RS50855B - Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora - Google Patents

Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora

Info

Publication number
RS50855B
RS50855B RSP-2009/0103A RSP20090103A RS50855B RS 50855 B RS50855 B RS 50855B RS P20090103 A RSP20090103 A RS P20090103A RS 50855 B RS50855 B RS 50855B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
diphenylhexanamide
compounds
Prior art date
Application number
RSP-2009/0103A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Alan Glossop
Simon John Mantell
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited filed Critical Pfizer Limited
Publication of RS50855B publication Critical patent/RS50855B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I)gde,- R1 je CN ili CONH2;- A je odabrano odPri čemu * i ** predstavljaju mesta vezivanja, ** je vezan za kiseonik,- R i R su metil ili kada je A , grupa formuleR2 i R3 mogu takođe sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopentanski prsten;- p je 0 ili 1;- A1 je odabran oda) fenila po izboru supstituisanog sa 1, 2 ili 3 grupe nezavisno odabrane od halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3, (C1-C4)alkil i fenil po izboru supstituisan sa OH;b) naftila po izboru supstituisanog sa 1 ili 2 grupe odabrane od halo, CN, CF3, OR4, SR4, OCF3 i (C1-C4)alkil;c) 9 ili 10-člane biciklične aromatične heterociklične grape, koja sadrži od 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, S ili N, podaci heterociklična grupa je po izbora supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od OR4, (C1-C4)alkil i halo;R4 je H ili (C1-C4)alkil;ili, ukoliko je to pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.Prijava sadrži još 24 patentnih zahteva.

Description

|0001]Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I):
gde R<1>, R<2>.R<y>,A, A<1>i p imaju značenja kao što je naznačeno u daljem tekstu i na procese i intermedijere za njihovo dobijanje, kompozicije koji sadrže ova jedinjenja i upotrebu
ovih derivata.
[0002]Holinergički muskarinski receptori članovi super-familije G-protein kuplovanog
receptora i dalje su podeljeni u 5 podgrupa. Mido M5. Podgrupe muskarinskih receptora su široko i različito eksprimirani u telu. Klonirani su geni za svih 5 podgrupa i od ovih,
Mi, M2i Mj receptori su detaljno farmakološki okarakterisani kod životinja i u humanom
tkivu. Mireceptori su eksprimirani mozgu (korteks i hipokampus), žlezdama i u ganglijama simpatičkih i parassimpatičkih nerava. M2receptori su eksprimirani u srcu,
zadnjem mozgu, glatkim mišićima i sinapsama autonomnog nervnog sistema. M3receptori su kesprimovani u mogu, žlezdama i glatkim mišićima. U disajnim putevima, stimulacijaMireceptora pobuđuje kontrakciju u disajnim putevima glatkih mišića koji dovode do bronhokonstrikcije, dok u pljuvačnim žlezdama stimulacija M3receptora povećava sekreciju fluida i mukusa što dovodi do povećane salivacije. Smatra se da su M2receptori eksprimirani na glatkim mišićima pro-kontraktilni dok pre-sinaptički M2receptori moduliraju oslobađanje acetilhloina iz parasimpatetičkih nerava. Stimulacija M2receptora eksprimirana u srcu dovodi do bradikardije.
Kratko- i dugo -delujući muskarinski antagonisti su upotrebljeni za kontrolisanje astme i
COPD; ovde su uključeni kratkodelujući agensi Atrovent® (ipratropium bromid) i
Oxivent® (oksitropium bromid) i dugodelujući agens Spiriva® (tiotropium bromid). Ova jedinjenja dovode do broneodilatacije posle inhalirane administracije. Pored poboljšanja spirometričnih vrednosti, upotreba anti-muskarina kod hronične opstuktivne bolesti pluća (COPD) je povezana sa poboljšanjima u opštem zdravstenom stanju i kvalitetu života. Kao posledica široke distribucije muskarinskih receptora u telu, značajno sistemično izlaganje muskarinskim antagonistima je poveano sa efektima kao što su suva usta, konstipacija, midriaza, urinarna retencija (svi pretežno posredovani preko blokade M3receptora) i tahikardija (posredovana blokadom M:receptora). Uobičajeni sporedni efekti posle administracije terapeutske doze klinički upotrebljenog neselektivnog muskarinskog antagonista inhaliranjem, su suva usta i iako je ovo naznačeno daje samo umerenog intenziteta, ograničava dozu datog inhaliranog agensa.
[00031Shodno tome, posotji potreba za poboljšanim M3receptor antagonistima koji bi imali odgovarajući farmakološki profil, na primer u pogledu jačine, farmakokinetike ili trajanja dejstva. U ovom smislu, predmetni pronalazak se odnosi na nove M3receptor antagoniste. Posebno, postoji potreba zaM3receptor antagonistima koji bi imali farmakološki profil pogodan za administraciju inhalacijom..
100041Naučna literatura opisuje brojna jedinjenja sa aktivnošću antagonista muskarinskog receptora. Kao na priemr, EP0948964A1 opisuje jedinjenja formule
gde R označava atom vodo nik, atom halogena ili nižu alkoksi grupu. Slična jedinjenja su opisana u JP 11100336A.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
gde,
•R1 jeCN iliCONH2;• A jeodabran od
gde * i<**>predstavljaju mesta vezivanja, ** je vezan za kiseonik,
• R<2>i R<J>su metil, ili, gde je grupa formule
R2 i R<3>mogu takođe zajedno da formiraju sa atomom ugljenika za koji su vezani ciklopentanski prsten; • pjeOilil;
• A1 je odabran od
1. a) fenila po izboru supstituisan sa 1. 2 ili 3 grupe nezavisno odabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (CrC4)alkil i fenil po izboru supstituisan sa 011; 2. b) naftila po izboru supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno odabrane od halo. CN, CF3, OR<4>,SR4, OCF3i (CrC4)alkil; 3. c) 9 ili 10-člani biciklična aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, S ili N, data heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od OR<4>, (CrC4)alkil i halo; • R4je H ili (CrC4)alkil;
or. if appropriate, the farmaceutski prihvatljive soli ili solvates thereof.
[0005]U prethodno datoj opštoj formuli (1), (Ci-C4)alkil označava grupu sa pravim ili razgranatim lancem koja sadrži 1,2, 3 ili 4 atoma ugljenika. Ovo se takođe primenjuje ako nose supstituenta ilise javljaju kao supstituenti drugih radikala, na primer u 0-(C|-C4)alkil radikalim, S-(C|-C4)alkil radikalim itd Primeri odgovarajućih (C|-C4)alkil radikala su metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iro-butil,sek- but' il, /<?rf-butil....Primeri odgovarajućih 0-(Ci-C4)alkil radikala su e metoksi, etoksi, n-propiloksi,/zo-propiloksi, n-
butiloksi. iro-butiloksi, seobutiloksi i te/r-butiloksi....
[0006JPrimeri 9 ili 10-članih bicikličinih aromatičnih heterocikličnih grupa, koje sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, S ili N asu indolil, izoindolil, hinolil, izohinolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotienil, izobenzotienil, hinazolil, hinoksalil, ftalazinil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzisotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzisoksadiazolil, benzotiadiazolil i benzizotiadiazoltl.
|0007|Poželjne 9 ili 10-člane biikličnec aromatične heterociklične grupe su benzoksazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, izohinolil i hinolil. Benzoksazolil je posebno preferentan.
[0008]Halo označava atom halogena odabran iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod. Preferentne halo grupe su fluor i hlor.
[0009]U prethodno datim jedinjenjima formule (I) i u intermedijerima koji su korisni za njihovo dobijanje, preferentne su sledeće definicije:
Preferentno, R<1>je CONH2.
Preferentno, R<4>je H ili CH3.
Preferentno, A<1>je fenil po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe nezavisno odabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3. Bolje, A<1>je fenil po izboru supstituisan sa 1 ili 2 grupe nezavisno odabrane od F, CI, CF3, OH, OCH3, OCF3 i CH3.
Preferentno. A<1>je naftil po izboru supstituisan sa OH.
Preferentno, A<1>je benzoksazolil.
Preferentno, R2 iR<3>su metil.
U preferentnoj realizaciji, p je 0.
U sledećoj preferentnoj realizaciji, p je 1.
U preferentnoj realizaciji, jedinjenje formule (I) gde je A grupa formule
koja ima sledeću (R) konfiguraciju: U preferentnoj realizaciji, jedinjenje formule (I) gde je A grupa formule koja ima sledeću (S) konfiguraciju:
[0010]Preferentna jedinjenja prema pronalasku su: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-iI]-2,2-difenilheksanenitril; 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanenitril; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Metoksifenoksi)pirolidin-l-ilJ-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[(3S)-3-(3-metoksifenoksi)pirolidin-l-ilJ-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(Benziloksi)pirolidin-I-il]-5-metil-2,2-ditenilheksanenitril; 5-[(3R)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;5-[(3S)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difeniIheksanenitril;5-[(3S)-3-(Benziloksi)pirolidin-l-iI]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Metoksifenoksi)pirolidin-l-ilJ-5-metil-2,2-difenilheksanarnid: 5-[(3R)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid: 5-Metil-5-f(3S)-3-(3-metiIfenoksi)piroIidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(l,3-BenzoksazoI-6-iloksi)pirolidin-l-iI]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-f(3S)-3-(4-Hlorfenoksi)piroIidin-l-il]-5-metiI-2,2-difenilheksanarnid; 5-l(3S)-3-(3-Bromfenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-4-iI)oksiJpirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanarnid; 5-{(3S)-3-[(3'-HidroksibifenilO-il)oksi]pto^ 5-{(3S)-3-[(6-Hidroksi-2-naftil)c^si]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid 5-[(3S)-3-(2-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-inetil-2,2-difenilheksanamid: 5-[(3S)-3-(4-metoksifenoksi)piroIidin-l-il]-5-metil-2,2.difeniIheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-triflurometil-fenoksi)pirolidin-I-il]-5-metil-2,2-difeniIheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Trifluorometil-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2 difenilheksanenitril; 5-[(3R)-3-(44riflurometiI-fenoksi)pirondin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hloM-metoksi-fenoksi)pirolidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[(3R)-3-(3-hlor-4-rnetoksi-fenoksi)pirolidin-l-il]-5-metiI-2,2-difenilheksanamid; amid 5-[(3S)0-(3-Hidroksi-5-metil-fenoksi)-pirolidin-I-ilj-5-rnetil-2,2-difeniI-heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(3-Hidroksi-2-metiI-fenoksi)-pirolidin-l-iI]-5-metil-2,2-difenil- heksanskc kiseline amid 5-[(3S)-3-(2,4-Dihlor-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(4,5-Dihlor-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(3-Hlor-5-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;amid 5-[(3S)-3-(3-HIor-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanske kiseline amid 5-[(3S)-3-(4-Hlor-2-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid;5-[(3S)-3-(4-Hlor-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[(35)-3-(2-Hlor-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difeniI- heksanske kiseline amid 5-[(3S)-3-(2-Hlor-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(4-Hlor-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(2-Hlor-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metiI-2.2-difenil- heksanske kiseline; 5-f(3R)-3-(3-Hlor-2-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metiI-2,2-difenil-heksanenitril; amid 5-[(3R)-3-(3-Hlor-2-Metoksi-fcnoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline: amid 5-[(3R)-3-(3-Hlor-2-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(3-Hidroksi-2,5-dimctil-fenoksi)-pirolidin-l-iI]-5-metil-2.2-difenilheksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(3-Fluoro-5-Met»ksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difeniI- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(3-FIuoro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difeniI-heksanske kiseline; 5-[(3R)-3-(3-Metoksi-5-trilfuorometil-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilhcksanenitril; amid 5-[(3R)-3-(3-Metoksi-5-trifluorometil-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-ditenil-heksanske kiseline; amid 5-[(3R)-3-(3-Hidroksi-5-trifluorometil-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil-hcksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(4-FIuoro-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-ditenil- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(2-Fluoro-3-Metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(4-Fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilheksanske kiseline; amid 5-[(3S)-3-(2-Fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline; amid 5-[(3R)-3-(3-Hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; 5-{(3S)-3-[(3-Brombenzil)oksi]pirolidin-l-iI}-5-meti-2.2-difenilheksanenitril; 5-{(3S)-3-[(3'-F^droksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-{(3S)-3-[(2'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]piroIidin-I-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-{(3S)-3-[(4-Brombenzil)oksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2.2-difenilheksanenitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-4-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-{(35)-3-[(4'-Hidroksibifenil-3-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid: 5-{(3S)-3-[(2'-Hidroksibifenil-3-il)metoksilpirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-HidroksibifeniI-4-il)metoksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(Bifenil-3-ilmetoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difeniIheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Fluoro-3-hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Cijano-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(2-Cijano-5-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{(3S)-3-[(7-Hidroksi-2-naftil)oksi]pirolidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-Fenilfenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hlor-4-hidroksifenQksi)pirolidin-l-ilJ-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Fluoro-5-mctoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenil-heksanamid: 5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-ilJ-5HTietil-2,2-difenilheksanarnid; 5-[(3R)-3-(2-Hlor-3-metoksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difcnilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Hlor-3-hidrolcsi-fenoksi)-pirolidin-l-iI]-5-metil-2.2-ditenilheksanamid 5-[(3R)-3-(4-HlorO-hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-iI]-5-metil-2,2-difenilheksanarnid: 5-[(3R)0-(3-rnetoksi-4-hlor-fenoksi)piroIidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[(3R)-3-(3-metoksi-4-hIor-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hidroksi-4-hlor-fenoksi)-pirolidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid: 5-f(3R)-3-(3-hidroksi-4-cijano-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilhcksanamid; 5-[(3S)-3-(3-metoksi-benziloksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-l-il)-2.2-difenilheksanenitril; 5-{4-[(3-Brombenzil)oksi]piperidin-l-il}-5-rnetil-2.2-difenilheksanenitril: 5-{4-[(3-Hidroksibenzil)oksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[4-(Benziloksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-l-il)-2,2-difenilheksanamid: 5-{4-f(3-Brombenzil)oksi]piperidin-l-il)-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[4-(Benziloksi)piperidin-l-il]-5-inetil-2,2-dit'enilheksanamid; amid 5-[4-(2,4-Dihlor-5-hidroksi-fenoksi)-piperidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline: amid 5-[4-(4-Cijano-2.5-difluoro-fenoksi)-piperidin-l-ilJ-5-metil-2,2-difenil heksanske kiseline; 5-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-ditenilheksanamid; 5-[4-(3-hidroksi-2-metilfenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{4-[(3'-hidroksibifenil-3-il)metoksi]piperidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanenitril: 5-{^[(S'-hidroksibifenil-S-iOmetoksilpiperidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-Metoksifenoksi)azetidin-I-iI]-5-rnetil-2.2-difenilheksanenitril; 5-f3-(3-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(Benziloksi)azetidin-l-iIJ-5-metil-2,2-difcnilheksanenitril: 5-[3-(Benziloksi)azetidin-l-ill-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-MetiJ-5-(3-fenoksiazetidin-l-il)-2,2-difenilheksanenitril; 5-Metil-5-(3-efnoksiazetidin-l-il)-2,2-difenilheksanamid: 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanenitril; 5-[3-(4-Metoksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid: 5-[3-(4-hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanarnid; 5-f3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-f3-(2-Hidroksifenoksi)azetidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(2.4-Dihlor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(4,5-Dihlor-2-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(4-Hlor-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-1-il]-5-rnetil-2,2-difenil-heksanenitril; 5-{3-(4-Hlor-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-{3^4-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-I-il}-5-metil-2,2-difenilheksanarnid; amid 5-[3-(3-Hidroksi-bcnziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; 5-[3-(2-Hlor-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksancnitriI; amid 5-[3-(2-Hlor-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2.2-difenil- heksanske kiseline; amid 5-[3-(2-Hlor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-I-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; 5-[3-(3-Fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2.2-difenil-heksanenitril; 5-[3-(3-Fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(3-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il)-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[3-(3-Hlor-5-metoksi-fenoksi)-aKtM 5-[3-(3-Hlor-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-!-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid 5-{3-(3-Hlor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidii>!-il}-5-mctil-2,2-difcnilheksanamid; 5-[3-(4-Fluoor-2-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il^ 5.[3.(4.Fluoro-2-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5Mnetil-2,2-difenilheksanamid; 5-{3-(4-Fluoro-2-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid: amid 5-[3-(2,6-Dihlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-I-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
4-{ 1 -[3-(3-Metoksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butironitril;
4-{l-[3-(3-Metoksi-fenoksi)-azetidin-I-il]-ciklopentil}-2.2-difenil-butiramid;
4- {l-[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid;
5- [3-(2-Fluoro-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanenitril;
amid 5-[3-(2-Fluoro-3-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2.2-difenil- heksanske kiseline;
5-[3-(2-Fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanenitril;
5-|3-(2-Fluoro-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-I-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoic acid amid;
5-[3-(2-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2.2-difenil-heksanoic acid amid;
5-l3-(4-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoic acid amid;
4- { l-[3-(4-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentiI}-2,2-difenil-butiramid;
5- [3-(3-Brom-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanenitril;
amid 5-[3-(3-Brom-5-metoksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(3-Brom-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
4-{l-[3-(3-Fluoro-4-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butironitril;
4-{l-[3-(3-Fluoro-4-metoksi-fenoksi)-azetidin-l-ill-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid;
4- {l-[3-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid;
amid 5-[3-(3-Hlor-4-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(4-Hlor-2-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(2-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(3,5-Dihidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline;
5- [3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metiI-2,2-difenil-heksanenitril;
5- {3-[(4-Hidroksibenzil)oksi]azetidin-1 -il} -5-metil-2,2-difenilheksanenitril; i,
amid 5-[3-(4-Hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline.
10011]Preferentnija jedinjenja su: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamid;
5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-1 -il]-2,2-difenilheksanamid;
5-[(3S)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-[(3R)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
amid 5-[(3S)-3-(3-Fluoro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline;
amid5-[(3S)-3-(2-Fluoro-3-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline;
5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-[(3R)-3-(2-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-Metil-5-(4.fenoksipiperidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamid;
5-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-l-il]-5-metil-2,2-difemlheksanamid;
5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-l-H)-2,2-difenilheksanamid;
5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(4-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidorksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(34IIor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-iI}-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
4- {l-[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-ilJ-ciklopentil}-2,2-difenil-butiramid;
amid 5-[3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2.2-difenil- heksanske kiseline;
amid 5-[3-(2-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanske kiseline; i
amid 5-[3-(4-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-1 -il]-5-metiI-2.2-difenil- heksanske kiseline.
[0012]Najpreterentnija jedinjenja su: 5- [(3S)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2.2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hiđroksifenoksi)pirolidin-I-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamid: 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-melil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(4-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-I-ilj-5-melil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(3-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-I-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamid;
5-{3-(3-Hlor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-iI}-5-metil-2,2-difenilhcksanamid;
4-{l-[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-cikIopentil}-2,2-difenil-butiramid;
amid 5-[3-(2-Fluoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil-heksanske kiseline;
amid 5-[3-(2-Fluoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2.2-difenil- heksanske kiseline;i,
amid 5-[3-(4-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline.
[0013)Predmetni pronalazak se takođe odnosi na dobijanje jedinjenja formule (I) kao i na
intermedijere koji su korsni zza njihovo dobijanje. Posebno, pronalazak se odnosi na
intremedijere u daljem tekstu:
gde A, p i A<1>kao što je definisano ujedinjenjima formule (I); gde A iR<1>kao što je definisano u jedinjenjima formule(I); gdeR1,R<2>iR<3>kao što je definisano ujedinjenjima formule (I) i LG je odgovarajuća odlazeća grupa kao što je mezilat ili tozilat; gde LG je odgovarajuća odlazeća grupa kao stoje mezilat ili tozilat: i,
gde R2 i R'1 su kao što je definisano ujedinjenjima formule (I).
[0014]Jedinjenje formule (I) može se dobiti na različite načine. Načini dobijanja opisani u daljem tekstu ilustruju jedan način dobijanja ovih jedinjenja; prosečna stručnjak će uvideti da su i drugi načini jednako izvodljivi.
[0015|Jedin jenja formula (I) gde A je
Mogu se dobiti na načine date u daljem tekstu: Gde A je
A<1>i p su kao što je prethodno definisano za jedinjenja formule (f), i,
PG je pogodna karboksil-zaštitna grupa kao što je metil ili terc-butil, obično terc-butil. Jedinjenje formule (II) je komercijalno dostupno.
Jedinjenja formula (III) su ili komercijalno dostupna ili je njihovo dobijanje poznato iz literature.
[0016JJedinjenja formula (IV) mogu se dobiti od jedinjenja formula (II) i (III) prema koraku (i) procesa: jedinjenje (II) je tretirano jedinjenjem (III) u prisustvu odgovarajuće baze kao šio je kalijum hidroksid ili natrijum hidroksid, u odgovarajućem rastvaraču kao stoje metanol. etanol ili terc-butanol, na temperatur između 25°C i povišene temperature tokom 6-24 sata. Tipiučni uslovi obuhvataju 1.0 ekvivalent jedinjenja (II), O.OSekv. kalijum hidroksida i 1.0 ekvivalent jedinjenja (111) u terc-butanolu na temperaturi između
25-60°C do 24 sata.
Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti od jedinjenja formule (IV) prema koraku (ii) procesa. Uklanjanje zaštite sa jedinjenja (IV) može se izvesti prema standardnoj metodologiji kao Što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T.W. Greene i P. Wutz. Kada PG jeterc butil. tipični uslovi obuhvataju 1.0 ekvivalent jedinjenja (IV) u prisustvu hlorovodonične kiseline (4M u dtoksanu), u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi do 18 sati.
Jedinjenja formule (VI) mogu se dobiti kao što je opiosano u shemi 2:
|0017]Jedinjenja formula (Via) su kornericjlano dostupna ili se mogu dobiti kao što je opisano u shemi 2a
gde A<1>i p su kao što je prethodno opisano za jedinjenja formule (1). U nekim slučajevima, A<1>može da bude zaštićeno odgovarajućom zaštitnom grupom. Na primer, kada A<1>sadrži fenol, može da bude zaštićeno pogodnom hidrokil zaštitnom grupom..
PG'je pogodn amino zaštitna grupa kao Stoje tertbutoksikarbonil (BOC). benziloksikarbonil (CBz) i obično je BOC.
X je odgovarajuća fukcionalna grupa kao što je hidroksi, fluor. brom. hlor. jod. O-mezilat ili O-tozilat i obično je hidroksi ili brom.
Kada PG'je BOC, jedinjenja formule (VIII) i (Vllla) su komercijalno dostupna. Jedinjenja opšte formule (IX) su kkomercijalno dostupna, poznata iz literature, ili se mogu dobiti kao što je ilustrovano shemom 3-5.
gde A<1>je kao što je prethodno definisano ya jedinjenja formule (1) ili mogu po izboru da
budu zaštićena.
Jedinjenja formule (IX) gde A<1>je kao što je definisnao za jedinjenja formule (I), p je 0 i X je OH, mogu se dobiti od jedinjenja formule (XI) prema Baever-Villiger oksidaciji i naknadnom hidrolizom (proces korak (viii)). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XI) sa 3.0 ekvivalenta 3-hlorperoksibenzojeve kiseline, u pogodnom ratvaraču kao što je dihlormetan. na sobnoj temperaturi 18 sati, i nakanadnim tretmanom ovog proizvoda sa pogodnom bazom kao što je trietilamin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, na sobnoj temperaturi tokom I8hrs.
[0018]Jedinjenja formule (IX) gde A<1>sadrži odgovarajuće zaštićeni fenol, p je 0 i X je OH može se dobiti od jedinjenja formule(IXa) gde A<1>sadrži fenol, p je 0 i X je OH, dodatkom odgovarajuće fenol zaštitne grupe kao što je benzil, prema koraku (ix) procesa. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IXa) sa 1.0 ekvivalentom benzil bromida i 1.0 ekvivalentom odgovarajuće baze kao što je cezijum karbonat, u odgovarajućem rastvaračukao što je dimetilformamid, na 80°C tokom 30 minuta. Alternativno, jedinjenja formule (IX) gde A<1>sadrži odgovarajuću zaštitnu grupu za fenol, p je 0 i X je OH mogu se dobiti od jedinjenja formule (lXa) gde A<1>sadržiodgovarajuće zaštićen fenol, p je 0 i X je OMe, mono-uklanjanjem zaštite prema uslovima opisanim u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T. W. Greene i P. Wutz. Jedinjenja formule (IX) gde A<1>sadrži pogodno zaštićen fenol, p je 0 i X je F. može se dobiti od jedinjenja formule (lXa) gde A<1>sadrži fenol, p je 0 i X je F, dodatkom odgovarajuće fenol zaštitne grupe kao što je metil, prema koraku (ix) procesa Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinejnja (lXa) sa 2.0 ekvivalenata metil jodide i 1.0 ekvivalent odgovarajuće baze kao što je kalijum karbonat, u pogodnom ratvaraču kao stoje tetrahidrofuran, na sobnoj temperaturi, 3 sata.
gde A<1>je kao što je prethodno definisano za jedinjenja formule (I) ili može po izboru da
bude zaštićeno.
|0019]Jedinjenja formule (IXa) gde p je 1 i X je OH mogu se dobiti od jedinjenja formule (XI) redukcijomf aldehida pogodnim redukujućim agensom kao što je natrij um borohidrid, prema koraku (xi) procesa. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XI) sa 1.0 ekvivalentom natrijum borohidrida, u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Jedinjenja formule (XIV) gde R<3>predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu za kiselinu kao što je metil, etil ili allil mogu se dobiti od jedinjenja formule (XIII) dodatkom odgovarajuće zaštitne grupe kao Što je allil. prema koraku (x) procesa. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XIII) sa 2.0 ekvivalenta allil bromida i 2.0 ekvivalenta odgovarajuće baze kao stoje kalijum karbonat, u odgovarajuće rastvaraču kao stoje dimetilformamid, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Jedinjenja formule(IXa) gdep je1 i X je OH mogu se dobiti od jedinjenja formule(XIV)redukcijom estra sa odgovarajućim redukujućim agensom kao stoje litijum aluminijum hidrid. prema koraku (xi) procesa. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja(XIV)sa2.0 ekvivalenta litijum aluminijumhidrida, upogodnom rastvaraču kao što je tctrahidrofuran, na 0°C do sobne temperature tokom 5 sati.
Jedinjenja formule (IX) gde p je 1 i X je halo mogu se dobiti od jedinjenja formule (IXa) gde p je I i X je OH. halogenacijom primarnog alkohola primenom pogodnog reagensa kao što je tionil hlorid, dibromtrifenilfosfan ili jod plus fosfin, poželjno tionil hlorid ili dibromtrifenilfosfan, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan ili acetonilril, prema koraku (xii) procesa. Kada Xje brom, Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IXa) sa 1.0 ekvivalentom dibromtrifenilfosforana. u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Gde X je hlor. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IXa) sa 2.5 ekvivalenta tionil hlorida u dihlormetanu na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta.
10020]Jedinjenja formule (X) gdep je0 može da se dobije od jedinjenja formula(VIII),i (IX) gde X je OH i pje 0. Mitsunobu -ovom reakcijom, između jedinjenja (VIII) i (IX) in u prisustvu odgovarajućeg fosfina kao što je tri- "butil fosfin ili trifenil fosfin i pogodnog azo jedinjenja kao što je dietilazodikarboksilat, diisopropilazodikarboksilat ili di-terc-butilazodikarboksilat, u rastvaraču kao što je dihlormetan. tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamidna temperaturama između 25-115°C. tokom 1-48 sati, prema koraku (vi)
procesa. Ti pični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (VIII), 1.0 ekvivalent jedinjenja (IX) 1.0-1.2 ekvivalenta trifenilfosfina i 1.0-1.2 ekvivalenta di-isopropilazodikarboksilata, u tetrahidrofuranu, na 25°C do 18 sati. Jedinjenja formule (Xa) gde p je 0 mogu se dobiti od jedinjenja formula (VHIa) i (IX) prema istim uslovima.
[0021]Jedinjenje formule (X) gde pje 1 može se dobiti od jedinjenja formula (VIII), i (IX) gde X je halo i pje 1, reakcijom jedinjenja (VIII) sa odgovarajućom jakom bazom kao stoje natrij um hidrid ili kalijum terc-butoksid pa zatim je dodato jedinjenje (IX), u pogodnom rastvaraču kao Stoje tetrahidrofuran ili dimetil formamid, na temperaturi između 0°C i sobne temperature, tokom 1-18 sati. prema koraku (vi) procesa. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (VIII). 1.0 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IX), u tetrahidrofuranu. natemperaturama između 0-25°C tokom 18 sati. Jedinjenja formule (Xa) gde pje 1 može se dobiti od jedinjenja formula (VHIa) i (IX) prema istini uslovima. Jedinjenja formule (VI) mogu se dobiti od jedinjenja formule (X) prema koraku (vii) procesa. Uklanjanje zaštite sa jedinjenja (X) mogu se postići prema standardnoj metodologiji kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T.W. Greene i P. Wutz. When PG'je BOC, tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (X) u prisustvu hlorovodonične kiseline (4M u dioksanu), u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi do 18 sati. Jedinjenja formule (Via) mogu se dobiti od jedinjenja formule (Xa) i prema istim uslovima. Jedinjenja formule (VII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (V) i (VI) ili (Via) prema koraku (iii) procesa, kuplovanjem (V) i (VI) ili (Via) u prisustvu odgovarajuće agensa za kuplovanje kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkabodiimida, po izboru u prisustvu katalizatora kao što je 1-hidroksibenzotriazole hidrat ili 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol, i po izboru u prisustvu baze tercijenog amina kao što je N-metiimorfolin, trietilamin ili N,N-diisopropiletilamin, u odgovarajućem rastvaraču kao stoje N.N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid, pod uslovima ambijenta, tokom 1-48 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (V), 1.0 ekvivalenta jedinjenja (VI) ili (Via) i 1.0-1.2 ekvivalenta l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkabodiimide hidrohlorida, 1.0-1.2 ekvivalenta 1 -hidroksibenzotriazole hidrata i 1.0-1.2 ekvivalenta trietilamina u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Jedinjenja formule (la) mogu se dobiti od jedinjenja formule (VII) prema koraku (iv) procesa. Jedinjenje (Ia) može se dobiti na način analogan onom prema Denton i Wood -u (Synlett, 1999, 1, 55); Jedinjenje (VII) je obično prethodno aktivirano dodatkom odgovarajuće Lewis -ove kiseline kao što je titanijum hlorid ili cirkonijum hlorid zatim tretiranje odgovarajućim organometalnim reagensom kao što je MeMgCI ili MeMgBr, u višku u odgovarajućem rastvaraju kao što je tetrahidrofuran ili dietil etar, na temperaturi između -78°C to25°C, tokom 1-18 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (VII). 2 ekvivalenta cirkonijum hlorida i 9.0 ekvivalenata MeMgCI u tetrahidrofuranu, na -30°C tokom 4-8 sati.
Jedinjenja formule (lb) mogu se dobiti od jedinjenja formule (Ia) hidrolizom jedinjenja
(la) sa viškom kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi tokom 24 sata ( korak (v) procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (la) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-mctil-3-pentanolu na povišenoj temperaturi do 24 sata.
(00221U sledećoj realizaciji, kada pje I jedinjenjima formule (1) mogu se dalje dodati fukcionlne grupe dajući jedinjenja formule (Ic). kao što je opisano u shemi 6
gde A je
i
R2 i R3 su metil.
Jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (I) gde pje I. prema koraku (\iii) procesa. Kada R<1>je CN, cepanje benzil etarske grupe se obično postiže reakcijom jedinjenja (I) sa viškom gvožđe (III) hlorida. u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan, pod uslovima mbijenta tokom 1 -8 sati dajući jedinjenja formule (XV). Kada R<1>je CONH2reakcija jedinjenja (1) sa gasnim vodonikom . u prisustvu odgovarajućeg katal izatora hidrogenizacije kao što je 20% Pd(OH)2ili 10% Pd/C, po izboru u prisustvu pogodne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina . u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol, etanol ili tetrahidrofuran, na povišenoj temperaturi tokom 1-18 sati, dajući
jedinjenja formula (XV).
Jedinjenja formule (lc) gde pje 0 mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (IX) gde pje 0 i X je OH prema koraku (xiv) procesa - prema uslovima datim u koraku (vi).
Jedinjenja formule (Ic) gde pje 0 mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (IX) gde pje 0 i X je F, prema koraku (xiv) procesa - reakcijom jedinjenja (XV) sa odgovarajućom jakom bazom kao stoje natrij um hidrid ili kalijum terc-butoksid nakon čega je dodato jedinjenje (IX), u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i povišene temperature, tokom 1-96 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XV), 1.0 do 2.0 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IX), u N,N-dimetilformamidu, na temperaturama između 0-60°C tokom 18-96 sati.
Jedinjenja formule (Ic) gde pje 1 mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja
formule (IX) gde pje I i X je Cl, Br, I, O-mezilat ili O-tozilat prema koraku (xiv) procesa,
reakiejom jedinjenja (XV) sa odgovarajućom jakom bazom kao što je natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid nakon čega je dodato jedinjenje (IX), u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i povišenoj temperature, tokom I -96 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XV), 1.0 do 2.0 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.0 ekvivalenta jedinjenja (IX), u N,N-dimetilrbrmamidu, na temperaturama između 0-60°C tokom 18-96 sati.
[00231U sledećoj ralizaciji, jedinjenja formule (I) mogu se dalje funkcionalizovati dajući jedinjenja formule (Id), kao Što je opisano u shemi 7:
gde A je
Jedinjenjaformule (Id) gde A<1>predstavlja fenil supstituisan fen i lom po izboru supstituisan sa OH, mogu se dobiti od jedinjenja formule (I) gde A<1>je fenil supstituisan sa
Cl, Br ili I,, prema koraku (xv) procesa, reakcijom Suzuki kuplovanja sajedinjenjem (XXX) u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran. u prisustvu vode, a pogodne baze kao odgovarajuće baze što je natrijum karbonat ili cezijum karbonat, i paladijumovog katalizatora kao što je [I,r-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladijum (U) hlorid ili tetrakis(trifenil fosfin)paladijum(O). Reakcija Suzuki kuplovanja može se sprovesti kao stoje opisnao u literaturi: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 i njime obuhvaćene reference; Angevv. Chem. Int. I:d. 2002, 41, 4176 injime obuhvaćene reference. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (I), 2.0 ekvivalenta jedinjenja (XXX), 2.0 ekvivalenta natrijum karbonata i 0.05 ekvivalenta paladijum katalizatora u tetrahidrofuranu i vodi, na povišenoj temperaturi do 16 sati.
|0024)Jedinjenje (XVI) je komercijalno dostupno ili se može dobiti prema postupcima opisanim u literaturi.
[00251Jedinjenja formule (Ic) i (Id) gde R<1>je CONH2takođe se mogu dobiti od
jedinjenja formule (Ic) i(Id) gdeR<1>je CN, hidrolizom sa viškom kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi do 24 sata. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (Ic) ili (Id) gde R<1>je CN i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentano!u na refluksu tokom 24 sata.
[0026]Jedinjenja formule (I) gde A je
mogu se dobiti na načine opisane u daljem tekstu:
gde LG predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu kao što je mezilat ili tozilat i poželjno je mezilat.
[0027]Jedinjenje formule (XVI) mogu se dobiti kao Stoje opisano u WO2003037327, strana 83. PG'" predstavlja zaštitnu grupu kao što je terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil i poželjno je terc-butoksikarbonil. Alternativno, jedinjenja formule (XVI) mogu se dobiti prema sledećem postupku:
Jedinjenja formule (XVIc) su komercijalno dostupna ili poznata u literaturi. Jedinjenja formule (XVIb) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIc) reakcijom jedinjenja (XVIc) sa hlorsulfonil izocijanatom, mravljom kiselinom i piridinom. u pogodnom rastvaraču kao stoje dihlormetan, na niskoj temperaturi tokom 2 sata (korak (xxi) procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju1.0ekvivalenta jedinjenja (XVIc), 1.5 ekvivalenta hlorsulfonil izocijanata, 1.5 ekvivalenata mravlje kiseline i 1.5 ekvivalenata piridina u dihlormetanu, na niskoj temperaturi 2 sati.
Jedinjenja formule (XVIa) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIb) reakcijom jedinjenja (XVIb) sa magnezij um oksidom, jodobenzen diacetatom i dimerom rodijum acetata u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan na sobnoj temperaturi do 24 sata (korak (xxii)procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalennta jedinjenja (XVIb), 2.3 ekvivalenta magnezijum dioksida. 1.1 ekvivalenta jodobenzen diacetata i 0.02 ekvivalenta rodijum acetata dimer in dihlormetanu na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Jedinjenja formule (XVI) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIa) inkorporacijom odgovarajuće zaštitne grupe kao što je terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, poželjno tert-butoksikarbonil, prema uslovima u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T. VV. Greene i P. Wutz. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVIa), 1.2 ekvivalenata di-terc-butil dikarbonata, 2.0 ekvivalenta trietilamina i 0.2 ekvivalenta 4-dimctilaminopiridina u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
Jedinjenja formule (XVII) mogu se dobiti od jedinjenja formule(II)i jedinjenja formule (XVI) prema koraku (xvi) procesa-1. 1) reakcija jedinjenja (II) i (XVI) u prisustvu jake baze kao što je kalijum terebutoksid ili natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pod suslovima ambijenta ilinap ovišenoj temperaturitoko 18 sati. 2. 2) uklanjanje zaštitne grupe (kada je upotrebljena) pod stabilnim uslovima kao što je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu ili trifluorsirćetna kiselina ili hidrogenizacija u prisustvu katalitičkog paladijuma, kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T.W. Greene i P. Wutz.
Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.2 ekvivalenta jedinjenja (II), 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVI) i 1.2 ekvivalenta kalijum terc butoksida u N,N-dimetilformamidu, pod ambijentalnim uslovima do 18 sati, nakon čega sledi reakcija sa 4N hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu.
kao što je dihlormetan, na niskoj temperaturi tokom 2 sata (korak (xxi) procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVIc), 1.5 ekvivalenta hlorsulfonil izocijanata, 1.5 ekvivalenata mravlje kiseline i 1.5 ekvivalenata piridina u dihlormetanu, na niskoj temperaturi 2 sati.
Jedinjenja formule (XVIa) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVTb) reakcijom jedinjenja (XVTb) sa magnezijum oksidom, jodobenzen diacetatom i dimerom rodijum acetata u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan na sobnoj temperaturi do 24 sata (korak (xxii)procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalennta jedinjenja (XVIb), 2.3 ekvivalenta magnezijum dioksida, 1.1 ekvivalenta jodobenzen diacetata i 0.02 ekvivalenta rodijum acetata dimer in dihlormetanu na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Jedinjenja formule (XVI) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIa) inkorporacijom odgovarajuće zaštitne grupe kao što je terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, poželjno tert-butoksikarbonil, prema uslovima u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T. W. Greene i P. Wutz. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVIa), 1.2 ekvivalenata di-terc-butil dikarbonata, 2.0 ekvivalenta trietilamina i 0.2 ekvivalenta 4-dimerJlaminopiridina u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi tokom 3 sata.
Jedinjenja formule (XVII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (XVI) prema koraku (xvi) procesa-1. 1) reakcija jedinjenja (U) i (XVI) u prisustvu jake baze kao što je kalijum tercbutoksid ili natrijum hidrid, u pogodnom rastvaraču kao Što je N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pod suslovima ambijenta ili nap ovišenoj temperaturi toko 18 sati. 2. 2) uklanjanje zaštitne grupe (kada je upotrebljena) pod stabilnim uslovima kao što je 4N hlorovodonična kiselina u dioksanu ili trifluorsirćetna kiselina ili hidrogenizacija u prisustvu katalitičkog paladijuma, kao stoje opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T. W. Greene i P. Wutz.
Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.2 ekvivalenta jedinjenja (II), 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVI) i 1.2 ekvivalenta kalijum terc butoksida u N,N-dimetilformamidu, pod ambijentalnim uslovima do 18 sati, nakon čega sledi reakcija sa 4N hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu.
[0028] Jedinjenja formule (XVIII) su komercijalno dostupna.
[0029]Jedinjenja formule (XIX) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVII) i (XVIII) prema koraku (xvii) procesa - stvaranje heterocikla se može izvesti nukleofilnom adicijom
jedinjenja (XVIII) sa jedinjcnjem (XVII) nakon čega slediin situzatvarnje prstena, u
odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili etanol, na povišenoj temperaturi do 48
sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XVII) i 1.1 ekvivalenta
jedinjenja (XVIII)u metanom, na povišenoj temperaturi do 48 sati.
[0030| Jedinjenja formule (XX) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XIX) prema koraku
(xviii) procesa- uvođenje odgovarajuće odlazeće grupe (LG), kao štosu mezilatna ili tozilatna grupa reakcijom jedinjenja (XIX) sa mezil hloridom/anhidrid ili tozil hlorid, u
prisustvu odgovarajuće baze kao što je Hiinig'ova baza, trietilamin ili piridin, po izboru u
odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan ili dietil etar, na niskoj temperaturi
tokom 1-2 sata.Tvpical conditionsobuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XIX) i
3 ekvivalenta mezil hlorida u piridinu na niskoj temperaturi toko 1-2 sata.
[0031]Jedinjenja opšte formule (XXI) su ili komercijalno dostupna ili su poznata u literaturi. Jedinjenja formule (XXI) koaj sadrže fenol grupu mogu da budu zaštićena dodatkom odgovarajuće fenol zaštitne grupe kao što je alil. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XXI) koji sadrži fenol sa 1.0 ekvivalentom alil
bromida i 1.0 ekvivalentom odgovarajuće baze kao što je kalijum karbonat, u pogodnom
rastvaraču kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Alternativelno, jedinjenja formule (XXI) mogu se dobiti uklanjanjem mono zaštite sa bis-zaštićenog fenola prema uslovima opisanim u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz.
[0032] Jedinjenja formule (Ie) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (XX) i (XXI)
reakcijom jedinjenja (XXI) sa pogodnom bazom kao stoje cezijum karbonat ili natrijum
karbonat nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (XX), u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, na povišenoj temperaturi do 18 sati (korak (xix) procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XX), 3.0 ekvivalenta cezijum karbonata i 3.0 ekvivalenta jedinjenja (XXI), u N,N-dimetilformamidu, na povišenoj temperaturi do 18 sati.
[0033]U sledećoj realizaciji, jedinjenja formule (If) mogu se dobiti od jedinjenja formule (Ie) hidrolizom jedinjenja (Ie) sa viškom kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu, na povišenoj temperaturi do 24 sata (korak (xx) procesa). Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (le) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu na povišenoj temperaturi do 24 sata.
|0034]Alternativno jedinjenja formule (I) gde A je
i R<2>i R<3>su metil mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 9.
gde LG predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu kao što je mezilat ili tozilat i poželjno je mezilat.
[0035]Jedinjenja opšte formule (V) mogu se dobiti kao što je opisnao u VV097/24325. Jedinjenja formule (XXII) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (V) prema koraku (xxiv) procesa: karboksilna kiselina (V) može da bude tretirana odgovarajućim agensom za hlorisanje kao što je tionil hlorid ili oksalil hlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, acetonitril ili dihlormetan, pod ambijentalnim uslovima do 8 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja formule (V) i 2 ekvivalenta oksalil hlorid u N,N-dimetilformamidu, na sobnoj temperaturi tokom 2 sata.
[0036]Jedinjenja formule (XXIII) mogu se dobiti kao što je opisano u J. Org. Chem. 1991,56,6729-30.
Jedinjenja opšte formule (XXIV) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (XXII) i (XXIII) prema koraku (xxv) procesa: jedinjenje (XXII) podleže nukelofilnoj supstituciji sa jedinjenjem (XXIII), u prisustvu baze tercijemog amina kao što je N-metilmorfolin, trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dihlormetan, na niskoj temperaturi tokom 1-8 sati. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1 ekvivalenta jedinjenja (XXII), 1 ekvivalenta jedinjenja (XXIII) i 3 ekvivalenta trietilamina u dihlormetanu, na niskoj temperaturi tokom 1 sata Jedinjenja opšte formule (XXV) mogu se dobiti od jedinjenja opštih formula (XXIV) i (XXI) prema koraku (xxvi) procesa pod uslovima opisanim za korak (xix) u shemi 8.
Jedinjenja formule (Ie) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXV) prema uslovima opisanim za korak (iv) sheme 1.
Jedinjenja formule (If) mogu se dobiti od jedinjenja formule (Ie) prema uslovima opisanim za korak (xx) sheme 8.
Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 1, koristeći intermedijer formule (VIb)
koji je komercijalno dostupan ili poznat u literaturi.
Tipični uslovi za korak (Hi) obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (V), 1.2 ekvivalenta jedinjenja (VIb), 1.0-1.2 ekvivalenta l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkabodiimide hidrohlorida, 1.0-1.2 ekvivalenta 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 2.5 ekvivalenta N,N-diisopropiletilamina u dihlormetanu, na sobnoj temperaturitokom 18 sati.
[0037]Alternativno, jedinjenje formule (Ie) gde p je 1 mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 10:
gde p je 1 i Hal rpredstavlja halo i obično je hlor ili brom, poželjno hlor.
Jedinjenje formule (XXVI) može se dobiti kao što je opisano u shemi 5.
(0038]Jedinjenja opšte formule (Ie) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (XIX) i (XXVI) reakcijom jedinjenja (XIX) sa odgovarajuće jakom bazom kao stoje natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid nakon čega sledi reakcija sa jedinjenjem (XXVI), u odgovarajuće rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran, na temperaturi između 0°C i sobne temperature, tokom 1-8 sata. Tipični uslovi obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta jedinjenja (XIX), 1.2 ekvivalenta natrijum hidrida i 1.5 ekvivalenta jedinjenja (XXVI), u tetrahidrofuranu, na temperaturi između 0-25°C tokom 1-2 sata.
[0039]Alternativno, jedinjenja formule (If) mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 11.
gdeHal predstavlja halo i obično je hlor ili brom, poželjno hlor.
[0040] Jedinjenja formule (XXVII) su dobijena od jedinjenja formule (If), gde A<1>
predstavlja fenil i p=l, uklanjanjem benzil grupe pod standardnim uslovima
hidrogenivacijc kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" by T. W.
Greene i P. Wutz.
Jedinjenja formule (If) su dobijena od jedinjenja formule (XXVII) i jedinjenja formule
(XXVI), prema uslovima opisnaim u koraku (xxix).
[0041] Alternativno, jedinjenja formule (If) mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 12.
gde LG predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je mezilat ili tozilat i poželjno je mezilat.
Jedinjenja formule (XXVIII) su dobijena od jedinjenja formule (XXVII) prema koraku (xviii) procesa, kao što je opisano u shemi 8.
Jedinjenja formule (If) su dobijena od jedinjenja formule (XXVIII) i jedinjenja formule (XXI) prema koraku (xix) procesa, kao stoje opisano u shemi 8.
[0042]Kada A<1>sadrži pogodno zaštićen fenol, uklonjena je zaštita sa jedinjenja formule (I) u cilju dobijanja odgovarajućeg fenola. Pogodne zaštitne grupe (PG") su metil, benzil, allil i terc-butildimetilsilil (TBDMS). Uklanjanje zaštite se može izvesti pomoću standardne metodologije kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis" od T. W. Greene i P. Wutz. Kada PG" je metil. Tipični uslovi ove procedure obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta zaštićenog jedinjenja formule (I) i 1-4 ekvivalenta IM bor tribromida u dihlormetanu, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan, na ambijentalnoj temperaturi tokom 1-18 sati. Kada PG" je alil, Tipični uslovi za ovu proceduru obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta zaštićenog jedinjeja formule (I) i 20 ekvivalenata kalijum hidroksida u 3-metil-3-pentanolu na refluksu u trajanju od 1-24 sata, nakon čega sledi izolovanje ostatka i tretiranje hlorovodoničnom kiselinom (4M u dioksanu), u vodi, na 60°C tokom 20min. Alternativni uslovi ove procedure obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta zaštićenog jedinjenja formule (I), 6 ekvivalenata natrijum borohidrida i 0.1 ekvivalenta tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma (0) u tetrahidrofuranu na povišenoj temperaturi tokom 30 minuta. Kada PG" je TBDMS, Tipični uslovi ove procedure obuhvataju reakciju 1.0 ekvivalenta zaštićenog jedinjenja formule (I) i 10 ekvivalenata amonijum fluorida u metanolu i vodi na 50 °C tokom 18-24hrs.
[0043]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju njihove soli adicionih kiselina i baza.
Odgovarajuće soli adicionih kiselina su dobijene od kiselina koje formiraju ne-toksične soli. Primeri obuhvataju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, borate, kamzilatne, citratne, ciklamate, edizilate, ezilate, formate, tumarate, gluceptate, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfante, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/iodidne, izetionatne, laktatnc, malatne, maleatne, malonatne, mezilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatc, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartratne, tozilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatnee soli.
[0044]Odgovarajuće bazne soli su dobijene od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju aluminium, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicine, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cinkove soli.
[0045]Hemisoli kiselina i baza se takođe mogu dobiti, na primer, hemisulfatne i hemikalcijum soli.
[0046]Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use by Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
[0047]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema jednoj ili više od sledećih metoda: 1. (i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom; 2. (ii) uklanjanjem kiselo- ili bazno-labilne zaštitne grupe od odgovarajućeg prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena odgovarajuće sikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline ili baze; ili 3. (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću jono-izmenjivačke kolone.
Sve tri reakcije se obiučno izvode u rastvoru. Dobijena so može da se staloži i da se sakupi filtracijom ili se može regenerisati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u nastaloj soli može da varira od potpuno jonizovane do gotovo nejonizovane.
[0048]Jedinjenja pronalaska mogu da postoje u kontinuumu čvrstih stanja u opsegu od potpuno amorfnog ro poptuno kristalnog. Izraz 'amorfan' odnosi se na stanje u kojem materijal na molekulskom nivou nije uređen i u zavisnosti od temperature, može da ima fizičke osobine čvrste supstance ili tečnosti. Obično ovi materijali ne daju različite rendgenske difraktometarske dijagrame i, međutim iako pokazuju osobine čvrste suptance, formalno su opisan kao tečnost. Posle zagrevanja, dolazi do promene karakteristika iz čvrstog u tečno stoje okarkaterisano pramenom stanja, obično durgog reda ('staklasti prelaz'). Izraz 'kristalan' odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima regularno uređenu unutrašnju strukturu na molekulskom nivou i daje različite rendgenske difraktometarske dijagrame sa definisanim pikovima. Ovi materijali kad su dovoljno vagrevani takoje pokavuju osobine tečnosti, ali promena iz čvrstog u tečno stanje je okarakterisano pramenom faze, obično prvog reda ('tačka topljenja').
[0049]Jedinjenja pronalaska takođe mogu da da se jave u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Izraz 'solvat* je ovde upotrebljen da opiše molekulski kompleks koji obuhvata jedinjenje pronalska i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača (solventa), na primer, ctanol. Izraz 'hidrat'je upotrebljen kada je solvent, voda.
[0050]Trenutno prihvaćen sistem klasifikacije za organske hidrate je onaj koji definiše hidrate izolovanih mesta, kanalne ili metal-jon koordinisane hidrate - videti Polvmorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidrati izolovanih mesta su oni kojima su molekuli vode od direktnog međusobnog kontakta izolovani posredujućim organskim molekulima . U kanalnim hidratima, molekuli vode leže u kanalima rešetke koji su pored molekula vode. U metal-jon koordinisanim hidratima, molekuli vode su vezani za jon metala.
[0051]Kada je rastvarač ili voda čvrsto vezana, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisno od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezana, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjim, sadržaj vode/rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U ovom slučaju, ne-steciometrija će biti standard.
[0052]Takođe obuhvaćeni obimom pronalaska su multi-komponentni kompleksi (pred soli i solvata) pri čemu su lek i bar jedna druga komponenta prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa obuhvataju klatrate (lek-domaćin inkluzioni kompleksi) i ko-kristali. Ovi poslednji su obično definisani kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih delova koji su vezani zajedno preko ne-kovalentnih interakcija, ali tkaođe mogu da budu kompleksi neutralnih molekula sa soli. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom rastopa. Rekristalizacijom iz rastarača, ili fizičkim melvenjem komponentama - videti Chem Commun, 17,1889-1896, by O. Almarsson i M. J. Zavvorotko (2004). Za opšti pregled multi-komponentnih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).
[0053]Jedinjenja pronalaska se takođe moguj aviti u mezomorfhom stanju (mezofaza ili tečni kristal) kada se izloži određenim uslovima. Mezomorfho stanje je intermedijer između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (ili rastopa ili rastvora). Mezomorfizam koji nastaje kao rezultat promena u temperaturi je opisan kao 'termotropni' i koji nastaje od dodatka druge komponente, kao što je voda ili drugi rastvarač, je opisan kao 'liotropni'. Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropne mezofaze su opisana kao 'amfifilni' i sastoje se od moelkula koji poseduju jonsku (kao što je -COO"Na<+>, -COO" K\ ili -SOj"Na<+>) ili ne-jonsku (kao što je -N'N<+>(CH3)3) polarnu glavnu grupu. Za više informacija, videti Crystals i the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne i A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
(0054]U daljem tekstu sve reference na jedinjenja formule (I) uključuju reference na njihove soli, solvate, multi-komponentne komplekse i tečne kristale i na solvate, multi-komponentne komplekse i tečne kristale njihovih soli.
[0055]Jedinjenja pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (l) kao što je definisano, uključujući sve njihove polimorfe kristalne forme, prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što je u daljem tekstu definisano i izotopski-obeležena jedinjenja formule (I).
[0056]Kao što je naznačeno, tzv. 'prolekovi* jedinjenja formule (I) su takođe obuhvaćeni pronalaskom. Tako određeni derivati jedinjenja formule (I) koji mogu da imaju malu ili da nemaju farmakološku aktivnost mogu, kada se administriraju u ili na telo, da budu konvertovati ujedinjenja formule (I) sa željenom aktivnošću, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dalje informaicje o upotrebi prolekova mogu se naći u Pro-drugs as Novel Deliverv Systems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
[00S7JProlekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajućih funkcionalnost prisutnih ujedinjenjima formule (I) određenim grupama koje supoznate prosečnom stručnjaku kao 'pro-grupe' kao [to je opisano, na primer, u Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0058]Neki primeri lekova u skladu sa pronalaskom su
1. (i) gde jedinjenje formule (I) sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline (-COOH), njegov estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik ili karboksilna funkcionalna grupa jedinjenja formule (I) zamenjen sa (Ci-Cs)alkilom; 2. (ii) gde jedinjenje formule (I) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, jedinjenje gde vodonik alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja formula (I) je zamenjena sa (Ci-C6)alkanoiloksimeuT; i 3. (iii) gde jedinjenje formule (I) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R^H), amid, na primer, jedinjenje gde, kao što može da bude slučaj, jedan ili oba vodonika amino funkcionalne grupe jedinjenja formule (I) je/su zamenjena sa (Ci-Cio)alkanoilom.
[0059]Dalji primeri grupa za zamenu u skladu sa primerima koji slede i primerima drugih tipova prolekova mogu se na'i u prethodno datim referencama.
[0060]Dalje, odrejena jedinjenja formule (I) mogu sama da daluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule I.
[0061]Takođe obuhvaćeno obimom pronalaska su metaboliti jedinjenja formule I, koja su, jedinjenja formiranain vivoposle administracije leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom su 1. (i) gde jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njen hidroksimetil derivat (-CHj- >-CH2OH): 2. (ii) gde jedinjenje formule (I) sadrži alkoksi grupu, njen hidroksi derivat (-OR -> - OH); 3. (iii) gde jedinjenje formule (l) sadrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarniderivat amina (-NR<l>R<2>->-NHR<1>ili -NHR<2>);4. (iv) gde jedinjenje formule (I) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR1 ->-NH2); 5. (v) gde jedinjenje formule (I) sadrži fenil ostatak, njegov fenol derivat (-Ph -> -
PhOH); i
6. (vi) gde jedinjenje formule (I) sadrži amidnu grupu, njegov karboksilni derivat (-CONH2-> COOH).
[0062]Jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika koji se javljaju kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, geometrjskicisltrans(ili Z/E) izomeri su mogući. Kada su strukturni izomeri, interkonvertablnivianiskoenergetske barijere, može se javiti tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). On može biti u obliku proton tautomerizma ujedinjenjima formule (I) koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. valentni tautomerizam ujedinjenjima koja sadrže aromatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može da ispolji više od jednog tipa izomerizma. Obimom predmetnog pronalaska obuhvaćeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule I, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene soli adicionih kiselina i baza gde jekontrajon optički aktivan, na primer, </-laktat ili /-lizine, ili racemski, na primer, <//-tartrat ili rf/-arginin.
[0063]Os/ transisomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0064]Konvencionalen tehnike dobijanja /izolovanja individualnih enantiomera su hiralna sinteza od odgovarajućeg optički čistog prekursorailirazdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) pomoću, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokimpritiskom(HPLC).
[0065]Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jcdinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedenjenje formule (I) sadrži kiseli ili bazni ostatak, bazom ili kiselinom kao što je 1-feniletilaminc ili vinska kiselina. Dobijeni dijastereomersna smeša se može odvojiti hromatogrfijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili više dijastereoizomera se može konvertovati u odgovarajući čisti enantiomer (enantiomere) tehnikamapoznatimprosečnom stručnjaku.
[0066]Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomemo-obogaćenom obliku primenom hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, obično heptana ili heksana, sa 0 do 50 zapreminskih % izopropanola, obično od 2% do 20%, i od 0 do 5 zapr.% alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentrovanjem eluata dobija se oboga' ena smeša Kada bilo koji racemat kristaliŠe, moguće je dobiti dve različite vrste u kristala. Prva vrsta racemskih jedinjenja (pravi racemat) koji je prethodno naznačen gde proizveden jedan homogeni oblik kristala koji sadrži enantiomere u ekvimolarnim količinama. Druga vrsta racemske smeše ilikconglomerata gde su sobijena dva oblika kristala u ekviimolarnim količinama svaki sadrži jedan enantiomer.
[0067]Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši imaju identične fizičke osobine,onimogudaimaju različite fizičke karakteristikeuodnosu na pravi racemat. Racemske smeše se mogu razdvojiti konvcncinalnim tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku - videti, na primer, Stercochemistry of OrganicCompoundsby E. L. Eliel i S.
H. Wilen(Wiley, 1994).
[0068]Predmetni pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jcinjenja formule (I) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku madu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji dominira u prirodi.
[0069] Primeri izotopa pogoosni za inkluziju ujedinjenja pronalaska su izotopi vodonika,
kao što je<2>H i<3>H, ugljenika, kao što je<n>C,<13>Ci<U>C, hlora, kao što je<36>C1, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što je,<23>I i,<25>I, azota, kao što je<l>3Nil<5>N, kiseonika, kao stoje,<5>0,,<7>0 i<18>0, fosfora, kao Što je<32>P, i sulmpora, kao što je<35>S.
[0070] Određena izotopski obelcžena jedinjenja formule I, na primer, ona sa radioaktivnim izotopima, su korisni u ispitvanjima distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijumatj.<3>H, i ugljenika -14, tj.<>4>C, su posebno korisni za ove svrhe zbog lako'e inkorporacije i na;ina detekcije.
[0071] Supstitucija težim izotopima kao što je deuterium, tj.<2>H, može da ima određene
terapeutske prednosti nastale od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanogin vivo
polu-života ili smanjenog dovnog režima i tako da bude preferentna u nekim slučajevima.
[0072]Supstitucija pozitron emitujućim izotopima, kao što je "C,<l8>F,<ls>O i<13>N, može da bude korisna u ispitivanjima Positron Emission Topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti
supstrata receptorom.
[0073] Izotopski -obeležena jedinjenja formule (I) generalno se mogu dobiti
konvencionalnim tehnikama koje su pozante prosečnom stručnjaku ili prema procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i dobijanjima polazeći od odgovaraućij
izotopski obeleženih reagenasa umesto prethodno upotrebljenih neobeleženih reagenasa.
[0074JFarmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju ona gde rastvarač za kristalizaciju može da bude izotopski obeležen, npr. DjO, oVaceton, đV
DMSO.
[0075] Ttakođc obuhvaćeni pronalaskom su i intermedijeri jedinjenja formule II kao što je
prethodno defhisano, sve njiihove soli, solvati i i kompleksi i svi solvati i kompleksi soli kao što jc prethodno definisano za jedinjenja formule I. Pronalazak obuhvata polimorfe prethodno pomenutih vrsta i njihovih kristalnih oblika.
[0076]Prilikom dobijanja jedinjenja formule (I) u skladu sa pronalaskom, ostavljeno je prosečnom stručnjaku da rutinski odabere oblik jedinjenja formule II koje daje najbolju kombinaciju karakteristika za ove potrebe. Ove karakteristke su tačka topljenja, rastvorljivost, procesibilnost i prinos intermedijernog oblika i lakoća kojom proizvod može da bude prečišćen posle izolovanja.
[0077]Jedinjenja formule (I) bi trebalo da budu analizirana na svoje biofarmaceutske osobine, kao što je rastvorljivost i stabilnost rastvora (duže pH), permeabilnost, itd., da bi se odabrao dozni oblik i način administracije koji najvuše odgovara za lečenje naznačenih indikacija.
[0078]Jedinjenja pronalaska namenjena za faraaceutsku upotrebu mogu se administrirati kao kristalni ili amorfni oblici. Mogus e dobiti, na primer, kao čvrsti kolači, prahovi, ili filmovi prema metodama kao Što je taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje uparavanjem. Za ove potrebe mogu se primeniti mikrotalasno su[enje ili sufenje radio frekvencom.
[0079]Mogu da budu adminsitrirana sam ili u kombinaciji sa jednim ili vi[e drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili vi[e drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, može se administrireati kao formulacija u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih aksipijenasa Izraz 'eksipijens'je ovde upotrebljen da opiše bilo koji drugi sastojak koji nije jedinjenje (jedinjenja) pronalaska. Izbor eksipijensa će u velikoj meri zavisiti od naznačenog načina administracije, efekta eksipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i prirode doznog oblika.
[0080]Pfarmaceutske kompozicije pogodne za distribuciju jedinjenja predmetnog pronalaska i potupci za njihovo dobijanje će biti očigledni za prosečnog stručnjaka. Ove kompozicije i postupci za njihovo dobijanje moguse naći na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
[0081]Jedinjenja pronalaska mogu se administrirati oralno. Oralna administracija može da obuhvati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalnu, lingvalnu, ili sublingvalnu administraciju gde jedinjenje ulazi u krvotok direktno u ustima.
[0082]Formulacije pogodne za oralnu dministraaciju uključuju čvrste, polu-čvrstei tečne sisteme kao što su tablete; meke, ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti, ili praškovi; lozengete (uključujući one napunjene tečnoošcu); žvake; gelove; brzo dispezivne dozne oblike; filmove, ovule; sprejevi; i bukalni/mukoadhezivni flasteri.
[0083]Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupei eliksire. Ove formualcije se mogu primeniti kao punjenja u mekim i čvrstim kapsulama (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilccluloze) i obično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilene glikol, metilcclulozu, ili odgovarajuće ulje, i jedan ili više ili emulgatora i/ili reagenasa za suspendovanje. Tečne formulacije se mogu dobiti rekonstitucijom čvrste suptance, na primer, iz vrećica.
[0084]Jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti brzo-rastvorljivim, brzo-dezintegrirajućim doznim oblicima kao što su oni poisani u Expert Opinion in Terapeutskih Patents, 11 (6), 981-986, by Liang i Chen (2001).
[0085]Za dozne oblike -tablete, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 tež. % do 80 tež. % doznog oblika, češće od 5 tež. % do 60 tež.% doznog oblika. Pored leka, tablete generalno sadrže dezintegrant. Priomeri dezintegranata su škrobni natrijum glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospoviđon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu supstituisanog nižeg alkila, škrob, preželatinisan škrob i natrijum alginat. Generalno, dezintegrant čini od 1 tež. % do 25 tež. %, poželjno od 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.
[0086]Vezivna sredstva se generalno koriste da obezbede kohezivne kvaltitete formulaciji u obliku tableta. Odgovarajuća vezivna sredstva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete takođe mogu da sadrže razblaživače (diluent), kao što je laktoza (monohidrat, monohidrat osušena raspršivanjem, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, sukroza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0087]Tablete takođe mogu po izboru da sadrže površinski aktivne agense, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidante kao što je silicijum dioksid i talk. Kada su prisutni, površiski aktivni agensi mogu da čine od 0.2 tež % do 5 tež. % tablete, i glidanti
mogu da čine 0.2 tež. % do 1 tež. % tablete.
[0088]Tablete takođe generalno sadrže sredstva za klizenje kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, zink stearat, natrijum stearil fumarat, i smše emagenzijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Sredstva za klizenje generalno čine od 0.25 tež. % to 10 tež. %, poželjno od 0.5 tež. % do 3 tež. % tablete.
[0089]Drugi mogu1 i sastojci su anti-oksidansi, boje, aromati, konvervansi i agensi ya maskiranje ukusa.
[0090]Tableta može na primer da sadrži od oko 80% leka, od oko 10 tež. % do oko 90 tež. % vezivnog sredstva, od oko 0 tež. % do oko 85 tež. % diluenta, od oko 2 tež. % do oko 10 tež. % dezintegrant, i od oko 0.25 tež. % do oko 10 tež. % sredstva za klizenje.
[0091]Smesa za tablete može da bude komprimovana direktno ili valjkom u tablete. Smesa za tabelte ili delovi smese mogu alternativno da budu granulisane u mokrom sloju, suvo-granulisane, ili granulisane topljenjem, zamrznute iz rastopa, ili ekstrudirane pre tabletiranja. Konačna formulacij može da sadrži jedan ili više slojeva i mogu da budu obložene ili neobložene; mogu čak da budu i inkapsulirane.
[0092]Formulacija tableta je opisana u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, od H. Lieberman i L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0093]Oralni filmovi za humanu ili veterinarsku konzumaciju su obično savitljivi dozni oblici tankog filma koji su rastvorljivi u vodi ili bubre u vodi u koji mogu da budu brzo rastvorljivi ili mukoadhezivni i obično sadrže jedinjenje formule I, polimer za stvaranje filma, vezivno sredstvo, rastvarač, humektant, plastifikator, stabilizator ili emulgator, agens za dodifikaciju viskoziteta i rastvarač. Neke kompoonente formulacija mogu da preuzmu više od jedne funkcije..
[0094]Jedinjenja formule (I) mogu da budu rastvomi u vodi ili nerastvorni. Jedinjenja rastvoma u vodi obično sadrže od 1 tež. % do 80 tež. %, bolje od 20 tež. % do 50 tež. %, rastvroljivog sredstva. Manje rastvorna jedinjenja mogu da čine veći deo kompozicije, obično do 88 tež. % rastvorljivog sredstva. Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu da
budu u obliku multipartikularnih zrnaca.
[0095]Polimer za stvaranje filmamože da bude odabran od prirodnih polisaharida, proteina, ili sintetičkih hidrokoloida i obično se nalazi u opsegu od 0.01 do 99 tež. %, a bolje u opsegu od 30 do 80 tež. %.
[0096|Drugi mogući satojci su anti-oksidanti, boje, aromati i pospešivači ukusa, konzervansi, agensi za stimulaciju lučenja pljuvačke, agensi za hlađenje, ko-rastvarači (uključujući ulja), omekšivači, vezivna sredstva, agensi protiv penušanja, površinski aktivna sredstva (surfaktanti) i agensi za maskiranje ukusa.
[0097]Filmovi i skladu sa pronalaskom su obično dobijeni suešenjem uapravanjem tankog sloja vodenih filmova nanetih na podlogu ili papir koji se može ukloniti ljuštenjem. Ovo se može izvesti u sušnici ili tunelskoj sušnici, obično kombinovanim sušenjem obloge, ili sušenjem zamrzavanjem ili u vakuum.
[0098]Čvrste formulacije za oralnu administraciju može da formulisan da bude sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobođanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su formulacije sa odloženim, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim, ciljknim i programiranim oslobađanjem
[0099]Pogodne formualcije sa modifikovanom oslobađanjem za ove potrebe su opisane u US Patent No. 6,106,864. Detalju drugih tehnologija pogodnih oslobađanja o kao što su visoko-energetkse disperzije i osmotske i obložene partikule mogu se naći u Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, od Verma et al (2001). Upotreba žvakaćih guma za postizanje kontrolisanog oslobađanja opisana je u WO 00/35298.
[0100]Jedinjenja pronalaska takođe se mogu administrirati direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini parenteralne administracije su intravenozna, intraarterialna, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, intrauretralna, intrasternalna, intrakranialna, intramuskulama, intrasinovijalna i subkutana. Pogodni uređaju za parenteralnu administraciju su igle (uključujući mikroigle) injektore, injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0101]Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže eksipijense kao što su soli, ugljenihidrrati i puferi (poželjno do pH od oko 3 do 9), ali, za neke aplikacije, mogu pogodno da budu formulisane kao sterilni ne-vođeni rastvori ili u osušenom obliku za upotrebu u kombinaciji sa odgovarajućim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0102]Dobijanje parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, mogu se lako izvesti prema standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
[0103]Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja su upotrebljena za dobijanje parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajuće tehnike formulisanja, kao što je inkorporacija aagenasa koji pospešuju rastvorljivost.
[0104]Formulacije za parenteralnu administraciju mogu se formulisati da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su one sa odloženim-, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programimaim oslobađanjem. Tako jedinjenja pronalaska mogu da budu formulisana kao suspenzije ili kao čvrste, polu-čvrste, ili tiksotropne tečne formulacije za kao implantiran depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovih formulacija su stentovi obloženi lekom i polu-čvrste formulacije i suspenzije koje sadrže mikrosfere poli(t//-mlečne-kogIikolne)kiseline (PGLA) ispunjene lekom
[0105]Jedinjenja pronalaska takođe se mogu administrirati topikalno, (intra)dermalno, ili transdermalno na kožu ili mukozu. Tipične formulacije za ove potrebe su gelovi, hidrogelovi, locioni, rastvrori, kreme, masti, prahovi, melemi, pene, filmovi, flasteri, vaferi, implantati, suđneri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu upotrebiti. Tipični nosači su alkohol, voda, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Pospešivači penetracije se mogu inkorporirati - videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, od Finnin i Morgan (Oktobar 1999).
[0106]Drugi načini za topikalnu administraciju obuhvataju distribuciju elektroportacijom, jonotofbrezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom mikroiglom ili injekcijom bez igle( e. g.Powderject TM , Bioject TM, etc).
[0107]Formulacije za topikalnu administraciju mogu se formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovnaim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su one sa odloženim-, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programirnaim oslobađanjem.
[0108]Jedinjenja pronalaska se takoje moguadmisnitrirati intranayalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praha (bilo sam, kao smeša, na primer, u suvoj smesi sa laktozom, ili kao pomešane čestice komponente, na primer, pomešane sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz pupice za suvu inhlaciju, kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritikom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno kao atomizer koji pomoću elektrohidrodnamike proizvodi finu maglu ), ili nebuliatora, sa ili ili bey upotrebe odgovarajućeg porpleanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, ili kao kapi za nos. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
[0109]Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili ncbulizator sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja pronalaska kao na primer, etanol, vodeni etanol, ili pogodni alternativni agens za dispergovanje, rastvaranje, ili produšavanje oslobađanja aktivne komponente, propelant(e) kao rastvarače i po izboru surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligomlečna kiselina.
[0110]Pre upotrene u formulaciji suvog praha ili suspenziji, lek je mikronizovan na veličinu pogodnu za distribuciju inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom sinjenja, kao što je mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje u tečnom sloju, procesiranje superkritičke tečnosti u cilju dobijanja nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.
[0111]Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blisteri i kartridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mgu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska, odgovarajuću praškastu bazu kao što je laktoza ili sktob i modifikatore delovanja kao što je /-leucin, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može dabude anhidrovana ili obliku monohidrata, poželjno ovo drugo. Drugi pogodni eksipijensi su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza,
sukroza i trehaloza.
[0112]Pogodni rastvori formulacija za upotrebu u atomizeru pomoću elektrohydrodinamičkog dobijajnaa fine magle mogu da sadrže 1 ug do 20mg jedinjenja pronalaska po aktiviziranju i zapremina aktiviziranja može da variara od 1 ul do lOOul. tipična formulacija može sadrži jedinjenje formule I, propi len glikol, sterilna voda, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvaraći koji se mogu upotrebiti umesto propilene glikola je glicerol i polietilen glikol.
[0113]Pogodni aromati, kao Stoje mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili natrijum saharin, se mogu dodati u one formulacije pronalaska koje su namenjene za administraciju inhaliranjm/intranazalnu administraciju.
[0114]Formulacije za inhaliranu/intranazalnu administraciju mogu se formulisati tako da budu da trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju one sa odloženim-, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programirnaim oslobađanjem.
[0115]U slučaju inhalatora suvog praha i aerosola, dozna jedinica može da bude određena pomoću ventila koji distribuira odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično podešene tako da se administrira odmerena doza ili "puff koja sadrži od 0.001 mg do lOmg jedinjenja formule (I). Ukupšna dnevna doza će obično da bude u opsegu od 0.001 mg do 40mg koja se može administrirati u jednoj dozi ili, češće u više podljenih doza administriranih tokom dana.
[0116]Jedinjenja formule (I) su posebno korisna za adminsitraciju inhalacijom
[0117]Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara, ili eneme (klistira). Kakao puter je tradicionalnabaza za supozitorije, mada se mogu upotrebiti i ravli'ite alternative, po potrebi.
|0118|Formulacije za rektalnu /vaginal administraciju može se formulisati tako da bude sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formualcije sa modifikovanim oslobađanjem su one sa odloženim-, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i
programirnaim oslobađanjem
[0119]Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati dirktno u oko ili uvo, obično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom rastvoru soli. Druge formulacije pogodne za okulamu i auralnu administraciju su masti, gelovi, biodegradabilni (npr. apsorbabujući gel sunđeri, kolagen) i ne-biodegradablni (npr. silikon) implantati, vaferi, sočiva i partikularni ili vezikularni sistemi, kao što je niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je umrežena poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, može se inkorporirati zajedno sa konzervasnom, kao što je benzalkonium hlorid. Ove formulacije se takođe mogu distribuirati jonotoforezom.
Formulacije za okularnu/auralnu administraciju mogu se formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su one sa odloženim-, kontinualnim-, pulsnim-, kontrolisanim-, ciljnim i programirnaim oslobađanjem.
[0120] Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati ra rastvorljivim makromolekulamim entitima, kao što je ciklodekstrin i njegovim derivatima ili polimerima koji sadrže polietilen glikol, da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brvina razlaganja, maskiranje ukusa, biodostupnost i/ili stabilnost za upotrebu u prethodno navedenim načinima adminsitracije.
[0121]Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno koristni za većinu doznih oblika i načina administracije. Mogu se upotrebiti inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodektrin se može upotrebiti kao aditiv, tj. kao nosač, razblaživač (diluent), ili rastvarač. Za ove potrebe, najčešće se upotrebljavaju alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u Međunarodnim pametnim prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
[0122]Ukoliko je poželjno administrirati kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, za potrebe lečenja naznačene bolesti ili stanja, obimom predmetnog pronalaska je obuhvaćeno i to da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, može se kombinovati u obliku kompleta pogodnog za
koadministraciju kompozicija.
[0123]Tako komplet pronalaska obuhvata dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sapronalaskom, i sredstva za odovjeno čuvanje datioh kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boa, ili podeljeno pakovanje od folije. Primer ovakvog kompleta je blister pakovanje koje se upotrebljava za poakovanje tableta, kapsulea i si.
[0124]Komplet pronalaska je posebno pogodan za admisnitriranje različitih doznih oblika na primer, oralnog i parenteralnog, za administraciju odvojenih kompozicija u različitim dozunim intervalima, ili za titraciju odvojenih kompozicija jednu nasuprot drugoj. Za postizanje saglasnosti sa odredbama, komplet obično sadrži i uputstva za administraciju i može se prliožiti sa tzv. memorijskim pomagalom.
[0125]Za administraciju humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska se obično kreće u opsegu od 0.00lmg do 5000mg u zavisnosti od načina admisnitracije. Na primer, oralna administracija može da zahteva ukupnu dnevnu dozu od 0.1 mg do lOOOmg, dok intravenoozna doza može da zahteva od 0.00lmg do lOOmg. Ukupna dnevna doza se može admisnitrirati kao jedna ili u više podeljenih doza i može, prema nahođenju doktora, da bude i izvan ovde datog tipičnog opsega.
[0126]Ove doze su zasnovane na prosečnom humanom subjektu težine od oko 60kg do 70kg. Lekar će jednostavno odrediti doze za subjekte čija je težina izvan ovog opsega, kao što su deca i staije osobe. U culju izbegavanja bilo kakvih nedoumica, referenca na "tretman (lečenje)" obuhvata reference na kurativni, paliativni i proftlaktički tretman (lečenje) treatment. Jedinjenja formule (I) imaju sposobnost da interaguju sa muskariniskim receptorima i tako imaju širok opseg terapeutskih aplikacija, kao što je opisano u daljem tekstu, zbog ovažne uloge koju muskarinski receptori imaju u fiziologiji svih sisara. Tako, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) za proivodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja i stanja u kojima je uključen M3 receptor. Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja sisara, uključujući čoveka, sa M3 antagonistim uključujući lečenje naznačenog sisara efikasnom (delotvornom) količinom jedinjenja formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, derivatom ili
kompozicijom.
[0127]Prema tome, sledeći aspket predmetnog pronalaska se odnosi najedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, derivate ili kompozicije, za upotrebu u
lečenju bolesti, poremećaja i stanjain u kojima je uključeni muskarinskic receptori. Primeri
ovih bolesti, poremećaja, i stanja su infJamatorna bolest creva, divertikularna bolest, mučnina prilikom vožnje, gastrični ulceri, radiološka ispitivanja creva, simptomatiko lečenje BPH (benigne prostatične hiperplazije), NSAID indukovana gastrična ulceracija, urinarna inkontinencija (uključujući nagon na često mokrenje, učestalost, stres inkontinencija, preterano aktivna bešika, preterana noćna urinacija i simptomi donjeg urinarnog trakta, cikloplegija, mijadrijaza, Parkinsonova bolest.
[0128]Specifičnije, predmet sadašnjeg pronalaska su i jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, derivatizovani oblici ili njihove kompozicije, za upotrebu u lečenju oboljenja, bolesti, i stanja odabranih od grupe koja se sastoji od: • hronične ili akutne bronhokonstrikcije, hroničnog bronhitisa, opstrukcije malih vazdušnih puteva, i emfizema, • opstruktivnog ili inflamatornog oboljenja vazdušnih puteva bilo koje vrste, etiologije, ili patogeneze, naročito opstruktivnog ili inflamatornog oboljenja vazdušnih puteva koji pripadaju skupu oboljenja odabranih od grupe koja se sastoji od hroničnog eozinofoličnog zapaljenja pluća, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća (COPD), COPD koji uključuje hronični bronhitis, emfizema pluća ili dispneje povezane sa ili one koja nije povezana sa COPD, COPD koji je karakterisan ireverzibilnom, progresivnom opstrukcijom vazdušnih puteva, sindroma respiratornog bola odraslih (ARDS), pogoršanje stanja vazdušnih puteva hiper-reaktivnošću kao posledica drugih terapija lekovima i oboljenja vazdušnih puteva povezanih sa plućnom hipertenzijom, • bronhitisa bilo koje vrste, etiologije, ili patogeneze, posebno bronhitisa koji pripada skupu odabranom od grupe koja se sastoji od akutnog bronhitisa, akutnog laringotrahealnog bronhitisa, arahidinskog bronhitisa, katarnog bronhitisa, krupus bronhitisa, suvog bronhitisa, infektivnog astmatičnog bronhitisa, produktivnog bronhitis, stafilokokusa ili bronhitisa izazvanog streptokokama i vezikulnog bronhitisa, • astme bilo koje vrste, etiologije, ili patogeneze, posebno astme koja pripada skupu odabranog od grupe koja se sastoji od atopične astme, ne-atopične astme, alergijske astme, atopične bronhijalne IgE-posredovane astme, bronhijalne astme, esencijalne astme, prave astme, unutrašnja astma prouzrokovana patofiziološkim poremećajima, spoljašnje astme prouzrokovane činiocima čovečje okoline, osnovne astme nepoznatog ili uzroka koji nije očigledan, ne-atopične astme, bronhitične astme, emfitemozne astme, astme prouzrokovane fizičkom aktivnošću, astme prouzrokovane alergenom, astme prouzrokovane hladnom vazduhom, astme prouzrokovane profesionalnom aktivnošću, infektivne astme prouzrokovane bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijske astme, početne astme, sindrom šištanja kod dece i bronhiolitisa,
• akutne povrede pluća,
• bronhiektaze bilo koje vrste, etiologije, ili patogeneze, posebno bronhiektaze iz skupa odabranog od grupe koja se sastoji od cilindrične bronhiektaze, sakulične bronhiektaze, štapićaste bronhiektaze, kapilarne bronhiektaze, cistične bronhiektaze, suve bronhiektaze i folikularne bronhiektaze.
[0129] Specifičnije, sadašnji pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, derivatizovane oblici ili njihove kompozicije, za upotrebu u lečenju COPD ili astme.
[0130] Pogodni primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjem (jedinjenjima) formule (I), ili farmaceutski prihvatljivih soli, derivatizovani oblici ili njihove kompozicije, uključujući, ali ni na koji način ograničavajući se na: (a) Inhibitora 5-Lipoksigenaze (5-LO) ili antagonista S-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) antagonista Leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTJ34, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) antagonisti Histaminskih receptora uključujući Hl i H3 antagoniste,
(d) vasokonstriktor simpatomimetički agensi ar i a2-adrenoceptor agonista za upotrebu kao dekongestant,
(e) kratko- ili dugo delujući P2agonisti,
(f) PDE inhibitori, npe. PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitori,
(g) Theofilin,
(h) Natrijum kromoglikat,
(i) COX inhibitori ne-selektivnih i selektivni COX-l ili COX-2 inhibitora (NSAIDs),
(j) Oralni i inhalirani glukokortikosteroidi,
(k) Monoklonalna antitela aktivna na endogene inflamatorne entitete,
(1) agensi Anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a),
(m) inhibitori Adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) antagonisti Kinin-B[- i B2-receptora,
(o) Imunosupresivni agensi,
(p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs),
(q) antagonisti Tahkinin NKi, NK2i NK3receptora,
(r) inhibitori Elastaze,
(s) agonisti Adenozin A2a receptora,
(t) Inhibitori urokinaze,
(u) Jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr. D2 agonisti,
(v) Modulatori NFkB puta, npr. IKK inhibitori,
(w) modulatori citokin signalizirajućeg puta kao što je p38 MAP kinaza ili syk kinaza,
(x) Agensi koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici,
(y) Antibiotico,
(z)HDAC inhibitori,
(aa) inhibitori PI3 kinaze, i,
(bb)CXCR2 antagonisti.
[0131]Prema sadašanjem pronalasku, poželjnije su kombinacije jedinjenja formule (I) sa:
• H3 antagonistima,
• p2 agonistima,
•PDE4inhibitorima,
• steroidima, posebno glukokortikosteroidima,
• agonistima adenozin A2a receptora,
• Modulatorima signalnih puteva citokina kao što je p38 MAP kinaza ili syk kinaza, ili, • Leukotrien antagonistima (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4.
[0132]Prema sadašanjem pronalasku, poželjnija je kombinacija jedinjenja formule (I) sa : • glukokortikosteroidima, posebno inhalisanim glukokortikosteroidima sa smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, ciklezonide i mometazon furoat, ili
02 agonistima uključujući posebno salbutamol, terbutalin, bambuterol, fenoterol, salmeterol, formoterol, tulobuterol i njihove soli..
[0133]Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (I):
Pobijanje1
tert- Butil 4- ciiano- 4. 4- difenilbutanoat
[0134]Suspenzija difenilacetonitrila (38.6g, 200mmol) u tert-butanolu (200ml) je zagrejana na 60°C na 30 minuta. Dobijeni rastvor je rashlađen na 50°C i rastvor kalijum hidroksida (0.6g, 10.69mmol) u metanolu (2mL) je dodat. Zatim je tert-Butil akrilat
(30mL, 200mmol) nakapan i smaša je mešana na 50°C 2 sata, a na sobnoj temperaturi još 18 sati. Potom je dodat kalijum hidroksid (0.6g, 10.69mmol) i smeša je zagrejana na 50°C na 3 sata. Dobijena smeša je zatim koncentrovana u vakumu,a ostatak je razblažen u dietil etru (300mL), ispran vodom (200mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncetrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje u čvrstom stanju bele boje sa 90% prinosom, 57.95g.
,HNMR(400MHz, CD3OD) 8: l.41(s, 9H), 2.29(t, 2H), 2.72(t, 2H), 7.29-7.33(m, IH), IH), 7.36-7.42(m, 9H); LRMS APCI m/z 322 [M+H]<+>
Pobijanje 2
4- Ciiano- 4. 4- difeniibutanoična kiselina
[0135]Smeša proizvoda iz Dobijanje 1 (S7.Sg, 179.13mmol)uhlorovodoničnoj kiselini (4N u dioksanu, 500mL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je koncetrovana u vakumu, a ostatak je tretiran toplim diizopropil etrom (ISOmL) i rashlađen na sobnu temperaturu. Dobijni čvrsta supstanca je profiltrirana, ispirena kroz diopropil etar (2x30mL), i osušena u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao beli kristal sa 77% prinosom, 36.45g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.35(t, 2H), 2.76(t, 2H), 7.30-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/z 266 [M+Hf
Pobijanje3
tert- Butil ( 3S>- 3- fenoksipirolidin- l- karboksilat
[0136]Di-izopropilazodikarboksilat (5.7mL, 29.38mmol) je dodat u ledom rashlađen rastvor (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinola (5g, 26.71mmol), fenola (2.5 lg, 26.71mmol) i tri fenil fosfina (7.71g, 29.38mtnol) u tetrahidrofuranu (70mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je koncetrovana u vakumu a ostatak je dva puta tretitan dietil etrom i profiltriran. Filtrat je ispran sa 1 N rastvorom natrijum hidroksida (20mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanje ostataka vrši se hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan.etil acetat, 90:10 u 83:17, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 75% prinosom, 5.27g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.45(m, 9H), 2.10-2.16(m, 2H), 3.40-3.59(m, 4H), 4.95-4.97(m, IH), 6.88-6.95(m, 3H), 7.24-7.28(m, 2H)
Pobijanje 4
tert- Butil ( 3SV- 3-( 3- MetoksifenoksnDirolidin- l- karboksiIat
[0137]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinola i 3-metoksifenola, koristeći isti metod kako je opisano u Dobijanje 3, kao guma sa 81% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:1.45(m, 9H), 2.14(bs, 2H), 3.40-3.58(m, 4H), 3.75(s, 3H), 4.95(m, IH), 6.45-6.54(m, 3H), 7.14-7.18(m, IH)
Dobiianie5
tert- Butil f3SV3- <benzUoksi) Dirolidin- l- karboksilat
[0138]Natrijum hidrid (60% rasvor u mineralnom ulju, 2.13g, 53.41mmol) je dodavan u porcijama u ledom rashlađeni rastvor (S)-(-)-N-boc-3-pirolidinola (lOg, 53.41mmol) u tetrahidrofuranu (lOOmL), smeša je mešana na 0°C 1 sat. Benzil bromid (6.4mL, 53.41 mmol) i tetrahidrofuran (50mL) su dodati i smeša je mešana 6 sati uz porast temperature do 25°C. Dobijena smeša je onda polako razređena vodom (50mL), koncentrovana u vakumu a vodeni ostatak je ekstrakovan etil acetatom (3x70mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (30mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi dao naranđžasto ulje. Ovo ulje je prečišćeno hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcije su isparile na sniženom pritisku a ostatak je dalje prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etilacetat, 66:33, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 74%
prinosom, 10.93g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6:1.45(s, 9H), 1.91-2.00(m, IH), 2.02-2.08(m, IH), 3.35-3.44(m, 4H), 4.13-4.17(m, IH), 4.51-4.52(m, 2H), 7.24-7.29(m, IH), 7.30-7.32(m, 4H);
LRMS APCI m/z 278 [M+H]<+>
Pobijanje 6
tert- Butil r3RV3-( benzilok3i) pirolidin- l- karboksilat
[0139] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od (R)-(-)-N-boc-3-pirolidinoIa i benzil bromida,
koristeći isti metod kako je opisano u Dobijanje 5. Sirovo jedinjenje je prečišćeno
hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88
amonijak, 95:5:0.5, da bi se proizveo željeni proizvod sa 97% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.46(s, 3H), 1.92-2.02(m, IH), 2.03-2.10(m, IH), 3.35-3.48(m, 4H), 4.14-4.19(m, IH), 4.49-4.57(m, 2H), 7.24-7.33(m, 5H)
Pobijanje 7
f3SV3- FenoksiDiroudin hidrohlorid
[0140] Smeša proizvoda iz Dobijanje 3 (5.25g, 19.96mmol) u hlorovodoničnoj kiselini
(4N u dioksan, 50mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena smeša je
koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa
100% prinosom.
<l>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.29-2.33(m, 2H), 3.42-3.56(m, 4H), 5.18-5.21(m, IH),
6.95-7.01 (m, 3H), 7.29-7.32(m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+H]<+>
Pobijanje 8
f3SV3-( 3- MetoksifenoksnpiroIidin
[0141] Smeša proizvoda iz Dobijanje 4 (3.19g, 10.8mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (4N
u dioksanu, 27mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dobijena smeša je zatim
koncentrovana u vakumu a ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni upotrebom
Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metano!om,zatim 1M amonijakom u metanolu, da bise dobilo naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 85% prinosom, 1.77g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.91-1.98(m, IH), 2.02-2.1 l(m, IH), 2.85-2.9l(m, IH), 3.02-3.08(m, 3H), 3.75(s, 3H),4.85-4.89(m, IH), 6.43-6.51(m, 3H), 7.12-7.16(m, IH); LRMS APCI m/z 194 [M+Hf
Pobijanje9
f3SV3-( Benzaoksi) pirolidin hidrohlorid
[0142]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 5, korišcenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 7, kao čvrsta supstanca sa 100% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.02-2.12(m, IH), 2.22-2.29(m, IH), 3.26-3.46(m, 4H), 4.35-4.37(m, IH), 4.55(s, 2H), 7.25-7.37(m, 5H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]<+>
Pobijanje 10
( 3R>3-( Benziloksi) pirolidin hidrohlorid
|0143]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 6, korišcenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 7, kao čvrsta supstanca sa 100% prinosom.,HNMR(400MHz, CDCI3) 6:1.96-2.05(m, IH), 2.20-2.15(m, IH), 3.49-3.32(m, 4H), 4.23-4.25(m, IH), 4.44^.54(m, 2H), 7.26-7.36(m, 5H), 9.74-9.88(m, 2H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]+
Pobijanje 11
5- Okso- 5- If3S>- 3- fenoksiĐirolidin- l- m- 2. 2- difenilDentan- nitril
[0144]Smeša proizvoda iz Dobijanje 2 (2.40g, 9.05mmol) i 7 (1.99g, 9.96mmol), 1 -(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimid hidrohlorida (1.55g, 9.96mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrata (1.35g, 9.96mmol) i trietilamina (1.38mL, 9.96mmol) u dihlormetanu (40mL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je zatim razblaženadihlormetanom (lOOmL),isprana IM hlorovodoničnomkiselinom (70mL), rastvorom IM natrijum hidroksida (30mL) i rastvorom soli (30mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rekristalizovan iz vrućeg etanola da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao čvrsti kristal sa 76% prinosom, 2.83g.
'HNMR(400MHz, CDjOD) 8:2.07-2.21(m, 2H), 2.33-2.38(m, IH), 2.43-2.47(m, IH), 2.69-2.84(m, 2H), 3.44-3.55(m, 2H), 3.58-3.67(m, 2H), 4.96-5.04(m, IH), 6.89(d, 2H), 6.93-6.96(m, IH), 7.24-7.46(m, 12H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Pobijanje12
5- Okso- 5- K3R)- 3- fenoksipiroUdin- l- iII- 2. 2- difenilpentan- nitril
[0145|Naznačeno jedinjenje je dobijeno od(3R)-3-fenoksipirolidina (WO 2005/061457) i proizvoda iz Dobijanje 2, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 11, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje sa 41% prinosom.
Pobijanje 13
5- ir3SV3-( 3- Metoksifcnoksi) DiroIidm- l- tIl- 5- okso- 2J- difenilpentan- nirril
[0146]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 2 i 8, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 11. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5, da bi proizveo željeni proizvod kao bezbojno ulje sa kvantitativnim prinosom. "HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 2.03-2.20(m, 2H), 2.32-2.37(m, IH), 2.43-2.47(m, IH), 2.66-2.84<m, 2H), 3.44-3.67(m, 4H), 3.74(s, 3H), 4.94-5.00(m, IH), 6.44-6.55(m, 3H), 7.13-7.19(m, IH), 7.28-7.46(m, 10H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<4>
Pobijanje 14
5- f( 3S)- 3- fBenziloksnpirolidin- l- ill- 5- okso- 2. 2- difenapentan- nitril
[0147]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 2 i 9, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 11, kao bledo narandžasta čvrsta supstanca sa 70% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.86-2.15(m, 2H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.35-3.62(m, 4H), 4.14-4.21(m, IH), 4.45-4.56(m, 2H), 7.22-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z412[M+H]<+>
Pobijanje15
5- f( 3RV3- rBcnzUokgnpirolidin- l- ill- 5- okso- 2. 2- difenilDentan- nitril
[0148JNjN'-Karbonildimidazol (27g, 162mrnol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 2 (36g, 13Smmol) u tetrahidrofuranu (600mL), smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor proizvoda iz Dobijanje 10 (31g, 141.75mmol) u tetrahidrofuranu (300mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je profiltrirana, isprana u tetrahidorfuranu, a filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je podeljen između vode (200mL) i etil acetata (600mL) organski sloj je odvojen, ispran vodom, 2N hlorovodoničnom kiselinom (2xl00mL) i rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Tretiranjem ostataka sa dietil etrom proizvodi se naznačeno jedinjenje sa 83% prinosom, 48.2g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.87-2.15(m, 2H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.74-2.82(m, 2H), 3.35-3.6l(m, 4H), 4.14-4.22(m, IH), 4.46-4.57(m, 2H), 7.23-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+Hf
Pobijanje 16
5- IOS>- 3- Hidroksipirolidin- l- UI- 5- meta- 2. 2- difenilheksanamid
[0149]Gvožđe (III) hlorid (1.57g, 9.70mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primer 11 (385mg, 0.84mmol) u dihlormetanu (lOmL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciji je dodata 2M hlorovodonična kiselina (6mL), filtrirana kroz Arbocel<®>, filtrat je bazifikovan 0.88 rastvorom amonijaka (20mL). Naslage filtrata su odvojene a vodeni rastvor je izvučen dihlormetanom (2x25mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakumu i prečišćavanje ostataka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 85:15:1.5, proizvodi naznačeno jedinjenje kao braon gumu sa 60% prinosom, 415mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.56-1.64(m, IH), 1.89-1.98(m, IH), 2.40-2.44(m, 3H), 2.47-2.52(m, IH), 2.61-2.67(m, IH), 2.74-2.78(m, IH), 4.17-4.22(m, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+Hf
Pobijanje17
5- fr3R>- 3- HidroksiDirolidm- l- iH- 5- meril- 2J- difeniu^ eksanarmd
(0150]IN Hlorovodonična kiselina (10.95mL, 10.95mmol) i 20% Pd(OH)2(lg) su dodati u rastvor proizvoda iz Primer 9 (Sg, 10.95mmol) u etanolu (250mL), smeša je mešana na 50°C, pod pritiskom od 50 psi vodonika 4 sata. Dobijena smeša je profiltrirana kroz Arbocel<®>i filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobila bela pena. Pena je ponovo rastvorena u etanolu (250mL), 20% Pd(OH>2(1 g) je dodat i smeša je mešana na 50°C, pod pritiskom od 50 psi vodonika 24 sata. Dobijena smeša je zatim profiltrirana kroz Arbocel<*>, isprana u etanolu, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je suspendovan u 0.88 amonijaku, ekstrakovan etil acetatom (3 x50mL) i kombinovani organski rastvor je ispran u rastvoru soli (50mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 90% prinosom, 3.63g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:0.99(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.56-1.63(m, IH), 1.89-1.96(m, IH), 2.39-2.44(m, 3H), 2.46-2.52(m, IH), 2.61-2.67(m, IH), 2.74-2.78(m, IH), 4.17-4.22(m, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]<+>
Pobiianie 18
5- f»3SV3- HidroksiPiroUdin- l- ill- 5- meriI- 2J- difenilheksan- nitril
[01511Gvožđe (III) hlorid (l.33g, 8.22mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primer 10 (1.2g, 2.74mmol) u dihlormetanu (25mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Rastvarač je uklonjenu vakumu iostatak je podeljen između 2M hlorovodonične kiseline (aq) (20mL) i dietil etra (30mL). Vodeni sloj je odvojen i bazifikovan na pH14 čvrstim natrijum hidroksidom. Dobijeni braon talog je sakupljen filtraciom i prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 85:15:1.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 50% prinosom, 475mg.
'HNMR(400MHz,CD3OD)5:1.1 1(s, 6H), 1.52-1.56(m, 2H), 1.69-1.76(m, IH), 1.95-2.04(m, IH),2.53-2.57(m, 2H), 2.62-2.65(m, IH), 2.69-2.76(m, IH), 2.83-2.95(m, 2H), 4.27-4.31(m, IH), 7.29-7.33(m, 2H), 7.36-7.45(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+HJ<+>
Pobijanje 195- K3Sy3-[( 6- metr- Butilidime^
difenilbeksanamid
(0152]1,1 ,-Azobis(>l,N,-dimetilformarnid) (95mg, 0.553mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (145mg, O.553mmol), 6-(tert-Butildimetilsililoksi)-2-nafthola [(I02mg, O.372mmol) EP625510, p!3] i proizvoda iz Dobijanje 17 (150mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu (SmL), smeša je grejana na 60°C 18 sati. Dodatni trifenil fosfin (145mg, 0.553mmol) i l,r-Azobis(N,N'-dimetilformamid) (95mg, 0.553mmol) su dodati i zagrevanje je nastavljeno sledećih 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu a ostatak je pročišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, zatim rastvorom 0.25M amonijaka u metanom. Osnovna frakcija je koncentrovana u vakumu i dalje prečišćena upotrebom RediSep<®>silika gel kartridža, eluiranjem smešom dihlormetan: metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 92:8:0.8) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje sa 20% prinosom, 46mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.24(s, 6H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 9H), 1.06(s, 3H) 1.15-1.29(m, 2H), 1.88-1.99(m, IH), 2.1 l-2.22(m, IH), 2.30-2.52(m, 2H), 2.54-2.62(m, IH), 2.64-2.69(m, IH), 2.72-2.82(m, IH), 2.82-2.90(m, lH),4.83-4.89(m, IH), 6.96-7.06(m, 2H), 7.12-7.34(m, 12H), 7.53-7.57(m, IH), 7.60-7.65(m, IH); LRMS APCI m/z 623
[M+H}<+>
Pobijanje 20
S- f( 3RK3- Hidroksipirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksan- nitril
10153)Gvožđe (III) hlorid (13.3g, 82.192mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primer 8 (9g, 20.548mmol) u dihlormetanu (200mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciji je dodata 2M hlorovodonična kiselina (150mL) uz mešanje 30 minuta. Organski sloj se odvojio a vodeni je ponovo ekstrakovan sa dodatnih lOOml dihlormetana. Kobinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani u vakumu.i prečišćeni hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:1:1.0, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 89% prinosom, 6.37g.
'HNMR(400MHz, CD3OD)8: I.18(s,6H), 1.58-1.62(m, 2H), I.76-1.84(m, IH), 1.96-2.05(m, IH), 2.55-2.59(m, 2H), 2.74-2.8l(m, IH), 2.87-2.93(m, IH), 2.98-3.06(m, 2H), 4.32-4.36(m, IH), 7.30-7.34(m, 2H), 7.37-7.46(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+HJ<+>
Pobiianie 21
2- Hloro- 3- MeroksifenoI
[0154]3-Hloroperoksibenzojeva kiselina (760mg, 4.396mmol) je dodavana u porcijama u rastvor 2-HIoro-3-Metoksibenzaldehida (500mg, 2.931mmol) u dihlormetanu (12ml), smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Još 3-hloroperoksibenzojeve kiseline (760mg, 4.396mmol) je dodato i smeša je mešana 18 sati. Rastvor je razblažen sa 12ml dihlormetana i ispran zasićenim rastvorom natrijum sulfata (15ml) i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (1 Sml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu dajući žutu gumu. Ostatak je rastvoren u metanolu (12ml), trietilamin(O.OSml) je dodat i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan u vakumu, rastvoren u dietil etru (20ml) i ekstrakovan IN natrijum hidroksidom (20ml). Vodeni sloj je zakišeljen do pHl dodavanjem u kapima 2N hlorovodonične kiseline i ekstakovan dietil etrom (2x25ml). Ovi kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao braon guma sa 70% prinosom, 325mg.
1 HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.83(s, 3H), 6.52-6.54(d, 2H), 7.01-7.06(t, IH)
Pobijanje 22
l- Hloro- 3- Fluoro- 2- Metoksibenzen
[0155]Metil jodid (850ul, 13.646mmol) i kalijum karbonat (943mg, 6.824mmol) su dodati u 2-hloro-6-fluorofenol (l.Og, 6.824mmol) u tetrahidrofuranu (lOml), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dobijena smeša je podeljena između dietil etra (SOml) i vode (50ml). Organska faza je ekstrakovana, isprana vodom (2 x 20ml) zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna tečnost sa 94% prinosom, 1.03g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.90-3.91 (s, 3H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.18-7.21(m, IH)
Pobijanje 23
3- Fluoro- 5- Metoksifenol
[0156]Boron tribromid (IM u dihlormetan, 9mL, 89.985mmol) je nakapan u ledom rashlađeni rastvor 3,5-dimetoksi fluorobenzena (3ml, 22.496mmol) u dihlormetanu (20mL), smeša je mešana od 0°C do sobne temperature 4 sata. Rastvor je rashlađen na 0°C, još boron tribromida (4ml, 44.992mmol) je dodato i mešanje nastavljeno, grejanjem do sobne temperature dodatnih 18 sati. Reakciji je dodat rastvora 0.88 amonijaka uz mešanje na sobnoj temperaturi 90 minuta. Organski sloj je odvojen i ekstrakovan 2N natrijum hidroksidom (3Omi), koji je zatim zakišeljen do pHl dodavanjem u kapima koncentrovane hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je zatim re-ekstrakovan dihlormetanom (3x1 SmL), kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa 54% prinosom, 1,72g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 3.72(s, 3H), 6.07-6.15(m, 3H)
Pobiianie 24
1- Fluoro- 3- Metokst- 5- Trifluorometil- benzen
[0157]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 3-fiuoro-5-trifluorometilfenola, korišcenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 22 da bi se dobilo bezbojno ulje sa 90% prinosom.
HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.84(s, 3H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.00(s, IH)
Dobiianie 25
4- Fluoro- 3- Metoksifenol
[0158]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-fluoro-3-metoksibenzaldehid, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 21, da bi se dobilo kao braon ulje sa 55% prinosom.
<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.79(s, 3H), 6.23-6.27(m, IH), 6.47-6.50(dd, IH), 6.81-6.86(m, 1 H)
Dobiianie 26
2- Fluoro- 3- MetoksifenoI
[0159]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 2-fluoro-3-metoksibenzaldehid, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 21, da bi se dobilo kao braon ulje sa 33% prinosom.
'HNMR^OOMHz, CD3OD) 8: 3.82(s, 3H), 6.47-6.55(m, 2H), 6.82-6.87(t, IH)
Dobiianie27
1 - Alilnksi- 3- hmmometil- benzen
[0160]U rastvor (3-aliloksi-fenil)-metanola (Tetrahedron, 2000,56(13), 1873-1882)
(1.07g, 6.49mmol) u THF-u (7mls) na 3°C je dodat karbon tetrabromid (2.69g, 8.1 lmmol) potom trifenilfosfin (2.13g, 8.1 lmmol) u THF-u (2mls). Dobijena smeša je mešana na 5°C 1 sat. Dobijena smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je ispran pentanom da bi se dobila žuta Čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentanretil acetat, 100:0, do 95:5 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo žuto ulje sa 24% prinosom, 350mg.
<l>HNMR(400MHz, CDCI3) 8:4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 5.26-5.35 (m, 1H), 5.37-5.47 (m, IH), 5.99-6.11 (m, IH), 6.82-6.90 (m, IH), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, IH).
Dobiianie 28
5-[( 3R)- 3- r3- AiaoksHrjenzUoksiVpirolidin- l- iII- S- metil- 2. 2- difenil- heksan- nitril
[0161 ]Proizvod iz Dobijanje 20 (179mg, 0.514mmol) u dimetilformamidu (3ml) je dodat u kapima u ledom rashlađeni rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0.770mmol) u dimetilformamidu (Iml). Posle mešanja od 1 sata proizvod iz Dobijanje 27 (175mg, 0.514mmol) u dimetilformamidu (lml) je dodat i smeša je zagrevana do sobne temperature 18 sati. Dobijena smeša je zatim ponovo rashlađena na 0°C i dodatni natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 31 mg, 0.770mmol) je dodat uz mešanje na sobnoj temperaturi još 3 sata. U rastvor je dodata voda u kapima,potom je koncentrovan u vakumu i podeljen između etil acetata (1 Omi) i vode (lOml). Organski sloj je ekstrakovan i ispran vodom (IOmi), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3, dobija se naznačeno jedinjenje kao bledo žuta guma sa 43% prinosom, 108mg.
1HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.44-1.51(m, 2H), 1.78-1.85(m, IH), 1.93-2.01(m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2.78(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.43(s, 2H), 4.5(M.55(m, 2H), 5.20-5.24(m, IH), 5.34-5.41(m, IH), 5.98-6.09(m, IH), 6.79-6.84(m, IH), 6.87-6.94(m, 2H), 7.18-7.21(t, IH), 7.26-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+Hf
Dobiianie 29
amid5- MedI- 2. 2- difenil- 5-[( 3RV3- 0- Dropeniloksi- benzi»oksi>- pu- olidin- l- il]-heksanske kiseline
[0162]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 28, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Primer 2, sa dodatkom kalijum hidroksida (2eq) posle 20 sati i neprekidnog zagrevanja dodatnih 4 sata da bi se dobio proizvod kao žuta guma sa 88% prinosom. ,HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.01(8, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.67-1.69(d, 3H), 1.74-1.82(m, IH), 1.88-1.95(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.47-2.53(m, IH), 2.55-2.74(m, 3H), 3.99-4.04(m, IH), 4.42(s, 2H), 4.85-4.87(m, IH), 6.40-6.42(d, IH), 6.88-6.90(d, IH), 6.96-6.99(m, 2H), 7.21-7.38(m, 1 IH); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Dobiianie 30
alil ester 3- Aliloksi- 4- fluoro- beazoieve kiseline
[0163]Alil bromid (3.04ml, 35.2mmol) je dodat u kapima u suspenziju 4-fluoro-3-Hidroksibenzojeve kiseline (2.5g, 16.0mmol) i kalijum karbonata (4.43g, 32.03mmol) u dimetilformamidu (50ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 18 sati. Rastvarač je uklonjenu vakumui ostatak je podeljen između dietil etra (30ml) i vode (30ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan dodatnim dietil etrom (2 x 20ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x lOml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna tečnost sa 100% prinosom, 3.82g.
<!>HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.65-4.66(d, 2H), 4.80-4.82(d, 2H), 5.28-5.48(m, 4H), 5.98-6.12(m, 2H), 7.10-7.14(dd, IH), 7.65-7.69(m, 2H); LRMS APCI m/z 237 [M+Hj'
Dobiianie 31
( 3- AlHoksi- 4- fluoro- feniD- metanol
[0164]Rastvor proizvoda iz Dobijanje 30 (2.0g, 8.47mmol) u tetrarudrofuranu (30ml) je dodavan u kapima preko 20 minuta u rastvor litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (IM, 16.9ml, 16.9mmol) na 0°C u gasovitom azotu, i rastvor je zagrevan do sobne temperature preko 5sati. Smeša je ohlađena na 0°C i sekvencijalno u kapima je dodavana voda (lml), vodeni rasvor natrijum hidroksida (2M, 2ml) i voda(3ml), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je profiltrirana kroz Celite® ,fiter je ispran etil acetatom (3 x20ml). Filtrat je odvojen i organski sloj ispran rastvorom soli (lOml), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna tečnost sa 100% prinosom, 1.75g.
,HNMR(400MHz, CDC13) 8:4.61-4.63(m, 4H), 5.29-5.32(d, IH), 5.41-5.45(d, IH), 6.02-6.11 (m, IH), 6.85-6.89(m, IH), 7.00-7.07(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OH]<+>
Dobiianie32
2- Aliloksi- 4- bromometiI- l- fluorobenzen
[0165]Dibromotrifenilfosforan (2.3g, 5.43mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 31 (900mg, 4.94mmol) u acetonitrilu (40ml) na sobnoj temperaturi rastvor je mešan 18 sati. Rastvarač je uklonjenu vakumui ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat (80:20) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna tečnost sa 31 % prinosom, 380mg. <l>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.44(s, 2H), 4.61-4.63(m, 2H), 5.30-5.34(m, IH), 5.41-5.47(m, IH), 6.02-6.11 (m, IH), 6.91-6.94(m, IH), 6.99-7.05(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]<+>
Dobiianie 33
5- l( 3RV3-( 3- Aliloksi- 4- fluoro- benz^ oksiVpiroHdin-^ ill- 5- metil- 2. 2- difen^ lheksan-
nitril
(0166) Natrijum hidrid (62mg, 1.55mmol) je dodat u porcijama u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanje 20 (270mg, 0.775mmol) u dimetilformamidu (3ml) u azotnoj atmosferi. Posle mešanja od 1.5 sata rastvor proizvoda iz Dobijanje 32 (380mg, 1.55mmol) u dimetilformamidu (2ml) je dodat i smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 18 sati. Rastvarač je uklonjenu vakumui ostatak je podeljen između etil acetata (lOml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (Sml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan dodatnim etil acetatom (lOml). Kombinovani organski slojevi isprani vodom (Sml), rastvorom soli (5ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (99:1:0.1 do 98:2:0.2 do9S:5:0.5) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 38% prinosom, lSOmg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.44-1.53(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.50-2.57(m, 3H), 2.67-2.79(m, 3H), 4.03-4.07(m, IH), 4.41(s, 2H),4.56-4.58(m, 2H), 5.22-5.26(m, IH), 5.36-5.41(m, IH), 5.99-6.08(m, IH), 6.85-6.88(m, IH), 6.98-7.06(m, 2H), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Pobijanje 34
5- ff3R>- 3-( 4- F1uoro- 3- proDeniloksi- b€ nziloksiVDirolidin- l- iII- 5- metil- 2. 2-
difeniihgksanamiii
[0167]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 33, korišcenjem istog metoda kako je opisano u Primer 2 da bi se dobilo kao bezbojno ulje sa 100% prinosom.
'HNMR(400MHz,CD3OD)8: 1.02(s,3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.32(m, 2H), 1.69-1.71(d, 3H), 1.77-1.86(m, IH), 1.89-1.97(m, !H),2.40-2.82(m,6H),4.02-4.07(m, IH), 4.39(s, 2H), 4.88-4.95(m, IH), 6.37-6.40(m, IH), 6.95-6.99(m, IH), 7.04-7.1 l(m, 2H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z 531 [M+H]<4>
Pobijanje35
3- Benziloksi- 5- Hidroksi- benzonitril
[0168]Cezijum karbonat (2.41g, 7.4mmol) je dodat u rastvor of 3,5-diHidroksi benzonitrila (l.Og, 7.4mmol) u dimetilformamidu (5ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 10 minuta. Benzil bromid (0.880ml, 7.4mmol) je dodat u kapima i smeša je zagrejana na 80°C 30 minuta. Rastvarač je uklonjenu vakumu,ostatak je tretitan vodom (lOml), zakišeljcn razvodnjenom hlorovodoničnom kiselinom (2M) i ekstrakovan etil acetatom (3 x 25ml). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x lOml), rastvorom soli (lOml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni, eluiranjem smešom etil acetat/pentan (20:80 do 50:50) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa 26% prinosom, 445mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 5.07(s, 2H), 6.67-6.70(m, 2H), 6.80(d, IH), 7.29-7.43(m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]"
Dobiianie 36
5- IGSV3- i3- Benzilok5i- 5- ciiano- fenoksiVpirolidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difenilheksanamid
[0169|Diizopropil azodikarboksilat (215pL, 1.09mmol) je dodat u kapima u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol), proizvoda iz Dobijanje 35 (369mg,
1.64mmol) i proizvoda iz Dobijanje 17 (200mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (lOmL),
smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu i prečišćena upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, potom IM amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakumu i dalje prečišćene hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol: O.88amonijak (98:2:0.2 do 97:3:0.3) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao narandžasta pena sa 25% prinosom, 80mg.
,HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.20-1.28(m, 3H), 1.81-1.87(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.34-2.83(m, 5H), 4.74-4.79(m, IH), 5.10(s, 2H), 6.72-6.74(m,
2H), 6.93(s, IH), 7.20-7.43(m, 15H); LRMS ESI m/z 574 [M+H]<+>
Dobiianie 37
5-{ t3SV3- U7-( ltert- Butil( dimetil) silU^
2. 2- difenilheksanamid
[0170|Rastvor Lr-AzobisOI.N'-dimetilformamida) (109mg, 0.630mmol) u
tetrahidrofuranu (2ml) je dodat u kapimauledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina
(165mg, 0.630mmol), 7-[[dimetil(l,l-dimetiletil)silil]oksiJnaftalen-2-ol [(115mg, 0.420mmol), Journal of Mcdicinal Chemistry, 1993, Vol. 36, No. 22, p3316] i proizvoda iz Dobijanje 17 (17 lmg, 0.467mmol) u tetrahidrofuranu (3mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata, potom na 60°C 18sati. Smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, potom 0.5M
amonijakom u metanom. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakumu i dalje prečišćene upotrebom RediSep<®>silika gel kartridža, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 92:8:0.8) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojnu gumu sa 34% prinosom, 90mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.25(s, 6H), 0.95-1.10(m, 15H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.95(m, IH), 2.18(m, IH), 2.34-2.52(m, 2H), 2.56-2.75(m, 2H), 2.76-2.86(m, IH), 2.87-2.94(m, IH), 4.90(m, IH), 6.83-6.96(m, 3H), 7.12(m, IH), 7.13-7.36(m, 10H), 7.58-7.66(m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]<h>
Dobiianie 38
alil ester 3- Metoksi- 4- hloro- benzoieve kiseline
[0171]Kalijum karbonat (4.44g, 32.156mmol) i alil bromid (2.78ml, 32.156mmol) su dodati u promešani rastvor 4-hloro-3-metoksibenzojeve kiseline (3g, 16.078mmol) u N,N-dimetilformamidu (30ml) i mešano je na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je podeljena između dietil etara (200ml) i vode(l 50ml), organska faza je ekstrakovana i dalje isprana vodom (150ml), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao narandžasto ulje sa 98% prinosom, 3.57g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 3.92(s, 3H), 4.79-4.82(d,2H), 5.26-5.29(d,IH), 5.37-5.42(d, IH), 6.00-6.10(m, IH), 7.44-7.46(d, IH), 7.56-7.59(dd, IH), 7.62-7.63(d, IH); LRMS ESI m/z227[M+H]<+>
Dobiianie 39
3- Hidroksi- 4- hloro- benzoieva kiselina
[0172]Boron tribromid (IM u dihlormetan, 31 mL, 31.504mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanje 38 (3.56g, 15.752mmol) u dihlormetanu (30mL) i smeša je mešana na 0°C do sobne temperature 18 sati. Reakciji je dodat rastvor 0.88 amonijaka uz mešanje na sobnoj temperaturi 90 minuta. Dobijena smeša je zakišeljena do pH 1 dodavanjem u kapima 2N hlorovodonične kiseline (aq) i ekstrakovan dietil etrom (2x50mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo žuta Čvrsta supstanca sa 90% prinosom, 2.45g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 7.36-7.38(d, IH), 7.44-7.47(dd, IH), 7.54-7.55(d, IH);
LRMS APCI m/z 171 [M-H]-
Dobiianie 40
alilester3- AUloksi- 4- hIoro- benzoieve kiseline
10173] Kalijum karbonat (4.9g, 35.057mmol) i alil bromid (3.07ml, 35.507mmol) su dodati u promešani rastvor proizvoda iz Dobijanje 39 (2.45g, 14.203mmol) u N,N-dimetilformamidu (30ml) i mešano je na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je podeljena između dietil etra (70ml) i vode (70ml), organska faza je zatim ekstrakovana i dalje isprana vodom (50ml), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 100:0 do 90:10, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo narandžasto ulje sa 74% prinosom, 2.65g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:4.66-4.68(d, 2H), 4.79-4.81 (d, 2H), 5.25-5.31 (t,2H), 5.36-5.49(q, 2H), 6.00-6.12(m, 2H), 7.45-7.47(d, IH), 7.56-7.59(dd, IH), 7.62(d, IH)
Dobiianie 41
( 3- AliIoksi- 4- hloro- fenil)- metanol
[0174)Rastvor proizvoda iz Dobijanje 40 (2.6g, I0.30mmol) u tetrahidrofuranu (40ml) je dodavan u kapima u promešan rastvor litijum aluminijum hidrida (1 M u tetrahidrofuran, 21 ml, 20.60mmol) preko 30 minuta na sobnoj temperaturi i mešanje 18 sati. U dobijenu smešu je dodata vođa u kapima (lml), 2M natrijum hidroksid (2ml) i voda (3ml) i mešana je 3 sata. Smeša je potom profiltrirana, isprana dietil etrom (2x20ml) i vodom (lOml). Organska faza je ekstrakovana, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 69% prinosom, 1.4g.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 4.50(s, 2H), 4.60-4.62(d, 2H), 5.24-5.28(d, IH), 5.42-5.48(d, IH), 6.03-6.12(m, IH), 6.87-6.90(d, IH), 7.05(s, 1H), 7.29-7.3l(d, IH); LRMS ESI m/z 198 [M+H]<+>
Dobiianie 42
2- Aliloksi- 4- bromometil- l- hIorobenzen
[0175]Dibromotrifenilfosforan (3.27g, 7.758mmol) je dodat u promešan rastvor proizvoda iz Dobijanje 41 (1.4g, 7.053mmol) u acetonitrilu (50ml) i mešano je na sobnoj temperaturi 18 sati. Još dibromotrifenilfosforana (3.27g, 7.758mmol) je dodato i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi sledećih 6 sati. Rastvor je potom koncentrovan u vakumu i rekristalizovan iz vrućeg etil acetata (25ml) i dietil etra (25ml). Čvrsta supstanca je profiltrirana iz rastvora i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan.etil acetat, 100:0 do 80:20, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 48% prinosom, 890mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 4.52(s, 2H), 4.6M.63(d, 2H), 5.25-5.29(d, IH), 5.42-5.48(d, IH), 6.02-6.11 (m, 1 H), 6.95-6.98(d, IH), 7.10(d, IH), 7.30-7.32(d, IH)
Pobijanje 43
5- fr3R)- 3- r3- Aliloksi- 4- hloro- benziloksi)- pirolidin- l- m- 5- metil- 2>2- difenilheksan-
nitril
[0176]Rastvor proizvoda iz Dobijanje 20 (180mg, 0.515mmol) u N,N-dimetilformamidu (3ml) je dodat u ledom rashlađeni rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 41 mg, 1.032mmol) u N,N-dimetilformamidu (2mL) i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Proizvod iz Dobijanje 42 (270mg, 1.032mmol) je dodat i smeša je mešana 18 sati od 0°C do sobne temperature. Reakcija je ledom rashlađena, još natrijum hidrida (41 mg, 1.032mmol) je dodato i smeša je mešana dodatna 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši je dodata voda (3mL), koncentrovana je u vakumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (30mL) i vode (20mL). Organski sloj je odvojen i ispran vodom (2x20mL), potom koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao braon guma sa 62% prinosom, 170mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, 1 H), 2.49-2.56(m, 3H), 2.65-2.79(m, 3H), 4.03-4.08(m, 1 H), 4.43(s, 2H),4.56-4.58(d, 2H), 5.22-5.26(d, IH), 5.39-5.45(d, IH), 5.99-6.08(m, IH), 6.85-6.88(dd, IH), 7.01-7.02(d, IH), 7.26-7.42(m, 11 H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Dobiianie 44
S- lGRV3-( 4- Hloro- 3- DroDepilQksi- benziloksiVpirolidiri- l- ill- 5- metil- 2. 2-
dlfenilh eksanamid
[0177JKalijum hidroksid (340mg, 6.055mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 43 (160mg, 0.303mmol) u 3 -metil-3 -pentanolu (7mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena do sobne temperaturi, koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetata (25mL) i vode (25mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (25mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuta guma sa 97% prinosom, 161 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.21-1.27(m, 2H),1.70-1.72(d, 3H), 1.74-1.80(m, IH), 1.87-1.93(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.45-2.50(m, IH), 2.53-2.57(dd, IH), 2.59-2.65(q, 1 H), 2.68-2.72(m, IH), 3.98-4.02(m, IH), 4.39(s, 2H), 4.93-5.00(m, IH), 6.38-6.40(m, 1 H), 6.94-6.97(dd, 1 H), 7.04(d, IH), 7.20-7.39(m, 11 H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<+>
Dobiianie 45
5- l( 3RV3-( 3- beiizUoksi- 4^ ciiano- fenoksnpirolidin- l- Ul- 5- metU- 2J- dtfenUheksanamid
[0178]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 26mg, 0.656mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanje 17 (200mg, 0.546mmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smeša je mešana 60 minuta. 2-Benziloksi-4-fluoro-benzonitril (136mg, 0.601 mmol) je dodat i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši je dodata voda (3mL), koncentrovana je u vakumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (15mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (2x1 OmL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88amonijak, 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 33% prinosom, 105mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.95(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.79-1.88(m, IH), 2.07-2.16(m, IH),2.33-2.49(m,2H),2.51-2.58(m,2H),2.67-2.74(m, IH), 2.79-2.83(m, IH), 4.80-4.84(m, IH), 5.20(s, 2H), 6.49-6.52(dd, IH), 6.57-6.58(d, IH), 7.20-7.38(m, 13H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.48-7.50(d, 1 H); LRMS APCI m/z 574 [M+H]<+>
Dobiianie 46
( 3- AlUoksi- 2- hloro- feniI)- metanol
[0179]Natrijum borohidrid (185mg, 4.883mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 99 (800mg, 4.07mmol) u etanolu (30ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeši je dodata voda (3Omi) potom glacijalna sirćetna kiselina u kapima do prestanka penušanja. Smeša je potom ekstrakovana dietil etrom (2 x 50ml) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 100% prinosom, 805mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5:4.60-4.62(m, 2H), 4.66-4.69(d, 2H), 5.24-5.28(d, IH), 5.43-5.47(d, lH),6.01-6.12(m, IH), 6.82-6.84(d, IH), 7.09-7.12(m, IH), 7.22-7.26(m, IH); LRMS ESI m/z 198 [M+H]<+>
Dobiianie 47
3- Aliloksi- 2- hloro- benzil bromid
[0180]Dibromotrifenilfosforan (1.87g, 4.431 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 46 (800mg, 4.028mmol) u acetonitrilu (30ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Još dibromotrifenilfosforana (1.87g, 4.431 mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 6 sati. Rastvor je koncentrovan u vakumu i ostatak rekristalizovan iz vrućeg etil acetata (15ml) i dietil etra (15ml). Čvrsta supstanca j e profiltrirana iz rastvora i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 100:0 do 90:10, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje u 27% prinosom, 285mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:4.61-4.63(m, 2H), 4.65(s, 2H), 5.26-5.29(d, IH), 5.43-5.49(d, 1 H), 6.00-6.1 l(m, 1 H), 7.01-7.03(d, 1 H), 7.08-7.10(d, 1 H), 7.20-7.24(t, 1 H); LRMS APCI m/z 262 [M+H]<+>
Dobiianie 48
5- lf3RV3-( 3- Amoksi- 2- hloro- t>€ nzUoksiVDirolidin- l- in- 5- mctil- 2. 2- difenilheksan-
nitril
[0181]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 47 i proizvoda iz Dobijanje 20, korišcenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanju 43, da bi se dobilo kao braon guma sa 46% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:1.03(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.45-1.5l(m, 2H), 1.81-1.90(m, IH), 1.95-2.04{m, IH), 2.50-2.58(m, 3H),2.65-2.79(m, 3H), 4.07-4.12(m, IH), 4.49-4.54(m, 2H), 4.59-4.61(m, 2H), 5.24-5.27(d, IH), 5.41-5.47(d, IH), 6.02-6.11 (m, 1 H), 6.96-6.98(d, 1 H), 7.06-7.08(d, IH), 7.17-7.42(m, I IH); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Dobiianie 49
5- IOR)- 3-( 2- Hloro- 3- DroDenaoksi- benziIoksi)- DiroUdin- l- ill- 5- metil- 2^-
difenilheksanamid
[0182]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 48, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 44, da bi se dobilo kao žuta guma sa 100% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:0.98(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.71-1.73(d, 3H), 1.78-1.85(m, IH), 1.90-1.97(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.61-2.67(q, lH),2.71-2.75(m, IH), 4.03-4.09(m, IH), 4.52-4.53(d, 2H), 4.93-5.00(m, IH), 6.40-6.42(m, IH), 7.00-7.02(d, IH), 7.1 l-7.40(m, 12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<f>
Dobiianie 50
5- Okso - 5- f4- fenoksipiperidin- l - il)- 2. 2- difenilpentan- ni^ ril
[0183]1-Hidroksibenzotriazol hidrat (5.67g, 42mmol) i trietilamin (14.88mL, I07mmol) su dodati u 4-cijano-4,4-difenilbutansku kiselinu (VV097/24325) (10.39g, 39mmol) i 4-fenoksi-piperidine hidrohlorid (6.32g, 36mmol) u N,N-dimetilformamidu (150mL). Smeša je mešana 10 minuta. l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (8.20g, 42mmol) je potom dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetata (lOOmL) i vode (lOOmL). Organski sloj je odvojen, ispran vodom (lOOmL) i rastvorom soli (30mL), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je tretiran dietil etrom, profiltriran, ispran dietil etrom i prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentanretil acetat, 75:25 do 50:50, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (14.4g) sa 95% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.74-1.90(m, 4H), 2.45-2.49(m, 2H), 2.79-2.83(m, 2H),
3.27-3.33(m, IH), 3.54-3.61 (m, IH), 3.62-3.74(m, 2H), 4.49-4.53(m, IH), 6.87-6.91 (m,
2H), 6.93-6.98(m, IH), 7.26-7.43(m, 12H); LRMS APCI m/z 426 [M+Hf
Pobijanje 51
tert- Butil 4- ff3- bromobenzil) oksilpiperidin- l- karboksilat
[0184] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 3.31 g, 83mmol) je dodat u
ledom rashlađeni rastvor l-tert-butoksikarbonil-4-Hidroksi-piperidina (16.64g, 83mmol) u
tetrahidrofuranu (200mL) i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. 3-Bromobenzil bromid
(20.66g, 83mmol) je dodatismeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Zatim je smeši
dodata voda (50mL)ikoncentrovana u vakumu. Vodeni ostatak je ekstrakovan etil
acetatom (2xl00mL) i kombinovane faze su isprane u rastvoru soli (lOOmL), osušene
iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom
na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 90:10 do 80:20, da bi se
dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 61% prinosom, 18.64g.
,HNMR(400MHz, CDC13) 5:1.45(s, 9H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H), 3.08-3.14(m, 2H), 3.52-3.58(m, IH), 3.73-3.79(m, 2H), 4.51(s,2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.38-7.41 (m, IH), 7.49(m, IH); LRMS APCI m/z372[M+H]<+>
Dobiianie 52
4- j( 3- Bromobenzil) oksilpiperidin
[0185] Hlorovodonična kiselina (4M u dioksan, 340mL) je dodata u rastvor proizvoda iz
Dobijanje 51 (18.64g, 50mmol) u dioksanu (50mL)ismeša je mešana na sobnoj
temperaturi 2.5 sata. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je rastvoren u
2M razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini (200mL) i ispran dietil etrom (2xl00mL). Vodeni
sloj je bazifikovan udo pH 10 pomoću vodenog rastvora 2M natrijum hidroksida,
ekstrakovan dietil etrom (3x200mL). Kombinovane organske faze su osušene iznad
natrijum sulfata i koncentrovane u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao
bezbojno ulje u 98% prinosom, 13.39g.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 6:1.45-1.55(m,2H),1.92-1.97(m, 2H), 2.58-2.64(m, 2H),
3.07-3.13(m, 2H), 3.42-3.49(m, IH), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.37-7.40(m, 1 H), 7.50(m, 1 H); LRMS APCI m/z 270 [M+H]<+>
Pobijanje 53
5-( 4- K3- Bromobenzil>oksiIpiperidui- l- in- 5- okso- 2^- difenilpentan- nitril
[0186]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-cijano-4,4-difenilbutanske kiseline (W09724325) i proizvoda iz Dobijanje 52 korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 50, sa 95% prinosom. <l>HNMR(400MHz, CDC13) 8:1.63(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.17(m, IH), 3.35(m, IH), 3.51-3.64(m, 2H), 3.88(m, IH), 4.44-4.53(m, 2H), 7.17-7.42(m, 14H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<f>
Pobijanje 54
amid 5- f4- Hklroksi- piperidin- l- il)- 5- nietiI- 2. 2- difeniI- heksanske kiseline
[0187]Vodeni rastvor 1 M HC1 (9.43mL, 9.43mmol) je dodat u promešani rastvor iz Primer 91 u etanolu (250mL). 20% Paladijum (II) hidroksid karbon (lg) je dodat i dobijena smeša je mešana u vodoničnoj atmosferi na pritisku (50psi) na 50°C 18 sati. Dobijena smeša je profiltrirana kroz Arbocel® i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rasvoren u vodi (lOOmL), rastvor je bazifikovan na pH 12 pomoću vodenog rastvora 2M natrijum hidroksida i ekstrakovan etil acetatom (3*100mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se proizvela bela pena sa 95% prinosom, 3.39g. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8:0.97(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.39-1.48(m, 2H), 1.74-1.78(m, 2H), 2.06-2.1 l(m, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.47(m, IH), 7.23-7.39(m, 10H); LRMS ESI m/z 381 [M+H]<+>
Pobijanje 55
5- Amino- 5- meril- 2^- difenHheksan- nitril
[0188]Kalijum tert-butoksid (203mg, 1.81mmol) i tert-Butil 4,4-dimetil-1,2,3-oksatiazinan-3-karboksilat 2,2-dioksid [(400mg, 1.5 lmmol), VVO2003037327, p83] su dodati u rastvor difenilacetonitrila (349mg, 1.8lmmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je tretiran hlorovodoničnom kiselinom (4M u dioksanu, lOmL) i zagrejana na 40°C 2.S sata. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je bazifikovan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrakovan etil acetatom (2x30mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 77% prinosom, 324mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8:1.17(m, 6H), I.48-1.57(m, 2H), 2.20-2.40(brs, 2H), 2.42-2.53(m, 2H), 7.22-7.43(m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]<+>
Dobiianie 56
S-( 3- Hidroksiazetidin- l- ilV5- metil- 2J- difenilheksan- nitrU
[0189]Smeša (+/-)-epihlorohidrina (1.47mL, 18.76mmol) i proizvoda iz Dobijanje SS (4.74g, 17mmoI) u metanolu (50mL) je zagrevana na 60°C u toku 48 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetata (50mL) i rastvora natrijum bikarbonata (30mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (2xS0mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo žuto ulje sa 50% prinosom, 2.86g.
1 HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.93(s, 6H), 1.29-1.39(m, 2H), 2.38-2.50(m, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.29-3.39(m, 2H), 4.29-4.39(m, IH), 7.24-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]<+>
Dobiianie 57
l-( 4- Ciiano- l. l- dimetil- 4. 4- difeniiButil) azetidin- 3- ilmetansuIfonat
[0190]Metan sulfonil hlorid (3.3mL, 43mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 56 (4.82g, 14.4mmol) u piridinu (50mL) rashlađenog na -15°C. Smeša je mešana 2 sata, uz porast temperature na 0°C, potom koncentrovana u vakumu. Ostatak je podeljen između etil acetata (lOOmL) i rastvora natrijum bikarbonata (lOOmL) i organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etilacetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1) 2:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 81% prinosom, 4.80g. ,HNMR(400MHz, CDC13) 6: 0.95(s, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.25-3.37(m,2H), 3.44-3.56(m, 2H), 5.00-5.06(m, IH), 7.23-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/z 413 [M+H]+
Dobiianie 58
Azetidin- 3- il metansulfonate hidrohlorid
(0191]Smeša od l-(difenilmetil)azetidina-3-il metansulfonata (W09725322, p64), (20g, 63mmol) i hloroetilhloroformata (lOmL, 95mmol) u dihlormetanu (lOOmL) je zagrevana pod reiluksom 2.5 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakumu i ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (lOOmL) i zagrevan pod refluksom naredna 2.5 sata. Smeša je potom rashlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa kvantitativnim prinosom, 9.6g.<l>HNMR(400MHz, DMSO-de) 8: 3.28(s, 3H), 4.00-4.15(m, 2H), 4.31(m, 2H), 5.28-5.38(m, IH); LRMS APCI m/z 152 [M+H]<+>
Dobiianie 59
4- Ciiano- 4. 4- difenilbutanoil hlorid
(0192]N,N-Dimetilformamid (1 drop) je dodat u suspenziju od 4-cijano-4,4-difenilbutanojeve kiseline [(7.8g, 29mmol), W097/24325] i oksalil hlorida (5.2mL, 60mmol) u dihlormetanu (40mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakumu i ostatak je azeotropiran toluenom (3x50mL) da bi se dobilo sirovo naznačeno jedinjenje. Materijal je korišten u Dobijanje 60 bez daljeg prečišćavanja.
Dobiianie 60
M4- Cii* ano- 4. 4- difenilbutanoinazetidin- 3- il metansulfonat
[0193]Trietilamin (12.3mL, 87mmol) i rastvor proizvoda iz Dobijanje 59 (8.23g, 29mmol) u dihlormetanu su dodati u kapima u rastvor proizvoda iz Dobijanje 58 (5.53g, 29mmol) u dihlormetanu (50mL), rashlađenog na -78°C, i smeša je mešana na ovoj temperaturi 1 sat. Dobijenoj smeši je dodata 2N hlorovodonična kiselina (50mL) i organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:pentan, 50:50 do 100:0, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 97% prinosom, 11-4g. 1 HNMR(400MHz, CDC13) 5: 2.17-2.29(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.05(s, 3H), 4.03-4.20(m, 2H), 4.26-4.38(m, 2H), 5.18-5.22(m, IH), 7.24-7.45(m, 10H); LRMS APCI m/z 399 [M+H]<+>
Dobiianie 61
5- i3-[ 2-( Ben^ Uoksi) fenoksilazeridin- l- il}- 5- Qkso- 2. 2- difenUpcntan- nitril
[0194]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 60 i 2-(benziloksi)fenola, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Primer 99, kao žuto ulje sa 77% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 2.18-2.24(m, 2H), 2.75-2.80(m, 2H), 4.02-4.10(m, 2H), 4.23- 4.33(m, 2H), 4.82-4.91 (m, IH), 5.08(s, 2H), 6.62-6.65(m, IH), 6.84-6.99(m, 3H), 7.24- 7.43(m, 15H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<4>
Dobiianie 62
5-( 3- 12- IBeiizilok8nfenoksilazetidin- l- in- 5- metil- 2. 2- difcpiUieksan- nitril
10195]Rastvor proizvoda iz Dobijanje 61 (700mg, 1.39mmol) u tetrahidrofuranu (lOmL) je rashlađen na -35°C. Cirkonijum hlorid (650g, 2.78mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na -35°C 1 sat. Metil magnezijum hlorid (3M u tetrahidrofuranu, 4.2mL, 12.6mmol) je potom dodat u kapima i smeša je mešana 3 sata, uz održavanje temperature ispod -20°C. Reakciji je dodat rastvor IN natrijum hidroksida (lOmL) i smeša je profiltrirana kroz Arbocel<®>, isprana etil acetatom. Organski sloj filtrata je odvojen, ispran
rastvorom soli (20mL), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 85:15 do 50:50 dobija se naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 10% prinosom, 69mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.98(s, 6H), 1.35-1.42(m, 2H), 2.45-2.58(m, 2H), 3.20-3.32(m, 2H), 3.40-3.55(m, 2H), 4.68-4.78(m, IH), 5.13(s, 2H), 6.64-6.72(d, IH), 6.85-6.99(m, 3H), 7.24-7.48(m, 15H); LRMS ESI m/z 517 [M+H]<+>
Dobiianie 63
5- 13- I2- fBenzilok8i) fenoksilazetidin- l- ill- 5- metil- 2. 2- difeniUieksanamid
[0196]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 62, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Primer 100, kao bezbojna guma sa 55% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.90(s, 6H), 1.15-1.22(m, 2H), 2.42-2.52(m, 2H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.40-3.58(m, 2H), 4.65-4.78(m, 1 H), 5.13(s, 2H), 5.40-5.60 (m, 2H), 6.62-6.70(m, IH), 6.82-6.97(m, 3H), 7.23-7.44(m, 15H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Dobiianie 64
3- Fenoksiazetidin hidrohlorid
[0197]10% Pd/C (2.5g) je dodat u rastvor 1 -(difenilmetil)-3-fenoksi-azetidina (27.7g, 88mmol) u etanolu (lOOmL) i sirćetne kiseline (lOOmL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, na pritisku od 50psi vodonika, 24 sata. Dobijena smeša je potom profiltrirana kroz Arbocel<®>i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u dietil etru (200mL), rashlađen na 0°C i tretiran hlorovodoničnom kiselinom (1 M u dietil etaru, 120mL). Rastvarač je potom isparavan na sniženom pritisku i ostatak je azeotropiran toluenom i tretiran etil acetatom da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa 86% prinosom, 13.99g.
LRMS APCI m/z 160 [M+HJ<+>
Dobiianie65
5- Okso- 5-( 3- fenoksiazetidin- l- in- 2. 2- difenilpentanonitrH
[0198]Smeša proizvoda iz Dobijanje 64 (1.13g, 7.6mmol), 4-cijano-4,4-difenilbutanojeve kiseline [(2.4g, 9.12mmoI), W097/24325], l-(3-dimetilaminopropila)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (1.76g, 9.12mmol), 1-Hidroksibenzotriazol hidrata (l.30g, 9.12mmol) i N,N-diizopropiletilamina (5.3mL, 19mmol) u dihlormetanu (SOmL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je potom razblažena etil acetatom (50mL), isprana 2M hlorovodoničnom kiselinom (30mL), i rastvorom natrijum bikarbonata (30mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 100:0 do 0:100, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 75% prinosom, 2.28g.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8:2.20-2.25(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 3.97-4.08(m, 2H), 4.28-4.40(m, 2H), 4.85-4.90(m, IH), 6.65-6.74(m, 2H), 6.98-7.04(m, IH), 7.24-7.43(m, 12H); LRMS APCI m/z 397 [M+H]<+>
Dobiianie 66
tert- Butil[ 4-( iodometil) fenoksildimetilsiIan
10199]Trifenil fosfin (1.32g, 5.03mmol), imidazole (370mg, 5.47mmol) i jodin (1.16g, 4.61 mmol) su dodati u ledom rashlađeni rastvor 4-(tert-Butildimetilsililoksi)benzil alkohola [(lg, 4.19mmol), Tet. Lett. (2004), 45,9617] u tetramdrofuranu (50mL) i smeša je mešana na 0°C 10 minuta i na sobnoj temperaturi još 30 minuta. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetata i vode Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan, dobija se naznačeno jedinjenje sa 41% prinosom, 600mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 4.26 (s, 2H), 6.72-6.98 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H)
Dobiianie67
5- Aliloksi- 2. 4- dihloro- fenol
[0200]4,6-dihIororesorcinol (3.80g, 21mmol), alil bromid (1.82mL, 21mmol) i kalijum karbonat (2.24g, 2lmmol) su kombinovani u DMF-u i mešani na sobnoj temperaturi 18 sati. DMF je uklonjen u vakumu i ostatak zakišeljen 2M hlorovodoničnom kiselinom
(50mL) i ekstrakovan etil acetatom (2x50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan.etil acetat 9:1 do 4:1 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuto ulje sa 27% prinosom, 1.24g.
"HNMR(400MHz, CDC13) 8:4.55-4.60 (m, 2H), 5.33-5.52 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, IH), 6.62 (s, IH), 7.3 (s, 1 H); LRMS ESI m/z 217 [M-H]<+>
Pobijanje 68
5- I3-( 5- AIUoksi- 2. 4- dihloro- fcnoksiVazetidin- l- Ul- 5- metil- 2J- difenil- heksan- nitril
[0201]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 67 i Dobijanje 57, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Primer 99, kao bezbojna guma sa 93% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8:0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, IH), 5.32-5.38 (m, IH), 5.40-5.48 (m, IH), 5.95-6.10 (m, IH), 6.28 (s, IH), 7-25-7.45 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Pobijanje 69
2- AhIoksi- 4. 5- dihIoro- fenol
[0202)Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4,5-dihlorkatehol korišćenjem istog metoda kako je opisano u Dobijanje 67, kao roze čvrsta supstanca sa 62% prinosom.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8:4.55-4.60 (m, 2H), 5.35-5.45 (m, 2H), 5.81 (IH, s), 5.95-6.10 (m, 1 H), 6.90 (s, IH), 7.03 (s, IH); LRMS APCI m/z 217 [M-H]<+>
Pobijanje 70
5- I3- t2- Aliloksi- 4. 5- dihloro- fcnoksiVazeridin- l- ill- 5- medl- 2. 2- <Ufenil- heksan- nitril
[0203]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 69 i Dobijanje 57, korišćenjem istog metoda kako je opisano u Primer 99, kao bezbojna guma sa 75% prinosom.
•HNMR(400MHz, CDCI3)S: 0.98 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.15-
3.25 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, IH), 5.28-5.42 (m, 2H), 5.95-6.10 (m, IH), 6.65 (s, IH), 6.95 (s, 1 H), 7-25-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 535
[M+H]<+>
Pobijanje71
l- Aliloksi- 3- bromoroerH- benzen
[02041U rastvor (3-aliIoksi-fenil)-metanola (Tetrahedron (2000), 56(13), 1873-1882)
(1.07g, 6.49mmol) u THF-u (7mls) na 3°C je dodat karbon tetrabromid (2.69g, 8.1 lmmol) ?potom trifenilfosfin (2.13g, 8.1 lmmol) u THF-u (2mls). Dobijena smeša je mešana na 5°C 1 sat. Dobijena smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je ispran pentanom da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentanretil acetat, 100:0, do 95:5 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo žuto ulje sa 24% prinosom, 350mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8:4.47 (s, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 5.26-5.35 (m, IH), 5.37-5.47 (m, 1 H), 5.99-6.11 (m, 1 H),6.82-6.90 (m, IH), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.21-7.30(m,
IH).
Pobijanje72
5- 13^ 3- AiUoksi- beiMUoksiVazetidm- l- m
[0205JNatrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 24mg>0.596mmol) je dodat u porcijama u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanje 56 (166mg, 0.496mmol) u N,N-dirnetilformarnidu (2mL) i smeša je mešana at 0°C 15 minuta. Proizvod iz Dobijanje 71 (169mg, 0.746mmol) je dodat i smeša je mešana 0.5 sats na 0°C. Dobijenoj smeši je potom dodata 2N hlorovodonična kiselina (2mL) potom je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijena smeša je potom podeljena između etil acetata (50mL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (lx50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 54% prinosom, 130mg.
<!>HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.93(s, 6H), 1.26-1.38 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.96-3.10
(m, 2H), 3.18-3.36 (m, 2H), 4.06-4.18 (m, IH), 4.39 (s, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.25-5.33 (m, IH), 5.37-5.47 (m, IH), 6.00-6.11 (m, IH), 6.81-6.93(m, 3H), 7.20-7.45(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 481 [M+H]<+>
Dobiianie73
amid 5- Meitl- 2. 2- difenil- 5- I3- f3- proDenUoksi- penziloksiVazetidin- l- iIl- heksanske
kiseline
[0206]Kalijum hidroksid (303mg, 5.42mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 72 (130mg, 0.27 lmmol) u 3 -meti I -3 -pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetat (50mL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (2x30mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobila bezbojnoa guma sa 96% prinosom, 130mg. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.87(s, 6H), 1.07-1.19(m, 2H), 1.64-1.76 (m, 3H), 2.37-2.47(m, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.20-3.40(m, 2H), 4.08-4.20(m, IH), 4.35 (s, 2H), 4.83-4.93(m, IH), 5.35-5.65 (d, 2H), 6.34-6.40 (d, IH), 6.88-6.98(m, 3H), 7.20-7.40 (m, 11 H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]<+>
Dobiianie 74
3- AIiloksi- 2. 6- dihloro- benzakiehid
[0207]2,6-dihloro-3-Hidroksibenzaldehid (960mg, 5.03mmol) (Svnthesis, 2004,12, 2062), alil bromid (431 uL, 5.03mmol) i kalijum karbonat (563mg, 10.06mmol) su kombinovani u DMF-u (5mL) i mešani na sobnoj temperaturi 18 sati. DMF je uklonjen u vakumu i ostatak podeljen između dietil etrar (50mL) i vode (30mL). Slojevi su odvojeni a vodeni je ekstrakovan dietil etrom (2x30mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 75.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8:4.62-4.65 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, IH), 5.45-5.52 (m, IH), 6.00-6.13 (m, IH), 7.00-7.04 (m, IH), 7.27-7.35 (m, IH), 10.46 (s, IH); LRMS APCI m/z 232 [M+H]<+>
Dobiianie 75
( 3- AlUoksi- 2. 6- dihloro- feniO- metanoI
(0208]Proizvod iz Dobijanje 74 (~5.03mmol) je rastvoren u etanolu (30mL) i natrijum borohidrid (284mg, 7.79mmol) je dodat. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodata je voda (30mL) i glacijalna sirćetna kiselina je dodavana u kapima do prestanka penušanja Smeša je ekstrakovana dietil etrom (2x50mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani u rastvoru soli, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 76.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 4.54-4.64 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.33-5.38 (m, IH), 5.43-5.52 (m, 1 H), 5.99-6.11 (m, IH), 6.83-6.88 (m, IH), 7.24-7.28 (m, IH).
Dobiianie76
l- Aiaoksi- 2«4- dihloro- 3- hlorqmetil- benzen
10209]Proizvod iz Dobijanje 75 (400mg, 1.72mmol) je rastvoren u dihlormetanu (20mL) i thionil hlorid (312uL, 4.29mmol) je dodavan preko 1 minuta. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodata je voda (2xl0mL). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca sa 91% prinosom (390mg)
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8:4.54-4.64 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.28-5.37 (m, IH), 5.42-5.50 (m, IH), 5.99-6.11 (m, 1 H), 6.83-6.91 (m, IH), 7.24-7.33 (m, IH).
Dobiianie77
5- 13-( 3- Alitotai- 2. 6- dihioro- bei^
[0210]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 25mg, 0.629mmol) je dodat u porcijama u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanje 56 (140mg, 0.419mmol) u N,N-dimetilformamidu (2mL) i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Proizvod iz Dobijanje 76 (137mg, 0.546mmol) je dodat u DMF (1 mL) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši je potom dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (lOmL) i dobijena smeša je ekstrakovana dietil etrom (3x50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 87% prinosom, 200mg. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5:0.95 (s, 6H), 1.28-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, IH), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.26-5.35 (m, IH), 5.42-5.48 (m, 1 H), 6.00-6.08 (m, 1 H), 6.82-6.85 (m, 1 H), 7.21-7.44 (m, I IH); LRMS APCI m/z 549 [M+H]<+>
Dobiianie 78
amid5-( 3- f2. 6- Dihloro- 3-[(( Eypropen^
difenil- heksanske kiseline
[0211]Kalijum hidroksid (400mg, 7.14mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanje 77 (200mg, 0.364mmol) u 3-metil-3-pentanolu (3mL) i smeša je zagrevana na 120°C 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena do sobne temperature, koncentrovana u vakumu i ostatak je podeljen između etil acetata (50mL) i vode (30mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (2x50mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Rekristalizacijom iz diizopropiletra dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca sa 73% prinosom, 150mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.90 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.98-5.07 (m, IH), 5.35-5.63 (brm, 2H), 6.25-6.28 (m, 1 H), 6.92-6.95 (m, IH), 7.21-7.38 (m, II H); LRMS ESI m/z 567 [M+H]<+>
Dobiianie 79
2- ciklopenril- etilestarsulfaminske kiseline
[0212]U hlorosulfonil izocianat (275mL, 3.15 mol) na 0°C je dodavana mravlja kiselina (119mL, 3.15 mol), u kapima. Dobijena čvrsta supstanca je je mešana na 0°C još 20 minuta. Ostatak je razblažen dihlormetanom (875mL) i zagrevan do sobne temperature 1 sat. Dobijena smeša je rashlađena u slanom ledenom rastvoru i rastvor 2-ciklopentil etanol (240g, 2.1 mol) upiridinu (255mL, 3.15 mol) i dihlormetan (2.1L) je dodat, održavajući temperaturu ispod 7°C. Posle 2 sata, proizvod je koncentrovan u vakumu, razblažen etil acetatom, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, pro filtri ran i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom 90:10 do 50:50 heptan.etil acetat, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje u 95% prinosom (276g).
Dobiianie 80
8- Oksa- 7- ria- 6- aza- spiro[ 4. 51dekan 7. 7- dioksid
[0213]U proizvod iz Dobijanje 79 (276g, 1.43mol) u dihlormetanu (7.1 L) na sobnoj temperaturi su dodati magnezijum oksid (132.5g, 3.29mol), iodobenzen diacetat (507g, 1.57mol) i rodijum acetat dimer (12.6g, 0.028mol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Ostatak je pro filtriran kroz sloj celita i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom 90:10 do 50:50 heptan:etil acetat, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela kristalizovana čvrsta supstanca sa 75% prinosom (205g).
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 1.63-1.78 (m, 4H), 1.79-2.00 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 2H), 4.64-4.67 (m, 2H), 4.71 (s, IH); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]<+>
Dobiianie 81
terc- Butilestar7. 7- Diokso- 8- oksa- 7Iambda* 6*- tia- 6- aza- spirol4. 51dekan- 6-
karboksilina kiselina
[0214]Proizvod iz Dobijanje 80 (1 .Og, 5.23mmol), di-fc?/Y-Butil dikarbonat (1.36g, 6.24mmol), trietiamin (1.06g, 10.5mmol) i 4-dimetilaminepyridine (126mg, 1.03mmol) su kombinovani na sobnoj temperaturi u dihlormetanu (50mL). Posle 3 sata, proizvod je ispran amonijum hloridom (50mL, sat. aq.) i organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom 100:0 do 80:20 pentan:etil acetat, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 46% prinosom (700mg). 'HNMR(400MHz, CDC13) 8:1.48 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.17-2.33 (m, 4H), 4.57-4.63 (m, 2H).
Dobiianie 82
4- ri- Aimno- ciklopeota>- 2. 2- difenil- butironitril
[0215]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 81 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 55, sa 67% prinosom.
'HNMR^OOMHz, CDC13) 6: 1.43-1.58 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 305[M+H]<+>
Dobiianie 83
4- [ l- r3- Hidroksi- azetidm- l- m- ciklooentill- 2. 2- difena- butironitril
[0216]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 82 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 56, sa 52% prinosom.
,HNMR(400MHz, CDCl3) 5:1.25-1.38 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, IH), 7.25-7.48 (m, 10H); LRMS APCI m/z 361 [M+H]<+>
Dobiianie 84
l- fl-( 3- ciiano- 3J- difenil- propiI>- ciklopentill- azetidin- 3- ilestar metansulfonske
kiseline
[0217]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 83 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 57, sa 59% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5:1.25-1.67 (m, 10H), 2.42-2.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.95-5.05 (m, IH), 7.27-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z439 [M+Hf
Dobiianie 85
5- ( 3- f3- Aiiloksi- 4- hloro- benziloksi>- azetidin- l- iIl- 5- metil- 2J- difenil- hcksan- nirri]
[0218]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 56 i proizvoda iz Dobijanje 42 koristeći sličan metod kako je opisano u Primer 101, sa 83% prinosom.
'HNMR(400MHz,CDCl3) 5:0.92 (s, 6H), 1.32-1.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.97-3.06
(m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, IH), 4.36 (s, 2H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 5.43-5.63 (m, IH), 6.02-6.16 (m, IH), 6.80-6.85 (m, 1 H), 6.92.(s, 1 H), 7.23-7.42 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 515 [M+H]<+>
Dobiianie 86
amidS-( 3- f4- Hloro- 3- f(( EVpropeninota^^
difenil- heksanske kiseline
[0219]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 85 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 73, sa 75% prinosom.
LRMS APCI m/z 533 [M+H]<+>
Dobiianie 87
4- a- 13- f3- Aiaoksi- 4- hlQro- fenoIcsi^
[0220]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 84 i 3-aliloksi-4-hlorofenola (EP78099) koristeći sličan metod kako je opisano u Primer 99, sa 82% prinosom. 'HNMR(400MHz,CDCl3)8: 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.60-4.73 (m, IH), 5.26-5.35 (m, IH), 5.43-5.53 (m, IH), 6.00-6.13 (m, IH), 6.20-6.28 (m, IH), 6.42 (s, IH), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.23-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Dobiianie 88
4- Il- f3-( 4- Hloro- 3- lffEVpropeninokgiI- fenoksi)- azetidin- l- aVciklopentill- 2. 2-
difenilbutiramid
[0221]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 87 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 73, sa 49% prinosom.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]<+>
Dobiianie 89
3- Bromo- S- metoksi- fenol
[0222]l -bromo-3,5-đimetioksibenzen (3 .Og, 13.8mmol) je rastvoren u dihlormetanu (45mL) i rastvor je rashlađen na -78°C. Boron tribromid (IM u dihlormetan, 41mL, 4lmmol) je dodat i rastvor je postepeno zagrevan do sobne temperature u toku 18 sati. Posle rashlađivanja na -78°C, dodata je voda (lOOmL).Organske supstsnce su odvojene i isprane u rastvoru natrijum tiosulfata potom u vodi, zatim su osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane u vakumu. Ostatak je prečišćen hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat 100:0 do 80:20, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje sa 16% prinosom (470mg).
'HNMR(400MHz, MeOD) 8: 3.76 (s, 3H), 6.28 (s, IH), 6.53-6.57 (m, 2H).
Pobijani* e 90
4- Aliloksi- 3- hloro- benzaldehid
[0223]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 3-hloro-4-Hidroksibenzaldehida koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 74, sa 96% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 91. 'HNMR(400MHz, CDC13) 8:4.68-4.76 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 5.44-5.56 (m, IH), 6.02-6.15 (m, IH), 7.01-7.05 (m, IH), 7.76-7.79 (m, IH), 7.93 (s, IH), 9.86 (s, 1 H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]<+>
Dobiianie 91
( 4- Aliloksi- 3- hloro- fenil)- metanol
[0224]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 90 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 75, sa 100% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 92. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 8:4.61-4.65 (m, 4H), 5.28-5.36 (m, IH), 5.44-5.52 (m, IH), 6.02-6.13 (m, 1 H), 6.88-6.94 (m, IH), 7.17-7.20 (m, IH), 7.40 (s, IH).
Dobiianie 92
l- Aliloksi- 2- hloro- 4- hlorometil- benzen
[0225JNaznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 91 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 76, sa 70% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 94.
<!>HNMR(400MHz, CDC13) S: 4.52 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.43-5.54 (m, 1 H), 6.01-6.12 (m, IH), 6.86-6.94 (m, IH), 7.20-7.24 (m, IH), 7.42 (s, IH).
Pobijanje 93
amid 5-( 3- Hidroksi- azetidin- l- il)- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanske kiseline
(0226J Proizvod iz Primer 102 (5.2g, 12.2mmol), amonijum format (4.25g, 92mmol) i paladijum hidroksid 20 wt % Pd na karbonu (1.7g) su kombinovani u etanolu (150mL) i mešani pod refluksom 1 sat. Posle rashlađivanja, ostatak je profiltriran kroz Arbocel<*>, ispran MeOH (50mL). Filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je razblažen etil acetatom (lOOmL) i ispran rastvorom natrijum bikarbonata (30mL, sat. aq.).Organski ekstrat je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Naznačeno jedinjenje je dobijeno kao bezbojna pena sa 97% prinosom, 4.2g.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.94 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.56-5.80 ( br m, 2H), 7.15-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 353 [M+H]<+>
Dobiianie 94
amid 5- t3-( 4- Aliloksi- 3- hloro- benziIoksi)- azetidm- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0227J Proizvod iz Dobijanje 93 (300mg, 0.85mmol) je rastvoren u DMF-u na 0°C (5mL) i natrijum hidrid (60% disperzija u ulju, 62mg, 1.6mmol) je dodat Posle 30 minuta, rastvor proizvod iz Dobijanje 92 (210mg, 1.15mmol) u DMF-u (lmL) je dodat. Posle 30 minuta, dodato je 2N HC1 (20ml), bazifikovano zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i proizvod je ekstrakovan etil acetatom (20mL). Organski ekstrat je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlormetan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 22% prinosom, 1 OOmg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.98-
3.08 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 2H), 5.27-5.35 (m, IH), 5.45-5.50 (m, IH), 5.40-5.60 (br m, 2H), 6.01-6.13 (m, tH), 6.85-6.92 (m, IH), 7.07-7.15 (m, IH), 7.20-7.37 (m, 11 H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Dobiianie 95
2- AIiloksi- 4- hloro- benzaldehid
[0228J Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-hloro-2-Hidroksibenzaldehid koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 74, u sa 85% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 96.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 4.62-4.66 (m, 2H), 5.35-5.39 (m, IH), 5.40-5.46 (m, IH), 6.02-6.13 (m, IH), 6.92-6.96 (m, IH), 7.45-7.51 (m, 1 H), 7.80 (s, IH), 10.45 (s, 1 H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]<+>
Pobijanje 96
( 2- AHIoksi- 4- hloro- fenil)- metanoI
[0229] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 95 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 75, sa 100% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 97. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 4.55-4.60 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.38-5.45 (m, 1 H), 5.98-6.08 (m, IH), 6.76-6.83 (m, IH), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.33 (s, IH).
Dobiianie 97
2- AIiIoksi- 4- hloro- 1 - hlorometil- benzen
[0230] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 96 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 76, sa 77% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 98 'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.57-4.60 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.40-5.47 (m, IH), 6.00-6.09 (m, IH), 6.78-6.83 (m, IH), 7.20-7.25 (m, IH), 7.37 (s, IH).
Pobijanje 98
amid5-[ 3-( 2- Aliloksi- 4- hloro- benziloksi)- azetidin- l- il|- 5- metil- 2, 2- difeniI- heksanske
kiseline
[0231] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 97 i 93 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 94, sa 18% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13)5: 0.92 (s, 6H), 1.10-1.98 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, IH), 4.40 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.23-5.32 (m, 1 H), 5.35-5.41 (m, IH), 5.53-5.86 (brm, 2H), 5.97-6.08 (m, IH), 6.73-6.78 (m, IH), 7.14-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.39 (m, 11 H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Dobiianie 99
3- Aliloksi- 2- hloro- benzaldehid
[0232] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 2-hloro-3-Hidroksibenzaldehida koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 74, sa 100% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 100.
Pobijanje 100
( 3- Aliloksi- 2- hIoro- fenil)- metanol
[0233] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 99 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 31, sa 92% prinosom. Materijal je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja u Dobijanje 101. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 4.62-4.66 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.32-5.37 (m, IH), 5.46-5.52 (m, IH), 6.02-6.15 (m, IH), 6.86-6.94 (m, IH), 7.07-7.14 (m, IH), 7.20-7.28 (m, IH).
Pobijanje 101
l- AhToksi- 2- hIoro- 3- hIorometiI- benzen
[0234] Proizvod iz Dobijanje 100 (740mg, 3.73mmol) je rastvoren u dihlormetanu (20mL) i tionil hlorid (678uL, 9.32mmol) je dodavan preko 1. minuta. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Sledećih 600ul thionil hlorida je dodato i smeša je mešana 1 sat. Smeši je dodata voda (lOmL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20mL) i vodom (lOmL), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat 100:0 do 99:1 dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 21% prinosom, 168mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 4.59-4.68 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.28-5.37 (m, IH), 5.44-5.55 (m, 1 H), 6.00-6.15 (m, IH), 6.86-6.95 (m, 1 H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 7.17-7.26 (m, 1
H).
Dobiianie 102
5- f3-( 3- Aliloksi- 2- hloro- bcnziloksi)- azetidin- l- ill- 5- metil- 2, 2- difenil- heksan- nitril
[0235] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 101 i 56 koristeći sličan metod kako je opisano u Primer 101, sa 69% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.29-1.38 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1 H), 5.45-5.50 (m, IH), 6.03-6.15 (m, IH), 6.86-6.90 (m, IH), 7.05-7.08 (m, IH), 7.16-7.23 (m, IH), 7.23-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]<+>
Pobijanje 103
amid 5-( 3-| 2- Hloro- 3- f(( E)- propenil) oksil- benziloksi}- azetidin- l- il)- 5- metil- 2<2-
difenil- heksanske kiseline
[0236] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 102 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 78, sa 61% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.19-1.20 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.20-3.42 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.95-5.03 (m, IH), 5.32-5.60 (brm, 2H), 6.30-6.45 (m, IH), 6.93-6.97 (m, IH), 7.12-7.40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Pobijanje 104
l-( 4- karbamoil- l, l- dimetil- 4, 4- difenil- Butil)- azetidin- 3- il estar metansulfonske
kiseline
[0237] Metan sulfonil hlorid (102uL, 1.33mmol) je dodat u kapima u rastvor proizvoda iz Dobijanje 93 (156mg, 0.44mmol) u piridinu (5mLrashlađenog na -20°C. Smeša je preko 2 sata postepeno zagrevana do 5°C. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (lOmL) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Ostatak je ekstrakovan etil acetatom (3x30mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltriram i koncentrovani u vakumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografiom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etilacetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1) 8:1 do 1:2, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 74% prinosom, 142mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.88 (s, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 2H), 3.36-3.52 (m, 2H), 4.95-5.00 (m, IH), 5.42-5.53 (br m, IH), 5.71-5.80 (brm, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 431 [M+H] +
Dobiianie 105
5-[ 3-( 3- Benziloksi- fenoksi)- azetidin- l- iIl- 5- metiI- 2, 2- difenil- heksan- nitril
{0238] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 57 i 3-(benziloksi)fenol, koristeći isti metod kako je opisano u Primer 99, kao žuto ulje sa 95% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.61-4.72 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 2H), 6.57-6.62 (m, IH), 7.10-7.18 (m, IH), 7.15-7.47 (m, 15H); LRMS APCI m/z 517 [M+H]<+>
Pobijanje 106
( 4- Aliioksi- feniI)- metanol
[0239] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-Hidroksibenzil alkohola koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 74, sa 57% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 4.52-4.94 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, IH), 5.38-5.45 (m, IH), 6.00-6.12 (m, IH), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H).
Dobiianie 107
l- AliIoksi- 4- hlorometil- benzen
[0240]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 106 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 76 sa 43% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDClj) 8: 4.53-4.58 (m, 4H), 5.25-5.32 (m, IH), 5.36-5.43 (m, IH), 6.00-6.12 (m, 1 H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H)
Pobijanje 108
amid 5-[ 3-( 4- Aliloksi- benziloksi)- azetidin- l- iH- 5- metil- 2, 2- difentl- heksanske kiseline
]0241] Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanje 107 i 93 koristeći sličan metod kako je opisano u Dobijanje 94, sa 25% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.24-1.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 4.52-4.55 (m, 2H), 5.25-5.28 (m, IH), 5.36-5.43 (m, 1 H), 5.40-5.60 (br m, 2H), 6.00, 6.12 (m, IH), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]<+>
Primer1
5- MetiI- 5- f( 3S)- 3~ fenoksipirolidin- l- Hl- 2, 2- difeniiheksan- nitriI
[0242] Rastvor proizvoda iz Dobijanja 11 (3.3 lg, 8.07mmol) u tetrahiđrofuranuu (90mL) je rashlađen na -20°C. Cirkonijum hlorid (3.76g, 16.15mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na-20°C 1 sat. Metil magnezijum hlorid (3M u tetrahidrofuranu, 24mL, 72mmol) je dodavan u kapima i smeša je mešana 2 sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakciji je dodat vodeni rastvor IM natrijum hidroksida (25mL) i potom je profiltrirana kroz Celite<®>, isprana krozetil acetatom (2x50mL). Filtrat je ispran rastvorom soli (70mL), koncentrovan u vakuumu i ostatak je rekristalisan iz heksan/etil acetata da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo narandžasta kristalna čvrsta supstanca sa 59% prinosom, 2g-'HNMR(400MHz, CD3OD)6: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.07-2.i6(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.72-2.78(m, IH), 2.87-2.91(m, IH), 4.75-4.79(m, IH), 6.80(d, 2H), 6.88-6.92(m, IH), 7.21-7.36(m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Primer 2
5- Metil- 5- K3S)- 3- fenoksipirolidin- l- il|- 2. 2- difenilheksanamid
(02431
[0244]Kalijum hidroksid (5.10g, 91.98mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 1 (1.95g, 4.60mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (40mL) i smeša je zagrevanapod refluksom 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (70mL) i vode (40mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatomom (50mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je potom rekristalisan iz heksan/etil acetata i osušen u vakuumu 18 sati da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca sa 82% prinosom, 1.66g.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 0.97(s, 3H), 1.02(s,3H), 1.19-1.33(m, 2H), 1.82-1.91(m, IH), 2.02-2.17(m, IH), 2.37-2.47(m, 2H), 2.48-2.64(m, 2H), 2.65-2.75(m, IH), 2.81-2.89(m, IH), 4.75(m, IH), 6.76-6.83(m, 2H), 6.86-6.92(m, IH), 7.17-7.38(m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Primer 3
5- Metil- 5- ft3R)- 3- fenoksipirolidin- l- iI|- 2, 2- difenilheksan- nitriI
[0245]
[0246]Rastvor proizvoda iz Dobijanja 12 (0.84g, 2.05mmol) u tetrahidrofuranuu (15mL) je rashlađen na -10°C. Titanijum (IV) hlorid (0.23mL, 2.05mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na-10°C 15 minuta. Metil magnezijum bromid (3M, sa dietil etaru, 4.1 mL, 12.3mmol) je dodavan u kapima i smeša je mešana 10 minuta na temperaturi ispod -5°C i na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijenoj smeši je polako dodavana voda (4mL), razblažena je etil acetatom (20mL) i potom pretočena. Čvrsti ostatak je ekstrakovan etil acetatomom (3x 20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:heksan, 60:40, dobija se naznačeno jedinjenje sa 54% prinosom, 0.47g.
LRMS APCI m/z 425 [M+H]<f>
Primer 4
5- MetiI- 5-[( 3R)- 3- fenoksipirolidin- l- i11- 2. 2- difenilheksanamid
[0247]
]0248]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera a 3, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 2, sa 62% prinosom.
LRMS APCI m/z 443 [M+H]'
Primer 554GS)- 3-( 3- Metoksifenoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2- difenilheksan- nitriI
[0249]
[0250] Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 13, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 1. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 97.5:2.5:0.25 do 95:5:0.5, da bi se proizveo željeni proizvod kao braon ulje sa 78% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.0l(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 2.08-2.19(m, 1 H), 2.47-2.59(m, 3H), 2.65-2.69(m, IH), 2.73-2.86(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.74-4.79(m, IH), 6.38-6.43(m, 2H), 6.47-6.50(m, IH), 7.1 l-7.15(m, IH), 7.24-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 456 [M+H]<+>
Primer 6
54( 3S)- 3-( 3- metoksifenoksi) pirolidm- l- il]- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanamid
[0251] J0252]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 5, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 2, kao bledo žuta guma sa 96% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), l.08(s, 3H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.89-1.98(m, IH), 2.08-2.16(m, IH), 2.40-2.46(m, 2H), 2.65-2.76(m, 2H), 2.79-2.88(m, IH), 2.91-2.98(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.77-4.82(m, 111), 6.37-6.42(m, 2H), 6.51(dd, 111), 7.12-7.16(m, IH), 7.22-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 474 [M+H]<+>
Primer 7
5- i( 3S)- 3- f3- Hidroksifenoksnpirolidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2- difenilheksan
[0253]
[0254] Bor tribromid (IM u dihlorometanuu, 20.7mL, 20.7mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 6 (2.45g, 5.18mmol) u dihlorometanuu (25mL) i smeša je mešana na 0°C 20 minuta. U reakciju je potom dodat rastvor 0.88 amonijaka uz mešanje na sobnoj temperaturi 20 minuta. Dobijena smeša je ekstrakovana dihlorometanom (3x25mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentanretil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 50:50 do 33:66, dobija se naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 60% prinosom, 1.42g.
'HNMR(400MHz,CD-,OD)6: l.06(s, 3H), l.ll(s, 3H), 1.30-1.34(m, 2H), 1.94-2.01 (m, IH), 2.08-2.17(m, 1 H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.77-2.93(m, 3H), 2.99-3.05(m, IH), 4.79(m, IH), 6.30(d, 2H), 6.37-6.40(d, IH), 7.02-7.06(m, 1 H), 7.23-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 8
5- f( 3R)- 3-( Benziloksi) pirolidin- l- ill- 5- Metii- 2, 2- difeniiheksan- nitril
[0255]
[0256JRastvor proizvoda iz Dobijanja 15 (40g, 93mmol) u tetrahidrofuranuu (1L) je rashlađen na -30°C. Cirkonijum hlorid (44g, 186mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na-30°C 1 sat. Metil magnezijum hlorid (3M u tetrahidrofuranuu, 300mL,
900mmol) je dodavan u kapima i smeša je mešana 2 sata, uz održavanje temperature ispod -10°C. Reakciji je dodati M vodeni rastvor natrijum hidroksid (300mL) i smeša je potom ispretakana. Preostala čvrsta supstanca je ekstrakovana etil acetatom (2x 500mL) i kombinovani organski rastvor je isparavan na sniženom pritisku. Ostatak je potom rastvoren u dihlorometanuu (1L), ispran vodom (200mL) i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatograrijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan.metanol, 97.5:2.5, i sledeći ostatak je azcotropiran pentanom (2x 250mL), dietil etrom (2x 250mL) i pentanom (2x 250mL) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.42-1.54(m, 2H), 1.78-1.86(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.47-2.60(m, 3H), 2.63-2.77(m, 3H), 4.04-4.08(m, IH), 4.43-4.49(s, 2H), 7.23-7.43(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Primer 9
5- K3R)- 3- fBenziloksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difeniiheksanamid
[0257}
[0258]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 8, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 2, kao a čvrsta supstanca sa 89% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99-1.01(m, 6H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, IH), 1.88-1.97(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.68(m, 2H), 2.71-2.76(m, IH), 4.00-4.05(m, IH), 4.39-4.46(m, 2H), 7.22-7.38(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Primer 10
5-[ f3S)- 3-( Benziloksi) piroiidin- l- il]- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksan- nitril
[0259]
[0260]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 14, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 1. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 99:1.0.1 do 92:8:0.8, da bi se dobio željeni proizvod kao braon ulje sa 76% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.02(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.93-2.01 (m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.63-2.77(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.45(s, 2H), 7.22-7.42(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Primer11
5- K3S)- 3-( BenziIoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0261J
[0262JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 10, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 2. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu. eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojna guma sa 78% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.73-1.80(m, IH), 1.87-1.96(m, IH), 2.40-2.65(m, 5H), 2.69-2.73(m, IH), 3.98-4.03(m, IH), 4.42(m, 2H), 7.22-7.32(m, 1 IH), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 458 [M+H]<+>
Primer12 5- f( 3R)- 3-( 3- MetoksifenoksQpirolidin- l- iH- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
(0263)
[02641Rastvor trifenil fosfina (272mg, 1.04mmol) u tetrahidrofuranuu (3mL) i diisopropilazodikarboksilat (0.20mL, 1.04mmol) su dodati u rastvor proizvoda iz Dobijanja 36 (190mg, 0.52mmol) u tetrahidrofuranuu (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvor 3-metoksifenola (129mg, 1.04mmol) u tetrahidrofuranuu (2mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol, 95:5 do 90:10, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 7% prinosom, 20mg.
<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.05(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.92-2.00(m, IH), 2.10-2.16(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.72-2.95(m, 3H), 2.97-3.05(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.80-4.14(m, IH), 6.38-6.40(m, 2H), 6.51(d, IH), 7.12-7.16(m, 2H), 7.22-7.37(m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]<+>
Primer 13
5-[( 3R)- 3-( 3- Hidroksifenoksi) piroIidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0265]
[0266]Bor tribromid (1M u dihlorometanu, 0.17mL, 169mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 12 (20mg, 42mmol) u dihlorometanuu (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćena tlc analizom i porcije bor tribromida (IM u dihlorometanu, 0.17mL, 42mmol) su dodavane u pravilnim intervalima sve dok sav početni materijal nije potrošen. Posle 8 dana, dobijenoj smeši je je dodat rastvor 0.88 amonijaka, uz mešanje na sobnoj temperaturi 1 sat potom je ekstrakovana dihlorometanom (3x5mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 92:8:0.8. Odgovarajuće frakcije su isparavane na sniženom pritisku i ostatak je rastvoren u etanolu. Amonijum format (12mg, 0.19mmol) i 20% Pd(OH)2/C (2mg) su dodati i smeša je zagrevana pod refluksom 4 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, profiltrirana kroz Arbocel i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Filtrat je podeljen između etil acetata (8mL) i vodenog rastvora amonijaka (2mL) i vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan dodatnim etil acetatom (2x3mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao a bezbojna guma sa 68% prinosom, 5.8mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.85-1.90(m, IH), 2.06-2.12(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.57-2.69(m, 2H), 2.72-2.79(m, IH), 2.85-2.90(m, IH), 4.70-4.73(m, IH), 6.26-6.30(m, 2H), 6.36(d, IH), 7.00-7.04(m, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 14
5- Metil- 5-[( 3S)- 3-( 3- metilfenoksi) pirolidin- l- il|- 2, 2- difenilheksanamid
[0267]
[0268]Di-isopropilazodikarboksilat (65uL, 0.34mmol) i proizvod iz Dobijanja 17 (62mg, 0.17mmol) su dodati u rastvor trifenil fosfina (89mg, 0.34mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvor 3-metilfenol (27mg, 0.25mmol) u tetrahidrofuranu (lmL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol, 100:0 do 93:7, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 43% prinosom, 33mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.13(m, IH), 2.27(s, 3H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.61(m, 2H), 2.68-2.74(m, lH),2.81-2.85(m, 1 H), 4.71-4.75(m, 1 H), 6.57-6.62(m, 2H), 6.72(d, 1 H), 7.08-7.12(m, l H), 7.35-7.20(m, 10H); LRMS APCI m/z 457 [M+H]<+>
Primer 15
5-[( 3R)- 3-( l, 3- Benzoksazol- 6- Uoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanaimd
[0269]
[0270]Dietil azodikarboksilat (125uL, 0.74mmol) i rastvor 6-benzoksazolola [(lOOmg, 0.74mmol), US 613027, p56] u tetrahidrofuranu (2mL) su dodati u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (195mg, 0.74mmol) u tetrahidrofuranu (2mL) i smeša je mešana na 0°C 10 minuta i na sobnoj temperaturi 90 minuta. Rastvor proizvoda iz Dobijanja 16 (238mg, 0.65mmol) u tetrahidrofuranu (2mL) je potom dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je potom podeljena između etil acetata i razblaženog rastvora natrijum karbonate i vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatomom (x2). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometammetanol, 90:10 da bi sc dobilo naznačeno jedinjenje sa 29% prinosom, 90mg.
LRMS APCI m/z 484 [M+ H]+
Primeri 16 i 17
J0271]Sledeća jedinjenja,glavne formule date ispod, dobijena su korišćenjem istog metoda koa što je opisano za Primer 15, upotrebom proizvoda iz Dobijanja 17 i komercijalno dostupnih fenola. Reakcija je praćena tic analzom i uz mešanje na sobnoj temperaturi 18-
5-[( 3S)- 3-( 4- Hlorofenoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 212- difenilheksanamid 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.85-1.92(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.39-2.45(m, 2H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.72-2.77(m, IH), 2.85-2.89(m, IH), 4.73-4.76(m, IH), 6.80(d, 2H), 7.19-7.36(m, 12H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+> 5-[( 3S)- 3-( 3- Bromofenoksi) pirolidin- l- il]- 5- Metil- 2. 2- difenilheksanamidj'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), l.05(s, 3H), 1.22-1.26(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.08-2.17(m, 1 H), 2.36-2.49(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.71-2.79(m, IH), 2.83-2.91(m, IH), 4.76-4.79(m, IH), 6.78-6.81(m, IH), 6.99-7.35(m, 13H) Primer 18 S-(( 3S)- 3- l( 3'- HidroksibifeniI- 4- il) oksi| pirolidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid 10272J
[0273] Di-isopropilazodikarboksilat (0.21mL, 1.09mmol) i proizvod iz Dobijanja 17 (218mg, 1.09mmol) su dodati u rastvor trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvor 3-metoksi-l,l'-bifenil-4-ol [(200mg, 0.55mmol) Bioinorganic i Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2347] u tetrahidrofuranu (2mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometammetanol, 100:0 do 93:7. odgovarajuće frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 100:0 do 50:50. odgovarujće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je rastvoren u dihlorometanuu (2mL). Bor tribromid (IM u dihlorometanuu, 0.58mL, O.58mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Reakciji je potom dodat u kapima 0.88 rastvor amonijaka i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 30 minuta. Dobijena smeša je potom ekstrakovana dihlorometanom (3x20mL) i kombinovani organski rastvor je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat/metanol/0.88 amonijak (90:10:1), 100:0 do 50:50, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao pena sa 5% prinosom, 14mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.96(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 2.10-2.15(m, 1 H), 2.39-2.46(m, 2H), 2.52-2.57(m, l H), 2.62(dd, 1 H), 2.70-2.76(m, IH), 2.83(dd, IH), 4.73-4.79(m, IH), 6.70-6.72(dd, IH), 6.84-6.87(m, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.18-7.57(m, 13H); LRMS APCI m/z 535 [M+llf
Primer 19
5-{( 3S)- 3-[( 3'- Hidroksibifenil- 3- ino^
[0274]
[0275]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 3-metoksi-l,l'-bifenil-3-ol [WO 2003 006437, p45], koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 18,
kao bezbojna guma sa 16% prinosom.
<f>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.25(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 2.09-2.18(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.58(m, IH), 2.61-2.64(dd, IH), 2.71-2.76(m, IH), 2.82-2.87(dd, IH), 4.80-4.83(m, IH), 6.76-6.76(m, 2H), 6.97-7.04(m, 3H), 7.12(d, IH), 7.16-7.35(m, 12H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Primer 20
5-{( 3S)- 3- l( 6- Hidroksi- 2- naftil) oksi| pirolidin- l- iU- 5- Meti]- 2, 2- difenilheksanamid
(0276J
[0277] Amonijum fluorid (27mg, O.738mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanja 19 (46mg, 0.0738mmol) u metanolu (3mL) i vodi (0.3mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen upotrebom RediSep<®>silika gel kartridža eluiranjem smešom đihlorometan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 92:8:0.8). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je rastvoren u dietil etru (30ml), ispran vodom (2 x lOmi), osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 35% prinosom, 14mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.17-1.26(m, 2H), 1.88-1.98(m, IH), 2.09-2.25(m, IH), 2.33-2.51(m, 2H), 2.54-2.62(m, IH), 2.63-2.68(m, IH), 2.71-2.80(m, IH), 2.81-2.91(m, IH), 4.80-4.95(m, IH), 6.89-7.00(m, 2H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.10-7.26(m, 6H), 7.26-7.35(m, 4H), 7.47-7.54(m, IH), 7.56-7.62(m, IH); LRMS APCI m/z 509 [M+Hj<+>
Primer 21
5- l( 3S)- 3-( 2- Hidroksifenoksi) pirolidin- l- il]- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanamid
[0278]
[0279]Di-isopropilazodikarboksilat (0.22mL, 1.12mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 17 (205mg, 0.56mmol), trifenil fosfina (293mg, 1.12mmol), i 2-hidroksifenola (616mg, 5.59mmol) u tetrahidrofuranu (4mL) rastvor je mešan uz rashlađivanje ledom 2 sata. Trifenil fosfin (293mg, 1.12mmol) i diisopropilazodikarboksilat (0.22mL, 1.12mmol) su dodati i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Di-isopropilazodikarboksilat (0.22mL, 1.12mmol) je dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Tlc analvsis indicated complete reaction: Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom zatim 1 M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:(etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1) 1:0 do 1:1,da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao braon guma sa38% prinosom, 98mg. <l>HNMR(400MHz,CD3OD)8: 1.02(s, 3H), 1.06(s,3H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 2.03-2.1 l(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.51-2.57(m, IH), 2.66-2.70(dd, 1 H), 2.75-2.84(m, 2H), 4.80-4.85(m, IH), 6.71-6.84(m, 4H), 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]+ 458 [M-l]
Primer22
5- K3S)- 3-( 4- metoksifenoksi) pirolidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0280]
[0281[Di-isopropilazodikarboksilat (0.2 lmL, 1.09mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz
Dobijanja 17 (200mg, 0.546mmol), trifenil fosfina (286mg, 1.09mmol), i 4-metoksifenola (135mg, 1.09mmol) u tetrahidrofuranu (3mL) rastvor je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćena hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentanretil acetat, 100:0 do 50:50 Frakcije koje sadrže proizvod su uparene na sniženom pritisku i ostatak jc dalje prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 14% prinosom, 36mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.19-1.25(m, 2H), 1.81-1.91(m, IH), 2.00-2.1 l(m, IH), 2.35-2.60(m, 4H), 2.66-2.72(m, IH), 2.77-2.81(m, IH), 3.73(s, 3H), 4.64-4.69(m, IH), 6.72-6.81 (m, 4H), 7.20-7.39(m, 10H); LRMS APCI m/z 473
[M+H]<+>
Primer 23
5- l( 3S)- 3-( 4- hidroksifenoksi) pirolidin- l- iIl- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[02821
[0283JBor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.76mL, 0.761 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primcra 22 (36mg, 0.0761mmol) u dihlorometanuu (3mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Tlc analza prati celu reakciju. Dobijenoj smeši je dodat u kapima 0.88 amonijak (2mL) uz mešanje od 30 minuta omgućavajući razvoj gasa. Dobijena smeša je podeljena i vodeni sloj je ekstrakovan dihlorometanom (2 x 5mL). Kombinovane organske frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak jc prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat do 95:5:0.5 etil acetat:metanol:0.88 amonijak da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 46% prinosom, 16mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), l.81-1.89(m, IH), 2.01-2.09(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.51-2.6l(m, 2H), 2.67-2.73(m, IH), 2.77-
2.81(m, IH), 4.62-4.66(m, IH), 6.63-6.69(m, 4H), 7.21-7.37(m, 10H); LRMS APCI m/z 458 [M-l]~
Primer 24
5- I( 3S)- 3-( 4- triflurometil- fenoksi) piroIidin- l- iI]- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanamid
10284]
{0285]Di-isopropilazodikarboksilat (0.1 lmL, 0.546mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanja 17 (lOOmg, 0.273mmol), trifenil fosfina (143mg, 0.546mmol), i 4-triflurometilfenola (88mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (3mL) rastvor je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:(etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1), 1:0 do 1:1 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 34% prinosom, 48mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.84-1.92(m, 1 H), 2.1 l-2.20(m, 1 H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.69-2.75(m, IH), 2.85-2.89(m, lH),4.81-4.86(m, IH), 6.93-6.96(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.52-7.54(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+Hf 510 [M-l]"Primer 25 5- K3R)- 3-( 4- Trifluorometil- fenoksi) piroIidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2 difenilheksan- nitril{0286]
J0287]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 23mg, 0.574mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 20 (lOOmg, 0.287mmol) u N,N-dimetilofrmamiduu (1.5mL) i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. 4-fiuorobenzotrifiuorid (71 mg, 0.431mmol) u N,N-dimetilformamiduu (0.5mL) je dodat i smeša je mešana 16 sati, uz porast temperature do 25°C. Rastvor je mešan na 50°C 24 sata i potom mešan na 25°C 48 sati. Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 23mg, 0.574mmol) je dodat i rastvor je mešan 1.25 sati na 50°C. Dobijena smeša je potom rashlađena na 25°C i dodata joj je voda (8mL), koncentrovana je u vakuumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (lOmL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatomom (2x15mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (5mL), koncentrovan u vakuumu i ostatak jc prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan: etil acetat, 3:1 do 0:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 70% prinosom, lOmg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.44-1.48(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.16-2.25(m, IH), 2.49-2.53(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.67-2.70(m, IH), 2.75-2.80(q, IH), 2.89-2.93(dd, IH), 4.85-4.89(m, IH), 6.96-6.98(d, 2H), 7.42-7.45(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 26
5- t( 3R)- 3-( 4- triflurometil- fenoksi) pirolidin- l- in- 5- MetiI- 2 2- difeniIheksanamid
[0288|
[0289]Kalijum hidroksid (23mg, 0.406mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 25 (lOmg, O.0203mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (2mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 16 sati. rastvor je rashlađen na 25°C i kalijum hidroksid (23mg, 0.406mmol) je dodat i rastvor je zagrevan pod refluksom još 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5. da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 68% prinosom, 7mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-I.25(m, 2H), 1.84-1.91 (m, lH),2.10-2.20(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.52-2.6l(m, 2H), 2.69-2.74(m, IH), 2.84-
2.88(dd, IH), 4.81-4.85(m, IH), 6.94-6.96(d, 2H), 7.20-7.35(m, 10H), 7.53-7.55(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]+510 [M-l]"
Primer 27
5- f( 3R)- 3-( 3- hIoro- 4- metoksi- fenoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitriI
[0290]
(0291]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 3lmg, 0.776mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 20 (135mg, 0.388mmol) u N,N-dimetilformamidu (4mL) i smeša je mešana na 0°C 15 minuta. 2-hloro-4-fluoro-anizol (93mg, 0.582mmol) u N,N-dimetilformamidu (lmL) je dodat i smeša je mešana 16 sati, na 50°C. rastvor je rashlađen na 25°C i natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 62mg, 1.55mmoi) je dodat i rastvor je mešan 16 sati na 80°C. Dobijena smeša je potom rashlađena na 25°C i dodata je voda (3mL), koncentrovana u vakuumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (5mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatomom (2x20mL). Kombinovani organski rastvor je ispran rastvorom soli (lOmL), koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:(etil acetat:metanol;0.88amonijak, 90:10:1), 3:1 do 1:1. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen upotrebom Isolute* SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom zatim IM amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su uparene da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuta guma sa 32% prinosom, 61 mg.
'HNMR(400MHz,CD3OD)8: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.28-1.31(m, 2H), 1.76-1.80(m, IH), 1.86-1.93(m, IH), 2.09-2.18(m, IH), 2.49-2.63(m, 2H), 2.67-2.70(m, IH), 2.76-2.87(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.71-4.75(m, I H), 6.74-6.77(dd, IH), 6.89-6.95(dd, IH), 7.24-7.46(m, 10H), 8.45-8.59(m, 1 H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Primer 285- 1 ( 3R)- 3-( 3- hIoro- 4- metoksi- fenoksi) piroIidin- 1 - ili- 5- Metil- 2 2- difeniIheksanamid
[0292]
[0293JKalijum hidroksid (140mg, 2.49mmol) je dodat u rastvor ,proizvoda iz Primera 27 (61 mg, 0.125mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 16 sati. rastvor je rashlađen na sobnoj temperaturi, koncentrovan u vakuumu i ostatak je podeljen između dihlorometanua (lOmL) i vode (5mL), vodeni sloj je ekstrakovan dihlorometan (3 x lOmL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani na sniženom pritisku i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1. Frakcije koje sadrže proizvod su uparene na sniženom pritisku da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 33% prinosom, 21 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.03(s, 311), 1.09(s, 311), 1.26-1.30(m, 2H), 1.88-1.96(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 2.82-2.88(m, IH), 2.91-2.96(m, IH), 3.81(s, 3H), 4.72-4.76(m, IH), 6.73-6.76(dd, IH), 6.88-6.89(d, IH), 6.94-6.96(d, IH), 7.24-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]<+>505 [M-l]"
Primer 29
amid 5- f( 3S)- 3-( 3- Hidroksi- 5- MetiI- fenoksi)- pirolidin- l- ilI- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[0294]
[0295]Diisopropil azodikarboksilat (212uL, 1.093mmol) je dodat u tri porcije u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (287mg, 1.093mmol), 5-metilrezorcinola (678mg, 5.464mmol) i proizvoda iz Dobijanja 17 (200mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (8mL) i smeša je mešana od 0°C do sobne temperature 2 sata. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<*>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom zatim 1M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 27% prinosom, 70mg. "HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.27(m, 2H), 1.87-1.93(m, 1 H), 2.05-2.13(m, IH), 2.19(s, 3H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.61-2.69(m, 2H), 2.75-2.8l(m, IH), 2.85-2.90(m, IH), 4.69-4.73(m, IH), 6.07(s, IH), 6.13(s, IH), 6.21(s, IH), 7.21-7.35(m, 10H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 30
amid 5- l( 3S)- 3-( 3- Hidroksi- 2- Metil- fenoksi)- pirolidin- l- iII- 5- Metil- 2. 2- difenilheksanske kiseline
[0296]
(0297]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 2-metilrezorcinola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 29, da bi se dobilo kao bela pena sa 68% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD^ODjS: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.86-1.93(m, IH), 1.98(s, 3H), 2.02-2.1 l(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.71-2.78(m, 1
H), 2.88-2.92(m, IH), 4.69-4.72(m, IH), 6.26-6.28(d, IH), 6.38-6.40(d, IH), 6.87-6.91(t, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<f>
Primer 31
amid 5- If3S)- 3-( 2, 4- Dihloro- 5- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ilI- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[0298]
[0299}Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 4,6-dihlororezorcinola koristeći isti metod kako je opisano u Primeruu 29, uz dodavanje trifenil fosfina (2eq) i diisopropil azodikarboksilata (2eq) posle 18 sati i 24 sata, i mešanja narednih 24sata, da bi se dobilo kao bela pena sa 21 % prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), l.89-1.96(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.38-2.49(m, 2H), 2.59-2.70(m, 2H), 2.75-2.81(m, IH), 2.89-2.93(m, lH),4.71-4.74(m, IH), 6.48 (s, IH), 7.21-7.24(m, 3H), 7.26-7.3l(t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]'
Primer 32
amid 5- ff3S)- 3-( 4, 5- Dihloro- 2- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il|- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[0300]
[0301]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 4,5-dihlorocatechola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 29, sa dodatkom trifenil fosfina (2eq) i diisopropil azodikarboksilata (2eq) posle 18 sati i 24 sata, i mešanja narednih 24sata, da bi se dobilo kao bela pena pena sa 18% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.19-1.3 l(m, 2H), 1.90-1.97(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.61-2.67(m, IH), 2.69-2.73(m, IH) 2.76-2.79(m, IH), 2.86-2.92(m, 1 H), 4.78-4.83(m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.94(s, 1 H), 7.21-7.40(m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]<+>
Primer33
amid 5- lf3S)- 3-( 3- Hloro- 5- metoksi- fenoksi)- piroIidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[0302]
[0303]Diisopropil azodikarboksilat (160pL, 0.820mmol) je dodat u tri porcije u ledom
rashlađeni rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.820mmol), 3-hloro-5-metoksifenola (325mg, 2.049mmol) i proizvoda iz Dobijanja 17 (150mg, 0.410mmol) u tetrahidrofuranu (8mL) i smeša je mešana od 0°C do sobne temperature 18 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena upotrebom Isolute® SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, potom 2M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao zelena guma sa 97% prinosom, 200mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.97(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.81-1.89(m, IH), 2.06-2.14(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.67-2.73(m, IH), 2.79-2.83(m, IH), 3.75(s, 3H), 4.70-4.74(m, IH), 6.29-6.30(t, IH), 6.41-6.42(t, IH), 6.51-6.52(t, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.35(m, 4H); LRMS ESI m/z 507[M+Hf
Primer 34amid 5- t( 3SV3-( 3- Hloro- 5- hidroksi- fenoksiVpiroHdin- l- in- 5- Metil- 2. 2- difena-
heksanske kiseline
[0304]
[0305|Bor tribrormđ (IM u dihlorometanuu, 1.97mL, 1.976mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 33 (200mg, 0.395mmol) u dihlorometanu (lOmL) i smeša je mešana na 0°C do sobne temperature 18 sati. Reakciji je dodat rastvor 0.88 amonijaka uz mešanje na sobnoj temperaturi 90 minuta. Dobijena smeša je ekstrakovana dihlorometanom (3x1 OmL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5. dobija se naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 45% prinosom, 88mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.01(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.6I-2.69(m, 2H), 2.74-2.81(m, IH), 2.87-2.92(m, IH), 4.70-4.74(m, IH), 6.3 8-6.19(t, IH), 6.30-6.3 l(t, IH), 6.38-6.39(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.28-7.31 (t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>Primer 35 amid5-[( 3S)- 3-( 4- Hloro- 2- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- iIl- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiselineJ0306[
[0307JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 4-hloro-2-metoksifenola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, uz mešanje 2 sata i
upotrebom Isolute<®>SCX kartridža za prečišćavanje da bi se dobilo kao bezbojna guma sa 100% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDjOD) 5: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.21-1.25(m, 2H), 1.83-1.90(m, IH), 2.02-2.11 (m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.48-2.54(m, IH), 2.62-2.66(dd, 1 H), 2.69-2.80(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.68-4.73(m, IH), 6.75-6.77(d, IH), 6.82-6.85(dd, IH), 6.91-6.92(d, IH), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7.29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+Hf
Primer 36
amid5- ff3S)- 3-( 4- Hloro- 2- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2- difenilheksanske kiseline
[0308|
[0309JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 35, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, uz mešanje od 3 sata i prečišćavanjem hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da bi se dobilo kao bela pena sa 72% prinosom.
(HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.96(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.21-1.25(m,2H), 1.83-1.90(m, IH), 2.02-2.1 l(m, 1 H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.48-2.54(m, IH), 2.62-2.66(dd, 1 H), 2.69-2.80(m, 211), 4.68-4.73(m, IH), 6.75-6.77(d, IH), 6.82-6:85(dd, IH), 6.91-6.92(d, IH), 7.20-7.23(m, 2H), 7.26-7.29(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+Hf
Primer 37
amid 5- f( 3S)- 3-( 2- Hloro- 3- Metoksi- fenoksi)- piroIidin- t- ill- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[031 OJ
[031 ljNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i proizvod iz Dobijanja 21, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, uz prečišćavanje upotrebom Isolute<®>SCX kartridža da bi se dobilo kao bela pena sa 100% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.56-2.63(m, IH), 2.65-2.70(m, IH), 2.72-2.79(m, IH), 2.88-2.93(m, IH), 3.85(s, 3H), 4.79-4.81(m, IH), 6.54-6.57(dđ, IH), 6.67-6.69(dd, IH), 7.14-7.18(t, IH) 7.20-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+Hf Primer 38 amid 5- f( 3S)- 3-( 2- Hloro- 3- Hidroksi- fenoksi)- piroIidin- l- ill- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanske kiseline [03121
[0313|Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 37, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, da bi se dobilo kao bela pena sa 37% prinosom.
'HNMR(4()0MHz, CD3OD)S: 1.08(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.31-1.36(m, 2H), 1.97-2.05(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.44-2.48(m, 2H), 2.77-2.96(m, 3H), 3.05-3.10(q, IH), 4.82-4.87(m, IH), 6.43-6.45(dd, IH), 6.54-6.57(dd, IH), 7.01-7.05(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(t, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer39 & 40
[0314]Sledeća jedinjenja su dobijena od proizvoda iz Dobijanja 17 i 2-hlororezorcinola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, uz dodavanje trifenil fosilna (2eq) i diisopropil azodikarboksilata (2eq) posle 18 sati, i mešanje dodatnih 3 sata. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat: metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6, dajući smešu regioizomera koji su razdvojeni upotrebom HPLC na Luna C8(2) kiselinskoj koloni, eluiranjem smešom acetonitril:voda:dietilamin, 1:1:0.05 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bele čvrste supstance sa odgovarajućim 12% i 1% prinosom.
Primer 39
aimd5- f( 3S)- 3- f4- HIoro- 3- Hidroksi- fenoks^
heksanske kiseline
[0315]
[0316['HNMR(400MHz, CD3OD)8: 0.98(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.27(q, 2H), 1.87-1.95(m, IH), 2.05-2.13(m, IH), 2.41-2.47(m, 2H), 2.54-2.60(m, IH), 2.62-2.66(dd, IH), 2.71-2.77(q, IH), 2.86-2.90(q, IH), 4.69-4.74(m, IH), 6.32-6.36(m, 2H), 7.07-7.09(d, IH), 7.20-7.24(m 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.35-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+Hf Primer 40 amid5- l( 3S)- 3- t2- Hloro- 5- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- Ul- 5- Metil- 2. 2- difenilheksanske kiseline [0317| {0318]'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.15(m, IH), 2.35-2.46(m, 2H), 2.53-2.62(m, 2H), 2.69-2.75(q, IH), 2.81-2.86(q, IH), 4.66-4.71(m, IH), 6.27-6.30(dđ, IH), 6.39-6.40(d, IH), 7.09-7.1 l(d, IH), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>Primer 41 5- f( 3R)- 3-( 3- Hloro- 2- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- MetiI- 2. 2- difenil- heksan- nitriI {0319]
{0320]Proizvod iz Dobijanja 20 (150mg, 0.431 mmol) u dimetilformamiduu (3ml) je dodat u kapima u ledom rashlađeni rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 52mg, 1.293mmol) u dimetilformamidu (lml). Posle mešanja od I sat proizvod iz Dobijanja 22 (103mg, 0.646mmol) u dimetilformamidu (lml) je dodat i smeša je zagrevana na 60°c 96 sati. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i podeljen između etil acetata (1 Omi) i voda (lOml). Organski sloj je ekstrakovan i ispran vodom (lOml), potom osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao braon ulje sa 74% prinosom, 156mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.03(s, 3H), L08(s, 3H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.90-1.97(m, IH), 2.12-2.21(m, IH), 2.50-2.62(m, 3H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.87-2.91(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.81-4.84(m, IH), 6.83-6.85(dd, IH), 6.93-7.00(m, 2H), 7.25-7.42(m, 10H); LRMS ESI m/z 489 [M+H]<+>
Primer 42
amid5-|( 3R)- 3-( 3- Hloro- 2- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- iH- 5- MetiI- 2. 2- difenilheksanske kiseline
[0321J
[0322JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 41, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da bi se dobilo kao bela pena, sa 50% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.23-1.27(q, 2H), 1.88-1.96(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.41-2.46(m, 2H), 2.56-2.61(m, IH), 2.64-2.77(m, 2H), 2.86-2.92(m, IH), 3.75(s, 3H), 4.77-4.82(m, IH), 6.80-6.83(dd, IH), 6.96-6.99(m, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<f>Primer 43 amid5- lt3RV3- t3- HIoro- 2- Hidroksifenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiseline [03231
[0324JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 42, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, da bi se dobilo kao bela pena sa 65% prinosom.
<*>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.05(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.28-1.32(m, 2H), 1.89-1.98<m, IH), 2.03-2.13(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.59-2.67(m, IH), 2.70-2.75(m, IH), 2.81-2.93(m, 2H), 4.84-4.88(m, IH), 6.66-6.70(t, IH), 6.77-6.79(d, IH), 6.88-6.91 (d, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(t, 4H), 7.35-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 44amid5-[( 3SV3-( 3- Hidroksi- 2. 5- dim^
heksanske kiseline
[03251
[0326]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 2,5-dimetilrezorcinola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 29, uz dodavanje trifenil fosfina (2eq) i diisopropil azodikarboksilata (2eq) posle 18 sati, i dodatno mešanje od 1 sat da bi se dobilo bledo braon pena sa 58% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.92(m, IH), 1.93(s, 3H), 2.01-2.10(m, IH), 2.20(s, 3H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.70-2.78(m, IH), 2.86-2.93(m, IH), 4.67-4.873(m, IH), 6.11 (s, 1 H), 6.24(s, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Primer 45
amid5- lt3S)- 3-( 3- Fluoro- 5- Metoksi- henoksi)- pirolidin- l- il]- 5- Metil- 2, 2- difenil-
hcksanskc kiseline
[03271
[0328JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i proizvod iz Dobijanja 23, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, da bi se dobilo kao bezbojna guma sa 100% prinosom.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 46amid5- f( 3S)- 3-( 3- Fluoro- 5- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2- d
heksanske kiseline
[0329|
[0330|Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 45, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, uz dodavanje bor tribromida (IM u dihlorometanu, 4eq) posle 3 sata, i mešanja od 2 sata. Sirovi materijal prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da bi se dobilo kao bela pena sa 35% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-l.26(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.05-2.14(m, IH), 2.39-2.45(m, 2H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.69-2.75(m, IH), 2.82-2.87(q, 1 H), 4.66-4.71(m, IH), 6.02-6.1 l(m, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.27-7.31(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<f>
Primer 47
5-[( 3R)- 3-( 3- Metoksi- 5- trilfuorometiI- fenoksi)- pirolidin- l- il|- 5- MetiI- 2, 2-
difenilheksan- nitril
[0331[
[0332JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 20 i proizvoda iz Dobijanja 24, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 41. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, da bi se dobilo kao bledo braon guma sa 32%> prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.03(s, 3H), 1.08(s,3H), 1.44-1.48(m, 2H), 1.87-1.90(m, IH), 2.14-2.22(m, IH), 2.49-2.54(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.67-2.70(d, IH), 2.75-
2.81(q, IH), 2.87-2.91 (m, IH), 3.80(s, 3H), 4.82-4.85(m, IH), 6.61(s, IH), 6.67(s, IH), 6.74 (s, IH), 7.24-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 523 [M+H]<+>
Primer 48
amid 5- I( 3R)- 3-( 3- Metoksi- 5- trilfuorometi^
heksanske kiseline
[0333]
[0334]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 47, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2, da bi se dobilo kao bezbojna guma sa 83% prinosom.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.20-1.25(m, 2H), 1.82-1.89(m, IH), 2.08-2.17(m, IH), 2.39-2.46(m, 2H), 2.49-2.59(m, 2H), 2.66-2.72(q, IH), 2.81-2.86(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.76-4.81(m, IH), 6.58-6.60(q, IH), 6.64(s, IH), 6.74(s, IH), 7.18-7.36(m, 10H); LRMS APCI m/z 541 [M+H] r
Primer 49
amid 5-]( 3R)- 3-( 3- Hidroksi- 5- trifluorometil- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2-
difenil- heksanske kiseline
(0335]
[0336JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 48, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, da bi se dobilo kao bezbojna guma sa 40% prinosom.<!>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.99(s, 3H), I.04(s, 3H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.84-1.91 (m, IH), 2.08-2.16(m, IH), 2.38-2.47(m, 2H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.69-2.75(q, IH), 2.85-
2.89(m, IH), 4.73-4.78(m, IH), 6.45-6.47(t, IH), 6.52-6.53(s, IH), 6.60-6.61(s, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.34-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Primer 50
amid5- K3S)- 3-( 4- Fluoro- 3- Metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- iiI- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske kiseline
[03371
[0338)Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i proizvoda iz Dobijanja 25, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, uz dodavanje trifenil fosfina (2eq) i diisopropil azodikarboksilata (2eq) posle 16 odnosno 17 sati, uz mešanje narednih 1 sat i prečišćavanje upotrebom Isolute<®>SCX kartridža da bi se dobilo kao bledo braon pena sa 86% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.82-1.89(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.37-2.47(m, 2H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.68-2.74(q, IH), 2.81-2.85(m, IH), 3.79(s, 3H), 4.69-4.73(m, IH), 6.28-6.32(m, IH), 6.52-6.56(dd, IH), 6.90-6.95(dd, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.26-7.30(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491
[M+H]<+>
Primer 51
amid 5- f( 3S)- 3-( 2- Fluoro- 3- Metoksi- fenoksi)- piroiidin- l- ill- 5- Metil- 2 2- difenilheksanske kiseline
[03391
[0340J Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i proizvod iz Dobijanja 26, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 33, uz dodavanje trifenil fosfina (2eq) i diisopropil azodikarboksilata(2eq) posle 16 odnosno 17 sati, uz mešanje narednih 1 sat i prečišćavanje upotrebom Isolute<*1>SCX kartridža da bi se dobilo kao bledo žuto pena sa 86% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.98(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.22-1.26(m, 2H), 1.85-1.93(m, 1 H), 2.04-2.12(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.51-2.56(m, IH), 2.62-2.65(m, IH), 2.68-2.74(q, IH), 2.82-2.86(m, IH), 3.83(s, 3H), 4.74-4.78(m, IH), 6.53-6.57(t, IH), 6.66-6.70(t, IH), 6.93-6.98(td, IH), 7.20-7.24(m, 2H), 7.27-7.30(t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]<+>Primer 52 amid5- f( 3S)- 3-( 4- Fluoro- 3- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ilI- 5- Metil- 2. 2- difenilheksanske kiseline [0341J
[0342|Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 50, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, uz mešanje i prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6. da bi se dobilo kao bela pena sa 52% prinosom.
'HNMR(400MHz7CD3OD) 8: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), 2.03-2.12(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.70-2.76(q, IH), 2.83-
2.87(m, IH), 4.6-4.69(m, IH), 6.19-6.23(dt, IH), 6.38-6.40(dđ, IH), 6.85-6.90(dd, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31 (t, 4H), 7.33-7.36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer 53
amid5-[( 3S)- 3-( 2- Fluoro- 3- Hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- MetiI- 2. 2- difenil-
hcksanske kiseline
[0343]
[0344]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 51, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 34, uz mešanje 3 sata i prečišćavanje hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol:amonijak, 98:2:0.2 do 94:6:0.6 da bi se dobilo kao bela pena sa 26% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00 (s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.04-2.13(m, IH), 2.41-2.47(m, 2H), 2.55-2.63(m, IH), 2.66-2.71 (m, IH); 2.72-2.78(q, IH), 2.86-2.91(m, IH), 4.73-4.77(m, IH), 6.38-6.42(t, IH), 6.48-6.53(t, IH), 6.80-6.85(td, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.27-7.31(t, 4H), 7.34-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477
[M+H]<+>
Primer 54
amid 5- [( 3R)- 3-( 3- H idroksi- benziloksp- pirolidin- 1 - il| - 5- MetiI- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0345]
[0346]4M Hlorovodonična kiselina u dioksanu (3ml) i voda (0.3ml) su dodati u proizvod iz Dobijanja 29 (95mg, 0.186mmol) i dobijeni rastvor je mešana na 60°c for 20 minuta. Reakcija je rashlađena na sobnoj temperaturi i podeljena između etil acetata (20ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonat (lOml). Vodeni sloj je ekstrakovan i ispran etil acetatom (2x1 Omi) i kombinovani organski slojevi osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem smešom etil acetat:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.2 do 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 51% prinosom, 44mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0.99(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.74-1.8 l(m, IH), 1.87-1.94(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.49-2.58(m, 2H), 2.61-2.67(m, IH), 2.71-2.76(m, l H), 3.98-4.03(m, IH), 4.36(s, 2H), 6.67-6.69(d, IH), 6.74-6.76(m, 2H), 7.09-7.13(t, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.32(t, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+Hf
Primer 55
5-{( 3S)- 3-[( 3- Bromobenzil) oksi] piroIidin- l- iU- 5- methy- 2., 2- difeniIheksan- nitril
[0347] J0348]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 150mg, 3.74mmol) je dodat u porcijama u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 18 (1.3g, 3.74mmol) u N,N-dimetilformamidu (20mL) i smeša je mešana na 0°C 1 sat. 3-Bromobenzilbromid (935mg, 3.74mmol) je dodat i smeša je mešana 4 sata, uz porast temperature do 25°C. Dobijenoj smeši je potom voda, koncentrovana je u vakuumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (50mL) i vode (30mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acctatomom (4x30mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 50:50 do 100:0, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon ulje sa 70% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.02(s,3H), I.04(s, 3H), 1.41-1.54(m, 2H), t.77-1.85(m,
IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.49-2.54(m, 3H), 2.62-2.76(m, 3H), 4.02-4.07(m, IH), 4.43(m, 2H), 7.18-7.50(m, 14H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]<+>
Primer 56
5-{ f3S)- 3- ff3'- Hidroksibifenil- 3- il) m^
nitril
10349}
[0350] [l,r-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid (16mg, 19umol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 55 (205mg, 0.38mmol), 3-hidroksifenilboronske kiselina (106mg, 0.77mmol) i natrijum karbonate (8lmg, 0.77mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) i voda (lmL) i smeša je zagrevana pod refluksom 16 sati. Rashlađena dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol, 98:2 do 96:4, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje sa 25% prinosom, 51 mg. 'HNMR(CD3OD, 400MHz) 6: 1.04(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-1.52(m, 2H), 1.82-1.90(m, IH), l.96-2.03(m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.67-2.80(m, 3H), 4.08-4.13(m, IH), 4.52(s, 2H),6.76(dd, lH),7.0l(m, IH), 7.05(d, IH), 7.20-7.24(m, IH), 7.27-7.42(m, 12H), 7.48(d, 1 H), 7.54(s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Primer 57
5- l( 3S)- 3- rBifenil- 3- ilmetoksi) pirolidin- l- ill- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksan- nitriI
[0351]
[0352j Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 55 i benzeneboronske kiseline, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 56, kao zelena guma sa 54% prinosom.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1.1 l(s, 3H), U3(s, 3H), 1.51-1.58(m, 2H), 1.94-2.03(m, 2H), 2.52-2.56(m, 2H), 2.70-2.77(m, IH), 2.82-2.93(m, 3H), 4.08-4.13 & 4.13-4.18(2xm, 1 H), 4.45 & 4.54 (2xm, 2H), 7.26-7.43(m, 19H); LRMS APCI m/z 516 [M+H]<+>
Primer 58
5-{ f3S)- 3-|( 2'- Hidroksibifenil- 3- il) metoksilpirolidin- l- il}- 5- Metil- 2. 2- difenilheksan-
nitril
10353}
{0354}Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 55 i 2-hidroksifenilboronske kiseline, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 56. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem etil acetatom pa smešom dihlorometammetanol, 95:5, da bi se proizveo željeni proizvod kao svetio braon pena sa 61 % prinosom.
'HNMR(CD3OD, 400MHz) 5: 1.03(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.47-1.53(m, 2H), 1.83-1.90(m, IH), 1.94-2.03(m, IH), 2.50-2.55(m, 2H), 2.57-2.64(m, IH), 2.69-2.83(m, 3H), 4.09-4.14(m, IH), 4.51(s, 2H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.14(m, IH), 7.20-7.46(m, 14H), 7.51(s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]~
Primer 59
5- U3S)- 3- K4- Bromobenzil) oksilpirolidin- l- il}- 5- Metil- 2. 2- difenilheksan- nitril
[0355]
[0356] Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 35mg, O.88mmol) je dodat u porcijama u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 18 (205mg, 0.59mmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smeša je mešana 1 sat. 4-Bromobenzilbromid (220mg, 0.88mmol) jc dodat i smeša je mešana 3 sata, uz porast temperature do 25°C. Dobijena smeša je potom rashlađena na 0°C, još natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 220mg, 0.88mmol) je dodato i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 18 sati, smeša je rashlađena na 0°C i natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 293mg, 1.17mmol) je dodat. Posle mešanja 1 sat, još 4-bromobenzilbromida (220mg, 0.88mmol) je dodata i smeša je mešana 3 sati na sobnoj temperaturi. Dobijenoj smeši je potom dodata voda, koncentrovan je u vakuumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (50mL) i vode (30mL). organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom pa 0.5M amonijakom u metanolu. osnovne frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak dalje prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan: metanol:0.88 amonijak, 95:5:5 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo narandžasto gum. 'HNMR(400MHz,CD3OD)5: 1.02(s, 3H), I.05(s, 3H), 1.40-1.53(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.50-2.55(m, 3H), 2.64-2.78(m, 3H), 4.03-4.08(m, IH), 4.42(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.28-7.44(m, 12H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<+>
Primer 60
5- U3S)- 3- I( 3'- Hidroksibifenil- 4- iI) metoksi| pirolidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difentlheksan-
nitril
10357]
|0358] l,l'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid (12mg, 14umol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 59 (150mg, 0.29mmol), 3-hidroksifenilboronske kiseline (80mg, 0.58mmol) i natrijum karbonata (62mg, 0.58mmol) u tetrahidrofuranu (5.5mL) i vodi (lmL) i smeša je zagrevana pod refluksom 18 sati. Još 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(Il) hlorida (12mg, 14umol) je dodato i smeša je zagrevana pod refluksom 6 sati pre rashladivanja na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 47% prinosom, 73mg.
LRMS ESI m/z 531 [M+H]<+>
Primer 61
5-{ r3S)- 3- ir3,- HidroksibifeniI- 3- inmetoksi] piroIidin- l- il}- 5- Metil- 2<2-
difenilheksanamid
10359]
[0360]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 56, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2, kao bezbojna guma sa 17% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.22(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.96-2.06(m, IH), 2.1 l-2.19(m, IH), 2.42-2.47(m, 2H), 3.14-3.23(m, 4H), 4.23-4.27(m, IH), 4.56(m, 2H), 6.76-6.79(dd, IH), 7.02(m, IH), 7.06(d, IH), 7.23-7.41(m, 13H), 7.49-7.51(d, IH), 7.54(s, IH); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 62
5- U3S)- 3- I( 4'- Hidroksibife^
[0361J
[0362]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 55 i 4-hidroksifenilboronske kiseline, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 56. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem etil acetatom. Odgovarajuće frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5, da bi se dobilo željeno jedinjenje bledo braon guma sa 78% prinosom. 'HNMR(CD3OD,400MHz)5: 1.03(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.46-l.52(m, 2H), 1.80-1.88(m, IH), 1.93-2.02(m, IH), 2.49-2.60(m, 3H), 2.66-2.80(m, 3H), 4.04-4.09(m, IH), 4.44(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.26-7.43(m, 15H), 7.50(s, IH); LRMS ESI m/z 529[M-H]~
Primer 63
5- U3S)- 3- I( 4'- Hidroksibifenil- 3- il^
[0363[
[0364]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 62, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2, sa 6% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.78-1.87(m, IH), 1.88-1.99(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.52-2.59(m, IH), 2.60-2.71(m, 2H), 2.72-
2.78(m, IH), 4.03-4.08(m, IH), 4.48(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.20-7.38(m, 12H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.48(s, 1 H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 64
5-{( 3S)- 3- ir2,- Hidroksibifenil- 3- iI) metoksiIpiroIidin- l- iI}- 5- MetiI- 2. 2-
difcnilhcksanamid
(03651
[0366JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 58, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2. Sirovo je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom đihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1 do 80:20:2, da bi se proizveo željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca sa 21 % prinosom.<l>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.98(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.75-1.84(m, IH), 1.88-1.98(m, IH), 2.39-2.44(m, 2H), 2.47-2.66(m, 3H), 2.71-2.75(m, IH), 4.02-4.08(m, 1 H), 4.47(s, 2H), 6.86-6.89(m, 2H), 7.12-7.16(m, IH), 7.20-7.37(m, 13H), 7.44(d, IH), 7.49(s, IH); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 65
S- IOSVS- fP'- HidroksibifeniM- iDmetoksilpiroUdin- l- iD- S- Metil- lJ-
difenilheksanamid
(0367]
(0368JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 60, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2. Sirovo je prečišćeno hromatografijom na koloni na silika
gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, da bi se proizveo željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca sa 28% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.05(s,3H), 1.27-1.31 (m, IH), 1.52-1.56(m, IH), 1.8l-1.89(m, IH), 1.90-2.00(m, IH), 2.34-2.38(m, IH), 2.41-2.45(m, 2H), 2.59-2.64(m, IH), 2.67-2.76(m, 1 H), 2.79-2.83(m, IH), 4.04-4.10(m, 1 H), 4.47(m, 2H), 6.75(d, IH), 7.01 (m, IH), 7.05(d, IH), 7.18-7.38(m, 11 II), 7.43(d, 2H), 7.53(d, 2H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Primer 66
5- f( 3S)- 3-( Bifenil- 3- ilmetoksi) piroIidiii- l- il]- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0369]
[0370]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 57, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 2, kao a braon guma sa 23% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.18(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.38-1.44(m, 2H), 1.97-2.04(m, IH), 2.05-2.12(m, IH), 2.41-2.46(m, 2H), 3.03-3.14(m, 4H), 4.21-4.24(m, IH), 4.56(m, 2H), 7.23-7.44(m, 16H), 7.50-7.55(m, IH), 7.57-7.60(m, 2H); LRMS APCI m/z 533
[M+H]<+>
Primer 67
5- K3R)- 3- t4- FIuoro- 3- hidroksi- bcnziloksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2-
difenilheksanamid
[0371]
{0372]Hlorovođonična kiselina u dioksanu (4M, 4ml) i voda (0.5ml) su dodati u proizvod iz Dobijanja 34 (150mg, 0.248mmol) i dobijeni rastvor je grejan pod refluksom 45 minuta. Rastvarač je uparen uvakumu,ostatak podeljen između etil acetata (lOml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonat (3ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatomom (2x1 Omi). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (5ml), rastvorom soli (5ml), osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem smešom đihlorometan:metanol:0.88 amonijak (95:5:0.5 do 93:7:0.7 do 90:10:1) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 44% prinosom, 54mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)o: 1.05(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.28-1.33(m, 2H), 1.81-1.97(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.63-2.86(m, 4H), 4.02-4.07(m, IH), 4.34(s, 2H), 6.70-6.74(m, IH), 6.87-6.90(dd, IH), 6.94-6.99(dd, IH), 7.23-7.38(m, 10H); LRMS ESI m/z 491
[M+H]<+>
Primer 68
5- K3S)- 3-( 3- Ciiano- 5- hidroksi- fenoksi)- piroIidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
{0373]
{0374]Amonijum format (33mg, 0.523mmol) i 20%> Pd(OH)2\C (3mg) su dodati u rastvor proizvoda iz Dobijanja 36 (30mg, O.0523mmol) u etanolu (2mL) i smeša je grejana pod refluksom 15 minuta. Dobijena smeša je potom profiltrirana kroz Arbocel<*>i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu. eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88amonijak (95:5:0.5) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao a žuta pena sa 87% prinosom, 22mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.84-1.93(m, IH), 2.08-2.17(m, IH), 2.36-2.50(m, 2H), 2.56-2.63(m, 2H), 2.71-2.77(q, IH), 2.85-2.89(m, IH), 4.73-4.79(m, 1 H), 6.53-6.54(d, IH), 6.60-6.61 (d, IH), 6.66-6.67(d, 111), 7.22-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 484 [M+HfPrimer 69 5- l(( 3S)- 3-( 2- Ciiano- 5- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid[03751
[0376] Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 17 i 2-hidroksi-4-metoksibenzonitrila koristeći isti metod kako je opisano u Dobijanje 36, da bi se dobilo kao narandžasta pena sa 36% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.89-1.98(m, IH), 2.10-2.20(m, IH), 2.35-2.51(m, 2H), 2.57-2.68(m, 2H), 2.73-2.83(m, IH), 2.91-2.99(m, IH), 3.86(s, 3H), 4.88-4.91 (m, IH), 6.51 (d, IH), 6.61-6.64(dd, IH), 7.20-7.39(m, 10H), 7.48-7.50 (d, IH); LRMS ESI m/z 498 [M+Hf
Primer 70
5-{( 3S)- 3- K7- Hidroksi- 2- naftil) oksi| pirolidin- l- tI}- 5- Metil- 2 2- difenilheksanamid
103771
[0378]Amonijum fluorid (53rng, 1.44mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanja 37
(90mg, 0.144mmol) u metanolu (3mL) i vodi (0.3mL) i smeša je zagrevana na 50°C 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen upotrebom Redi Sep^ silika gel kartridža eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (100:0:0 do 90:10:1). Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak dalje prečišćen upotrebom RediSep<®>silika gel kartridža eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak (100:0:0 do 93:7:0.7) da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 6% prinosom, 4.5mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.19-1.30(m, 2H), 1.88-1.98(m, lH),2.11-2.23(m, IH), 2.34-2.52(m, 2H), 2.54-2.64(m, IH), 2.64-2.68(m, IH), 2.72-2.82(m, IH), 2.85-2.91(m, IH), 4.82-4.89(m, IH), 6.77-6.83(m, IH), 6.85-6.87(m, IH), 6.88-6.91(m, IH), 6.98-7.01(m, IH), 7.15-7.35(m, 10H), 7.54-7.62(m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]<+>
Primer 71
5- f( 3S)- 3-( 4- Fenilfenoksi) pirolidin- l- il1- 5- MetiI- 2, 2- difeniIheksanamid
[0379]
[0380JRastvor trifenilfosfina (143mg, 0.546mmol) u tetrahidrofuranu (lmL) i di-lsopropilazodikarboksilat (0.1 lmL, 0.546mmol) su dodati u rastvor proizvoda iz Dobijanja 17 (lOOmg, 0.273mmol) u tetrahidrofuranu (lmL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi
15 minuta. 4-Fenilfenol (93mg, 0.546mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj
temperaturi 18 sati. Još trifenilfosfina (143mg, 0.546mmol) i di-isopropilazodikarboksilata (0.1 lmL, 0.546mmol) su dodati i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 72 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihloromctammetanol (100:0 do 95:5) da bi sc dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 28% prinosom, 40mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.23-1.26(m, 2H), 1.90-1.98(m, 1 H), 2.10-2.19(m, IH), 2.39-2.46(m, 2H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.75-2.89(m, 2H), 4.80-
4.84(m, IH), 6.88-6.90(d, 2H), 7.20-7.41 (m, 13H), 7.49-7.56(dd, 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+Hf
Primer 72
5- f( 3R)- 3-( 3- hloro- 4- hidroksifenoksi) piroiidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0381]
[0382JBor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.16mL, 0.158mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 28 (20mg, 0.039mmol) u dihlorometanu (3mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Dobijenoj smeši je dodat u kapima 0.88 amonijak (5mL) uz mešanje 24 sata. Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan dihlorometanom (3 x 20mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil
acetat:metanol:0.88amonijak (100:0:0 do 95:5:0.5) da bi se proizvela bezbojna gum. Ona je dalje prečišćena HPLC-om upotrebom Curosil PFP-Kiselina 150<*>21.2 čvrste faze,
eluiranjem smešom 0.1% Mravlja kiselina (aq):(acetonitril + 0.1% Mravlja kiselina), 95:5 do 0:100. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak jc podeljen između dihlorometana (15ml) i vode (5ml), i vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan dihlorometanom (2 x 15ml). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom natrijum hidroksida (1M, 5ml), rastvorom soli (lOml) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na pripremljenom tankom sloju eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88amonijak (90:10:1). Trake čistog proizvoda su isprane od silika gela upotrebom smeše dihlorometan:metanol:0.88amonijak (95:5:0.5), pro filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 16% prinosom, 3mg.
'HNMR(400MHz,CD3OD)8: 1.18(s,3H), 1.22(s,3H), 1.28-1.30(m, 2H), 1.39-1.44(m, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 2.42-2.47(m, 211), 3.04-3.27(m, 2H), 4.82-4.87(m, IH), 6.66-6.70(m, IH), 6.82-6.87(m, 2H), 7.25-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+Hf 491
Primer 735- f( 3R)- 3-( 3- Fluoro- 5- metoksi- fenoksn- pirolidin- l- ill- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanamid
[0383]
[0384]Diisopropil azodikarboksilat (160uL, 0.822mmol) je dodat u tri porcije u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.822mmol), proizvoda iz Dobijanja 23 (175mg, 1.232mmol) i proizvoda iz Dobijanja 16 (150mg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<*>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom pa 2M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 75% prinosom, 150mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.98(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.21-1.26(m, 2H), 1.81-1.89(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.38-2.46(m, 2H), 2.50-2.61(m, 211), 2.67-2.72(m, IH), 2.78-2.85(m, IH), 3.74(s, 3H), 4.69-4.74(m, IH), 6.14-6.19(m, 2H), 6.24-6.28(m, IH), 7.21-7.36(m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Primer 74
5- It3R)- 3- f3- Fluoro- 5- hidroksi- Denoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0385]
[0386J Bortribromid (IM u dihlorometanu, 1.2mL, 1.224mmol) je dodat u ledom
rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 73 (150mg, 0.306mmol) u dihlorometanu (4mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciji je dodat rastvor 0.88 amonijaka uz mešanje na sobnoj temperaturi 2 sata. Dobijena smeša je dovedena na pH 8 dodavanjem u kapima 2N hlorovodonične kiseline (aq) i ekstrakovana dihlorometanom (3x1 OmL).
Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobija se naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 49% prinosom, 71 mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.01(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.85-1.92(m, IH), 2.07-2.15(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.59-2.67(m, 2H), 2.73-2.79(q, IH), 2.87-2.91(m, IH), 4.68-4.72(m, IH), 6.03-6.12(m, 3H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.33-7.37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+Hf, 475 [M-H]~
Primer 75
5-[( 3R)- 3-( 2- Fluoro- 3- metoksi- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0387J
[0388JDiisopropil azodikarboksilat (160uL, 0.822mmol) je dodat u tri porcije u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (215mg, 0.822mmol), proizvoda iz Dobijanja 26 (160mg, 1.127mmol) i proizvoda iz Dobijanja 16 (150mg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7mL) i smeša je mešana na 0°C do sobne temperature 16 sati. Dodatni trifenil fosfin (215mg, 0.822mmol) i diisopropil azodikarboksilat (160uL, 0.822mmol) su dodati i smeša je mešana još 48 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute® SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom pa 2M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 75% prinosom, 145mg.
LRMS ESI m/z 491 [M+Hf
Primer76
5-[( 3R)- 3-( 2- Fluoro- 3- hidroksi- fenoksi)- piroIidin- l- il|- 5- Metil- 2 2- difenilheksanamid
[0389]
[0390JBor tribromiđ (IM u dihlorometanu, 1.1 mL, 1.224mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 75 (140mg, 0.286mmol) u dihlorometanu (4mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciji je dodat rastvor 0.88 amonijaka uz mešanje sobnoj temperaturi 16 sati. Dobijena smeša je dovedena na pH 8 dodavanjem u kapima 2N hlorovodonične kiseline (aq) i ekstrakovana dihlorometanu (2x1 OmL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5, dobija se naznačeno jedinjenje kao bledo žuto pena sa 15% prinosom, 20mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.25-1.28(m, 2H), 1.85-1.93(m, IH), 2.06-2.12(m, IH), 2.42-2.46(m, 2H), 2.54-2,60(m, IH), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.90(q, IH), 4.74-4.78(m, 1 H), 6.38-6.42(t, IH), 6.49-6.53(t, IH), 6.80-6.85(t, 1 H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]<+>475 [M-H]-
Primer77
5-[( 3R)- 3-( 2- Hloro- 3- metoksi- fenoksi)- piroIidin- l- il]- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0391]
[0392]Diisopropil azodikarboksilat (118uL, 0.606mmol) je dodat u tri porcije u ledom rashlađeni rastvor trifenil fosfina (160mg, 0.606mmol), proizvoda iz Dobijanja 21 (120mg, 0.757mmol) i proizvoda iz Dobijanja 16(111 mg, 0.41 lmmol) u tetrahidrofuranu (7mL) i smeša je mešana na 0°C do sobne temperature 3 sata. Dodatni trifenil fosfin (160mg, 0.606mmol), i diisopropil azodikarboksilat (118uL, 0.606mmol) su dodati i smeša je mešana još 16 sati. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem smešom metanola i 2M amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 82% prinosom, 124mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.24-1.29(m, 2H), 1.85-1.97(m, IH), 2.05-2.15(m, IH), 2.43-2.47(m, 2H), 2.58-2.64(m, IH), 2.66-2.72(m, 1 H), 2.73-2.80(m, lH),2.89-2.95(m, IH), 3.85(s, 3H), 4.79-4.8l(m, IH), 6.55-6.57(d, III), 6.67-6.70(d, IH), 7.15-7.19(1, IH), 7.21-7.24(m, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.34-7.38(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<f>
Primer78
5- f( 3R)- 3-( 2- HIoro- 3- hidroksi- fenoksi)- pirolidin- l- il|- 5- MetiI- 2, 2- difenilheksanamid
[0393|
[0394JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 77, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 74, da bi se dobila bledo narandžasta pena sa 36% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.27-1.32(m, 2H), 1.92-1.99(m, IH), 2.06-2.14(m, IH), 2.43-2.47(m, 211), 2.65-2.7l(m, IH), 2.74-2.78(d, IH), 2.80-2.86(q, IH), 2.96-3.00(m, IH), 4.79-4.82(m, IH), 6.41-6.43(dd, IH), 6.53-6.55(dd, IH), 7.00-7.04(t, IH), 7.21-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 4H), 7.36-7.39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>491 [M-H]"
Primer 79
5-[( 3R)- 3-( 4- Hloro- 3- hidroksi- benziIoksi)- pirolidin- l- iIl- 5- MetiI- 2, 2-
difen ilheksan a mid
[0395|
[0396JHlorovodonična kiselina (4M u dioksan, 4ml) i voda (0.5ml) su dodati u proizvod iz Dobijanja 44 (161 mg, 0.295mmol) i smeša je zagrevana pod refluksom 30 minuta. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi i podeljena između etil acetata (20mL) i zasićenog aqueous rastvora natrijum bikarbonata (20mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatomom (20mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bledo braon pena sa 19% prinosom, 29mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: I.01(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.75-1.82(m, IH), 1.87-1.94(m, IH), 2.40-2.44(m, 2H), 2.51-2.60(m, 2H), 2.63-2.69(q, IH), 2.73-2.77(q, IH), 3.98-4.03(m, IH), 4.34(s, 2H), 6.70-6.73(dd, IH), 6.87-6.88(d, IH), 7.18-7.2l(d, IH), 7.22-7.26(m, 2H), 7.29-7.33(m, 4H), 7.35-7.38(m, 4H); LRMS APCI m/z 505
Primer 80
5-[( 3R)- 3-( 3- metoksi- 4- hloro- fenoksi) pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2 2- difeniIheksan- nitriI
[0397[
[0398JNatrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 60mg, 1.466mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 20 (170mg, 0.489mmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smesa je mešana na 0°C 30 minuta. 2-hloro-5-fluoro-anisole (73ul, 0.586mmol) je dodat i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je
potom zagrevana na 60°C 6 sati. Smeša je rashlađen na sobnoj temperaturi,dodatni natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 60mg, 1.466mmol) je dodat i zagrevanje na 60°C je nastavjeno 18 sati. rastvor je rashlađen na 0°C, Sledeći natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, lOOmg, 2.443mmol) je dodat i rastvor je mešan 30 minuta. Još2-hloro-5-fluoro-anisola (122ul, 0.977mmol) je dodato i smeša je zagrevana na 80°C 18 sati. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, dodata je voda (3mL), koncentrovana u vakuumu i vodeni ostatak je podeljen između etil acetata (lOmL) i vode (5mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan sa još etil acetata (2xl0mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (lOmL), osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetaf.metanol :0.88amonijak, 99:1:0.1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 34% prinosom, 80mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.03(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.88-1.95(m, IH), 2.12-2.21(m, IH), 2.49-2.54(m, 2H), 2.56-2.62(m, IH), 2.68-2.70(d, IH), 2.76-2.82(m, IH), 2.85-2.89(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.79-4.8l(m, IH), 6.39-6.42(d, IH), 6.54(s, IH), 7.16-7.20(d, IH), 7.26-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Primer 81
5- f( 3R)- 3-( 3- metoksi- 4- hloro- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 6- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
10399|
[0400] Kalijum hidroksid (185mg, 3.275mmol)je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 80 (80mg, 0.163mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (3mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 sata. Sledeći kalijum hidroksid (93mg, 1.638mmol) je dodat i smeša je zagrevana pod refluksom 5 sati. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (15mL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatomaom (15mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni u dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3 do 94:6:0,6, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 64% prinosom, 53mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 0.98(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.20-l.26(m, 2H), 1.84-1.93(m, IH), 2.07-2.16(m, IH), 2.34-2.49(m, 2H), 2.53-2.65(m, 2H), 2.70-2.77(m, IH), 2.81-2.88(m, IH), 3.80(s, 3H), 4.74-4.79(m, IH), 6.36-6.38(dd, IH), 6.51-6.52(d, IH), 7.18-7.20(d, IH), 7.21-7.35(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+Hf
Primer 82
5-[( 3R)- 3-( 3- hidroksi- 4- hloro- fenoksi)- pirolidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[04011
[0402|Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.4mL, 0.4mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 81 (50mg, 0.099mmol) u dihlorometanu (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodato je još bor tribromid a(l M u dihlorometanu, 0.2mL, 0.2mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi a further 3 sati. Reakciji je dodat0.88 amonijak rastvor i mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dobijena smeša je zakišeljena do pH 6 dodatkom 2N hlorovodonične kiseline u kapima (aq) i ekstrakovana dihlorometanom (2xl0ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 97:3:0.3 do 94:6:0.6, dobija se naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 70% prinosom, 34mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.83-1.93(m, IH), 2.06-2.15(m, IH), 2.35-2.47(m, 2H), 2.60-2.68(m, 2H), 2.74-2.8l(m, IH), 2.87-2.91(m, lH),4.68-4.73(m, IH), 6.28-6.3 l(dd, IH), 6.40-6.41 (d, IH), 7.10-7.12(d, IH), 7.22-7.35(m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H] ' 491 [M-H]~
Primer83
5-[( 3R)- 3-( 3- hidroksi- 4- ciiano- fenoksi)- piroIidin- l- iIl- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0403J
[0404|Amonijum format (44mg, 0.698mmol) i paladijum hidroksid (20% on karbon, 8mg) su dodati u rastvor proizvoda iz Dobijanja 45 (40mg, 0.070mmol) u etanolu (2mL) i smeša je mešana na refluksu 20 minuta. Reakcija je rashlajena, katalizator je uparen filtriranjrm kroz Arbocel<®>i fdtrat koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1, dobija se naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 55% prinosom, 18mg.
<[>HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.00(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.24-1.28(m, 2H), 1.87-1.94(m, IH), 2.09-2.18(m, IH), 2.35-2.49(m, 2H), 2.61-2.71(m, 2H), 2.75-2.82(q, IH), 2.91-2.95(q, IH), 4.76-4.79(m, IH), 6.32-6.35(m, 2H), 7.21-7.36(m, 11 H); LRMS APCI m/z 484 [M+H]<+>
Primer 84
5-[( 3S)- 3-( 3- metoksi- ben2iloksi) pirolidin- l- iIl- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0405J
[0406JNatrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 26mg, 0.638mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 18 (185mg, 0.532mmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smeša je mešana na 0°C 60 minuta. 3-Metoksibenzi! bromid (128mg, 0.638mmol) je dodat i smeša je mešana 3 sati na sobnoj temperaturi. Dodatni 3-metoksibenzil bromid (160mg, 0.797mmol) je dodat i smeša je mešana naredna 2 sata. Dobijenoj smeši je dodata voda (3mL), koncentrovan u vakuumu i vodeni ostatak je
podeljen između etil acetata (20mL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatomom (2xl0mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem dihlorometanom da bi se dobilo bezbojno ulje, 180mg.
[0407]Kalijum hidroksid (430mg, 7.692mmol) je dodat u rastvor ovog bezbojnog ulja (180mg, 0.385mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 sata. Dobijena smeša je rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (lOmL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatomom (lOmL) i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem prvo pentanom, potom smešom dihlorometan: metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 up do 90:10:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bela pena sa 16% prinosom, 40mg. <1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.01(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.77-1.85(m, IH), 1.88-1.95(m, IH), 2.40-2.45(m, 2H), 2.53-2.72(m, 3H), 2.75-2.79(m, IH), 3.76(s, 3H), 4.00-4.05(m, IH), 4.41(s, 2H), 6.80-6.83(d, IH), 6.86-6.88(m, 2H), 7.16-7.37(m, 11 H); LRMS ESI m/z 487 [M+H]<+>
Primer 85
5-[ t3R)- 3-( 2- Hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- pirolidin- l- il|- 5- Metil- 2. 2-
difenilheksanamid
[0408]
[0409]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 49, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 79, da bi se dobila kao bela pena sa 34% prinosom.
'HNMR(400MHz,CD3OD)S: 1.1 l(s, 3H), 1.13(s, 3H), l.34-1.38(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.83-3.02(m, 4H), 4.14-4.18(m, IH), 4.49-4.57(m, 2H), 6.84-
6.87(dd, IH), 6.91-6.93(d, IH), 7.06-7.10(t, IH), 7.24-7.27(m, 2H), 7.30-7.38(m, 8H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]~
Primer86
5- Metil- 5-( 4- fenoksipiperidin- l- H)- 2, 2- difeniIheksan- nitril
{0410]
[0411]Rastvor proizvoda iz Dobijanja 50 (9.03g, 2lmmol) u tetrahidrofuranu (270mL) je rashlađen na -20°C. Cirkonijum tetrahlorid (9.91 g, 43mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na-20°C 1 sat. Metil magnezijum hlorid (3M u tetrahidrofuranu, 63.8mL,
191mmol) je dodavan u kapima i smeša je mešana 1 sat, uz održavanje temperature ispod - 10°C. Reakciji je dodat etanol (20mL), koncentrovana je u vakuumu i ostatak je podeljen između rastvora 2N natrijum hidroksid (200mL) i etil acetat (250mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (2x200mL), i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat, 75:25 do 67:33. odgovarajuće frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, metanolom pa 1M amonijakom u metanolu, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao žuta guma sa 41 % prinosom (3.83g).
'HNMR(400MHz,CDCl3)5: 1.04(s, 6H), 1.54-1.58(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.99-2.02(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 4.22-4.28(m, IH), 6.92-6.96(m, 311), 7.28-7.32(m, 4H), 7.35-7.39(m, 4H), 7.45-7.47(m, 4H); LRMS APCI m/z439[M+Hf
Primer 87
5-{ 4-[( 3- Bromobenzil) oksi| piperidin- l- iI}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
|0412]
(0413]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz Dobijanja 53, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 86, kao žuta guma sa 33% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCIj) 5: 0.98(s, 6H), 1.46-1.60(m, 4H), 1.88-1.9l(m, 2H), 2.04-2.09(m, 2H), 2.46-2.50(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.28-3.34(m, IH), 4.50(s, 2H), 7.18-7.42(m, 13H), 7.5l(s, IH); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Primer 88
5-{ 4-(( 3- Hidroksibenzil) oksitpiperidm- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitriI
[0414]
[0415]n-Butil litijum (2.5M u heksanu, 0.18mL, 0.45mmol) je dodat u kapima u rastvor proizvoda iz Primera 87 (200mg, 0.38mmol) u tetrahidrofuranu (5mL), rashlađen na - 78°C, i smeša je mešana 15 minuta. Trimetilborat (0.13mL, 1.13mmol) je dodat i smeša je mešana na -78°C 30 minuta i na sobnoj temperaturi 2 sata. 4-metilmorpholine N-oksid
(132mg, 1.13mmol) je dodat i smeša je zagrevana pod refluksom 4 sata i mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dobijena smeša je potom podeljena između etil acetata (30mL) i vode (30mL) i organski sloj je odvojen i ispran vodom (20mL). Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na
koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. odgovarajuće frakcije su uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen tlc-om, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 90:10:1, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao guma sa 3% prinosom, 5mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)§: 1.02(s, 6H), 1.46-1.58(m, 4H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.13-
2.19(m, 2H), 2.49-2.53(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 3.33-3.39(m, IH), 4.45(s, 2H), 6.67-6.70(m, IH), 6.77-6.79(m, 2H), 7.12(m, IH), 7.28-7.43(m, 10H); LRMS ESI m/z 469
[M+H]<+>
Primer89
5- I4-( Benziloksi) piperidin- l- ilI- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitriI
[0416]
[0417]n-Butil litijum (2.5M u heksanu, 0.23mL, 0.56mmol) je dodat u kapima u rastvor proizvoda iz Primera 87 (200mg, O.38mmol) u tetrahidrofuranu (8mL), rashlađen na - 78°C, i smeša je mešana 30 minuta. Ugljen dioksid je potom pušten rastvor , uz mešanje na -78°C, 3.5 satapre nego što je smeša zagrejana do sobne temperature. Dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (30mL) i vode (20mL). organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 98:2:0.2, dobija se naznačeno jedinjenje kao nuzproizvod, kao bela čvrsta supstanca sa 68% prinosom, 116mg. <1>HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.00(s, 6H), 1.45-1.49(m, 2H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.11-2.17(m, 2H), 2.48-2.53(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 3.33-3.39(m, IH), 4.5 l(s, 2H), 7.29-7.42(m, 15H); LRMS ESI m/z 453 [M+H]<+>
Primer 90
5- MetH- 5-( 4- fenoksipiperidin- l- il)- 2, 2- difenilheksanamid
[0418]
[0419]Kalijum hidroksid (512mg, 9.12mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 86 (200mg, 0.46mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (4mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 20 sati. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (20mL). organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0 do 90:10:1, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno staklo u 93% prinosom, 193mg. 'HNMR(400MHz, CDCf) 5: 0.99(s, 6H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.60-1.68(m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.64-2.68(m, 2H), 4.20-4.27(m, 1 H), 6.85-6.89(m, 3H), 7.20-7.26(m, 4H), 7.30-7.34(m, 4H), 7.37-7.40(m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]<+>
Primer 91
5-{ 4-[( 3- BromobenziI) oksiIpiperidin- l- iU- 5- MetH- 2 2- difenilhcksanamid
[0420[
[0421]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 87, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 90, kao bezbojna guma sa 99% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 0.97(s, 6H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.48-1.57(m, 2H), 1.82-1.87(m, 2H), 2.07-2.12(m, 2H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 3.29-3.37(m, IH), 4.48(s, 2H), 7.21-7.42(m, 13H), 7.49(s, 1 H); LRMS ESI m/z 551 [M+Hf '
Primer92
5-[ 4-( Benzitxov) piperidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0422]
[0423]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 89, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 90, kao bezbojno staklo sa 79% prinosom. !HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.01(s, 6H), 1.26-1.30(m, 2H), 1.57-1.59(m, 2H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.40-2.45(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.38(m, IH), 4.50(s, 2H), 7.23-7.39(m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]<+>
Primer 93
amid 5-] 4-( 2, 4- Dihloro- 5- hidroksi- fenoksi)- piperidin- l- iH- 5- MetU- 2<2-
difenilheksanske kiseline
[0424]
[0425]Diisopropil azodikarboksilat (0.05mL, 0.26mmol) je dodat u kapima u smešu proizvoda iz Dobijanja 54 (50mg, 0.13mmol), 4,6-dihlorobenzenc-l,3-diola (47mg, 0.26mmol) i trifenilfosfina (69mg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (lmL) i smeša je mešana 7 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu i ostatak prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom zatim I M amonijakom u metanolu. odgovarajuće frakcije su kombinovane, uparene na sniženom pritisku i ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol, 98:2 do 95:5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno staklo sa 8% prinosom, 6mg.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.04(s, 6H), 1.28-1.32(m, 2H), 1.71-1.78(m, 2H), 1.86-
1.92(m, 2H), 2.36-2.46(m, 4H), 2.69-2.75(m, 2H), 4.29 (m, IH), 6.57(s, IH), 7.21-7.39(m, 1 IH); LRMS ESI m/z 541 [M+Hf
Primer94
amid5- 14- f4- Ciiano- 2. 5- difluoro- fenoksi)- piperidin- l- iIl- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanske
kiseline
[0426]
[0427]Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 12mg, 0.29mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanja 54 (lOOmg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (0.5mL) na sobnoj temperaturi i uz mešanje 20 minuta pre rashlađivanja na -70°C. Smeša je dodata u rastvor 2,4,5-trifluorobenzonitrila (4lmg, 0.26mmol) u tetrahidrofuranu (0.5mL) na -70°C uz mešanje od 3 sata. Reakcija je potom zagrejana do sobne temperature i mešana narednih 18 sati. Reakciji je dodata voda (5 kapi) i rastvarač je isparen u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil acetata (40mL) i vode (20mL), organski sloj je odvojen i ispran rastvorom soli (20mL). Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 90:10:1. odgovarajuće frakcije su uparene na sniženom pritisku da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno staklo sa 40% prinosom, 54mg. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 0.99(s, 6H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.66-1.75(m, 2H), 1.92-1.97(m, 2H) 2.25-2.30(m, 2H) 2.42-2.46(m, 2H), 4.43-4.49(m, IH), 7.13-7.52(m, 12H); LRMS APCI m/z 518 LM+H]<+>
Primer 95
5-] 4-( 3- hidroksifenoksi) piperidin- l- ilI- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0428]
[0429]Diisopropil azodikarboksilat (0.23mL, 1.20mmol) je dodat u kapima u ledeno hladan rastvor proizvoda iz Dobijanja 54 (226mg, 0.594mmol), Rezorcinola (196mg, 1.71 mmol) i trifenilfosfina (312mg, 1.19mmol) u tetrahidrofuranu (2mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Rastvarač je uparen na sniženom pritisku i ostatak prečišćen upotrebom Isolute (8) SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, potom IM amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu i dalje prečišćene hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i polovna dobijenog ostataka (55mg) je dalje prečišćena hromatografijom na pripremljenom tankom sloju upotrebom silikom obložene pločice i eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88amonijak 80:20:2 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao a guma sa 14% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.05 (s, 6H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, IH), 6.32-6.38 (m, 3H), 7.00-7.05 (m, IH), 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Primer 96
5- I4-( 3- hidroksi- 2- metilfenoksi) piperidin- l- ill- 5- Mctil- 2<2- difenilheksanamid
[0430]
{0431]Diisopropil azodikarboksilat (O.lmL, 0.53mmol) je dodat u kapima u rastvor proizvoda iz Dobijanja 54 (lOOmg, 0.263mmol), 2-Metil-rezorcinola(130mg, 1.05 mmol) i trifenilfosfina (139mg, 0.53mmol) u tetrahidrofuranu (2mL) i smeša je mešana na sobnoj
temperaturi 12 sati. Rastvarač je uparen na sniženom pritisku i ostatak je prečišćen upotrebom Isolute<®>SCX-2 kartridža, eluiranjem metanolom, potom IM amonijakom u metanolu. Osnovne frakcije su koncentrovane u vakuumu i dalje prečišćene hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak dalje prečišćen upotrebom Fenomenex Curosil PFP kolone (21.2<*>I50mm dimenzije) na Agilent 1100 HPLC-u. Dve mobilne faze su 0.1% v/v Mravlja kiselina (aq) (A) i 0.1% v/v Mravlja kiselina u acetonitrilu (B), eluiranjem pod nagibom od 20-80%> B preko 18 minuta uz protok 18ml/min. vrhovi su detektovani UV detektorom na 225nm i odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao guma sa 9% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD)5: 1.06 (s, 6H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 4H), 2.68-2.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, IH), 6.37-6.41 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, IH), 7.23-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Primer97
5-{ 4- l( 3'- hidroksibifenil- 3- il) metoksilpiperidin- l- iI}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
[0432]
[0433J 1,1'-Bis(difenilfosfmo)ferocendihloro paladijum(II) (8mg, 0.09mmoi) je dodat u suspenziju proizvoda iz Primera 87 (lOOmg, 0.19mmol), 3-hidroksifenilboronske kiseline (52mg, 0.038mmol) i natrijum karbonata (40mg, 0.038mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) i vode (1 mL) i smeša je zagrevana na 60°C 12 sati. Suspenzija je rashlađena do sobne temperature i potom isparavana na sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan: metanol:0.88 amonijak, 99:1:0 do 98:2:0.2, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao guma sa 72% prinosom.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.09 (s,6H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, IH),
4.58 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, IH), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.43 (m, 13H), 7.47-7.50 (m, IH), 7.54 (s, IH); LRMS ESI m/z 545 [M+H]<+>
Primer 98
5-{ 4- f( 3'- hidroksibifenil- 3- il) metoksiIpiperidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0434]
[0435]Suspenzija proizvoda iz Primera 97 (70mg, 0.13mmol) i kalijum hidroksida u prahu (144mg, 2.57mmol) u 3-Metil-4-pentanolu (4mL) je zagrevana pod refluksom 36 sati. Dobijena smeša je rashlađena do sobne temperature i tastvarač je uparen na sniženom pritisku. Ostatak je podeljen između etil acetata (30mL) i vode (20mL). organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 95:5:0.5 do 90:10:1. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak dalje prečišćene hromatografijom na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 98:2:0.2 do 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao guma sa 21% prinosom. 'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.05 (s, 6H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, IH), 4.57 (s, 2H), 6.75-6.78 (m, IH), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 13H), 7.47-7.50 (m, IH), 7.54 (s, IH); LRMS APCI m/z 563 [M+H]<+>
Primer 99
5-[ 3-( 3- Metoksifenoksi) azetidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
l<»436|
[0437)Smeša proizvoda iz Dobijanja 57 (500mg, 1.2 lmmol), cezijum karbonata (1.18g, 3.64mmol) i 3-metoksifenola (0.41 mL, 3.64mmol) u N,N-dimetilformamidu (lOmL) je mešana na 80°C 18 sati. Dobijena smeša je potom koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između dietil etar (50mL) i vode (20mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan dietil etrom (2x30mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat, 90:10 do 75:25 potom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 71% prinosom, 380mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.90-1.03(m, 6H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.41-2.56(m, 2H), 3.07-3.24(m, 2H), 3.42-3.54(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.63-4.74(m, IH), 6.28-6.38(m, 2H), 6.48-6.55(m, IH), 7.26-7.49(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Primer 100
5-[ 3-( 3- Metoksifenoksi) azetidin- l- il)- 5- MetiI- 2, 2- difeniIheksanamid
[0438]
[0439]Kalijum hidroksid (215mg, 3.83mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 99 (85mg, 0.19mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 24 sata. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (5mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 93:7:0.7, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 74% prinosom, 65mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.92(s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.62-4.72(m, IH), 6.30-6.38(m, 2H), 6.47-6.54(m, IH), 7.10-7.18(m, IH), 7.22-7.45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+Hf
Primer 101
5- f3- menziloksi) azetidin- l- ill- S- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
(0440J
(0441|Natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 24mg, 0.60mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Dobijanja 56 (166mg, 0.50mmol) u N,N-dimetilformamidu (5mL) i smeša je mešana 30 minuta uz porast temperature do 25°C. Dobijena smeša je potom rashlađena na 0°C, benzil bromid (89pL, 0.75mmol) je dodat i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Reakciji je dodata 2M hlorovodonična kiselina (2mL), potom je bazifikovana na pH 8 zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrakovana etil acetatom (3x50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 97:3:0.3, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 65% prinosom, 137mg.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.91(s, 6H), 0.90-0.97(m, 2H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 3.21-3.30(m, 2H), 4.07-4.17(m, IH), 4.41(s, 2H), 7.26-7.46(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+Hf
Primer 102
5-| 3-( Benziioksi) azetidin- l- iIl- 5- Meril- 2<2- difenilheksanamid
[0442]
[0443]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 101, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojna guma sa 77% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.89(s, 6H), 1.05-1.13(m, 2H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 4.02-4.13(m, IH), 4.39(s, 2H), 7.21-7.42(m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+H]<+>
Primer 103
5- Metil- 5-( 3- fenoksiazetidin- l- il)- 2. 2- difenilheksan- nitril
[0444]
[0445]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 65, koristeći isti metod kako jc opisano u Dobijanje 62, kao bezbojno ulje sa 38% prinosom.
<*>HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.34-1.41 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, IH), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, IH), 7.22-7.45 (m, 12H); LRMS APCI m/z 411 [M+H]<+>
Primer 104
5- Metil- 5-( 3- fenoksiazetidin- l- il)- 2, 2- difenilheksanamid
[0446J
[0447]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 103, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao a bela čvrsta supstanca sa 88% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.91 (s, 6H), 1.12-1.20(m, 2H), 2.42-2.48(m, 2H), 3.12-3.18(m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.62-4.73(m, IH), 5.55(brs, 2H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.92-6.96(m, IH), 7.20-7.41(m, 12H); LRMS APCI m/z 429 [M+H]<+>
Primer 105
5-[ 3-( 4- Metoksifenoksi) azetidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
[0448]
[0449]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 57 i 4-metoksifenola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao bezbojna guma sa 55% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.98(s, 6H), 1.33-1.45(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.14-3.24(m, 2H), 3.42-3.55(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.58-4.68(m, IH), 6.66-6.74(m, 2H), 6.76-6.85(m, 2H), 7.25-7.47(m, 10H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Primer 106
5-[ 3-( 4- Mctoksifenoksi) azetidin- l- iI]- 5- Metil- 2, 2- difenilhehanamid
[0450]
{0451]Kalijum hidroksid (135mg, 2.41 mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Primera 105 (53mg, 0.12mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 18 sati. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (5mL). Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (2x20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje sa 96% prinosom, 53mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.92(s, 6H), 1.12-1.23(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.62-4.72(m, IH), 6.30-6.38(m, 2H), 6.47-6.54(m, IH), 7.10-7.18(m, IH), 7.22-7.45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]+
Primer 107
5- { 3-( 4- hidroksifenoksi) azetidin- 1- il |- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
{0452]
(0453]Proizvod iz Primera 106 (53mg, 0.16mmol) je rastvoren.u dihlorometanu (5mL) i rastvor je rashlađen na 0°C. Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.52mL, 0.52mmol) je dodat i rastvor je mešan na 0°C 35 minuta. Sledeći bor tribromid (1 M u dihlorometanu, 0.52mL, 0.52mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na 0°C još 30 minuta. Reakciji je potom dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20mL) i mešana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (25mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u
vakuumu da bi se proizvela guma. Guma je rastvorena u dihlorometanu (5mL) i rastvor je rashlađen na -10°C. Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.52mL, 0.52mmol) je dodat i smeša je mešana na -10°C 1 sat. Reakciji je potom dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20mL) i organski sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1), 75:25 do 50:50, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna pena sa 27% prinosom (14mg).,HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.92(s, 6H), 1.13-1.26(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 3.08-3.24(m, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 4.52-4.63(m, IH), 5.50-5.68 (brs, 2H), 6.53-6.62(m, 2H), 6.67-6.78(m, 2H), 7.21-7.42(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 108
5-[ 3-( 3- Hidroksifenoksi) azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
10454]
[0455]Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 1.75mL, 1.75mmoI) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 100 (200mg, 0.44mmo!) u dihlorometanu (5mL) i smeša je mešana na 0°C 1 sat. Sledeći bor tribromid (IM u dihlorometanu, 0.5mL, 0.5mmol) je dodat i smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Reakciji je potom dodat rastvor 1 M natrijum hidroksida (5mL), razblažena je sa dihlorometanom (20mL) i mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Vodeni sloj je odvojen, ekstrakovan etil acetatom (2x25mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/10/1), 75:25 do 50:50, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojna pena sa 91% prinosom, 176mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 1.10(s, 6H), 1.22-1.34(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 3.28-
3.40(m, 2H), 3.65-3.88(m, 2H), 4.70-4.80(m, IH), 5.55-5.70(brs, 2H), 6.23-6.36(m, 2H), 6.45-6.53(m, IH), 7.03-7.12(m, IH), 7.19-7.39(m, 10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 109
5-( 3-( 2- Hidroksifenoksi) azetidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
10456)
[0457]Amonijum format (25mg, 0.4mmol) je dodat u smeša proizvoda iz Dobijanja 63 (35mg, 65umol) i 20% Pd(OH)2/C (lOmg) u etanolu (lOmL) i smeša je zagrevana pod refluksom 2 sata. Dobijena smeša je rashlađena na sobnoj temperaturi, dodatni amonijum format (25mg, 0.4mmol) i 20% Pd(OH)2/C (lOmg) su dodati i smeša je zagrevana pod refluksom 2 sata. Dobijena smeša je profiltrirana kroz Arbocel<®>, isprana kroz metanol, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razblažen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata ekstrakovan etil acetatom (2x20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom etil acetat:metanol, 95:5, dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa kantitativnim prinosom, 30mg.
'HNMR(400MHz, CDCkl3) 5: 1.02(s, 6H), 1.22-1.32(m, 2H), 2.31-2.49(m, 2H), 2.57-2.72(m, 2H), 3.98-4.04(m, IH), 4.15-4.24(m, 2H), 5.40-5.70(brm, 2H), 6.77-6.86(m, 4H), 7.22-7.38(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Primer 110
5-{ 3-( 2, 4- Pihloro- 5- hidroksi- ahenoksi)- azetidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difeniIheksanamid
[0458]
[0459] Kalijum hidroksid (523mg, 9.33mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz Dobijanja 68 (250mg, 0.46mmol) u 3-Metil-3-pentanolu (5mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 18 sati. Dobijena smeša je potom rashlađena na sobnoj temperaturi, koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (20mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrakovan etil acetatom (20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijaj je tretiran 4M hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu (lOmL, 40mmol) i rastvor je mešan na 60°C 30 minuta, dioksan je uparen u vakuumu i ostatak je bazifikovan 0.88 amonijakom. Vodeni sloj je ekstrakovan etil acetatom (2x20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan.metanol 100:1 do 10:1 da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojno ulje sa 61% prinosom, 147mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.98 (s, 6H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.75-3.82 (m, 2H). 4.68-4.75 (m, IH), 5.65-5.75 (m, IH), 5.95-6.05 (m, IH), 6.43 (s, IH), 7-20-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 513 [M+H]<+>
Primer 111
5-| 3-( 4, 5- Pihloro- 2- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- iU- 5- methl- 2, 2- difenilheksanamid
[0460]
[0461]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 70, koristeći isti metod
kako je opisano u Primeru 110, kao bezbojno ulje sa 53% prinosom.
1 HNMR(40OMHz, CDC13) 5: 1.02 (s, 6H), 1.22-1.30 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, IH), 4.10-4.25 (m, 2H), 5.40-5.60 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Primer 112
5- 13-( 4- Hloro- 3- metoksi- fenoksi)- azetidinl- iII- 5- Metil- 2, 2- difeniI- heksan- nitril
[0462]
[0463]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-hloro-3-metoksifenola (EP230379, p52) i proizvoda iz Dobijanja 57, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao bezbojno ulje sa 85%o prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.62-4.70 (m, IH), 6.20-6.25 (m, IH), 6.40-6.43 (m, IH), 7-18-7.45 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Primer 113
5- l( 3-( 4- Hloro- 3- metoksi- ahenoksi)- azetidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
f0464J
{0465]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 112, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 91% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCIj) 8: 0.85 (s, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60-4.72 (m, IH), 5.30-5.55 (m, 2H), 6.20-6.23 (m, IH), 6.38-6.41 (m, IH). 7-18-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 114
5-{ 3-( 4- HIoro- 3- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- iI}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0466]
[0467]Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 1.75mL, 1.75mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 113 ( I80mg, 0.36mmol) u dihlorometanu (5mL) i smeša je mešana na 0°C 1.5 sat. Reakciji je potom dodat 0.88 amonijak (30mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan do dihlorometan/metanol/0.88 amonijak (97:3:0.3), dobija se naznačeno jedinjenje kao bezbojna pena sa 93% prinosom, 270mg
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.85 (s, 6H), 1.08-1.22 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 4.58-4.66 (m, IH), 5.45-5.55 (m, IH), 5.75-5.90 (m, IH), 6.25-6.32 (m, IH), 6.38-6.40 (m, IH). 7-15-7.40 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 479 [M+H]<+>
Primer 115
amid 5- f3-( 3- Hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- ilI- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske kiseline
[0468]
[0469|Proizvod iz Dobijanja 73 (65mg, 0.13lmmol) je tretiran 4M hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu (2mL, 8mmol), voda (0.2 ml) je dodata i rastvor je mešan na 85°C 30 minuta, dioksan je uparen u vakuumu i ostatak podeljen između etil acetata (25ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20mL). Vodeni sloj je ekstrakovan etil acetatom (20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat:metanol:0.88 amonijak (90/10/1), 75:25 do 50:50, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna pena sa 70% prinosom, 42mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.90(s, 6H), 1.16-1.25(m, 2H), 2.38-2.48(m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 4.06-4.17(m, IH), 4.31 (s, 2H), 5.58-5.74 (br s, 2H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7,12-7.20(m, IH), 7.21-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Primer 116
5- I3-( 2- Hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksan- nitril
[0470]
[0471]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 57 i 2-hloro-5-metoksifenola, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao braon guma sa 55%> prinosom. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.96 (s, 6H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 3.14-3.35 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.64-4.79 (m, IH), 6.20-6.25 (m, IH), 6.39-6.47(m, IH), 7.20-7.48(m, 1 IH); LRMS APCI m/z 475 [M+H]'
Primer 117
amid 5-] 3-( 2- Hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il|- 5- MetiI- 2, 2- difeniI- heksanske
kiseline
[0472]
[0473[Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 116, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojna guma sa 61% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.92 (s, 6H), 1.11-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, IH), 5.48-5.75 (m, 2H), 6.20-6.25 (m, IH), 6.38-6.45 (m, IH). 7.20-7.41 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 118
amid 5- I3-( 2- Hloro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0474]
[0475JBor tribromid (IM u dihlorometanu, 1.42mL, 1.42mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 117 (70mg, 0.142mmol) u dihlorometanu (5mL) i smeša je mešana na 0°C I sat. Reakciji je potom dodat 0.88 amonijak (20mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan dihlorometanom (20mls). Kombinovani organski rastvor je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOmL) i osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan:etil acetat:metanol:0.88 amonijak (90/10/1), 85:15 do 50:50.Dobijena guma je rastvorena u metanolu (5mls) i 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (0.5ml) dodata. Rastvor je isparen i čvrsta supstanca jc rckristalna iz smeše etil acetat / mctanol da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao hidrohloridna so , čvrsta supstanca purpurne boje sa 30% prinosom, 22mgs.
'HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.28 (s, 6H), 1.33-1.44 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 4.02-
4.30 (m, 2H), 4.33-4.62 (m, 2H), 4.95-5.06 (m, IH), 6.20-6.28 (m, IH), 6.44-6.49 (m, IH), 7-15-7.20 (m, IH), 7.24-7.41 (m, 10H); LRMS APCI m/z 479 [M+Hf
Primer 119
5- f3- f3- Fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidiii- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difeniI- heksan- nitril
[0476|
[0477]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 3-fluoro-5-metoksifenola (WO2005037763, p95) i proizvoda iz Dobijanja 57, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao bezbojno ulje sa 90% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.58-4.64 (m, IH), 6.05-6.12 (m, 2H), 6.20-6.26 (m, IH), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf
Primer 120
5-[-( 3- Fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0478]
[0479]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 119, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 90% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.42-1.55 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-
3.15 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 5.40-5.55 (m, 2H), 6.03-6.12 (m, 2H), 6.20-6.25 (m, IH), 7.22-7.45 (m, 10H).
Primer 121
5-{ 3-( 3- Fluoro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[04801
[0481]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 120, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 108, kao bezbojno ulje sa 25% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.95 (s, 6H), 1.20-1.26 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, IH), 5.50-5.60 (m, IH), 6.00 (s, IH), 6.02-6.06 (m, IH), 6.18-6.23 (m, IH), 6.25-6.35 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Primer 122
5-[ 3-( 3- Hloro- S- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksan- nitril
[0482J
[0483]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 3-hloro-5-metoksifenola i proizvoda iz Dobijanja 57, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao bezbojno ulje sa 75% prinosom.
'lINMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.06-
3.15 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 6.20 (s, 2H), 6.35 (s, IH), 6.50 (s, IH), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Primer 123
5- f3- f3- Hloro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[04841
[0485]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 122, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 90% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC1.0 5: 0.95 (s, 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55-4.63 (m; IH), 5.40-5.65 (m, 2H), 6.18 (s, IH), 6.30 (s, IH), 6.48 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 124
5-{ 3-( 3- HIoro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidm- l- il?- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanamid
[0486]
[0487]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 123, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 114, kao bezbojno ulje sa 92% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.90 (s, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, IH), 5.45 (brs, 2H), 6:15 (s, IH), 6.25 (s, IH), 6.40 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H)
Primer 125
5-[ 3-( 4- Fluoro- 2- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Medl- 2. 2- difenil- heksan- nitril
[0488|
[0489]Naznačeno jedinjenje je dobijeno od 4-fluoro-2-metoksifenola i proizvoda iz Dobijanja 57, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 99, kao bezbojno ulje sa 72% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.95 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 6.53-6.65 (m, 3H), 7-22-7.45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M Mlf
Primer 126
5-| 3-( 4- Fluoro- 2- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2. 2- difeniIheksaiiamid
[0490J
[0491]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 125, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 87% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.10-1.18 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.58-4.66 (m, IH), 5.50-5.75 (m, 2H), 6.48-6.65 (m, 3H), 7-22-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Primer127 5-{ 3-( 4- Fluoro- 2- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksanam
[0492]
[0493]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 126, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 114, kao bezbojno ulje sa 32% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.98 (s, 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 3.95-3.42 (m, IH), 4.05-4.18 (m, 111),4.18-4.25 (m, IH), 5.40-5.65 (m, 2H), 6.45-6.53 (m, IH), 6.55-6.60 (m, IH), 6.72-6.78 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+Hf
Primer 128
5-[ 3- f2, 6- Dihloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- iH- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline amid
[0494]
[0495]Proizvod iz Dobijanja 78 (150mg, 0.265mmol) je tretiran 4M hlorovodoničnom kiselinom u dioksanu (5mL, 20mmol) i vodom (0.5 ml) i rastvor je mešan na 70°C 25 minuta, dioksan je uparen u vakuumu i ostatak podeljen između etil acetata (30ml) i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (20mL). Vodeni sloj je ekstrakovan etil acetatom (20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentametil acetat/metanol/0.88 amonijak (90/1011), 5:1 do 1:3, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje sa 52% prinosom, 73mg. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.22 (s, 6H), 1.44-1.53 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, IH), 4.70 (s, 2H), 5.48-5.55 (br m, IH), 5.78-5.84 (brm, IH), 7.06-7.12 (m, IH), 7.18-7.23 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527[M+H]<+>
Primer 129
4-{ 3-( 3- Metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- ciklopentil}- 2. 2- difenil- butironitril
[0496j
[0497]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 84 i 3-metoksifenola, koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 99, sa 73% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.25-1.38 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.64-4.72 (m, IH), 6.34 (s, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [M+H]<4>
Primer 130
4{ l-]- 3-( 3- Metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- ciklopentiU- 2, 2- difenil- butiramid
[0498]
]0499jNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 129 koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 106, sa 48% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.22-1.70 (m, 10H), 2.46-2.53 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 211), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.63-4.73 (m, IH), 5.44-5.60 (brm, 2H), 6.33 (s, IH),
6.33-6.36 (m, IH), 6.48-6.53 (m, IH), 7.11-7.18 (m, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 485[M+Hf
Primer 131
4-| l- 13- f3- Hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il|- ciklopentil}- 2, 2- difenil- butiramid
[0500]
]0501]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 130 koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 108, sa 53% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDC13)5: 1.31-1.47 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, IH), 5.40-5.55 (br m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 6.48-6.55 (m, 1H), 6.56-6.67 (br m, 1H), 7.08-7.7.16 (m, IH), 7.17-7.38 (m, 10H);LRMS APCI m/z 471 [M+Hf Primer 132 5- 13-( 2- FIuoto- 3- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- iH- 5- Metil- 2t2- difenil- heksan- nitril [0502[
[0503] Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 57 i 2-fluoro-3-metoksifenola (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329), koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 99, sa 73% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.34-6.39 (m, IH), 6.58-6.64 (m, IH), 6.88-6.95 (m, IH), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf
Primer 133
amid 5-[ 3-( 2- Fluoro- 3- metoksi- fenoksi)- a2etidin- l- iIi- 5- Metil- 2. 2- difenil- heksanske
kiseline
[0504]
[0505]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 132, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 72% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.95 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, IH), 5.46-5.75 (br m, 2H), 6.20-6.27 (m, IH), 6.56-6.63 (m, IH), 6.80-6.86 (m, IH), 7.25-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477
[M+H]<+>
Primer 134
amid 5-[ 3-( 2- Fluoro- 3- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il[- 5- Metil- 2, 2- difeniI- heksanske
kiseline
[0506]
[0507]Bor tribromid (IM u dihlorometanu, 1.5mL, 1.6mmol) je dodat u ledom rashlađeni rastvor proizvoda iz Primera 133 (45mg, 0.094mmol) u dihlorometanu (5mL) i smeša je mešana na 0°C 45 minuta. Reakcija je zagrejana do sobne temperature. Posle 15 min, dodatni 1.5mL bor tribromid je dodat. Posle 20 minuta, reakciji je dodat 0.88 amonijak (20mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Organski sloj jc odvojen i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOmL) i osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometammethanol :0.88 amonijak 100:0:0 do 98:2:0.2 da bi sc dobilo naznačeno jedinjenje sa 100% prinosom (44mg). <1>HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.17-1.26 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 5.49-5.76 (br m, 2H), 6.20-6.27 (m, IH), 6.57-6.62 (m, IH), 6.80-6.85 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+Hf
Primer 135
5- f3-( 2- Fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksan- nitril
10508]
[0509]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 57 i 2-fluoro-5-metoksifenola (J. Can. Chem. 1988, 66, 1479), koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 99, sa 68% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.95 (s, 6H), 1.36-1.42 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.27-6.34 (m, IH), 6.38-6.42 (m, IH), 6.95-7.02 (m, IH), 7.25-7.47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+Hf
Primer 136
amid 5- 13-( 2- Fluoro- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- iU- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
f0510]
[0511]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 135, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 96% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.60-4.72 (m, IH), 5.46-5.60 (brm, IH), 5.65-5.75 (brm, IH), 6.25-6.33 (m, IH), 6.34-6.40 (m, IH), 6.91-6.99 (m, IH), 7.22-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+Hf
Primer 137
amid 5-[ 3-( 2- Fluoro- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- ili- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0512]
[0513]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 136 koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 118, kao bezbojno ulje sa 51 % prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.04 (s, 611), 1.22-1.33 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, IH), 5.72-5.82 (br m, IH), 6.35-6.48 (m, 3H), 6.83-6.92 (m, IH), 7.20-7.38 (m, 1011); LRMS APCI m/z 463 [M+Hf
Primer 138
amid 513-( 4- Hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- ill- 5- MetiI- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0514J
[0515]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 86, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 115, kao bezbojno ulje sa 37% prinosom.
<!>HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.88 (s, 6H), 1.15-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 5.55-5.80 (br m, 2H), 6.73-6.78 (m, IH), 6.95 (s, IH), 7.20-7.38 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer 139
4- n-[ 3-( 4- Hloro- 3- hidrokst- fenoksi)- azetidin- l- tl]- cikIopentil}- 2, 2- difeniI- butiramid
[0516J
[0517]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 88, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 115, kao bezbojno ulje sa 20% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 1.22-1.60 (m, 8H), 1.60-1.73 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, IH), 5.48-5.62 (brm, IH), 6.11-6.25 (brm, IH), 6.26-6.35 (m, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 7.15-7.38 (m, 1 IH); LRMS APCI m/z 505 [M+H]<+>
Primeri 140
5-] 3-( 3- Bromo- 5- metoksi- fenoksil- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksaii- nitril
J0518]
[0519]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 57 i proizvoda iz Dobijanja 89, koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 99, sa 90% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 8: 0.95 (s, 6H), 1.33-1.40 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60-4.66 (m, IH), 6.25 (s, IH), 6.48 (s, IH), 6.67 (s, IH), 7.24-7.46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [M+H]<+>
Primer 141
amid 5-[ 3-( 3- Bromo- 5- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il[- 5- methl- 2, 2- feniI- heksanske
kiseline
[0520]
[0521]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 140, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojno ulje sa 80%> prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.18 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.56-4.63 (m, IH), 5.45-5.58 (brm, IH), 5.95 -6.08 (brm, IH), 6.23 (s, IH), 6.48 (s, III), 6.65 (s, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H]<+>
Primer 142
amid 5-[ 3-( 3- Bromo- 5- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- žll- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0522J
(0523JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 141, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 114, kao bezbojna pena sa 27% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 6: 0.95 (s, 6H), 1.18-1.25 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 4.60-4.66 (m, IH), 5.45-5.58 (br m, IH), 6.13 (s, IH), 6.20 -6.35 (br m, IH), 6.48 (s, IH), 6.65 (s, IH), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525
[M+H]<+>
Primer 143
4-{1 -( 3-( 3- FIuoro- 4- metoksi- fenoksi)- azetidin- 1 - ili - ciklopentil?- 1- 2, 2- difenil-
butironitril
(0524J
[0525JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 84 i 3-fluoro-4-metoksifenola (J. Het. Chem., 1989, 26, 1547) koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 99, sa 75% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.25-1.39 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.66-4.74 (m, IH), 6.27-6.33 (m, IH), 6.35-6.43 (m, IH), 6.94-7.03 (m, IH), 7.24-7.48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485 [M+H]<+>
Primer 144
4- ll- 13-( 3- Fluoro- 4- metoksi- fenoksi)- azetidin- l- il|- eiklopentiU- 2, 2- difenil- butiramid
|0526]
[0527]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 143, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 100, kao bezbojna pena sa 65% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13)5: 1.20-1.37 (m, 4H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1:58-1.67 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60-4.71 (m, IH), 5.50-5.67 (br m, IH), 6.17-6.38 (m, 3H), 6.88-6.98 (m, IH), 7.18-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<+>
Primer 145
4-{ l-[ 3-( 3- Fluoro- 4- hidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- cyclohentvU- 2, 2- difenil- butiramid
]0528]
[0529JNaznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Primera 144, koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 114, kao bezbojna pena sa 25% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 1.31-1.47 (m, 6H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.75-4.84 (m, IH), 5.44-5.56 (br m, IH), 6.22-6.28 (m, IH), 6.38-6.44 (m, IH), 6.84-7.00 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 10H).
Primer 146
amid 5- 13-( 3- Hloro- 4- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- ill- 5- lVletil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[0530]
10531]Proizvod iz Dobijanja 94 (lOOmg, 0.19mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (lOmL) i natrijum borohiđrid (47mg, 1.2mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
(22mg, 0.02mmol) su dodati. Posle mešanja na 45°C 30 minuta, Reakcija je rashlađena na sobnoj temperaturi i dodato je nekoliko kapi glacijalne sirćetne kiseline. Reakcija je bazifikovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata . Organski proizvodi su ekstrakovani etil acetatom (20mL), organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom dihlorometan:metanol:0.88 amonijak, 100:0:0 do 95:5:0.5, dobija se naznačeno jedinjenje sa 38% prinosom, 35mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.90 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, IH), 4.26 (s, 2H), 5.53-5.65 (br m, 2H), 6.88-6.95 (m, IH), 7.02-7.06 (m, IH), 7.20-7.37 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+Hf
Primer 147
amid 5-] 3-( 4- Hloro- 2- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difeniI- heksanske
kiseline
[0532]
[0533]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 98 koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 146, sa 19% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 0.92 (s, 6H), 1.12-1.20 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 5.56-5.74 (brm, 2H), 6.75-6.80 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.08-7.14 (m, IH), 7.23-7.38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+Hf
Primer 148
amid 5-[ 3-( 2- Hloro- 3- hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- il|- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksanske
kiseline
[05341
[0535] Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 103 koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 128, sa 25% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 5.37-5.60 (brm, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.20-7.40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Primer149
amid 5- 13-( 3, 5- Dihidroksi- fenoksi)- azetidin- l- il]- 5- Metil- 2T2- dioheiiil- heksanske
kiseline
|0536]
[0537] 1,3,5-trihidroksibenzen dihidrat (lOg, 79mmol) je stavljen u balon sa okruglim dnom opremljenog Dean Stark -ovim hvatačem i dehidratizovan upotrebom 23mL toluena. Posle uklanjanja vode i koncentrovanja u vakuumu, suvi fenol je izolovan kao bela čvrsta supstanca. Smeša cezijum karbonata (107mg, 0.33mmol) i anhidrovanog 1,3,5-trihidroksibenzena (125mg, 0.99mmol) u N,N-dimetilformamidu (3mL) je mešana na 80°C 10 minuta. Proizvod iz Dobijanja 104 (142mg, O.33mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na 80°C 10 minuta. Sirovi materijal je podeljen između etil acetata (20mL) i vode (30mL), organski sloj je odvojen i vodeni ostatak je re-ekstrakovan etil acetatom
(2x20mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, eluiranjem smešom pentan: (90:10:1 etil acetat:metanol:0.88 amonijak), 100:1 do 30:70, da bi se dobilo naznačeno jedinjenje kao bezbojna guma sa 5% prinosom, 7mg.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5: 0.95 (s, 6H), 1.20-1.28 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 5.62-5.65 (br s, IH), 5.78 (s, 2H), 6.06 (s, IH), 6.35-6.40 (br s, IH), 7.15-7.28 (m, 10H); LRMS APCI m/z 461 [M+H]<4>
Primer 150
5-[ 3-( 3- Hidroksi- feDoksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difenil- heksan- nitril
[05381
[0539]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 105, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 109, kao bezbojno ulje sa 73% prinosom.
'HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.98 (s, 6H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, IH), 6.25 (s, IH), 6.30-6.35 (m, III), 6.42-6.48 (m, IH), 7.05 -7.15 (m, IH), 7.25-7.42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 427 [M+H]<4>
Primer 151
5-{ 3-[( 4- Hidroksibenzil) oksilIazetidin- l- il}- 5- Metil- 2, 2- difenilheksan- nitril
[0540J
|0541JNaznačeno jedinjenje je dobijeno od proizvoda Dobijanje 56 i 66, koristeći isti metod kako je opisano u Primeru 101, sa 15% prinosom. 'HNMR(400MHz, CDCIj) 5: 0.95(s, 6H), 1.32-1.40(m, 2H), 2.40-2.48(m, 2H), 3.04-3.08(m, 2H), 3.26-3.35(m, 2H), 4.05-4.15(m, I H), 4.32(s, 2H), 6.72-6.76(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.18-7.46(m, 10H)Primer 152 amid 5- 13-( 4- Hidroksi- benziloksi)- azetidin- l- ill- 5- Metil- 2, 2- difeiiil- heksanske kiselineJ0542J
[0543]Naznačeno jedinjenje se dobija od proizvoda iz Dobijanja 108 koristeći sličan metod kako je opisano u Primeru 146, sa 53% prinosom.
"HNMR(400MHz, MeOD) 5: 0.95 (s, 6H), 1:23-1.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 4.01-4.18 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 5.55-5.65 (br s, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Test za određivanje aktivnosti
[05441M3aktivnost određena je u CHO-K1 ćelijama transfektovanim pomoću NFAT-Betalactamase gena. CHO (Chinese Hamster Ovary) ćelije rekombinantno ekspresovane u humani muskarinski M3receptor bile su transfektovane pomoću NFAT_J3-Lac_Zeo plasmida. Ćelije su gajene u DMEM uz dodatak Glutamax-1, uz dodatak 25mM HEPES (Life Technologies 32430-027), koji je sadržavao 10% FCS (Foetal Calf Serum; Sigma F-7524), lnM natrijum piruvat (Sigma S-8636), NEAA (ne-esencijalne aminokiseline; Invitrogen 11140-035) i 200ug/ml Zeocin (Invitrogen R250-01).
hMjB- Lac test protokol
10545JĆelije su sakupljene za test kada su dostigle 80-90% konfluentnosti koristeći Dissociation Rastvor (Life technologies 13151-014) koji nije sadržavao enzim, inkibiranim sa ćelijama tokom 5 min na 37°C u atmosferi koja je sadržavala 5% CO2. Odvojene ćelije
su sakupljene u zagrejanom medijumu sa gajenje i centrifugirane na 2000rpm tokom lOmin, isprane u PBS (Fosfate Buffercd Saline; Life Technologies 14190-094) i ponovo centrifugirane prema prethodnom propisu. Ćelije su ponovo suspendovane na 2* IO5 cells/ml u medijumu rasta (gore opisanog sastava). 20ul ovse suspenzije ćelija dodato je svakom sudiću crne providne ploče od 384 sudića (Greiner Bio One 781091-PF1). Pufer za analizu bio je PBS kome je dodato 0.05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) i 2.5% DMSO. Muskarinski M3signalni receptor stimulisan je pomoću 80nM karbamil holina (Aldrich N240-9) inkubiranog sa ćelijama tokom 4h na 37°C /5% C02, a za opažanje završetka inkubacionog perioda korišćen je Tečan SpectraFluor+ čitač ploča( k -ekscitacija 405nm, emisija 450nm i 503nm). Testirani M3receptori antagonista dodati su analizi na početku inkubacionog perioda od 4h i aktivnost jedinjenja određivana je kao od koncentracije zavisna inhibicija larbamil holina što prouzrokuje prouzrokuje signal. Inhibicione krive su nacrtane i IC50vrednosti su generisane koristeći se sigmoidnim fitovanjem 4 parametra i prevođenjem u Ki vrednosti pomoću Cheng-Prusoff korekcije i Kdvrednosti za karbamil holin u testu.
[0546]Nađeno je da karboksamidni derivati formule (I) čija je aktivnost prema sadašnjem pronalasku bila određivana gornjim testom iskazuju M3receptor antagonističku aktivnost navedenu dole u tabeli:
Test traheje zamorčića
[0547)Muški, Dunkin-Hartlev zamorčići težine 350-450g su odabrani uz podizanje koncentracije CO2, za čime je sledilo ispuštanje krvi iz vene kave. Traheje su odvojene od larinksa sve do ulazne tačke u šupljinu pluća a zatim su postavljene u svež, oksigenovan, modifikovan Krebs-ov rastvor pufera (Krebs koji sadrži lOuM propanolola, lOuM guanetidin i 3pM inđometacina) na sobnoj temperaturi. Traheje su otvorene prosecanjem kroz hrskavicu nasuprot mišića traheje. Isečene su trake približne širine 3-5 režnja hrskavice . Privezan je pamučni konac za hrskavicu sa jednog kraja trake radi vezivanja za transduktor sile, a pamučna omča je napravljena na drugom kraju radi vezivanja tkiva za kupatilo sa organom. Trake su postavljene u kupatilo sa organom od 5ml popunjenim toplim (37°C) aerisanim modifikovanim Krebsom. Brzina pumpanja bila je postavljena na 1.0 ml/ min i tkiva su kontinuirano ispirana. Tkiva su opterećena početnim istezanjem od lOOOmg. Tkiva ponovo istezana posle 15 i 30 minuta, a potom ostavljena da se uravnoteže tokom daljih 30-45 minuta.
Tkiva su podvrgnuta stimulaciji električnim poljem (EFS) sledećih parametara: lOs radnja svaka 2 minuta, 0.1 ms širina pulsa, 10Hz i 10-30V. Voltaža je podizana 5V svakih lOmin u okviru navedenog opsega sve do maksimalnog odgovora kontrakcije svakog posmatranog tkiva. Utvrđeni maksimum napona je dalje korišćen za svako tkivo upotrebljeno u preostalim eksperimentima. Sledeći uravnoteženje na EFS tokom 20min, pumpa je zaustavljena, i posle 15min izvršeno je kontrolno očitavanje u periodu od 8-10 min (4-5 odgovora). Jedinjenje je tada dodato svakom tkivu kao bolus doza pri 30xKi (određeno na humani M3receptor ekspresovan u CHO ćelijama testa sa filtracionim vezivanjem), i inkubirano tokom 2h. Jedinjenje je tada isprano od tkiva koristeći brzo ispiranje pomoću moditikovanog Krebsa tokom lmin a protok je postavljen na 1 ml/min tokom ostatka eksperimenta. Na kraju eksperimenta tkiva se izazivaju histaminom (1 uM) radi određivanja pokretljivosti. Čitanja izvršena tokom eksperimenta se automatski sakupljaju koristeći Notocord ® softver. Sirovi podaci se prevode procentualni odgovor uzimajući u obzir merenja inhibicionog EFS odgovora. Posle polaznog ispiranja, vremena potrebna tkivu da se oporavi 25% od prouzrokovane inhibicije se snimaju i koriste kao mera trajanja delovanja jedinjenja. Pokretljivost tkiva ograničava trajanje eksperimenta na 16h posle ispiranja. Jedinjenja se tipično testiraju n=2 do 5 da bi se utvrdilo trajanje delovanja.
[0548] Alternativno se može koristiti sledeći test traheje zamorčića:
[0549]Traheje se uklone sa mužjaka Dunkin-Hartlev zamorčića (težine 350-450g) i izvrši se uklanjanje pripijenog vezivnog tkiva, načini se incizija kroz hrskavicu nasuprot mišića traheje i pripreme se trahealne trake od 3-5 režnjeva hrskavice. Trahealne trake se suspenduju između izometrijskog pribora za merenje napetosti i kuke fiksirane u tkivu mišića u horizontalnoj ravni u tkivnom kupatilu 5ml uz početni napon od 1 g uz natapanje u zagrejanom (37°C) aerisanom (95%02/5%C02) Krebsovom rastvoru koji sadrži 3uM indometacina i lOuM guanethdina. Tkiva su postavljena između paralelnih elektroda od platinske žice (0~lcm razmak). A konstantni protok od 1 ml/min svežeg Krebsovog rastvora (gornjeg sastava) održavan je kroz kupatilu sa tkivom koristeći peristaltičke pumpe. Tkiva su uravnotežena tokom jednog sata uspostavljanjem napon od lg tokom 15min i 30min od početka perioda uravnoteženja. Na kraju ekvilibracije, tkiva su stimulisana električnim poljem (EFS) koristeći sledeće parametre: 10V, 10Hz O.lms širina pulsa sa lOsec prolaza svakih 2 min. Za svako tkivo konstruisan je napon krive odgovora u opsegu od lOv - 30V (zadržavajući sve stimulacione parameter konstantnim) radi utvrđivanja maksimalne stimulacije. Koristeći ove stimulacione parametre EFS odgovori posledica su 100% nervne međijacije i 100% holinergični što je potvrđeno blokadom od strane 1 uM tetrodotoksina ili 1 uM atropina. Tkiva su tada ponovo stimulisana u intervalima od 2 min sve dok odgovori nisu bili reproducibilni. Peristaltična pumpa zaustavljena je 20 min pre dodatka ispitivanoh jedinjenja i snimana je prosečna kontrakcija grčenjem tokom poslednjih lOmin kao kontrolni odgovor. Ispitivano jedinjenje dodato je kupatilu sa tkivom, a svako tkivo priam jednu određenu koncentraciju jedinjenja i omogućava se ekvilibracija od 2h. Na 2h posle dodatka inhibitora snima se EFS odgovor i generišu se IC50krive koristeći različite koncentracije jedinjenja na trahealnoj traci iste životinje. Tkiva se tada brzo ispiraju i ostvari se perfuzija Krebsovim rastvor od 1 ml/min. Tkiva su stimulisana tokom daljih 16h i snimanje ponovni EFS odgovor. Posle isteka 16h, u kupatilo se dodaje 1 OuM histamina da bi se potvrdila pokretljivost tkiva. Maksimalna koncentracija (koncentracija koja daje odgovor > 70% inhibicije ali manje od 100%) antagonista nalazi se iz IC50krive i i vremena oporavka 25% od prouzrokovane inhibicije (T25) izračunava se od tkiva koje proma ovu koncentraciju jedinjenja. Jedinjenja se tipično testiraju pri n=2 do 5 da bi se odredilo trajanje delovanja.

Claims (25)

1.Jedinjenje formule (I) gde,-R<4>jeCNiliCONH2;- A je odabrano od Pri čemu<*>i<**>predstavljaju mesta vezivanja,<**>je vezan za kiseonik, -R<2>i R<3>su metil ili kada je A, grupa formule R<2>i R<3>mogu takođe sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopentanski prsten;-pjeOili 1;- A<1>je odabran od a) fenila po izboru supstituisanog sa 1,2 ili 3 grupe nezavisno odabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (Ci-C4)alkil i fenil po izboru supstituisan sa OH; b) naftila po izboru supstituisanog sa l ili 2 grupe odabrane od halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>,OCF3i (C,-C4)alkil;c) 9 ili 10-čiane biciklične aromatične heterociklične grupe, koja sadrži od 1,2 ili 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, S ili N, podaci heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od OR<4>, (Cj-C4)alkil i halo; -R<4>jeHili(CrC4)aIkil; ili, ukoliko je to pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je CONH2.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što pje 0.
4.Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, stoje 1.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što A<1>je fenil po izboru supstituisan sa 1,2 ili 3 grupe, nezavisno odabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3.
6.Jedinjenje prema jednom od zahteva ldo 5, naznačeno time, što A<1>je fenil po izboru supstituisan sa 1 ili 2 gripe nezavisno odabrane od F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3i CH3.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što A<1>je naftil po izboru supstituisan sa OH.
8.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što A<1>je odabrano od indolila, izoindolila, hinolil, izohinolila, benzofuranila, izobenzofuranila, benzotienila, izobenzotienila, hinazolila, hinoksalila, ftalazinila, benzotiazolila, benzoksazolila, benzizotiazolila, benzizoksazolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, benzoksadiazolila, benzizoksadiazolila, benzotiadiazolila i benzizottiadiazolila.
9.A Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što A<1>je benzoksazolil.
10.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačeno time, što R<2>i R<3>su metil.
11.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10 naznačeno time, što A je grupa formule
12.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A je grupa formule
13.Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A je grupa formule
14.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: 5-Metil-5-[(3S)-3-fenoksipirolidin-l-il]-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-[(3R)-3-fenoksipirolidin-1 -il]-2,2-difenilheksanamida; 5-[(3S)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-[(3R)-3-(3-Hidroksifenoksi)pirolidm-l-il]-5-metil-2,2-difemlheksanamida; amida 5-[(3S)-3-(3-Fluoro-5-Hidroksi-fenoksi)-pirolidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenilheksanske kiseline; amida 5-[(3S)-3-(2-F1uoro-3-Hidix)ksi-fenokBi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-di^ heksanske kiseline; 5-[(3R)-3-(2-Fluoro-3-hidrok3i-fenoksi)-pirolidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksM 5-[(3R)-3-(2-Hlor-3-rudroksi-fenoksi)-piroHdin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-(4-fenoksipiperidin-1 -il)-2,2-difenilheksanamida; S-[4-(3-hidroksifenoksi)piperidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-Metil-5-(3-fenoksiazetidin-l-il)-2,2-difenilheksanamida; 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-il]-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-{3-(4-Hlor-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-{3-(3-FluoK)-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 5-{3-(3-Hlor-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l-il}-5-metil-2,2-difenilheksanamida; 4- {-[3-(3-Hidroksi-fenoksi)-aze*idin* 1 -il]-dklopaitil}-2,2-difenil-butiramida; 5- [3-(2-rnuoro-3-hidroksi-fenoksi)-azetidin-l -il]-5-metil-2,2-difenil-heksanoic acid amida; amida 5-[3-(2-FIuoro-5-hidroksi-fenoksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline; i, amida 5-[3-(4-Hlor-3-hidroksi-benziloksi)-azetidin-1 -il]-5-metil-2,2-difenil- heksanske kiseline ili, po potrebi njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
15.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što što je jedinjenje, 5-[3-(3-Hidroksifenoksi)azetidin-l-i]]-5-metil-2,2-difeniIheksanamid ili njegova farmaceutski rpihvatljiva so ili solvat.
16.Farmaceutska kompozicija koja obuvhata bar delotvornu količinu jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
17. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 15 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, za upotrebu kao lek.
18.Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 15 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, za proizodnju leka koji ima M3receptor antagonističku aktivnost.
19.Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 15 ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, za proizodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja, i stanja odabranih iz grupe koju čine: - hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstukcija malih disajnih puteva, i emfizem, - opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneeze, posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva koja priprada grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstrukfivna boelsti pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizme pluća ili dispneja povezana ili ne povezana sa COPD, COPD koji je okastaketisan ireverzibilnom, progresivnom osptukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), egzacerbacija hiper-reakuvnosti disajnih puteva usled teraoje drugim lekom i bolest disajnih puteva koji je povezan sa pulmonarnom hipertenzijom, - bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno bronhitis koji pripada grupi koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidonski bronhitis, kataralni bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptocokni bronhitis i vezicularni bronhitis, - astma bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebno astma koja pripada grupi koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima,spoljašnja astma izazvana spoljašnjim faktorima, esencijaln astma onepoznatog ili neočigledno uzroka, ne-atopična astma, bronhitiČna astma, emfizematozna astma,astma indukovana fizičkim vežbanjem, astma izazvana alergenima, astma izazvana hladnim vazduhom, profestionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijska astma, incipijeenta astma, vizing sindrom kod dece i bronhiolitis, - akutna povreda pluća, - bronhiktaza bilo koje gripa, etiologije, ili patogeneze, posebno bronhiektaza koja pripada gupi koju čine cilindrična bronhiektaza, sakularna bronhiektaza, vretenasta bronhiektaza, kapilarna bronhiektaza, cistična bronhiektaza, suva bronhiektaza i folikularna bronhiektaza.
20. Kombinacija jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 15 sa drugim terapeutskim agensom (agensima) odabranim od: (a) Inhibitora 5-Lipoksigenaze (5-LO) ili antagonista 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) antagonista Leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4, (c) antagonisti Histaminskih receptora uključujući Hl i H3 antagoniste, (d) vasokonstriktor simpatomimetički agensi ai- i a2-adrenoceptor agonista za upotrebu kao dekongestant, (e) kratko- ili dugo delujući 82agonisti, (f) PDE inhibitori, npe. PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitori, (g) Theofilin, (h) Natrijum kromoglikat, (i) COX inhibitori ne-selektivnih i selektivni COX-l ili COX-2 inhibitora (NSAIDs), (j) Oralni i inhalirani glukokortikosteroidi,(k) Monoklonalna antitela aktivna na endogene inflamatorne entitete,(1) agensi Anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-a), (m) inhibitori Adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste, (n) antagonisti Kinin-Bi- i B2-receptora, (o) Imunosupresivni agensi, (p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs), (q) antagonisti Tahkinin NKj, NK2i NK3receptora, (r) inhibitori Elastaze, (s) agonisti Adenozin A2a receptora, (t) Inhibitori urokinaze, (u) Jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr. D2 agonisti, (v) Modulatori NFkB puta, npr. IKK inhibitori, (w) modulatori citokin signalizirajućeg puta kao stoje p38 MAP kinaza ili syk kinaza, (x) Agensi koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici, (y) Antibiotico, (z) HDAC inhibitori, (aa) inhibitori PI3 kinaze, i, (bb)CXCR2 antagonisti.
21. Intermedijer formule gde su A, p i A<1>kao što je definisano u zahtevu 1.
22. Intermedijer formule gde su A i R1 kao Stoje definisano u zahtevu 1.
23. Intermedijer formule gde su R<1>, R<2>i R<3>kao stoje definisano u zahtevu 1 i LG je a odgovarajuća i grupa.
24. Intermedijer formule gde LG je odgovarajuća odlazeća grupa.
25. Intermedijer formule gdeR i R kao Što je definisano u zahtevu 1.
RSP-2009/0103A 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora RS50855B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71947705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946805P 2005-09-21 2005-09-21
PCT/IB2006/002727 WO2007034325A1 (en) 2005-09-21 2006-09-01 Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50855B true RS50855B (sr) 2010-08-31

Family

ID=37698323

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080119A RS51680B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina
RSP-2009/0103A RS50855B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti muskarinskih receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080119A RS51680B (sr) 2005-09-21 2006-09-01 Derivati karboksamida kao antagonisti receptora muskarina

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7772223B2 (sr)
EP (1) EP1928821B1 (sr)
JP (1) JP4221447B1 (sr)
KR (1) KR100976909B1 (sr)
CN (1) CN101268046B (sr)
AP (1) AP1983A (sr)
AR (1) AR055171A1 (sr)
AT (1) ATE420069T1 (sr)
AU (1) AU2006293618B9 (sr)
BR (1) BRPI0616111B8 (sr)
CA (1) CA2623332C (sr)
CR (2) CR9814A (sr)
CU (1) CU20100115A7 (sr)
CY (1) CY1108880T1 (sr)
DE (1) DE602006004768D1 (sr)
DK (1) DK1928821T3 (sr)
DO (1) DOP2006000202A (sr)
EA (1) EA013083B1 (sr)
EC (1) ECSP088265A (sr)
ES (1) ES2318794T3 (sr)
GE (1) GEP20104880B (sr)
GT (1) GT200600422A (sr)
HN (1) HN2006032615A (sr)
HR (1) HRP20090127T3 (sr)
IL (1) IL189453A (sr)
MA (1) MA29839B1 (sr)
ME (1) ME01106B (sr)
MX (1) MX2008002805A (sr)
MY (1) MY143581A (sr)
NL (1) NL2000241C2 (sr)
NO (1) NO340975B1 (sr)
NZ (1) NZ566023A (sr)
PE (1) PE20070460A1 (sr)
PL (1) PL1928821T3 (sr)
PT (1) PT1928821E (sr)
RS (2) RS51680B (sr)
SI (1) SI1928821T1 (sr)
TN (1) TNSN08137A1 (sr)
TW (1) TWI322143B (sr)
UY (1) UY29798A1 (sr)
WO (1) WO2007034325A1 (sr)
ZA (1) ZA200801432B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
EP2066626B1 (en) * 2006-09-22 2010-03-17 Pfizer Limited Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR101120227B1 (ko) * 2007-03-16 2012-03-20 화이자 리미티드 5-［3-（3-하이드록시페녹시）아제티딘-1-일］-5-메틸-2,2-다이페닐-헥산아마이드의 염산염
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
CN103201244B (zh) * 2010-08-26 2015-06-17 阿尔比马尔公司 用于制备1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的方法
CN103242214B (zh) * 2013-05-02 2016-04-06 陕西步长高新制药有限公司 一种吲哚衍生物及其制备方法
KR101538846B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-22 동아에스티 주식회사 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
US20200031769A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-30 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphs of (5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide hydrochloride
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
JP2021501130A (ja) 2017-10-05 2021-01-14 フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド ＤＵＸ４の発現を低減するためのｐ３８阻害剤の使用
US11401242B2 (en) 2018-09-19 2022-08-02 Corteva Agriscience Llc Preparation of halogen analogs of picloram
CN111423434A (zh) * 2019-01-09 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种碳酰胺衍生物及其制备方法
WO2020261160A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Mylan Laboratories Limited Methods and intermediates for preparing hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2021260441A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2023049696A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Corteva Agriscience Llc Methylation of 2-chloro-6-fluorophenol

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886574A (en) * 1956-11-19 1959-05-12 Upjohn Co Quaternary ammonium salts of 2, 2-diphenyl-4, 4-dimethyl-4-pyrrolidino-butyramide
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
GB8824262D0 (en) * 1988-10-17 1988-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
JP4167302B2 (ja) * 1996-12-02 2008-10-15 杏林製薬株式会社 新規ｎ―置換ピロリジン誘導体及びその製造法
EP0848964B1 (de) * 1996-12-17 2007-07-25 Filtertek B.V. Rückschlagventil, insbesondere für die Medizintechnik
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
RS52522B (sr) 2001-12-20 2013-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
EP1375508A1 (en) 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
RU2005111589A (ru) 2002-09-17 2006-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) Производные 1-пиридин-4-илмочевины

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008002805A (es) 2008-04-07
US8486992B2 (en) 2013-07-16
AU2006293618B2 (en) 2009-10-08
NL2000241C2 (nl) 2009-01-05
DE602006004768D1 (de) 2009-02-26
BRPI0616111B1 (pt) 2019-10-08
MA29839B1 (fr) 2008-10-03
HN2006032615A (es) 2010-10-04
NZ566023A (en) 2010-02-26
IL189453A (en) 2014-06-30
AU2006293618B9 (en) 2009-10-29
US7772223B2 (en) 2010-08-10
ZA200801432B (en) 2009-07-29
MY143581A (en) 2011-05-31
DOP2006000202A (es) 2007-04-15
NO20081001L (no) 2008-03-25
US20070105831A1 (en) 2007-05-10
NL2000241A1 (nl) 2007-03-22
PL1928821T3 (pl) 2009-06-30
HRP20090127T3 (en) 2009-06-30
DK1928821T3 (da) 2009-03-16
KR20080037103A (ko) 2008-04-29
IL189453A0 (en) 2008-08-07
CR20130209A (es) 2013-09-19
BRPI0616111A2 (pt) 2011-06-07
US8268881B2 (en) 2012-09-18
KR100976909B1 (ko) 2010-08-18
BRPI0616111B8 (pt) 2021-05-25
RS20080119A (sr) 2009-05-06
US20100029720A1 (en) 2010-02-04
AU2006293618A1 (en) 2007-03-29
CN101268046B (zh) 2012-07-25
SI1928821T1 (sl) 2009-04-30
RS51680B (sr) 2011-10-31
US20110251164A1 (en) 2011-10-13
GEP20104880B (en) 2010-01-11
NO340975B1 (no) 2017-07-31
PE20070460A1 (es) 2007-05-14
ATE420069T1 (de) 2009-01-15
AP1983A (en) 2009-03-24
CN101268046A (zh) 2008-09-17
JP4221447B1 (ja) 2009-02-12
CU23910B1 (sr) 2013-06-29
AR055171A1 (es) 2007-08-08
ME01106B (me) 2013-03-20
UY29798A1 (es) 2007-04-30
EP1928821B1 (en) 2009-01-07
EP1928821A1 (en) 2008-06-11
CY1108880T1 (el) 2014-07-02
CR9814A (es) 2008-04-16
JP2009508933A (ja) 2009-03-05
CA2623332C (en) 2012-05-01
ES2318794T3 (es) 2009-05-01
TW200745024A (en) 2007-12-16
HK1117163A1 (en) 2009-01-09
WO2007034325A1 (en) 2007-03-29
PT1928821E (pt) 2009-03-10
CU20100115A7 (es) 2011-10-14
CA2623332A1 (en) 2007-03-29
ECSP088265A (es) 2008-04-28
EA013083B1 (ru) 2010-02-26
TWI322143B (en) 2010-03-21
TNSN08137A1 (fr) 2009-07-14
GT200600422A (es) 2007-05-28
EA200800540A1 (ru) 2008-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8268881B2 (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7671058B2 (en) N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
KR20070050475A (ko) 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
US20100016366A1 (en) Novel Compounds Active as Muscarinic Receptor Antagonists
KR20160060034A (ko) 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2394560C2 (ru) Замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное
HK1117163B (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists