BRPI0616192A2 - mÉtodo para melhora da funÇço cognitiva - Google Patents

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BRPI0616192A2 BRPI0616192-8A BRPI0616192A BRPI0616192A2 BR PI0616192 A2 BRPI0616192 A2 BR PI0616192A2 BR PI0616192 A BRPI0616192 A BR PI0616192A BR PI0616192 A2 BRPI0616192 A2 BR PI0616192A2
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Abstract

MÉTODO PARA MELHORA DA FUNÇçO COGNITIVA. Um método para melhorar a função cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduo não é homozigoto para o alelo APOE4, compreendendo as etapas de: (i) avaliar o indivíduo para determinar que o indivíduo não é homozigoto para o alelo APOE4; e em seguida (ii) administrar uma quantidade segura e efetiva de um agonista PPAR-gama ao referido individuo.

Description

"MÉTODO PARA A MELHORA DA FUNÇÃO COGNITIVA"
A presente invenção se refere ao tratamento ouprevenção do comprometimento cognitivo moderado e doença deAlzheimer como também outras demências e em particular à me-lhora da função cognitiva nesta.
A doença de Alzheimer (DC) foi descrita primeiramente em 1907 pela psiquiatra Alois Alzheimer Bávara. É umadoença progressiva, debilitante, e é a causa mais comum dedemência. Os sintomas típicos incluem comprometimento damemória, função cognitiva desordenada, alterações comporta-mentais (incluindo paranóia, ilusões, perda de inibições) ediminuição da função da linguagem. Patologicamente, DC foicaracterizada tradicionalmente pela presença de dois tiposdistintos de lesão do cérebro - placas neuríticas (às vezesreferidas como placas senis) e complicação neurofibrilar.
As placas neuríticas são depósitos de β-proteínaamilóide extracelular (Αβ), tipicamente em uma forma fila-mentosa, que tem cerca de 10 a 150 μπι em corte transversal eestão associadas com a lesão axonal e dendrítica. Αβ é for-mada pela clivagem de proteína precursora amilóide (APP) poruma série de secretases. Αβ40, um peptídeo de resíduo dequarenta, é a forma de Αβ normalmente produzida em maior a-bundância por celas, porém, muito do Αβ encontrado dentro deplacas neuríticas contém 42 aminoácidos (Αβ42) . Αβ42 é sig-nificantemente mais hidrofóbico do que Αβ40, e é então maispropenso a agregação, embora Αβ40 também esteja localizadocom as placas. Acredita-se que as placas neuríticas se de-senvolvam durante um período significativo de tempo (meses aanos) . As deposições de amilóide na forma de placas são co-nhecidas por ocorrerem antes do aparecimento de sintomasclínicos, entretanto a correlação entre a extensão de depo-sição de amilóide e comprometimento cognitivo permanece umponto de controvérsia.
As complicações neurofibrilares , normalmente sãoencontradas no citoplasma perinuclear de neurônios de sofre-dores de DC. As complicações são formadas de pares de fila-mentos que são enrolados em hélices. Estes filamentos alta- mente insolúveis foram mostrados serem compostos da proteínaassociada ao microtúbulo tau em um estado anormalmente hi-perfosforilado. Há alguma evidência que a formação de com-plicações é uma resposta por neurônios ao acúmulo gradual deΑβ.
DC clinicamente típica pode ser herdada de uma ma-neira dominante autossômica porém, a maioria dos casos dadoença (aproximadamente 90%) é considerada ser esporádico.Estas duas formas da doença são fenotipicamente altamentesemelhantes exceto a AD familiar mais raro geralmente pre-sente muito mais cedo do que a DC esporádica (como tal, fre-qüentemente conhecido como DC de começo tardio ou LOAD).Esta semelhança fenotípica geral sugere que a informação quecaracteriza o mecanismo subjacente às formas dominantes au-tossômicas (tal como mutações em APP e os genes de preseni-lina 1 e 2) tem relevância á forma esporádica de AD começotardio. Geralmente, AD familiar está associada com a produ-ção aumentada de Αβ, considerando que DC esporádica podeser o resultado da liberação defeituosa de produção de Αβregular.
Um número grande de fatores contribuintes foi i-dentifiçado para AD esporádica, incluindo: idade, baixa con-centração de colesterol, pressão sangüínea sistólica alta,concentrações de glicose altas, concentrações de insulinaaltas, tolerância à glicose anormal e a presença de um aleloe4 de Apolipoproteina E (Kuusisto J e outros. BMJ 1997315:1045-1049).
Para informação adicional sobre AD em geral veja:Selkoe D Physiol. Rev. 2001 81 (2):741 -766; Watson G e ou-tros CNS Drugs 2003 17(1) :27-45.
0 comprometimento cognitivo moderado é uma condi-ção na qual is indivíduos têm um comprometimento leve nafunção cognitiva que é detectável de seu parâmetro pré-mórbido, porém que também não é suficientemente severo paraatender aos critérios de diagnóstico para DC. Como tal, MCIpode ser considerado como um estado de transição entre afunção cognitiva normal em um indivíduo de envelhecimentonormal, e a função cognitiva anormal em demência. MCI podeser subdividido em categorias com base nos tipos de déficitscognitivos que são descobertos. Um déficit de memória ape-nas tipifica MCI amnéstico; considerando que outros tipos deMCI envolvem déficits em múltiplos domínios cognitivos in-cluindo memória, ou déficits em um domínio de não memória,único. A taxa de progressão de MCI amnéstico para AD foimedida em estudos de coorte variar de 10-20% por ano (paramais informação veja Petersen e outros Arch Neurol/2001 58:1985-1992) .Outras demências que semelhantemente dão origemaos déficits cognitivos incluem demência vascular, demênciade corpo Lewy, demência frontotemporal e demência associadacom a doença de Parkinson.
As apolipoproteinas são glicoproteinas que foramassociadas com desenvolvimento de cérebro, sinaptogênese eresposta à lesão neuronal. A apolipoproteina E (ApoE) é umcomponente de proteína de lipoproteinas do plasma. Há trêsisoformas principais de ApoE (isto é, ApoE2, ApoE3 e ApoE4),que são produtos de três alelos em um único lugar do gene.Os indivíduos podem ser então homozigoto (APOE2/2, APOE3/3ou APOE4/4) ou heterozigoto (APOE2/3, APOE2/4 ou APOE3/4).O alelo mais comum é AP0E3, tendo uma freqüência de alelo napopulação Caucasiana de aproximadamente 0,78 (Bales KR e ou-tros, Mol. Interventions 2002 2: 363-375), e o genótipo maiscomum é APOE3/3.
A seqüência de aminoácido das três isoformas mos-tra variações somente leves, que resumida na Tabela 1.
Tabela 1 - Variação de seqüência de aminoácido nasisoformas de apolipoproteina,
<table>table see original document page 5</column></row><table>
Uma associação entre carruagem de um alelo AP0E4 eo risco de desenvolver AD foi conhecida por algum tempo ebem documentada na literatura (Strittmatter WJ e outros.PNAS 1993 90: 1977-1981; Roses AD Ann Rev Med 1996 47: 387-400) . Entretanto, a genotipagem de AP0E sozinha não é umteste de diagnóstico suficiente para AD uma vez que a pre-sença do alelo e4 está um fator de suscetibilidade e nãocausa a doença (Mayeux R e outros. New Engl J. Med. 1998338:506-511).
O risco ajustado à idade de AD em indivíduos quetêm dois alelos de AP0E4 foi mostrado ser mais de três vezesaquele de indivíduos que têm somente um alelo APOE4, que ésucessivamente quase três vezes do que de indivíduos que nãotêm um alelo APOE4 (Corder e outros Science 1993 261(5123) :921 -3; Kuusisto J e outros. BMJ 1994 309:636-638).Relativo a outros pacientes AD, aqueles que são homozigotospara AP0E4 mostram uma idade precoce de começo, sobrecargade amilóide aumentada e níveis de acetilcolina diminuídos.A freqüência de alelo AP0E4 varia por populações étnicas efoi constatada ser aproximadamente 0,15 na população Cauca-siana porém até 0,4 em pacientes com AD (Saunders e outros.Neurology 199343(8): 1467-72).
AP0E2, o mais raro dos três alelos comuns, foi su-gerido ter um efeito protetor relativo ao alelo APOE3 maiscomum, os indivíduos que têm um alelo AP0E2 que geralmentemostram um começo tardio da doença do que aqueles sem (Cor-der e outros. Nature Genetics 1994 7(2): 180-4; Bales KR eoutros, MoI Interventions 2002 2: 363-375). A freqüência dealelo AP0E2 foi constatada ser aproximadamente 0,07 na popu-lação Caucasiana. Há dados mais recentes que estado deAPOE4 não tem nenhuma relação com a taxa de progressão umavez que os sintomas de possível AD estão presentes.
O metabolismo de glicose é de importância críticana função de células dentro do sistema nervoso central. Asdiminuições no metabolismo de glicose cerebral que são regi-onalmente especificas foram demonstradas em pacientes com AD(Reiman EM e outros, New Eng J Med 1996 334: 752-758; Ale-xander, GE e outros, Am J Psychiatry 2002 159:738-745), am-bos em LOAD e em AD familiar (Small GW e outros, PNAS 200097: 6037-6042).
A diminuição no metabolismo de glicose cerebral empacientes em risco de DC foi unida ao estado de APÕE, porqueo padrão regionalmente especifico de metabolismo de glicosecerebral diminuído pode ser detectado muitos anos antes daidade predita de começo de sintomas clínicos, em indivíduosque portam um ou dois alelos AP0E4 (Reiman EM e outros. NewEng J Med 1996 334: 752-758; Rossor M e outros., Annals NYAcad Sci 1996 772:49-56; Small GW e outros., PNAS 2000 97:6037-6042) .
A insulina também é de importância crítica no me-tabolismo de energia periférica e central. Segregada por β-células pancreáticas, a insulina de plasma serve para regu-lar os níveis de glicose no sangue por períodos de alimentare jejum, a taxa de absorção de glicose em tecidos sensíveisà insulina sendo controlada por transportadores de glicosesensíveis à insulina. Os aumentos de glicose do sangue re-sultam na liberação de insulina, ao mesmo tempo em que asdiminuições na glicose do sangue resultam na liberação dehormônios contra-reguladores que aumentam a produção de gli-cose pelo fígado. A diabete tipo II resulta de uma capaci-dade reduzida da insulina estimular a captação de glicose einibir a produção de glicose hepática (conhecido como, re-sistência à insulina) e uma resposta secretória à insulinainsuficiente para compensar para a resistência à insulina.
A insulina é transportada pela barreira hematoen-cefálica por um processo de transporte mediado por receptorde insulina. Os níveis periféricos de insulina tendem a secorrelacionar com os níveis no sistema nervoso central(CNS), isto é, a insulina periférica aumentada resulta eminsulina do CSF aumentada. Evidência sugere que a insulinatenha algum envolvimento na função de memória normal, e queos distúrbios no metabolismo de insulina periférico, tal co-mo resistências à insulina e hiperinsulinemia, possam teruma influência negativa na memória. Aumentos promovidos pe-la insulina na utilização de glicose podem levar a produção glicolítica de acetil-CoA, o substrato fundamental na sínte-se da acetilcolina neurotransmissora. A redução em níveis deacetilcolina é uma característica fundamental de DC.
o Receptor Ativado por Proliferador de Peroxisomagama (PPAR-gama) é um membro do órgão da superfamília de re-ceptor da esteróide/tiróide/retinóide de fatores de trans-crição ativados por ligando. PPAR-gama é um de uma subfamí-lia de PPARs intimamente relacionados codificados por genesindependentes (Dreyer C, e outros, Cell 1992 68:879-887; S-chmidt A e outros, Mol. Endocrinol. 1992 6:1634-1641; Zhu eoutros, J. Biol. Chem. 1993 268:26817 - 26820; Kliewer SA eoutros, Proc. Nat. Acad. Sci USA 1994 91 :7355-7359). TrêsPPARs de mamífero foram isolados e chamados de PPAR-alfa,PPAR-gama, e PPAR-delta (também conhecido como NUC-I). EstesPPARs regulam a expressão de genes alvos ligando-se os ele-mentos de seqüência DNA, chamados elementos resposta de PPAR(PPRE). Até hoje, foram identificados PPREs como os realça-dores de vários genes que codificam proteínas que regulammetabolismo de lipídio, sugerindo que PPARs desempenha umpapel pivotal na cascata de sinalização adipogênica e home-óstase de lipídio (Keller H e outros. Trends Endocrin. Met.1993 4:291 -296).
A Patente Européia 306228 descreve uma classe deagonistas de PPAR-gama que são derivados de tiazolidinadionapara uso como sensibilizadores de insulina no tratamento dediabete melito Tipo II. Estas combinações têm atividade an-ti-hiperglicêmica. Um composto preferido descrito aqui éconhecido pelo nome químico 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etóxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona e foi dadoo nome genérico rosiglitazona. Os sais deste composto, in-cluindo o sal de maleato, são descritos em W094/05659. OsPedidos de Patente Européias, Número de Publicação: 0008203,0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781,0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734,0508740; Pedidos de Patente Internacionais, Números de Pu-blicação 92/18501, 93/02079, 93/22445 e Patentes dos EstadosUnidos Números 5104888 e 5478852, também descrevem certosagonistas de PPAR-gama de tiazolidinadiona. Os compostosespecíficos que podem ser mencionados incluem 5—[4—[2— (5 —etila-2-piridil)etóxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (tambémconhecido como pioglitazona), 5-[4-[(l-metilcicloexil)metóxi]benzil]tiazolidina-2,4-diona (tambémconhecido como ciglitazona), 5-[ [4-[(3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7 , 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metóxi]fenil]metil] -2,4-tiazolidinadiona (também conhecido como troglitazona) e5 -[(2-benzila-2,3-diidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidina-2,4-dione (também conhecido como englitazona).
A Patente US 6.294.580, (a descrição da qual estáaqui incorporada por referência) descreve uma série de com-postos agonistas PPAR gama não da classe de tiazolidinadionaporém que são ao contrário derivados substituídos por OeNde tirosina que não obstante é efetiva como sensibilizadoresde insulina no tratamento de diabete melito Tipo II. Um talcomposto tem o nome químico N-(2-benzoilfenil)-0-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil]-L^tirosina (também conhecidocomo ácido 2(S)-(2-Benzoil - fenilamino)-3-{4-[2-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-fenil}-propiônico, ou pelo nomegenérico farglitazar).
Um corpo de evidência clínica sugere que o compro-metimento do metabolismo de glicose cerebral esteja presentedurante DC, e em portadores de AP0E4 antes do começo clínicode sintomas de AD (Reiman EM e outros. New Eng J Med 1996334: 752-758; Rossor M e outros., Annals NY Acad Sci 1996772:49-56; Small GW e outros, PNAS 2000 97: 6037 - 6042).
A evidência clínica e epidemiológica convergentetambém sugere que o risco de desenvolvimento de DC pode serinfluenciado por resistência à insulina. Entretanto, a na-tureza exata da relação entre resistência à insulina e DC écomplexa e não atualmente completamente entendida.
A hiperinsulinemia foi mostrada ser um fator derisco para AD. Em um estude ela foi concluída pelos autoresser independente do genótipo de APOE (Kuusisto J e outros.BMJ 1997 315:1045-1049), onde os indivíduos anciãos hiperin-sulinêmicos sem um alelo AP0E4 (APOE4-) tiveram uma preva-lência AD de 7,5% em indivíduos hiperinsulinêmicos, compara-do com 1,4% em indivíduos normoinsulinêmicos; ao mesmo tempoem que os indivíduos anciãos hiperinsulinêmicos com um aleloAPOE4 (APOE4+) tiveram uma prevalência de AD de 7,0% de in-divíduo hiperinsulinêmico, comparado com 7,1% em indivíduos normoinsulinêmicos. Outros estudos indicaram uma ligaçãoentre o genótipo de APOE e resistência à insulina (Watson Ge outros. CNS Drugs 2003 17(1) :27-45).
Por exemplo, os pacientes que não eram homozigotospara o alelo APOE4 têm anormalidades de metabolismo de insu- lina (especificamente níveis aumentados de insulina do plas-ma) , sugerindo um possível fator no desenvolvimento de ADnestes pacientes, ao mesmo tempo em que esses que eram homo-zigotos para o alelo APOE4 demonstraram níveis periféricosnormais de insulina. Ambos os grupos demonstraram níveisreduzidos de insulina de fluido cérebro-espinhal comparadosa indivíduos de não AD (Craft S e outros. Neurology 199850:164-168) .
Além disso, os pacientes sem um alelo AP0E4 têmtaxas reduzidas de disposição de glicose mediada por insuli-na relativo àqueles que são APOE4+ (Craft S e outros, Neuro-endocrinology 1999 70:146-152).
É bem aceito que a sinalização colinérgica normalé uma necessidade psra a função apropriada de processos men—tais tal como memória. Um corpo grande de evidência indicaque os pacientes de AD têm anormalidades na sinalização co-linérgica, a extensão da qual se correlaciona com o nível decomprometimento cognitivo. Como com muitos aspectos de pes-quisa de AD a ligação entre a progressão da doença e a dis-função colinérgica observada ainda não é completamente en-tendido. Até hoje, o uso de agonistas para receptores deacetilcolina muscarínicos ou nicotínicos não provaram ser devalor clínico, entretanto vários inibidores de colinesterasedemonstraram eficácia suficiente com um grau aceitável deefeitos adversos a serem aprovados para uso no tratamento deAD, estes incluem tacrina (Cognex™) , galantamina (Remin-yl/Radazyne™) , rivastigamina (Exeion™) e donepezil (Ari-cept™). Para informação adicional veja, por exemplo, TerryAV e outros. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 306 (3) :821-827.
Em um estudo recentemente publicado que investigao uso de donepezil em indivíduos com comprometimento cogni-tivo moderado (ura estado transitivo entre o envelhecimentonormal e AD precoce), donepezil foi mostrado reduzir a taxana qual os pacientes desenvolveram AD durante os primeirosdoze meses de administração, embora em três anos não houves-se nenhuma separação entre os grupos. Adicionalmente, o e-feito benéfico visto nos primeiros 12 meses foi então segui-do por uma deterioração mais aguda nos 24 meses seguintes.Embora nenhuma diferença significante na intenção geral paratratar população foi observada após três anos, comparado complacebo, pacientes que eram portadores de uma ou duas cópiasde um alelo APOE4 tiveram um risco reduzido de progredir pa-ra AD comparado com placebo (Petersen R e outros. New Engl.J. Med. 2005 352:237 9-2387).
A super-estimulação do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) por glutamato é considerada contribuir com a patogênese de AD. Os antagonistas receptores de NMDA sãoentão uma classe adicional de compostos que são de uso notratamento clinico de AD: memantina Axura™, Namenda™) é oprimeiro antagonista receptor de NMDA para ser aprovado peloFDA. Com base nos arredores de um núcleo de adamantana, me- mantina foi mostrada significantemente retardar a taxa dedeterioração em pacientes com AD moderado a severo ao mesmotempo em que tendo uma baixa incidência de efeitos adversos(Resiberg B e outros, New Engl. J. Med. 2003 34 8:1333-1341).Há dados mais recentes que o mecanismo de ação de memantina não é o bloqueio de NMDA sozinho, porém também pode envolverefeitos no receptor de acetilcolina nicotinico a7 (Aracava eoutros, J Pharmacol Exper Therapeutics, 2005 312(3): 1 195-1205) .
Em um nivel celular e molecular, vários processos inflamatórios podem ser observados nos cérebros de sofredo-res de AD, e estes processos inflamatórios são consideradosserem de importância no desenvolvimento e progressão de dis-túrbio. Há alguma evidência que drogas antiinflamatóriasnão esteroidais (NSAIDs) pode reduzir o risco de AD, reduzira progressão da velocidade da doença e reduzir a severidadede sintomas cognitivos (em t'Veld BA e outros, Epidemol.Ver. 2002 24 (2) : 24 8-2 68; Etminan M e outros, BMJ 2003327:128-132). Porém, experiências clinicas têm que aindaser completadas prosperamente devido a uma ocorrência ines-perada de efeitos cardiovasculares em indivíduos de experi-ência. Uma experiência clínica que usa rofecoxib foi com-pletada para AD e MCI (Reines e outros, Neurology 2004 62:66-71) porém falhou ao mostrar qualquer eficácia.
O uso de sensibilizadores de insulina no tratamen-to de AD foi previamente proposto. O Pedido de Patente In-ternacional W098/39967 descreve um método para o tratamentoou prevenção de AD administrando-se um agente que reduz osníveis de insulina do soro, tal como uma tiazolidinadiona.O Pedido de Patente Internacional W099/25346 descreve um mé-todo para o tratamento ou prevenção de uma doença mediadapor apoptose, tal como distúrbios neurodegenerativos inclu-indo AD e doença de Parkinson administrando-se um inibidorde apoptose, por exemplo, agente sensibilizante de insulinatal como rosiglitazona. 0 Pedido de Patente InternacionalWO00/32190 descreve um método para o tratamento ou prevençãode AD administrando-se um agonista de PPAR-gama, tal como astiazolidinadionas pioglitazona e rosiglitazona. 0 Pedido dePatente Internacional WOOO/35437 descreve métodos para me-lhorar o desempenho mental em indivíduos sofrendo de desem-penho mental reduzido pela administração de agentes de sen-sibilização de insulina, tal como as tiazolidinadionas pio-glitazona e rosiglitazona.
Em modelos de doença de Parkinson, há evidênciaque tiazolidinadionas (incluindo rosiglitazona e pioglitazo-na) podem proteger células dopaminérgicas de vários insultostóxicos incluindo acetaldeído (Jun e outros (2006) BiochemBiophys Res Comm 340, 221-227), MPTP (Dehmer e outros (2004)J Neurochem 88, 494-501) e 8-0HDA (Chen e outros (2004)FASEB 18, 1162-1164).
Antes da data de prioridade anterior deste pedidode patente, não houve nenhuma evidência definitiva que mos-tre que o uso de agonistas de PPAR-gama melhore a funçãocognitiva em indivíduos sofrendo de ou suscetíveis a MCI, ADou outras demências, forneça benefício somente àqueles indi-víduos que não são homozigotos para o alelo AP0E4, e forneçamais benefício para aqueles que não são portadores do aleloAP0E4.
Breve Descrição das Figuras:
Figura 1 mostra a alteração de ADAS-cog ajustadaao modelo de linha de referência na intenção de tratar popu-lação do Exemplo 2.
Figura 2 mostra a alteração de ADAS-cog ajustadaao modelo de linha de referência na população genotipada doExemplo 2 por regime de tratamento e estado de alelo APOE.
Figura 3 mostra uma alteração de ADAS-cog ajustadaao modelo de linha de referência nas populações de heterozi-goto de AP0E4 ("Het")e homozigoto AP0E4 ("Homo") do Exemplo2.
De acordo com a presente invenção é fornecido ummétodo para melhorar a função cognitiva em um indivíduo so-frendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimer ou outrasdemências, cujo indivíduo não é homozigoto para o aleloAP0E4, compreendendo as etapas de:
(i) avaliar o indivíduo para determinar que o in-divíduo não é homozigoto para o alelo AP0E4; e então
(ii) administrar uma quantidade segura e efetivade um agonista de PPAR-gama ao referido indivíduo.
Em uma modalidade da invenção, a etapa de avalia-ção (i) envolve determinar se o indivíduo porta uma únicacópia do alelo AP0E4. Por exemplo, o indivíduo pode ser de-terminado ser APOE3/APOE4.
Em uma modalidade mais preferida da invenção, aetapa de avaliação (i) envolve determinar que o indivíduo éAPOE4- (isto é, não porta o alelo AP0E4). A etapa de avali-ação (i) pode, por exemplo, compreender determinar se o in-divíduo tem um alelo APOE2 ou um alelo AP0E3. Por exemplo,o indivíduo pode ser determinado ser APOE3/APOE3 ouAPOE2/APOE3.
Por exemplo o indivíduo pode estar sofrendo ou po-de ser suscetível a (por exemplo, pode estar sofrendo de)MCI ou AD. Em uma modalidade da invenção, o indivíduo estásofrendo de MCI (particularmente MCI amnéstico). Em outramodalidade da invenção, o indivíduo está sofrendo da doençade Alzheimer. Em outra modalidade da invenção o indivíduo ésuscetível a MCI (particularmente MCI amnéstico) . Em outramodalidade da invenção, o indivíduo é suscetível à doença deAlzheimer. Em outras modalidades, o indivíduo está sofrendoou suscetível a outras demências tal como demência vascular,demência de corpo de Lewy, demência frontotemporal ou demên-cia associada com doença de Parkinson.
Também fornecido de acordo com a presente invençãoé um método para avaliar um indivíduo sofrendo ou suscetívela MCI, doença de Alzheimer ou outras demências como uma aju-* da na predição da resposta do indivíduo a administração de
um agonista de PPAR-gama, compreendendo avaliar para deter-minar se o indivíduo porta zero ou 1 cópia do alelo AP0E4.
O método pode em particular incluir a avaliaçãopara determinar se o indivíduo é AP0E4-.O método de avali-ação pode, por exemplo, compreender determinar se o indiví-duo tem um alelo AP0E2 ou um alelo AP0E3.
Em outro aspecto da presente invenção é fornecidoum agonista PPAR-gama para uso na melhora da função cogniti-va em um indivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doençade Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduo foi prede-terminado não ser homozigoto para o alelo APOE4. O indiví-duo pode, por exemplo, ter sido predeterminado ser AP0E4-.
Em um outro aspecto da presente invenção, é forne-cido o uso de um agonist PPAR-gama na melhora da função cog-nitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, do-ença de Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduo foipredeterminado não ser homozigoto para o alelo AP0E4. O in-divíduo pode, por exemplo, ter sido predeterminado serAPOE4-.
Em outro aspecto da presente invenção, é provido ouso de um agonista de PPAR-gama na fabricação de um medica-mento para melhorar a função cognitiva em um indivíduo so-frendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimer ou outrasdemências, cujo indivíduo foi predeterminado não ser homozi-goto para o alelo APOE4. Por exemplo, o indivíduo pode tersido predeterminado ser AP0E4-.Lá também é fornecido um método de melhora da fun-ção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, doença de Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduonão é homozigoto para o alelo AP0E4, cujo método compreendeadministrar uma quantia segura e efetiva de um agonista dePPAR-gama ao referido indivíduo; e um agonista de PPAR-gamapara uso na melhora da função cognitiva em um indivíduo so-frendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimer ou outrasdemências, cujo indivíduo não é homozigoto para o aleloAP0E4; e uso de um agonista de PPAR-gama que melhora a fun-ção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, doença de Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduonão é homozigoto para o alelo AP0E4; e uso de um agonista dePPAR-gama na fabricação de um medicamento para melhorar afunção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, doença de Alzheimer ou outras demências, cujo indivíduonão é homozigoto para o alelo AP0E4. De acordo com um as-pecto particular da invenção, no referido método, agonistade PPAR-gama ou uso, o indivíduo é AP0E4-.
Lá também é fornecido um método para melhorar afunção cognitiva em um indivíduo, compreendendo administrara um indivíduo em necessidade deste uma quantidade terapeu-ticamente efetiva de um agonista de PPAR-gama, em que o in-divíduo não é homozigoto para o alelo AP0E4 (por exemplo, oindivíduo é AP0E4-).
Lá também é fornecido um método para determinar seum indivíduo tendo ou provável de desenvolver uma doença queafeta o desempenho cognitivo, pode ser tratado com um ago-nista de PPAR-gama, compreendendo determinar se um indivíduoem necessidade deste tem dois alelos AP0E4, em que se o in-divíduo não tem dois alelo AP0E4 (isto é, indivíduo tem zeroou um alelo AP0E4), o indivíduo pode ser tratado com um ago-nista de PPAR-gama. Um tal método particular compreende de-terminar se um indivíduo em necessidade deste tem zero ale-los AP0E4, em que se o indivíduo tiver zero alelo AP0E4, oindivíduo pode ser tratado com um agonista de PPAR-gama.
Lá também é fornecido um kit que compreende (i) umagonista de PPAR-gama e (ii) instruções que orientam a admi-nistração do agonista de PPAR-gama (tipicamente na forma deuma composição farmacêutica) a um indivíduo que não é homo-zigoto para o alelo APOE4 (por exemplo, um indivíduo que te-nha sido predeterminado não ser homozigoto para o aleloAP0E4). Por exemplo, as instruções orientam a administraçãodo agonista de PPAR-gama a um indivíduo sofrendo de ou sus-cetível a MCI ou doença de Alzheimer ou outras demências, oqual não é homozigoto para o alelo AP0E4. De acordo com umaspecto particular da invenção, o indivíduo é AP0E4- (porexemplo, o indivíduo foi predeterminado não ter qualquer có-pia do alelo AP0E4).
Lá também é fornecido um kit que compreende um a-gonista de PPAR-gama e um ou mais reagentes para determinarse um indivíduo tem um ou dois (por exemplo, dois) alelosAP0E4. Em um tal kit, o um ou mais reagentes podem ser se-lecionados do grupo que consiste em uma sonda, um iniciador,um anticorpo ou uma combinação destes.
Alternativamente nos aspectos acima da invenção oindivíduo pode portar, ou pode ser determinado ou predeter-minado portar, uma única cópia do alelo AP0E4. Por exemplo,o indivíduo pode ser ou pode ser determinado ou predetermi-nado ser APOE3/APOE4.
Como mostrado nos Exemplos abaixo, os inventoresdescobriram inesperadamente que o agonista de PPAR-gama ro-siglitazona produz uma melhora clinicamente relevante nafunção cognitiva relativo ao placebo em indivíduos com ADbrando a moderado que não portam o alelo AP0E4. Os resulta-dos sugerem que os pacientes que portam uma cópia do aleloAP0E4 experimentem uma estabilização na função cognitiva(isto é, nem melhora significante nem declínio) no trata-mento com rosiglitazona. Os resultados sugerem que os paci-entes que são homozigotos para o alelo AP0E4 podem experi-mentar um declínio clínico no tratamento com rosiglitazona,embora não esteja claro se ou não o declínio foi um resulta-do do tratamento ou devido à progressão natural da doença.
Sem estar limitado por teoria, o inventor tentouracionalizar esta invenção. De acordo com uma teoria, a se-qüência de aminoácido diferencia entre os resultados de iso-formas em uma diferença em sua duplicação de proteína. Emparticular ApoE2 e ApoE3 são caracterizados pela presença deCys na posição 112 e Arg a posição 61. ApoE4 é caracteriza-do pela presença de Arg na posição 112 e Arg na posição 61.Os resíduos 61 e 112 interagem na proteína dobrada e uma vezque Arg é positivamente carregado e Cys é negativamente car-regado, a duplicação de proteínas ApoE2 e ApoE3 é mais con-cisa nesta região do que a duplicação da proteína ApoE4.Embora todas as isoformas de ApoE experimentem degradaçãointracelular, acredita-se que como um resultado de diferen-ças conformacionais entre as isoformas, ApoE4 experimentauma taxa mais rápida de degradação. Os fragmentos produzi-dos na degradação têm sítios de ligação de receptor e Iipi-dio que em conjunto causam toxicidade mitocondrial. 0 sítiode ligação de lipídio do fragmento de ApoE4 parece ser umaglutinante mais ávido de lipídios do que aquele dos frag-mentos de ApoE2 ou ApoE3. 0 fragmento de ApoE4 então se Igaa e rompe as mitocôndrias a uma extensão maior do que osfragmentos de ApoE2 e ApoE3; este rompimento também afeta otransporte mitocondrial da soma a sinapse. Este rompimentotambém pode tornar as mitocôndrias menos responsivas ao au-mento de glicose ou substrato de lactato, que é uma conse-qüência do tratamento com agonistas de PPAR-gama. O efeitoseria esperado ser maior para indivíduos com 2 cópias do a-Lelo AP0E4 do que aqueles com uma cópia e maior para indiví-duos com uma cópia do alelo AP0E4 do que aqueles que nãoportam nenhuma cópia.
A predeterminação se o indivíduo porta zero, umaou duas cópias do alelo AP0E4 pode, por exemplo, ser reali-zada pelos métodos de avaliação de AP0E4 descritos aqui.
Em uma modalidade da invenção o indivíduo sofreráde diabete Tipo II. Em outra modalidade da invenção o indi-víduo não sofrerá de diabete Tipo II.
Os procedimentos para a avaliação do diagnósticode indivíduos para determinar a presença ou ausência do ale-lo AP0E4 (ou a presença ou ausência ou um alelo AP0E2 ou umalelo ΑΡ0Ε3), são bem documentado na literatura e estão den-tro das capacidades de alguém versado na técnica.
A ausência do alelo AP0E4 pode ser determinada di-retamente, por um resultado negativo nos testes gue indicama presença do alelo, ou indiretamente, por exemplo, por re-sultados positivos em testes gue indicam a presença dos ale-los AP0E2 e AP0E3 (assim excluindo a possibilidade gue umalelo AP0E4 esteja presente).
A metodologia de avaliação pode ser com base emvárias abordagens tal como métodos de focagem isoelétrica,métodos imunológicos, métodos imunoguimicos ou métodos deseguenciamento (ou da própria proteína de ApoE ou dos ácidosnucléicò que a codificam). Os métodos específicos incluemmétodos com base em PCR gue usa enzimas de fragmento de res-trição ou iniciadores de TagMan.
Os métodos imunológicos envolvem a detecção de i-soformas de ApoE pelo uso de anticorpos específicos de iso-form. Porém, os métodos de detecção imunológicos podem serimpedidos por problemas com a inter-reatividade de anticor-po, que pode impactar a confiança dos resultados.
Os métodos imunoguimicos incluem agueles descritosno Pedido de Patente Internacional W094/09155 (relacionadoàs patentes concedidas EP0625212, JP03265577 e US5508167)gue descreve métodos para detectar a presença ou ausência deApoE4 pela diagnose de AD. Os métodos para detecção da pre-sença ou ausência de ApoE4 descritos em W094/09155 tambémsão de uso na prática da presente invenção. Resumidamente,uma amostra do indivíduo (por exemplo, uma amostra de san-gue) é contatada com um suporte sólido designado para reagirespecificamente com os grupos de sulfidrila. A amostra li-quida é então separada do suporte sólido e testada quanto àpresença de ApoE pelo uso de um anticorpo apropriado. Apresença de ApoE4 na amostra separada indica que o indivíduoé portador do alelo AP0E4. Diferente de ApoE2 e ApoE3, aproteína ApoE4 não contém nenhum resíduo de cisteína e entãonão reage com e se imobiliza sobre o suporte sólido. A pre-sença de ApoE não ligado na amostra líquida após passar so-bre o suporte sólido indica que o indivíduo é ApoE4+; a au-sência de imunoreatividade de ApoE na amostra líquida apóspassar sobre o suporte sólido indica que o indivíduo é ApoE-As emissões com especificidade de anticorpo são amplamen-te negadas por esta abordagem, uma vez que não requer a di-ferenciação imunológica das isoformas de ApoE.
As abordagens de sequenciamento envolvem o isola-mento e purificação de proteína de ApoE ou de ApoE de codi-ficação de DNA do indivíduo, determinação da seqüência deaminoácido ou DNA por meios convencionais, e comparação dosresultados com seqüências de aminoácido ou DNA conhecidaspara os alelos diferentes.
O método preferido de determinar o genótipo deAPOE envolve usar métodos com base em PCR - principalmentePCR de uma porção do gene de APOE seguido por digestão comenzimas de restrição que reconhecem as substituições de DNAque distinguem os alelos e eletroforese de gel ou mais atu-almente, que usa PCR em tempo real de TaqMan.
Especificamente, a genotipagem de APOE pode serrealizada que usa um protocolo de Taqman estabelecido, umsistema de detecção de fluorescência que depende de um en-saio de 5'-nuclease com sondas fluorogênicas especificas dealelo. Estas sondas somente fluorescem quando elas estãoligadas ao modelo. Este método é descrito em Macleod e ou-tros. Eur J Clinicai Investion 2001 31 (7): 570-3. Os pro-dutos comerciais para determinar genótipo de APOE estão dis-ponibilizados por LabCorp e Atena Diagnostics.
A melhora na função cognitiva em um paciente podeser determinada por um ou mais métodos estabelecidos, porexemplo, método ADAS-cog e/ou CIBIC+ e/ou DAD (detalhes decada Dos quais está descrito em outro lugar aqui, e as refe-rências~ associadas*estão aqui incorporadas em sua totalidadepor referência). 0 método preferido é ADAS-cog. Adequada-mente a melhora em ADAS-cog é pelo menos 1 ponto, especial-mente pelo menos 2 pontos durante um período de tratamentode 24 semanas.
Outro possível método é o Buschke Teste de Lembra-ça Seletiva (Grober E, e outros, Neurology 1988 38:900-903).
Por "melhora na função cognitiva" é entendida umamelhora no tratamento cognitivo com tratamento de droga como passar do tempo relativo a um indivíduo sem tratamento.Uma vez que os pacientes com demência (por exemplo, AD) ti-picamente declinem na função cognitiva com o tempo uma "me-lhora na função cognitiva" abrange uma redução na velocidadeou controle no declínio como também melhora absoluta. Comoé mostrada no Exemplo 2, uma melhora absoluta na função cog-nitiva parece resultar de métodos preferidos de realizaçãoda invenção.
O termo agonista de PPAR-gama como usado aqui éentendido incluir compostos ou composições que se comportamcomo agonistas ou agonistas parciais do receptor de PPAR-gama. Os agonistas de PPAR-gama adequados de uso na presenteinvenção incluem ácido docosaexanóico, prostaglandina J2,análogos de prostaglandina J2 (por exemplo, Δ12-prostaglandina J2 e 15-deóxi-A12' "-prostaglandina J2), far-glitazar (G1 262570), oxazolidinadionas e tiazolidinadionas.Tiazolidinadionas exemplares incluem troglitazona, ciglita-zona, pioglitazona, rosiglitazona (BRL 49653), darglitazonae englitazona.
Preferivelmente o agonista de PPAR-gama é um tia-zolidinadiona. Mais preferivelmente a tiazolidinadiona érosiglitazona ou pioglitazona, especialmente rosiglitazona.Farglitazar é também de interesse particular.
Abrangidos pela presente invenção são aqueles ago-nistas de PPAR-gama que são seletivos sobre outros recepto-res de PPAR (por exemplo, PPAR-alfa e PPAR-delta) (por "se-letivo" sendo entendido que a atividade do agonista será,por exemplo, pelo menos 10 vezes maior, por exemplo, pelomenos 50 vezes maior para PPAR-gama do que para PPAR-alfa ouPPAR-delta). Uma medida adequada para avaliar a atividadede agonista relativa é o valor de EC50 obtido no Ensaio deTransfecção mencionado abaixo. Por exemplo um agonista dePPAR-gama seletivo pode ter um valor de EC50 no ensaio dePPAR-gama que é pelo menos 10 vezes menor do que o valor deEC50 obtido para ele nos ensaios de PPAR-alfa ou PPAR-delta.Também abrangido pela presente invenção são aqueles agonis-tas de PPAR-gama que também têm atividade agonista notávelcontra um ou mais outros receptores de PPAR, por exemplo,PPAR-alfa e/ou PPAR-delta.
A atividade de agonista receptor de PPAR pode ser
determinada por métodos de avaliação convencionais. As ava-liações adequadas são, por exemplo, estas determinadas abai-xo :
Ensaio de Ligação:
Os compostos podem ser testados quanto á sua capa-cidade de se ligar a hPPAR gama, hPPAR alfa ou hPPAR deltaque usa um Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA). 0 do-miriió de ligação de ligando de PPAR (LBD) pode ser expressoem E. coli como proteínas de fusão rotuladas por polyHis epurificadas. 0 LBD pode ser então rotulado com biotina eimobilizado em contas de proximidade de cintilação modifica-das por estreptavidina. As contas podem então ser incubadascom uma quantidade constante do radioligando apropriado (5-{4-[2-(Metil-piridin-2-il-amino)-etóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (J.Med.Chem 1994, 37(23), 3977), para PPAR gama),e rotuladas por GW 2433 (veja Marrom, P. J e outros. Chem.Biol. 1997 4: 909-918), para a estrutura e síntese deste li-gando) para PPAR alfa e PPAR delta) e concentrações variá-veis de composto de teste, e após equilíbrio a radioativida-de ligada às contas pode ser medida por um contador de cin-tilação. A quantia de ligação não específica, como avaliadopor cavidades de controle contendo 50 μΜ do ligando não ro-tulado correspondente, é subtraída de cada ponto de dados.Para cada composto testado, os plotes de concentração de li-gando vs. CPM de radioligando ligado podem ser construídos evalores de Ki evidentes são calculados de ajuste de mínimosquadrados não lineares dos dados assumindo a ligação compe-titiva simples. Os detalhes deste ensaio foram reportadosem outro lugar (veja, Blanchard, S. G., e outros, Anal. Bio-chem., 998 257: 112-119).
Ensaio de Transfecção:
Os compostos podem ser avaliados por potência fun-cional nos ensaios de transfecção transitória em células CV-1 quanto à sua capacidade de ativar os subtipos de PPAR (en-saio de transativação). Um sistema receptor quimérico pre-viamente estabelecido pode ser utilizado para permitir com-paração da atividade transcricional relativa dos subtipos dereceptor no mesmo gene alvo e impedir ativação de receptorendógena de complicar a interpretação dos resultados. Porexemplo, veja Lehmann, J. M e outros, J. Biol. Chem., 1995270: 12953-6. Os domínios de ligação do ligando para PPARalfa, PPAR gama e PPAR delta de camundongo e humano são cadafundidos ao domínio de ligação de DNA de GAL4 de fator detranscrição de levedura. As células CV-I são transitoria-mente transfectadas com vetores de expressão para a respec-tiva quimera de PPAR junto com uma construção repórter con-tendo cinco cópias do sítio de ligação de DNA de GAL4 condu-zindo a expressão de alcalino fosfatase placentário segrega-do (SPAP) e beta-galactosidase. Após 16 h, os meios sãopermutados para meio de DME suplementado com 10% de soro debezerro fetal deslipidado e o composto de teste na concen-tração apropriada. Após um adicional de 24h, os extratos decélula são preparados e ensaiados para atividade de alcalinofosfatase e beta-galactosidase. A atividade de alcalinofosfatase é corrigida para eficiência de transfecção que usaa atividade de beta-galactosidase como um padrão interno(veja, por exemplo, Kliewer, S. A., e outros, Cell 1995 83:813-819). Rosiglitazona (BRL 49653) pode ser usado como umcontrole positivo no ensaio de hPPAR gama. O controle posi-tivo nos ensaios de hPPAR alfa podem ser ácido 2-4-[2-(3-[4-fluorofenil]-1-heptilureido)etil]-fenóxi-(2-metil propiônico(WO 97/36579) . 0 controle positivo para ensaios de PPARdelta pode ser ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluórometll)fénil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenóxi}acético (WO 01/00603). Um EC50 po-de ser determinado como a concentração na qual um compostoalcança 50% de ativação relativa ao controle positivo apro-priado.
Um "agonista" tipicamente terá um pKi de pelo me-nos 6,0, preferivelmente pelo menos 7,0 para o PPAR relevan-te no Ensaio de Ligação descrito acima, e alcança pelo menos50% de ativação do PPAR relevante relativo ao controle posi-tivo indicado apropriado no Ensaio de Transfecção descritoacima em concentrações de IO"5 M ou menos.
Opcionalmente, mais do que um agonista de PPAR-gama pode ser utilizado na presente invenção (por exemplo,uma combinação de dois agonistas de PPAR-gama) . Em uma mo-dalidade preferida da presente invenção, é utilizado um úni-co agonista de PPAR-gama.O agonista de PPAR-gama de acordo com a presenteinvenção, normalmente será formulados em uma composição far-macêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
Será claro para aqueles versados na técnica que osmedicamentos podem ser apresentados na forma de sais ou sol-vatos farmaceuticamente aceitáveis.
Os solvatos adequados incluem hidratos.
Os sais adequados incluem aqueles formados com á-cidos ou bases orgânicos e inorgânicos.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente acei-táveis incluem aqueles formados de ácidos clorídrico, bromí-drico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, lático, pi-rúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfâmi-co, sulfanílico, sucínico, oxálico, fumárico, maléico, máli-co, glutâmico, aspártico, oxaloacético, metanossulfônico,etanossulfônico, arilsulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico ounaftalenodissulfônico), salicílico, glutárico, glucônico,tricarbalílico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo,fenila, metila, metóxi ou cinâmico substituído por halo, in-cluindo, ácido de 4-metila e 4-metoxicinâmico) , ascórbico,oléico, naftóico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftóico), naftalenoacríIico (por exemplo, nafta-lina-2-acrílico), benzóico, 4-metoxibenzóico, 2- ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico, 4-fenilbenzóico, benzenoa-crílico (por exemplo, 1,4-benzenodiacrílico) e isetiônico.
Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis in-cluem sais de amônio, sais de metal de álcali, tal como a-queles de sódio e potássio, sais de metal de terra alcalina,tal como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgâ-nicas tal como dicicloexilamina e N-metil-D-glucamina.
Onde o agonista de PPAR-gama é rosiglitazona, épreferido que a rosiglitazona esteja na forma de maleato derosiglitazona. Onde o agonista de PPAR-gama é pioglitazona,é preferido que a pioglitazona esteja na forma de cloridratode pioglitazona. Onde o agonista de PPAR-gama é farglita-zar, uma forma de sal exemplar é o sal de sódio.
As formulações adequadas incluem aquelas para ad-ministração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intra-dérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , ina-lação (incluindo pó ou névoa de partícula fina que podem sergerados por meio de vários tipos de aerossóis pressurizadosde dose medida, nebulisadores ou insufladores), retal e tó-pico (incluindo dérmico, bucal, sublingual e intra-ocular),embora a rotina mais adequada possa depender, por exemplo,da condição do recipiente e do medicamento em questão. Asformulações podem ser apresentadas convenientemente na formade dosagem de unidade e podem ser preparadas bem por quais-quer dos métodos conhecidos na técnica de farmácia. Todosos métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo emassociação com o veículo que constitui um ou mais ingredien-tes adicionais. Em geral as formulações são preparadas uni-formemente e intimamente levando-se em associação o ingredi-ente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos fina-mente divididos ou ambos e então, se necessário, moldar oproduto na formulação desejada.As formulações de uso na presente invenção adequa-das para administração oral podem ser apresentadas como uni-dades discretas tal como cápsulas, sinetes ou comprimidoscada contendo uma quantidade predeterminada do ingredienteativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma sus-pensão em um liquido aquoso ou um liquido não aquoso; ou co-mo uma emulsão liquida de óleo em água ou uma emulsão liqui-da de água em óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser a-presentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou mo-delagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicio-nais. Os comprimidos prensados podem ser preparados compri-mindo-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em umaforma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcional-mente misturados com um agente aglutinante, lubrificante,diluente inerte, tensoativo ou dispersante. Os comprimidosmodelados podem ser feitos moldando em uma máquina adequadauma mistura do composto em pó umedecida com um diluente li-quido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser reves-tidos ou marcados, e podem ser formulados para fornecer li-beração lenta ou controlada do ingrediente ativo nele.
As formulações para administração parenteral in-cluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas quepodem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e so-lutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do re-cipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não a-quosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes es-pessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipi-entes de dose de unidade ou multi-dose, por exemplo ampolase frascos lacrados, e podem ser armazenadas em uma condiçãosecada por congelamento (Iiofilizada) requerendo somente aadição do veiculo liquido estéril, por exemplo, salino ouágua para injeção, imediatamente antes de uso. As soluçõese suspensões de injeção extemporâneas podem estar preparadasde pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamentedescrito.
As composições de pó seco para liberação tópica aopulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas emcápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou bolhasde, por exemplo, chapa de alumínio laminada, para uso em uminalador ou insuflador. As formulações de mistura de pó ge-ralmente contêm uma mistura de pó para inalação do compostoa invenção e uma base de pó adequada (substância de veícu-lo/diluente/excipiente) tal como mono-, di- ou poli-sacarídeos (por exemplo, lactose ou amido). 0 uso de lacto-se é preferido.
As composições de pulverização para liberação tó-pica ao pulmão podem, por exemplo, ser formuladas por inala-ção como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóisliberados de bolsas pressurizadas, tal como um inalador dedose medida, com o uso de um propulsor liquidifiçado adequa-do. As composições de aerossol adequadas para inalação po-dem ser ou uma suspensão ou uma solução e geralmente contêmo composto da fórmula (I) opcionalmente em combinação comoutro ingrediente terapeuticamente ativo e um propulsor ade-quado tal como um clorofluorocarboneto contendo hidrogênioou fluorocarboneto ou misturas destes, particularmente hi-drofluoroalcanos, por exemplo, diclorodifluorometano, tri-clorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano, 1,1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura destes. Também pode ser usado gáscarbônico ou outro gás adequado como propulsor. A composi-ção de aerossol pode ser livre de excipiente ou pode opcio-nalmente conter excipientes de formulação adicional bem co-nhecidos na técnica, tal como tensoativos, por exemplo, áci-do oléico ou lecitina e cosolventes, por exemplo, etanol.As formulações pressurizadas geralmente serão retidas em umcanister (por exemplo, um canister de alumínio) fechado comuma válvula (por exemplo, uma válvula de medição) e enchidoem um acionador fornecido com um bocal.
Os medicamentos para administração por inalaçãodesejavelmente têm um tamanho de partícula controlado. Otamanho de partícula ideal para inalação no sistema bronqui-al normalmente é 1-10 um, preferivelmente 2-5 um. As partí-culas tendo um tamanho acima de 20 um são geralmente muitograndes quando inaladas para alcançar as vias aéreas peque-nas. Para alcançar estes tamanhos de partícula, as partícu-las do ingrediente ativo quando produzidas podem ser de ta-manho reduzido por meios convencionais, por exemplo, por mi-cronização. A fração desejada pode ser separada ou porclassificação por ar ou peneiramento. Preferivelmente, aspartículas serão cristalinas. Quando um excipiente, tal co-mo lactose, é empregado, geralmente, o tamanho de partículado excipiente será muito maior do que o medicamento inaladona presente invenção. Quando o excipiente é lactose, elatipicamente estará presente como lactose moida, onde nãomais do que 85% de partículas de lactose terão um MMD de 60-90 um e não menos do que 15% terão um MMD de menos do que 15um.
As pulverizações intranasais podem ser formuladascom veículos aquosos ou não aquosos com a adição de agentestal como agentes espessantes, sais de tampão ou ácido ou ál —cali para ajustar o pH, agentes de ajuste de isotonicidadeou anti-oxidantes.
As soluções para inalação por nebulização podemser formuladas com um veículo aquoso com a adição de agentestal como ácido ou álcali, sais de tampão, agentes de ajustade isotonicidade ou antimicrobianos. Eles podem ser este-rilizados por filtráção ou aquecimento em uma autoclave, ouapresentados como um produto não estéril.
As formulações para administração retal podem serapresentadas como um supositório com os veículos habituais,tal como manteiga de cacau ou polietileno glicol.
As formulações para administração tópica na boca,por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem pasti-lhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavori-zada tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhascompreendendo ingrediente ativo em uma base, tal como gela-tina e glicerina ou sacarose e acácia.
Deveria ser entendido que além dos ingredientesparticularmente mencionados acima, as formulações desta in-venção podem incluir outros agentes convencionais na técnicaque leva em consideração o tipo de formulação em questão,por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podemincluir os agentes flavorizantes.
Onde o agonista de PPAR-gama é rosiglitazona oupioglitazona, as combinações são formuladas preferivelmentepara administração oral, em particular como um comprimido.
Levando em conta as emissões cognitivas associadascom MCI, AD ou outras demências, pode ser desejável que oagonista de PPAR-gama seja formulado para liberação conti-nua, assim reduzindo a freqüência exigida de administração(por exemplo, para uma única dose diária).
Quando o agonista de PPAR-gama é rosiglitazona, asformulações de liberação prolongada, por exemplo, do tipodescrito em W005/013935 são particularmente adequadas (embo-ra estas formulações também possam ser aplicadas a outrosagonistas de PPAR-gama). Os comprimidos descritos aqui sãocompreendidos de um núcleo que contém duas composições ati-vas diferentes, uma formulação de liberação imediata e umaformulação de liberação modificada. Além disso, o comprimi-do é cercado por uma camada de metilcelulose de hidroxipro-pila (HPMC) através da qual dois buracos penetram, um para odepósito de liberação imediata e um para o depósito de libe-ração modificada. A disposição garante uma dissolução alta-mente controlada da rosiglitazona. Um único comprimido de 2mg, 4 mg ou 8 mg (por exemplo, 8 mg) pode, por exemplo, seradministrado uma vez por dia.
Desse modo, é fornecido como um aspecto da inven-ção um método, agonista de PPAR-gama, uso ou kit como des-crito previamente, onde o agonista de PPAR-gama é apresenta-do como um comprimido de liberação prolongada compreendendoum núcleo que contém um depósito de uma formulação de libe-ração imediata e um depósito de uma formulação de liberaçãomodificada. Em particular, lá é fornecido um método, ago-nista de PPAR-gama, uso ou kit onde, o referido comprimido écercado por um revestimento, por exemplo, de HPMC pelo qualos buracos penetram; pelo menos um (por exemplo, um) que pe-netra para o depósito de liberação imediata e pelo menos um(por exemplo, um) que penetra para o depósito de liberaçãomodificada.
Um comprimido de liberação prolongada de 8 mg derosiglitazona deste tipo pode tipicamente conter 3mg de ro-siglitazona no depósito de liberação imediata e 5mg de rosi-glitazono no depósito de liberação modificada. Um comprimi-do de liberação prolongada de 4mg de rosiglitazona deste ti-po pode tipicamente conter l,5mg de rosiglitazona no depósi-to de liberação imediata e 2,5mg de rosiglitazona no depósi-to de liberação modificada. Um comprimido de liberação pro-longada de 2mg de rosiglitazone deste tipo pode tipicamenteconter 0,75mg de rosiglitazona no depósito de liberação ime-diata e 1 ,25mg de rosiglitazona no depósito de liberação modificada.
As doses diárias adequadas de agonista de PPAR-gama serão evidentes para aqueles versados na técnica e de-penderão do agonista de PPAR-gama particular que foi esco-lhido. Por exemplo, no caso de rosiglitazona, a dose diáriaestará tipicamente na faixa de 0,01 mg a 12 mg (por exemplo,2 mg, 4 mg ou 8 mg diariamente). Uma dose diária de 8 mg oumais do que 8mg pode ser especialmente adequada.
No contexto do pedido da presente invenção paraheterozigotos de AP0E4, a administração de doses mais altasde rosiglitazona (por exemplo, 4mg ou mais, por exemplo, 4mgou 8mg) pareceria ser vantajosa.
O agonista de PPAR-gama de uso na presente inven-ção pode ser administrado em combinação com um ou mais medi-camentos adicionais de uso para o tratamento ou prevenção dadoença de Alzheimer. Outros medicamentos para o tratamentoou prevenção da doença de Alzheimer incluem inibidores decolinesterase (por exemplo, tacrina, galantamina, rivast.ig.a-mina ou donepezil) e inibidores de NMDA (por exemplo, meman-tina) . O agonista de PPAR-gama de uso na presente invençãopode ser administrado em combinação com um ou mais medica-mentos adicionais de uso para o tratamento ou prevenção deoutras demências. Outros medicamentos adicionais incluemfármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tal comonaproxeno, ibuprofeno, diclofenac, indometacina, nabumetona,piroxicam, celecoxib e aspirina. Outros medicamentos quepodem ser combinados com o agonista de PPAR-gama na presenteinvenção incluem inibidores de HMG-CoA reductase, tal comoestatinas (por exemplo, simvastatina (Zocor), atovastatina(Lipitor), rosuvastatina (Crestor), fluvastatina (Lescol)).
A combinação do agonista de PPAR-gama de uso napresente invenção (particularmente rosiglitazona, por exem-plo, maleato de rosiglitazona) com donepezil (por exemplo,cloridrato de donepezil), pode ser de interesse particular.Dependendo dos medicamentos individuais utilizadosem uma terapia de combinação para administração simultânea,eles podem ser formulados em combinação (onde uma formulaçãoestável pode ser preparada e onde os regimes de dosagem de-sejados são compatíveis) ou os medicamentos podem ser formu-lados separadamente (para administração concomitante ou se-parada, pelas mesmas rotinas òu rotinas alternativas) .
Será entendido que os métodos e usos da invençãopodem ser empregados em profilaxia como também (mais adequa-damente) no tratamento de indivíduos que sofrem de comprome-timento cognitivo moderado, doença de Alzheimer ou outrasdemências.
o termo administração simultânea como usado aquiem relação à administração de medicamentos se refere à admi-nistração de medicamentos tal que os medicamentos individu-ais estejam ao mesmo tempo presentes dentro de um indivíduo.Além da administração concomitante de medicamentos (pelasmesmas ou rotinas alternativas), a administração simultâneapode incluir a administração dos medicamentos (pelas mesmasou uma rotina alternativa) em tempos diferentes.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação de comprimidos de liberaçãoprolongada de maleato de rosiglitazona
Os comprimidos de liberação prolongada contendo 2mg, 4 mg ou 8 mg do agonista de PPAR-gama rosiglitazona (naforma do sal de maleato) foram preparados de acordo com osmétodos descritos em W005/013935 (correspondendo ao Exemplo 3).(a) Comprimido de liberação prolongada de rosigli-tazone de 2 mg
Um núcleo foi formado das seguintes composições:Tabela 2 - Primeira composição do comprimido derosiglitazona de 2 mg (camada de liberação imediata).
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela 3 - Segunda composição do comprimido de ro-siglitazona de 2 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 39</column></row><table>por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncavos normais de 7 mm de 200 mg (50 mg da camada de libe-ração imediata e 150 mg da camada de liberação modificada).
Os núcleos do comprimido foram cobertos com umasub-cobertura com base em HPMC e uma resina de polimetacri-Iato solúvel em pH 5,5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de diâmetro de 3,0 mm foi perfuradapelo revestimento em cada das duas superfícies primárias dosnúcleos cobertos para expor a superfície do núcleo.
0 comprimido final conteve 2 mg de rosiglitazona -0,75 mg de rosiglitazona na camada de liberação imediata e1,25 mg de rosiglitazona na camada de liberação modificada.
(b) Comprimido de liberação prolongada de 4 mg derosiglitazona
Um núcleo foi formado das seguintes composições:
Tabela 4 - Primeira composição de comprimido derosiglitazona de 4 mg (camada de liberação imediata).
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Tabela 5 - Segunda composição de comprimido de ro-siglitazona de 4 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 41</column></row><table>
por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncavos normais de 7 mm de 200 mg (50 mg da camada de libe-ração imediata e 150 mg da camada de liberação modificada).
Os núcleos do comprimido foram cobertos com umasub-cobertura com base em HPMC e uma resina de polimetacri-Iato solúvel em pH 5,5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de diâmetro de 3,0 mm foi perfuradapelo revestimento em cada das duas superfícies primárias dosnúcleos cobertos para expor a superfície do núcleo.
0 comprimido final conteve 4 mg de rosiglitazona -1,5 mg de rosiglitazona na camada de liberação imediata e2,5 mg de rosiglitazona na camada de liberação modificada.
(a) Comprimido de liberação prolongada de maleatode rosiglitazona de 8 mg
Um núcleo foi formado das seguintes composições:
Tabela 6 - Primeira composição de comprimido derosiglitazona de 8 mg (camada de liberação imediata).
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Tabela 7 - Segunda composição de comprimido de ro-siglitazona de 8 mg (camada de liberação modificada).
<table>table see original document page 42</column></row><table>
por compressão para formar comprimidos de bicamadacôncavos normais de 7 mm de 200 mg (50 mg da camada de libe-ração imediata e 150 mg da camada de liberação modificada).
Os núcleos do comprimido foram cobertos com umasub-cobertura com base em HPMC e uma resina de polimetacri-lato solúvel em pH 5,5 para um peso total de 217,3 mg.
Uma abertura de. diâmetro de 3,0 mm foi perfuradapelo revestimento em cada das duas superfícies primárias dosnúcleos cobertos para expor a superfície do núcleo.
O comprimido final conteve 8 mg de rosiglitazona -3 mg de rosiglitazona na camada de liberação imediata e 5 mgde rosiglitazona na camada de liberação modificada.
Exemplo 2 - Efeito do tratamento de agonista dePPAR-gama (maleato de rosiglitazona) em ADAS-cog e CIBIC+nos pacientes de Alzheimer.
Método
A análise para a intenção total de tratar (ITT)população foi realizada em 511 indivíduos que foram alocadosfortuitamente em um dos quatro regimes de tratamento especí-ficos. A análise de Genotipagem foi realizada em 63%(323/511) da população de ITT.
A população de paciente incluiu machos e fêmeasCaucasianos entre 50-85 anos de idade que tinha sido diag-nosticados com AD brando a moderado, não estavam recebendoqualquer medicamento que poderia prejudicar o estudo adver-samente (por exemplo, agonistas de PPAR-gamma ou medicamen-tos de AD convencionais) ou tiveram qualquer outra doençapotencialmente prejudicial (por exemplo, diabetes ou distúr-bios psiquiátricos principais).
Os pacientes receberam ou placebo ou um dos trêsníveis de dosagem de rosiglitazone de liberação prolongadafornecida uma vez diariamente (comprimidos de 2 mg, 4 mg e 8mg como descrito no Exemplo 1). Os pacientes foram examina-dos que usa a Escala de Avaliação de Doença de Alzheimercognitiva (ADAS-cog; para informação adicional veja Rosen WGe outros, Am. J. Psychiatry J., 1984 141 :1356-1364) e a Im-pressão Com Base na Entrevista com Médico de alteração cominformação do acompanhante (CIBIC+; para informação adicio-nal veja, Knopman DS e outros, Neurology 1994 44: 2315-2321); e avaliações secundárias foram realizadas que usa: aAvaliação de Inaptidão para Demência (DAD, para informaçãoadicional veja, Gelinas^ L e outros, Am. J. Occup Ther 199953: 471 -81) e o teste do Inventor Neuropsiquiátrico (NPI,para informações adicionais veja, Cummings e outros (1994)Neurology 44, 2308-2314) no começo do estudo (linha de refe-rência) e durante o curso do estudo (após 8, 16 e 24 semanasde tratamento).
0 genótipo de APOE foi determinado que usa o méto-do com base em PCR de TaqMan de McLeod e outros 2001 infra.
Todas as estatísticas refletem as medições do úl-timo avanço conduzido de avaliação observado (LOCF).
As Tabelas 8 e 9 resumem os detalhes de idade esexo do genotipado e populações de ITT totais por regime detratamento.
<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>
Tabela 9 - Sumário da população com intenção totalde tratar.
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Resultados
Deveria ser notado que no caso de ADAS-cog os es-cores mais elevados indicam função cognitiva reduzida. Umamudança negativa da linha de referência durante o curso doestudo então mostra uma melhora, e uma mudança positiva dalinha de referência mostra declínio. Semelhantemente umadiferença de tratamento negativo mostra que o tratamento re-sultou na melhora relativa ao placebo e uma diferença detratamento positivo mostra que o tratamento resultou em de-clínio relativo ao placebo.
Os escores de CIBIC+ mais altas indicam um nívelmais elevado de declínio com escores abaixo de 4 que denotamo melhora clínica, e escores acima de 4 que denotam o declí-nio clínico. Uma diferença de tratamento CIBlC+ negativoentão mostra que o tratamento resultou em uma melhora rela-tivo ao placebo e.uma diferença de tratamento positivo mos-tra que o tratamento resultou em declínio relativo ao placebo.
(i) População de ITT
A Tabela 10 resume a mudança ajustada ao modelo emADAS-cog da linha de referência e os resultados de CIBIC+ nofinal da experiência de 24 semanas para cada dos quatro re-gimes de tratamento na população de ITT. A Figura 1 mostraa mudança de ADAS-cog ajustada ao modelo de linha de refe-rência na população de ITT durante o curso do estudo (as a-nálises incluíram ajustes para efeitos do escore de linha dereferência, país, avaliação do exame do estado mini mental eíndice de massa corporal de linha de referência).
Os dados de ADAS-cog na Tabela 10 e Figura 1 su-portam uma tendência de melhora clínica (isto é, uma mudançanegativa da linha de referência) como resultado do tratamen-to que usa a rosiglitazona de agonista de PPAR-gama. Em to-dos os pontos de tempo há uma melhora líquida na populaçãode analisada como um todo. Porém análise estatística do e-feito de tratamento de rosiglitazona em pacientes AD indicaque esta tendência não é estatisticamente significante. Osresultados de CIBIC+ não levaram a uma diferença distinguí-vel entre os grupos de tratamento e placebo em 24 semanas.
Tabela 10 - Sumário da mudança de ADAS-cog ajusta-da ao modelo de linha de referência após 24 semanas por gru-po de tratamento (LOCF - população de ITT).
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
(ii) População Genotipada
A Tabela 11 e Tabela lia (que refletem a inclusãode 2 indivíduos adicionais) indicam os resultados da deter-minação de alelo AP0E4 nos genótipos da população. Os regi-mes de tratamento foram alocados antes da determinação dealelo AP0E4, apesar disto, geralmente há uma boa distribui-ção de fenótipos entre os vários agrupamentos como um resul-tado do calculo da média estatística, embora alguns dos fe-nótipos menos prevalecentes mostrem algum agrupamento (porexemplo, uma proporção grande dos homozigotos de AP0E4 estáno grupo tratamento de 8 mg de rosiglitazona).
Tabela 11 - Sumário do estado de alelo APOE porgrupo de tratamento.
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
* nenhuma informação de genótipo disponível paraum indivíduo
Uma quebra da mudança em ADAS-cog no final do es-tudo de 24 semanas por estado de alelo de APOE e regime detratamento é mostrada na Tabela 12 abaixo.
Um teste provavelmente definido para interação en-tre o estado do porte de APOE e mudança de escore total deADAS-cog de linha de referência para semana 24 foi signifi-cante (P = 0,0194). 0 teste exploratório subseqüente reve-Iou que pacientes AP0E4- (aqueles sem um alelo AP0E4) , após24 semanas, mostraram uma tendência geral de melhora na fun-ção cognitiva como resultado de tratamento com o agonista dePPAR-gama rosiglitazona, havendo evidência que esta melhorafoi devido ao tratamento na dosagem mais alta de rosiglita-zone de 8 mg comparado com placebo (P =0,027).
Os heterozigotos de AP0E4 (aqueles com um únicoalelo AP0E4) não mostram nenhuma tendência reconhecível.Embora há algum declínio no grupo recebendo 2 mg de rosigli-tazona, ambos os regimes de dose de 4 mg e 8 mg mostram pe-quena mudança, e nenhum dos pontos são individualmente sig-nificantes após 24 semanas de tratamento.
Homozigotos de AP0E4 (aqueles com dois alelos deAP0E4) mostram uma mudança positiva relativamente grande emescores de ADAS-cog como resultado de tratamento de rosigli-tazona. Havia alguma evidência que este declínio foi devidoao tratamento de todos os três níveis de dosagem após 24 se-manas de tratamento (P não ajustado < 0,05), embora os núme-ros de amostra sejam pequenos. Porém, a extensão de declí-nio clínico como um resultado de tratamento diminui com ní-vel de dosagem crescente. Não está claro se o declínio clí-nico no grupo tratado é devido a rosiglitazona ou devido àprogressão natural da doença de Alzheimer.
Tabela 12 - Sumário de mudança de ADAS-cog ajusta-da ao modelo de linha de referência após 24 semanas por es-tado de alelo AP0E4 e grupo de tratamento (população de ITTPGx).<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>Figura 2 mostra um plote da mudança de ADAS-cogajustada ao modelo de linha de referência na população ana-lisada por regime de tratamento e estado de alelo APOE (veí-culos de 1 ou 2 alelos AP0E4 sendo mostrados juntos). A Fi-gura 3 mostra um plote no qual os dados nos heterozigotos deAP0E4 (indicados por 'Het E4 + ') foram separados dos dadosnos homozigotos de AP0E4 (indicado por lHomo E4+').
Uma tendência clara da melhora cognitiva como umresultado do tratamento de rosiglitazona é particularmenteevidente nos indivíduos AP0E4-. Em todos os pontos de tempo(8, 16 e 24 semanas) o grupo de placebo mostra um declíniocontinuado na função cognitiva, considerando que aquelestratados com 2 mg, 4 mg ou 8 mg do agonista de PPAR-gamamostram melhora acentuada.
A situação com respeito aos indivíduos de AP0E4+ émenos clara. Após 8 semanas de tratamento, aqueles receben-do placebo mostram um declínio leve na função cognitiva, aomesmo tempo em que todos aqueles recebendo rosiglitazona (2mg, 4 mg ou 8 mg) mostram melhora.
Após 16 semanas de tratamento aqueles recebendoplacebo mostram um declínio continuado na função cognitiva,embora o tratamento com 4 mg e 8 mg mostre o mesmo ou melhorestado clínico. O tratamento com 2 mg de rosiglitazona mos-tra um declínio maior do que o placebo. Finalmente, após 24semanas de tratamento, uma melhora grande e surpreendente emportadores de AP0E4 recebendo placebo é observada. Esta me-lhora evidente pode ter sido influenciada por um número pe-queno de indivíduos com melhoras inesperadas e grandes emescores de ADAS-cog. Todas as três armas de tratamentos derosiglitazona acabam com um declínio clinico, e como um re-sultado da melhora incomum na arma de placebo neste ponto detempo, o tratamento de rosiglitazona parece descrever um de-clínio clínico comparado ao placebo. É possível que o de-clínio clínico observou em alguns grupos de AP0E4+ seja de-vido ao curso clínico natural de AD.
A Figura 3 mostra os resultados para os heterozi-gotos de AP0E4 separados daqueles para os homozigotos deAPOE4. Embora o número de homozigotos de AP0E4 seja peque-no, pode ser visto que considerando que todos os homozigotosde APOE4 tratados com rosiglitazona sofreram um declínioclínico, os heterozigotos de AP0E4 que receberam as dosesmais altas de rosiglitazona (4, 8 mg) permaneceram próximosda linha de referência durante o curso do estudo.
Resultados semelhantes foram identificados que usao teste de Avaliação de Inaptidão para Demência (DAD) (Geli-nas L e outros, Am. J. Occup Ther 1999 53: 471 -81) . Umteste provavelmente definido para interação entre o estadodo porte de AP0E4 e escores de DAD na semana 24 foi signifi-cante (P = 0,006). 0 teste subseqüente demonstrou um padrãode resultados que são qualitativamente semelhantes àquelepara ADAS-cog: isto é, indivíduos AP0E4- demonstraram melho-ra em DAD, considerando que os indivíduos de AP0E4+ não de-monstraram nenhuma melhora.
Resultados semelhantes foram identificados que usao teste de Inventor Neuropsiquiátrico (NPI) (Cummings e ou-tros (1994) Neurology 44, 2308-2314). Um teste provavelmen-te definido para interação entre estado de porte de AP0E4 eescores de NPI na semana 24 foi significante (P = 0,086). Oteste subseqüente demonstrou um padrão de resultados que sãoqualitativamente semelhantes àquele para ADAS-cog: isto é,individuos APOE4- demonstraram melhora em NPI, considerandoque individuos de APOE4+ não demonstraram nenhuma melhora.
A Tabela 13 e Tabela 13a (que é uma análise atua-lizada que leva em conta individuos adicionais) mostram osresultados de CIBIC+ após 24 semanas, separados por estadode alelo APOE4 e regime de tratamento. Não houve nenhumaevidência de uma interação entre o tratamento e cópias deAPOE4, assim as diferenças descritas abaixo entre os subgru-pos são prováveis serem devido ao erro aleatório no lugar dequalquer efeito diferencial.
Os pacientes AP0E4- (aqueles sem um alelo AP0E4)todos mostram melhora leve durante o período de 24 semanas,com a maior melhora observada no grupo tratado com 2 mg derosiglitazona (P =0,052 não adaptado).
Heterozigotos de AP0E4 (aqueles com um único aleloAP0E4) mostram um declínio no grupo tratado com 2 mg de ro-siglitazona (P =0,056). Menos declínio é mostrado no gruporecebendo 4 mg de rosiglitazona e uma melhora leve é vistano grupo recebendo 8 mg de rosiglitazona (embora nenhumacomparação se aproxime da significância na análise explora-tória).
Os homozigotos de AP0E4 (aqueles com dois alelosde AP0E4) todos mostraram melhora leve no CIBIC+ em trata-mento durante 24 semanas comparado com placebo, embora a ex-tensão da melhora tenha diminuído com a dosagem de tratamento.
Tabela 13 - Sumário de CIBIC+ ajustado ao modeloapós 24 semanas por estado de alelo AP0E4 e grupo de trata-mento (população de ITT PGx).
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 13a - Sumário de CIBIC+ ajustado ao modeloapós 24 semanas por estado de alelo AP0E4 e grupo de trata-mento (população de ITT PGx).
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
P-valor de interação de tratamento de cópias deAPOE4* = 0,21
Descrição
Os resultados do Exemplo 2 mostram que tratamentode pacientes AD que usa o agonista de PPAR-gama rosiglitazo-na conduz a uma tendência não estatisticamente significantepara uma melhora geral na população de ITT como um todo.
Na população testada, houve evidência de uma me-lhora cognitiva (como medido em ADAS-cog) em pacientes sem oalelo AP0E4 em rosiglitazona de 8 mg. A mudança média deplacebo de durante 24 semanas em pacientes sem o alelo AP0E4em 8 mg de rosiglitazona foi -2,86, P=0, 027.
Na população testada, não houve nenhuma evidênciade melhora cognitiva no tratamento (quando medido por ADAS-cog) em pacientes que portam o alelo AP0E4. Porém, a sepa-ração de pacientes que portam uma cópia, daqueles que portamduas cópias do alelo AP0E4 sugere maior declínio cognitivo(quando medido por ADAS-cog) em pacientes que portam duascópias do alelo AP0E4 (que pode, porém, ser devido à pro-gressão natural da doença no lugar de resposta a rosiglita-zona) sem tendência notável (por exemplo, possível estabili-zação da função cognitiva) em pacientes que portam uma cópiado alelo AP0E4.
Todas as referências referidas neste pedido, in-cluindo patentes e pedidos de patente, estão aqui incorpora-das por referência para a extensão completa possível. Aolongo da especificação e das reivindicações que seguem, amenos que o contexto requeira de outro modo, a palavra 'com-preender', e variações tal como 'compreende' e 'compreenden-do', serão pretendidas insinuar a inclusão de um número in-teiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapasdeclarado, porém não para a exclusão de qualquer outro núme-ro inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de e-tapas.

Claims (50)

1. Método para melhorar a função cognitiva em umindivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, a doença de Al-zheimer ou outras demências, cujo indivíduo não é homozigotopara o alelo de AP0E4, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende as etapas de:(i) avaliar o indivíduo para determinar que o in-divíduo não é homozigoto para o alelo AP0E4; e então(ii) administrar uma quantidade segura e efetivade um agonista PPAR-gama ao referido indivíduo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de avaliação (i) en-volve determinar quê o indivíduo é AP0E4-.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de avaliação (i) en-volve determinar que o indivíduo carrega uma única cópia doalelo AP0E4.
4. Método para avaliar um indivíduo sofrendo de oususcetível a MCI, a doença de Alzheimer ou outras demênciascomo um auxiliar na predição da resposta do indivíduo a ad-ministração de um agonista PPAR-gama, CARACTERIZADO pelo fa-to de que compreende avaliar para determinar se o indivíduocarrega zero ou uma cópia do alelo AP0E4.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que a avaliação envolve avaliarpara determinar se o indivíduo é AP0E4-.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que a avaliação envolve avaliarpara determinar se o indivíduo carrega uma única cópia doalelo AP0E4.
7. Método para melhorar a função cognitiva em umindivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzhei-mer ou outras demências, CARACTERIZADO pelo fato de que oindivíduo foi predeterminado não ser homozigoto para o aleloAP0E4, cujo método inclui administrar uma quantidade segurae efetiva de um agonista PPAR-gama ao referido indivíduo.
8. Agonista PPAR-gama para uso na melhora da fun-ção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, a doença de Alzheimer ou outras demências,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi predetermina-do não ser homozigoto para o alelo AP0E4.
9. Uso de um agonista PPAR-gama na melhora da fun-ção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, doença de Alzheimer ou outras demências, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo foi predeterminado não ser ho-mozigoto para o alelo APOE4.
10. Uso de um agonista PPAR-gama na fabricação deum medicamento para melhorar a função cognitiva em um indi-víduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimerou outras demências, CARACTERIZADO pelo fato de que o indi-víduo foi predeterminado não ser homozigoto para o aleloAP0E4.
11. Método, agonista PPAR-gama ou uso de acordocom qualquer uma das reivindicações 7 a 10, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo foi predeterminado ser AP0E4-.
12. Método, agonista PPAR-gama ou uso de acordocom qualquer uma das reivindicações 7 a 10, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo foi predeterminado carregar umaúnica cópia do alelo APOE4.
13. Método para melhorar a função cognitiva em umindivíduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzhei-mer ou outras demências, CARACTERIZADO pelo fato de que oindivíduo não é homozigoto para o alelo APOE4, cujo métodoinclui administrar uma quantidade segura e efetiva de um a-gonista PPAR-gama ao referido indivíduo.
14. Agonista PPAR-gama para uso na melhora da fun-ção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, a doença de Alzheimer ou outras demências,CARACTERIZADO pelo fato dê que δ indivíduo não e homozigotopara o alelo AP0E4.
15. Uso de um agonista PPAR-gama para melhora dafunção cognitiva em um indivíduo sofrendo de ou suscetível aMCI, doença de Alzheimer ou outras demências, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo não é homozigoto para o aleloAP0E4.
16. Uso de um agonista PPAR-gama na fabricação deum medicamento para melhorar a função cognitiva em um indi-víduo sofrendo de ou suscetível a MCI, doença de Alzheimerou outras demências, CARACTERIZADO pelo fato de que o indi-víduo não é homozigoto para o alelo AP0E4.
17. Método, agonista PPAR-gama ou uso de acordocom qualquer uma das reivindicações 13 a 16, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo é AP0E4-.
18. Método, agonista PPAR-gama ou uso de acordocom qualquer uma das reivindicações 13 a 16, CARACTERIZADOpelo fato de que o indivíduo carrega uma única cópia do ale-lo AP0E4.
19. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende(i) um agonista PPAR-gama e (ii) instruções que direcionam aadministração do agonista PPAR gama a um indivíduo que não éhomozigoto para o alelo AP0E4.
20. Kit, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que as instruções direcionam aadministração do agonista PPAR gama a um indivíduo sofrendode ou suscetível a MCI, doença de Alzheimer ou outras demên-cias, o qual não é homozigoto para o alelo AP0E4.
21. Kit, de acordo com a reivindicação- 19 ou rei-vindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduofoi predeterminado não ser homozigoto para o alelo APOE4.
22. Kit, de acordo com a reivindicação 19 ou rei-vindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo éAPOE4-.
23. Kit, de acordo com a reivindicação 19 ou rei-vindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduocarrega uma única cópia do alelo de AP0E4.
24. kit, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi predetermina-do ser APOE4-.
25. Kit, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo foi predetermina-do carregar uma única cópia do alelo APOE4.
26. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está sofrendo deMCI.
27. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está sofrendo dadoença de Alzheimer.
28. Método, agonista PPAR-gama, uso ou equipamentode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo não sofre de dia-bete Tipo II.
29. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com ~ qualquer uma" das _ reivindicações 1 - a- 27,CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo não sofre de dia-bete Tipo II.
30. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é far-glitazar.
31. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é umatiazolidinadiona.
32. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de quea tiazolidinadiona é pioglitazona.
33. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de quea tiazolidinadiona é rosiglitazona.
34. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de quea rosiglitazona está na forma de maleato de rosiglitazona.
35. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 33 ou 34,CARACTERIZADO pelo fato de que a rosiglitazona é dada diari-amente em um nivel de dosagem dentre 0,01 mg a 12 mg.
36. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de quea rosiglitazona é dada diariamente em um nivel de dosagem de- 2 mg, 4 mg ou 8 mg.
37. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de quea rosiglitazona é dada em um nivel de dosagem de 8 mg oumais diariamente.
38. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é apre-sentado como uma formulação de liberação prolongada.
39. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é apre-sentado como um comprimido de liberação prolongada que com-preende um núcleo que contém um depósito de uma formulaçãode liberação imediata e um depósito de uma formulação de li-beração modificada.
40. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de queo comprimido é cercado por um revestimento pelo qual buracospenetram; pelo menos um que penetra para o depósito de libe-ração imediata e pelo menos um que penetra para o depósitode liberação modificada.
41. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é apre-sentado em uma forma adequada para administração como umaúnica dose diária.
42. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41,CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista PPAR-gama é admi-nistrado em combinação com um medicamento adicional para otratamento ou prevenção da doença de Alzheimer ou outras de-mências.
43. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente o medicamento é um inibidor de colinesterase.
44. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de queo inibidor de colinesterase é tacrina, galantamina, rivasti-gamina ou donepezil.
45. Método, agonista de PPAR-gama, uso ou kit, deacordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato deque adicionalmente o medicamento é um antagonista receptorde NMDA.
46. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de queo antagonista receptor de NMDA é memantina.
47. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de queadicionalmente o medicamento é uma droga anti-inflamatórianão esteroidal.
48. Método, agonista PPAR-gama, uso ou kit, de a-cordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de quea droga anti-inflamatória não esteroidal é naproxeno, ibu-profeno, diclofenac, indometacina, nabumetona, piroxicam,celecoxib ou asprina.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a avaliar pa-ra determinar que o indivíduo não é homozigoto para o aleloAP0E4 compreende o uso de um método com base em PCR.
50. Método para melhorar a função cognitiva em umindivíduo sofrendo de MCI ou a doença de Alzheimer, cujo in-divíduo não é homozigoto para o alelo AP0E4, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende as etapas de:(i) avaliar o indivíduo para determinar que o in-divíduo não é homozigoto para o alelo AP0E4; e em seguida(ii) administrar uma quantidade segura e efetivade um agonista PPAR-gama ao referido indivíduo.
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