticamente aceitável e um polímero de amina alifática ou sal farmaceuticamente aceitável do referido polímero misturado ao estabilizador aniânico. A formulação em pó é convenientemente embalada em um recipiente, tal como um sachê, é utilizada no tratamento de um individuo com hiperfosfatemia.

Description

FORMULAÇÃO EM SACHE E PÓ PARA POLÍMEROS DE AMINA E ORESPECTIVO USO DA FORMULAÇÃO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os polímeros de amina alifática são eficazes comoaglutinadores de fosfato e tem sido descritos para otratamento de várias condições (ver documentos de patenteUS5496545 e 5667775). Por exemplo, o cloreto de sevelamer(Poli(alilamina)de-Co-N, N'-dialil-1,3-diaminopirimidina-2-hidroxipropano, um polímero de poli(alilamina) reticulado,normalmente comercializado pela marca RENAGEL® para aremoção de fosfato de pacientes. Os polímeros de aminaalifática também foram descritos para o tratamento dehipereolesterolemia (ver documentos de patente US5624963 e5679717 e publicações PCT números W098/29107 e W099/22721).Por exemplo, colesevelam, uma poli(alilamina) reticuladaalquilada, é normalmente comercializado sob a marcaWELCHOL® para a redução do colesterol do soro.
Entretanto, como os produtos acima estão normalmentedisponibilizados apenas como tabletes, certos grupos depacientes podem se beneficiar da disponibilidade destesprodutos em outras formas de dosagem.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona, inter alia, novascomposições e formulações de polímeros de amina alifática.Uma formulação é uma formulação em pó que pode sermisturada com água e administrada oralmente como uma bebida(solução ou suspensão) enquanto proporciona propriedadesaceitáveis ao paciente tal como uma sensação bucal e sabor.Foi descoberto, de acordo com a presente invenção, que emtais formulações que um estabilizante aniônicofarmaceuticamente aceitável, quando misturado com opolímero de amina alifática, pode proporcionar uma sensaçãobucal aceitável de um polímero de amina alifática. Com base nesta descoberta, são descritos uma nova formulação em pópara um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável correspondente, um recipientecontendo a formulação em pó.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona umrecipiente contendo um pó que compreende um estabilizadoraniônico farmaceuticamente aceitável e um polímero de aminaalifática ou um sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente misturado ao estabilizador aniônico. O pódesencapsulado e de livre fluidez.
Em uma outra modalidade, a presente invençãocompreende uma formulação em pó que compreende um salfarmaceuticamente aceitável correspondente misturado com oestabilizador aniônico farmaceuticamente aceitável.Preferivelmente, apenas o ingrediente ativofarmaceuticamente aceitável no pó é o polímero de aminaalifática.
A presente invenção também refere-se a um método detratamento de um indivíduo com hiperfosfatemia. O métodocompreende a etapa de administração oral no indivíduo daformulação em pó presentemente descrita.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A formulação em pó compreende um polímero de aminaalifática e um estabilizador aniônico farmaceuticamenteaceitável formulado de modo a proporcionar uma sensaçãobucal aceitável. A formulação em pó é normalmentedissolvida e/ou suspensa em um liquido de boa ingestão talcomo água e, assim, pode ser convenientemente administradoem um paciente como uma bebida. A bebida pode ser aindamais palatável com um ou mais adoçantes e/ou flavorizantes.
Tais formulações em pó podem ser convenientemente embaladasem um recipiente tal como um sachê ou estojo. Conformeutilizado presentemente os termos "pó" e "formulação em pó"são utilizados de maneira intercambiável.
As formulações em pó da presente invenção, podemtambém compreender flavorizantes, adoçantes, excipientes,cargas, ingredientes inertes, e outros.
Conforme utilizado presentemente, "estabilizadoraniônico farmaceuticamente aceitável" é um composto quecompreende um grupo ácido funcional (por exemplo, um ácidocarboxilico, um ácido sulfônico, um ácido fosfônico eoutros, ou um sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente), e pode substancialmente melhorar asensação bucal dos polímeros de amina alifática. 0 grupofuncional ácido é opcionalmente neutralizado com um ou maisbases orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveispara formar um sal farmaceuticamente aceitável. Quando oestabilizador aniônico farmaceuticamente aceitável incluimais de um grupo ácido funcional, os grupos ácidosfuncionais podem ser parcialmente ou completamenteneutralizados.
Opcionalmente, alguns grupos ácidos funcionais podemser esterifiçados para formar um éster do grupo ácidofuncional. Exemplos de bases orgânicas ou inorgânicas sãodescritas abaixo.
O estabilizador aniônico aceitável normalmente possuiuma solubilidade em água maior do que lmg/mL e um valor depKa menor do que 9. O estabilizador aniônico aceitável nãodeve interferir com a atividade terapêutica dos polímerosde amina alifática, e não deve causar efeitos secundáriosinaceitáveis nas dosagens que estão sendo administradas.
O peso molecular do estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável não é crítico na presenteinvenção tanto quanto as características descritas acima.Normalmente, o peso molecular do estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável é maior do que 1000 daltons.Quando o peso molecular do estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável for maior do que 1000 daltons,a densidade de carga do estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável é normalmente igual ou maior doque 1 em todos os 1000 daltons.
O estabilizador aniônico farmaceuticamente aceitávelpode não ser um "ingrediente farmaceuticamente ativo".
Em uma modalidade, o estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável é um polímero aniônico, talcomo um polipeptídeo aniônico (por exemplo, proteína), umpolissacarídeo aniônico, ou um polímero de um ou maismonômeros aniônicos. Exemplos de polímeros aniônicosincluem polímeros de ácido mannurônico, ácido gulurônico,ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido glucurônico, ácidoglutâmico ou combinações destes, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes. Outros exemplos de polímeros aniônicosincluem celulose, tal como carboxialquil celulose ou um salfarmaceuticamente aceitável deste. Um polímero aniônicopode ser um homopolímero ou um copolímero de dois dosmonômeros aniônicos descritos acima. Alternativamente, ocopolímero aniônico compreende um ou mais unidades derepetição dos monômeros aniônicos descritos acima e um oumais comonômeros que são preferivelmente inertes ou nãotóxicos. Exemplos de comonômeros neutros adequados quepodem ser utilizados com, por exemplo, monômeros aniônicosolefínicos, incluem álcool vinílico, acrilamida evinilformamida. Exemplos específicos de polímeros aniônicosincluem alginato (por exemplo, alginato de sódio, alginatode potássio, alginato de cálcio, alginato de magnésio,alginato de amônio, ésteres de alginato, etc.),carboximetil celulose, ácido polilático, ácido poliglutâmico, pectina, xantano, carragenano, furcelarano, gomaarábica, goma caraia, goma ghatti, goma caroba e goma detragacanto.
Em uma modalidade preferida, o polímero aniônico é umalginato, mais preferivelmente um alginato esterifiçado,tal como um éster de diol C2-C5 de um alginato ou um éstertriol C3-C5 de alginato. Conforme utilizado presentemente,um "alginato esterifiçado" significa um ácido algínico comalguns grupos carboxila ácida do ácido algínico que sãoesterifiçados. O restante dos grupos carboxila ácida sãoopcionalmente neutralizados (parcialmente ou completamente)como sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, oalginato de propileno glicol é um éster de ácido algínicoem que alguns grupos carboxila são opcionalmenteneutralizados (parcialmente ou completamente) como saisfarmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, opolímero aniônico é etileno glicol alginato, propilenoglicol alginato ou glicerol alginato. O propileno glicolalginato é ainda mais preferido.
Conforme notado acima, o polímero aniônico pode serutilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável(completamente ou parcialmente neutralizado). Conformeutilizado presentemente, um "sal farmaceuticamenteaceitável" refere-se a um sal preparado a partir de ácidosou bases farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo,polímeros aniônicos que possuem um grupo funcionalsuficientemente acídico que pode reagir com qualquer um deum número de bases orgânicas ou inorgânicasfarmaceuticamente aceitáveis para formar um sal. Exemplosde sais incluem metal alcalino e metais alcalino terrosos,tais como sódio, cálcio, magnésio e potássio; zinco; e saisde amônio. Sais mistos estão também incluídos, "amônio"pode ser representado como NR'4+ onde R' é -H ou alquila,arila ou aralquila linear ou cíclica, saturada ouinsaturada. Exemplos de amônio incluem NH4+ e N (R') H3"1",N(R')2H2+, N(R' )2H2+, N(Ra)3H+ e NR'onde R' é Cl-ClOalquila ou fenila.
Em uma outra modaliadade, o estabilizadorfarmaceuticamente aceitável é um polipeptídeo aniônico,incluindo uma proteína. Exemplos de polipeptídeos aniônicosincluem gelatina, caseína digestiva, proteína de soro,proteína de soja e ácido poliglutâmico.Um ou mais estabilizadores aniônicos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser utilizados na presente invenção.
As formulações em pó da presente invenção incluem oestabilizador farmaceuticamente aceitável e um polímero deamina alifática em uma razão de 0,005-99,9:1 em peso, talcomo 0,005-50:1; 0,005-10:1; 0,005-3:1; 0,005-1:1; 0,005-0,005:1 e 0,008-0,05:1.
Polímeros de amina alifática são caracterizados poruma unidade de repetição que inclui pelo menos um grupoamina. Grupos amina podem ser parte de um esqueleto depolímero (por exemplo, um polialquilenamina tal comopolietilenoamina) ou pendente a partir de um esqueleto depolímero (polialilamina). Alternativamente, ambos os tiposde grupos amina podem existir dentro de uma mesma unidadede repetição e/ou polímero. 0 termo "amina", conformeutilizado presentemente, inclui aminas primárias,secundárias e terciárias, bem como grupos amônio tais comotrialquilamônio.
Um polímero de amina alifática pode ser obtido pelapolimerização de um monômero de amina alifática, Uma aminaalifática é saturada ou insaturada, de cadeia reta ouramificada ou ainda cíclica e não aromática possuindo umsubstituinte amino e opcionalmente um ou mais substituintesadicionais. Um monômero de amina alifática é uma aminaalifática compreendendo um grupo polimerizável tal como umaolefina. Polímeros de amina alifática adequados sãodescritos nos documentos de patente US 5487888, 5496545,5607669, 5618530,5624963, 5667775, 5679717, 5703188,5702696, 5693675, 5900475, 5925379, 6083497, 6177478,6083495, 6203785, 6423754, 6509013, 6605270, 6726905,6733780 e 6858203 e ainda os pedidos de patente publicadosUS2002/0159968A1 e 2003/0086898A1, os respectivos teoressão total e presentemente incorporados como referência.
Um polímero de aimina alifática pode ser um polímeroou um copolímero de um ou mais monômeros ou um copolímerode um ou mais monômeros contendo amina em combinação com umou mais monômeros não contendo amina, que sãopreferivelmente inertes e não tóxicos. Exemplos demonômeros adequados que não contêm amina incluem álcoolvinílico, ácido acrílico, acrilamida e vinil formamida.
Exemplos de polímeros de aminas alifáticas incluem ospolímeros que possuem uma ou mais unidades de repetiçãoselecionadas a partir das Fórmulas (l)-(6):
<formula>formula see original document page 9</formula>Ou um sal ou copolímero deste, onde y é zero ou um inteirode um ou mais (por exemplo, entre cerca de um e cerca de10, preferivelmente entre um e quatro, mais preferivelmenteum) e cada um dos R, Ri, R2 e R3, independentementecompreendem H, um grupo alquila substituído ou nãosubstituído (por exemplo, possuindo entre 1 e 25 ou entre 1e 5 átomos de carbono, inclusive) ou grupo arila (porexemplo, fenila), e cada X~ é um contra-íon intercambiávelnegativamente carregado.Preferivelmente, pelo menos um dos R, Ri, R2 e R3 éum átomo de hidrogênio. Mais preferivelmente, cada umdestes grupos é hidrogênio.
o grupo alquila ou arila representados por R, Ri, R2e R3 podem portar um ou mais substituintes. Ossubstituintes adequados incluem grupos catiônicos, porexemplo grupos amônio quaternários, por exemplo, aminasprimárias, secundárias e terciárias ou arilaminas. Exemplosde outros substituintes adequados incluem hidróxi, alcóxi,carboxamida, sulfoxamida, halogênio, alquila, arila,hidrazina, guanidina, uréia, poli(alquilenoimina) tais comopoli(etilenoimina), e ésteres de ácidos carboxilicos.
Preferivelmente, o polímero de amina alifática é umhomopolímero, tal como um homopolialilamina,homopolivinilamina, homopolidialilamina oupolietilenoamina.
Em uma modalidade, o polímero de amina alifática éum homopolímero ou copolímero caracterizado por uma ou maisunidades de repetição de fórmula estrutural (7):
Ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente, ondeχ é 0 ou um inteiro entre 1 e 4, preferivelmente 1. 0polímero representado pela fórmula estrutural (7) évantajosamente reticulado por meio de um agentereticulador.Um polímero de amina alifática preferido para uso napresente invenção é a polialilamina, que é um polímero quepossui unidades de repetição de monômeros de alilaminapolimerizados. O grupo amina de um monômero de alilaminapode ser substituído ou substituído com, por exemplo, um oudois grupos alquila Cl-ClO de cadeia normal ou ramificada.Estes grupos alquila são opcionalmente substituídos com umou mais grupos hidroxila, amina, halo, fenil, amida, ounitrila. Preferivelmente, os polímeros de amina alifáticada presente invenção são polímeros de polialilamina quecompreendem unidades de repetição representados pelafórmula estrutural (8):
<formula>formula see original document page 12</formula>
Poliaminas que podem ser utilizadas como polímerosde aminas alifáticas da presente invenção podem incluircopolímeros compreendendo unidades de repetição de dois oumais monômeros polimerizados de alila ou com unidades derepetição de um ou mais monômeros polimerizados e unidadesde repetição de um ou mais monômeros não alílicospolimerizados.
Exemplos de monômeros não alílicos adequados incluemmonômeros de acrilamida, monômeros de acrilato, ácidomaléico, monômeros de malimida, monômeros de vinil acilatoe alquil olefinas substituídas. Preferivelmente,entretanto, as polialilaminas utilizadas na presenteinvenção compreendem unidades de repetição unicamente demonômeros de alilamina polimerizados. Mais preferivelmente,os polímeros utilizados na presente invenção sãohomopolímeros. Mais preferivelmente, os polímeros depolialilamina utilizados na presente invenção sãohomopolímeros de unidades de repetição representados pelafórmula estrutural (8). Os polímeros de polialilaminautilizados na presente invenção são preferivelmentepolímeros reticulados, mais preferivelmente homopolímerosreticulados.
Em outras modalidades, o polímero de amina alifáticapode ser um homopolímero ou copolímero de polibutadieno,polilisina ou poliarginina.
Preferivelmente, o polímero de amina alifática podeé transformado em um composto solúvel em água por meio dereticulação tal como com um agente de reticulação. Agentesde reticulação adequados incluem aqueles com gruposfuncionais que reagem com um grupo amina do monômero deamina alifática. Alternativamente, o agente de reticulaçãopode conter dois ou mais grupos vinila que são submetidos àpolimerização de radical livre com o monômero de amina. Emalguns casos, os polímeros de amina alifática sãoreticulados após a reticulação.
Os polímeros de amina alifática são tipicamentereticulados com agentes de reticulação bifuncionais.Exemplos de tais agentes incluem os diacrilatos e osdimetacrilatos (por exemplo, etileno glicol diacrilato,propileno glicol diacrilato, butilenoglicol diacrilato,etilenoglicol dimetacrilato, polietilenoglicoldimetacrilato, e polietilenoglicol diacrilato) , metilenobisacrialmida, metileno bimetacrilamida, etilenobisacrilamida, etileno bismetacrilamida, etilidenobisacrilamida, divinilbenzeno, bisfenol A, etileno diaminae dimetil succinato, dimetacrilato, e bisfenol Adiacrilato. Exemplos de agentes de reticulação bifuncionaispreferidos incluem epicloridrina, 1,4-butadienodiglicidiléter, 1,2-etanidioldiglicidil éter, 1,3-dicloropropano,1, 2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-dibromoetano,dicloreto de succinila, dimetilsuccinato, tolueno,diisocianato, cloreto de acriloila e dianidridopiromelitico. A epicloridrina é o agente de reticulaçãomais preferido, por causa da sua alta disponibilidade ebaixo custo. A epicloridrina é também vantajosa por seubaixo peso molecular e sua natureza hidrofilica, por suascrescentes propriedades de intumescimento face a água epropriedades de gel da poliamina.
Outros métodos de indução de reticulação emmateriais já polimerizados incluem, mas não se limitam a,exposição de radiação ionizante, radiação ultravioleta,feixes de elétrons, radicais e pirólise.
O nível de reticulação torna os polímeros de aminaalifática insolúveis e substancialmente resistentes àabsorção e à degradação, limitando assim a atividade dopolímero de amina alifática no trato gastrointestinal, e aredução de efeitos secundários no paciente. Normalmente, oagente de reticulação está presente em uma quantidade decerca de 0,5-35% ou cerca de 0,5-25% (tal como de cerca de2,5-20% ou cerca de 1-10%) em peso, com base no peso totalde monômero de amina alifática mais o agente reticulante.Normalmente, a quantidade de agente de reticulação é medidacomo uma percentagem do peso combinado do polímero de aminaalifática e do agente de reticulação.
Normalmente, entre cerca de 9% e cerca de 30% dosátomos de nitrogênio alilicos são ligados a um grupo deagentes de reticulação, preferivelmente entre 15% e cercade 21%.
Os polímeros de amina alifática também pode serderivados posteriormente; exemplos incluem polímeros deamina alquilada, conforme descritos, por exemplo, nosdocumentos de patente US5679717, 5607669 e 5618530, cujosensinamentos são presentemente incorporados em inteiroteor. Agentes de alquilação preferidos incluem gruposhidrofóbicos (tais como grupos alifáticos hidrofóbicos)e/ou grupos alquila de amônio quaternário ou aminasubstituídos.
Polialilamina e polivinilamina reticulados e nãoreticulados são geralmente conhecidos na arte e sãocomercialmente disponíveis. Métodos para a fabricação depolialilamina e polivinilamina e derivados reticuladoscorrespondentes são descritos nos documentos de patente dosEUA acima descritos e por Harada et al. (US4605701 eUS458347), que são incorporados presentemente comoreferência em inteiro teor, também descrevem métodos defabricação de polialilamina e polialilamina reticulada. Umapatente de Stutts et al. (US6180754) descreve um métodoadicional de fabricação de poliamina reticulada.
O peso molecular de polímeros de amina alifática nãoé tido como crítico, com a ressalva de que o peso molecularé grande o suficiente para que o polímero de aminaalifática não seja absorvido pelo trato gastrointestinal.Normalmente, o peso molecular de polímeros de aminaalifática é de pelo menos 1000. Por exemplo, o pesomolecular pode ser e cerca de 1000 a cerca de 5 milhões,cerca de 1000 a cerca de 3 milhões, cerca de 1000 a cercade 2 milhões ou cerca de 1000 a cerca de 1 milhão.
Os polímeros de amina alifática utilizados napresente invenção podem ser opcionalmente protonados e, emuma modalidade, podem incluir polímeros em que menos de40%, por exemplo, menos de 30%, tal como menos de 20% oumenos de 10% dos grupos amina são protonados. Em uma outramodalidade, 35% a 45% das aminas são protonadas (porexemplo, aproximadamente 40%) . Um exemplo de um polímero deamina alifática protonada é o sevelamer.
Conforme descrito acima, o polímero de aminaalifática pode ser administrada na forma de um salfarmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamenteaceitável" refere-se a um sal de polímero de aminaalifática a ser administrado e preparado a partir de ácidosnão tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidosinorgânicos, ácidos orgânicos, solvatos, hidratos ouclatratos destes. Então, o grupo nitrogênio na unidade derepetição de um polímero de amina alifática é protonadopara criar um átomo de nitrogênio positivamente carregadoassociado com um contra-íon negativamente carregado.
Exemplos de contra-íons adequados incluem íonsorgânicos, íons inorgânicos, ou uma combinação destes.Assim, contra-íons adequados incluem haletos (por exemplo,F", Cl", Br" e I"), CH3OSO3", HSO4", SO42", HCO3", CO32",acetato, lactato, succinato, propionato, oxalato, butirato,ascorbato, citrato, dihidrogeno citrato, tartrato,taurocolato, glicocolato, colato, hidrogeno citrato,maleato, benzoato, folato, um derivado de aminoácido, umnucleotideo, um lipidio ou um fosfolipidio. Ânionspreferidos são os cloretos hidrogeno carbonatos ecarbonatos e ainda uma combinação destes (por exemplo umamistura de sais de carbonato e bicarbonato, uma mistura desais de carbonato e cloreto ou uma mistura de sais debicarbonato e cloreto). Os contra-ions pode ser os mesmoscomo também diferirem uns dos outros. Por exemplo, opolímero pode conter dois ou mais diferentes tipos decontra-ions.
Em uma modalidade preferida, o polímero de aminaalifática utilizado na presente invenção é umapolialilamina reticulada com epicloridrina, tal como osevelamer e colesvelam (ver, por exemplo, no documento depatente US6423754; 5607669 e 5679717, cujos teores sãopresentemente incorporados como referência). Em umamodalidade preferida, o polímero de polialilamina éreticulado com epicloridrina e entre cerca de 9% e cerca30% (preferivelmente cerca de 15% a cerca 21%) dos átomosde nitrogênio alílico são ligados a um grupo de reticulaçãoe o ânion é o cloreto, carbonato ou bicarbonato ou um salmisto destes.
Um polímero de amina alifática particularmentepreferido é o cloreto de polialilamina reticulado com cercade 9,0-9,8% em peso de epicloridrina, preferivelmente 9,3-9,5% e é o componente químico ativo da droga conhecida comoselevamer HCl, vendido sob a marca RENAGEL ®. A estruturaé representada abaixo:
<image>image see original document page 18</image>
Onde:
A soma de a e b (o número de grupos amina primária) é 9;c (o número de grupos de reticulação) é 1;η (a fração de aminas protonadas) é 0,4; em é um número grande (para indicar a rede de polímerosestendida).
Um outro polímero de amina particularmente preferidoé o cloreto de polialilamina reticulado com epicloridrina ealquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromohexil)-trimetilamônio denominado clesevelam HCl, e comercializadonos EUA como WELCHOL®.
Em uma outra modalidade particularmente preferida, opolímero de amina alifática é um sal de carbonato desevelamer; um sal de bicarbonato de sevelamer; um sal mistode carbonato e de bicarbonato de sevelamer; ou um sal mistode carbonato e cloreto de sevelamer.
Em outras modalidades, uma fonte monovalenteaniônica é misturada com um sal de carbonato de um polímerode amina alifática. Vários exemplos de sais de carbonatosde polímero de amina alifática e fontes aniônicasmonovalentes são descritas no documento de patenteprovisional dos EUA No 60/624001 "Aliphatic Amine PolymerSalts For Tableting" depositado em Io de Novembro de 2004 eo documento de patente provisional dos EUA No 60/628752"Aliphatic Amine Polymer Salts For Tableting" depositado em17 de Novembro de 2004, o inteiro teor dos referidosdocumentos são presentemente incorporados como referência.
O ânion monovalente compreende pelo menos 0,01%,preferivelmente 0,05%, mais preferivelmente uma faixa entre0,01% a 2%, 0,05% a 1%, 0,08% a 0,5%, ou 0,1% a 0,3% empeso dos pesos combinados do sal de carbonato do polímerode amina alifática e a fonte aniônica monovalente.
Exemplos e ânions monovalentes adequados incluemíons orgânicos, ânions inorgânicos ou uma combinaçãodestes, tais como haletos (por exemplo, F", Cl", Br- e I") ,CH30S03~, HSO4-, acetato, lactato, butirato, propionato,sulfato, oxalato, succinato ou palmoato. Os ânionsmonovalentes preferidos são haletos, sendo ainda maispreferidos o cloreto.
Também, uma fonte de ânion monovalente pode ser umácido farmaceuticamente aceitável, um sal de amônio oumetal de um ânion monovalente. Preferivelmente, a fonte deânion monovalente é o cloreto de sódio ou o ácidoclorídrico. Em uma modalidade preferida, as formulações dapresente invenção compreendem um sal de carbonato desevelamer e cloreto de sódio. Em uma modalidade preferida,as formulações da presente invenção compreendem um sal decarbonato de sevelamer e ácido clorídrico.
Em uma outra modalidade preferida, a fonte de ânionmonovalente de um polímero de amina compreendendo umauniadde de repetição representada pelas fórmulasestruturais (l)-(8) acima. As formulações da presenteinvenção podem compreender um polímero "fisicamentemisturado" ou um "polímero quimicamente misturado". Acombinação de um sal de carbonato de um polímero de aminaalifática pode ser o mesmo ou um polímero de aminaalifática diferente como o sal de carbonato de polímero deamina alifática. Assim, um "polímero quimicamentemisturado" significa a combinação de um sal de carbonato eum sal de ânion monovalente em um único polímero de aminaalifática.
Em algumas modalidades, o polímero de aminaalifática ou seu sal farmaceuticamente aceitável é o únicoingrediente farmaceuticamente ativo nas formulações em pó.
As formulações em pó da presente invenção para usoem um indivíduo compreendem o polímero de amina aromática eo estabilizador aniônico farmaceuticamente aceitável,opcionalmente junto com um ou mais excipientes. Osexcipientes incluem veículos ou diluentes tais comolactose, amido, celulose e dextrose; agentes flavorizantes;adoçantes e conservantes, tais como metila, etila, propilae butil parabenos. Opcionalmente, para um bom aspecto,excipientes, tais como celulose microcristalina, dióxido detitânio, e/ou agentes corantes, tais como FD&C Blue #1,FD&C Red #40, D&C Yellow #10, D&C Red#33 ou óxido de ferroamarelo, também podem ser incluídos nas formulações em póda presente invenção. Exemplos de adoçantes adequadosincluem sacarose; glicose (xarope de milho); dextrose;açúcar invertido. Frutose; sacarina e seus vários sais,tais como sacarinato de sódio. Sódio, aspartame, xilose;malitol; maltol; acessulfame de potássio; neoeseperidinadihidrocalcona; glicirrizinato de monoamônio; maltodextrinae sacarina polidextrose e seus vários sais tais como ossais de sódio e cálcio; ácido ciclâmico e seus vários sais.
Adoçantes dipeptídeos; sucralose; dihidrocalcona;glicirrina; Stevia reubadiana (steviosideo); sorbitol,manitol, xilitol; hexa-resorcinol; hidrolisato de amidohidrogenado (Iicasina), e sais de sódio, cálcio e potássiode 3,6-dihidro-6-metil-l-l,2,3-oxatiazin-4-on-3-2, 2-dióxidoe uma mistura destes. Dentre os anteriormente citados,sucralose, sacarose, xilose, manitol, malitol, maltol,sorbitol ou xilitol são particularmente preferidos, tantoisoladamente ou mais sendo mais desejado em combinação.Flavorizantes adequados incluem aqueles a base de uva,cereja, menta, mentol e baunilha, tais como essência debaunilha, essência de limão, essências de hortelã,gaultéria, canela, mentona ou uma mistura de taisessências. Os excipientes devem ser "aceitáveis" nestesentido serem compatíveis com outros ingredientes daformulação e não serem deletérios para o respectivorecipiente.
Normalmente, o tamanho médio de partícula do pó dapresente invenção é menor do que 500 mícrons,preferivelmente menos de 200 mícrons. Em algumasmodalidades, o pó contém menos de 5% em peso,preferivelmente menos de 2% em peso, sendo maispreferivelmente menos de 1% em peso de partículas quepossuem um tamanho de partícula de mais de 300 mícrons emenos de 5% em peso, preferivelmente menos de 2% em peso,mais preferivelmente menos de 1% em peso de partículas quepossuem tamanho de partícula menor do que 10 mícrons.
A formulação em pó da presente invenção énormalmente dissolvido e/ou suspenso em um líquido deingestão tal como água. A mistura resultante possui umasensação bucal prazerosa e, portanto, pode serconvenientemente administrada em um paciente como umabebida. A bebida pode ser uma suspensão ou uma solução. Abebida pode ser mesmo mais palatável com um ou maisadoçantes e/ou flavorizantes. Alternativamente, aformulação em pó descrita pode ser misturada com alimentos,tais como batatas amassadas ou uma refeição em flocos.
As formulações em pó da presente invenção podem serconvenientemente empacotadas em um recipiente.Presentemente, um "recipiente" é um dispositivo continentenão ingerível que pode manter e preservar a estabilidade daformulação em pó da presente invenção por um período detempo suficiente, i.e., do tempo de manufatura ao tempo deconsumo pelos pacientes. Conforme notado acima, aformulação em pó é encapsulada e possui fluidez livre. Osrecipientes adequados para a presente invenção incluem umsachê, tal como uma bolsa de papel, uma bolsa para pó feitade filmes plásticos ou folhas metálicas; uma garrafa, talcomo um vidro, uma garrafa de plástico ou metal; um estojo;e uma ampola. Preferivelmente, o recipiente da invenção éum sachê. O material recipiente é preferivelmenteimpermeável à água, a vapor d'água de modo que aestabilidade do agente ativo contido no recipiente sejagarantida. Opcionalmente, os materiais recipientes podeconter substâncias que permitem um tipo particular deproteção, por exemplo, proteção do conteúdo contra luz .Exemplos de materiais de recipiente incluem plásticos, taiscomo MATTLACQUER/PET23p/PX12GR/AL^/SURLYN23GR (AMCORFlexíveis em Victoria, Austrália) , papéis revestidos, taiscomo papel revestido 40GR/PX12GR/AL12p/SURLYN 23GR (AMCORFlexíveis, Victoria, Austrália), sacos laminados tais comoTPC-2475 (TOLAS Health Care Packaging em Feasterville, PA),e uma combinação destes materiais (por exemplo materiaislaminados).
Preferivelmente, o recipiente é um recipientemulticamadas que possui múltiplas camadas de diferentesmateriais recipientes discutidos acima.
O recipiente contendo a formulação em pó da presenteinvenção pode ser um recipiente de dose unitária ou umrecipiente de múltiplas doses. Por exemplo, o recipiente dapresente invenção pode conter uma única dose do polímero deamina alifática misturado ao estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável, tal como um sachê de únicadose. Alternativamente, o recipiente da presente invençãopode conte pelo menos duas doses de um polímero de aminaalifática misturado com o estabilizador aniônicofarmaceuticamente aceitável, tal como uma garrafa, ou umestojo com a formulação em pó a partir da qual a doseunitária será medida por, por exemplo, uma colher ou copodosador, ou um instrumento capaz de dispensar umaquantidade de dosagem predefinida. Presentemente, um estojosignifica um recipiente que contém uma quantidade bruta daformulação em pó. Uma "quantidade bruta" significa umaquantidade da qual uma pluralidade de doses unitárias podeser dividida, por exemplo, 2, 10, 50, 100 ou mais dosesunitárias.
As formulações em pó da presente invenção podem serpreparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na artefarmacêutica. Por exemplo, técnicas de formulaçãofarmacêutica padrão tais como aquelas descritas emRemington's Pharmaceutical Sciences 18a edição (1990), MackPublishing Company, Easton, PA, cuja descrição épresentemente incorporada como referência. Normalmente, osmétodos incluem as etapas de misturação de pelo menos umpolímero de amina alifática com um ou mais estabilizantesaniônicos farmaceuticamente aceitáveis, em associação com amistura resultante, com quaisquer excipientes adicionais.Em geral, as formulações são preparadas pela associaçãouniforme e íntima do polímero de amina aromática com osestabilizantes farmaceuticamente aceitáveis e então, senecessário dividindo em unidades de dosagem destes. Aformulação em pó é então empacotada dentro de um recipienteadequado, tal como um sachê.
Normalmente, o recipiente mantém a dose unitária queé geralmente de cerca de 5mg a cerca de 15mg (por exemplo,600mg-7,5g, 600mg-5g, 800mg-3,5g e 800mg-2,5g) do polímerode amina alifática em uma base anidra se administrada umavez ao dia. Normalmente, cerca de 0,025mg, a cerca de 14,9g(por exemplo, 3mg-7,5g; 3mf-5g; 8mg-3,5g; 8mg-2,5g; 6mg-2,5g; 6mg-l,5g; 6mg-0,75g) de um estabilizador aniônicoaceitável está incluído na dosagem unitária junto com opolímero de amina alifática. Alternativamente, o recipientemantém a dosagem unitária que é geralmente a dosagem diáriadividida pelo número de administrações diárias seadministrado múltiplas vezes ao dia (por exemplo, 2,3,4 ou5 vezes ao dia). Em um outro exemplo, o sachê contém tanto800mg, l,6g, 2,4g, 3,2g, 4,Og, 4,8g, 5,6g, 7,2g ou 9,6g desevelamer em uma base anidra e também contém alginato depropileno glicol e excipientes opcionais, tais comosacarose, xllose, manitol, maltitol, maltol, cloreto desódio, óxido de ferro amarelo, essência de baunilha eessência de limão misturado a sevelamer.
A formulação em pó pode ser introduzida por umpaciente dentro de uma quantidade adequada de líquido,preferivelmente água, para formar a formulação terapêuticain situ, e a formulação terapêutica é então tomada pelopaciente. A formulação terapêutica pode ser uma formulaçãoterapêutica de base aquosa em que o polímero de aminaalifática e o estabilizador aniônico são cada umindependentemente dissolvido ou suspenso. As formulaçõesterapêuticas de base aquosa podem ser formadas pela adiçãoda formulação em pó dentro de um recipiente em um veículoaquoso adequado, tal como água, antes da administração. Asformulações terapêuticas não aquosas podem ser obtidas aodispensar em um veículo não aquoso adequado, tal como óleode amêndoa, óleo de Arachis (planta oleaginosa como porexemplo o amendoim - Arachis hypogaea) , óleo de soja, óleode coco fracionado, óleo de oliva, óleo de semente depapoula ou óleo de milho antes da administração.Alternativamente, as formulações em pó da presente invenção5 podem ser administradas por um paciente via ingestãodireta. Isto é, uma dose unitária em pó é administradadiretamente na boca do paciente e então engolida,preferivelmente com o auxilio de água ou qualquer outromaterial de ingestão.
Opcionalmente, as formulações em pó da presenteinvenção podem ser administradas por um paciente como umamistura com alimentos.
As formulações em pó da presente invenção podem serutilizadas para o tratamento de hiperfosfatemia em umpaciente. A hiperfosfatemia é normalmente definida parahumanos como um nivel sorológico de fosfato maior do que4,5mg/dL. A condição, especialmente se presente por longosperíodos de tempo, leva a anormalidades severas nometabolismo do cálcio e do fósforo e pode ser manifestadopela calcificação aberrante das juntas, pulmões e olhos. Ofosfato sorológico elevado está comumente presente empacientes com insuficiência renal, hipoparatiroidismo,pseudohipoparatiroidismo, acromegalia aguda não tratada,sobremedicação com sais de fosfato, destruição aguda dotecido como ocorre durante a rabdomiólise e tratamento demalignidades.
Conforme utilizado presentemente o indivíduo é ummamífero, preferivelmente um humano, mas também pode ser umanimal que necessite de tratamento veterinário, tal como umanimal de estimação (por exemplo, cães, gatos e outros),um animal de criação rural (por exemplo, gado bovino,ovino, suino, eqüino e outros) ou animais de laboratório(por exemplo, ratos, camundongos, porcos da india eoutros). Um indivíduo "necessitado de tratamento" inclui umindivíduo com falência renal crônica. Outros exemplos deindivíduos que necessitam de tratamento incluem pacientescom doença associada a desordens do metabolismo de fosfato.Exemplo de tais doenças e/ou desordens deste tipo incluemhiperparatiroidismo, função renal inadequada ehiperfosfatemia.
"Uma quantidade eficaz" de um polímero de aminaalifática é uma quantidade que resulta em um resultadoclínico benéfico de ou que exerce influência sobre, acondição que está sendo tratada com o polímero de aminaalifática quando comparado a ausência de tratamento. Aquantidade de polímero de amina alifática administrado emum indivíduo irá depender do grau de severidade, e do tipoda doença ou condição, a quantidade de terapia desejada, eas características de liberação da formulação farmacêutica.Será também dependente da saúde do indivíduo, do tamanho,do peso, da idade, do sexo e da tolerância à drogas.Normalmente, a composição da presente invenção éadministrada por um período de tempo suficiente paraconseguir o efeito terapêutico desejado. Normalmente entrecerca de 50mg por dia e cerca de IOmg por dia (alternativamente entre cerca de Ig por dia e cerca de IOgpor dia, alternativamente entre cerca de Ig por dia e cercade 8g por dia, alternativamente entre cerca de 2g por dia ecerca de 8g por dia, alternativamente entre cerca de 4g pordia e cerca de 8g por dia) são administrados em umindivíduo que necessite de tratamento. Estas dosagens podemser administradas várias vezes ao dia (por exemplo, 2,3,4ou 5 vezes ao dia) ou uma vez por dia. O polímero de aminaalifática pode ser administrado pelo menos 4 vezes ao diacom as refeições, pelo menos três vezes ao dia com asrefeições, pelo menos duas vezes ao dia com as refeições epelo menos uma vez por dia com as refeições (ver documentode patente provisional dos EUA 60/623985, "Once a dayformulation for phosfate binders", depositado em Io deNovembro de 2004, cujo inteiro teor é incorporado comoreferência) . Em um exemplo específico, cerca de 0,8-7,2g(por exemplo, 24g ou 3,2g por dose por 2 a 3 vezes por dia,ou 4,0 ou 4,8g por dose de 2 a 3 vezes ao dia, ou 7,2g pordose uma vez ao dia) do polímero de amina alifática éadministrado por dia.
Normalmente, as formulações da presente invençãopodem ser administradas antes ou depois das refeições oucom a própria refeição. Conforme utilizado presentemente,"antes" e "depois" de uma refeição é normalmente dentro deduas horas, preferivelmente dentro de uma hora, maispreferivelmente dentro de 30 minutos, mais preferivelmentedentro de 10 minutos a partir do término da refeição,respectivamente.
O método da presente invenção inclui uma mono-terapia onde as formulações em pó da presente invenção sãoutilizadas isoladamente. 0 método da presente invençãotambém inclui uma coterapia com outras drogasterapeuticamente ativas, por exemplo, o método da presenteinvenção pode ser utilizado com outros aglutinadores defosfato, incluindo lantânio farmaceuticamente aceitável,cálcio, alumínio e sais de ferro, tais como acetatos,carbonatos, óxidos, hidróxidos, extratos, alginatos ecetoácidos. Os sais de cálcio, incluindo carbonato decálcio, acetato (tal como PhosLo®, tabletes de acetato decálcio), citrato, alginato e cetoácidos foram utilizadospara a aglutinação do fosfato. 0 cálcio ingerido combinacom o fosfato para formar sais de fosfato de cálcioinsolúveis tais como Ca3 (PO4) 2, CaHPO4 ou Ca(H2PO4)2.
Aglutinadores de fosfato com base em cálcio tais comoAmphojei®y gel—de hidróxido de alumínio, tem sido utilizadopara o tratamento de hiperfosfatemia. Estes compostoscomplexam com o fosfato intestinal para formar fosfato dealumínio altamente insolúvel; o fosfato retido ficaindisponível para absorção pelo paciente. Maisrecentemente, o ferro e os sais de lantanídeos têm sidoutilizados, sendo mais comumente utilizado o sal elantanídeo, o carbonato de lantânio, (Fosrenol®) secomporta similarmente ao carbonato de cálcio.
Aqueles versados na técnica terão conhecimento deque as quantidades de vários componentes das formulações dapresente invenção a serem administradas de acordo com ométodo da invenção em um indivíduo irá depender de fatoresnotados acima.
A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir que não sãode forma alguma limitativos.
EXEMPLIFICAÇÃOExemplo 1. Composições de formulação em pó da invenção
As formulações em pó foram preparadas pelas técnicasde formulação farmacêutica padrão tais como aquelasdescritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a5 edição (1990), Mack Publishing Company, Easton, PA.Composições especificas de duas formulações em póexemplificativas (fórmulas AeB) da presente invenção sãosumarizadas na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1. Composições das formulações em pó:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Enquanto que a presente invenção tenha sido mostradae descrita com referências a modalidades preferidas, seráentendido por aqueles versados na técnica que váriasmodificações na forma e detalhes podem ser feitos semprejuízo do escopo da invenção definidas de acordo com asreivindicações a seguir.

Claims (39)

1. - Formulação em sachê para polímeros de aminacaracterizada por compreender:a) um estabilizador farmaceuticamente aceitável; eb) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste misturado com oestabilizador aniônico.
2. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1caracterizada pelo fato de que o ingrediente é um polímerode amina alifática.
3. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o pó é desencapsulado e defluidez livre, e em que o pó contém menos de 5% em peso departículas que possuem tamanho de partícula de mais de 300mícrons e menos de 5% de partículas que possuem tamanho departícula menor do que 10 mícrons.
4. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o estabilizador é umpolímero aniônico.
5. - Formulação, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o polímero de aminaalifática compreende uma ou mais unidades de repetiçãorepresentada pela fórmula selecionada a partir de<formula>formula see original document page 33</formula>Ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:y é zero ou um inteiro de um a dez;R,R1,R2 e R3 independentemente são H, um grupoalquila substituído ou não substituído ou um grupo arila; eX" é um contra-íon carregado negativamente.
6. - Formulação, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o pó compreende umflavorizante farmaceuticamente aceitável.
7. - Formulação, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico é umacarboxialquil celulose ou um polímero de ácido manurônico,ácido glucurônico, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácidoglucurônico, ácido glutâmico, ou uma combinação destes, ouum sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. - Formulação, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico éselecionado a partir do grupo que consiste de alginato,carboximetil celulose, pectina, xantano, caragenano,furcelarano, goma arábica, goma caraia, e tragacanto.
9. - Formulação, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico é umalginato.
10. - Formulação, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o alginato é um alginatoesterificado.
11. - Formulação, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que o alginato esterificado é uméster de diol C2-C5 de um alginato ou um éster de triol C3-C5 de alginato.
12. - Formulação, de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que o alginato esterificado éselecionado a partir de um grupo que consiste de alginatode etileno glicol, alginato de propileno glicol e alginatode glicerol.
13. - Formulação, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o alginato é selecionado apartir de um grupo que conssite de alginato de sódio,alginato de cálcio, alginato de potássio, alginato demagnésio, alginato de zinco e alginato de amônio.
14. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o estabilizador aniônico éum polipeptídeo aniônico.
15. - Formulação, de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o polipeptideo aniônico éselecionado a partir de um grupo que consiste de gelatina,caseina digestiva, proteína de soro, proteína de soja eácido poliglutâmico.
16. - Formulação, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o polímero de aminaalifática é reticulado com um agente de reticulaçãobifuncional.
17. - Formulação, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que o polímero de aminaalifática é a polialilamina.
18. - Formulação, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o polímero de polialilaminaé o sevelamer.
19. - Formulação, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o polímero de polialiamina éum sal de cloreto de sevelamer.
20. - Formulação, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal de carbonato de sevelamer.
21. - Formulação, de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que o polímero de polialilaminaé uma mistura de sal de cloreto de sal de carbonato desevelamer.
22. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o recipiente é um sachê.
23. - Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o receipiente é um estojo.
24. - Pó de uma formulação farmacêutica de polímero deamina caracterizado pelo fato de compreender:a) um éster de diol de alginato C2-C5 ou um éster detriol de alginato C3-C5; eb) um polímero de polialilamina ou um salfarmaceuticamente aceitável deste misturado a um alginato.
25. - Pó, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que o alginato é o alginato depropileno glicol.
26. - Pó, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé reticulado com um agente de reticulação bifuncional.
27. - Pó, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé o sevelamer
28. - Pó, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal de cloreto de sevelamer.
29. - Pó, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal de carbonato de sevelamer.
30. - Pó, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé uma mistura de sal de cloreto de sal de carbonato desevelamer.
31. - Pó, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que compreende um adoçantefarmaceuticamente aceitável.
32. - Pó, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que o adoçante farmaceuticamenteaceitável inclui pelo menos um elemento selecionado apartir de um grupo que consiste de sucralose, sacarose,xilose, manitol, maltitol, maltol, sorbitol e xilitol.
33. - Pó, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que o recipiente é um sachê.
34. - Pó, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que o pó é não encapsulado epossui livre fluidez e em que o pó contém menos de 5% empeso de partículas que possuem o tamanho de partícula maiordo que 300 mícrons, e menos de 5% em peso de partículas quepossuem um tamanho de partícula menor do que 10 mícrons.
35. - Formulação de um pó, caracterizada porcompreender:a) um estabilizador farmaceuticamente aceitável; eb) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste misturado com oestabilizador aniônico;em que o único ingrediente ativo no pó é o polímero deamina alifática.
36. - Formulação, de acordo com a reivindicação 35,caracterizada pelo fato de que o estabilizador aniônico éum polímero aniônico.
37. - Formulação, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que o pó é encapsulado e possuilivre fluidez e em que o pó contém menos de 5% em peso departículas que possuem o tamanho de partícula maior do que-300 mícrons, e menos de 5% em peso de partículas quepossuem um tamanho de partícula menor do que 10 mícrons.
38 - Uso de uma formulação em pó em um indivíduo comhiperfosfatemia, caracterizado por compreender uma etapa de5 administração oral em um indivíduo de uma quantidade eficazde uma formulação líquida ou em pó que compreende umestabilizador aniônico farmaceuticamente aceitável, e umpolímero de amina alifática ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste misturado a um estabilizador aniônico.
39 - Uso, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que a formulação é umaformulação líquida com uma mistura do polímero de aminaalifática e um estabilizador aniônico sendo dissolvido ouem suspensão.
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