BRPI0616184A2 - derivados de isoxazolo como agonistas inversos gaba a alfa 5, processo para a preparação dos mesmos, medicamento e uso dos referidos derivados - Google Patents
derivados de isoxazolo como agonistas inversos gaba a alfa 5, processo para a preparação dos mesmos, medicamento e uso dos referidos derivados Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0616184A2 BRPI0616184A2 BRPI0616184-7A BRPI0616184A BRPI0616184A2 BR PI0616184 A2 BRPI0616184 A2 BR PI0616184A2 BR PI0616184 A BRPI0616184 A BR PI0616184A BR PI0616184 A2 BRPI0616184 A2 BR PI0616184A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrol
- carbonyl
- formula
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 4
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- -1 Aryl isoxazole-4-carbonyl-pyrrol-2-carboxylic acid amide derivatives Chemical class 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VXCNRARJXVLHLI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloxan-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CCO1 VXCNRARJXVLHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- OTQFDZSYDAHDBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-cyclopropyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CC1 OTQFDZSYDAHDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- PUPSAIOONNTSGU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-(5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 PUPSAIOONNTSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRLOFOGLRXOSRN-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCC1 DRLOFOGLRXOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- LHFLXLRCDZEKPV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LHFLXLRCDZEKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQECGCAEAMGGDU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(furan-2-ylmethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1=CC=CO1 AQECGCAEAMGGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWHSOKFNJYGUIV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 NWHSOKFNJYGUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 73
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YQZSGXSPDFBMRI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 YQZSGXSPDFBMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ASQPEPIWUCTSON-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1=CC=CC=N1 ASQPEPIWUCTSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- FJUDRMYCXHXKCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 FJUDRMYCXHXKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVCPDZGXPPCYTJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NCC1CC1 WVCPDZGXPPCYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- TZPJNOAONYSQMM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 TZPJNOAONYSQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- YWYSIBAKMGADBN-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 YWYSIBAKMGADBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFYCLOSBNFUMQO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-[4-[3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]ethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=C1 WFYCLOSBNFUMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- GNZCYVUPMZPZOD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-[4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]ethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=C1 GNZCYVUPMZPZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIHAOOIUIRNGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 LIHAOOIUIRNGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKVNATITQUEJFR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CC)ON=C1C1=CC=CC=C1 BKVNATITQUEJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- XFMMMQKAZADQHI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-but-2-ynoyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)C#CC)=CN1 XFMMMQKAZADQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUDUMJUIWXBTNQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-[4-[5-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]ethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=C1 FUDUMJUIWXBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKCCLYLTVWZVMN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound COCC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 JKCCLYLTVWZVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCEGWNLSIPCVBV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 HCEGWNLSIPCVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZBWTYZSWVEDKV-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynoyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound O=C(C#CC)C=1C=C(NC=1)C(=O)O ZZBWTYZSWVEDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CSAUOSSLSCOSDY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,5-diphenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C2=C(ON=C2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CSAUOSSLSCOSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTJUUVSNQIVULI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-phenylbut-2-ynoyl)-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C#CCC=2C=CC=CC=2)=C1 QTJUUVSNQIVULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUWPZDHRFQSWOB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Br)=C1 HUWPZDHRFQSWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZHOJABTSTZOTJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 OZHOJABTSTZOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CN1 BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- DDJOPFWNZDRYSG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-diphenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CC(C(=O)C2=C(ON=C2C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DDJOPFWNZDRYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAXKQPBTRGOLPF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 OAXKQPBTRGOLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBTYTYDVRHBIAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 FBTYTYDVRHBIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRLTXSJOJXKJNT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Br)C=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 ZRLTXSJOJXKJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJWUCJURXVRKID-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=1C(=O)C=1C=C(C(O)=O)N(C)C=1 MJWUCJURXVRKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXHMKGPWIDYLHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 JXHMKGPWIDYLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRQYIWPLOBPVBE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)OC)=C1 FRQYIWPLOBPVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMERYROYFBKVSO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZMERYROYFBKVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLFJALWEPZUQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 WVLFJALWEPZUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHIUOHKZENBHRE-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NCC1CC1 AHIUOHKZENBHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYAGNMMLUWCDIV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 GYAGNMMLUWCDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAMBQIBADFEZPS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NC1CCCC1 IAMBQIBADFEZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PYTGMMRJSZMTOA-YFHOEESVSA-N (1z)-3-bromo-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=CC=CC(Br)=C1 PYTGMMRJSZMTOA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- CQEGJGFPGPNQNG-YFHOEESVSA-N (1z)-3-fluoro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=CC=CC(F)=C1 CQEGJGFPGPNQNG-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- JPBNMRDGFBFKLT-YFHOEESVSA-N (1z)-4-chloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JPBNMRDGFBFKLT-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- VDMJCVUEUHKGOY-YFHOEESVSA-N (1z)-4-fluoro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=CC=C(F)C=C1 VDMJCVUEUHKGOY-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- GYHKODORJRRYBU-VQHVLOKHSA-N (e)-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GYHKODORJRRYBU-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NOC=1 LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLGGWYQAWODIT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrol-2-yl]ethanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=C1 AQLGGWYQAWODIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVLBHCNTSIMFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C1=CC=CC=C1Br GNVLBHCNTSIMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNDXWTURCMXJF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C1=CC=CC=C1Cl OXNDXWTURCMXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSGINRDPUAESU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(COC)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 GTSGINRDPUAESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMOQEHQPOIZGC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C=C1 QRMOQEHQPOIZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- WQWDKLMCIBTGKV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C1=CC=CC(Cl)=C1 WQWDKLMCIBTGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKVGVRLYVFVFP-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON=C1C1=CC=CC=C1 SZKVGVRLYVFVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPHJDQWFRMGER-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-ynoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 BZPHJDQWFRMGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUPQXHKNPNUSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Br)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 VOUPQXHKNPNUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPXKPVFSPQECM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-methyl-n-prop-2-ynyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)N(CC#C)C)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Br)=C1 COPXKPVFSPQECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQXFOMVIFVWNP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(3-fluorophenyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 NLQXFOMVIFVWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMYAMVDYPAMFI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 MCMYAMVDYPAMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTCIFBUEGCRQD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 IYTCIFBUEGCRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNFKPJTCAVZCA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 MZNFKPJTCAVZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDGCTWEBYPZSO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-cyclopropyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Br)C=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CC1 KIDGCTWEBYPZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XECMXCQKFAWYAC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 XECMXCQKFAWYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXECAWMYZQSRDP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(4-hydroxycyclohexyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCC(O)CC1 UXECAWMYZQSRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHDTGDUOWEGMH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 MIHDTGDUOWEGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTOXXXGJYPFBU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-propan-2-yl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)NC(C)C)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZLTOXXXGJYPFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDDYKCRRPGRHS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 HRDDYKCRRPGRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDNLTTVHJACOK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(cyclopropylmethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 ZBDNLTTVHJACOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNSFLLUPGTFKF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(furan-2-ylmethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1=CC=CO1 VGNSFLLUPGTFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMQUJRNBMVWBY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-cyclopentyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 NSMQUJRNBMVWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBWTQNYSDBFBU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(oxan-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound COCC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCOCC1 DDBWTQNYSDBFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKQJMAZZLRYJY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(O)=O)=C1 XJKQJMAZZLRYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCYYOVSJYPSBK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C1=CNC(C(=O)NCCO)=C1 FHCYYOVSJYPSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLLAYFOIDKVTES-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-(furan-2-ylmethyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1=CC=CO1 QLLAYFOIDKVTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKPPZKWBTZROV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCCC1=CNC=N1 WQKPPZKWBTZROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PENHKTNQUJMHIR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 PENHKTNQUJMHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421709 Schistosoma mansoni SM21.7 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N cyclobutylazanide Chemical compound [NH-]C1CCC1 ZIQIQOUPRHPOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- PPQQAEBKOMPGDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(F)C(F)=C1 PPQQAEBKOMPGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003874 inverse correlation nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN1 VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYDTUGQGADILH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 BAYDTUGQGADILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSRECHQFZPSMM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 LMSRECHQFZPSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLNICFSGNHQFM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 CKLNICFSGNHQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEHCGLOUHLHGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 CEEHCGLOUHLHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLSKYRRQHRMBM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 XXLSKYRRQHRMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETKQAKBUJBSPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XETKQAKBUJBSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINUWQBDBCMEHE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 AINUWQBDBCMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBUQVKSPZKILI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CC)ON=C1C1=CC=CC=C1 QYBUQVKSPZKILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPWOFAUGADXRP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-1-methyl-4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NCC1CC1 QMPWOFAUGADXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETOHSOZYJQMPV-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 RETOHSOZYJQMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWQMVXPXVZDEB-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 KYWQMVXPXVZDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBIELAKEBFZJP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-[5-methyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NCC1CC1 JFBIELAKEBFZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RJNFRCCPWRJBMB-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NC1CCC1 RJNFRCCPWRJBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXBIKIHNVKXDA-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCC1 RLXBIKIHNVKXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILJMXQKTWYCNC-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-4-[5-methyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCC1 FILJMXQKTWYCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNPIUDNZLSINW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-(5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 IKNPIUDNZLSINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOYVHADBRXMOU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 MDOYVHADBRXMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDICKCNYTGJXSG-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)C(=CN1C)C=C1C(=O)NC1CCCC1 DDICKCNYTGJXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHXSHIMUMFNKL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 VQHXSHIMUMFNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNEUAGVUCITTJI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[5-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 ZNEUAGVUCITTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIYVSVBCZDJHLJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-[5-methyl-3-(4-phenoxyphenyl)-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CCCC1 BIYVSVBCZDJHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGKWBPXOJCJNR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)NC1CCCC1 JHGKWBPXOJCJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKAGEMGMNQFBSS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-(5-ethyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl)-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CC1 VKAGEMGMNQFBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRLDBCYQURLGY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)C(C=1)=CNC=1C(=O)NC1CC1 BCRLDBCYQURLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYJLUIRTJBSDS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-methoxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=NO)C=C1 RWYJLUIRTJBSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBOUEPLXKIQEPX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-phenylmethoxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(Cl)=NO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BBOUEPLXKIQEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 101150054171 thf1 gene Proteins 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHPEAQVCCPLBC-UHFFFAOYSA-N tributyltin;hydrate Chemical compound O.CCCC[Sn](CCCC)CCCC LHHPEAQVCCPLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
DERIVADOS DE ISOXAZOLO COMO AGONISTAS INVERSOS GABA A ALFA 5, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DOS MESMOS, MEDICAMENTO E USO DOS REFERIDOS DERIVADOS. A presente invenção refere-se a derivados de amida de ácido aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico de fórmula em que R^ 1^ é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, fenilóxi ou benzilóxi; R^ 2^ é alquila inferior, (CH~ 2~)~ n~-O-aIquiIa inferior ou fenila; R^ 3^ é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 4^/R^ 5^ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituida por halogênio, alquinila inferior ou -(CHR)~ n~-ariIa, não-substituida ou substituida por halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, anel heterociclico não-aromático de -(CH~ 2~)~ n~-, não-substituído ou substituído por um ou dois grupos alquila inferior, anéis heterocíclicos aromáticos de -(CH~ 2~)~ n~-, -(CR~ 2~)~ n~-cicloalquila, não-substituida ou substituida por um a três substituintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior, -(CHR)~ n~-O-alquila inferior, -(CR~ 2~)~ n~-OH, -(CHR)~ n~-NR<39>R<sym>, ou R^ 4^/R^ 5^ formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados o anel - 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituído por hidróxi, ou - 3,4-di-idro-1 H-isoquinolina, ou - um anel heterocíclico não-aromático, não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em C(O)O-alquila inferior, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, cicloalquila, hidróxi, halogênio, N(R)C(O)-alquila inferior, -(CH~ 2~)~ n~-O-alquila inferior, ou por um anel heterocíclico aromático; R é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior, em que R pode ser o mesmo ou diferente no caso de R^ 2^; R<39>/R" são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ou 3; e com seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Foi constatado que esta classe de compostos apresenta alta afinidade e seletividade com relação aos sítios de ligação de receptor de GABA A <244>5 e poderia ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos com a doença de Alzheimer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ISOXAZOLO COMO AGONISTAS INVERSOS GABA A ALFA 5, PRO-CESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, MEDICAMENTO E USODOS REFERIDOS DERIVADOS".
A presente invenção refere-se a derivados de amida de ácidoaril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico de fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, fenilóxi ou benzilóxi;R2 é alquila inferior, (CH2)n-0-alquila inferior ou fenila;R3 é hidrogênio ou alquila inferior;R4/R5 são independentemente um do outro
hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio,alquinila inferior ou
-(CHR)n-arila, não-substituída ou substituída por halogênio, alquila infe-rior ou alcóxi inferior,
-anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou subs-tituído por um ou dois grupos alquila inferior,-(CH2)n-anéis heterocíclico aromáticos
-(CR2)n-CiCloaIquiIa, não-substituída ou substituída por um a três substi-tuintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior,-(CHR)n-0-alquila inferior,-(CR2)n-OH,-(CHR)n-NR1R",
ou R4/R5 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados o anel
- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituído por hidróxi, ou
- 3,4-di-idro-1H-isoquinolina, ou- um anel heterocíclico não-aromático, não-substituído ou substituídopor um ou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em C(O)O-alquila inferior, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ci-cloalquila, hidróxi, halogênio, N(R)C(0)-alquila inferior, -(CH2)n-0-alquila infe-rior, ou por um anel heterocíclico aromático;
R é hidrogênio, hidróxi, ou alquila inferior, em que R pode ser o mesmoou diferente no caso de R2;
R'/R" são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;
η éO, 1,2, 3 ou 4;
m é 1,2 ou 3;
e com seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Foi constatado que esta classe de compostos apresenta alta afi-nidade e seletividade com relação aos sítios de ligação de receptor de GABAAo5 e poderia ser útil como realçador cognitivo ou para o tratamento de dis-túrbios cognitivos como a doença de Alzheimer.
Os receptores para o neurotransmissor inibidor principal, ácidogama-aminobutírico (GABA), são divididos em duas classes principais: (1)receptores de GABA A, que são membros da super família de canal de íoncontrolado por ligando e (2) receptores de GABA B, que são membros dafamília de receptor ligado à proteína G. O complexo de receptor de GABA Aque é um polímero de proteína heteropentamérica ligada à membrana écomposto principalmente de subunidades α, β e γ. Atualmente uma quan-tidade total de 21 subunidades do receptor de GABA A foram clonadas esequenciadas. Três tipos de subunidades (α, β e γ) são requeridos para aconstrução de receptores de GABA A recombinantes que mais fielmente imi-tam as funções bioquímicas, eletrofisiológicas e farmacológicas de recepto-res de GABA A nativos obtidos de células cerebrais de mamíferos. Há forteevidência de que o sítio de ligação de benzodiazepina situa-se entre as su-bunidades α e γ. Entre os receptores de GABA A recombinantes, α1β2γ2imita muitos efeitos dos subtipos de BzR do tipo I clássicos, enquanto quecanais de íon de α2β2γ2, α3β2γ2 e α5β2γ2 são denominados BzR do tipo-ll.
Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology,21:101-108 que o agonista inverso de receptor de benzodiazepina β-CCMrealça o aprendizado espacial no labirinto de água de Morris. Entretanto, β-CCM e outros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencio-nais são pró-convulsivantes ou convulsivantes o que impede o emprego de-les como agentes realçadores da cognição em seres humanos. Além disso,estes compostos são não seletivos nas subunidades de receptor de GABAA, enquanto que um agonista inverso parcial ou total de receptor de GABA Aa5 que é relativamente livre de atividade em sítios de ligação de receptor deGABA A α1 e/ou a2 e/ou a3 pode ser empregado para fornecer um medica-mento que é útil para realçar a cognição com reduzida ou sem atividade pró-convulsivante. Também é possível empregar agonistas inversos de GABA Aa5 que não são livres de atividade em sítios de ligação de receptor de GABAA α1 e/ou a2 e/ou a3 mas que são funcionalmente seletivos com relação àssubunidades contendo a5. Entretanto, agonistas inversos que são seletivoscom relação às subunidades de GABA A a5 e são relativamente livres deatividade em sítios de ligação de receptor de GABA A α1, α2 e α3 são prefe-ridos.
Objetos da presente invenção são compostos de fórmula I e saisfarmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos acima mencio-nados, medicamentos contendo-os e sua produção assim como o uso doscompostos acima mencionados no controle ou prevenção de doenças, espe-cialmente de doenças e distúrbios do tipo referido anteriormente ou na pro-dução de medicamentos correspondentes.
A indicação mais preferida de acordo com a presente invenção éa doença de Alzheimer.
As seguintes definições dos termos gerais empregados na pre-sente descrição aplicam-se sem considerar se os termos ondestão apare-cem sozinhos ou em combinação.
Tal como empregada aqui, a expressão "alquila inferior" denotaum grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 7, de prefe-rência de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, i-butila, t-butila e semelhantes.A expressão "alquila inferior, substituída por halogênio" denotaum grupo alquila inferior tal como definido acima, em que pelo menos umátomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Exemplos degrupos preferidos são CF3, CHF2, CH2F1 CH2C(CH3)F2, CH2CH2F, CH2CF2H,ou CH2CF3 ou CF2CH3.
A expressão "alquinila inferior" denota um grupo carbono de ca-deia linear ou ramificada que contém de 2 a 7, de preferência de 2 a 4 áto-mos de carbono, e em que pelo menos uma ligação é uma ligação tripla.
O termo "arila" denota um anel de carbono não-saturado, porexemplo um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila preferido é fenila.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel de alquila cíclica, tendo de3 a 7 átomos de anel de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ouciclo-hexila.
A expressão "anel heterocíclico não-aromático" denota um anelde carbono saturado cíclico, tendo de um a três heteroátomos, tais como N,O ou S, por exemplo os seguintes anéis: morfolina, tiomorfolina, piperazina,tetra-hidropirano, piperidina, pirrolidina ou tetra-hidrofurano.
A expressão "anel heterocíclico aromático" denota um anel de 5ou 6 membros aromático contendo de um a três heteroátomos, tais comoátomos de Ν, O ou S. Exemplos de tais anéis heterocíclicos aromáticos sãopiridina, tiofeno, imidazol, furano, oxazol ou pirazina.
A expressão "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clo-rídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fór-mico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácidotartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes.
Preferidos exemplares são compostos que têm uma atividade deligação (Ki) menor do que 0,01 μΜ e são seletivos com relação às subunida-des de GABA Aa5 e são relativamente livres de atividade em sítios de liga-ção de receptor de GABA A α1, α2 e α3.
Compostos preferidos de fórmula I são aqueles, nos quais R1 éhidrogênio ou halogênio, R2 é metila, etila ou CH2OCH3, R3 é hidrogênio oumetila e R4 e R5 não formam junto com o átomo de N um anel heterocíclico.
Mais especificamente, compostos preferidos deste grupo sãoaqueles, em que R1 é hidrogênio, R2 é metila ou etila, R3 e R4 são hidrogênioe R5 é (CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída por um a três subs-tituintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior,por exemplo os seguintes compostos:
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclobutilamida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico ou
ciclopropilamida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos deste grupo também são aqueles, em queR1 é hidrogênio, R2 é metila ou etila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é anel he-terocíclico não-aromático de (CH2)n, não-substituído ou substituído por umou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquila inferior,por exemplo os seguintes compostos
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico ouácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (tetra-hidro-piran-4-il)-amida.
Compostos preferidos deste grupo também são aqueles, em queR1 é Br, R2 é metila, R3 é metila, R4 é hidrogênio e R5 é anel heterocícliconão-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou substituído por um ou doissubstituintes, selecionados do grupo que consiste em alquila inferior, porexemplo os seguintes compostos
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico ou
(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos também são aqueles, em que R1 é Br, Clou F, R2 é metila ou CH2OCH3, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é anel heterocí-clico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou substituído por um oudois substituintes, selecionados do grupo que consiste em alquila inferior,por exemplo os seguintes compostos
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico,
(2,2-dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico ou
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos também são aqueles, em que R1 é Br, Clou F, R2 é metila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é alquila inferior ou alquinila,por exemplo os seguintes compostos
isopropilamida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
prop-2-inilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico ou
prop-2-inilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos também são aqueles, em que R1 é Br, Clou F1 R2 é metila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é (CR2)n-CicIoaIquiIa1 não-substituída ou substituída por um a três substituintes, selecionados do grupoque consiste em hidróxi ou alquila inferior, por exemplo os seguintes com-postos
(4-hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclobutilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico ou
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos também são aqueles, em que R1 é Cl ouF1 R2 é metila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é (CR2)n-OH1 por exemplo os se-guintes compostos
(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico ou(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos também são aqueles, em que R1 é Cl ouF1 R2 é metila, R3 e R4 são hidrogênio e R5 é anel heterocíclico aromático de(CH2)n-, por exemplo os seguintes compostos
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico ou
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico.
Compostos preferidos de fórmula I também são aqueles, em queR1 é hidrogênio ou halogênio, R2 é metila, etila ou CH2OCH3, R3 é hidrogênioou metila e R4 e R5 formam junto com o átomo de N um anel heterocíclico.
Os compostos presentes de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica,por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende:
a) reação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
com uma amina de fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
na presença de TBTU e Ν,Ν-di-isopropiletilaminapara um composto de fórmulaem que R11 R21 R31 R4 e R5 e m são tais como descritos acima, oub) reação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
com uma amina de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
para um composto de fórmula
em que R11 R21 R4 e R5 e m são tais como descritos acima,c) reação de um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
com um alquiliodeto de fórmula RiI (para R3 = alquila inferior)para um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1, R2, R4 e R5 e m são tais como descritos acima e R3 é alquila infe-rior, e, se desejado, conversão de um composto de fórmula I em um sal far-maceuticamente aceitável.
Os esquemas seguintes (esquemas 1, 2 e 3) descrevem os pro-cessos para preparação de compostos de fórmula I em mais detalhes. Osmateriais de partida de fórmulas III, IV, V, VII, VIII, IX e X são compostosconhecidos ou podem ser preparados de acordo com os métodos conheci-dos na técnica.Esquema 1
<formula>formula see original document page 12</formula>
De acordo com o esquema 1, um composto de fórmula I podeser preparado como segue:
Uma mistura de um composto de fórmula IV (comercialmentedisponível) e SOCb é aquecida ao refluxo durante cerca de 3 horas. Após aevaporação o resíduo é adicionado a uma mistura de um composto de fór-mula V (comercialmente disponível) e AICI3 em dicloroetano e aquecido aorefluxo durante cerca de 3 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambi-ente e purificação de um composto de fórmula Vl é obtido.
Uma mistura de um composto de fórmula Vl e LiOH-H2O emTHF, metanol e água é aquecida ao refluxo durante cerca de 3 horas. A mis-tura é concentrada e purificada de maneira convencional para obter umcomposto de fórmula II.
Além disso, uma mistura de um composto de fórmula II, umaamina de fórmula Ill (comercialmente disponível), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) e N,N-di-isopropiletilaminaem DMF é reagida à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas paraobter o composto desejado de fórmula I.Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
bis(tri-N-butilestanho)óxido
<formula>formula see original document page 13</formula>
De acordo com o esquema 2, uma mistura de um composto defórmula VII, um composto de fórmula Vlll (comercialmente disponível) ebis(tri-N-butilestanho)óxido (comercialmente disponível) em tolueno é reflu-xado durante cerca de 22 horas.
Após a evaporação o resíduo é purificado e concentrado de ma-neira convencional para obter um composto de fórmula VI.
O composto desejado de fórmula I pode ser preparado seguindoos processos, tal como descrito no esquema 1.Esquema 3
<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma solução de 2-tricloroacetil-1 H-pirrol (comercialmente dispo-nível) em CH2CI2 e AICI3 de nitrometano é adicionada em uma porção. Emseguida um composto de fórmula X em CH2CI2 é adicionado em gotas. Amistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, con-centrada e purificada em material convencional. Em seguida uma mistura docomposto obtido de fórmula XI, uma amina de fórmula Ill e trietilamina sãoagitadas durante a noite a cerca de 60 0C. Depois de resfriar à temperaturaambiente, a mistura de reação é evaporada até secura para obter um com-posto de fórmula 1-1. A uma solução deste composto em DMF seco é adicio-nado KOt-Bu e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante cerca de30 minutos. A reação é resfriada a 0 0C e iodeto de metila é adicionado. Amistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante cerca de 8 ho-ras. Ela é obtida de um composto de fórmula I, em que R3 é alquila inferior.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I eseus sais farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológi-cas valiosas. Constatou-se que os compostos da presente invenção são Ii-cas valiosas. Constatou-se que os compostos da presente invenção são Ii-gandos para receptores de GABA A contendo a subunidade a5 e são emseguida úteis na terapia onde o realce de cognição é requerido.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste dadoaqui a seguir.
Preparação de membrana e ensaio de ligação
A afinidade de compostos em subtipos de receptor de GABA Afoi medida por competição para ligação de [3H]flumazenila (85 Ci/mmol; Ro-che) a células de HEK293 expressando receptores de rato (estavelmentetransfectados) ou humanos (transitoriamente transfectados) de composiçãoα1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2.
Péletes de células foram suspensos em tampão de Krebs-tris(KCI a 4,8 mM, CaCI2 a 1,2 mM, MgCI2 a 1,2 mM, NaCI a 120 mM, Tris a 15mM; pH 7,5; tampão de ensaio de ligação), homogeneizadas através dePolytron durante cerca de 20 segundos em gelo e centrifugadas durante 60minutos a 4 0C (50000 g; Sorvall, rotor: SM24 = 20000 rpm). Os péletes decélulas foram ressuspensos em tampão de Krebs-tris e homogeneizadosatravés de polytron durante cerca de 15 segundos em gelo. A proteína foimedida (método de Bradford, Bio-Rad) e alíquotas de 1 mL foram prepara-das e armazenadas a -80 °C.
Ensaios de ligação de radioligante foram realizados em um vo-lume de 200 mL (placa de 96 cavidades) que continha 100 mL de membra-nas de células, [3H]flumazenila a uma concentração de 1 nM para as subu-nidades α1, α2, a3 e 0,5 nM para as subunidades a5 e o composto de testena faixa de 10~10 - 3 χ 10"6 Μ. A ligação não-específica foi definida por diaze-pam a 10"5 M e tipicamente representou menos de 5% da ligação total. Osensaios foram incubados para equilíbrio durante 1 hora a 4°C e colhidos emunifiltros GF/C (Packard) através de filtragem empregando-se uma colheita-deira Packard e lavagem com tampão de lavagem gelado (Tris a 50 mM; pH7,5). Depois de secar, a radioatividade retida por filtro foi detectada por con-tagem de cintilação líquida. Valores de Ki foram calculados empregando-seExcel-Fit (Microsoft) e são as médias de duas determinações.Os compostos dos exemplos que seguem foram testados nosensaios descritos acima, e todos foram encontrados para possuir um valorde Ki para remoção de [3H]flumazenila das subunidades de a5 do receptorde GABA A de rato de 100 nM ou menos. Em uma modalidade preferida oscompostos da invenção são ligações seletivas para a subunidade de a5, re-lativa as subunidades de α1, α2 e α3.
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Os compostos de fórmula I assim como seus sais de adição deácido farmaceuticamente ultilizáveis podem ser empregados como medica-mentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As prepara-ções farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo naforma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati-na duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administraçãopode, de qualquer modo, também ser efetuada retalmente, por exemplo naforma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de solu-ções injetáveis.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ-nicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimi-dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lactose,amido de milho ou derivados deste, talco, ácido esteárico ou seus sais etc.podem ser empregados como tais excipientes por exemplo para comprimi-dos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Excipientes adequados paracápsulas de gelatina macias são por exemplo óleos vegetais, ceras, gordu-ras, polióis semi-sólidos e líquidos etc. Excipientes adequados para aprodução de soluções e xaropes são por exemplo água, polióis, sacarose,açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são por exem-plo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são por exemplo óleosnaturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidosetc. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de umectação, emulsifican-tes, adoçantes, corantes, aro matiza ntes, sais para variação da pressão os-mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles tambémpodem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e, certamenteserá ajustada para as exigências individuais em cada caso particular. Emgeral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser adequada,embora o limite superior acima referido também possa ser excedido quandonecessário.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos das seguientes composicoes sao prdozidos da maniera habitual:
<table>table see original document page 17</column></row><table>Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodocomprimido 100
Exemplo B
Cápsulas da seguinte composição são produzidas:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso do enchimento da cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramentemisturados em um misturador e em seguida em uma máquina de trituração.A mistura é devolvida ao misturador, o talco é adicionado a esta e é mistura-do completamente. A mistura é colocada por meio de máquina dentro decápsulas de gelatina duras.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são produzidos:
mg/supositório
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa do supositório é derretida em um recipiente de vidro ouaço, misturada completamente e resfriada para 45°C. Logo a seguir, a subs-tância ativa finamente pulverizada é adicionada a esta e agitada até que te-nha dispersado completamente. A mistura é despejada em moldes de supo-sitório de tamanho adequado, deixada resfriar, os supositórios são em se-guida removidos dos moldes e embalados individualmente em papel encera-do ou folha metálica.
Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustração da inven-ção. Eles não devem ser considerados como limitação do escopo da inven-ção, mas meramente como sendo representativos deste. Os Exemplos 2,229 e 230 foram descritos em detalhes, os compostos restantes foram pre-parados adequadamente.
Exemplo 2
(Piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
isoxazol-4-carboxílico (comercialmente disponível) e 4 mL de SOCI2 foi a-quecida ao refluxo durante 3 horas. Após a evaporação de todos voláteis, oresíduo foi adicionado a uma mistura de 206 mg (2 mmols) de éster de meti-la de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponível) e 440 mg (3mmols) de AlCI3 em 25 mL de dicloroetano e aquecidos ao refluxo durante 3horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi coletadoe lavado com diclorometano. O resíduo foi purificado em eluição de sílicacom um gradiente de acetato de etila e heptano produzindo 210 mg (37%)do composto do título uma como espuma branca, (m/e): 311,0 (MH+; 100%).
b) Etapa 2:
Ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (interme-Uma mistura de 406 mg (2 mmols) de ácido 5-metil-3-fenil-diário 1)Uma mistura de 1,2 g (4 mmols) de éster de metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico e 1,3 g (31 mmols)LiOH-H2O em 40 mL de THF, 5 mL de metanol e 10 mL de água foi aquecidaao refluxo durante 3 horas. A mistura foi concentrada, acidificada e extraídacom acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos comNa2SO4 e evaporados para produzir 1,1 g (96%) do composto do título comoum sólido amarelo-claro. (m/e): 295,1 (M"; 100%).
c) Etapa 3:
Uma mistura de 20 mg (0,67 mmol) de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1), 11 mg (0,1mmol) de C-piridin-2-il-metilamina (comercialmente disponível), 32 mg (0,1mmol) de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) e 26 mg (0,2 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina em1,1 mL de DMF foi reagida à temperatura ambiente durante 16 horas e sub-sequentemente submetida à purificação de HPLC preparativa em eluição defase reversa com um gradiente de acetonitrila / água (0,05% NEt3). Após aevaporação das frações do produto 7,6 mg (29%) do composto do título fo-ram obtidos, (m/e): 387,2 (MH+; 100%)Intermediário 2
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma mistura de 1 g (10 mmols) de cloreto de but-2-inoíla (Jour-nal of Organic Chemical (1981), 46(11), 2273-80), 0,625 g (5 mmols) de Áci-do 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (comercialmente disponível) e 1,3 g(10 mmols) de AICI3 em 10 mL de dicloroetano ficou à temperatura ambientedurante 18 horas. A mistura foi despejada em gelo/água e a camada orgâni-ca lavada com Na2CC>3 saturado, NaCI saturado e seca com Na2S04. Depoisda evaporação de todos os voláteis o resíduo foi purificado em eluição desílica com um gradiente de acetato de etila e heptano produzindo 0,2 g(17%) do composto do título como um sólido marrom-claro. (m/e): 227,1(M+).
b) Etapa 2:
Éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1 H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de 956 mg (5 mmols) de éster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico, 3,5 g (15 mmols) cloreto de 4-bromo-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) e 4,47 g(7 mmols) de óxido de bis(tri-N-butilestanho), (comercialmente disponível)em 75 mL de tolueno foi refluxada durante 22 horas. Após a evaporação detodos os voláteis o resíduo foi purificado em eluição de sílica com um gradi-ente de acetato de etila e heptano poduzindo 990 mg (51%) do composto dotítulo como um sólido amarelo-claro. (m/e): 389,3 (M+; 100%).c) Etapa 3:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2) foram sintetizados de éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico atravésde saponificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 93% derendimento como um sólido branco, (m/e): 374,8 (M"; 97%).
Intermediário 3
Acido 4-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 22</formula>
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), de éster de metila de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido deéster de metila de ácido de 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e clo-reto de 4-flúor-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível)em 53,6% de rendimento como um sólido marrom-claro. (m/e): 329,0 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), Ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 3) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico através desaponificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 95% derendimento como um sólido branco, (m/e): 315,2 (M+; 100%).Intermediário 4
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-í3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonill-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido deéster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e cloretode 4-metóxi-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível)em 58% de rendimento como um sólido de marrom-claro (m/e): 341,3 (M+;100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), Ácido 4-[3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 4) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-metóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico através desaponificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 85% derendimento como um sólido branco, (m/e): 325,1 (M"; 100%).
Intermediário 5
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 443-(4-doro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido deéster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e cloretode 4-cloro-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) em42% de rendimento como um sólido amarelo-claro. (m/e): 345,1 (M+; 100%).b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 5) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por saponi-ficação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 91% de rendi-mento como sólido amarelo-claro. (m/e): 331,1 (M+; 100%).
Intermediário 6
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(2-flúor-feniO-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1H-pirrol-2-carboxílico
Uma mistura de 4,07 g (21,3 mmols) éster de metila de ácido 4-(1 -oxo-but-2-inil)-1 H-pirrol-2-carboxílico, 18,5 g (106.5 mmols) cloreto de 2-flúor-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) e 12,7 g(21,3 mmols) de óxido Bis(tri-N-butilestanho) (comercialmente disponível)em 300 mL de tolueno foi refluxada durante 22 horas. Ápós a evaporação detodos os voláteis o resíduo foi purificado em eluição de sílica com um gradi-ente de acetato de etila e hexano produzindo 678 g (97%) do composto dotítulo como um sólido marrom-claro. (m/e): 329,0 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 6) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por saponifi-cação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 93% de rendimen-to como um sólido branco, (m/e): 313,3 (M-; 100%).
Intermediário 7
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-í3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 6, etapa 1), éster de metila de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido de éster demetila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e de cloreto de 3-flúor-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Bioorganic & Medicinal Chemistry Let-ters (2003), 13(10), 1795-1799) em 94% de rendimento como sólido marrom-claro (m/e): 329,0 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 7) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por saponifi-cação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 90% de rendimen-to como um sólido branco, (m/e): 313,3 (M"; 100%).Intermediário 8
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido deéster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxilico e cloretode 3-cloro-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Bioorganic & Medicinal Chemis-try Letters (2003), 13(10), 1795 a 1799) em 52% de rendimento como umsólido amarelo-claro. (m/e): 345,0 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 8) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico por saponi-ficação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 95% de rendi-mento como sólido amarelo-claro.
Intermediário 9a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido deéster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e cloretode 3-bromo-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) em40% de rendimento como um sólido de marrom-claro (m/e): 389,1 (M+;100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 9) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por sapo-nificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 93% de rendi-mento como um sólido amarelo-claro.
Intermediário 10
Ácido 4-[5-metil-3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 29</formula>
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-f5-metil-3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil1-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), de éster de metila de ácido 4-[3-(4-fenóxi)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido de ésterde metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e cloreto de 4-fenóxi-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Journal of Fluorine Chemistry1111(2), 241 a 246; 2001) em 88% de rendimento como um sólido amarelo(m/e): 403,0 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[3-(4-fenóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 10) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-fenóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por saponi-ficação com Li0H.H20. O composto do título foi obtido em 86% de rendi-mento como um sólido amarelo-claro.
Intermediário 11Ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 30</formula>
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonill-1 H-pirrol-2-carboxílico
de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtidode éster de metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e clo-reto de 4-benzilóxi-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (Journal of FluorineChemistry1 111(2), 241 a 246; 2001) em 90% de rendimento como um sólidoamarelo-claro (m/e): 417,1 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 11) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico por sa-ponificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 80% de ren-
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterdimento como um sólido amarelo-claro.Intermediário 12
Ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula>
a) Etapa 1:
Ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula>
8,0 g (34 mmols) de éster de metila de ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (preparado de acordo com: Síntese 2003; 1347 a1356) foi dissolvido em 50 mL de THF para qual 72 g (170 mmols) de Li-OH-H2O em 25 ml de H2O foram adicionados em uma porção. A mistura dereação foi refluxada durante 12 horas. Após a evaporação de THF1 a soluçãoaquosa foi acidificada com HCI a 2N pH = 2. Após a extração com acetatode etila (3 χ 100 mL), os extratos orgânicos combinados foram secos sobreNa2SO4 e evaporados até secura para produzir ácido 5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (6,32 g) em 72,3% de rendimento como um sólido vermelho.(m/e): 216,2 (M-; 100%).
b) Etapa 2:
Éster de metila de ácido 4-(etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílicoDe acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1, etapa 1), éster de metila de ácido 4-(etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido como um sólido amare-lo-claro em 55% de rendimento, (m/e): 325,2 (M+; 100%).
c) Etapa 3:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico(intermediário 12) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico por saponificação com Li-OH-H2O. O composto do título foi obtido em 75,6% de rendimento como umsólido vermelho. (m/e):309,3 (M"; 100%).
Intermediário 13
Ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico
a) Etapa 1:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (intermediário 12, etapa 1), ácido 5-metoximetil-3-(4-Flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico foi sintetizado de éster demetila de ácido 5-metoximetil-3-(4-Flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico (prepa-rado de acordo com: Síntese 2003; 1347 a 1356) em 72% de rendimentocomo um sólido amarelo-claro. (m/e): 250,2 (M"; 100%).
b) Etapa 2:
de metila de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 1, etapa 1), éster de metila de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido em 16%de rendimento como um sólido amarelo-claro. (m/e): 359,1 (M+; 100%).
c) Etapa 3:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxilico (intermediário 13) foi sintetizado de éster de metila deácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico por saponificação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtidoem 81% de rendimento como um sólido vermelho, (m/e): 343,2 (M"; 100%).
Intermediário 14
Ácido 4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico ácido
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-(1-oxo-4-fenil-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterDe acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário2, etapa 1), éster de metila de ácido 4-(1-oxo-4-fenil-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico foi sintetizado pela reação de cloreto de fenil propinoíla (J. Org.Chem. 68; 2003; 6810 a 6813) com ácido 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (comercialmente disponível) em 54% de rendimento como umsólido amarelo-claro. (m/e): 254,2 (M+; 100%).b) Etapa 2:
Éster de metila de ácido 4-(3.5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílicode metila de ácido de 4-(3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil)1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico foi obtido de éster de meti-la de ácido 4-(1-oxo-4-fenil-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico e cloreto de N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) em 61% de ren-dimento como um sólido branco, (m/e): 371,4 (M"; 100%).
c) Etapa 3:
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 1,etapa 2), ácido 4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (in-termediário 14) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico por saponificação com LiOH-H2O.
O composto do título foi obtido em 81% de rendimento como um sólido ama-
Intermediário 15
Ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de éster
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácidorelo.<formula>formula see original document page 35</formula>
a) Etapa 1:
Éster de metila de ácido 4-r3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de 212 mg (0,5 mmol) de éster de metila de ácido4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (in-termediário 2, etapa 2), 28 mg (0,66 mmol) de NaH e 116 mg (0,65 mmol) deiodometano foram agitados à temperatura ambiente durante 24 horas. A mis-tura foi em seguida diluída com água e o produto com acetato de etila. Osextratos orgânicos combinados foram em seguida secos com Na2SC^ e eva-porados para produzir 133 mg (61%) do composto do título como um sólidoamarelo-claro após a purificação por meio de cromatografia em sílica-geleluindo com acetato de etila / heptano. (m/e): 403,3/ 405,2 (M+H, 100%).
b) Etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico por meio de saponi-ficação com LiOH-H2O. O composto do título foi obtido em 90% de rendi-mento como um sólido branco, (m/e): 387,0/ 389,1 (M-H; 100%).
Exemplo 229
(Ciclopropilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 36</formula>
a) Etapa 1:
A uma solução de 2,1 g (10 mmols) de 2-tricloroacetil-1 H-pirrol(comercialmente disponível) em CH2CI2 (35 ml_) e nitrometano (17,5 ml_),1,66 g (12,5 mmols) de AICb foi adicionado em uma porção, em seguida2,96 g (12,5 mmols) de cloreto de ácido 5-metil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico (exemplo 2, etapa 1) em 5 mL de CH2CI2 foi adicionado em go-tas. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 ho-ras antes de ser despejada em água gelada. A fase orgânica foi separada, ea fase aquosa foi extraída com com éter de dietila. A solução orgânica com-binada foi seca sobre Na2S04, e evaporada até secura. O sólido obtido foilavado extensivamente com éter de petróleo para produzir 2,93 g de 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1 H-pirrol em 70% de rendi-mento como sólido de amarelo, (m/e): 414,8 (M+; 100%).
b) Etapa 2:
(Ciclopropilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofeniD-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílicoUma mistura de 103,8 mg (0,25mmol) 4-(5-metil-3-(4-flúor-fenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol, 18 mg (0,25 mmol) ciclpropil-metilamina, e 25 mg (0,25 mmol) trietilamina foi agitada durante a noite a 60°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foievaporada a seca para produzir 86,5 mg do composto do título em 94,3% derendimento como um sólido amarelo, (m/e): 368,1 (M+; 100%).
c) Etapa 3:
A uma solução de 121 mg (0,33mmol) de ciclopropilmetil-amidade ácido 4-(5-metil-3-(4-fenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxilico emDMF seco (2 mL) foi adicionado 48,71 mg (0,4 mmol) KOt-Bu e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriadapara 0 0C e 70,24 mg (0,50 mmol) de iodeto de metila foram adicionados. Amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. HPLCPreparativa (acetonitrila/ água) a purificação forneceu 45 mg de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 -metil-pirrol-2-carboxílico (ciclo-propilmetil)-amida em 35,7% de rendimento como um sólido branco, (m/e):382,1 (M+; 100%).
Exemplo 230
(Ciclopentil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílicoEtapa 1:
(Ciclopentil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 2), (ciclopentil)-amida de ácido4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico foi sin-tetizado de 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1 H-pirrol e ciclopentilamina (comercialmente disponível) em 96% de rendimentocomo um sólido branco, (m/e): 382,1 (M+; 100%).
Etapa 2
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), (ciclopentil)-amida de ácido4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico foisintetizado de (ciclopentil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico e iodeto de metila em 29% derendimento como um sólido branco, (m/e): 396,1 (M+; 100%).
De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 2, outros derivados de Amida de ácido aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico foram sintetizados a partir dos intermediários respectivos men-cionados na tabela 1 e as aminas respectivas mencionadas na tabela 1. Oscompostos estão compilados na tabela 1 e compreendem do Exemplo 3 ao
Exemplo 237.Tabela 1
<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Intermediário 16acido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 85</formula>
a) etapa 1:
éster de metila de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 85</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromofenil-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido de éster demetila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1-H-pirrol-2-carboxílico e cloreto de 2-cloro-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) em55,0% de rendimento como sólido marrom-claro. (m/e): 345,1 (M+; 100%).
b) etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 16) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico através desaponificação com LiOH H2O. O composto do título foi obtido em 98% derendimento como sólido amarelo-claro. (m/e): 331,1 (M+; 100%).
Exemplo 238
(3-flúor-fenil)-amida de de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediá-rio 16) e 3-fluorofenilamina (comercialmente disponível), (m/e): 424,2 (MH+;100%).
Exemplo 239
ciclopropilamida de ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (interme-diário 9) e ciclopropilamina (comercialmente disponível), (m/e): 412,3 (MH+;100%).Exemplo 240
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediá-rio 16) e tetra-hidro-piran-4-ilamina (comercialmente disponível), (m/e): 414,7(MH+; 100%).
Exemplo 241
ciclobutilamida de ácido 4-[5-metil-3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[5-metil3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediá-rio 10) e ciclobutilamina (comercialmente disponível), (m/e): 442,1 (MH+; 100%).
Exemplo 242
ciclopentilamida de ácido 4-[5-metil-3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 88</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[5-metil3-(4-fenóxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediá-rio 10) e ciclopentilamina (comercialmente disponível), (m/e): 456,6 (MH+; 100%).
Intermediário 17
a) etapa 1:
acido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 88</formula>
éster de metila de ácido 4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromofenil-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 2, etapa 2), éster de metila de ácido 4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico foi obtido de éster demetila de ácido 4-(1-oxo-but-2-inil)-1-H-pirrol-2-carboxílico e cloreto de 2-bromo-N-hidroxibenzenocarboximidoíla (comercialmente disponível) em41,3% de rendimento como sólido marrom-claro. (m/e): 388,9 (M+; 100%).b) etapa 2:De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediário1), ácido 4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico (intermediário 16) foi sintetizado de éster de metila de ácido 4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico através desaponificação com LiOH H2O. O composto do título foi obtido em 88,1% derendimento como sólido amarelo-claro. (m/e): 374,9 (M+; 100%).Exemplo 243
Metil-prop-2-inil-amida de ácido 4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (intermediá-rio 17) e metil-prop-2-inilamina (comercialmente disponível), (m/e): 426,2(MH+; 100%).
Exemplo 244
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (piri-din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 2) o composto do título foi sintetizado de ácido 4-[3-(4-benzilóxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico (inter-mediário 11) e ciclopropilmetilamina (comercialmente disponível), (m/e):442,2 (MH+; 100%).
Intermediário 18
4-[3-(3,4,5-triflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrola) etapa 1:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (intermediário 12, etapa 1), ácido 5-metil[3-(3,4,5-flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico foi sintetizado de éster de etila deácido 5-metil [3-(3,4,5-flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico (preparado de acor-do com: Synthesis 2003; 1347-1356) em 53,7% de rendimento como sólidoamarelo-claro. (m/e): 258,5 (M+1; 100%).
b) etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol (exemplo229, etapa 1), 4-[3-(3,4,5-triflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1 H-pirrol (intermediário 18) foi sintetizado de ácido 5-metil [3-(3,4,5-flúor-fenil)-isoxazol-4-carboxílico em 47,1% de rendimento como sóli-do amarelo-claro. (m/e): 452,3 (M+1; 100%).
Exemplo 245
ciclopentilamida de ácido 4-[5-metil-3-(3,4,5-triflúor-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 229, etapa 2), o composto do título foi sinte-tizado de 4-[3-(3,4,5-triflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1 H-pirrol (intermediário 18) e ciclopentilamina (comercialmente disponível)em 49,6% de rendimento, (m/e): 418,3 (MH+; 100%).
Exemplo 246
1-metil-ciclopropilmetil-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), (ciclopropilmetil)-amida deácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico foi sin-tetizado de (ciclopropilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 12) em 31,7% de rendimento co-mo sólido branco, (m/e): 364,6 (M+1; 100%).
Exemplo 247
1-metil-ciclopentilamida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílicoDe acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), (ciclopentil)-amida de ácido4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 -metil-pirrol-2-carboxílico foi sintetiza-do de (ciclopentil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico em 38,7% de rendimento como sólido branco, (m/e):378,3 (M+1; 100%).
Exemplo 248
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-[5-metil-3-(3-flúor-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), (ciclopropilmetil)-amida deácido 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico foi sintetizado de (ciclopropilmetil)-amida de ácido 4-[5-metil-3-(3-flurofenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico em 27% de rendimentocomo sólido branco, (m/e): 382,3 (M+1; 100%).
Exemplo 249
prop-2-inilamida de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílicoDe acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), o composto do título foisintetizado de prop-2-inilamida de ácido 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 179) em 43% de rendimentocomo sólido branco, (m/e): 366,1 (M+1; 100%).
Exemplo 250
<formula>formula see original document page 93</formula>
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), o composto do título foisintetizado de ciclopentilamida de ácido 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 178) em 27,6% de rendimentocomo sólido branco, (m/e): 396,2 (M+1; 100%).
Exemplo 251<formula>formula see original document page 93</formula>
ciclobutilamida de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 94</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico (Exemplo 229, etapa 3), o composto do título foisintetizado de ciclobutilamida de ácido 4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 174) em 34,2% de rendimentocomo sólido branco, (m/e): 382,1 (M+1; 100%).
Intermediário 19
a) etapa 1:
ácido 5-etil-3-(3,4-difenil)-1 -isoxazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 94</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de ácido5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico (intermediário 12, etapa 1), ácido 5-etil-3-(3,4-difenil)-1-isoxazol-4-carboxílico foi sintetizado de éster de etila de ácido5-metil-3-(3,4-difluorofenil)-isoxazol-4-carboxílico (preparado de acordo com:
Synthesis 2003; 1347-1356) em 25% de rendimento como sólido amarelo.(m/e): 240,1 (M+1; 100%).
b) etapa 2:
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol (exemplo229, etapa 1), 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol (intermediário 18) foi sintetizado de ácido 5-metil[3-(3,4-diflurorofenil)-isoxazol-4-carboxílico em 46,0% de rendimento como só-lido amarelo, (m/e): 433,0 (M+1; 100%).
Exemplo 252
ciclopropilmetil-amida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 229, etapa 2), o composto do título foi sinte-tizado de 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol (intermediário 19) e ciclopropilmetilamina (comercialmente disponí-vel) em 35,8% de rendimento, (m/e): 386,1 (MH+; 100%).
Exemplo 253
prop-2-inilamida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 229, etapa 2), o composto do título foi sinte-tizado de 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metii-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1 H-pirrol (intermediário 19) e prop-2-inilamina (comercialmente disponível)em 28,1% de rendimento, (m/e): 370,0 (MH+; 100%).
Exemplo 254
(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 229, etapa 2), o composto do título foi sinte-tizado de 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1 H-pirrol (intermediário 19) e amina de tetra-hidro-piran-4-ila (comercialmen-te disponível) em 41,5% de rendimento, (m/e): 416,1 (MH+; 100%).
Exemplo 255
ciclopentilamida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
De acordo com o procedimento descrito para a síntese de (ciclo-propilmetil)-amida de ácido 4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (exemplo 229, etapa 2), o composto do título foi sinte-tizado de 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1 H-pirrol (intermediário 19) e ciclopentilamina (comercialmente disponível)em 38,1% de rendimento, (m/e): 400,1 (MH+; 100%).
Claims (27)
1. Derivados de amida de ácido aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula <formula>formula see original document page 98</formula> em queR1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, fenilóxi ou benzilóxi;R2 é alquila inferior, (CH2)n-0-alquila inferior ou fenila;R3 é hidrogênio ou alquila inferior;R4/R5 são independentemente um do outrohidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio,alquinila inferior ou -(CHR)n-arila, não-substituída ou substituída por halogê-nio, alquila inferior ou alcóxi inferior,-anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou subs-tituído por um ou dois grupos alquila inferior,anéis heterocíclicos aromáticos de -(CH2)n-,-(CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída por um a três substi-tuintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior,-(CHR)n-O-alquila inferior,-(CR2)n-OH,-(CHR)n-NR1R",ou R4/R5 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados o anel- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituído por hidróxi, ou- 3,4-di-idro-1H-isoquinolina, ou- um anel heterocíclico não-aromático, não-substituído ou substituídopor um ou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em C(O)O-alquila inferior, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, cicloalquila, hidróxi, halogênio, N(R)C(0)-alquila inferior, -(CH2)n-0-alquila infe-rior, ou por um anel heterocíclico aromático;R é hidrogênio, hidróxi, ou alquila inferior, caracterizados pelo fato de queR pode ser o mesmo ou diferente no caso de R2;R'/R" são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;η éO, 1,2, 3 ou 4;m é 1, 2 ou 3;e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis;com a condição de que 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida,-4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(2-piredinilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,-4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(4-piredinilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,N-ciclopropil-4[(3-2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxamida,-4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil)-1H-pirrol-2-carboxamida,-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(3-metoxipropil)-1H-pirrol-2-carboxamida,-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirrol-2-carboxamida,-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida,-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]--1 H-pirrol-2-carboxamida,-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(tetra-hidro-2-furanilmetil)-1 H-pirrol-2-carboxamida, e-4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida sejam excluídos.
2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halogênio, R2 é metila, etilaou CH2OCH3 R3 é hidrogênio ou metila e R4 e R5 não formam junto com oátomo de N um anel heterocíclico.
3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio ou halogênio, R2 é metila, etilaou CH2OCH3l R3 é hidrogênio ou metila e R4 e R5 formam junto com o átomode N um anel heterocíclico.
4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, R2 é metila ou etila, R3 e R4são hidrogênio e R5 é (CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída porum a três substituintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi oualquila inferior.
5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizados pelo fato de que os compostos sãociclopropilmetil-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclobutilamida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico,ciclopropilmetil-amida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-- 2-carboxílico ouciclopropilamida de ácido 4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-pirrol-2-carboxílico.
6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizados pelo fato de que R1 é hidrogênio, R2 é metila ou etila, R3 e R4são hidrogênio e R5 é anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou substituído por um ou dois grupos alquila inferior.
7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizados pelo fato de que os compostos são(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico ou(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-(5-etil-3-feni!-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizados pelo fato de que R1 é Br, R2 é metila, R3 é metila, R4 é hidrogê-nio e R5 é anel heterocíclico não-aromático de -(Chh)n-. não-substituído ousubstituído por um ou dois grupos alquila inferior.
9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 8, ca-racterizados pelo fato de que os compostos são(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico ou(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico.
10. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2,caracterizados pelo fato de que R1 é Br, Cl ou F, R2 é metila ou CH2OCH3,R3 e R4 são hidrogênio e R5 é anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-,não-substituído ou substituído por um ou dois grupos alquila inferior.
11. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 10,caracterizados pelo fato de que os compostos são(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(2,2-dimetil-tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico,(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico ou(tetra-hidro-piran-4-il)-amida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol--4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
12. Compostos de fórmula ! de acordo com a reivindicação 2,caracterizados pelo fato de que R1 é Br, Cl ou F, R2 é metila, R3 e R4 sãohidrogênio e R5 é alquila inferior ou alquinila.
13. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 12,caracterizados pelo fato de que os compostos sãoisopropilamida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,prop-2-inilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico ouprop-2-inilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
14. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2,caracterizados pelo fato de que R1 é Br, Cl ou F, R2 é metila, R3 e R4 sãohidrogênio e R5 é (CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída por um atrês substituintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquilainferior.
15. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 14,caracterizados pelo fato de que os compostos são(4-hidróxi-ciclo-hexil)-amida de ácido 4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenH)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopropilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico,ciclobutilamida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico,ciclopropilamida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopropilmetil-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 4-[3-(2-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 4-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-pirrol-2-carboxílico ouciclopentilamida de ácido 4-[3-(3,4-diflúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]--1 H-pirrol-2-carboxílico.
16. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2,caracterizados pelo fato de que R1 é Ci ou F, R2 é metiia, R3 e R4 são hidro-gênio e R5 é (CR2)n-OH.
17. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 16,caracterizados pelo fato de que os compostos são(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]--1 H-pirrol-2-carboxílico ou(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]--1 H-pirrol-2-carboxílico.
18. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2,caracterizados pelo fato de que R1 é Cl ou F1 R2 é metila, R3 e R4 são hidro-gênio e R5 é anel heterocíclico aromático de (CH2)n--
19. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 18,caracterizados pelo fato de que os compostos são[2-(1 H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol--4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 4-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico ou[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol--4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
20. Processo para a preparação de compostos de fórmula I co-mo definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:a) reação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>com uma amina de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>na presença de TBTU e Ν,Ν-di-isopropiletilaminapara um composto de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>onde R11 R21 R31 R4 e R5 e m são tais como descritos acima, oub) reação de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>com uma amina de fórmula<formula>formula see original document page 104</formula>para um composto de fórmula<formula>formula see original document page 105</formula>onde R11 R21 R4 e R5 e m são tais como descritos acima,c) reação de um composto de fórmulacom um alquiliodeto de fórmula R3I (para R3 = alquila inferior)para um composto de fórmulaonde R11 R21 R4 e R5 e m são tais como descritos acima e R3 é alquila inferi-or,e, se desejado, conversão de um composto de fórmula I em um sal farma-ceuticamente aceitável.
21. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ca-caracterizado pelo fato de que é preparado por um processo como definido nana reivindicação 20 ou por um método equivalente.
22. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um oumais compostos de fórmula Icaracterizados pelo fato de queR1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, fenilóxi ou benzilóxi;R2 é alquila inferior, (CH2)n-0-alquila inferior ou fenila;R3 é hidrogênio ou alquila inferior;R4/R5 são independentemente um do outrohidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio,alquinila inferior ou-(CHR)n-arila, não-substituída ou substituída por halogênio, alquila infe-rior ou alcóxi inferior,anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou substi-tuído por um ou dois grupos alquila inferior,anéis heterocíclicos aromáticos de -(CH2)n-,-(CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída por um a três substi-tuintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior,-(CHR)n-OaIquiIa inferior,-(CR2)n-OH,-(CHR)n-NR1R",ou R4/R5 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados o anel- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituído por hidróxi, ou- 3,4-di-idro-1H-isoquinolina, ou- um anel heterocíclico não-aromático, não-substituído ou substituídopor um ou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em C(O)O-alquila inferior, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ci-cloalquila, hidróxi, halogênio, N(R)C(0)-alquila inferior, -(CH2)n-0-alquila infe-rior, ou por um anel heterocíclico aromático;R é hidrogênio, hidróxi, ou alquila inferior, caracterizados pelo fato de queR pode ser o mesmo ou diferente no caso de R2;R'/R" são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;η éO, 1,2, 3 ou 4;m é 1,2 ou 3;ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Medicamento de acordo com a reivindicação 22, caracteriza-do pelo fato de que é para o tratamento de doenças relacionadas à subuni-dade de GABA A a5 selecionadas de distúrbios cognitivos ou de realçadorcognitivo.
24. Medicamento de acordo com a reivindicação 23, caracteriza-do pelo fato de que é para o tratamento da doença de Alzheimer.
25. Uso de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 107</formula> ondeR1 é hidrogênio, halogênio, alcóxi inferior, fenilóxi ou benzilóxi;R2 é alquila inferior, (CH2)n-0-alquila inferior ou fenila;R3 é hidrogênio ou alquila inferior;R4/R5 são independentemente um do outrohidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio,alquinila inferior ou-(CHR)n-arila, não-substituída ou substituída por halogênio, alquila infe-rior ou alcóxi inferior,anel heterocíclico não-aromático de -(CH2)n-, não-substituído ou substi-tuído por um ou dois grupos alquila inferior,anéis heterocíclicos aromáticos de -(Chb)n-,-(CR2)n-cicloalquila, não-substituída ou substituída por um a três substi-tuintes, selecionados do grupo que consiste em hidróxi ou alquila inferior,-(CHR)n-O-alquila inferior,-(CR2)n-OH1-(CHR)n-NR1R",ou R4/R5 formam junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados o anel- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituído por hidróxi, ou- 3,4-di-idro-1H-isoquinolina, ou- um anel heterocíclico não-aromático, não-substituído ou substituídopor um ou dois substituintes, selecionados do grupo que consiste em C(O)O-alquila inferior, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, ci-cloalquila, hidróxi, halogênio, N(R)C(0)-alquila inferior, -(CH2)n-0-alquila infe-rior, ou por um anel heterocíclico aromático;R é hidrogênio, hidróxi, ou alquila inferior, em que R pode ser o mesmoou diferente no caso de R2;R7R" são independentemente um do outro hidrogênio ou alquila inferior;η éO, 1,2, 3 ou 4;m é 1, 2 ou 3;ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que para a preparação de um medicamento para o tratamentode distúrbios cognitivos ou de realçador cognitivo.
26. Uso de um composto de fórmula I de acordo com a reivindi-cação 25, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medi-camento para o tratamento da doença de Alzheimer.
27. Invenção tal como aqui anteriormente descrita.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05108599 | 2005-09-19 | ||
| EP05108599.1 | 2005-09-19 | ||
| PCT/EP2006/066094 WO2007039389A1 (en) | 2005-09-19 | 2006-09-07 | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0616184A2 true BRPI0616184A2 (pt) | 2011-06-07 |
Family
ID=37682513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0616184-7A BRPI0616184A2 (pt) | 2005-09-19 | 2006-09-07 | derivados de isoxazolo como agonistas inversos gaba a alfa 5, processo para a preparação dos mesmos, medicamento e uso dos referidos derivados |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7538132B2 (pt) |
| EP (1) | EP1931661B1 (pt) |
| JP (1) | JP2009508905A (pt) |
| KR (1) | KR100976675B1 (pt) |
| CN (1) | CN101263139A (pt) |
| AT (1) | ATE414703T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006298867A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0616184A2 (pt) |
| CA (1) | CA2623043A1 (pt) |
| DE (1) | DE602006003777D1 (pt) |
| ES (1) | ES2314943T3 (pt) |
| IL (1) | IL189762A0 (pt) |
| WO (1) | WO2007039389A1 (pt) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101175859B1 (ko) | 2007-12-04 | 2012-08-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이속사졸로-피라진 유도체 |
| US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
| KR101237576B1 (ko) * | 2007-12-04 | 2013-03-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아이속사졸로-피리딘 유도체 |
| US7902201B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
| TW201033201A (en) * | 2009-02-19 | 2010-09-16 | Hoffmann La Roche | Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives |
| US8389550B2 (en) * | 2009-02-25 | 2013-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker |
| US8222246B2 (en) * | 2009-04-02 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoxazoles |
| US20100280019A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Roland Jakob-Roetne | Isoxazoles |
| KR101367012B1 (ko) | 2009-05-05 | 2014-03-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이속사졸-피리딘 유도체 |
| JP5460858B2 (ja) * | 2009-05-05 | 2014-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾール−ピラゾール誘導体 |
| WO2010129208A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P38 kinase inhibiting agents |
| CA2760597C (en) | 2009-05-05 | 2017-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-pyridazine derivatives |
| CA2759598C (en) | 2009-05-05 | 2017-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders |
| BRPI1013766A2 (pt) | 2009-05-07 | 2016-04-05 | Hoffmann La Roche | "derivados de isoxazol-piridina como moduladores de gaba" |
| US8785435B2 (en) | 2011-10-20 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms |
| US8604062B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-12-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| CA2876780A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Saniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001281A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484944A (en) | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| ATE335737T1 (de) * | 2000-09-15 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren |
| MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| SE0401653D0 (sv) * | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
-
2006
- 2006-09-07 CN CNA2006800335278A patent/CN101263139A/zh active Pending
- 2006-09-07 AT AT06793294T patent/ATE414703T1/de active
- 2006-09-07 JP JP2008531661A patent/JP2009508905A/ja active Pending
- 2006-09-07 KR KR1020087006583A patent/KR100976675B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-07 AU AU2006298867A patent/AU2006298867A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 CA CA002623043A patent/CA2623043A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 ES ES06793294T patent/ES2314943T3/es active Active
- 2006-09-07 DE DE602006003777T patent/DE602006003777D1/de active Active
- 2006-09-07 WO PCT/EP2006/066094 patent/WO2007039389A1/en not_active Ceased
- 2006-09-07 BR BRPI0616184-7A patent/BRPI0616184A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-07 EP EP06793294A patent/EP1931661B1/en not_active Not-in-force
- 2006-09-13 US US11/520,394 patent/US7538132B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-25 IL IL189762A patent/IL189762A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009508905A (ja) | 2009-03-05 |
| KR100976675B1 (ko) | 2010-08-18 |
| US20070066668A1 (en) | 2007-03-22 |
| EP1931661A1 (en) | 2008-06-18 |
| CN101263139A (zh) | 2008-09-10 |
| WO2007039389A1 (en) | 2007-04-12 |
| US7538132B2 (en) | 2009-05-26 |
| IL189762A0 (en) | 2008-08-07 |
| ATE414703T1 (de) | 2008-12-15 |
| DE602006003777D1 (de) | 2009-01-02 |
| AU2006298867A1 (en) | 2007-04-12 |
| KR20080043361A (ko) | 2008-05-16 |
| CA2623043A1 (en) | 2007-04-12 |
| ES2314943T3 (es) | 2009-03-16 |
| EP1931661B1 (en) | 2008-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0616184A2 (pt) | derivados de isoxazolo como agonistas inversos gaba a alfa 5, processo para a preparação dos mesmos, medicamento e uso dos referidos derivados | |
| JP5301556B2 (ja) | イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 | |
| JP5416103B2 (ja) | イソオキサゾール−イミダゾール誘導体 | |
| JP4864982B2 (ja) | アリール−イソオキサゾール−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体 | |
| US7388025B2 (en) | 3-aryl-isoxazole-4-carbonyl-benzofuran derivatives | |
| US7378435B2 (en) | Aryl-isoxazole-4-carbonyl-indole-carboxylic acid amide derivatives | |
| US7902201B2 (en) | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 7A, 8A E 9A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |