ES2197945T3 - Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents

Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos.

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ES2197945T3
ES2197945T3 ES96918477T ES96918477T ES2197945T3 ES 2197945 T3 ES2197945 T3 ES 2197945T3 ES 96918477 T ES96918477 T ES 96918477T ES 96918477 T ES96918477 T ES 96918477T ES 2197945 T3 ES2197945 T3 ES 2197945T3
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methyl
alkyl
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Alan L. Mueller
Scott T. Moe
Manuel F. Balandrin
Eric G. Delmar
Bradford C. Vanwagenen
Linda D. Artman
Robert M. Barmore
Daryl L. Smith
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NPS Pharmaceuticals Inc
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO Y COMPOSICIONES PARA TRATAR UN PACIENTE QUE PRESENTA UNA ENFERMEDAD O TRASTORNOS NEUROLOGICOS, TALES COMO ACCIDENTES CEREBROVASCULARES, TRAUMATISMOS CEFALICOS, LESIONES EN LA MEDULA ESPINAL, ISQUEMIA DE LA MEDULA ESPINAL, LESIONES EN LAS CELULAS NERVIOSAS INDUCIDAS POR ISQUEMIA O POR HIPOXIA, EPILEPSIA, ANSIEDAD, DEFICIENCIAS NEUROPSIQUIATRICAS O COGNITIVAS DEBIDAS A ISQUEMIA O HIPOXIA TALES COMO LAS QUE SE PRODUCEN CON FRECUENCIA COMO CONSECUENCIA DE CIRUGIA CARDIACA BAJO BYPASS CARDIOPULMONAR, O ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS TALES COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, LA ENFERMEDAD DE PARKINSON O LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ALS).

Description

Compuestos activos en nuevos sitios de los canales de calcio activados por receptores útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos útiles como neuroprotectores, anticonvulsionantes, ansiolíticos, analgésicos, relajantes musculares o adyuvantes para anestésicos generales. La invención se refiere asimismo al uso de tales compuestos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas, que incluyen, pero no se limitan, a apoplejía hemorrágica e isquémica global y focal, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, daño neuronal inducido por hipoxia tal como en parada cardiaca o sufrimiento neonatal, epilepsia, ansiedad, y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Antecedentes de la invención
Lo siguiente es una descripción de la técnica relevante.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro de los mamíferos. El glutamato se une o interacciona con uno o más receptores de glutamato que se pueden diferenciar farmacológicamente en varios subtipos. En el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos existen tres subtipos principales de receptores ionotrópicos de glutamato, definidos farmacológicamente por los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), kainato (KA), y ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA). El receptor de NMDA ha estado implicado en una variedad de patologías neurológicas que incluyen apoplejía, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, epilepsia, ansiedad, y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (Watkins y Collingridge, The NMDA Receptor, Oxford: IRL Press, 1989). Asimismo se ha postulado un papel para los receptores de NMDA en la nocirrecepción y analgesia (Dickenson, A cure for wind-up: NMDA receptor antagonist as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11: 307, 1990). Más recientemente, los receptores de AMPA se han estudiado ampliamente por sus posibles contribuciones a tales patologías neurológicas.(Fisher y Bogousslavsky, Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke. J. AMER. Med. Assoc. 270: 360, 1993; Yamaguchi et al., Anticonvulsant activity of AMPA/kainate electroshock and chemoconvulsant seizure models. Epilepsy Res. 15: 179, 1993).
Cuando se activa por un glutamato, el neurotransmisor endógeno, el receptor de NMDA permite el influjo de calcio (Ca^{2+}) extracelular y sodio (Na^{+}) a través de un canal de iones asociado. El receptor de NMDA permite un influjo considerablemente mayor de Ca^{2+} que el que permiten los receptores de kainato o AMPA (pero véase más abajo), y es un ejemplo de un canal de Ca^{2+} operado por receptores. Normalmente, el canal sólo se abre brevemente, permitiendo un aumento localizado y transitorio en la concentración de Ca^{2+} ([Ca^{2+}]) intracelular, lo que, a su vez, altera la actividad funcional de la célula. Sin embargo, aumentos prolongados en [Ca^{2+}]_{1}, que resultan de la estimulación crónica del receptor de NMDA, son tóxicos para la célula y conducen a la muerte celular. Se afirma que la elevación crónica en [Ca^{2+}]_{1}, que resulta de la estimulación de los receptores de NMDA, es una causa principal de degeneración neuronal tras una apoplejía (Choi, Glutamate neurotixocity and diseases of the nervous system. Neuron 1: 623, 1988). La sobreestimulación de los receptores de NMDA también se afirma que está implicada en la patogénesis de algunas formas de epilepsia (Dingledine et al., Excitatory amino acid receptors in epilepsy. Trends Pharmacol. Sci. 11: 334, 1990), ansiedad (Wiley and Balster, Preclinical evaluation of N-methyl- D-aspartate antagonist for antianxiety effects: A review. In: Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection? NPP Books, Ann Arbor, Michigan, p. 801-815, 1992), enfermedades neurodegenerativas (Meldrum and Garthwaite, Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease. Trends Pharmacol. Sci. 11: 379, 1990), y estados hiperalgésicos Dickenson, A cure for wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Parmacol. Sci. 11: 307, 1990).
La actividad del complejo receptor de NMDA/ionóforo está regulado por una variedad de sitios moduladores que se pueden señalar como dianas por antagonistas selectivos. Los antagonistas competitivos, tales como el fosfonato AP5, actúan en el sitio de unión del glutamato, mientras que los antagonistas no competitivos, tales como penciclidina (PCP), MK-801 o el magnesio (Mg^{2+}), actúan dentro del canal de iones asociados (ionóforo). Existe también un sitio de unión glicina que se puede bloquear selectivamente con compuestos tales como el ácido 7-cloroquinurénico. Existen evidencias que sugieren que la glicina actúa como un coagonista, de forma que tanto el glutamato como la glicina son necesarios para provocar completamente respuestas mediadas por el receptor de NMDA. Otros sitios potenciales para la modulación de la función del receptor de NMDA incluyen un sitio de unión de zinc (Zn^{2+}) y un sitio de unión del ligando sigma. Adicionalmente, se cree que las poliaminas endógenas, tales como espermina, se unen al sitio específico y así potencian la función del receptor de NMDA (Ransom and Stec, Cooperative modulation of [^{3}H]MK-801 binding to the NMDA receptor-ion channel complex by glutamate, glycine and polyamines. J. Neurochem. 51: 830, 1988). El efecto potenciador de poliaminas sobre la función del receptor de NMDA se pueden mediar vía un sitio específico del receptor para poliaminas; y se han descrito poliaminas que demuestran actividad agonista, antagonista, y agonista inversa (Reynolds, Arcaine is a competitive antagonist of the polyamine site on the NMDA receptor. Europ. J. Pharmacol. 177: 215, 1990; Williams et al., Characterization of polyamines having agonist, antagonist, and inverse agonist effects at the polyamine recognition site of the NMDA receptor. Neuron 5: 199, 1990). Estudios de unión con radioligandos han demostrado adicionalmente que concentraciones más altas de poliaminas inhiben la función del receptor de NMDA (Reynolds and Miller, Ifenprodil is a novel type of NMDA receptor antagonist: Interaction with polyamines. Molec. Pharmacol. 36: 758, 1989; Williams et al., Effects of polyamines on the binding of [^{3}H]MK-801 to the NMDA receptor: Pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site. Molec. Pharmacol. 36: 575, 1989; Sacaan y Johnson, Characterization of the stimulatory and inhibitory effects of polyamines on [^{3}H]TCP binding to the NMDA receptor-ionophore complex. Molec. Pharmacol. 37: 572, 1990). Este efecto inhibidor de poliaminas sobre receptores de NMDA es probablemente un efecto no específico (es decir, no mediado vía el receptor de poliamina), debido a que estudios electrofisiológicos de pinzamiento zonal de membrana (``patch clamp'') han demostrado que esta inhibición es producida por compuestos que previamente han mostrado que actúan bien como receptor de poliamina bien como agonistas o como antagonistas (Donevan et al., Arcaine Blocks N-Methyl-D-Aspartate Receptor Responses by an Open Channel Mechanism: Whole-Cell and Single-Channel Recording Studies in Cultured Hippocampal Neurons. Molec. Pharmacol. 41: 727, 1992; Rock y Macdonald, Spermine and Related Polyamines Produce a Voltaje-Dependent Reduction of NMDA Receptor Single-Channel Conductance. Molec. Pharmacol. 42: 157, 1992).
Estudios recientes han demostrado la diversidad molecular de los receptores de glutamato (tratado por Nakanishi, Molecular Diversity of Glutamate Receptors and Implications for Brain Function. Science 258: 597, 1992). Hasta la fecha se han identificado al menos cinco subunidades distintas de receptor de NMDA (NMDAR1 y NMDAR2A hasta NMDAR2D), cada una codificada por un gen distinto. También, en NMDAR1, el casamiento alternativo da lugar a al menos seis isoformas adicionales. Parece que el NMDAR1 es una subunidad necesaria, y que la combinación de NMDAR1 con miembros diferentes de NMDAR2 forma un complejo de receptor de NMDA/ionóforo completamente funcional. De este modo, el complejo de receptor de NMDA/ionóforo se puede definir como una estructura heterooligomérica compuesta de al menos subunidades de NMDAR1 y NMDAR2; mediante esta definición no se excluye la existencia de subunidades adicionales, todavía por descubrir. El NMDAR1 ha demostrado que posee sitios de unión para glutamato, glicina, Mg^{2+}, MK-801, y Zn^{2+}. Aún no se han localizado los sitios de unión para ligandos sigma y poliaminas sobre las subunidades de receptor de NMDA, aunque se ha informado recientemente que el ifenprodil es más potente en la subunidad NMDAR2B que en la subunidad NMDAR2A (Williams, Ifenprodil discriminates subtypes of the N-Methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors. Mol. Pharmacol. 44: 851, 1993).
Asimismo se han clonado varios subtipos distintos de receptores de AMPA y de kainato (estudiado por Nakanishi, Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 258: 597, 1992). De particular importancia son los receptores de AMPA denominados GluR1, GluR2, GluR3, y GluR4 (también denominados GluRA a GluRD), cada uno de los cuales existen en una de las dos formas, denominadas flip y flop, que surgen por casamiento alternativo de RNA. Los GluR1, GluR3 y GluR4, cuando se expresan como receptores homoméricos o heteroméricos, son permeables a Ca^{2+}, y por lo tanto son ejemplos de canales de Ca^{2+} operados por receptores. La expresión de GluR2 sólo o en combinación con otras subunidades, da lugar a un receptor que es muy impermeable a Ca^{2+}. Como la mayoría de los receptores nativos de AMPA estudiados in situ no son permeables a Ca^{2+} (tratado anteriormente), se cree que tales receptores in situ poseen al menos una subunidad GluR2.
Adicionalmente, se teoriza que la subunidad GluR2 es funcionalmente distinta en virtud del hecho de que contiene un residuo de arginina dentro de la región II transmembránica putativa formadora de poros; los GluR1, GluR3 y GluR4 contienen todos un residuo de glutamina en esta región crítica (denominada el sitio Q/R, en el que Q y R son las letras simples que designan a glutamina y arginina, respectivamente). La actividad del receptor de AMPA está regulada por un número de sitios moduladores que pueden ser señalados como dianas por antagonistas selectivos (Honore et al., Quinoxalinediones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists. Science 241: 701, 1988; Donevan y Rogawski, GYKI 52466, a 2,3-benzodiazepine, is a highly selective, noncompetitive antagonist of AMPA/kainate receptor responses. Neuron 10: 51, 1993). Los antagonistas competitivos, tales como NBQX, actúan en el sitio de unión de glutamato, mientras que los compuestos tales como GYKI 52466 parece que actúan no competitivamente en un sitio alostérico asociado.
Se afirma que los compuestos que actúan como antagonistas competitivos o no competitivos en el receptor de NMDA son efectivos evitando la muerte de células neuronales en diversos ensayos de neurotoxicidad in vitro (Meldrum y Garthwaite, Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease. Trends Pharmacol. Sci. 11: 379, 1990), y en modelos in vivo de apoplejía (Scatton, Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in ischemic cerebrovascular disease in Drug Strategies in the Prevention and Treatment of Stroke, IBC Technical Services Ltd., 1990). Tales compuestos también son anticonvulsionantes efectivos (Meldrum, Excitatory amino acid neurotransmission in epilepsy and anticonvulsant therapy in Excitatory Amino Acids. Meldrum, Moroni, Simon, and Woods (Eds.), New York: Raven Press, p. 655, 1991), ansiolíticos (Wiley y Balster, Preclinical evaluation of N-methyl-D- aspartate antagonists for antianxiety effects: A review. In: Multiple Sigma and PCP Receptor Ligands: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection? NPP Books, Ann Arbor, Michigan, pp. 801-815, 1992), y analgésicos (Dickenson, a cure for wind-up: NMDA receptor antagonist as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11: 307, 1990), y ciertos antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer (Hughes, Merz' novel approach to the treatment of dementia. Script No. 1666: 24, 1991).
De forma similar, los antagonistas del receptor de AMPA se han visto estudiados intensamente como agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de tales trastornos y enfermedades neurológicas. Los antagonistas del receptor de AMPA han demostrado que poseen actividad neuroprotectora (Fisher y Bogousslavsky, Evolving toward effective therapy for acute ischemic stroke. J. Amer. Med. Assoc. 270: 360, 1993) y anticonvulsionantes (Yamaguchi et al., Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models. Epilepsy Res. 15: 179, 1993), en modelos de animales de apoplejía isquémica y epilepsia, respectivamente.
El receptor colinérgico nicotínico presente en el SNC de mamíferos es otro ejemplo de un canal de Ca^{2+} operado por receptores (Deneris et al., Pharmacological and functional diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Trends Pharmacol. Sci. 12: 34,. 1991). Se han clonado varias subunidades distintas de receptores, y estas subunidades se pueden expresar, por ejemplo en oocitos de Xenopus, para formar receptores funcionales con sus canales catiónicos asociados. Se teoriza que tales complejos de receptor/ionóforo son estructuras heteropentaméricas. El papel posible de los canales de Ca^{2+} operados por receptores nicotínicos en la patología de trastornos y enfermedades neurológicas, tales como apoplejía isquémica, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas, ha estado en gran parte sin explorar.
Se ha demostrado previamente que ciertos venenos de arañas y avispas contienen toxinas arilalquilamínicas (también denominadas toxinas poliamínicas, toxinas arilamínicas, toxinas acilpoliamínicas o toxinas de amidas poliamínicas) con actividad frente a receptores de glutamato en el SNC de mamíferos (para estudios véase Jackson y Usherwood, Spider toxins as tools for dissecting elements of excitatory amino acid transmission. Trends Neurosci. 11: 278, 1988; Jackson y Parks, Spider Toxins: Recent Applications In Neurobiology. Annu. Rev. Neurosci. 12: 405, 1989; Saccomano et al., Polyamine spider toxins: Unisque pharmacological tools. Annu. Rep. Med. Chem. 24: 287, 1989; Usherwood y Blagbrough, Spider Toxins Affecting Glutamate Receptors: Polyamines in Therapeutic Neurochemistry. Pharmacol. Therap. 52: 245, 1991; Kawai, Neuroactive Toxins of Spider Venoms. J. Toxicol. Toxin Rev. 10: 131, 1991). Inicialmente se afirmó que las toxinas arilalquilamínicas eran antagonistas selectivos de los subtipos AMPA/kainato de receptores de glutamato en el SNC de mamíferos (Kawai et al., Effect of a spider toxin on glutaminergic synapses in the mammalian brain. Biomed. Res. 3: 353, 1982; Saito et al., Spider Toxin (JSTX) blocks glutamate synapse in hippocampal pyramidal neurons. Brain Res. 346: 397, 1985; Saito et al., Effects of a spider toxin (JSTX) on hippocampal CA1 neurons in vitro. Brain Res. 481: 16, 1989; Akaike et al., Spider toxin blocks excitatory amino acid responses in isolated hippocampal pyramidal neurons. Neurosci. Lett. 79: 326, 1987; Ashe et al., Argiotoxin-636 blocks excitatory synaptic transmission in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons. Brain Res. 480: 234, 1989; Jones et al., Philanthotoxin blocks quisqualate-induced, AMPA-induced and kainate- induced, but not NMDA-induced excitation of rat brainstem neurons in vivo. Br. J. Pharmacol. 101: 968, 1990). Estudios posteriores han demostrado que, aunque ciertas toxinas arilalquilamínicas son no potentes y no selectivas en diversos receptores de glutamato, otras arilalquilaminas son muy potentes y selectivas antagonizando respuestas mediadas por activación del receptor de NMDA en el SNC de mamíferos (Mueller et al., Effects of polyamine spider toxins on NMDA receptor-mediated transmission in rat hippocampus in vitro. Soc. Neurosci. Abst. 15: 945, 1989; Mueller et al., Arylamine spider toxins antagonize NMDA receptor-mediated synaptic transmission in rat hippocampal slices. Synapse 9: 244, 1991; Parks et al., Polyamine spider toxins block NMDA receptor-mediated increases in cytosolic calcium in cerebellar granule neurons. Soc. Neurosci. Abst. 15: 1169, 1989; Parks et al., Arylamine toxins from funnel-web spider (Agelenopsis aperta) venom antagonize N-methyl-D-aspartate receptor function in mammalian brain. J. Biol. Chem. 266: 21523, 1991; Priestley et al., Antagonism of responses to excitatory amino acids on rat cortical neurones by the spider toxin, argiotoxin- 636. Br. J. Pharmacol. 97: 1315, 1989; Draguhn et al., Argiotoxin-636 inhibits NMDA-activated ion channels expressed in Xenopus oocytes. Neurosci. Lett. 132: 187, 1991; Kiskin et al., A highly potent and selective N- methyl-D-aspartate receptor antagonist from the venom of the Agelenopsis aperta spider. Neuroscience 51: 11, 1992; Brackley et al., Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266: 1573, 1993; Williams, Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N-methyl-D-aspartate receptor: Polyamine-like and high-affinity antagonist actions. J. Pharmacol. Exp. Therap. 266: 231, 1993). También se ha informado de la inhibición de receptores colinérgicos nicotínicos por la toxina aril-alquilamínica filantotoxina (Rozental et al., Allosteric inhibition of nicotinic acetylcholine receptors of vertebrates and insects by philanthotoxin. J. Pharmacol. Exp. Therap. 249: 123, 1989).
Parks et al. (Arylamine toxins from funnel-web spider (Agelenopsis aperta) venom antagonize N-methyl-D-aspartate receptor function in mammalian brain. J. Biol. Chem. 266: 21523, 1991) describe toxinas arilalquilamínicas de arañas (\alpha-agatoxinas) que antagonizan la función del receptor de NMDA en el cerebro de los mamíferos. Los autores discuten el mecanismo de acción de las toxinas arilalquilamínicas, e indican que un canal iónico operado por el receptor de NMDA es el sitio probable de acción de las \alpha-agatoxinas, y lo más probable de otras arilalquilaminas de veneno de arañas. Explican:
``El descubrimiento de que poliaminas endógenas en el cerebro de vertebrados modulan la función de receptores de NMDA sugiere que las toxinas arilamínicas pueden producir un antagonismo vía un sitio de unión a poliamina sobre receptores de glutamato. Brackley et al. estudiaron los efectos de espermina y de filantotoxina 433 sobre las respuestas provocadas por aplicación de aminoácidos excitadores en oocitos de Xenopus inyectados con mRNA a partir de cerebro de rata o de pollito. Estos autores informan de que, a concentraciones por debajo de aquellas que antagonizan la función del receptor de glutamato, tanto la espermina como la filantotoxina potencian los efectos de aminoácidos excitadores y algunos otros neurotransmisores. En base de estos y otros datos, Brackley et al. concluyeron que las toxinas arilamínicas pueden, mediante unión no específica a las membranas de células excitables, reducir la fluidez de la membrana y alterar la función de los receptores. La validez de esta idea intrigante para la función de los receptores de NMDA no está del todo apoyada por dos recientes estudios de unión. Reynolds informó que la argiotoxina 636 inhibe la unión [^{3}H]MK-801 a membranas del cerebro de ratas de una manera que es intensa para glutamato, glicina, o espermidina. Este autor concluyó que la argiotoxina 636 ejerce un nuevo efecto inhibidor sobre el complejo del receptor de NMDA al unirse a uno de los sitios de Mg^{2+} localizados dentro del canal de iones que se abre y cierra por NMDA. Los datos de unión dados por Williams et al. también apoyan la conclusión de que la argiotoxina 636 no actúa principalmente en el sitio modulador de poliamina sobre el receptor de NMDA, sino que actúa más bien directamente para producir un bloqueo, dependiente de la actividad, del canal iónico. Ya se sabe que los compuestos tales como fenciclidina y quetamina pueden bloquear los canales iónicos asociados tanto con receptores de glutamato de músculos de artrópodos como receptores de NMDA de mamíferos. De este modo, parece posible que los receptores de glutamato de vertebrados y de invertebrados compartan sitios de unión adicionales para moduladores alostéricos de la función del receptor, quizás relacionados con sitios de unión de cationes divalentes. Claramente, se necesitará un trabajo adicional considerable para determinar si las arilaminas definen tal nuevo sitio regulador''.
Usherwood y Blagbrough (Spider Toxins Affecting Glutamate Receptors: Polyamines in Therapeutic Neurochemistry. Pharmacol. Therap. 52: 245, 1991) describen que un sitio de unión intracelular propuesto para toxinas de arilalquilaminas (toxinas de amidas poliamínicas) localizado dentro del campo de potencial de la membrana denominado como el filtro de selectividad del canal QUIS-R. Los autores postulan que el sitio de unión para las toxinas de amidas poliamínicas puede aparecer próximo a la entrada interna del canal de la apertura y cierre proporcionado por el QUIS-R del músculo de langosta. Los autores también observan que una de tales toxinas, la argiotoxina-636, antagoniza selectivamente el receptor de NMDA en neuronas corticales de rata cultivada.
Gullak et al. (CNS binding sites of the novel NMDA antatonist Arg-636. Soc. Neurosci. Abs. 15: 1168, 1989), describen a la argiotoxina-636 (Arg- 636) como un componente de toxina poliamínica (arilalquilamínica) de un veneno de araña. Se afirma que esta toxina bloquea la elevación inducida por NMDA de cGMP de una manera no competitiva. Los autores establecen que:
``[^{125}I]Arg-636 se une a membranas pro-encefálicas de rata con valores de K_{d} y B_{max} de 11,25 \muM y 28,95 pmol/mg de proteína (80% específico). La capacidad de otras poliaminas conocidas y poliaminas recientemente descubiertas a partir de Agelenopsis aperta para inhibir la unión fue en paralelo con la neuroactividad, antagonistas de NMDA funcionales. Ningún otro compuesto ensayado fue capaz de bloquear la unión específica''.
Los autores expresaron entonces que las poliaminas (arilalquilaminas) pueden antagonizar respuestas a NMDA interactuando con canales iónicos de membrana.
Seymour y Mena (In vivo NMDA antagonist activity of the polyamine spier venom component, argiotoxin-636. Soc. Neurosci. Abst. 15: 1168, 1989) describen estudios que afirman que muestran que la argiotoxina-636 no afecta significativamente a la actividad locomotora a dosis que son efectivas contra ataques audiogénicos en ratones DBA/X, y que antagoniza significativamente los ataques inducidos por NMDA con una dosis efectiva mínima de 32 mg/kg dada subcutáneamente (s.c.).
Herold y Yaksh (Anestesia and muscle relaxation with intrathecal inyections of AR636 and AG489, two acylpolyamine spider toxins, in rats. Anesthesiology 77: 507, 1992) describen estudios que afirman que muestran que la argiotoxina-636 arilalquilamínica (AR636), pero no la agatoxina-489 (AG489), produce relajamiento muscular y anestesia tras la administración intratecal en ratas.
Williams (Effects of Agelenopsis aperta toxins on the N-methyl-D-aspartate receptor: Polyamine-like and high-affinity antagonist actions, J. Pharmacol. Exp. Therap. 266: 231, 1993) informa de que las \alpha-agatoxinas (arilalquilaminas) Agel-489 y Agel-505 potencian la unión de [^{3}H]MK-801 a receptores de NMDA en membranas preparadas a partir de cerebro de rata mediante una acción en el receptor de poliamina estimulador; los agonistas del receptor de poliamina obstruyeron los efectos estimuladores de Agel-489 y Agel-505, y los antagonistas del receptor de poliamina inhibieron el efecto estimulador de Agel-505. Concentraciones mayores de Agel-489 u Agel-505, y argiotoxina-636 en todas las concentraciones ensayadas, tuvieron efectos inhibidores sobre la unión de [^{3}H]MK-801. En oocitos de Xenopus fijados en voltaje de -70 mV, el Agel-505 inhibió respuestas a NMDA con un IC_{50} de 13 nM; este efecto de Agel-505 apareció a concentraciones de aproximadamente 10.000 veces menores que aquellas que afectan a la unión de [^{3}H]MK-801. Las respuestas a kainato se inhibieron sólo un 11% mediante Agel-505 30 nM. El antagonismo de corrientes inducidas por NMDA mediante Agel-505 dependió fuertemente del voltaje, consistente con un efecto de la toxina bloqueante del canal abierto. Williams establece:
``Aunque las \alpha-agatoxinas pueden interactuar en el sitio de poliaminas alostéricas positivas sobre el receptor de NMDA, los efectos estimuladores producidos por esta interacción se pueden enmascarar en ensayos funcionales debido a una acción separada de las toxinas como antagonistas de alta afinidad y no competitivos del receptor''.
Blackley et al. (Selective antagonism of native and cloned kainite and NMDA receptors by polyamine-containing toxins, J. Pharmacol. Exp. Therap. 266: 1573, 1993) informan que las toxinas que contienen poliaminas (arilalquilaminas), filantotoxina-343 (PhTX-343) y argiotoxina-636 (Arg-636), producen antagonismo reversible, no competitivo, parcialmente dependiente del voltaje, de corrientes inducidas por kainato y NMDA en oocitos de Xenopus inyectado con RNA de cerebro de rata. Se demostró que Arg-636 era selectivo para respuestas inducidas por NMDA (IC_{50} = 0,04 \muM) comparado con respuestas inducidas por kainato (IC_{50} = 0,07 \muM), mientras que PhTX-343 fue selectivo para respuestas inducidas por kainato (IC_{50} = 0,12 \muM) comparado con respuestas inducidas por NMDA (IC_{50} = 2,5 \muM). Arg-636 antagonizó de forma más potente respuestas a NMDA en oocitos de Xenopus que expresan subunidades de NMDAR1 clonadas (IC_{50} = 0,09 \muM) que las respuestas a kainato en oocitos que expresan tanto subunidades clonadas de GluR1 (IC_{50} = 3,4 \muM) como GluR1+GluR2 (IC_{50} = 300 \muM). Por otro lado, PhTX-343, es igualmente potente antagonizando NMDAR1 (IC_{50} = 2,19 \muM) como GluR1 (IC_{50} = 2,8 \muM), pero mucho menos potente frente a subunidades GluR1+GluR2 (IC_{50} = 270 \muM).
Raditsch et al. (Subunit-specific block of cloned NMDA receptors by argitoxin-636. FEBS Lett. 324: 63, 1993) informan que Arg-636 antagoniza de forma más potente respuestas en oocitos de Xenopus que expresan subunidades de NMDAR1+NMDAR2A (IC_{50} = 9 nM) o subunidades NMDAR1+NMDAR2B (IC_{50} = 2,5 nM) que en subunidades NMDAR1+NMDAR2C (IC_{50} = 460 nM), incluso aunque todas las subunidades del receptor contienen un residuo de asparagina en la región II transmembránica putativa formadora de poros (el sitio Q/R, como se ha expuesto anteriormente). Los autores establecen que la gran diferencia en la sensibilidad de Arg-636 entre canales de NMDAR1+NMDAR2A y NMDAR1+NMDAR2C ``debe estar dada por otros determinantes estructurales''.
Herlitz et al. (Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels. Neuron 10: 1131, 1993) informan que Arg-636 antagoniza subtipos de receptores de AMPA de una manera dependiente del voltaje y del uso consistente con el bloqueo de canales abiertos. Arg-636 antagoniza potentemente receptores de AMPA permeables a Ca^{2+} compuestos de subunidades de GluRAi (K_{i} = 0,35 \muM), GluRCi (K_{i} = 0,23 \muM), o GluRDi (K_{i} = 0,43 \muM), a la vez que es esencialmente inefectivo frente a subunidades de GluRBi impermeables a Ca^{2+} a concentraciones de hasta 10 \muM. Otros datos dados por estos investigadores sugieren fuertemente que el sitio Q/R en la región II transmembránica putativa formadora de poros es de importancia principal para determinar la potencia de Arg-636 y la permeabilidad de Ca^{2+}.
Blaschke et al. (a single amino acid determines the subunit-specific spider toxin block of \alpha-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-propionate/kainite receptors channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6528, 1993) informan que la arilalquilamina JSTX-3 antagoniza potentemente respuestas a kainato en oocitos Xenopus que expresan subunidades de GluR1 (IC_{50} = 0,04 \muM) o GluR3 (IC_{50} = 0,03 \muM), pero que los receptores expresados en los que está presente una subunidad GluR2 no se ven afectados esencialmente por la toxina. Estudios de mutagénesis dirigida al sitio implican fuertemente al sitio Q/R como el sitio principal que influye en la potencia de la toxina.
Nakanishi et al. (Bioorganic studies of transmitter receptors with philanthotoxin analogs. Pure Appl. Chem., en preparación) han sintetizado un número de análogos de filantotoxinas (PhTX) marcadas de fotoafinidad altamente potentes. Tales análogos se han estudiado en receptores colinérgicos nicotínicos expresados como un sistema modelo para canales de calcio operados por receptores. Estos investigadores sugieren que estos análogos de PhTX bloquean el canal de iones con la parte de cabeza hidrófoba de la toxina uniéndose a un sitio cerca de la superficie citoplásmica mientras que la cola de la poliamina se extiende en el canal iónico desde el lado citoplásmico.
En el documento US-A-4.018.895 se describen ariloxifenilpropilaminas que son útiles como antidepresivos, en las que el anillo fenílico no está sustituido.
El documento US-A-5.281.624 se refiere a N-alquil-3-fenil-3-(2-fenoxi sustituido)propilaminas útiles para tratar desequilibrios norepinefrínicos asociados con transtornos neurológicos.
El documento EP-A-0.399.504 describe ariloxifenilpropilaminas que se pueden usar para el tratamiento de anoxia, migraña, isquemia, lesión traumática y enfermedad neurodegenerativa.
Sumario de la invención
Se ha determinado que las arilalquilaminas simplificadas (véase más abajo) son antagonistas potentes y no competitivos del complejo de receptor de NMDA/ionóforo. Por ejemplo, tales compuestos se unen al sitio marcado por [^{3}H]MK-801 a concentraciones que oscilan aproximadamente 1 a 400 veces mayores que aquellas que antagonizan la función mediada por el receptor de NMDA. Tales arilalquilaminas simplificadas poseen una o más de las siguientes propiedades biológicas adicionales: actividad neuroprotectora significativa, actividad anticonvulsionante significativa, actividad analgésica significativa, ningún comportamiento estereotípico similar a PCP (hiperexcitabilidad y vaivén de cabeza) a dosis neuroprotectoras, anticonvulsionantes y analgésicas efectivas, ninguna generalización para PCP en un ensayo de discriminación de PCP a dosis neuroprotectoras, anticonvulsionantes y analgésicas efectivas, ninguna vacuolización neuronal a dosis protectoras, anticonvulsionantes y analgésicas efectivas, actividad significativamente menos potente frente a canales de calcio sensibles al voltaje, y mínima actividad hipotensora a dosis neuroprotectora, anticonvulsionante y analgésica efectiva. Sin embargo, tales compuestos pueden inhibir la inducción de LTP en rebanadas de hipocampo de rata, y puede producir deterioros de la actividad motora a dosis neuroprotectora, anticonvulsionante y analagésica.
Por ``trastorno o enfermedad neurológica'' se quiere decir un trastorno o enfermedad del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitarse, a apoplejía isquémica y hemorrágica global y focal, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, isquemia de la médula espinal, daño neuronal inducido por isquemia o hipoxia, daño neuronal inducido por hipoxia, en la parada cardiaca o sufrimiento neonatal, epilepsia, ansiedad, déficit neuropsiquiátrico o cognitivo debido a isquemia o hipoxia tales como los que aparecen frecuentemente como consecuencia de cirugía cardiaca con derivación cardiopulmonar, y enfermedad neurodegenerativa. También se quiere decir por ``enfermedad o trastorno neurológico'' aquellos estados mórbidos y enfermedades en las que pueden estar indicados, ser útiles, recomendados o prescritos un neuroprotector, anticonvulsionante, ansiolítico, analgésico, relajante muscular y/o adyuvante en anestesia general.
Por ``enfermedad neurodegenerativa'' se quiere decir enfermedades que incluyen, pero no se limitan, a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Por ``neuroprotector'' se quiere decir un compuesto capaz de prevenir el daño o muerte neuronal asociados con un trastorno o enfermedad neurológica.
Por ``anticonvulsionante'' se quiere decir un compuesto capaz de reducir convulsiones producidas por estados tales como ataques apopléjicos parciales simples, ataques apopléjicos parciales compuestos, estados epilépticos, y ataques apopléjicos inducidos por trauma tales como los que aparecen tras lesión cerebral, incluyendo cirugía cerebral.
Por ``ansiolítico'' se quiere decir un compuesto capaz de aliviar las sensaciones de aprehensión, inseguridad y temor que son características de la ansiedad.
Por ``analgésico'' se quiere decir un compuesto capaz de aliviar el dolor alterando la percepción de estímulos nocirreceptivos sin producir anestesia o pérdida de consciencia.
Por ``relajante muscular'' se quiere decir un compuesto que reduce la tensión muscular.
Por ``adyuvante en anestesia general'' se quiere decir un compuesto útil en conjunción con agentes anestésicos para producir la pérdida de capacidad para percibir dolor asociado con la pérdida de consciencia.
Por ``potente'' o ``activo'' se quiere decir que el compuesto tiene actividad en los canales de calcio operados por receptores, incluyendo receptores de NMDA, receptores de AMPA permeable a Ca^{2+}, y receptores colinérgicos nicotínicos, con un valor de IC_{50} menor que 10 \muM, más preferiblemente menor que 100 nM, e incluso más preferiblemente menor que 1 nM.
Por ``selectivo'' se quiere decir que el compuesto es potente en los canales de calcio operados por receptores como se define anteriormente, pero es menos potente en una cantidad mayor que 10 veces, más preferiblemente 50 veces, e incluso más preferiblemente 100 veces, en otros receptores neurotransmisores, canales iónicos operados por receptores neurotransmisores, o canales iónicos dependientes del voltaje.
Por ``ensayos bioquímicos y electrofisiológicos de la función de los canales de calcio operados por receptores'' se quiere decir ensayos diseñados para detectar por medios bioquímicos o electrofisiológicos la actividad funcional de los canales de calcio operados por receptores. Ejemplos de tales ensayos incluyen, pero no se limitan, al ensayo fluorimétrico fura-2 para calcio citosólico en granulocitos cerebrales de ratas cultivadas (véase Ejemplo 1 y Ejemplo 2), ensayos electrofisiológicos de fijación de voltaje (véase Ejemplo 3 y Ejemplo 27), ensayos de transmisión sináptica en rebanadas de hipocampo de rata, ensayos de unión de radioligandos (Ejemplo 21, Ejemplo 22 y Ejemplo 23), y ensayos neuroprotectores in vitro (véase Ejemplo 3).
Por ``eficacia'' se quiere decir que es detectable un nivel estadísticamente significativo de la actividad deseada con un compuesto escogido; por ``significativo'' se quiere decir una significante estadística al nivel de p<0,05.
Por ``actividad neuroprotectora'' se quiere decir eficacia del tratamiento de trastornos de enfermedades neurológicas que incluyen, pero no se limitan, a apoplejía hemorrágica e isquémica global y focal, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, isquemia de la médula espinal, daño neuronal inducido por isquemia o hipoxia, daño neuronal inducido por hipoxia como en parada cardiaca o sufrimiento neonatal, déficit neuropsiquiátrico o cognitivo debido a isquemia o hipoxia tales como los que aparecen frecuentemente como consecuencia de cirugía cardiaca con derivación cardiopulmonar, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (véase Ejemplos 4 y 5, más abajo).
Por ``actividad anticonvulsionante'' se quiere decir eficacia reduciendo las convulsiones producidas por estados tales como ataques de apoplejía parcial simple, ataques de apoplejía parcial complejos, estados epilépticos, y ataques de apoplejía inducidos por trauma tales como los que aparecen tras lesión cerebral, incluyendo cirugía cerebral (véase Ejemplos 6 y 7, más abajo).
Por ``actividad ansiolítica'' se quiere decir que un compuesto reduce las sensaciones de aprehensión, incertidumbre y temor que son características de la ansiedad.
Por ``actividad analgésica'' se quiere decir que un compuesto produce la ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente sería doloroso. Tal actividad sería útil en estados clínicos de dolor agudo y crónico, incluyendo, pero sin limitarse, a lo siguiente: analgesia preventiva preoperatoria; neuropatías periféricas tales como las que aparecen en diabetes melitus y esclerosis múltiple; dolor del limbo; causalgia; neuralgias tales como las que aparecen con herpes zoster; dolor central tal como el observado con lesiones de médula espinal; hiperalgesia; y alodinia.
Por ``causalgia'' se quiere decir un trastorno doloroso asociado con lesión de los nervios periféricos.
Por ``neuralgia'' se quiere decir dolor en la distribución de un nervio o nervios.
Por ``dolor central'' se quiere decir dolor asociado con una lesión del sistema nervioso central.
Por ``hiperalgesia'' se quiere decir una respuesta aumentada a un estímulo que normalmente es doloroso.
Por ``alodinia'' se quiere decir dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor (véase Ejemplos 8 a 11, más abajo).
Por ``inducción de la potenciación a largo plazo en rebanadas de hipocampo de ratas'' se quiere decir la capacidad de estimulación eléctrica tetánica de fibras colaterales de Schaffer aferentes para provocar aumentos a largo plazo en la resistencia de la transmisión sináptica en la ruta de células piramidales CA1 colateral de Schaffer en rebanadas de hipocampo de rata mantenidas in vitro (véase Ejemplo 16).
Por ``dosis terapéutica'' se quiere decir una cantidad de un compuesto que alivia en cierto grado uno o más síntomas de la enfermedad o estado del paciente. Adicionalmente, por ``dosis terapéutica'' se quiere decir una cantidad que devuelve a la normalidad, bien parcial o completamente, los parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o estado. Generalmente, es una cantidad que está entre alrededor de 1 nmol a 1 \mumol del compuesto, dependiendo de su EC_{50} (IC_{50} en el caso de un antagonista) y de la edad, tamaño, y enfermedad asociada con el paciente.
Por ``deterioro del conocimiento'' se quiere decir la capacidad para deteriorar la adquisición de memoria o el rendimiento de una tarea aprendida (véase Ejemplo 17). También se por ``deterioro del conocimiento'' se quiere decir la capacidad para interferir con los procesos normales de pensamiento racional y con el razonamiento.
Por ``interrumpir la función motora'' se quiere decir la capacidad para alterar significativamente la actividad locomotora (véase Ejemplo 12) o provocar ataxia significativa, pérdida de reflejos para voltearse, sedación o relajación del músculo (véase Ejemplo 13).
Por ``actividad locomotora'' se quiere decir la capacidad para realizar movimientos normales ambulantes.
Por ``pérdida de reflejos para voltearse'' se quiere decir la capacidad de un animal, típicamente un roedor, para enderezarse tras ser colocado en una posición supina.
Por ``vacuolización neuronal'' se quiere decir la producción de vacuolas en neuronas del córtex cingulado o córtex retrosplénico (véase Ejemplo 15).
Por ``actividad cardiovascular'' se quiere decir la capacidad para provocar cambios significativos en parámetros que incluyen, pero no se limitan, a tensión media alterior y potencia cardiaca (véase Ejemplos 18 y 19).
Por ``hiperexcitabilidad'' se quiere decir una susceptibilidad potenciada a un estímulo excitador. La hiperexcitabilidad a menudo se manifiesta como un aumento significativo en la actividad locomotora en roedores a los que se les administra un fármaco (véase Ejemplo 12).
Por ``sedación'' se quiere decir un efecto calmante, o la mitigación de la actividad y excitación. La sedación a menudo se manifiesta como una disminución significativa en la actividad locomotora en roedores a los que se les administra un fármaco (véase Ejemplo 12).
Por ``potencial abuso de tipo PCP'' se quiere decir el potencial de un fármaco a ser usado equivocadamente, como en el uso recreativo de PCP (es decir, ``polvo de ángel'') por el hombre. Se cree que el potencial abuso del tipo PCP se puede producir por la capacidad de un fármaco para no diferenciar a PCP en roedores entrenados para discriminar PCP de una disolución salina (véase Ejemplo 14).
Por ``no diferenciar a PCP'' se quiere decir que un compuesto se percibe como PCP en roedores entrenados para discriminar PCP de una disolución salina (véase Ejemplo 14).
Por ``actividad psicotomimética del tipo PCP'' se quiere decir la capacidad de un fármaco para provocar en el hombre un síndrome conductivo que se parece a la psicosis aguda, incluyendo alucinaciones visuales, paranoia, agitación, y confusión. Se cree que la actividad psicotomimética del tipo PCP se puede predecir en roedores por la capacidad de un fármaco para producir comportamientos estereotípicos del tipo PCP que incluyen ataxia, vaivén de cabeza, hiperexcitabilidad, y no diferenciación a PCP en roedores entrenados para discriminar PCP de disoluciones salinas (véase Ejemplo 12, Ejemplo 13, y Ejemplo 14).
Por ``ataxia'' se quiere decir un déficit en la coordinación muscular.
Por ``vaivén de cabeza'' se quiere decir el comportamiento estereotípico provocado en roedores por PCP, en el que la cabeza se mueve repetidamente de forma lenta y amplia de lado a lado.
Por ``composición farmacéutica'' se quiere decir un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una formulación a la que se puede añadir un compuesto para disolver o facilitar de otro modo la administración del compuesto. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua, disolución salina, y disolución salina fisiológicamente controlada. Tal composición farmacéutica se proporciona en una dosis adecuada. Tales composiciones son generalmente aquellas que están aprobadas para uso en el tratamiento de un trastorno específico por la FDA o su equivalente en países fuera de los EE.UU.
El tratamiento implica las etapas de identificar primeramente un paciente que sufre una enfermedad o trastorno neurológico mediante metodología clínica estándar, y luego tratar tal paciente con una composición de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención representa el uso de un compuesto que tiene la fórmula:
1
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo,y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y
m es independientemente un número entero de 0 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
3-(p-isopropoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(2'-metil-4',5'-diclorofenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(p-t-butilfenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(2',4'-diclorofenoxi)-3-fenil-2-metilpropilamina
3-(o-etilfenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
3-fenoxi-3-fenilpropilamina
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
\newpage
Otro aspecto destaca el uso de un compuesto que tiene la fórmula
2
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo;
y m es independientemente un número entero de 0 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
N-metil-3-(o-cloro-p-toliloxi)-3-fenil-1-metilpropilamina
N-metil-3-(p-toliloxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-cloro-p-isopropilfenoxi)-3-fenil-2-metilpropilamina
N-metil-3-(p-iodofenoxi)-3-fenil-propilamina
N-metil-3-(3-n-propilfenoxi)-3-fenil-propilamina
N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-toliloxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenil-2-metilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenil-1-metilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o,p-difluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-ethil-3-(o-iodofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-bromofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
El tercer aspecto destaca el uso de un compuesto que tiene la fórmula:
3
en la que:
(X)m se selecciona del grupo que consta de meta-fluoro, meta-cloro, orto-O-alquilo C_{1}-C_{4}, orto-metilo, orto-fluoro, orto-cloro, meta-O-alquilo C_{1}-C_{4}, meta-metilo, orto-OH, y meta-OH;
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad neurológica.
Los compuestos de la presente invención son activos en un receptor de NMDA.
Por ``paciente'' se quiere decir cualquier animal que tenga una célula con un receptor de NMDA. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Lo más preferible, el animal es un humano.
Por ``alquilo'' se quiere decir una cadena hidrocarbonada ramificada o sin ramificar que contiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, 2-metilpentilo, ciclopropilmetilo, alilo, y ciclobutilmetilo.
Por ``alquilo inferior'' se quiere decir una cadena hidrocarbonada ramificada o sin ramificar que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono, cuyos ejemplos se enumeran en este documento.
Por ``hidroxialquilo'' se quiere decir un grupo alquílico como se define anteriormente, sustituido con un grupo hidroxilo.
Por ``alquilfenilo'' se quiere decir un grupo alquilo como se define anteriormente, sustituido por un grupo fenilo.
Por ``acilo'' se quiere decir -C(O)R, en el que R es H o alquilo según se define anteriormente, tal como, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, o butirilo;
o R es -O-alquilo, tal como en carbonatos de alquilo, o R es N-alquilo, tal como en carbamatos de alquilo.
Por ``cicloalquilo'' se quiere decir una cadena hidrocarbonada cíclica ramificada o sin ramificar que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono.
Aspectos preferidos son aquellas realizaciones en las que (X)m se selecciona independientemente del grupo que consta de meta-fluoro, meta-cloro, orto-O-alquilo inferior, orto-metilo, orto-fluoro, orto-cloro, meta-O-alquilo inferior, meta-metilo, orto-OH, y meta-OH; cada R^{1} se selecciona independiente del grupo que consta de -H y metilo; y cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H y metilo.
Aspectos especialmente preferidos son aquellas realizaciones en las que (X)m es meta-fluoro; NR^{3} se selecciona del grupo que consta de NH y N-metilo; y cada R^{1} y R^{2} es -H.
Otras realizaciones preferidas de la presente invención se refieren al uso de un compuesto que se selecciona del grupo que consta de:
4
5
6
601
600
7
8
9
10
11
1100
12
y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
Preferiblemente, el compuesto a administrar tiene un IC_{50} \leq 10 \muM en un receptor de NMDA, más preferiblemente \leq 2,5 \muM, y lo más preferible \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA.
En realizaciones adicionales preferidas, la invención usa compuestos con un I.C._{50} \leq \muM en un receptor de NMDA seleccionado del grupo que consta de los compuestos 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, y 150, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones más preferidas, la invención usa compuestos con un IC_{50} \leq 2,5 \muM en un receptor de NMDA seleccionado del grupo que consta de los compuestos 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, y 150, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consta de los compuestos 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 82, 83, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 102, 103, 105, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 144, 145, 148, 149, y 150, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones particularmente preferidas, la invención usa un compuesto con una IC_{50} \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA seleccionado del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 82, 83, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 126, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 142, 144, 145, 147, 148, 149, y 150, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones más preferidas, la invención usa un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 60, 66, 69, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 142, 144, 145, 148, 149, y 150, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones particularmente preferidas, la invención usa un compuesto seleccionado del grupo que consta del compuesto 60, 119, y 144, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones particularmente preferidas, la invención usa un compuesto seleccionado del grupo que consta del compuesto 60, 119, y 144, y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona además arilalquilaminas simplificadas como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Preferiblemente, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 10 \muM en un receptor de NMDA. Más preferiblemente, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 5 \muM, más preferiblemente \leq 2,5 \muM, y lo más preferible \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA.
En realizaciones preferidas, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 10 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 78, 79, 82, 83, 84, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 101, 102, 103, 105, 107, 108, 109, 111, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 134, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 141, 142, 143, 144, 145, 148, 149, y 150. En otras realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 82, 83, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 102, 103, 105, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones más preferidas, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 2,5 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 82, 83, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 82, 83, 89, 90, 93, 94, 95, 96, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 126, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones preferidas, el compuesto se selecciona del grupo que consta del compuesto 60, 66, 69, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 136, 137, 138, 142, 144, 145, 148,149, y 150.
En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto se selecciona del grupo que consta del compuesto 60, 119, y 144.
En realizaciones más particularmente preferidas, el compuesto se selecciona del grupo que consta del compuesto 60, 119, y 144.
También se proporciona en un aspecto de la invención composiciones farmacéuticas útiles para tratar un paciente que tiene una enfermedad o trastorno neurológico como se define en las reivindicaciones adjuntas. Las composiciones farmacéuticas se proporcionan en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una dosis apropiada. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de sales y complejos farmacéuticamente aceptables, como es conocido por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 10 \muM en un receptor de NMDA. Más preferiblemente, el compuesto tiene una IC_{50} \leq 5 \muM, más preferiblemente \leq 2,5 \muM, y lo más preferible \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA.
En realizaciones adicionales preferidas, la composición farmacéutica comprende un compuesto con una IC_{50} \leq < 10 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, y 150. Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 78, 79, 82, 83, 84, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 98, 101, 102, 103, 105, 107, 108, 109, 111, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 134, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 141, 142, 143, 144, 145, 148, 149, y 150.
En otras realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 82, 83, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 102, 103, 105, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138, 139, 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones más preferidas, la composición farmacéutica comprende un compuesto con una IC_{50} \leq 2,5 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 75, 76, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 142, 144, 145, 146, 148, 149, y 150. Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 76, 82, 83, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 111, 115, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 139, 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones particularmente preferidas, la composición farmacéutica comprende un compuesto con una IC_{50} \leq 0,5 \muM en un receptor de NMDA, y se selecciona del grupo que consta del compuesto 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 82, 83, 89, 90, 93, 94, 95, 96, 97, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 126, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 142, 144, 145, 148, 149, y 150. Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 82, 83, 89, 90, 93, 94, 95, 96, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 126, 135, 136, 137, 138 (profármaco potencial), 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones más preferidas, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta del compuesto 60, 66, 69, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 136, 137, 138, 142, 144, 145, 148, 149, y 150. Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo que consta del compuesto 60, 66, 69, 103, 111, 118, 119, 120, 122, 136, 137, 138, 142, 144, 145, 148, 149, y 150.
En realizaciones más particularmente preferidas, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta del compuesto 60, 119, y 144.
Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 60, 119, y 144.
Se pueden realizar modificaciones estructurales a los compuestos, tales como 60, que no se añadan materialmente a las relaciones de estructura y actividad (SAR) ilustradas aquí. Por ejemplo, se puede lograr la sustitución bioisostérica exitosa de grupos fenílicos opcionalmente sustituidos, tales como los que aparecen en el compuesto 60, con otros grupos o sistemas aromáticos (por ejemplo, naftilo, naftoxi, bencilo, fenoxi, feniltio), alifáticos (alquilo, por ejemplo isopropilo), cicloalifáticos (cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo), heterocíclico (por ejemplo, piridilo, furanilo, tiofuranilo (tiofenilo)), u otros grupos funcionales o sistemas lipófilos o semipolares, como es bien conocido en la técnica, y dará compuestos (homólogos estructurales, análogos, y/o congéneres) clínicamente exitosos con propiedades biofarmacéuticas similares y actividad en el receptor de NMDA (por ejemplo, véase los compuestos 75, 79, 83, 89, 119-122, 125, 126, 128, 130, 132, 137, 144, y 145). Por ejemplo, tales sustituciones se han usado para efectuar en gran medida en el desarrollo de SAR entre otros grupos de agentes farmacéuticos sintéticos muy exitosos química y comercialmente tales como las antihistaminas H_{1} clásicas, anticolinérgicos (antimuscarínicos; por ejemplo, anti-Parkinsonianos), antidepresivos (incluyendo compuestos tricíclicos), y analgésicos opioides [Véase, Foye et al. (Eds.), Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed., Lea and Febiger/Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 1995, p. 233, 265, 281-282, 340-341, 418-427, y 430; Prous, J.R., The Year's Drug News, Therapeutic Targets - 1995 Edition, Prous Science Publishers, Barcelona, Spain, 1995, p. 13, 55-56, 58-59, 74, 89, 144-145, 152, 296-297, y 317]. De forma similar, la sustitución bioisostérica de los grupos metilénicos o metínicos en la cadena principal propílica de compuestos tales como 60 con, por ejemplo, oxígeno, azufre, o nitrógeno, producirá compuestos clínicamente útiles activos en el receptor de NMDA con propiedades biofarmacéuticas similarmente útiles, o como 88 (una estructura modificada ``de tipo antihistamínico H_{1} clásico''), que se puede optimizar posteriormente para la actividad en el receptor de NMDA preparando, por ejemplo, el compuesto o compuestos correspondientes que contienen, por ejemplo, un grupo o grupos (bis)(3-fluorofenílico), como se define por la presente invención. La cadena principal propílica de los compuestos tales como 60 también se pueden modificar de forma exitosa mediante incorporación de sistemas anulares (como en los compuestos 102 y 111) y/o instauración (por ejemplo, un doble enlace, como en los compuestos 81, 106, 109, y 139) para dar compuestos adicionales clínicamente útiles activos en el receptor de NMDA, de la presente invención (véase compuestos citados a continuación).
El método para obtener un agente terapéutico puede comprender las etapas de seleccionar dicho agente determinando si dicho agente es activo en un canal de calcio operado por el receptor, y sintetizando dicho agente terapéutico en una cantidad suficiente para proporcionar dicho agente en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente. Dicha selección se puede realizar por métodos conocidos por aquellos expertos normalmente en la técnica, y puede realizarse, por ejemplo, mediante los métodos expuestos en este documento. Los expertos en la técnica también están familiarizados con métodos usados para sintetizar agentes terapéuticos en cantidades suficientes para ser proporcionados en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En un aspecto preferido, dicho canal de calcio operado por el receptor es un receptor de NMDA. En un aspecto más preferido, dicho método comprende además la etapa de añadir un vehículo farmacéuticamente aceptable a dicho agente.
Otras características y ventajas de la invención se dan manifiestas a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas de la misma, y a partir de las reivindicaciones.
Descripción de las realizaciones preferidas Ensayos para antagonistas potentes y selectivos de canales de calcio operados por el receptor en el SNC de los Mamíferos
Las propiedades deseadas de un fármaco incluyen: una elevada afinidad y selectividad por los canales de Ca^{2+} operados por el receptor, tales como aquellos presentes en complejos de ionóforo-receptor de NMDA, AMPA y colinérgico nicotínico (comparado con las respuestas mediadas vía otros receptores neurotransmisores, canales iónicos operados por receptores neurotransmisores, o canales iónicos dependientes del voltajes), y un antagonismo no competitivo de dichos canales de Ca^{2+} operados por el receptor.
El complejo del ionóforo-receptor de NMDA se utiliza como un ejemplo de un canal de Ca^{2+} operado por el receptor. La activación del receptor de NMDA abre un canal selectivo de un catión que permite el influjo de Ca^{2+} y Na^{+} extracelulares, dando como resultado un aumento en [Ca^{2+}]_{i} y la despolarización de la membrana celular. Se usaron medidas de [Ca^{2+}]_{i} como ensayos primarios para detectar la actividad de los compuestos arilalquilamínicos sobre receptores de NMDA. Se examinaron arilalquilaminas purificadas, arilalquilaminas sintéticas, y análogos sintéticos de arilalquilaminas para determinar la actividad en ensayos in vitro capaces de medir la actividad del receptor de glutamato. Otros análogos sintéticos simplificados generalmente constan de grupos cromóforos aromáticos adecuadamente sustituidos unidos a un resto alquil(poli)amina (véase los compuestos 54 a 69, a continuación).
Se desarrolló un ensayo primario que proporciona un índice funcional de la actividad del receptor de glutamato y que permite una selección con alto rendimiento. Se usaron cultivos primarios de células granulares cerebrales de rata cargadas con el indicador fluorimétrico fura-2 para medir cambios en [Ca^{2+}]_{i} provocados por NMDA y su coagonista glicina. Este ensayo proporciona un índice extremadamente sensible y preciso de la actividad del receptor de NMDA. Los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} provocados por NMDA dependen de la presencia de glicina, y son bloqueados por Mg^{2+} o antagonistas extracelulares que actúan en los sitios de unión de glutamato, glicina, o MK-801. Los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} provocados por NMDA/glicina se distinguen fácilmente de aquellos que resultan de la despolarización por su refractabilidad a la inhibición mediante bloqueantes de canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje. Esta fidelidad con la que las medidas de [Ca^{2+}]_{i} corrobora los resultados obtenidos mediante estudios electrofisiológicos y de unión a ligando sugiere que tales medidas reflejan estrechamente la activación del complejo del ionóforo-receptor de NMDA.
Ejemplo 1 Inhibición potente no competitiva de la función del receptor de NMDA
Se midieron los efectos inhibidores preferentes de arilalquilaminas sobre incrementos mediados por el receptor de NMDA en [Ca^{2+}]_{i} en células granulares cerebrales de ratas cultivadas. Los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} fueron provocados por adición de NMDA/glicina (50 \muM/1 \muM) en presencia o ausencia de concentraciones diferentes de cada compuesto de ensayo. Los valores IC_{50} se derivaron para cada compuesto de ensayo usando de 2 a 8 experimentos separados por compuesto de ensayo, y el nivel de error estándar fue menor de 10% del valor medio para cada compuesto.
Todas las arilalquilaminas ensayadas bloquearon aumentos en la [Ca^{2+}]_{i} en células granulares cerebrales provocadas por NMDA/glicina. Muchas de las arilalquilaminas ensayadas fueron más potentes que los antagonistas competitivos tales como AP5 (IC_{50} = 15 \mum). Los efectos inhibidores de las arilalquilaminas no fueron superados aumentando las concentraciones de NMDA o de glicina. Es decir, no se observaron cambios en la EC_{50} tanto para NMDA o para la glicina. De este modo, las arilalquilaminas son antagonistas no competitivos en el complejo ionóforo-receptor de NMDA, y actúan bien en el sitio de unión del glutamato bien en el sitio de unión de la glicina.
Ejemplo 2 Actividad frente a la función del receptor de AMPA y de kainato
Las medidas de [Ca^{2+}]_{i} en células granulares cerebrales también se pueden usar para monitorizar la activación de los receptores de kainato o AMPA nativos presentes en este tejido. Aunque los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} provocados por estos agonistas son de una magnitud menor de aquellos provocados por NMDA/glicina, tales respuestas son robustas y se pueden usar para determinar precisamente la especificidad de acción de las arilalquilaminas sobre subtipos de receptores de glutamato farmacológicamente definidos. Medidas comparativas del [Ca^{2+}]_{i} revelaron una distinción clara en la selectividad por el receptor de las arilalquilaminas. Algunos, como JSTX-3 (toxina de la araña Joro procedentes de la araña Nephila clavata), fueron antagonistas más potentes de respuestas provocadas por kainato (100 \muM) o AMPA (30 \muM).
Actividad neuroprotectora
Las propiedades deseadas de un fármaco neuroprotector incluyen lo siguiente. (1) El fármaco se puede administrar por vías orales o inyectables (es decir, no se rompe significativamente en el estómago, intestino o en el sistema vascular, y de este modo alcanza los tejidos a tratar en una cantidad terapéuticamente efectiva). Tales fármacos se usaron fácilmente en roedores para determinar su biodisponibilidad. (2) El fármaco muestra actividad neuroprotectora (es decir, eficacia) cuando se administra tras un ataque isquémico (apoplejía, asfixia) o lesión traumática (trauma cerebral, lesión de la médula espinal). (3) El fármaco están exento de o tiene efectos secundarios mínimos, tal como disminución del conocimiento, interrupción del comportamiento motor, sedación o hiperexcitabilidad, vacuolización neuronal, actividad cardiovascular, abuso potencial de tipo PCP, o actividad psicotomimética de tipo PCP.
Aunque el glutamato es el transmisor sinóptico fisiolígico, la exposición crónica al glutamato conduce a la muerte de la célula neuronal. La mayoría de la neurodegeneración provocada por el glutamato parece estar mediada por receptores de NMDA, y resulta directamente de niveles crónicamente elevados de Ca^{2+}. Ahora existe una base experimental intensa para la observación de que los receptores de NMDA y AMPA jueguen un papel importante mediando la degeneración neuronal tras una apoplejía u otro suceso isquémico/hipósico (Choi, Glutamate neurotixicity and diseases of the nervous system. Neuron 1: 623, 1988). La mayoría de esta prueba se basa en la capacidad de los antagonistas competitivos o no competitivos del receptor de NMDA o AMPA para bloquear efectivamente la muerte de la célula neuronal tanto en modelos in vitro e in vivo de apoplejía.
Ejemplo 3 Protección de la neurona cortical
Para determinar el efecto neuroprotector in vitro de lasarilalquilaminas, se expusieron neuronas corticales de ratón hecho crecer en cultivo durante 5 minutos a NMDA, y se monitorizó la muerte cerebral tras 24 horas midiendo la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH), una enzima citoplásmica que se libera de las células que mueren (Choi et al., Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J. Neurosci. 7: 357, 1987).
Se realizaron análisis más rigurosos para determinar la eficacia terapéutica potencial implicada en modelos de apoplejía in vivo. En estos modelos, se bloquea temporalmente el suministro de sangre pinzando las arterias principales que van al cerebro.
Ejemplo 4 Oclusión de la arteria carótida bilateral
El primer ensayo fue el modelo de isquemia de prosencéfalo por oclusión bilateral normal de la arteria carótida realizado en el gerbo (Karpiak et al., Animal models for the study of drugs in ischemic stroke. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29: 403, 1989; Ginsberg y Busto, Rodent models of cerebral isquemia. Stroke 20: 1627, 1989). Se interrumpió durante 7 minutos el flujo sanguíneo al cerebro pinzando las arterias carótidas. Se administraron los compuestos de ensayo como una dosis única dada intraperitonealmente (i.p.) 30 minutos tras reinstaurar el flujo sanguíneo. Durante el transcurso de estos experimentos, la temperatura corporal del interior de los animales se mantuvo a 37ºC para evitar cualquier reacción hipotérmica. Se ha demostrado que muchos antagonistas del receptor de NMDA provocan hipotermia, y este efecto puede tener que ver mucho con el efecto protector de estos compuestos. Los cerebros se examinaron para determinar la muerte de las células neuronales 4 días después tiñendo con plata secciones del cerebro y cuantificando la muerte mediante análisis morfométricos.
Ejemplo 5 Oclusión de la arteria cerebral media
El modelo de apoplejía de la arteria cerebral media realizado en la rata (Karpiak et al., Animal models for the study of drugs in ischemic stroke. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29: 403, 1989; Ginsberg y Busto, Rodent models of cerebral ischemia. Stroke 20: 1627, 1989) es diferente del modelo en gerbo debido a que da como resultado un infarto cerebral más restringido, y se aproxima de este modo a un tipo diferente de apoplejía (apoplejía trombótica focal). En el primer estudio que usa este modelo de apoplejía, se ocluyó permanentemente una arteria cerebral mediante ligamiento quirúrgico. Los compuestos de ensayo se administraron 30 minutos tras la oclusión mediante una inyección intraperitoneal (i.p.) única. Durante el transcurso de estos experimentos, la temperatura corporal del interior de los animales se mantuvo a 37ºC para evitar cualquier reacción hipotérmica. Los cerebros se analizaron histológicamente para determinar la pérdida de células neuronales 24 horas después. Los volúmenes del infarto se calcularon usando el área de palidez histológica a partir de 10 portaobjetos e integrando la distancia entre cada sección sucesiva.
En el segundo estudio de la isquemia cerebral focal en la rata, se ocluyó permanentemente la arteria cerebral media haciendo pasar una pequeña pieza de hilo de sutura a través de la arteria carótida a la región de la arteria cerebral media. La temperatura corporal del interior se mantuvo a 37ºC.
En un tercer modelo de isquemia cerebral focal en la rata, se produjo un infarto isquémico mediante el método fototrombótico usando el colorante Rosa Bengala.
En un cuarto modelo de isquemia cerebral focal en la rata, se ocluyó temporalmente la arteria cerebral media a fin de pasar una pequeña pieza de hilo de sutura a través de la arteria carótida a la región de la arteria cerebral media. El hilo de sutura se retiró tras un período isquémico de 2 horas. La temperatura corporal del interior se mantuvo a 37ºC.
Actividad anticonvulsiva
Las propiedades deseadas de un fármaco anticonvulsivo incluyen: el fármaco se puede administrar por vía oral o inyectable; el fármaco muestra actividad anticonvulsiva efectiva frente a varios tipos de ataque, incluyendo, pero no limitándose, a ataques parciales simples, ataques parciales complejos, estados epilépticos, y ataques inducidos por trauma tales como los que aparecen tras lesión cerebral, incluyendo cirugía cerebral; y el fármaco está exento de o tiene efectos secundarios mínimos tales como deterioro del conocimiento, interrupción del comportamiento motor, sedación o hiperexcitabilidad, vacuolización neuronal, actividad cardiovascular, abuso potencial semejante a PCP, o actividad psicotomimética similar a PCP.
El glutamato es el transmisor excitador principal en el cerebro, y de este modo desempeña un papel importante en la actividad de los ataques, y contribuye a la patogénesis de la epilepsia. Gran parte de la evidencia que favorece un papel importante para receptores de glutamato en la epilepsia deriva de estudios farmacológicos que demuestran que los agonistas del receptor de glutamato provocan ataques, y que los antagonistas de los receptores de NMDA y AMPA son anticonvulsionantes efectivos cuando se administran in vivo. Hay numerosos modelos in vivo que implican diferentes tipos de ataques y efectos de comportamiento que son importantes para las formas clínicamente distintas de la epilepsia. De este modo, es prudente ensayar para determinar los efectos en varios modelos, debido a que puede ser una sobresimplificación suponer que el mismo mecanismo subyace en todas las formas de actividad de ataque.
Ejemplo 6 Actividad bloqueante convulsionante
En estudios iniciales, se examinó la capacidad de las arilalquilaminas para bloquear los ataques inducidos por kainato, picrotoxina o bicuculina. Cada uno de estos convulsionantes actúan a través de un mecanismo diferente, y los ataques provocados por kainato son cualitativamente diferentes de los provocados por picrotoxina o bicuculina. En estos experimentos, se administró intravenosamente (i.v.) una fracción de veneno de Agelenopsis aperta que contiene varias toxinas arilalquilamínicas 5 minutos antes de picrotoxina o bicuculina, y 5 minutos después de la administración de kainato. Las arilalquilaminas disminuyeron los ataques inducidos por estos tres agentes. Los efectos de la picrotoxina o bicuculina fueron tan graves que los 19 animales del control murieron en 25 minutos. Por contra, no hubo muertes en los 9 animales pretratados con las arilalquilaminas. De hecho, solo alrededor de la mitad de los animales tratados con las arilalquilaminas no mostraron convulsiones en absoluto, y aquellos síntomas cedieron en una hora. Estos resultados demuestras efectos claros anticonvulsionantes de las arilalquilaminas y alentaron estudios posteriores usando arilalquilaminas purificadas y sus análogos.
Ejemplo 7 Estímulos para los ataques
Inicialmente se usaron tres modelos de ensayo diferentes inductores de ataques en este segundo grupo de estudios, y las arilalquilaminas demostraron ser efectivas como anticonvulsionantes en dos de tales modelos. Los primeros dos modelos usaron ratones DBA/2 que son propensos a ataques audiogénicos. Los ataques fueron provocados por sonido (tono de la campana de 109 dBs) o la administración intraperitoneal (o.p.) de NMDA (56 mg/kg). Las sustancias de ensayo se administraron 15-30 minutos antes del estímulo convulsionante. El número de ataques clónicos se registró durante 1 minuto tras es estímulo audiogénico, o durante 15 minutos tras la administración de NMDA.
Actividad analgésica
Las propiedades de un fármaco analgésico incluyen: el fármaco se puede administrar mediante vía oral o inyectable; el fármaco muestra actividad analgésica; el fármaco está exento de o tiene mínimos efectos secundarios tales como deterioro del conocimiento, interrupción del comportamiento motor, sedación o hiperexcitabilidad, vacuolización neuronal, actividad cardiovascular, abuso potencial de tipo PCP, o actividad psicotomimética de tipo PCP.
Las respuestas mediadas por el receptor de glutamato y de NMDA pueden desempeñar un papel en ciertos tipos de percepción del dolor (Dickenson, A cure for wind up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. Trends Pharmacol. Sci. 11: 302, 1990).
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Ejemplo 8 Ensayo de respuesta al retorcimiento
En la primera serie de experimentos, se administró a los animales un estímulo desagradable (2-fenil-1,4-benzoquinona, PBQ) que provoca una respuesta de retorcimiento (estiramiento abdominal). Típicamente, se registra el número de retorcimientos que aparecen en un periodo de observación de 5 minutos. Los fármacos analgésicos clásicos, tales como morfina, son efectivos disminuyendo el número de retorcimiento provocados por PBQ (bloqueo del 100% de la respuesta al retorcimiento a 4 mg/kg i.p.). Los agentes antiinflamatorios no esteroideos son igualmente efectivos en este modelo.
Ejemplo 9 Ensayo de la plancha caliente
En este modelo de la actividad analgésica, se administraron a los ratones sustancias de ensayo s.c. 30 minutos antes de ser colocados en una plancha caliente (50ºC). El tiempo que toman para lamer la pata o saltar de la plancha en un índice de la actividad analgésica, y los analgésicos efectivos aumentan la latencia a lamerse o a saltar. La morfina (5,6 mg/kg) aumentó la latencia la latencia a saltar en un 765%.
Ejemplo 10 Ensayo del coletazo
En este ensayo estándar, el estímulo nocirreceptor térmico fue agua caliente a 52ºC, tomándose la latencia al coletear o a la retirada como el punto final.
Ejemplo 11 Ensayo de la formalina
Se habituaron ratas macho Sprague-Dawley a una cámara de observación durante al menos 1 hora antes de recibir una inyección de formalina diluida (5%) en un volumen de 50 \mu1 en la pata trasera izquierda. Las respuestas de comportamiento se monitorizaron inmediatamente después de la inyección s.c. de formalina en la superficie dorsal de la pata contando el número de estremecimientos mostrados por el animal. Los comportamientos fueron monitorizados durante al menos 50 minutos después de la inyección de formalina, y se registraron como respuestas de fase temprana (0 - 10 minutos tras la formalina) y respuestas de fase tardía (20 - 50 minutos tras la formalina). Los compuestos se inyectaron intratecalmente (i.t.) 10 minutos antes de la formalina (pre-tratamiento), o 10 minutos después de la formalina (post-tratamiento) en un volumen de 5 \mu1.
La administración intraplantar de formalina produjo una respuesta bifásica típica de comportamiento de estremecimiento, habitualmente descrito como las respuestas de fase temprana y tardía.
Tomados juntos, los resultados obtenidos con los ensayos de la plancha caliente, el coletazo y la formalina demuestran que las arilalquilaminas tienen una actividad analgésica significativa en varios modelos de roedores de dolor agudo. El ensayo de la formalina demuestra adicionalmente que las arilalquilaminas son efectivas en un modelo animal de dolor crónico. De forma importante, las arilalquilaminas poseen actividad analgésica significativa cuando se administran tras el estímulo de la formalina. Este perfil de actividad distingue claramente las arilalquilaminas de los antagonistas estándares del receptor de NMDA, tales como MK-801.
Efectos secundarios de las arilalquilaminas
Dado el papel importante que desempeñan los receptores de NMDA en diversas funciones cerebrales, no es sorprendente hallar que los antagonistas de este receptor estén asociados típicamente con ciertos efectos secundarios indeseables. De hecho, es esta propiedad la que proporciona el mayor obstáculo para desarrollar terapias que señalen como diana a los receptores de NMDA. Los principales efectos secundarios, que caracterizan tanto antagonistas competitivos como no competitivos, son una actividad psicotomimética de tipo PCP, deterioro del comportamiento motor, sedación o hiperexcitabilidad, deterioro de las capacidades cognitivas, vacuolización neuronal, o efectos cardiovasculares (Willetts et al., The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonist. Trends Pharmacol. Sci. 11: 423, 1990; Olney et al., Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science 244: 1360, 1989). El efecto psicotomimético asociado con la inhibición de las respuestas mediadas con el receptor de NMDA se epitomiza en la respuesta de fenciclidina (PCP) o ``polvo de ángel'' que actúan en el sitio de unión de MK-801. El deterioro de la capacidad cognitiva está asociado con el importante papel que los receptores de NMDA desempeñan normalmente en el aprendizaje y la memoria.
Se sabe relativamente menos respecto del efecto secundario de los antagonistas del receptor de AMPA. Sin embargo, se hace claro que tales compuestos también provocan deterioro motor, ataxia y sedación profunda.
La actividad de las arilalquilaminas se examinaron en modelos animales que indican el deterioro motor, sedación y la actividad psicotomimética así como modelos tanto in vitro como in vivo de aprendizaje y memoria.
(a) Actividad psicotomimética de tipo PCP
En roedores, tanto los antagonistas como no competitivos del receptor de NMDA producen un comportamiento estereotípico de tipo PCP caracterizado por hiperactividad, vaivén de cabeza, y ataxia (Willetts et al., The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists. Trends Pharmacol. Sci. 11: 423, 1990; Snell y Johnson, In: Excitatory Amino Acids in Health and Disease, John Wiley & Sons, p. 261, 1988). Se ha investigado si las arilalquilaminas provocarían tales comportamientos. Además, se ha investigado si las arilalquilaminas sustituirían a la PCP en ratas entrenadas para discriminar PCP de disolución salina (Willetts et al., The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists. Trends Pharmacol. Sci. 11: 423, 1990), y si las arilalquilaminas provocarían una vacuolización neuronal de tipo PCP (Olney et al., Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science 244: 1360, 1989).
Ejemplo 12 Actividad locomotora
El primer ensayo monitoriza simplemente la actividad locomotora durante la primera hora tras la administración periférica (s.c. o i.p.) de la sustancia de ensayo.
Ejemplo 13 Alteración motora
En el primer ensayo, se examinó la alteración motora generalizada en el ensayo de cuadrícula invertida. En este ensayo, los animales se colocaron en una cuadrícula de agujeros de alambre suspendida de una barra metálica giratoria que se puede invertir. Los animales se puntúan entonces por su capacidad para trepar a la parte superior o colgarse de la cuadrícula. Los animales con grave alteración motora caen de la cuadrícula. Este ensayo proporciona un índice de ``trastorno del comportamiento'' que puede resultar de la ataxia, pérdida del reflejo a voltearse, sedación, o relajación muscular.
El segundo ensayo de la alteración motora aguda fue el ensayo de las varillas giratorias. En este ensayo, se les inyectó a ratones Frings y CF1 con un compuesto de ensayo, y se colocaron en una varilla con agarres que giraba a una velocidad de 6 rpm. Se determinó la capacidad de los ratones para mantener el equilibrio durante largos períodos de tiempo; aquellos ratones que fueron incapaces de mantener el equilibrio sobre la varilla giratoria durante 1 minuto en cada una de las 3 pruebas se consideraron alterados.
Ejemplo 14 Discriminación de PCP
En este ensayo, las ratas, a las que se les había entrenado para presionar una palanca mediante refuerzo con alimentos, deben seleccionar cuál de las dos palancas en sus jaulas es la correcta. El único estímulo que tuvieron para seleccionar la palanca correcta es su capacidad para detectar si recibieron una inyección de PCP o de vehículo. Tras alrededor de dos meses de entrenamiento, las ratas fueron muy buenas discriminando inyecciones de PCP de las inyecciones de vehículo, y entonces se pueden ensayar con otros fármacos para determinar si se han estimulado como PCP. Cuando se ensayaron en este procedimiento, se sustituyeron por otros fármacos que se sabe producen una intoxicación de tipo PCP, por PCP. Estos fármacos incluyen diversos análogos de PCP tales como quetamina y el antagonista no competitivo del receptor de NMDA, MK-801.
Ejemplo 15
La administración de compuestos tales como PCP y MK-801 a ratas produce un efecto neurotóxico denominado vacuolización neuronal. Tras una dosis única de tales compuestos, se han encontrado vacuolas en neuronas centrales particulares, especialmente aquellas en el córtex cingulado y el córtex retrosplénico.
Tomados juntos, los resultados sobre la actividad locomotora, alteración motora, discriminación de PCP y vacuolización neuronal, sugieren fuertemente que las arilalquilaminas estarán desprovistas de efectos secundarios de tipo PCP en el hombre.
(b) Alteración cognitiva
Una de las principales razones para postular un papel de los receptores de NMDA en la memoria y en el aprendizaje deriva de estudios celulares en la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo de ratas. La LTP es un aumento duradero en la magnitud de las respuestas sinápticas producidas por estimulación sináptica breve pero intensa. Desde el descubrimiento de este fenómeno, se ha convertido en el modelo celular preeminente de aprendizaje en el cerebro de los vertebrados (Teyler and Discenna, Long-term potentiation. Annu. Rev. Neurosci. 10: 131, 1987). La transmisión en las sinapsis formadas por colaterales de Schaffer sobre células piramidales CA1 está mediada por receptores de NMDA y de AMPA. Tras un breve estímulo tetanizante, la magnitud de la punta de población (una medida de transmisión sináptica) se aumenta enormemente y permanece así durante horas. Se ha demostrado que todos los antagonistas competitivos y no competitivos conocidos de los receptores de NMDA bloquean la LTP en el hipocampo de las ratas, mientras que los antagonistas de los receptores no NMDA no tienen ningún efecto (Collingridge and Davis, In: The NMDA Receptor, IRL Press. P. 123, 1989). Esto apoya un papel de los receptores de NMDA en la memoria y el aprendizaje.
Ejemplo 16 Ensayo LTP
Se examinaron los efectos de arilalquilaminas seleccionadas y de patrones de la bibliografía para determinar los efectos sobre LTP en rebanadas de hipocampo de rata. Como se ha anticipado, todos los antagonistas convencionales competitivos (AP5 y AP7) y no competitivos (MK-801 e ifenprodilo) de los receptores de NMDA inhibieron la inducción de LTP en el hipocampo. Las rebanadas de hipocampo de rata se sobreinfundieron durante 30-60 minutos con un compuesto de ensayo antes de administrar un estímulo tetanizante que consta de 3 trenes, separados por 500 mseg, de 100 Hz durante 1 segundo cada una. Se monitorizó la amplitud de la respuesta durante 15 minutos adicionales tras el tétano. El estímulo tetanizante provocó un incremento medio de 95% en la amplitud de la respuesta sináptica. La inducción de LTP se bloqueó significativamente (p \leq 0,05) por antagonistas competitivos (AP5, AP7) o no competitivos (MK-801, ifenprodilo) del receptor de NMDA. Bastante sorprendentemente, ninguna de las arilalquilaminas ensayadas bloquearon la inducción de LTP (p > 0,05), incluso cuando se usaron en concentraciones elevadas (100-300 \muM) que provocó cierta inhibición de la respuesta del control.
Estos resultados destacan aún otra característica única e importante de las arilalquilaminas. Las arilalquilaminas son la primera, y hasta la fecha la única, clase de compuestos que muestran ser antagonistas selectivos y potentes del receptor de NMDA que no bloquean la inducción de LTP. Esto refleja probablemente el nuevo mecanismo y sitio de acción de las arilalquilaminas, y sugiere que los fármacos que señalan como diana al nuevo sitio sobre el receptor de NMDA carecerá de forma similar de efectos sobre LTP. Puesto que la LTP es un modelo celular primario para el aprendizaje y la memoria en el SNC de los mamíferos, sugiere adicionalmente que tales fármacos carecerán de efectos perniciosos sobre el comportamiento cognitivo.
Ejemplo 17 Ensayos de aprendizaje
En este ensayo, se entrenó a las ratas para doblar alternativamente en un laberinto en forma de T para buscar la recompensa de alimento. Para comparación se incluyó el MK-801. Los compuestos de ensayo se administraron i.p. 15 minutos antes del ensayo. Los animales del control hicieron la elección correcta alrededor de 80% de las mismas. Dosis crecientes de MK-801 disminuyeron progresivamente el número de elecciones correctas, y este decrecimiento en el comportamiento estuvo acompañado por hiperactividad.
Aunque el MK-801 disminuyó el comportamiento de aprendizaje en paralelo con aumentos en la actividad locomotora, otros estudios que usan diferentes modelos en roedores y primates han demostrado una disociación clara entre los efectos sobre el aprendizaje y la locomoción. De este modo, tanto los antagonistas competitivos como no competitivos del receptor de NMDA alteran el aprendizaje a dosis que no provocan ningún cambio manifiesto en el comportamiento motor. Esto demuestra que los antagonistas convencionales del receptor de NMDA alteran el aprendizaje independientemente de otros efectos secundarios. Los resultados del ensayo del laberinto en forma de T demuestran que las arilalquilaminas no alteran el aprendizaje incluso a dosis que provocan cierta disminución en la actividad locomotora.
En una segunda serie de experimentos, se evaluó el efecto sobre el aprendizaje en la tarea del laberinto de agua de Morris. En este ensayo, se colocó una plataforma escondida en una localización fija en un tanque de acero circular, y se sumergió 2 cm por debajo de la superficie del agua. Se dio a las ratas 3 pruebas por día con un intervalo entre prueba de 10 minutos durante 5 días. Una prueba se inició colocando la rata en el agua, con la nariz contra la pared del tanque, en una de las tres localizaciones de partida predeterminadas. El orden de la localización de partida se varió diariamente. Se midió el aprendizaje como una disminución en el tiempo requerido para nadar hasta la plataforma. Si un animal fallaba al localizar la plataforma dentro de 60 segundos tras el comienzo de la prueba, se guiaba manualmente a la rata hasta ella. Los animales permanecieron sobre la plataforma durante 10 segundos antes ser retirados del tanque. Diez minutos después de que la última prueba de entrenamiento en el quinto día, los animales recibieron un ensayo de sondeo. La plataforma se retiró durante esta prueba, y se dejó a los animales nadar durante 60 segundos para determinar la tendencia espacial para la localización de la plataforma. Para esta tarea se registraron dos medidas: la latencia para cruzar primero el área en la que estuvo la plataforma, y el número total de cruces.
Los resultados de esta tarea de aprendizaje son alentadores. Sugieren que las arilalquilaminas carezcan de déficits de aprendizaje y de memoria que tipifican otros antagonistas del receptor de NMDA. De hecho, hay una sugerencia de que las arilalquilaminas pueden ser incluso nootrópicas (potenciadores de la memoria).
(c) Efectos cardiovasculares
Los estudios in vivo con ciertas arilalquilaminas revelan un efecto hipotensor de estos compuestos, especialmente a dosis elevadas. En base a estos resultados, se llevó a cabo un estudio sistemático de los efectos de las arilalquilaminas sobre la función cardiovascular.
Ejemplo 18 Inhibición de los canales de Ca^{2+}0
Se ha descubierto que algunas de las alrilalquilaminas son inhibidores bastante potentes de los canales Ca^{2+} sensibles al voltaje, específicamente aquellos sensibles a la inhibición por dihidropiridinas (canales de tipo L). Tales efectos sobre el músculo liso vascular harían esperar una dilatación de los vasos sanguíneos y provocar una caída en la presión arterial, produciendo de este modo la hipotensión.
La capacidad de las arilalquilaminas para inhibir los canales de Ca^{2+} sensibles a dihidropiridina se examinó en células granulares cerebrales y en una estirpe celular del músculo liso aórtico de rata, las células A_{7}r5. Globalmente, se ha observado un amplio intervalo de potencia frente a canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje que no se correlacionan con la potencia frente a receptores de NMDA. Esto sugiere fuertemente que un trabajo posterior sobre la estructura y actividad basado en la modificación química de la molécula de arilalquilamina conducirá al desarrollo de compuestos que son antagonistas de NMDA muy potentes con una baja potencia frente a canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje.
Sin embargo, las arilalquilaminas no son bloqueadores indiscriminados de los canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje. Por ejemplo, no afectan a los canales de Ca^{2+} sensibles a la presión en las células cerebrales de Purkinje (canales de tipo P), o a aquellos canales que se piensa están implicados en la liberación neurotransmisora (canales N). Las arilalquilaminas que no bloquean los canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje parecen que se dirigen específicamente a los canales de Ca^{2+} de tipo L. Además, como se mencionó anteriormente, hay un grado elevado de especificidad estructural en este efecto. Por ejemplo, una alrilalquilamina es 57 veces más potente que otra alrilalquilamina bloqueando el influjo de Ca^{2+} a través de canales de tipo L, cuando la única diferencia estructural entre los compuestos es la presencia o ausencia de un grupo hidroxilo.
Ejemplo 19 Estudios cardiovasculares in vivo
En base a estos estudios, se anticipa que los esfuerzos químicos minimizarán los efectos secundarios cardiovasculares (1) potenciando la ingesta de arilalquilaminas en el cerebro de forma que se requieran dosis más bajas para la neuroprotección, y (2) aumentando la selectividad (relación de potencia) de las arilalquilaminas por los canales de Ca^{2+} operados por receptores sobre los canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje.
Ejemplo 20 Actividad biológica del Compuesto 54 y análogos
Los compuestos 54-139 tuvieron potencias elevadas frente a incrementos inducidos por NMDA en [Ca^{2+}]_{i} en células granulares cerebrales de ratas que se hicieron crecer en un cultivo (Tabla 1). Los Compuestos 54-147 inhibieron la unión de [^{3}H]MK-801 en membranas preparadas a partir de tejido de hipocampo y cortical de rata (Tabla 1).
El Compuesto 57 poseía las siguientes actividades biológicas adicionales: actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por el sonido en un modelo de epilepsia refleja en ratón susceptible genéticamente (ratones Frings) tras la administración i.p. (ED_{50} = 1 mg/kg y TD_{50} (alteración motora) entre 6 y 8 mg/kg).
El Compuesto 58 poseyó las siguientes actividades biológicas adicionales: actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por el sonido en un modelo de epilepsia refleja en ratón susceptible genéticamente (ratones Frings) tras administración i.p. (ED_{50} = 0,9 mg/kg y TD_{50} (alteración motora) = 14,5 mg/kg); ninguna actividad neuroprotectora significativa en un modelo de ataque isquémico focal en ratas tras la administración i.p. de 2 mg/kg 30 minutos antes de la oclusión de vasos y 2 mg/kg 3 horas después de la oclusión; y ninguna actividad cardiovascular significativa en ratas anestesiadas a dosis hasta 2 mg/kg i.v.
El Compuesto 59 poseyó las siguientes actividades biológicas adicionales: actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por sonido en un modelo de epilepsia refleja en ratón susceptible genéticamente (ratones Frings) tras la administración i.p. (ED_{50} = 2,7 mg/kg y TD_{50} (alteración motora) = 7,8 mg/kg); una reducción en el umbral de ataque como se señala por el ensayo de Metrazol i.v. en ratones a la dosis de 11,7 mg/kg i.p.; ninguna actividad neuroprotectora significativa en un modelo de ataque isquémico focal en ratas tras la administración i.p. de 2 mg/kg 30 minutos antes de la oclusión de vasos y 2 mg/kg 3 horas después de la oclusión; y ninguna actividad cardiovascular significativa en ratas anestesiadas a dosis de hasta 10 mg/kg i.v.
El Compuesto 60 poseyó las siguientes actividades biológicas adicionales: actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por el sonido en un modelo de epilepsia refleja en ratones susceptibles genéticamente (ratones Frings) tras la administración i.p. (ED_{50} = 4,4 mg/kg y TD_{50} (alteración motora) = 9,2 mg/kg); actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por sonido en un modelo de epilepsia refleja en ratones susceptibles genéticamente (ratones Frings) tras la administración oral (ED_{50} = 10 mg/kg y TD_{50} (alteración motora) = 25,6 mg/kg); actividad anticonvulsionante significativa frente a ataques inducidos por el electroshock máximo en ratones tras la administración i.p. (ED_{50} = 8,17 mg/kg y TD_{50} (barra giratoria) = 17,30 mg/kg); ningún efecto sobre el umbral de ataque como se señala por el ensayo de Metrazol i.v. en ratones a las dosis de 1 y 4 mg/kg i.p.; una reducción en el umbral de ataque según se señala por el ensayo de Metrazol i.v. en ratones en las dosis de 8 y 17 mg/kg i.p.; actividad neuroprotectora significativa en un modelo de ataque isquémico focal temporal en ratas tras la administración de i.p. de 2 mg/kg 30 minutos antes de la oclusión de los vasos y 2 mg/kg 3 horas después de la oclusión; actividad neuroprotectora significativa en un modelo de ataque isquémico focal temporal en ratas tras la administración i.p. o i.v. de 1 mg/kg 2 horas y nuevamente 8 horas tras la oclusión; actividad neuroprotectora significativa en un modelo de ataque isquémico focal temporal en ratas tras la administración i.v. de 1 mg/kg 2 horas tras la oclusión; ninguna actividad neuroprotectora significativa en un modelo fototrombótico de isquemia focal en ratas tras la administración de 10 mg/kg i.p. a 15 minutos, 3 horas, y nuevamente 6 horas tras la oclusión; ninguna vacuolización neuronal cuando se administró a dosis de 20 mg/kg i.p. o 10 mg/kg i.v.; ninguna actividad cardiovascular significativa en perros beagle conscientes a la dosis de 0,3 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); aumentos transitorios en la presión arterial media en perros beagle conscientes a las dosis de 1 y 3 mg/kg i.v., observándose efectos de mayor magnitud y de mayor duración a la dosis de 10 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); incrementos transitorios en la frecuencia cardiaca en perros beagle conscientes a dosis de 3 y 10 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); ningún cambio significativo en el ECG en perros beagle conscientes a las dosis que oscilan de 0,3 a 10 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); ningún efecto de comportamiento significativo en perros beagle conscientes a las dosis de 0,3 y 1 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); un ligero aumento en la frecuencia respiratoria en perros beagle conscientes a la dosis de 3 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); pupilas dilatadas, temblores de todo el cuerpo, salivación, y micción en perros beagle conscientes a la dosis de 10 mg/kg i.v. (inyección de bolo de 60 segundos); ningún efecto de comportamiento significativo en ratas macho Wistar conscientes a las dosis de hasta 4 mg/kg i.v.; excitación, estereotipias, aumento de reactividad al tacto, aumento del tono muscular, y temblor en ratas macho Wistar conscientes a la dosis de 8 mg/kg i.v.; cola de Straub, convulsiones, y muerte en ratas macho Wistar conscientes a la dosis de 16 mg/kg i.v.
Tomados juntos, los resultados obtenidos con estas arilalquilaminas sintéticas simplificadas sugieren que tales moléculas simplificadas no interactúan específicamente con el sitio de unión de arilalquilaminas sobre canales de Ca^{2+} operados por receptores como lo hacen los compuestos 1, 2 y 3. Específicamente, los Compuestos 54-147 se unen al sitio marcado isotópicamente por [^{3}H]MK-801 a concentraciones que oscilan aproximadamente de 1 a 400 veces mayores que aquellas que antagonizan la función del complejo ionóforo receptor de NMDA. El hecho de que los Compuestos 54-147 a las dosis terapéuticas no produzcan generalmente comportamiento estereotípico de tipo PCP, sustituye al PCP en ensayos de discriminación de fármacos, o provoquen vacuolización neuronal, sugiere, sin embargo, que tales compuestos pueden ser útiles bien como compuestos principales o candidatos a fármacos para enfermedades y trastornos neurológicos. Se ha informado que los compuestos que se unen con baja actividad (con relación a MK-801) al sitio marcado isotópicamente por [^{3}H]MK-801 pueden poseer utilidad terapéutica y poseer un perfil de efectos secundarios más favorables que el que posee un antagonista de alta afinidad tal como el propio MK-801 (Rogawski, Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodiazepines. Trends Pharmacol. Sci. 14: 325, 1993). La baja afinidad de ciertos compuestos dentro del grupo de los compuestos 54-147 (con relación a MK-801) por el sitio marcado isotópicamente por [^{3}H]MK-801 puede colocar a estos compuestos en esta clase general de antagonistas no competitivos de baja afinidad.
Identificación de un nuevo sitio modulador en canales de calcio operados por receptores.
Habiéndose identificado las arilalquilaminas que tienen propiedades terapéuticamente útiles como se han definido anteriormente, ahora se pueden identificar compuestos que actúan en el sitio de unión crítico de arilalquilamina sobre canales de Ca^{2+} operados por receptores, tales como los presentes en los complejos ionóforos receptor de NMDA, AMPA y colinérgicos nicotínicos.
Ejemplos de ensayos adecuados se dan a continuación:
Ejemplo 21 Unión mediante radioligandos en córtex o cerebelo de rata
El siguiente ensayo se puede utilizar como un ensayo de gran rendimiento para detectar librerías de productos (por ejemplo, librerías de productos naturales y archivos de compuestos en las principales compañías farmacéuticas) para identificar nuevas clases de compuestos con actividad en este sitio único de arilalquilamina. Estas nuevas clases de compuestos se utilizan entonces como estructuras conductoras químicas para un programa de desarrollo de fármacos que está dirigido al sitio de unión de arilalquilaminas en canales de Ca^{2+} operados por receptores. Los compuestos identificados por este ensayo ofrecen un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos. Ejemplos de tales compuestos incluyen aquellos proporcionados en las fórmulas químicas genéricas anteriores. Se pueden realizar experimentos de rutina para identificar esos compuestos que tienen las actividades deseadas.
Se preparan membranas celulares de rata según el método de Williams et al. (Effects of polyamines on the binding of [^{3}H]MK-801 to the NMDA receptor: Pharmacological evidence for the existence of a polyamine recognition site. Molec. Pharmacol. 36: 575, 1989), con las siguientes alteraciones: se sacrificaron por decapitación ratas macho Sprague-Dawley (Harlan Laboratories) que pesan 100-200 g. Se limpian y se diseccionan el córtex o el cerebelo de 20 ratas. El tejido cerebral resultante se homogeniza a 4ºC con un homogeneizador polytron con el ajuste más bajo en 300 ml de sacarosa 0,32 M que contiene 5 mM de K-EDTA (pH 7,0). El homogeneizado se centrífuga durante 10 minutos 1000 x g, y se retira el sobrenadante y se centrífuga a 30000 x g durante 30 minutos. El pelete resultante se resuspende en 250 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0), se agita en hielo durante 15 minutos, y luego se centrífuga a 30000 x g durante 30 minutos. El pelete se resuspende en 300 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0) y se incuba a 32ºC durante 30 minutos. La suspensión se centrífuga entonces a 100000 x g durante 30 minutos. Se lavan las membranas por resuspensión en 500 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0), se incuban a 32ºC durante 30 minutos, y se centrifugan a 100000 x g durante 30 minutos. Se repite el procedimiento de lavado, incluyendo la incubación de 30 minutos. El pelete final se resuspende en 60 ml de K-EDTA 5 mM (pH 7,0), y se almacena en alícuotas a -80ºC. El procedimiento prolongado de lavado utilizado en este ensayo fue diseñado en un esfuerzo para minimizar las concentraciones de glutamato y glicina (co-agonistas en el complejo ionóforo receptor de NMDA) presentes en la preparación de la membrana.
Para llevar a cabo un ensayo de unión con [^{3}H]arilalquilamina, se descongelaron alícuotas de SPM (Membranas Plasmáticas Sinápticas), se resuspendieron en 30 ml de EPPS 30 mM/K-EDTA 1 mM, pH 7,0, y se centrifugaron a 100000 x g durante 30 minutos. Las SPM se resuspendieron en tampón A (30 mM EPPS/1 mM K-EDTA, pH 7,0). A esta mezcla de reacción se añade la [^{3}H]arilalquilamina. Los ensayos de unión se llevan a cabo en tubos de ensayo de polipropileno. El volumen final de incubación es 500 \mul. La unión no específica se determinó en presencia de \muM de arilalquilamina no radiactiva. Se incuban muestras duplicadas a 0ºC durante 1 hora. Los ensayos se terminan mediante adición de 3 ml de tampón A enfriado en hielo, seguido de filtración sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher & Schuell No. 30) que son empapados seguidamente en polietilenimina a 0,33% (PEI). Los filtros e lavan con otros 3 x 3 ml de tampón A, y se determina la radioactividad mediante recuento por scintillation a una eficiencia de 35-40% para ^{3}H.
A fin de validar el ensayo anterior, también se llevaron a cabo los siguientes experimentos:
(a) La cantidad de unión no específica de la [^{3}H]arilalquilamina a los filtros se determina haciendo pasar 500 \mul de tampón A que contiene diversas concentraciones de [^{3}H]arilalquilamina a través de los filtros de fibra de vidrio pre-empapados. Los filtros se lavan con otros 4 x 3 ml de tampón A, y se determina la radioactividad unida a los filtros mediante recuento por scintillation a una eficiencia de 35-40% para ^{3}H. En los filtros que no se pretrataron con PEI al 0,33%, se encontró que el 87% del ^{3}H de ligando estaba unido al filtro. El pre-empapamiento con PEI al 0,33% reduce la unión no específica hasta 0,5-1,0% del ligando total añadido.
(b) Se construye una curva de saturación resuspendiendo las SMP en tampón A. El tamón de ensayo (500 \mul) contiene 60 \mug de proteína. Se usan concentraciones de [^{3}H]arilalquilamina, que oscilan de 1,0 nM a 400 \muM en unidades de semilogaritmo. Se construye una curva de saturación a partir de los datos, y se determina un valor aparente de K_{D} y un valor de B_{max} mediante análisis de Scatchard (Scatchard, The attractions of proteins for samll molecules and ions. Ann. N.Y. Acad. Sci. 51: 660, 1949). La cooperatividad de la unión de la [^{3}H]arilalquilamina se determina mediante la construcción de una gráfica de Hill (Hill, A new mathematical treatment of changes of ionic concentrations in muscle and nerve under the actino of electric currents, with a theory to their mode of excitation. J. Physiol. 40: 190, 1910).
(c) Se determina la dependencia de la unión respecto de la concentración de proteína (receptor) resuspendiendo las SPM en tampón A. El tampón de ensayo (500 \mul) contiene una concentración de [^{3}H]arilalquilamina igual a su valor K_{D}, y concentraciones crecientes de proteína. La unión específica de [^{3}H]arilalquilamina debería estar linealmente correlacionada con la cantidad de proteína (receptor) presente.
(d) Se determina el transcurso de tiempo de la unión ligando/receptor resuspendiendo las SPM en tampón A. El tampón de ensayo (500 \mul) contiene una concentración de [^{3}H]arilalquilamina igual a su valor K_{D} y 100 \mug de proteína. Se incuban muestras duplicadas a 0ºC durante duraciones de tiempo variables; se determina el tiempo en el que se alcanza el equilibrio, y este punto del tiempo se usa de forma rutinaria en todos los ensayos subsiguientes.
(e) La farmacología del sitio de unión se puede analizar mediante experimentos de competición. En tales experimentos, se mantiene constante la concentración de [^{3}H]arilalquilamina y la cantidad de proteína, mientras que se varía la concentración del fármaco de ensayo (que compite). Este ensayo permite la determinación de una IC_{50} y una K_{D} aparente para un fármaco que compite (Cheng y Prusoff, Relationship between the inhibition constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction. J. Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973). La cooperatividad de unión del fármaco que compite se determina mediante el análisis de la gráfica de Hill.
La unión específica de la [^{3}H]arilalquilamina representa la unión a un nuevo sitio sobre los canales de Ca^{2+} operados por receptores tales como aquellos presentes en complejos de ionóforo con receptor de NMDA, AMPA y del receptor colinérgico nicotínico. Como tal, otras arilalquilaminas deben competir con la unión de [^{3}H]arilalquilamina de una manera competitiva, y sus potencias en este ensayo se deben correlacionar con sus potencias inhibidoras en un ensayo funcional de antagonismo de canales de Ca^{2+} operado por receptores (por ejemplo, inhibición de aumentos inducidos por el receptor de NMDA en [Ca^{2+}]_{1} en cultivos de células granulares cerebrales de rata). Por el contrario, los compuestos que tienen actividad en otros sitios conocidos sobre canales de Ca^{2+} operados por receptores (por ejemplo, MK-801, Mg^{2+}, poliaminas), no deben sustituir la unión de [^{3}H]arilalquilamina de una manera competitiva. En vez de esto, se puede esperar que ocurra la modulación alostérica compleja de la unión de [^{3}H]arilalquilamina, indicadora de interacciones no competitivas. En experimentos preliminares, MK-801 no sustituyó la unión de [^{3}H]arilalquilamina a concentraciones de hasta 100 \muM.
(f) Se dedican estudios para estimar la cinética de disociación midiendo la unión de [^{3}H]arilalquilamina después de que se deja alcanzar el equilibrio (véase (d) anterior), y se añade a la mezcla de reacción un gran exceso de fármacos no-radiactivos competidos. Entonces se analiza la unión de la [^{3}H]arilalquilamina a diversos intervalos de tiempo. Con este ensayo se determinan las velocidades de asociación y disociación de la unión de la [^{3}H]arilalquilamina (Titeler, Múltiple Dopamine Receptors: Receptor Binding Studies in Dopamine Pharmacology. Marcel Dekker, Inc., New York, 1983). Experimentos adicionales implican variar la temperatura de reacción (0ºC a 37ºC) a fin de comprender la dependencia con la temperatura de este parámetro.
Ejemplo 22 Unión a radioligando en células granulares cerebrales
Se obtienen cultivos primarios de neuronas granulares cerebrales de ratas de 8 días, y se colocan en placas sobre cuadrados de plásticos Aclar revestido con poli-L-lisina. Los cuadrados de plástico se colocan en placas de cultivo de 24 pocillos, y se añaden a cada pocillo aproximadamente 7,5 x 10^{5} células granulares. Los cultivos se mantienen en medio de Eagles (HyClone Laboratories) que contiene 25 mM KCl, 10% de suero fetal de ternero (HyClone Laboraries), 2 mM de glutamina, 100 \mug/ml de gentamicina, 50 U/ml de penicilina, y 50 \mug/ml de estreptomicina a 37ºC en una atmósfera húmeda de 5% de CO_{2} en aire durante 24 h antes de la adición de arabinósido de citosina (10 \muM, final). No se hacen cambios del medio de cultivo hasta que las células se usan para estudios de unión al receptor 6-8 días tras la colocación en placas.
Para realizar un ensayo de unión con [^{3}H]arilalquilamina, la mezcla de reacción consta de 200 \mul de tampón A (20 mM de K-HEPES, 1 mM de K-EDTA, Ph 7,0) en cada pocillo de la placa de 24 pocillos. A esta mezcla de reacción se añade [^{3}H]arilalquilamina. La unión no específica se determina en presencia de 100 \muM de alrilalquilamina no radiactiva. Se incuban muestras por triplicado a 0ºC durante una hora. Los ensayos se terminan raspando manualmente las células de los cuadrados de Aclar y colocándolas en tubos de ensayo de polipropileno. Las membranas preparadas a partir de células enteras de esta manera se suspenden en 10 ml de tampón A enfriado con hielo, y se filtran sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher & Schuell No. 30) que se preempapan en PEI al 0,33%. Los filtros se lavan con otros 3 x 3 ml de tampón A, y se determina la radioactividad en los filtros mediante cuenteo por centelleo a una eficiencia de 35-40% para ^{3}H. El ensayo se puede terminar por centrifugación más que por filtración a fin de minimizar la unión no específica.
Se realizaron esencialmente como antes experimentos específicos para caracterizar y validar el ensayo, excepto que se usaron células en lugar de membranas para la unión inicial. El ensayo de unión permite la determinación de un valor de IC_{50} y una K_{D} aparente para el fármaco competidor según se describe mediante el análisis de Scatchard (The attractions of proteins for small molecules ad ions. Ann. N.Y. Acad. Sci. 51: 660, 1949). La cooperatividad de la unión del fármaco competidor se determina mediante análisis de gráfica de Hill L(A new mathematical treatment of changes of ionic concentrations in muscle and nerve under the actino of electric currents, with a theory to their mode of excitation, J. Physiol. 40: 190, 1910). La unión específica de la [^{3}H]arilalquilamina representa la unión a un nuevo sitio sobre canales de calcio operados por receptores.
Ejemplo 23 Ensayo de electrofisiología por pinzamiento zonal de membrana
Se realizó el siguiente ensayo para determinar compuestos seleccionados identificados en los ensayos de unión a radioligandos anteriormente mencionados que interactúan de una manera altamente potente y competitiva en el nuevo sitio de unión de arilalquilamina sobre canales de Ca^{2+} operados por receptores, tales como aquellos presentes en los complejos ionóforos con receptor de NMDA, AMPA o el receptor colinérgico nicotínico. Este ensayo de pinzamiento zonal de membrana proporciona datos importantes adicionales sobre el sitio y el mecanismo de acción de dichos compuestos previamente seleccionados. Específicamente, se determinan las siguientes propiedades farmacológicas y fisiológicas de los compuestos que interactúan en el sitio de unión de arilalquilaminas, utilizando el complejo de ionóforo con receptor de NMDA como un ejemplo de canales de Ca^{2+} operados por receptores: la potencia y eficacia bloqueando las corrientes iónicas mediadas por el receptor de NMDA, la naturaleza no competitiva del bloqueo con respecto al glutamato y glicina, la dependencia de la acción con respecto del uso, la dependencia de la acción con el voltaje, tanto con respecto al comienzo como a la inversión del bloqueo, la cinética del bloqueo y del desbloqueo (inversión), y mecanismo de bloqueo de los canales abiertos. Tales datos confirman que los compuestos que interactúan en el sitio de unión de arilalquilaminas retienen el perfil biológico único de las arilalquilaminas, y no tienen su actividad principal en los sitios conocidos sobre el complejo de ionóforo con receptor de NMDA (sitio de unión a glutamato, sitio de unión a glicina, sitio de unión a MK-801, sitio de unión a Mg^{2+}, sitio de unión Zn^{2+}, sitio de unión sigma, sitio de unión a poliamina).
Los registros de pinzamiento zonal de membrana de neuronas (células del hipocampo, corticales, y granulares cerebrales) de mamíferos se llevan a cabo utilizando procedimientos estándar (Donevan et al., Arcaine blocks N-methyl-D-aspartate receptor responses by an open channel mechanism: whole-cell and single-channel recording studies in cultured hippocampal neurons. Molec. Pharmacol. 41: 727, 1992; Rock and Macdonald, Spermine and related polyamines produce a voltaje-dependent reduction of NMDA receptor single-channel conductance. Molec. Pharmacol. 42: 157, 1992).
Como alternativa, los experimentos del pinzamiento zonal de membrana se pueden realizar en oocitos de Xenopus o en una estirpe celular mamífera establemente transfectada (por ejemplo, células HEK 293) que expresa subunidades específicas de canales de Ca^{2+} operados por receptores. De esta manera, por ejemplo, se puede determinar la potencia y eficacia en diversos subtipos de receptores de glutamato (por ejemplo NMDAR1, NMDAR2A a NMDAR2D, GluR1 a GluR4). Usando mutagénesis dirigida al sitio se puede obtener información adicional con respecto al sitio de acción de las arilalquilaminas sobre estos subtipos de receptores de glutamato.
Ejemplo 24 Síntesis de arilalquilaminas simplificadas
La síntesis del Compuesto 20 (compuesto de referencia) se logró del modo siguiente.
Se trató una disolución de hidruro de sodio (1,21 g, 50 mmoles) en dimetoxietano con cianometilfosfonato de dietilo (8,86 g, 50 mmoles), y la reacción se agitó 4 horas a temperatura ambiente. A esta disolución se añadió 3,3'-difluorobenzofenona (10 g, 46 mmoles) en DME. La reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente, se calentó con H_{2}O, y se repartió entre éter dietílico y agua. La fracción etérea se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El análisis GC/MS de este material mostró un 90% del producto A y 10% de benzofenona de partida.
Se hidrogenó una disolución de este material en etanol con una cantidad catalítica de Pd(OH)_{2} a 55 psi de hidrógeno durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró, y el catalizador se lavó con etanol (3x). El filtrado y los lavados de etanol se combinaron y se concentraron. El análisis de GC/MS de este material mostró 90% del producto B y 10% de la benzofenona de partida.
Se trató una disolución de este material en THF con 70 ml de B_{2}H_{6} 1 M (70 mmoles) en THF, y se puso a reflujo 1 h. Tras enfriar, la reacción se trató con HCl 6 N (50 ml), y se puso a reflujo 1 hora adicional. Tras enfriar, la reacción se basificó hasta pH 14 con NaOH 10 N, y se equilibró con éter. La capa etérea se eliminó y se lavó con HCl al 10% (3x). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron hasta pH 14 con NaOH 10 N, y se extrajeron con diclorometano (3x). Los lavados orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para producir un aceite. El análisis de GC/MS de este material mostró 100% del compuesto 20. GC/EI-MS (R_{t} = 7,11 min) m/z (intensidad relativa) 247 (M^{+}, 31), 230 (100), 215 (30), 201 (52), 183 (63), 134 (23), 121 (16), 101 (21), 95 (15), 77 (15). Este material se filtró en éter dietílico, y se trató con 35 ml de HCl 1 M en éter. Se recogió el precipitado, se secó, y se recristalizó en agua-etanol para dar 1,045 g del compuesto 20, como la sal de hidrocloruro. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) d 8,28 (3H, br s), 7,28-7,17 (2 H, m), 7,02-6,86 (6 H, m), 4,11 (1H, t, J=8 Hz), 2,89 (2H, br t, J=8 Hz), 2,48 (2H, br t, J=7 Hz); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) d 164,6, 161,3, 144,8, 144,7, 130,4, 130,3, 123,3, 123,2, 114,7, 114,5, 114,1, 113,8, 47,4, 38,4, 32,7.
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La síntesis del compuesto 21, compuesto 33 y compuestos de referencia se logró según lo siguiente.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml, agitado con una barra agitadora, tabiques, y una fuente de argón, con el compuesto 1 (2,43 g, 10 mmoles) en 30 ml de THF. La disolución se enfrió hasta -78ºC y se trató gota a gota con 11 ml de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M en THF) (11 mmoles). La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y se trató gota a gota con yodometano en exceso (3,1 ml, 50 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a -58ºC. El análisis de GC/EI-MS de una alícuota procedente de la reacción mostró el consumo del nitrilo 1 de partida. La reacción se paralizó con agua, se diluyó con éter dietílico, y se transfirió a un embudo de separación. La capa etérea se lavó con HCl al 10% (3X), salmuera (1X), se secó con MgSO_{4} anhidro, y se concentró a un aceite marrón. Este material se destiló (Kugelrohr, 100ºC) a presión reducida para dar 1,5 g de un aceite claro. El análisis de GC/EI-MS de este material mostró que contenía el producto 2 deseado, (R_{t}= 7,35 min) m/z (intensidad relativa) 257 (M^{+}, 3), 203 (100), 183 (59), 170 (5), 133 (4), 109 (3); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) d 7,4-6,9 (8H, m), 4,01 (1H, d, J=10 Hz), 3,38 (1H, dq, J=7, 10 Hz), 1,32 (3H, d, J=7 Hz); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) d 19,4, 30,5, 54,2, 114,5, 114,6, 114,7, 114,9, 115,0, 115,3, 123,3, 123,4, 123,6, 123,7, 130,5, 130,6, 131,7.
El producto 3 se sintetizó mediante la reducción catalítica de 2 usando níquel Raney en EtOH:hidróxido de sodio acuoso (2 Eq.) 95:5 con hidrógeno a 60 psi. GC/EI-MS (R_{t}= 7,25 min) m/z (rel. int.) 261 (M^{+}, 20), 244 (35), 229 (16), 215 (17), 201 (80), 183 (100), 133 (42), 115 (27), 109 (47), 95 (20); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) d 7,3-6,8 (8H, m), 3,62 (1H, d, J=10 Hz), 2,70 (1H, M), 2,40 (2H, m), 1,73 (2H, m), 0,91 (3H, d, J=7 Hz). Obsérvese que el producto 3 en esta secuencia de reacción corresponde al compuesto 21.
El producto 2 en IPA-hexano al 10% (100 mg/ml) se cromatografía, en alícuotas de 500 \mul, a través de Chiral Cel OD (2,0 x 25 cm) usando IPA-hexano al 10%, a 10 ml/min, midiendo la densidad óptica a 254 nm. Esto dio los dos enantiómeros 4 y 5 ópticamente puros (según se determina mediante NPLC quiral analítica; obsérvese que la estereoquímica de estos dos compuestos no ha sido asignada en este momento). Estos dos compuestos fueron idénticos en sus espectros de GC/EI-MS y ^{1}H-NMR como producto 2 (datos anteriores).
Cada uno de los enantiómeros 4 y 5 se reducen separadamente usando un complejo de sulfuro de dimetilo/borano de la siguiente manera. Se calentó a reflujo una disolución de compuesto (4 o 5) en THF, y se trató con un exceso (2 Eq.) de complejo de sulfuro de dimetilo/borano 1M (en THF), y la reacción se puso a reflujo 30 minutos. Tras este tiempo, la reacción se enfrió hasta 0ºC, y se trató con HCl 6 N. La reacción se puso a reflujo durante 30 minutos. Tras este tiempo, la reacción se transfirió a un embudo de separación, se basificó hasta pH > 12 con NaOH 10N, y el producto (6) se extrajo en éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} de anhidro y se concentró hasta un aceite. El producto se purificó mediante TLC preparatoria usando metanol-cloroformo al 5%. Se encontró que cada uno de los enantiómeros individuales (6 y 7) eran idénticos en sus espectros de GC/EI-MS y ^{1}H-NMR como el producto 3 (datos anteriores). Obsérvese que el producto 6 en este esquema corresponde al compuesto 33. Compuesto 33.HCl: p.f.= 260-270ºC (desc.), [a]_{365}26 = +6,6 (c 1,0 en EtOH), [a]_{D}26 = +0,4 (c 1,0 en EtOH). Compuesto 33.HI: La base libre del compuesto 33 se disolvió EtOH, y se añadió ácido yodhídrico al 47% (1,1 equivalente). El disolvente se evaporó a vacío, y el hidroyoduro sólido resultante se recristalizó dos veces en heptano/EtOAc mediante evaporación lenta: p.f.= 195-197ºC. La configuración absoluta del compuesto 33.HI se determinó que era R mediante análisis de difracción por rayos-X de cristal único (aguja incolora monoclínica, 0,50 x 0,05 x 0,03 mm) usando un difractómetro Siemens R3m/V (3887 reflexiones observadas).
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La síntesis del compuesto 24 (compuesto de referencia) se logró como se describe a continuación. De manera similar, se prepararon los compuestos 25 (compuesto de referencia), 65, 76-78, 83, 90, 96-97, 115, y 135-136.
Se trató una suspensión de limaduras de magnesio (0,95 g, 39,2 mmoles) en 150 ml de éter dietílico anhidro con 1-bromo-3-fluorobenceno (6,83 g, 39,2 mmoles) gota a gota vía una jeringa. Tras 1,5 h, la disolución se transfirió vía una cánula a un matraz que contiene o-anisaldehído (5,0 g, 36,7 mmoles) en 100 ml de éter dietílico anhidro a 0ºC, y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se paralizó con agua, y se repartió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, para dar 7,90 g (rendimiento de 93%) de producto A.
Se añadió dicromato de piridinio (16,0 g, 42,5 mmoles) a una disolución del alcohol A (7,90 g, 34,0 mmoles) en diclorometano (100 ml), y la reacción se agitó 12 h. Se añadió éter dietílico (300 ml) a la mezcla de reacción, y la disolución negra se filtró a través de un tapón de gel de sílice (30 cm), y se lavó con 500 ml adicionales de éter. Tras evaporación del disolvente a vacío}, el sólido se recristalizó en acetona para dar 7,45 g (rendimiento de 95%) del producto B.
Se añadió lentamente cianometilfosfonato de dietilo (7,0 g, 39,5 mmoles) a una suspensión de hidruro de sodio (1,58 g, 39,5 mmoles) en 100 ml de N,N-dimetilformamida. Tras 30 minutos, se añadió la cetona B a la disolución, y se agitó 2 h adicionales. La mezcla de reacción se paralizó con agua, y se repartió entre agua y éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo pálido.
En una bomba de vidrio, el aceite se disolvió en 100 ml de etanol y 20 ml de NaOH 10N. Se añadió a la disolución una cantidad catalítica de Níquel Raney suspendida en agua (aproximadamente 15 por ciento en moles). La mezcla de reacción se agitó en H_{2} 60 psi durante 12 h en un hidrogenador Parr. Tras separar por filtración el Níquel Raney en exceso, la disolución se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración, el aceite se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice en cloroformo y metanol. El disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo pálido. GC/EI-MS (R_{t}=8,10 min) m/z (intensidad relativa) 259 (100), 242 (44), 213 (48), 183 (42), 136 (50), 109 (94), 91 (60), 77 (25). El aceite se acidificó entonces con cloruro de hidrógeno en éter dietílico. La evaporación del éter dio un sólido amarillo pálido que se recristalizó en acetonitrilo caliente para dar 3,45 g (rendimiento de 42,1%) de agujas blancas del compuesto 24, como la sal de hidrocloruro.
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Los compuestos 101 y 103 se sintetizaron a partir de los compuestos 25 y 24, respectivamente, por ruptura de sus éteres O-metílicos con tribromuro de borano de la manera normal.
El compuesto 32 (compuesto de referencia) se sintetizó según procedimientos estándar como se define anteriormente.
Los compuestos 107, 116, 139 y 143 se prepararon como intermedios sintéticos usados en la preparación de los compuestos 32, 115, 20 y 25, respectivamente.
El compuesto 50 (compuesto de referencia) también se preparó usando la síntesis quiral descrita a continuación.
A una disolución enfriada con hielo de N-bencil-(S)-a-metilbencilamina (18,0 g, 85,2 mmoles) en THF (75 ml) se añadió butil-litio (2,5 M en hexano) (37,5 ml, 93,8 mmoles) vía una jeringuilla durante un periodo de 10 min a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de 10ºC durante la adición. La reacción se agitó entonces a 0ºC durante 15 min. La reacción se enfrió hasta -78ºC en un baño de hielo seco/isopropanol, y entonces se añadió gota a gota una disolución de crotonato de bencilo (15,0 g, 85,2 mmoles) en THF (100 ml) durante un periodo de 45 min. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, y entonces se añadió NH_{4}Cl saturada (50 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces rápidamente a un embudo de separación que contiene NaCl saturado (500 ml) y éter (200 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron, y se cromatografiaron en gel de sílice (50 mm x 30 cm) (hexano/acetato de etilo [20:1]) para producir 21,0 g, 63,7% de producto A. La ^{1}H-NMR mostró que la diastereoselectividad de la reacción es > 90%.
Se puso a reflujo durante 45 minutos una mezcla de magnesio (2,58 g, 106 mmoles), THF (200 ml), y 1-bromo-3-fluorobenceno (18,60 g, 106,3 mmoles). Mientras estaba aún en reflujo, se añadió el producto A (16,45 g, 42,45 mmoles) vía una jeringuilla con THF (25 ml) durante un periodo de 2 min. La reacción se puso a reflujo durante 1 h, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}Cl saturado (ac.) (200 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces a un embudo de separación que contiene NaCl saturado (ac.) (500 ml) y éter dietílico (200 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 21,41 g del producto B como un líquido amarillo.
El producto B (20,02 g, 42,45 mmoles, teóricos) se disolvió en ácido acético (120 ml) y ácido sulfúrico (30 ml). La reacción se agitó a 90ºC durante 1 h. El ácido acético se evaporó de forma giratoria dando un lodo de aspecto marrón. Este material se colocó en un baño de hielo y se añadió agua fría (400 ml). El producto precipitó inmediatamente. A la reacción se añadió lentamente NaOH 10 N (150 ml) hasta pH neutro. A esta mezcla se añadió éter dietílico (200 ml). La mezcla se agitó hasta que no había material no disuelto. La capa etérea se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó de forma giratoria produciendo 13,14 g (68,2% basado en el éster) de un aceite marrón espeso. Este aceite se recogió en éter y se convirtió a la sal de hidrocloruro con cloruro de hidrógeno en éter dietílico, para dar el producto C como un sólido amarillo blanquecino.
El producto C (7,17 g, 14,6 mmoles) se recogió en metanol absoluto (200 ml). Se añadió el catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2}/C; 2,00 g). La reacción se agitó en gas hidrógeno a 70 psi, a 70ºC durante 20 h, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó de forma giratoria para dar 3,54 g de un vidrio amarillo claro. Este material se recogió en éter dietílico (100 ml) y se basificó con NaOH 1 N (25 ml). La capa etérea se lavó con agua (1 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó de forma giratoria para dar 2,45 g de un aceite amarillo claro. Este material se destiló en Kugelrohr (90-100ºC, 1 mm Hg) para dar 1,17 g de un líquido incoloro. Este material se recogió en éter dietílico, y se convirtió a la sal de hidrocloruro con cloruro de hidrógeno etéreo. Tras la evaporación giratoria, la sal de recristalizó en NCl 0,12 N (200 mg/ml). Los cristales se separaron por filtración, y se lavaron con HCl 0,12 N frío, produciendo 0,77 g (18%) del compuesto 50 como cristales blancos plateados (como la sal de hidrocloruro).
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La síntesis del compuesto 54 se logró según se describe a continuación.
A una disolución de 3,3'-diclorobenzofenona (5 g, 22,9 mmoles) y cianoacetato de metilo (3,4 g, 34,4 mmoles) en 15 ml de éter se añadió isopropóxido de titanio (16,9 ml, 57,25 mmoles). Esta disolución se agitó durante 6 días a temperatura ambiente, y entonces se calentó con 0,15 moles de HCl en 300 ml de agua. La mezcla se diluyó en 100 ml de éter, y se separaron las capas. La capa etérea se lavó con HCl al 5% y salmuera saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron a vacío para dar 8 g del producto A.
El compuesto A se disolvió en 50 ml de isopropanol, seguido de adición de una pequeña cantidad de verde de bromocresol. Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,52 g, 24,2 mmoles) todo de una vez, y seguido inmediatamente con la adición gota a gota de HCl concentrado, añadido a una velocidad tal para mantener la disolución de color amarillo. Tras 2 horas, la reacción se trató repartiendo entre éter y agua. La capa etérea se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto B.
A una disolución de hidruro de litio y aluminio (30,4 ml, 30,4 mmoles) en THF se añadió el producto B (1 g, 3.04 mmoles) en 2 ml de THF durante un período de 30 segundos. Esta disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y entonces se paralizó con adición de 20 ml de acetato de etilo. Entonces se eliminaron los disolventes a vacío, y el aceite resultante se disolvió en HCl acuoso y acetonitrilo. El producto se purificó entonces en una columna C-18 con un gradiente de HCl al 0,1% hasta acetonitrilo para dar 82 mg de Compuesto 54 como la sal de hidrocloruro. EI-MS m/z (intensidad relativa) 277 (M^{+}, 100), 260 (2,4), 242 (8,6), 229 (28), 215 (11,7), 204 (16), 183 (12), 133 (9,5), 124 (14), 109 (6,8), 30 (22).
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El Compuesto 55 se sintetizó de forma análoga al Compuesto 21 excepto que se usó yoduro de etilo en la etapa de alquilación. GC/EI-MS (R_{t} = 7,43 min) m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 100), 258 (66), 229 (63), 204 (57), 201 (72), 183 (84), 134 (57), 124 (68), 109 (98), 72 (72).
La síntesis del Compuesto 56 se logró según lo siguiente.
El alcohol A se sintetizó a partir de 3-fluorobromobenceno y 3-fluoro-2- metilbenzaldehído según se describe para el producto A en la síntesis del Compuesto 24.
El alcohol A (8,4 g, 36,2 mmoles) se agitó con dióxido de manganeso (12,6 g, 144,8 mmoles) en 100 ml de diclorometano durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó entonces con éter y se filtró a través de un filtro de membrana de teflón de 0,2 micrómetros. El filtrado se concentró para dar 7,6 g de la cetona B.
El acetonitrilo C sustituido se sintetizó según se describe para el producto A en la síntesis del Compuesto 20.
Al nitrilo C (4 g, 15,7 mmoles) en 240 ml de etanol se añadieron 2 g de dihidróxido de paladio al 10% sobre carbón. Esta mezcla se hidrogenó a 60-40 psi durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró entonces y se concentró. El aceite resultante se disolvió en cloroformo y se cromatografió en gel de sílice (30% de metanol/5% de isopropilamina en cloroformo) para dar la amina. Esta amina se disolvió en HCl/acetonitrilo acuoso, y se purificó vía HPLC en una columna C-18 (10% de acetonitrilo/0,1% de HCl hasta 50% de acetonitrilo/0,1% de HCl durante 60 min), y entonces se liofilizó para dar 800 mg de Compuesto 56, como la sal de hidrocloruro. GC/EI-MS (R_{t} = 7,39 min) m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 64), 244 (56), 229 (57), 215 (100), 203 (53), 183 (21), 133 (39), 122 (31), 109 (32).
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La síntesis del Compuesto 57 se logró según lo siguiente.
A una disolución de 5-fluoro-2-metilbenzonitrilo (5 g, 37 mmoles) en 50 ml de THF se añadió bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (46 ml, 40 mmoles) y cianuro de cobre (I) (0,072 g, 0,8 mmoles). Esta disolución se puso a reflujo durante 4 horas, entonces se vertió en éter/HCl al 20%, y se agitó durante 2 horas adicionales. Las capas se separaron, y la capa etérea se lavó con agua y salmuera saturada. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite bruto se purificó sobre sílice (hexano a diclorometano al 50% en hexano durante 60 min) para dar 6,7 g de la cetona A.
La cetona A se convirtió en el Compuesto 57 según se describe para el Compuesto 56. GC/EI-MS (R_{t} = 7,35 min) m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 52), 244 (41), 229 (67), 215 (100), 203 (42), 201 (42), 183 (21), 133 (45), 122 (28), 109 (26).
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La síntesis del Compuesto 58 se logró según lo siguiente.
A una disolución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoilo (2,24 g, 13 mmoles) en 10 ml de THF seco se añadió acetilacetonato de hierro (III) (0,16 g, 0,44 mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió mediante una jeringuilla una disolución en THF de bromuro de 5-fluoro-2-metilfenilmagnesio (20 ml, 15,5 mmoles) durante un período de 30 min. La reacción se agitó durante 30 min adicionales, y entonces se vertió lentamente en éter/HCl al 5%. La capa etérea se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 3,2 g de cetona A.
Se enfrió hasta -78ºC THF seco (30 ml), seguido de adición de butil-litio (5,85 ml, 14,6 mmoles, disolución 2,5 M en hexano). Entonces se añadió acetonitrilo (0,76 ml, 14,62 mmoles) durante un período de 2 min, y entonces se dejó agitar a -78ºC durante 15 min. A esta disolución se añadió la cetona A (3 g, 12,2 mmoles) en 5 ml de THF. La disolución se agitó durante 30 min a -78ºC, entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre éter y HCl al 5%. La capa etérea se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2,2 g del nitrilo B.
El nitrilo B (1 g, 3,48 mmoles) se disolvió en 30 ml de etanol y 3 ml de hidróxido de sodio 10 N. a esta disolución se añadió 1 g de una suspensión acuosa al 50% de níquel Raney, y la mezcla se hidrogenó a 60 psi durante 20 horas. La reacción se filtró y se concentró hasta un sólido blanco. Este residuo se recogió en éter/agua, y se separó la capa etérea. La disolución de éter se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 0,96 g de la hidroxiamina C.
La hidroxiamina C (0,96 g, 3,3 mmoles) se recogió en HCl concentrado y se calentó hasta 70ºC lo que provocó una breve disolución, y entonces la precipitación del alqueno D. El alqueno se recogió mediante filtración y se disolvió en 30 ml de etanol y 1 ml de HCl conc. Se añadió a la disolución dihidróxido de paladio sobre carbón (0,4 g), y la mezcla se hidrogenó a 60 psi durante 24 horas. El producto se aisló separando por filtración al catalizador, y evaporando el disolvente. El residuo se disolvió en HCl al 0,1% y acetonitrilo, y se purificó en una columna C-18 (15% de acetonitrilo/0,1% de HCl hasta acetonitrilo) para dar 0,6 g del Compuesto 58, como la sal de hidrocloruro. GC/EI-MS (R_{t} = 7,82 min) m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 100), 258 (20), 243 (74), 229 (38), 214 (65), 201 (31), 196 (32), 183 (20), 148 (35), 138 (42), 133 (48), 122 (69), 109 (41).
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La síntesis del Compuesto 59 se logró según lo siguiente.
El Compuesto 20 (2,0 g, 7,05 mmoles) se disolvió en EtOH abs. (200 ml), y se enfrió hasta 5-10ºC en un baño de hielo. Se añadió acetaldehído (0,395 ml, 7,05 mmoles, enfriado hasta -4ºC) seguido de una aleación de níquel-aluminio (200 mg, Fluka Chemika), y la reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 50 psi durante 2 h. El análisis GC/MS mostró un rendimiento de 75% del producto y 2% del producto secundario N,N-dietílico. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en isopropanol (5 ml)/éter (60 ml)/HCl etéreo (1 M), y entonces se añadió hexano (5 ml) hasta el punto de turbidez. La mezcla turbina se filtró a través de papel, entonces se añadió hexano (10 ml) hasta el punto de turbidez, y la disolución se filtró nuevamente. El filtrado se tapó, y se dejó que el producto cristalizara a temperatura ambiente. Los cristales se recogieron y se secaron para proporcionar 0,325 g (rendimiento de 14,8%) de Compuesto 59, como la sal de hidrocloruro (agujas incoloras).
La síntesis del Compuesto 60 se logró según lo siguiente. Los Compuestos 66, 69, 108, 123, 142 y 145 se pueden sintetizar de una manera similar partiendo de los Compuestos 33, 50, 32, 60, 25 y 119, respectivamente.
El Compuesto 20 (como la base libre) (1,0 g, 4,0 mmoles) se puso a reflujo en formiato de etilo (150 ml) durante 2 h. El disolvente se eliminó entonces a presión reducida para proporcionar 1,1 g, 99% de rendimiento, de formamida A como un aceite incoloro. El análisis de GC/MS mostró que el producto era 100% puro, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La formamida A (1,1 g, 4,0 mmoles) se disolvió en THF seco (100 ml), y se calentó hasta reflujo (sin condensador). Se añadió gota a gota un complejo de borano/sulfuro de metilo (1,2 ml, 12 mmoles, 10,5 M) durante un período de 3 min a la disolución en reflujo. El reflujo se mantuvo durante aproximadamente 15 min, abierto al aire, hasta que el volumen de la reacción se redujo hasta aproximadamente 30 ml. La reacción se enfrió entonces en un baño de hielo, se añadió cuidadosamente hielo (5 g, trozos pequeños) seguido de H_{2}O (25 ml) y HCl conc. (25 ml). La disolución ácida se puso a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo, se basificó con NaOH (10 N), se extrajo con éter (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4} anhidro), y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en éter (10 ml)/hexano (50 ml), y se añadió HCl etéreo (1 M) gota a gota para precipitar la sal de hidrocloruro. La sal se recogió y se recristalizó en isopropanol (3 ml)/éter (40 ml) para proporcionar 0,5 g de Compuesto 60, como la sal de hidrocloruro.
21
Como alternativa, el Compuesto 60 se sintetizó a partir de materiales de partida comercialmente disponibles en la siguiente secuencia de reacciones de cuatro etapas. El primer intermedio en esta ruta sintética, el N-bencil-N-metil-3-aminopropionato de etilo, se preparó mediante adición conjugada de N-bencilmetilamina a acrilato de etilo. La funcionalidad éster del primer intermedio se hizo reaccionar entonces con dos equivalentes de reactivo de Grignard (preparado a partir de 1-bromo-3-fluorobenceno) para proporcionar N-bencil-N-metil-3-hidroxi-3-(bis-3-fluoro- fenil)propilamina. El producto de la reacción de Grignard se deshidrató entonces en una mezcla de HCl 6 N/ácido acético para producir N-bencil-N-metil-3-(bis-3-fluoro-fenil)-2-propenamina. La hidrogenación catalítica de este material como su sal de hidrocloruro en etanol sobre catalizador de Pearlman [Pd(OH)_{2}/C] proporcionó, tras recristalización en acetato de etilo, agujas incoloras de Compuesto 60 como la sal de hidrocloruro.
En un matraz de 3 bocas, de 500 ml, equipado con un termómetro, un condensador de reflujo, y un embudo de adición de 125 ml [cargado con acetato de etilo (88,3 ml, 81,5 g, 0,815 moles)] se colocó N-bencilmetilamina (100 ml, 94,0 g, 0,776 moles). El acrilato de etilo se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en agitación durante un período de 80 min. Tras agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el producto se destiló a vacío, y la fracción que contiene el producto se recogió a 78-95ºC (0,12-0,25 mm Hg), (138 g, 80% de rendimiento): p.e. 78-95ºC (0,12-0,25 mm Hg); TLC, R_{f} = 0,23 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,57 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)]; GC, t_{R} = 6,06 min; MS, 221 (M^{+}), 206 (M-CH_{3}), 192 (M- C_{2}H_{5}), 176 (M-OC_{2}H_{5}), 144 (M-C_{6}H_{5}), 134 [CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 120 [N(CH_{3})CH_{2}Ph], 91 (C_{7}H_{7}), 77 (C_{6}H_{5}), 42(CH_{2}CH_{2}N); ^{1}H NMR (base libre, CDCl_{3}) d 1,25 ppm (t, J = 7,1, 3H, CH_{2}CH_{3}), 2,20 (s, 3H, NCH_{3}), 2,51 (t, J = 7,3, 2H, COCH_{2}), 2,74 (t, J = 7,2, 2H, CH_{2}N), 3,51 (s, 2H, NCH_{2}Ph), 4,13 (q, J = 7,1, 2H, OCH_{2}CH_{3}), 7,18-7,35 (m, 5H, ArH); ^{13}C NMR (base libre, CDCl_{3}) d 15,2 (CH_{2}CH_{3}), 34,0 (COCH_{2}), 42,9 (NCH_{3}), 53,8 (NCH_{2}), 61,4 (OCH_{2}CH_{3}), 63,1 (CH_{2}Ph), 128,0 (CH), 129,2 (CH), 130,0 (CH), 139,9 (q), 173,7 (q).
En un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas, de 5 l, en nitrógeno, se colocaron limaduras de Mg [51,5 g, 2,12 moles, lavadas con THF (2 x 300 ml)] y THF (2 l). Se cargó un embudo adicional con 1-bromo-3-fluorobenceno (puro, 392,8 g, 2,24 moles). Se añadió la vigésima parte del bromuro a la suspensión de magnesio seguido de un cristal de yodo. Tras inicio de la reacción de Grignard, entonces se añadió el 1-bromo-3-fluorobenceno restante a la mezcla en reflujo durante un período de 50 min. La mezcla se puso a reflujo durante 45 min adicionales. A la disolución en reflujo del reactivo de Grignard se añadió una disolución de N-bencil-N-metil-3-aminopropionato de etilo (187,5 g, 0,847 moles) en THF (100 ml) durante un período de 20 min. Después de terminar la adición del éster, la reacción se puso a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió entonces en un baño de hielo. Se añadió NH_{4}Cl saturado (ac. 400 ml) y H_{2}O (400 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez con THF (400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl satd. (2 x 200 ml, ac.), se secaron (Na_{2}SO_{4} anh.), se filtraron a través de papel, y se evaporaron de forma giratoria a vacío para producir 281,6 g (90%) de producto bruto como un aceite naranja viscoso. Este material (281,6 g, 0,766 moles) se disolvió en acetonitrilo (1,4 l). Se añadió al filtrado en agitación ácido clorhídrico concentrado (65,0 ml, 0,786 moles, 12 N). La mezcla que cristaliza se enfrió entonces hasta -20ºC durante 17 h. El producto se recogió, se lavó con acetonitrilo frío (800 ml), y se secó para proporcionar un sólido blanco, 235,6 g (rendimiento de 69% a partir del éster). Para fines analíticos, la sal de hidrocloruro se purificó adicionalmente por recristalización en acetonitrilo: p.f. 194-197ºC (sin corregir); TLC, R_{f} = 0,23 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,85 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,72 [MeOH-CHCl_{3} (100:3)]; GC, t_{R} = 10,93 min; MS, 367 (M^{+}), 272 (M-C_{6}H_{4}F), 258 (M-CH_{2}Ph-H_{2}O), 219 [(C_{6}H_{4}F)_{2}CH], 148 [CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 134 [CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}Ph], 91 (C_{7}H_{7}), 42 (CH_{2}CH_{2}N); ^{1}H NMR (base libre, CDCl_{3}) d 2,18 (s, 3H, NCH_{3}), 2,41 (m, 2H, CHCH_{2}), 2,58 (m, 2H, CH_{2}N), 3,42 (s, 2H, CH_{2}Ph), 6,86 (dt, J_{1} = 8,5, J_{2} = 1,8, 2H, Ar- H), 7,18-7,30 (m, 10H, Ar-H), 8,33 (bs, 1H, OH); ^{13}C NMR (base libre, CDCl_{3}) d 35,6 (CHCH_{2}), 41,5 (CH_{3}, NCH_{3}), 54,3 (CH_{2}, CH_{2}N), 62,6 (CH_{2}, CH_{2}Ph), 113,1 (d, J = 23, CH, Ar- C_{5,5'}), 113,5 (d, J = 23, CH), 121,2 (d, J = 3, CH), 127, 5 (CH), 128,5 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 129,6 (CH), 137,0 (q), 150,2 (q), 162,8 (d, J = 243, q, Ar-C_{3,3'}).
En una vasija de reacción de 3 bocas, de 5 l, equipada con un agitador mecánico de cabeza, un condensador de reflujo, y un termómetro, se colocó hidrocloruro de N-bencil-N-metil-3- hidroxi-3-bis(3-fluorofenil)propilamina (225,4 g, 0,559 moles), HCl 6 N (1392 ml) y HOAc glacial (464 ml). La suspensión se calentó en un baño de agua (80-85ºC), y se agitó durante 18 h. Tras 18 h de calefacción, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo/MeOH. Se añadió acetato de etilo (500 ml) a la mezcla de reacción enfriada. Entonces se añadió NaOH (10 N, 1,7 l) a la mezcla enfriada durante un período de 25 min a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 40ºC. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 6 l. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl satd. (2 x 100 ml, ac.), se secaron Na_{2}SO_{4} (250 g), se evaporaron de forma giratoria, y entonces se secaron a vacío para proporcionar 185,6 g (rendimiento de 95%) de la base libre como un aceite fluido, parduzco.
El material anterior se agitó con hexano (1,5 l). La disolución resultante se filtró a través de papel. Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (146 ml) con agitación al filtrado durante un período de 5 min. El disolvente semi-translúcido se decantó entonces del precipitado semisólido de color amarillo claro. La sal de hidrocloruro bruta se disolvió en acetato de etilo en reflujo (600 ml), y se filtró. El filtrado se enfrió a conciencia en un baño de hielo, y se añadió lentamente hexano (110 ml), con agitación vigorosa. Tras enfriar en un baño de hielo durante 2 h, el matraz se llenó completamente con un sólido cristalino blanco. Este material se recogió en un embudo de filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo [(1:4), 400 ml] enfriado en hielo, y se secó para producir 128,7 g, 59,7% de un sólido blanco. Al dejar reposar, el licor madre precipitó otros 14,8 g de un sólido blanquecino. El rendimiento total fue 128,7 g + 14,8 g = 143,5 (67%). P.f. 141-142ºC (sin corregir); TLC, R_{f} = 0,20 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,75 [MeOH-CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,49 [MeOH-CHCl_{3} (100:3)]; GC, t_{R} = 10,40 min; MS, 349 (M^{+}), 330, 301, 281, 258 (M-CH_{2}Ph), 240, 229 [M- N(CH_{3})CH_{2}Ph], 201, 183, 146, 133, 109, 91 (CH_{2} C_{6}H_{5}), 65, 42 (CH_{2}NHCH_{3}); ^{1}H NMR (base libre, CDCl_{3}) d 2,20 ppm (s, 3H, NCH_{3}), 3,08 (d, J = 6,8, 2H, CH_{2}N), 3,47 (d, J < 1, 2H, CH_{2}Ph), 6,29 (t, J = 6,8, 1H, CH), 6,85-7,04 (m, 6H, ArH), 7,19-7,35 (m, 7H, ArH).
Se disolvió en EtOH abs. (1250 ml) hidrocloruro de N-bencil-N- metil-3-bis(3-fluorofenil)alilamina (120,0 g, 0,311 moles). Se añadió Pd(OH)_{2}/carbón (10,0 g, \sim20% de Pd, Fluka Chemical). La mezcla de reacción se agitó en un caudal estacionario de gas hidrógeno durante 18 h a 25ºC (presión atmosférica). La mezcla se filtró entonces a través de Celite®/vidrio sinterizado, el catalizador se lavó con EtOH (2 x 50 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir 95,4 g, 103% de producto bruto. Este material se disolvió en acetato de etilo en reflujo (300 ml), con agitación vigorosa, y se filtró. El matraz se dejó reposar durante 2 h a 25ºC, durante los cuales la sal de hidrocloruro comenzó a cristalizar como agujas. Entonces se enfrió el matraz, se recogió el producto, se lavó con acetato de etilo (20 ml) enfriado en hielo, y se secó para producir 73,7 g, 80%, de Compuesto 60 como un sólido blanco cristalino. P.f. 129-130ºC; UV/Vis, e = 2,1 x 10^{3} L.mol^{-1}cm^{-1} (264 nm, EtOH, 25ºC, intervalo lineal: 0,05-0,20 mg/mL); TLC, R_{f} = 0,00 [hexano-EtOAc (5:1)], R_{f} = 0,07 [MeOH- CHCl_{3} (100:5)], R_{f} = 0,19 [MeOH-CHCl_{3}-NH_{4}OH (100:5:1)]; GC, t_{R} = 7,45 min; MS, 261 (M^{+}), 229, 215, 201, 183, 164, 150, 138, 122, 101, 83, 75, 57, 42 [CH_{2}NHCH_{3}]; ^{1}H NMR (sal HCl, CDCl_{3} + 1 gtt MeOD) \delta 2,56 (m, 2H, NCH_{2}), 2,60 (s, 3H, NCH_{3}), 2,85 (t, J = 8,0, 2H, CHCH_{2}), 4,11 (t, J = 8,0, 1H, CH), 6,87-6,98 (m, 4H, ArH), 7,06 (d, J = 7,7, 2H, Ar_{2,2'}H), 7,25 (dd, J_{1} = 6, J_{2} = 8, ArH); ^{13}C NMR (sal HCl, CDCl_{3} + 1 gt MeOD) \delta 30,9 (CH_{2}, CHCH_{2}), 32,7 (CH_{3}, NCH_{3}), 47,6 (CH, CHCH_{2}), 47,8 (CH_{2}, CH_{2}N), 113,9 (J = 21, ArC_{2,2'} o ArC_{4,4'}), 114,5 (d, J = 22, ArC_{2,2'} o ArC_{4,4'}), 123,2 (d, J = 3, Ar-C_{6,6'}), 130,3 (d, J = 9, Ar-C_{5,5'}), 144,7 (d, J = 7, Ar-C_{1,1'}), 162,9 (d, J = 245, Ar-C_{3,3'}); IR: KBr pelete (cm^{-1}), 3426,9, 2963,4, 2778,5, 2453,7, 1610,6, 1589,3, 1487,0, 1445,3, 1246,0, 764,5; solubilidad: 2 g/mL (H_{2}O), 1 g/mL (EtOH); análisis calculado para C_{16}H_{17}NF_{2}.HCl (Karl Fischer: 0,26% H_{2}=): C, 64,37; H, 6,11; N, 4,69; enconatrado: C, 64,14; H, 6,13; N, 4,69.
22
El Compuesto 105 se preparó mediante reducción selectiva de su alqueno correspondiente mediante hidrogenación catalítica sobre Pd/C.
El Compuesto 61 se preparó a partir de 2-bromo-4-fluoroanisol y 3- fluorobenzaldehído como se describe para el Compuesto 24. GC/EI-MS (R_{t} = 9,22 min) m/z (intensidad relativa) 277 (M^{+}, 74), 260 (46), 245 (35), 231 (44), 229 (34), 217 (24), 203 (28), 201 (31), 183 (28), 154 (24), 133 (19), 109 (100).
El Compuesto 62 se preparó a partir de 2-bromoanisol y 2-metoxibenzaldehído como se describe para el Compuesto 24. GC/EI-MS (R_{t} = 9,30 min) m/z (intensidad relativa) 271 (M^{+}, 100), 254 (17), 240 (23), 225 (40), 223 (45), 207 (22), 181 (32), 165 (31), 136 (48), 121 (98), 91 (83).
La síntesis del Compuesto 63 se logró según lo siguiente.
El alcohol A se obtuvo a partir de 3-fluorobenzaldehído como se describe para el producto A de la síntesis del Compuesto 24.
Al alcohol A (10,275 g, 47 mmoles) en 200 ml de etanol se añadieron 1,6 g de Pd al 10%/C y 1 ml de HCl concentrado. Esta mezcla se hidrogenó durante 3 h a 60 psi, entonces se filtró y se concentró para dar el difenilmetano B.
El producto B (2,01 g, 9,86 mmoles) se disolvió en 20 ml de THF, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió lentamente mediante una jeringuilla butil-litio (4,4 ml, 10,8 mmoles, 2,5 M en hexanos), y entonces la reacción se agitó durante otros 30 min a -78ºC. A esta disolución naranja se añadió óxido de ciclopenteno (0,9 ml, 10,3 mmoles). La reacción se dejó agitar 3 horas mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se paralizó con 150 ml de HCl al 10%, y se extrajo 3 veces con éter. La capa etérea se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 2,5 g del alcohol C.
Al alcohol C (1 g, 3,5 mmoles) en 10 ml de THF seco se añadió trifenilfosfina (1,37 g, 5,2 mmoles) en 5 ml de THF, y ácido p-nitrobenzoico (0,87 g, 5,2 mmoles) en 5 ml de THF. Esta disolución se enfrió hasta 0ºC, seguido de adición de DEAD (0,82 ml, 5,2 mmoles), y se dejó agitar toda la noche. La reacción se repartió entre agua y éter. El éter se eliminó a vacío, y el aceite resultante se cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de etilo para producir 365 mg del éster cis. Este éster se hidrolizó en metanol con carbonato potásico agitando toda la noche. Tras eliminación del metanol, el residuo se recogió en éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 250 mg del alcohol cis D.
Al alcohol D (0,25 g, 0,9 mmoles) en 5 ml de THF seco se añadió trifenilfosfina (342 mg, 1,3 mmoles) en 5 ml de THF, y ftalimida (191,3 mg, 1,3 mmoles) en 5 ml de THF. Esta disolución se enfrió hasta 0ºC, seguido de adición de DEAD (0,205 ml, 1,3 mmoles), y se dejó agitar toda la noche. La reacción se repartió entre agua y éter. El éter se eliminó a vacío, y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice en hexano/acetato de etilo para producir 100 mg de la ftalimida E.
A una disolución de la ftalimida E (100 mg) en 20 ml de etanol se añadieron 8,8 mg de hidrato de hidrazina. La disolución se puso a reflujo durante 5 horas, y entonces se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se trató añadiendo 1 ml de HCl conc., y separando por filtración el sólido blanco. La disolución resultante se concentró hasta sequedad, y el sólido se recogió en éter e hidróxido de sodio acuoso. La capa etérea se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró hasta un sólido blanco. Este se recogió en una pequeña cantidad de éter, y se trató con 10 gotas de HCl 1 M en éter. Tras agitar toda la noche, el sólido blanco se recogió mediante filtración y se secó para dar 50 mg de Compuesto 63, como la sal de hidrocloruro. GC/EI-MS (R_{t} = 9,22 min) m/z (intensidad relativa) 287 (M^{+}, 45), 270 (12), 201 (63), 183 (81), 133 (38), 109 (43), 83 (44), 56 (100), 43 (37).
23
La síntesis del Compuesto 64 se realizó como se describe para el Compuesto 63, excepto que se omitió la etapa de inversión (producto C a D) a fin de obtener la cis-amina como el producto final. GC/EI-MS (R_{t} = 8,28 min) m/z (intensidad relativa) 287 (M^{+}, 15), 270 (4), 201 (13), 183 (15), 133 (11), 109 (16), 84 (43), 56 (100), 43 (32).
La síntesis del Compuesto 65 se logró según lo siguiente.
La cetona A se sintetizó de forma similar a la cetona B en la síntesis del Compuesto 24 usando bromuro de 2-metilfenilmagnesio y 2- metilbenzaldehído como materiales de partida. Esta cetona se convirtió en el producto final usando el procedimiento perfilado para el Compuesto 58. GC/EI-MS (R_{t} = 7,84 min) m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 88), 222 (14), 207 (100), 193 (46), 178 (71), 165 (60), 130 (39), 120 (40), 115 (51), 104 (40), 91 (38), 77 (21).
24
El Compuesto 119 se sintetizó en una secuencia de reacciones de siete etapas comenzando a partir de ácido trans-3-fluorocinámico comercialmente disponible. Esta ruta sintética es conceptualmente similar a la dada a conocer en la bibliografía [Patente de EE.UU. 4.313.896 (19822)] para análogos relacionados. Sin embargo, las tres etapas finales se realizaron usando una secuencia de reacciones significativamente diferente que la dada a conocer. El ácido cinámico se redujo y se cloró en tres etapas al correspondiente cloruro de 3-(3-fluorofenil)propilo. Este compuesto se bromó con NBS (N-bromosuccinimida), y el trihaluro resultante se hizo reaccionar entonces con 3-fluorofenol. El éter resultante se convirtió al producto final usando una síntesis de Gabriel.
Se disolvió ácido trans-3-fluorocinámico (25,0 g, 150,4 mmoles) en EtOH abs. (250 ml), y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (2,5 g) en un aparato Parr a 60 psig, 50ºC, durante 1 h (captación de hidrógeno: calculado 245 psig; encontrado 260 psig). La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para producir un producto cristalino (23,0 g, 89%). GC, t_{R} = 4,43 min; MS 168 (M^{+}).
En una corriente de nitrógeno seco, a 0-10ºC, se añadió gota a gota una disolución de ácido 3-fluorohidrocinámico (22,0 g, 131 mmoles) en THF (100 ml), durante un período de 15 min, a una suspensión de LiAlH_{4} (4,23 g, 111 mmoles) en THF (200 ml). La reacción se calentó hasta reflujo durante un período de 1 h, y entonces se trató según Reagents for Organic Sinthesis de Fieser y Fieser (Vol. 1, 1967) para proporcionar un sólido blanco (20,1 g, 99%). GC, t_{R} = 3,74 min; MS, 154 (M^{+}).
Se puso a reflujo durante 19 h una disolución de 3-(3-fluorofenil)-1-propanol (15,0 g, 97,4 mmoles) y trifenilfosfina (36,0 g, 137,3 mmoles) en CCl_{4} (150 ml). Se añadió periódicamente P(C_{6}H_{5})_{3} adicional (3 x 3,0 g, 3 x 11,4 mmoles) durante un período de 24 h. El precipitado resultante se eliminó por filtración, y los sólidos se lavaron con hexano. El filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se suspendió en hexano (200 ml), y entonces se filtró. La evaporación del filtrado proporcionó 16,0 g (95,1%) de producto bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, elución con hexano, para proporcionar 14,7 g (87%) de un líquido incoloro. GC, t_{R} = 3,63 min; MS, 172/174 (M^{+}).
Se puso a reflujo durante 1 h una disolución del cloruro anterior (12,0 g, 69,5 mmoles), N-bromosuccinimida (17,3 g, 97,2 mmoles), y peróxido de dibenzoilo (0,06 g) en CCl_{4} (75 ml). La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo, se filtró, y los sólidos se lavaron con hexano. El filtrado se evaporó para proporcionar 17,9 g (100%) de producto. GC, t_{R} = 5,21 min; MS, 251/253 (M^{+}).
Se puso a reflujo durante 15 h una mezcla de cloruro de 3-bromo-3-(3-fluorofenil)-1-propilo (4,0 g, 15,9 mmoles), 3-fluorofenol (1,98 g, 17,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,65 g, 19,2 mmoles) suspendido en acetona (80 ml). Entonces se eliminaron los volátiles a vacío, y el residuo resultante se suspendió en una mezcla de hexano (200 ml) y NaOH (0,1 N, 100 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó, NaOH 0,1 N (100 ml) y H_{2}O (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice, elución con hexano seguido de hexano/EtOAc [100:1], entonces [40:1], para proporcionar 1,64 g (37%) de producto como un sólido incoloro. GC, t_{R} = 7,28 min; MS, 282/283 (M^{+}); TLC r_{f} = 0,3, hexano/EtOAc [40:1].
Una disolución de cloruro de 3-(3-fluorofenil)-3-(3-fluorofenoxi)-1-propilo (1,52 g, 5,38 mmoles) y ftalato de potasio (1,20 g, 6,48 mmoles) se calentó hasta 90ºC en DMF (30 ml) durante un período de 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió entonces y se vertió en H_{2}O (100 ml). La disolución resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó, NaCl sat. (100 ml) y H_{2}O (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío para proporcionar 2,17 g de producto bruto. El material se cromatografió en gel de sílice, elución con hexano/EtOAc [40:1] y luego [20:1], para proporcionar tras la evaporación 1,81 g (86%) de producto como un vidrio.
Se puso a reflujo durante 1 h una disolución de N-ftaloil-3-(3- fluorofenil)-3-(fluorofenoxi)-1-propilamina (1,74 g, 4,42 mmoles) e hidrazina anh. (1,43 g, 44,6 mmoles) en EtOH abs. (30 ml). La reacción se enfrió y se evaporó a vacío. El material resultante se suspendió en Et_{2}O (75 ml), y se lavó con NaOH 0,2 n (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), y se evaporó a vacío para proporcionar 1,04 g (89,3%), que se purificó mediante cromatografía de fase inversa [columna C18 preparativa Vydac; 264 nm; 50 ml/min; gradiente de elución ACN/HCl ac. al 0,1%, 10%-50% durante 20 min; r_{t} = 17,4 min], para producir 0,89 g (67%) de Compuesto 119 como una sal de hidrocloruro higroscópica.
25
Los Compuestos 118, 120-122 y 137 se prepararon de una manera similar a los procedimientos usados para la preparación del Compuesto 119.
El Compuesto 113 se sintetizó a partir de 4,4-difenilciclohexanona comercialmente disponible, en tres etapas. Primeramente, el alqueno en el material de partida se redujo por medio de hidrogenación catalítica. A la formación de metoxilamina le siguió la reducción usando procedimientos estándares.
Los Compuestos 67-68, 70-75, 79-82, 84-89, 91-95, 98-100, 102, 105, 106, 109- 114, 117, 124-134, 138 y 141-150 se sintetizaron mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, como se describe anteriormente.
Cromatografía de Gases de Arilalquilaminas Simplificadas
Los datos cromatográficos de gases y espectrales de masas se obtuvieron en un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 Series II equipado con un Detector Selectivo de Masas Serie 5971 [Columna Capilar de alto rendimiento Ultra-2 (fenilmetilsilicona al 5% reticulado); longitud de la columna, 25 m, i.d. de la columna, 0,20 mm; caudal, 60 ml/min; temperatura de inyector, 250ºC; programa de gradiente de temperatura, 20ºC/min desde 125 hasta 325ºC durante 10 min, y entonces se mantiene constante a 325ºC durante 6 min].
Compuesto 20. (R_{t} = 7,34 min), m/z (intensidad relativa) 247 (M^{+}, 27), 231 (16), 230 (100), 229 (45), 215 (29), 214 (14), 204 (43), 203 (37), 202 (13), 201 (47), 184 (14), 183 (58), 181 (8), 151 (9), 135 (13), 134 (31), 133 (25), 124 (18), 122 (16), 121 (19), 109 (15), 101 (29), 96 (18), 95 (11), 83 (11), 75 (20), 57 (10), 42 (9).
Compuesto 24. (R_{t} = 8,21 min), m/z (intensidad relativa) 259 (M^{+}, 122), 260 (23), 242 (44), 241 (15), 228 (15), 227 (49), 216 (15), 213 (56), 212 (16), 211 (55), 199 (32), 196 (22), 185 (34), 184 (19), 183 (67), 171 (16), 170 (38), 165 (44), 151 (20), 150 (16), 146 (13), 136 (46), 134 (17), 133 (37), 123 (15), 121 (22), 120 (13), 109 (100), 91 (34), 77 (29), 51 (15).
Compuesto 25. (R_{t} = 8,49 min), m/z (intensidad relativa) 259 (M^{+}, 39), 243 (16), 242 (95), 241 (25), 227 (27), 217 (15), 216 (100), 215 (27), 212 (13), 211 (50), 201 (14), 200 (11), 199 (15), 196 (15), 185 (20), 184 (19), 183 (50), 171 (24), 170 (28), 165 (15), 146 (10), 136 (11), 134 (12), 133 (23), 121 (21), 77 (9).
Compuesto 32. (R_{t} = 7,30 min), m/z (intensidad relativa) 229 (M^{+}, 21), 213 (16), 212 (100), 211 (61), 197 (33), 196 (19), 194 (14), 186 (26), 185 (30), 184 (19), 183 (69), 170 (17), 166 (16), 165 (77), 134 (25), 133 (23), 116 (17), 115 (17), 103 (18), 101 (11), 78 (13), 77 (23), 75 (13), 51 (18), 43 (13), 42 (13).
Compuesto 33. (R_{t} = 7,56 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 68), 245 (18), 244 (100), 229 (43), 215 (16), 214 (15), 204 (57), 203 (43), 202 (15), 201 (64), 184 (14), 183 (73), 148 (16), 136 (13), 135 (46), 133 (60), 124 (51), 115 (27), 111 (14), 109 (96), 107 (16), 96 (14), 83 (27), 75 (20), 58 (96), 57 (33), 56 (23), 41 (35).
Compuesto 50. (R_{t} = 7,37 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 2), 244 (9), 229 (4), 204 (7), 203 (11), 201 (8), 183 (11), 101 (5), 58 (7), 44 (100), 42 (7).
Compuesto 55. (R_{t} = 7,86 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 98), 276 (20), 258 (59), 229 (58), 216 (31), 215 (22), 214 (19), 204 (49), 203 (41), 202 (21), 201 (82), 184 (18), 183 (100), 181 (14), 150 (21), 135 (33), 133 (55), 124 (41), 115 (13), 109 (90), 101 (15), 83 (20), 75 (16), 72 (23), 57 (13), 56 (24).
Compuesto 56. (R_{t} = 7,79 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 67), 262 (12), 244 (54), 229 (56), 218 (27), 217 (16), 216 (19), 215 (100), 214 (45), 203 (50), 202 (32), 201 (51), 197 (16), 196 (26), 183 (24), 138 (17), 135 (20), 134 (17), 133 (39), 122 (26), 121 (13), 109 (30), 101 (17), 96 (14), 83 (16), 75 (13).
Compuesto 57. (R_{t} = 7,65 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 62), 244 (50), 229 (50), 218 (24), 217 (13), 216 (18), 215 (100), 214 (36), 203 (42), 202 (19), 201 (33), 197 (14), 196 (19), 183 (17), 138 (19), 135 (16), 134 (12), 133 (29), 122 (29), 109 (25), 101 (13).
Compuesto 58. (R_{t} = 8,15 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 134), 276 (26), 258 (23), 244 (19), 243 (100), 232 (25), 229 (53), 217 (51), 216 (23), 215 (67), 214 (97), 201 (44), 197 (21 196 (43), 183 (23), 148 (38), 147 (21), 138 (46), 135 (46), 134 (18), 133 (64), 125 (25), 123 (28), 122 (81), 115 (27), 109 (54), 107 (17), 83 (27), 44 (19), 43 (19).
Compuesto 59. (R_{t} = 7,61 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 27), 204 (8), 203 (10), 201 (19), 183 (25), 109 (8), 101 (7), 58 (100), 57 (8), 56 (8), 44 (9).
Compuesto 60. (R_{t} = 7,34 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 55), 262 (10), 204 (16), 203 (15), 201 (31), 183 (35), 133 (11), 122 (11), 121 (10), 109 (9), 101 (16), 96 (11), 75 (10), 57 (9), 44 (100), 42 (11).
Compuesto 61. (R_{t} = 8,07 min), m/z (intensidad relativa) 277 (M^{+}, 68), 278 (13), 260 (31), 246 (11), 245 (25), 234 (12), 231 (32), 229 (26), 217 (20), 203 (23), 201 (24), 188 (12), 183 (22), 154 (24), 151 (15), 150 (10), 133 (18), 124 (10), 109 (100), 95 (11), 44 (14).
Compuesto 62. (R_{t} = 8,93 min), m/z (intensidad relativa) 271 (M^{+}, 115), 272 (22), 254 (16), 239 (22), 225 (36), 223 (40), 181 (33), 165 (34), 153 (13), 152 (24), 136 (39), 132 (13), 131 (16), 123 (20), 122 (13), 121 (89), 119 (13), 115 (23), 105 (17), 91 (100), 77 (22).
Compuesto 63. (R_{t} = 8,47 min), m/z (intensidad relativa) 287 (M^{+}, 31), 241 (9), 204 (27), 203 (20), 202 (9), 201 (30), 183 (38), 150 (13), 133 (20), 109 (27), 84 (45), 83 (43), 82 (11), 57 (18), 56 (100), 43 (25).
Compuesto 64. (R_{t} = 8,57 min), m/z (intensidad relativa) 287 (M^{+}, 63), 288 (13), 270 (14), 242 (16), 241 (17), 215 (17), 214 (18), 204 (35), 203 (27), 202 (18), 201 (70), 183 (86), 150 (18), 147 (16), 146 (17), 135 (16), 133 (45), 109 (45) 84 (31), 83 (38), 82 (13), 75 (15), 57 (21), 56 (100), 43 (44).
Compuesto 65. (R_{t} = 8,18 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 88), 240 (17), 222 (12), 208 (18), 207 (100), 195 (24), 193 (48), 192 (11), 181 (33), 180 (32), 179 (57), 178 (72), 166 (16), 165 (60), 152 (13), 130 (36), 129 (17), 120 (40) 117 (34), 116 (14), 115 (53), 107 (20), 105 (19), 104 (42), 103 (11), 91 (37), 77 (20), 65 (17).
Compuesto 66. (R_{t} = 7,46 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 7), 201 (5), 183 (6), 133 (3), 109 (6), 71 (3), 45 (3), 44 (100), 42 (3).
Compuesto 67. (R_{t} = 7,56 min), m/z (intensidad relativa) 225 (M^{+}, 24), 194 (8), 193 (12), 179 (6), 168 (10), 167 (12), 166 (6), 165 (20), 152 (9), 120 (8), 116 (6), 115 (7), 103 (7), 77 (8), 51 (5), 44 (100).
Compuesto 68. (R_{t} = 7,85 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 22), 194 (5), 193 (10), 168 (10), 167 (12), 166 (6), 165 (19), 152 (9), 134 (6), 116 (5), 115 (7), 91 (7), 77 (6), 59 (5), 58 (100), 44 (8).
Compuesto 69. (R_{t} = 7,35 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 11), 203 (24), 202 (7), 201 (23), 183 (35), 122 (6), 121 (6), 101 (9), 58 (100), 57 (8), 56 (10).
Compuesto 72. (R_{t} = 7,90 min), m/z (intensidad relativa) 253 (M^{+}, 25), 238 (9), 193 (7), 168 (8), 167 (14), 165 (17), 152 (9), 115 (7), 91 (11), 73 (8), 72 (100), 58 (45), 56 (7), 44 (6), 43 (9), 42 (8).
Compuesto 73. (R_{t} = 7,29 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 9), 240 (2), 167 (2), 165 (5), 152 (2), 115 (2), 77 (2), 59 (5), 58 (100), 44 (3), 42 (5).
Compuesto 79. (R_{t} = 7,89 min), m/z (intensidad relativa) 230 (M^{+}, 37), 214 (15), 213 (100), 212 (62), 201 (26), 200 (72), 198 (21), 195 (12), 188 (17), 187 (85), 186 (46), 185 (42), 184 (9), 157 (12), 135 (9), 133 (24), 109 (10), 107 (20), 106 (62), 80 (14), 79 (32), 78 (9), 51 (20).
Compuesto 81. (R_{t} = 7,40 min), m/z (intensidad relativa) 209 (M^{+}, 89), 210 (14), 208 (100), 193 (17), 192 (56), 191 (42), 189 (12), 178 (20), 166 (11), 165 (45), 152 (12), 132 (86), 131 (10), 130 (53), 117 (22), 115 (48), 106 (22), 105 (10), 104 (12), 103 (16), 91 (16), 77 (22), 51 (15).
Compuesto 82. (R_{t} = 7,93 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 124), 276 (25), 232 (33), 215 (12), 214 (16), 204 (14), 203 (100), 201 (24), 196 (8), 183 (20), 150 (14), 138 (9), 136 (14), 135 (44), 133 (26), 125 (9), 124 (71), 123 (29), 121 (14), 115 (14), 111 (72), 110 (9), 109 (84), 101 (14), 83 (9), 75 (8).
Compuesto 83. (R_{t} = 7,22 min), m/z (intensidad relativa) 235 (M^{+}, 10), 219 (17), 218 (100), 217 (62), 203 (20), 192 (10), 191 (38), 190 (7), 189 (14), 185 (17), 183 (7), 171 (9), 165 (8), 147 (10), 146 (11), 134 (12), 133 (17), 121 (8), 109 (8), 97 (8), 45 (7).
Compuesto 85. (R_{t} = 7,73 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 7), 222 (15), 179 (8), 178 (9), 168 (16), 167 (33), 166 (12), 165 (43), 161 (9), 152 (20), 146 (17), 129 (7), 120 (15), 118 (7), 117 (19), 115 (25), 91 (25), 77 (7), 72 (9), 44 (100), 42 (6).
Compuesto 86. (R_{t} = 7,66 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 3), 222 (4), 168 (4), 167 (11), 166 (4), 165 (14), 152 (7), 120 (6), 117 (6), 115 (8), 91 (9), 72 (5), 44 (100), 42 (3).
Compuesto 87. (R_{t} = 7,33 min), m/z (intensidad relativa) 239 (M^{+}, 4), 222 (9), 179 (9), 178 (11), 168 (11), 167 (27), 166 (13), 165 (48), 161 (7), 152 (22), 146 (14), 128 (7), 120 (11), 118 (8), 117 (21), 115 (31), 91 (29), 77 (9), 72 (8), 51 (7), 44 (100), 42 (9).
Compuesto 88. (R_{t} = 7,4 min), m/z (intensidad relativa) 227 (M^{+}, 0), 183 (10), 168 (18), 167 (100), 166 (32), 165 (83), 164 (10), 163 (6), 153 (6), 152 (35), 139 (6), 115 (8), 105 (9), 77 (12), 51 (7), 45 (23).
Compuesto 89. (R_{t} = 8,74 min), m/z (intensidad relativa) 260 (M^{+}, 220), 261 (39), 259 (89), 242 (18), 203 (17), 202 (16), 201 (61), 183 (58), 165 (100), 150 (20), 148 (25), 138 (24), 137 (61), 122 (73), 121 (31), 111 (47), 101 (23), 96 (16), 75 (16), 44 (17), 43 (29).
Compuesto 90. (R_{t} = 7,32 min), m/z (intensidad relativa) 235 (M^{+}, 9), 219 (16), 218 (100), 217 (42), 206 (17), 205 (9), 204 (7), 203 (21), 202 (8), 193 (12), 192 (71), 191 (62), 190 (9), 189 (19), 185 (13), 171 (14), 159 (9), 147 (14), 146 (16), 134 (10), 133 (17), 121 (14), 109 (11), 101 (8), 97 (17), 45 (15).
Compuesto 91. (R_{t} = 10,67 min), m/z (intensidad relativa) 329 (M^{+}, 6), 301 (20), 300 (81), 167 (18), 166 (6), 165 (18), 152 (10), 132 (5), 120 (45), 119 (21), 118 (11), 117 (9), 115 (11), 106 (6), 105 (5), 104 (12), 103 (5), 92 (8), 91 (100), 77 (10), 41 (6).
Compuesto 92. (R_{t} = 10,37 min), m/z (intensidad relativa) 337 (M^{+}, 30), 338 (7), 204 (7), 203 (7), 201 (7), 183 (10), 133 (6), 121 (8), 120 (70), 106 (6), 92 (9), 91 (100).
Compuesto 93. (R_{t} = 10,25 min), m/z (intensidad relativa) 351 (M^{+}, 28), 352 (7), 337 (9), 336 (39), 203 (10), 201 (11), 183 (17), 135 (6), 134 (20), 133 (6), 132 (6), 120 (11), 118 (5), 109 (18), 106 (12), 105 (100), 104 (13), 103 (8), 91 (14), 79 (11), 77 (12).
Compuesto 94. (R_{t} = 10,48 min), m/z (intensidad relativa) 365 (M^{+}, 2), 337 (25), 336 (100), 203 (8), 201 (8), 183 (14), 133 (5), 132 (6), 120 (14), 119 (13), 118 (9), 115 (5), 109 (20), 106 (12), 104 (10), 91 (52).
Compuesto 95. (R_{t} = 6,68 min), m/z (intensidad relativa) 283 (M^{+}, 59), 284 (11), 267 (11), 266 (71), 265 (19), 251 (24), 250 (9), 241 (14), 240 (100), 239 (48), 237 (30), 232 (10), 220 (17), 219 (65), 199 (9), 152 (12), 151 (18), 142 (20), 140 (13), 139 (20), 127 (22), 119 (24), 114 (12), 101 (10), 63 (10), 44 (9).
Compuesto 96. (R_{t} = 6,93 min), m/z (intensidad relativa) 265 (M^{+}, 46), 249 (16), 248 (100), 247 (34), 233 (27), 232 (11), 223 (9), 222 (65), 221 (39), 220 (10), 219 (36), 202 (14), 201 (54), 152 (15), 151 (14), 133 (9), 124 (12), 119 (9), 109 (9), 101 (14), 75 (9).
Compuesto 97. (R_{t} = 8,10 min), m/z (intensidad relativa) 241 (M^{+}, 101), 242 (18), 224 (50), 223 (19), 210 (11), 209 (37), 197 (12), 196 (10), 195 (55), 194 (16), 193 (60), 181 (29), 178 (20), 167 (38), 166 (16), 165 (52), 153 (12), 152 (36), 136 (27), 133 (12), 132 (14), 116 (12), 115 (25), 103 (13), 91 (100), 77 (18).
Compuesto 98. (R_{t} = 6,69 min), m/z (intensidad relativa) 232 (M^{+}, 3), 204(11), 203 (37), 202 (30), 201 (100), 188 (9), 184 (14), 183 (84), 182 (10), 181 (15), 170 (9), 109 (17), 107 (10), 83 (10), 75 (8), 57 (7).
Compuesto 100. (R_{t} = 7,66 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 150), 262(29), 217 (11), 216 (70), 215 (28), 214 (11), 203 (30), 202 (31), 201 (100), 196 (10), 184 (15), 183 (90), 181 (11), 133 (20), 124 (12), 122 (20), 109 (39), 101 (14), 83 (10), 75 (10), 45 (43).
Compuesto 101. (R_{t} = 7,72 min), m/z (intensidad relativa) 245 (M^{+}, 20), 229(16), 228 (100), 227 (36), 213 (21), 211 (22), 202 (57), 201 (30), 199 (21), 183 (50), 181 (14), 171 (15), 170 (26), 165 (12), 152 (21), 134 (19), 133 (35), 122 (28), 120 (19), 120 (13, 119 (12) 109 (20), 107 (20), 106 (18), 101 (15), 94 (15), 91 (20), 77 (18), 74 (15), 65 (20), 63 (14), 55 (14), 51 (15), 44 (27), 43 (17), 42 (14).
Compuesto 102. (R_{t} = 8,33 min), m/z (intensidad relativa) 273 (M^{+}, 19), 204 (16), 203 (16), 201 (15), 183 (18), 177 (9), 133 (8), 109 (13), 70 (41), 69 (100), 68 (20), 43 (25), 42 (5), 41 (5).
Compuesto 103. (R_{t} = 8,59 min), m/z (intensidad relativa) 245 (M^{+}, 118), 246 (20), 229 (15), 228 (100), 227 (85), 213 (27), 213 (27), 211 (23), 209 (15), 207 (12), 202 (19), 201 (32), 200 (17), 199 (84), 196 (10), 183 (38), 181 (15), 171 (13), 170 (23), 152 (19), 151 (15), 150 (10), 134 (18), 133 (32), 131 (12), 122 (36), 119 (15), 109 (24), 107 (10), 106 (12), 91 (19), 77 (12).
Compuesto 105. (R_{t} = 10,24 min), m/z (intensidad relativa) 351 (M^{+}, 7), 201 (5), 183 (7), 135 (9), 134 (79), 133 (4), 109 (5), 92 (8), 91 (100), 65 (8), 42 (7).
Compuesto 106. (R_{t} = 7,52 min), m/z (intensidad relativa) 259 (M^{+}, 77), 260 (14), 258 (31), 244 (30), 228 (13), 227 (28), 214 (14), 201 (24), 165 (12), 164 (100), 162 (29), 133 (56), 109 (44), 75 (13), 44 (80), 42 (56).
Compuesto 107. (R_{t} = 7,45 min), m/z (intensidad relativa) 227 (M^{+}, 101), 228 (16), 226 (100), 211 (22), 210 (68), 209 (49), 207 (13), 196 (22), 184 (15), 183 (62), 150 (50), 148 (31), 133 (44), 132 (53), 130 (45), 117 (15), 115 (29), 106 (14), 77 (18), 75 (13), 51 (14).
Compuesto 108. (R_{t} = 7,46 min), m/z (intensidad relativa) 243 (M^{+}, 34), 244 (6), 212 (6), 211 (9), 197 (6), 186 (12), 185 (10), 184 (5), 183 (19), 165 (15), 133 (6), 120 (6), 103 (5), 77 (6), 44 (100), 42 (6).
Compuesto 109. (R_{t} = 8,68 min), m/z (intensidad relativa) 285 (M^{+}, 110), 286 (22), 284 (27), 256 (16), 228 (37), 227 (27), 225 (10), 220 (11), 207 (15), 201 (27), 191 (14), 190 (100), 163 (11), 162 (85), 161 (10), 147 (11), 146 (11), 133 (32), 109 (20), 83 (12), 82 (36).
Compuesto 111. (R_{t} = 8,81 min), m/z (intensidad relativa) 287 (M^{+}, 29), 214 (9), 204 (15), 203 (18), 202 (9), 201 (34), 183 (42), 135 (9), 133 (28), 109 (28), 84 (47), 83 (100), 82 (19), 75 (8), 70 (16), 68 (13), 57 (18), 56 (28), 44 (16), 43 (25), 42 (14).
Compuesto 114. (R_{t} = 8,71 min), m/z (intensidad relativa) 237 (M^{+}, 197), 238 (37), 236 (67), 193 (15), 179 (30), 178 (40), 165 (41), 159 (43), 158 (26), 132 (24), 130 (16), 116 (17), 115 (37), 106 (21), 103 (34), 91 (50), 77 (48), 57 (68), 56 (100), 51 (32), 43 (50), 42 (34).
Compuesto 115. (R_{t} = 9,45 min), m/z (intensidad relativa) 271 (M^{+}, 34), 255 (12), 254 (67), 253 (14), 239 (23), 229 (16), 228 (100), 227 (18), 224 (16), 223 (68), 213 (9), 212 (10), 211 (10), 197 (34), 196 (17), 195 (11), 181 (18), 169 (10), 165 (22), 153 (19), 152 (27), 146 (16), 145 (13), 141 (12), 139 (10), 136 (22), 134 (11), 133 (41), 122 (16), 121 (31), 115 (30), 91 (18), 77 (15), 65 (11), 63 (10), 44 (10).
Compuesto 116. (R_{t} = 9,50 min), m/z (intensidad relativa) 269 (M^{+}, 41), 268 (32), 254 (8), 253 (21), 252 (100), 241 (14), 238 (23), 237 (18), 221 (10), 209 (9), 178 (8), 165 (19), 162 (22), 160 (19), 152 (18), 147 (11), 146 (8), 145 (18), 139 (9) 130 (11), 115 (10).
Compuesto 117. (R_{t} = 7,64 min), m/z (intensidad relativa) 212 (M^{+}, 13), 183 (16), 182 (100), 180 (7), 167 (7), 152 (3), 104 (27), 91 (7), 78 (4), 77 (41), 51 (13).
Compuesto 118. (R_{t} = 7,46 min), m/z (intensidad relativa) 245 (M^{+}, 4), 153 (8), 152 (43), 150 (9), 135 (6), 133 (10), 124 (5), 123 (36), 122 (38), 121 (17). 109 (16), 101 (14), 96 (24), 95 (16), 94 (100), 93 (7), 83 (7), 77 (21), 75 (11), 66 (15), 65 (30), 63 (10), 51 (14), 50 (6).
Compuesto 119. (R_{t} = 7,39 min), m/z (intensidad relativa) 263 (M^{+}, 7), 171 (14), 170 (14), 152 (74), 151 (13), 150 (20), 141 (55), 135 (10), 133 (23), 123 (20), 122 (100), 121 (49). 120 (11), 113 (9), 112 (92), 111 (9), 109 (41), 107 (12), 103 (13), 102 (11), 101 (40), 97 (9), 96 (66), 95 (51), 94 (9), 84 (28), 83 (88), 82 (8), 81 (16), 77 (14), 75 (54), 74 (10), 70 (10), 69 (10), 64 (10), 63 (23), 57 (62), 56 (13), 51 (15), 50 (12), 42 (8).
Compuesto 120. (R_{t} = 8,48 min), m/z (intensidad relativa) 279 (M^{+}, 4), 159 (16), 157 (49), 153 (11), 152 (100), 150 (12), 133 (11), 130 (27), 128 (73), 123 (12). 122 (57), 121 (23), 111 (10), 109 (25), 101 (23), 99 (16), 96 (26), 95 (10), 83 (9), 75 (28), 73 (10), 65 (12), 64 (11), 63 (22), 51 (9), 50 (8).
Compuesto 121. (R_{t} = 8,30 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 2), 152 (15), 125 (8), 124 (100), 122 (14), 121 (7), 109 (35), 96 (7), 95 (10), 81 (14). 77 (9), 65 (7), 52 (11).
Compuesto 122. (R_{t} = 7,39 min), m/z (intensidad relativa) 263 (M^{+}, 1), 170 (12), 152 (66), 151 (10), 150 (18), 141 (68), 135 (10), 133 (19), 123 (16), 122 (76). 121 (39), 112 (100), 111 (18), 109 (36), 107 (11), 103 (11), 102 (9), 101 (33), 96 (56), 95 (32), 92 (11), 83 (96), 81 (13), 77 (13), 75 (43), 64 (25), 63 (26), 57 (61), 56 (14), 51 (14), 50 (11).
Compuesto 123. (R_{t} = 5,88 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 46), 276 (9), 202 (8), 201 (30), 183 (28), 133 (8), 109 (9), 101 (9), 71 (9), 59 (12). 58 (100), 44 (8), 42 (26).
Compuesto 124. (R_{t} = 7,05 min), m/z (intensidad relativa) 229 (M^{+}, 15), 213 (15), 212 (89), 211 (13), 198 (20), 197 (100), 196 (24), 186 (12), 185 (21), 184 (29), 183 (87), 179 (7), 178 (8), 177 (13), 176 (5), 171 (7), 170 (18), 169 (4), 166 (5), 165 (20), 152 (5), 133 (7), 75 (4), 63 (4). 57 (9), 56 (4).
Compuesto 125. (R_{t} = 7,54 min), m/z (intensidad relativa) 225 (M^{+}, 57), 226 (13), 209 (13), 208 (75), 193 (13), 180 (14), 179 (21), 178 (20), 165 (22), 130 (34), 117 (59), 115 (28), 105 (18), 104 (94), 103 (45), 91 (100), 78 (30), 77 (38), 65 (36), 63 (13), 51 (20), 45 (17).
Compuesto 126. (R_{t} = 7,81 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 12), 244 (31), 152 (27), 151 (17), 150 (9), 136 (11), 135 (100), 133 (21), 122 (24), 115 (9), 110 (13), 109 (90), 107 (6), 96 (7), 83 (27), 56 (7).
Compuesto 127. (R_{t} = 7,93 min), m/z (intensidad relativa) 225 (M^{+}, 23), 208 (20), 207 (6), 193 (13), 181 (7), 180 (37), 179 (100), 178 (36), 167 (9), 166 (12), 165 (36), 152 (9), 134 (30), 130 (26), 129 (9), 117 (18), 115 (22), 104 (6), 91 (38), 77 (7), 65 (7).
Compuesto 128. (R_{t} = 7,42 min), m/z (intensidad relativa) 211 (M^{+}, 83), 212 (15), 194 (36), 193 (18), 182 (62), 181 (20), 180 (17), 179 (53), 178 (60), 176 (11), 167 (57), 166 (44), 165 (100), 152 (24), 120 (39), 116 (12), 115 (28), 104 (22), 103 (15), 91 (46), 89 (16), 78 (10), 77 (20), 65 (15), 63 (12), 51 (12).
Compuesto 129. (R_{t} = 7,39 min), m/z (intensidad relativa) 229 (M^{+}, 104), 230 (19), 212 (28), 211 (14), 201 (13), 200 (85), 199 (22), 198 (14), 197 (50), 196 (58), 185 (73), 184 (45), 183 (100), 179 (43), 178 (55), 177 (17), 176 (17), 170 (18), 165 (33), 152 (12), 133 (22), 120 (57), 115 (17), 109 (44), 104 (23), 103 (17), 91 (32), 89 (16), 83 (20), 78 (12), 77 (22), 63 (16), 51 (13).
Compuesto 130. (R_{t} = 7,38 min), m/z (intensidad relativa) 229 (M^{+}, 133), 230 (24), 212 (27), 211 (14), 200 (54), 199 (17), 198 (16), 197 (53), 196 (64), 185 (49), 184 (43), 183 (100), 179 (28), 178 (29), 177 (14), 170 (19), 165 (26), 133 (22), 120 (35), 115 (19), 109 (32), 104 (17), 103 (18), 91 (38), 89 (17), 83 (18), 77 (24), 63 (16).
Compuesto 131. (R_{t} = 7,40 min), m/z (intensidad relativa) 229 (M^{+}, 146), 230 (26), 212 (48), 211 (23), 200 (51), 199 (17), 198 (16), 197 (61), 196 (70), 185 (50), 184 (43), 183 (100), 179 (28), 178 (28), 170 (20), 165 (23), 133 (21), 120 (35), 115 (20), 109 (59), 104 (25), 103 (17), 91 (27), 89 (17), 83 (22), 77 (22).
Compuesto 132. (R_{t} = 7,03 min), m/z (intensidad relativa) 0 (M^{+}, 0), 185 (14), 184 (100), 183 (23), 181 (17), 165 (18), 155 (12), 153 (14), 152 (12), 120 (85), 119 (67), 115 (10), 106 (16), 91 (19), 89 (14), 78 (12), 77 (25), 51 (16).
Compuesto 133. (R_{t} = 7,09 min), m/z (intensidad relativa) 211 (M^{+}, 13), 195 (16), 194 (100), 181 (27), 180 (70), 179 (31), 178 (28), 166 (25), 165 (40), 152 (9), 120 (14), 119 (14), 118 (12), 115 (10), 104 (26), 103 (53), 102 (12), 91 (62), 89 (10), 78 (13), 77 (42), 65 (17), 51 (13).
Compuesto 134. (R_{t} = 7,45 min), m/z (intensidad relativa) 211 (M^{+}, 14), 183 (15), 182 (100), 181 (14), 179 (13), 178 (18), 167 (27), 166 (18), 165 (46), 152 (10), 115 (8), 104 (8), 103 (6), 91 (29), 89 (7), 78 (5), 77 (7), 65 (7).
Compuesto 135. (R_{t} = 8,60 min), m/z (intensidad relativa) 273 (M^{+}, 34), 257 (14), 256 (76), 231 (16), 230 (100), 228 (18), 227 (57), 213 (14), 211 (37), 202 (30), 201 (40), 199 (26), 184 (13), 183 (50), 181 (12), 171 (17), 170 (20), 152 (15), 150 (19), 134 (15), 133 (31), 122 (14), 121 (29), 109 (16), 107 (13), 106 (17), 91 (12), 65 (12).
Compuesto 136. (R_{t} = 9,26 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 44), 277 (15), 260 (28), 259 (19), 258 (81), 257 (13), 243 (15), 234 (33), 233 (19), 232 (100), 231 (13), 229 (15), 227 (42), 224 (15), 223 (86), 208 (13), 197 (45), 196 (26), 195 (13), 182 (14), 181 (33), 179 (11), 178 (18), 166 (22), 165 (60), 164 (12), 163 (10), 153 (32), 152 (55), 151 (18), 149 (10), 139 (11), 137 (17), 136 (19), 121 (13), 115 (25), 102 (11), 91 (16), 77 (17).
Compuesto 136. (R_{t} = 9,26 min), m/z (intensidad relativa) 275 (M^{+}, 44), 277 (15), 260 (28), 259 (19), 258 (81), 257 (13), 243 (15), 234 (33), 233 (19), 232 (100), 231 (13), 229 (15), 227 (42), 224 (15), 223 (86), 208 (13), 197 (45), 196 (26), 195 (13), 182 (14), 181 (33), 179 (11), 178 (18), 166 (22), 165 (60), 164 (12), 163 (10), 153 (32), 152 (55), 151 (18), 149 (10), 139 (11), 137 (17), 136 (19), 121 (13), 115 (25), 102 (11), 91 (16), 77 (17).
Compuesto 137. (R_{t} = 7,42 min), m/z (intensidad relativa) 245 (M^{+}, 1), 153 (8), 152 (7), 141 (64), 135 (10), 134 (100), 132 (11), 117 (6), 115 (12), 112 (56), 105 (15), 104 (55), 103 (32), 95 (8), 91 (16), 84 (8), 83 (15), 78 (24), 77 (24), 75 (9), 65 (6), 63 (8), 57 (10), 51 (9)
Compuesto 138. (R_{t} = 9,24 min), m/z (intensidad relativa) 289 (M^{+}, 77), 290 (16), 230 (20), 229 (21), 215 (15), 203 (22), 201 (32), 183 (36), 134 (10), 133 (13), 124 (10), 121 (9), 109 (10), 101 (10), 73 (100), 43 (23)
Compuesto 139. (R_{t} = 7,25 min), m/z (intensidad relativa) 245 (M^{+}, 92), 246 (15), 244 (67), 229 (16), 228 (63), 227 (46), 225 (10), 224 (15), 214 (13), 201 (39), 183 (13), 151 (13), 150 (100), 149 (14), 148 (58), 135 (22), 133 (54), 124 (14), 122 (12), 109 (18), 101 (15), 75 (13)
Compuesto 141. (R_{t} = 8,44 min), m/z (intensidad relativa) 257 (M^{+}, 48), 258 (8), 256 (36), 241 (21), 240 (100), 239 (19), 226 (22), 225 (20), 209 (11), 197 (14), 196 (18), 183 (25), 170 (16), 162 (19), 160 (10), 150 (28), 148 (26), 147 (9), 146 (8), 145 (13), 133 (20), 130 (8), 121 (10)
Compuesto 142. (R_{t} = 8,47 min), m/z (intensidad relativa) 273 (M^{+}, 14), 217 (5), 216 (31), 215 (5), 183 (8), 170 (4), 150 (5), 121 (4), 58 (5), 45 (5), 44 (100)
Compuesto 143. (R_{t} = 9,39 min), m/z (intensidad relativa) 273 (M^{+}, 47), 275 (16), 274 (19), 272 (36), 258 (39), 257 (26), 256 (100), 255 (17), 242 (25), 241 (15), 221 (23), 178 (25), 177 (11), 176 (14), 168 (14), 167 (11), 166 (54), 165 (34), 164 (34), 163 (16), 162 (45), 160 (19), 152 (28), 151 (22), 149 (19), 147 (18), 145 (24), 139 (11), 136 (15), 131 (15), 130 (35), 121 (15), 115 (14), 111 (11), 103 (13), 102 (19), 89 (11), 77 (16), 75 (14), 63 (16), 51 (12).
Compuesto 148. (R_{t} = 8,43 min), m/z (intensidad relativa) 261 (M^{+}, 3), 170 (14), 169 (5), 168 (44), 153 (4), 151 (4), 140 (6), 139 (4), 138 (15), 132 (6), 125 (7), 123 (40), 115 (6), 103 (24), 102 (8), 101 (5), 95 (7), 94 (100), 89 (5), 77 (22), 75 (6), 66 (8), 65 (16), 63 (7), 51 (10), 50 (4).
Compuesto 149. (R_{t} = 9,28 min), m/z (intensidad relativa) 295 (M^{+}, 4), 170 (32), 169 (12), 168 (100), 166 (8), 159 (22), 157 (66), 152 (11), 140 (16), 139 (11), 138 (41), 132 (11), 130 (32), 129 (8), 128 (82), 127 (10), 125 (16), 115 (12), 111 (15), 103 (55), 102 (18), 101 (15), 99 (19), 89 (10), 77 (26), 76 (8), 75 (27), 73 (11), 65 (11), 64 (10), 63 (22), 51 (11).
Compuesto 150. (R_{t} = 8,32 min), m/z (intensidad relativa) 279 (M^{+}, 4), 171 (9), 170 (37), 169 (13), 168 (100), 166 (8), 142 (8), 141 (88), 140 (19), 139 (12), 138 (42), 132 (12), 130 (7), 125 (16), 115 (12), 113 (10), 112 (89), 111 (11), 104 (8), 103 (60), 102 (19), 101 (12), 95 (14), 89 (11), 84 (11), 83 (24), 77 (29), 76 (6), 75 (24), 63 (13), 57 (17), 51 (11).
Ejemplo 30 Propiedades biológicas de las arilalquilaminas sintetizadas
Los compuestos sintetizados según se describen en el Ejemplo 28 y en el Ejemplo 29 se ensayaron para determinar diversas propiedades biológicas detalladas en los ejemplos.
TABLA 1
Compuesto IC_{50} (\muM) vs. NMDA^{a} IC_{50} (\muM) vs.
[^{3}H]MK-801^{c}
Compuesto 54 0,036 (4) 0,046 (3)
Compuesto 55 0,035 (3) 0,153 (2)
Compuesto 56 0,218 (4) 0,955 (2)
Compuesto 57 0,028 (4) 0,063 (2)
TABLA 1 (continuación)
Compuesto IC_{50} (\muM) vs. NMDA^{a} IC_{50} (\muM) vs.
[^{3}H]MK-801^{c}
Compuesto 58 0,028 (2) 0,203 (3)
Compuesto 59 0,272 (2) 0,453 (3)
Compuesto 60 0,416 (11) 0,641 (9)
Compuesto 61 0,134 (4) 0,324 (2)
Compuesto 62 0,177 (5) 0,617 (1)
Compuesto 63 0,093 (6) 0,245 (3)
Compuesto 64 0,309 (3) 0,851 (2)
Compuesto 65 0,167 (3) 2,0 (1)
Compuesto 66 0,236 (4) 1,2 (2)
Compuesto 67 10,95 (2) 2,9 (1)
Compuesto 68 2,9 (1) no ensayado
Compuesto 69 0,224 (2) 0,366 (1)
Compuesto 70 1,7 (1) no ensayado
Compuesto 71 6,35 (2) no ensayado
Compuesto 72 7,4 (1) no ensayado
Compuesto 73 12,6 (1) no ensayado
Compuesto 75 0,94 (2) no ensayado
Compuesto 76 0,73 (2) no ensayado
Compuesto 77 5,5 (2) no ensayado
Compuesto 78 10,2 (1) no ensayado
Compuesto 79 12,6 (4) 10,2 (2)
Compuesto 81 1,4 (1) 6,1 (2)
Compuesto 82 0,106 (5) 0,794 (1)
Compuesto 83 0,342 (4) 0,794 (1)
Compuesto 84 7,9 (2) 23,4 (1)
Compuesto 85 1,2 (3) 3,5 (1)
Compuesto 86 1,2 (3) 6,0 (1)
Compuesto 87 0,657 (4) 3,0 (1)
Compuesto 88 2,5 (3) 10,6 (2)
TABLA 1 (continuación)
Compuesto IC_{50} (\muM) vs. NMDA^{a} IC_{50} (\muM) vs.
[^{3}H]MK-801^{c}
Compuesto 89 0,240 (3) 1,2 (2)
Compuesto 90 0,270 (4) 1,4 (2)
Compuesto 91 0,162 (3) 14,1 (2)
Compuesto 92 1,3 (3) 20,2 (2)
Compuesto 93 0,486 (3) 26,9 (2)
Compuesto 94 0,248 (4) 22,6 (2)
Compuesto 95 0,311 (3) 3,0 (2)
Compuesto 96 0,187 (5) 1,1 (2)
Compuesto 97 0,410 (3) 2,6 (1)
Compuesto 98 7,9 (1) 52,5 (2)
Compuesto 100 0,602 (2) 3,2 (1)
Compuesto 101 0,912 (2) 2,0 (1)
Compuesto 102 1,01 (2) 3,3 (1)
Compuesto 103 0,380 (4) 0,661 (2)
Compuesto 105 1,03 (1) > 3 (1)
Compuesto 106 0,767 (1) 1,31 (1)
Compuesto 107 2,67 (1) 3,83 (1)
Compuesto 108 1,06 (1) 0,942 (1)
Compuesto 109 2,0 (2) 0,882 (1)
Compuesto 111 0,790 (3) 0,137 (1)
Compuesto 114 5,25 (1) no ensayado
Compuesto 115 1,9 (1) no ensayado
Compuesto 116 4,47 (1) no ensayado
Compuesto 117 15,83 (3) 5,73 (1)
Compuesto 118 0,498 (2) 0,336 (1)
Compuesto 119 0,122 (2) 0,137 (1)
Compuesto 120 0,112 (2) 0,128 (1)
Compuesto 121 0,835 (2) 0,773 (1)
Compuesto 122 0,275 (1) no ensayado
Compuesto 123 9,6 (7) > 3 (2)
TABLA 1 (continuación)
Compuesto IC_{50} (\muM) vs. NMDA^{a} IC_{50} (\muM) vs.
[^{3}H]MK-801^{c}
Compuesto 124 3,5 (1) 14,3 (3)
Compuesto 125 1,7 (1) 6,7 (2)
Compuesto 126 0,398 (3) 6,0 (1)
Compuesto 127 1,2 (3) 17,5 (2)
Compuesto 128 0,646 (4) 5,5 (1)
Compuesto 129 1,26 (2) no ensayado
Compuesto 130 0,851 (2) no ensayado
Compuesto 131 1,23 (2) no ensayado
Compuesto 132 1,3 (1) 6,4 (1)
Compuesto 133 0,760 (1) 3,0 (1)
Compuesto 134 2,5 (1) > 10 (1)
Compuesto 135 0,403 (2) no ensayado
Compuesto 136 0,226 (2) no ensayado
Compuesto 137 0,346 (2) no ensayado
Compuesto 138 138,0 (1) no ensayado
Compuesto 139 1,97 (2) no ensayado
Compuesto 141 5,2 (1) no ensayado
Compuesto 142 no ensayado no ensayado
Compuesto 143 3,1 (1) no ensayado
Compuesto 144 no ensayado no ensayado
Compuesto 145 no ensayado no ensayado
Compuesto 146 1,1 (1) 0,372 (1)
Compuesto 147 0,894 (2) no ensayado
Compuesto 148 no ensayado no ensayado
Compuesto 149 no ensayado no ensayado
Compuesto 150 no ensayado no ensayado
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1). (Los números en paréntesis indican el número de los experimentos).
^{b}: Sal de TFA.
^{c}: Inhibición de la unión a [^{3}H]MK-801 en preparaciones lavadas de membranas corticales/de hipocampo de rata (véase Ejemplo 4).
^{d}: Estudio de IC_{50} incompleto. % de inhibición a la concentración señalada.
Las arilalquilaminas simplificadas, ejemplificadas por los compuestos 54-150, se unen al sitio marcado por [^{3}H]MK-801 a concentraciones que oscilan aproximadamente de 1 a 400 veces mayores que las que antagonizan la función mediada por el receptor de NMDA en el ensayo de células granulares cerebelares de rata.
Algunas de las arilalquilaminas simplificadas descritas tienen características estructurales similares a porciones de otros compuestos que se utilizan, por ejemplo, como anticolinérgicos, antiparkinsonianos, antihistaminas, antidepresivos, bloqueantes de los canales del calcio, vasodilatadores coronarios, analgésicos opiáceos, y compuestos antiarrítmicos. Sin embargo, cuando algunos de estos compuestos se evaluaron para determinar su potencia antagonista del receptor de NMDA (Ejemplo 1), como se puede observar en la Tabla 2, ninguno de los compuestos analizados, con la excepción de (R)- y (S)-fendilina y nisoxetina, tuvo valores de IC_{50} menores que 1 \mum. Estos datos se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
(R)-fendilina (bloqueante de canales de 0,719
calcio; vasodilatador coronario)
26
(S)-fendilina (bloqueante de canales de 0,686 calcio; vasodilatador coronario)
261
Prenilamina (bloqueante de -10 canales de calcio; vasodilatador coronario)
27
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
feniramina 22
(antihistamina)
271
Clorfeniramina >100 (antihistamina)
272
Bromfeniramina 138 (antihistamina)
273
Difenhidramina 26 (antihistamina)
274
Doxilamina 62 (antihistamina; hipnótico)
275
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
Clorciclicina \thicksim10
(antihistamina)
28
Ciclicina 28 (antiemética)
281
no-ciclicina 23 (intermedio farmacéutico)
282
Desipramina 2,3 (antidepresivo )
283
Protiptilina \leq10 (antidepresivo)
284
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
Lidoflacina >30
(bloqueante de canales de
calcio; vasodilatador coronario)
285
Pimocida >10 (antipsicótico)
29
Disopiramida >100 (antiarrítmico)
291
Isopropamida 87 (anticolinérgico)
292
Pridinol 10,7 (anticolinérgico; antiparkinsoniano)
293
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
Cloropiramina 76
(antihistamina)
294
Trihexifenidil 5,9 (anticolinérgico; antiparkinsoniano)
295
Fluoxetina 3,4 (antidepresivo)
296
Cimeldina \geq26 (antidepresivo)
30
Metadona no ensayado (analgésico opiáceo)
301
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
Compuesto Astra^{b} >30
(antidepresivo)
302
Compuesto Novo-Nordisk^{c} no ensayado (bloqueante de canales de calcio; neuroprotector)
303
Compuesto Novo-Nordisk^{d} 28,8 (bloqueante de canales de calcio; neuroprotector)
304
Nisoxetina 0,894 (inhibidor de la captación de monoamina; antidepresivo)
305
TABLA 2 (continuación)
Compuesto y Utilidad Estructura IC_{50} (\muM) vs.
Terapéutica NMDA^{a}
Terodilina no ensayado
(bloqueante de canales de calcio;
anticolinérgico;vasodilatador)
31
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
^{b}: Descrito como Compuesto 2 en la Tabla 4 en Marcusson et al., Inhibition of [^{3}H]peroxetine binding by various serotonin uptake inhibitors: structure-activity relationships. Europ. J. Pharmacol. 215: 191- 198, 1992.
^{c}: Descrito como Compuesto 17 en Jakobsen et al., Aryloxy- phenylpropylamines and their calcium overload blocking compositions and methods of use. Patente de EE.UU. nº 5.310.756, 10 de mayo de 1994.
^{d}: Descrito como Compuesto 25 en Jakobsen et al., Aryloxy- phenylpropylamines and their calcium overload blocking compositions and methods of use. Patente de EE.UU. nº 5.310.756, 10 de mayo de 1994.
Se iniciaron estudios de relación estructura/actividad usando el Compuesto 19 (compuesto de referencia) como la estructura líder. Un examen de la cadena lateral demostró que la cadena lateral propílica fue óptima para la potencia de antagonista de receptor de NMDA (Tabla 3).
TABLA 3
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
2,2-difeniletilamina 24,5
32
3,3-difenilpropilamina 0,435 (Compuesto 19)
33
TABLA 3 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
4,4-difenilbutilamina 1,7
(Compuesto 70)
331
5,5-dinefilpentilamina 6,4 (Compuesto 71)
332
2,2-bis(3-fluorofenil)-1- 7,9 etilamina (Compuesto 98)
333
4,4-bis(3-fluorofenil)-1- 0,602 butilamina (Compuesto 100)
334
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
Estudios de SAR posteriores examinaron el patrón óptimo de sustitución del anillo fenílico. Estudios iniciales demostraron que la sustitución de un grupo halógeno (fluoro o cloro) en la posición meta fue óptima para la potencia del antagonista de receptor de NMDA (Tabla 4). Aumentando el número de sustituyentes fluoro se llegó a una disminución manifiesta en la potencia (Tabla 4).
TABLA 4
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-difenil-1-propilamina 0,435
(Compuesto 19)
34
3-(2-fluorofenil)-3- 0,730 (4-fluorofenil)-1-propilamina (Compuesto 76)
341
3,3-bis(4-fluorofenil) 5,5 -1-propilamina (Compuesto 77)
342
3-(3,5-difluorofenil)-3- 0,187 (3-fluorofenil)-1- propilamina (Compuesto 96)
343
3,3-bis(3,5-difluorofenil) 0,410 -1-propilamina (Compuesto 97)
344
TABLA 4 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-bis[3-(trifluorometil)fenil] 10,2
-1-propilamina (Compuesto 78)
345
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
La sustitución de uno de los grupos fluoro en un anillo fenílico con un grupo metilo, metoxi o hidroxi no condujo a ningún cambio o condujo a una disminución en la potencia in vitro del antagonista de receptor de NMDA. La posición orto fue óptima para este grupo metilo, metoxi o hidroxi, y el orden de potencia para esta sustitución fue metilo > metoxi > hidroxi (Tabla 5). También se ilustran en la Tabla 5 los compuestos que poseen el resto 3,3-bis(3-fluorofenílico) con sustituciones metilo o metoxi adicionales en los anillos fenílicos, que conduce a menudo a un aumento en la potencia de antagonista de receptor de NMDA. La Tabla 5 también ilustra aquellos compuestos que poseen el resto 3,3-bis(2-metilfenílico) o 3,3- bis(2-metoxifenílico) en lugar del resto 3,3-bis(3-fluorofenílico); estas sustituciones son aceptables aunque se observa una disminución en la potencia.
3-(2-metoxifenil)-3-fenil 0,410
-1-propilamina (Compuesto 97)
35
3-(2-hidroxifenil)-3-(3-fluorofenil) 0,380 -1-propilamina (Compuesto 103)
351
3-(3-hidroxifenil)-3-3-fluorofenil) 0,912 -1-propilamina (Compuesto 101)
352
3-(3-fluorofenil)-3-(2-metil-3-fluorofenil) 0,218
-1-propilamina (Compuesto 56)
36
3-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-6- 0,028 metilfenil)-1-propilamina (Compuesto 57)
361
3,3-bis(3-fluoruro-6-metilfenil)-1- 0,028 propilamina (Compuesto 58)
362
3-(3-fluorofenil)-3-(3-fluoro-6- 0,134 metiloxifenil)-1- propilamina (Compuesto 61)
363
3,3-bis(2-metiloxifenil)-1- 0,167 propilamina (Compuesto 65)
364
3,3-bis(2-metiloxifenil)-1- 0,177 propilamina (Compuesto 62)
365
3,3-bis(3-metoxifenil)-1- 1,9
propilamina (Compuesto 115)
366
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
La siguiente serie de experimentos de SAR investigaron el efecto de las sustituciones de la cadena alquílica (patrones de ramificación) en la potencia in vitro de antagonistas de receptor de NMDA. La adición de un grupo metilo en el carbono \alpha o \beta en la cadena lateral propílica condujo a una disminución o no produjo cambio en la potencia, respectivamente (Tabla 6).
3,3-bis(3-fluorofenil)-2-etil 0,035
-1-propilamina (Compuesto 55)
37
3,3-bis(3-fluorofenil)-2- 0,036 hidroxietil-1-propilamina (Compuesto 54)
371
3,3-bis(3-fluorofenil)-3-etil- 0,106 1-propilamina (Compuesto 82)
372
3,3-bis(3-fluorofenil)2-2-dietil 28 -1-propilamina (Compuesto 80)
373
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en el calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
La siguiente serie de experimentos de SAR investigaron el efecto de la incorporación de un doble enlace en la cadena propílica sobre la potencia in vitro de los antagonistas de receptor de NMDA (Tabla 7). Como se puede observar en la Tabla 7, la incorporación de un doble enlace disminuyó la potencia de manera consistente.
TABLA 7
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-bis(3-fluorofenil)-prop-2- 1,4
en-1-amina (Compuesto 139)
38
3,3-difenil-1-propilamina 0,435 (Compuesto 19)
381
3,3-difenil-prop-2-en-1- 1,4 amina (Compuesto 81)
382
3-(3-fluorofenil)-3-fenil-prop- 2,67 2-en-1-amina (Compuesto 107)
383
(mezcla de dos compuestos)
TABLA 7 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-bis(3-metoxifenil)-1- 1,9
propilamina (Compuesto 115)
39
3,3-bis(3-metoxifenil)-prop-2- 4,47 en-1-amina (Compuesto 116)
391
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en el calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
La siguiente serie de experimentos de SAR investigaron el efecto de la incorporación de la cadena propilamínica en una estructura anular sobre la potencia in vitro de antagonistas de receptor de NMDA (Tabla 8).
TABLA 8
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-bis(3-fluorofenil)-1-propilamina 0,070
(Compuesto 20)
40
Compuesto 63
401
0,093 Compuesto 64
402
0,309
TABLA 8 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
Compuesto 102
41
1,01 Compuesto 84
411
7,9 Compuesto 111
412
0,790 Compuesto 112
413
28,9
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en el calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
La siguiente serie de experimentos de SAR investigaron el efecto de la sustitución simple alquílica sobre el nitrógeno en la potencia in vitro de antagonistas de receptor de NMDA (Tabla 9).
TABLA 9
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
3,3-bis(3-fluorofenil)-1- 0,070
propilamina (Compuesto 20)
42
TABLA 9 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
N-metil 3,3-bis(3-fluorofenil) 0,416
-1-propilamina (Compuesto 60)
43
N-etil-3,3-bis(3-fluorofenil) 0,272 -1-propilamina (Compuesto 59)
431
N,N-dimetil-3,3-bis(3-fluorofenil) 9,6 -1-propilamina (Compuesto 123)
432
N-metil-3-(3-fluorofenil) 1,06 -3-fenil-1-propilamina (Compuesto 108)
433
3,3-difenilpropilamina 0,435 (Compuesto 19)
434
TABLA 9 (continuación)
Compuesto Estructura IC_{50} (\muM) vs. NDMA^{a}
N-metil-3,3-difenilpropilamina 10,95
(Compuesto 67)
435
N-etil-3,3-difenilpropilamina 2,9 (Compuesto 68)
436
N,N-dimetil-3,3-difenilpropilamina 12,6 (Compuesto 73)
437
N-isopropil-3,3-difenilpropilamina 7,4 (Compuesto 72)
44
N,N-dietil-3,3-difenilpropilamina 27,5 (Compuesto 74)
441
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en el calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
Se seleccionaron ciertos compuestos arilalquilamínicos simplificados para la evaluación de la actividad en una batería de ensayos de unión a receptor de neurotransmisor, y para determinar la actividad frente al canal de calcio tipo L y al canal de potasio rectificador retrasado. Los compuestos fueron inactivos (inhibición menor de 50% a concentraciones de hasta 10 \muM) en los siguientes ensayos: receptor \alpha2 adrenérgico no selectivo (unión a [^{3}H]RX 821002 en cortex de rata), receptor de histamina H1 (unión a [^{3}H]pirilamina en cerebelo bovino), receptor sigma no selectivo (unión a [^{3}H]DTG en cerebro de cobaya), receptor de opiáceos no selectivo (unión a [^{3}H]naloxona en cerebro anterior de rata), actividad de monoaminooxidasa (MAO), tanto MAO-A (metabolismo de [^{14}C]serotonina en mitocondria de hígado de rata) como MAO-B (metabolismo de [^{14}C]feniletilamina en mitocondria de hígado de rata).
Como se puede observar en la Tabla 10, se observó la actividad para varios compuestos a concentraciones por debajo de 10 \muM en los siguientes ensayos: canal de calcio tipo L, canal de potasio rectificador retrasado, unión a receptor colinérgico muscarínico central, y ensayos de unión de recaptación de monoamina (dopamina, norepinefrina, y serotonina). Este perfil de actividad en los ensayos de unión al receptor colinérgico muscarínico central y de unión de recaptación de monoamina es inesperado, dadas las estructuras químicas de las arilalquilaminas simplificadas (refiérase a la Tabla 2 anterior). Sin embargo, con las excepciones de la actividad de los Compuestos 63 y 64 en el ensayo de unión de recaptación de dopamina, y la actividad del Compuesto 60 en el ensayo de unión de recaptación de dopamina y serotonina, los compuestos de arilalquilaminas simplificadas fueron más potentes en el receptor de NMDA.
TABLA 10
Compuesto IC_{50}(\muM) Canal de Canal de Receptor ^d Ensayos ^e de
vs. NMDA^a calcio ti- potasio colinérgico unión de
po- L^b rectifica- muscarínico captación
dor retra- central de mono-
sado ^c amina
Compuesto 0,93 1,9 No ensayado 11% a 0,1% 64% a 0,1 ^f
63 81% a 10 98% a 10 ^f
7% a 0,1 ^g
76% a 10 ^g
13% a 0,1 ^h
85% a 10 ^h
Compuesto 0,309 No ensayado No ensayado 11% a 0,1 50% a 0,1 ^f
64 83% a 10 99% a 10 ^f
8% a 0,1 ^g
65% a 10 ^g
29% a 0,1 ^h
68% a 10 ^h
Compuesto 0,028 1,6 No ensayado 1% a 0,1 0% a 0,1 ^f
58 48% a 10 45% a 10 ^f
1% a 0,1 ^g
67% a 10 ^g
27% a 0,1 ^h
95% a 10 ^h
Compuesto 0,272 No ensayado No ensayado 9% a 0,1 2% a 0,1 ^f
59 87% a 10 78% a 10 ^f
7% a 0,1 ^g
51% a 10 ^g
14% a 0,1 ^h
86% a 10 ^h
Compuesto 0,416 2,3 No ensayado 13% a 0,1 0,914 ^f
60 93% A 10 16% a 0,1 ^g
64% a 10 ^g
0,068 ^h
^{a}: Inhibición de aumentos inducidos por NMDA/glicina en el calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC) (véase Ejemplo 1).
^{b}: Inhibición de aumentos inducidos por despolarización de KCl en calcio intracelular en células granulares cerebelares de rata cultivadas (RCGC); valor de IC_{50} estimado en \muM.
^{c}: Inhibición de canal de potasio rectificador retrasado en células de neuroblastoma N1E-115 cultivadas; valor de IC_{50} estimado en \muM.
^{d}: Inhibición de la unión de [^{3}H]quinuclidinilbencilato (QNB) a membranas corticales de rata; porcentaje de bloqueo a la concentración indicada en \muM.
^{e}: Inhibición de la unión de [^{3}H]WIN-35,428 a membranas estriadas de cobaya (ensayo de unión de captación de dopamina), de [^{3}H]desipramina a membranas corticales de rata (ensayo de unión de captación de norepinefrina), o de [^{3}H]citalopram a membranas de cerebro anterior de rata (ensayo de unión de captación de serotonina); porcentaje de bloqueo a la concentración indicada en \muM, o IC_{50} cuando esté disponible.
^{f}: ensayo de unión de captación de dopamina.
^{g}: ensayo de unión de captación de norepinefrina.
^{h}: ensayo de unión de captación de serotonina.
Las propiedades ventajosas de los compuestos arilalquilamínicos de la presente invención se ilustran por el hecho de que las concentraciones que suprimen la transmisión sináptica mediada por el receptor de NMDA fracasa inhibiendo LTP.
Formulación y Administración
Como se ha demostrado en este documento, los compuestos útiles de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar trastornos o enfermedades neurológicas. Aunque estos compuestos se usarán típicamente en terapia para pacientes humanos, también se pueden usar para tratar enfermedades similares o idénticas en otros vertebrados tales como otros primates, animales de granja tales como cerdos, ganado y aves de corral, y animales para deportes y animales domésticos tales como caballos, perros y gatos.
En aplicaciones terapéuticas y/o de diagnóstico, los compuestos de la invención se pueden formular en una variedad de modos de administración, incluyendo la administración sistémica y tópica o localizada. En Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA se pueden encontrar técnicas y formulaciones.
Las sales farmacéuticamente aceptables son generalmente bien conocidas por los expertos normales en la técnica, y pueden incluir a título de ejemplo pero sin limitación acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, edetato cálcico, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA (18ª ed. 1990).
Las sales preferidas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, hidrobromuro, hidrocloruro, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato, o tartrato.
Los compuestos útiles de esta invención también pueden estar en forma de complejos farmacéuticamente aceptables. Los complejos farmacéuticamente aceptables son conocidos por los expertos normales en la técnica, e incluyen, a titulo de ejemplo pero sin limitación, 8-cloroteofilinato (teoclato).
La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden escoger mediante el médico individual en vista del estado del paciente (véase por ejemplo Fingl et al., en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Capt. 1, p. 1).
Se debería observar que el médico responsable sabrá cómo y cuando terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a la toxicidad o disfunción orgánica. Por el contrario, el médico responsable también conocerá cómo ajustar el tratamiento a niveles más elevados si las respuestas clínicas no fueran las adecuadas (excluyendo la toxicidad). La magnitud de una dosis administrada en el manejo del trastorno de interés variará con la gravedad del estado a tratar y con la vía de administración. La gravedad del estado puede ser evaluada, por ejemplo, en parte, mediante métodos de evaluación pronósticos estándares. Además, la dosis y quizás la frecuencia de la dosis también variarán según la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Se puede usar un programa comparable al descrito anteriormente en la medicina veterinaria.
Dependiendo de los estados específicos tratados, tales agentes se pueden formular en formas de dosificación líquidas o sólidas, y se pueden administrar sistémica o localmente. Los agentes se pueden suministra, por ejemplo, en forma inmediata o de liberación sostenida, como es conocido por los expertos en la técnica. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Las vías adecuadas incluyen la administración oral, bucal, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosal, nasal o intestinal; el suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, inyecciones intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares, por nombrar algunas.
Para la inyección, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank, disolución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para tal administración transmucosal, se usan en la formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales agentes penetrantes son conocidos generalmente en la técnica.
El uso de vehículos farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos de este documento, descritos para la práctica de la invención, en dosis adecuadas para la administración sistémica, está dentro del alcance de la invención. Con la elección apropiada del vehículo y de la práctica de fabricación adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas como disoluciones, se pueden administrar parenteralmente, tal como mediante inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, en formas de dosificación adecuadas para la administración oral. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pastillas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, lechadas y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar.
Los agentes destinados a ser administrados intracelularmente se pueden administrar usando técnicas bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, tales agentes se pueden encapsular en liposomas, y luego administrarlos como se describe anteriormente. Los liposomas son bicapas lípidas esféricas con interiores acuosos. Todas las moléculas presentes en una disolución acuosa en el momento de la formación de los liposomas se incorporan en el interior de la fase acuosa. Los contenidos liposomiales están protegidos tanto del micromedio externo como, debido a que los liposomas se funden con las membranas celulares, se suministran eficientemente al citoplasma celular. Adicionalmente, debido a su hidrofobia, se pueden administrar de forma intracelular directamente pequeñas moléculas orgánicas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el fin al que se destinan. La determinación de las cantidades efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, cápsulas o disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de una manera que por sí misma es conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclamiento, de disolución, de granulación, de obtención de grageas, de pulverización, de emulsionamiento, de encapsulamiento, de atrapamiento o de liofilización.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como una suspensión para inyección oleosa apropiada. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, La suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones de azúcares concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, disoluciones de lacas, y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste holgado hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina, y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste holgado pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles (PEG) líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes.
Otras realizaciones están dentro de las siguientes reivindicaciones.

Claims (57)

1. Uso de un compuesto que se selecciona del grupo que consta de
45
46
461
47
470
48
49
50
501
500
51
512
511
510
52
53
532
531
530
y sales farmacéuticamente aceptables y sus complejos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 54-66, 68-71, 75, 76, 78, 79, 91-90, 92-98, 100, 101, 103, 105, 106, 108, 109, 111, 114-122, 124-136, 138, 139, 141-144, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 70, 75, 76, 81-83, 85-97, 100-103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118-122, 125-133, 135-139, 142, 144-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 70, 75, 76, 81-83, 85-90, 92-97, 100, 101, 103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118-122, 125-133, 135, 136, 138, 139, 142, 144, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 82, 83, 89-97, 103, 111, 118-120, 122, 126, 135-138, 142, 144, 145, 147-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
6. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 82, 83, 89-90, 92-97, 103, 111, 118-120, 122, 126, 135, 136, 138, 142, 144, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 60, 66, 69, 103, 111, 118-120, 122, 136, 138, 142, 144, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 118-122, 137, 145, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
9. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 118-122, 148-150, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consta de compuestos 63 y 64, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
11. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del compuesto 119, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
12. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del compuesto 144, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables.
13. El uso de compuesto 60, y sus sales y complejos farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
14. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
54
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y
m es independientemente un número entero de 0 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
3-(p-isopropoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(2'-metil-4',5'-diclorofenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(p-t-butilfenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(2',4'-diclorofenoxi)-3-fenil-2-metilpropilamina
3-(o-etilfenoxi)-3-fenilpropilamina
3-(o-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
3-fenoxi-3-fenilpropilamina
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
15. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
55
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo;
y m es independientemente un número entero de 0 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
N-metil-3-(o-cloro-p-toliloxi)-3-fenil-1-metilpropilamina
N-metil-3-(p-toliloxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-cloro-p-isopropilfenoxi)-3-fenil-2-metilpropilamina
N-metil-3-(p-iodofenoxi)-3-fenil-propilamina
N-metil-3-(3-n-propilfenoxi)-3-fenil-propilamina
N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-toliloxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(p-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-fluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenil-2-metilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenil-1-metilpropilamina
N-metil-3-fenoxi-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(m-methoxifenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o,p-difluorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-ethil-3-(o-iodofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-clorofenoxi)-3-fenilpropilamina
N-metil-3-(o-bromofenoxi)-3-fenilpropilamina
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
\newpage
16. Uso de un compuesto que tiene la fórmula:
56
en la que:
(X)m se selecciona del grupo que consta de meta-fluoro, meta-cloro, orto-O-alquilo C_{1}-C_{4}, orto-metilo, orto-fluoro, orto-cloro, meta-O-alquilo C_{1}-C_{4}, meta-metilo, orto-OH, y meta-OH;
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad neurológica.
17. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la enfermedad o trastorno neurológico comprende apoplejía, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, isquemia de la médula espinal, daño neuronal inducido por isquemia o hipoxia, epilepsia, dolor, ansiedad, déficits neuropsiquiátricos o cognitivos debido a isquemia o hipoxia tales como los que aparecen frecuentemente como consecuencia de cirugía cardíaca en derivación cardiopulmonar, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o esclerosis lateral amiotrófica.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que dicha apoplejía es isquémica global.
19. El uso de la reivindicación 17, en el que dicha apoplejía es isquémica focal.
20. El uso de la reivindicación 17, en el que dicha apoplejía es hemorrágica.
21. El uso de la reivindicación 17, en el que la enfermedad o trastorno neurológico comprende enfermedad de Parkinson.
22. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:
57
572
571
570
58
583
582
581
580
59
60
6001
6000
61
612
611
610
62
622
621
620
63
630
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 76, 82, 83, 88-90, 92-96, 101, 102, 103, 105, 108, 109, 111, 115, 118-122, 125-127, 129-131, 135-139, 142, 144, 145, 148-150, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
24. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 82, 83, 89, 90, 93-96, 103, 111, 118-120, 122, 126, 135-138, 142, 144, 145, 148-150, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 60, 66, 69, 103, 111, 118-120, 122, 136-138, 142, 144, 145, 148-150, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
26. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 118-122, 137, 145, 148-150, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
27. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 118-122, 148-150, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consta de compuestos 63 y 64, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
29. El compuesto según la reivindicación 22, el cual es el compuesto 119, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
30. El compuesto según la reivindicación 22, el cual es el compuesto 144, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
31. Compuesto 60, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
32. Un compuesto de la fórmula:
64
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y
m es independientemente un número entero de 1 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo.
33. Un compuesto de la fórmula:
65
en la que:
X se selecciona independientemente del grupo que consta de -Br, -Cl, -F, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, y -O-acilo;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -O-acilo;
R_{2} se selecciona independientemente del grupo que consta de -H, alquilo C_{1}-C_{4}, e hidroxialquilo, o ambos R_{2} juntos son imino;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo;
y m es independientemente un número entero de 1 a 5; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que dicho compuesto no sea:
N-metil-3-(m-trifluorometilfenoxi)-3-(4-fluorofenil)-propilamina
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
34. Un compuesto de la fórmula:
66
en la que:
(X)m se selecciona del grupo que consta de meta-fluoro, meta-cloro, orto-O-alquilo C_{1}-C_{4}, orto-metilo, orto-fluoro, orto-cloro, meta-O-alquilo C_{1}-C_{4}, meta-metilo, orto-OH, y meta-OH;
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{3} se selecciona del grupo que consta de metilo y etilo;
R_{4} es fenoxi que está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, - CF_{3}, alquilo, -OH, -OCF_{3}, -O-alquilo, o -O-acilo; y sales y complejos farmacéuticamente aceptables del mismo.
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se selecciona del grupo que consta de:
67
672
671
670
68
683
682
681
680
69
691
690
70
702
701
700
71
711
710
72
721
720
73
732
731
730
74
742
741
740
75
752
751
750
y sus sales farmacéuticamente aceptables en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
36. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-71, 73, 76-79, 81-84, 88-90, 92-98, 101-103, 105, 107-109, 111, 115, 117-123, 125-127, 129-136, 138, 139, 142, 144-146, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
37. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 70, 75, 76, 81-83, 85-90, 92-97, 100-103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118-122, 125-133, 135-139, 142, 144-146, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 70, 76, 81- 83, 88-90, 92-97, 101-103, 105, 106, 108, 109, 111, 115, 118-122, 125-127, 129-133, 135, 136, 138, 139, 142, 144-146, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 82, 83, 89, 90, 93-97, 103, 111, 118-120, 122, 126, 135-138, 142, 144, 145, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
40. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 54-66, 69, 82, 83, 89, 90, 93-97, 103, 111, 118-120, 122, 126, 135, 136, 138, 142, 144, 145, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 60, 66, 69, 103, 111, 118-120, 122, 126, 136- 138, 142, 144, 145, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
42. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 118-122, 137, 145, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
43. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de compuestos 118-122, 148-150, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
44. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consta de 63 y 64, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
45. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del compuesto 119, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
46. La composición farmacéutica según la reivindicación 35, que comprende un compuesto seleccionado del compuesto 144, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del compuesto 60, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
48. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 32, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
49. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 33, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 34, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
51. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 35-50 adaptada para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico.
52. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, en la que dicha enfermedad o trastorno neurológica se selecciona del grupo que consta de apoplejía, trauma cerebral, lesión de la médula espinal, epilepsia, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o esclerosis lateral amiotrófica.
53. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, en la que dicha composición farmacéutica tiene actividad neuroprotectora.
54. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, en la que dicha apoplejía es isquémica global.
55. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, en la que dicha apoplejía es isquémica focal.
56. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, en la que dicha apoplejía es hemorrágica.
57. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, en la que dicha enfermedad o trastorno neurológico es enfermedad de Parkinson.
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