BRPI0616100A2 - combinação de rosiglitazona e donepezil para melhoramento da função cognitiva - Google Patents

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Abstract

COMBINAçAO DE ROSIGLITAZONA E DONEPEZIL PARA MELHORAMENTO DA FUNçAO COGNITIVA A invenção relaciona-se entre outras coisas a uma composição farmacêutica compreendendo ambos, rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é se uso no tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer ou outras demências e deficiência cognitiva moderada. A invenção tam- bém se relaciona a formas de dosagem orais compreendendo rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

"COMBINAÇÃO DE ROSIGLITAZONA E DONEPEZIL PARA ME-LHORAMENTO DA FUNÇÃO COGNITIVA"
A presente invenção relaciona-se entre outras coi-sas a uma composição, seu uso no tratamento ou prevenção dadeficiência cognitiva moderada, doença de Alzheimer ou ou-tras demências e os métodos de tratamento ou prevenção uti-lizando a composição. Em particular, a invenção relaciona-sea uma composição compreendendo um inibidor da colinesterase,especialmente donepezil junto com um agonista do PPAR-γ, es-pecialmente rosiglitazona.
A Doença de Alzheimer (DA) foi primeiro descritaem 1907 pelo psiquiatra bavário Alois Alzheimer. Esta é umadoença progressiva, debilitante e é a causa mais comum dedemência. Sintomas típicos incluem deficiência de memória,função congnitiva desordenada, mudanças de comportamento(incluindo paranóia, ilusões, perda de inibições) e declíniona função de linguagem. Patologicamente, DA tem sido tradi-cionalmente caracterizado pela presença de dois tipos de le-são cerebral - placas neuríticas (algumas vezes referidas como placas senis) e nós neurofibrilares.
Placas neuríticas são depósitos de proteína β ami-lóide (βΑ) extracelulares, tipicamente em uma forma filamen-tosa, que são em torno de 10 a 150 μπι em uma seção cruzada esão associadas com injúria axonal e dendrítica. βΑ é formadapela clivagem da proteína precursora amilóide (PPA) por umasérie de secretases. βΑ40, um resíduo peptídeo de quarentaaminoácidos, está na forma de βΑ normalmente produzida emótima abundância por células, entretanto, muitas da βΑ en-contradas dentro das placas neuriticas contêm 42 aminoácidos(βΑ42). βΑ42 é significantemente mais hidrofóbico que βΑ40,e é dessa forma mais tendente a agregação, embora βΑ40 étambém localizada com as placas. Placas neuriticas são acre-ditadas desenvolver por um período substancial de tempo (me-ses a anos). Deposições amilóides na forma de placas são co-nhecidas por ocorrer antes do aparecimento de sintomas clí-nicos, embora a correlação entre a extensão da deposição a-milóide e deficiência cognitiva permanece um ponto de con-tenção.
Nós neurofibrilares são usualmente encontradasdentro do citoplasma perinuclear de neurônios de sofrerem deDA. Os nós são formados de pares de filamentos que são enro-lados em hélices. Esses filamentos altamente insolúveis têmsido mostrados serem compostos de proteína tau associada commicrotúbulo em um estado anormalmente hiperfosforilado. E-xiste alguma evidência que a formação de nós em uma respostapor neurônios para o acúmulo gradual de βΑ.
DA clinicamente típica pode ser herdada em umaforma dominante autossômica, entretanto, a maioria dos casosde doença (aproximadamente 90%) é considerada ser esporádi-ca. Essas duas formas da doença são fenotipicamente altamen-te similares salvo que a DA familiar mais rara geralmente seapresenta muito mais cedo que a DA esporádica (tal como,sempre conhecida como uma DA de início tardio ou DAIT) . Estasimilaridade fenotípica geral sugere que a informação carac-terizando o mecanismo de base das formas dominantes autossô-micas (tal como mutações em APP e os genes da presenilina 1e 2) tem relevância para a forma esporádica de inicio tardioda DA. Geralmente, DA familiar é associada com produção deβΑ aumentada, enquanto DA esporádica pode ser o resultado dedepuração defeituosa da produção de βΑ regular.
Um grande número de fatores contributários tem si-do identificado por DA esporádica, incluindo: idade, concen-tração de colesterol baixa, pressão sangüínea sistólica al-ta, concentrações de glicose alta, concentrações de insulinaalta, tolerância de glicose anormal e a presença de um aleloe4 de Apolipoprotéina E (Kuusisto J et al, BMJ 1997315:1045-1049).
Para informação adicional na DA em geral ver: Sal-koe D, Physiol. Ver. 2001 81(2) :741-766; Watson G et al. CNSDrugs 2003 17 (1) :27-45.
Deficiência cognitiva moderada é uma condição naquais pacientes têm um leve impedimento na função cognitivaque é detectável de sua linha base pré-mórbida, mas que tam-bém não é suficientemente severa para preencher critérios dediagnóstico para DA. Tal como, MCI pode ser considerada comoum estado de transição entre função congnitiva normal em umpaciente de idade normal, e a função cognitiva anormal emdemência. MCI pode ser subdividida em categorias baseadasnos tipos de déficits cognitivos que são detectados. Um dé-ficit de memória sozinho representa MCI amnéstico; enquantooutros tipos de MCI envolvem déficits em domínios cognitivosmúltiplos incluindo memória, ou déficit em um domínio nãomemória único. A taxa de progressão de MCI amnéstico para DAtem sido medida em estudos coortes para variar de 10-20% porano (para maior informação ver Petersen et al. Arch Neurol.2001 58 :1985-1992).
Outras demências que similarmente dão aumento dedéficits cognitivos incluem demência vascular, demência docorpo Lewy, demência frontotemporal e demência associada comdoença de Parkinson.
Apolipoprotéinas são glicoproteinas que têm sidoassociadas com desenvolvimento cerebral, sinaptogênese eresposta a injúria neuronal. Apolipoprotéina E (ApoE) é umcomponente protéico de lipoproteinas do plasma. Existem trêsprincipais isoformas de Apõe (isto é, ApoE2, ApoE3 e ApoE4),que são produtos de três alelos em um locus de gene único.Individuais podem assim ser homozigotos (APOE2/2, APOE3/3 ouAPOE4/4) ou heterozigotos (APOE2/3, APOE2/34 ou APOE3/4). 0alelo mais comum é o AP0R3, tendo uma freqüência de alelo napopulaçãoCaucasiana de aproximadamente 0,78 (Bales KR et al,Mol. Interventions 2002 2:363-375), e o genótipo mais comumé APOE3/3.
A seqüência aminoácida de três isoformas mostramsomente leve variação, que está resumida na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 - Variação da seqüência aminoácida em i-soformas de apolipoprotéina.
<table>table see original document page 5</column></row><table>
Uma associação entre carrear um alelo AP0E4 e orisco de desenvolvimento DA tem sido conhecido por algumtempo e é bem documentado na literatura (Strittmatter WJ etal, PNAS 1993 90:1977-1981; Roses AD Ann Rev Med 199647:387-400). Entretanto, o genótipo APOE sozinho não é umteste diagnóstico suficiente para DA desde a presença do a-Ielo e4 é um fator de susceptibilidade e não causa a doença(Mayeux R -et al, New Engl. J. Med. 1998 338:506-511).
0 risco ajustado a idade de DA em indivíduos tendodois alelos AP0E4 tem sido mostrado ser mais de três vezesque os indivíduos tendo somente um alelo APOE4, que é porsua vez quase três vezes que os indivíduos que não têm umalelo AP0E4 (Corder et al, Science 1993 261 (5123):921-3;Kuusisto J. et al, BMJ 1994 309:636-638). Relativo a outrospacientes DA, aqueles que são homozigotos para APOE4 mostramuma idade mais de precoce de início, capacidade amilóide au-mentado e níveis de acetilcolina diminuídos. A freqüência doalelo AP0E4 varia através de populações étnicas e tem sidoencontrada ser aproximadamente 0,15 na população Caucasianamas mais de 0,4 em paciente com DA (Saunders et al, Neuro-Iogy 1993 43 ( 8) :1467-72).
AP0E2, o mais raro dos três alelos comuns, tem si-do sugerido ter um efeito protetor relativo para o alelo A-P0E3 mais comum, indivíduos tendo um alelo AP0E2 geralmentemostrando um início mais tardio de doença que aqueles sem(Corder et al, Nature Genetics 1994 7(2):180-4; Bales KR etal, Mol. Interventions 2002 2:363-375). A freqüência do ale-lo AP0E2 tem sido encontrada a ser aproximadamente 0,07 napopulação Caucasiana. Existem dados mais recentes que o es-tado APOE4 não tem influência na taxa de progressão do ini-cio dos sintomas de DA possíveis presentes.
Metabolismo de glicose é de importância crítica nafunção de células dentro do sistema nervoso central. Diminu-ição do metabolismo de glicose cerebral que são regionalmen-te específicos têm sido demonstrado em pacientes com DA (Re-iman EM et al, New Eng. J. Med. 1996 334:752-758; Alexander,GE et al, Am. J. Psychiatry 2002, 159:738-745), ambos em LO-AD e na DA familiar (Small gW et al, PNAS 2000 97: 6037-6042) .
A diminuição no metabolismo de glicose cerebral empacientes no risco para DA tem sido ligada ao estado de APO-E, porque o modelo regionalmente específico do metabolismode glicose cerebral diminuído pode ser detectado muitos anosantes da idade predita do início dos sintomas clínicos, emindivíduos que carregam um ou dois alelos AP0E4 (Reiman EMet al, New Eng. J. Med. 1996 334: 752-758; Rossor M et al,Annals NY Acad Sci 1996 772:49-56; Small GW et al, PNAS 200097:6037-6042).
Insulina é também de crítica importância no meta-bolismo de energia periférica e central. Secretada por célu-las β pacreáticas, insulina no plasma serve para regular osníveis de glicose no sangue através de períodos de alimenta-ção e jejum, a taxa de captação de glicose no tecidos sensí-veis a insulina senso controlados por transportadores deglicose sensíveis a insulina. Aumentos na glicose sangüínearesultam na liberação de insulina, enquanto diminui na gli-cose sangüínea resulta na liberação de hormônios regulató-rios de oposição que aumentam a glicose output pelo fígado.Diabetes do tipo II resulta de uma habilidade reduzida deinsulina para estimular a captação de glicose e para inibira produção de glicose hepática (conhecido como resistência ainsulina) e uma resposta secretória insuficiente a insulinapara compensar a resistência a insulina.
Insulina é transportada através da barreira san-gue/cérebro por um processo de transporte mediadi por recep-tor de insulina. Níveis periféricos de insulina tendem acorrelacionar com níveis do sistema nervoso central (SNC),isto é, insulina periférica aumentada resulta no aumento dainsulina do SNC. Evidência sugere que insulina tem algum en-volvimento na função da memória normal, e que distúrbios nometabolismo de insulina periférica, tal como resistência ainsulina e hiperinsulinemia, podem ter uma influência nega-tiva na memória. Aumento promovido por insulina na utiliza-ção de glicose pode levar a produção glicolítica de acetil-CoA, o substrato de chave na síntese do neurotransmissor a-cetilcolina. Redução nos níveis de acetilcolina é uma carac-terística chave de DA.
Receptor gama ativado por proliferador peroxisoma(PPAR-gama) é um membro órfão da superfamília de receptoresteróide/tireóide/retinóide dos fatores de transcrição ati-vados por ligante. PPAR-gama é um de uma subfamília de PPARsintimamente relacionados codificados por genes independentes(Dreyer C et al, Cell 1992 68:879-887; Schmidt A et al, Mol.Endocrinol. 1992 6:1634-1641; Zhu et al, J. Biol. Chem. 1993268:26815-16820; Kliewer AS et al Proc. Nat. Acad. Sei. EUA1994 91:7355-7359). Tres PPARs mamíferos têm sido isolados edenominados PPAR-alfa, PPAr-gama, e PPAR-delta (também co-nhecido como NUC-I). Esses PPARs regulam e expressão de ge-nes alvo por ligação a elementos da seqüência de DNA, deno-minado elementos de resposta PPAR (ERPP). To date, ERPPs têmsido identificados como aumentadores de um número de genescodificando proteínas que regulam o metabolismo lipídico,sugerindo que o PPARs desempenham um papel principal na cas-cata de sinalização adipogênica e homeostase lipídica (Kel-ler H et al, Trends Endocrin. Met. 1993 4:291-296).
Patente Européia 306228 descreve uma classe de a-gonistas do PPAR-gama que são derivados de tiazolidinadionapar auso como sensibilizadores de insulina no tratamento dodiabetes mellitus tipo II. Esses compostos têm atividade an-ti-hiperglicêmicas. Um composto preferido descrito então éconhecido pelo nome químico 5-[ 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etóxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona e tem sido dado onome genérico de rosiglitazona. Sais deste composto, inclu-indo o sal maleato, como descrito em W094/05659. Pedidos dePatente Européia, Números de Publicação: 0008203, 0139421,003212 8, 04 2 8312, 04 8 9663, 01558 45, 0257781, 0208 420,0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; Pedi-dos de Patente Internacionais, Números de Publicação92/18501, 93/22445 e Números de Patentes dos Estados Unidos5104888 e 5478852, também revelados certos agonistas do tia-zolidinadiona PPAR-gama. Compostos específicos que podem sermencionados incluem 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etóxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (também conhecido como pioglitazona) ,5-[4-[(1-metilcicloexil)metóxi]benzil]tiazolidina-2 , 4-diona(também conhecido como ciglitazona), 5-[[4-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona (também conhecido como troglita-zona) e 5-[(2-benzil-2,3-diidrobenzopirano)-5-ilmetil) tia-zolidina-2,4-diona (também conhecido como englitazona).
Patente dos EUA 6.294.580 (a revelação da qual éaqui incorporada por referência) descreve uma série de com-postos agonistas PPAR gama não da classe tiazolidinediona,mas que são ao invés derivados O- e N- substituídos de tiro-sina que todavia são efetivos como sensibilizadores de insu-lina no tratamento do diabetes mellitus do tipo II. Um talcomposto tem nome químico N-(2-benzoilfenil)-O-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil] -L-tirosina (também conhecido comoácido 2(S) -(2-Benzoil-fenilamino)-3- {4- [2-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico, ou pelo nome genéricofarglitazar) .
Um corpo de evidências clínicas sugere que o impe-dimento do metabolismo de glicose cerebral está presente du-rante a DA, e em veículos AP0E4 antes do início clínico dossintomas da DA (Reiman EM et al, New Eng. J. Med. 1996334:752-758; Rossor M et al, Annals NY Acad. Sei. 1996772:49-56; Small GW et al, PNAS 2000 97:6037-6042).
Evidência clínica e epidemiológica convergindotambém sugere que o risco de desenvolvimento de DA pode serinfluenciado pela resistência de insulina. Entretanto, a na-tureza exata da relação entre a resistência a insulina e DAé complexa e não é no presente completamente entendida.Hiperinsulinemia tem sido mostrado ser um fato derisco para DA. Em um estudo concluído pelos autores para se-rem independente do genótipo APOE (Kuusisto J et al, BMJ1997 315:1045-1049), onde pacientes idosos hiperinsulinêmi-cos sem um alelo AP0E4 (AP0E4-) tiveram uma prevalência deDA de 7,5% em pacientes hiperinsulinêmicos, comparados com1,4% em pacientes normoinsulinêmicos; enquanto pacientes i-dosos hiperinsulinêmicos com um alelo AP0E4 (AP0E4+) tiveramuma prevalência de DA de 7,0% de pacientes hiperinsulinêmi-cos, comparados com 7,1% pacientes normoinsulinêmicos. Ou-tros estudos têm indicado uma ligação entre o genótipo APOEe resistência a insulina (Watson G et al, CNS Drugs 200317(1) :27-45).
Por exemplo, pacientes que foram não homozigotospara o alelo APOE4 têm anormalidades de metabolismo de insu-lina (especificamente aumentado em níveis plasmáticos de in-sulina), sugerindo um fator possível no desenvolvimento deDA nesses pacientes, enquanto aqueles que foram homozigotospara o alelo APOE4 demonstraram níveis periféricos normaisde insulina. Ambos os grupos demonstraram níveis de insulinano fluído cerebroespinal reduzidos comparados aos pacientesnão DA (Craft S et al, Neurology 1998 50:164-168). Além dis-so, pacientes sem um alelo APOE4 têm taxas reduzidos de dis-posição de glicose mediada por insulina relativa a aquelesque são AP0E4+ (Craft S et al, Neuroendocrinology 199970:146-152).
È bem aceito que a sinalização colinérgica normalé uma necessidade para a função devida de processos mentaistal como memória. Um grande corpo de evidências indica quepacientes DA têm anormalidades na sinalização colinérgica, aextensão do qual correlaciona com o nivel do impedimentocognitivo. Como com muitos aspectos da pesquisa DA a ligaçãoentre a progressão da doença e a disfunção colinérgica ob-servada não é completamente entendida. Para dados o uso dosagonistas para receptores de acetilcolina muscarinicos ounicotinicos não têm sido provado ser de valor clinico, atra-vés de um número de inibidores de colinesterase têm demons-trado eficácia suficiente com um grau aceitável de efeitosadversos a serem aprovados para uso no tratamento de DA, es-ses incluem tacrina (Cognex®), galantamina (Reminyl/ Radazy-ne®) , rivastigamina (Exelon®) e donepezil (Aricept®) . Parainformação adicional ver, por exemplo, Terry AV et al J.Pharmacol. Exp. Ther. 2003 306 (3):821-827.
Em um estudo recentemente publicado o uso de done-pezil em indivíduos com deficiência cognitiva moderada (umestado transicional entre DA em idade normal e idosa), done-pezil foi mostrado reduzir a taxa em que os pacientes desen-volveram DA durante os primeiros doze meses de administra-ção, embora nos três anos não existem separações entre osgrupos. Adicionalmente, o efeito benéfico nos primeiros 12meses foi então seguida por uma deterioração mais aguda nos24 meses seguintes. Embora nenhuma diferença na intenção ge-ral para tratar população foi observada após três anos com-parados a placebo, pacientes que são portadores de uma ouduas cópias de um alelo AP0E4 tiveram um risco reduzido deprocessamento da DA comparada com o placebo (Petersen R etal, New Engl. J. Med. 2005 352:2379-2387).
O uso dos sensibilizantes de insulina no tratamen-to da DA tem sido proposto previamente. Pedido de patenteinternacional W098/39967 revela um método para o tratamentoou prevenção da DA por administração de um agente com níveisde insulina sérica reduzidos, tal como tiazolidinadiona. Pe-dido de Patente Internacional W099/25346 revela um métodopara o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por a-poptose, tal como distúrbios neurodegenerativos incluindo DAe doença de Parkinson por administração de um inibidor deapoptose, por exemplo, um agente sensibilizante de insulinatal como rosiglitazona. Pedido de Patente InternacionalWO00/32190 revela um método para o tratamento ou prevençãoda DA por administração de um agonista de PPAR-gama, tal co-mo os tiazolidinadionas ploglitazona e rosiglitazona. Pedidode Patente Internacional WOOO/35437 revela métodos de melho-ramento do desempenho mental nos pacientes sofrendo de de-sempenho mental reduzido pela administração de agentes sen-sibilizantes de insulina, tais como os tiazolidinadionasploglitazona e rosiglitazona.
Em modelos de doença de Parkinson, existe evidên-cia que tiazolidinedionas (incluindo rosiglitazona e piogli-tazona) pode proteger células dopaminérgicas de vários in-sultos tóxicos incluindo acetaldeído (Jun et al (2006) Bio-chem Biophys Res Comm 340, 221-227), MPTP (Dehmer et al(2004) J Neurochem 88, 494-501) e 8-0HDA (Chen et al (2004)FASEB 18, 1162-1164).
Embora agonistas PPAR-γ tal como rosiglitazona einibidores colinesterase tal como donepezil têm ambos sidosugerido para uso no tratamento de deficiência cognitiva mé-dia e DA, não existe indicação em qualquer das técnicas an-teriores que eles podem ser utilizadas em combinação.
Assim, em um primeiro aspecto da invenção é proveruma composição compreendendo rosiglitazona ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma com um diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.
É implícito que o diluente ou veículo farmaceuti-camente aceitável pode ser uma mistura de substâncias, istoé, uma combinação de um ou mais diluentes ou veículos farma-ceuticamente aceitáveis.
W003/061648 relaciona-se ao uso de um inibidor daacetilcolinesterase tal como donazepil para reduzir a resis-tência a insulina e para tratar diabetes do tipo II. O docu-mento ensina que outros fármacos utilizados no tratamento dediabetes podem ser combinados com o inibidor da acetilcoli-nesterase e esses fármacos incluem insulina e análogos deinsulina; fármacos de diabetes do tipo II do tipo sulfonilu-réias, biguanidas, inibidores da alfa-glicosidase, tiazoli-dininas, e meglitinidas; inibidores da fosfodiesterase; ago-nistas colinérgicos; doadores de óxido nítrico; antioxidan-tes; e compostos aumentadores da glutationa. Embora rosigli-tazona é um dos fármacos identificados na longa lista, nãohá sugestão que uma 'combinação de um inibidor da acetilcoli-nesterase com rosiglitazona pode ser qualquer mais favorávelque uma combinação com um dos numerosos outros fármacos nalista provida. Não existem exemplos de qualquer inibidor deacetilcolinesterase em combinação com outro fármaco.
W02005/074917 relaciona-se a um método de trata-mento da diabetes mellitus ou condições associadas com dia-betes, tal como deficiência cognitiva utilizando um compostodo tipo fenserina tal como donezepil, galantamina ou tacri-na. 0 documento ensina que o composto tipo fenserina podeser utilizado em combinação com um agente hipoglicêmico taiscomo uma sulfonil uréia, meglitinida, biguanida, tiazolidi-nadiona ou inibidor da α-glicosidase. Uma vez novamente, nãoexistem exemplos de um composto do tipo fenserina em combi-nação com outro fármaco e nenhuma sugestão que rosiglitazonapode ser de qualquer mais uso que qualquer de outros agenteshipoglicêmicos sugeridos.
Em contraste a técnica anterior, a composição dapresente invenção não é tencionada para tratamento de diabe-tes, mas para aumentar a função cognitiva em um paciente so-frendo de ou susceptível a deficiência cognitiva média, do-ença de Alzheimer ou outras demências.
Assim, a invenção ainda provê uma composição com-preendendo rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo e donezepil ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo junto com um diluente farmaceuticamente aceitá-vel ou veículo para uso no melhoramento da função cognitivaem um paciente sofrendo de ou susceptível a deficiência cog-nitiva média, doença de Alzheimer ou outras demências.
Além disso, é provido um método para melhorar afunção cognitiva em um paciente sofrendo de ou susceptível adeficiência cognitiva média, doença de Alzheimer ou outrasdemências, o método compreendendo administração ao pacientede uma quantidade segura e efetiva de uma composição compre-endendo rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente do mesmo.
Em ainda outro aspecto, a invenção ainda provê ouso de uma composição compreendendo rosiglitazona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um a-gente para melhorar a função cognitiva em um paciente so-frendo de ou susceptível a deficiência cognitiva média, do-ença de Alzheimer ou outras demências.
Um aspecto adicional da invenção provê uma combi-nação de rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para uso simultâneo, separado ou seqüencial no me-lhoramento da função cognitiva em um paciente sofrendo de oususceptível a deficiência cognitiva média, doença de Alzhei-mer ou outras demências. Um aspecto relacionado provê um mé-todo para melhorar a função cognitiva em um paciente sofren-do de ou susceptível a deficiência cognitiva moderada, doen-ça do Alzheimer ou outras demências que compreendem adminis-tração ao referido paciente de rosiglitazona ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo para usos simultâneos, se-parados ou seqüenciais em combinação. Um aspecto relacionadoprovê um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabri-cação de um medicamento para usos simultâneos, separados ouseqüenciais em combinação para melhorar a função cognitivaem um paciente sofrendo de ou susceptível a deficiência cog-nitiva moderada, doença de Alzheimer ou outras demências.
Tem havido relatos conflitantes a respeito do e-feito do alelo AP0E4 no tratamento da deficiência cognitivamoderada, doença de Alzheimer ou outras demências com inibi-dores de colinesterase. Poirier et al (Proc. Natl. Acad.Sei. U.S.A. (1995), 92, 12260-12264) ensina que quando paci-entes com DA são tratados com tacrina, 83% de veículos nãoAPOE4 mostraram um melhoramento da função cognitiva, enquan-to 60% de veículos AP0E4 foram não mudados ou de forma maisgrave após 30 dias.
Entretanto, Greenberg et al (Arch. Neurol., (2000),57, 94-99) declaram que eles não podem confirmar uma associ-ação entre o alelo AP0E4 e a ausência de resposta a terapiadonepezil e Winblad et al (Neurology (2001), 57, 489-495)ensina que o genótipo APOE não afeta a resposta benéfica aotratamento com donepezil.
Antes da precoce prioridade dos dados deste pedi-do, não têm tido evidência definitiva que mostra que o usode agonistas de PPAR-gama tal como rosiglitazona para melho-rar a função cognitiva em pacientes sofrendo de ou susceptí-vel da MCI, DA ou outras demências provêem benefícios somen-te aos pacientes que não são homozigotos para o alelo AP0E4,e provê mais benefício para aqueles que não são veículos doalelo AP0E4.
Entretanto, os inventores têm agora mostrado que oagonista PPAR-γ rosiglitazona é significantemente mais efe-tivo para o tratamento de pacientes que não são homozigotospara o alelo AP0E4 e mais efetivo no tratamento de pacientesque não carreiam o alelo AP0E4.
Assim, a composição da presente invenção pode pro-ver o melhor beneficio para pacientes que não são homozigo-tos para o alelo APOE4 e em aspectos da invenção descritosacima é preferido que o paciente tem sido pré-determinadonão ser homozigoto para o alelo AP0E4. 0 paciente pode, porexemplo, tem sido pré-determinado para AP0E4-.
De acordo com outro aspecto da presente invenção éprovido um método para melhorar a função cognitiva em um pa-ciente sofrendo de ou susceptível a MCI, doença de Alzheimerou outras demências, cujo paciente não é homozigoto para oalelo AP0E4, compreendendo os passos de:
i) selecionar o paciente para determinar que o pa-ciente não é homozigoto para o alelo AP0E4; e então
ii) administrar uma quantidade segura e efetiva deuma composição compreendendo rosiglitazona ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo para o referido paciente.
Método de selecionar (i) pode envolver determina-ção se o paciente tem um alelo AP0E2 ou um AP0E3.
Em uma modalidade da invenção, o passo de seleção(i) determina que o paciente carrega uma cópia única do ale-lo AP0E4. Por exemplo, o paciente pode ser determinado serAPOE3/APOE4.
Em uma modalidade mais preferida da invenção sele-cionando o passo (i) envolve determinar que o paciente é A-Ρ0Ε4- (isto é, não carreia o alelo AP0E4). Por exemplo, opaciente pode ser determinado ser APOE3/APOE3 ou APO-E2/APOE3.
Por exemplo, o paciente pode estar sofrendo de ouser susceptível a (por exemplo, pode estar sofrendo de) MCIou DA. Em uma modalidade da invenção o paciente está sofren-do de MCI (particularmente MCI amnéstica). Em outra modali-dade da invenção o paciente está sofrendo de doença de Al-zheimer. Em outra modalidade da invenção o paciente é sus-ceptivel a MCI (particularmente MCI amnéstica). Em outra mo-dalidade da invenção o paciente é susceptível a doença deAlzheimer. Em modalidades adicionais o paciente está sofren-do de ou susceptível a outras demências tais como demênciavascular, demência em corpos de Lewy, demência frontotempo-ral ou demência associada com doença de Parkinson.
Também provido de acordo com a presente invenção éum método de seleção de um paciente sofrendo de ou susceptí-vel a MCI, doença de Alzheimer ou outras demências como umaajuda na predição da resposta do paciente para administraçãode uma composição compreendendo rosiglitazona ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo seleção pa-ra determinar se o paciente carreia zero ou 1 cópia do aleloAPOE4.
0 método pode em particular incluir seleção paradeterminar se o paciente é AP0E4-.
É também provido um kit compreendendo (i) uma com-posição compreendendo rosiglitazona ou um sal farmacêutica-mente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e (ii) instruções direcionando aadministração do agonista PPAR gamam (tipicamente na formade uma composição farmacêutica) (para um paciente que não éhomozigoto para o alelo AP0E4). Por exemplo, as instruçõesdirecionam a administração da composição a um paciente so-frendo de ou susceptível a MCI, doença de Alzheimer ou ou-tras demências que não é homozigoto para o alelo AP0E4. Deacordo com o aspecto particular da invenção, o paciente éAP0E4- (por exemplo, o paciente tem sido pré-determinado nãoter qualquer cópia do alelo AP0E4).
Um kit opcionalmente contém um ou mais reagentespara determinar se um paciente tem zero, um ou dois alelosAP0E4. Tais reagentes podem tipicamente ser selecionados dogrupo consistindo de um padrão, um iniciador, um anticorpoou uma combinação dos mesmos.
Alternativamente nos aspectos acima da invenção opaciente pode carrear, ou podem ser determinados ou pré-determinados para carrear, uma cópia única do alelo AP0E4.Por exemplo, o paciente pode ser ou pode estar determinadoou pré-determinado para ser APOE3/APOE4.
Como mostrado nos Exemplos abaixo, os inventorestêm inesperadamente descoberto que o agonista PPAR-γ rosi-glitazona produz uma melhora clinicamente relevante na fun-ção cognitiva relativa ao placebo em pacientes com DA médiaa moderada que não carreiam o alelo AP0E4. Os resultados su-gerem que pacientes que carreiam uma cópia do alelo AP0E4experimentam uma estabilização na função cognitiva (isto é,nem melhora significante nem declineo) no tratamento com ro-siglitazona. Os resultados sugerem que pacientes que são ho-mozigotos para o alelo AP0E4 podem experimentar um declínioclínico no tratamento com rosiglitazona, embora não sejaclaro se ou não o declínio foi um resultado do tratamento oudevido a progressão natural da doença.
Sem serem limitados pela teoria, os inventores têmtentado para racionalizar essa invenção. De acordo com umateoria, a seqüência aminoácida difere entre as isoformas re-sulta em uma diferença em sua dobra de proteína. Em particu-lar ApoE2 e ApoE3 são caracterizados pela presença de Cys naposição 112 e Arg na posição 61. ApoE4 é caracterizado pelapresença de Arg na posição 112 e Arg na posição 61. Resíduos61 e 112 interagem na proteína dobrada e desde que Arg é po-sitivamente carregada e Cys é negativamente carregada a pro-teína ApoE2 e ApoE3 dobrada é mais estreita nesta região quea proteína ApoE4 dobrada. Embora todas as isoformas ApoE ex-perimentam degradação intracelular, é acreditado que como umresultado de diferenças conformacionais entre as isoformas,ApoE4 experimenta uma taxa mais rápida de degradação. Osfragmentos produzidos na degradação têm lipídeo e sítios deligação ao receptor que em acordo causam toxicidade mitocon-drial. 0 sítio de ligação de lipídeo do fragmento ApoE4 pa-rece ser um ligador mais ávido de lipídeos que aqueles dosfragmentos ApoE2 ou ApoE3. 0 fragmento ApoE4 dessa forma seliga e interrompe a mitocôndria a uma melhor extensão que osfragmentos ApoE2 e ApoE3; esta ruptura também afeta trans-porte mitocondrial da soma para a sinapse. Esta ruptura podetambém render mitocôndria menos responsiva para aumentar aglicose ou substrato lactato que é uma conseqüência do tra-tamento com agonistas PPAR-γ. 0 efeito pode ser esperado sermaior para pacientes com 2 cópias do alelo AP0E4 que aquelescom uma cópia e melhores para pacientes com uma cópia do a-lelo AP0E4 que aqueles não carreando cópias.
A pré-determinação de se o paciente carreia zero,uma ou duas cópias do alelo APOE4 pode, por exemplo, ser re-alizado por métodos de seleção de AP0E4 descritos aqui.
Em uma modalidade da invenção o paciente sofreráde diabetes do tipo II. Em outra modalidade da invenção opaciente não sofrerá de diabetes do tipo II.
Procedimentos para a seleção do diagnóstico de pa-cientes para determinar a presença ou ausência do alelo APO-E4 são bem documentados na literatura e estão dentro das ca-pacidades de um versado na técnica.
A ausência do alelo APOE4 pode ser determinada di-retamente, por um resultado negativo nos testes que indicama presença do alelo, ou indiretamente, por exemplo, por re-sultados positivos nos testes que indicam a presença dos a-lelos AP0E2 e AP0E3 (assim excluindo a possibilidade que umalelo AP0E4 estar present.e) .
A metodologia de seleção pode ser baseada em umnúmero de abordagens tais como métodos de focagem isoelétri-ca, métodos imunológicos, métodos imunoquimicos ou métodosde sequenciamento (ou da proteina Apõe por si mesma ou deácido nucléicos codificando a mesma). Métodos específicosincluem métodos baseados em PCR utilizando enzimas de frag-mento de restrição ou iniciadores TaqMan.
Métodos imunológicos envolvem a detecção de iso-formas de Apõe pelo uso de anticorpos específicos para iso-forma. Entretanto, métodos de detecção imunológica podem seratrasados por problemas com reatividade cruzada do anticor-po, que pode impactar a confiabilidade dos resultados.
Métodos imunoquímicos incluem aqueles descritos noPedido, de Patente Internacional W094/09155 (relacionado apatentes concedidas EP0625212, JP03265577 e US5508167), querevelam métodos para detectar a presença ou ausência de Apo-E4 para o diagnóstico da DA. Os métodos para detectar a pre-sença ou ausência de ApoE4 revelado em W094/09155 são tambémde uso na prática da presente invenção. Brevemente, uma a-mostra do paciente (por exemplo, uma amostra de sangue) estáem contato com um suporte sólido desenhado para reagir espe-cificamente com grupo sulfidril. A amostra líquida é entãoseparada do suporte sólido e testado para a presença de Apo-E4 pelo uso de um anticorpo apropriado. A presença de ApoE4nas amostras separadas indicam que o paciente é um portadordo alelo AP0E4. Em oposição a ApoE2 e ApoE3, a proteína Apo-E4 não contém qualquer resíduo cisteína e assim não reagecom e se torna imobilizada no suporte sólido. A presença deApoE não ligada na amostra líquida após passar sobre o su-porte sólido indica que o indivíduo é ApoE4+; a ausência deimunoreatividade ApoE na amostra líquida após passar sobre osuporte líquido indica que o indivíduo é ApoE4-. Problemascom anticorpo com especificidade são amplamente negados poressa abordagem, desde que ela não requer a diferenciação i-munológica de isoformas ApoE.
Abordagens de sequenciamento envolvem o isolamentoe purificação de ou a proteína ApoE ou o DNA codificando A-poE do paciente, determinação do aminoácido ou seqüência deDNA por meios convencionais, e comparação dos resultados comaminoácidos ou seqüências de DNA conhecidas para os diferen-tes alelos.
O método preferido de determinação do genótipo A-POE envolve uso de métodos baseados em PCR - primariamentePCR de uma porção do gene APOE seguida pela digestão com en-zimas de restrição que reconhecem as substituições do DNAque distinguem os alelos e gel eletroforese ou mais corren-temente, utilizando PCR em tempo real TaqMan. Especificamen-te, genótipo APOE pode ser feito utilizando um protocoloTaqMan estabilizado, um sistema de detecção de fluorescênciaque conta sob ensaio com 5'-nuclease com padrões fluorogêni-cos alelo específicos. Esses padrões somente fluorescemquando eles são ligados ao modelo. Este método é descrito emMacleod et al, Eur. J. Clinicai Investigation 2001 31(7):570-3. Produtos comerciais para determinar genótipo APOE sãodisponíveis de LabCorp e Athena Diagnostics.
Melhora da função cognitiva em um paciente podeser determinado por um ou mais métodos estabelecidos, porexemplo, métodos ADAS-cog e/ou CIBIC+ e/ou DAD (detalhes decada um dos quais são descritos em outro lugar aqui, e asreferências associadas são aqui incorporadas em sua totali-dade por referência). 0 método preferido é ADAS-cog. Adequa-damente a melhoria em ADAS-cog é pelo menos 1 ponto, especi-almente pelo menos 2 pontos em um período de tratamento de24 semanas.
Outro método possível é o Teste de Memória Seleti-va de Buschke (Grober E et al, Neurology, 1988 38:900-903).
Por "melhora na função cognitiva" significa umamelhoria no tratamento cognitivo com tratamento de fármacosob a passagem de tempo relativo a um indivíduo não tratado.
Desde que pacientes com demência (por exemplo, DA) tipica-mente declinam na função cognitiva com tempo, uma "melhoriana função cognitiva" compreende uma vagarosa ou interrupçãono declínio bem como uma melhoria absoluta. Como é mostradano Exemplo 2, uma melhoria absoluta na função cognitiva nãoparece resultar de métodos preferidos da apresentada invenção.
Será claro aos versados na técnica que o rosigli-tazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e do-nepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podeser apresentado na forma de solvatos farmaceuticamente acei-táveis.
Solvatos adequados incluem hidratos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de ro-siglitazona e donepezil incluem aqueles formados com ambos,ácidos ou bases orgânicas e inorgânicas.
Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles formados de ácido clorídrico, bromídrico,sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico,acético, trifluoracético, trifenilacético, sulfâmico, sulfa-nílico, succínico, oxálico, fumárico, maléico, málico, glu-tâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico, etanos-sulfônico, arilssulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico,benzenossulfônico, naftalenossulfônico ou naftalenodissulfô-nico), salicílico, glutárico, glucônico, tricarbalílico, ci-nâmico, cinâmico substituído (por exemplo, fenil, metil, me-tóxi, ou cinâmico halo substituído, incluindo ácido 4-metile 4-metoxicinâmico), ascórbico, oléico, naftóico, hidroxi-naftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidr'óxi-2-naftóico) , naftale-noacrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrílico), benzóico, 4 metoxibenzóico, 2- ou 4-hidrozibenzóico, 4-clorobenzóico, 4-fenilbenzóico, benzenoacrílico (por exemplo, 1,4-benzenodi-acrílico) e isotiônico.
Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluemsais de amônio, sais metais alcalino tais como aqueles desódio e potássio, sais metais alcalino terroso tais como a-queles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas taiscomo dicicloexilamino e N-metil-D-glucamina.
É particularmente preferido que, independentementeou em combinação, o rosiglitazona está na forma de maleatode rosiglitazona e o donepezil está na forma ed cloridratode donepezil.
Donepezil e seus sais podem também existir em vá-rias formas polimórficas e qualquer dessas formas podem serutilizadas na presente invenção.
Formulações adequadas incluem aquelas de adminis-tração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica,intramuscular, intravenosa e intraarticular), inalação (in-cluindo pós ou vapores de partículas finas que podem ser ge-radas por meio de vários tipos de aerossóis pressurizados dedose medida, nebulizadores ou insufladores), transdérmica(por exemplo, através de adesivo na pele), retal e tópica(incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), emboraa via mais adequada pode depender de, por exemplo, da condi-ção do recipiente. As formulações podem convenientemente serapresentada em forma de dosagem única e podem ser preparadaspor qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmá-cia. Todos os métodos incluem o passo de trazer o ingredien-te ativo na associação com o veiculo que constitui um oumais ingrediente acessórios. Em geral as formulações sãopreparados por associação uniforme e intimamente bringing doingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidosfinamente divididos ou ambos e então, se necessário, dandoforma ao produto na formulação desejada.
Formulações de uso na presente invenção adequadaspara administração oral podem ser apresentadas como unidadesdiscretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cadacontendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ati-vo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspen-são em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou comouma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser apresentado comouma pílula grande, electuário ou pasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessó-rios. Comprimidos compressos podem ser preparados por com-pressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo em umaforma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcional-mente misturados com um ligador, lubrificante, diluente i-nerte, superfície ativa ou agente dispersor. Comprimidosmoldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina ade-quada de uma mistura de composto em pó misturado com um di-luente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmenteser revestidos ou marcados e podem ser formulados assim paraprover liberação lenta ou controlada ou liberação sustentadado aqui ingrediente ativo.
Formulações para administração parenteral incluemsoluções de injeção estéril aquosa ou não aquosa, as quaispodem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e so-lutos que rendem a formulação isotônica com o sangue do re-cipiente tencionado; e suspensões estéreis aquosas e não a-quosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes es-pessantes (engrossar). As formulações podem ser apresentadasem recipientes de dose única ou multi-dose, por exemplo, am-polas e frascos selados, e podem ser estocadas em uma condi-ção de congelamento-descongelamento (Iiofilizado) requerendosomente a adição de veículo liquido estéril, por exemplo,salina ou água para injeção, imediatamente antes do uso. So-luções de injeção extemporâneas e suspensões podem ser pre-paradas de pós-estéreis, grânulos e comprimidos do tipo pre-viamente descritos.
Composições de pó seco para distribuição tópicapara o pulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresen-tadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, oublisters de, por exemplo, folha de alumínio laminada, poruso em um inalador ou insuflador. Formulações de misturas depós geralmente contêm uma mistura em pó para inalação docomposto da invenção e uma base em pó adequada (veicu-lo/diluente/substância excipiente) tais como mono-, di- oupoli-sacarideos (por exemplo, lactose ou amido). Uso de Iac-tose é preferido.
Composições aerossóis para distribuição tópica pa-ra o pulmão por inalação podem, por exemplo, ser formuladocomo soluções aquosas ou suspensões ou como aerossóis dis-tribuidos de embalagens pressurizadas, tais como um inaladorde dose medida, com o uso de um propelente liqüefeito ade-quado. Composições aerossóis adequadas para inalação podemser ou uma suspensão ou uma solução e geralmente contêm ocomposto de fórmula (I) opcionalmente em combinação com ou-tro ingrediente. terapeuticamente ativo e um propelente ade-quado tal como um fluorcarbono ou clorofluorcarbono contendohidrogênio ou misturas dos mesmos, particularmente hidroflu-roalcanos, por exemplo, diclor.odifluormetano, triclorofIuor-metano, diclorotetra-fluoretano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano ou umamistura dos mesmos. Dióxido de carbono ou outro gás adequadopode também ser utilizado como propelente. A composição ae-rossol podem ser livre de excipiente ou pode opcionalmenteconter excipientes de formulação adicional bem conhecidos natécnica tal como tensoativos, por exemplo, ácido oléico oulecitina e co-solventes, por exemplo, etanol. Formulaçõespressurizadas serão geralmente retidas em um tubo(por exem-plo, um tubo de alumínio) fechado com uma válvula (por exem-pio, uma válvula de contagem) e ajustado em um ativador pro-vido com um bocal.
Medicamentos para administração por inalação dese-javelmente têm um tamanho de partícula controlada. 0 tamanhode partícula ótimo para inalação no sistema brônquico é usu-almente 1-1Opm, preferivelmente 2-5 μπι. Partículas tendo umtamanho acima de 20 um são geralmente muito grandes quandoinalados para alcançar as pequenas vias aéreas. Para alcan-çar esses tamanhos de partículas, as partículas do ingredi-ente ativo como produzido pode ser de tamanho reduzido pormeios convencionais, por exemplo, por micronização. A fraçãodesejada pode ser separada por classificação aérea ou penei-ração. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas.
Quando um diluente/excipiente tal como lactose é empregada,geralmente, o tamanho de partícula do excipiente será muitomaior que o medicamento inalado dentro da presente invenção.
Quando o excipiente é lactose, será tipicamente apresentadacomo lactose moída, em que não mais que 85% de partículas delactose terão um MMD de 60-90 um e não menos que 15% terá umMMD de menos que 15 um.
Aerossóis intranasais podem ser formulados com ve-ículos aquosos ou não aquosos com a adição de agentes taiscomo agentes espessantes, sais tampão ou ácido ou álcali pa-ra ajustar o pH, agentes ajustadores de isotonicidade ou an-tioxidantes.
Soluções para inalação por nebulização podem serformuladas com um veículo aquoso com a adição de agentestais como ácido ou álcali, sais tampões, agentes ajustadoresde isotonicidade ou antimicrobianos. Eles podem ser esteri-lizados por filtração ou aquecimento em uma autoclave, ouapresentada como um produto não estéril.
Formulações para administração retal podem ser a-presentadas como um supositório com os veículos usuais taiscomo manteiga de cacau ou polietileno glicol.
Formulações para administração tópica na boca, porexemplo, bucalmente ou sublingualmènte, inclui pastilhascompreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizadatal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas com-preendendo o ingrediente ativo em uma base tal como glicerole glicerina ou sacarose e acácia.
Deve ser entendido que em adição aos ingredientesparticularmente mencionados acima, as formulações desta in-venção podem incluir outros agentes convencionais na técnicatendo respeito ao tipo de formulação em questão, por exem-plo, aquelas adequadas para administração oral podem incluiragentes flavorizantes.
É preferido que a composição é formulada para ad-ministração oral.
Uma complicação que ocorre quando formulando umacomposição compreendendo ambos, rosiglitazona e donepezil, éque os dois fármacos têm características farmacocinéticasamplamente diferentes. Para obter o perfil ótimo de farmaco-cinética do rosiglitazona, o fármaco formulado em uma formade dosagem de liberação controlada é algumas vezes adminis-trado a um paciente duas vezes por dia. Se uma forma de do-sagem modificada é provida tal como aquele descrito em WO2005/013935, o fármaco necessita somente ser administradauma vez por dia. Este documento ensina que formulações derosiglitazona que compreendem um núcleo que contém duas com-posições ativas diferentes, uma formulação de liberação ime-diata e uma formulação de liberação modificada. O comprimidoé circundado por um revestimento, por exemplo, etil celulo-se, através do qual furos penetram, um para liberação de de-pósito imediata e um para liberação de depósito modificada.
O arranjo assegura uma liberação altamente controlada de ro-siglitazona que obtém o perfil farmacocinético ótimo.
Donepezil, por outro lado tem características far-macocineticamente diferentes do rosiglitazona e em geral nãoé necessário prover uma formulação de liberação modificada afim de alcançar um primeiro regime de dosagem de um dia.
Isto significa que qualquer formulação oral con-tendo ambos, rosiglitazona e donepezil devem ser desenhadaspara assegurar que os perfis farmacocinéticos aceitáveis sãoalcançados por ambos fármacos, particularmente se uma formade dosagem uma vez ao dia é requerido.
Surpreendentemente, os presentes inventores acre-ditam que é possível produzir uma formulação similar a da WO2005/013935 em que donepezil está incluído na formulação deliberação imediata, sem substancialmente afetar o perfil deliberação do rosiglitazona. Tal formulação forma um aspectoadicional da presente invenção.
Dessa forma, em ainda outro aspecto da presenteinvenção, é provida uma forma de dosagem oral compreendendo:
uma primeira composição compreendendo rosigliazonaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e donepezilou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulado pa-ra liberação imediata em contato com meio aquoso; e
uma segunda composição compreendendo rosiglitazonaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulado pa-ra liberação modificada em contato com meio aquoso.
O termo "liberação modificada" significa que temsido desenhado para produzir um perfil farmacocinético dese-jado e inclui sistemas de liberação pulsado atrasado e deliberação controlada, ou sozinho ou em qualquer combinação.Em geral, entretanto, a segunda composição é formulada paraliberação controlada, opcionalmente combinada com liberaçãocontrolada.
A forma de dosagem oral pode, por exemplo, tomadana forma de um comprimido em que as primeiras e segundascomposições são arrumadas em duas ou mais camadas separadas,preferivelmente duas camadas.
Alternativamente, as primeiras e segundas composi-ções podem ser multiparticulados.
Multi-particulados incluem fármaco revestido oufármaco contendo substratos não semelhantes, por exemplo,esferas de lactose.
Quando a forma de dosagem oral compreende multi-particulados, aqueles da primeira composição serão.geralmen-te não revestidos, ou têm um revestimento não funcional, en-quanto aqueles da segunda composição irão usualmente ter umrevestimento funcional tal como um revestimento entérico.Nesta modalidade, a primeira composição pode compreender es-feras que contêm ou são revestidos com ambos farmaceutica-mente aceitável do mesmo ou, alternativamente compreende umamistura de esferas contendo ou revestido com rosiglitazonaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e esferascontendo ou revestida com donepezil ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo. Os multiparticulados desta modali-dade podem ser cheios em uma cápsula.
Quando a composição de liberação imediata está naforma de comprimido, diluentes adequados incluem sacaroses,por exemplo, lactose e maltose. Mais adequadamente a compo-sição é predominantemente lactose, com a adição opcional deoutra formulação ajuda tal como estearato de magnésio.
Alternativamente, como discutido acima, a composi-ção de liberação imediata pode ser na forma de multipartícu-las que são não revestidas para permitir liberação imediatada rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Liberação controlada é convenientemente obtida pe-lo uso de uma formulação de resistência gástrica tal comoumas formulações entéricas, que pode compreender multi-particulados, tal como esferas multi-particuladas, revesti-das com um polímero de resistência gástrica. Polímeros deresistência gástrica adequados são bem conhecidos na técnicae são listados, por exemplo, em WO 2005/013935. Eles incluempolímeros tais como metacrilatos, acetatos de celulose, car-bômeros, ftalato de acetato de polivinil e ftalato de hidro-propilmetilcelulose.Liberação controlada provê liberação do agente a-tivo por um período de tempo de mais de 26 horas, adequada-mente de 4 a 24 horas, mais preferivelmente de 12 a 24 horas.
Liberação controlada é tipicamente provida pelouso de uma matriz de liberação controlada, usualmente naforma de comprimidos, matrizes não desintegrantes ou erosí-veis.
A matriz de liberação controlada pode ser uma for-mulação de comprimido. Formulação de comprimido de matriznão desintegrantes é bem conhecida na técnica e são provi-dos, por exemplo, pela incorporação de um ou mais de meta-crilatos, acetatos de celulose, carbômeros e hidroxipropil-metil celulose no comprimido.
Alternativamente, liberação controlada pode seralcançada pela provisão de multipartículas (como definidoacima) revestida com membranas semipermeáveis tal como polí-mero etilcelulose.
A forma de dosagem oral descrita cima pode ser re-vestida com um revestimento entérico e assim, em ainda outroaspecto da presente invenção, é provida uma forma de dosagemoral compreendendo um núcleo erosível e um revestimento ero-sível ao redor do núcleo, em que o núcleo compreende:
uma primeira composição compreendendo rosiglitazo-na ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e donepe-zil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formuladopara liberação imediata em contato com meio aquoso; e
uma segunda composição compreendendo rosiglitazonaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulado pa-ra liberação controlada em contato com meio aquoso.
O revestimento erosivel pode ainda compreender umaou mais aberturas estendendo substancialmente completamenteatravés do referido revestimento mas não penetrando o núcleoe comunicando do ambiente de uso para o núcleo, em que a li-beração do rosiglitazona e donepezil do núcleo ocorre subs-tancialmente através da(s) referida(s) abertura(s) e atravésda erosão do revestimento sob condições de pH pré-determinados.
0 núcleo pode compreender uma camada única de cadada primeira e segunda composição.
É preferido que a erosão do revestimento seja de-pendente de pH e pode desintegrar parcialmente ou completa-mente, se tornar poroso ou dissolver em contato com um ambi-ente fluido para permitir o fluido estar em contato com onúcleo. Preferivelmente, o revestimento erosivel é um reves-timento entérico, isto é, ele tem um pH definido, pré-determinado limiar no qual ele dissolve e que é preferivel-mente maior que pH 4.5, mais preferivelmente pH 4.5 a 8 emais preferivelmente na variação de pH 5 a 7. É também pre-ferido que o revestimento entérico não é permeável.
Materiais e suas misturas adequadas para uso comoum material de revestimento erosivel dependente de pH sãobem conhecidos e são descritos, por exemplo, em WO2005/013935. Materiais de revestimento entérico particular-mente adequados incluem aqueles baseados em polímeros de á-cido metacrílico e copolímeros tal como aqueles vendidos soba marca registrada Eudragit L30.
Tamanhos típicos de aberturas no revestimento sãode novo como descritos em WO 2005/013935. Em geral, eles sãona variação de cerca de 0,19 a cerca de 50,3 mm2, que cor-respondem a uma abertura circular tendo um diâmetro na vari-ação de 0,5 mm a 8 mm, preferivelmente 2 mm a 4 mm. O tama-nho da(s) abertura (s) dependerá no tamanho geral do compri-mido e a taxa de liberação desejada. A(s) abertura(s) po-de (m) ter qualquer forma, mas uma forma arredondada, por e-xemplo, substancialmente circular ou elíptica são geralmentepreferidas.
As aberturas podem ser formadas por métodos des-critos em WO 2005/013935, por exemplo, por perfuração utili-zando brocas mecânicas ou feixe de laser ou por furador. Al-ternativamente, as (s) aberturas(s) podem ser formadas in si-tu por formação de um revestimento contendo agentes formado-res de poro, isto é, material que dissolverá no estômago pa-ra criar poros no revestimento.
A(s) abertura(s) pode(m) compreender 0,225 a 70%,mais tipicamente 10-70% da área total livre.
O revestimento pode ser provido com um, dois oumais aberturas e uma modalidade com duas aberturas é parti-cularmente adequada quando o núcleo compreende camadas dis-cretas das primeiras e segundas composições. Neste caso onúcleo e o revestimento podem ser arranjados tal que umaprimeira abertura provê acesso a primeira composição e umasegunda abertura provê acesso a uma segunda composição.
Como uma proteção para o material do núcleo, paraprevenir contaminação através das aberturas antes da dosa-gem, pode ser desejável prover um revestimento de selagemconvencional para ou o núcleo ou a forma de dosagem após aformação da(s) abertura (s).
As formas de dosagem descritas acima devem permi-tir o rosiglitazona e donepezil ser liberado em tal formaque a concentração plasmática em ambos os agentes é mantidaem um ótimo nivel por um período de 2 4 horas de modo que umaforma de dosagem uma vez ao dia combinada se torna uma pos-sibilidade.
Como já descrito acima, os inventores têm mostradoque rosiglitazona é mais efetivo no tratamento de pacientesque não são homozigotos para APOE4, e em pacientes particu-lares que não carreiam o alelo AP0E4.
Dessa forma, os usos e métodos descritos acima pa-ra combinações de rosiglitazona e donepezil aplicam igual-mente para formas de dosagem oral específicas deste aspectoda invenção.
Embora seja preferido que o rosiglitazona e done-pezil são co-formulados, alternativamente que eles podem seradministrados em composições separadas simultaneamente ouseqüencialmente. Tipicamente quando o rosiglitazona e done-pezil não são administrados na mesma hora eles são adminis-trados dentro de tal tempo que eles têm níveis de plasma te-rapeuticamente efetivo para um período de sobreposição. Ade-quadamente quando rosiglitazona é administrado em uma compo-sição não contendo donepezil é formulado para administraçãouma vez por dia. Quando cada ativo é formulado para adminis-tração uma vez por dia, deve ser suficiente que cada ativo étomado diariamente.
Uma dosagem diária adequada para rosiglitazona(por exemplo, maleato de rosiglitazona) será tipicamente navariação de 0,01 mg a 12 mg (por exemplo, 2 mg, 4 mg ou 8 mgdiariamente) . Uma dose diária de 8 mg ou mais, por exemplo,8 mg pode ser especialmente adequado. No contexto do pedidoda presente invenção para heterozigotos AP0E4, a administra-ção de altas doses de rosiglitazona (por exemplo, 4 mg oumais, por exemplo, 4 mg ou 8 mg) pode parecer vantajosa.
Uma dose diária adequada para donepezil (por exem-plo, como cloridrato de donepezil) será tipicamente na vari-ação de 2-15 mg, por exemplo, 5 mg ou 10 mg.
Então, formas de dosagem adequadas de acordo com apresente invenção podem conter 2 mg, 4 mg ou 8 mg de rosi-glitazona (por exemplo, maleato de rosiglitazona) e 5 mg ou10 mg de donepezil (por exemplo, como cloridrato de donepe-zil) .
Será entendido que a combinação de medicamentos dainvenção pode encontrar uso na profilaxia bem como (mais a-dequadamente) no tratamento de pacientes sofrendo de defici-ência cognitiva moderada, doença de Alzheimer ou outras de-mências.
A invenção será agora ainda descrita com referên-cia aos exemplos e aos desenhos em que:
Figura 1 mostra o modelo ajustado de mudança ADAS-cog da linha de base na intenção de tratar a população doExemplo 2.Figura 2 mostra o modelo ajustado de mudança ADAS-cog da linha de base na população genotipada do Exemplo 2por regime de tratamento e estado do alelo APOE.
Figura 3 mostra um gráfico do modelo ajustado demudança ADAS-cog da linha de base nas populações heterozigo-tas AP0E4 ("Het") e homozigota APOE4 ("Homo") do Exemplo 2.
Exemplos
Exemplos 1 e 2 relacionam-se a uma formulação con-tendo maleato de rosiglitazona e demonstraram que o trata-mento com rosiglitazona é mais efetivo em pacientes sem oalelo AP0E4 e tem pelo menos efeito terapêutico em pacientesque são homozigotos para AP0E4.
Exemplo 3 relaciona-se a uma variedade de formula-ções contendo rosiglitazona em combinação com donepezil.
Exemplo 1- Preparação do maleato de rosiglitazonaestendeu a liberação de comprimidos
Liberação estendida de comprimidos contendo 2 mg,4 mg ou 8 mg de agonista de PPAR-gama rosiglitazona (na for-ma de sal maleato) foram preparados de acordo com os métodosdescritos na W005/013935 (correspondendo ao Exemplo 3 aqui).
(a) comprimido de liberação estendida de rosigli-tazona 2 mg
Um núcleo foi formado a partir das seguintes com-posições :
Tabela 2 - composição do primeiro comprimido derosiglitazona 2 mg (camada de liberação imediata).<table>table see original document page 41</column></row><table>
Tabela 3 - composição de segundo comprimido de ro-siglitazona 2 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncavos normais de 7 mm de 200 mg (50 mg de camada de Iibe-ração imediata e 150 mg de camada de liberação modificada) .
Os núcleos de comprimidos foram revestidos com umsub-revestimento baseado em HPMC e uma resina polimetacrila-to solúvel no pH 5.5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de diâmetro 3,0 mm foi furada atravésdo revestimento em cada uma das duas superfícies primáriasdos núcleos revestidos para expor a superfícies do núcleo.
O comprimido final contendo rosiglitazona 2 mg -0,75 mg de rosiglitazona dentro da camada de liberação ime-diata e 1,25 mg de rosiglitazona dentro da camada de libera-ção modificada.
(b) comprimido de liberação estendida de rosigli-tazona de 4 mg
Um núcleo foi formado das seguintes composições:
Tabela 4 - composição do primeiro comprimido derosiglitazona de 4 mg (camada de liberação imediata).
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Tabela 5 - composição do segundo comprimido de ro-siglitazona de 4 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncava normal de 7 mm de 200 mg (50 mg da camada de libera-ção imediata e 150 mg da camada de liberação modificada).
Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com umsub-revestimento baseado em HPMC e uma resina polimetacrila-to solúvel em pH 5.5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de 3,0 mm de diâmetro foi furada a-través do revestimento em cada uma das duas superfícies pri-márias dos núcleos revestidos para expor a superfície do nú-cleo.
0 comprimido final continha rosizlitazona 4 mg -rosiglitazona 1,5 mg dentro da camada de liberação imediatae 2,5 mg de rosiglitazona dentro da camada de liberação mo-dificada.
(a) comprimido de liberação estendida de maleatode rosiglitazona de 8 mg
Um núcleo foi formado a partir das seguintes com-posições:
Tabela 6 - composição do primeiro comprimido derosiglitazona de 8 mg (camada de liberação imediata).
<table>table see original document page 43</column></row><table>Tabela 7 - composição do segundo comprimido de ro-siglitazona de 8 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncava normal de 7 mm de 200 mg (50 mg da camada de libera-ção imediata e 150 mg da camada de liberação modificada) .
Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com umsub-revestimento baseado em HPMC e uma resina polimetacrila-to solúvel em pH 5.5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de 3,0 mm de diâmetro foi furada a-través do revestimento em cada uma das duas superfícies pri-márias dos núcleos revestidos para expor a superfície do nú-cleo.
O comprimido final continha rosizlitazona 8 mg -rosiglitazona 3 mg dentro da camada de liberação imediata e5 mg de rosiglitazona dentro da camada de liberação modifi-cada.
Exemplo 2-0 efeito do tratamento com agonistaPPAR-gama (maleato de rosiglitazona) em ADAS-cog e CIBIC+ empacientes de Alzheimer.
Método
Análises para a completa população tencionada paratratar (TPT) foram feitas em 511 pacientes que foram aleato-riamente alocados em um de quatro regimes de tratamentos es-pecíficos.
Análises de genótipos foram feitas em 63% (323/511) da população TPT.
A população de paciente incluía machos e fêmeascaucasianas entre 50-85 anos de idade que foram diagnostica-dos com DA leve a moderada, não recebendo qualquer medicaçãoque pode adversamente prejudicar o estudo (por exemplo, ago-nistas do PPAR-gama ou medicamentos convencionais para a DA)ou tiveram qualquer outro ailments potencialmente prejudici-al (por exemplo, diabetes ou distúrbios psiquiátricos maiores).
Pacientes receberam ou placebo ou um dos três ní-veis de dosagens de rosiglitazona de liberação estendidaprovido uma vez ao dia (comprimidos de 2 mg, 4 mg e 8 mg co-mo descrito no Exemplo 1). Pacientes foram examinados utili-zando a Escala de Avaliação de Doença de Alzheimer (ADAS-cog; para informação adicional ver Rosen WG et al, Am. J.Psychiatry, 1984, 141:1356-1364) e Mudança de Impressão Ba-seada na Entrevista do Médico com informação do profissionalda saúde (CIBIC+; para informação adicional ver Knopman DSet al, Neurology 1994 44:2315-2321); e avaliações secundá-rias foram feitos utilizando: a Avaliação de Incapacidade daDemência (DAD, para informação adicional ver Gelinas L etal, Am J Occup Ther 1999 53:471-81) e o teste InventárioNeuropsiquiátrico (NPIf para informação adicional ver Cum-mings et al (1994) Neurology 44, 2308-2314) no começo do es-tudo (linha de base) e durante o curso do estudo (após 8, 16e 24 semanas de tratamento).
Genótipo APOE foi determinado utilizando o métodobaseado em PCR TaqMan de McLeod et al 2001 infra.
Todas as estatísticas refletem as medidas da últi-ma observação efetuada (LOCF).
Tabelas 8 e 9 resumem detalhes de idade e sexo dogenótipo e ITT inteira de populações por regime de tratamento.
Tabela 8 - Resumo da população genotipada
<table>table see original document page 46</column></row><table>Tabela 9 - Resumo da população inteira tencionada a ser tra-tada .
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Resultados
Deve ser notado que no caso de números altos deADAS-cog indicam função cognitiva reduzida. Uma mudança ne-gativa da linha de base ao longo do curso do estudo entãomostra uma melhora e uma mudança positiva da linha de basemostra declínio. Similarmente uma diferença negativa de tra-tamento mostra que o tratamento resultado em melhoria rela-tiva para o placebo e uma diferença positiva do tratamentomostra que o tratamento resultou em declineo relativo aoplacebo
índices CIBIC+ mais altos indicam um melhor nívelde declínio com índices abaixo de 4 denotando melhoria clí-nica e índices acima de 4 denotando declínio clínico. Umadiferença de tratamento CIBIC+ negativa então mostra que otratamento resultou em uma melhoria relativa para o placeboe uma diferença positiva no tratamento mostra que o trata-mento resultou em declínio relativo ao placebo.
População ITT
A tabela 10 resume o modelo de mudança ajustada emADAS-cog da linha de base e resultados CIBIC+ no fim da 24semana triagem para cada um dos quatro regimes de tratamentona população ITT. A figura 1 mostra a mudança do modelo a-justado ADAS-cog da linha de base na população ITT durante ocurso do estudo (a análise incluiu ajustamentos para efeitosdo índice da linha de base, país, seleção do exame do estadomini mental e índice de massa corporal na linha de base).
Os dados ADAS-cog na Tabela 10 e Figura 1 suportamuma tendência de melhoramento clínico (isto é, uma mudançanegativa da linha de base) como um resultado de tratamentoutilizando o agonista do PPAR-gama rosiglitazona. Em todosos pontos há um melhoramento de uma rede na população anali-sada como um todo. Entretanto, análise estatística do efeitode tratamento rosiglitazona em pacientes DA indicam que estatendência não é estatisticamente significante. Os resultadosCIBIC+ não levam a diferença distinguível entre os grupos detratamento e placebo em 24 semanas.
Tabela 10 - Resumo de modelo de mudança ajustadaADAS-cog da linha de base após 24 semanas por grupo de tra-tamento (população LOCF-ITT).<table>table see original document page 49</column></row><table>
População Genotipada
Tabela 11 e Tabela lia (que refletem a inclusão de2 pacientes adicionais) indicam os resultados da determina-ção do alelo AP0E4 no genótipo da população. Regimes de tra-tamento foram alocados antes da determinação do alelo AP0E4,a despeito disto, há geralmente uma boa distribuição de fe-nótipos entre os vários grupos como um resultado da médiaestatística, embora alguns dos fenótipos menos prevalentesmostram algum agrupamento (por exemplo, uma grande proporçãodos homozigotos AP0E4 estão no grupo de tratamento de rosi-glitazona de 8 mg).
Tabela 11 - Resumo do estado do alelo AP0E4 porgrupo de tratamento<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela lia - Resumo do estado do alelo APOE porgrupo de tratamento
<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
* nenhuma informação de genótipo disponível paraum paciente
Uma quebra de mudança em ADAS-cog no fim de 24 se-manas de estudo por status do alelo APOE e regime de trata-mento é mostrado na Tabela 12 abaixo.
Um teste prospectivamente definido para interaçãoentre o estado de portador de APOE e mudança do índice totalde ADAS-cog da linha de base para a semana 24 foi signifi-cante (P = 0,0194). Testes exploratórios subseqüentes reve-laram que pacientes APOE- (aqueles sem um alelo AP0E4), após24 semanas, mostraram uma tendência geral de melhoramento nafunção cognitiva como um resultado de tratamento com o ago-nista PPAR-gama de rosiglitazona, tem havido evidência queesta melhoria foi devido ao tratamento em dosagens mais al-tas de rosiglitazona de 9 mg comparado ao placebo (P=0, 027) .
Heterozigotos AP0E4 (aqueles com um alelo APOE 4único) não mostraram qualquer tendência reconhecível. Emboraexistem algum declíneo no grupo recebendo rosiglitazona de 2mg, ambos regimes de doses de 4 mg a 8 mg mostram pouca mu-dança, e nenhum dos pontos são individualmente significantes após 24 semanas de tratamento.Homozigotos ΑΡ0Ε4 (aqueles com dois alelos AP0E4)mostraram uma mudança positiva relativamente grande em índi-ces ADAS-cog como um resultado do tratamento de rosiglitazo-na. Existem algumas evidências que este declínio foi devidoao tratamento de todos os três níveis de dosagens após 24semanas de tratamento (desajustado P<0,05), embora númerosde amostras são pequenos. Entretanto, a extensão de declínioclínico como um resultado de tratamento diminui com o aumen-to do nível de dosagem. Não é claro se o declínio clínico nogrupo tratado é devido a rosiglitazona ou devido a progres-são natural da doença de Alzheimer.
Tabela 12 - Resumo da mudança ajustada ao modeloADAS-cog da linha de base após 24 semanas por status do ale-lo AP0E4 e grupo de tratamento (população PGx ITT).
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table>
A figura 2 mostra um gráfico do modelo de mudançaajustada ADAS-cog da linha de base na população analisadapelo regime de tratamento e estado alelo APOE (veículos de 1ou 2 alelos AP0E4 sendo mostrados juntos). A figura 3 mostraum gráfico em que os dados nos heterozigotos APOE4 (indica-dos por AHet E4+') têm sido separados dos dados nos homozi-gotos AP0E4 (indicados por "Homo E4+').
Uma tendência clara de melhoramento cognitivo comoum resultado de tratamento de rosiglitazona é particularmen-te aparente nos indivíduos AP0E4-. Em todos os pontos (8, 16e 24 semanas) o grupo placebo mostra um declínio contínuo nafunção cognitiva, enquanto aqueles tratados com 2 mg, 4 mgou 8 mg de agonista de PPAR-gama mostra melhoramento marca-do.
A situação com respeito aos indivíduos AP0E4+ émenos clara. Após 8 semanas de tratamento, aqueles recebendoplacebo mostram um leve declínio na função cognitiva, en-quanto todos recebendo rosiglitazona (2 mg, 4 mg ou 8 mg)lento e leve melhoramento.
Após 16 semanas de tratamento aqueles recebendo oplacebo mostra um declínio continuado na função cognitiva,embora o tratamento com 4 mg e 8 mg mostra o mesmo ou melhorestado clínico. O tratamento com 2 mg de rosiglitazona mos-tra um melhor declínio que o placebo. Finalmente, após 24semanas de tratamento, uma grande e surpreendente melhoranos portadores de APOE4 recebendo placebo é observada. Estaaparente melhora pode ter sido influenciada por um pequenonúmero de pacientes com grandes e não esperadas melhoras emíndices de ADAS-cog. Todos os três braços de tratamento derosiglitazona terminam com um declínio clínico, e como umresultado do melhoramento não usual no braça do placebo nes-te ponto de tempo, tratamento de rosiglitazona parece des-crever um declínio clínico comparado ao placebo. É possívelque o declínio clínico observado em alguns grupos AP0E4+ édevido ao curso clínico natural da DA.
A figura 3 mostra os resultados para os heterozi-gotos AP0E4 separados por aqueles para os homozigotos AP0E4.
Embora o número de homozigotos APOE4 é pequeno, pode servisto que embora todos os homozigotos AP0E4 tratados com ro-- siglitazona experimentaram um declínio clínico, os heterozi-gotos AP0E4 que receberam doses mais altas de rosiglitazona(4,8 mg) permaneceram próximos a linha de base para o cursodo estudo.
Resultados similares foram identificados utilizan-do o teste de Avalição da Incapacidade de Dementia (DAD)(Gelinas L et al, Am J Occup Ther 1999 53:471-81). Um testeprospectivamente definido para a interação entre estado deportador de AP0E4 e índices DAD na semana 24 foi significan-te (P=0,006). Testes subseqüentes demonstraram um modelo deresultados que é qualitativamente similar ao que para ADAS-cog: em outras palavras, pacientes AP0E4- demonstraram me-lhoramento em DAD, enquanto pacientes APOE4+ não demonstra-ram melhoramento.
Resultados similares foram identificados utilizan-do o teste Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) (Cummings etal (1994) Neurology 44, 2308-2314) . Um teste prospectivamen-te definido para interação entre estado de portador AP0E4 eíndices NPI na semana 24 foi significante (P=0,086). Testessubseqüentes demonstraram um modelo de resultados que é qua-litativamente similar ao que para ADAS-cog: em outras pala-vras, pacientes AP0E4- demonstraram melhoria em NPI, enquan-to pacientes AP0E4+ não demonstraram melhoramento.
A tabela 13 e tabela 13a (que é uma análise atua-lizada levando em consideração pacientes adicionais) mostramos resultados CIBIC+ após 24 semanas, separados por statusdo alelo AP0E4 e regime de tratamento. Não há evidência deuma interação entre o tratamento e cópias AP0E4, então asdiferenças descritas abaixo entre os subgrupos são provavel-mente ser devida a erros aleatórios em vez de efeito dife-rencial.
Todos os pacientes AP0E4- (aqueles sem um aleloAPOE4) mostraram leve melhoramento por um período de 24 se-manas, com a melhor melhoria observada no grupo tratado com2 mg de rosiglitazona (P=0,052 não ajustado).
Heterozigotos AP0E4 (aqueles com um alelo AP0E4único) mostram um declínio no grupo tratado com 2 mg de ro-siglitazona (P-O,05 6). Menor declínio é mostrado no gruporecebendo 4 mg de rosiglitazona e um leve melhoramento évisto no grupo recebendo 8 mg de rosiglitazona (embora ne-nhuma comparação chegue perto da significância na análiseexploratória).
Todos os homozigotos AP0E4 (agueles com dois ale-los AP0E4) lentamente tiveram leve melhoria no CIBIC+ sobtratamento por 24 semanas comparado ao placebo, embora a ex-tensão de melhoria diminuiu com a dose de tratamento.
Tabela 13- Resumo do modelo ajustado CIBIC+ após24 semanas pelo status alelo AP0E4 e grupo de tratamento(população PGx ITT).
<table>table see original document page 56</column></row><table>Tabela 13a - Resumo de modelo ajustado CIBIC+ após24 semanas pelo status alelo AP0E4 e grupo de tratamento(população PGx ITT).
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Cópias AP0E4 ^interação de tratamento valor de P =0,21
Discussão
Os resultados do Exemplo 2 mostram que o tratamen-to dos pacientes de DA utilizando o agonista de PPAR-gamarosiglitazona leva a uma tendência não estatisticamente sig-nificante a um melhoramento geral na população ITT como umtodo.
Na população testada, houve evidência de uma me-lhoria cognitiva (como medida em ADAS-cog) em pacientes semo alelo AP0E4 em 8 mg de rosiglitazona. A mudança média doplacebo em 24 semanas em pacientes sem o alelo AP0E4 em 8 mgde rosiglitazona foi -2,86, p=0,027.
Na população testada, não houve evidência de umamelhoria cognitiva no tratamento (como medido por ADAS-cog)em pacientes carreando o alelo AP0E4. Entretanto a separaçãode pacientes carreando uma cópia dessas duas cópias carrea-doras de alelo APOE4 sugere o maior declínio cognitivo (comomedido por ADAS-cog) em pacientes portadores das duas cópiasdo alelo APOE4 (que pode, entretanto, ser devido a uma pro-gressão natural da doença em vez de reposta a rosiglitazona)com nenhuma tendência notável (por exemplo, estabilização dafunção cognitiva) em pacientes portadores de uma cópia doalelo APOE4.
Exemplo 3 - Formas de Dosagem Oral Contendo Rosi-glitazona (por exemplo, maleato) e Donepezil (por exemplo,como cloridrato)
Formulação A
A formulação A tem um núcleo de comprimido de bi-camada em uma camada de liberação imediata e uma camada deliberação modificada como mostrado na Tabela 14. Esta tabelaé então revestida e furada para formar um comprimido DiffCO-RE (em uma maneira similar àquela descrita em W02005/013935).Tabela 14: Composição da Fórmula DiffCORE donepe-zil/rosiglitazona
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Os núcleos de comprimido foram revestidos com umsub-revestimento baseados em HPMC e uma resina polimetacri-lato solúvel a pH 5.5.Uma abertura de diâmetro de 3,0 mm foi furada a-través de revestimento em cada uma das duas superfícies pri-márias dos núcleos revestidos para expor a superfície do nú-cleo.
O comprimido final conteve rosiglitazona 2 mg, 4mg ou 8 mg (0,75 mg, 1,5 mg ou 3 mg de rosiglitazona dentroda camada de liberação imediata e 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg derosiglitazona dentro da camada de liberação modificada res-pectivamente) ao longo com ou 5 mg ou 10 mg de donepezil nacamada de liberação imediata.
Formulação B
A formulação B é um comprimido de bicamada de ma-triz entérica controlada.
Na tabela 15 abaixo o donepezil tem sido incorpo-rado na camada de liberação imediata do comprimido para avariação de possíveis combinações de resistência:
Tabela 15: Composição da Fórmula do Comprimido deMatriz Entérica donepezil/rosiglitazona
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
O comprimido final conteve rosiglitazona 2 mg, 4mg ou 8 mg (0,75 mg, 1,5 mg ou 3 mg de rosiglitazona dentroda camada de liberação imediata e 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg derosiglitazona dentro da camada de liberação modificada res-pectivamente) ao longo com ou 5 mg ou 10 mg de donepezil nacamada de liberação imediata.
Formulação C
A formulação C compreende fármacos revestidos porcomprimidos dentro de cápsulas. As cápsulas são cheias comuma mistura compreendida de rosiglitazona de liberação ime-diata, donepezil de liberação imediatos e comprimidos de ro-siglitazona de revestimento entérico. A formulação coprimidoé mostrada na Tabela 16.
Tabela 15: Composição da Fórmula de comprimido dedonepezil/rosiglitazona para cápsulas<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os comprimidos de liberação imediata de rosiglita-zona e donepezil foram revestidos com um sub-revestimentobaseado em HPMC. Uma porção de comprimidos sub-revestidosfoi revestida entéricos com uma resina polimetacrilato solú-vel a pH 5.5.
A cápsula final conteve rosiglitazona 2 mg, 4 mgou 8 mg (0,75 mg, 1,5 mg ou 3 mg de rosiglitazona na camadade liberação imediata e 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg de rosigli-K tazona dentro dos comprimidos de liberação modificada res-pectivamente) ao longo com ou 5 mg ou 10 mg de donepezil nocomprimido de liberação imediata.
Todas as referências deste pedido, incluindo pa-tentes e pedidos de patentes, são aqui incorporados aqui por5 referência a completa extensão possível. Através da especi-ficação e as reivindicações que seguem, a menos que o con-texto requeira de outra forma, a palavra "compreender", evariações tais como "compreende" e "compreendendo", serãoentendidas implicar a inclusão de um número inteiro, passo,10 grupo de números inteiros ou grupo de passos, mas não exclu-em de qualquer outro número inteiro, passo, grupo de númerosinteiros ou grupo de passos.

Claims (47)

1. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de compre-ender rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo junto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente a-ceitável.
2. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de compre-ender rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos juntos com um diluente ou veiculo farmaceuticamenteaceitável para uso no melhoramento da função cognitiva em umpaciente sofrendo de ou susceptível a deficiência cognitivamoderada, doença de Alzheimer ou outras demências.
3. Método para melhorar a função cognitiva em umpaciente sofrendo de ou susceptível a deficiência cognitivamoderada, doença de Alzheimer ou outras demências, o métodosendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administraçãoao paciente uma quantidade segura e efetiva de uma composi-ção compreendendo rosiglitazona ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
4. Uso de uma composição, CARACTERIZADA pelo fatode compreender rosiglitazona ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo na preparação de uma gente para melhora-mento da função cognitiva em um paciente sofrendo de ou sus-ceptível a deficiência cognitiva moderada, doença de Alzhei-mer ou outras demências.
5. Combinação de rosiglitazona ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADA pelo fato de serde uso simultâneo, separado ou seqüencial no melhoramento dafunção cognitiva em um paciente sofrendo de ou susceptível adeficiência cognitiva moderada, doença de Alzheimer ou ou-tras demências.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 2,método, de acordo com a reivindicação 3, uso, de acordo coma reivindicação 4, ou combinação, de acordo com a reivindi-cação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o paciente não é ho-mozigoto para o alelo APOE4.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 2,método, de acordo com a reivindicação 3, uso, de acordo coma reivindicação 4, ou combinação, de acordo com a reivindi-cação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o paciente não car-rega o alelo APOE4.
8. Método para melhorar a função cognitiva em umpaciente sofrendo de ou susceptível a CCA, doença de Alzhei-mer ou outras demências, cujo paciente não é homozigoto parao alelo AP0E4, CARACTERIZADO pelo fato de compreender ospassos de:i) mapear o paciente para determinar que o pacien-te não seja homozigoto para o alelo AP0E4; e entãoii) administrar uma quantidade segura e efetiva deuma composição compreendendo rosiglitazona ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo ao referido paciente.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o passo de mapeamento (i) en-volve determinar que o paciente carrega um cópia única doalelo AP0E4.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o passo de mapeamento (i) en-volve determinar que o paciente é APOE4-.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o pacienteestá sofrendo de ou susceptível ao CCA (particularmente CCAamnéstico).
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o pacienteestá sofrendo de ou susceptível a doença de Alzheimer.
13. Método de mapeamento de um paciente sofrendode ou susceptível a CCA, doença de Alzheimer ou outras de-mências como um auxílio em predizer a resposta do paciente àadministração de uma composição sendo CARACTERIZADA pelo fa-to de compreender rosiglitazona ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo e donepezil ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, compreendendo mapeamento para determinarse o paciente carrega zero ou 1 cópia do alelo AP0E4.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato do mapeamento determina se o pacien-te é APOEA-.
15. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender(i) uma composição compreendendo rosiglitazona ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e donepezil ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) instruções dire-cionadas a administração do agonista do PPAR gama (tipica-mente na forma de uma composição farmacêutica) a um pacienteque não é homozigoto para o alelo AP0E4.
16. Composição, método, uso, combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,CARACTERIZADOS pelo fato de que o rosiglitazona está na for-ma de maleato de rosiglitazona.
17. Composição, método, uso, combinação ou kit, deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,CARACTERIZADOS pelo fato de que o donepezil está na forma decloridrato de donepezil.
18. Composição, de acordo com a qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 16 ou 17, CARACTERIZADA pelo fato deser formulada para administração oral, parenteral (incluindosubcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e in-traarticular), inalação (incluindo pós de partículas finasou vapores que podem ser gerados por meios de vários tiposaerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados dedose medida), transdérmica (incluindo via de adesivo de pe-le), retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual eintraocular).
19. Forma de dosagem oral, CARACTERIZADA pelo fatode compreender:uma primeira composição compreendendo rosiglitazo-na ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e donepe-zil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formuladopara liberação imediata no contato com meio aquoso; euma segunda composição compreendendo rosiglitazonaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo formulada pa-ra liberação modificada no contato com meio aquoso.
20. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira e se-gunda composições são multiparticuladas.
21. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de os multiparticuladossão esferas de lactose revestidas por fármaco ou contendofármaco.
22. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 20 ou reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato deque os multiparticulados que compreendem a primeira composi-ção são não revestidos e os multiparticulados compreendendoa segunda composição têm um revestimento entérico.
23. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 20 a 22, CARACTERIZADO pelo fato deque os multiparticulados são colocados em uma cápsula.
24. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de tomar a forma de umcomprimido em que a primeira e segunda composições são ar-ranjadas em duas ou mais camadas separadas.
25. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que a primeira e se-gunda composições são arranjadas em duas camadas separadas.
26. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição deliberação imediata inclui uma sacarose.
27. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 2 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição deliberação imediata inclui lactose e opcionalmente estearatode magnésio.
28. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 19 a 27, CARACTERIZADA pelo fato deque a liberação modificada compreende liberação atrasadae/ou controlada.
29. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 24 a 27, CARACTERIZADA pelo fato deque segunda composição compreende uma composição de libera-ção controlada na formulação de comprimido.
30. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 20 a 23, CARACTERIZADA pelo fato deque a segunda composição compreende uma composição de libe-ração controlada na forma de multipartículas revestidas comuma membrana semipermeável.
31. Formulação de dosagem oral, de acordo comqualquer uma das reivindicações 19 a 30, CARACTERIZADA pelofato de que é revestida com um revestimento entérico.
32. Formulação de dosagem oral, CARACTERIZADA pelofato de compreender um núcleo passível de erosão que compre-ende uma formulação de dosagem oral conforme descrito emqualquer uma da reivindicações 19 a 30 e um revestimentopassível de erosão ao redor do núcleo, em que o revestimentopassível de erosão compreende uma ou mais aberturas esten-dendo substancialmente completamente através do referido re-vestimento mas não penetrando o núcleo e comunicando do am-biente de uso para o núcleo, em que a liberação do rosigli-tazona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e do-napezil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo donúcleo ocorre substancialmente através da(s) referida(s) a-bertura(s) e através da erosão do revestimento sob condiçõesde pH pré-determinadas.
33. Formulação de dosagem oral, de acordo com areivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que a erosão dorevestimento é dependente de pH.
34. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivin-dicação 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o revestimentopassível de erosão é um revestimento entérico.
35. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 32 a 34, CARACTERIZADA pelo fato deque as aberturas no revestimento estão na variação de cercade 0,19 a cerca de 50,3 mm2, que corresponde a uma aberturacircular tendo um diâmetro na variação de 0,5 mm a 8 mm.
36. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 32 a 35, CARACTERIZADA pelo fato deque o núcleo compreende camadas discretas da primeira e se-gunda composição e o revestimento tem duas aberturas arran-jadas tal que a primeira abertura provê acesso para a pri-meira composição e uma segunda abertura provê acesso para asegunda composição.
37. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 19 a 36, CARACTERIZADA pelo fato deser para uso no melhoramento da função cognitiva em um paci-ente sofrendo de ou susceptível a deficiência cognitiva mo-derada, doença de Alzheimer ou outras demências.
38. Método para melhoramento da função cognitivaem um paciente sofrendo de ou susceptível a deficiência cog-nitiva moderada, doença de Alzheimer ou outras demências, ométodo sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender a admi-nistração a um paciente da forma de dosagem oral conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 19 a 36.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente não é homozigotopara o alelo APOE4.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente não carrega o ale-lo APOE4.
41. Método para melhoramento da função cognitivaem um paciente sofrendo de ou susceptível a CCA, doença deAlzheimer ou outras demências, em que o paciente não é homo-zigoto para o alelo APOE4, CARACTERIZADO pelo fato de que ospassos de:i) mapear o paciente para determinar que o pacien-te não seja homozigoto para o alelo APOE4; e entãoii) administrar uma forma de dosagem oral de acor-do com qualquer uma das reivindicações 19 a 36 ao referidopaciente.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que o passo de mapeamento (i) en-volve determinação que o paciente carreia uma cópia única doalelo APOE4.
43. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que o passo de mapeamento (i) en-volve determinar que o paciente seja AP0E4-.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 38 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o pacienteestá sofrendo de ou susceptível a CCA (particularmente CCAamnéstico).
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 38 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o pacienteestá sofrendo de ou susceptível a doença de Alzheimer.
46. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 19 a 36, CARACTERIZADA pelo fato deque o rosiglitazona está na forma de maleato de rosiglitazo-na.
47. Forma de dosagem oral, de acordo com qualqueruma das reivindicações 19 a 36, CARACTERIZADA pelo fato deque donepezil está na forma de cloridrato de donapezil.
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