BRPI0616330A2

BRPI0616330A2 - prevenÇço e tratamento de distérbios gastrintestinais e da bexiga associados com quimioterapia ou radioterapia usando compostos ativos com vitamina d

Info

Publication number: BRPI0616330A2
Application number: BRPI0616330-0A
Authority: BR
Inventors: John G Curd; Bradford S Goodwin; Jeffrey L Cleland
Original assignee: Novacea Inc
Priority date: 2005-09-26
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2011-06-14
Also published as: IL190067A0; NO20081863L; WO2007038428A2; JP2009513567A; CA2622470A1; AU2006294819A1; WO2007038428A3; KR20080063790A; EP1928471A2; US20090163453A1

Abstract

PREVENÇçO E TRATAMENTO DE DISTéRBIOS GASTRINTESTINAIS E DA BEXIGA ASSOCIADOS COM QUIMIOTERAPIA OU RADIOTERAPIA USANDO COMPOSTOS ATIVOS COM VITAMINA D. A presente invençào refere-se a um método para prevenir, tratar, ou aliviar distúrbios gastrintestinais e da bexiga em um paciente recebendo a quimioterapia ou radioterapia compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto ativo de vitamina D ou um mimético do mesmo. De acordo com a invenção, o composto ativo de vitamina D ou um mimético do mesmo pode ser administrado por administração de pulsos em alta dose de forma que altas doses do composto ativo de vitamina D ou um mimético do mesmo possam ser administradas a um animal sem induzir hipercalcemia sintomática severa.

Description

"PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTRINTES-TINAIS E DA BEXIGA ASSOCIADOS COM QUIMIOTERAPIA OU RADIOTE-RAPIA USANDO COMPOSTOS ATIVOS COM VITAMINA D"

Antecedentes da Invenção

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um método paraprevenir, tratar ou aliviar distúrbios gastrintestinais (GI)e de bexiga induzidos por ou associados com quimioterapia ouradioterapia em um animal por uma administração ao animal decompostos ativos com vitamina D e miméticos dos mesmos, pre-ferivelmente por administração de pulsos em alta dose.

Técnica Relacionada

A terapia para o câncer geralmente implica na ad-ministração de um ou mais agentes quimioterápicos e/ou tra-tamentos de radiação. A escolha de um regime de tratamentoadequado para um paciente em particular com um câncer emparticular depende em parte do agente citotóxico ou trata-mento de radiação e pode variar de pequenas doses tomadas umou mais vezes ao dia a doses maiores tomadas tão pouco fre-qüentemente como uma vez ao mês. Indiferente de seus meca-nismos de ação, os agentes citotóxicos e radiação tanto ma-tam as células cancerosas sem exceção ou retardam ou inter-romper a divisão de células cancerosas. O sucesso do trata-mento depende de seu efeito diferencial nas células cancero-sas em comparação a células normais, ou seja, seu índice te-rapêutico .

Além de tratar ou aliviar o câncer, os agentesquimioterápicos e a radioterapia geralmente causam efeitoscolaterais indesejados. Alguns destes efeitos colaterais po-dem ser leves e tratáveis (tal como vertigem, náusea, e umpouco de vômito e/ou diarréia) enquanto outros são severosou implicam em risco de vida. Dentre os efeitos colateraismais sérios estão os Sintomas relacionados ao trato GI, in-cluindo vômito ou diarréia severos, sangramento GI, estoma-tite, mucosite, desidratação, má-absorção, e perda de pesocorporal. Estes sintomas geralmente limitam a dose ou fre-qüência do agente quimioterápico ou tratamento de radiação que um paciente pode tolerar, comprometendo assim o trata-mento do câncer.

Há poucos compostos aprovados que proporcionamproteção direta contra lesões causadas por quimioterapia. Umagente que tem sido relatado por proteger o rim de lesãocausada por infusões de bolus de cisplatina é o ácido S-2-(3- aminopropilamino)etilfosforotióico (WR 2721). (Veja Glo-ver, D. et al, Pharmacol. Therap. 39: 3-7(1988)). Entretan-to, as doses administradas causaram hipotensão (7% de paci-entes) e emese (48% de pacientes). Outros agentes protetores incluem fator estimulante de colônia de granulócito, fatorestimulante de colônia de granulócito/macrófago, prostaglan-dinas tipo E (Patente US n° 5.605.931), d-metionina (PatenteUS n° 6.187.817), 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-l-il)metil-2, 4(1H, 3H)-pirimidinediona (Patente US n° 6.479.500), deri-vados de camptotecina (Patente US n° 6.476.043), inibidoresde caspase (Patente US n° 6.566.338), e inibidores de NF-kB(Patente US n° 6.841.578).

É desejável proporcionar proteção eficaz contra GItoxicidades induzidos por ou associados com quimioterapia eradioterapia tanto para permitir quimioterapia "de dose com-pleta a tempo" e para evitar efeitos colaterais de toxicida-de e complicações da própria terapia. Seria desejável quetal proteção seja fornecida por um procedimento simples queasseguraria acordância e não interfere com os efeitos tera-pêuticos beneficiais de agentes de quimioterapia ou trata-mentos de radiação. A presente invenção proporciona tal pro-teção .

Sumário da Invenção

Um aspecto da presente invenção é um método paraprevenir, tratar ou aliviar distúrbios GI e da bexiga em umpaciente recebendo quimioterapia e/ou radioterapia compreen-dendo a administração ao referido paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto ativo de vitamina Dou um mimético do mesmo.

Em uma modalidade da invenção, o composto ativo devitamina D é administrado intermitentemente a uma dose sufi-ciente para reduzir os efeitos adversos de quimioterapiae/ou radioterapia nos tecidos gastrintestinais e da bexigaenquanto não diminuindo as atividades terapêuticas no cân-cer, expandindo assim o indice terapêutico para o programade terapia e limitar a necessidade do paciente para toleraros efeitos de uma terapia nos tecidos gastrintestinais e dabexiga. Em uma modalidade adicional, o composto ativo de vi-tamina D ou mimético do mesmo é administrado por administra-ção de pulsos em alta dose (HDPA) de forma que altas dosesdo composto ativo de vitamina D ou mimético do mesmo podemser administradas a um animal sem induzir hipercalcemia sin-tomática severa. Em outra modalidade da invenção, o compostoativo de vitamina D é administrado a uma dose suficiente pa-ra obter um pico de concentração plasmática do composto ati-vo de vitamina D que é terapeuticamente eficaz.

Em outra modalidade, o composto ativo de vitaminaD é administrado como uma forma de dosagem unitária compre-endendo aproximadamente 10 pg a aproximadamente 75 pg decalcitriol, mais preferivelmente aproximadamente 45 μς. Emoutra modalidade, o composto ativo de vitamina D é adminis-trado como parte de uma formulação compreendendo aproximada-mente 50% de MIGLIOL 812 e aproximadamente 50% de succinatode tocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS). 0 composto ativo devitamina D pode ser administrado oralmente, intravenosamen-te, parenteralmente, retalmente, topicalmente, nasalmente outransdermicamente.

Em modalidade adicional, o composto ativo de vita-mina D é administrado com um ou mais outros agentes terapêu-ticos úteis para prevenir, tratar ou aliviar distúrbios GI em um paciente.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção fornece um método para prote-ger as células e os tecidos GI e da bexiga de lesão produzi-da por agentes quimioterápicos ou radioterapia. Especifica- mente, foi surpreendentemente descoberto que pacientes decâncer de próstata em estágio avançado (ou seja, pacientescom câncer de próstata independente de androgênio) tratadocom Taxotere® e intermitente alta doses de calcitriol (porexemplo, doses altas como 300 pg/dia) experimentaram menosdistúrbios GI, incluindo náusea, vômito, diarréia, e desi-dratação. Prevenção ou tratamento destes efeitos colateraisé beneficiai na redução da morbidade de câncer quimioterapiae radioterapia e/ou, permitindo um regime de dosagem maisalto e mais curativo de quimioterapia ou radioterapia paraser distribuído a pacientes de câncer sem estes severos e-feitos colaterais.

Da mesma forma, a presente invenção refere-se a um método para prevenir, tratar, ou aliviar efeitos colateraisinduzidos por ou associados com quimioterapia ou radiotera-pia. Em particular, o método refere-se a prevenção, trata-mento, ou alívio de distúrbios GI e da bexiga induzidos porou associados com a quimioterapia ou radioterapia de uma va- riedade de cânceres incluindo, mas não limitado a, câncercerebral, câncer de mama, cânceres gastrintestinais compre-endendo os cânceres de cólon, coloretal, de esôfago, gástri-co, hepatocelular, pancreático e retal, cânceres genitouri-nários compreendendo os cânceres de bexiga, de próstata, dacélula renal e testicular, cânceres ginecológicos compreen-dendo os cânceres cervical, endometrial, ovariano e uterino,câncer de cabeça e pescoço, leucemias compreendendo as Ieu-cemias linfoblástica aguda, mielógena aguda, promielocíticaaguda, linfocítica crônica, mielógena crônica, e de célulacapilar, cânceres pulmonares de células pequenas e não pe-quenas, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkina, melanoma, mielo-ma múltiplo, e sarcoma.

Em um aspecto da invenção, o composto ativo de vi-tamina D tem um efeito hipercalcêmico reduzido, permitindomaiores doses do composto a ser administrado a um animal seminduzir hipercalcemia sintomática severa. 0 efeito hipercal-cêmico reduzido pode ser devido ao próprio composto ativo devitamina D, o regime pelo que o composto é administrado, ouambos.

0 termo "distúrbios GI e da bexiga induzidos porou associados com", como usado aqui, refere-se a qualquerdistúrbio GI ou de bexiga que um paciente pode desenvolverdurante ou após a quimioterapia ou a radioterapia. Com estetermo pretende-se incluir todos os distúrbios GI e da bexigaque um paciente pode sofrer durante ou após a quimioterapiaou a radioterapia, independente se a ligação causai diretaou indireta entre a terapia e o distúrbio pode ser demons-trada. Os distúrbios GI e da bexiga incluem distúrbios agu-dos ocorrendo dentro de 48 horas do inicio da terapia e dis-túrbios retardados ocorrendo diversos dias a diversas sema-nas após a terapia ter acabado. Em uma modalidade, os dis-túrbios GI e da bexiga que se desenvolvem dentro de oito se-manas após o término de quimioterapia ou radioterapia sãoincluídos em "distúrbios GI e da bexiga induzidos por ou as-sociados com" quimioterapia ou radioterapia.

0 termo, "distúrbio GI", como usado aqui, refere-se a qualquer distúrbio associados com qualquer parte dotrato GI, incluindo a boca, esôfago, estômago, intestinodelgado, intestino grosso, e reto. Os distúrbio GIs incluem,mas não são limitados a, náusea, vômito, diarréia, sangra-mento GI, esofagite, estomatite, xerostomia, mucosite, pan-creatite, colite, proctite, fibrose, constipação, cãibra ab-dominal, dor abdominal, desidratação, má-absorção, anorexia,e perda corporal.

O termo, "distúrbio da bexiga", como usado aqui,refere-se a qualquer distúrbio associado com a bexiga. Dis-túrbio da bexigas incluem, mas não são limitados a, mucosi-te, cistite, cistite hemorrágica, disúria, retenção uriná-ria, hematúria, e dor de bexiga.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, refere-se a que quantidade de agente terapêuticosuficiente para resultar em prevenção de distúrbio GI ou dabexiga induzido ou associado com quimioterapia e/ou radiote-rapia, por exemplo, náusea, vômito, diarréia, sangramentoGI, estomatite, mucosite, desidratação, má-absorção, perdacorporal, cistite, cistite hemorrágica, disúria, retençãourinária, hematúria, ou dor de bexiga, alivio de um ou maissintomas de um distúrbio GI ou da bexiga, ou prevenção deavanço de um distúrbio GI ou da bexiga. Por exemplo, umaquantidade terapeuticamente eficaz preferivelmente se refere à quantidade da agente terapêutico que reduz a extensão desintomas GI ou de bexiga por pelo menos 10%, preferivelmentepelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelomenos 90%, ou pelo menos 100%. A extensão de distúrbios GI eda bexiga pode ser determinada por qualquer método conhecidona técnica.

Os termos "prevenir, prevenindo, e prevenção", co-mo usado aqui, são pretendidos se referir a uma diminuiçãona ocorrência da distúrbio GI ou da bexiga induzido ou asso-ciado com quimioterapia e/ou radioterapia. A prevenção podeser completa, por exemplo, a total ausência de um distúrbioGI ou da bexiga. A prevenção pode também ser parcial, talque distúrbio GI ou da bexiga é menor do que a que teriacorrido sem a presente invenção. Por exemplo, a extensão dedistúrbio GI ou da bexiga usando os métodos da presente in-venção pode ser pelo menos 10%, preferivelmente pelo menos20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelomenos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%,ou pelo menos 100% menor do que a quantidade de distúrbio GIou da bexiga que teria ocorrido sem a presente invenção. A-gentes quimioterápicos úteis na invenção incluem qualqueragente que tenha sido usado, seja atualmente usado, é conhe-cido como sendo úteis, ou seja identificado no futuro comosendo úteis para o tratamento de câncer, e incluem tanto a-gentes químicos e biológicos. Exemplos de agentes quimiote-rápicos incluem, mas não são limitados a, abarelix, aldes-leucina, alemtuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretami-na, amifostina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase,azacitidina, BCG vivo, bevaceizumab, bexaroteno, bleomicina,bortezomib, busulfano, calusterona, camptotecina, capecitab-me, carboplatina, carmustina, celecoxib, cetuximab, cloram-bucil, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida,citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbalfa epoetina,daunorubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel,doxorubicina, dromostanolone, solução B de Elliot, epirubi-cina, alfa epoetina, estramustina, etoposídeo, exemestane,filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluoruracil, fulves-trant, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, gefitinib, gose-relina, hidroxiuréia, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, i-fosfamida, imatinib, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b,irinotecan, letrozol, leucovorina, levamisol, lomustina, me-cloretamina, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, me-totrexato, metoxsaleno, metilprednisolona, mitomicina C, mi-totano, mitoxantrona, nandrolona, nofetumomab, oblimersen,oprelvekina, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pegade- mase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed, pentostatina,pipobroman, plicamicina, polifeprosan, porfimer, procarbazi-na, quinacrina, rasburicase, rituximab, sargramostim, SN-38, estreptozocina, talco, tamoxifeno, tarceva, temozolomi-da, teniposida, testolactona, tioguanina, tiotepa, topote- can, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina, ura-cil mostarda, valrubicina, vinblastina, vincristina, vino-relbina, e zoledronato.

Agentes quimioterápicos também incluem fármacosanti-inflamatórios que são conhecidos por serem úteis paraaliviar inflamação. Os fármacos antiinflamatórios adequadosincluem, mas não são limitados a, salicilatos (tal como as-pirina, colina trissalicilato de magnésio, metil salicilato,salsalto e diflunisal), ácidos acéticos (tal como indometa-cina, sulindaco, tolmetina, aceclofenaco e diclofenaco), á-cidos 2-arilpropiônicos ou profenos (tal como ibuprofeno,cetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, flurbiprofeno e oxapro-zin), N-arilanthranilic acids ou fenamic acids (tal como á-cido mefenâmico, ácido flufenâmico, e meclofenamato), ácidosenólicos ou oxicams (tal como piroxicam e meloxicam), inibi-dores de cox (tal como celecoxib, rofecoxib (retirada demarcaet), valdecoxib, parecoxib e etoricoxib), sulfonanili-das tal como nimesulida; naftilalcanonas (tal como nabumeto-na) , ácidos piranocarboxilicos (tal como etodolaco) e pir-róis (tal como cetorolaco).

Os agentes quimioterápicos ainda incluem agentesimunomoduladores.

Como usado aqui, o termo "agente imunomodulador" evariações dos mesmos incluindo, mas não limitado a, agentesimunomoduladores, imunomodulantes, fármacos imunomoduladoresou imunomodulatórios, refere-se a um agente que modula umsistema imunológico de um hospedeiro. Em particular, um a-gente imunomodulador é um agente que altera a habilidade dosistema imunológico de um indivíduo para responder a um oumais antígenos estrangeiros. Em uma modalidade específica,um agente imunomodulador é um agente que troca um aspecto daresposta imunológica de um indivíduo, por exemplo, o agentetroca a resposta imunológica da Thl a uma Th2 resposta. Emcertas modalidades, um agente imunomodulador é um agente queinibe ou reduz a resposta do sistema imunológico de um indi-víduo (ou seja, um agente imunosupressor). Em certas outrasmodalidades, um agente imunomodulador é um agente que ativaou aumenta a resposta de um indivíduo sistema imunológico(ou seja, um agente imunoestimulador) .

Agentes imunomoduladores úteis para a presente in-venção incluem, mas não são limitados a, pequenas moléculas,peptídeos, polipeptídeos, proteínas, ácidos nucléicos (porexemplo, DNA e RNA nucleotideos incluindo, mas não limitadoa, seqüências nucleotideos anti-sentido, hélices tríplices eseqüências de nucleotideos decodificando proteínas biologi-camente ativas, polipeptídeos ou peptídeos), anticorpos, mo-léculas sintéticas ou inorgânicas naturais, agentes miméti-cos, e moléculas orgânicas sintéticas ou naturais. Um agenteimunomodulador particularmente útil para o tratamento decâncer é talidomida.

Exemplos de agente imunosupressores úteis para otratamento de câncer incluem receptor glicocorticóides ago-nistas (por exemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortiso-na, betametasona), inibidores de calcineurina (por exemplo,macrolídeos tal como tacrolimus e pimecrolimus) , imunofili-nas (por exemplo, ciclosporina A) e mTOR inibidores (por e-xemplo, sirolimus, comercializado como RAPAMUNE(R) porWyet) . Agentes imunoestimulantes úteis para o tratamento decâncer incluem interferon e Zidovudine (AZT).

Radioterapias úteis na invenção incluem qualquerterapia que tenha sido usada, são atualmente usados, ou sãoconhecidos por serem úteis para o tratamento de câncer. E-xemplos de radioterapia incluem, mas não são limitados a,braquiterapia, terapia de radionuclídeo, radioterapia deraio externo, termoterapia (terapia de crioblação, terapiahipertérmica), radiocirurgia, radioterapia de partículascarregadas, radioterapia de neutrons, e terapia fotodinâmi-ca.

Agentes terapêuticos úteis como terapia adjuvantede acordo com a invenção incluem, mas não são limitados a,pequenas moléculas, fármacos sintéticos, peptideos, polipep-tideos, proteínas, ácidos nucleicos (por exemplo, DNA e RNApolinucleotideos incluindo, mas não limitado a, seqüênciasnucleotídeos anti-sentido, hélices tríplices, e seqüênciasde nucleotídeos decodificando biologicamente ativa proteí-nas, polipeptídeos, ou peptideos), anticorpos, moléculassintéticas ou inorgânicas naturais, agentes miméticos, e mo-léculas orgânicas sintéticas ou naturais. Qualquer agenteque é conhecido por serem úteis, ou que tem been usados ou éatualmente sendo usados para a prevenção, tratamento, ou a-lívio de distúrbios GI ou de bexiga pode ser usados em com-binação com um composto ativo de vitamina D de acordo com ainvenção descrito aqui. Em um modalidade, agentes terapêuti-cos pode ser agentes anti-inflamatórios, antibióticos, agen-tes anti-eméticos, agentes anti-apoptóticos, agentes anti-anoréxicos, ou agentes anti-hemorrágicos GI.

Agentes anti-inflamatórios adequados para preve-nir, tratar, ou aliviar distúrbios GI ou de bexiga incluem,mas não são limitados a, salicilatos tal como aspirina, me-til salicilato e difiunisal; arilalkanoic acids tal como in-dometacina, sulindaco e diclofenac; 2-arilpropionic acids(profenos) tal como ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno e ce-torolac; N-arilanthranilic acids (fenamic acids) tal comoácido mefenâmico; oxicams tal como piroxicam e meloxicam;inibidores de cox tal como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,parecoxib e etoricoxib; e sulfonanilidas tal como nimesuli-da.

Antibióticos úteis para prevenir, tratar, ou ali-viar distúrbios GI ou de bexiga incluem, mas não são limita-dos a, aminoglicosideos, beta- lactamas, glicopeptide anti-bióticos, macrolideos, oxazolidinonas, polimixinas, quinolo-nas (fluorquinolonas), estreptograminas, sulfonamidas e te-traciclinas. Aminoglicosideos incluem amicacina, dibecacina,gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomici-na, sisomicina, estreptomicina e tobramicina. Beta-Iactamasincluem carbapenemas tal como ertapenem, imipenem e merope-nem; cefalosporinas tal como cefalexina, cefuroxima, cefa-droxil e penicilinas. Penicilinas incluem benzatina penici-lina, benzilpenicilina (penicilina G), fenoximetilpenicilina(penicilina V) , procaina penicilina, meticilina, dicloxaci-lina, flucloxacilina, amoxicilina, ampicilina, piperacilina,ticarcilina, azlocilina e carbenicilina. Glicopeptide anti-bióticos incluem vancomicina, teicoplanina, ramoplanin e de-caplanin. Macrolideos adequado como antibióticos incluem e-ritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina ecetolidas. Oxazolidinonas adequadas como antibióticos inclu-em linezolida e quinupristina/dalfopristina. Polimixinas a-dequado como um antibiótico incluem polimixina B e colisti-na. Quinolonas (fluorquinolonas) adequadas como um antibió-tico incluem ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, Ie-vofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, sparfloxacina, o-floxacina, trovailoxacina e ácido nalidixico. Tetraciclinasadequadas como um antibiótico incluem doxiciclina, oxitetra-ciclina e clortetraciclina. Agentes anti-eméticos adequadospara prevenir, tratar, ou aliviar distúrbio GIs incluem, masnão são limitados a, antagonistas de serotonina (por exem-pio, metoclopramida, ondansetron, granisetron, propisetron,dolasetron), corticosteróides (por exemplo, dexametasona) ,antagonistas de dopamina (por exemplo, proclorperazine,clorpromazine, thietilperazine, haloperidol), e cannabinoids(por exemplo, dronabinol).

Agentes anti-apoptóticos adequados para prevenir,tratar, ou aliviar os distúrbios GI ou de bexiga incluem,mas não são limitados a, inibidores de caspase (por exemplo,compostos divulgados em Patente US n° 6.566.338, incorpora-dos aqui em sua integridade) e inibidores anti-apoptóticosmembros da família Bcl-2 (por exemplo, gossipol).

Agentes anti-anoréxicos adequados para prevenir,tratar, ou aliviar distúrbio GIs incluem, mas não são limi-tados a, acetato de megestrol, corticosteróides (por exem-pio, dexametasona, prednisolona, metilprednisolona) , meto-clopramida, esteróides anabólicos (por exemplo, decanoato denandrolona), sulfato de hidrazina, ciproeptadina, indometa-cina, pentoxifilina, e canabinóides (por exemplo, dronabi-nol) .

Agentes contra sangramento GI adequado para preve-nir, tratar, ou aliviar distúrbios GIs incluem, mas não sãolimitados a, antiácidos, antagonistas de receptores Eb (porexemplo, cimteidina, ranitidina, famotidina), e sucralfato.

O termo "um composto ativo de vitamina D em combi-nação com um ou mais agentes terapêuticos", como usado aqui,pretende se referir à administração combinada de um compostoativo de vitamina D e um ou mais agentes terapêuticos, ondeo composto ativo de vitamina D pode ser administrado antesde, concomitentemente com, ou após a administração do agen-tes terapêuticos. 0 composto ativo de vitamina D pode seradministrado até três meses antes de ou após os agentes te-rapêuticos e ainda ser considerados por ser um tratamento decombinação.

O termo "composto ativo de vitamina D", como usadoaqui, pretende se referir ao composto de vitamina D que é ouse torna biologicamente ativo (por exemplo, liga-se e esti-mula a vitamina D receptor) quando administrado to a indiví-duo ou contacted com células. Compostos ativos com vitaminaD incluem compostos que cause hipercalcemia e compostos quedo não cause hipercalcemia com administração. A biologicalatividade do composto de vitamina D pode ser assessed porensaios bem conhecido a alguém versado na técnica, por exem-pio, immunoensaios que medem a expressão do gene especificoregulado por vitamina D. Compostos de vitamina D existem emdiversas formas com diferentes níveis de atividade no corpo.Por exemplo, o composto de vitamina D pode ser parcialmenteativado por primeiro submeter-se a hidroxilação no fígado naposição carbono-25 e então pode ser completamente ativado norim por ainda hidroxilação na posição carbono-1. 0 compostoativo de vitamina D prototípico é Ια,25-hidroxivitamin D3,também conhecida como calcitriol. Um grande número de outroscompostos ativos com vitamina D são conhecidos e podem serusados na prática da invenção. Os compostos ativos com vita-mina D da presente invenção incluem, mas não são limitadosa, análogos, homólogos, miméticos, e derivados de compostosde vitamina D tal como aqueles descritos nas seguintes pa-tentes: Patente US N0 4.391.802 (derivados de Ia-hidroxivitamina D); 4.717.721 (Ια-hidróxi derivados com umacadeia lateral 17 maior em comprimento do que as colesterolou ergosterol cadeias laterais); 4.851.401 (análogos de ci-clopentano-vitamina D); 4.866.048 e 5.145.846 (análogos devitamina D3 com cadeia laterais alquinila, alquenila, e al-canila); 5.120.722 (triidroxicalciferol); 5.547.947 (compos-tos de flúor-colecalciferol); 5.446.035 (vitamina D substi-tuída com metila); 5.411.949 (23-oxa-derivados) ; 5.237.110(19-nor-compostos de vitamina D; 4.857.518 (derivados de 24-homo-vitamina D hidroxilados). Exemplos particulares incluemROCALTROL (RoCHe Laboratories); calcitriol injetável CALCI-JEX; fármacos investigacionais de Leo Pharmaceuticals inclu-indo EB 1089 (24a,26a,27a-triomo-22,24-dieno-la,25-(OH)2-D3,KH 1060 (20-epi-22-oxa-2 4a, 2 6a, 27a-triomo-loí, 25 - (OH) 2-D3) ,MC 1288 (1,25-(OH)2-20-epi-D3) e MC 903 (calcipotriol,la24s-(OH)2-22-eno-26, 27-deidro-D3) ; fármacos da RoCHe Far-macêuticas que incluem 1,25-(OH)2-16-eno-D3, 1,25-(OH)2-16-eno-23-ine-D3, e 25-(OH)2-16-eno-23-ine-D3; 22-oxacalcitriol(22-oxa-la,25-(OH)2-D3 de CHugai Pharmaceuticals; Ia-(OH)-D5da University de Illinois; e fármacos do Institute de Medi-cai CHemistry-SCHering AG que incluem ZK 161422 (20-metil-1, 25-(OH)2-D3) e ZK 157202 (20-metil-23-eno-l,25-(OH)2-D3);La-(OH)-D2; la-(0H)-D3, la-(0H)-D4, 25-(OH)-D2; 25-(OH)-D3; e 25-(OH)-D4. Exemplos adicionais incluem la,25-(OH)2-26,27-d6-D3; Ia,25-(OH)2-22-eno-D3; Ia , 25-(OH)2-D3; la,25-(OH)2-D2; la,25-(OH)2-D4; la,24,25-(OH)3-D3; la,24,25-(OH)3-D2;La, 24, 25-(OH)3-D4; la-(OH)-25-FD3; la-(OH)-25-FD4 ; Ia-(OH)-25-FD2; Ια,24-(OH)2-D4; Ια,24-(OH)2-D3; Ια,24-(OH)2-D21α, 24-(OH)2-25-FD4; Ια,24-(OH)2-25-FD3; Ια,24-(OH)2-25-FD21α, 25-(OH)2-26, 27-F6-22-eno-D3; Ια,25-(OH)2-26527-F6-D3

1α, 25S-(OH)2-26-F3-D3; Ια,25-(OH)2-24-F2-D3; la,25S,26-(OH)2-22-eno-D3; Ια,25R,26-(OH)2-22-eno-D3; Ια,25-(OH)2-D2 ;1α,25-(OH)2-24-epi-D3; Ια,25-(OH)2-23-ine-D3; Ια,25-(OH)2-24R-F-D3; Ια,25S,26-(OH)2-D3; Ια,24R-(OH)2-25F-D3; Ια,25-(OH)2-26,27-F6-23-ine-D3; Ια,25R-(OH)2-26-F3-D3; 101,25,28-(OH)3-D2; Ια,25-(OH)2-16-eno-23-ine-D3; Ια,24R,25-(OH)3-D3 ;1α,2 5-(OH)2-26,27-F6-23-eno-D3; Ια,25R-(OH)2-22-eno-26-F3-D3; Ια,25S-(OH)2-22-eno-26-F3-D3; Ια, 25R-(OH)2-D3-26, 26, 26-d3; la,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3; e Ια, 25R-(OH)2-22-eno-D3-26,26,26-d3. Exemplos adicionais podem ser encontrados emPatente US n° 6,521,608. Veja também, por exemplo, PatenteUS N0 6.503.893, 6.482.812, 6.441.207, 6.410.523, 6.399.797,6.392.071, 6.376.480, 6.372.926, 6.372.731, 6.359.152,6.329.357, 6.326.503, 6.310.226, 6.288.249, 6.281.249,6.277.837, 6.218.430, 6.207.656, 6.197.982, 6.127.559,6.103.709, 6.080.878, 6.075.015, 6.072.062, 6.043.385,6.017.908, 6.017.907, 6.013.814, 5.994.332, 5.976.784,5.972.917, 5.945.410, 5.939.406, 5.936.105, 5.932.565,5.929.056, 5.919.986, 5.905.074, 5.883.271, 5.880.113,5.877.168, 5.872.140, 5.847.173, 5.843.927, 5.840.938,5.830.885, 5.824.811, 5.811.562, 5.786.347, 5.767.111,5.756.733, 5.716.945, 5.710.142, 5.700.791, 5.665.716,5.663.157, 5.637.742, 5.612.325, 5.589.471, 5.585.368,5.583.125, 5.565.589, 5.565.442, 5.554.599, 5.545.633,5.532.228, 5.508.392, 5.508.274, 5.478.955, 5.457.217,5. 447. 924, 5. 446. 034, 5. 414 . 098, 5. 403. 940, 5. 384 . 313,5. 374 . 629, 5. 373. 004, 5. 371. 249, 5. 430. 196, 5. 260. 290,5. 393. 749, 5. 395. 830, 5. 250. 523, 5. 247. 104, 5. 397 . 775,5. 194. 431, 5. 281. 731, 5. 254 . 538, 5. 232. 836, 5. 185. 150,5. 321. 018, 5. 086. 191, 5. 036. 061, 5. 030. 772, 5. 246. 925,4 . 973. 584, 5. 354 . 744, 4. 927 . 815, 4. 804. 502, 4 . 857. 518,4 . 851. 401, 4 . 851. 400, 4. 847. 012, 4 . 755. 329, 4. 940. 700,4 . 619. 920, 4 . 594 . 192, 4 . 588. 716, 4 . 564. 474, 4. 552. 698,4 . 588 . 528, 4 . 719. 204, 4 . 719. 205, 4. 689. 180, 4 . 505. 906,4 . 769. 181, 4 . 502. 991, 4. 481. 198, 4 . 448 . 726, 4. 448 . 721,4 . 428 . 946, 4 . 411. 833, 4. 367. 177, 4 . 336. 193, 4. 360. 472,4 . 360. 471, 4 . 307 . 231, 4 . 307. 025, 4. 358. 406, 4. 305. 880,4 . 279. 826, e 4 .248 .791.

O termo "mimético" como usado aqui pretende se re-ferir a compostos miméticos não-secosteroidais de vitaminaD. Em geral, estes miméticos não-secosteroidais de vitaminaD são compostos que não caem estruturalmente dentro da clas-se de compostos geralmente conhecida como compostos de vita-mina D mas que modulam a atividade de receptores nuclearesde vitamina D. Exemplos de tais miméticos de vitamina D in-cluem derivados bis-arila divulgados pela Patente US6.218.430 e publicação WO 2005/037755. Exemplos adicionaisde compostos miméticos não-secosteroidais de vitamina D ade-quados para a presente invenção podem ser encontrados em Pa-tente US 6.831.106; 6.706.725; 6.689.922; 6.548.715;6.288.249; 6.184.422, 6.017.907, 6.858.595 e 6.358.939.

Em um aspecto a invenção é levada a métodos empre-gando compostos miméticos não-secosteroidais de vitamina Dtendo Fórmula I:

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde:

R1 e R2 são cada um independentemente halo, haloal-quila, pseudohalo, alquila opcionalmente substituída, alque-nila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmentesubstituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-ciclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs-tituída ou heteroarila opcionalmente substituída; ou

R1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual sãoligados, formam uma cicloalquila opcionalmente substituídaconsistindo em:

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde k é um número inteiro de 1 a 6; ouR1 e R2, juntos com o átomo de carbono ao qual sãoligados, formam uma heterociclila opcionalmente substituída selecionada a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 20</formula>onde A é -O-, -NRx-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2- onde Rxé hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, heteroci-clila, arila, heteroarila, -R14-C (J) R15, -R14-C (J) OR15, -R14-C(J)R16OR15, -R14-C(J)SR16, -R14-C(J)N(R18)R19, -R14-C(J)N(R17)N(R18)R19,-R14-C (J)N (R17) S (O)pR20, -R14-S (O)pN(R18)R19, ou -R14-S(O)pR20; eonde B é -0-, -S- ou -NRy onde Ry é hidrogênio, alquila, ha-loalquila, arila ou heteroarila; e onde cada ρ é independen-temente 0 a 2;

R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila, heteroarila, halo, pseudohalo, nitro, ciano, azido, -R14-OR15, -R14-N(R18)R19, -R14-SR15, -R14OC(J)R15, -R14-NR17C(J)R15,-R14-OC(J)N(R18)R19, -R14-NR17C(J)N(R18)R19, -R14-NR17C(J)OR15, -R14-C(J)R15, -R14-C(J)OR15, -R14-C(J)SR15, -R14-C(J)N(R18)R19, ou-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19;

R5, R6, R7, R8, R9, R10 são cada um independentemen-te hidrogênio, halo, hidróxi, amino, pseudohalo, ciano, ni-tro, alquila, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi;X é R25;

Y é independentemente R30, -OR31, -SR32 ou -N (R33) (R34) ;

R25 e R30 são cada um independentemente seleciona-dos de (i) ou (ii) como segue:

(i) alquila opcionalmente substituída que pode sersubstituído com um a dez substituintes cada um independente-mente selecionada a partir do grupo consistindo em halo,pseudohalo, nitro, ciano, tioxo, azido, amidino, guanidino,cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquilaopcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente subs-tituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, ari-Ia opcionalmente substituída, opcionalmente substituída a-ralquila, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaral-quila opcionalmente substituída, -OR15, -OR16OR15, -N(R18)R19,-N(R17)N(R18)R19, -SR15, -SR16SR15, -N (R17) N (R17) S (0) pR20,OC(J)R15, -NR17C(J)R15, -OC(J)N(R18)R19, -NR17C(J)N(R18)R19, -NR17C(J)OR15, -OC(J)OR15, -P (R21) 2, -P(O) (R21)2, -OP (0) (R21) 2, -C(J)R15, -C(J)OR15, -C(J)SR16, -C(J) (R18)R19, -C(J)N(R17)N(R18)R19, -C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20, -C(R17)=NOR15, -C(R17)=NR17, -C(R17)=NNR18) R19 e -C (=NR17) N (R18)R19; ou

(ii) alquenila opcionalmente substituída ou alqui-nila opcionalmente substituída, ambas das quais podem sersubstituídas com um a dez substituintes cada um independen-temente selecionados a partir do grupo consistindo em oxo,tioxo, halo, pseudohalo, nitro, ciano, azido, amidino, gua-nidino, -OR15, -OR16OR15, -N(R18)R19, -N(R17)N(R18)R19, -SR15, -SR16SR15, -S(O)pR20, -N(R17)S(O)pR20, -N (R17) N (R17) S (0) PR20, -OC(J)R15, -NR17C(J)R15, -OC(J)N(R18)R19, -NR17C(J)N(R18)R19, -NR17C(J)OR15, -OC(J)OR15, -P(R21)2, -P(O) (R21)2, -OP (0) (R21) 2, -C(J)R15, -C(J)OR15, -C(J)SR16, -C(J)N(R18)R19, -C(J)N(R17)N(R18)R19,-C(J)N(R17) S (O)pR20, -C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20, -C(R17)=NOR15, -C(R17)=NR17, -C(R17)=NN(R18)R19, -C (=NR17) N (R18) R19, alquila, ha-loalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;R31' R32, R33, e R34 são cada um independentemente

alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmentesubstituída, alquinila opcionalmente substituída ou cicloal-quila opcionalmente substituída; todos os quais podem seropcionalmente substituídos com um a dez substituintes cadaum independentemente selecionados a partir do grupo consis-tindo em oxo, halo, pseudohalo, nitro ciano, azido, amidino,guanidino -OR15, -OR16OR15, -N(R18)R19, -N(R17)N(R18)R19, -SR15, -SR16SR15, -S(O)pR20, -N(R17)S(O)pR20, -N(R17)N(R17)S(O)pR20, -OC(J)R15, -NR17C(J)R15, -OC(J)N(R18)R19, -NR17C(J)N(R18)R19, -NR17C(J)OR15, -OC(J)OR15, -P (R21) 2, -P(O) (R21)2, -OP (0) (R21) 2, -C(J)R15, -C(J)OR15, -C(J)SR16, -C(J)N(R18)R19, -C(J)N(R17)N(R18)R19,-C(J)N(R17)S(O)pR20, -C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20, -C(R17)=NOR15, -C(R17)=NR17, -C(R17)=NN(R18)R19, -C (=NR17) N (R18) R19, alquila, ci-cloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, e R34 podeadicionalmente ser hidrogênio; onde cada R14 é independente-mente uma ligação direta ou alquileno; onde cada R e R é in-dependentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituí-da, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcional-mente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída,heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída ou heteroarila opcionalmente substituída, todosos quais, quando substituído, são substituído com um a cincosubstituintes cada um independentemente selecionados de ha-lo, ciano, hidróxi e amino; onde cada R16 e R20 é independen-temente alquila opcionalmente substituída, alquenila opcio-nalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída,cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio-nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou he-teroarila opcionalmente substituída, todos os quais, quandosubstituídos, são substituídos com um a cinco substituintescada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, al-cóxi e amino; e onde cada R18 e R19 é independentemente hi-drogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila op-cionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituí-da, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída, todos os quais,quando substituído, são substituído com um a cinco substitu-intes cada um independentemente selecionados de halo, hidró-xi, alcóxi e amino; ou onde R 8 e R19, juntos com o átomo denitrogênio ao qual são ligados, formam uma heterociclila ouheteroarila; cada R21 é independentemente alquila, -OR22 ou -N (R23) R24;

R22 é hidrogênio, alquila, haloalquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarilaou aralquila;

R23 e R24 são cada um independentemente hidrogênio,alquila, haloalquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila;ou R23 e R24, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados, formam uma heterociclila ou heteroarila; cada J éindependentemente 0 ou S; como um isômero único, uma misturade isômeros, ou como uma mistura racêmica de isômeros; comoum solvato ou polimorfo; ou como um pró-fármaco ou metabóli-to; ou como um sal farmaceuicamente aceitável dos mesmos.

Em um modalidade, R1 e R2 podem formar uma ciclohe-xila substituída, a referida ciclohexila, quando substituídana posição 4 em relação ao substituinte gem-diarila, podeser substituído com um substituinte selecionado a partir dogrupo consistindo em halo, ciano, alquila opcionalmentesubstituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinilaopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída eheteroarila opcionalmente substituída.

Em outra modalidade, R25 e R30 não são -CH2COOH; -CH2-5-tetrazolil; -CH2COOMe; -CH2COOEt; -CH2NH(CH2COOH); -CH2N(C(O)Me) (CH2COOH); -CH2-N-pirrolidin-2-ona; -CH2-(1-metil-pirrolidin-2-ona-3-il) ; -CH2C(0)NH2; -CH2C (0) NMe2; -CH2C(O)NHMe;-CH2C(0)-N-pírrolidone; -CH(OH)COOH; -CH(OH)C(0)NH2;CH(OH)C(O)NHMe; -CH(OH)C(0)NMe2; -CH(OH)C(0)NEt2; -CH2CH2COOH; -CH2CH2COOMe; -CH2CH2COOEt; -CH2CH2C (0) NH2; -CH2CH2C(O)NHMe; -CH2CH2C (0) NMe2; ou -CH2CH2-5-tetrazolil.

Em um outro aspecto a invenção é levada a métodosempregando os seguintes compostos miméticos não-secoste-roidais de vitamina D:

3-(2-metil-4-{2,2,2-trifluor-1-[4- (2-hidróxi-3,3-dimetil-butoxi) -3-metil-f enil ] -1-fenil-etil}-fenóxi)-propano-1,2-diol;

3-(4-{4-[4-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-piperidin-4-il}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2-diol;

3-(4-{4-[4-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-piperidin-4-il}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2(S)-diol;

l-{4-[4- (2 (S),3-diidroxi-propoxi)-3-metil-fenil]-4-[4-(2-hidróxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-piperidin-1-il}-etanone;

1-(4-{l-acetil-4- [4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil] -piperidin-4-il} -2-metil-fenóxi) -3,3-dimetil-butan-2-ona;

3-(4-{l-etil-l-[4-(3-hidróxi-3-metilbutil)-3-metil-fenil]-propil}-2-metilfenoxi)-propano-1,2(S)-diol;

3-(4-{l-etil-l-[4-(3-etil-3-hidróxipentil)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2(S)-diol;

3-(4-{l-etil-l-[4-(3-hidróxi-5-metilhexil)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2(S)-diol;

3-(4-{1-etil-l-[4-(3-hidróxi-4-raetilpentil)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2(S)-diol;

3- (2-etil-4-{1-etil-l-[4- (3-hidróxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-fenóxi)-propano-1, 2(S)-diol;

3-(4-{1-etil-l-[4-(3-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-3-metilfenil]-propil}-2-metil-fenóxi)-propano-1,2(S)-diol;

3-[4-(1-etil-l-{4-[3(S)-hidróxi-4,4-dimetilpentil]-3-metilfenil}-propil)-2-metil-fenóxi]-propano-1,2(S)-diol;

3-[4-(l-etil-l-{4-[3(R)-hidróxi-4,4-dimetilpentil]-3-metilfenil}-propil)-2-metil-fenóxi]-propano-1,2(S)-diole

3- (4- {1-etil-l-[4-(3-hidróxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-propil}-2-metilfenoxi)-propano-1,2(S)-diol.

Em um outro aspecto a invenção é levada a métodosempregando compostos miméticos não-secosteroidais de vitami-na D tendo Fórmula II:

<formula>formula see original document page 26</formula>

onde:

EeF são cada um independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em 0, S, e NR41;

G é selecionado a partir do grupo consistindo emC=O, CH (OR42), e CH (NR43R44);

R35 e R36 são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em grupos alquila, opcionalmentefluoretado; ou juntos R35 e R36 formam a cicloalquilaidenetendo 3 to 8 átomos de carbono, opcionalmente fluoretado;R37 e R38 são independentemente selecionados a partir do gru-po consistindo em halogênio; n-alquila menor, opcionalmentefluoretada; e alcóxi menor, opcionalmente fluoretado;

R39 é selecionado a partir do grupo consistindo emH; grupos alquila opcionalmente substituída; grupos alqueni-Ia opcionalmente substituída; grupos alquinila opcionalmentesubstituída; grupos arila opcionalmente substituída; OR45;NR46 R47 ; ou juntos com R42, R43, ou R44 formas a 3- to 12-cionado a partir do grupo consistindo em amidines, amines,éteres, lactamas, lactonas, cetais, hemicetais, aminals, he-miaminals, carbonatos, carbamatos, uréias, e combinações dosmesmos;

R40 é selecionado a partir do grupo consistindo emHe grupos alquila, opcionalmente substituída;

R41 é selecionado a partir do grupo consistindo emH e grupos alquila, opcionalmente substituída;

R42 é selecionado a partir do grupo consistindo emH, grupos alquila opcionalmente substituída, grupos alqueni-25 Ia opcionalmente substituída, grupos alquinila opcionalmentesubstituída, grupo arila opcionalmente substituída, e gruposacila opcionalmente substituídos;

R43 e R44 são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em H, grupos alquila opcionalmentesubstituída, grupos alquenila opcionalmente substituída,grupos alquinila opcionalmente substituída, grupos arila op-cionalmente substituída, e grupos acila opcionalmente subs-tituída;

R45 é selecionado a partir do grupo consistindo emH, grupos alquila opcionalmente substituída, grupos alqueni-la opcionalmente substituída, grupos alquinila opcionalmentesubstituída, grupos arila opcionalmente substituída, e gru-pos acila opcionalmente substituída; e

R46 e R47 são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em H, grupos alquila opcionalmentesubstituída, grupos alquenila opcionalmente substituída,grupos alquinila opcionalmente substituída, grupos arila op-cionalmente substituída, e grupos acila opcionalmente subs-tituída e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma primeiro modalidade, quando KeL são ambos0, M é C=O, e R45 é selecionado a partir do grupo consistin-do em OH e alcóxi C1-C4, então R46 não é carboximetil e és-teres alquila dos mesmos. Em uma segunda modalidade, quandoKeL são ambos 0, e M é selecionado a partir do grupo con-sistindo em CH (OR48) e CH (NR49 R50), então R45 é não H ou al-quila primária. Em uma terceira modalidade, quando KeL sãoambos 0, e M é CH (OR48), então R46 e R48 do não ambos compre-endem aziridines. Em uma quarta modalidade, quando KeL sãoambos 0, e M é CH (OR48), então R45, R46, e R48 não simultanea-mente compreendem alquenila éteres. Em uma quinta modalida-de, quando KeL são ambos 0, e M é CH (OR48), então R45 e R46do não ambos compreendem éteres glicidila.

Em uma modalidade preferida da invenção, o compos-to ativo de vitamina D tem um efeito hipercalcêmico reduzidocomo comparada a vitamina D de forma que doses suficientesdo composto pode ser administradas sem induzir hipercalcemiano animal. Um efeito hipercalcêmico reduzido é definido comoum efeito que é menor do que o efeito hipercalcêmico induzi-do por administração de uma dose igual de Ια,25-hidroxivitamina D3 (calcitriol) . Como um exemplo, EB 1089tem um efeito hipercalcêmico que é 50% do efeito hipercalcê-mico de calcitriol. Adicionais compostos ativos com vitaminaD tendo um efeito hipercalcêmico reduzido incluem Ro23-7553e Ro24-5531 disponível de Hoffman LaRoCHe. Outros exemplosde compostos ativos com vitamina D tendo um efeito hipercal-cêmico reduzido pode ser encontrados em Patente US n°4,717,721. Determinar o efeito hipercalcêmico de um compostoativo de vitamina D é rotina na técnica e pode ser realizadocomo divulgados em Hansen et al, Curt: Pharm. Des. 6: 803-828 (2000).

o termo "administração de pulsos em alta dose (HD-PA)" como usado aqui, refere-se a um regime de administraçãode um composto ativo de vitamina D a um animal que alcança oresultado desejado de prevenir, tratar ou aliviar a distúr-bio GI no animal sem induzir hipercalcemia sintomática seve-ra, por exemplo, a dose de pelo menos 3 ug não mais do queuma vez a cada três dias.

o termo "hipercalcemia" como usado aqui, refere-seà condição médica em que a concentração de íons cálcio noplasma é maior do que aproximadamente 10,5 mg/dL em sereshumanos. Métodos para determinar a concentração de ions cál-cio no plasma sangüíneo estão geralmente dentro do capacida-de da pessoa versada na técnica.

O termo "hipercalcemia sintomática" como usado a-qui, refere-se a um ou mais dentre os sinais ou sintomas as-sociados com hipercalcemia. Manifestações prematuras de hi-percalcemia incluem fraqueza, cefaléia, sonolência, náusea,vômito, boca seca, constipação, dor muscular, dor ósseaa, ousabor metálico. As manifestações tardias incluem polidipsia,poliúria, perda corporal, pancreatite, fotofobia, prurido,disfunção renal, elevação da aminotransferase, hipertensão,arritmias cardíacas, psicose, torpor, ou coma.

O termo "hipercalcemia sintomática severa" comousado aqui, refere-se a um nível de hipercalcemia de grau 3ou grau 4 de toxicidade {ou seja, >12,6 mg/dL) como definidopelo citério comum de toxicidade NCI e listados na PatenteUS 6.521.608, que é incorporada por referência aqui em suaintegridade.

Em uma modalidade da invenção, um composto ativode vitamina D é administrado a um animal antes, durante e/ouapós a quimioterapia ou radioterapia. 0 composto ativo devitamina D pode ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 se-manas, ou mais antes da quimioterapia ou radioterapia. 0composto ativo de vitamina D pode ser administrado 1 hora, 2horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 dia,2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas,

3 semanas, 4 semanas, ou mais após a quimioterapia ou radio-terapia e continuado por até seis meses. Em certas modalida-des o composto ativo de vitamina D é administrado antes, du-rante, e após a quimioterapia ou radioterapia.

Em um aspecto da invenção, um ou mais agentes te-rapêuticos são administrados a um animal em adição ao com-posto ativo de vitamina D. O composto ativo de vitamina Dpode ser administrado antes de (por exemplo, 0,5 hora, 1 ho-ra, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas,2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3semanas, 4 semanas ou mais), concomitantemente com, ou após{por exemplo, 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas,12 horas, 24 horas, 36 horas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 di-as, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas ou mais)a administração de um ou mais agentes terapêuticos. Em cer-tas modalidades, o método da administração de um composto devitamina D ativo em combinação com um ou mais agentes tera-pêuticos pode ser repetido pelo menos uma vez. Método podeser repetido tantas vezes quanto necessárias para atingir oumanter a resposta terapêutica, por exemplo, de um a aproxi-madamente dez vezes ou mais. Com cada repetição do método ocomposto ativo de vitamina D e um ou mais agentes terapêuti-cos podem ser os mesmos ou diferentes que os usados na repe-tição anterior. Adicionalmente, o período de tempo de admi-nistração do composto ativo de vitamina Dea maneira em queo mesmo é administrado (ou seja, diariamente ou HDPA) podevariar de repetição para repetição.Quando usados, o um ou mais agentes terapêuticossão administrados em doses conhecidas por alguém versado natécnica para prevenir, tratar, ou aliviar um distúrbio GI ouda bexiga. 0 um ou mais agentes terapêuticos são administra-dos nas composições farmacêuticas por métodos conhecidos porserem eficazes. Por exemplo, os agentes terapêuticos podemser administrados sistemicamente (por exemplo, intravenosa-mente, oralmente) ou localmente (por exemplo, instilação in-trevesicular).

O composto ativo de vitamina D é preferivelmenteadministrado em uma dose de aproximadamente 0,1 pg a aproxi-madamente 10 mg, por exemplo, aproximadamente 0,5 pg a apro-ximadamente 1 mg, mais preferivelmente de aproximadamente 15pg a aproximadamente 500 pg. na modalidade especifica, umaquantidade eficaz de um composto ativo de vitamina D é 0,5,1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60,65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125,130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185,190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245,250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350,4 00, 4 50, 500, 550, 600, 650, 700, 7 50, 800, 850, 900, 950,1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7 000, 8000, 9000, ou10000 pg ou mais. Em certas modalidades, uma dose eficaz deum composto ativo de vitamina D é entre aproximadamente 3 pga aproximadamente 10 mg, por exemplo, entre aproximadamente15 pg a aproximadamente 1 mg, entre aproximadamente 30 pg aaproximadamente 300 pg, entre aproximadamente 50 pg a apro-ximadamente 220 pg, ou entre aproximadamente 75 pg a aproxi-madamente 200 pg. Em certas modalidades, os métodos da in-venção compreendem a administração de um composto ativo devitamina D na dose de aproximadamente 0,12 pg/kg de pesocorporal a aproximadamente 200 pg/kg de peso corporal. 0composto pode ser administrado por qualquer via, incluindooral, intramuscular, intravenosa, parenteral, retal, nasal,tópica, ou transdérmica.

Se o composto ativo de vitamina D é para ser admi-nistrado diariamente, a dose pode ser mantida baixa, por e-xemplo, aproximadamente 0,5 pg a aproximadamente 5 pg, paraevitar ou diminuir a indução de hipercalcemia. Se o compostoativo de vitamina D tem um efeito hipercalcêmico reduzidouma dose diariamente maior pode ser administrada sem resul-tar em hipercalcemia, por exemplo, aproximadamente 10 pg aaproximadamente 20 pg ou maior (até aproximadamente 50 pg aaproximadamente 100 pg).

Em uma modalidade preferida da invenção, o compos-to ativo de vitamina D é administrado por HDPA de forma quealta doses do composto ativo de vitamina D possam ser admi-nistradas sem induzir hipercalcemia sintomática severa. HDPArefere-se a administração intermitentemente de um compostoativo de vitamina D tanto em uma escala de dosagem continuaou uma escala de dosagem não continua. Altas doses de com-postos ativos com vitamina D incluem doses maiores do queaproximadamente 3 pg como discutido nas seções acima. Porconseguinte, em certas modalidades da invenção, os métodospara a prevenção, tratamento, ou alivio de distúrbios GI eda bexiga abrangem a administração intermitentemente de altadoses de compostos ativos com vitamina D. A freqüência deHDPA pode ser limitada por diversos fatores incluindo, masnão limitado a, os parâmetros farmacocinéticos do compostoou formulação e os efeitos farmacodinâmicos do composto ati-vo de vitamina D nos animal. Por exemplo, os animais tendofunção renal prejudicada podem precisar de administração me-nos freqüente do composto ativo de vitamina D por causa dahabilidade diminuída daqueles animais de excretar cálcio.

Os seguintes são apenas exemplares e simplesmenteservem para ilustrar para ilustrar que o termo HDPA pode a-branger qualquer regime descontínuo de administração proje-tado por alguém versado na técnica.

Em um exemplo, o composto ativo de vitamina D podeser administrado não mais do que uma vez a cada três dias, acada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a ca-da sete dias, a cada oito dias, a cada nove dias, a cada dezdias, a cada two semanas, a cada três semanas, ou a cadaquatro semanas. A administração pode continuar por uma, du-as, três, ou quatro semanas ou um, dois, ou três meses, oumais tempo. Opcionalmente, após um período de repouso, ocomposto ativo de vitamina D pode ser administrado sob amesma ou uma escala diferentes. 0 período de repouso podeser de uma, duas, três, ou quatro semanas, ou mais longo, deacordo com os efeitos farmacodinâmicos do composto ativo devitamina D nos animais.

Em um outro exemplo, o composto ativo de vitaminaD pode ser administrado uma vez por semana a três meses.

Em uma modalidade preferida, o composto de vitami-na D pode ser administrado de uma vez por semana a três se-manas do ciclo de quatro semanas. Após um período de repousode uma semana, o composto ativo de vitamina D pode ser admi-nistrado sob a mesma ou escala diferente.

Em um outro exemplo, o composto ativo de vitaminaD é administrado uma vez a cada 2, 3, ou 4, semanas.

Outros exemplos de escalas de dosagem que podemser usados nos métodos da presente invenção são fornecidosem Patente US n° 6.521.608.

As escalas de administração acima descritas sãofornecidas para fins ilustrativos apenas e não deveriam serconsideradas limitantes. Alguém versado na técnica entenderáprontamente que todos compostos ativos com vitamina D estãodentro do âmbito da invenção e que a exata dose e escala deadministração de compostos ativos com vitamina D pode variardevido a muitos fatores.

A quantidade da dose terapeuticamente eficaz doagente farmacêutico na gestão da doença ou distúrbio agudoou crônico pode diferir dependendo de fatores incluindo, masnão limitado a, a doença ou distúrbio tratado, o agente far-macêutico específico e a via de administração. De acordo comos métodos da invenção, uma dose eficaz de um composto ativode vitamina D é qualquer dose do composto eficaz para preve-nir, tratar, ou aliviar um distúrbio GI ou da bexiga. A altadose de um composto ativo de vitamina D pode ser uma dose deaproximadamente 3 pg a aproximadamente 10 mg ou qualquer do-se dentro desta faixa como discutido acima. A dose, a fre-qüência da dose, duração, ou qualquer combinação dos mesmos,pode também variar de acordo com idade, peso corporal, res-posta, e o histórico médico do animal assim como a via deadministração, farmacocinética, e efeitos farmacodinâmicosdos agentes farmacêuticos. Estes fatores são rotineiramenteconsiderados por alguém versado na técnica.

A taxa de absorção e clearance de compostos de vi-tamina D é afetada por uma variedade de fatores que são bemconhecidos por aqueles versados na técnica. Como discutidoacima, as propriedades farmacocinéticas de compostos ativoscom vitamina D limitam o pico de concentração de compostosde vitamina D que pode ser obtido no sangue sem induzir oinicio de hipercalcemia. A taxa e extensão de absorção, dis-tribuição, ligação ou localização em tecidos, biotransforma-ção, e excreção do composto ativo de vitamina D pode todosafetar a freqüência a que os agentes farmacêuticos podem seradministrados.

Em um modalidade da invenção, um composto ativo devitamina D é administrado a uma dose suficiente para atingirum pico de concentrações plasmáticas do composto ativo devitamina D de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1000nM, por exemplo, aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 25nM. Em certas modalidades, os métodos da invenção compreen-dem a administração do composto ativo de vitamina D na doseque alcança pico de concentração plasmática de 0,1 nM, 0,2nM, 0,3 nM, 0,4 nM, 0,5 nM, 0,6 nM, 0,7 nM, 0,8 nM, 0,9 nM,1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM,12,5 nM, 15 nM, 17,5 nM, 20 nM, 22,5 nM, 25 nM, 30 nM, 35nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM,150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 ηΜ, 450 ηΜ, 500ηΜ, 550 ηΜ, 600 ηΜ, 650 ηΜ, 700 ηΜ, 750 ηΜ, 800 ηΜ, 850 ηΜ,900 ηΜ, 950 ηΜ ou 1000 ηΜ ou qualquer faixa das concentra-ções na mesma. Em outras modalidades, o composto ativo devitamina D é administrado na dose que alcança pico de con-centração plasmática do composto ativo de vitamina D maiorque aproximadamente 0,5 nM, por exemplo, aproximadamente 0,5nM a aproximadamente 1000 nM, aproximadamente 0,5 nM a apro-ximadamente 100 nM, aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente25 nM, aproximadamente 5 nM a aproximadamente 20 nM, ou a-proximadamente 10 nM a aproximadamente 15 nM.

Em uma outra modalidade preferida, o composto ati-vo de vitamina D é administrado a uma dose de pelo menos a-proximadamente 0,12 pg/kg de peso corporal, mais preferivel-mente a uma dose de pelo menos aproximadamente 0,5 pg/kg depeso corporal. Alguém versado na técnica reconhecerá que es-tas doses padrão são para um adulto de tamanho médio de a-proximadamente 70 kg e podem ser ajustadas para os fatoresrotineiramente considerados como estabelecido acima.

Em certas modalidades, os métodos da invenção ain-da compreendem a administração da dose de um composto ativode vitamina D que alcança pico de concentração plasmáticarapidamente, por exemplo, dentro de quatro horas. Em aindaoutras modalidades, os métodos da invenção compreendem a ad-ministração da dose de um composto ativo de vitamina D que éeliminado rapidamente, por exemplo, com uma meia-vida de e-liminação menor do que 12 horas.

Enquanto a obtenção de altas concentrações do com-posto ativo de vitamina D é beneficiai, deve ser equilibradocom segurança clinica, por exemplo, hipercalcemia. Assim, emum aspecto da invenção, os métodos da invenção abrangem HDPAde compostos ativos com vitamina D a um animal antes, duran-te, ou após quimioterapia ou radioterapia e a monitoração doanimal para sintomas associados com hipercalcemia. Tais sin-tomas incluem calcificação de tecidos macios (por exemplo,tecido cardíaco), maior densidade óssea, e nefropatia hiper-calcêmica. Em ainda outra modalidade, os métodos da invençãoabrangem HDPA de um composto ativo de vitamina D a um animalantes, durante, ou após quimioterapia ou radioterapia e amonitoração da concentração plasmática de cálcio do animalpara assegurar que a concentração plasmática de cálcio é me-nor do que aproximadamente 11,5 mg/dL.

Em certas modalidades, altos níveis sangüíneos decompostos de vitamina D podem ser seguramente obtidos emconjunção com a redução do transporte de cálcio no sangue.Em um modalidade, as maiores concentrações de composto ativode vitamina D são seguramente obteníveis no início de hiper-calcemia quando administradas em conjunção com uma dieta deredução de cálcio. Em um exemplo, o cálcio pode ser aprisio-nado por um adsorvente, absorvente, ligante, quelato, ou ou-tras frações de ligação que nõ podem ser transportadas nosangue através do intestino delgado. Em um outro exemplo, ataxa de ativação de osteoclasto pode ser inibida pela admi-nistração de, por exemplo, um bisfosfonato tal como, por e-xemplo, zoledronato, pamidronato, ou alendronato, ou um cor-ticosteróide tal como, por exemplo, dexametasona ou predni-sona, em conjunção com o composto ativo de vitamina D.

Em certas modalidades, altos níveis sangüíneos decompostos ativos com vitamina D são seguramente obtidos emconjunção com a amximização da taxa de clearance de cálcio.

Em um exemplo, a excreção de cálcio pode ser aumentada asse-gurando hidratação adequada e absorção de sal. Em um outroexemplo, terapia diurética pode ser usada para aumentar aexcreção de cálcio.

As doses de análogos de vitamina D e miméticos devitamina D podem ser ajustadas proporcionalmente à razão doíndice de eficácia ao índice calcêmico de acordo com a fór-mula :

Dose = Dose de Calcitriol χ (EI Cl)onde a Dose é a dose de análogo ou mimético, Dosede Calcitriol é a dose de calcitriol, EI é o índice de efi-cácia do análogo ou mimético e CI é o índice calcêmico doanálogo ou mimético, onde o termo "índice de eficácia" é arazão da concentração de análogo ou mimético de vitamina Dao concentração de calcitriol a potência equivalente. Assim,o índice de eficácia é a menor fração do que um quando o a-nálogo ou mimético de vitamina D é menos potente do que cal-citriol. EI é um número maior do que um quando calcitriol émenos potente do que o análogo ou mimético de vitamina D. 0"índice calcêmico" do fármaco é a medida da habilidade rela-tiva do fármaco para gerar uma resposta calcêmica como rela-tado em Bouillon et al, Endocrine Rev. 16:200 (1995). Um ín-dice calcêmico de 1 corresponde à atividade calcêmica rela-tiva de calcitriol. 0 índice calcêmico de aproximadamente0,01 corresponde à atividade calcêmica do fármaco com apro-ximadamente 100 vezes menos atividade calcêmica do que cal-citriol. Um índice calcêmico de 0,5 corresponderia a um fár-maco tendo aproximadamente metade da atividade calcêmica de5 calcitriol. O índice calcêmico do fármaco pode variar depen-dendo dos ensaio conduzidos, por exemplo, se alguém está me-dindo a estimulação de absorção intestinal de cálcio (umprocesso pelo qual cálcio dietético penetra nos processosfisiológicos para conribuir com o crescimento esquelético do10 organismo e com a manutenção da homeostase de cálcio) ou mo-bilização da atividade de cálcio ósseo (um processo peloqual a matriz óssea age como uma reservatório cambiável paracálcio). Veja a Patente US n° 6.521.608 para mais detalhe.

O composto ativo de vitamina D pode ser adminis-15 trado como parte da composição farmacêutica compreendendo umveículo farmaceuticamente aceitável, onde o composto ativode vitamina D está presente em uma quantidade que é eficazpara atingir seu fim pretendido, ou seja, ter o efeito dese-jado de prevenir, tratar, ou aliviar um distúrbio GI ou da20 bexiga em um paciente recebendo quimioterapia ou radiotera-pia. A composição farmacêutica pode ainda compreender um oumais excipientes, diluentes ou qualquer outros componentesconhecidos por aqueles versados na técnica e condizendo comos métodos de formulação da presente invenção. A composição25 farmacêutica pode adicionalmente compreender outros compos-tos tipicamente usados como adjuvantes durante a prevenção,o tratamento, ou o alívio de distúrbios GI e da bexiga.

O termo "composição farmacêutica" como usado aquideve ser entendido como definindo as composições das quaisos componentes individuais ou ingredientes são eles própriosfarmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, onde a adminis-tração oral é prevista, aceitável para uso oral e, onde ad-ministração tópica é prevista, topicalmente aceitável.

A composição farmacêutica pode ser preparada emforma única de dosagem unitária. As formas de dosagem sãoadequadas para oral, mucosal (nasal, sublingual, vaginal,bucal, retal), parenteral (intravenosa, intramuscular, in-traarterial), ou administração tópica. As formas de dosagempreferidas da presente invenção incluem formas de dosagemoral e formas de dosagem intravenosa. Em outras modalidades,as formas de dosagem são adequadas para administração local,por exemplo, na forma da lavatório bucal, gel ou pastilha deliberação lenta no caso de mucosite oral, de forma que re-veste a superfície do trato GI para mucosite GI, ou na formaadequada para instilação intrevesicular para cistite.

As formas intravenosas incluem, mas não são limi-tadas a, bolus e injeções em gotas. Em modalidades preferi-das, as formas intravenosas de dosagem são estéreis ou capa-zes de serem esterilizadas antes da administração a um indi-víduo já que elas tipicamente ultrapassam as defesas natu-rais de um indivíduo contra contaminantes. Os exemplos deformas intravenosas de dosagem incluem, mas não são limita-dos a, água para injeção USP; veículos aquosos incluindo,mas não limitado a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção deRinger, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloretode Sódio, e Injeção de Ringer Lactatada; veículos miscíveisem água incluindo, mas não limitado a, álcool etilico, poli-etileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquo-sos incluindo, mas não limitado a, óleo de milho, óleo desemente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleatode etila, miristrato de isopropila e benzoato de benzila.

Em uma modalidade preferida da invenção, as compo-sições farmacêuticas compreendendo compostos ativos com vi-tamina D são formulações de emulsões pré-concentradas. Ascomposições da invenção encontram ou substancialmente redu-zem as dificuldades associadas com a terapia de composto a-tivo de vitamina D até o momento encontrados na técnica in-cluindo, em particular, parâmetros farmacocinéticos indese-jáveis do composto com administração a um paciente.

De acordo com um aspecto da presente invenção, umacomposição farmacêutica é fornecida compreendendo (a) umcomponente de fase lipofílica, (b) um ou mais tensoativos,(c) um composto ativo de vitamina D; onde a referida compo-sição é uma pré-concentrado de emulsão, que com diluição comágua, na água to composição razão de aproximadamente 1:1 oumais do referido água, formas um emulsão tendo uma absorbân-cia de maior do que 0,3 a 400 nm. A composição farmacêuticada invenção pode ainda compreendr um componente de fase hi-drofílica.

Em um outro aspecto da invenção, a farmacêuticas25 emulsão composição é forneceu compreendendo água (ou outrosaqueous solução) e um pré-concentrado de emulsão.

0 termo "pré-concentrado de emulsão", como usadoaqui, pretende significar um sistema capaz de fornecer umaemulsão em contato com, por exemplo, água. 0 termo "emul-são", como usado aqui, pretende significar uma dispersão co-loidal compreendendo água e componentes orgânicosos incluin-do componentes orgânicos hidrofóbicos (Iipofilicos). O termo"emulsão" pretende abranger tanto emulsões convencionais,como entendido por aqueles versados na técnica, assim como"emulsões de goticulas sub-micron", como definido imediata-mente abaixo.

O termo "emulsão de goticulas sub-micron", comousado aqui pretende significar uma dispersão compreendendoágua e componentes orgânicos incluindo componentes orgânicoshidrofóbicos (Iipofilicos), onde as goticulas ou partículasformadas de componentes orgânicos têm uma dimensão média má-xima de menos do que aproximadamente 1000 nm.

As emulsões de goticulas sub-micron são identifi-cáveis como possuidoras de um ou mais dentre as seguintescaracterísticas. Elas são formadas espontaneamente ou subs-tancialmente espontaneamente quando seus componentes sãopostos em contato, ou seja sem suprimento substancial de e-nergia, por exemplo, na ausência de aquecimento de ou uso deequipamento de alto cizalhamento ou outra agitação substan-cial. Elas exibem estabilidade termodinâmica e são monofásicas.

As partículas da emulsão de goticulas sub-micronpodem ser esféricas, através de outras estruturas são possí-veis, por exemplo, cristais líquidos com simetrias lamela-res, hexagonais ou isotrópicas. Geralmente, emulsões de go-ticulas sub-micron compreendem goticulas ou partículas tendouma dimensão máxima (por exemplo, diâmetro médio) de entreaproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm, e preferi-velmente entre aproximadamente 200 nm a aproximadamente 300nm.

As composições farmacêuticas da presente invençãoformarão geralmente uma emulsão com diluição com água. A e-mulsão formará de acordo com a presente invenção em diluiçãode uma emulsão pré-concentrada com razão água em água paracomposição de aproximadamente 1:1 ou mais da referido água.De acordo com a presente invenção, a razão de água para com-posição pode ser, por exemplo, entre 1:1 e 5000:1. Por exem-plo, a razão de água para composição pode ser aproximadamen-te 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1,1000:1, ou 5000:1. O técnico versado será capaz de medirprontamente a razão particular de água para composição que éapropriada para qualquer situação ou circunstância dada.

De acordo com a presente invenção, com diluição dareferido emulsão pré-concentrada com água, uma emulsão for-mará tendo uma absorbância maior do que 0,3 a 400 nm. A ab-sorbância a 400 nm das emulsões formadas com diluição 1:100de pré-concentrado de emulsão da presente invenção pode ser,por exemplo, entre 0,3 e 4,0, Por exemplo, a absorbância a400 nm pode ser aproximadamente 0,4, 0,5, 0,6, 1,0, 1,2,1,6, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5, 3,0, ou 4,0. Métodos para determi-25 nar a absorbância da solução liquida são bem conhecidos poraqueles versados na técnica. O técnico versado será capaz demedir e ajustar as proporções relativas dos ingredientes dospré-concentrados de emulsão da invenção para obter, com di-luição com água, uma emulsão tendo qualquer absorbância par-ticular abrangida dentro do âmbito da invenção.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser, por exemplo, em formulação sólida, semi-sólida,ou liquida. As formulações semi-sólidas da presente invençãopodem ser qualquer formulação semi-sólida conhecida por a-queles versados na técnica, incluindo, por exemplo, géis,pastas, cremes e ungüentos.

As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem o componente de fase lipofilica. Adequados com-ponentes para uso como componentes de fase lipofilica inclu-em qualquer farmaceuticamente aceitáveis solventes que énão-miscivel com água. Tais solventes serão apropriadamentedesprovidos ou substancialmente desprovidos de função tenso-ativa.

0 componente de fase lipofilica pode compreendermono-, di- ou triglicerideos. Mono-, di- e triglicerideosque pode ser usados dentro do âmbito da invenção incluem a-queles que são derivados de ácidos graxos C6, C8, CIO, C12,C14, C16, C18, C20 e C22. Diglicerideos exemplares incluem,em particular, dioleina, dipalmitoleina, e misturados capri-lin-caprin diglicerides. Preferidos triglicerideos incluemóleos vegetais, óleos de peixe, gorduras animais, óleos ve-getais hidrogenados, óleos vegetais parcialmente hidrogena-dos, triglicerideos sintéticos, triglicerideos modificados,triglicerideos fracionados, triglicerideos de cadeia médiaou longa, triglicerideos estruturados, e misturas dos mes-mos .Dentre os triglicerídeos acima-listados, preferi-dos triglicerídeos incluem: óleo de amêndoa; óleo de babaçu;óleo de borage; óleo de semente de cassis; óleo de canola;óleo de rícino; óleo de coco; óleo de milho; óleo de semente5 de algodão; óleo de prímula; óleo de semente de uva; óleo deamendoim; óleo de semente de mostarda; óleo de oliva; óleode palma; óleo de palmiste; óleo de amendoim; óleo de cano-la; óleo de cártamo; óleo de sésamo; óleo de fígado de tuba-rão; óleo de soja; óleo de girassol; óleo de rícino hidroge-10 nado; óleo de coco hidrogenado; óleo de palma hidrogenado;óleo de soja hidrogenado; óleo vegetal hidrogenado; óleo desemente de algodão e rícino hidrogenado; óleo de soja parci-almente hidrogenado; óleo de soja e semente de algodão par-cialmente; tricaproato de glicerila; tricaprilato de glice-15 rila; tricaprato de glicerila; triundecanoato de glicerila;trilaurato de glicerila; trioleato de glicerila; trilinolea-to de glicerila; trilinolenato de glicerila; tricaprila-to/caprato de glicerila; tricaprilato/caprato/laurato deglicerila; tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila; e de20 tric.aprilato/caprato/estearato glicerila.

Um triglicerídeo preferido é o triglicerídeo decadeia média disponível sob o nome comercial LABRAFACO CC.Outros triglicerídeos preferidos incluem óleos neutros, porexemplo, óleos vegetais neutros, em particular óleos de coco25 fracionados tais como conhecido e comercialmente disponívelsob o nome comercial MIGLIOL, incluindo os produtos: MIGLIOL810; MIGLIOL 812; MIGLIOL 818; e CAPTEX 355.

Também adequados são triglicerídeos de ácido ca-46rilico-cáprico tal como conhecido e comercialmente disponí-vel sob o nome comercial MYRITOL, incluindo o produto MYRI-TOL 813. Produtos ainda adequados desta classe são CAPMULMCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 e MAZOL5 1400,

Especialmente preferido como componente de faselipofilica é o produto MIGLIOL 812. (Veja Patente US n°5.342.625).

As composições farmacêuticas da presente invenção10 podem ainda compreender o componente de fase hidrofílica. 0componente de fase hidrofílica pode compreender, por exem-plo, uma alquila Ci_5 farmaceuticamente aceitável ou tetrai-drofurfurila di- ou parcial-éter de baixo peso molecular mo-no- ou poli-oxi-alcanediol. Componentes de fase hidrofílica15 adequados incluem, por exemplo, di- ou parcial-, especial-mente parcial-, -éteres de mono- ou poli-, especialmente mo-no- ou di-, -oxi-alcanedióis compreendendo de 2 a 12, espe-cialmente 4 átomos de carbono. Preferivelmente a fração mo-no- ou poli-oxi-alcanediol é de cadeia linear. Componentes20 de fase hidrofílica exemplares para uso em relação à presen-te invenção são aqueles conhecidos e comercialmente disponí-veis sob o nome comerciais TRANSCUTOL e C0LYC0FUR0L. (VejaPatente US n° 5,342,625).

Em uma modalidade especialmente preferida, o com-25 ponente de fase hidrofílica compreende 1,2-propileneglicol.

0 componente de fase hidrofílica da presente in-venção pode obviamente adicionalmente incluem um ou mais in-gredientes adicionais. Preferivelmente, entretanto, quais-quer ingredientes adicionais compreenderão materiais em queo composto ativo de vitamina D é suficientemente solúvel,tal que a eficácia da fase hidrofilica como um veiculo domeio de composto ativo de vitamina D é não materialmenteprejudicada. Exemplos de possíveis componentes de fase hi-drofilica adicionais incluem menor (por exemplo, Ci_5) alca-nóis, em particular etanol. As composições farmacêuticas dapresente invenção também compreendem um ou mais tensoativos.Tensoativos que podem ser usados em conjunto com a presenteinvenção incluem tensoativos hidrofílicos ou lipofílicos, oumisturas dos mesmos. Especialmente preferidos são tensoati-vos hidrofílicos não-iônicos e lipofílios não-iônicos.

Tensoativos hidrofílicos adequados incluem produ-tos de reação de óleos vegetais naturais ou hidrogenados eetileno glicol, ou seja óleos vegetais de polioxietilenoglicolado natural ou hidrogenado, por exemplo, óleos de rí-cino de polioxietileno glicolado natural ou hidrogenado.Tais produtos podem ser obtidos de maneira conhecida, porexemplo, por reação de natural ou hidrogenado óleo de rícinoou frações dos mesmos com óxido de etileno, por exemplo, narazão molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60,com remoção opcional de componentes livres de polietilene-glicol do produto, por exemplo, de acordo com os métodos di-vulgados em German AuslegesCHriften 1.182.388 e 1.518.819.

Tensoativos hidrofílicos adequados para uso nospresentes compostos farmacêuticos também incluem polioxieti-leno-sorbitan-ésteres de ácidos graxos, por exemplo, mono- etrilauril, palmitil, estearil e oleil ésteres, por exemplo,do tipo conhecido e comercialmente disponível sob o nome co-mercial TWEEN; incluindo os produtos:

TWEEN 20 (polioxietileno(20) sorbitanmonolaurato) ,TWEEN 40 (polioxietileno(20) sorbitanmonopalmi-tato),

TWEEN 60 (polioxietileno(20)sorbitanmonostearato) ,TWEEN 80 (polioxietileno(20)sorbitanmonooleato) ,TWEEN 65 (polioxietileno(20)sorbitantriestearato) ,TWEEN 85 (polioxietileno(20)sorbitantrioleato) ,

TWEEN 21 (polioxietileno(4)sorbitanmonolaurato) ,

TWEEN 61 (polioxietileno(4)sorbitanmonostearato) ,

e

TWEEN 81 (polioxietileno(5)sorbitanmonooleato).Produtos especialmente preferidos desta classe pa-15 ra uso nas composições da invenção são os produtos acimaTWEEN 40 e TWEEN 80, (Veja Hauer, et al, Patente US n°5.342.625) .

Também adequados como tensoativos hidrofílicos pa-ra uso nos presente compostos farmacêuticos são alquiléteres20 de polioxietileno; ácidos graxos de ésteres de polioxietile-no glicol, por exemplo, ésteres de ácido esteárico de polio-xitileno; ésteres de ácidos graxos de poliglicerol; glicerí-deos de polioxietileno; óleos vegetais de polioxietileno;óleos vegetais de polioxietileno hidrogenados; misturas de25 reação de polióis e, por exemplo, ácidos graxos, gliceri-deos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, e este-róis; polioxietileno-polioxipropileno co-polímeros; co-polímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; dioc-tilsuccinato, dioctilsódiosulfosuccinato, di-[2-etilexil]-succinato ou lauril sulfato de sódio; fosfolipideos, em par-ticular lecitinas tal como, por exemplo, lecitinas de soja;mono- e di- ésteres de ácidos graxos de propileno glicol talcomo, por exemplo, dicaprilato propileno glicol, dilauratode propileno glicol, hidroxistearato de propileno glicol,propileno glicol , isostearato, laurato de propileno glicol,ricinoleato de propileno glicol, estearato de propileno gli-col, e, especialmente preferidos, diéster de ácido capríli-co-cáprico de propileno glicol; e sais biliares, por exem-plo, sais de metais alcalinos, por exemplo, taurocolato desódio.

Tensoativos lipofilicos adequados incluem álcoois;polioxietileno alquileters; ácidos graxos; ácidos biliares;15 ésteres de ácidos graxos de glicerol; ésteres de ácidos gra-xos de glicerol acetilado; ésteres de ácidos graxos de álco-ol menor; ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol;ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol glicerol; és-teres de ácidos graxos de polipropileno glicol; glicerideos20 de polioxietileno; ésteres de ácido lático de mo-no/diglicerídeos; diglicerideos de propileno glicol; ésteresde ácido graxo de sorbitan; ésteres de ácido graxo de polio-xietileno sorbitan; copolimeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; óleos vegetais trans-esterifiçados; este-25 róis; ésteres de açúcares; éteres de açúcares; sucroglicerí-deos; óleos vegetais de polioxietileno; óleos vegetais hi-drogenados de polioxietileno; misturas reacionais de polióise pelo menos um membro do grupo consistindo em ácidos gra-xos, de glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidroge-nados, e esteróis; e misturas dos mesmos.

Tensoativos lipofilicos adequados para uso nospresentes compostos farmacêuticos também incluem trans-produtos de esterificação de óleos naturais vegetais de tri-glicerideos e polialquileno polióis. Tal trans-produtos deesterificação são conhecido na técnica e pode ser obtido porexemplo, de acordo com os procedimentos gerais descritos emPatente US n° 3.288.824. Eles incluem trans-produtos de es-terificação de vários óleos vegetais naturais (por exemplo,não hidrogenados) por exemplo, óleo de milho, óleo de pal-miste, óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de oliva eóleo de palma e misturas dos mesmos com polietileno glicóis,em particular polietileno glicóis tendo um peso molecular15 médio de 200 a 800. São produtos preferidos obtidos portrans-esterificação de 2 partes molares da natural triglice-rideo de óleo vegetal com uma parte molar de polietilenoglicol (por exemplo, tendo um peso molecular médio de 200 to800) . Várias formas de trans-produtos de esterificação da20 classe definida são conhecidas e comercialmente disponíveis-sob o nome comercial LABRAFIL.

Tensoativos lipofilicos adicionais que são adequa-dos para uso com as presentes composições farmacêuticas in-cluem derivados de vitamina solúveis em óleo, por exemplo,25 succinato de tocoferol PEG-1000 ("vitamina E TPGS").

Também adequados como tensoativos lipofilicos parauso nos presentes compostos farmacêuticos são mono-, di- emono/di-glicerideos, especialmente produtos de esterificaçãode ácido caprílico ou cáprico com glicerol; ésteres de áci-dos graxos de sorbitan; ésteres de ácidos graxos de pentae-ritritol e éteres de polialquileno glicol, por exemplo, pen-taeritrito- -dioleato, -distearate, -monolaurate, -poliglicoléter e -monostearato assim como pentaeritrito-ésters de áci-dos graxos; monoglicerídeos, por exemplo, monooleato de gli-cerol, monopalmitato de glicerol e monostearato de glicerol;triacetato de glicerol ou (1,2,3)-triacetina; e esteróis ederivados dos mesmos, por exemplo, colesteróis e derivadosdos mesmos, em particular fitosteróis, por exemplo, produtoscompreendendo sitosterol, campesterol ou estigmasterol, eóxido de etileno adutos dos mesmos, por exemplo, esteróis desoja e derivados dos mesmos.

É entendido por aqueles versados na técnica quediversas composições tensoativas comerciais contêm quantida-des pequenas a moderadas de triglicerideos, tipicamente comoum resultado de reação incompleta de material de partidatriglicerideo em, por exemplo, uma reação de trans-esterificação. Assim, os tensoativos que são adequados parauso nas presentes composições farmacêuticas incluem aquelestensoativos que contêm um triglicerideo. Exemplos de compo-sições tensoativas comerciais contendo triglicerideos inclu-em alguns membros de famílias de tensoativos GELUCIRES, MAI-SINES, e -MWITORS. Exemplos específicos destes compostos sãoGELUCIRE 44/14 (glicerídeos poliglicolizados saturados); GE-LUCIRE 50/13 (glicerídeos poliglicolizados saturados); GELU-CIRE 53/10 (glicerídeos poliglicolizados saturados); GELUCI-RE 33/01 (triglicerideos semi-sintéticos de C8-C18 ácidosgraxos saturados); GELUCIRE 39/01 (glicerídeos semi-sintéticas) ;outros GELUCIRES, tal como 37/06, 43/01, 35/10, 37/02,46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc.; MAISINE 35-1 (glicerídeoslinoléicos); e IMWITOR 742 (glicerídeos caprílicos/cáprico).(Veja Patente US n° 6.267.985).

Ainda outros tensoativo comerciaisas composiçõestendo conteúdo significants de triglicerídeos são conhecidospor aqueles versados na técnica. Deveria ser apreciado quetais composições, que contêm triglicerídeos assim como ten-soativos, podem ser adequados para proporcionar todos ouparte dos componentes de fase lipofílica do da presente in-venção, assim como todos ou parte do tensoativos.

A proporção relativa de ingredientes nas composi-ções da invenção variarão, obviamente, consideravelmente de-pendendo do tipo particular de composição em questão. Asproporções relativas também variarão dependendo da funçãoparticular de ingredientes na composição. As proporções re-lativas. também variarão dependendo dos ingredientes particu-lares empregados e das Características físicas desejadas da composição produto, por exemplo, no caso da composição parauso tópico, se este é para ser um líquido de fluidez livreou uma pasta. A determinação de proporções trabalháveis emqualquer caso particular estará geralmente dentro da capabi-lidade da pessoa versada na técnica. Todas as proporções in-dicadas e em relação a variações de peso descritas abaixodevem da mesma forma ser entendidas como sendo indicativasde ensinamentos preferidos ou individualmente inventivos a-penas e não como limitadores da invenção em seu mais amploaspecto.

0 componente de fase lipofílica da invenção estaráadequadamente presente em uma quantidade de aproximadamente30% a aproximadamente 90% por peso based com no peso totalda composição. Preferivelmente, o componente de fase lipofí-lica está presente em uma quantidade de aproximadamente 50%a aproximadamente 85% por peso com base no total peso dacomposição.

O tensoativo ou tensoativos da invenção estará a-dequadamente presente em uma quantidade de aproximadamente1% a 50% por peso com base no total peso da composição. Pre-ferivelmente, o(s) tensoativo(s) está presente em uma quan-tidade de aproximadamente 5% a aproximadamente 4 0% por pesocom base no total peso da composição.

A quantidade de composto ativo de vitamina D nascomposições da invenção obviamente variará, por exemplo, de-pendendo da via de administração pretendida e a que extensãoos outros componentes estão presente. Em geral, entretanto,o composto ativo de vitamina D da invenção estará adequada-mente presente em uma quantidade de aproximadamente 0,005% a20% por peso com base no total peso da composição. Preferi-velmente, o composto ativo de vitamina D está presente emuma quantidade de aproximadamente 0,01% a 15% por peso combase no total peso da composição.

0 componente de fase hidrofílica da invenção esta-rá adequadamente presente em uma quantidade de aproximada-mente 2% a aproximadamente 20% por peso com base no totalpeso da composição. Preferivelmente, o componente de fasehidrofilica está presente em uma quantidade de aproximada-mente 5% a 15% por peso com base no total peso da composição.

A composição farmacêutica da invenção pode ser naformulação semisólida. As formulações semisólidas dentro doâmbito da invenção podem compreender, por exemplo, o compo-nente de fase lipofilica presente em uma quantidade de apro-ximadamente 60% a aproximadamente 80% por peso com base nototal peso da composição, a tensoativo presente em uma quan-tidade de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% por pesocom base no total peso da composição, e um composto ativo devitamina D presente em uma quantidade de aproximadamente0,01% a aproximadamente 15% por peso com base no total pesoda composição. As composições farmacêuticas da invenção podeser na formulação liquida. As formulações líquidas dentro doâmbito da invenção podem compreender, por exemplo, o compo-nente de fase lipofilica presente em uma quantidade de apro-ximadamente 50% a aproximadamente 60% por peso com base nototal peso da composição, um tensoativo presente em umaquantidade de aproximadamente 4% a aproximadamente 25% porpeso com base no total peso da composição, um composto ativode vitamina D presente em uma quantidade de aproximadamente0,01% a aproximadamente 15% por peso com base no total pesoda composição, e o componente de fase hidrofilica presenteem uma quantidade de aproximadamente 5% a aproximadamente10% por peso com base no total peso da composição.

As composições adicionais que podem ser usadas in-cluem os seguintes, onde a porcentagem de cada componente épor peso com base no peso total da composição excluindo ocomposto ativo de vitamina D:

a. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% MIGLIOL 812 aproximadamente 50%;b. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% vitamina E TPGS aproximadamente 10% Migliol 812 aproximadamente 4 0%;c. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 20% Migliol 812 aproximadamente 30%;d. Gelucire 44/14 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 30% Migliol 812 aproximadamente 30%;e. Gelucire 44/14 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 20% Migliol 812 aproximadamente 40%;f. Gelucire 44/14 aproximadamente 30% Vitamina E TPGS aproximadamente 30% Migliol 812 aproximadamente 4 0%;g· Gelueire 44/14 aproximadamente 20% Vitamina E TPGS aproximadamente 30% Migliol 812 aproximadamente 50%;h. Vitamina E TPGS aproximadamente 50% MIGLIOL 812 aproximadamente 50%;i. Gelueire 44/14 aproximadamente 60% Vitamina E TPGS aproximadamente 25% Migliol 812 aproximadamente 15%;j . Gelucire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812k. Gelucire 50/13

MIGLIOL 8121. Gelucire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812m. Gelueire 50/13vitamina E TPGSMigliol 812n. Gelueire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812o. Gelueire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812p. Gelueire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812q. Gelueire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812r. Gelucire 50/13Vitamina E TPGSMigliol 812s. Gelueire 44/14PEG 4000

aproximadamente 30%aproximadamente 5%aproximadamente 65%;aproximadamente 50%aproximadamente 50%;aproximadamente 50%aproximadamente 10%aproximadamente 40%;aproximadamente 50%aproximadamente 20%aproximadamente 30%;aproximadamente 40%aproximadamente 30%■aproximadamente 30%;aproximadamente 4 0%aproximadamente 20%aproximadamente 4 0%;aproximadamente 30%aproximadamente 30%aproximadamente 4 0%;aproximadamente 20%aproximadamente 30%aproximadamente 50%;aproximadamente 60%aproximadamente 25%aproximadamente 15%;aproximadamente 50%aproximadamente 50%;t. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% PEG 4000 aproximadamente 50%;U. Vitamina E TPGS aproximadamente 50% PEG 4000 aproximadamente 50%;V. Gelucire 44/14 aproximadamente 33, 3% Vitamina E TPGS aproximadamente 33, 3% PEG 4000 aproximadamente 33,3%;W. Gelueire 50/13 aproximadamente 33,3% Vitamina E TPGS aproximadamente 33,3% PEG 4000 aproximadamente 33,3%;X. Gelueire 44/14 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50%;y. Gelueire 50/13 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50%;z. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Migliol 812 aproximadamente 95%;aa. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Migliol 812 aproximadamente 65 % PEG 4000 aproximadamente 30%;ab. Vitamina E TPGS aproximadamente 10% Migliol 812 aproximadamente 90%;ac. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Migliol 812 aproximadamente 85% PEG 4000 aproximadamente 10%; ead. Vitamina E TPGS aproximadamente 10% Migliol 812 aproximadamente 80% PEG 4000 aproximadamente 10% .Em um modalidade da invenção, as composições far-macêuticas compreendem um composto ativo de vitamina D, alipofilica componente, e a tensoativo. O componente lipofi-lico pode estar presente em qualquer porcentagem de aproxi-madamente 1% a aproximadamente 100%. 0 componente lipofilicopode estar presente a aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52,53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82,83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97,98, 99, ou 100%. 0 tensoativo pode estar presente em qual-quer porcentagem de aproximadamente 1% a aproximadamente100%. 0 tensoativo pode estar presente a aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48,49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93,94, 95, 96, 97, 98, 99, ou 100%. Em um modalidade, o compo-nente lipofilica é MIGLIOL 812 e o tensoativo é vitamina ETPGS. Em modalidade preferidas, as composições farmacêuticascompreendem aproximadamente 50% de MIGLIOL 812 e aproximada-mente 50% de vitamina E TPGS, aproximadamente 90% de MIGLIOL812 e aproximadamente 10% de vitamina E TPGS, ou aproximada-mente 95% de MIGLIOL 812 e aproximadamente 5% de vitamina ETPGS.

Em outra modalidade da invenção, as composiçõesfarmacêuticas compreendem um composto ativo de vitamina D eum componente lipofílica, por exemplo, em torno de 100% deMIGLIOL 812.

Em uma modalidade preferida, as composições farma-cêuticas compreendem aproximadamente 50% de MIGLIOL 812, a-proximadamente 50% de vitamina E TPGS, e pequenas quantida-des de BHA e BHT (por exemplo, menor do que 1% cada) . Estaformulação tem sido mostrado como sendo inesperadamente es-tável, tanto quimicamente e fisicamente (veja Exemplo 3). Aestabilidade melhorada fornece as composições com uma vidade estocagem maior. Importantemente, a estabilidade tambémpermite que as composições sejam armazenado a temperaturaambiente, evitando assim a complicação e custo de armazena-mento sob refrigeração. Adicionalmente, esta composição éadequada para administração oral e tem sido mostrada por sercapaz de solubilizar altas doses de composto ativo de vita-mina D, permitindo assim administração de pulsos em alta do-se de compostos ativos com vitamina D para o tratamento dedoenças hiperproliferativas e outros distúrbios.

Em certas modalidades, as composições farmacêuti-cas compreendem aproximadamente 50% de MIGLIOL 812, aproxi-madamente 50% de vitamina E TPGS, e aproximadamente 0,01% aaproximadamente 0,50% cada de BHA e BHT. Em outros modalida-des, as composições farmacêuticas compreendem aproximadamen-te 50% de MIGLIOL 812, aproximadamente 50% de vitamina ETPGS3 e aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,35% cadade BHA e BHT. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem aproximadamente 50% de MIGLIOL 812, aproximadamente 50% de vitamina E TPGS, aproximadamente 0,35de BHA, e aproximadamente 0,10% de BHT.

As composições adicionais que podem ser usadas incluem as seguintes, onde a porcentagem de cada componentepor peso com base no total peso da composição excluindocomposto ativo de vitamina D ou um mimético do mesmo:

a. MIGLIOL 812 aproximadamente 100% BHA aproximadamente 0, 05% BHT aproximadamente 0,05%;b. MIGLIOL 812 aproximadamente 100% BHA aproximadamente 0, 35% BHT aproximadamente 0,10%;c. MIGLIOL 812 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50% BHA aproximadamente 0, 05% BHT aproximadamente 0,05%;d. MIGLIOL 812 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50% BHT aproximadamente 0,10%;e. MIGLIOL 812 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50% BHA aproximadamente 0,35%;f. MIGLIOL 812 aproximadamente 50% vitamina E TPGS aproximadamente 50% BHA aproximadamente 0, 35%g. MIGLIOL 812

vitamina E TPGS

BHT

BHA

aproximadamente 0,10%; eaproximadamente 50%aproximadamente 50%aproximadamente 0,28%aproximadamente 0,08%.

o ■

Será entendido por aqueles versados na técnica que

as formulações da invenção compreendendo um componente Iipo-filico e um tensoativo em quantidades que totalizem aproxi-madamente 100% (por exemplo, aproximadamente 50% de compo-5 nente lipofilica e aproximadamente 50% de tensoativo) pro-porcionam amiente adequado para o composto ativo de vitaminaD e aditivos (por exemplo, antioxidantes) que estão presen-tes na formulação em pequenas quantidades, cada geralmentepresente a menor do que 1% por peso.10 As composições farmacêuticas compreendendo o com-

posto ativo de vitamina D da presente invenção podem aindacompreendem um ou mais aditivos. Aditivos que são bem conhe-cidos na técnica incluem, por exemplo, deslizantes, agentesanti-espumantes, agentes tamponantes, antioxidantes (por e-15 xemplo, ascorbil palmitato, butil hidróxi anisol (BHA), bu-til hidróxi tolueno (BHT) e tocoferóis, por exemplo, a-tocoferol (vitamina E)), conservantes, agentes quelantes,viscomoduladores, tonicificantes, aromatizantes, corantesperfumantes, opacificantes, agentes de suspensão, ligantes,20 preenchimentos, plastificantes, lubrificantes, e misturasdos mesmos. As quantidades de tais aditivos podem ser pron-tamente determinadas por alguém versado na técnica, de acor-do com as propriedades particular desejadas. Por exemplo,antioxidantes podem estar presentes em uma quantidade de a-proximadamente 0,05% a aproximadamente 0,35% por peso combase no peso total da composição.

O aditivo pode também compreender um agente expes-sante. Agentes expessantes adequados podem ser aqueles co-nhecidos e empregados na técnica, incluindo, por exemplo,materiais poliméricos farmaceuticamente aceitáveis e agentesexpessantes inorgânicos. Os agentes expessantes exemplarespara uso nas presentes composições farmacêuticas incluem re-sinas de poliacrilato e co-polimero de poliacrilato, por e-xemplo, resinas de ácido poli-acrilico e ácido poli-acrilico/ ácido metacrílico; celuloses e derivados de celulose in-cluindo: alquil celuloses, por exemplo, metil-, etil- e pro-pil-celuloses; hidroxialquil-celuloses, por exemplo, hidro-xipropil-celuloses e hidroxipropilalquil-celuloses tal comohidroxipropil-metil-celuloses; celuloses aciladas, por exem-plo, celulose-acetatos, celulose-acetatoftalatos, celulose-acetatosuccinatos e hidroxipropilmetil-celulose ftalatos; esais dos mesmos tal como sódio-carboximetil-celuloses; poli-vinilpirrolidonas, incluindo por exemplo, poli-N-vinilpirrolidonas e co-polimeros de vinilpirrolidona tal co-mo co-polimeros de vinilpirrolidona-vinilacetato; resinaspolivinilicas, por exemplo, incluindo polivinilacetatos eálcoois, assim como outros materiais poliméricos incluindogoma tragacante, goma arábica, alginatos, por exemplo, ácidoalginico, e sais dos mesmos, por exemplo, alginatos de só-dio; e agentes expessantes inorgânicos tais como atapulgita,bentonita e silicatos incluindo produtos de dióxido de sili-cone hidrofilico, por exemplo, silica gel alquilada (por e-xemplo metilada), em particular produtos de dióxido de sili-cone coloidal.

Tais agentes expessantes como descrito acima podemser incluídos, por exemplo, para proporcionar um efeito deliberação controlada. Entretanto, onde a oral administraçãoé pretendida, o uso de agentes expessantes como dito acimageralmente não será necessário e é geralmente menos preferi-do. o uso de agentes expessantes é, por outro lado, indica-do, por exemplo, onde a aplicação tópica é prevista.

As composições de acordo com a presente invençãopodem ser empregadas para a administração em qualquer manei-ra apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, em formade dosagem unitária, por exemplo, em uma solução, em formaencapsulada dura ou macia incluindo forma encapsulada de ge-latina, parenteralmente ou topicalmente, por exemplo, paraaplicação à pele, por exemplo, na forma da creme, pasta, lo-ção, gel, ungüento, cataplasma, emplastro, adesivo dérmicoou similares, como um revestimento para um equipamento médi-co, por exemplo, um stent, ou para aplicação oftálmica, porexemplo, na forma de uma formulação em colírio, loção ougel. As formas prontamente fluidas, por exemplo, soluções eemulsões, podem também ser empregadas por exemplo, para in-jeção intralesional, ou pode ser administrado retalmente,por exemplo, como um enema. As formas para administração lo-cal podem também ser empregadas, por exemplo, lavatório bu-cal, enxaguatório bucal, gel, ou pastilha para administração à mucosa oral.Quando a composição da presente invenção é formu-lada em forma de dosagem unitária, o composto ativo de vita-mina D estará preferivelmente presente em uma quantidade deentre 1 e 1000 pg por dose unitária. Mais preferivelmente, a5 quantidade de composto ativo de vitamina D por dose unitáriaserá aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20,25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95,100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155,160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 250, 300, 350,10 4 00, 4 50, 500, 550, 600, 650; 7 00, 7 50, 800, 850, 900, 950,ou 1000 pg ou qualquer quantidade na mesma. Em um modalida-de, a quantidade de composto ativo de vitamina D por doseunitária será aproximadamente 5 pg a aproximadamente 180 pg,mais preferivelmente aproximadamente 10 pg a aproximadamente15 135 pg, mais preferivelmente aproximadamente 45 pg. Em ummodalidade, a forma de dosagem unitária compreende 45, 90,135, ou 180 pg de calcitriol.

Quando a forma de dosagem unitária da composição éuma cápsula, a quantidade total de ingredientes presente na20 cápsula é preferivelmente aproximadamente 10-1000 pL. Maispreferivelmente, a quantidade total de ingredientes presentena cápsula é aproximadamente 100-300 pL. Em outra modalida-de, a quantidade total de ingredientes presente na cápsula épreferivelmente aproximadamente 10-1500 mg, preferivelmente25 aproximadamente 100- 1000 mg. Em um modalidade, a quantidadetotal é aproximadamente 225, 450, 675, ou 900 mg. Em uma mo-dalidade, a forma de dosagem unitária é uma cápsula compre-endendo 45, 90, 135, ou 180 pg de calcitriol.Os animais que podem ser tratados de acordo com apresente invenção incluem todos os animais que podem se be-neficiar da administração dos compostos da presente inven-ção. Tais animais incluem seres humanos, animais de estima-5 ção tal como cães e gatos, e os animais veterinários tal co-mo vacas, porcos, carneiros, cabras e similares.

Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas nãosão limitantes, dos métodos da presente invenção. Outras mo-dificações e adaptações adequadas da variedade de condições

10 e parâmetros normalmente encontrados no tratamento médico eciência farmacêutica e que são óbvios para aqueles versadosna técnica estão dentro do espirito e âmbito da invenção.

Exemplo 1

Preparação de Formulações Semi-Sólidas de Calci-

15 trio!

Cinco formulações semi-sólidas de calcitriol (SS1-SS5) foram preparadas contendo os ingredientes listados naTabela 1. A formulação final contém 0,208 mg de calcitriolpor grama de formulação semi-sólida.

20 Tabela 1: Composição de Formulação Semi-Sólida de

Calcitriol

Ingredientes SSl SS2 SS3 SS4 SS5Calcitriol 0,0208 0,0208 0,0208 0,0208 0,0208Migliol 812 80,0 0 65, 0 0 79, 0Captex 200 0 82, 0 0 60, 0 0Labrafaco CC 0 0 0 0 12, 0Vitamina E 20,0 18, 0 5,0 5,0 9,0<formula>formula see original document page 67</formula>

As quantidades apresentadas estão em gramas.

1. Preparação de Veículos

Quantidades de cem gramas das cinco formulaçõessemi-sólidas de calcitriol (SS1-SS5) listadas na Tabela 1foram preparadas como segue.

Os ingredientes listados, exceto o calcitriol, fo-ram combinados em um adequado recipiente de vidro e mistura-dos até tornarem-se homogêneos. Vitamina E TPGS e GELUCIRE44/14 foram aquecidos e homogeinizados a 60°C antes de pesare acrescentar à formulação.

2. Preparação de Formulações Ativas

Os veículos semi-sólidos foram aquecidos e homoge-inizados a < 60°C.

Sob luz indevida, 12 ± 1 mg de calcitriol foi pe-sado em separados vidro frascos com tampas de rosca, umfrasco para cada formulação. (Calcitriol é sensível à luz;luz indevida/luz vermelha deveriam ser usadas quando se tra-balha com calcitriol/formulações de calcitriol.) 0 peso exa-to foi registrado em 0,1 mg. As tampas foram então colocadasnos frascos assim que o calcitriol foi colocado nos frascos.Em seguida, a quantidade de cada veículo necessária paa le-var a concentração a 0,208 mg/g foi calculada usando a se-guintes fórmula:

Cw/0,208 = peso necessário de veiculo

Onde Cw = peso de calcitriol, em mg, e

0,208 = concentração final de calcitriol (mg/g).

Finalmente, a quantida adequada de cada veiculo

foi adicionada ao respectivo frasco contendo o calcitriol.As formulações foram aquecidas (< 60°C) enquanto foram mis-turadas para dissolver o calcitriol.Exemplo 2

Preparação De Formulações Adicionais

Seguindo o método do exemplo 1, doze diferentesformulações para calcitriol foram preparadas contendo os in-gredientes listados na Tabela 2.

Tabela 2: Formulações de Composição

<table>table see original document page 68</column></row><table>

As quantidades apresentadas são porcentagens.

Exemplo 3Formulações de Doses Unitárias EstáveisAs formulações de calcitriol foram preparadas pararender as composições na Tabela 3. A Vitamina E TPGS foi a-quecida a aproximadamente 500C e misturados na razão apro-priada com MIGLIOL 812. BHA e BHT foram adicionados a cadaformulação para atingir 0,35% p/p de cada nas preparaçõesfinais.

TABELA 3: Formulações de Calcitriol

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Após a preparação da formulação, as formulações 2-4 foram aquecidas a aproximadamente 50°C e misturadas comcalcitriol para produzir 0,1 pg de calcitriol/mg da formula-ção total. As formulações que contiveram calcitriol foramentão adicionadas (-250 pL) a um frasco volumétrico de 25 mLe água deionizada foi adicionada à marca de 25 mL. As solu-ções foram então vortexadas e a absorbância de cada formula-ção foi medida a 400 nm imediatamente após a mistura (inici-al) e até 10 min após a mistura. Como mostrado na Tabela 4,todas as três formulações produziram uma solução opalescentecom a mistura com água. A Formulação 4 pareceu formar umasuspensão estável com nenhuma mudança observável na absor-bância a 400 nm após 10 min.

TABELA 4: Absorção de formulações suspensas em á-gua

<table>table see original document page 70</column></row><table>

Para ainda avaliar as formulações de calcitriol,um estudo de solubilidade foi conduzido para avaliar a quan-tidade de calcitriol solúvel em cada formulação. As concen-trações de calcitriol de 0,1 a 0,6 pg de calcitriol/mg deformulação foram preparadas por aquecimento das formulaçõesa 50°C seguido por adição de uma massa apropriada de calci-triol. As formulações foram então deixadas resfriar à tempe-ratura ambiente e a presença de calcitriol não dissolvidofoi determinada por um microscópio de luz com e sem luz po-larizada. Para cada formulação, o calcitriol foi solúvel àmaior concentração testada, 0,6 pg de calcitriol/mg de for-mulação.

Uma dose de 45 yg de calcitriol está atualmentesendo usada em testes clínicos de fase 2 em seres human° Pa-ra desenvolver uma cápsula com esta dosagem cada formulaçãofoi preparada com 0,2 μg de calcitriol/mg de formulação e0,35% p/p tanto de BHA como de BHT. As misturas da formula-ção em grande escala foram preenchidas em cápsula de gelati-na dura de tamanho 3 a uma massa de 225 mg (45 μg de calci-triol). As cápsulas foram então analisadas para estabilidadea 5°C, 25°C/60% de umidade relativa (UR), 30°C/65% de UR, e40°C/75% de UR. A pontos de tempo apropriados, as amostrasde estabilidade foram analisadas para conteúdo de calcitriolintacto e dissolução das cápsulas. O conteúdo de calcitrioldas cápsulas foi determinado por dissolução de três cápsulas5 abertas em 5 mL de metanol e mantido a 5°C antes da análise.As amostras dissolvidas foram então analisadas por HPLC defase reversa. Uma coluna Phemonex Hypersil BDS C18 a 30°Cfoi usada com um gradiente de acetonitrila de 55% acetoni-trila em água a 95% acetonitrila a uma taxa de fluxo de 1,010 mL/min durante a eluição. Os picos foram detectados a 265 nme uma amostra de 25 yL foi injetada para cada passagem. Aárea de pico das amostras foi comparada a uma referência pa-drão para calcular o conteúdo de calcitriol como relatado naTabela 5. 0 teste de dissolução foi executado pela colocação15 de uma cápsula em cada um de seis recipientes de dissoluçãode baixo volume com 50 mL de água deionizada contendo 0,5%de dodecil sulfato de sódio. As amostras foram tomadas a 30,60 e 90 min após a mistura a 75 rpm e 37°C. 0 conteúdo decalcitriol das amostras foi determinado por injeção de 10020 yL de amostras em uma coluna Betasil Cl 8 operada a 1 mL/mincom a fase móvel de 50:40:10 acetonitrila:água: tetraidrofu-rano a 30°C (deteção de pico a 265 nm) . 0 valor médio dosresultados do teste dissolução a 90 min das seis cápsulasfoi registrado (Tabela 6).25 Os resultados de estabilidade química indicaram

que a diminuição do conteúdo de MIGLIOL 812 com um concomi-tante aumento no conteúdo de Vitamina E TPGS forneceu melhorrecuperação de calcitriol intacto como observado na Tabela5. A formulação 4 (50:50 MIGLIOL 812/Vitamina E TPGS) foi aformulação mais quimicamente estável com apenas diminuiçõesmenores na recuperação de calcitriol intacto após 3 meses a25°C/60% de UR, permitindo armazenamento a temperatura ambi-ente.

TABELA 5: Estabilidade química de formulação decalcitriol em cápsula de gelatina dura (225 mg de massa to-tal preenchida por cápsula, 45 pg de calcitriol)

<table>table see original document page 72</column></row><table>

a. Os resultados do ensaio indicam o % de calci-triol relativo ao valor esperado baseado com conteúdo de 45pg por cápsula. Os valores incluem o pré-calcitriol, que éum isômero ativo de calcitriol.<table>table see original document page 73</column></row><table>

a. A dissolução de cápsulas foi executada comodescrito e o % de calcitriol é calculadp com base no conteú-do padrão e o esperado de 45 pg de calcitriol por cápsula. 0isômero ativo, pré-calcitriol, não é incluído no cálculo de% de calcitriol dissolvido. Os valores relatados são da a-mostra a 90 min.

A estabilidade física das formulações foi medidapelo comportamento de dissolução das cápsulas após armazena-mento a cada condição de estabilidade. Como com a estabili-dade química, a diminuião do conteúdo de MIGLIOL 812 e au-mento do conteúdo de Vitamina E TPGS aumento as dissoluçãopropriedades da formulação (Tabela 6). A formulação 4 (50:50MIGLIOL 812/Vitamina E TPGS) teve as melhores propriedadesde dissolução com estabilidade adequada para armazenamento atemperatura ambiente.Exemplo 4

Teste Clínico de Fase II

Duzentos e cinqüenta pacientes com câncer de prós-tata androgênio independente foram inscritos em um teste deplacebo aleatório controlado em 48 centros nos Estados Uni-dos e Canadá. Todos os pacientes no estudo receberam trata-mento de quimioterapia semanalmente com Taxotere®, um fárma-co na classe taxóide de agentes quimioterápicos. Taxotere® éaprovado para uso em câncer de próstata e alguns outros ti-pos de câncer. A dexametasona oral foi também dada ao longocom o Taxotere® para minimizar certos efeitos colaterais(reações alérgicas e retenção de fluidos) associados com Ta-xotere®.

Além de Taxotere® e dexametasona, metade dos paci-entes foi aleatoriamente tratada com calcitriol e a outrametade recebeu o placebo. Calcitriol foi administrado comotrês cápsulas de 15 μg cada uma vez por semana nos dias an-tes de quimioterapia, estudos anteriores em mais de 90 paci-entes de câncer sugeriu que a dosagem semanal permite que ospacientes recebam altas doses de calcitriol enquanto minimi-zam o efeito colateral de alta concentração de c'álcio san-güíneo (hipercalcemia) . A mesma dose de Taxotere® de 36mg/m2 área de superfície corporal foi administrada a pacien-tes recebendo Taxotere® e placebo ou Taxotere® em combinaçãocom calcitriol. Os fármacos foram administrados por três se-manas além do ciclo de quatro semanas, com calcitriol sendoadministrado nos dias 1, 7, e 21 e Taxotere® sendo adminis-trado nos dias 2, 8, e 22.Os pacientes recebendo Taxotere® e calcitriol porHDPA experimentaram menos distúrbios GIs (como definido naTabela 7). Os resultados do teste são mostrado na Tabela 8.Cento e dezoito dos 125 pacientes sob Taxotere® e placeboexperimentaram um ou mais eventos adversos envolvendo umdistúrbio gastrintestinal como comparado a 107 de 125 paci-entes recebendo Taxotere® e calcitriol (p < 0,02). Em 19 de125 pacientes recebendo Taxotere® e placebo estes eventosforam grau 3 ou 4 como comparada a 16 de 125 pacientes rece-bendo Taxotere® e calcitriol. De forma mais importante, 12de 125 pacientes no grupo de Taxotere® e de placebo têm umevento adverso (precisando de hospitalização) como comparadoa 3 de 125 pacientes no braço de Taxotere® e calcitriol (p <0,017). A hospitalização em decorrência da desidratação foimais comum naqueles pacientes recebendo Taxotere® e placebo.

TABELA 7: Eventos gastrintestinais definidos como"distúrbio GIs" para análise

<table>table see original document page 75</column></row><table>Dispepsia VômitoDesconforto epigástrico Desconforto estomacalEructação EstomatiteAnormalidade fecal NOS Ulceração da línguaIncontinência fecal Vômito NOSFlatulência

TABELA 8: Análise de segurança - eventos GI era to-dos os eventos adversos

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Tendo agora completamente descrito a invenção, se-rá entendido por aqueles versados na técnica que a mesma po-de ser executada dentro da ampla e equivalente variação decondições, formulações e outros parâmetros sem afetar o âm-bito da invenção ou qualquer modalidade dos mesmos. Todas aspatentes, pedidos de patentes e publicações citados aqui sãocompletamente incorporados por referência aqui em sua inte-gridade.

Claims

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficazde composto ativo de vitamina D ou um mimético do mesmoCARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para prevenir, tratar ou aliviar um distúrbiogastrintestinal (GI) ou de bexiga em um paciente recebendoum ou mais agentes quimioterapêuticos e/ou um ou maistratamentos de radiação.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio GI ou debexiga é induzido por ou associado com quimioterapia ouradioterapia.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio é um oumais dentre náusea, vômito, diarréia, sangramento GI,esofagite, estomatite, xerostomia, mucosite, pancreatite,colite, proctite, fibrose, constipação, cãibra abdominal,dor abdominal, desidratação, má-absorção, anorexia, e perdacorporal.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio é um oumais dentre mucosite na bexiga, cistite, cistitehemorrágica, disúria, retenção urinária, hematúria, e dor debexiga.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado poradministração de pulsos em alta dose (HDPA) , onde cada doseem pulso é uma quantidade suficiente para ter um efeitoterapêutico.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é calcitriol.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é vitamina D3 25-OH.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado como umaforma de dosagem unitária compreendendo aproximadamente 50%de MIGLIOL 812 e aproximadamente 50% de succinato detocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS) .

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária ainda compreende pelo menos um aditivo selecionadoa partir do grupo consistindo em um antioxidante, um tampão,um agente anti-espumante, a lubrificante, um conservante, umagente quelante, um viscomodulador, um tonicificante, umaromatizante, um corante, um odorizador, um opacificante, umagente de suspensão, um ligante, um preenchedor, umplastificante, um agente espessante, um lubrificante, emisturas dos mesmos.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que um dos referidos aditivos éum antioxidante.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido antioxidante éselecionado a partir do grupo consistindo em hidroxianisolbutilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ou ambos.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende BHA e BHT.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 50% de MIGLIOL 812,aproximadamente 50% de vitamina E TPGS, aproximadamente- 0,05% a aproximadamente 0,35% de B HA, e aproximadamente- 0,05% a aproximadamente 0,35% BHT.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 50% de MIGLIOL 812,aproximadamente 50% de vitamina E TPGS, aproximadamente- 0,35% de BHA, e aproximadamente 0,10% de BHT.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária é uma cápsula.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida cápsula é umacápsula de gelatina.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que o volume total deingredientes na referida cápsula é 10-1000 yL.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 10 pg a aproximadamente-75 µg de calcitriol.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 45 yg de calcitriol.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 45 pg de calcitriol,aproximadamente 50% de MIGLIOL 812, aproximadamente 50% devitamina E TPGS, BHA, e BHT.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida forma de dosagemunitária compreende aproximadamente 45 pg de calcitriol,aproximadamente 50% de MIGLIOL 812, aproximadamente 50% devitamina E TPGS, aproximadamente 0,35% de BHA, eaproximadamente 0,10% de BHT.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado não maisfreqüentemente do que uma vez em três dias.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado não maisfreqüentemente do que uma vez em sete dias.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado não maisfreqüentemente do que uma vez em dez dias.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto ativo devitamina D ou um mimético do mesmo é administrado não maisfreqüentemente do que uma vez em três semanas.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente éacometido de um ou mais cânceres selecionados a partir dogrupo consistindo em câncer cerebral, câncer de mama,cânceres gastrintestinais compreendendo de cólon, coloretal,de esôfago, gástrico, hepatocelular, pancreático e cânceresretais, cânceres genitourinários compreendendo cânceres debexiga, próstata, célula renal e testicular, cânceresginecológicos compreendendo cânceres cervical, endometrial,ovariano e uterino, câncer de cabeça e pescoço, leucemiascompreendendo leucemias Iinfoblástica aguda, mielógenaaguda, promielocitica aguda, linfocitica crônica, mielógenacrônica e célula capilar, cânceres pulmonares de célulaspequenas e não pequenas, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin,melanoma, mieloma múltiplo e sarcoma.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido um ou mais agentesquimioterápicos são selecionados a partir do grupoconsistindo em abarelix, aldesleucina, alemtuzumab,alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina,anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase, BCG live,bevaceizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano,calusterona, camptotecina, capecitabina, carboplatina,carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucil, cinacalcet,cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina,dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa,daunorubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel,doxorubicina, dromostanolone, solução B de Elliot,epirubicina, alfa epoetina, estramustina, etoposideo,exemestane, filgrastim, floxuridina, fludarabina,fluoruracil, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumabozogamicina, gefitinib, goserelina, hidroxiuréia,ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, imatinib,interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, irinotecan,letrozol, leucovorina, levamisol, lomustina, mecloretamina,megestrol, melfalan, mercaptopurine, mesna, metotrexate,metoxsaleno, metilprednisolone, mitomicina C, mitotano,mitoxantrona, nandrolona, nofetumomab, oblimersen,oprelvekina, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato,pegademase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed,pentostatina, pipobroman, plicamicina, polifeprosan,porfimer, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximab,sargramostim, estreptozocina, talco, tamoxifeno, tarceva,temozolomida, teniposida, testolactona, tioguanina, tiotepa,topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoina,uracil mostarda, valrubicina, vinblastina, vincristina,vinorelbina, e zoledronato.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que os referidos tratamentos deradiação são selecionados a partir do grupo consistindo embraquiterapia, terapia de radionuclideo, radioterapia deraio externo, termoterapia (terapia de crioblação, terapiahipertérmica), radiocirurgia, radioterapia de partículascarregadas, radioterapia de neutrons, e terapiafotodinâmica.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda aadministração de um ou mais agentes terapêuticos usados paraa prevenção, tratamento, ou alívio de distúrbios GI ou debexiga.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido um ou mais agentesterapêuticos são selecionados a partir de agentes anti-inflamatórios, antibióticos, agentes anti-eméticos, agentesanti-apoptóticos, agentes anti-anoréxicos, ou agentes anti-hemorrágicos GI.