BRPI0616197A2 - associaÇço de agonista aos receptores beta3 e de inibidores da recaptura de monoaminas, composiÇço farmacÊutica que as contÉm e a respectiva utilizaÇço terapÊutica - Google Patents
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Abstract
ASSOCIAÇçO DE AGONISTA AOS RECEPTORES BETA3 E DE INIBIDORES DA RECAPTURA DE MONOAMINAS, COMPOSIÇAO FARMACÊUTICA QUE AS CONTÊM E A RESPECTIVA UTILIZAÇçO TERAPÊUTICA. A invenção refere-se à associação de pelo menos um agonista dos receptores <225>3 adrenérgicos (o agonista <225>33) com um inibidor de recaptura de monoaminas (IRMA). A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo a associação da invenção e sua utilização em terapêutica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ASSOCIA-ÇÃO DE AGONISTA AOS RECEPTORES BETA3 E DE INIBIDORES DARECAPTURA DE MONOAMINAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUEAS CONTÊM E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se à associação de pelo menos umagonista de receptores β3 adrenérgicos (ou agonista β3) com um inibidor darecaptura de monoaminas (IRMA).
A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica,compreendendo a associação da invenção e a respectiva utilização em tera-pêutica.
As feniletanolamino são conhecidas como agentes lipolíticos eespasmolíticos intestinais que agem por um mecanismo de simulação seleti-va de receptores β atípicos (nem β1, nem β2) presentes no intestino. Seupreparo e sua caracterização foram descritos em particular nos documentosEP-A-211721, EP-A-303545, EP-A-303546 e EP-A-383686.
A utilização como antidepressivo de agonistas dos receptoresadrenérgicos β3, tais como as feniletanolamino, foi também descrita no do-cumento EP-A-489640.
Dentre os inibidores da recaptura de monoaminas, os inibidoresda recaptura de serotonina e noradrenalina são conhecidos como agentesantidepressivos e são descritos notadamente no documento EP-A-958824.
Existe sempre uma necessidade em medicamentos ainda demelhores desempenhos para tratar os pacientes que sofrem de depressãoou de ansiedade.
A invenção visa a responder essa finalidade, propondo uma as-sociação de um agonista aos receptores β3 e de um inibidor da recaptura demonoaminas, essa associação apresentando uma ação melhorada em rela-ção à ação dos dois princípios ativos considerados individualmente.
Um primeiro objeto da invenção se refere, portanto, a essa as-sociação.
Um segundo objeto da invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica, compreendendo, a título de princípio ativo, essa associação.Um terceiro objeto da invenção se refere à utilização dessa as-sociação para o tratamento e/ou a prevenção da depressão ou da ansieda-de.
Assim, um primeiro aspecto da invenção se refere à associaçãode pelo menos um agonista dos receptores β3 adrenérgicos como pelo me-nos um IRMA.
No sentido da presente invenção, entendem-se pelo termo geralIRMA os inibidores da recaptura de monoaminas. A título de exemplo, po-dem-se citar notadamente os inibidores seletivos da recaptura de noradrena-linha (SSRI), os inibidores da recaptura de dopamina, os inibidores da recap-tura de dopamina e de noradrenalina, assim como os inibidores da recapturada serotonina e de noradrenalina.
De acordo com um primeiro modo de execução da invenção, oagonista aos receptores β3 adrenérgicos é uma fenil etanol amino tetralinade fórmula geral (I):
na qual:
A representa um grupo C1-4 alquileno, e
R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1.4 alquila,sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido.
Os sais utilizáveis podem ser preparados com ácidos farmaceu-
ticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, paraa purificação ou o isolamento das feniletanolamino de fórmula geral (I), cons-tituem também parte da invenção.
As feniletanolamino de fórmula geral (I) podem existir sob a for-ma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou decombinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente.Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.As feniletanolamino de fórmula geral (I) podem comportar um ouvários átomos de carbono assimétricos. Elas podem, portanto, existir sob aforma de enantiômeros ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, dias-tereo isômeros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturasracêmicas, fazem parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entendem-se por:
- Ct-z na qual t e ζ podem assumir os valores de 1 a 4, uma ca-deia carbonada podendo ter de t a ζ átomos de carbono, por exemplo C-muma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 4 átomos de carbono;
- um grupo alquileno: um grupo alquila divalente saturado, linear,ramificado ou cíclico, por exemplo um grupo C1-4 alquileno representa umacadeia carbonada divalente de 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramifica-da, por exemplo um metileno, etileno, 1-metil etileno, propileno, isopropilide-no, butileno;
- um grupo alquila: um grupo alifático saturado, linear, ramificadoou cíclico; por exemplo um grupo C-m alquila representa uma cadeia carbo-nada que pode ter de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila.
Um primeiro grupo de feniletanolamino utilizáveis, de acordocom a invenção, é aquele de fórmula (I), na qual:
A representa um grupo metileno ou isopropilideno e R represen-ta um átomo de hidrogênio ou um grupo C-m alquila.
Dentre as feniletanolamino utilizáveis no âmbito da invenção,pode-se citar notadamente a [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila.
Dentre os diastereo isômeros do [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila, pode-se citar o[(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila.
Exemplos de sal de feniletanolamino utilizáveis, de acordo com ainvenção, são o cloridrato de [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila e o cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato deetila.
Os compostos acima são descritos notadamente no documentoEP-A-303546.
O cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5,6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila pode também se apresentarsob uma forma cristalina particular, denominada forma B (também denomi-nada forma 2). A forma B que é descrita no documento EP-A-1404641 apre-senta notadamente as seguintes características:
- picos de absorção IV característicos (cm1): 2780, 2736, 1722, 1211;
- ponto de fusão: 129 ± 2°C;
- riscos característicos do diagrama de difração dos raios X so-bre pó (a 0,1 (2Θ) aproximadamente): 7,69- 9,83 - 13,95 - 16,58 - 18,70 - 20,40-21,57-23,40-24,15-25,64.
A forma B do cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxietil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila correspondegeralmente a um produto que compreende pelo menos 95% em peso, maisparticularmente 99% em peso da forma B ao lado das outras formas polimorfas.
A forma B do cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxietil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila é um outroexemplo de fenil etanol amino tetralina utilizável no âmbito da invenção.
De acordo com um outro modo de execução da invenção, o a-gonista aos receptores β3 adrenérgicos é escolhido dentre as aril etanol di-aminas sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido, tais como a-quelas descritas no documento WO 02066418, por exemplo o ácido 3'-[[2-[[(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil] amino] etil]amino] bifenil-3-carboxílico ouseu sal de cloridrato.
A associação, de acordo com a invenção, compreende tambémum IRMA, sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido.
O IRMA pode ser escolhido notadamente dentre a fluoxetina, ocloridrato de fluoxetina, o citalopram, o bromidrato de citaprolam, a fluvoxa-mina, o maleato de fluvoxamina, paroxetina, o cloridrato de paroxetina, asertralina, o cloridrato de sertralina, o milnacipran, o cloridrato de milnaci-pran, o escitalopram (S-citalopram), o oxalato de escitalopram, a duloxetina,o cloridrato de duloxetina, a venlafaxina, o cloridrato de venlafaxina, a des-venlafaxina, a radafaxina, o bupropion, o cloridrato de bupropion, assim co-mo suas misturas.
- A fluoxetina ou N-metila-3-(p-triflúor metóxi fenóxi)-3-fenil pro-palamina, é comercializada sob a forma de cloridrato e como mistura racê- mica de dois enantiômeros R e S.
No sentido da presente invenção, entende-se por fluoxetina, ocomposto sob a forma de base livre ou de sal de adição ácido, incluindotambém a mistura de racematos ou os enantiômeros R ou S sozinhos.
A duloxetina ou N-metil-3-(1-naftalenilóxi)-3-(2-tienil)propanamina é também conhecida e é geralmente administrada sobaforma de cloridrato do enantiômero (+).
- A venlafaxina é descrita na literatura. Seu processo de síntese,assim como sua atividade como inibidor de recaptura de serotonina e de no-repinefrina são descritos no documento U. S. 4. 761. 501.
- O milnacipran ou N,N- dietil-2-amino metil-1 -fenil ciclopropanocarboxamida, é descrito no documento U.S 4.478.836. A atividade farmaco-lógica do milnacipran como inibidor da recaptura de serotonina e da nora-drenalina é descrita por Moret et al., Neurofarmacologia 24, 1211-19 (1985).
- O citalopram ou 1-[3-(dimetil amino)propil]-1-(4-flúor fenil)-1,3-dihidro-5-isobenzo furan carbonitrila é descrito no documento U.S 4.136.193.
- O escitalopram(S-citalopram) ou (+)-1-[3-(dimetil amino)propil]-1 -(4-flúor fenil)-1,3-dihidro-5-isobenzo furan carbonitrila é descrito no docu-mento EP 0347066.
- A fluvoxamina ou 5-metóxi-1-[4-(triflúor metil)-fenil]-1-pentanona 0-(2-amino etil)oxima é descrita no documento U.S 4.085.225.
- A paroxetina ou trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-flúor fenil)piperidina é descrita nos documentos U.S 3.912.743 e U.S.4.007.196.
- A sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3,4-dicloro fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftil amina é um inibidor da recaptura de serotonina,comercializado como antidepressivo. Esse composto é descrito no documen-to U.S. 4.536.518.
- A desvenlafaxina ou 4[(1RS)-2-(dimetil amino)-1-(1-hidróxi ci-clohexil)etil] fenol, bem como a radafaxina são descritas na literatura.
- O bupropion ou 1-(3cloro fenil)-2-[(1,1 -dimetil etil)amino]-1-propanona está descrito no documento U.S 3.819.706.
De acordo com uma variante de execução, IRMAs utilizáveis deacordo com a invenção são os inibidores da recaptura de serotonina, porexemplo a fluoxetina e o escitaprolam.
Assim, um primeiro exemplo de associação, de acordo com ainvenção, é a associação constituída de cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro
fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etilae de fluoxetina, por exemplo de cloridrato de fluoxetina.
Um outro exemplo de associação, de acordo com a invenção, éa associação constituída de cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila e de
escitalopram, por exemplo de oxalato de escitalopram.
Um segundo objeto da invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica que compreende, a título de princípio ativo, uma associação talcomo definida anteriormente, e um ou vários excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.
A composição farmacêutica contém uma dose eficaz de cadaprincípio ativo, presente na associação de acordo com a invenção.
Os excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e omodo de administração desejados, dentre os excipientes que são conheci-dos do técnico.
A composição pode ser administrada por via oral, parenteral ouretal.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para aplicação tópica, podem-se utilizar os princípios ativos de acordo com ainvenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
De acordo com a invenção, os dois princípios ativos são admi-nistrados segundo a mesma via, por exemplo a via oral, ou um dos princí-pios ativos é administrado segundo uma primeira via, por exemplo a via oral,e o outro princípio ativo é administrado segundo uma via diferente, por e-xemplo a via parenteral.
Quando se prepara uma composição sob a forma de comprimi-do, misturam-se os ingredientes ativos com um ou vários excipientes farma-cêuticos, tais como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio,o talco, a sílica, a goma arábica, o manitol, a celulose microcristalina, a hi-promelose ou análogos.
Podem-se revestir os comprimidos com sacarose, com um deri-vado celulósico ou com outras matérias adaptadas para o revestimento. Oscomprimidos podem ser fabricados por diferentes técnicas, tais como acompressão direta, a granulação seca ou úmida ou a fusão a quente.
Pode-se igualmente obter uma composição farmacêutica sob aforma de cápsula ou misturando-se os ingredientes ativos com um diluente ederramando-se a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Para uma administração parenteral, utilizam-se suspensões a-quosas, soluções salinas isotônicas ou soluções estéreis e injetáveis quecontêm agentes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propileno-glicol ou o butilenoglicol.
Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paci-ente é determinada pelo médico, de acordo com o modo de administração, aidade, o peso e a resposta desse paciente.
As doses dependem do efeito buscado, da duração do tratamen-to e da via de administração utilizada.
Por exemplo, por via oral, as doses diárias de cada um dos prin-cípios ativos da associação, de acordo com a invenção, são os seguintes:
- agonista aos receptores β3: entre 10 e 2000 mg por dia e porpessoa, notadamente entre 50 e 1000 mg por dia e por pessoa;
- IRMA: entre 5 e 800 mg por dia e por pessoa, notadamenteentre 10 e 500 mg por dia e por pessoa.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou menores são apropriadas. Essas dosagens não saem do âmbito da invenção.
As doses respectivas do agonista β3 e de IRMA são geralmentesensivelmente idênticas entre si ou podem diferir uma da outra.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração do a-gonista aos receptores β3 sob a forma de comprimido compreende os se-guintes ingredientes:
- cloridrato de [(7S)- 7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi]
- acetato de etila 50 mg
- manitol 174 mg
- croscarmelose sódica 6 mg
- amido de milho 15 mg
- hidróxi propil-metil celulose 2 mg
- estearato de magnésio 3 mg
Também a título de exemplo, uma forma unitária de administra-ção de escitalopram sob a forma de comprimido pode compreender 10 mgde oxalato de escitalopram e excipientes usuais, por exemplo celulose mi-crocristalina, sílica coloidal, talco, croscarmelose sódica, estearato de mag-nésio.
A administração de cada um dos princípios ativos pode tambémser efetuada de forma simultânea, separada ou de maneira aferida no tempo(administração seqüencial).
Quando a administração é feita de forma simultânea, os doisprincípios ativos podem ser reunidos no meio de uma composição farmacêu-tica única, compreendendo os dois princípios ativos, tal como um comprimi-do ou uma cápsula.
Os dois princípios ativos podem também, quer sua administra-ção seja simultânea ou não, estar presentes em composições farmacêuticasdistintas. Para isso, a associação, de acordo com a invenção, pode se apre-sentar sob a forma de kit, compreendendo, por um lado, pelo menos um a-gonista β3, tal como definido no que precede e, por outro lado, pelo menosum IRMA, tal como definido no que precede, o agonista aos receptores β3 eo IRMA estando em compartimentos distintos e sendo destinados a seremadministrados de forma simultânea, separada ou aferida no tempo (adminis-tração seqüencial).
Um outro objeto da invenção se refere à utilização de uma asso-ciação, tal como descrita anteriormente para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento e/ou à prevenção da depressão ou da ansiedade.
A invenção tem também por objeto um método de tratamento dadepressão ou da ansiedade, que compreende a administração a um pacien-te de uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um agonista β3, talcomo definido anteriormente, e de pelo menos uma dose terapeuticamenteeficaz de pelo menos um IRMA, tal como definido no que precede, essasdoses sendo administradas de forma simultânea, separada ou seqüencial,conforme descrito anteriormente.
Os efeitos antidepressivos da associação, de acordo com a in-venção, foram avaliados no rato, a partir do protocolo de estresse crônicomoderado (ECM). Esse teste foi desenvolvido no rato por Willner (P. Willner,Neuroscience and Biobehavioural Review, 1992, 16, 525-34) e adaptado norato por Kopp et al. (C. Kopp, Behaviourai Pharmacology, 1999,10, 73-83).
Similitudes entre o estado depressivo no homem e o efeito doestresse crônico moderado no rato foram estabelecidas. A emotividade dosratos estressados pelo ECM foi avaliada no teste de natação forçada.
O SCM foi conduzido da seguinte maneira:
Ratos machos BALB/c ByJIco (Iffa credo Lyon, França) com oitosemanas de idade foram colocados em gaiolas de experiências individuais(26 χ 20 χ 14 cm) com alimentos e água à vontade, à temperatura controladade 22±1 °C.
No âmbito do protocolo, os ratos foram submetidos a uma sériede estresses, tais como banhos forçados, privação de alimento e/ou de á-gua, exposição em gaiolas contendo serragem úmida, uma permutação dociclo dia/noite, uma manutenção em iluminação constante ou em escuridão,cada uma dessas restrições podendo ir de duas a 24 horas.
Um primeiro grupo de animais controle não foi submetido aoECM (grupo 1 - não estressado).
Os animais submetidos ao ECM foram divididos em quatro gru-pos no décimo quinto dia:
- o grupo 2 (estresse salino) foi constituído de animais de contro-les, recebendo uma injeção intraperitoneal por dia de líquido fisiológico;
- o grupo 3 (estresse fluoxetina) recebeu 1 injeção intraperitonealpor dia de cloridrato de fluoxetina à razão de 3 mg - kg;
- o grupo 4 (estresse β3 agonista) recebeu uma injeção intraperi-toneal por dia de cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil ami-no-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila à razão de 1 mg - kg;
- o grupo 5 (estresse fluoxetina + β3 agonista) recebeu uma inje-ção peritoneal por dia de uma solução contendo cloridrato de fluoxetina (3mg/kg) e cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7,8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila (1 mg - kg).
As injeções foram aplicadas do décimo quinto dia ao qüinquagésimo dia.
Emotividade Quando do Teste de Natação Forcada
No qüinquagésimo dia, cada grupo foi submetido ao teste denatação forçada. Esse teste consistiu em banhar cada animal em um cilindroem vidro, contendo água, e em avaliar o grau de adaptação ao estresse doqual o rato fez prova. O tempo de imobilidade foi medido em um período de 5 minutos.
Os resultados foram reportados na tabela 1 a seguir:Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table>
A percentagem de tempo de imobilidade dos grupos de animais estressados em relação aos animais não estressados foi também calculada e indicada na tabela 2 a seguir.
Tabela 2
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Esses resultados mostraram um aumento do tempo de imobili-dade dos animais estressados em relação aos animais não estressados, emconseqüência de uma exposição ao ECM. A administração repetida de β3agonista sozinho ou de fluoxetina sozinha não modificou de maneira signifi-cativa esse parâmetro.
Por outro lado, a administração repetida da associação fluoxeti-na e [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naf-talen-2-ilóxi] acetato de etila produziu uma redução marcada do tempo deimobilidade comparativamente aos outros grupos de animais estressados(grupos 2 a 4).
A tabela 2 mostra também que os desempenhos dos ratos trata-dos de maneira repetida pela associação fluoxetina e [(7S)-7(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etilaeram do mesmo nível que os desempenhos dos ratos não estressados.As experiências acima mostraram que, portanto, a invenção pro-duz um efeito de tipo antidepressivo superior em termos de eficácia a cadaum dos princípios ativos administrados de forma isolada e na mesma dosa-gem.
Claims (20)
1. Associação de pelo menos um agonista aos receptores β3adrenérgicos escolhido dentre as aril etanol diaminas sob a forma de basesou de sais de adição a um ácido, notadamente o ácido 3'-[[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidróxi etil] amino] etil]amino] bifenil-3-carboxílico ou seu sal de clori-drato, e as feniletanolamino de fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 14</formula>na qual:A representa um grupo C1-4 alquileno, eR representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila,sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato, em associação com pelo menos um IRMA.
2. Associação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a fenil etanol amino tetralina corresponder à fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 14</formula>na qual:A representa um grupo metileno ou isopropilideno e R represen-ta um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila.
3. Associação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina ser o [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etiia.
4. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina ser o cloridratode [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi]acetato de etila.
5. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina ser o [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi]acetato de etila.
6. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina ser o cloridrato[(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila.
7. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina ser o cloridratode [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro nafta-len-2-ilóxi] acetato de etila sob a forma B, cujo espectro infravermelho apre-senta os seguintes picos de absorção característicos: 2780, 2736, 1722, 1211 cm"1.
8. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de o IRMA ser escolhido notadamente dentre afluoxetina, o cloridrato de fluoxetina, o citalopram, o bromidrato de citapro-lam, a fluvoxamina, o maleato de fluvoxamina, paroxetina, o cloridrato deparoxetina, a sertralina, o cloridrato de sertralina, o milnacipran, o cloridratode milnacipran, o escitalopram(S-citalopram), o oxalato de escitalopram, aduloxetina, o cloridrato de duloxetina, a venlafaxina, o cloridrato de venlafa-xina, a desvenlafaxina, a radafaxina, o bupropion, o cloridrato de bupropion,assim como suas misturas.
9. Associação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de o IRMA ser escolhido dentre a fluoxetina, por exemplo o clori-drato de fluoxetina, o escitalopram, por exemplo o oxalato de escitalopram.
10. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de o agonista β3 ser o cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi]acetato de etila e o IRMA ser a fluoxetina, por exemplo o cloridrato de fluoxe-tina.
11. Associação, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizada pelo fato de o agonista β3 ser o cloridrato de [(7S)--7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi]acetato de etila e o IRMA ser o escitalopram, por exemplo o oxalato de esci-talopram.
12. Composição farmacêutica, compreendendo a título de prin-cípios ativos, pelo menos um agonista aos receptores β3 adrenérgicos esco-lhido dentre as feniletanolamino de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 16</formula>na qual:A representa um grupo C1-4 alquileno, eR representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila,sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato e pelo menos um IRMA, assim como pelo menosum excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetralina responder à fór-mula geral (I), na qual A representa um grupo metileno ou isopropilideno e Rrepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo C-i-4 alquila.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12 ou 13, caracterizada pelo fato de a fenil etanol amino tetra-Iina ser o [2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila, o [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6,-7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila, o cloridrato de [2-(3-cloro fe-nil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila, ocloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato de etila ou o cloridrato de [(7S)-7(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro naftalen-2-ilóxi] acetato deetila sob a forma B.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de o IRMA ser escolhido den-tre notadamente a fluoxetina, o cloridrato de fluoxetina, o citalopram, o bro-midrato de citaprolam, a fluvoxamina, o maleato de fluvoxamina, paroxetina,o cloridrato de paroxetina, a sertralina, o cloridrato de sertralina, o milnaci-pran, o cloridrato de milnacipran, o escitalopram(S-citalopram), o oxalato deescitalopram, a duloxetina, o cloridrato de duloxetina, a venlafaxina, o clori-drato de venlafaxina, a desvenlafaxina, a radafaxina, o bupropion, o cloridra-to de bupropion, assim como suas misturas.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de o IRMA ser a fluoxetina ou o escitalopram.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 12 a 16, para uma utilização simultânea, separada ou aferidano tempo.
18. Kit que compreende, por um lado, pelo menos um agonistaaos receptores β3 adrenérgicos, tal como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 7 e, por outro lado, pelo menos um IRMA, tal como definido,de acordo com a reivindicação 8, o agonista aos receptores β3 adrenérgicose o IRMA estando em compartimentos distintos e sendo destinados a seremadministrados de forma simultânea, separada ou aferida no tempo (adminis-tração seqüencial).
19. Utilização de uma associação de pelo menos um agonistaaos receptores β3 adrenérgicos escolhido dentre as aril etanol diaminas soba forma de bases ou de sais de adição a um ácido, notadamente o ácido 3'-[[2-[[(2R)-2-(3-cloro fenil)-2-hidróxi etil] amino] etil]amino] bifenil-3-carboxílicoou seu sal de cloridrato, e as feniletanolamino de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 17</formula>na qual:A representa um grupo C1.4 alquileno, eR representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila,sob a forma de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estadode hidrato ou de solvato com pelo menos um IRMA para o preparo de ummedicamento destinado a um tratamento e/ou à prevenção da depressão ouda ansiedade.
20. Utilização, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadapelo fato de a associação ser tal como definida em qualquer uma das reivin-dicações 2 a 11.
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