ES2314943T3 - Derivados de isoxazolo como agonistas inversos de gaba a alfa. - Google Patents
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Abstract
Derivados de amida del ácido aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico de la fórmula: (Ver fórmula) en donde: R 1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, feniloxi o benciloxi; R 2 es alquilo inferior, (CH2)n-O-alquil inferior o fenilo; R 3 es hidrógeno o alquilo inferior; R 4 /R 5 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alquinilo inferior o -(CH)n-arilo, substituido o no substituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, un anillo heterocíclico no aromático-(CH2)n, substituido o no substituido por uno o dos grupos de alquilo inferior, anillos heterocíclicos aromáticos-(CH2)n, -(CR2)n-cicloalquilo, substituido o no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo inferior, -(CHR)n-O-alquilo inferior, -(CR2)n-OH, -(CHR)n-NR''R", o R 4 /R 5 forman junto con el átomo de N al cual los mismos están fijados el anillo de - 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, substituido por hidroxi, o - 3,4-dihidro-1H-isoquinolina, o - un anillo heterocíclico no aromático, substituido o no substituido por uno o dos substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de C(O)O-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, cicloalquilo, hidroxi, halógeno, N(R)C(O)-alquilo inferior, -(CH2)n-O-alquilo inferior, o por un anillo heterocíclico aromático; R es hidrógeno, hidroxi, o alquilo inferior, en donde R puede ser el mismo o diferente en el caso de R2; R''/R" son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, ó 3; y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables; con la condición de que se excluye 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1H-pirrol- 2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(4-piridinilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida, N-ciclopropil-4-[(3-2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(3-metoxipropil)-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[3-(morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida, y 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida.
Description
Derivados de isoxazolo como agonistas inversos
de GABA A \alpha5.
La presente invención se refiere a derivados de
amina del ácido
aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico
de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior,
feniloxi o benciloxi;
R^{2} es alquilo inferior,
(CH_{2})_{n}-O-alquil
inferior o fenilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por
halógeno, alquinilo inferior o
-(CH)_{n}-arilo, substituido o no
substituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, un
anillo heterocíclico no aromático-(CH_{2})_{n},
substituido o no substituido por uno o dos grupos de alquilo
inferior,
anillos heterocíclicos
aromáticos-(CH_{2})_{n}
-(CR_{2})_{n}-cicloalquilo,
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo
inferior,
-(CHR)_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CR_{2})_{n}-OH,
-(CHR)_{n}-NR'R'',
o
R^{4}/R^{5} forman junto con el átomo de N
al cual los mismos están fijados el anillo de
-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
substituido por hidroxi, o
-3,4-dihidro-1H-isoquinolina,
o
- un anillo heterocíclico no aromático,
substituido o no substituido por uno o dos substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de
C(O)O-alquilo inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, cicloalquilo,
hidroxi, halógeno,
N(R)C(O)-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, o por un anillo heterocíclico aromático;
R es hidrógeno, hidroxi, o alquilo inferior, en
donde R puede ser el mismo o diferente en el caso de R_{2};
R'/R'' son independientemente entre sí hidrógeno
o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, ó 3;
y con sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que esta clase de compuestos
muestran una afinidad y selectividad elevadas hacia los sitios de
aglutinación del receptor GABA A \alpha5 y pueden ser útiles como
un mejorador cognitivo o para el tratamiento de los trastornos
cognitivos semejantes a la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores para el neurotransmisor inhibidor
principal, el ácido gamma-aminobutírico (GABA),
están divididos en dos clases principales: (1) receptores GABA A,
que son elementos de la superfamilia del canal iónico con compuerta
para el ligando y (2) receptores de GABA B, que son elementos de la
familia del receptor enlazado a la proteína G. El complejo del
receptor GABA A que es un polímero de proteína heteropentamérica
unido a la membrana está compuesto principalmente de las subunidades
\alpha, \beta y \gamma.
Actualmente, un número total de 21 subunidades
del receptor GABA A han sido clonados y secuenciados. Tres tipos de
subunidades (\alpha, \beta y \gamma) son requeridos por la
construcción de los receptores de GABA A recombinantes los cuales
limitan muy estrechamente las funciones bioquímicas,
electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores de GABA A
naturales, obtenidos de las células del cerebro de los mamíferos.
Existe una evidencia fuerte de que el sitio de aglutinación de
benzodiazepina radica entre las subunidades \alpha y \gamma.
Entre los receptores de GABA A recombinantes, los imitadores de
\alpha1\beta2\gamma2 pueden tener efectos sobre los tipos de
BzR del tipo I clásicos, mientras que los canales iónicos
\alpha2\beta2\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2 y
\alpha5\beta2\gamma2 son denominados del tipo II de BzR.
Se ha mostrado por McNamara y Skelton en
Psichobiology, 21:101-108 que el agonista
inverso \beta-CCM del receptor de benzodiazepina
mejora el aprendizaje espacial en el laberinto acuoso de Morris. Sin
embargo, \beta-CCM y otros agonistas inversos del
receptor de benzodiazepina, convencionales, son convulsivos o
proconvulsivos, lo cual evita su uso como agentes mejoradores del
conocimiento en los seres humanos. Además, estos compuestos no son
selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras
que el agonista inverso total o parcial del receptor GABA A
\alpha5 que está relativamente libre de actividad en los sitios de
aglutinación del receptor \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 de
GABA A, pueden ser utilizados para proporcionar un medicamento que
es útil para mejorar el conocimiento con una actividad proconvulsiva
reducida o sin actividad proconvulsiva. También es posible utilizar
los agonistas inversos de GABA A \alpha5 que no están libres de
actividad en los sitios de aglutinación del receptor \alpha1 y/o
\alpha2 y/o \alpha3 de GABA A pero los cuales son selectivos
funcionalmente para las subunidades que contienen \alpha5. Sin
embargo, los agonistas inversos que son selectivos para las
subunidades de GABA A \alpha5 y que están relativamente libres de
actividad en los sitios de aglutinación del receptor \alpha1,
\alpha2 y \alpha3 de GABA A, son preferidos.
G. Dattolo et al describe en J.
Heterocyclic Chem., 14, 1021-1022 (1977) la síntesis
de heterociclos condensados de derivados de isoxazol. La WO
95/11885 se refiere a pirrolcarboxanilidas como ligandos receptores
del cerebro GABA. Los compuestos
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(2-piridinilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
N-ciclopropil-4-[(3-2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(3-metoxipropil)-1H-pirrol-2-carboxamdia,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(11,1-dimetilpro-
pil)-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida, y 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamdia son conocidos por el catálogo Interchim Intermediates, publicado el 18 de enero de 2005. Los compuestos 4-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil}-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida y 4-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil}-N-(2-furilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida son conocidos por el catálogo Bionet Screening Compounds publicado el 27 de marzo de 2006.
pil)-1H-pirrol-2-carboxamida, 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida, y 4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamdia son conocidos por el catálogo Interchim Intermediates, publicado el 18 de enero de 2005. Los compuestos 4-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil}-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida y 4-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil}-N-(2-furilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida son conocidos por el catálogo Bionet Screening Compounds publicado el 27 de marzo de 2006.
Los objetos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables,
la preparación de los compuestos mencionados anteriormente,
medicamentos que los contienen y su elaboración así como el uso de
los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención
de la enfermedad, especialmente de la enfermedad y los trastornos
de la clase referida inicialmente o en la elaboración de los
medicamentos correspondientes.
La indicación más preferida de acuerdo con la
presente invención es la enfermedad de Alzheimer.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción se aplican sin
importar si los términos en cuestión aparecen solos o
combinados.
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada
que contiene desde 1-7, preferentemente desde
1-4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y semejantes.
El término "alquilo inferior, substituido por
halógeno" denota un grupo alquilo inferior como se definió
anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno está
reemplazado por un átomo de halógeno. Los ejemplos de los grupos
preferidos son CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F,
CH_{2}C(CH_{3})F_{2}, CH_{2}CH_{2}F,
CH_{2}CF_{2}H, o CH_{2}CF_{3} o CF_{2}CH_{3}.
El término "alquinilo inferior" denota un
grupo de carbonos de cadena recta o ramificada que contiene desde
2-7, preferentemente desde 2-4
átomos de carbono, y en donde al menos un enlace es un triple
enlace.
El término "arilo" denota un anillo de
carbono insaturado, por ejemplo un grupo fenilo, bencilo o naftilo.
Un grupo arilo preferido es el fenilo.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
fluoro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un anillo
de alquilo cíclico, que tiene desde 3 hasta 7 átomos del anillo, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "anillo heterocíclico no
aromático" denota un anillo de carbonos, saturado, cíclico, que
tiene desde uno hasta tres heteroátomos tales como N, O o S, por
ejemplo, los siguientes anillos: morfolina, tiromorfolina,
piperazina, tetrahidropirano, piperidina, pirrolidina, o
tetrahidrofurano.
El término "anillo heterocíclico aromático"
denota un anillo de 5 ó 6 elementos que contiene desde uno hasta
tres heteroátomos, tales como los átomos de N, O o S. los ejemplos
de tales anillos heterocíclicos aromáticos son piridina, tiofeno,
imidazol, furano, oxazol o pirazina.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con los ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y semejantes.
Son compuestos preferidos ejemplares que tienen
una actividad de aglutinación (Ki) inferior que 0.01 \muM y son
selectivos para las subunidades de GABA A \alpha5 y están
relativamente libres de actividad en los sitios de aglutinación del
receptor \alpha1, \alpha2 y \alpha3 de GABA A.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los cuales R^{1} es hidrógeno o halógeno, R^{2} es
metilo, etilo o CH_{2}OCH_{3}, R^{3} es hidrógeno o metilo y
R^{4} y R^{5} no forman junto con el átomo de N un anillo
heterocíclico.
Más específicamente, los compuestos preferidos
de este grupo son aquellos en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
metilo o etilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-cicloalquilo, substituido o
no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del
grupo que consiste de hidroxi o alquilo inferior, por ejemplo los
siguientes compuestos:
ciclopropil-amida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico;
ciclobutilamida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico;
ciclopentilamida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico;
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico;
o
ciclopropilamida del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de este grupo son
adicionalmente aquellos, en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
metilo o etilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es un
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico no
aromático, substituido o no substituido por uno o dos
substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo
inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
o
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de este grupo son
adicionalmente aquellos en donde R^{1} es Br, R^{2} es metilo,
R^{3} es metilo, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es un
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico no
aromático, substituido o no substituido por uno o dos
substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo
inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
o
(3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde R^{1} es Br, Cl o F, R^{2} es metilo o
CH_{2}OCH_{3}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es un
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico no
aromático, substituido o no substituido por uno o dos
substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo
inferior, por ejemplo los siguientes compuestos:
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde R^{1} es Br, Cl o F, R^{2} es metilo, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es alquilo inferior o alquinilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
isopropilamida del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
prop-2-inilamida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
prop-2-inilamida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde R^{1} es Br, Cl, o F, R^{2} es metilo, R^{3}
y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-cicloalquilo, substituido o
no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del
grupo que consiste de hidroxi o alquilo inferior, por ejemplo los
siguientes compuestos:
(4-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclobutilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde R^{1} es Cl o F, R^{2} es metilo, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-OH, por ejemplo los
siguientes compuestos:
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son adicionalmente
aquellos en donde R^{1} es Cl o F, R^{2} es metilo, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno y R^{5} es un anillo heterocíclico
aromático-(CR_{2})_{n}, por ejemplo los siguientes
compuestos:
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
adicionalmente aquellos en los cuales R^{1} es hidrógeno o
halógeno, R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}OCH_{3}, R^{3} es
hidrógeno o metilo, y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de
N un anillo heterocíclico.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados con los
métodos conocidos en el arte, por ejemplo, con los procedimientos
descritos a continuación, cuyo procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con una amina de la
fórmula:
en la presencia de TBTU y
N,N-diisopropiletilamina
para obtener un compuesto de la fórmula:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} y m son como se ha descrito anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
con una amina de la
fórmula:
para dar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} y m son como se ha descrito
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un yoduro de alquilo de la
fórmula R^{3}I (por ejemplo R^{3} = alquilo
inferior)
para dar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} y m son como se ha descrito anteriormente y R^{3} es
alquilo inferior, y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los siguientes esquemas de reacción (esquemas de
reacción 1, 2 y 3) describen los procesos para la preparación de la
fórmula I con mayor detalle. Las materias primas de las fórmulas
III, IV, V, VII, VIII, IX y X son compuestos conocidos o pueden ser
preparados de acuerdo con los métodos conocidos en el arte.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de reacción 1, un
compuesto de la fórmula I puede ser preparado como sigue: una
mezcla de un compuesto de la fórmula IV (disponible comercialmente)
y SOCl_{2} es calentada a reflujo durante aproximadamente 3 h.
Después de evaporación, el residuo es agregado a una mezcla de un
compuesto de la fórmula V (disponible comercialmente) y AlCl_{3}
en diclorometano y se calienta a reflujo durante aproximadamente 3
h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente y purificación, se
obtiene un compuesto de la fórmula VI. Una mezcla de un compuesto
de la fórmula VI y LiOH\cdotH_{2}O en THF, metanol y agua se
calienta a reflujo durante aproximadamente 3 h. La mezcla es
concentrada y purificada de la manera convencional para obtener un
compuesto de la fórmula II. Además, una mezcla de un compuesto de la
fórmula II, una amina de la fórmula III (disponible
comercialmente), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU) y N,N-diisopropiletilamina en DMF se hace
reaccionar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h para
obtener el compuesto deseado de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de reacción 2, una
mezcla de un compuesto de la fórmula VII, un compuesto de la
fórmula VIII (disponible comercialmente) y óxido de
bis(tri-N-butilestaño)
(disponible comercialmente) en tolueno, se somete a reflujo durante
aproximadamente 22 h. Después de la evaporación el residuo es
purificado y concentrado de una manera convencional para obtener un
compuesto de la fórmula VI. El compuesto deseado de la fórmula I
puede ser preparado siguiendo el proceso como se describió en el
esquema de reacción I.
\newpage
Esquema de reacción
3
A una solución de
2-tricloroacetil-1H-pirrol
(disponible comercialmente) en CH_{2}Cl_{2} y nitrometano
AlCl_{3} es agregado en una porción. Luego un compuesto de la
fórmula X en CH_{2}Cl_{2} es agregado por goteo. La mezcla de
reacción es agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente
18 h, se concentra y se purifica de una manera convencional. Luego
una mezcla del compuesto obtenido de la fórmula XI, una amina de la
fórmula III y trietilamina, es agitada toda la noche a
aproximadamente 60ºC. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción es evaporada a sequedad para obtener
un compuesto de la fórmula I-1. A una solución de
este compuesto en DMF seco se agrega KOt-Bu y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30
minutos. La reacción es enfriada a 0ºC y se agrega yoduro de metilo.
La mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante
aproximadamente 8 h. Se obtiene un compuesto de la fórmula I, en
donde R^{3} es alquilo inferior.
Como se mencionó al inicio, los compuestos de la
fórmula I y sus sales utilizables farmacéuticamente poseen
propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos para los
receptores de GABA A que contienen la subunidad \alpha5 y por lo
tanto son útiles en la terapia en donde se requiere la mejora del
conocimiento.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo
con la prueba dada aquí posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos en los subtipos
del receptor GABA A fue medida por la competición hacia
[3H]flumazenilo (85 Ci/mmol; Roche) que se aglutina a las
células HEK293 que expresan los receptores del ser humano
(transfectados transitoriamente) o de la rata (transfectados
establemente) de la composición de \alpha1\beta3\gamma2,
\alpha2\beta3\gamma2, \alpha3\beta3\gamma2 y
\alpha5\beta3\gamma2.
Las pellas de células fueron suspendidas en el
amortiguador de Krebs-tris (KCl 4.8 mM, 1.2 mM
CaCl_{2}, 1.2 mM, MgCl2, NaCl 120 mM, Tris 15 mM, pH 7.5; el
amortiguador del ensayo de aglutinación), se homogeneizan por
polytron durante casi 20 segundos sobre hielo y se centrifugan
durante 60 minutos a 4ºC (50000 g; Sorvall, rotor; SM24 = 20000
rpm). Las pellas de las células fueron resuspendidas en el
amortiguador de Krebs-tris y se homogeneizaron por
medio de polytron durante casi 15 segundos sobre hielo. La proteína
fue medida (método de Bradford, Bio-Rad) y se
prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenaron a -80ºC.
Los ensayos de aglutinación del radioligando se
llevaron a cabo en un volumen de 200 ml (placas de 96 cavidades),
que contuvieron 100 ml de las membranas celulares,
[3H]flumazenilo a una concentración de 1 nM para las
subunidades \alpha1, \alpha2, \alpha3 y 0.5 nM para las
subunidades \alpha5 y el compuesto de prueba en el intervalo de
10-10-3 x 10-6 M. La
aglutinación no específica fue definida por diazepan
10-5 M y representó típicamente menos del 5% de la
aglutinación total. Los ensayos fueron incubados hasta el equilibrio
durante 1 hora a 4ºC y se colectan sobre
uni-filtros de GF/C (Packard) por filtración
utilizando un colector Packard y lavado con el amortiguador de
lavado enfriado con hielo (Tris 50 mM; pH 7.5). Después del secado,
la radioactividad retenida por el filtro fue detectada por el
conteo de centelleos del líquido. Los valores de Ki fueron
calculados utilizando Excel-Fit (Microsoft) y son
los promedios de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos que se anexan
fueron probados en el ensayo descrito anteriormente, y todos se
encontró que poseen un valor de Ki para el desplazamiento de
[3H]flumazenilo de las subunidades \alpha5 del receptor
GABA A de la rata de 100 nM o menor. En una modalidad preferida, los
compuestos de la invención son selectivos para la aglutinación para
la subunidad \alpha5 con relación a las subunidades \alpha1,
\alpha2 y \alpha3.
Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales de adición ácida utilizables farmacéuticamente pueden ser
utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden
ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo
en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la
forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición ácida utilizables farmacéuticamente pueden ser procesados
con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas
y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados
de los mismos, el talco, ácido esteárico o sus sales, pueden ser
utilizados como tales excipientes por ejemplo para comprimidos,
grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes adecuados para
las cápsulas de gelatina dura son por ejemplo aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la elaboración de
las soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertida, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para las soluciones de
inyección son por ejemplo el agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios son
por ejemplo aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas,
polioles líquidos o semi-líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsionadores, endulzantes, colorantes, saborizantes,
sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores,
agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Los mismos también
pueden contener todavía otras substancias terapéuticamente
valiosas.
La dosificación puede variar dentro de límites
amplios y puede ser ajustada, por supuesto, a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la
administración oral una dosis diaria de aproximadamente 10 hasta
1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I debe ser
apropiada, aunque el límite superior anterior también puede ser
excedido cuando sea necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas están dadas en
grados Celsius.
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Las comprimidos de la siguiente composición son
fabricadas de la manera usual:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican cápsulas de la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La substancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz son mezclados primero en un mezclador y luego en una máquina de
trituración. La mezcla es regresada al mezclador, el talco es
agregado a la misma y se mezcla completamente. La mezcla es llenada
a máquina en cápsulas de gelatina dura.
\newpage
Se fabrican supositorios de la siguiente
composición:
La masa del supositorio es fundida en un
recipiente de vidrio o de acero, se mezcla completamente y se enfría
a 45ºC. Después de esto, la substancia activa finamente pulverizada
es agregada a la misma y se agita hasta que se ha dispersado
completamente. La mezcla es vertida en moldes para supositorios de
tamaño adecuado, se deja que se enfríen, los supositorios son
separados luego de los moldes y empacados individualmente en papel
encerado o en una lámina metálica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención. Los mismos no se deben considerar como
limitativos del alcance de la invención, sino que son solamente
representativos de los mismos. Los ejemplos 2, 229 y 230 han sido
descritos con detalle, los compuestos restantes han sido preparados
de forma correspondiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 406 mg (2 mmol) del ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(disponible comercialmente) y 4 ml de SOCl_{2} se calienta a
reflujo durante 3 h. Después de la evaporación de todas las
substancias volátiles, el residuo fue agregado a una mezcla de 206
mg, (2 mmol) del éster metílico del ácido
1H-pirrol-2-carboxílico
(disponible comercialmente) y 440 mg (3 mmol) de AlCl_{3} en 25
ml de dicloroetano y se calienta a reflujo durante 3 h. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, el precipitado fue recogido y
lavado con diclorometano. El residuo se purifica sobre sílice
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y heptano produciendo
210 mg (37%) del compuesto del título como una espuma blanca (m/e):
311.0 (MH^{+}; 100%).
\newpage
b) Etapa
2
Una mezcla de 1.2 g (4 mmol) del éster metílico
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y 1.3 g (31 mmol) de LiOH\cdotH_{2}O en 40 ml de THF, 5 ml de
metanol y 10 ml de agua se calientan a reflujo durante 3 h. La
mezcla se concentra, se acidifica y se extrae con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secan con Na_{2}SO_{4} y
se evaporan para dar 1.1 g (96%) del compuesto del título como un
sólido de color amarillo claro.
(m/e): 295.1 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
Una mezcla de 20 mg (0.67 mmol) del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), 11 mg, (0.1 mmol) de
C-piridin-2-il-metilamina
(disponible comercial-mente), 32 mg (0.1 mmol) del
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU) y 26 mg (0.2 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina en 1.1 ml de DMF se hace
reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h y subsiguientemente
se somete a purificación por CLAR preparativa sobre una fase inversa
eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua (NEt_{3} al
0.05%). Después de evaporación de las fracciones del producto se
obtienen 7.6 mg (29%) del compuesto del título (m/e): 387.2
(MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
2
a) Etapa
1
Una mezcla de 1 g (10 mmol) del cloruro de
but-2-inoilo (Journal of Organic
Chemistry (1981), 46(11), 2273-80), 0.625 g,
(5 mmol) del ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(disponible comercialmente) y 1.3 g (10 mmol) de AlCl_{3} en 10
ml de dicloroetano fue mantenida a temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla se vierte en hielo/agua y la capa orgánica se lava con
Na_{2}CO_{3} saturado, NaCl saturado y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación de todas las substancias
volátiles, el residuo se purifica sobre sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo y heptano produciendo 0.2 g (17%) del
compuesto del título como un sólido de color pardo claro. (m/e):
227.1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 956 mg (5 mmol) del éster metílico
del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
3.5 g (15 mmol) del cloruro de
4-bromo-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) y 4.47 g (7 mmol) de óxido de
bis(tri-N-butilestaño)
(disponible comercialmente) en 75 ml de tolueno se somete a reflujo
durante 22 h. Después de la evaporación de todas las substancias
volátiles el residuo se purifica sobre sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo y heptano produciendo 990 mg (51%) del
compuesto del título como un sólido de color amartillo claro (m/e):
389.3 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 93% como un sólido
blanco. (m/e): 374.8 (M^{-}; 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), se obtiene el éster metílico del
ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
4-fluoro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 53.6% como un
aceite pardo claro. (m/e): 329.0 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 3) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 95% como un sólido
blanco. (m/e): 315.2 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
4-metoxi-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 58% como un
sólido de color pardo claro. (m/e): 341.3 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 4) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-metoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 85% como un sólido
blanco. (m/e): 325.1 (M^{-}; 100%).
\newpage
Compuesto intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
4-cloro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 42% como un
sólido de color amarillo claro. (m/e): 345.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 5) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 91% como un sólido de
color amarillo claro. (m/e): 331.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) Etapa
1
Una mezcla de 4.07 g (21.3 mmol) del éster
metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
18.5 g (106.5 mmol) del cloruro de
2-fluoro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) y 12.7 g (21.3 mmol) del óxido de
Bis(tri-N-butilestaño)
(disponible comercialmente) en 300 ml de tolueno se somete a reflujo
durante 22 h. Después de la evaporación de todas las substancias
volátiles el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo y hexano produciendo 6.78 g (97%) del
compuesto del título como un sólido de color pardo claro. (m/e):
329.0 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 6) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 93% como un sólido
blanco. (m/e): 313.3 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
7
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 6, etapa 1), el éster metílico del ácido
4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y cloruro de
3-fluoro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(10),
1795-1799), con un rendimiento del 94% como un
sólido de color pardo claro. (m/e): 329.0 (M^{+}; 100%).
\newpage
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 7) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido
blanco. (m/e): 313.3 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
3-cloro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(10),
1795-1799) con un rendimiento del 52% como un
sólido amarillo claro. (m/e): 345.0 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 8) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(3-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 95% como un sólido de
color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
9
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
3-bromo-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercial-mente) con un rendimiento del
40% como un sólido de color pardo claro (m/e): 389.1 (M^{+};
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 9) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 93% como un sólido de
color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
10
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(4-fenoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
4-fenoxi-N-hidroxibencencarboximidoilo
(Journal of Fluorine Chemistry, 111(2),
241-246; 2001) con un rendimiento del 88% como un
sólido amarillo (m/e): 403.0 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[3-(4-fenoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 10) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-fenoxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 86% como un sólido de
color amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y cloruro de
4-benciloxi-N-hidroxibencencarboximidoilo
(Journal of Fluorine Chemistry, 111(2),
241-246; 2001) con un rendimiento del 90% como un
sólido de color amarillo claro (m/e): 417.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[3-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 11), se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 80% como un sólido de
color amarillo claro.
\newpage
Compuesto intermedio
12
a) Etapa
1
8.0 g (34 mmol) del éster metílico del ácido
5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(preparado de acuerdo con: Synthesis 2003;
1347-1356) se disuelven en 50 ml de THF, a los
cuales se agregan 7.2 g (170 mmol) de LiOH\cdotH_{2}O en 25 ml
de H_{2}O en una porción. La mezcla de reacción se somete a
reflujo durante 12 h. Después de la evaporación de THF, la solución
acuosa se acidifica con HCl 2N hasta pH = 2. Después de la
extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos
orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan a
sequedad para dar el ácido
5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(6.32 g) con un rendimiento del 72.3% como un sólido rojo. (m/e):
216.2 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 1, etapa 1), el éster metílico del ácido
4-(etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 55%.
(m/e): 325.2 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 12) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH2O. El compuesto del
título se obtuvo con un rendimiento del 75.6% como un sólido rojo.
(m/e): 309.3 (M^{-}; 100%).
\newpage
Compuesto intermedio
13
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(Compuesto intermedio 12, etapa 1), el ácido
5-metoximetil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico
se sintetizó a partir del éster metílico del ácido
5-metoximetil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico
(preparado de acuerdo con: Synthesis 2003;
1347-1356) con un rendimiento del 72% como un sólido
amarillo claro. (m/e): 250.2 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 1, etapa 1), el éster metílico del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo con un rendimiento del 16% como un sólido de color
amarillo claro. (m/e): 359.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 13) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 81% como un sólido rojo.
(m/e): 343.2 (M^{-}; 100%).
\newpage
Compuesto intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 1), el éster metílico del ácido
4-(1-oxo-4-fenil-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
se sintetizó por la reacción del cloruro de fenil propinoilo (J.
Org. Chem. 68; 2003; 6810-6813) con el ácido
5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 54% como un
sólido amarillo claro. (m/e): 254.2 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-4-fenil-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y cloruro de
N-hidroxi-bencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 61% como un
sólido blanco. (m/e): 371.4 (M^{-}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1, etapa 2), el ácido
4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 14) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-(3,5-difenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 81% como un sólido
amarillo.
\newpage
Compuesto intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 212 mg (0.5 mmol) del éster
metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), 28 mg, (0.66 mmol) de NaH y 116
mg (0.65 mmol) de yodometano se agita a temperatura ambiente
durante 24 h. Luego se diluye la mezcla con agua y el producto se
extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secan luego con Na_{2}SO_{4} y se evaporan para dar 133 mg
(61%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro después
de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/heptano. (m/e): 403.3/405.2 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
se sintetizó a partir del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de la saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 90% como un sólido
blanco (m/e): 387.0/389.1 (M-H; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2.1 g (10 mmol) del
2-tricloroacetil-1H-pirrol
(disponible comercialmente) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y
nitrometano (17.5 ml), se agregan 1.66 g (12.5 mmol) de AlCl_{3}
en una porción. Luego se agregan 2.96 g (12.5 mmol) del cloruro del
ácido
5-metil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico
(Ejemplo 2, etapa 1), en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} por goteo. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h
antes de que se vierta sobre agua enfriada con hielo. La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con éter dietílico.
La solución orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, y
se evapora a sequedad. El sólido obtenido se lavó
extensa-mente con éter de petróleo para dar 2.93 g
del
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol
con un rendimiento del 70% como un sólido amarillo (m/e): 414.8
(M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 103.8 mg (0.25 mmol) del
4-(5-metil-3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol,
18 mg (0.25 mmol) de ciclopropil-metilamina, y 25 mg
(0.25 mmol) de trietilamina se agita toda la noche a 60ºC. Después
de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
evapora a sequedad para dar 86.5 mg del compuesto del título con un
rendimiento del 94.3% como un sólido amarillo. (m/e): 368.1
(M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Etapa
3
A una solución de 121 mg (0.33 mmol) de la
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
en DMF seco (2 ml) se agregan 48.71 mg (0.4 mmol) de
KOt-Bu y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La reacción se enfría a 0ºC y se agregan 70.24
mg (0.50 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante 8 h. La purificación por CLAR
preparativa (acetonitrilo/agua), dio 45 mg de la
(ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
con un rendimiento de 35.7% como un sólido blanco. (m/e): 382.1
(M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), la (ciclopentil)-amida del
ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
se sintetizó a partir de
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol
y ciclopentilamina (disponible comercialmente) con un rendimiento
del 96% como un sólido blanco. (m/e): 382.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), la (ciclopentil)-amida del
ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
fue sintetizada a partir de la (ciclopentil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
e yoduro de metilo con un rendimiento del 29% como un sólido blanco.
(m/e): 396.1 (M^{+}; 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del Ejemplo 2, los derivados de amida del ácido
aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico
adicionales han sido sintetizados a partir de los compuestos
intermedios respectivos mencionados en la tabla 1 y las aminas
respectivas mencionadas en la tabla 1. Los compuestos se resumen en
la tabla 1 y comprenden el Ejemplo 3 hasta el Ejemplo 237.
\newpage
Compuesto intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-[3-(4-bromofenil-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1-H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
2-cloro-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento en 55.0% como un
sólido pardo claro. (m/e): 345.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 16) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento del 98% como un sólido
amarillo claro. (m/e): 331.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 16) y la 3-fluorofenilamina
(disponible comercialmente). (m/e): 424.2 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[3-(3-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 9) y ciclopropilamina (disponible
comercialmente). (m/e): 412.3 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 16) y
tetrahidro-piran-4-ilamina
(disponible comercialmente). (m/e): 414.7 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[5-metil-3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 10) y ciclobutilamina (disponible
comercialmente). (m/e): 442.1 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[5-metil-3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 10) y ciclopentilamina (disponible
comercialmente). (m/e): 456.6 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del éster metílico del ácido
4-[3-(4-bromofenil-5-metil-isoxazol-4-carbonil-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 2, etapa 2), el éster metílico del ácido
4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
se obtuvo a partir del éster metílico del ácido
4-(1-oxo-but-2-inil)-1H-pirrol-2-carboxílico
y el cloruro de
2-bromo-N-hidroxibencencarboximidoilo
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 41.3% como un
sólido pardo claro. (m/e): 388.9 (M^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 1), el ácido
4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 16) se sintetizó a partir del éster metílico
del ácido
4-[3-(2-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
por medio de saponificación con LiOH\cdotH_{2}O. El compuesto
del título se obtuvo con un rendimiento de 88.1% como un sólido
amarillo claro. (m/e): 374.9 (M^{+}; 100%).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[3-(2-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 17) y
metil-prop-2-inilamina
(disponible comercialmente). (m/e): 426.2 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 2), el compuesto del título ha sido sintetizado a partir
del ácido
4-[3-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Compuesto intermedio 11) y ciclopropil-metilamina
(disponible comercialmente). (m/e): 442.2 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
18
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico,
(Compuesto intermedio 12, etapa 1), el ácido
5-metil[3-(3,4,5-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico
se sintetizó a partir del éster etílico del ácido
5-metil[3-(3,4,5-fluoro-fenil]-isoxazol-4-carboxílico
(preparado de acuerdo con: Synthesis 2003;
1347-1356) con un rendimiento del 53.7% con un
sólido de color amarillo claro. (m/e): 258.5 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Ejemplo 229, etapa 1), el
4-[3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 18) se sintetizó a partir de
5-metil[3-(3,4,5-fluoro-fenil)-isoxazol-4-carboxílico
con un rendimiento del 47.1% como un sólido de color amarillo claro
(m/e): 452.3 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), el compuesto del título ha sido sintetizado
a partir del
4-[3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 18) y ciclopentilamina (disponible
comercialmente) con un rendimiento del 49.6% (m/e): 418.3 (MH^{+};
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), la (ciclopropilmetil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
fue sintetizada a partir de la
(ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 12) con un rendimiento del 31.7% como un sólido blanco
(m/e): 364.6 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento para la síntesis
de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), la (ciclopentil)-amida del
ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
fue sintetizada a partir de la (ciclopentil)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
con un rendimiento del 38.7% como un sólido blanco. (m/e): 378.3
(M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), la ciclopropilmetil-amida
del ácido
4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-pirrol-2-carboxílico
fue sintetizada a partir de la
(ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
con un rendimiento del 27% como un sólido blanco. (m/e): 382.3 (M+1;
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), el compuesto del título se sintetizó a
partir de la prop-2-inilamida del
ácido
4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 179) con un rendimiento del 43% como un sólido blanco
(m/e): 366.1 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), el compuesto del título se sintetizó a
partir de la ciclopentilamida del ácido
4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 178) con un rendimiento del 27.6% como un sólido blanco.
(m/e): 396.2 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1-metil-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 3), el compuesto del título se sintetizó a
partir de la ciclobutilamida del ácido
4-[5-metil-3-(3-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 174) con un rendimiento de 34.2% como un sólido blanco.
(m/e): 382.1 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
19
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) Etapa
1
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ácido
5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carboxílico
(Compuesto intermedio 12, etapa 1), el ácido
5-metil-3-(3,4-difluorofenil)1-isoxazol-4-carboxílico
se sintetizó a partir del éster etílico del ácido
5-metil-3-(3,4-difluorofenil)-isoxazol-4-carboxílico
(preparado de acuerdo con: Synthesis 2003;
1347-1356) con un rendimiento del 25% como un sólido
amarillo (m/e): 240.1 (M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Etapa
2
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Ejemplo 229, etapa 1), el
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 18) se sintetizó a partir del ácido
5-metil[3-(3,4-difluorofenil)-isoxazol-4-carboxílico
con un rendimiento del 46.0% como un sólido amarillo. (m/e): 433.0
(M+1; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), el compuesto del título ha sido sintetizado
a partir del
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 19) y ciclopropilmetilamina (disponible
comercialmente) con un rendimiento del 35.8%. (m/e): 386.1
(MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), el compuesto del título ha sido sintetizado
a partir del
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 19) y
prop-2-inilamina (disponible
comercialmente) con un rendimiento del 28.1%. (m/e): 370.0
(MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), el compuesto del título ha sido sintetizado
a partir del
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 19) y
tetrahidro-piran-4-ilamina
(disponible comercialmente) con un rendimiento del 41.5%. (m/e):
416.1 (MH^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de la (ciclopropilmetil)-amida del ácido
4-(5-metil-3-(4-fluorofenil)-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
(Ejemplo 229, etapa 2), el compuesto del título ha sido sintetizado
a partir del
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-2-tricloroacetil-1H-pirrol
(Compuesto intermedio 19) y ciclopentilamina (disponible
comercialmente) con un rendimiento del 38.1%. (m/e): 400.1
(MH^{+}; 100%).
Claims (25)
1. Derivados de amida del ácido
aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico
de la fórmula:
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior,
feniloxi o benciloxi;
R^{2} es alquilo inferior,
(CH_{2})_{n}-O-alquil
inferior o fenilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por
halógeno, alquinilo inferior o
-(CH)_{n}-arilo, substituido o no
substituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, un
anillo heterocíclico no aromático-(CH_{2})_{n},
substituido o no substituido por uno o dos grupos de alquilo
inferior,
anillos heterocíclicos
aromáticos-(CH_{2})_{n},
-(CR_{2})_{n}-cicloalquilo,
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo
inferior,
-(CHR)_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CR_{2})_{n}-OH,
-(CHR)_{n}-NR'R'',
o R^{4}/R^{5} forman junto con el átomo de N
al cual los mismos están fijados el anillo de
-
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
substituido por hidroxi, o
-
3,4-dihidro-1H-isoquinolina,
o
- un anillo heterocíclico no aromático,
substituido o no substituido por uno o dos substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de
C(O)O-alquilo inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, cicloalquilo,
hidroxi, halógeno,
N(R)C(O)-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, o por un anillo heterocíclico aromático;
R es hidrógeno, hidroxi, o alquilo inferior, en
donde R puede ser el mismo o diferente en el caso de R_{2};
R'/R'' son independientemente entre sí hidrógeno
o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, ó 3;
y sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que se excluye
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-(4-piridinilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
N-ciclopropil-4-[(3-2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)carbonil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(3-metoxipropil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[2-(2-piridinil)etil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-[3-(morfolinil)propil]-1H-pirrol-2-carboxamida,
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida,
y
4-[[3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]carbonil]-N-(2-furilmetil)-1H-pirrol-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno o halógeno,
R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}OCH_{3}, R^{3} es hidrógeno o
metilo y R^{4} y R^{5} no forman junto con el átomo de N un
anillo heterocíclico.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es hidrógeno o halógeno,
R^{2} es metilo, etilo o CH_{2}OCH_{3}, R^{3} es hidrógeno o
metilo y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de N un anillo
heterocíclico.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 2, en donde porque R^{1} es hidrógeno, R^{2}
es metilo o etilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-cicloalquilo, substituido o
no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del
grupo que consiste de hidroxi o alquilo inferior.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 4, cuyos compuestos son:
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclobutilamida del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
ciclopropilamida del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 2, en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
metilo o etilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico no
aromático, substituido o no substituido por uno a dos grupos de
alquilo inferior.
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 6, en donde los compuestos son:
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico
o
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-(5-etil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 2, en donde R^{1} es Br, R^{2} es metilo,
R^{3} es metilo, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico no
aromático, substituido o no substituido con uno o dos grupos de
alquilo inferior.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 8, cuyos compuestos son:
(tetrahidro-piran-4-il-amida)
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
o
(3-morfolin-4-il-propil)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico.
\newpage
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 2, en donde R^{1} es Br, Cl o F, R^{2} es
metilo o CH_{2}OCH_{3}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y
R^{5} es (CH_{2})_{n}-anillo
heterocíclico no aromático, substituido o no substituido por uno o
dos grupos de alquilo inferior.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 10, cuyos compuestos son:
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(2,2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metoximetil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
(tetrahidro-piran-4-il)-amida
del ácido
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 2, en donde R^{1} es Br, Cl o F, R^{2} es
metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es alquilo o
alquinilo.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 12, cuyos compuestos son:
isopropilamida del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
prop-2-inilamida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
prop-2-inilamida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 2, en donde R^{1} es Br, Cl o F, R^{2} es
metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-cicloalquilo, substituido o
no substituido por uno a tres substituyentes, seleccionados del
grupo que consiste de hidroxi o alquilo inferior.
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 14, cuyos compuestos son:
(4-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
4-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclobutilamida del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilamida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopropilmetil-amida del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(2-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(3-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
ciclopentilamida del ácido
4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 2, en donde R^{1} es Cl o F, R^{2} es
metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CR_{2})_{n}-OH.
\newpage
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 16, cuyos compuestos son:
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
o
(2-hidroxi-etil)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 2, en donde R^{1} es Cl o F, R^{2} es
metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{5} es
(CH_{2})_{n}-anillo heterocíclico
aromático.
19. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 18, cuyos compuestos son:
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico,
(furan-2-ilmetil)-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico
o
[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida
del ácido
4-[3-(4-cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-pirrol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con una amina de la
fórmula
en la presencia de TBTU y
N,N-diisopropiletilamina
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la fórmula:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} y m son como se ha descrito anteriormente,
o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} y m son como se ha descrito
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un yoduro de alquilo de la
fórmula R^{3}I (por ejemplo R^{3} = alquilo
inferior)
\newpage
para dar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}
y R^{5} y m son como se ha descrito anteriormente y R^{3} es
alquilo inferior, y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un medicamento, que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior,
feniloxi o benciloxi;
R^{2} es alquilo inferior,
(CH_{2})_{n}-O-alquil
inferior o fenilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por
halógeno, alquinilo inferior o
-(CH)_{n}-arilo, substituido o no
substituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, un
anillo heterocíclico no aromático-(CH_{2})_{n},
substituido o no substituido por uno o dos grupos de alquilo
inferior,
- anillos heterocíclicos
aromáticos-(CH_{2})_{n},
-(CR_{2})_{n}-cicloalquilo,
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo
inferior,
-(CHR)_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CR_{2})_{n}-OH,
-(CHR)_{n}-NR'R'',
o R^{4}/R^{5} forman junto con el átomo de N
al cual los mismos están fijados el anillo de
-
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
substituido por hidroxi, o
-
3,4-dihidro-1H-isoquinolina,
o
\newpage
- un anillo heterocíclico no aromático,
substituido o no substituido por uno o dos substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de
C(O)O-alquilo inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, cicloalquilo,
hidroxi, halógeno,
N(R)C(O)-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, o por un anillo heterocíclico aromático;
R es hidrógeno, hidroxi, o alquilo inferior, en
donde R puede ser el mismo o diferente en el caso de R_{2};
R'/R'' son independientemente entre sí hidrógeno
o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, ó 3;
o sus sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables, y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 21 para el tratamiento de trastornos cognitivos o
para uso como mejorador cognitivo.
23. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 22, para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
24. El uso de un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior,
feniloxi o benciloxi;
R^{2} es alquilo inferior,
(CH_{2})_{n}-O-alquil
inferior o fenilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4}/R^{5} son independientemente entre sí
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido por
halógeno, alquinilo inferior o
-(CH)_{n}-arilo, substituido o no
substituido por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, un
anillo heterocíclico no aromático-(CH_{2})_{n},
substituido o no substituido por uno o dos grupos de alquilo
inferior,
- anillos heterocíclicos
aromáticos-(CH_{2})_{n},
-(CR_{2})_{n}-cicloalquilo,
substituido o no substituido por uno a tres substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo
inferior,
-(CHR)_{n}-O-alquilo
inferior,
-(CR_{2})_{n}-OH,
-(CHR)_{n}-NR'R'',
o R^{4}/R^{5} forman junto con el átomo de N
al cual los mismos están fijados el anillo de
-
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
substituido por hidroxi, o
-
3,4-dihidro-1H-isoquinolina,
o
\newpage
- un anillo heterocíclico no aromático,
substituido o no substituido por uno o dos substituyentes,
seleccionados del grupo que consiste de
C(O)O-alquilo inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, cicloalquilo,
hidroxi, halógeno,
N(R)C(O)-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-O-alquilo
inferior, o por un anillo heterocíclico aromático;
R es hidrógeno, hidroxi, o alquilo inferior, en
donde R puede ser el mismo o diferente en el caso de R_{2};
R'/R'' son independientemente entre sí hidrógeno
o alquilo inferior;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
m es 1, 2, ó 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de los trastornos cognitivos o como un mejorador cognitivo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El uso de un compuesto de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 24, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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