BRPI0616215A2 - polimorfos de sal benzoato de 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dio xo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrila e mÉtodos de uso destes - Google Patents

polimorfos de sal benzoato de 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dio xo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrila e mÉtodos de uso destes Download PDF

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Keith Lorimer
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Abstract

POLIMORFOS DE SAL DE BENZOATO DE 2-[ [6-[ (3R)-3-AMINO-1-PIPERIDINIL] -3,4-DIIDRO-3-METIL-2,4-DIOXO-1(2H)-PIRIMIDINIL]METIL]-BEN ZONITRILA E MÉTODOS DE USO DESTES. São fornecidas composições que compreendem o Composto I, em que o Composto I está presente em uma ou mais formas poliméricas. Também são fornecidos kits e produtos manufaturados com composições que compreendem um ou mais polimorfos do Composto I, e métodos de utilização das composições para o tratamento de várias doenças.

Description

POLIMORFOS DO SAL DE BENZOATO DE 2 - [ [6 - [ (3R) -3-AMINO-1 -PIPERIDINIL] -3,4-DIIDRO-3-METIL-2,4-DIOXO-1(2H) -PIRIMIDINIL]METIL]-BENZONITRILA E MÉTODOS DE USO DESTES
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada de forma geralaos polimorfos do sal de benzoato de 2-[ [6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil] - 3,4 - diidro - 3 - metil - 2,4 - dioxo - 1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (aqui denominado"Composto I"); composições, kits e produtos manufaturadosque compreendem polimorfos do Composto I; e métodos de seu uso.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
A dipeptidil peptidase IV (Nomenclatura de EnzimasIUBMB EC. 3.4.14.5) é uma proteína da membrana do tipo IIque foi citada na literatura por diversos nomes, incluindoDPP4, DP4, DAP-IV, proteína 2 de formação de complexos ΡΑΡβadenosina desaminase, proteína de ligação de adenosinadesaminase (ADAbp), dipeptidil aminopeptidase IV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pro naftilamidase; pós-prolina dipeptidil aminopeptidase IV; antígeno CD26 delinfócitos; glicoproteína GPllO; dipeptidil peptidase IV;glicilprolina aminopeptidase; glicilprolina aminopeptidase;X-prolil dipeptidil aminopeptidase; pep X; antígeno CD2 6 deleucócitos; glicilprolil dipeptidilarinopeptidase;dipeptidil-peptídeo hidrolase; glicilprolil aminopeptidase;dipeptidil-aminopeptidase IV; DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidase; molécula desencadeante decélulas T Tpl03; X-PDAP. Dipeptidil Peptidase IV é aquidenominada "DPP-IV".
DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não clássica queremove dipeptídeos Xaa-Pro do terminal amino (terminal N)de polipeptídeos e proteínas. Também foi relatada aliberação lenta dependente de DPP-IV de dipeptídeos do tipoX-Gly ou X-Ser para alguns peptídeos de ocorrência natural.
DPP-IV é expressa constitutivamente em célulasepiteliais e endoteliais de vários tecidos diferentes(intestino, fígado, pulmão, rim e placenta), e também éencontrada em fluidos corpóreos. DPP-IV também é expressaem linfócitos T circulantes, e demonstrou ser sinônimo doantígeno da superfície celular, CD-26. DPP-IV foi implicadaem diversos estados de doença, alguns dos quais serãodiscutidos abaixo.
DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica decertos peptídeos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagon) in15 vivo, e demonstrou atividade proteolítica contra váriosoutros peptídeos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-I (7-36) é um peptídeo de 2 9 aminoácidos derivadopelo processamento pós-tradução do pró-glucagon nointestino delgado. GLP-I (7-36) possui múltiplas ações in2 0 vivo, incluindo a estimulação da secreção de insulina, ainibição da secreção de glucagon, a promoção de satisfaçãoe a desaceleração do esvaziamento gástrico. Com base em seuperfil fisiológico, acredita-se que as ações de GLP-I (7-36) sejam benéficas na prevenção e no tratamento do25 diabetes do tipo II e, potencialmente, da obesidade.Verificou-se, por exemplo, que a administração exógena deGLP-I (7-36) (infusão contínua) em pacientes diabéticos eraeficaz nessa população de pacientes. Infelizmente, GLP-I(7-36) é degradado rapidamente in vivo, e demonstrou-se que30 possui uma meia-vida curta in vivo (t% =1,5 minuto) .Com base em um estudo de camundongos knockout paraDPP-IV gerados geneticamente e em estudos in vivo / invitro com inibidores seletivos para DPP-IV, demonstrou-seque DPP-IV é a enzima de degradação primária de GLP-I (7-5 36) in vivo. GLP-I (7-36) é degradado por DPP-IVeficientemente em GLP-I (9-36), o qual se especulou atuecomo um antagonista fisiológico ao GLP-I (7-36). Acredita-se, portanto, que a inibição de DPP-IV in vivo seja útilpara potencializar os níveis endógenos de GLP-I (7-36) e10 atenuar a formação de seu antagonista GLP-I (9-36). Dessaforma, acredita-se que os inibidores da DPP-IV sejamagentes úteis para a prevenção, retardo da progressão e/outratamento de condições mediadas por DPP-IV, em particulardo diabetes e, mais particularmente, de diabetes melito do15 tipo 2, dislipidemia diabética, condições de transtorno detolerância à glicose (IGT) , condições de transtorno daglicemia de jejum (IFG), acidose metabólica, cetose,regulação do apetite e obesidade.
A expressão de DPP-IV é aumentada em células T20 mediante estimulação mitogênica ou antigênica (Mattem, T.,e cols., Scand. J. Inununol., 1991, 33, 737). Foi relatadoque os inibidores de DPP-IV e os anticorpos à DPP-IVsuprimem a proliferação de células T estimuladas pormitógeno e estimuladas por antígeno de forma dose-25 dependente (Schon, E., e cols., Biol. Chem., 1991, 372,3 05) . Foi demonstrado que várias outras funções delinfócitos T, tais como a produção de citocina, aproliferação celular mediada por IL-2 e a atividade decélula B auxiliar são dependentes da atividade de DPP-IV30 (Schon, E., e cols., Scand. J. Iwmunol., 1989, 29, 127). Osinibidores da DPP-IV, baseados era boroProlina (Flentke, G.R., e cols. , Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 1991, 88,1.556), embora instáveis, foram eficazes na inibição daproliferação de linfócitos induzida por antigeno e naprodução de IL-2 em células T auxiliares (helper) CD4 +murídeas. Demonstrou-se que esses inibidores de ácidoborônico possuem um efeito in vivo em camundongos que causaa supressão da produção de anticorpos induzida por ataqueimunológico (Kubota, T. e cols., Clin. Exp. Irnmun., 1992,89, 192) . O papel da DPP-IV na regulação da ativação delinfócitos T também pode ser atribuído, em parte, à suaassociação na superfície celular com a fosfatasetransmembrana, CD45. Os inibidores da DPP-IV ou ligantes dosítio não ativo podem possivelmente romper a associaçãoCD45-DPP-IV. CD45 é conhecido por ser um componenteintegral do aparato de sinalização das células T. Foirelatado que DPP-IV é essencial para a penetração einfectividade dos vírus HIV-I e HIV-2 em células T CD4+(WakseIman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut,C., Krust, B., Hovanessian, A.G , "Inhibition of HIV-Iinfection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potentcyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26" .Resumo P. 44 do "24th European Peptide Symposium" 1996).Adicionalmente, foi demonstrado que DPP-IV se associa àenzima adenosina desaminase (ADA) na superfície de célulasT (Kameoka, J., e cols., Science, 193, 26 466). Adeficiência de ADA causa uma doença de imunodeficiênciacombinada grave (SCID) em seres humanos. Essa interaçãoADA-CD26 pode fornecer pistas sobre a fisiopatologia daSCID. Portanto, os inibidores de DPP-IV podem serimunossupressores úteis (ou fármacos supressores daliberação de citocina) para o tratamento, dentre outrascoisas, de rejeição ao transplante de órgãos; doenças auto-imunes como, por exemplo, doença inflamatória do intestino,5 esclerose múltipla e artrite reumatóide; e o tratamento deAIDS.
Foi demonstrado que a DPP-IV da célula endotelialpulmonar é uma molécula de adesão para células de carcinomade mama e próstata metastático para o pulmão em ratos10 (Johnson, R. C., e cols., J. Cell. Biol., 1993, 121,1.423). DPP-IV sabidamente se liga à fibronectina, ealgumas células tumorais metastáticas são conhecidas porpossuir grandes quantidades de fibronectina em suasuperfície. Inibidores da DPP-IV potentes podem ser úteis15 como fármacos para evitar metástases, por exemplo, detumores de mama e próstata para os pulmões.
Também foram encontrados níveis elevados de expressãode DPP-IV em células fibroblásticas da pele em célulasfibroblásticas da pele humana de pacientes com psoríase,20 artrite reumatóide (AR) e líquen plano (Raynaud, F. , ecols., J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). Portanto, osinibidores da DPP-IV podem ser úteis como agentes para otratamento de doenças dermatológicas como, por exemplo,psoríase e líquen plano.2 5 Foi encontrada alta atividade de DPP-IV em
homogeneizados de tecido de pacientes com hipertrofiaprostática benigna e em prostatosomes, que são organelasderivadas da próstata importantes para o aumento damotilidade do esperma para frente (Vanhoof, G., e cols.,30 Eur. J. Clin. Chen. Clin. Biochew., 1992, 30, 333). Osinibidores da DPP-IV também podem atuar para suprimir amotilidade do esperma e, dessa forma, atuar como um agentecontraceptivo masculino. Inversamente, os inibidores daDPP-IV foram implicados como inéditos para o tratamento deinfertilidade e, particularmente, infertilidade femininahumana causada por sindrome do ovário policístico (PCOS,sindrome de Stein-Leventhal) , que é uma condiçãocaracterizada por espessamento da cápsula ovariana eformação de múltiplos cistos foliculares. Ela produzinfertilidade e amenorréia.
Acredita-se que DPP-IV participe da clivagem de váriascitocinas (células hematopoiéticas estimulantes) , fatoresde crescimento e neuropeptídeos.
As células hematopoiéticas estimuladas são úteis parao tratamento de distúrbios caracterizados por um númeroreduzido de células hematopoiéticas ou de seus precursoresin vivo. Essas condições ocorrem freqüentemente empacientes imunossuprimidos, por exemplo, em conseqüência dequimioterapia e/ou radioterapia para o câncer. Foidescoberto que os inibidores de dipeptidil peptidase dotipo IV são úteis para a estimulação do crescimento e dadiferenciação de células hematopoiéticas na ausência decitocinas adicionadas de forma exógena ou de outros fatoresde crescimento ou células estromais. Essa descobertacontradiz o dogma no campo da estimulação de célulashematopoiéticas, que estipula que a adição de citocinas oude células que produzem citocinas (células estromais) é umelemento essencial para a manutenção e estimulação docrescimento e da diferenciação de células hematopoiéticasem cultura (veja, por exemplo, Pedido Internacional PCT N°PCT /US93/017173 publicado como WO 94/03055).
Verificou-se que a DPP-IV no plasma humano cliva Tyr-Ala do terminal N do fator de liberação de hormônio docrescimento e causa a inativação desse hormônio. Portanto,5 os inibidores de DPP-IV podem ser úteis no tratamento debaixa estatura em conseqüência de deficiência de hormôniodo crescimento (nanismo) e para a promoção de crescimentoou re-crescimento de tecido dependente de GH.
A DPP-IV também pode clivar neuropeptídeos e10 demonstrou-se que modula a atividade da substância P depeptídeos neuroativos, neuropeptideo Y e CLIP (Mentlein,R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., "Proteolyticprocessing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidylpeptidase IV", Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W.,15 Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H.-U., Balschun, D.,"Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration ofREM sleep episodes" , Neuropeptides, 31, 41, 1997). Dessaforma, os inibidores da DPP-IV também podem ser agentesúteis para a regulação ou normalização de distúrbios20 neurológicos.
Ainda são necessários inibidores da DPP-IV que possuampropriedades vantajosas de potência, estabilidade,seletividade, toxicidade e/ou farmacodinâmicas, e que,dessa forma, possam ser usados eficazmente em composições25 farmacêuticas para o tratamento de estados de doença pelainibição da DPP-IV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO0 sal de benzoato de 2-[ [6-[ (3R)-3-amino-l-piperidinil] - 3,4 - diidro - 3 - metil - 2,4 - dioxo - 130 (2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila (aqui denominadoComposto I) que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
é um inibidor da DPP-IV que é descrito no Pedido de PatenteU.S. N0 de Série 11/080.992, depositado em 15 de março de2005, que é aqui incorporado por referência em sua10 totalidade.
A presente invenção fornece um polimorfo inédito doComposto I, além de composições que compreendem um ou maisdos polimorfos inéditos. Para facilitar a referência, ospolimorfos aqui descritos são citados consistentemente comoForma A e Forma amorfa 1.1. FORMA A
Em uma modalidade, a presente invenção estárelacionada a um polimorfo do Composto I, aqui denominadoForma A. Com base em suas propriedades físicas, a Forma A éuma forma cristalina.
A Forma A pode ser caracterizada como tendo uma oumais das seguintes características físicas (observando-seque uma composição não precisa necessariamente exibir todasessas características a fim de indicar a presença da FormaA) :
(a) pode ser formada por cristalização por qualquer umdos seguintes sistemas solventes: (i) acetona, (ii)acetonitrila; (iii) butanol, (iv) dimetilsulfóxido; (v)dioxano; (vi) etanol; (vii) etanol e álcool isopropílico;(viii) etanol e água; (ix) acetato de etila; (x) heptano;(xi) isopropanol; (xii) acetato de isopropila; (xiii)metanol; (xiv) metil etil cetona; (xv) metil isobutilcetona; (xvi) 2,2,2-trifluoretanol; (xvii)tetrahidrofurano; (xviii) tolueno; (xix) água; e (xx)etanol e heptano.
(b) possui um padrão de difração de energia de raios-Xcom características proeminentes sendo linhas de difraçãoprincipais como mostrado abaixo:
<table>table see original document page 10</column></row><table>
e, em particular, que possui os seguintes picosdiferenciados:
<table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>
(c) possui um espectro IVque compreende picos deabsorção em 830, 876, 910, 950, 987, 1.004, 1.026, 1.063,1.094, 1.135, 1.173, 1.212, 1.231, 1.284, 1.316, 1.334,1.365, 1.384, 1.447, 1.458, 1.474, 1.532, 1.592, 1.613,1.697, 2.082, 2.230, 2.540, 2.596, 2.743, 2.860, 2.958,2.979 e 3.085 cm"1;
com um espectro IVque compreende posições únicas dopico FT-IR (picos que não mostram outros picos em até ± 4cm"1 para formar um conjunto único) a 1.212, 1.365, 1.447,1.613 e 1.697 cm"1;
(d) possui posições de pico FT-Raman em 825, 881, 910,918, 987, 1.003, 1.027, 1.039, 1.065, 1.084, 1.103, 1.135,1.157, 1.167, 1.172, 1.184, 1.206, 1.235, 1.288, 1.337,1.365, 1.385, 1.417, 1.446, 1.461, 1.474, 1.557, 1.577,1.597, 1.624, 1.652, 1.689, 2.230, 2.860, 2.883, 2.957,2.970, 2.983, 3.026, 3.053 e 3.070 cm"1;
com posições de pico FT-Raman únicas (picos que nãomostram outros picos em até + 4 cm"1 para formar umconjunto único) em 1.065, 1.103, 1.235, 1.288, 1.337,1.365, 1.624, 1.689, 2.883, 2.983 e 3.026 cm"1;
(e) possui um espectro de calorimetria por varreduradiferencial que possui uma faixa de endoterma de cerca de173°C a cerca de 195°C, opcionalmente uma faixa deendoterma de cerca de 180°C a cerca de 190°C, eopcionalmente um endoterma a 186°C;
(f) possui dados de análise termogravimétrica quemostram uma perda de peso de 0,2% de 26-159°C; e/ou(g) formada pela conversão da Forma amorfa 1 peloestresse da Forma amorfa 1 com calor, umidade relativaelevada ou vapores orgânicos, ou por trituração úmida daForma amorfa 1 com água.
2. FORMA AMORFA 1
A Forma amorfa 1 pode ser caracterizada como tendo umaou mais das seguintes características físicas (observando-se que uma composição não precisa necessariamente exibirtodas essas características a fim de indicar a presença da
Forma amorfa 1):
(a) pode ser formada por: (i) rotoevaporação dometanol; (ii) evaporação rápida da água; (iii) liofilizaçãoda água; (iv) cristalização por acetato de etila e hexanos;e (v) cristalização por acetato de isopropila e hexanos;
(b) possui um padrão de difração de energia de raios-Xque exibe um halo amplo sem a presença de picosespecíficos;
(c) possui um espectro IV que compreende picos deabsorção em 809, 833, 868, 948, 1.024, 1.068, 1.084, 1.119,1.134, 1.172, 1.228, 1.286, 1.375, 1.440, 1.541, 1.599,1.652, 1.703, 2.136, 2.225, 2.571, 2.861, 2.949 e 3.062 cm"
com um espectro IV que compreende posições de pico FT-IV únicas (picos que não mostram outros picos em até ± 4cm"1 para formar um conjunto único) em 809, 868, 1.119,1.599 e 1.703 cm"1;
(d) possui posição de pico FT-Raman em 805, 834, 904,1.002, 1.024, 1.045, 1.134, 1.168, 1.205, 1.280, 1.386,1.443, 1.578, 1.600, 1.654, 1.703, 2.225, 2.864, 2.958 e3.065 cm"1;com posições de pico FT-Raman únicas (picos que nãomostram outros picos em até ± 4 cm"1) em 805, 1.280 e 1.703cm"1 ;
(e) possui um espectro de calorimetria por varreduradiferencial (DSC cíclica) que possui uma Tg = 70°C(surgimento), exoterma em 132°C (máxima) e um endoterma a 183°C (temperatura de surgimento); e/ou
(f) possui dados de análise termogravimétrica quemostram uma perda de peso de 4% de 25-151°C.
Métodos pelos quais as análises citadas acima foramrealizadas a fim de identificar essas característicasfísicas serão descritos nos Exemplos.
A presente invenção está relacionada às composiçõesque compreendem o Composto I, em que o Composto I estápresente como Forma A ou a Forma amorfa 1, como descritoabaixo. Deve-se observar que outras formas cristalinas eamorfas do Composto I também podem estar presentes nacomposição.
Em uma variação, a composição compreende pelo menos0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%,95%, 97% ou 99% do Composto I, em que mais de 1%, 5%, 10%,25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I(por peso) estão presentes na composição como Forma A ou aForma amorfa 1. A composição pode opcionalmente ser umacomposição farmacêutica. A composição farmacêutica podeopcionalmente ainda incluir um ou mais veículosfarmacêuticos.
Também são fornecidos kits e outros produtosmanufaturados que compreendem uma composição que compreendeo Composto I, em que o Composto I está presente como FormaA ou a Forma amorfa 1. Em uma variação, a composiçãocompreende pelo menos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%,75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I, em quemais de 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%ou 99% do Composto I (por peso) estão presentes nacomposição como Forma A ou a Forma amorfa 1. A composiçãonos kits e produtos manufaturados pode opcionalmente seruma composição farmacêutica. A composição farmacêutica podeopcionalmente ainda incluir um ou mais veículosfarmacêuticos.
Em relação a cada uma das modalidades acima queincluem uma composição farmacêutica, a composiçãofarmacêutica pode ser formulada por qualquer meio, em queuma porção do composto é pelo menos parcialmente conservadaem certa forma polimórfica. Opcionalmente, uma porção docomposto é pelo menos parcialmente conservada em certaforma polimórfica por um período de tempo subseqüente àadministração da formulação farmacêutica a um ser humano.
3. Métodos de fabricação da Forma A e das Formas Amorfas 1Também são fornecidos vários métodos para a fabricaçãoda Forma A e Forma amorfa 1. Também são fornecidos váriosmétodos para a fabricação das composições farmacêuticas,kits e outros produtos manufaturados que compreendem aForma Aea Forma amorfa 1.
4. Métodos de utilização da Forma A e da Forma Amorfa 1Também são fornecidos métodos de utilização de umacomposição farmacêutica, um kit e de outro produtomanufaturado que compreendem a Forma A e/ou a Forma amorfa1 para o tratamento de várias doenças.
Em uma modalidade, a presente invenção estárelacionada a um método de inibição de dipeptidilpeptidases que compreende a administração a um indivíduo(por exemplo, corpo humano) de uma composição em que maisde 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou5 99% do Composto I (por peso) estão presentes na composiçãocomo Forma A ou Forma amorfa 1. Opcionalmente, a composiçãocompreende pelo menos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%,75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I.
Em outra modalidade, a presente invenção está10 relacionada a um método de inibição de dipeptidilpeptidases em um indivíduo (por exemplo, corpo humano) como Composto I por administração do Composto I, em que maisde 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou99% do Composto I (por peso) estão presentes na composição15 como Forma A ou Forma amorfa 1 quando o composto éadministrado. Opcionalmente, a composição compreende pelomenos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%,90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I.
Em outra modalidade, a presente invenção está2 0 relacionada a um método de inibição de dipeptidilpeptidases em um indivíduo (por exemplo, corpo humano) como Composto I por administração do Composto I, em que maisde 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou99% do Composto I (por peso) estão presentes na composição
2 5 como Forma A ou Forma amorfa 1 por um período de tempo após
o composto ter sido administrado a um ser humano.Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,25%,0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%ou 99% do Composto I.
3 0 Ainda em outra modalidade, a presente invenção forneceum método de tratamento de um estado de doença para o qualdipeptidil peptidases possuem atividade que contribui paraa patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, quecompreende a administração a um indivíduo (por exemplo,corpo humano) de uma composição em que mais de 1%, 5%, 10%,25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I(por peso) estão presentes na composição como Forma A ouForma amorfa 1 quando administrada. Opcionalmente, acomposição compreende pelo menos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%,25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do CompostoI.
Ainda em outra modalidade, a presente invenção forneceum método de tratamento de um estado de doença para o qualdipeptidil peptidases possuem atividade que contribui paraa patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, quecompreende a presença de uma composição em um indivíduo(por exemplo, corpo humano) em que mais de 1%, 5%, 10%,25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I(por peso) estão presentes na composição como Forma A ou
Forma Amorfa 1 por um período de tempo após a composição
ter sido administrada a um ser humano. Opcionalmente, acomposição compreende pelo menos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%,25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do CompostoI.
25 Em outra modalidade, é fornecido um método para
evitar, retardar a progressão e/ou tratar condiçõesmediadas por DPP-IV, em particular diabetes e, maisparticularmente, diabetes melito do tipo 2, dislipidemiadiabét ica, condiçoes de transtorno de tolerância à glicose
3 0 (IGT), condições de transtorno da glicemia de jejum (IFG),acidose metabólica, cetose, apetite regulação e obesidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra o padrão de XRPD da Forma A, em queo "padrão de XRPD" é um gráfico da intensidade de linhasdifratadas.
A Figura 2 é um gráfico de dados de TGA e de dados deDSC para a Forma A.
A Figura 3 é um gráfico do espectro de absorção IVpara a Forma A.
A Figura 4 é um gráfico do espectro de absorção FT-Raman para a Forma A.
A Figura 5 ilustra o padrão de XRPD da Forma amorfa 1,em que o "padrão de XRPD" é um gráfico da intensidade delinhas difratadas.
A Figura 6 é um gráfico de dados de TGA e dos dados deDSC para a Forma amorfa 1.
A Figura 7 é um gráfico do espectro de absorção IVpara a Forma amorfa 1.
A Figura 8 é um gráfico do espectro de absorção FT-Raman para a Forma amorfa 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece polimorfos inéditos doComposto I, além de composições que compreendem o CompostoI, em que pelo menos uma porção do Composto I está presentena composição como Forma A ou Forma amorfa 1.
Também são fornecidos kits e outros produtosmanufaturados com composições que compreendem o Composto I,em que pelo menos uma porção do Composto I está presente nacomposição como Forma A ou Forma amorfa 1.
Também são fornecidos vários métodos, incluindométodos de fabricação da Forma A e da Forma amorfa 1reveladas, métodos para a fabricação das composiçõesfarmacêuticas que compreendem o Composto I, em que pelomenos uma porção do Composto I está presente na composiçãocomo Forma A e Forma amorfa 1, e métodos de utilização decomposições que compreendem o Composto I, em que pelo menosuma porção do Composto I está presente na composição comoForma A ou Forma amorfa 1.
1. Preparação do Composto I
Podem ser usados vários métodos para sintetizar oComposto I. Métodos representativos para a síntese doComposto I são fornecidos no Exemplo 1. Observa-se, noentanto, que outras vias sintéticas também podem ser usadaspara a síntese do Composto I, incluindo aquelas reveladasno Pedido de Patente U.S. N0 de Série 11/080.992,depositado em 15 de março de 2005, que é aqui incorporadopor referência em sua totalidade.
2. Preparação de polimorfos
Em geral, certo polimorfo de um composto pode serobtido por cristalização direta do composto ou porcristalização do composto, seguida por interconversão deoutra forma polimórfica ou de um estado amorfo. Os Exemplosabaixo descrevem métodos para o teste da solubilidade doComposto I, e métodos para pesquisar as condições decristalização para o Composto I.
Dependendo do método pelo qual um composto écristalizado, a composição resultante pode conterquantidades diferentes do composto em forma cristalina, emoposição a um material amorfo. Além disso, a composiçãoresultante pode conter misturas diferentes de diferentesformas polimórficas do composto.
"Cristalino", como o termo é aqui utilizado, refere-sea um material que contém um composto específico, que podeser hidratado e/ou solvatado, e tem um teor cristalinosuficiente para exibir um padrão de difração discernívelpor XRPD ou por outras técnicas de difração.Freqüentemente, um material cristalino que é obtido porcristalização direta de um composto dissolvido em umasolução ou interconversão de cristais obtidos sobdiferentes condições de cristalização, era cristais quecontêm o solvente usado na cristalização, denominadosolvato cristalino. Além disso, o sistema solventeespecífico e a modalidade física nas quais a cristalizaçãoé realizada, denominada coletivamente "condições decristalização", podem fazer com que o material cristalinopossua propriedades físicas e químicas que são únicas àscondições de cristalização, geralmente em função daorientação das porções químicas do composto entre elasdentro do cristal e/ou da predominância de uma formapolimórfica específica do composto no material cristalino.
Dependendo da forma(s) polimórfica(s) do composto queestá presente em uma composição, várias quantidades docomposto em um estado sólido amorfo também podem estarpresentes, como um produto colateral da cristalizaçãoinicial e/ou um produto da degradação dos cristais quecompreendem o material cristalino. Dessa forma,"cristalino", como o termo é aqui utilizado, contempla quea composição pode incluir teor amorfo; a presença domaterial cristalino entre o material amorfo sendodetectável, dentre outros métodos, pela composição quepossui um padrão de difração discernível.
O teor amorfo de um material cristalino pode seraumentado por trituração ou pulverização do material, o queé evidenciado por ampliação da difração e de outras linhasespectrais em relação ao material cristalino, antes datrituração. A trituração e/ou pulverização suficiente podeampliar as linhas em relação ao material cristalino, antesda trituração, na medida em que o XRPD ou outro espectrocristal específico pode se tornar indiscernível, tornando omaterial substancialmente amorfo ou semi-amorfo.
"Amorfo", como o termo é aqui utilizado, refere-se auma composição que compreende um composto que contém muitopouco teor cristalino do composto para gerar um padrãodiscernível por XRPD ou por outras técnicas de difração.Materiais vítreos são um tipo de material amorfo. Materiaisamorfos não possuem uma rede cristal verdadeira e são,conseqüentemente, vítreos, e não sólidos verdadeiros,tecnicamente parecendo líquidos não cristalinos muitoviscosos. Ao invés de serem sólidos verdadeiros, vidrospodem ser mais bem descritos como material amorfo semi-sólido. Dessa forma, um material amorfo refere-se a ummaterial vítreo semi-sólido. A precipitação de um compostoda solução, freqüentemente afetada por evaporação rápida desolvente, é conhecida por favorecer que o composto forme umsólido amorfo, e não cristais. Um composto em um estadoamorfo pode ser produzido evaporando-se rapidamentesolvente de um composto solvatado, ou por trituração,pulverização ou de algum outro modo pressionando-sefisicamente ou desgastando-se o composto enquanto em umestado cristalino. Podem ser aplicados métodos gerais paraa precipitação e cristalização de um composto para apreparação dos vários polimorfos aqui descritos. Essesmétodos gerais são conhecidos por aqueles habilitados natécnica de química orgânica sintética e farmacêutica de5 formulação, e são descritos, por exemplo, por J. March,"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms andStructure," 4a Ed. (Nova York: Wiley-Interscience, 1992).
"Amplo" ou "ampliado", como o termo é aqui utilizado,descreve linhas espectrais, incluindo linhas XRPD, RMN e10 espectroscopia IR, e é um termo relativo relacionado àlargura da linha de um espectro de base. 0 espectro de baseé freqüentemente aquele de uma forma cristalina nãomanipulada de um composto específico obtida diretamente porcerto conjunto de condições físicas e químicas, incluindo15 composição e propriedades solventes, tais como temperaturae pressão. Por exemplo, ampliado pode ser usado paradescrever as linhas espectrais de um espectro XRPD dematerial triturado ou pulverizado que compreende umcomposto cristalino em relação ao material antes da20 trituração. Em materiais nos quais as moléculasconstituintes, íons ou átomos, solvatadas ou hidratadas,que não estão se chocando rapidamente, a ampliação da linhaé indicativa de aleatoriedade aumentada na orientação dasporções químicas do composto indicativa, dessa forma, de um25 teor amorfo aumentado. Quando são feitas comparações entremateriais cristalinos obtidos por meio de diferentescondições de cristalização, linhas espectrais mais amplasindicam que o material que produz as linhas espectraisrelativamente mais amplas tem um nível maior de material3 0 amorfo.Presumivelmente, a trituração continuada aumentaria oteor amorfo e ampliaria ainda mais o padrão de XRPD, com olimite do padrão de XRPD sendo tão ampliado que ele nãoseria mais discernido do ruído de fundo. Quando o padrão deXRPD é ampliado até o limite de ser indiscernível, omaterial pode não ser mais considerado um materialcristalino e, ao invés disso, ser totalmente amorfo. Paraum material que possui um teor amorfo aumentado e materialtotalmente amorfo, não seriam observados picos queindicassem que a trituração produz outra forma.
Composições que compreendem uma percentagem maior deteor cristalino (por exemplo, que formam cristais com menosdefeitos em treliça e proporcionalmente menos materialvítreo) são geralmente preparadas quando são usadascondições que favorecem uma formação de cristal mais lenta,incluindo aquelas com evaporação do solvente mais lenta eas com que afetam a cinética. As condições de cristalizaçãopodem ser ajustadas adequadamente da forma necessária parase obter um material cristalino de qualidade superior.
Dessa forma, por exemplo, caso sejam formados cristaispobres sob um conjunto inicial de condições decristalização, a temperatura do solvente pode ser reduzidae a pressão ambiente acima da solução pode ser aumentada emrelação ao conjunto inicial de condições de cristalização afim de tornar a cristalização mais lenta.
Como será observado, dependendo de como uma composiçãoque compreende certo composto é produzida e, a seguir,depois de produzida, de como a composição é estocada emanipulada, haverá influência sobre o teor cristalino da
composição. Conseqüentemente, é possível que uma composiçãonão compreenda nenhum teor cristalino ou que possacompreender concentrações maiores de teor cristalino.
Observa-se ainda que um composto pode estar presenteem certa composição em uma ou mais formas polimórficas5 diferentes, além de também estar opcionalmente presentecomo um material amorfo. Isso pode ser o resultado: (a) damistura física de duas ou mais formas polimórficasdiferentes; (b) de serem geradas duas ou mais formaspolimórficas diferentes pelas condições de cristalização;10 (c) da conversão de toda uma forma polimórfica, ou de umaporção de certa forma polimórfica, em outra formapolimórfica; (d) da conversão de todo um composto, ou deuma porção de um composto, em um estado amorf o em duas oumais formas polimórficas; além de por outras razões ligadas15 ao hospedeiro.
Como pode ser observado, dependendo de como umacomposição que compreende um composto é preparada, apercentagem, por peso, daquele composto em certa formapolimórfica pode variar de 0% a 100%. De acordo com a2 0 presente invenção, são fornecidas composições em que maisde 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%0, 85%, 90%, 95%, 97% ou99% ou mais do Composto I (por peso) estão presentes nacomposição como Forma A ou Forma amorfa 1.3. Polimorfos do Composto I2 5 São aqui descritas a Forma Aea Forma amorfa 1 do
Composto I.
Vários testes podem ser realizados a fim decaracterizar fisicamente o estado cristalino do Composto I,incluindo, sem limitação, a difração de energia de raios-X30 ("XRPD"), calorimetria por varredura diferencial ("DSC"),análise termogravimétrica ("TGA"), microscopia de estágio aquente, espectrometria infravermelha ("IR"), espectroraetriaRaman e análise de Karl Fischer. Os Exemplos abaixodescrevem os métodos que foram utilizados na realização das5 várias análises aqui relatadas. Quando possível, osresultados de cada teste para cada polimorfo diferente sãoaqui fornecidos.
A. Método de produção da Forma A do Composto IA seguir, serão descritos os procedimentos através dos10 quais o polimorfo da Forma A do Composto foi feito a partirde amostras diferentes do Composto I:
Amostra N0 1924-73-02: um caldo do Composto I emacetona foi filtrado através de um filtro de seringa denáilon de 0,2 μττι em um frasco limpo. 0 frasco foi deixado15 descoberto em uma coifa de exaustão gases sob condiçõesambientes para evaporação rápida, gerando sólidos da FormaA após dois dias.
Amostra N0 1924-73-08: um caldo, do Composto I emmetanol foi filtrado através de filtro de seringa de náilon20 de 0,2 pm em um frasco limpo. 0 frasco foi coberto compapel de alumínio perfurado com orifícios e colocado em umacoifa de exaustão gases para evaporação lenta em condiçõesambientes, gerando sólidos da Forma A em dois dias.
Amostra N0 1924-67-05: o Composto I foi diluído em25 acetonitrila em uma chapa elétrica ajustada em 60°C, e amistura foi filtrada ainda quente através de um filtro deseringa de náilon de 0,2 μπι em um frasco quente limpo. 0frasco foi colocado na chapa elétrica, que foi entãodesligada, e permitiu-se que resfriasse lentamente até a30 temperatura ambiente. Os sólidos da Forma A foram coletadospor filtração após um dia.
Amostra N0 1994-82-01: o Composto I (123 mg) foidissolvido em etanol/acetato de isopropila 99:1 (1 ml) sobrefluxo, e depois resfriado até a temperatura ambiente emuma taxa de 20°C/hora. Os sólidos se precipitaram e o caldoresultante foi agitado por 4 horas em temperatura ambiente.O solvente foi decantado e os sólidos secos. Osexperimentos geraram sólidos da Forma A.
B. Caracterização da Forma A do Composto I
A Figura 1 ilustra o padrão de XRPD da Forma A. Sãoobservadas linhas de difração principais para °2θ emaproximadamente: 9,44, 10,84, 17,82, 18,75, 25,87 e 28,52.O padrão de XRPD tende a indicar a confirmação de que omaterial é uma fase cristalina, que foi designada forma A.
As placas incolores do Composto I foram coletadas dasolução de etanol-água. Os parâmetros da célulaortorrômbica e o volume calculado são: a = 8,0869(2), b =9,9030(3), c = 28,5471(10) A, V = 2.286,18(12) Á3. Para Z =4 e peso da fórmula de 461,53 g, a densidade calculada é de1,34 g/cm3. A qualidade da estrutura obtida é boa, comoindicado pelo valor R de 0,068. Normalmente, sãoencontrados valores R na faixa de 0,02 a 0,06 para amaioria das estruturas determinadas de forma confiável. Umdesenho ORTEP do Composto I mostra que a estrutura cristalé a mesma que a estrutura proposta. Observou-se que aunidade assimétrica continha um cátion de base livre e umcontra-Ion de benzoato. O padrão de força calculado geradopelos dados do cristal único com padrões experimentais deXRPD da Forma A do Composto I é muito similar, mas hápequenas diferenças na posição °2θ de picos em função dosefeitos da temperatura. Os dados do cristal único foramcoletados a 15 0 K, enquanto o padrão experimental de XRPDfoi medido na temperatura ambiente. As diferenças nasintensidades são provavelmente causadas pela orientaçãopreferida.
Os dados termogravimétricos e de DSC para a Forma Asão resumidos abaixo na Tabela IA, e organizados na Figura2. Como pode ser observado na Figura 2, a curva de DSCexibe vários eventos endotérmicos. 0 endoterma máximo parao evento mais predominante está localizado próximo a 186°C.O experimento do ponto de fusão confirmou que esse eventoendotérmico está associado à fusão do material. A série deeventos endotérmicos acima do endoterma de fusão não foiadicionalmente caracterizada, mas provavelmente correspondeà decomposição da amostra. Um evento endotérmico amplolocalizado abaixo do endoterma de fusão para a amostratambém pode ser observado no gráfico de DSC para a amostrada forma A. Esse evento ocorre na mesma região detemperatura que a perda de massa correspondente observadano gráfico de TGA para uma amostra da forma A, e éconsistente com a perda de material volátil da amostra.
TABELA IA
Dados térmicos para a Forma AResultados de DSC1 Resultados de TGA2Endoterma a 1860C 0,2%
1 Temperatura máxima relatada para a transição
2 Alteração do percentual de peso de 26°C a 159°CO espectro IV para a Forma A (Lote n° QZ-656-17(1)) émostrado na Figura 3.O espectro Raman para a Forma A (Lote n° QZ-656-17(1) )é apresentado na Figura 4.
Os dados em relação às propriedades deabsorção/dessorção de umidade da Forma A são resumidos naTabela 2A abaixo. A análise mostrou um ganho de pesoinicial de aproximadamente 0,035% pelas condições ambientesaté 55% de umidade relativa (UR) e a perda de peso de cercade 0,05% entre 9% e 95% de umidade relativa. 0 ciclo dedessorção segue uma via ligeiramente diferente que o ciclode absorção, enquanto a massa ganha durante o ciclo deabsorção é perdida mediante a dessorção em pequenasquantidades nos vários intervalos de umidade relativa. 0valor da alteração de peso para o ciclo de dessorção podeser usado junto com o peso molecular do Composto I paracalcular que não há moléculas de água no cristal em 95% deumidade relativa. Esse cálculo presume que não há água naamostra na etapa de 5% de umidade relativa no final daanálise. A amostra pós-absorção/dessorção de umidade foiidentificada como forma A por XRPD. Em experimentosseparados, a forma A foi estressada sob várias condições deumidade relativa em temperatura ambiente (Tabela 3A) .Depois de várias semanas, nenhuma dessas amostras passoupor uma mudança de fase. Isso é evidente nos respectivospadrões de XRPD para as amostras, que correspondem à formaA. O aumento/diminuição gradual de massa observado por todoo intervalo de níveis de umidade relativa examinados noperfil de absorção/dessorção de umidade, associado àausência de uma mudança de fase para a forma A mediante oestresse da umidade relativa, indica que essa fase sólidapode conter uma quantidade variável de água que dependeráda umidade relativa do ambiente. Esse tipo de fasehidratada é denominado hidrato variável ou nãoestequiométrico.
TABELA 2A
<table>table see original document page 28</column></row><table>
TABELA 3A.
Estudo com o uso de materiais vítreos<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
a. UR = umidade relativa.
Observações feitas visualmente ou com o uso demicroscopia com luz polarizada.c. Amostras consideradas não-GMP.
C. Método de produção da Forma Amorfa 1 do Composto I
Amostra N0 1994-26-01: um caldo do Composto I foicolocado em uma chapa elétrica ajustada em 80°C. A misturafoi filtrada através de um filtro de seringa de náilon de0,2 μιη em um frasco aquecido. 0 frasco foi então colocadona chapa elétrica, que foi então ajustada em 40°C, epermitiu-se que a solução resfriasse. Foram adicionadoshexanos suficientes para fazer com que se formasse umasuspensão turva. Os sólidos delicados foram coletados porfiltração e secaram ao ar. Os experimentos geraram sólidosamorfos.
Amostra N0 1994-07-01: foi adicionado Composto Isuficiente ao metanol de forma que permanecessem os sólidosnão dissolvidos. 0 caldo resultante foi filtrado através deum filtro de seringa de náilon de 0,2 μττι em um frasco. Asolução foi evaporada até seca com o uso de um evaporadorrotatório (Buchi, R-114) sob pressão reduzida. Os sólidosamorfos foram estocados em um dessecador.
D. Caracterização da Forma Amorfa 1 do Composto IForma Polimorfa Amorfa 1:
A Figura 5 ilustra o padrão de XRPD da Forma amorfa 1(Amostra N0 1994-12-01) . Os dados de XRPD mostram umaproporção sinal/ruído pobre. 0 padrão de XRPD tende aindicar que a Forma 1 é uma forma amorfa do Composto I.
Os dados termogravimétricos e de DSC para a Formaamorfa 1 são resumidos abaixo na Tabela IB, e organizadosna Figura 6. A Forma Amorfa 1 foi preparada por vários5 métodos, como observado acima. 0 material era muitohigroscópico, ganhando 10% de peso sob 85% de umidaderelativa, mas perdeu peso acima de 85% de umidade relativa,o que é indicativo de cristalização. 0 saldo pós-umidade dopadrão de XRPD combinava com a forma A. A perda de peso por10 TGA foi 4% entre 25-168°C, provavelmente em função daumidade absorvida. Portanto, foi realizado um experimentode DSC cíclica para secar a amostra e depois determinar atemperatura transição vítrea, Tg, cujo surgimento ocorreuem 70°C. Foi registrado um evento de recristalização15 exotérmico em 132°C, seguido pode um endoterma agudo em183°C (surgimento), que se correlacionava ao surgimento dafusão (172°C) determinada por microscopia de estágio aquente. Isso sugere que os sólidos amorfos se cristalizaramna forma A durante o aquecimento.2 0 TABELA IB
Dados térmicos para a forma Amorfa 1 de TGAResultados de DSC cíclica Resultados Ts = 7 0°C (surgimento)1, 4% de 25- 151°CMáxima do exoterma em 132°C, Surgimento de endoterma em 1830C
1 Tg = temperatura de transição vítreaOs espectros IV e FT-Raman para a Forma amorfa 1(amostra n° 1994-07-01) estão organizados nas Figuras 7 e8, respectivamente.Os dados em relação às propriedades deabsorção/dessorção de umidade da Forma amorfa 1 sãoresumidos na Tabela 2B abaixo. Os dados deabsorção/dessorção de umidade mostram uma perda de peso5 inicial de aproximadamente 1% pelas condições ambientes até5% de umidade relativa, e depois um ganho de peso de cercade 6,5% entre 5% e 95% de umidade relativa. Entre 85% e 95%de umidade relativa, a amostra perdeu cerca de 5% do peso,o que é sugestivo de um evento de cristalização. A amostra10 recuperada após o experimento de absorção/dessorção deumidade foi supostamente identificada como contendo a formaA.
TABELA 2B
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
4. Composições farmacêuticas que compreendem o Composto Inas quais está presente pelo menos uma forma particular daForma A ou da Forma Amorfa 1
Os polimorfos da presente invenção podem ser usados emvárias composições farmacêuticas. Essas composiçõesfarmacêuticas podem compreender o Composto I presente nacomposição em uma faixa entre 0,005% e 100% (peso/peso),com o equilíbrio da composição farmacêutica compreendendosubstâncias adicionais tais como aquelas aqui descritas. Emvariações específicas, a composição farmacêutica compreendepelo menos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%,85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I. Uma das formaspolimórficas do Composto I específica pode compreender pelomenos 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%ou 99% do Composto I (peso/peso) na composiçãofarmacêutica.
Em geral, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser preparadas em uma forma gasosa, líquida,semilíquida, em gel ou sólida, e formulada de uma formaadequada para a via de administração a ser usada, na qualpelo menos uma porção do Composto I está presente nacomposição em uma forma de polimorfo em particular.As composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção podem ser adaptadas para administração porqualquer uma dentre diversas vias. Por exemplo, ascomposições farmacêuticas de acordo com a presente invençãopodem ser administradas por via oral, parenteral,intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica,sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal,lipossômica, por meio de inalação, por via vaginal, intra-ocular, por meio de liberação local (por exemplo, porcateter ou endoprótese), por via subcutânea, intra-adiposa,intra-articular ou intratecal, opcionalmente em uma formade dosagem de liberação lenta. Em modalidades específicas,os compostos farmacêuticos são administrados por via oral,por inalação ou por injeção subcutânea, por viaintramuscular, intravenosa ou diretamente no líquidocefalorraquidiano.
Além do Composto I, a composição farmacêutica podecompreender um ou mais componentes adicionais que nãoafetem de forma deletéria o uso do Composto I. Por exemplo,as composições farmacêuticas podem incluir, além doComposto I, excipientes farmacêuticos convencionais;diluentes; lubrificantes; aglutinantes; agentes
umidificantes; agentes desintegrantes; glidantes; agentesadoçantes; agentes flavorizantes; agentes emulsificantes;agentes solubilizantes; agentes de tamponamento do pH;agentes perfumantes; agentes de estabilização dasuperfície; agentes de suspensão; e outros agentesconvencionais, farmaceuticamente inativos. Em particular,as composições farmacêuticas podem compreender lactose,sacarose, fosfato dicálcico, carboximetilcelulose,estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, amido,gomas naturais (por exemplo, goma acácia, gelatina,glicose, melados, polivinilpirrolidina, celuloses ederivados destes), povidona, acetato de crospovidonas,citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolauratode sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato detrietanolamina e outros agentes como esses. Métodos depreparação dessas formas de dosagem são conhecidos natécnica, e ficarão evidentes para aqueles habilitados nessatécnica; por exemplo, veja "Remington's PharmaceuticalSciences", 19a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company,1995) . A composição farmacêutica a ser administrada deve,em qualquer evento, conter uma quantidade suficiente doComposto I para reduzir a atividade de dipeptidilpeptidases in vivo suficientemente para fornecer o efeitoterapêutico desejado.
As composições de acordo com a presente invenção podemser administradas, ou co-administradas, com outros agentesativos. Esses agentes ativos adicionais podem incluir, porexemplo, um ou mais outros agentes farmaceuticamenteativos. A co-administração no contexto desta invençãosignifica a administração de mais de um agente terapêutico,um dos quais inclui o Composto I. Essa co-administraçãotambém pode ser concomitante, ou seja, ocorrer duranteperíodos de tempo superpostos, ou pode ser seqüencial, ouseja, ocorrer durante períodos de tempo não superpostos.
A seguir, serão apresentados exemplos específicos dasformulações orais, intravenosas e de comprimidos que podemopcionalmente ser usados com o Composto I. Deve-se observarque essas composições podem ser variadas, dependendo daindicação para a qual a composição for utilizada.
Formulações de cápsulas exemplares são as seguintes:12,5 mgs do Composto I (peso da forma de base livre)
por comprimido
Formulação do núcleo do comprimido(1) 2 - [[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2 , 4-idioxo-l (2H) -pirimidinil] metil] -benzonitrila (salde benzoato) 17,0 mg
(2) Monoidrato de Iactose, NF, Ph, Eur(FOREMOST 316 FAST FLO) 224,6 mg
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur(AVICEL PH 102) 120,1 mg
(4) Croscarmelose sódica, NF, Ph, Eur(AC-DI-SOL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur(CAB-O-SIL M-5P) 3,2 mg
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) 3,2 mg
TOTAL 4 00,0 mg
(por comprimido)
Revestimento de película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 1 (C0L0RC0N)
(2) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 3 (C0L0RC0N)2 5 mg do Composto I (peso de forma de base livre) por
comprimido
Formulação do núcleo do comprimido(1) 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2 , 4-idioxo-l (2H) -pirimidinil] metil] -benzonitrila (salde benzoato) 34,0 mg(2) Monoidrato de Iactose, NF, Ph, Eur
(FOREMOST 316 FAST FLO) 2 07,6 mg
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur
(AVICEL PH 102) 120,1 mg
(4) Croscarmelose sódica, NF, Ph, Eur
(AC-DI-SOL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur(CAB-O-SIL M-5P) 3,2 mg
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur
(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) 3,2 mg
TOTAL 4 00,0 mg
(por comprimido)
Revestimento de película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F 18422, Branco - Porção 1 (C0L0RC0N)(2) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 2 (C0L0RC0N)(3) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 3 (C0L0RC0N)50 mg do Composto I (peso de forma de base livre) porcomprimido
Formulação do núcleo do comprimido(1) 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-diidro-3 -
metil-2 , 4-idioxo-i (2H) -pirimidinil] metil] -benzonitrila (salde benzoato) 68,0 mg
(2) Monoidrato de Iactose, NF, Ph, Eur
(FOREMOST 316 FAST FLO) 173,6 mg
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur
(AVICEL PH 102) 120,1 mg
(4) Croscarmelose sódica, NF, Ph, Eur(AC-DI-SOL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur
(CAB-O-SIL M-5P) 3,2 mg(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino) 3,2 mg
TOTAL 400,0 mg
(por comprimido)Revestimento de película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 1 (C0L0RC0N)
(2) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 3 (C0L0RC0N)Formulações intravenosas e de comprimidos exemplaressão as seguintes:
FORMULAÇÃO INTRAVENOSAComposto da presente invenção 0,1-10 mg
Monoidrato de dextrose q.s. até isotônica
Monoidrato de ácido cítrico 1,05 mg
Hidróxido de sódio 0,18 mg
Água para injeção q.s.p. para 1.0 ml
FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDOComposto da presente invenção 1%
Celulose microcristalina 73%
Ácido esteárico 25%
Sllica coloidal 1%
Serão fornecidos nos exemplos, como forma deilustração, e não como limitação, mais exemplos específicosde formulações que incorporam um ou mais da Forma A ou da
Forma amorfa 1.
5. Indicações para uso do Composto I
Em uma modalidade, o Composto I e as composições, kitse produtos manufaturados que compreendem Composto I sãousados para inibir DPP-IV. 0 Composto I e as composições,
kits e produtos manufaturados que compreendem Composto Itambém são usados para o tratamento de um estado de doençapara o qual DPP-IV possui atividade que contribui para apatologia e/ou sintomatologia do estado de doença.
o Composto I pode ser administrado a um indivíduo emque a atividade de DPP-IV dentro do indivíduo é alterada,de preferência, reduzida.
Em outra modalidade, é fornecido um método terapêuticoque compreende a administração do Composto I. Em outramodalidade, é fornecido um método de inibição de célulaproliferação que compreende o contato de uma célula com umaquantidade eficaz do Composto I. Em outra modalidade, éfornecido um método de inibição de célula proliferação emum paciente que compreende a administração ao paciente deuma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I.
Em outra modalidade, um método de tratamento de umacondição em um paciente que sabidamente é mediada por DPP-IV, ou que sabidamente é tratada por inibidores da DPP-IV,que compreende a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente eficaz do Composto I. Em outramodalidade, é fornecido um método para a utilização doComposto I a fim de fabricar um medicamento para uso notratamento de um estado de doença que sabidamente é mediadopor DPP-IV, ou que sabidamente é tratado por inibidores daDPP-IV.
Em outra modalidade, é fornecido um método para otratamento de um estado de doença para o qual DPP-IV possuiatividade que contribui para a patologia e/ousintomatologia do estado de doença, o método compreendendo:a administração do Composto I a um indivíduo de tal formaque a forma de base livre do Composto I esteja presente noindivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para oestado de doença.
Em outra modalidade, é fornecido um método para otratamento de um estado de doença de proliferação celularque compreende a administração do Composto I de tal formaque as células são tratadas com a forma de base livre doComposto I em combinação com um agente antiproliferativo,em que as células são tratadas com a forma de base livre doComposto I, ao mesmo tempo e/ou após as células seremtratadas com o agente antiproliferativo, aqui denominadaterapia de combinação. Deve-se observar que o tratamentocom uma agente antes do outro é aqui denominado terapiaseqüencial, mesmo se os agentes também forem administradosjuntos. Deve-se observar que a terapia de combinação visa aenglobar quando agentes são administrados antes ou depoisum em relação ao outro (terapia seqüencial) , bem comoquando os agentes são administrados ao mesmo tempo.
Exemplos de doenças que podem se tratadas poradministração do Composto I e de composições de acordo coma presente invenção incluem, sem limitação, condiçõesmediadas por DFF-IV, em particular diabetes, maisparticularmente, diabetes melito do tipo 2, dislipidemiadiabética, condições de transtorno de tolerância à glicose(IGT), condições de transtorno da glicemia de jejum (IFG),acidose metabólica, cetose, apetite regulação, obesidade,regulação de liberação de imunossupressores ou citocina,doenças auto-imunes, tais como doença inflamatória dointestino, esclerose múltipla e artrite reumatóide, AIDS,cânceres (prevenção de metástases, por exemplo, de tumoresda mama e da próstata para os pulmões) , doençasQuando distribuída para uso, a borda superior 520da tira 500 estende-se lateralmente para fora daextremidade proximal lateral 512 e a borda inferior 522estende-se lateralmente para fora da extremidade distailateral 514. A extremidade proximal lateral 512 da linha dedobra diagonal 506 pode ser localizada na respectiva bordada cintura ou pode ser localizada abaixo da borda dacintura, isto é, entre a borda da cintura e o eixo lateral44. Portanto, quando a extremidade proximal lateral 512 élocalizada na borda da cintura, a borda superior 520 datira 500 encontra a borda da cintura. De forma semelhante,quando a extremidade proximal lateral 512 é localizadaabaixo da borda da cintura, a borda superior 520 da tira500 é, do mesmo modo, localizada abaixo da borda dacintura.
Qualquer porção do chassi 100 se estendendolongitudinalmente além da borda superior 520 da tira 500distribuída pode ser dobrada, para dentro ou para fora.Essa dobra pode degradar a aparência da fralda 20 nousuário. Além disso, a dobra pode afetar negativamente odesempenho da fralda. Por exemplo, a dobra para dentro podeexpor indesejavelmente uma camada externa da fralda 20, talcomo uma película plástica, à pele do usuário. Do mesmomodo, dobrar para for a pode expor uma camada interna úmida da fralda 20 para as roupas ou roupas de cama. Portanto,pode ser desejável localizar a extremidade proximal lateral512 na borda da cintura ou adjacente a esta para minimizaro tamanho dessa porção do chassi 100 que está se estendendolongitudinalmente além da borda superior 520 da tira 500Em outra modalidade, é fornecido um produtomanufaturado que compreende uma composição farmacêutica quecompreende o Composto I, em que mais de 1%, 5%, 10%, 25%,50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I (porpeso) estão presentes na composição como uma forma emparticular da Forma A ou da Forma amorfa 1; e materiais deembalagem. Opcionalmente, a composição compreende pelomenos 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%,90%, 95%, 97% ou 99% do Composto I. O material de embalagempode compreender um recipiente para abrigar uma composição.O recipiente pode opcionalmente compreender uma bula queindica o estado de doença para o qual a composição deve seradministrada, informações sobre estocagem, informaçõessobre a dosagem e/ou instruções sobre como administrar umacomposição. O produto manufaturado também podeopcionalmente compreender componentes adicionais, tais comoseringas para administração da composição. 0 produtomanufaturado pode compreender a composição em formas dedose única ou em formas de doses múltiplas.
Deve-se observar que o material de embalagem usado noskits e nos produtos manufaturados de acordo com a presenteinvenção pode formar vários recipientes divididos, taiscomo uma garrafa dividida ou um blister dividido. Orecipiente pode estar em qualquer formato ou formaconvencional, como é conhecido na técnica, feito de ummaterial farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, umacaixa de papel ou de papelão, uma garrafa ou um pote devidro ou de plástico, uma bolsa que pode ser re-lacrada(por exemplo, para conter um "refil" de comprimidos paracolocação em um recipiente diferente) , ou uma embalagem emblister com doses individuais para serem retiradas porpressão da embalagem de acordo com um esquema terapêutico.O recipiente empregado dependerá da forma de dosagem exataenvolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional5 geralmente não seria usada para conter uma suspensãolíquida. É factível que mais de um recipiente possam serusados juntos em uma única embalagem para comercializar umaúnica forma de dosagem. Por exemplo, comprimidos podem sercontidos em uma garrafa, a qual, por sua vez, estará10 contida em uma caixa. Tipicamente, o kit inclui instruçõespara a administração dos componentes separados. A forma dekit é particularmente vantajosa quando os componentesseparados são administrados preferencialmente em formas dedosagem diferentes (por exemplo, oral, tópica, transdérmica15 e parenteral), são administrados em intervalos de dosagemdiferentes, ou quando for desejada a titulação doscomponentes individuais da combinação pelo médicoassistente.
Um exemplo particular de um kit de acordo com a20 presente invenção é a denominada embalagem blister.Embalagens blister são bem conhecidas na indústria deembalagens, e são amplamente utilizadas para a embalagem deformas de dosagem farmacêuticas unitárias (comprimidos,cápsulas, e semelhantes). Embalagens blister geralmente25 consistem em uma folha de material relativamente rígidocoberta com uma folha de um material plásticopreferivelmente transparente. Durante o processo deembalagem, são formados recessos na folha plástica. Osrecessos possuem um tamanho e um formato dos comprimidos ou3 0 cápsulas individuais a serem embalados, ou podem ter otamanho e o formato para acomodar vários comprimidos e/oucápsulas a serem embalados. A seguir, os comprimidos ou ascápsulas são colocados nos recessos correspondentes, e afolha de material relativamente rígido é lacrada contra afolha plástica no lado da folha oposto à direção na qual osrecessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ouas cápsulas são lacrados individual ou coletivamente, comodesejado, nos recessos entre a filha plástica e a folharígida. De preferência, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou as cápsulas podem ser removidos da embalagemblister aplicando-se manualmente uma pressão nos recessosformando-se, dessa forma, uma abertura na folha no local dorecesso. O comprimido ou a cápsula pode então ser removidoatravés da referida abertura.
Outra modalidade específica de um kit é um dispensadorprojetado para liberar as doses diárias de uma vez na ordemdo uso desejado. De preferência, o dispensador é equipadocom um auxílio para a memória, de forma a facilitar aindamais a aceitação do regime. Um exemplo de um auxílio dememória desse tipo é um contador mecânico que indica onúmero de doses diárias que foi liberado. Outro exemplo deum auxílio de memória desse tipo é uma memória de microchipmovida a bateria, acoplada a um visor de cristal líquido,ou um sinal de aviso audível que, por exemplo, avisa a dataem que a última dose diária foi tomada e/ou lembra aopaciente quando a dose seguinte deve ser tomada.7. Formas de dosagem
As composições de acordo com a presente invenção sãoopcionalmente fornecidas para administração a seres humanose animais em formas de dosagem unitária ou em múltiplasformas de dosagem, por exemplo, comprimidos, cápsulas,pílulas, pós, pós secos para inaladores, grânulos, soluçõesou suspensões parenterais estéreis, soluções ou suspensõesorais, e emulsões óleo-água que contêm quantidades5 adequadas do Composto I. Formas de dosagem unitária, comoaqui usadas, referem-se a unidades fisicamente distintaspara indivíduos humanos e animais, e embaladasindividualmente, como é conhecido na técnica. Cada doseunitária contém uma quantidade predeterminada do Composto I10 suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, emassociação com um transportador, veículo ou diluentefarmacêutico. Exemplos de formas de dose unitária incluemampolas e seringas, e comprimidos ou cápsulas embaladosindividualmente. As formas de dose unitária podem ser15 administradas em frações ou múltiplos destas. Uma forma dedoses múltiplas é composta por várias formas de dosagemunitária idênticas, embaladas em um único recipiente, aserem administradas em forma de dose unitária segregada.Exemplos de formas de doses múltiplas incluem frascos,
2 0 garrafas de comprimidos ou cápsulas, ou garrafas de
mililitros ou litros. Dessa forma, a forma de dosesmúltiplas pode ser considerada como várias doses unitáriasque não são segregadas na embalagem.
Em geral, a quantidade total do Composto I em uma25 composição farmacêutica de acordo com a presente invençãodeve ser suficiente para um efeito terapêutico desejado.Essa quantidade pode ser liberada como uma única dosagempor dia, como múltiplas dosagens por dia a seremadministradas em intervalos de tempo, ou como uma forma de
3 0 dosagem de liberação contínua. Formas de dosagem oucomposições podem opcionalmente compreender o Composto I nafaixa de 0,005% a 100% (peso/peso), com o restante sendocomposto por substâncias adicionais, tais como aquelas aquidescritas. Para administração oral, uma composição5 farmaceuticamente aceitável pode opcionalmente compreenderqualquer um ou mais dos excipientes comumente empregadoscomo, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose,amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose,croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato de10 magnésio, sacarina sódica, talco. Essas composições incluemsoluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós, pós secospara inaladores e formulações de liberação sustentada, taiscomo, sem limitação, implantes e sistemas de liberaçãomicroencapsulada e polímeros biodegradáveis e15 biocompatíveis, tais como colágeno, acetato de etilenovinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres,ácido polilático e outros. Métodos para a preparação dessasformulações são conhecidos por aqueles habilitados natécnica. As composições podem opcionalmente conter 0,01%-20 100% (peso/peso) do Composto I, opcionalmente 0,1-95% e,opcionalmente, 1-95%. As composições de acordo com apresente invenção são opcionalmente fornecidas paraadministração a seres humanos e animais em formas dedosagem unitária, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas,25 pós, pós secos para inaladores, grânulos, soluções oususpensões parenterais estéreis e soluções ou suspensõesorais, e emulsões óleo-água contendo quantidades adequadasdos compostos, particularmente dos sais farmaceuticamenteaceitáveis, preferivelmente os sais de sódio destes. Os3 0 compostos farmacêutica e terapeuticamente ativos ederivados destes são tipicamente formulados e administradosem formas de dosagem unitária ou em formas de dosagemmúltipla. Formas de dose unitária, como aqui usadas,referem-se a unidades fisicamente distintas adequadas para5 indivíduos humanos e animais, e embaladas individualmente,como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém umaquantidade predeterminada do composto terapeuticamenteativo suficiente para produzir o efeito terapêuticodesejado, em associação com o transportador, veículo ou10 diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas dedose unitária incluem ampolas e seringas embaladasindividualmente, comprimidos ou cápsulas. Formas de dosagemunitária podem ser administradas em frações ou em múltiplosdestas. Uma forma de doses múltiplas é composta por várias15 formas de dosagem unitária idênticas, embaladas em um únicorecipiente, a serem administradas em forma de dose unitáriasegregada. Exemplos de formas de doses múltiplas incluemfrascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas, ou garrafasde mililitros ou litros. Dessa forma, a forma de doses2 0 múltiplas é composta por múltiplas doses unitárias que não
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composições podem opcionalmente compreender o Composto I nafaixa de 0,005% a 100% (peso/peso) com o restantecompreendendo substâncias adicionais, tais como aquelas25 aqui descritas. Para administração oral, uma composiçãofarmaceuticamente aceitável pode opcionalmente compreenderqualquer um ou mais dos excipientes comumente empregadoscomo, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose,amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose,30 croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato demagnésio, sacarina sódica, talco. Essas composições incluemsoluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós, pós secospara inaladores e formulações de liberação sustentada, taiscomo, sem limitação, implantes e sistemas de liberaçãomicroencapsulada, e polímeros biodegradáveis ebiocompativeis, tais como colágeno, acetato de etilenovinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres,ácido polilático e outros. Métodos para a preparação dessasformulações são conhecidos por aqueles habilitados natécnica. As composições podem opcionalmente conter 0,01%-100% (peso/peso) do Composto I, opcionalmente 0,1-95% e,opcionalmente, 1-95%.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica é umapílula ou cápsula adaptada para administração oral. Em15 outra modalidade, a composição farmacêutica está em umaforma de dosagem oral selecionada do grupo que consiste empílulas, comprimidos, cápsulas, emulsões, suspensões,microsuspensões, wafers, gotas, goma de mascar, pós, pósIiofilizados, grânulos, e pastilhas. Ainda em outra20 modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma dedosagem parentexal selecionada do yrupo que consiste emsuspensões, microsuspensões, emulsões, formas sólidasadequadas para suspensão ou emulsificação antes da injeção,e dispositivos implantáveis. Ainda em outra modalidade, a25 composição farmacêutica é adaptada para administraçãotópica ou transdérmica. Em uma modalidade adicional, acomposição farmacêutica está em uma forma de dosagem tópicaou transdérmica selecionada do grupo que consiste emsuspensões, microsuspensões, emulsões, cremes, géis,3 0 pomadas, loções, tinturas, pastas, pós, espumas, aerossóis,irrigações, sprays, supositórios, bandagens e emplastrosdérmicos. Ainda em outra modalidade adicional, a composiçãofarmacêutica está em uma forma de dosagem pulmonarselecionada do grupo que consiste em pós, aerossóis,suspensões, microsuspensões e emulsões.
A. Formulações para administração oral
Formas de dosagem farmacêutica oral podem estar comoum sólido, gel ou liquido no qual o Composto I é mantido emuma das formas polimórficas. Exemplos de formas de dosagemincluem, sem limitação, comprimidos, cápsulas, grânulos epós a granel. Exemplos mais específicos de comprimidosorais incluem comprimidos compactados, pastilhas ecomprimidos mastigáveis que podem ter revestimentoentérico, revestimento de açúcar ou revestimento depelícula. Exemplos de cápsulas incluem cápsulas de gelatinadura ou macia. Grânulos e pós podem ser fornecidos na formanão efervescente ou efervescente. Cada uma pode sercombinada com outros ingredientes conhecidos por aqueleshabilitados na técnica.
Em certas modalidades, o Composto I é fornecido comoformas de dosagem solidas, preferivelmente capsulas oucomprimidos. Os comprimidos, as pílulas, cápsulas,pastilhas e semelhantes podem opcionalmente conter um oumais dos seguintes ingredientes, ou compostos de naturezasimilar: um aglutinante; um diluente; um agentedesintegrante; um lubrificante; um glidante; um agenteadoçante; e um agente flavorizante.
Exemplos de aglutinantes que podem ser usados incluem,sem limitação, celulose microcristalina, goma tragacanto,solução de glicose, mucilagem de acácia, solução degelatina, sacarose e pasta de amido.
Exemplos de lubrificantes que podem ser usadosincluem, sem limitação, talco, amido, estearato de magnésioou cálcio, licopódio e ácido esteárico.
Exemplos de diluentes que podem ser usados incluem,sem limitação, lactose, sacarose, amido, caulim, sal,manitol e fosfato dicálcico.
Exemplos de glidantes que podem ser usados incluem,sem limitação, dióxido de silício coloidal.
Exemplos de agentes desintegrantes que podem serusados incluem, sem limitação, croscarmelose sódica,glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido demilho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar ecarboximetilcelulose.
Exemplos de agentes corantes que podem ser usadosincluem, sem limitação, qualquer um dos coranteshidrossolúveis FD e C certificados aprovados, misturasdestes; e corantes não hidrossolúveis FD e C suspensos emhidrato de alumina.
Exemplos de agentes adoçantes que podem ser usadosincluem, sem limitação, sacarose, lactose, manitol eagentes adoçantes artificiais, tais como ciclamato de sódioe sacarina, e qualquer um dentre os diversos sabores secospor atomização.
Exemplos de agentes flavorizantes que podem ser usadosincluem, sem limitação, flavorizantes naturais extraídos deplantas, tais como frutas e misturas sintéticas decompostos que produzem uma sensação agradável como, porexemplo, sem limitação, raenta e salicilato de metila.
Exemplos de agentes umidificantes que podem ser usadosincluem, sem limitação, monoestearato de propilenoglicol,monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol elauril éter de polioxietileno.
Exemplos de revestimentos antieméticos que podem ser5 usados incluem, sem limitação, ácidos graxos, gorduras,ceras, goma Iaca, goma Iaca com amônia e ftalatos deacetato de celulose.
Exemplos de revestimentos de película que podem serusados incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose,10 carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicol 4000 eftalato de acetato de celulose.
Caso seja desejada a administração oral, o Composto Ipode opcionalmente ser fornecido em uma composição que oproteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a15 composição pode ser formulada em um revestimento entéricoque mantém sua integridade no estômago e libera o compostoativo no intestino. A composição também pode ser formuladaem combinação com um antiácido ou outro ingrediente dessetipo.
2 0 Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela
pode opcional e adicionalmente compreender um veículolíquido como, por exemplo, um óleo graxo. Além disso, asformas de dosagem unitária podem opcional e adicionalmentecompreender vários outros materiais que modificam a forma25 física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos deaçúcar e outros agentes entéricos.
0 Composto I também pode ser administrado como umcomponente de um elixir, uma suspensão, um xarope, umwafer, gotas, goma de mascar ou semelhantes. Um xarope pode30 opcionalmente compreender, além dos compostos ativos,sacarose como agente adoçante, e certos conservantes,corantes e flavorizantes.
Deve-se entender que a dosagem e a duração exatas dotratamento dependerão da localização de onde a composiçãofor administrada parenteralmente, do veículo e de outrasvariáveis que podem ser determinadas empiricamente com ouso de protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação apartir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve-seobservar que concentrações e valores de dosagem tambémpoderão depender, em última análise, dentre outroscritérios conhecidos por aqueles habilitados na técnica, daidade, do peso e da condição do paciente ou animal, como éconhecido na técnica. Deve-se ainda entender que, paraqualquer indivíduo específico, os regimes de dosagem15 específicos podem ser ajustados ao longo do tempo, deacordo com a necessidade individual e da avaliaçãoprofissional da pessoa que administra ou supervisiona aadministração das formulações. Portanto, as faixas deconcentração aqui apresentadas são somente exemplares, e2 0 não têm a intenção de limitar o escopo ou a prática dasformulações reivindicadas.
EXEMPLOSExemplo 1Preparação do Composto I
25
30<formula>formula see original document page 53</formula>
2-(6-Cloro-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzonitrila
(B). A uma solução de 6-clorouracil (20 g, 122 mmol)em uma mistura de DMF-DMSO (6:1, 600 ml) sob nitrogênio a0°C, foi adicionado hidreto de sódio (60%, 5,5 g, 137 mmol)em porções. Após 0,5 hora, brometo de litio (8 g, 96 mmol)foi adicionado na mistura, e agitado por 15 minutos a 0°C.Uma solução de α-Bromo-o-tolunitrila (25,1 g, 128 mmol) emDMF (30 ml) foi adicionada gota a gota, e agitada nessatemperatura por 1 hora, e depois temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura foi evaporada e co-evaporadacom água in vácuo para remover a maior parte do DMF, edepois derramada em água gelada (1 litro). O precipitadofoi coletado por filtração. O produto bruto foi suspenso emAcOEt-CHCl3 quente, e sonifiçado por 5 minutos, ficou emrepouso a 0°C por 1 hora, e depois foi filtrado, para gerarum sólido branco do composto do título (19 g) em 54% derendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 11,82 (s, 1H), 7,87(d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (t, 1H,J = 7,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,06 (s, 1H) , 5,31 (s,2H). MS (ES) [m+H] calculado para Ci2H9ClN3O2, 262,0;encontrado 262,0.Composto C
<formula>formula see original document page 54</formula>
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil) benzonitrila (C) . A uma solução gelada (O0C) de6-clorouraci 1 benzilado 2 (10 g, 38 mmol) em DMF-THF (1:1,300 ml) sob nitrogênio, foi adicionado NaH (60%, 1,6 g,39,9 mmol) em porções, seguido por adição de LiBr (2 g) . Amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 0 minutos.Após adição de iodometano (5,4 ml, 76 mmol), o frasco foilacrado e agitado nessa temperatura por 10 minutos, emtemperatura ambiente por 2 horas, e a 350C de um dia para ooutro, e depois concentrado in vácuo. 0 resíduo foidissolvido em CHCl3, e lavado com água e salmoura, seco(Na2SO4) e filtrado, e depois concentrado in vácuo. 0produto bruto foi cristalizado por THF-Hexanos, para gerar7,6 g (72%) do composto do título 3. 1H RMN (400 MHz,DMSO) : δ 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,6Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,- 6 Hz).. 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,21(s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). MS (ES) [m+H]calculado para Ci3H11ClN3O2, 27 6,1; encontrado 276,1.
Composto D
2 - { 6- [3(R)-Amino-piperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-30 3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil}-benzonitrila (D). 2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -benzonitrila (330 mg, 1,08 mmol), dicloridrato de (R)-3-amino-piperidina (24 6 mg, 14 mmol) e bicarbonato de sódio(500 mg, 5,4 mmol) foram agitados com 200 mg de peneirasmoleculares ativadas (4 Ã) em MeOH seco (5 ml) a 100°C por2 horas. A reação foi filtrada através de celite,concentrada in vácuo, e depois diluída com CHCl3, e lavadacom água. A fase aquosa foi extraída com CHCl3, e as fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (Na2SO4)e filtradas . TFA (1 ml) foi adicionado na solução, a qualfoi então concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido emuma pequena quantidade de MeOH, e Et2O foi adicionado paraforçar a precipitação. A mistura repousou em temperaturaambiente de um dia para o outro. Os solventes foramdecantados, e o sólido foi lavado com Et2O duas vezes, paragerar 270 mg de produto como um pó esbranquiçado. 1H RMN(400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz),7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23(d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s, 1H), 5,50-5,00 (ABq, 2H, J -41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (m, 1H),2,76 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,51 (m, 2H). MS(ES) [m+H] calculado para C18H22N5O2, 34 0,2; encontrado,340,2.
Composto I
0 sal do ácido benzóico foi formado por tratamento doproduto benzonitrila (D) com ácido benzóico, para formarbenzoato de 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3 , 4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-benzonitrila. Apreparação e o isolamento do sal de benzoato foramrealizados por métodos convencionais para a clivagem desais de adição ácida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,42 (s,1H) , 5,50-5,00 (ABq, 2H, J = 41,6, 15,2 Hz), 3,30 (m, 2H) ,3,16 (s, 3H) , 2,91 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) ,
1,79 (m, 1H) , 1,51 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] calculado paraC18H22N5O2, 340,2 ; encontrado, 340,2.
Exemplo 2
Caracterização da solubilidade do Composto I em diferentes
solventes
Os experimentos seguintes foram realizados a fim de
determinar a solubilidade do Composto I em diferentessolventes e sistemas solventes. Essas informações foramusadas posteriormente para identificar condições decristalização potenciais para o Composto I.
Materiais e reagentes
A menos que definido de forma diferente, a Forma A doComposto Ieo material amorfo preparados a partir dessaamostra foram usados como os materiais de partida paratodos os experimentos de cristalização. Os solventes e
outros reagentes foram de grau ACS ou HPLC, e foram usados
da forma recebida.Estimativas da solubilidade
Uma amostra pesada do Composto I foi tratada comalíquotas do solvente de teste em temperatura ambiente. Amistura foi sonifiçada entre adições de alíquotas parafacilitar a dissolução. A dissolução completa do materialde teste foi determinada por inspeção visual. Assolubilidades foram estimadas a partir desses experimentos,com base no solvente total usado para gerar a dissoluçãocompleta. A real solubilidade pode ser maior do que aquelascalculadas, por causa do uso de alíquotas de solvente queeram muito grandes, ou em função da lenta taxa dedissolução. A solubilidade é expressa como "menor do que",caso a dissolução não tenha ocorrido durante o experimento.
Caso seja obtida a dissolução completa em conseqüência daadição de apenas uma alíquota, a solubilidade é expressacomo "maior do que".
Tabela 4: Estimativas de solubilidade para a Forma A do
<table>table see original document page 57</column></row><table>a. Solubilidades aproximadas arredondadas para onúmero inteiro mais próximo.
Constatou-se que o polimorfo da Forma A era solúvel emágua (8 mg/ml), metanol (13 mg/ml), dimetilformida (6mg/ml), metil etil cetona (3 mg/ml) e acetona,diclorometano, etanol, acetato de etila e metil isobutilcetona, todos em < 3 mg/ml). A análise térmica indica queessa fase sólida é termicamente estável acima de 172°C. Aanálise de DSC e as determinações do ponto de fusãodeterminaram que a Forma A se funde em torno de 172°C. Aanálise da absorção/dessorção da umidade da forma Ademonstra que esse polimorfo é um hidrato variável.
Tabela 5. Experimentos baseados no rastreamento-solução do
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
a. ER = evaporação rápida, EL = evaporação lenta, RL =resfriamento lento, TA = temperatura ambiente, ES =estresse de vapor, E-Rot = evaporador rotatório.b. B= birrefringência, E = extinção. Observações feitasvisualmente ou com o uso de microscopia com luz polarizada.
Amostras consideradas não-GMP. § = observações não-GMP.
Preparação da amostra
Métodos gerais
Evaporação lenta (SE) : a Forma A foi adicionada aossolventes de interesse. Foi usada sonificação para ajudarna dissolução. Após a mistura ser dissolvida, constatadopor inspeção visual, a solução foi passada através de umfiltro de náilon de 0,2 μπι em um frasco limpo, coberta compapel de alumínio, e perfurada. Permitiu-se que a soluçãoevaporasse sob condições ambientes.
Evaporação rápida (ER) : as amostras foram preparadasde acordo com o método para a evaporação lenta, exceto queas soluções foram deixadas descobertas para evaporar.
Resfriamento lento (RL) : foram preparadas soluçõesconcentradas da Forma A em vários solventes em temperaturaambiente ou em temperatura elevada. As soluçõesconcentradas foram filtradas através de filtros de náilonde 0,2 μιη em frascos limpos. Permitiu-se que as soluçõesresfriassem lentamente até a temperatura ambiente. Umresfriamento adicional até temperaturas abaixo datemperatura ambiente foi obtido colocando-se as amostras emum refrigerador ou congelador.
Resfriamento rápido (RR) : foram preparadas soluçõesconcentradas da Forma A em vários solventes em temperaturaselevadas. As soluções concentradas foram filtradas atravésde filtros de náilon de 0,2 μπι em frascos limpos. Assoluções foram removidas dá fonte de aquecimento ecolocadas em temperatura ambiente. O resfriamento adicionalaté temperaturas abaixo da temperatura ambiente foi obtidocolocando-se as amostras em um refrigerador ou congelador.
Evaporação rotatória (E-Rot): foram preparadassoluções concentradas da Forma A em vários solventes deteste. As soluções foram passadas através de filtros denáilon de 0,2 μιτι em recipientes limpos, e as amostras foramdestampadas até secas usando um evaporador rotatório deBüchi R-114. As amostras foram imersas e giradas em banho-maria em um a temperatura ajustada em 3 0 ou 400C durante aevaporação.
Precipitação crash (PC) : uma solução concentrada daForma A foi preparada em diferentes solventes emtemperatura elevada. As soluções foram passadas através defiltros de náilon de 0,2 μιη em frascos limpos. Foi entãoadicionado anti-solvente às soluções da amostra. Osprecipitados formados foram coletados por filtração avácuo.
Caldos: foram preparadas soluções saturadas da Forma Acontendo sólido em excesso em vários solventes. As amostrasforam colocadas em um bloco de agitação e agitadas em umatemperatura ajustada por um período de tempo. Os sólidosforam posteriormente coletados para análise por decantaçãodas soluções ou por filtração a vácuo.
Difusões de vapor (DV) : a Forma A foi dissolvida emsolventes de teste. Essas soluções foram passadas atravésde um filtro de 0,2 μm em pequenos frascos. Os pequenosfrascos foram colocados, destampados, em frascos maiorescontendo um anti-solvente miscível. Os frascos maioresforam tampados, lacrados com Parafilm®, e mantidos emcondições ambientes. Os sólidos formados foram isolados eanalisados.
Experimentos dé estresse de vapor (EV): a Forma A foicolocada em um pequeno vaso, que foi colocado, destampado,em um frasco maior contendo um solvente de difusão. Ofrasco maior foi lacrado e estocado em temperaturaambiente. As amostras também foram estressadas em fornos emtemperaturas elevadas e sob diferentes condições de umidaderelativa.
Evaporações capilares (EC): soluções da Forma A foramcolocadas em capilares de vidro por centrifugação.Permitiu-se então que as amostras capilares evaporassem.
Resfriamentos crash (RC): foram preparadas amostras daForma A em diferentes solventes, e passadas através defiltros de náilon de 0,2 pm em frascos limpos. Os frascoscontendo as soluções foram então rapidamente resfriados porsubmersão em um banho de gelo/acetona por vários segundos.Os sólidos precipitados foram coletados por filtração esecos.
Experimentos de trituração: uma pequena quantidade daForma A foi colocada em um suporte de trituração, com abola de trituração e o suporte tampados. A amostra foientão triturada em um a triturador misturador em umafreqüência de 3 0 Hz, por um intervalo de tempo medido. Ossólidos foram examinados com o uso de microscopia óptica.Várias amostras foram trituradas com umidade por adição deágua suficiente ã amostra para torná-la úmida antes da trituração.
Experimentos de criotrituração: uma pequena quantidadeda Forma A foi triturada em uma freqüência de 10 Hz por umtotal de 6 minutos, com o uso de um triturador congeladorSpex Centriprep 6750 preenchido com nitrogênio líquido.Permitiu-se que a amostra resfriasse por um minuto, edepois a cada ciclo de trituração de dois minutos. Aamostra foi removida do triturador e deixou-se que seequilibrasse até a temperatura ambiente em um dessecador grande.
Exemplo 3
Difração de energia de Raios-X
As análises de difração de energia de raios-X foramrealizadas com o uso de um difratõmetro de energia deraios-X Shimadzu XRD-6000 usando radiação Cu-Ka. 0instrumento é equipado com um tubo de raios-X longo de focofino. A voltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas em40 kV e 40 mA, respectivamente. Os cortes de divergência ede varredura foram ajustados em Io, e o corte receptor foiajustado em 0,15 mm. A radiação difratada foi detectada porum detector de cintilação de NaI. Foi usada uma varreduracontínua de Θ-2Θ a 3o/min (0,4 s/etapa de 0,02°) de 2,5 a40°2#. Um padrão de silício foi analisado para verificar oalinhamento do instrumento. Os dados foram coletados eanalisados com a utilização de XRD-6000 v. 4.1. As amostrasforam preparadas para análise colocando-as em um suporte dealumínio com inserção de silício.
As análises de difração de energia de raios-X (XRPD)também foram realizadas com o uso de um difratômetro InelXRG-3000 equipado com um CPS detector (Sensível à PosiçãoCurvada) com uma amplitude 20 de 120°. Foram coletadosdados em tempo real usando radiação Cu-Κα, começando emaproximadamente 4° 20 em uma resolução de 0,03° 20. Avoltagem e a amperagem do tubo foram ajustadas em 4 0 kV e3 0 mA, respectivamente. O corte do monocromador foiajustado em 5 mm por 8 0 μτη. O padrão é exibido de 2,5-40°20. As amostras foram preparadas para análise compactando-as em capilares de vidro de paredes finas. Cada capilar foimontado em um cabeçote de goniômetro que é motorizado parapermitir a centrifugação do capilar durante a aquisição dedados. As amostras foram analisadas por 5 minutos. Acalibração do instrumento foi realizada com a utilização deum padrão de referência de silício.
Coleta de dados: uma placa incolor de C15H22NcO2CtH5O2com dimensões aproximadas de 0,50 χ 0,35 χ 0,28 mm foimontada em uma fibra de vidro em uma orientação aleatória.O exame e a coleta de dados preliminares (radiação Mo Κα (λ= 0,71073 Á)) foram realizados em um Nonius KappaCCD,equipado com um cristal de grafite, monocromador de feixeincidente. As constantes celulares para a coleta de dadosforam obtidas a partir do refinamento de quadrados mínimos,usando os ajustes de ângulos de 13.398 reflexões na faixade 2 < θ < 21°. O padrão de mosaico refinado deDENZO/SCALEPACK foi de 0,41°, indicando boa qualidadecristal. O grupo de espaço foi determinado pelo programaXPREP. A partir das presenças sistemáticas de: h00 h = 2 n,OkO k = 2 n, 001 1 = 2 η e do refinamento subseqüente dequadrados mínimos, o grupo de espaço foi determinado comosendo de ΡΣχΣχΣχ (n° 19). Os dados foram coletados em umatemperatura de 423 K. Os dados foram coletados até um 2θmáximo de 55,1°.
Redução dos dados: foi coletado um total de 13.398reflexões, das quais 4.589 eram únicas. Os quadros foramintegrados com DENZO-SMN. Foram aplicadas correções deLorentz e de polarização aos dados. O coeficiente linear deabsorção é de 0,9 /cm para radiação Mo Κα. Foi aplicada umacorreção de absorção empírica com o uso de SCALEPACK. Oscoeficientes de transmissão variaram de 0,943 a 0,976. Foiaplicada uma correção de extinção secundária. Asintensidades de reflexões equivalentes foram ponderadas. 0fator de concordância para o cálculo da média foi de 10,2%,com base na intensidade.
Solução e refinamento da estrutura: a estrutura foisolucionada por métodos aix^etos com o uso de SIR2002. Osátomos restantes foram localizados obtendo-se a síntese deFourier da diferença. Os átomos de hidrogênio foramincluídos no refinamento, mas se limitaram a se localizarno átomo ao qual estão ligados. A estrutura foi refinada emquadrados mínimos da matriz plena por minimização dafunção:
Σ-kf-W)2
O peso W é definido como 1/[o2 (Fo2) + (0, 1225 P)2], emque P = (Fo2+2Fc2)/3 .Os fatores de dispersão foram retirados das"International Tables for Crystallography". Das 4.589reflexões que foram usadas nos refinamentos, apenas as2.414 reflexões com Fo2>2o(Fo2) foram usadas no cálculo deR. 0 ciclo final de refinamento incluiu 321 parâmetrosvariáveis e convergiu (a maior mudança de parâmetro foi<0,01 vez seu desvio padrão estimado) com fatores deconcordância ponderados e imponderados de:
<formula>formula see original document page 70</formula>
O desvio padrão de uma observação de peso unitário foide 1,06. O pico mais elevado no Fourier da diferença finalteve uma altura de 0,34 e/A3. 0 pico negativo mínimo teveuma altura de -0,45 e/A3. 0 fator para a determinação daestrutura absoluta foi refinado até -1,00. 0 refinamentofoi realizado em um PC LINUX com o uso de SHELX-97. Osdesenhos cristalográficos foram feitos com o uso dosprogramas ORTEP.
Computação do teor de desordem e amorfo das amostrastrituradas: o percentual de cristalinidade do peso dasamostras trituradas foi determinado por cálculo com o usode pacotes de programas de computador. 0 módulo dopercentual de cristalinidade de Shimadzu, que é parte do pacote de programas Shimadzu XRD-6000, foi usado paraamostras com teor amorfo significativo. O programadesenvolvido internamente foi usado para amostrasamplamente cristalinas, na medida em que o programaShimadzu era menos preciso em concentrações pouco amorfas.
Para o programa desenvolvido internamente, a energia deraios-X data primeiro era suavizada e depois uma série defiltros digitais é aplicada para separar os dados em trêscomponentes: cristalino, amorfo e desordenado. Também eraaplicada uma correção de fundo. 0 percentual de teor amorfoera então calculado por determinação da proporção de amorfoem relação à soma total de todos os três componentes. Ambosos métodos foram executados sob condições não-GMP, efornecem apenas valores aproximados.
Estudos de trituração: a trituração da Forma A emtemperatura ambiente e na temperatura de nitrogênio líquidogeraram a Forma A desordenada. Uma ampliação do pico, umdeslocamento da linha de base e a redução da intensidade dosinal foram característica dos padrões de XRPD de amostrassecas trituradas. A trituração úmida da Forma A e domaterial amorfo com água produziu sólidos cristalinos daForma A. Foram analisadas por XRPD quatro amostrastrituradas. Todos os padrões combinaram com a Forma A, semteor amorfo visível.
Cálculo do teor amorfo de uma amostra triturada: ospadrões de XRPD da amostras trituradas da Forma A doComposto I exibiram ampliação do pico, além de um haloamorfo. Isso sugeriu que havia dois processos contribuindopara a perda de cristalinidade: a redução do tamanho docristalito causando a ampliação do pico e a formação amorfacausando o deslocamento da linha de base. Uma amostra secatriturada 1966-04-02 (triturada por 30 minutos) foiescolhida para o estudo, e o padrão de XRPD da Forma A(lote n° QZ-656-17(1)) usado como padrão de referência daForma A. 0 percentual de peso de material amorfo da amostraseca triturada 1966-04-02 foi estimado como sendo deaproximadamente 58% por cálculo. 0 Lote 635-181-1 continhaem torno de 13% de teor amorfo por peso. Os valoresdeterminados por computação são aproximados,particularmente em teor amorfo baixo.
Exemplo 4
Calorimetria por varredura diferencial (DSC)A calorimetria por varredura diferencial foi realizadacom o uso de um calorímetro de varredura diferencial TAInstruments 2920. A amostra foi colocada em uma bandeja deDSC de alumínio, e o peso registrado com precisão. Abandeja foi coberta com uma tampa e depois plissada. Acélula da amostra foi equilibrada em temperatura ambiente,e aquecida sob uma depuração com nitrogênio em uma taxa de10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. 0 metal índiofoi usado como padrão de calibração. As temperaturasregistradas estão na máxima de transição.
Para estudos da temperatura de transição vítrea (Tg)do material amorfo, a célula da amostra foi equilibrada emtemperatura ambiente, e depois aquecida sob nitrogênio emuma taxa de 10°C/min, até IOO0C. A célula da amostra eraentão resfriada até —40°C, antes de ser aquecida novamenteem uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de350°C. A Tg é registrada a partir do ponto de inflexão datransição.
Foram realizados experimentos de DSC cíclica pelacolocação de amostras pesadas com precisão em bandejas nãoplissadas. As amostras foram aquecidas sob nitrogênio emuma taxa de 10°C/min até 150 ou 180°C, subseqüentementeresfriadas até -40°C. Esse procedimento foi repetido duasvezes, antes do aquecimento da amostra até 250°C.Exemplo 5
Análise termogravimétrica (TGA)
Foram realizadas análises termogravimétricas com o usode um analisador termogravimétrico TA Instruments 2950.
Cada amostra foi colocada em uma bandeja de amostra dealumínio, e inserida na fornalha TG. Primeiro a fornalhaera equilibrada em temperatura ambiente, e depois aquecidasob nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperaturafinal de 3500C. Foram utilizados níquel e Alumel™ comopadrões de calibração.
Exemplo 6
Microscopia em estágio quente (HSM)
A microscopia em estágio quente foi realizada com ouso de um estágio quente Linkam montado em um microscópioLeica DM LP. As amostras foram observadas com o uso de umaobjetiva de 20x, com uma placa lambda com polarizadorescruzados. As amostras foram colocadas em sanduíche entreduas lamínulas, e observadas visualmente à medida que oestágio era aquecido. As imagens foram capturadas com o usode uma câmera digital colorida SPOT InsightTm com oprograma de computador SPOT v. 3.5.8. 0 estágio quente foicalibrado com o uso de padrões de ponto de fusão desulfapiridina e vanilina USP.
Exemplo 7
Espectroscopia com infravermelho com transformada deFourier (FT-IR)
Os espectros infravermelhos foram adquiridos em umespectrofotômetro com infravermelho com transformada deFourier (FT-IR) Magna-IR 860® Fourier (Thermo Nicolet)equipado com uma fonte de IV média/distante Ever-Glo, umdivisor de feixe de brometo de potássio (KBr) e um detectorde sulfato de triglicina deuterada (DTGS). Um acessório ATRThunderdome com ponta não côncava foi usado para coleta deamostras. A preparação da amostra consistiu na colocação daamostra em um cristal de germânio e pressionando-se omaterial contra o cristal usando um êmbolo. Cada espectrorepresenta 256 varreduras co-adicionadas em uma resoluçãoespectral de 4 cm"1. Foi adquirido um conjunto de dados defundo de ar. Um espectro Log l/R (R = refletância) foiadquirido tomando-se a proporção desses dois conjuntos dedados entre eles. A calibração do comprimento de onda foirealizada com o uso de poliestireno.
Os espectros infravermelhos também foram adquiridoscom o uso de um acessório de refletância difusa (oCollector™, Thermo Spectra-Tech). A preparação da amostraconsistiu na colocação da amostra em uma taça de 13 mm dediâmetro. Foi adquirido um conjunto de dados de base com umespelho de alinhamento no lugar. Um espectro Log l/R (R =refletância) foi adquirido tomando-se uma desses doisconjuntos de dados entre eles. A calibração do comprimentode onda foi realizada com o uso de poliestireno.
Exemplo 8Espectroscopia RamanOs espectros FT-Raman foram adquiridos em umespectrômetro FT-Raman 960 (Thermo Nicola). Esseespectrômetro utiliza um comprimento de onda de excitaçãode 1.064 nm. Aproximadamente 0,6-0,8 W de energia de laserde Nd:YVO4 foi usado para irradiar as amostras. Osespectros Raman foram medidos com um detector de arsenietode gálio índio (InGaAs). As amostras foram preparadas paraanálise colocando-se o material em um capilar de vidro ouem um tubo de RMN. Um total de 256 varreduras da amostrafoi coletado por 400 — 3600 cm"1 em uma resolução espectralde 4 cm"1, com a utilização da apodização de Happ-Genzel. Acalibração do comprimento de onda foi realizada com o usode enxofre e ciclohexano.
Exemplo 9Espectroscopia RMNOs espectros da solução 1H RMN foram adquiridos em
temperatura ambiente em um espectrômetro Bruker InstrumentsAM-250 em uma potência de campo magnético de 5,87 Tesla(freqüência 1H Larmor = 250 MHz) . As amostras podem serdissolvidas em DMSO-d6 de grau de RMN. Os espectros podemser adquiridos com uma largura de pulso de 1H de 8,5 ps
(90°), um tempo de aquisição de 2,5 segundos, um retardo de5,0 segundos entre as varreduras, uma largura espectral de6.400,0 Hz com pontos de dados de 32 K, e 32 varreduras co-adicionadas. Cada decaimento de indução livre (FID) podeser processado com o programa de computador GRAMS/32 AI v.
6.00, com o uso de um número de Fourier igual a duas vezeso número de pontos adquiridos [ou um múltiplo maior, casoseja usado preenchimento com zero] com uma ampliaçãoexponencial do fator de linha de 0,2 Hz para aumentar asensibilidade. As tabelas de picos podem ser geradas pelo
algoritmo de escolha de pico do programa de computadorGRAMS. Para esses espectros, o pico residual do DMSO-d6deuterado incompletamente está localizado emaproximadamente 2,50 ppm.
Exemplo 10
Análise de absorção/dessorção de umidadeOs dados de absorção/dessorção de umidade [0160] foramcoletados em um analisador de absorção de vapor VTI SGA-100. Os dados de absorção e dessorção foram coletados em umintervalo de 5% a 95% de umidade relativa (UR) , emintervalos de umidade relativa de 10%, sob a depuração comnitrogênio. As amostras não eram secas antes das análises.
Os critérios de equilíbrio usados para a análise eram demenos de 0,0100% de mudança de peso em 5 minutos, com umtempo de equilíbrio máximo de 3 horas, caso o critério depeso não fosse atingido. Os dados não foram corrigidos parao teor de umidade inicial das amostras. NaCl e PVP foramusados com padrões de calibração.
Exemplo 11
Análise de água de Karl Fischer
A água análise de Karl Fischer (titrimétrica) pode serrealizada de acordo com a "U.S. Pharmacopoeia", vol. 24,método 921, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc,Rockville, Md. O polimorfo pode ser testado quanto ao teorde água por titulação de Karl Fischer com o uso de umcoulômetro de acordo com o procedimento publicado e asinstruções do fabricante do coulômetro.
Embora a presente invenção seja revelada com referência acertas modalidades e exemplos detalhados acima, deve-se entender queessas modalidades e esses exemplos visam a ser ilustrativos, e nãolimitantes. Como tal, contempla-se que várias modificações evariações ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica, eessas modificações e variações são incluídas no escopo da invenção edas reivindicações em anexo. Todas as patentes, pedidos de patentes,trabalhos científicos e livros citados neste pedido são aquiincorporados por referência em sua totalidade.

Claims (31)

1. Método caracterizado por ser para preparar oComposto I, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 77</formula>no qual pelo menos uma porção do Composto I estápresente na Forma polimórfica A caracterizada por uma oumais propriedades físicas selecionadas do grupo queconsiste em:um padrão de di fração de pó de raios X comcaracterísticas proeminentes sendo linhas de difraçãoprincipais da seguinte forma:Posição (°2θ) 9, 44 10, 84 17, 82 18, 75 25,87 28, 52usando radiação Cu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em-1.212, 1.365, 1.447, 1.613 e 1.697 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 1.065,- 1.103, 1.235, 1.288, 1.337, 1.365, 1.624, 1.689, 2.883,-2.983 e 3.026 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui uma faixa de endoterma em torno de 1730C a cercade 195°C,o método compreendendo:(a) cristalização por qualquer um dos seguintessistemas solventes que compreendem: (i) acetona, (ii)acetonitrila; (iii) butanol, (iv) dimetilsulfóxido; (v)dioxano; (vi) etanol; (vii) etanol e álcool isopropílico;(viii) etanol e água; (ix) acetato de etila; (x) heptano;(xi) isopropanol; (xii) acetato de isopropila; (xiii)metanol; (xiv) metil etil cetona; (xv) metil isobutilcetona; (xvi) 2 , 2,2-trifluoretanol; (xvii)tetrahidrofurano; (xviii) tolueno; (xix) água; e (xx)etanol e heptano; ou(b) pela conversão de uma Forma amorfa 1 pelo estresseda Forma amorfa 1 com calor, umidade relativa elevada ouvapores orgânicos, ou por trituração úmida da Forma amorfa-1 com água.
2. Composição caracterizada pelo fato de compreender oComposto I, tendo a fórmula<formula>formula see original document page 78</formula>no qual pelo menos uma porção do Composto I estápresente na composição como a Forma amorfa 1 caracterizadapor uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupoque consiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em-1.703, 1.599, 1.119, 868 e 809 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 805,-1.280 e 1.703 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui um Tg = 70°C (surgimento) , uma exoterma em 132°Ce o surgimento de uma endoterma em 183°C.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que pelo menos uma porção doComposto I está presente na Forma amorfa 1 caracterizadapor uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupoque consiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em- 3.062, 2.949, 2.861, 2.571, 2.225, 2.136, 1.703, 1.652,- 1.599, 1.541, 1.440, 1.375, 1.286, 1.228, 1.172, 1.134,- 1.119, 1.084, 1.068, 1.024, 948, 868, 833 e 809 cm"1;- 834, 904, 1.002, 1.024, 1.045, 1.134, 1.168, 1.205, 1.280,- 1.386, 1.443, 1.578, 1.600, 1.654, 1.703, 2.225, 2.864,- 2.958 e 3.065 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui um Tg = 70°C (surgimento) , uma exoterma em 132°Ce o surgimento de uma endoterma em 183°C.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender:um espectro FT-Raman que compreende picos em 805,Composto I tendo a fórmula<formula>formula see original document page 79</formula>em que pelo menos uma porção do Composto I estápresente na composição farmacêutica como a Forma amorfa 1caracterizada por uma ou mais propriedades físicasselecionadas do grupo que consiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em1.703, 1.599, 1.119, 868 e 809 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 8 05,1.280 e 1.703 cm"1; e- um espectro de calorimetria por varreduradiferencial que possui um Tg = 700C (surgimento) , umaexoterma em 1320C e o surgimento de uma endoterma em 183°C;eum ou mais veículos farmacêuticos.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que pelo menosuma porção do Composto I está presente na composiçãofarmacêutica como a Forma amorfa 1 caracterizada por uma oumais propriedades físicas selecionadas do grupo queconsiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em3.062, 2.949, 2.861, 2.571, 2.225, 2.136, 1.703, 1.652,1.599, 1.541, 1.440, 1.375, 1.286, 1.228, 1.172, 1.134,1.119, 1.084, 1.068, 1.024, 948, 868, 833 e 809 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 805,834, 904, 1.002, 1.024, 1.045, 1.134, 1.168, 1.205, 1.280,1.386, 1.443, 1.578, 1.600, 1.654, 1.703, 2.225, 2.864,-2.958 e 3.065 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui um Tg = 700C (surgimento), uma exoterma em 1320Ce o surgimento de uma endoterma em 183°C; eum ou mais veículos farmacêuticos.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que acomposição é uma pílula ou cápsula adaptada paraadministração oral.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que acomposição está em uma forma de dosagem oral selecionada dogrupo que consiste em pílulas, comprimidos, cápsulas,emulsões, suspensões, microsuspensões, envelope, gotas,goma de mascar, pós, pós Iiofilizados, grânulos, epastilhas.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que acomposição está em uma forma de dosagem parenteralselecionada do grupo que consiste em suspensões,microsuspensões, emulsões, formas sólidas adequadas parasuspensão ou emulsificação antes da injeção e dispositivosimplantáveis.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que acomposição está adaptada para administração tópica outransdérmica.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato deque a composição está em uma forma de dosagem tópica outransdérmica selecionada do grupo que consiste emsuspensões, microsuspensões, emulsões, cremes, géis,pomadas, loções, tinturas, pastas, pós, espumas, aerossóis,irrigações, sprays, supositórios, bandagens e emplastrosdérmicos.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 4 ou 5, caracterizada pelo fato deque a composição está em uma forma de dosagem pulmonarselecionada do grupo que consiste em pós, aerossóis,suspensões, microsuspensões e emulsões.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 1% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
13. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 5% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
14. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 5 0% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
15. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 75% do Composto I(por peso) está presentes na composição como a Forma amorfa 1.
16. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 90% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
17. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 95% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
18. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 97% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
19. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que mais de 99% do Composto I(por peso) está presente na composição como a Forma amorfa 1.
20. Kit caracterizado por compreender:uma composição farmacêutica que compreende o Compostotendo a fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>no qual pelo menos uma porção do Composto I estápresente na composição farmacêutica como a Forma amorfa 1caracterizada por uma ou mais propriedades físicasselecionadas do grupo que consiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em-1.703, 1.599, 1.119, 868 e 809 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 805,-1.280 e 1.703 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui um Tg = IQ0C (surgimento) , uma exoterma em 132°Ce o surgimento de uma endoterma em 183°C; einstruções que compreendem uma ou mais formas deinformações selecionadas do grupo que consiste em indicaçãode um estado de doença para o qual a composição deve seradministrada, informações sobre a estocagem da composição,informações sobre a dosagem e instruções sobre comoadministrar a composição.
21. Kit, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção doComposto I está presente na Forma amorfa 1 caracterizadapor uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupoque consiste em:- um padrão de difração de pó de raios X que exibe umhalo amplo sem picos específicos presentes, usando radiaçãoCu-Ka;- um espectro IR que compreende picos de absorção em-3.062, 2.949, 2.861, 2.571, 2.225, 2.136, 1.703, 1.652,-1.599, 1.541, 1.440, 1.375, 1.286, 1.228, 1.172, 1.134,-1.119, 1.084, 1.068, 1.024, 948, 868, 833, e 809 cm"1;- um espectro FT-Raman que compreende picos em 8 05,-834, 904, 1.002, 1.024, 1.045, 1.134, 1.168, 1.205, 1.280,-1.386, 1.443, 1.578, 1.600, 1.654, 1.703, 2.225, 2.864,-2.958 e 3.065 cm"1; e- um espectro de calorimetria diferencial de varreduraque possui um Tg = 700C (surgimento), uma exoterma em 1320Ce o surgimento de uma endoterma em 183°C; einstruções que compreendem uma ou mais formas deinformações selecionadas do grupo que consiste em indicaçãode um estado de doença para o qual a composição deve seradministrada, informações sobre a estocagem da composição,informações sobre a dosagem e instruções sobre comoadministrar a composição.
22. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações-20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o kit compreende acomposição em uma forma de doses múltiplas.
23. Artigo de fabricação caracterizado pelo fato decompreender:uma composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,-15, 16, 17, 18 ou 19; e- materiais de embalagem.
24. Artigo de fabricação, de acordo com areivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o materialde embalagem compreende um recipiente para abrigar acomposição.
25. Artigo de fabricação, de acordo com areivindicação 24, caracterizado pelo fato de que orecipiente compreende um rótulo que indica um ou maiscomponentes do grupo que consiste em um estado de doençapara o qual composição deve ser administrada, informaçõessobre estocagem, informações sobre a dosagem e/ouinstruções sobre como administrar a composição.
26. Artigo de fabricação, de acordo com areivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreendea composição em uma forma de doses múltiplas.
27. Uso de uma composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado por ser para apreparação de um medicamento.
28. Uso de uma composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado por ser para apreparação de um medicamento para o tratamento da diabetes.
29. Uso de uma composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado por ser para apreparação de um medicamento para o tratamento da diabetestipo II.
30. Uso de uma composição de acordo com qualquer umadas reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado por ser para apreparação de um medicamento para o tratamento de câncer deseio.
31. Método caracterizado por ser para a preparação deComposto I tendo a fórmula<formula>formula see original document page 86</formula>-no qual pelo menos uma porção do Composto I estápresente na Forma amorfa 1, o método selecionado do grupoque consiste em:(a) rotoevaporação por metanol;(b) evaporação rápida por água;(c) liofilização por água;(d) cristalização por acetato de etila e hexanos; ecristalização por acetato de isopropila e hexanos, eisolamento do Composto I do solvente.
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