BRPI0616111B1 - Derivados de carboxamida, composição farmacêutica, uso dos mesmos e combinação - Google Patents

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Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Anthony Wood
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Abstract

composto de carboxamida, seu uso, combinações e intermediários. a invenção refere-se a compostos da fómula processos e intermediários para a sua preparação, seu uso como antagonistas muscarínicos e composição farmacêutica contendo-os.

Description

DE CARBOXAMIDA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA USO DOS MESMOS E COMBINAÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I):
— O—(CI-UJp—A1
R2 R5 (D em que R1, R2, R3, A, A1 e p têm os significados indicados abaixo, e a processos e intermediários para a preparação de, composições contendo e aos usos de tais derivados.
Receptores muscarínicos colinérgicos são membros de superfamília de receptor acoplado à proteína G e são ulteriormente divididos em 5 subtipos, Mi a Ms. Subtipos de receptor muscarínicos são ampla e diferencialmente expressos no corpo. Genes foram clonados para todos os subtipos e desses, receptores de M2 e M3 foram extensiva e farmacologicamente caracterizados em tecido de ser humano e de animal. Receptores de M1 são expressos no cérebro (córtex e hipocampo), glândulas e nos gânglios de nervos simpáticos e parassimpáticos. Receptores de M2 são expressos no coração, metencéfalo, músculo liso e nas sinápses do sistema nervoso autônomo. Receptores de M3 são expressos no cérebro, glândulas, e músculo liso. Nas vias aéreas, estimulação de receptores de M3 evoca contração do músculo liso da via aérea que leva a broncoconstrição, enquanto na estimulação de receptores de M3 de glândula salivar aumenta fluido e secreção de muco que leva a salivação aumentada. Receptores de M2 expressos no músculo liso são entendidos como sendo pró-contrátila enquanto receptores de M2 pré-sináticos modulam liberação de acetilcolina a partir de nervos parassimpáticos. Estimulação de receptores de M2 expressos no coração produz bradicardia.
Antagonistas muscarínicos de longa e curta ação são usados no controle de asma e COPD; esses incluem agentes de curta ação Atrovent® (brometo de ipratrópio) e Oxivent® (brometo de oxitrópio) e o agente de logação
Petição 870190027387, de 22/03/2019, pág. 5/17 ação Spiriva® (brometo de tiotrópio). Esses compostos produzem broncodilatação após a administração inalada. Além dos aperfeiçoamentos em valores espirométricos, uso antimuscarínicos em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) está associado a aperfeiçoamentos em estado de saúde e qualidade de classificações de vida. Como uma consequência da ampla distribuição de receptores muscarínicos no corpo, exposição sistêmica significativa a antagonistas muscarínicos está associada a efeitos tais como boca seca, constipação, midríase, retenção urinária (todos predominantemente mediados via bloqueio de receptores de M3) e taquicardia (mediado via bloqueio de receptores de M2). Um efeito colateral comumente relatado após a administração inalada de dose terapêutica dos antagonistas muscarínicos não-seletivos clinicamente usados, atuais é boca seca e enquanto isso é relatado como em intensidade apenas moderada ele não limita a dose de agente inalado dado.
Correspondentemente, há ainda uma necessidade de antagonistas de receptor de M3 aperfeiçoadas que teriam um perfil farmacológico apropriado, por exemplo, em termo de potência, farmacocinética ou duração de ação. Nesse contexto, a presente invenção refere-se a novos antagonistas de receptor de M3. Em particular, há uma necessidade de antagonistas de receptor de M3 que teriam um perfil farmacológico adequado para uma administração pela via de inalação.
A literatura científica revela muitos compostos tendo atividade de antagonista muscarínico. A título de exemplo, EP 0948964A1 revela compostos da fórmula
em que R significa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi inferior.
A invenção refere-se a um composto da fórmula (I)
em que,
- R1 é CN ou CONH2;
- A é selecionado de
ou em que * e ** representam os pontos de ligação, ** estando ligados ao oxigênio,
- R2 e R3 são metila, ou, onde A é um grupo da fórmula *
R2 e R3 podem também juntos formar com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de ciclopentano;
- p é 0 ou 1;
- A1 é selecionado de
a) fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (C1-C4) alquila e fenila opcionalmente substituída com OH;
b) naftila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 e (C1-C4) alquila;
c) um grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 membros, contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, S ou N, o dito grupo heterocíclico estando opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituentes independentemente selecionados de OR4, (C1-C4) alquila e halo;
- R4 é H ou (C1-C4) alquila;
ou, se apropriado, os seus solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis.
Na fórmula geral aqui mais acima (I), (C1-C4) alquila significa um grupo de cadeia reta ou ramificada contendo 1,2, 3 ou 4 átomos de carbono. Isso também se aplica se eles portarem substituentes ou ocorrerem como substituentes de outros radicais, por exemplo nos radicais de O-(Ci-C4) alquila, radicais de S-(CrC4)alquila etc. Exemplos de radicais (C1-C4) alquila adquados são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, secbutila, terc-butila. Exemplos de radicais de O-(CrC4) alquila adequados são metóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi, iso-butilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi.
Exemplos de grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 membros, contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de O, S ou N são indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, quinazolila, quinoxalila, ftalazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotrrazolila, benzoxadiazolila, benzisoxadiazolila, benzotiadiazolila e benzisotiadiazolila.
Grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ou 10 membros preferidos são benzoxazolila, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, isoquinolila e quinolila. Benzoxazolila é particularmente preferida.
Halo significa um átomo de halogênio selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo. Grupos halo preferidos são flúor e cloro.
Nos compostos acima da fórmula (I) e nos intermediários úteis para a sua preparação, as seguintes definições são preferidas:
De preferência, R1 é CONH2.
De preferência, R4 é H ou CH3.
De preferência, A1 é fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3e CH3. Mais de preferência, A1 é fenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3eCH3.
De preferência, A1 é naftila opcionalmente substituída com OH. De preferência, A1 é benzoxazolila.
De preferência, R2 e R3 são metila.
Em uma concretização preferida, p é 0.
Em uma outra concretização preferida, p é 1.
Em uma concretização preferida, o composto da fórmula (I) em que A é um grupo da fórmula
tem a configuração (R) abaixo:
Em uma concretização preferida, os compostos da fórmula (I) em que A é um grupo da fórmula
tem a configuração (S) abaixo:
Compostos preferidos de acordo com a invenção são:
5“Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1 -il]-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxÍpirrolidín-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metÍl-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2“difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-íl]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenóxi)pirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(1,3-Benzoxazol-6-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5-metíl-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3S)<J-(4-Clorofenóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Bromofenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-4-il)oxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)oxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{(3S)-3-[(6-Hidróxi-2-naftil)óxi]pirrolidin-1-il}“5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(2-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(4-metoxifenóxi)pirrolidin-1-i!]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(4-hidroxifenóxi)pirrolÍdin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(4“triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil“2,2 difenil-hexanonitrila;
5-[(3R)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil“hexanamida; õ-KSRJ-S-^-cloro^-metóxi-fenóxOpirrolidin-l-ilJ-õ-metil-^^-difenil-hexanonitrila;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana7 mida;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-5-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-2-metil-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,25 difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-
2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4,5-dicloro-2-hidróxÍ-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-
2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2J215 difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxÍ)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,225 difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil8
2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(3-Metóxi5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-metóxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-5-trifluorometil-fenóxi)-pirro(idin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)“3-(4-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1 -il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2}2difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-{(3S)-3-[(3-Bromobenzil)óxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidÍn-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(2'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(4-Bromobenzil)óxi]pirrolidin“1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(3,-Hidroxibifenil-4-il)metóxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)3“[(3'“Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1“il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{(3S)-3-[(4,-Hidroxibifenil-3-il)metóxt]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{(3S)-3-[(4'-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{(3S)-3-[(2 '-Hidroxibifenil-3-il)metóxi]pirrolidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenil-hexa- namida;
õ-^SSJ-S-KS^Hidroxibifenil^-iOmetóxilpirrolidin-l -il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)piríOlidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3 R)-3-(4-Flúor-3-h id róxi-benzilóxi )-pi rrolid i n-1 -i l]-5-metil-2,2-d ifenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Ciano-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(2-Ciano-5-metóxi-fenóxi)-pirrolÍdin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexana15 mida;
5-{(3S)-3-[(7-Hidróxi-2-naftil)óxÍ]pirrolidin-1-il}“5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(4-Fenilfenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-cloro-4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metíl-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Flúor“3“metóxi“fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexana25 mida;
5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolÍdin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
õ-KSR^S-^-Cloro-S-metóxi-fenóxO-pirrolidin-l-ilJ-õ-metil^^-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidÍn-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]“5-metil-2,2-difenil-hexa namida;
5-[(3R)-3-(3-metóxi-4-cloro-fenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[(3R)-3(3-metóxi-4-cloiO-fenóxi)-piriOlidin-1-il]-5-metil“2,2-difenil-hexanamida; õ-KSR^S-ÍS-hidiOxi^-cloiO-fenóxiJ-pirrolidin-l-ill-S-metil^^-difenil-hexanamida; 5-[(3R)-3-(3-hidróxi4-ciano-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-metóxi-benzilóxi)pirrolidin-1“il]“5-metil-2f2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2“difenil“hexanonitrila;
5-{4-[(3-Bromobenzil)óxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-{4-[(3-Hidroxibenzil)óxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[4-(Benzilóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitri(a;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;
5-{4-[(3-Bromobenzil)óxi]piperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[4“(Benzilóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[4-(2,4-DiclorO“5-hidróxi-fenóxi)-piperidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[4-(4-ciano-2,5-diflúor-fenóxi)-piperidin-1 -il]-5-metil-2,2-dÍfenilhexanoico;
5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[4-(3-hidróxi-2-metilfenóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{4-[(3l-hidroxibifen!l-3-il)metóxi]piperidin-1 -il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila;
5-{4-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metóxi]piperidin-1“il}“5metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5“[3-(Benzilóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
5-[3-(Benzilóxi)azetidin-1-il]-5-metil“2f2“difenil-hexanamida; õ-Metil-õ-ÍS-fenoxiazetidin-l-il^^-difenil-hexanonitrila; 5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difeníl-hexanamida;
5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil“2,2-difenil-hexanonitrÍla;
5-[3“(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(4-hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin“1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(2-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-ii}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-{3“(4,5-Dicloro-2-hidróxi-fenóxÍ)-azetidin-1“il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-nnetil-2,2-difenil-hexanonitrila; 5-{3-(4“Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[3“(3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanoico;
5“[3“(2-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]“5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxí)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2“difenil-hexanonitrila; 5“[3“(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-ii]-5-metil-2,2-difenil“hexanamida; 5-{3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenii-hexanamida; 5-[3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2“difenil-hexanonitrila; 5-[3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxÍ)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5“{3“(3-ClorO5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-[3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)“azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila; 5-[3“(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(4-Flúor-2-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[3-(2,6-Dicloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1il]-5-metíl-2,2-dÍfenil-hexanoico;
4-{1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil“butironitrila;
4-{1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
4-{1-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitri[a;
Amida de ácido 5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-5metil-2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidÍn-1 -il]-5metil-2,2-difenil -hexanoico;
4- {1-[3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
5- [3-(3-Bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila;
Amida de ácido 5-[3-(3-bromo-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil
-hexanoico:
Amida de ácido 5-[3-(3-bromo-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-dífenil -hexanoico;
4-{1-[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrila;
4-{1-[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
4-{1-[3-(3-Flúor-4-hidróxi-fenóxÍ)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida de ácido
5-[3-(3-cloro-4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido
5-[3-(4-cloro-2-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido
5-[3-(2-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-(3-(3,5-di-hidróxÍ-fenóxi)-azetidÍn-1-il]-5-metil-2,2 difenil-hexanoico;
5-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-dÍfenil-hexanonitrila;
5-{3-[(4-Hidroxibenzil)óxi]azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanoico.
Mais compostos preferidos são:
5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]5-metil-2,2-difenil-hexanoico;
5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;
5-[4-(3-hidroxifenóxi)piperídin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
4-{1-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil -2,2-difenil-hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidín-1-ÍI]-5-metil
-2,2-difenil-hexanoico; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1 -il]-5metil-2,2-difenil-hexanoico.
Compostos mais preferidos são:
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5“[(3R)-3-(3-Hidroxífenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida;
5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;
5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetídin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(3-Flúor-5-hÍdróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida; 4-{1-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetÍdin-1-il]-5-metil -2,2-difenil -hexanoico;
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1 -il]-5-metil -2,2-difenil -hexanoico; e,
Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1 -il]-5metÍI-2,2-difenil-hexanoico.
A invenção também refere-se a processos para a preparação dos compostos da fórmula (I) bem como intermediários úteis para a sua preparação. Em particular, a invenção refere-se aos intermediários abaixo
(1) em que A, p e A1 são como definidos nos compostos da fórmula (I);
em que A e R1 são como definidos nos compostos da fórmula (I);
R1
W LG em que R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos da fórmula (I) e LG é um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato;
em que LG é um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato; e,
(XVII) em que R2 e R3 são como definidos nos compostos da fórmula (I).
Composto da fórmula (I) pode ser preparado de uma variedade de modos. As vias abaixo ilustram um tal meio de preparação desses compostos; a pessoa versada apreciará que outras vias podem ser igualmente assim praticáveis.
Compostos da fórmula (I) onde A é
ou podem ser preparados de acordo com as vias reveladas abaixo;
(V)
Esquema 1
ou em que A é
A1 e p são como definidos acima para os compostos da fórmula
d), e,
PG é um grupo de proteção de carboxila adequado tal como metiia ou terc-butila e é tipicamente terc-butila.
O composto da fórmula (II) está comercialmente disponível.
O compostos da fórmula (III) estão ou comercialmente disponí17 veis ou sua preparação é conhecida na literatura.
Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (II) e (III) pela etapa de processo (i): composto (II) é tratado com o composto (III) na presença de uma base adequada tal como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, em um solvente adequado tal como metanol, etanol ou terc-butanol, a umà temperatura entre 25°C e temperatura elevada por 6-24 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalentr do composto (II), 0,05 eq de hidróxido de potássio e 1,0 equivalente do composto (lll) em terc-butanol a umà temperatura entre 25-60°C por até 24 horas.
Compostos da fórmula (V) pode ser preparado a partir de compostos da fórmula (IV) pela etapa de processo (ii). Desproteção do composto (IV) pode ser alcançada usando-se metodologia padrão como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene e P. Wutz. Quando PG é terc butila, condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (IV) na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano), em diclorometano, à temperatura ambiente por até 18 horas.
Composto da fórmula (VI) podem ser preparados como descrito no esquema 2:
Esquema 2
Compostos da fórmula (VIa) estão ou comercial mente disponíveis ou podem ser preparados como descrito no esquema 2a
(Xa) (Vllla)
Esquema 2a em que A1 e p são como definidos acima para os compostos da fórmula (I). Em alguns casos, A1 pode ser protegido com um grupo de proteção adequado. Por exemplo, quando A1 contém um fenol, ele pode ser protegido por um grupo de proteção de hidroxila adequado.
PG’ é um grupo de proteção de amino adequado tais como tercbutoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e é tipicamente BOC.
X é um grupo funcional adequado tal como hidróxi, flúor, bromo, cloro, iodo, O-mesilato ou O-tosilato e é tipicamente hidróxi ou bromo.
Quando PG’ é BOC, compostos da fórmula (VIII) e (Vllla) estão comercialmente disponíveis.
Os compostos da fórmula geral (IX) estão ou comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou podem ser preparados como ilustrados nos esquemas 3-5.
(IXa) (IX)
Esquema 3 em que A1 é como definido acima para os compostos da fórmula (I) ou pode ser opcionalmente protegido.
Compostos da fórmula (IX) onde A1 é como definido para os compostos da fórmula (I), p é 0 e X é OH, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XI) por oxidação de Baeyer-Villiger e hidrólise subsequente (etapa de processo (viii)). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XI) com 3,0 equivalentes de ácido 3cloroperoxibenzoico , em um solvente adequado tal como diclorometano, à temperatura ambiente por 18 horas, e tratamento subsequente desse produto com uma base adequada tal como trietilamina, em um solvente adequado tal como metanol, à temperatura ambiente por 18 h
Esquema 4
Compostos da fórmula (IX) onde A1 contém um fenol protegido adequadamente, p é 0 e X é OH podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol, p é 0 e X é OH, por adição de um grupo de proteção de fenol adequado tal como benzila, pela etapa de processo (ix). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (IXa) com 1,0 equivalente de brometo de benzila e 1,0 equivalente de uma base adequada tal como carbonato de césio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida, a 80°C por 30 minutes.
Alternativamente, compostos da fórmula (IX) onde A1 contém um fenol protegido adequadamente, p é 0 e X é OH podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol protegido adequadamente, p é 0 e X é OMe, por monodesproteção usando-se condições descritas Protecting Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene e P. Wutz.
Compostos da fórmula (IX) onde A1 contém um fenol protegido adequadamente, p é 0 e X é F, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IXa) onde A1 contém um fenol, p é 0 e X é F, por adição de um grupo de proteção de fenol adequado tal como metila, pela etapa de processo (ix). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (IXa) com 2,0 equivalentes de iodeto de metila e 1,0 equivalente de uma base adequada tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente por 3 horas.
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Esquema 5 em que A1 é como definido acima para os compostos da fórmula (I) ou pode ser opcionalmente protegido.
Compostos da fórmula (IXa) onde p é 1 e X é OH podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XI) por redução do aldeído com um agente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, pela etapa de processo (xi). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XI) com 1,0 equivalente de boroidreto de sódio, em um solvente adequado tal como etanol, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (XIV) onde R5 representa um grupo de proteção de ácido adequado tais como metila, etila ou alila podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XIII) por adição de a grupo de proteção adequado tal como alila, pela etapa de processo (x). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XIII) com 2,0 equivalentes de brometo de alila e 2,0 equivalentes de uma base adequada tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (IXa) onde p é 1 e X é OH podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XIV) por redução do éster com um agente de redução adequado tal como hidreto de lítio e alumínio, pela etapa de processo (xi). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XIV) com 2,0 equivalentes de hidreto de lítio e alumínio, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, a 0oC para à temperatura ambiente durante 5 horas.
Compostos da fórmula (IX) onde p é 1 e X é halo podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IXa) onde p é 1 e X é OH, por halogenação do álcool primário usando-se um reagente adequado tal como cloreto de tionila, dibromotrifenilfosforano ou iodeto mais trifenil fosfina, de preferência cloreto de tionila ou dibromotrifenilfosforano, em um solvente adequado tal como diclorometano ou acetonitrila, pela etapa de processo (xii). Quando X é bromo, condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (IXa) com 1,0 equivalente de dibromotrifenilfosforano, em um solvente adequado tal como acetonitrila, à temperatura ambiente por 18 horas. Quando X é cloro, condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (IXa) com 2,5 equivalentes de cloreto de tionila em diclorometano à temperatura ambiente por 10 minutos.
Compostos da fórmula (X) onde p é 0 podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas (VIII), e (IX) onde X é OH e p é 0, por uma reação de Mitsunobu, entre compostos (VIII) e (IX) na presença de uma fosfina adequada tal como tri-nbutil fosfina ou trifenil fosfina e um composto de azo adequado tal como dietilazodicarboxilato, azodicarboxilato de di-isopropila ou di-terc-butilazodicarboxilato, em um solvente tal como diclorometano, tetra-hidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, à temperaturas entre 25-115°C, por 1-48 horas, pela etapa de processo (vi). Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (VIII), 1,0 equivalente do composto (IX) de 1,0-1,2 equivalente de trifenilfosfina e de 1,0-1,2 equivalente de di-isopropilazodicarboxilato, em tetra-hidrofurano, a 25°C por até 18 horas. Compostos da fórmula (Xa) onde p é 0 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (Vllla) e (IX) usando-se as mesmas condições.
Compostos da fórmula (X) onde p é 1 podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas (VIII), e (IX) onde X é halo e p é 1, por tratamento do composto (VIII) com uma base forte adequada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por sequestro com composto (IX), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou dimetila formamida, a umà temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, por 1-18 horas, pela etapa de processo (vi). Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (VIII), 1,0 equivalente de hidreto de sódio e 1,0 equivalente do composto (IX), em tetra-hidrofurano, à temperaturas entre 0-25°C por até 18 horas. Compostos da fórmula (Xa) onde p é 1 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (Vllla) e (IX) usando-se as mesmas condições.
Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (X) pela etapa de processo (vii). Desproteção do composto (X) pode ser alcançada usando-se metodologia padrão como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene e P. Wutz. Quando PG’ é BOC, condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (X) na presença de ácido clorídrico (4 M em dioxano), em diclorometano, à temperatura ambiente por até 18 horas. Compostos da fórmula (Via) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (Xa) e usando-se as mesmas condições.
Compostos da fórmula (VII) podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas (V) e (VI) ou (Via) pela etapa de processo (iii), aco plamento de (V) e (VI) ou (Via) na presença de um agente de acoplamento adequado tal como cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, Ν,Ν’-carbonildi-imidazol, Ν,Ν’-dicÍclo-hexilcarbodi-imida, opcionalmente na presença de um catalisador tal como 1-hidrato de hidroxibenzotriazol ou 1hidróxi-7-azabenzotriazol, e opcionalmente na presença de uma base de amina terciária tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetrahidrofurano ou dimetilsulfóxido, sob condições ambientais por 1-48 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (V), 1,0 equivalente do composto (VI) ou (Via) e 1,0-1,2 equivalente de cloridrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, de 1,0-1,2 equivalente de 1-hidrato de hidroxibenzotriazol e de 1,0-1,2 equivalente trietilamina em diclorometano, à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (Ia) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VII) pela etapa de processo (iv). Composto (la) podem ser preparados em analogia aos métodos de Denton e Wood (Synlett, 1999, 1, 55); o composto (VII) é tipicamente pré-ativado com um ácido de Lewis adequado tal como cloreto de titânio ou cloreto de zircônio então é tratado com um excesso de um reagente organometálico adequado tal como MeMgCl ou MeMgBr, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou éter de dietila, a umà temperatura entre -78°C a 25°C, por 1-18 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (VII), 2 equivalentes de cloreto de zircônio e 9,0 equivalentes de MeMgCl em tetrahidrofurano, a -30°C por 4-8 horas.
Compostos da fórmula (Ib) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (la) por hidrólise do composto (la) com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura elevada por até 24 horas (etapa de processo (v)). Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (la) e 20 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol à temperatura elevada por até 24 horas.
Em uma outra concretização, quando p é 1, compostos da fórmula (I) podem ser ulteriormente funcionalizados para prover compostos da fórmula (Ic), como descrito no esquema 6
Esquema 6
R2 e R3 são metila.
Compostos da fórmula (XV) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (!) onde p é 1, pela etapa de processo (xiii). Quando R1 é CN, a divagem do grupo éter de benzila é tipicamente alcançada por tratamento do composto (I) com um excesso de cloreto de ferro (III), em um solvente adequado tal como diclorometano, sob condições ambientais por 18 horas para prover compostos da fórmula (XV). Quando R1 é CONH2 tratamento do composto (I) com gás de hidrogênio, na presença de um catalisador de hidrogenação adequado tal como 20% de Pd(OH)2 ou 10% de Pd/C, opcionalmente na presença de um ácido adequado tal como ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano, à temperatura elevada por 1-18 horas, fornece compostos da fórmula (XV).
Compostos da fórmula (Ic) onde p é 0 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV) e compostos da fórmula (IX) onde p é 0 e X é OH pela etapa de processo (xiv) - usando-se as condições reveladas para a etapa (vi).
Compostos da fórmula (Ic) onde p é 0 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV) e um composto da fórmula (IX) onde p é 0 e X é F, pela etapa de processo (xiv)- tratamento do composto (XV) com uma base forte adequada tal hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por sequestro com composto (IX), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou N,N-di metí (formam ida, a umà temperatura entre 0°C e temperatura elevada, por 1-96 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentes de hidreto de sódio e 1,0 equivalente do composto (IX), em N,N-dimetilformamida, à temperaturas entre 0-60°C por 18-96 horas.
Compostos da fórmula (Ic) onde p é 1 podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV) e um composto da fórmula (IX) onde p é 1 e X é Cl, Br, I, O-mesilato ou O-tosilato pela etapa de processo (xiv), tratamento do composto (XV) com uma base forte adequada tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por tratamento por sequestro com composto (IX), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, a umà temperatura entre 0°C e temperatura elevada, por 1-96 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XV), de 1,0 a 2,0 equivalentes de hidreto de sódio e 1,0 equivalente do composto (IX), em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperaturas entre 0-60°C por 18-96 horas.
Em uma outra concretização, compostos da fórmula (I) podem ser ulteriormente funcionalizados para prover compostos da fórmula (Id), como descrito no esquema 7:
Esquema 7 em que A é
Compostos da fórmula (Id) onde A1 representa fenila substituída com fenila opcionalmente substituída com OH, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) onde A1 é fenila substituída com Cl, Br ou I, pela etapa de processo (xv), reação de acoplamento de Suzuki com composto (XXX) em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano, na presença de água, uma base adequada tal como carbonato de sódio ou carbonato de césio, e um catalisador de paládio tal como cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) ou tetraquis(trifenil fosfina) palá25 dio(O). Reação de acoplamento de Suzuki pode ser realizada como descrito na literatura: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 e referências contidas dentro; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176 e referências contidas dentro. Condições típicas compreendem 1,0 equivalente do composto 5 (I), 2,0 equivalentes do composto (XXX), 2,0 equivalentes de carbonato de sódio e 0,05 equivalente de catalisador de paládio no tetra-hidrofurano e água, à temperatura elevada por até 16 horas.
O composto (XVI) está ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos descritos na literatura.
Compostos da fórmula (Ic) e (Id) onde R1 é CONH2 podem também ser preparados a partir de compostos da fórmula (Ic) e (Id) onde R1 é
CN, por hidrólise com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3pentanol, à temperatura elevada por até 24 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (Ic) ou (Id) onde R1 é CN e 20 15 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol a refluxo por até horas.
Compostos da fórmula (I) onde A é
podem ser preparados de acordo com as vias reveladas abaixo:
Esquema 8
T (XVIII)
em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato e é de preferência mesilato.
Compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados como descrito em WO 2003037327, p. 83, PG”’ representa um grupo de proteção tal 5 como terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila e é de preferência tercbutoxicarboníla. Alternativamente, compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados de acordo com o seguinte processo:
(XVIc) (XVIb) (XVIa) (XVI)
Compostos da fórmula (XVIc) estão comercialmente disponíveis ou conhecidos na literatura. Os compostos da fórmula (XVIb) podem ser pre10 parados a partir de compostos da fórmula (XVIc) por reação do compostos (XVIc) com isocianato de clorossulfonila, ácido fórmico e piridina, em um solvente adequado tal como diclorometano, a baixa temperatura por 2 horas (etapa de processo (xxi)). Condições típicas compreendem 1,0 equivalente do composto (XVIc), 1,5 equivalente de isocianato de clorossulfonila, 1,5 15 equivalente de ácido fórmico e 1,5 equivalente de piridina em diclorometano, a baixa temperatura por 2 horas.
Compostos da fórmula (XVIa) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XVIb) por reação do compostos (XVIb) com óxido de magnésio, iodobenzeno diacetato e ródio acetato dímero em um solvente adequado tal como diclorometano à temperatura ambiente por até 24 horas (etapa de processo (xxii)). Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalentes do composto (XVIb), 2,3 equivalente de dióxido de magnésio, 1,1 equivalente de diacetato de iodobenzeno e 0,02 equivalente de dímero de acetato de ródio em diclorometano à temperatura ambiente por 18 horas.
Compostos da fórmula (XVI) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XVIa) por incorporação de um grupo de proteção adequado tal como terc-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila, de preferência terc-butoxicarbonila, usando-se condições descritas em Protecting Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene e P. Wutz. Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XVIa), 1,2 equivalente de dicarbonato de di-terc-butila, 2,0 equivalentes de trietilamina e 0,2 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina em diclorometano, à temperatura ambiente por 3 horas.
Compostos da fórmula (XVII) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (II) e compostos da fórmula (XVI) pela etapa de processo (xvi)Reação do compostos (II) e (XVI) na presença de uma base forte tal como terc-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, sob condições ambientais ou à temperatura elevada por até 18 horas.
Remoção do grupo de proteção (quando usado) usando-se condições adequadas tal como ácido clorídrico a 4 N em dioxano ou ácido trifluoroacético ou hidrogenação na presença de paládio catalítico, como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis byT.W. Greene e P. Wutz.
Condições típicas compreendem de 1,2 equivalente do composto (II), 1,0 equivalente do composto (XVI) e 1,2 equivalente de terc-butóxido de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida, sob condições ambientais por até 18 horas, seguido por tratamento com ácido clorídrico a 4 N em dioxano.
Compostos da fórmula (XVIII) estão comercialmente disponíveis.
Compostos da fórmula (XIX) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XVII) e (XVIII) pela etapa de processo (xvii)- forma ção de heterociclo pode ser alcançada por adição nucleofílico do composto (XVIII) por composto (XVII) seguido por fecho de anel in s/tu, em um solvente adequado tal como metanol ou etanol, à temperatura elevada por até 48 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XVII) e 1,1 equivalente do composto (XVIII) em metanol, à temperatura elevada por até 48 horas.
Compostos da fórmula (XX) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XIX) pela etapa de processo (xviii)- introdução de um grupo de saída adequado (LG), tais como grupos mesilato ou tosilato por reação do composto (XIX) com cloreto de mesila/anldrido ou cloreto de tosila, na presença de uma base adequada tal como base de Hunig, trietilamina ou piridina, opcionalmente em um solvente adequado tal como diclorometano ou éter de dietila, a baixa temperatura por 1-2 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XIX) e 3 equivalentes de cloreto de mesila em piridina a baixa temperatura por até 1-2 horas.
Compostos da fórmula geral (XXI) estão ou comercialmente disponíveis ou são bem-conhecidos na literatura. Compostos da fórmula (XXI) contendo um grupo fenol podem ser protegidos por adição de um grupo de proteção de fenol adequado tal como alila. Condições típicas compreendem reação de 1,0 equivalente do composto (XXI) contendo um fenol com 1,0 equivalente de brometo de alila e 1,0 equivalente de uma base adequada tal como carbonato de potássio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida, à temperatura ambiente por 18 horas.
Alternativamente, compostos da fórmula (XXI) podem ser preparados por mono-desproteção de um fenol protegido por bis usando-se condições descritas Protecting Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos da fórmula (le) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (XX) e (XXI) por tratamento do composto (XXI) com uma base adequada tal carbonato de césio ou carbonato de sódio seguido por tratamento por sequestro com composto (XX), em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, à temperatura elevada por até 18 horas (etapa de processo (xix)). Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XX), 3,0 equivalentes de carbonato de césio e 3,0 equivalentes do composto (XXI), em N,N-dimetilformamida, à temperatura elevada por até 18 horas.
Em uma outra concretização, compostos da fórmula (If) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (le) por hidrólise do composto (le) com um excesso de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol, à temperatura elevada por até 24 horas (etapa de processo (xx)). Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (le) e 20 equivalentes 10 de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol à temperatura elevada por até 24 horas.
Alternativamente compostos da fórmula (I) onde A é * O** e R2 e R3 são metila podem ser preparados como descrito no esquema 9.
Esquema 9 em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato e é de preferência mesilato.
Os compostos da fórmula geral (V) podem ser preparados como descrito em WO 97/24325.
Os compostos da fórmula (XXII) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (V) pela etapa de processo (xxiv): ácido carboxílico (V) podem ser tratados com um agente de cloração adequado tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrila ou diclorometano, sob condições ambientais por até 8 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (V) e 2 equivalentes de cloreto de oxalila em Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura ambiente por 2 horas.
Os compostos da fórmula (XXIII) podem ser preparados como descrito em J. Org. Chem. 1991,56, 6729-30,
Os compostos da fórmula geral (XXIV) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (XXII) e (XXIII) pela etapa de processo (xxv): composto (XXII) sofre substituição nucleofílica com composto (XXIII), na presença de uma base de amina terciária tal como N-metilmorfolina, trietilamina ou N,N-di-isopropÍletilamina, em um solvente adequado tal como Ν,Νdimetilformamida, tetra-hidrofurano ou diclorometano, a baixa temperatura por 1-8 horas. Condições típicas compreendem de 1 equivalente do composto (XXII), 1 equivalente do composto (XXIII) e 3 equivalentes de trietilamina em diclorometano, à baixa temperatura por 1 hora.
Compostos da fórmula geral (XXV) podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas gerais (XXIV) e (XXI) pela etapa de processo (xxvi) usando-se as condições descritas para a etapa (xix) no esquema 8.
Os compostos da fórmula (le) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XXV) usando-se as condições reveladas para a etapa (iv) do esquema 1,
Compostos da fórmula (If) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (le) usando-se as condições reveladas para a etapa (xx) do esquema 8.
Alternativamente, compostos da fórmula (I) podem ser prepara dos como revelados no esquema 1, usando-se um intermediário da fórmula (Vlb)
OÍlp^Á1 (Vlb) que está comercialmente disponível ou conhecida na literatura.
Condições típicas para a etapa (iii) compreendem de 1,0 equivalente do composto (V), 1,2 equivalente do composto (Vlb), 1,0-1,2 equivalente de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, de 1,0-1,2 equivalente de 1-hidrato de hidroxibenzotriazol e 2,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina em diclorometano, à temperatura ambiente por 18 horas.
Alternativa mente, um composto da fórmula (le) em que p é 1 pode ser preparado como descrito no esquema 10:
Esquema 10 em que p é 1 e Hal representa halo e é tipicamente cloro ou bromo, de preferência cloro.
Composto da fórmula (XXVI) pode ser preparados como revelado no esquema 5.
Compostos da fórmula geral (le) podem ser preparados a partir de compostos das fórmulas gerais (XIX) e (XXVI) por tratamento do composto (XIX) com uma base forte adequada tal como hidreto de sódio ou tercbutóxido de potássio seguido por tratamento por sequestro com composto (XXVI), em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, a umà temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, por 1-8 horas. Condições típicas compreendem de 1,0 equivalente do composto (XIX), 1,2 equivalente de hi dreto de sódio e 1,5 equivalente do composto (XXVI), em tetra-hidrofurano, à temperaturas entre 0-25°C por até 1-2 horas.
Alternativamente, compostos da fórmula (If) podem ser preparados como descrito no esquema 11,
(XXX)
Esquema 11 em que Hal representa halo e é tipicamente cloro ou bromo, de preferência cloro.
Os compostos da fórmula (XXVII) são preparados a partir de compostos da fórmula (If), onde A1 representa fenila e p=1, por remoção do grupo benzila usando-se condições de hidrogenação padrão como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene e P. Wutz.
Os compostos da fórmula (If) são preparados a partir de compostos da fórmula (XXVII) e compostos da fórmula (XXVI), usando-se as condições reveladas na etapa (xxix).
Alternativamente, compostos da fórmula (If) podem ser preparados como descrito no esquema 12.
(xxxl)
Esquema 12 em que LG representa um grupo de saída adequado tal como mesilato ou tosilato e é de preferência mesilato.
Os compostos da fórmula (XXVIII) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XXVII) pela etapa de processo (xviii), como des crito no esquema 8.
Os compostos da fórmula (If) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XXVIII) e compostos da fórmula (XXI) pela etapa de processo (xix), como descrito no esquema 8.
Quando A1 contém um fenol protegido adequadamente, compostos da fórmula (I) são desprotegidos para prover o fenol correspondente. Grupo de proteção adequados (PG”) incluem metila, benzila, allila e terc-butildimetilsilila (TBDMS). Desproteção pode ser alcançada usando-se metodologia padrão como descrito em Protecting Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene e P. Wutz.
Quando PG” é metila, condições típicas desse procedimento compreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 1-4 equivalentes de tribrometo de boro a 1 M em diclorometano, em um solvente adequado tal como diclorometano, à temperatura ambiente por 1-18 horas.
Quando PG” é alila, condições típicas desse procedimento compreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 20 equivalentes de hidróxido de potássio em 3-metil-3-pentanol a refluxo por 124 h, seguido por isolamento do resíduo e tratamento com ácido clorídrico (4 M em dioxano), em água, a 60°C por 20 min. Condições alternativas desse procedimento compreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I), 6 equivalentes de boroidreto de sódio e 0,1 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) em tetra-hidrofurano à temperatura elevada por 30 minutos.
Quando PG” é TBDMS, condições típicas desse procedimento compreendem de 1,0 equivalente de composto protegido da fórmula (I) e 10 equivalentes de fluoreto de amônio em metanol e água a 50°C por 18-24 h
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem os seus sais de base e de adição de ácido.
Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, cicia mato, edisilato, esilato, formato, fumarato, glu ceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/ cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, pi rog luta mato, saca rato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
Para uma revisão sobre sais adequados, vide Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais métodos de três métodos:
(i) por reação do composto da fórmula (I) com o ácido ou a base desejado;
(ii) por remoção de um grupo de proteção instável em base ou em ácido a partir de um precursor adequado do composto da fórmula (I) ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando-se a base ou o ácido desejado; ou (iii) por conversão de um sal do composto da fórmula (I) em uma outra por reação com uma base ou um ácido apropriado por meio de uma coluna de troca de íons adequados.
Todas as três reações são tipicamente realizadas na solução. O sal resultante pode separar por precipitação e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de totalmente ionizado quase não-ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em uma série contínua de estados sólidos que variam de total mente amorfos a total mente crista li nos. O termo amorfo refere-se a um estado em que o material carece de ordem de faixa longa no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não dão padrões de difração de raios X e, enquanto exibindo as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. No aquecimento, uma mudança de propriedades sólidas em líquidas ocorre que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente segunda ordem (transição vítrea). O termo cristalino refere-se a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna de ordem regular no nível molecular e dá um padrão de difração de raios X distintivo com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido em líquido é caracterizada por uma mudança de fases, tipicamente a primeira ordem (ponto de fusão).
Os compostos da invenção podem também existir em formas não-solvatadas e solvatadas. O termo ‘solvato’ é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo hidrato é empregado quando o dito solvente é água.
Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é um que define hidratos coordenados por íon de metal, canal ou sítio isolados - vide Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcei Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto entre por intervenção de moléculas orgânicas. Em hidratos de canal, as moléculas de água estão em canais de rede onde estão próximos a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados por íon de metal, as moléculas de água estão ligadas ao íon de metal.
Quando o solvente ou a água está firmente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem-definida independente de umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água está fracamente ligado, como em compostos higroscópicos e solvatos de canal, o teor de água/solvente será dependente das condições de umidade ou de secagem. Em tais casos, não-estequiometria será a norma.
Também incluídos dentro do escopo da invenção serão complexos de múltiplos componentes (outros que não sais e solvatos) em que o fármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas e não-estequiométricas. Complexos desse tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro) e cocristais. Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que estão ligados entre si através de interações não-covalentes, mas poderíam ser um complexo de um molécula neutra com um sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão de solventes, por moagem física dos componentes juntos - vide Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, vide J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto 1975).
Os compostos da invenção podem também existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino verdadeiro e o estado líquido verdadeiro (ou massa fundida ou solução). Mesomorfismo que surge como o resultado de uma mudança nà temperatura é descrito como termotrópico e que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou um outro solvente, é descrito como liotrópico. Compostos que têm o potencial para formar mesofases são descritos como anfifílicos e consistem em moléculas que possuem grupo de topo polar iônico (tal como -COO‘Na+, -COO'K+, ou -SO3'Na+) ou não-iônico (tal como -N’N+(CH3)3). Para mais informação, vide Crystals and the Polarizing Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4- Edição (Edward Arnold, 1970).
Aqui em seguida todas as referências a compostos da fórmula (I) incluem referências a sais, solvatos, complexos de múltiplos componentes e seus cristais líquidos e a solvatos, complexos de múltiplos componentes e cristais líquidos de seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (I) como aqui mais acima definidos, incluindo todos os polimorfos e seus usos de cristal, pró-fármacos e seus isômeros (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) como aqui em seguida definidos e compostos isotopicamente marcados da fórmula (I).
Como indicado, pró-fármacos assim chamados dos compostos da fórmula (I) estão também dentro do escopo da invenção. Assim certos derivados dos compostos da fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si mesmo podem, quando administrados para dentro do ou sobre o corpo, serem convertidos em compostos da fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são chamados de pró-fármacos. Outra informação sobre o uso de pró-fármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) and Bioreversible Carriers e Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Pró-fármacos de acordo com a inveção podem, por exemplo, serem produzidas pela substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com determinadas porções conhecidas de versados na técnica como pró-porções como descrito, por exemplo, em design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem (i) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um seu éster, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto da fórmula (I) é substituído por (Ci-C8) alquila;
(ii) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um seu éter, por exemplo, um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto da fórmula (I) é substituído por (C-i-Ce) alcanoiloximetila; e (iii) onde o composto da fórmula (I) contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2OU -NHR onde R * H), uma sua ami da, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto da fórmula (I) é/são substituída por (CrCio) alcanoíla.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos expostos acima e exemplos dos outros tipos de pró-fármaco podem ser ligados nas referências acima mencionadas.
Além do mais, certos compostos da fórmula (I) podem eles próprios agir como pró-fármcos de outros compostos da fórmula l.
Também incluídos dentro do escopo da invenção são metabólitos de compostos da fórmula I, isto é, compostos formados in vivo na administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem (i) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo metila, um seu derivado de hidroximetila (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um seu derivado de hidróxi (-OR -> -OH);
(iii) onde o composto da fórmula (I) contém um grupo amino tercário, um seu derivado de amino secundário (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde 0 composto da fórmula (I) contém um grupo amino scundário, um seu derivado primário (-NHR1 -> -NH2);
(v) onde 0 composto da fórmula (I) contém uma porção de fenila, um seu derivado de fenol (-Ph -> -PhOH); e (vi) onde 0 composto da fórmula (I) contém um grupo amida, um seu derivado de ácido carboxílico (-CONH2 -> COOH).
Compostos da fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto da fórmula (I) contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Onde isômeros estruturais são interconversíveis via uma barreira de baixa energia, isomerismo (‘tautomerismo’) pode ocorrer. Isso pode tomar a forma de tautomerismo de próton nos compostos da fórmula (I) contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou assim chamado tautomerismo de valência nos compostos que contêm uma porção aromática. Logo um composto único pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Incluídos dentro do escopo da presente invenção são todos os estereoisômeros, formas tautoméricas e isômeros geométricos dos compostos da fórmula I, incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também incluídos são sais de base ou de adição de ácido em que o contra íons é eticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartrato ou dlarginina.
Isômeros cis/trans podem ser seprados por técnicas convencionais bem-conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografía e cristalização fracional.
Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de precursor oticamente puro adequado ou decomposição do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando-se, por exemplo, cromatografía líquida de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da fórmula (I) contém uma porção ácida ou básica, uma base ou um ácido tal como 1 -feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografía e/ou cristalização fracional e um ou ambos dos diaestereoisômeros convertidos no enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meio bem-conhecido por uma pessoa versada.
Compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando-se cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel de que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato se cristaliza, cristais de dois diferentes tipos são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) mencionado acima em que uma forma homogênea de cristal e produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristais são produzidas em quantidades equimolares cada uma compreendendo um único enantiômero.
Enquanto ambas as formas de cristais presentes em uma mistura racêmica têm propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o racemato verdadeiro. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compostos por E. L. Eltel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I), em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para a inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como H e H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123l e 125l, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 150,17O e 18O, fósfofo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um ísótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de substrato/fármaco. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para essa finalide em virtude de sua facilidade de incorporação e meio pronto de detecção.
Substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam da estabilidade metabólica maior, por exemplo, semivida in vivo aumentada ou exigên cias de dosagem reduzida, e portanto pode ser preferido em algumas circunstâncias.
Substituição com isótopos de emissão de positron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de topografia de emissão de Positron (PET) para o exame de ocupação de receptor de substrato.
Compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por análogos de processos àqueles descritos nas preparações e exemplos anexos usando-se um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não-marcado anteriormente empregado.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, dg-acetona, de-DMSO.
Também dentro do escopo da invenção são compostos intermediários da fórmula II como aqui mais acima definido, todos os sais, solvatos e seus complexos e todos os solvatos e complexos de seus sais como definidos aqui mais acima para os compostos da fórmula I. A invenção inclui todos os polimorfos da espécie acima mencionada e seus usos de cristais.
Quando preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, é aberta por uma pessoa versada na técnica para rotineiramente selecionar a forma do composto da fórmula II que provê a melhor combinação de características para essa finalidade. Tais características incluem o ponto de fusão, solubilidade, processabilidade e rendimento da forma intermediária e a facilidade resultante com a qual 0 produto pode ser purificado no isolamento.
Os compostos da fórmula (I) seriam avaliados para as suas propriedades biofarmacêutica, tais como solubilidade e estabilidade de solução (através de pH), permeabilidade etc., a fim de selecionar a forma de dosagem mais apropriada e via de administração para o tratamento da indicação proposta.
Compostos da invenção destina-se ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tal como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por spray ou secagem evaporativa. Secagem de frequência de rádio ou micro-ondas pode ser usada para essa finalidade.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou na combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer sua combinação). Em geral, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo excipiente é usado aqui para descrever qualquer ingrediente outro que não o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em uma extensão dos fatores tais como do modo de preparação de administração, do efeito do excipiente na solubilidade e na estabilidade, e da natureza da forma de dosagaem.
Composições farmacêuticas adequadas para o fornecimento dos compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação estará prontamente evidente por aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19- Ed. (Mack Publishing Company, 1995).
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver engolimento, de modo que o composto entra no tratao gastrointestinal, administração e/ou bucal, lingual, ou sublingual pelo que o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
Formulações adequadas para a administração oral incluem sistemas sólido, semissólido e líquido tais como comprimidos; cápsulas duras ou rnols contendo multi- ou nanopartículas, líquidos, ou pós; pastilhas (incluindo enchidas com líquido); produtos de mascar; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.
Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes, elixires. Tais formulações podem ser empregados como materiais de enchimento em cápsulas duras ou rnols (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser prepearadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosgem de desintegração rápida, dissolução rápida tais como aqueles desecritos em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
Para as formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, do fármaco pode preparar de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, comprimidos em geral contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose alquila inferior-substituída, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, de preferência de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes são em geral usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais ou sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por spray, amido e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Comprimidos podem também opcionalmente compreender agentes de ação superficial, tais como sulfato de laurila de sódio e polissorbato
80, e agentes de deslizamento tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, agentes de ação superficial podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e agentes de deslizamento podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
Comprimidos also em geral contêm lubricants tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fu ma rato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de laurila de sódio. Lubrificantes em geral compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, de preferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, agentes de aromatização, conservantes e agentes de mascaramento de gosto.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de algutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
Combinações de comprimidos podem ser prensados diretamente ou por rolo para formar comprimidos. Combinações ou porções de comprimidos podem alternativa mente ser ganuladas por via úmida, por via seca ou por fusão, congeladas por fusão ou extrudadas antes da formação de comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não-revestida; pode ainda ser encapsulada.
A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosagem Forms: Tablet, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcei Dekker, NewYork, 1980).
Películas orais comsumíveis para uso verterinário e humano são formas de dosagem de película fina engolíveis com água ou solúveis em água tipicamente flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto da fórmula I, um polímero formador de película, um algutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizador ou um emulsificador, um agente de modifica ção de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função.
O composto da fórmula (I) pode ser insolúvel ou solúvel em água. Composto solúvel em água tipicamente compreende de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos solutos. Alternativamente, o composto da fórmula (I) pode estar na forma de contas de multipartículas.
O polímero formador de película pode ser selecionado de polissacarídeos, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes, aumentadores de sabor, conservantes, agentes de estimulação salivar, agentes de resfriamento, cossolventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de aumento de volume, agentes antiespuma, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.
Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas em um papel ou suporte de apoio que se pode descascar. Isso pode ser feito em um túnel ou forno de secagem, tipicamente um secador de revestidor (secador de coater) combinado, ou por secagem por congelamento ou formação de vácuo.
Formulações sólidas para a administração oral podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Formulações de liberação modificada adequadas para as finalidades da invenção são descritas na patente U.S. no. 6.106.864. Detalhes das outras tecnologias de liberação adequadas tais como dispersões com alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma e outros (2001). O uso de goma de mascar para alcançar a liberação controlada é descrito no WO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meio adequado para a administração parenteral incluem intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intrasinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para a adminsitração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores livre de agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência para um pH de desde 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em combinação com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio, estéril.
A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode prontamente ser realizado usando-se técnicas farmacêuticas padrão bem-conhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade de compostos da fórmula (I) usada na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de aumento de solubilidade.
Formulações para a administração parenteral podem ser formuladas a serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou um líquido sólidos, semissólido ou tixotrópico para a administração como um depósito implantado provendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestido com fármaco e semissólidos e suspensões compreendendo microesferas (PGLA) de ácido poli(dl-láctico-coglicólico).
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente, (intra)dermicamente, ou transdermalmente à pele ou mucosa.
Formulações tópicas para essa finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós de polvilhamento, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, wafer, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Aumentadores de penetração podem ser incorporados - vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, por Finnin and Morgan (Outubro 1999).
Outro meio de administração tópica incluem fornecimento por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microaguIha ou livre de agulha (por exemplo, Powderject®, Bioject®, etc.).
Formulações para a administração tópica podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma combinação seca com lactose, ou como uma partícula de componente mista, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó, como um spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando-se eletrohidrodinâmica para produzir uma nênova fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, como gotas nasais. Para o uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitozano ou cíclodextrina.
O nebulizador, atomizador, spray, bomba ou recipiente pressurizado contém uma solução ou uma suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agene alternativo adequado para a dispersão ou liberação prolongada do ingrediente ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico.
Antes do uso em pó seco ou formulação de suspensão, o produto de fármaco é micronizado para dar um tamanho adequado para o fornecimento por inalação (tipicamente menos do que 5 micra). Isso pode ser alcançado por qualquer método de trituração apropriado, tal como moinho de jato espiral, moinho de jato de leito de fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão, ou secagem por spray.
Cápsulas (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), blisters e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, de preferência o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para um uso em um atomizador usando-se eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por acionamento e o volume de acionamento pode variar de 1 pl a 100 μΙ. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula I, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Sabores adequados, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tal como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção destinada à administração inalada/intranasal.
Formulações para a administração inalada/intranasal podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada usando-se, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
No caso de aerossóis e inaladores de pó, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que fornece uma quantidade medi da. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou puff contendo de 0,001 mg a 10 mg do composto da fórmula (I). A dose diária global tipicamente estará na faixa de 0,001 mg a 40 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas através de todo o dia.
Os compostos da fórmula (I) são particularmente adequadas para uma administração por inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de supositório, pessário ou enema. Manteiga-de-cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas quando apropriadas.
Formulações para a adminsitração retal/vaginal podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da invenção podem ser administrados diretamente ao olho ou ao ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma solução ou suspensão micronizada em solução salina estéril, de pH ajustado, isotônica. Outras formulações adequadas para a administração ocular aural incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) não-biodegradáveis (por exemplo, silicone), hóstias, lentes e sistemas vesicular ou em partidas, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma de gelano, pode ser incorporada juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser fornecidas por iontoforese. Formulações para a administração ocular/aural podem ser formuladas a ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entida des macro moleculares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímero contendo polietileno glicol, a fim de aperfeiçoar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de gosto, biodisponibilidade e/ou estabilidade para o uso em qualquer um dos modos mencionados acima de administração.
Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são encontrados serem em geral úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Tanto complexos de inclusão quanto não-inclusão pdoem ser usados. Como uma alternativa a complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo de auxiliar, isto é, como um veículo, diluente ou solubilizador. Mais comumente usado para essas finalidades são alfa-, beta-, e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados nos pedidos de patentes internacionais nos. WO 91/11172, WO 94/02518 eWO 98/55148.
Desde que possa ser desejável administrar uma combinação dos compostos ativos, por exemplo, para a finalidade de tratamento de uma doença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, pode convenientemente ser combinada na forma de um kit adequado para a coadministração das composições.
Assim o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção, e meio para separadamente retendo as ditas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou embalagem de folha dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem de blister familiar usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
O kit da invenção é particularmente adequado para as administração de formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para a administração das composições separadas a intervalos de dosagem diferentes, ou para a titulação das composições separadas umas contra outras. Para auxiliar concordância, o kit tipicamente compreende as direções para a administração e pode ser provido com um auxiliar de memória assim chamado.
Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente na faixa de de 0,001 mg a 5000 mg dependendo, naturalmente, do modo de administração. Por exemplo, administração oral pode exigir uma dose diária total de desde 0,1 mg a 1000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas exigir de 0,001 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, na descrição do médico, cair do lado de fora da faixa típica dada aqui.
As dosagens são baseadas no indivíduo humano médio tendo um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico prontamente será capaz de determinar doses para indivíduos cujos pesos caem fora dessa faixa, tais como crianças e os idosos.
Para a prevenção de dúvidas, referências aqui a tratamento incluem referências a tratamento curativo, proliferativo e profilático.
Os compostos da fórmula (I) têm a capacidade de interagir com receptores muscarínicos e desse modo tendo uma ampla faixa de aplicações terapêuticas, como descrito ulteriormente abaixo, por causa da regra essencial que receptores muscarínicos desempenham na fisiológica de todos os mamíferos.
Assim, a invenção refere-se ao uso dos compostos da fórrTTtrfé?(l) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças, distúrbios, e condições em que o receptor de M3 está envolvido. A invenção ulteriormente refere-se a um método de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, com um antagonista de M3 incluindo o tratamento do dito mamífero com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou sua composição.
Portanto, um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de doenças, distúr bios e condições em que receptores muscarínicos estão envolvidos. Exemplos de tais doenças, distúrbios e condições são doença de intestino inflamatório, doença de intestino irritável, doença diverticular, doença de movimento, úlceras gástricas, exame radiológico do intestino, trtamento sintomático de BPH (hiperplasia prostática benigna), ulceração gástrica induzida por NSAID, incontinência urinária (incluindo urgência, frequência, incontinência por impulso, bexiga hiperativa, sintomas do trato urinário inferior e noctúria), ciclopegia, midriáticos, doenças de Parkinson.
Mais especificamente, a presente invenção também refere-se a compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de doenças, distúrbios e condições selecionadas do grupo que consiste em:
. broncoconstrição crônica ou aguda, bronquite crônica, obstruções das vias aéreas pequenas e enfisema, . doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas de qualquer tipo, etilogia, ou patogênese, em particular uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva que é um membro selecionado do grupo que consiste em pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva (COPD), COPD que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não-associada a COPD, COPD que é caracterizada por obstrução das vias aéreas progressiva, irreversível, síndrome de esforço respiratório de adulto (ARDS), exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas consequente a outra terapia de fármaco e doença das vias aéreas que está associada à hipertensão pulmonar.
. bronquite de qualquer que seja o tipo, etiologia e patogênese, em particular bronquite que é um membro selecionado do grupo que consiste em bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, broquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite por estafilococos e estreptococos e bronquite vesicular.
. asma de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogênese, em particular asma que é um membro selecionado do grupo que consiste em asma atópica, asma não-atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma broquial, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínsica causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínsica causada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou nãoaparente, asma não-tópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por excercício, asma induzida por alergeno, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, de protozoário ou viral, asma não-alérgica, asma incipiente, síndrome de bebê ofegante e bronquiolite, . lesão de pulmão aguda, . broquiectasia de qualquer que seja o tipo, etiologia ou patogênese, em particular broquiectasia que é um membro selecionado do grupo que consiste em broquiectasia cilíndrica, broquiectasia saculada, broquiectasia fusiforme, broquiectasia capilar, broquiectasia cística, broquiectasia seca e broquiectasia folicular.
Mais especificamente, a presente invenção também refere-se a compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou suas composições, para o uso no tratamento de COPD ou asma.
Exemplos adequados de outros agentes que podem ser usados em combinação com o(s) composto(s) da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou suas composições, incluem mas não são por nenhum meio limitados a:
(a) inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4i LTD4, e LTE4, (c) antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistas de H1 e H3, (d) agentes simpatomiméticos de vasoconstritor de agonista de ar e a2-adrenoceptor para o uso de descongestionante, (e) agonista de β2 de ação curta ou longa, (f) inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e
PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores de COX tanto inibidores de COX-1 ou COX-2 seletivos quanto não-seletivos (NSAIDs),
0) glucocorticosteroides orais e inaladas, (k) anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas, (l) agentes de fator de necrose de antitumor (anti-TNF-a), (m) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de
VLA-4, (n) antagonistas de receptor de quinina-Bi e B2, (o) agentes imunossupressors, (p) inibidores de metaloproteases matriz (MMPs), (q) antagonistas de receptor de NKi, NK2 e NK3 de taquinina, (r) inibidores de elastase, (s) agonistas de receptor de A2a de adenosina, (t) inibidores de urocinase, (u) compostos que agem nos receptores de dopamina, por exemplo, agonistas de D2, (v) moduladores da trajetória de NFkB, por exemplo, inibidores de IKK, (w) moduladores de trajetórias de sinalização de citocina tal como p38 MAP cinase ou syk cinase, (x) agentes que podem ser classificados como mucolíticos, ou antitussígenos, (y) antibióticos, (z) inibidores de HDAC, e, (aa) inibidores de PI3 cinase.
(bb) antagonistas de CXCR2.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compostos da fórmula (I) com:
- antagonistas de H3,
- agonistas de p2,
- PDE4 inibidores,
- esteroides, especialmente glucocorticoesteroides,
- agonistas de receptor de A2a de adenosina,
- moduladores de trajetórias de sinalização de citocina tal como p38 MAP cinase ou syk cinase, ou,
- antagonistas leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4j e LTE4, são preferidos.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compostos da fórmula (I) com:
- glucocorticosteroides, em particular glucocorticosteroides inalados com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, e furoato de mometasona, ou
- agonistas de β2 incluindo em particular salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol e seus sais.
São ulteriormente preferidos.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I):
Preparação 1 terc-butil 4-ciano-4,4-difenilbutanoato
Uma suspensão de difenilacetonitrila (38,6 g, 200 mmols) em terc-butanol (200 ml) foi aquecida até 60°C por 30 minutos. A solução resultante foi resfriada até 50°C e uma solução de hidróxido de potássio (0,6 g,
10,69 mmols) em metanol (2 ml) foi adicionada, acrilato de terc-butila (30 ml, 200 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 50°C por 2 horas e à temperatura ambiente por 18 horas. Além disso, hidróxido de potássio (0,6 g, 10,69 mmols) adicionado e a mistura foi reaquecida até 50°C por 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com éter de dietila (300 ml), foi lavado com água (200 ml), foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco em 90% de rendimento, 57,95 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41 (s,9H), 2,29(t, 2H), 2,72 (t, 2H), 7,29-
7,33 (m, 1H), 1H), 7,36-7,42 (m, 9H); LRMS APCI m/z 322 [M+H]+ Preparação 2
Ácido 4-ciano-4.4-difenilbutanoico
Uma mistura do produto de preparação 1 (57,5 g, 179,13 mmols) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 500 ml) agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com éter de di-isopropila quente (150 ml) então foi resfriado até à temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração, lavagem completa com éter de di-isopropila (2x30 ml), e foi seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco cristalino em 77% de rendimento, 36,45 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,35(t, 2H), 2,76(t, 2H), 7,30-7,44 (m, 10H); LRMS APCI m/z 266 [M+H]+
Preparação 3 (3S)-3-fenoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Di-isopropilazodicarboxilato (5,7 ml, 29,38 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo de (R)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (5 g, 26,71 mmols), fenol (2,51 g, 26,71 mmols) e trifenil fosfina (7,71 g, 29,38 mmols) em tetra-hidrofurano (70 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi duas vezes triturado com éter de dietila e foi filtrado. O filtrado foi lavado com solução de hidróxido de sódio a 1 N (20 ml), foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 90:10 a 83:17, forneceu o composto do título como um óleo incolor em 75% de rendimento, 5,27 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H), 2,10-2,16 (m, 2H), 3,40-3,59 (m, 4H), 4,95-4,97 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H)
Preparação 4 (3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi preparado a partir de (R)-(-)-N-boc-3pirrolidinol e 3-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 3, como uma goma em 81% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (m, 9H), 2,14(bs, 2H), 3,40-3,58 (m, 4H),
3,75 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,45-6,54 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 1H)
Preparação 5 (3S)-3-(benzilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 2,13 g,
53,41 mmols) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo de (S)-(-)-N-boc-3-pirrolidinol (10 g, 53,41 mmols) em tetra-hidrofurano (100 ml) e a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Brometo de benzí Ia (6,4 ml, 53,41 mmols) e tetra-hidrofurano (50 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 6 horas permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então lentamente diluída com água (50 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3x70 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar um óleo laranja. Esse óleo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, 66:33, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 74% de rendimento, 10,93 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (s,9H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 4H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,51-4,52 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 4H); LRMS APCI m/z 278 [M+H]+
Preparação 6 (3R)-3-(benzilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título foi preparado a partir de (R)-(-)-N-boc-3pirrolidinol e brometo de benzila, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 5. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, para fornecer o produto desejado em 97% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,46 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 3,35-3,48 (m, 4H), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H) Preparação 7
Cloridrato de (3S)-3-fenoxipirrolidina
Uma mistura do produto de preparação 3 (5,25 g, 19,96 mmols) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 50 ml) agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco em 100% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,29-2,33 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 5,18-
5,21 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+H]+
Preparação 8 (3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidina
Uma mistura do produto de preparação 4 (3,19 g, 10,8 mmols) em ácido clorídrico (4 N em dioxano, 27 ml) agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna usando-se um cartucho isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol, para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em 85% de rendimento, 1,77 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,91-1,98 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,85-
2,91 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,43-6,51 (m, 3H), 7,12-7,16 (m, 1H); LRMS APCI m/z 194 [M+H]+
Preparação 9
Cloridrato de (3S)-3-(benzilóxi)pírrolidina
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 5, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 7, como um sólido em 100% de rendimento.
1H RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: 2,02-2,12 (m, 1Η), 2,22-2,29 (m, 1H), 3,26-
3.46 (m, 4H), 4,35-4,37 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,25-7,37 (m, 5H); LRMS APCl m/z 178 [M+H]+
Preparação 10
Cloridrato de (3R)-3-(benzilóxi)pirrolÍdina
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 6, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 7, como um sólido em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,96-2,05 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 3,49-
3,32 (m, 4H), 4,23-4,25 (m, 1H), 4,44-4,54 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 9,749,88 (m, 2H); LRMS APCl m/z 178 [M+H]+
Preparação 11 5“Oxo-5-í(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-ill-2,2-difenilpentanonitrila
Uma mistura dos produtos de preparações 2 (2,40 g, 9,05 mmols) e 7 (1,99 g, 9,96 mmols), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida (1,55 g, 9,96 mmols), 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (1,35 g, 9,96 mmols) e trietilamina (1,38 ml, 9,96 mmols) em diclorometano (40 ml) agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com diclorometano (100 ml), lavada com ácido clorídrico a 1 M (70 ml), solução de hiróxido de sódio a 1 M (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo recristalizado a partir de etanol quente para fornecer o composto do título como um sólido cristalino em 76% de rendimento, 2,83 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,07-2,21 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 1H), 2,43-
2.47 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 2H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 4,965,04 (m, 1H), 6,89(d, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,24-7,46 (m,12H); LRMS APCl m/z412[M+H]+
Preparação 12 5“Oxo-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il1-2Í2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de (3R)-3-fenoxipirrolidina (WO 2005/061457) e 0 produto da preparação 2, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para a preparação 11, para fornecer o composto do título em 41% de rendimento.
Preparação 13 5-í(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 2 e 8, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 11.0 composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer o produto desejado como um óleo incolor no rendimento quantitativo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,03-2,20 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,43-
2,47 (m, 1H), 2,66-2,84 (m, 2H), 3,44-3,67 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,94-5,00 (m, 1H), 6,44-6,55 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z412 [M+H]+
Preparação 14 5-[(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1“in-5-oxo-2,2-difenílpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 2 e 9, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 11, como um sólido laranja-pálido em 70% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,86-2,15 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,75-
2,82 (m, 2H), 3,35-3,62 (m, 4H), 4,14-4,21 (m, 1H), 4,45-4,56 (m, 2H), 7,22-
7,44 (m, 15H); LRMS APCI m/z412 [M+H]+
Preparação 15 5-K3R)-3-(Benzilóxi)piriOlidin-1-il1-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
Ν,Ν’-Carbonildi-imidazol (27 g, 162 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 2 (36 g, 135 mmols) em tetra-hidrofurano (600 ml) e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Uma solução do produto da preparação 10 (31 g, 141,75 mmols) em tetra-hidrofurano (300 ml) adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então filtrada, lavagem total com tetrahidrof urano, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo dividido entre água (200 ml) e acetato de etila (600 ml) e a camada orgânica foi separada, lavada com água, ácido clorídrico a 2 N (2x100 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Trituração do resíduo com éter de dietila então forneceu o composto do título em 83% de rendimento,
48,2 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,87-2,15 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,74-
2,82 (m, 2H), 3,35-3,61 (m, 4H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 2H), 7,23-
7,44 (m, 15H); LRMS APCI m/z425 [M+H]+
Preparação 16
5-[(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
Cloreto de ferro(lll) (1,57 g, 9,70 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 11 (385 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi sequestrada pela adição de ácido clorídrico a 2 M (6 ml), filtrada através de Arbocel® e o filtrado foi basificado com 0,88 de solução de amônia (20 ml). As camadas do filtrado foram separadas e a solução aquosa foi extraída com diclorometano (2x25 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 85:15:1,5, forneceu o composto do título como uma goma marrom em 60% de rendimento, 415 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô: 0,99 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 3H), 2,47-2,52 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]+
Preparação 17 5-r(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamída
Ácido clorídrico a 1 N (10,95 ml, 10,95 mmols) e 20% de Pd(OH)2 (1 g) foram adicionados a uma solução do produto do exemplo 9 (5 g, 10,95 mmols) em etanol (250 ml) e a mistura foi agitada a 50°C, sob 0,3447 MPa (50 psi) (0,00689 MPa = (1 psi) = 0,07 kg/cm2) de gás de hidrogênio, por 4 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo para dar uma espuma branca. A espuma foi redissolvida em etanol (250 ml), 20% de Pd(OH)2 (1 g) adicionado e a mistura foi agitada a 50°C, sob 0,3447 MPa (50 psi) (0,00689 MPa (1 psi) = 0,07 kg/cm2) de gás de hidrogênio, por 24 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel®, lavagem total com etanol, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi suspenso em 0,88 de amônia, foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml) e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 90% de rendimento, 3,63 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 3H), 2,46-2,52 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]+
Preparação 18 5-í(3S)-3-HidroxipÍrrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitríla
Cloreto de ferro(lll) (1,33 g, 8,22 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 10 (1,2 g, 2,74 mmols) em diclorometano (25 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e 0 resíduo dividido entre ácido clorídrico a 2 M (aq) (20 ml) e éter de dietila (30 ml). A camada aquosa foi separada e basificada para pH 14 com hidróxido de sódio sólido. O precipitado marrom resultante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a de 85:15:1,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor 50% de rendimento, 475 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,83-2,95 (m, 2H), 4,27-4,31 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,36-7,45 (m,8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 19 5-{(3S)-3-í(6-{Fterc-butil(dimetíl)sililIóxi}-2-naftil)óxilpirrolidin-1-il}-5-metil-2,2difenil-hexanamida
1,T-AzobÍs(N,N’-dimetilformamÍda) (95 mg, 0,553 mmol) adicio nado a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (145 mg, 0,553 mmol), 6-(terc-butildimetilsililóxi)-2-naftol [(102 mg, 0,372 mmol) EP625510, p13] e o produto oriundo da preparação 17 (150 mg, 0,41 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60°C por 18 h Trifenil fosfina adicional (145 mg, 0,553 mmol) e 1,T-Azobis(N,N’-dimetilformamida) (95 mg, 0,553 mmol) foram adicionados e aquecimento foi continuado por umas outras 18 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 0,25 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e ulteriormente foram purificadas usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep®, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0 a 92:8:0,8) para fornecer o composto do título em 20% de rendimento, 46 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,24 (s, 6H), 0,95 (s, 3H), 1,04 (s,9H), 1,06 (s, 3H) 1,15-1,29 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,30-2,52 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,12-7,34 (m,12H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H); LRMS ARCI m/z623 [M+H]+ Preparação 20 5-[(3R)-3“Hidroxipirrolidin-1-Íll-5-metil-2Í2-difenil-hexanonitrÍla
Cloreto de ferro(lll) (13,3 g, 82,192 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 8 (9 g, 20,548 mmols) em diclorometano (200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi sequestrada por adição de ácido clorídrico a 2 M (150 ml) e agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e 0 aquoso foi re-extraído com uns outros 100 ml diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:1:1,0, forneceu o composto do título 89% de rendimento, 6,37 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,18 (s, 6H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,93 (m,
1Η), 2,98-3,06 (m, 2H), 4,32-4,36 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,37-7,46 (m,8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]+
Preparação 21
2-Cloro-3-Metoxifenol
Ácido 3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396 mmols) adicionado em porções a uma solução de 2-Cloro-3-Metoxibenzaldeído (500 mg, 2,931 mmols) em diclorometano (12 ml) e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Além disso, ácido 3-cloroperoxibenzoico (760 mg, 4,396 mmols) adicionado e a mistura foi deixada se agitar por 18 h A solução foi diluída com 12 ml diclorometano e foi lavada com solução de sulfito de sódio saturada (15 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (15 ml). A camada orgânica foí seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar uma goma amarela. O resíduo foi dissolvido em metanol (12 ml), trietilamina (0,05 ml) adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo, dissolvida em éter de dietila (20 ml) e foi extraída com hidróxido de sódio a 1 N (20 ml). A camada aquosa foi acidificada para pH 1 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N e foi extraída com éter de dietila (2x25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma goma marrom em 70% de rendimento, 325 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,83 (s, 3H), 6,52-6,54(d, 2H), 7,01-7,06(t, 1H)
Preparação 22
-Cloro-3-Flúor-2-Metoxibenzeno lodeto de metila (850 μΐ, 13,646 mmols) e carbonato de potássio(943 mg, 6,824 mmols) foram adicionados a 2-cloro-6-fluorofenol (1,0 g, 6,824 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila (50 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi extraída e ulteriormente foi lavada com água (2 x 20 ml) então foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido incolor em 94% de rendimento, 1,03 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,90-3,91 (s, 3H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,18-
7,21 (m, 1H)
Preparação 23
3- Flúor-5-Metoxifenol
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 9 ml, 89,985 mmols) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de 3,5-dimetóxi fluorobenzeno (3 ml, 22,496 mmols) em diclorometano (20 ml) e a mistura foi agitada a 0°C para à temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi resfriada para 0°C, mais tribrometo de boro (4 ml, 44,992 mmols) adicionado e a agitação continuou, aquecimento para à temperatura ambiente por um adicional de 18 horas. A reação foi sequestrada com 0,88 solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A camada orgânica foi separada e extraída com hidróxido de sódio a 2 N (30 ml), que foi então acidificada para pH 1 por adicação gota a gota ácido clorídrico concentrado. A camada aquosa foi então re-extraída com diclorometano (3x15 ml), a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco em 54% de rendimento, 1,72 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,72 (s, 3H), 6,07-6,15 (m, 3H) Preparação 24
-Flúor-3-Metóxi-5-T rifluorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir de 3-flúor-5trifluorometilfenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 22 para fornecer um óleo incolor em 90% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,84 (s, 3H), 6,92-6,97 (m, 2H), 7,00 (s, 1H) Preparação 25
4- Flúor-3-Metoxifenol
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-3metoxibenzaldeído, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 21, para fornecer um óleo marrom em 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,79 (s, 3H), 6,23-6,27 (m, 1H), 6,47-6,50 (dd, 1H), 6,81-6,86 (m, 1H)
Preparação 26
2-Flúor-3-Metoxifenol
O composto do título foi preparado a partir de 2-flúor-3-metoxibenzaldeído, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 21, para fornecer um óleo marrom em 33% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,82 (s, 3H), 6,47-6,55 (m, 2H), 6,82-6,87(t, 1H) Preparação 27
-Alilóxi-3-bromometil-benzeno
A uma solução de (3-alilóxi-feníl)-metanol (Tetrahedron, 2000, 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmols) em THF (7 mis) a 3°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmols) então trifenilfosfina (2,13 g,
8,11 mmols) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com pentano para dar um sólido amarelo que purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0, a 95:5 para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em 24% de rendimento, 350 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H).
Preparação 28
5-r(3R)-3-(3-Alilóxi-benzilóxi)“Pirrolidin-1-il1-5-metíl-2,2-difenil-hexanonitrila
O produto da preparação 20 (179 mg, 0,514 mmol) em dimetilformamida (3 ml) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol) em dimetilformamida (1 ml). Depois da agitação por 1 hora o produto da preparação 27 (175 mg, 0,514 mmol) em dimetilformamida (1 ml) adicionado e a mistura foi deixada aquecer para à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então resfriada para 0°c e outro hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31 mg, 0,770 mmol) adicionado, com agitação à temperatura ambiente por um adicional de 3 horas. A solução foi brusca mente resfriada por adição gota a gota de água, concentrada em vácuo e separada entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi extraída e lavada com água (10 ml), então foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 97:3:0,3, forneceu o composto do título como um goma amarelo-pálida em 43% de rendimento, 108 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,44-1,51 (m, 2H),
1,78-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,50-4,55 (m, 2H), 5,20-5,24 (m, 1H), 5,34-
5,41 (m, 1H), 5,98-6,09 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,18-
7,21 (t, 1H), 7,26-7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+H]+
Preparação 29
Amida de ácido 5-Metil-2t2-difenil-5-[(3R)-3-(3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-iH-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 28, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, com a adição de outro hidróxido de potássio (2 eq) depois de 20 horas e aquecimento continuado por um adicional de 4 h para fornecer um produto como uma goma amarela em 88% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,67-1,69(d, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H),
2,47-2,53 (m, 1H), 2,55-2,74 (m, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,854,87 (m, 1H), 6,40-6,42 (d, 1H), 6,88-6,90(d, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,217,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Preparação 30
Éster de alila de ácido 3-alilóxi-4-flúor-benzoico
Brometo de alila (3,04 ml, 35,2 mmols) adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido 4-flúor-3-hidroxibenzoico (2,5 g, 16,0 mmols) e carbonato de potássio(4,43 g, 32,03 mmols) em dimetilformamida (50 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 18 h O solvente foi removido em vácuo e 0 resíduo dividido entre éter de dietila (30 ml) e água (30 ml).
A camada aquosa foi separada e extraída com outro éter de dietila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido incolor em 100% de rendimento, 3,82 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,65-4,66(d, 2H), 4,80-4,82 (d, 2H), 5,28-5,48 (m, 4H), 5,98-6,12 (m, 2H), 7,10-7,14(dd, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H); LRMS APCI m/z 237 [M+H]*
Preparação 31 (3-Alilóxi-4-flúor-fenil)-metanol
Uma solução do produto da preparação 30 (2,0 g, 8,47 mmols) em tetra-hidrofurano (30 ml) adicionado gota a gota durante 20 minutos a uma solução de hidreto de lítio e alumínio em tetra-hidrofurano (1M, 16,9 ml, 16,9 mmols) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e a solução foi deixada se aquecer para à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi resfriada para 0°C e sequestrada por adição gota a gota sequencial de água (1 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa (2 M, 2 ml) e água (3 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h A mistura foi filtrada através de Celite® e a almofada de filtragem foi lavada com acetato de etila (3 x 20 ml). O filtrado foi separado e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um líquido incolor em 100% de rendimento, 1,75 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,61-4,63 (m, 4H), 5,29-5,32 (d, 1H), 5,415,45(d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OH]+
Preparação 32
2-Alilóxi-4-bromometil-1-fluorobenzeno
Dibromotrifenilfosforano (2,3 g, 5,43 mmols) adicionado a uma solução do produto oriundo da preparação 31 (900 mg, 4,94 mmols) em acetonitrila (40 ml) à temperatura ambiente e a solução foi agitada por 18 h O solvente foi removido em vácuo e 0 resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila (80:20) para fornecer 0 composto do título como um líquido incolor em 31% de rendimen to, 380 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,44 (s, 2H), 4,61-4,63 (m, 2H), 5,30-5,34 (m, 1H), 5,41-5,47 (m, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]+
Preparação 33 5-í(3R)-3-(3-Alilóxi-4-flúor-benzilóxi)-pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-d ifen il-hexanonitrila
Hidreto de sódio (62 mg, 1,55 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 20 (270 mg, 0,775 mmol) em dimetilformamida (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois da agitação por 1,5 h uma solução do produto da preparação 32 (380 mg, 1,55 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada se aquecer para à temperatura ambiente e agitada por 18 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (10 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (5 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml), salmoura (5 ml), foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 99:1:0,1 a 98:2:0,2 to 95:5:0,5) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em 38% de rendimento, 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,44-1,53 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 3H), 2,67-2,79 (m, 3H), 4,03-4,07 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,56-4,58 (m, 2H), 5,22-5,26 (m, 1H), 5,36-
5,41 (m, 1H), 5,99-6,08 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,287,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Preparação 34 5-í(3R)-3-(4-Flúor-3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenílhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 33, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2 para fornecer um óleo incolor em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,32 (m, 2H),
1,69-1,71 (d, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 2,40-2,82 (m,6H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,88-4,95 (m, 1H), 6,37-6,40 (m, 1H), 6,956,99 (m, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Preparação 35
3-Benzilóxi-5-hidróxi-benzonitrila
Carbonato de césio (2,41 g, 7,4 mmols) adicionado a uma solução de 3,5-dihidróxi benzonitrila (1,0 g, 7,4 mmols) em dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. Brometo de benzila (0,880 ml, 7,4 mmols) adicionado gota a gota e a mistura foi aquecida a 80°C por 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi tratado com água (10 ml), foi acidificado com ácido clorídrico aquoso (2 M) e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x10 ml), salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com acetato de etila/pentano (de 20:80 a 50:50) para fornecer o composto do título como um sólido branco em 26% de rendimento, 445 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 5,07 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,80(d, 1H),
7,29-7,43 (m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]‘
Preparação 36 5-K3S)-3-(3-Benzilóxí-5-ciano-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metíl-2l2-difenil-hexanamida
Di-isopropil azodicarboxilato (215 pL, 1,09 mmol) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (286 mg, 1,09 mmol), o produto oriundo da preparação 35 (369 mg, 1,64 mmol) e o produto oriundo da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada usando-se um cartucho Isolute® SCX2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 1 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e foram ulteriormente purificadas por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia (de 98:2:0,2 a 97:3:0,3) para fornecer o composto do título como uma espuma laranja em 25% de rendimento, 80 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 3H),
1,81-1,87 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,34-2,83 (m, 5H), 4,74-4,79 (m, 1H),
5,10 (s, 2H), 6,72-6,74 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,43 (m, 15H); LRMS ESI m/z 574 [M+H]+ Preparação 37 5-((3S)-3-[(7-{[terc-butil(dimetil)silinóxi}-2-naftil)óxi1Pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2difenil-hexanamida
Uma solução de 1,T-Azobis(N,N’-dimetilformamida) (109 mg, 0,630 mmol) em tetra-hidrof ura no (2 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (165 mg, 0,630 mmol), 7-[[dimetil (1,1-dimetiletÍI)silil]óxi]naftalen-2-ol [(115 mg, 0,420 mmol), Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Vol. 36, No. 22, p3316] e o produto oriundo da preparação 17 (171 mg, 0,467 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas, então 60°C por 18 h A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 0,5 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e ulteriormente purificadas usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep®, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0 a 92:8:0,8) para fornecer o composto do título como uma goma incolor 34% de rendimento, 90 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,25 (s, 6H), 0,95-1,10 (m, 15H), 1,19-1,33 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,56-2,75 (m, 2H),
2,76-2,86 (m, 1H), 2,87-2,94 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,83-6,96 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,13-7,36 (m, 10H), 7,58-7,66 (m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]+ Preparação 38
Éster de alila de ácido 3-metóxi-4-cloro-benzoico
Carbonato de potássio(4,44 g, 32,156 mmols) e brometo de alila (2,78 ml, 32,156 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de ácido
4-cloro-3-metoxÍbenzoico (3 g, 16,078 mmols) em N,N-dimetilformamida (30 ml) e foi deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila (200 ml) e água (150 ml), a fase orgânica foi extraída e ulteriormente lavada com água (150 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo laranja em 98% de rendimento, 3,57 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,92 (s, 3H), 4,79-4,82 (d,2H), 5,26-5,29 (d,1 H), 5,37-5,42 (d, 1H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,44-7,46(d, 1H), 7,56-7,59(dd, 1H), 7,62-7,63(d, 1H); LRMS ESI m/z 227 [M+H]+
Preparação 39
Ácido 3-hidróxi-4-cloro-benzoico
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 31 ml, 31,504 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 38 (3,56 g, 15,752 mmols) em diclorometano (30 ml) e a mistura foi agitada a 0°C para à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi sequestrada com solução de amônia 0,88 e agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foi acidifiçada para pH 1 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N (aq) e extraída com éter de dietila (2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelopálido em 90% de rendimento, 2,45 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,36-7,38(d, 1H), 7,44-7,47(dd, 1H), 7,547,55(d, 1H); LRMS APCI m/z 171 [M-H]’
Preparação 40
Éster de alila de ácido 3-alilóxi-4-cloro-benzoico
Carbonato de potássio(4,9 g, 35,057 mmols) e brometo de alila (3,07 ml, 35,507 mmols) foram adicionados a uma solução agitada do produto da preparação 39 (2,45 g, 14,203 mmols) em N,N-dimetilformamida (30 ml) e deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila (70 ml) e água (70 ml), a fase orgânica foi então extraída e ulteriormente lavada com água (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromato grafia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a 90:10, para fornecer o composto do título como um óleo laranjapálido em 74% de rendimento, 2,65 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,66-4,68 (d, 2H), 4,79-4,81 (d, 2H), 5,255,31 (t,2H), 5,36-5,49 (q, 2H), 6,00-6,12 (m, 2H), 7,45-7,47 (d, 1H), 7,567,59(dd, 1H), 7,62 (d, 1H)
Preparação 41 (3-Alilóxi-4-cloro-fenil)-metanol
Uma solução do produto da preparação 40 (2,6 g, 10,30 mmols) em tetra-hidrofurano (40 ml) adicionado gota a gota a uma solução agitada de hidreto de lítio e alumínio (1 M em tetra-hidrofurano, 21 ml, 20,60 mmols) durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi deixada se agitar por 18 horas. A mistura de reação foi sequestrada por adição gota a gota de água (1 ml), hidróxido de sódio a 2 M (2 ml) e água (3 ml) e foi deixada se agitar por 3 horas. A mistura foi então filtrada, lavagem com éter de dietila (2x20 ml) e água (10 ml). A fase orgânica foi extraída, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer 0 composto do título como um óleo incolor em 69% de rendimento, 1,4 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,50 (s, 2H), 4,60-4,62 (d, 2H), 5,24-5,28(d, 1H), 5,42-5,48(d, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,87-6,90(d, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,29-7,31 (d, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]+
Preparação 42
2-Alilóxi-4-bromometil-1-clorobenzeno
Dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmols) adicionado a uma solução agitada do produto da preparação 41 (1,4 g, 7,053 mmols) em acetonitrila (50 ml) e deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. Além disso, dibromotrifenilfosforano (3,27 g, 7,758 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por outras 6 horas. A solução foi então foi concentrada em vácuo e recristalizada a partir de acetato de etila quente (25 ml) e éter de dietila (25 ml). O sólido foi filtrado da solução e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de
100:0 a 80:20, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 48% de rendimento, 890 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 4,52 (s, 2H), 4,61-4,63 (d, 2H), 5,25-5,29 (d, 1H), 5,42-5,48 (d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,95-6,98(d, 1H), 7,10(d, 1H),
7,30-7,32 (d, 1H)
Preparação 43
5-K3R)-3-(3-Aliloxi-4-cloro-benzilóxí)-pirrolídin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanonitríla
Uma solução do produto da preparação 20 (180 mg, 0,515 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada a uma solução resfriada com gelo de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 41 mg, 1,032 mmols) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. O produto da preparação 42 (270 mg, 1,032 mmols) adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas a 0°C para à temperatura ambiente. A reação foi resfriada, outro hidreto de sódio (41 mg, 1,032 mmol) adicionado e a mistura foi agitada por umas outras 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sequestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e 0 resíduo aquoso separado entre acetato de etila (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x20 ml), então concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma marrom em 62% de rendimento, 170 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô: 1,02 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,43-1,52 (m, 2H),
1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,56-4,58 (d, 2H), 5,22-5,26(d, 1H), 5,395,45(d, 1H), 5,99-6,08 (m, 1H), 6,85-6,88 (dd, 1H), 7,01-7,02 (d, 1H), 7,26-
7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 529 [Μ+Η]+
Preparação 44 5-K3R)-3-(4-Cloro-3-propenilóxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanamida
Hidróxido de potássio (340 mg, 6,055 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 43 (160 mg, 0,303 mmol) em 3-metil-3pentanol (7 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (25 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma goma amarela em 97% de rendimento, 161 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,21-1,27 (m, 2H),1,70-1,72 (d, 3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,53-2,57(dd, 1H), 2,59-2,65(q, 1H), 2,68-2,72 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H),
6,94-6,97(dd, 1H), 7,04(d, 1H), 7,20-7,39 (m, 11H); LRMS APCl m/z 547 [M+H]+
Preparação 45 5-[(3R)-3-(3-benzilóxi-4-ciano-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 26 mg, 0,656 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura foi agitada por 60 minutos. 2-Benzilóxi-4-flúor-benzonitrila (136 mg, 0,601 mmol) adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi sequestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (20 ml) e água (15 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 33% de rendimento, 105 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,95 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),
1,79-1,88 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,51-2,58 (m, 2H),
2,67-2,74 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 4,80-4,84 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,49-
6,52 (dd, 1H), 6,57-6,58(d, 1H), 7,20-7,38 (m, 13H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,487,50(d, 1H); LRMS APCI m/z 574 [M+H]+
Preparação 46 (3“Alilóxi-2-cloro-fenil)-metanol
Boroidreto de sódio (185 mg, 4,883 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 99 (800 mg, 4,07 mmols) em etanol (30 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi sequestrada por adição de água (30 ml) seguido por adição gota a gota de ácido acético glacial até que a efervescência cessasse. A mistura foi então extraída com éter de dietila (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato aquosa saturada (40 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 100% de rendimento, 805 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,60-4,62 (m, 2H), 4,66-4,69(d, 2H), 5,245,28(d, 1H), 5,43-5,47(d, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 6,82-6,84(d, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]+
Preparação 47
3-Alilóxi-2-cloro-brometo de benzila
Dibromotrifenilfosforano (1,87 g, 4,431 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 46 (800 mg, 4,028 mmols) em acetonitrila (30 ml) e a mistura foi deixada se agitar à temperatura ambiente por 18 horas. Dibromotrifenilfosforano adicional (1,87 g, 4,431 mmols) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por umas outras 6 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etila quente (15 ml) e éter de dietila (15 ml). O sólido foi filtrado da solução e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a 90:10, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 27% de rendimento, 285 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,61-4,63 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,26-5,29(d, 1H), 5,43-5,49(d, 1H), 6,00-6,11 (m, 1H), 7,01-7,03(d, 1H), 7,08-7,10(d, 1H),
7,20-7,24(t, 1H); LRMS APCI m/z 262 [M+H]+
Preparação 48
5-f(3R)-3-(3-Aliloxi-2-cloro-benzilóxi)“PirrolÍdin-1-in-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 47 e o produto da preparação 20, usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 43, para fornecer uma goma marrom em 46% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H),
1,81-1,90 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 3H), 2,65-2,79 (m, 3H), 4,07-4,12 (m, 1H), 4,49-4,54 (m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 5,24-5,27(d, 1H), 5,41-5,47(d, 1H), 6,02-6,11 (m, 1H), 6,96-6,98 (d, 1H), 7,06-7,08(d, 1H), 7,17-7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]+
Preparação 49
5-[(3R)-3-(2-ClorO“3-propenÍlóxi-benzilóxi)-pírrolidin-1-íl1-5-metil-2,2-dÍfenilhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 48, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para a preparação 44, para fornecer uma goma amarela em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,71-1,73 (d, 3H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (q, 1H), 2,71-2,75 (m, 1H), 4,03-4,09 (m, 1H),
4,52-4,53(d, 2H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,40-6,42 (m, 1H), 7,00-7,02 (d, 1H), 7,11-7,40 (m,12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]+
Preparação 50
5-Oxo-5“(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenilpentanonítríla
1-Hidrato de hidroxibenzotriazol (5,67 g, 42 mmols) e trietilamina (14,88 ml, 107 mmols) foram adicionados ao ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico (WO 97/24325) (10,39 g, 39 mmols) e cloridrato de 4-fenóxi-piperidina (6,32 g, 36 mmols) em N,N-dimetilformamida (150 ml). A mistura agitada por 10 minutos. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (8,20 g, 42 mmols) foi então adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (100 mi). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de dietila, separado por filtração, lavado totalmente com éter de dietila e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 75:25 a 50:50, para fornecer o composto do título como um sólido branco (14,4g) em um rendimento de 95%.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,74-1,90 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,79-
2,83 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,62-3,74 (m, 2H), 4,49-
4,53 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,26-7,43 (m,12H); LRMS APCI m/z 426 [M+H]+
Preparação 51
4-í(3-bromobenzil)óxi1piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 3,31 g, 83 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidróxi-piperidina (16,64 g, 83 mmols) em tetra-hidrofurano (200 ml) e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. 3-Bromobrometo de benzila (20,66 g, 83 mmols) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi então sequestrada com água (50 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (2x100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 90:10 a 80:20, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 61 % de rendimento, 18,64 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,45 (s,9H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 1H); LRMS APCI m/z 372 [M+H]+
Preparação 52
4- [(3-Bromobenzil)óxilpíperidina
Ácido clorídrico (4 M em dioxano, 340 ml) adicionado a uma solução do produto da preparação 51 (18,64 g, 50 mmols) em dioxano (50 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico aquoso a 2 M (200 ml) e lavado com éter de dietila (2x100 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 10 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M, extraída com éter de dietila (3x200 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 98% de rendimento, 13,39 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 1,45-1,55 (m, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H), 2,582,64 (m, 2H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H); LRMS APCl m/z270 [M+H]+ Preparação 53
5- f4-[(3-Bromobenzil)óxi1piperidin-1-il}-5-oxo-2,2-dífenilpentanonitrila
O composto do título foí preparado a partir de ácido 4-ciano-4,4difenilbutanoico (WO 9724325) e o produto da preparação 52 usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 50, em 95% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,63 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,44-
4,53 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 14H); LRMS APCl m/z 519 [M+H]+
Preparação 54
Amida de ácido 5-(4-hÍdróxi-piperidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
Uma solução aquosa de HCI a 1 M (9,43 ml, 9,43 mmols) foi adicionada a uma solução agitada do exemplo 91 em etanol (250 ml). 20% de Hidróxido de paládio(ll) sobre carbono (1 g) adicionado e a mistura resultante agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio 0,3447 MPa (50psi) a 50°C por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de arbocel e então foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml), a solução foi ajustada para pH 12 com solução de hidróxido de sódio aquosa a
M e extraída com acetato de etila (3x100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para fornecer uma espuma branca em 95% de rendimento, 3,39 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 2,06-2,11 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 10H); LRMS ESI m/z 381 [M+H]+ Preparação 55
5-Amino-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Terc-butóxido de potássio (203 mg, 1,81 mmol) e terc-butil 4,4-dimetil-1,2,3-oxatiazÍnano-3-carboxilato 2,2-dióxido [(400 mg, 1,51 mmol), WO 2003037327, p83] foram adicionados a uma solução de difenilacetonitrila (349 mg, 1,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 10 ml) e aquecido a 40°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi basificado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e foi extraída com acetato de etila (2x30 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 90:10:1, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 77% de rendimento, 324 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 1,17 (m,6H), 1,48-1,57 (m, 2H), 2,20-2,4O(brs, 2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]+ Preparação 56 5-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonítrila
Uma mistura de (+/-)-epiclorina (1,47 ml, 18,76 mmols) e o produto da preparação 55 (4,74 g, 17 mmols) em metanol (50 ml) foi aquecida a 60°C por 48 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml). A camada aquosa foi dividida e extraída com acetato de etila (2x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano;metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em 50% de rendimento, 2,86 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (s, 6H), 1,29-1,39 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,29-3,39 (m, 2H), 4,29-4,39 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]+
Preparação 57
Metanossulfonato de 1-(4-Ciano-1,1-dimetil-4,4-difenilbutil)azetidin-3-ila
Cloreto de metano sulfonila (3,3 ml, 43 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 56 (4,82 g, 14,4 mmols) em piridina (50 ml) resfriado -15°C. A mistura agitada por 2 horas, deixando-se à temperatura se aquecer até 0°C, então foi concentrada em vácuo. O resíduo dividido entre acetato de etila (100 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90/10/1) 2:1, forneceu o composto do título como um óleo amarelo em 81% de rendimento, 4,80 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,30-1,41 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H),
7,23-7,44 (m, 10H); LRMS APCI m/z413[M+H]+
Preparação 58 metanossulfonato de cloridrato de azetídin-3-íla
Uma mistura de metanossulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ila (WO 9725322, p64), (20 g, 63 mmols) e cloroetilcloroformiato (10 ml, 95 mmols) em diclorometano (100 ml) foi aquecida sob refluxo por 2,5 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi redissolvido em metanol (100 ml) e aquecido sob reflux por umas outras 2,5 horas. A mistura foi então resfriada para à temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer 0 composto do título como um sólido branco no rendimento quantitativo, 9,6 g.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,28 (s, 3H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,31 (m,
2Η), 5,28-5,38 (m, 1H); LRMS APCI m/z 152 [M+H]+
Preparação 59
Cloreto de 4-ciano-4,4-difenilbutanoíla
Ν,Ν-Dimetilformamida (1 gota) adicionado a uma suspensão de ácido 4-ciano-4,4-difenilbutanoico [(7,8 g, 29 mmols), WO97/24325] e cloreto de oxalila (5,2 ml, 60 mmols) em diclorometano (40 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi azeotropiczado com tolueno (3x50 ml) para fornecer o composto do título bruto. O material foi usado na preparação 60 sem outra purificação.
Preparação 60
Metanossulfonato de 1-(4-Cíano-4,4-difenilbutanoil)azetidin-3-ila
Trietilamina (12,3 ml, 87 mmols) e uma solução do produto da preparação 59 (8,23 g, 29 mmols) em diclorometano foram adicionadas gota a gota a uma solução de preparação 58 (5,53 g, 29 mmols) em diclorometano (50 ml), foram resfriadas para -78°C, e a mistura agitada nesta temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi sequestrada com ácido clorídrico a 2 N, (50 ml) e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnér sio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:pentano, de 50:50 a 100:0, forneceu o composto do título como um óleo amarelo em 97% de rendimento, 11,4 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,17-2,29 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,03-4,20 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 5,18-5,22 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 399 [M+H]+
Preparação 61 5-(3-[2-(Benzilóxi)fenoxi1azetidin-1-ill·-5-oxo-2,2-difenilpentanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 60 e 2-(benzilóxi)fenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 99, como um óleo amarelo em 77% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,18-2,24 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 4,02-
4,10 (m, 2H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,84-6,99 (m, 3H), 7,24-7,43 (m, 15H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]+ Preparação 62 5-(3-[2-(BenzÍlóxi)fenoxi1azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 61 (700 mg, 1,39 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada para -35°C. Cloreto de zircônio (650 g, 2,78 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -35°C por 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 4,2 ml, 12,6 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 3 horas, com à temperatura mantida abaixo de -20°C. A reação foi sequestrada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (10 ml) e a mistura foi filtrada através de Arbocel®, lavagem total com acetato de etila. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 85:15 a 50:50 forneceu o composto do título como um óleo amarelo em 10% de rendimento, 69 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,45-2,58 (m, 2H), 3,20-3,32 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,68-4,78 (m, 1H), 5,13 (s, 2H),
6,64-6,72 (d, 1H), 6,85-6,99 (m, 3H), 7,24-7,48 (m, 15H); LRMS ESI m/z 517 [M+H]*
Preparação 63 5-f3-í2-(BenzÍlóxi)fenoxi1azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 62, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 100, como uma goma incolor 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,15-1,22 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 4,65-4,78 (m, 1H), 5,13 (s, 2H),
5,40-5,60 (m, 2H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,82-6,97 (m, 3H), 7,23-7,44 (m, 15H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 64
Cloridrato de 3-Fenoxiazetidina
10% de Pd/C (2,5 g) adicionado a uma solução de 1 -(difenilmetil)
-3-fenóxi-azetidina (27,7 g, 88 mmols) em etanol (100 ml) e ácido acético (100 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente, sob 0,3447 MPa (50 psi) (0,00689 MPa = (1 psi) = 0,07 kg/cm2) de hidrogênio, por 24 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila (200 ml), resfriado para 0°C e tratado com ácido clorídrico (1 M em éter de dietila, 120 ml). O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropiczado com tolueno e triturado com acetato de etila para fornecer o composto do título como um sólido branco em 86% de rendimento, 13,99 g. LRMS APCI m/z 160 [M+H]+
Preparação 65
5-Oxo-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-dÍfenilpentanonitrila
Uma mistura do produto de preparação 64 (1,13 g, 7,6 mmols), ácido 4-ciano-4,4-difenÍlbutanoico [(2,4 g, 9,12 mmols), WO 97/24325], cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (1,76 g, 9,12 mmols), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,30 g, 9,12 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (5,3 ml, 19 mmols) em diclorometano (50 ml) agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com ácido clorídrico a 2 M (30 ml), e solução de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a 0:100, então forneceu o composto do título como um óleo incolor em 75% de rendimento, 2,28 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,20-2,25 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,974,08 (m, 2H), 4,28-4,40 (m, 2H), 4,85-4,90 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,987,04 (m, 1H), 7,24-7,43 (m, 12H); LRMS APCI m/z 397 [M+H]+
Preparação 66 terc-butil[4-(iodometil)fenoxi]dimetilsilano
Trifenil fosfina (1,32 g, 5,03 mmols), imidazol (370 mg, 5,47 mmol) e iodo (1,16 g, 4,61 mmols) foram adicionados a uma solução de álcool 4-(terc-butildimetilsililóxi)benzílico [(1 g, 4,19 mmols) resfriada com gelo, Tet.
Lett. (2004), 45, 9617] em tetra-hidrofurano (50 ml) e a mistura agitada a 0°C por 10 minutos à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano, forneceu o composto do título em 41% de rendimento, 600 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s,9H), 4,26 (s, 2H), 6,726,98 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H)
Preparação 67
5-Alilóxi-2,4-dicloro-fenol
4,6-Diclororresorcinol (3,80 g, 21 mmols), brometo de alila (1,82 ml, 21 mmols) e carbonato de potássio(2,24 g, 21 mmol) foram combinados em DMF e agitados à temperatura ambiente por 18 horas. O DMF foi removido em vácuo e 0 resíduo foi acidificado com ácido clorídrico a 2 M (50 ml) e extraído com acetato de etila (2x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila de 9:1 a 4:1 para fornecer 0 composto do título como um óleo amarelo em 27% de rendimento, 1,24 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 5,33-5,52 (m, 2H), 5,95-
6,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,3 (s, 1H); LRMS ESI m/z 217 [M-H]+ Preparação 68 5-í3-(5-Alilóxi-2,4-dicloro-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 67 e preparação 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 99, como uma goma incolor em 93% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 725-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Preparação 69
2-Alilóxi-4,5-dícloro-fenol
O composto do título foi preparado a partir de 4,5-diclorocatecol usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 67, como um sólido rosa em 62% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 5,35-5,45 (m, 2H), 5,81 (1H, s), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (s, 1H); LRMS APCl m/z 217 [M-H]+ Preparação 70
5-[3-(2-Alilóxi-4,5-dicloro-fenóxi)- azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 69 e preparação 57, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito por exemplo 99, como uma goma incolor em 75% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,50-4,58 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 5,28-5,42 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7-25-
7,45 (m, 10H); LRMS APCl m/z 535 [M+H]+
Preparação 71
-Alilóxi-3-bromometil-benzeno
A uma solução de (3-alilóxi-fenil)-metanol (Tetrahedron (2000), 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmols) em THF (7 mis) a 3°C foi adicionado tetrabrometo de carbono (2,69 g, 8,11 mmols) então trifenilfosfina (2,13 g,
8,11 mmols) em THF (2 mis). A mistura de reação foi agitada a 5°C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com pentano para dar um sólido amarelo que purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0, a 95:5 para fornecer o composto do título como um óleo amarelo em 24% de rendimento, 350 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H).
Preparação 72 5-í3-(3-Alilóxi-benzilóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 24 mg, 0,596 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 56 (166 mg, 0,496 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e a mistura agitada a 0°C por 15 min. O produto da preparação 71 (169 mg, 0,746 mmol) adicionado e a mistura agitada por 0,5 hora a 0°C. A mistura de reação foi então sequestrada com ácido clorídrico a 2 N (2 ml) então basificada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi então separada entre acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (1x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 98:2:0,2 para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 54% de rendimento, 130 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,93 (s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),
4,52-4,58 (m, 2H), 5,25-5,33 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 6,00-6,11 (m, 1H),
6,81-6,93 (m, 3H), 7,20-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 481 [M+H]+ Preparação 73
Amida de ácido 5-metil-2,2-difeníl-5-í3-(3-propenilóxi-benzilóxi)-azetidin-1-il1hexanoico
Hidróxido de potássio (303 mg, 5,42 mmols) adicionado a uma solução de preparação 72 (130 mg, 0,271 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x30 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para dar uma goma incolor em 96% de rendimento, 130 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,87 (s, 6H), 1,07-1,19 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 3H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,94-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,83-4,93 (m, 1H), 5,35-5,65 (d, 2H), 6,34-6,40 (d, 1H),
6,88-6,98 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]+ Preparação 74
3-Alilóxi-2t6-dicloro-benzaldeído
2,6-Dicloro-3-hidroxibenzaldeído (960 mg, 5,03 mmols) (Synthesis, 2004, 12, 2062), brometo de alila (431 pL, 5,03 mmols) e carbonato de potássio (563 mg, 10,06 mmols) foram combinados em DMF (5 ml) e agitados à temperatura ambiente por 18 horas. O DMF foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre éter de dietila (50 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com éter de dietila (2x30 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo que foi usado sem outra purificação na preparação 75.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,62-4,65 (m, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 5,455,52 (m, 1H), 6,00-6,13 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 10,46 (s, 1H); LRMS APCI m/z 232 [M+H]+
Preparação 75 (3-Alilóxi-2,6-dicloro-fenil)-metanol
O produto da preparação 74 (-5,03 mmols) foi dissolvido em etanol (30 ml) e boroidreto de sódio (284 mg, 7,79 mmols) adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi diluída com água (30 ml) e ácido acético glacial foi adicionado gota a gota até que nenhuma efervescência fosse observada. A mistura foi extraída com éter de dietila (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para fornecer 0 composto do título como um sólido incolor que foi usado sem outra purificação na preparação 76.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H). Preparação 76
1-Alilóxi-2,4-dicloro-3-clorometil-benzeno
O produto da preparação 75 (400 mg, 1,72 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e cloreto de tionila (312 pL, 4,29 mmols) adiciona do durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi sequestrada com água (2x10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo em 91 % de rendimento (390mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,28-5,37 (m, 1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H). Preparação 77
5-í3-(3-Alilóxi-2,6-dicloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 25 mg, 0,629 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 56 (140 mg, 0,419 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) e a mistura agitada a 0°C por 30 min. O produto da preparação 76 (137 mg, 0,546 mmol) adicionado em DMF (1 ml) e a mistura agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sequestrada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) e a mistura resultante foi extraída com éter de dietíla (3x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 100:0:0 a 98:2:0,2 para fornecer o composto do título como uma goma incolor 87% de rendimento, 200 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,28-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 6,00-6,08 (m, 1H),
6,82-6,85 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 11H); LRMS APCI m/z 549 [M+H]+ Preparação 78 amida de ácido 5-(3-(2,6-Dicloro-3-[((E)-propenil)óxil-benzílóxi}-azetidín-1-il)5-metil-2,2-difenil-hexanoíco
Hidróxido de potássio (400 mg, 7,14 mmols) adicionado a uma solução de preparação 77 (200 mg, 0,364 mmol) em 3-metil-3-pentanol (3 ml) e a mistura foi aquecida a 120°C por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x50 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Recristalização a partir de éter de di-isopropila deu o composto do título como um sólido incolor em 73% de rendimento, 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,98-5,07 (m, 1H), 5,35-5,63 (br m, 2H), 6,25-6,28 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z567 [M+H]+ Preparação 79
Éster de 2-ciclopentil-etíla de ácido sulfâmico
A isocianato de clorossulfonila (275 ml, 3,15 rnols) a 0°C foi adicionado ácido fórmico (119 ml, 3,15 rnols), gota a gota. O sólido resultante foi deixado se agitar a 0°C por uns outros 20 minutos. O resíduo foi diluído com diclorometano (875 ml) e aquecido para à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo/sal e uma solução de 2-ciclopentila etanol (240 g, 2,1 rnols) em piridina (255 ml, 3,15 rnols) e diclorometano (2,1 L) foi adicionada, mantendo-se à temperatura abaixo de 7°C. Depois de 2 horas, a reação foi concentrada em vácuo, diluída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para dar um óleo incolor. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com de 90:10 a 50:50 heptano:acetato de etila, para fornecer 0 composto do título como um óleo incolor em 95% de rendimento (276g).
Preparação 80
8-Oxa-7-tía-6-aza-spiroí4,51decano 7,7-dióxido
Ao produto da preparação 79 (276 g, 1,43 rnols) em diclorometano (7,1 L) à temperatura ambiente foram adicionados óxido de magnésio (132,5 g, 3,29 mol), diacetato de iodobenzeno (507 g, 1,57 mol) e dímero de acetato de ródio (12,6 g, 0,028 mol). A mistura de reação foi agitada à tem peratura ambiente por 18 horas. O resíduo foi filtrado através de um leito de celite e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com 90:10 a 50:50 heptano:acetato de etila, para fornecer o composto do título como um sólido cristalina branco em 75% de rendimento (205g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,63-1,78 (m, 4H), 1,79-2,00 (m, 4H), 2,00-
2,11 (m, 2H), 4,64-4,67 (m, 2H), 4,71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]+ Preparação 81
Ester de terc-butila de ácido 77-dioxo-8-oxa-7lambda*6*-tia-6-aza-spiro[4,51 decano-6-carboxílico
O produto da preparação 80 (1,0 g, 5,23 mmols), dicarbonato de d\-terc-butil (1,36 g, 6,24 mmols), trietilamina (1,06 g, 10,5 mmols) e 4dimetilaminapiridina (126 mg, 1,03 mmols) foram combinados à temperatura ambiente em diclorometano (50 ml). Depois de 3 horas, a reação foi lavada com cloreto de amônio (50 ml, sat. aq.) e a solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com de 100:0 a 80:20 pentano:acetato de etila, para fornecer 0 composto do título como um óleo incolor em 46% de rendimento (700 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (s,9H), 1,48-1,66 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 4H), 2,17-2,33 (m, 4H), 4,57-4,63 (m, 2H).
Preparação 82
4-(1-Amino-cíclopentil)-2,2-difenil-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 81 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 55, em 67% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,72-
1,80 (m, 2H), 2,49-2,60 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 305[M+H]+
Preparação 83 4-[1-(3-Hidróxí-azetidin-1-il)-ciclopentiH-2,2“difenil-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa ração 82 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
56, em 52% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,39-1,64 (m,6H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H); LRMS APCI m/z 361 [M+H]+
Preparação 84
Éster de 1-[1-(3-ciano-3,3-difenil-propil)-ciclopentiH-azetidin-3-ila de ácido Metanossulfônico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 83 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
57, em 59% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,67 (m, 10H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Preparação 85
S-rS-O-Alilóxi^-cloro-benzilóxD-azetidin-l-ill-S-metil^^-difenil-hexanonitríla
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 56 e o produto da preparação 42 usando-se um método similar àquele descrito por exemplo 101, em 83% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,36 (s, 2H),
4,58-4,65 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,43-5,63 (m, 1H), 6,02-6,16 (m, 1H),
6,80-6,85 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]+
Preparação 86
Amida de ácido 5-(3-f4-cloro-3-[((E)-propenil)óxi1-benzilóxi}-azetidin-1-il)-5metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 85 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 73, em 75% de rendimento.
LRMS APCI m/z 533 [M+H]+
Preparação 87 4-{1-í3-(3-Alilóxí-4-cloro-fenóxi)-azetidin-1-il1-cíclopentil)-2,2-difenil-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 84 e 3-alilóxi-4-clorofenol (EP 78099) usando-se um método similar àquele descrito por exemplo 99, em 82% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,55-4,59 (m, 2H), 4,60-4,73 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,23-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Preparação 88
4-[1 -(3-{4-Cloro-3“[((E)-propenil)óxi1-fenoxi}-azetidin-1-il)-ciclopentill-2,2-difenil-butiramida
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 87 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 73, em 49% de rendimento.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]+
Preparação 89
3-Bromo-5-metóxi-fenol
1-bromo-3,5-dimetioxibenzeno (3,0 g, 13,8 mmols) foi dissolvido em diclorometano (45 ml) e a solução foi resfriada para -78°C. Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 41 ml, 41 mmols) adicionado e a solução foi aquecida gradualmente para à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois do resfriamento para -78°C, a reação foi sequestrada com água (100 ml). Os orgânicos foram separadas e lavados com solução de tiossulfato de sódio então água, então secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila de 100:0 a 80:20, para fornecer o composto do título em 16% de rendimento (470 mg).
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 3,76 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,53-6,57 (m, 2H).
Preparação 90
4-Alilóxi-3-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 74, em 96% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 91.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,68-4,76 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,445,56 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]+
Preparação 91 (4-Alilóxi-3-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 90 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
75, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 92.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,61-4,65 (m, 4H), 5,28-5,36 (m, 1H), 5,445,52 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,40 (s,1H).
Preparação 92
1-Alilóxi-2-cloro-4-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 91 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
76, em 70% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 94.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,52 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,42 (s, 1H).
Preparação 93
Amida de ácido S-ÍS-hidróxi-azetídin-l-iD-S-metil^^-difenil-hexanoico
O produto oriundo da exemplo 102 (5,2 g, 12,2 mmols), formiato de amônio (4,25 g, 92 mmols) e 20% em peso de hidróxido de paládio Pd sobre carbono (1,7 g) foram combinados em etanol (150 ml) e agitados em refluxo por uma hora. Depois do resfriamento, o resíduo foi filtrado através de Arbocel®, lavagem com MeOH (50 ml). O filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml, sat. aq.). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. O composto do título foi isolado como uma espuma incolor em 97% de rendimento, 4,2 g.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,94 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,56-5,80 ( br m, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 353 [M+H]+
Preparação 94
Amida de ácido 5-í3-(4-Alilóxi-3-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O produto da preparação 93 (300 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em DMF a 0°C (5 ml) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 62 mg, 1,6 mmol) adicionado. Depois de 30 minutos, uma solução do produto da preparação 92 (210 mg, 1,15 mmol) em DMF (1 ml) adicionado. Depois de 30 minutos, a reação foi sequestrada com HCI a 2 N (20 ml), basificada com hidrogenocarbonato de sódio saturado e 0 produto foi extraído com acetato de etila (20 ml). O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1, forneceu o composto do título como um óleo incolor em 22% de rendimento, 100 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,23-3,39 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,28 (s, 2H),
4,58-4,63 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 5,40-5,60 (br m, 2H), 6,01-6,13 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 95
2-Alilóxi-4-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-hidroxibenzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a prepara ção 74, em 85% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 96.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,62-4,66 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,40-
5,46 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,45 (S, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]+
Preparação 96 (2-Alílóxi-4-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 95 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
75, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 97.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,55-4,60 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,33 (s, 1H).
Preparação 97
2-Alilóxi-4-cloro-1-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 96 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação
76, em 77% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 98.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,57-4,60 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,00-6,09 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37 (s, 1H).
Preparação 98 amida de ácido 5-[3-(2-Alilóxi-4-cloro-benzílóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-dífenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 97 e 93 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 94, em 18% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,10-1,98 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H),
4,47-4,55 (m, 2H), 5,23-5,32 (m, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 5,53-5,86 (br m,
2Η), 5,97-6,08 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+
Preparação 99
S-Alilóxi^-cloro-benzaldeído
O composto do título foi preparado a partir de 2-cloro-3-hidroxibenzaldeído usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 74, em 100% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 100.
Preparação 100 (3-Alilóxí-2-cloro-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 99 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 31, em 92% de rendimento. O material foi usado sem outra purificação na preparação 101.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,62-4,66 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,32-5,37 (m, 1H), 5,46-5,52 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H).
Preparação 101
1-Alilóxi-2-cloro-3-clorometil-benzeno
O produto da preparação 100 (740 mg, 3,73 mmols) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e cloreto de tionila (678 pL, 9,32 mmols) adicionado durante 1 minuto. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uns outros 600 μΐ de cloreto de tionila foram adicionados e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foi sequestrada com água (10 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml) e água (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila de 100:0 a 99:1 forneceu o composto do título como um óleo incolor em 21% de rendimento, 168 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,59-4,68 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,28-5,37 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,06-7,13 (m,
Η), 7,17-7,26 (m, 1Η).
Preparação 102 5-[3-(3-Alilóxi-2-cloro-benzilóxi)-azetidin-1-íl1-5-metil-2,2-dífenil-hexanonitríla
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 101 e 56 usando-se um método similar àquele descrito por exemplo 101, em 69% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,29-1,38 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,39 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,60-4,64 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 6,03-6,15 (m, 1H),
6,86-6,90 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 10H); LRMS APCl m/z515[M+H]+
Preparação 103
Amida de ácido 5-(3-{2-cloro-3-[((E)-propenil)óxn-benzilóxi)-azetidin-1-il)-5metil-2t2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 102 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 78, em 61 % de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCIj) δ: 0,95 (s, 6H), 1,19-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,20-3,42 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,95-5,03 (m, 1H), 5,32-5,60 (br m, 2H), 6,30-6,45 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]+ Preparação 104
Ésterde 1-(4-carbamoil-111-dimetil-4,4-difenil-butil)-azetidin-3-ila de ácido metanossulfônico
Cloreto de metano sulfonila (102 μ!_, 1,33 mmol) adicionado gota a gota a uma solução do produto da preparação 93 (156 mg, 0,44 mmol) em piridina (5 ml), resfriado para -20°C. A mistura foi aquecida gradualmente para 5°C durante 2 horas. Solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3x30 ml) e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram concentrados em vácuo. Purificação do resíduo por cromatogra fia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/ metanol/0,88 de amônia (90/10/1) de 8:1 a 1:2, forneceu o composto do título como um óleo incolor em 74% de rendimento, 142 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,88 (s, 6H), 1,08-1,15 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,36-3,52 (m, 2H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,42-5,53 (br m, 1H), 5,71-5,80 (br m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 431 [M+H]+
Preparação 105
5-[3-(3-Benzilóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 3-(benzÍlóxi)fenol, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito no exemplo 99, como um óleo amarelo em 95% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,36-6,40 (m, 2H), 6,57-6,62 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,15-7,47 (m, 15H); LRMS APCI m/z517[M+H]+
Preparação 106 (4-Alilóxi-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir de 4-hidroxibenzil álcool usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 74, em 57% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,52-4,94 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 2H). Preparação 107
-Alilóxi-4-clorometil-benzeno
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 106 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 76 em 43% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,53-4,58 (m, 4H), 5,25-5,32 (m, 1H), 5,36-
5,43 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H)
100
Preparação 108 amida de ácido 5-[3-(4-Alilóxi-benzilóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difeníl-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 107 e 93 usando-se um método similar àquele descrito para a preparação 94, em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,95 (s, 6H), 1,24-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,35 (s, 2H),
4,52-4,55 (m, 2H), 5,25-5,28 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 5,40-5,60 (br m, 2H), 6,00, 6,12 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]+
Exemplo 1
5-Metil-5-K3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il1-2.2-dífenil-hexanonítríla
Uma solução do produto da preparação 11 (3,31 g, 8,07 mmols) em tetra-hidrofurano (90 ml) foi resfriada para -20°C. Cloreto de zircônio (3,76 g, 16,15 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -20°C por 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 24 ml, 72 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 2 horas, com à temperatura mantida abaixo de -10°C. A reação foi sequestrada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (25 ml) e então foi filtrada através de Celite®, lavando totalmente com acetato de etila (2x50 ml). O filtrado foi lavado com salmoura (70 ml), foi concentrado em vácuo e o resíduo recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para fornecer 0 composto do título como um sólido cristalino laranja-pálido em 59% de rendimento, 2 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H),
101
2,72-2,78 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,75-4,79 (m, 1H), 6,80(d, 2H), 6,88-
6,92 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 12H); LRMS APCl m/z 425 [M+H]+
Exemplo 2
5-Metil-5-f(3S)-3-fenoxípirrolidin-1-íl1-2,2-difeníl-hexanamida
Hidróxido de potássio (5,10 g, 91,98 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 1 (1,95 g, 4,60 mmols) em 3-metil-3-pentanol (40 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada até à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (70 ml) e água (40 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (50 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi então recristalizado a partir de hexano/acetato de etila e foi seco sob vácuo por 18 horas para fornecer o composto do título como um sólido branco em 82% de rendimento, 1,66 g.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,33 (m, 2H),
1,82-1,91 (m, 1H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,48-2,64 (m, 2H),
2,65-2,75 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 6,86-
6,92 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 12H); LRMS APCl m/z 425 [M+H]+
Exemplo 3 5-Metil-5-í(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il1-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 12 (0,84 g, 2,05 mmols) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi resfriada para -10°C. Cloreto de titânio(IV)
102 (0,23 ml, 2,05 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -10°C por 15 minutos. Brometo de metil magnésio (3 M, em éter de dietila, 4,1 ml,
12,3 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 10 minutos à temperaturas abaixo de -5°C e à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi lentamente sequestrada com água (4 ml), diluída com acetato de etila (20 ml) e então separada por decantação. O sólido residual foi extraído com acetato de etila (3x 20 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:hexano, 60:40, forneceu o composto do título em 54% de rendimento, 0,47 g. LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 4 5-Metil-5-í(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il1-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 3, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, em 62% de rendimento.
LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Exemplo 5 5-í(3S)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-ill-5-metíl-2Í2-difenil-hexanonÍtrila
/ h3c
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 13, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 1, O
103 composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5, para fornecer o produto desejado como um óleo marrom em 78% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 1H), 2,47-2,59 (m, 3H), 2,65-2,69 (m, 1H),
2,73-2,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,74-4,79 (m, 1H), 6,38-6,43 (m, 2H), 6,47-6,50 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 456 [M+H]+ Exemplo 6
5-K3S)-3-(3-metoxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2.2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 5, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, como um goma amarelo-pálida em 96% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,24-1,30 (m, 2H),
1,89-1,98 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,65-2,76 (m, 2H),
2,79-2,88 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,77-4,82 (m, 1H), 6,376,42 (m, 2H), 6,51(dd, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 474 [M+Hf
Exemplo 7
5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 20,7 ml, 20,7 mmols)
104 adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 6 (2,45 g, 5,18 mmols) em diclorometano (25 mi) e a mistura agitada a 0°C por 20 minutos. A reação foi então sequestrada com 0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x25 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90:10:1), de 50:50 a 33:66, forneceu o composto do título como uma espuma branca em 60% de rendimento, 1,42 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,30-1,34 (m, 2H),
1,94-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 3H), 2,99-3,05 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,30(d, 2H), 6,37-6,40(d, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 8 5-í(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 15 (40 g, 93 mmols) em tetra-hidrofurano (1L) foi resfriada para -30°C. Cloreto de zircônio (44 g, 186 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -30°C por 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 300 ml, 900 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 2 horas, com à temperatura mantida abaixo de -10°C. A reação foi sequestrada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (300 ml) e a mistura foi então separada por decantação. O sólido residual foi extraído com acetato de etila (2x 500 ml) e a solução orgânica combinada foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em diclorometano (1 L), foi lavado com água (200 ml) e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de
105
97,5:2,5, e o resíduo subsequente foi azeotropizado com pentano (2x 250 ml), éter de dietila (2x 250 ml) e pentano (2x 250 ml) para fornecer o composto do título como um sólido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,47-2,60 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 3H), 4,04-4,08 (m, 1H), 4,43-4,49 (s, 2H), 7,23-7,43 (m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Exemplo 9
5-í(3R)-3-(Benzilóxi)pirrolidín-1-il1-5-metíl-2,2-dífeníl-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 8, usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, como um sólido em 89% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99-1,01 (m,6H), 1,24-1,28 (m, 2H), 1,751,82 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,49-2,68 (m, 2H), 2,71-
2,76 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,39-4,46 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 10
5-r(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidín-1-íll-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 14, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito por exemplo 1, O composto bruto foi purificado por cromatografía de coluna sobre sílica-gel,
106 eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 99:1:0,1 a 92:8: 0,8, para fornecer o produto desejado como um óleo marrom em 76% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,55 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,63-2,77 (m, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,22-7,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+ Exemplo 11
5-í(3S)-3-(Benzilóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenÍI-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 10, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito por exemplo 2, O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 para fornecer o produto desejado como uma goma incolor 78% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,73-1,80 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 5H), 2,69-2,73 (m, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 11H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS APCI m/z 458 [M+H]+
Exemplo 12 5-f(3R)-3-(3-Metoxifenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Uma solução de trifenil fosfina (272 mg, 1,04 mmols) em tetrahidrofurano (3 ml) e azodicarboxílato de di-isopropila (0,20 ml, 1,04 mmol)
107 foram adicionados a uma solução do produto da preparação 16 (190 mg, 0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metoxifenol (129 mg, 1,04 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de 95:5 to a:10, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 7% de rendimento, 20 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,18-1,37 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,72-2,95 (m, 3H),
2,97-3,05 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,80-4,14 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 2H), 6,51(d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]+ Exemplo 13 5-í(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,17 ml, 169 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 12 (20 mg, 42 mmols) em diclorometano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por análise de tlc e porções de tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,17 ml, 42 mmols) foram adicionadas a intervalos regulares até que todo 0 material tivesse sido consumido. Depois de um período de 8 dias, a mistura de reação foi sequestrada com 0,88 de solução de amônia, foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora então foi extraída com diclorometano (3x5 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 92:8:0,8. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dissolvido em etanol. Formiato de amônio
108 (12 mg, 0,19 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (2 Mg) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo. O filtrado foi separado entre acetato de etila (8 ml) e solução de amônia aquosa (2 ml) e a camada aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (2x3 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor 68% de rendimento, 5,8 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,85-1,90 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 2H),
2,72-2,79 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 4,70-4,73 (m, 1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,36(d, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,33-
7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 14 5-Metil-5-[(3S)-3-(3-metilfenóxi)pirrolidin-1-iri-2,2-difenil-hexanamida
ch3
Azodicarboxilato de di-isopropila (65 μΙ_, 0,34 mmol) e o produto da preparação 17 (62 mg, 0,17 mmol) foram adicionados a uma solução de trifenil fosfina (89 mg, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metilfenol (27 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7, para fornecer o composto do título como uma goma incolor 43% de rendimento, 33 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
109
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,51-
2.61 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 4,71-4,75 (m, 1H), 6,57-
6.62 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 10H); LRMS APCl m/z 457 [M+H]+
Exemplo 15 S-KSRyS-d^-Benzoxazol-e-ilóxDpirrolidin-l-ill-S-metil^^-dífenilhexanamida
Azodicarboxilato de dietila (125 pL, 0,74 mmol) e uma solução de 6-benzoxazolol [(100 mg, 0,74 mmol), US 613027, p56] em tetra-hidrofurano (2 ml) foram adicionados a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (195 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada a 0°C por 10 minutos e à temperatura ambiente por 90 minutos. Uma solução do produto da preparação 16 (238 mg, 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi então adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então separada entre acetato de etila e solução de carbonato de sódio diluído e a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (x2). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: metanol, 90:10 para fornecer o composto do título em 29% de rendimento, 90 mg. LRMS APCl m/z 484 [M+H]+
Exemplos 16 e 17
Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrados abaixo, foram preparados usando-se o mesmo método que àquele descrito por exemplo 15, usando-se o produto da preparação 17 e fenóis comercialmente disponíveis. As reações foram monitoradas por análise de tlc e foram agitadas à temperatura ambiente por 18-96 horas.
110
OH
Rendimento 35% 38%
Dados___________________ X=4-CI 5-[(3S)-3-(4-Clorofenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,07- 2,16 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,76 (m, 1H), 6,80(d, 2H), 7,19-7,36 (m, 12H); LRMS APCI m/z 477 [M+Hf i X=3-Br 5-[(3S)-3-(3-Bromofenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metÍI-2,2-difenil-hexanamida 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,08- 2,17 (m, 1H), 2,36-2,49 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,71-2,79 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,99-7,35 (m, 13H)
Of Z CO x— 17
111
Exemplo 18
S-KSSj-S-ÍÍS^HidroxibifenM-inóxilpirrolídin-l-iÍl-S-metil^^-difenilhexanamida
Azodícarboxilato de di-isopropila (0,21 ml, 1,09 mmol) e o produto da preparação 17 (218 mg, 1,09 mmol) foram adicionados a uma solução de trifenil fosfina (286 mg, 1,09 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de 3-metóxi1 ,1’-bifenil-4-ol [(200 mg, 0,55 mmol) Bioinorganic e Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2347] em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada e a mistura agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90:10:1), de 100:0 a 50:50. As frações precipitadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml). Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,58 ml, 0,58 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A reação então foi sequestrada pela adição gota a gota de 0,88 de solução de amônia e a mistura agitada à temperatura ambiente por uns outros 30 minutos. A mistura de reação foi então extraída com diclorometano (3x20 ml) e a solução orgânica combinada foi concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90:10:1), de 100:0 a 50:50, para fornecer o composto do título como uma espuma em 5% de rendimento, 14 mg.
112 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,52-2,57 (m, 1H),
2,62 (dd, 1H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H), 6,70-6,72 (dd, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,57 (m, 13H); LRMS 5 APCI m/z 535 [M+H]+
Exemplo 19
5-Κ35ν3-Ι(3’-Ηί0Γθχΐ5ίίθηιΙ-3-ίΙ)όχΠρίπΌΐίόΐη-1-ίΙ}-5-ΠΊθίίΙ-2,2^ίίΘηίΙhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa10 ração 17 e 3-metóxi-1,T-bifenil-3-ol [WO 2003 006437, p45], usando-se o mesmo método que aquele descrito por exemplo 18, como uma goma incolor em 16% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),
1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,58 (m, 1H),
2,61-2,64 (dd, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,82-2,87 (dd, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H),
6,76-6,76 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,16-7,35 (m, 12H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]+
Exemplo 20 5-{(3S)-3-r(6-Hidróxi-2-naftil)óxi1pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-dÍfenil-hexanamida
113
Fluoreto de amônio (27 mg, 0,738 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 19 (46 mg, 0,0738 mmol) em metanol (3 ml) e água (0,3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep® eluindo-se com diclorometano:metano: 0,88 de amônia (de 100:0:0 a 92:8:0,8). Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter de dietila (30 ml), lavado com água (2x10 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma esbranquiçada em 35% de rendimento, 14 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,97 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,17-1,26 (m,2H),
1.88- 1,98 (m, 1H), 2,09-2,25 (m, 1H), 2,33-2,51 (m, 2H), 2,54-2,62 (m,1H),
2,63-2,68 (m, 1H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 4,80-4,95 (m,1H),
6.89- 7,00 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,10-7,26 (m,6H), 7,26-7,35 (m,4H),
7,47-7,54 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]+ Exemplo 21 5-[(3S)-3-(2-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropilazodicarboxilato (0,22 ml, 1,12 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 17 (205 mg, 0,56 mmol), trifenil fosfina (293 mg, 1,12 mmol), e 2-hidroxífenol (616 mg, 5,59 mmols) em tetra-hidrofurano (4 ml), a solução foi agitada com resfriamento com gelo por 2 horas. Trifenil fosfina (293 mg, 1,12 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (0,22 ml, 1,12 mmol) foram adicionados e a solução resultante agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Di-isopropilazodicarboxilato (0,22 mi, 1,12 mmol) adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Análise de Tlc indicou completa reação. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um
114 cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol. As frações básicas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:(acetato de etila:metanol: 0,88 de amônia, 90:10:1) de 1:0 a 1:1, para fornecer o composto do título como uma goma marrom em 38% de rendimento, 98 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,02 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,87-1,94 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 1H),
2,66-2,70(dd, 1H), 2,75-2,84 (m, 2H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,71-6,84 (m, 4H),
7,21-7,37 (m, 10H); LRMS APCI m/z459 [M+H]+458 [M-1f
Exemplo 22 5-r(3S)-3-(4-metoxífenóxí)pirrolídin-1-ín-5-metíl-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropilazodicarboxilato (0,21 ml, 1,09 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol), trifenil fosfina (286 mg, 1,09 mmols), e 4-metoxifenol (135 mg, 1,09 mmols) em tetrahidrofurano (3 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 100:0 a 50:50. As frações contendo o produto foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5 para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 14% de rendimento, 36 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,19-1,25 (m, 2H),
1,81-1,91 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,66-2,72 (m, 1H),
2,77-2,81 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,64-4,69 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 4H), 7,207,39 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]+
115
Exemplo 23
5-í(3S)-3-(4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2l2-difenil-hexanamída
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,76 ml, 0,761 mmol) adicionado a uma solução do produto do exemplo 22 (36 mg, 0,0761 mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Análise de Tlc indicou reação completa. A mistura de reação foi sequestrada via adição gota a gota de 0,88 de amônia (2 ml) e agitada por 30 minutos para permitir produção de gás. A mistura de reação foi dividida e a porção aquosa foi extraída com diclorometano (2x5 ml). Frações orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila para 95:5:0,5 acetato de etila:metanol:0,88 de amônia para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 46% de rendimento, 16 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,81-1,89 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,51-2,61 (m, 2H),
2,67-2,73 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 6,63-6,69 (m, 4H),
7,21-7,37 (m, 10H); LRMS APCI m/z 458 [M-1]'
Exemplo 24 5-í(3S)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenil fosfina (143 mg, 0,546 mmol), e 4-triflurometilfenol (88 mg, 0,546 mmol) em te
116 tra-hidrofurano (3 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:(acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, 90:10:1), de 1:0 a 1:1 para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 34% de rendimento, 48 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,84-1,92 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H),
2,69-2,75 (m, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 6,93-6,96(d, 2H),
7,20-7,35(m, 10H), 7,52-7,54(d, 2H); LRMS APCl m/z511 [M+H]+510 [M-1]' Exemplo 25
5-[(3R)-3-(4-T rifluorometil-fenóxi)pirrolidin-1 -il1-5-metil-2,2 difenil-hexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 23 mg, 0,574 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 20 (100 mg, 0,287 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. 4-fluorobenzotrifluoreto (71 mg, 0,431 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) adicionado e a mistura agitada por 16 horas, permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A solução foi agitada a 50°C por 24 horas e então foi agitada a 25°C por 48 horas. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 23 mg, 0,574 mmol) adicionado e a solução foi agitada por 1,25 hora a 50°C. A mistura de reação foi então resfriada para 25°C e sequestrada com água (8 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x15 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano: acetato de etila, de 3:1 a 0:1, para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 70% de rendimento, 10
117 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,44-1,48 (m,2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,56-2,62 (m,1H),
2,67-2,70 (m, 1H), 2,75-2,80 (q, 1H), 2,89-2,93 (dd, 1H), 4,85-4,89 (m,1H),
6,96-6,98(d, 2H), 7,42-7,45 (m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 26
5-[(3R)-3-(4-triflurometil-fenóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) adicionado a uma solução do exemplo 25 (10 mg, 0,0203 mmol) em 3-metil-3-pentanol (2 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A solução foi resfriada para 25°C e hidróxido de potássio (23 mg, 0,406 mmol) adicionado e a solução foi aquecida sob refluxo por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 68% de rendimento, 7 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,84-1,91 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 2H),
2,69-2,74 (m, 1H), 2,84-2,88(dd, 1H), 4,81-4,85 (m, 1H), 6,94-6,96(d, 2H),
7,20-7,35 (m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]+510 [M-1]‘ Exemplo 27 5-í(3R)-3(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pírrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
118
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 31 mg, 0,776 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 20 (135 mg, 0,388 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml) e a mistura agitada a 0°C por 15 minutos. 2-cloro-4-flúor-anisol (93 mg, 0,582 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) adicionado e a mistura agitada por 16 horas, a 50°C. A solução foi resfriada para 25°C e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 62 mg, 1,55 mmol) adicionado e a solução foi agitada por 16 horas a 80°C. A mistura de reação foi então resfriada para 25°C e sequestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:(acetato de etila:metanol;0,88 de amônia, 90:10:1), de 3:1 a 1:1. As frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol. As frações básicas foram evaporadas para fornecer o composto do título como uma goma amarela em 32% de rendimento, 61 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,28-1,31 (m, 2H),
1,76-1,80 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,49-2,63 (m, 2H),
2,67-2,70 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,71-4,75 (m, 1H), 6,746,77(dd, 1H), 6,89-6,95 (dd, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H), 8,45-8,59 (m, 1H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 28 5-[(3R)-3-(3-cloro-4-metóxi-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanamida
119
Hidróxido de potássio (140 mg, 2,49 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 27 (61 mg, 0,125 mmol) em 3-metií-3pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A solução foi resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (10 ml) e água (5 ml), aquoso foi extraído com diclorometano (3x10 ml). Orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 90:10:1, As frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 33% de rendimento, 21 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),
1,88-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H),
2,82-2,88 (m, 1H), 2,91-2,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,72-4,76 (m, 1H), 6,736,76(dd, 1H), 6,88-6,89(d, 1H), 6,94-6,96(d, 1H), 7,24-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]+505 [M-1]'
Exemplo 29
Amida de ácido 5-f(3S)-3-(3-hidróxi-5-metil-fenóxÍ)-pÍrrolidin-1-in-5-metil-2,2difeníl-hexanoico
Azodicarboxilato de di-isopropila (212 μΙ_, 1,093 mmol) adicionado em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (287 mg, 1,093 mmol), 5-metilresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) e produto oriundo da preparação 17 (200 mg, 0,546 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e a mistura agitada a 0°C até à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo purifi120 cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 27% de rendimento, 70 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,27 (m, 2H),
1,87-1,93 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,61-
2,69 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 1H), 2,85-2,90 (m, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 30
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(3-hidróxi-2-metil-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 2-metilresorcinol, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito por exemplo 29, para fornecer uma espuma esbranquiçada em 68% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,86-1,93 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,572,67 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 4,69-4,72 (m, 1H), 6,266,28(d, 1H), 6,38-6,40 (d, 1H), 6,87-6,91 (t, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30 (t, 4H), 7,34-7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 31
Amida de ácido 5-[(3S)-3-f214-Dicloro-5-HÍdróxi-fenóxi)-pirrolídin-1-il1-5-metÍI-
2,2-difenil-hexanoico
121
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 4,6-diclororresorcínol usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e diisopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 18 h quanto 24 h, e agitação subsequente por um adicional de 24 h, para fornecer uma espuma esbranquiçada em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,89-1,96 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,21-
7,24 (m, 3H), 7,26-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37 (m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+Hf
Exemplo 32
Amida de ácido 5-í(3S )-3-(4,5-dicloro-2-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin1-in-5-metil-
2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 4,5-diclorocatecol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2eq) e díisopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 18 h quanto 24 h, e agitação subsequente por um adicional de 24 h, para fornecer uma espuma esbranquiçada em 18% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,19-1,31 (m, 2H),
1,90-1,97 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H),
2,69-2,73 (m, 1H) 2,76-2,79 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 1H), 4,78-4,83 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,21-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]+
122
Exemplo 33
Amida de ácido 5-f(3S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
Di-isopropil azodicarboxilato (160 pL, 0,820 mmol) adicionado em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg, 0,820 mmol), 3-cloro-5-metoxifenol (325 mg, 2,049 mmol) e o produto oriundo da preparação 17 (150mg , 0,410 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e a mistura agitada a 0°C até à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e foi purificada usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer o composto do título como uma goma verde em 97% de rendimento, 200 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H),
2,67-2,73 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,70-4,74 (m, 1H), 6,296,30(t, 1H), 6,41-6,42 (t, 1H), 6,51-6,52 (t, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,267,30(t, 4H), 7,33-7,35 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
Exemplo 34
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(3-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
123
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,97 ml, 1,976 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 33 (200 mg, 0,395 mmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura agitada a 0°C até à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi sequestrada com 0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3x10 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5, forneceu o composto do título como uma espuma branca em 45% de rendimento, 88 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H),
2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 1H), 4,70-4,74 (m, 1H), 6,18-6,19(t, 1H),
6,30-6,31 (t, 1H), 6,38-6,39(t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,28-7,31 (t, 4H), 7,33-
7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]*
Exemplo 35
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
Cl
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 4-cloro-2-metoxifenol, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 33, com agitação por 2 h e purificação com cartucho Isolute® SCX para fornecer uma goma incolor em 100% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H),
2,62-2,66(dd, 1H), 2,69-2,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,75-
6,77 (d, 1H), 6,82-6,85 (dd, 1H), 6,91-6,92 (d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,26-
124
7,29 (t, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 36
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(4-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2dífenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 35, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer uma espuma branca em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 1H),
2,62-2,66 (dd, 1H), 2,69-2,80 (m, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,75-6,77(d, 1H),
6,82-6,85 (dd, 1H), 6,91-6,92 (d, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,26-7,29 (t, 4H),
7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 37
Amida de ácido 5-f(3S)-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e o produto da preparação 21, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 33, com purificação com cartucho Isolute® SCX para fornecer uma espuma branca em 100% de rendimento.
125 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,88-2,93 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,79-
4,81 (m, 1H), 6,54-6,57(dd, 1H), 6,67-6,69(dd, 1H), 7,14-7,18(t, 1H) 7,20-
7,24 (m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+ Exemplo 38
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(2-cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metÍI-2,2dífenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 37, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, para fornecer uma espuma branca em 37% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,31-1,36 (m, 2H),
1,97-2,05 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 2H), 2,77-2,96 (m, 3H), 3,05-3,10(q, 1H), 4,82-4,87 (m, 1H), 6,43-6,45 (dd, 1H), 6,54-6,57(dd, 1H), 7,01-7,05(t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33(t, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 39 e 40
Os seguintes compostos foram preparados a partir do produto da preparação 17 e 2-clororresorcinol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2 eq) depois de 18 h, e agitação subsequente por um adicional de 3 h Material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila: metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6, para fornecer uma mistura de regioisômeros que foram separados por HPLC em uma coluna ácida Luna C8(2), eluindose com acetonitrila:água:dietilamina, 1:1:0,05 para fornecer o composto do títulos como sólidos branco em 12% e 1% de rendimento respectivamente.
126
Exemplo 39
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-cloro-3-hidróxi-fenóxi>pirrolidin-1-íl1-5-metil-2,2difeníl-hexanoico
OH
Cl 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H),
1,87-1,95 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H),
2,62-2,66(dd, 1H), 2,71-2,77 (q, 1H), 2,86-2,90 (q, 1H), 4,69-4,74 (m, 1H), 6,32-6,36 (m, 2H), 7,07-7,09 (d, 1H), 7,20-7,24(m 2H), 7,27-7,30 (t, 4H), 7,35-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 40
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(2-cloro-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
OH 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 2H),
2,69-2,75 (q, 1H), 2,81-2,86 (q, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,27-6,30 (dd, 1H), 15 6,39-6,40 (d, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H), 7,21-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 41
54(3R)-3-(3-Cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O produto da preparação 20 (150 mg, 0,431 mmol) em dimetil127 formamida (3 ml) adicionado gota a gota a uma solução resfriada com gelo de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 52 mg, 1,293 mmol) em dimetilformamida (1 ml). Depois da agitação por 1 hora, o produto da preparação 22 (103 mg, 0,646 mmol) em dimetilformamida (1 ml) adicionado e a mistura foi aquecida para 60°c por 96 horas. A solução foi concentrada em vácuo e foi dividida entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi extraída e foi lavada novamente com água (10 ml), então foi resfriada sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para fornecer o composto do título como um óleo marrom em 74% de rendimento, 156 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 2H),
1,90-1,97 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H),
2,87-2,91 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,81-4,84 (m, 1H), 6,83-6,85 (dd, 1H), 6,937,00 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS ESI m/z 489 [M+Hf
Exemplo 42
Amida de ácido 5-í(3R)-3-(3-cloro-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 41, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, para fornecer uma espuma branca, em 50% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H),
1,88-1,96 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 1H),
2,64-2,77 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,77-4,82 (m, 1H), 6,80-
6,83 (dd, 1H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-
7,36 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+
128
Exemplo 43
Amida de ácido 5-í(3R)-3-(3-cloro-2-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2t2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 42, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, para fornecer uma espuma branca em 65% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,28-1,32 (m, 2H),
1,89-1,98 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 1H),
2,70-2,75 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 6,66-6,70 (t, 1H),
6,77-6,79(d, 1H), 6,88-6,91 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (t, 4H), 7,35-
7,37 (m, 4H); LRMS ESl m/z 493 [M+H]+
Exemplo 44
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(3-Hidróxi-2,5-dimetil-fenóxi)-pirrolídin-1-il1-5-metil-
2,2-dífenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 2,5-dimetilresorcinol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 29, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e diisopropil azodicarboxilato (2eq) depois de 18 h, e agitação subsequente por 1 hora para fornecer uma espuma marrom-pálida em 58% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,92 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 4,67-4,873 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-
7,37 (m, 4H); LRMS APCl m/z 487 [M+H]+
129
Exemplo 45
Amida de ácido S-rOSVS-Q-flúor-S-metóxi-fenóxD-pirrolidin-l-ill-S-metil^^difenil-hexanoico
'—' o
I
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e o produto da preparação 23, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 33, para fornecer o produto como uma goma incolor 100% de rendimento.
LRMS ESI m/z491[M+H]+
Exemplo 46
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2dífenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 45, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, com a adição de outro tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 4 eq) depois de 3 horas, e agitação subsequente por 2 h Material bruto foi purificado por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer uma espuma branca em 35% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,82-2,87(q, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,02-6,11 (m, 3H),
7,21-7,26 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
130
Exemplo 47
5-[(3R)-3-(3-Metóxi-5-trifluorometil-fenóxi>pirrolidin-1-il1-5-metil-2Í2~difenii hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 20 e o produto da preparação 24, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 41. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, para fornecer uma goma marrom-pálida em 32% de rendimento.
\H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,48 (m, 2H),
1,87-1,90 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H),
2,67-2,70(d, 1H), 2,75-2,81 (q, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,82-4,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,24-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 523 [M+H]+
Exemplo 48
Amida de ácido 5-[(3R)-3-(3-metóxi-5-trifluorometil-fenóxí)-pirrolidin-1-il1-5-metil
-2,2-dífenil-hexanoíco
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 47, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2, para fornecer produto uma goma incolor em 83% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H),
1,82-1,89 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,49-2,59 (m, 2H),
2,66-2,72 (q, 1H), 2,81-2,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,76-4,81 (m, 1H), 6,58
131
6,60(q, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 10H); LRMS APCI m/z 541 [M+H]+
Exemplo 49
Amida de ácido 5-K3R)-3-(3-hidróxí“5-trifluorometíl-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5metil-2,2-d ifenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 48, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, para fornecer uma goma incolor em 40% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m,2H),
1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,54-2,63 (m,2H),
2,69-2,75 (q, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,78 (m, 1H), 6,45-6,47 (t,1H),
6,52-6,53 (s, 1H), 6,60-6,61 (s, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,30 (t,4H),
7,34-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]+
Exemplo 50
Amida de ácido 5-K3S)-3-(4-flúor-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e o produto da preparação 25, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2 eq) depois de tanto 16 quanto e 17 h, com agitação subsequente por um adicionai de 1 hr e puriricação com cartucho Isolute® SCX para fornecer uma espuma marrom-pálida em 86% de rendimento.
132 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H),
1,82-1,89 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H),
2,68-2,74(q, 1H), 2,81-2,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,28-
6,32 (m, 1H), 6,52-6,56(dd, 1H), 6,90-6,95 (dd, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,267,30(t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]*
Exemplo 51
Amida de ácido 5-í(3S)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxí)-pirrolídin-1-in-5-metil-2,2difenil-hexanoico /
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e o produto da preparação 26, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 33, com a adição de outra trifenil fosfina (2 eq) e di-isopropil azodicarboxilato (2eq) depois de tanto 16 h quanto 17 h, com agitação subsequente por um adicional de 1 hr e puriricação com cartucho Isolute® SCX para fornecer uma espuma amarelo-pálida em 86% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,51-2,56 (m, 1H),
2,62-2,65 (m, 1H), 2,68-2,74(q, 1H), 2,82-2,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,74-4,78 (m, 1H), 6,53-6,57(t, 1H), 6,66-6,70(t, 1H), 6,93-6,98(td, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H),
7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 52
Amida de ácido 5-[(3S)-3-(4-Flúor-3-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2difenil-hexanoico
F
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem
133 pio 50, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6, para fornecer uma espuma branca em 52% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,22-1,27 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 2H),
2,70-2,76 (q, 1H), 2,83-2,87 (m, 1H), 4,6-4,69 (m, 1H), 6,19-6,23 (dt, 1H),
6,38-6,40 (dd, 1H), 6,85-6,90(dd, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36 (m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+Hf
Exemplo 53
Amida de ácido 5-K3S)-3-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2 difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 51, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 34, com agitação por 3 horas e purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol:amônia, de 98:2:0,2 a 94:6:0,6 para fornecer uma espuma branca em 26% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,24-1,28 (m,2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m,1H),
2,66-2,71 (m, 1H), 2,72-2,78 (q, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 4,73-4,77 (m,1H),
6,38-6,42 (t, 1H), 6,48-6,53 (t, 1H), 6,80-6,85(td, 1H), 7,21-7,25 (m,2H),
7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+
134
Exemplo 54
Amida de ácido 5-í(3R)-3-(3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil
-hexanoico
Ácido clorídrico a 4 N em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) foram adicionados ao produto da preparação 29 (95 mg, 0,186 mmol) e a solução resultante agitada a 60°c por 20 minutos. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila (20 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml). A camada aquosa foi extraída e lavada com acetato de etila (2x10 ml) e as camadas orgânicas combinadas secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com acetato de etila:metanol:0,88 de amônia, de 97:3:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 51% de rendimento, 44 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 1H), 2,71-2,76 (m, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67-
6,69 (d, 1H), 6,74-6,76 (m, 2H), 7,09-7,13 (t, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-
7,32 (t, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 55 5-{(3S)-3-í(3-Bromobenzil)óxÍlpirrolidin-1-il)-5-metil-2,2difenil-hexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 150 mg, 3,74 mmols) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 18 (1,3 g, 3,74 mmols) em N,N-dimetilformamida (20
135 ml) e a mistura agitada a 0°C por 1 hora. Brometo de 3-bromobenzila (935 mg, 3,74 mmols) adicionado e a mistura agitada por 4 horas, permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então sequestrada com água, concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (4x30 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 50:50 a 100:0, para fornecer o composto do título como um óleo marrom pálido em 70% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,41-1,54 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 3H), 2,62-2,76 (m, 3H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 7,18-7,50 (m,14H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]+ Exemplo 56 5-((3S)-3-[(3l-Hídroxibifenil-3-il)metoxi1pírrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
OH
Cloreto de [1,T-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (16 mg, 19 pmoles) adicionado a uma solução do produto do exemplo 55 (205 mg, 0,38 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (106 mg, 0,77 mmol) e carbonato de sódio (81 mg, 0,77 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 16 horas. A mistura de reação resfriada foi então foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol, de 98:2 a 96:4, para fornecer o composto do título em 25% de rendimento, 51 mg.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m, 2H),
1,82-1,90 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,67-2,80 (m, 3H),
136
4,08-4,13 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,76(dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,20-
7,24 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 12H), 7,48(d, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-H]’
Exemplo 57 S-ffSSyS-ÍBifenil-S-ilmetóxDpirrolidin-l-in-S-metil^^-difenil-hexanonitrila
O composto do título foí preparado a partir do produto do exemplo 55 e ácido benzenoborônico, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 56, como uma goma verde em 54% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H),
1,94-2,03 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,82-2,93 (m, 3H), 4,08-4,13 & 4,13-4,18(2xm, 1H), 4,45 & 4,54 (2xm, 2H), 7,26-7,43 (m,19H); LRMS APCI m/z516[M+Hf
Exemplo 58 5-((3S)-3-í(2,-Hidroxíbifenil-3-il)metoxi1pirrolidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 55 e ácido 2-hidroxifenilborônico, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 56. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila seguido por diclorometano:metanol, 95:5, para fornecer o produto desejado como espuma marrom-pálida em 61% de rendimento.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,47-1,53 (m, 2H),
1,83-1,90 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H),
137
2,69-2,83 (m, 3H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,20-7,46 (m,14H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z529[M-H]’
Exemplo 59 5-{(3S)-3-í(4-Bromobenzil)óxnpirrolídin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
CH
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 35 mg,
0,88 mmol) adicionado em porções a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 18 (205 mg, 0,59 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada por 1 hora. Brometo de 4-bromobenzila (220 mg, 0,88 mmol) adicionado e a mistura agitada por 3 horas, permitindo que à 10 temperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então resfriada para
0°C, outro hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 220 mg,
0,88 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente. Depois de 18 horas, a mistura foi resfriada para 0°C e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 293 mg, 1,17 mmol) adicionado. Depois da agitação 15 por 1 hora, outro brometo de 4-bromobenzila (220 mg, 0,88 mmol) adicionado e a mistura agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sequestrada com água, concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e 20 o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 0,5 M em metanol. As frações básicas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia, 95:5:5 para fornecer o composto do título co25 mo uma goma laranja-pálida.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,40-1,53 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 3H), 2,64-2,78 (m, 3H),
138
4,03-4,08 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,23(d, 2H), 7,28-7,44 (m, 12H); LRMS APCI m/z519[M+H]+
Exemplo 60
5-f(3S)-3-[(3,-HidrOXibifenil-4-il)metoxi1PÍrrolidin-1“il}-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
Cloreto de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (12 mg, 14 pmoles) adicionado a uma solução do produto do exemplo 59 (150 mg, 0,29 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (80 mg, 0,58 mmol) e carbonato de sódio (62 mg, 0,58 mmol) em tetra-hidrofurano (5,5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. Além disso, cloreto de 1,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (12 mg, 14 pmoles) adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 6 horas antes do resfriamento até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em 47% de rendimento, 73 mg.
LRMS ESI m/z 531 [M+H]+
Exemplo 61 5-K3S)-3-[(3'-Hidroxibifenil-3-il)metoxilpirrolidin-1-il}-5-iTietil-2,2~difenilhexanamida
OH
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem
139 pio 56, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2, como uma goma incolor em 17% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 4H),
4,23-4,27 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 6,76-6,79(dd, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,06(d, 1H), 7,23-7,41 (m, 13H), 7,49-7,51 (d, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 62
5-í(3S)-3-í(4,-Hidroxibifenil-3-il)metoxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2t2-difenilhexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 55 e ácido 4-hidroxifenilborônico, usando-se o mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 56. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e 0 resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer 0 composto desejado como uma goma de marrom-pálida em 78% de rendimento.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,03 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,46-1,52 (m, 2H),
1,80-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,49-2,60 (m, 3H), 2,66-2,80 (m, 3H), 4,04-4,09 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,80(d, 2H), 7,26-7,43 (m, 15H), 7,50 (s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-H]’
140
Exemplo 63
5-K3S)-3-[(41-Hidroxibifenil-3-il)metoxi]pirrolidin-1-íl}-5-metil-2,2-difenilhexanamida ,0H
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 62, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2, em 6% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H),
1,78-1,87 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,84(d, 2H), 7,20-7,38 (m, 12H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 64
5-{(3S)-3-r(2,-Hidroxibifenil-3-il)metoxilpirrolidin-1-il}-5-metil-2Í2-difenilhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 58, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 90:10:1 a 80:20:2, para fornecer o produto desejado como um sólido branco em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,23-1,27 (m, 2H),
1,75-1,84 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,47-2,66 (m, 3H),
2,71-2,75 (m, 1H), 4,02-4,08 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,86-6,89 (m, 2H), 7,127,16 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 13H), 7,44(d, 1H), 7,49 (s, 1H); LRMS ESI m/z
141
549 [Μ+Η]+
Exemplo 65
5((3S)-3-f(3,-Hidroxibífenil-4-il)metoxi1pirrolidin-1-ill·-5-metil·2,2-difenilhexanamida
CH.
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 60, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:10:1, para fornecer o produto desejado como um sólido branco em 28% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô: 1,03 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,27-1,31 (m,1H),
1,52-1,56 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,34-2,38 (m,1H),
2,41-2,45 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,79-2,83 (m,1H),
4,04-4,10 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,75(d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,18-
7,38 (m, 11H), 7,43(d, 2H), 7,53(d, 2H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]+
Exemplo 66 5-K3S)-3-(Bifenil-3-ilmetóxi)pirrolidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 2, como uma goma marrom em 23% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,38-1,44 (m, 2H),
1,97-2,04 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 4H),
4,21-4,24 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 7,23-7,44 (m,16H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,57-
142
7,60 (m, 2H); LRMS APCl m/z 533 [M+H]+
Exemplo 67
5-[(3R)-3-(4-Flúor-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolídin-1-in-5-metil-2Í2-difenilhexanamida
F
Ácido clorídrico em dioxano (4M, 4 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados ao produto da preparação 34 (150 mg, 0,248 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 45 minutos. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (10 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (3 ml). A camada aquosa foi separa10 da e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 ml), salmoura (5 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 95:5:0,5 a 93:7:0,7 to 90:10:1) para fornecer o composto do título como 15 uma espuma esbranquiçada em 44% de rendimento, 54 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,28-1,33 (m, 2H),
1,81-1,97 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,63-2,86 (m, 4H), 4,02-4,07 (m, 1H),
4,34 (s, 2H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,87-6,90(dd, 1H), 6,94-6,99(dd, 1H), 7,23-
7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
143
Exemplo 68
5-K3S)-3-(3-Ciano-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Formiato de amônio (33 mg, 0,523 mmol) e 20% de Pd(OH)2\C (3 Mg) foram adicionados a uma solução do produto da preparação 36 (30 mg, 0,0523 mmol) em etanol (2 ml) e a mistura foi submetida a refluxo por 15 minutos. A mistura de reação foi então filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (95:5:0,5) para fornecer o composto do título como uma espuma amarela em 87% de rendimento, 22 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,23-1,28 (m, 2H),
1,84-1,93 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H),
2,71-2,77 (q, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H), 6,53-6,54 (d, 1H), 6,60-6,61(d, 1H), 6,66-6,67(d, 1H), 7,22-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 484 [M+H]+ Exemplo 69 5-[(3S)-3-(2-Ciano-5-metóxi-fenóxi)-pirrolidín-1-il1-5-metil-2,2-dífenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 17 e 2-hidróxi-4-metoxibenzonitrila usando-se o mesmo método que aquele descrito para a preparação 36, para fornecer uma espuma laranja em 36% de rendimento.
144 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,21-1,29 (m, 2H),
1,89-1,98 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,35-2,51 (m, 2H), 2,57-2,68 (m, 2H),
2,73-2,83 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,88-4,91 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61-6,64(dd, 1H), 7,20-7,39 (m, 10H), 7,48-7,50 (d, 1H); LRMS ESI m/z 498 [M+H]+
Exemplo 70
5-f(3S)-3-[(7-Hidróxi-2-naftil)óxi1pirrolidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Fluoreto de amônio (53 mg, 1,44 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 37 (90 mg, 0,144 mmol) em metanol (3 ml) e água (0,3 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep® eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0 a 90:10:1). Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e 0 resíduo foi ulteriormente purificado usando-se um cartucho de sílica-gel RediSep® eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (de 100:0:0 a 93:7:0,7) para fornecer 0 composto do título como uma goma incolor em 6% de rendimento, 4,5 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,96 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,19-1,30 (m,2H),
1,88-1,98 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,34-2,52 (m, 2H), 2,54-2,64 (m,1H),
2,64-2,68 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 4,82-4,89 (m,1H),
6,77-6,83 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,98-7,01 (m,1H),
7,15-7,35 (m, 10H), 7,54-7,62 (m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]+
145
Exemplo 71
5-f(3S)-3-(4-Fenilfenóxi)pirrolidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Uma solução de trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) e di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) foram adicionados a uma solução do produto da preparação 17 (100 mg, 0,273 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. 4-Fenilfenol (93 mg, 0,546 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Outra trifenilfosfina (143 mg, 0,546 mmol) e di-isopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,546 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 28% de rendimento, 40 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,23-1,26 (m, 2H),
1,90-1,98 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 2H),
2,75-2,89 (m, 2H), 4,80-4,84 (m, 1H), 6,88-6,90(d, 2H), 7,20-7,41 (m, 13H),
7,49-7,56(dd, 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]+
Exemplo 72 5-í(3R)-3-(3-cloro-4-hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2l2-difenilhexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,16 ml, 0,158 mmol) adicionado a uma solução do produto do exemplo 28 (20 mg, 0,039 mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente
146 por 72 horas. A mistura de reação foi sequestrada via adição gota a gota de 0,88 de amônia (5 ml) e agitada por 24 horas. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol: 0,88 de amônia (de 100:0:0 a 95:5:0,5) para fornecer uma goma incolor. Essa foi ulteriormente purificadaa por HPLC usando-se uma fase estacionária Curosil PFP-Acid 150*21,2, eluindo-se com 0,1% de Ácido fórmico (aq):(acetonitrila + 0,1% de Ácido fórmico), de 95:5 a 0:100. Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e o resíduo dividido entre diclorometano (15 ml) e água (5 ml), e a camada aquosa foi separada e extraída com outro diclorometano (2x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidróxido de sódio (1 M, 5 ml), salmoura (10 ml) e foram concentradas em vácuo. O resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de camada fina preparativa eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia (90:10:1). Tiras de produto limpo foram lavadas da sílica-gel usando-se diclorometano:metanol:0,88 de amônia (95:5:0,5), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 16% de rendimento, 3 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,28-1,30 (m, 2H),
1,39-1,44 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,42-2,47 (m, 2H), 3,04-3,27 (m, 2H),
4,82-4,87 (m, 1H), 6,66-6,70 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 10H); LRMS APCl m/z 493 [M+H]+491
Exemplo 73 5-f(3R)3-(3-Flúor-5-metóxÍ-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropil azodicarboxilato (160 pL, 0,822 mmol) adicionado em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg,
147
0,822 mmol), o produto da preparação 23 (175 mg, 1,232 mmol) e o produto da preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em 75% de rendimento, 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,50-2,61 (m, 2H),
2,67-2,72 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,69-4,74 (m, 1H), 6,146,19 (m, 2H), 6,24-6,28 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 74
5-[(3R)-3-(3-Flúor-5-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,2 ml, 1,224 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 73 (150 mg, 0,306 mmol) em diclorometano (4 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi sequestrada com 0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi ajustada para pH 8 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N (aq) e extraída com diclorometano (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, forneceu 0 composto do título como uma espuma marrom-pálida em 49% de rendimento, 71 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,85-1,92 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H),
148
2,73-2,79(q, 1 Η), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 6,03-6,12 (m, 3H),
7,21-7,26 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,33-7,37 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+, 475 [M-H]·
Exemplo 75 5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-metóxÍ-fenóxi)-pirrolidin-1-Íll-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Di-isopropil azodicarboxilato (160 pL, 0,822 mmol) adicionado em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (215 mg, 0,822 mmol), o produto da preparação 26 (160 mg, 1,127 mmols) e produto oriundo da preparação 16 (150 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml) e a mistura agitada a 0°C até à temperatura ambiente por 16 horas. Trifenil fosfina adicional (215 mg, 0,822 mmol) e di-isopropil azodicarboxilato (160 pL, 0,822 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por umas outras 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em 75% de rendimento, 145 mg.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]+
Exemplo 76 5-[(3R)-3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metíl-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,1 ml, 1,224 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 75 (140 mg, 0,286 mmol) em diclorometano (4 ml) e a mistura agitada à tempe
149 ratura ambiente por 2 horas. A reação foi sequestrada com 0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi ajustada para pH 8 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N (aq) e extraída com diclorometano (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 95:5:0,5, forneceu o composto do título como uma espuma amarelo-pálida em 15% de rendimento, 20 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,25-1,28 (m, 2H),
1,85-1,93 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H),
2,65-2,75 (m, 2H), 2,85-2,90(q, 1H), 4,74-4,78 (m, 1H), 6,38-6,42 (t, 1H),
6,49-6,53(t, 1H), 6,80-6,85(t, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,35-
7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+475 [M-H]‘
Exemplo 77 5-í(3R)-3-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-1-ill-5-rnetil-2,2-dÍfenil-hexanamida
Di-isopropil azodicarboxilato (118 pL, 0,606 mmol) adicionado em três porções a uma solução resfriada com gelo de trifenil fosfina (160 mg, 0,606 mmol), o produto da preparação 21 (120 mg, 0,757 mmol) e produto oriundo da preparação 16 (111 mg, 0,411 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml) e a mistura agitada a 0°C até à temperatura ambiente por 3 horas. Trifenil fosfina adicional (160 mg, 0,606 mmol), e di-isopropil azodicarboxilato (118 pL, 0,606 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por umas outras 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 2 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em 82% de rendimento, 124 mg.
150 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,24-1,29 (m, 2H),
1,85-1,97 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 1H),
2,66-2,72 (m, 1H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,89-2,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,79-
4,81 (m, 1H), 6,55-6,57 (d, 1H), 6,67-6,70(d, 1H), 7,15-7,19(t, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,34-7,38 (m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]+ Exemplo 78 5-í(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pírrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 77, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 74, para fornecer uma espuma laranja-pálida em 36% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,27-1,32 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 1H),
2,74-2,78(d, 1H), 2,80-2,86 (q, 1H), 2,96-3,00 (m, 1H), 4,79-4,82 (m, 1H),
6,41-6,43 (dd, 1H), 6,53-6,55 (dd, 1H), 7,00-7,04(t, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H),
7,28-7,32 (m, 4H), 7,36-7,39 (m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+491 [M-H]' Exemplo 79 5-f(3R)-3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxí)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanamida
Ácido clorídrico (4 M em dioxano, 4 ml) e água (0,5 ml) foram adicionados ao produto da preparação 44 (161 mg, 0,295 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente e foi separada entre acetato de etila (20
151 ml) e solução de hidrogenocarbonato aquosa saturada (20 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma espuma marrom-pálida em 19% de rendimento, 29 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,75-1,82 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H),
2,63-2,69(q, 1H), 2,73-2,77(q, 1H), 3,98-4,03 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 6,70-6,73 (dd, 1H), 6,87-6,88(d, 1H), 7,18-7,21 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,35-7,38 (m, 4H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]‘
Exemplo 80
5-f(3R)-3-(3-metóxi-4-cloro-fenóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 60 mg, 1,466 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 20 (170 mg, 0,489 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. 2-Cloro-5-flúor-anisol (73 pl, 0,586 mmol) adicionado e a mistura agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida a 60°C por 6 horas. A mistura foi resfriada para à temperatura ambiente, outro hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 60 mg, 1,466 mmol) adicionado e aquecimento foi continuado a 60°C por 18 horas. A solução foi resfriada para 0°C, hidreto de sódio adicional (60% de dispersão em óleo mineral, 100 mg, 2,443 mmols) adicionado e a solução foi agitada por 30 minutos. 2-cloro-5-flúor-anisol adicional (122μΙ, 0,977 mmol) adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, sequestrada
152 com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), foram secas sobre sulfato de sódio, foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol :0,88 de amônia, 99:1:0,1, para fornecer o composto do título como uma goma incolor 34% de rendimento, 80 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,44-1,49 (m, 2H),
1,88-1,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 1H),
2,68-2,70(d, 1H), 2,76-2,82 (m, 1H), 2,85-2,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,79-
4,81 (m, 1H), 6,39-6,42 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,16-7,20(d, 1H), 7,26-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]+
Exemplo 81 5-[(3R)-3-(3-metóxi-4-cloro-fenóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metíl-2,2-difenilhexanamida
Hidróxido de potássio (185 mg, 3,275 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 80 (80 mg, 0,163 mmol) em 3-metil-3pentanol (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. Outro hidróxido de potássio (93 mg, 1,638 mmol) adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por umas outras 5 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (15 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna em diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 97:3:0,3 a 94:6:0,6, para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 64% de rendimento, 53 mg.
153 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H),
1,84-1,93 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,34-2,49 (m, 2H), 2,53-2,65 (m, 2H),
2,70-2,77 (m, 1H), 2,81-2,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,74-4,79 (m, 1H), 6,36-
6,38 (dd, 1H), 6,51-6,52 (d, 1H), 7,18-7,20(d, 1H), 7,21-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]+
Exemplo 82 5-í(3R)-3-(3-hidróxi-4-cloro-fenóxi)-pirrolÍdin-1-il1-5-metil-2l2-difenilhexanamida
Cl
Tribrometo de boro (1
M em diclorometano, 0,4 ml, 0,4 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 81 (50 mg, 0,099 mmol) em diclorometano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Tribrometo de boro adicional (1 M em diclorometano, 0,2 ml, 0,2 mmol) adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por umas outras 3 horas. A reação foi sequestrada com 0,88 de solução de amônia e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi acidificada para pH 6 por adição gota a gota de ácido clorídrico a 2 N (aq) e foi extraída com diclorometano (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindose com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 97:3:0,3 a 94:6:0,6, forneceu 0 composto do título como uma espuma branca em 70% de rendimento, 34 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,83-1,93 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H),
2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,73 (m, 1H), 6,28-6,31 (dd, 1H),
6,40-6,41 (d, 1H), 7,10-7,12 (d, 1H), 7,22-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+491 [Μ-H]'
154
Exemplo 83
5-[(3R)-3-(3-hidróxi-4-ciano-fenóxi)-pírrolidin-1-il1-5-metil-2t2-difenil-hexanamida
Formiato de amônio (44 mg, 0,698 mmol) e hidróxido de paládio (20% sobre carbono, 8 mg) foram adicionados a uma solução do produto da preparação 45 (40 mg, 0,070 mmol) em etanol (2 ml) e a mistura agitada a refluxo por 20 minutos. A reação foi resfriada, o catalisador foi removido por filtração over Arbocel® e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: meta no 1:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 a 90:10:1, forneceu o composto do título como uma espuma branca em 55% de rendimento, 18 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,00 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H),
1,87-1,94 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 2H),
2,75-2,82 (q, 1H), 2,91-2,95 (q, 1H), 4,76-4,79 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 2H),
7,21-7,36 (m, 11H); LRMS APCI m/z 484 [M+H]+
Exemplo 84 5[(3S)-3-(3-metóxi-benzilóxi)pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanamida
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 26 mg, 0,638 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 18 (185 mg, 0,532 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 60 minutos. 3-Metoxibrometo de benzila (128 mg, 0,638 mmol) adicionado e a mistura agitada por 3 horas à temperatura am
155 biente. 3-Metoxibrometo de benzila adicional (160 mg, 0,797 mmol) adicionado e a mistura agitada umas outras 2 horas. A mistura de reação foi sequestrada com água (3 ml), concentrada em vácuo e o resíduo aquoso separado entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com outro acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluha sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano para fornecer um óleo incolor, 180 mg.
Hidróxido de potássio (430 mg, 7,692 mmols) adicionado a uma solução desse óleo incolor (180 mg, 0,385 mmol) em 3-metil-3-pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com outro acetato de etila (10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram concentradas em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna, eluindo-se inicialmente com pentano, então diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de 95:5:0,5 até 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma espuma branca em 16% de rendimento, 40 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,26-1,30 (m, 2H),
1,77-1,85 (m, 1H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,53-2,72 (m, 3H),
2,75-2,79 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,80-6,83(d, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 7,16-7,37 (m, 11H); LRMS ESI m/z 487 [M+Hf Exemplo 85 5-r(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-pirrolidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa
156 ração 49, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 79, para fornecer uma espuma branca em 34% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H),
1,90-2,02 (m, 2H), 2,41-2,45 (m, 2H), 2,83-3,02 (m, 4H), 4,14-4,18 (m, 1H),
4,49-4,57 (m, 2H), 6,84-6,87(dd, 1H), 6,91-6,93(d, 1H), 7,06-7,10(t, 1H),
7,24-7,27 (m, 2H), 7,30-7,38 (m,8H); LRMS APCl m/z 505 [M-H]' Exemplo 86
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanonitrila
Uma solução do produto da preparação 50 (9,03 g, 21 mmols) em tetra-hidrofurano (270 ml) foi resfriada para -20°C. Tetracloreto de zircônio (9,91 g, 43 mmols) adicionado e a mistura de reação foi agitada a -20°C por 1 hora. Cloreto de metil magnésio (3 M em tetra-hidrofurano, 63,8 ml, 191 mmols) foi então adicionado gota a gota e a mistura agitada por 1 hora, com à temperatura foi mantida abaixo de -10°C. A reação foi sequestrada com etanol (20 ml), concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre solução de hidróxido de sódio a 2 N (200 ml) e acetato de etila (250 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x200 ml), e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, de 75:25 a 67:33, As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por uso de cartucho Isolute® SCX-2, metanol seguido por amônia a 1 M em metanol, para fornecer o composto do título como uma goma amarela em a 41 % de rendimento (3,83g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 1,04 (s, 6H), 1,54-1,58 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H),
4,22-4,28 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,35-7,39 (m, 4H),
157
7,45-7,47 (m, 4H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]+
Exemplo 87
5-{4-[(3-Bromobenzil)óxnpiperidin-1-il}-5-metil-2,2-dífenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 53, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 86, como uma goma amarela em 33% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,46-1,60 (m, 4H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,18-7,42 (m, 13H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 533 [M+Hf
Exemplo 88
5-(4-f(3-Hidroxibenzil)óxilpiperidin-1-il)“5-metíl-2t2-difenil-hexanonitrila
n-Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 0,18 ml, 0,45 mmol) adicionado gota a gota a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), resfriado -78°C, e a mistura agitada por 15 minutos. Trimetilborato (0,13 ml, 1,13 mmol) adicionado e a mistura agitada a -78°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 2 horas. N-óxido de 4metilmorfolina (132 mg, 1,13 mmol) adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 horas e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi então dividida entre acetato de etila (30 ml) e água (30 ml) e a camada orgânica foi separada e lavada com água (20 ml). A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo e o resíduo puri
158 ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado portlc preparativa, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, 90:10:1, para fornecer o composto do título como uma goma em 3% de rendimento, 5 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 (s, 6H), 1,46-1,58 (m, 4H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,28-
7,43 (m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]+
Exemplo 89
5-r4-(Benzilóxi)piperidin-1-íl1-5-metil-2,2-difenil-hexanonítrila
N n-Butil-lítio (2,5M in hexanos, 0,23 ml, 0,56 mmol) adicionado gota a gota a uma solução do produto do exemplo 87 (200 mg, 0,38 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml), resfriado -78°C, e a mistura agitada por 30 minutos. Dióxido de carbono foi então passado através da solução, com agitação a -78°C, por 3,5 horas antes que a mistura fosse deixada se aquecer até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 98:2:0,2, forneceu o composto do título como um subproduto, como um sólido esbranquiçado em 68% de rendimento, 116 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00 (s, 6H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,69-2,72 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 15H); LRMS ESI m/z 453
159 [Μ+Η]+
Exemplo 90
5-Metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (512 mg, 9,12 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 86 (200 mg, 0,46 mmol) em 3-metil-3pentanol (4 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 20 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0 a 90:10:1, forneceu o composto do título como um vidro incolor em 93% de rendimento, 193 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô: 0,99 (s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 4H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,37-7,40 (m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]+
Exemplo 91 5-(4-[(3-Bromobenzil)óxilpiperidin-1-ill·5-metil-2t2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 87, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 90, como uma goma incolor em 99% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,97 (s, 6H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,48-1,57 (m,
160
2Η), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,21-7,42 (m, 13H), 7,49 (s, 1H); LRMS ESI m/z 551 [M+H]+
Exemplo 92
5-í4-(Benzilóxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanarnida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 89, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 90, como um vidro incolor em 79% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,01 (s, 6H), 1,26-1,30 (m, 2H), 1,57-1,59 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,23-7,39 (m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]+ Exemplo 93
Amida de ácido 544-(2,4-Dicloro-5-hidróxÍ-fenóxi)-piperidin-1-in-5-metÍI-2,2difenil-hexanoico
Di-isopropil azodicarboxilato (0,05 ml, 0,26 mmol) adicionado gota a gota a uma mistura de preparação 54 (50 mg, 0,13 mmol), 4,6diclorobenzeno-1,3-diol (47 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfina (69 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e a mistura foi deixada se agitar por 7 dias à temperatura ambiente. O solvente concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol seguido por amônia a 1 M em metanol. As frações precipitadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com dicloro
161 metano:metanol, de 98:2 a 95:5t forneceu o composto do título como um vidro incolor em 8% de rendimento, 6 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,04 (s, 6H), 1,28-1,32 (m, 2H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,69-2,75 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, 11H); LRMS ESI m/z 541 [M+H]+
Exemplo 94
Amida de ácido 5-[4-(4-Ciano-2,5-diflúor-fenóxí)-piperidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 12 mg, 0,29 mmol) adicionado a uma solução do produto da preparação 54 (100 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) à temperatura ambiente e foi deixada se agitar por 20 minutos antes do resfriamento para -70°C. A mistura foi adicionada em uma solução de 2,4,5-trifluorobenzonitrila (41 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) a -70°C e agitada por 3 horas. A reação foi então deixada se aquecer até à temperatura ambiente e agitada por umas outras 18 horas. A reação foi sequestrada com água (5 gotas) e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo dividido entre acetato de etila (40 ml) e água (20 ml), a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e 0 resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 90:10:1. As frações precipitadas foram evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 0 composto do título como um vidro incolor em 40% de rendimento, 54 mg.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,99 (s, 6H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H) 2,25-2,30 (m, 2H) 2,42-2,46 (m, 2H), 4,43-4,49 (m, 1H), 7,13-7,52 (m, 12H); LRMS APCI m/z518[M+H]+
162
Exemplo 95
5-í4-(3-hidroxifenóxi)piperidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,23 ml, 1,20 mmol) adicionado gota a gota a uma solução fria com gelo do produto da preparação 54 (226 mg, 0,594 mmol), resorcinol (196 mg, 1,71 mmol) e trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 1 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e foram ulteriormente purificadas por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5. Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e metade do resíduo obtido (55mg) foi ulteriormente purificado por cromatografia de camada fina preparativa usando-se uma placa revestida com sílica e eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como uma goma em 14% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,05 (s, 6H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,34-2,47 (m, 4H), 2,70-2,79 (m, 2H), 4,21-4,27 (m, 1H), 6,32-6,38 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]+
Exemplo 96
5-[4-(3-hidróxi-2-metilfenóxi)piperidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
163
Di-isopropil azodicarboxilato (0,1 ml, 0,53 mmol) adicionado gota a gota a uma solução do produto da preparação 54 (100 mg, 0,263 mmol), 2metil-resorcinol (130 mg, 1,05 mmol) e trífenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado usando-se um cartucho Isolute® SCX-2, eluindo-se com metanol, então com amônia a 1 M em metanol. Frações básicas foram concentradas em vácuo e ulteriormente purificadas por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5. Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi ulteriormente purificado usando-se uma coluna de Fenomenex Curosil PFP (dimensões de 21,2*150 mm) em uma HPLC preparativa Agilent 1100. As duas fases móveis foram 0,1% de Ácido fórmico v/v (aq) (A) e 0,1% de Ácido fórmico em acetonitrila v/v (B), eluindo-se com um gradiente de 20-80% de B durante 18 minutos a uma taxa de fluxo de 18 ml/min. Os picos foram detectados usando-se um detector de UV a 225 nm e frações apropriadas foram concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como uma goma em 9% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 1,06 (s, 6H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 2H),
4,24-4,31 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); LRMS APCl m/z 487 [M+H]+
Exemplo 97 5-(4-[(3,-hidroxibifenil-3-il)metoxi1piperidin-1-il)-5-metil-2,2-difenilhexanonitrila
1,1-Bis (difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) (8 mg, 0,09 mmol) adicionado a uma suspensão do produto do exemplo 87 (100 mg,
164
0,19 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (52 mg, 0,038 mmol) e carbonato de sódio (40 mg, 0,038 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi aquecida a 60°C por 12 horas. A suspensão foi deixada se resfriar até à temperatura ambiente e então foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografía sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano: metanol:0,88 de amônia, de 99:1:0 a 98:2:0,2, para dar o composto do título como uma goma em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 13H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 545 [M+H]+ Exemplo 98 5-{4-í(3l-hidroxibifenil-3-il)metoxílpiperidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Uma suspensão do produto do exemplo 97 (70 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de potássio polvilhado (144 mg, 2,57 mmols) em 3-metil-4-pentanol (4 ml) foi aquecida sob refluxo por 36 horas. A mistura de reação foi deixada se resfriar até à temperatura ambiente e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografía sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 95:5: 0,5 a 90:10:1. Frações apropriadas foram concentradas em vácuo e 0 resíduo foi ulteriormente purificado por cromatografía sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 98:2:0,2 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma em 21% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05 (s, 6H), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,62-1,68 (m,
165
2Η), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,78-2,82 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21-7,40 (m, 13H),
7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS APCI m/z 563 [M+H]+
Exemplo 99 5-F3(3-Metoxífenóxi)azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil“hexanonitrila
Uma mistura do produto de preparação 57 (500 mg, 1,21 mmol), carbonato de césio (1,18 g, 3,64 mmols) e 3-metoxifeno! (0,41 ml, 3,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) agitada a 80°C por 18 horas. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre éter de dietila (50 ml) e água (20 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com éter de dietila (2x30 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila, 90:10 to 75:25 então diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 71 % de rendimento, 380 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,90-1,03 (m,6H), 1,31-1,44 (m, 2H), 2,41-2,56 (m, 2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,74 (m, 1H), 6,28-6,38 (m, 2H), 6,48-6,55 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 11H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]+ Exemplo 100 5-[3-(3-Metoxifenóxi)azetidín-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
166
Hidróxido de potássio (215 mg, 3,83 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 99 (85 mg, 0,19 mmol) em 3-metil-3pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada até à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (20 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 93:7:0,7, forneceu o composto do título como uma goma incolor em 74% de rendimento, 65 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H),
6,30-6,38 (m, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 101 S-ÍS-fBenzilóxüazetidin-l-ill-S-metil^^-difenil-hexanonitrila
N
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 24 mg, 0,60 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto da preparação 56 (166 mg, 0,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e a mistura agitada por 30 minutos permitindo que à temperatura se eleve para 25°C. A mistura de reação foi então resfriada para 0°C, brometo de benzila (89 pL, 0,75 mmol) adicionado e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foi sequestrada com ácido clorídrico a 2 M (2 ml), basificada para dar pH 8 com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e foi extraída com acetato de etila (3x50 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por croma
167 tografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol: 0,88 de amônia, de 100:0:0 a 97:3:0,3, para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 65% de rendimento, 137 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ: 0,91 (s, 6H), 0,90-0,97 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,26-7,46 (m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]+
Exemplo 102 5-í3-(Benzilóxi)azetídin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 101, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como uma goma incolor 77% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô: 0,89 (s, 6H), 1,05-1,13 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,02-4,13 (m, 1H), 4,39 (s, 2H),
7,21-7,42 (m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+H]+
Exemplo 103
5-Metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título fot preparado a partir do produto da preparação 65, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para a preparação 62, como um óleo incolor em 38% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,41 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,73-6,78 (m,
168
2Η), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 12H); LRMS APCI m/z 411 [M+H]
Exemplo 104
5-Metil-5-(3-fenoxíazetÍdín-1-il)-2,2-difenil-hexanamida
o
O composto do título foi preparado a partir do produto do exem5 pio 103, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como um sólido branco em 88% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,91 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,55(brs, 2H),
6,75-6,78 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,20-7,41 (m, 12H); LRMS APCI m/z
429 [M+H]+
Exemplo 105
5-í3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 4-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 99, como uma goma incolor 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,33-1,45 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,68 (m, 1H),
6,66-6,74 (m, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]+
169
Exemplo 106
5-[3-(4-Metoxifenóxi)azetidin-1-ill-5-metil2,2-difenil-hexanamida
Hidróxido de potássio (135 mg, 2,41 mmols) adicionado a uma solução do produto do exemplo 105 (53 mg, 0,12 mmol) em 3-metil-3pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x20 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para dar um óleo incolor em 96% de rendimento, 53 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H),
6,30-6,38 (m, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 107 5-í3-(4-hidroxifenóxi)azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O produto do exemplo 106 (53 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e a solução foi resfriada para 0°C. Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e a solução foi agitada a 0°C por 35 minutos. Tribrometo de boro adicional (1 M em diclorome
170 tano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e agitação continuou a 0°C por 30 minutos. A reação foi então sequestrada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (25 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para dar uma goma. A goma foi redissolvida em diclorometano (5 ml) e a solução foi resfriada para -10°C. Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,52 ml, 0,52 mmol) adicionado e a mistura agitada a -10°C por 1 hora. A reação foi então sequestrada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml) e a camada orgânica foi separada e extraída com acetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, para fornecer o composto do título como uma espuma incolor em 27% de rendimento (14 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,13-1,26 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,08-3,24 (m, 2H), 3,42-3,58 (m, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,50-5,68 (brs, 2H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,67-6,78 (m, 2H), 7,21-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]+ Exemplo 108 5-í3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,75 ml, 1,75 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 100 (200 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 1 hora. Além disso, tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 0,5 ml, 0,5 mmol) adicionado e a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. A reação foi
171 então sequestrada com solução de hidróxido de sódio a 1 M (5 ml), diluída com diclorometano (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A camada aquosa foi separada, extraída com acetato de etila (2x25 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, forneceu o composto do título como uma espuma incolor em 91% de rendimento, 176 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) õ: 1,10 (s, 6H), 1,22-1,34 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,65-3,88 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,55-5,70(brs, 2H), 6,23-6,36 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H]+
Exemplo 109 5-f3-(2-HÍdroxifenóxi)azetidin-1-il1-5-metil-2t2-difenil-hexanamida
Formiato de amônio (25 mg, 0,4 mmol) adicionado a uma mistura do produto de preparação 63 (35 mg, 65 pmol) e 20% de Pd(OH)2/C (10 mg) em etanol (10 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para à temperatura ambiente, outro formiato de amônio (25 mg, 0,4 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (10mg) foram adicionados e a mistura foi reaquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Arbocel®, lavagem total com metanol, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, extraído com acetato de etila (2x20 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com acetato de etila:metanol, 95:5, então forneceu o composto do título como um óleo incolor no rendimento quantitativo, 30 mg.
172 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,22-1,32 (m, 2H), 2,31-2,49 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 1H), 4,15-4,24 (m, 2H), 5,40-5,70 (brm, 2H), 6,77-6,86 (m, 4H), 7,22-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]+ Exemplo 110
5-(3-(2,4-Dicloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamída
Cl
Hidróxido de potássio (523 mg, 9,33 mmols) adicionado a uma solução do produto da preparação 68 (250 mg, 0,46 mmol) em 3-metü-3pentanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi então resfriada para à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (20 ml) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O material bruto foi tratado com ácido clorídrico a 4 N em dioxano (10 ml, 40 mmols) e a solução foi agitada a 60°C por 30 minutos. O dioxano foi removido em vácuo e o resíduo foi basificado com 0,88 de amônia. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol de 100:1 a 10:1 para fornecer o composto do título como um óleo incolor em 61% de rendimento, 147 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,75-3,82 (m, 2H), 4,68-4,75 (m, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7-20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 513[M+H]+
173
Exemplo 111
5-(3-(4,5-Dicloro-2-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilhexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa5 ração 70, usando-se o mesmo método que descrito para o exemplo 110, como um óleo incolor em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,02 (s, 6H), 1,22-1,30 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 5,40-5,60 (m, 2H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7-20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]+
Exemplo 112
5-í3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-3-metoxifenol (EP 230379, p52) e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em 15 85% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,62-4,70 (m, 1H),
6,20-6,25 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 7-18-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]+
174
Exemplo 113
5-{3-(4-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 112, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 5 100, como um óleo incolor em 91% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H),
5,30-5,55 (m, 2H), 6,20-6,23 (m, 1H), 6,38-6,41 (m, 1H). 7-18-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 114
5-f3-(4-Cloro-3-hidróxÍ-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenil“hexanamÍda
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,75 ml, 1,75 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 113 (180 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 15 1,5 hora. A reação foi então sequestrada com 0,88 de amônia (30 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografía de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano para diclorometano/ metanol/0,88 de amônia (97:3:0,3), for
175 neceu o composto do título como uma espuma incolor em 93% de rendimento, 270 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 6,25-6,32 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H). 7-15-7,40 (m, 11H); LRMS APCl m/z 479 [M+H]+
Exemplo 115
Amida de ácido 5-í3-(3-hidróxi-benzilóxi)-azetidín-1-íl1-5-metil-2,2-difenil-hexanoíco
O produto da preparação 73 (65 mg, 0,131 mmol) foi tratado com ácido clorídrico a 4 N em dioxano (2 ml, 8 mmols), água (0,2 ml) adicionada e a solução foi agitada a 85°C por 30 minutos. O dioxano foi removido em vácuo e 0 resíduo dividido entre acetato de etila (25 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada aquosa foi extracted com acetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila:metanol:0,88 de amônia (90/10/1), de 75:25 a 50:50, para fornecer 0 composto do título como uma espuma incolor em 70% de rendimento, 42 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,16-1,25 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,40 (m, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,31 (s, 2H),
5,58-5,74 (br s, 2H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 10H); LRMS APCl m/z 459 [M+H]+
176
Exemplo 116
5-[3-(2-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-dífenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 2-cloro-5-metoxifenol, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 99, como uma goma marrom em 55% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,96 (s, 6H), 1,31-1,44 (m, 2H), 2,40-2,57 (m, 2H), 3,14-3,35 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,64-4,79 (m, 1H),
6,20-6,25 (m, 1H), 6,39-6,47 (m, 1H), 7,20-7,48 (m, 11H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]+
Exemplo 117
Amida de ácido 5-í3-(2-cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 116, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 15 100, como uma goma incolor em 61 % de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,64-4,72 (m, 1H),
5,48-5,75 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,38-6,45 (m, 1H), 7,20-7,41 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
177
Exemplo 118
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-5-hidróxiTenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanoico
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,42 ml, 1,42 mmols) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 117 (70 mg, 0,142 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 1 hora. A reação foi então sequestrada com 0,88 de amônia (20 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mis). A solução orgânica combinada foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) e foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila:metanol:0,88 de amônia (90/10/1), de 85:15 a 50:50. A goma resultante foi dissolvida em metanol (5 mis) e ácido clorídrico a 1 N em éter de dietila (0,5 ml) adicionado. A solução foi evaporada e o sólido foi recristalizado a partir de acetato de etila/metanol para dar o composto do título sal de cloridrato como um sólido púrpura em 30% de rendimento, 22 mgs.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,28 (s, 6H), 1,33-1,44 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 4,02-4,30 (m, 2H), 4,33-4,62 (m, 2H), 4,95-5,06 (m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,44-6,49 (m, 1H), 7-15-7,20 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 10H); LRMS APCI m/z 479 [M+H]+
178
Exemplo 119
5-r3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-ill-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 3-flúor-5metoxifenol (WO 2005037763, p95) e o produto da preparação 57, usando5 se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,05-6,12 (m, 2H), 6,20-6,26 (m, 1H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 10 459 [M+H]+
Exemplo 120
5-F3-(3-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 119, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 15 100, como um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),
5,40-5,55 (m, 2H), 6,03-6,12 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H).
179
Exemplo 121
5-{3-(3-Flúor-5-hídróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 120, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 5 108, como um óleo incolor em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,26 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 6,18-6,23 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H),
7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 122
5-[3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetídin-1-íll-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-5-metoxifenol e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 99, como um óleo incolor em 75% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]+
180
Exemplo 123
5-í3-(3-Cloro-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 122, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 5 100, como um óleo incolor em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,55-4,63 (m, 1H),
5,40-5,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+Hf
Exemplo 124
5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 123, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 114, como um óleo incolor em 92% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 5,45 (brs, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H)
181
Exemplo 125
5-[3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metíl-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 4-flúor-2-metoxifenol e o produto da preparação 57, usando-se o mesmo método que aquele 5 descrito para o exemplo 99, como um óleo incolor em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),
6,53-6,65 (m, 3H), 7-22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+ Exemplo 126
5-[3-(4-Flúor-2-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-212-difenil-hexanamida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 125, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como um óleo incolor em 87% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,10-1,18 (m, 2H), 2,40-2,48 (m,
2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H),
5,50-5,75 (m, 2H), 6,48-6,65 (m, 3H), 7-22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
182
Exemplo 127
5-(3-(4-Flúor-2-hídróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenÍI-hexanamida
F
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 126, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 114, como um óleo incolor em 32% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 3,95-3,42 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 5,40-5,65 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCl m/z 463 [M+H]+
Exemplo 128
Amida de ácido 5-r3-(2,6-Dicloro-3-hidróxí“benzilóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2difenil-hexanoíco
O produto da preparação 78 (150 mg, 0,265 mmol) foi tratado com ácido clorídrico a 4 M em dioxano (5 ml, 20 mmols) e água (0,5 ml) e a solução foi agitada a 70°C por 25 minutos. O dioxano foi removido em vácuo e 0 resíduo dividido entre acetato de etila (30 ml) e solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano:acetato de etila/metanol/0,88 de amônia (90/10/1), de 5:1 a 1:3, para fornecer o composto do título em 52% de rendimento, 73 mg.
183 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22 (s, 6H), 1,44-1,53 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,26-4,37 (m, 2H), 4,57-4,64 (m, 1H), 4,70 (s, 2H),
5,48-5,55 (br m, 1H), 5,78-5,84 (br m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z527[M+H]+
Exemplo 129 4-{1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-ill-ciclopentil)-2,2-difeníl-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 84 e 3-metoxifenol, usando-se um método similar àquele descrito no exemplo 99, em 73% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,46-2,57 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [M+H]+ Exemplo 130 4-(1-[3-(3-Metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2,2-difenil-butiramida .0.
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 129 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 106, em 48% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22-1,70 (m, 10H), 2,46-2,53 (m, 2H), 3,073,15 (m, 2H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 1H), 5,44-5,60 (br m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,33-6,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z485[M+Hf
184
Exemplo 131
4-(1-F3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidi n-1-i Π-ciclope ntil}-2,2-difenil-butiram ida ,OH
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 130 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 108, 5 em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,31-1,47 (m,6H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 5,40-5,55 (br m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,36-6,39 (m, 1H), 6,48-6,55 (m, 1H), 6,56-6,67 (br m, 1H), 7,08-7,7,16 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 10H); LRMS 10 APCI m/z471[M+H]+
Exemplo 132
5-[3-(2-Flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-in-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 2-flúor-3-metoxifenol (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329), usando-se 15 um método similar àquele descrito para 0 exemplo 99, em 73% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H),
6,34-6,39 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
185
Exemplo 133
Amida de ácido 5-[3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-azetídín-1-il1-5-metil-2,2-difeníl hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 132, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como um óleo incolor em 72% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,46-5,75 (br m, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,56-6,63 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+
Exemplo 134
Amido de ácido 5-[3-(2-Flúor-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
Tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 1,5 ml, 1,5 mmol) adicionado a uma solução resfriada com gelo do produto do exemplo 133 (45 mg, 0,094 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura agitada a 0°C por 45 minutos. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente. Depois de 15 min, mais 1,5 ml de tribrometo de boro foi adicionado. Depois de 20 minutos, a reação foi sequestrada com 0,88 de amônia (20 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada (10 ml) e seca
186 sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia de 100:0:0 a 98:2:0,2 para dar o composto do título em 100% de rendimento (44 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,26 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,49-5,76 (br m, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,57-6,62 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 135 5-í3-(2-Flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 2-flúor-5-metoxifenol (J. Can. Chem. 1988, 66, 1479), usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 99, em 68% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,36-1,42 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,27-6,34 (m, 1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+
Exemplo 136
Amida de ácido 5-í3-(2-flúor-5-metóxi-fenóxi)-azetidín-1-ín-5-metil“2,2-difeníl hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 135, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 100, como um óleo incolor em 96% de rendimento.
187 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,46-5,60 (br m, 1H), 5,65-5,75 (br m, 1H), 6,25-6,33 (m, 1H), 6,34-6,40 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+ Exemplo 137
Amida de ácido 5-í3-(2-flúor-5“hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-i11-5-metil-2,2-difenil hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 136 usando-se o mesmo método que aquele descrito para 0 exemplo 118, como um óleo incolor em 51% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,04 (s, 6H), 1,22-1,33 (m, 2H), 2,46-2,57 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75-4,86 (m, 1H), 5,72-5,82 (br m, 1H), 6,35-6,48 (m, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]+
Exemplo 138
Amida de ácido 5-í3-(4-Cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 86, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 115, como um óleo incolor em 37% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,55-5,80 (br m, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 11H);
188
LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 139
4-(143-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetídin-1il1-cÍclopentil}“2,2-difenilbutiramida
O composto do título foi preparado a partir do produto da prepa5 ração 88, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 115, como um óleo incolor em 20% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,22-1,60 (m,8H), 1,60-1,73 (m, 2H), 2,43-2,55 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,48-5,62 (br m, 1H), 6,11-6,25 (br m, 1H), 6,26-6,35 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 7,1510 7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 505 [M+H]+
Exemplo 140
5-[3-(3-Bromo-5-metóxí-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 57 e 0 produto da preparação 89, usando-se um método similar àque15 le descrito para o exemplo 99, em 90% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,33-1,40 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,66 (m, 1H),
6,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [M+H]+
189
Exemplo 141
Amida de ácido 543-(3-Bromo-5-metóxi-fenóxí)-azetidin-1-iH-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 140, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como um óleo incolor em 80% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,18 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,56-4,63 (m, 1H), 5,45-5,58 (br m, 1H), 5,95 -6,08 (br m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H]+
Exemplo 142
Amida de ácido 5-r3-(3-Bromo-5-hidróxÍ-fenóxi)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2-difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 141, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 114, como uma espuma incolor em 27% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 5,45-5,58 (br m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,20 -6,35 (br m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,20-
7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]+
190
Exemplo 143
4-{1-[3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil}-2,2-difenil-butironitrila
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 84 e 3-flúor-4-metoxifenol (J. Het. Chem., 1989, 26, 1547) usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 99, em 75% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,25-1,39 (m, 2H), 1,40-1,65 (m,6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,27-6,33 (m, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 1H), 7,24-7,48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485 [M+H]+
Exemplo 144 4-í1-í3-(3-Flúor-4-metóxi-fenóxi)-azetidin-1-il1-ciclopentil)-2,2-difenil-butiramida
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 143, usando-se o mesmo método que aquele descrito para o exemplo 100, como uma espuma incolor em 65% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,20-1,37 (m, 4H), 1,39-1,58 (m, 4H), 1,581,67 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,71 (m, 1H), 5,50-5,67 (brm, 1H), 6,17-6,38 (m, 3H), 6,88-6,98 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]+
191
Exemplo 145
4-(1-[3-(3-Flúor-4-hidróxi“fenóxí>azetidin-1-íll-ciclopentil}2,2-difenil-butiramida
OH
O composto do título foi preparado a partir do produto do exemplo 144, usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 114, como uma espuma incolor em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,31-1,47 (m,6H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 5,44-5,56 (br m, 1H), 6,22-6,28 (m, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,847,00 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 10H).
Exemplo 146
Amida de ácido 5-[3-(3-cloro-4-hidróxi-benzÍlóxi)-azetidÍn-1-il1-5-metil-2,2-difenilhexanoíco ci
OH
O produto da preparação 94 (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml) e boroidreto de sódio (47 mg, 1,2 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (22 mg, 0,02 mmol) foram adicionados. Depois da agitação a 45°C por 30 minutos, a reação foi resfriada para à temperatura ambiente e sequestrada com algumas gotas de ácido acético glacial. A reação foi basificada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada. Os orgânicos foram extraídos com acetato de etila (20 ml), a solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com diclorometano:metanol:0,88 de amônia, de 100:0:0 a 95:5:0,5, forneceu o com
192 posto do título em 38% de rendimento, 35 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H),
5,53-5,65 (br m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 147
Amida de ácido 5-r3-(4-cloro-2-hidróxi-benzílóxí)-azetidin-1-il1-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 98 usando-se um método similar àquele descrito para 0 exemplo 146, em 19% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,56-5,74 (br m, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H),
7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]+
Exemplo 148
Amida de ácido 5-[3-(2-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetídin-1-ill-5-metil-2,2difenil-hexanoico
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 103 usando-se um método similar àquele descrito para 0 exemplo 128, em 25% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,12-1,24 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 5,37-5,60 (br m, 2H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]+
193
Exemplo 149
Amida de ácido 5-(3-(3,S-di-hidróxi-fenóxil-azetídin-l-ill-S-metil^-difenil-hexanoico
di-hidrato de 1,3,5-tri-hidroxibenzeno (10 g, 79 mmols) foi colocado em um frasco de fundo redondo equipado com uma armadilha para vácuo (trap) dean Stark e foi desidratado usando-se 23 ml de tolueno. Depois da remoção da água e concentração em vácuo, o fenol seco foi isolado como um sólido branco. Uma mistura de carbonato de césio (107 mg, 0,33 mmol) e 1,3,5-tri-hidroxibenzeno anidro (125 mg, 0,99 mmol) em N,Ndímetilformamida (3 ml) agitada a 80°C por 10 minutos. O produto da preparação 104 (142 mg, 0,33 mmol) adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 10 minutos. O material bruto foi separado entre acetato de etila (20 ml) e água (30 ml), a camada orgânica foi separada e o aquoso foi reextraído com acetato de etila (2x20 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel, eluindo-se com pentano: (90:10:1 acetato de etila:metanol:0,88 de amônia), de 100:1 a 30:70, para fornecer o composto do título como uma goma incolor em 5% de rendimento, 7 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 1H), 5,62-5,65 (br s, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,35-6,40 (br s, 1H), 7,15-7,28 (m, 10H); LRMS APCl m/z461[M+H]+
194
Exemplo 150
5-[3-(3-ΗίάΓ0χί-ί6ηόχί)-3Ζ6ίίάίη··1-ίΠ-5-Γτΐ6ίίΙ-2,2-(1ίίΘηίΙ-ΐΊθΧ3ηοηίίΓίΐ3
OH
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 105, usando-se o mesmo método que aquele descrito no exemplo 109, como um óleo incolor em 73% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,25 (s, 1H),
6,30-6,35 (m, 1H), 6,42-6,48 (m, 1H), 7,05 -7,15 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 427 [M+H]+
Exemplo 151 5-(3-[(4-Hidroxíbenzil)óxi1azetidin-1-íl)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrila ch3
OH
O composto do título foi preparado a partir dos produtos das preparações 56 e 66, usando-se 0 mesmo método que aquele descrito para o exemplo 101, em 15% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,95 (s, 6H), 1,32-1,40 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,32 (s, 2H),
6,72-6,76 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,18-7,46 (m, 10H)
Exemplo 152
Amida de ácido 5-f3-(4-hídróxí-benzilóxi)-azetidin-1-ín-5-metil-2,2-dífenil-hexanoíco
OH
195
O composto do título foi preparado a partir do produto da preparação 108 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 146, em 53% de rendimento.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 0,95 (s, 6H), 1,23-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 4,01-4,18 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,55-5,65 (br s, 2H), 6,70-6,75 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Ensaio de potência
Potência de M3 foi determinada em células de CHO-K1 transfectadas com o gene NFAT-Betalactamase. Células de CHO (Ovário de Hamster Chinês) recombinantes que expressam o receptor de M3 muscarínico de ser humano foram tranfectadas com o plasmídio de NFATJ3-Lac_Zeo. Células foram desenvolvidas em DMEM com Glutamax-1, suplementadas com HEPES a 25 mM (Life Technologies 32430-027), contendo 10% de FCS (Fetal Calf Serum; Sigma F-7524), piruvato de sódio a 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (non-Essential Amino Acids; Invitrogen 11140-035) e 200 pg/ml de Zeocina (Invitrogen R250-01).
Protocolo de ensaio de hM3 β-Lac
Células foram coletadas para o ensaio quando elas alcançassem 80-90% de confluência usando-se solução de dissociação de célula livre de enzima (Life technologies 13151-014) foram incubadas com as células por 5 min a 37°C em uma atmosfera contendo 5% de CO2. Células separadas foram coletadas em meio de crescimento aquecido e foram centrifugadas a 2000 rpm por 10 min, foram lavadas em PBS (Phosphate Buffered Saline; Life Technologies 14190-094) e foram centrifugadas novamente como exatamente descrito. As células foram ressuspensas a 2x105 células/ml em meio de crescimento (composição como descrita acima). 20 μΙ dessa suspensão de célula foram adicionados a cada poço de uma placa de fundo preto claro de 384 poços (Greiner Bio One 781091-PFI). O tampão de ensaio usado era PBS suplementado com 0,05% de Pluronic F-127 (Sigma 9003-
11-6) e 2,5% de DMSO. Sinalização de receptor de M3 muscarínico foi estimulada usando-se carbamila colina a 80 nM (Aldrich N240-9) incubada com
196 as célula por 4 h a 37°C /5% de CO2 foi monitorada no fim do período de incubação usando-se uma leitora de placa Tecan SpectraFluor+ (λ - excitação 405 nm, emissão 450 nm e 503 nm). Antagonistas de receptor de M3 sob teste foram adicionados ao ensaio no início do período de incubação de 5 4 h e a atividade do composto medida como a inibição dependente de concentração do sinal induzido por carbamila colina. Curvas de inibição foram representadas graficamente e valores de IC50 foram gerados usando-se um ajuste sigmoide de parâmetro 4 e foram convertidos em valores de Ki usando-se a correção de Cheng-Prusoff e o valor de Kd para carbamila colina no 10 ensaio.
Assim verificou-se que derivados de carboxamida da fórmula (I) de acordo com a presente invenção que têm sido testados no ensaio acima mostram atividade de antagonista de receptor de M3 como listado na tabela abaixo:
Número do Exemplo beta-lactamase M3 Ki com base em célula (nM)
1 8,34
2 0,251
4 1,55
6 1,02
7 0,212
9 1,87
11 3,27
12 0,300
13 0,512
14 1,32
15 4,25
16 1,85
17 5,11
18 6,96
19 5,56
20 108
21 0,155
23 0,762
24 20,7
26 1,67
28 47,4
29 2,26
30 0,333
31 45,1
32 36,4
197
Número do Exemplo beta-lactamase M3 Ki com base em célula (nM)
34 6,57
35 7,28
36 17,6
37 5,01
38 0,996
39 1,97
40 6,09
42 22,1
43 5,35
44 32,2
46 1,74
49 48,5
50 3,18
51 0,623
52 2,16
53 0,334
54 3,62
58 1580
61 9,85
62 57,4
63 28,7
64 65,6
65 62,7
66 45,4
67 10,7
68 9,88
69 111
70 19,1
71 113
72 1,23
73 0,852
74 <0,560
76 0,582
77 4,96
78 0,917
79 16,2
81 35,4
82 7,96
83 30,0
84 6,97
85 3,19
86 1,26
88 71,9
89 159
90 0,268
198
Número do Exemplo beta-lactamase M3 Ki com base em célula (nM)
91 22,6
92 2,13
93 26,8
94 12,4
95 2,25
96 6,51
98 139
99 65,7
100 0,430
102 0,0636
104 0,0488
105 1,94
107 0,132
108 0,201
109 10,8
110 7,33
111 76,9
113 7,22
114 1,94
115 0,176
118 40,7
121 0,604
124 0,223
127 110
128 8,19
131 0,728
134 0,258
137 0,713
138 0,468
139 5,39
142 8,05
145 10,8
146 0,247
147 33,4
148 0,353
149 0,714
150 1,05
151 0,191
152 0,229 I
Ensaio de traquéia de porquinho-da-índía
Porquinhos-da-índia Dunkin-Hartley, machos que pesam de 350450 g são selecionadas em uma elevação de concentração de CO2, seguido por exsanguinações da veia cava. Traquéias são dissecadas a partir da Ia
199 ringe até o ponto de entrada na cavidade do tórax e então são colocadas em solução de tampão de Krebs modificada, oxigenada, fresca (Krebs contendo propranolol a 10 μΜ, guanotidina a 10 μΜ e indometacina a 3 μΜ) à temperatura ambiente. As traquéias são abertas por corte através da cartilagem oposta ao músculo da traquéia. Tiras aproximadamente de 3-5 anéis de cartilagem de largura são cortadas. Um fio de algodão está ligado à cartilagem em uma extremidade da tira para ligação ao transdutor de força e um laço de algodão produzido na outra extremidade para ancorar o tecido no banho de órgão. As tiras são montadas em banhos de órgãos de 5 ml enchidos com Krebs modificados aerados quentes (37°C). A taxa de fluxo de bomba é ajustada a 1,0 ml/min e os tecidos são lavados continuamente. Tecidos são colocados sob uma tensão inicial 1000 mg. Tecidos são retensionados depois de 15 e 30 minutos, e então são deixados se equilibrar por uns outros 30-45 minutos.
Tecidos são submetidos à estimulação de campo elétrico (EFS) dos seguintes parâmetros: séries (trains) de 10 seg. a cada 2 minutos, amplitude de pulso de 0,1 ms, 10 Hz e 10-30 V. A voltagem é elevada 5V a cada 10 min. dentro da faixa afirmada até uma resposta contrátil máxima para cada tecido é observada. Essa voltagem exatamente máxima para cada tecido então usada através de todo restante da experiência. Após o equilíbrio para EFS por 20 min, a bomba é parada, e depois de 15 min leituras de controle são tiradas durante um período de 8-10 min (4-5 respostas). O composto é então adicionado a cada tecido como uma dose de bólus a 30xKi (determinado no receptor de M3 de ser humano expresso em células de CHO em um ensaio de ligação por filtração), e é deixado incubar por 2 hs. O composto é então lavado dos tecidos usando-se uma lavagem rápida com Krebs modificado por 1 min e o fluxo é restaurado para 1 ml/ml para o restante da experiência. No vim da experiência tecidos são desafiados com hístamina (1 μΜ) para determinar viabilidade. Leituras tiradas durante a experiência são automaticamente coletadas usando-se software Notocord®. Os dados brutos são convertidos em percentagem de resposta levando-se em conta medições de inibição de resposta de EFS. Depois da remoção por lavagem, os
200 tempos levados para o tecido recuperar por 25% da inibição induzida são registrados e são usados como uma medida de duração de ação do composto. Viabilidade de tecido limita a duração da experiência a 16 hs pósremoção por lavagem do composto. Compostos são tipicamente testados a n - 2 a 5 para estimar a duração de ação.
Alternativa mente o seguinte ensaio de traquéia de porquinho-daíndia pode também ser usado:
Traquéias foram removidas a partir de porquinhos-da-índia Dunkin-Hartleu machos (peso de 350-450 g) e após a remoção do tecido conectivo aderente, um incisão foi feita através da cartilagem oposta ao músculo traqueal e tiras traqueais de 3 a 5 anéis de cartilagem amplos foram preparadas. As tiras de traquéia foram suspensas entre um medidor de esforço isométrico e uma curva de tecido fixado com o músculo no plano horizontal em 5 ml de banhos de tecido sob uma tensão inicial de 1 g e banhados em solução de Krebs aeradas (95% de O2/5% de CO2) aquecidas (37°C) contendo indometacina a 3 μΜ e guanotidina a 10 μΜ. Os tecidos foram posicionados entre eletrodos de fio de platina (espaço * 1 cm). Um fluxo de 1 ml/min constante de solução de Krebs fresca (da composição acima) foi mantida através dos banhos de tecido usando-se bombas peristálticas. Os tecidos foram deixados se equilibrr por uma hora com retensionamento para 1 g a 15 min e 30 min a partir do início do período de equilibração. No fim da equilibração, tecidos foram estimulados de campo elétrico (EFS) usando-se os seguintes parâmetros: 10 V, 10 Hz 0,1 ms de amplitude de pulso com séries de 10 seg. a cada 2 minutos. Em cada tecido, uma curva de resposta de voltagem foi construída sobre a faixa de 10 v - 30 V (mantendo-se todos os outros parâmetros de estimulação contantes) para determinar uma estimulação exatamente máxima. Usando-se esses parâmetros de estimulação, respostas de EFS eram 100% mediadas por nervo e 100% colinérgicas quando confirmadas por bloqueio por tetrodotoxina a 1 μΜ ou atropina a 1 μΜ. Tecidos foram então repetidamente estimulados a intervalos de 2 min até que as respostas fossem reproduzíveis. A bomba peristáltica foi parada 20 min antes da adição do composto de estudo e a concentração de espas201 mo média durante os últimos 10 min. registrada como a resposta de controle. O composto de estudo foi adicionado aos banhos de tecido, com cada tecido recebendo uma única concentração do composto e foi deixado se equilibrar por 2 h. A 2 hs pós-adição, a inibição da resposta de EFS foi regi5 trada e curvas de IC50 foram geradas usando-se uma faixa de concentrações de composto sobre tiras de traquéia oriundas do mesmo animal. Os tecidos foram então rapidamente lavados e a perfusão de 1 ml/min com solução de Krebs foi reestabelecida. Tecidos foram estimulados quanto a umas outras 16 hs e recuperação da resposta de EFS foi registrada. No fim das 16 hs, 10 histamina a 10 μΜ foi adicionada aos banhos para confirmar viabilidade de tecido. A concentração exatamente máxima (concentração testada dando uma resposta > 70% de inibição mas menos do que 100%) de antagonista foi identificada a partir da curva de IC50 e 0 tempo para recuperação de 25% da inibição induzida (T25) calculado em tecidos recebendo essa concentra15 ção. Compostos são tipicamente testados a n = 2 a 5 para estimar a duração da ação.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
    na qual:
    - R1 é CN ou CONH2;
    - A é selecionado dentre:
    em que * e ** representam os pontos de ligação, ** sendo ligado ao oxigênio,
    - R2 e R3 são metila ou onde A é um grupo da fórmula:
    * N
    R2 e R3 podem também juntos formar com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de ciclopentano;
    - p é 0 ou 1;
    - A1 é selecionado dentre:
    a) fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados dentre halo, CF3, OH, CH3, OCH3;
    ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CONH2.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que p é 0.
    Petição 870190056222, de 18/06/2019, pág. 4/13
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que p é 1.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos, independentemente selecionados dentre F, Cl, CF3, OH, OCH3, e CH3.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A1 é fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, CF3, OH, OCH3, e CH3.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado dentre indolila, isoindolila, quinolila, isoquinolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, quinazolila, quinoxalila, ftalazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, benzisoxadiazolila, benzotiadiazolila e benzisotiadiazolila.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são metila.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de
    1 a 8, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:
    * N >**
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que A é um grupo da fórmula:
    Petição 870190056222, de 18/06/2019, pág. 5/13
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-diphenilhexanamide; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-2,2-difenilexanamida; 5-[(3S)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-[(3R)-3-(3-Hidroxifenóxi)pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexanamida;
    Amida de ácido 5-[(3S)-3-(3-Fluoro-5-Hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-
    2,2-difenil-hexanóico;
    Amida de ácido 5-[(3S)-3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2difenil-hexanóico;
    5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-[(3R)-3-(2-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-pirrolidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-metil-5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2,2-dfenilhexanamida;
    5-[4-(3-hidroxifenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanamida;5-Metil-5-(3fenoxiazetidin-1-il)-2,2-difenilexanamida;
    5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-{3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-{3-(3-Fluoro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilexanamida; 5-{3-(3-Cloro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilexanamida; 4-{1-[3-(3-Hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-ciclopentil}-2,2-difenil-butiramida;
    Amida de ácido 5-[3-(2-fluoro-3-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanóico;
    Amida de ácido 5-[3-(2-fluoro-5-hidróxi-fenóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil -hexanóico; e,
    Amida de ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidróxi-benzilóxi)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhexanóico ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-[3-(3-Hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2difenilexanamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou seus
    Petição 870190056222, de 18/06/2019, pág. 6/13 sais farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
  16. 16. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um fármaco tendo uma atividade de antagonista de receptor de M3.
  17. 17. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um fármaco para o tratamento de tratamento de doenças, desordens e condições selecionadas do grupo consistindo em:
    broncoconstrição crônica ou aguda, obstrução das pequenas vias aéreas, enfisema, doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, bronquite, asma, bronquiectasia por lesão pulmonar aguda, doença pulmonar obstrutiva crônica, em que a asma é asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma atópica mediada por IgE brônquica, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiopatológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alérgenos, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou viral, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome infantil ou bronquiolite e em que a doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias é pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), DPOC que inclui bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não à DPOC, DPOC caracterizada por obstrução irreversível das vias aéreas, síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas consequente a outras terapias
    Petição 870190056222, de 18/06/2019, pág. 7/13 medicamentosas ou doença das vias aéreas associada à hipertensão pulmonar, em que bronquite é bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupóide, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, estafilococos ou bronquite estreptocócica ou bronquite vesicular.
  18. 18. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, com outro(s) agente(s) terapêutico(s) selecionado(s) dentre:
    (a) inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas de proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas de Leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, (c) antagonistas de receptor de histamina incluindo antagonistas de H1 e H3, (d) agentes simpatomiméticos de vasoconstritor de agonista de a1- e a2-adrenoceptor para o uso de descongestionante, (e) agonista de β2 de ação curta ou longa, (f) inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores de COX tanto inibidores COX-1 ou COX-2 seletivos quanto não seletivos (NSAIDs), (j) glucocorticosteróides orais e inaladas, (k) anticorpos monoclonais ativos contra entidades inflamatórias endógenas, (l) agentes de fator de necrose de anti-tumor (anti-TNF-a), (m) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4, (n) antagonistas de receptor de quinina-B1 e B2, (o) agentes imunossupressivos, (p) inibidores de metaloproteases de matriz (MMPs),
    Petição 870190056222, de 18/06/2019, pág. 8/13 (q) antagonistas de receptor de NKi, NK2 e NK3 de taquinina, (r) inibidores de elastase, (s) agonistas de receptor de A2a de adenosina, (t) inibidores de urocinase,
    5 (u) compostos que agem nos receptores de dopamina, por exemplo, agonistas de D2, (v) moduladores da trajetória de NFkB, por exemplo, inibidores de IKK, (w) moduladores de trajetórias de sinalização de citocina tal
    10 como cinase de p38 MAP ou cinase de syk, (x) agentes que podem ser classificados como mucolíticos, ou anti-tussivos, (y) antibióticos, (z) inibidores de HDAC,
    15 (aa) inibidores de cinase de PI3, e (bb) antagonistas de CXCR2.
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