BRPI0616393A2 - compostos heterocìclicos fundidos úteis como moduladores de quinase, composição farmacêutica e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS HETEROCìCLICOS FUNDIDOS úTEIS COMO MODULADORES DE QUINASE, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos tendo a Fórmula (I), e enantiómeros, e diastereómeros, sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, que são úteis como mouladores de quinase, incluindo modulação de MK2, em que um de E e F é um átomo de nitrogênio e o outro de E e F é um átomo de carbono, Z é N ou CR~ 3~, e R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, X e I são como definidos aqui.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS HETEROCÍCLICOS FUNDIDOS ÚTEIS COMO MODULADORES DEQUINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DOS MESMOS".
Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob Título 35 §119(e) de Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/719.519 depositadoem 22 de setembro de 2005, o conteúdo do qual é incorporado aqui por re-ferência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos fundi-dos úteis como moduladores de quinase, incluindo a modulação de MAP-KAP quinase-2 (MK2). A invenção também é relativa às composições far-macêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invençãoque são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação dequinase e métodos de inibição da atividade de quinases, incluindo MK2, emum mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um grande número de citocinas participa na resposta inflamató-ria, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. A surperprodução de citocinas tal co-mo IL-1 e TNF-α está implicada em uma ampla de doenças, incluindo doen-ça inflamatória do intestino, artrite reumatoide, psoríase, esclerose múltipla,choque endotóxico, osteoporose, doença de Alzheimer, e insulficiência car-díaca congestiva. Veja, por exemplo, Henry e outros, Drugs Fut., Vol. 24(1999), nas páginas. 1345-1354; e Salituro e outros, Curr. Med. Chem., Vol.6 (1999), nas páginas. 807-823. Evidência em pacientes humanos indicaque os antagonistas de proteína de citocinas são eficazes no tratamento dedoenças inflamatórias crônicas, tal como, por exemplo, anticorpo monoclo-nal para TNF-α (EnbreI) (veja Rankin e outros, Br. J. Rheumatol., Vol 34(1995), nas páginas. 334-342), e proteína de fusão de receptor-Fc de TNF-αsolúvel (Etanercept) (veja Moreland e outros, Ann. Intern. Med., Vol.130(1999), nas páginas. 478-486).
A biossíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de célula emresposta a um estímulo externo, tal como, por exemplo, um mitógeno, umorganismo infeccioso, ou trauma. Importantes mediatodores de produção deTNF-α são as proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAP)1 incluindop38 quinase (p38). A ativação de p38 requer fosforilação dual uma MAPquinase a montante (MKK3 e MKK6) em treonina e tirosina dentro de ummotivo Thr-Gly-Tyr característico de p38 isozimas. A p38 quinase é umaquinase a montante de proteína quinase-2 ativada por proteína quinase ati-vada por mitógeno (MAPKAP K2 ou MK2). Veja Freshney e outros, Cell, Vol.78 (1994), nas páginas. 1039-1049.
MK2 é uma proteína que parece ser predominantemente regula-da por p38 em células. De fato, MK2 foi o primeiro substrato de p38a a seridentificado, e a fosforilação in vitro de MK2 por p38a é requerida para a ati-vação de MK2. MK2, sucessivamente, fosforila os substratos incluindo, po-rém não limitado a, proteína de choque térmico 27 (HSP27), proteína espe-cífica de linfócito 1 (LAP-1), proteína-1 específica de leucócito (LSP-1), 5-lipoxigenase (5-LO), proteína de ligação de elemento de resposta de cAMP(CREB), ATF1, fator de resposta de soro (SRF), tirosina hidroxilase, e maisimportantemente, proteínas de ligação de elemento rico em adenosina euridina (ARE). Proteína de ligação de ARE regulam a estabilidade de mRNAde mediadores inflamatórios tais como TNFa e COX-2.
Mutações direcionadas foram introduzidas no gene de camun-dongo MK2 que resultou na geração de camundongos deficientes de MK2.Veja Kotlyarov e outros, Nat. Cell Biol., Vol. 1 (1999), nas páginas. 94-97.Estes camundongos deficientes de MK2 exibiram resistência ao estresseaumentada para choque endotóxico induzido por LPS e tiveram uma melhortaxa de sobrevivência em comparação aos camundongos que retiveram ogene MK2. Veja id. Esplenócitos isolados destes camundongos desafiadoscom LPS tiveram níveis reduzidos de TNFa, IL-1 β, IL-6 e IFNy. Veja id. Maisrecentemente, Lehner e outro reportaram que os camundongos deficientesde MK2 mostraram suscetibilidade aumentada à infecção Listeria moocyto-genes e concluíram que MK2 teve um papel essencial em defesa de hospe-deiro contra bactéria intracelular, possivelmente por meio da regulação deTNFa e IFNy, duas citocinas requeridas para a ativação de mecanismos e-fectores antibacterianos. Veja Lehner e outros, J. Immunol., Vol. 168 (2002),nas páginas. 4667-4673. Além disso, visto que MK2 é localizada imediata-mente a jusante de p38 na trilha de sinalização de p38, é reconhecido queMK2 pode agir como um ponto focai para modular mais seletivamente a tri-lha inflamatória, desse modo reduzindo a possibilidade de efeitos colateraisindesejados.
Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina foram descritos noW02004076458(A1) e descritos como tendo atividade de inibição de quina-se.
Novos compostos e métodos de modulação da atividade de qui-nases, incluindo MK2, seriam desejáveis no tratamento de doenças e distúr-bios que são mediadas por citocinas, tal como TNFa. Seria ainda mais de-sejável fornecer inibidores de MK2 que têm potência melhorada e esfeitoscolaterais indesejáveis reduzidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos úteis no tratamento dedoença inflamatória ou imune tendo a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes,
em que:
um de E ou F for N, e o outro de E ou F for C;
X seja NR4R5;
Z é N ou CR3, contanto que se E for N então Z seja N;Y é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alqueni-la substituída, alquinila, alquinila substituída, halogênio, nitro, ciano, SR8,S(O)pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(=0)R8, 0-C(=0)R8, C(=0)NR8R9, cicloalqui-la, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclo, arila, e heteroarila, contanto quese Y for hidrogênio então R4 seja fenila substituída com um grupo carboxa-mido;
Ri e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, al-quila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substitu-ida, halogênio, nitro, ciano, SRi0l OR10, NR10Rn, NRi0C(=O)Rn, CO2Rio,C(=O)Ri0, -0-C(=0)Rio, C(=O)NR10Rn, cicloalquila, heterociclo, arila, e he-teroarila; ou (ii) Ri é tomado juntamente com R2 e os átomos de anel aosquais eles são ligados para formar uma cicloalquila, arila, heteroarila, ou ci-clo-heteroalquila de 5, 6, ou 7 membros;R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, al-quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano,SR13, OR13, NR13Rh, NR13C(=0)R14, CO2R13, C(=0)R13, -0-C(=0)R13, -C(=0)NR13R-i4, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;R4, R5, R6, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, OR15, SR15, C(=0)R15, CO2R15, C(=0)NR15R16, C(W)OR16, S(O)pR17,SO2NR15R16i cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; ou (ii) R4 é tomadojuntamente com R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligadose/ou R6 é tomado juntamente com R7 e o átomo de nitrogênio ao qual elessão ambos ligados para formar uma heteroarila ou heterociclo;
Re, R9, R10, R11, R13, R14l R15l e R16 em cada ocorrência são independente-mente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila,alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, hete-roarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, R6 é tomado juntamente com Rg, e/ou R1O é tomado junta-mente com R11, e/ou R13 é tomado juntamente com R14, e/ou R15 é tomadojuntamente com R16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;R12i R17, e R16 em cada ocorrência são independentemente selecionados dealquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;W em cada ocorrência é O, S, N, CN, ou NH; eρ é 1 ou 2,com as seguintes condições:
(1) se E for C, F for Ν, Z for CR3, e X for NH(Me)1 NH(Me)2,NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y seja diferente de hidrogênioou halogênio; e
(2) se E for N1 F seja C, Z é N, e Y seja NR6R7;
(a) então X é diferente de NH(Ci-4alquila), N(Ci-4alquila)2, NH(C1-4alquenila), NH(-CH2-furila), NHNH2, NH(CmetoxiaIquiIeno), e NHAc;
(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) piridila) ouNH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y seja diferente de
<formula>formula see original document page 6</formula>
, NH(piperidina substituída), ou NH(-CH2-piridina);
(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente deNH(ciclopentila);
(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3KpiridiIa)1 então Y
<formula>formula see original document page 6</formula>
seja diferente de H ; ou
(e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente de
A presente invenção também está direcionada a composiçõesfarmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas à modulação dequinase, incluindo modulação (especialmente inibição) de MK2, compreen-dendo compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tam-bém refere-se a métodos de tratamento de doenças associadas com themodulação de quinase, incluindo a modulação de MK2, compreendendoadministrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As seguintes definições de termos usados nesta especificação ereinvindicações anexadas. A definição inicial fornecida para um grupo outermo aqui aplica-se àquele grupo ou termo por todo o relatório descritivo ereivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos quede outro modo indicado.
O termo "alquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeialinear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8átomos de carbono. Grupos alquila inferior, isto é, grupos alquila de 1 a 4átomos de carbono, são mais preferidos. Quando os números apareceremem um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especifici-dade o número de átomos de carbono que um particular grupo pode conter.Por exemplo, "C1^alquila" refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ra-mificada com um a seis átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, e assim por diante. O subscrito "0" re-fere-se a uma ligação. Desse modo, o termo hidróxi(C0_2)alquila ou (C0.2)hidroxialquila inclui hidróxi, hidroximetila e hidroxietila.
O termo "alquila substituída" refere-se a um grupo alquila comodefinido abaixo tendo um, dois, três substituintes selecionados do grupo consistindo em halo (por exemplo, trifluorometila), alquenila, alquenila subs-tituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=0), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3\ -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRbl -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -OC(O)Ra, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, Ci=OKC1.4alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -CO2(Ci^aIquiIeno)NRaRb,NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRaíC^alquilenoJCOzRt,, =N-OH, =N-0-alquila,arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra e Rb são selecio-nados de hidrogênio, alquila, alquenila, CO2H, C02(alquila), C3.7cicloalquila,fenila, benzila, feniletila, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros,ou uma heteroarila de cinco a seis membros, ou quando ligados aos aomesmo átomo de nitrogênio podem unir-se para formar uma heterociclo ouheteroarila, e Rc é selecionado dos mesmos grupos como Ra e Rb porémnão é hidrogênio. Cada grupo Ra e Rb quando diferentes de hidrogênio, ecada grupo Rc opcionalmente tem até três outros substituintes ligados emqualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível de Ra, Rb, e/ou Rc, o(s)referido(s) substituinte(s) sendo selecionado(s) do grupo consistindo em (Ci.6)alquila, (C2.6)alquenila, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, =O (como a valênciapermite), CF3, CKC^alquila), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C1.6alquila), CO2H1C02(Ci-6alquila), NHC02(C1.6alquila), -SÍC^alquila), -NH2, NH(C1^aIquiIa),N(Ci^aIquiI)2, N(CH3)3+, SO^Cvealquila), C(=0)(C1-4alquileno)NH2,C(=0)(Ci-4alquileno)NH(alquila), C(=0)(Ci.4alquileno)N(Ci.4alquil)2l C3.7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, fenilóxi, benzilóxi, naftila, um heteroci-cio ou cicloalquila de quatro a sete membros, ou uma heteroarila de cinco deseis membros . Quando uma alquila substituída for substituída com um gru-po arila (incluindo, por exemplo, fenila e naftila), heterociclo, cicloalquila, ouheteroarila, os referidos sistemas em anéis são como definidos abaixo edesse modo, ter zero, um, dois, ou três substituintes, também como defini-dos abaixo.
Alguém versado na técnica entenderá que, quando a designa-ção "CO2" for usada aqui, destina-se a referir-se ao grupo —c—o—.
Quando o termo "alquila" for usado juntamente com outro grupo,tal como em "arilalquila", esta conjunção define com mais especificidadepelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por e-xemplo, "arilalquila" refere-se ao grupo alquila substituída como definido a-baixo em que pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzi-la. Desse modo, o termo aril(Co-4)alquila inclui uma alquila substituída inferiortendo pelo menos uma substituinte de arila e também inclui uma arila dire-tamente ligada a outro grupo,isto é, aril(Co)alquila.
O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarbonetos de ca-deia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menosuma ligação dupla. Grupos alquenila de 2 a 6 átomos de carbono e tendouma ligação dupla são mais preferidos.
O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeialinear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma Ii-gação tripla. Grupos alquinila de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma liga-ção tripla são mais preferidos.
O termo "alquileno" refere-se a grupos hidrocarbonetos bivalen-tes de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferi-velmente 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, (-CH2-Jn, em que η é 1a12, preferivelmente 1-8. Grupos alquileno inferior, isto é, grupos alquileno de1 a 4 átomos de carbono, são mais preferidos. Os termos "alquenileno" e"alquinileno" refere-se a radicais bivalentes de grupos alquenila e alquinila,respectivamente, como definido acima.
Quando a referência é feita a um grupo alquenila substituída,alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, estes grupos são substituí-dos com um a três substituintes como definido abaixo para grupos alquilasubstituída.
O termo "heteroalquileno" é usado aqui para referir-se a gruposhidrocarbonetos bivalentes saturados e insaturados de cadeia linear ou ra-mificada tendo 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 átomos decarbono, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia linear são substi-tuídos por heteroátomo(s) selecionado(s) de -O-, -S-, -S(=0)-, -SO2-,-NH-, e -NHSO2-. Desse modo, o termo "heteroalquileno" inclui gruposalcóxi, tialquila, e aminoalquila, como definido abaixo, bem como grupos al-quileno e alquenileno tendo uma combinação de heteroátomos na cadeia dealquila. Como uma ilustração, um "heteroalquileno" aqui a seguir pode com-preender grupos tal como-S-(CH2)i-5NH-CH2-, -0-(CH2)i.5S(=0)-CH2-, -NHSO2-CH2-, -CH2-NH-, eassim por diante. Preferivelmente, um heteroalquileno não tem dois átomosadjacentes simultaneamente selecionados de -O- e -S-. Quando um subs-crito for usado com o termo heteroalquileno, por exemplo, como em C2.3heteroalquileno, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono nogrupo em adição aos heteroátomos. Desse modo, por exemplo, um Ci-2heteroalquileno pode incluir grupos tais como -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-O-CH2 e assimpor diante.O termo "heteroalquileno substituído" refere-se a um grupo hete-roalquileno como definido abaixo em que pelo menos um dos átomos nitro-gênio ou carbono em uma cadeia de heteroalquileno é ligado a (ou substitu-ído com) um grupo diferente de hidrogênio. Átomos de carbono na cadeiade heteroalquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado da-queles mencionados acima para grupos alquila substituída, ou com um outrogrupo alquila ou alquila substituída. Átomos de nitrogênio da cadeia hetero-alquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado de alquila, al-quenila, alquinila, ciano, ou ArQ-A2-Rh, em que A1 é uma ligação, Ci-2alquileno, ou C2-3alquenileno; Q é uma ligação, -C(=0)-,-C(=0)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2-, ou - NRdCO2-; A2 é umaligação, C1-3alquileno, C2-3alquenileno, -C1-4alquileno-NRd-, -C1-4alquileno-NRdC(=0)-, -C1-4alquileno-S-, -C1-4alquileno-S02-, ou -C1-4alquileno-0-, emque os referidos grupos A2 alquileno são ramificados ou de cadeia linear eopcionalmente substituídos como definido aqui para alquileno substituído; Rhé hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ari-la, heteroarila, heterociclo, ou cicloalquila; e Rd é selecionado de hidrogênio,alquila, e alquila substituída, como definido aqui, contanto que, entretanto,para um heteroalquileno substituído Rh não seja hidrogênio quando Ai, QeA2 são cada um ligações. Quando Rh é arila, heteroarila, cicloalquila, ou he-terociclo, estes anéis são, por sua vez, opcionalmente substituídos com uma três grupos como definido abaixo nas definições para estes termos.
O termo "alcóxi" refere-se a um átomo de oxigênio substituídopor alquila ou alquila substituída, como definido aqui. Por exemplo, o termo"alcóxi" ou inclui o grupo -O-C1-6alquila.
O termo "alquiltio" refere-se a um átomo de enxofre que é subs-tituído por um grupo alquila ou alquila substituída como definido aqui. Porexemplo, o termo "tialquila" inclui o grupo -S-C1-6alquila, e assim por diante.
O termo "alquilamino" refere-se a um grupo amino susbstituídocom um grupo alquila ou alquila substituída como definido acima. Por exem-plo, o termo "alquilamino" inclui o grupo -NR-C1-12alquila. (em que R é prefe-rivelmente hidrogênio, porém pode incluir alquila ou alquila substituída comodefinido acima).
Quando um subscrito for usado com referência a um alcóxi, tial-quila ou aminoalquila, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbo-no que o grupo pode conter em adição aos heteroátomos. Desse modo, porexemplo, C1^aminoalquila monovalente inclui os grupos -CH2-N(CH3)2, e -
(CH2)2-NH2. Uma aminoalquila inferior compreende uma aminoalquila tendoum a quatro átomos de carbono. O termo (C-i-4alquil)o-2amino inclui os gru-pos NH2, -NH(Ci.4alquila), e -N(Ci-4alquil)2. "Amino" refere-se ao grupo NH2.Um "amino substituído" refere-se a um grupo amino substituído como des-crito acima para o átomo de nitrogênio de uma cadeia de heteroalquileno einclui, por exemplo, os termos alquilamino e acilamino (-NRdC(O)Re).
Os grupos alcóxi, tialquila, ou aminoalquila podem ser monova-Ientes ou bivalentes. Por "monovalente" entende-se que o grupo tem umavalência (isto é, capacidade de combinar-se com outro grupo), de um, e por"bivalente" entende-se que o grupo tem uma valência de dois. Desse modo,por exemplo, um alcóxi monovalente inclui grupos tal como-O-C^alquila, enquanto um alcóxi bivalente inclui grupos tal como -O-C1.12alquileno-.
Deve-se entender que as seleções para todos os grupos, inclu-indo por exemplos, alcóxi, tialquila, e aminoalquila, serão feitas por alguémversado na técnica para fornecer compostos estáveis. Desse modo, por e-xemplo, em compostos de Fórmula (I), quando G é ligado a um átomo denitrogênio (N*) de anel A e é selecionado de um grupo alcóxi ou alquitio, osgrupos alcóxi e alquitio terão pelo menos um átomo de carbono ligado dire-25 tamente ao anel A (em N*), com os átomos de oxigênio ou enxofre sendopelo menos um átomo de distância do referido átomo de nitrogênio.
O termo "carbonila" refere-se a um grupo carbonila bivalente-C(=0)-. Quando o termo "carbonila" é usado juntamente com outro grupo,tal como em "heterociclocarbonila", esta conjunção define com mais especi-ficidade pelo menos um dos substituintes que a carbonila substituída conte-rá. Por exemplo, "heterociclocarbonila" refere-se a um grupo carbonila comodefinido abaixo em que pelo menos um dos substituintes é um heterociclo,tal como morfolinila.
O termo "acila" refere-se a um grupo carbonila ligado a um radi-cal orgânico, mais particularmente, o grupo C(=0)Re. O grupo Re pode serselecionado de alquila, alquenila, alquinila, aminoalquila, alquila substituída(isto é, alquileno substituído), alquenila substituída, substituídos alquinila,cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, como definido aqui. Quando Reé arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo, estes anéis são, por sua vez,opcionalmente substituídos com um a três grupos como definido abaixo nasdefinições para estes termos.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo carbóxi(—c—o—ou-o-c—) ligado a um radical orgânico (CO2Re). bem como osgrupos bivalentes -CO2-, -CO2Re- que são ligados a radicais orgânicos emcompostos de Fórmula (I), em que Re é como definido abaixo para acila. Oradical orgânico ao qual o grupo carbóxi é ligado pode ser monovalente (porexemplo, -C02-alquila ou -0C(=0)alquila), ou bivalente (por exemplo, -CO2-alquileno, -0C(=0)alquilen0, etc.) Consequentemente, em compostos deFórmula (I), quando é mencionado que G pode ser "alcoxicarbonile," estedestina-se abranger uma seleção para G de -CO2- e também os grupos-CO2Re- ou -ReCO2-, em que neste caso, o grupo Re será selecionado degrupos bivalentes, por exemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoal-quila bivalente, alquileno substituído, alquenileno substituído, ou alquinilenosubstituído.
O termo "carboxamida","carboxamidila", ou "carboxamido" refe-re-se ao grupo -NRdC(=0)Re, em que os grupos Rd e Re são definidos comomencionado acima nas definições para heteroalquila, alcoxicarbonila e acila.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Por exemplo, o grupo é um grupo carboxamido em que Re é umheterociclo substituído de acordo com as definições aqui.O termo "amida","amidila", ou "amido" refere-se ao grupo -C(=0)NRaRb, em que os grupos Ra e Rb são definidos como mencionadoacima na definição para grupos alquila substituída.
O termo "uréia" refere-se ao grupo -NRdC(=0)NRaRb, em que osgrupos Ra, Rb, e Rd são definidos como mencionado acima na definição pa-ra grupos alquila substituída. Adicionalmente, o grupo uréia pode ser biva-lente, em cujo caso um dos grupos Ra e Rb serão uma ligação. Desse modo,em compostos de Fórmula (I), quando é estabelecido que G pode ser uréia,pode significar que G é um grupo -NRd(C(=0)NRa- onde apropriado.
O termo "sulfonila" refere-se a um grupo sulfóxido ligado a umradical orgânico em compostos de Fórmula (I), mais particularmente, aogrupo monovalente -S(O)2-Re. Adicionalmente, o grupo sulfonila pode serbivalente, em cujo caso Re é uma ligação. Consequentemente, em compos-tos de Fórmula (I), quando é mencionado que G pode ser "sulfonila," podesignificar que G é um grupo -S(O) onde apropriado. O grupo Re é selecio-nado daqueles mencionados acima para grupos acila e alcoxicarbonila, coma exceção de que Re não seja hidrogênio.
Os termos "sulfonamida", "sulfonamidila", ou "sulfonamido" refe-re-se ao grupo -S(O)2NRaRbl em que Ra e Rb são como definidos abaixo pa-ra grupos alquila substituída.
O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto total-mente saturados e parcialmente insaturados (e, portanto, inclui anéis de hi-drocarboneto também conhecidos como "anéis de cicloalquenila") de 3 a 9,preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui taisanéis tendo zero, um, dois, três substituintes selecionados do grupo consis-tindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída,alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=0), ORa, SRa,(=S), -NRaRb, -N(alquila)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(Ci.4alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -CO2(Ci^aIquiIeno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1^aIquiIeno)CO2Rb, =N-OH, =N-0-alquila,arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são comodefinidos abaixo para grupos alquila substituída, e são também, por sua vezopcionalmente substituídos como mencionado acima na definição para gru-pos alquila substituída. O termo "cicloalquila" também inclui tais anéis tendoum segundo anel fundido a eles (por exemplo, incluindo anéis benzo, hete-rociclo, ou heteroarila) ou tendo uma ligação de carbono-carbono de 3 a 4átomos de carbono. Quando uma cicloalquila é substituída com um outroanel (ou tem um segundo anel fundido a eles), o referido anel, por sua vez éopcionalmente substituído com um a dois de (Ci.4)alquila, (C2.4)alquenila,(C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, 0(Ci.4alquila), OCF3,C(=0)H, C(=0)(Ci-4alquila), CO2H, CO2(Ci^aIquiIa)1 NHCO^C^alquila), -S(C-MaIquiIa)1 -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiI)2l N(C1^aIquiI)S+, S02(Ci-4alquila), C(=0)(C1.4alquileno)NH2l C^OXCMalquilenoJNHÍalquila),C(=0)(C1.4alquileno)N(C1.4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída comquaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o refe-rido outro anel for cicloalquila ou heterociclo ele é adicionalmente opcional-mente substituído com =O (oxo).
cloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo-octila, etc., bem como os seguintes sistemas de anel,e os semelhantes, que podem opcionalmente ser substituídos em quaisquerátomos disponíveis do(s) anel(is). Grupos cicloalquila preferidos incluem ci-
Consequentemente, em compostos de Fórmula (I), o termo "ci-clopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, e
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, flúor eiodo.
O termo "haloalquila" significa uma alquila substituída tendo umou mais substituintes halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mono, bi, e tri-fluorometila.
O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi tendo um ou maissubstituintes halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui OCF3.
O termo "arila" refere-se uma fenila, bifenila, fluorenila, 1-naftilae 2-naftila. O termo "arila" inclui tais anéis tendo zero, um, dois, ou trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluorometi-la, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), SO3H, -NRaRbl -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(C1.4alquileno)NRaRb,C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(C1.4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(Ci-4alquileno)C02Rb, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, emque Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo para grupos alquila substituída, esão também por sua vez opcionalmente substituídos como mencionado a-cima. Adicionalmente, dois substituintes ligados a um grupo arila, particu-larmente um fenila, podem unir-se para formar um outro anel tal como umanel fundido ou espiro, por exemplo, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou heteroci-clo fundido ou heteroarila. Quando uma arila é susbstituída com um outroanel (ou tem um segundo anel fundido a ele), o referido anel por sua vez éopcionalmente substituídos com um a dois de (Ci_4)alquila, (C2-^alquenila,(C2.4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, 0(C-i_4alquila), OCF3,C(=0)H, C(=0)(Ci-4alquila), CO2H, C02(Ci.4alquila), NHCO^C^alquila), -S(C1^aIquiIa), -NH2, NH(Ci.4alquila), N(Ci.4alquil)2, N(C1^aIquiI)S+, S02(Ci.4alquila), C^OXC^alquilenoJNH;?, CÍOXC^alquilenoJNHÍalquila),C(=0)(Ci.4alquileno)N(Ci-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída comquaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o refe-rido outro anel for cicloalquila ou heterociclo é adicionalmente opcionalmen-te substituídos com =O (oxo).
Desse modo, exemplos de grupos arila incluem:
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
(fluorenila) e os semelhantes, que podem opcionalmente ser substituídosem qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Um grupo arila pre-ferida é fenila opcionalmente substituída.
Os termos "heterocicloalquila", "heterociclo" ou "heterocíclico"podem ser usados alternadamente e refere-se a grupos monocíclicos de 3 a7 membros substituídos e não-substituídos não aromáticos, grupos bicíclicosde 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelomenos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou Ν), o referi-do heteroátomo contendo anel preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroáto-mos selecionado de O, S, e N. Cada anel um tal grupo contendo a heteroá-tomo podem conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um aquatro átomos de nitrogênio contando que o número total de heteroátomosem cada anel é quatro ou menos, e também contando que o anel contenhapelo menos um átomo de carbono. Os átomos nitrogênio e enxofre podemopcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmen-te ser quartenizados. Os anéis fundidos completando os bicíclicos e tricícli-cos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, par-cialmente saturados, ou insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligadoem qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O anel heterociclopode conter zero, um, dois, ou três substituintes selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substitu-ída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=0), ORa,SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(Ci^alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(C1.4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(Ci.4alquileno)C02Rb, =N-OH, =N-0-alquila,arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são comodefinidos abaixo para grupos alquila substituída, e são também por sua vezopcionalmente substituídos como mencionado acima. Quando um heteroci-clo é susbstituído com um outro anel, o referido anel por sua vez é opcio-nalmente substituído com um a dois de (C1-^alquila, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, 0(Ci.4alquila), OCF3,C(=0)H, C(=0)(Ci.4alquila), CO2H, C02(C1.4alquila), NHCO^C^alquila), -S(C1^aIquiIa), -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiI)2, N(C1^aIquiI)S+, SO2KC1.4alquila), C^OXC^alquilenoJNH;?, C^OXC^alquilenoJNHÍalquila),C(=0)(C1.4alquileno)N(Ci-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída comquaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o refe-rido outro anel for cicloalquila ou heterociclo é adicionalmente opcionalmen-te substituídos com =0 (oxo).
Grupos monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila,oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidini-la, tetra-hidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, te-tra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamor-folinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienila e os semelhantes.Grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.
Grupos de heterociclo preferidos em compostos de Fórmula (I)incluem
que podem opcionalmente ser substituídos.
O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6membros aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos bicíclicos de 9ou 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo me-nos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o referidoanel contendo heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomosselecionado de O, S, e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um hete-roátomo podem conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou deum a quatro átomos de nitrogênio contando que o número total de heteroá-tomos em cada anel é quatro ou menos e cada anel tem pelo menos umátomo de carbono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos etricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados,parcialmente saturados, ou insaturados. Os átomos nitrogênio e enxofre po-dem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcio-nalmente ser quartenizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricícli-cos devem incluir pelo menos um anel totalmente aromático, porém, o outroanel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupoheteroarila pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbonodisponível de qualquer anel. O sistema de anel heteroarila pode conter zero,um, dois, ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila,alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb,SO3H1 -PO(OH)2, -C(=0)Ra,-CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -Ci=OXC1.4alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rbl -CO2(C1-AaIquiIeno)NRaRb,NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(Ci.4alquileno)C02Rb, arila, cicloalquila, hete-rociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo paragrupos alquila substituída, e são também por sua vez opcionalmente substi-tuídos como mencionado acima. Quando a heteroarila é susbstituído comum outro anel, o referido anel por sua vez é opcionalmente substituídos comum a dois de (Ci^)alquila, (C2.4)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi,ciano, nitro, CF3, 0(Ci-4alquila), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C1.4alquila), CO2H,CO2(C1^aIquiIa)l NHCO2(C1^aIquiIa)l -S(C1-AaIquiIa)l -NH2, NH(C1-AaIquiIa),N(C1^aIquiI)2, N(C1-AaIquiI)S+, SO2(C1-AaIquiIa), C^OXC^AalquilenoJNH^C^OXC-MalquilenoJNHÍalquila), C(=0)(C1.Aalquileno)N(C1-4alquil)2 e/ou feni-Ia opcionalmente substituída com quaisquer um dos grupos precedentes.Como a valência permite, se o referido outro anel for cicloalquila ou hetero-ciclo é adicionalmente opcionalmente substituídos com =O (oxo).Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila,pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila,isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirida-zinila, triazinila e os semelhantes.
Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzo-tiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila,benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila,indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, di-hidroisoindolila, tetra-hidroquinolinilae os semelhantes.
Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila,benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e os semelhan-tes.
Em compostos de Fórmula (I), grupos heteroarila preferidos in-cluem
<formula>formula see original document page 19</formula>
e os semelhantes, que podem opcionalmente ser substituídos em qualquerátomo de carbono ou nitrogênio disponível. Anéis aromáticos podem tam-bém ser designados por um ciclo não-rompido no anel. Por exemplo, o nú-cleo anel Fórmula (I), N , representa um grupo heteroarila bicíclico.
A menos que de outro modo indicado, quando a referência éfeita a uma arila especificamente denominada (por exemplo, fenila), cicloal-quila (por exemplo, ciclo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila, pipe-ridinila, e morfolinil) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pira-zolila, triazolila, tiazolila, e furila), a menos que de outro modo especifica-mente indicado a referência destina-se incluir anéis tendo 0 a 3, preferivel-mente 0-2, substituintes selecionados daqueles mencionados acima para osgrupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, como apropriado.
Geralmente, uma substituinte de não-fórmula listando uma com-binação de grupos, a menos que especificamente designado de outro modo,o último grupo da combinação é o ponto de ligação com grupos adjacentesseqüencialmente ligados. Consequentemente, por exemplo, o termo "ami-nociclo-hexilmetila" destina-se significar saturado ou insaturado em que todos os átomos de todos os anéis são car-bono. Desse modo, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. O anel carbocí-clico pode ser substituído em cujo caso os substituintes são selecionadosdaqueles mencionados acima para grupos cicloalquila e arila.
Quando o termo "insaturado" é usado aqui para referir-se a umanel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcial-mente insaturado.
Quando o termo "opcionalmente substituído" é usado aqui parareferir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser substituído ou não-substituído.
Por todo o relatório descritivo, grupos e substituintes desta po-dem ser escolhidos por alguém versado na técnica para fornecer compostose porções estáveis úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveise/ou compostos intermediários úteis na fabricação de compostos farmaceu-ticamente aceitáveis.De acordo com as definições anteriores, a presente invençãofornece compostos dentro do escopo da Fórmula (I) tendo as fórmulas (Ia),(Ib), ou (Ic):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que os grupos Ri, R2, R3, X e Y1 são como definidos aqui.
Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que são tam-bém dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indica-do, referência a um composto inventivo entende-se incluir referência a saisdeste. O termo "sal(is)" significa sais acídicos e/ou básicos formados comácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo "sal(s) podeincluir híbridos (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmu-la (I) contenha quanto uma porção básica, tal como um anel amina ou piridi-na ou imidazol, tanto uma porção acídica, tal como ácido carboxílico. SaisFarmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitá-veis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitá-veis em que o cátion não contribui significantemente para a toxicidade ouatividade biológica do sal. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por e-xemplo, em etapas de isolação ou purificação que podem ser empregadasdurante a preparação, e desse modo, são contempladas dentro do escopoda invenção. Sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser formados, porexemplo, reagindo-se um composto da Fórmula (I) com uma quantidade deácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal comoaquele em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por Iiofili-zação.
Sais de adição de ácido exemplares incluem (tais como aquelesformados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido tri-fluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, ben-zenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfor-sulfonatos, ciclopentanopropionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, etanos-sulfonatos, fumaratos, glico-heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos,heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bro-midratos (formados com brometo de hidrogênio), iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maleico),metanossulfonatos (formados com metanossulfônico acid), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos,3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, suc-cinatos, sulfatos (tal como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos(tal como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfo-natos tal como tosilatos, undecanoatos, e os semelhantes.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco, e alumínio;sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como trialqui-laminas tal como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina, Ν,Ν'-dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina,N-etilpiperidina, benzilamina, diciclo-hexilamina ou farmaceuticamente acei-táveis aminas similares e sais com aminoácidos tal como arginina, Iisina eos semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quarteniza-dos com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, iodetos,brometos e cloretos de butila, propila, etila e metila), sulfatos de dialquila(por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de ca-deia longa (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos de estearila, miristila,laurila e decila), haletos de aralquila (por exemplo, brometo de benzila e fe-netila), e outros. Os sais preferidos incluem sais de monocloridrato, hidroge-nossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são tambémcontemplados. O termo "pró-fármaco" significa um composto que, sob admi-nistração a um indivíduo, passa por conversão química por processos meta-bólicos ou químicos para produzir um composto da Fórmula (I), e/ou um sale/ou solvato deste. Qualquer composto que sera convertido in vivo para for-necer o agente bioativo (isto é, o composto para Fórmula I) é um profámacodentro do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, compostos contendoum grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolizáveis queservem como profármacos por serem hidrolizados no corpo para produzircompostos de Fórmula (I) per se. Tais profármacos são preferivelmente ad-ministrados por via oral visto que a hidrólise em muitos casos ocorre princi-palmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteralpode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos em que ahidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolizá-veis de compostos de Fórmula (I) incluem C1-6alquilbenzila,4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6alcanoilóxi-C1-6galquila, porexemplo, acetoxietila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C1-galcoxicarbonilóxi-C1-6alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou eto-xicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolizáveis bem-conhecidos usados, por exemplo, na técnica de penicilina e cefalosporina.
Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais bem-conhecidas na técnica.
Várias formas de profármacos são bem-conhecidas na técnica.
Por exemplos de tais derivados de profármaco, veja:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)e Methods in Enzymology1 Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, eoutros, (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Krosga-ard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of produgs,"por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-(1992), cada dos quais é incorporado aqui por referência.
Compostos de Fórmula (I) e sais destes podem existir em suaforma tautomérica, em que os átomos de hidrogênio são transpostos a ou-tras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das molé-culas são consequentemente recombinadas. Deve-se entender que todas asformas tautoméricas, à medida em que elas possam existir, incluem-se nainvenção. Adicionalmente, compostos invenção podem ter isômeros trans eeis e podem conter um ou mais centro quirais, por esse motivo existindo emformas enantioméricas e diastereoméricas. A invenção inclui todos os isô-meros, bem como misturas de isômeros eis e trans, misturas de diastereô-meros e misturas racêmicas de enantiômeros (isômeros ópticos). Quandonenhuma menção específica é feita da configuração (eis, trans ou R ou S)de um composto (ou de um carbono assimétrico), então qualquer um dosisômeros ou uma mistura de mais do que um isômero é pretendido. Ao pro-cesso para a preparação pode usar racematos, enantiômeros ou diastereô-meros como materiais de partida. Quando produtos enantioméricos ou dias-tereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos con-vencionais, por exemplo, cristalização cromatográfica ou fracional. Os com-postos invenção podem ser na forma de hidrato ou livre.
Deve-se entender também que solvatos (por exemplo, hidratos)dos compostos de Fórmula (I) estão também no escopo da presente inven-ção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
COMPOSTOS PREFERIDOS
Compostos preferidos são aqueles dentro do escopo da Fórmula(I) (acima) e têm as seguintes Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic),
<formula>formula see original document page 24</formula>
seus enantiômeros, diastereômeros, um hidrato, ou sal farmaceuticamenteaceitável, destes. Compostos de cada Fórmula, (Ia), (Ib)1 ou (Ic), são alter-nativamente preferidos.
Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastere-ômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro doescopo da cada uma das Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic) são aqueles em que:R4 é -AM;
R5 é hidrogênio ou Ci.4alquila (mais preferivelmente R5 é hidrogênio ou meti-la);ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 mem-bros, ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros, ca-da anel opcionalmente substituído com um a três grupos, Τ-ι, T2; e/ou T3;
A é uma ligação, Ci.3alquileno, C2^alquenileno, C2^alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;
M é (i) hidrogênio, NRi5Ri6, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila,heterociclo, arila, ou heteroarila, cada grupo opcionalmente substituído porum a três grupos, T-i, T2, e/ou T3;
T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21, OR19,NR19R20, NR19C(=O)20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19l C(=0)R19i -0-C(=0)R19i-C(=O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que ρ é umou 2; e/ou (ii) dois grupos, T-i e T2, localizados em um anel adjacente sãotomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados paraformar uma cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclo fundido;R19i R20l e R21 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de(i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente como átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam uma heteroa-rila ou heterociclo; e
R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alque-nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila,heteroarila, e heterociclo.
Compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, diastereô-meros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro doescopo da Fórmula (I) são aqueles em queR4 é -AM;
A é uma ligação, -C(O)- ou -S(O)2, ou C1.3 alquileno (A é mais preferencial-mente euma ligação; metileno, ou etileno, especialmente uma ligação);M é (i) hidrogênio, -NH(arila), C-i-6alquila, C2.4alquenila, ou -OC-|.4alquila ou(ii) C3-6Cicloalquila, fenila, fluorenila, 1-naftila, ou 2-naftila, cada grupo opcio-nalmente substituído por um a três grupos, T-i, T2, e/ou T3; ou (iii) um anelheteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos,T1, T2, e/ou T3 (é mais preferivelmente uma Ca-ecicloalquila, ou uma arila de5, 6 ou 7 membros, heteroarila ou anel heteroarila, cada anel opcionalmentesubstituído por 1 a 3 grupos, T-ι, T2, e/ou T3, especialmente uma arila de 5, 6ou 7 membros, heteroarila ou anel heteroarila, cada anel opcionalmentesubstituído por 1 a 2 grupos, Ti e/ou T2); eT-ι, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) C-i-4alquila, C1.4alquila substituída, C-|.4alquilóxi, Ci^alquilóxi substituído, Ci.4alquiltio, fenó-xi, -NRi9R2O, halogênio, hidróxi, ciano, SO3H, COOH1 -C(O)(R19)1C(O)NR19R20, NR19C(O)R20, S(O)2R21, S(O)2NR19R20 e NR19(C(O)NR19R20;e/ou (ii) fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, tria-zolila, tiazolila, furila, e morfolinila, cada grupo dos quais é opcionalmentesubstituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;e/ou (iii) dois grupos, T1 e T2, substituídos em átomos de anel adjacentessão tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligadospara formar uma cicloalquila de cinco a sete membros fundida, uma heteroa-rila ou heterociclo de 5 ou 6 membros fundido ou fenila fundida, cada grupodos quais ê opcionalmente substituído como a valência permite de um a trêsgrupos, R22, R23 e/ou R24; e
Ri9 β R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, -(CH2)vOH1 e C1^alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vpiridila, -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, -(CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, -(CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dosquais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a trêsgrupos, R22, R23 e/ou R24; ou R19 e R20 são tomados juntamente com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma pirrolindi-Ia1 morfolinila, piperidinila, piradazinila, ou piperazinila, cada grupo dos quaisé opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos,R22, R23 e/ou R24;
R21 em cada ocorrência é selecionado de (i) -(CH2)vOH1 e Ci.4alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vpiridila, -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, -(CH2)vPiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, -(CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como avalência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;R22, R23, e R24 emcada ocorrência, são independentemente selecionados de (C-|.4)alquila, (C2.4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, =O, 0(Ci-4alquila), OCF3,C(=0)H, C(=0)(Ci.4alquila), CO2H, C02(Ci-4alquila), NHCO^C^alquila), -S(C1^aIquiIa), -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiIa)2, N(C1^aIquiIa)S+, SO^C!.4alquila), C(=0)(CMalquileno)NH2, C^OXC^alquilenoJNHÍalquila),C(=0)(C1.4alquileno)N(C1.4alquil)2, e fenila opcionalmente substituída; e ν éO, 1, 2, ou 3.
Outros compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, dias-tereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentrodo escopo da Fórmula (I) são aqueles em que
A é uma ligação, metileno, ou etileno;
M é hidrogênio, metóxi, fenila, fluorenila, piridila, ciclopropila, ciclo-hexila,isopropila, etila, n-propenila, isopentila, n-propila, n-butila, pirazolila, ou piri-midinila, cada grupo opcionalmente substituído por um a dois grupos sele-cionados de T1 e T2; e
T1 e T2 são independentemente selecionados de etóxi, metóxi, metila, n-butóxi, fenila, benzilóxi, dimetilamino, cloro, iodo, trifluorometila, flúor, hidro-xila, ciano, ácido carboxílico, N-metil-N-(piridiniletil)amido, etiltetrazol, fenóxi,clorofenila, metilfenila, benzila, morfolinila, isopropila, n-propila, n-butila, eti-la, isopropóxi, n-propóxi, metiltio, ciclo-hexila, t-butila, trifluorometóxi, amino,triazolila, dicloroimidazolila, dimetilpirazolila, metiltriazolila, metilimidazolila,metiltiazolila, metilfurila, Ν,Ν-dimetilamido, fenilsulfonila, morfolinilsulfonila,pirrolidinilsulfonila, Ν,Ν-dietilamido, N-metilamido, N-metilsulfonamido, N-metilsulfonamido, metanossulfonamido, Ν,Ν-dimetilsulfonamido, N1 N-dietilsulfonamido, N-propilsulfonamido, N-etilsulfonamido, N-metilsulfonamido, sulfonamido, aminometila, amido, N-(furilmetil)amido, N-(imidazolilmetil)amido; N-(piridilmetil)amido, (fenilpiperidinil)carbonila, piperi-dinilcarbonila, N-benzilamido, N-metoxifenilamido, N-fenilamido, N-(hidroxietil)amido, 1-morfolinilcarbonila, N-(piridinil)amido, N-(piridinilmetil)amido, N-(piridiniletil)amido, Ν,Ν-dietilamido, N-ciclopropilamido, N-(ciclo-hexilmetil)amido, N-(ciclo-hexil)amido N-(metilpirazolil)amido, N-((oxopirrolidinil)propil)amido, 3-fenilureia, e 1-(fluorofenil)-N-metil-oxo-di-hidropiridina-3-carboxamido;ou T1 e T2 substituídos em átomos adjacentes de M combinam-se com osátomos aos quais eles são ligados para formar um anel fundido desse modoformando um sistema de anel selecionado de indolila, metilbenzotiazolila,naftila, metilindolila, tetra-hidroquinolinila, fluorenila, quinolinila, e di-hidroindazol-ona-ila.
Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastere-ômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro doescopo da Fórmula (I) são aqueles em que
Y é hidrogênio, halogênio, OR8, ou NR6R7 (Y é mais preferivelmente NR6Rz);R6 é selecionado de hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituída porum a três grupos selecionados de halogênio, C-Malquila, nitro, ciano, amino,C1-4alcóxi, e OH (R6 é mais preferivelmente hidrogênio ou C-Malquila);
R7 e R6 são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, hete-rociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituí-do por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (R7 é mais preferivelmente C1-4alquila, C3-6cicloalquila, ou um heterociclo de 5, 6, ou 7 menbros, cada gru-po opcionalmente substituído por um a três grupos T4, T5, e/ou T6; R8 é maispreferivelmente C3-6cicloalquila, especialmente ciclo-hexila substituída porC1-4alquila, amino, amino substituído por C1-4alquila, C1-4alquila substituídas,furila, ou piperidinila);
ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo (mais preferivelmente anéis de 5,6 ou 7 membros), cada anel é opcionalmente substituído por um a três gru-pos, T4, T5, e/ou T6;T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SRi9, ORi9, NR19R20, NR19C(=O)R20, CO2Ri9, C(=0)R19, -0-C(=0)Ri9, -C(=0)NR-i9R2o, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes sãotomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados paraformar uma cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila fundida (T4, T5 e T6são mais preferivelmente Ci.4alquila, e NRigR2O); e
Ri9 e R2o1 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) Ri9 com R2O juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados combinam-se para for-mar uma heteroarila ou heterociclo.
Outros compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, dias-tereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentrodo escopo da Fórmula (I) são aqueles em queY seja NR6R7;
R6 ê selecionado de hidrogênio ou Ci-4alquila (R6 é mais preferivelmentehidrogênio);
R7 é selecionado de Ci.4alquila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,2]octila,pirrolidinila, e piperidinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituídopor um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (R7 é mais preferivelmente ciclo-hexilae biciclo[2,2,2]octila, cada grupo substituído por um grupo, T4);ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou diazepanila, cada grupo dosquais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (maispreferivelmente R6 e R7 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênioao qual eles são ambos ligados formam um anel piperidinila não-substituída); e
T4, T5, e T6 são independentemente selecionados de (i) Ci^alquila, OH,NH2, NH(C1^aIquiIa), furila, e N(C1^aIquiI)2, e NH(pirimidinil) em que a piri-midinila é substituída por halogênio; ou (ii) C1^alquila substituída por ciclo-hexila ou OH1 em que a ciclo-hexila é substituída por NH2. (mais preferivel-mente T4, T5, e T6 são selecionados de NH2, NH(C-MaIquiIa)1 e (4-NH2-ciclo-hexil)metila).
Ainda outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, di-astereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, den-tro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em queR6 é hidrogênio;
R7 é metila, etila, n-propila, n-butila, ciclopentila, ciclo-hexila, bici-clo[2,2,2]octano, pirrolidinila, ou piperidinila, cada grupo dos quais é opcio-nalmente substituído por T4 selecionado de amino, metila, aminociclo-hexilmetila, dimetilamino, furila, etilamino, metilamino, piperidinila, e (cloropi-rimidinil)amino; ou
R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for-mam um anel piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e diazepanila, cada anelopcionalmente substituído por T4 selecionado de amino, hidroxietila, amino-pirrolidinila, e metila.
Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastere-ômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aquelesdentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo a Fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic),em que:
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, em que:X seja NR4Rs;
Y é hidrogênio, halogênio, ORe, ou NR6R7 (Y é mais preferivelmente NR6R7);Ri e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,OR10, ciano, C1^alquila, CO2Ri0, e C(O)NRi0Rn;
R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OR-ιο, NR-ioRn,CO2Rio, e C(=0)Rio, (ii) Ci-4alquila, Ci.4alquila substituídos, cicloalquila, ari-Ia, e heteroarila;
R4 é-AM;
R5 é hidrogênio ou C-Malquila;
ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 mem-bros, ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros,cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, Τι, T2; e/ou T3;
A é uma ligação, C1-Salquileno, C2^alquenileno1 C2^alquinileno, -C(O)-, ou - SO2-;
M é (i) hidrogênio, NRi5Ri6, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila,heterociclo, arila, ou heteroarila, cada anel opcionalmente substituído porum a três grupos, Ti, T2, e/ou T3;
R6 é selecionado de hidrogênio ou C-Malquila opcionalmente substituídaspor um a três grupos selecionados de halogênio, C-i-4alquila, nitro, ciano,amino, Ci^alcoxi, e OH;
R7 e Re são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, hete-rociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituí-do por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (Re é preferivelmente C3.6cicloalquila, especialmente ciclo-hexila opcionalmente substituídas por NH2,NH(Ci.4alquila), e (4-NH2-ciclo-hexil)metila);
ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente subs-tituídos por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;
R10 e Rn em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, C-|.4alquila, e Ci-4alquila substituída; ou (ii) Ri0 e Rn juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam-se para for-mar uma heteroarila ou heterociclo de 5, 6 ou 7 membros;
R15 e R16 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados Ri5 é tomado juntamente comR16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR2I, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21, OR19,NR19R20, NR19C(=O)20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(O)Ri9, -O-C(O)R19,-C(O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que ρ é umou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados nos átomos de anel adjacen-tes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são li-gados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou heterociclo;T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NR19C(O)R20, CO2R19, C(O)R19, -O-C(O)R19, -C(O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes sãotomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados paraformar uma cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila fundida; e
Ri9 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel hete-roarila ou heterociclo; e
R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alque-nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila,heteroarila, e heterociclo;com as seguintes condições:
(1) se E for C, F for Ν, Z for CR3, e X for NH(Me), NH(Me)2,NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y seja diferente de hidrogênioou halogênio; e
(2) se E for N, F seja C, Z é N, e Y seja NR6R7l
(a) então X é diferente de NH(C1^aIquiIa)l N(C1^aIquiI)2, NH(C-|.4alquenila), NH(-CH2-furila), NHNH2, NH(Cmetoxialquileno), e NHAc;
(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) piridila) ouNH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y seja diferente de<formula>formula see original document page 33</formula>
NH(piperidina substituída), ou NH(-CH2-piridina);
(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente deNH(ciclopentila);
(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3)(PiridiIa), então Yseja diferente de H
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ou
(e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente de
<formula>formula see original document page 33</formula>
Particularmente compostos preferidos, incluindo enantiômeros,diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, sãoaqueles dentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo a Fórmula (Ia), (Ib)ou (Ic)1 em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,OR10, ciano, Ci-4alquila, CO2Rio, e -C(O)NR10Ri 1 (grupos Ri mais preferidossão selecionados de hidrogênio e C-Malquila, especialmente hidrogênio emetila; grupos R2 mais preferidos são selecionados de hidrogênio, halogê-nio, ciano, nitro, alquióxi, hidróxi, C(O)NH2 e amido substituído (N, N- disubs-tituído por (i) um hidrogênio e/ou (ii) um a dois grupos selecionados de alqui-la, alquenila, C3.7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, naftila, um heterociclode quatro a sete membros, e uma heteroarila cinco a seis membros; ou (iii)quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio dois grupos podem unir-separa formar uma heterociclo ou heteroarila); R2 é especialmente hidrogênio,ciano, flúor, ou C(O)NH2).
R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OR10, NR10R11,CO2Rio, e C(=0)Rio; ou (ii) Ci^alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila, cadagrupo dos quais é opcionalmente substituído (grupos R3 mais preferidos:hidrogênio, halogênio, C-Malquila1 e arila, especialmente: hidrogênio, cloro,metila, etila, isopropila, e fenila); e
R10 e Rn são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, C-Malquila,e substituídos Ci.4alquila (substituições pereferidas: um a três grupos inde-pendentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OH, fe-nila, e OCi^alquila); ou (ii) R10 e Rn juntamente com o átomo de nitrogênioao qual eles são ambos ligados combinam-se para formar uma heteroarilaou heterociclo opcionalmente substituído 5, 6, ou 7 membros.
Compostos ainda mais particularmente preferidos, incluindo e-nantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitá-vel destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo aFórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), em que NR4Rs é selecionado de:
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Compostos alternativos ainda mais particularmente preferidos,incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceutica-mente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) emque NR6R7 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula>
Outros compostos preferidos dentro do escopo da Fórmula (I),ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável,destes em que:
R4 é selecionado de uma C3.6cicl0alquila, uma heteroarila, arila de 5, 6 ou 7membros, ou um anel heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 3 gru-pos selecionados de Τι, T2, e T3. (Mais preferivelmente, R4 é selecionado defenila, piridila, pirimidinila, ciclo-hexila, e piperidinila, cada grupo opcional-mente substituído por 1 a 2 grupos, T1 e/ou T2. Ti e/ou T2 são preferivelmen-te selecionado de etóxi, metóxi, metila, etila, n-butóxi, fenila, benzilóxi, dime-tilamino, cloro, iodo, trifluorometila, flúor, hidroxila, ciano, ácido carboxílico,N-metil-N-(piridiniletil)amido, etiltetrazol, fenóxi, clorofenila, metilfenila, benzi-la, morfolinila, isopropila, n-propila, n-butila, etila, isopropóxi, n-propóxi, me-tiltio, ciclo-hexila, t-butila, cloro, trifluorometóxi, amino, triazolila, dicloroimi-dazolila, dimetilpirazolila, metiltriazolila, metilimidazolila, metiltiazolila, metil-furila, Ν,Ν-dimetilamido, morfolinilsulfonila, pirrolidinilsulfonila, N1N-dietilamido, N-metilamido, N-metilsulfonamido, N-metilsulfonamido, meta-nossulfonamido, Ν,Ν-dimetilsulfonamido, N, N-dietilsulfonamido, N-propilsulfonamido, N-etilsulfonamido, N-metilsulfonamido, sulfonamido, ami-nometila, amido, N-(furilmetil)amido, N-(imidazolilmetil)amido; N-(piridilmetil)amido, (fenilpiperidinil)carbonila, piperidinilcarbonila, N-benzilamido, N-metoxifenilamido, N-fenilamido, N-(hidroxietil)amido, 1-morfolinilcarbonila, N-(piridinil)amido, N-(piridinilmetil)amido, N-(piridiniletil)amido, Ν,Ν-dietilamido, N-ciclopropilamido, N-(ciclo-hexilmetil)amido, N-(ciclo-hexil)amido N-(metilpirazolil)amido, N-((oxopirrolidinil)propil)amido, fenilureia, e 1-(fluorofenil)-N-metil-oxo-di-hidropiridina-3-carboxamido);
ou T1 e T2 localizados em átomos adjacentes de M juntamente com os áto-mos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um anel fundidodesse modo formando um sistema de anel fundido selecionado de indolila,metilbenzotiazolila, naftila, metilindolila, tetra-hidroquinolinila, fluorenila, qui-nolinila, e di-hidroindazol-ona-ila.
Ainda outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, di-astereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, sãoaqueles dentro do escopo da Fórmula (I) em que NR6R? é selecionado de:
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Todos os aspectos dos compostos preferidos, incluindo defini-ções variáveis individuais, podem ser combinados com outros aspectos paraformar outros compostos preferidos.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Compostos da presente invenção podem ser preparados pelosprocessos exemplares descritos nos seguintes esquemas de reação, AaE.Procedimentos e reagentes exemplares para estas reações aparecem a se-guir. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser fa-cilmente preparados por alguém versado na técnica. Modificações podemser feitas aos métodos de esquemas por alguém versado na técnica usan-do-se métodos conhecidos. Para todos dos esquemas, os grupos Ri, R2,são como descritos aqui para um composto de Fórmula (I), a menos que deoutro modo indicado. Grupos geralmente designados como R', R", Z1 P' e P"bem como solventes, temperaturas, pressões, materiais de partida (tendosubstituintes desejados), e outras condições de reação apropriadas, podemser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. É antecipadoque, onde possível, os procedimentos nos esquemas de reação descritosabaixo podem também ser elaborados por alguém versado na técnica
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Compostos de Fórmula geral (I) em que E = CeF = N, eZ =
CR3 (isto é, Fórmula (Ia)) podem ser preparados como descrito abaixo nosEsquemas A, B e C.
Esquema A
3-amino-4,6-di-halopiridazinas facilmente preparadas 1 são con-densadas com 2-haloaldeídos ou 2-halocetonas comercialmente disponíveisou facilmente preparados 2 ou seus equivalentes para fornecer 6,8-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 3 em um solvente alcólico (tal como etanol). Areação de 3 com uma amina em um solvente adequado (tal como N-metilpirrolidinona ou alcóois) na presença de uma base adequada (tal comotrietilamina ou carbonato de césio) fornece 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas
4. Alternativamente, a reação de 3 com nucleófilos não-reativos (tal comoanilinas deficientes de elétron) em um solvente adequado (tal como dimetil-formamida ou tetra-hidrofurano) com uma base adequada (tal como hidretode sódio) pode fornecer compostos tendo a Fórmula 4. Reação de 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 4 com nucleófilos (tal como aminas) forneceimidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou em um solvente (talcomo N-metilprirrolidinona) na presença de uma base adequada (tal comocarbonato de césio).
Esquema B
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Compostos tendo a Fórmula (Ia) podem também ser obtidos pormeio de tratamento de 6,8-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 3 preparadascomo descrito no Esquema A com agentes de halogenação (tal como NBS1NCS1 NIS1 selectflúor) em um solvente adequado (tal como clorofórmio ouacetonitrila) para fornecer as 3,6,8-tri-haloimidazo[1,2-b]piridazinas corres-pondentes 5. A reação de 5 com uma amina em um solvente adequado (talcomo N-metilprirrolidinona ou alcóois) na presença de uma base adequada(tal como trietilamina ou carbonato de césio) fornece 3,6-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 6. Alternativamente, a reação de 5 com nucleófilos não-reativos (tal como anilinas deficientes de elétron) em um solvente adequado(tal como dimetilformamida ou tetra-hidrofurano) com uma base adequada(tal como hidreto de sódio) pode fornecer compostos tendo a Fórmula 6. Areação de 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 6 com aminas forneceimidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou em um solvente (talcomo N-metilprirrolidinona, dioxano) na presença de uma base adequada(tal como carbonato de césio) com ou sem um catalisador (tal como acetatode paládio). Alternativamente, a posição 3 de 3,6-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 6 pode ser facilmente convertida por alguém versado na técni-ca empregando-se um dos muitos procedimentos de conversão de haletosde arila em outros grupos funcionais para fornecer de 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 7 em que R2 é diferente de halogênio. A funcionalida-de novamente introduzida em R2 pode ser também elaborada por métodosconhecidos para preparar análogos adicionais. A reação de 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 7 com nucleófilos (tal como aminasou alcóois) fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou emum solvente (tal como N-metilprirrolidinona, dioxano) na presença de umabase adequada (tal como carbonato de césio) com ou sem um catalisador(tal como acetato de paládio).
Esquema C
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Compostos tendo a Fórmula (Ia) podem também ser obtidos pormeio de tratamento de imidazo[1,2-b]piridazina 8 com nucleófilos (tal comoaminas) em um solvente adequado (tal como etanol) com uma base ade-quada (tal como trietilamina) para fornecer imidazo[1,2-b]piridazinas 9. Veja,por exemplo, Synthesis Vol. 8 (1971) nas páginas 424. Reação de imida-zo[1,2-b]piridazinas 9 com nucleófilos (tal como aminas) fornece imida-zo[1,2-b]piridazinas 7. O tratamento de imidazo[1,2-b]piridazinas 10 com umcatalisador adequado (tal como óxido de platínio) em um solvente adequado(tal como etanol) sob pressão de hidrogênio (tal como 3,86 kg/cm1 (55 psi)fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) em que R-i, R2, e R3 são independen-temente selecionados de H e Cl.
Compostos de Fórmula geral (I) em que E = N, F = C, Z= N (istoé, Fórmula (Ib)) podem ser preparados por como descrito no Esquema D.Esquema D
<formula>formula see original document page 45</formula>
O tratamento de pirazoltriazinas H com nucleófilos (tal comoaminas) em um solvente adequado (tal como dioxano) fornece pirazoltriazi-nas 12. Veja por exemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry_yo\. 11(2)(1974) nas páginas. 199. O tratamento de pirazoltriazina 12 com um agentede oxidação adequado (tal como MCPBA) em um solvente adequado (talcomo DMF) fornece pirazoltriazina 13 O tratamento de pirazoltriazina 13com um nucleófilo (tal como uma amina) sob condições puras fornece pira-zoltriazinas (Ib).
Compostos de Fórmula geral (I) em que E = C, F = N, Z= N (istoé, Fórmula (Ic)) podem ser preparados por como descrito no Esquema E
Esquema E
<formula>formula see original document page 45</formula>
O tratamento de imidazotriazina 14 com nucleófilos (tal comoaminas) sob condições puras fornece imidazotriazina 15. Veja, por exemplo,Journal of The Chemical Society, Perkins Transaetions I, Vol. 20 (1999) naspáginas. 2929. O tratamento de imidazotriazina 15 com um agente de oxi-dação adequado (tal como MCPBA) em um solvente adequado (tal comoDMF) fornece imidazotriazina 1§. O tratamento de imidazotriazina 16 comum nucleófilo (tal como uma amina) sob condições puras fornece imidazotri-azina (Ic).
UTILIDADE
Os compostos sob condições puras da invenção modulam a ati-vidade quinase, incluindo a modulação de quinase-2 MAPKAP (MK2). Ou-tros tipos de atividade de quinase podem ser modulados pelos compostosda invenção incluindo, porém não limitado a AKT1, AKT2, AKT3, DMPK1,MRCKA1 GPRK4, GPRK5, GPRK6, NDR2, PKACA,PKACB1 PRKX, PKACA1 PDK1, PKCA.PKCD, PKCT1 PKCH, PKCI1 PKCZ1PKG1, PKG2, PKN2, MSK1, MSK2, RSK1, RSK2, RSK4, YANK2, YANK3,ADCK3, ADCK4, CAMK1A, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B,CAMK2D, CAMK2G, AMPKA1, AMPKA2, BRSK2, LKB1, MARK1, MARK2,MARK4, QIK1 STK33, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DCAMKL3, MNK2,SKMLCK, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1,CK1G2, CDK2, CDK2, CDK5, CDK5, PCTAIRE1, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4,GSK3A, GSK3B, GSK3B, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3, NLK, P38A, P38B, P38G, SRPK1, AURA.AURB, AURC, CAMKK1, CAMKK2, CK2A1, CK2A2, IKKB, AAK1, BIKE, GAK, MPSK1, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, GCN2,PLK1, PLK3, PLK4, TLK1, TLK2, TTK1 FUSED, ULK3, MYT1, MAP3K4,MAP3K5, HPK1, KHS1, KHS2, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, MST1, MST2, PAK1,PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, LOK, SLK, MST3, MST4, YSK1, ABL,ARG1 ACK1 TNK1, ALK, LTK, AXL, MER, TYR03, CSK, DDR2, EGFR,HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5,EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FAK, PYK2,FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, IGF1R, INSR, IRR, IGF1R,INSR, JAK1, JAK2, TYK2, JAK2, MET, MUSK, FLT3, FMS, KIT, PDGFRA,PDGFRB, FLT3, RET, ROS, BLK1 BRK1 FGR, FRK, FYN, HCK, LCK, LYN,SRC, YES, LCK, SYK, ZAP70, BMX, BTK, ITK, TXK1 TIE2, TRKA, TRKB,TRKC, TRKA, TRKB, FLT1, FLT4, KDR, LIMK1, LIMK2, TESK1, HH498,MLK3, BRAF1 BRAF, RAF1, RIPK2, ALK1, ALK2, ALK4, BMPR1A1 TGF-BR1, ACTR2, ACTR2B, e mutantes destes.
Consequentemente, compostos de Fórmula (I) têm utilidade notratamento de condições associadas à modulação de atividade de quinase,e particularmente a inibição seletiva de atividade de MK2. Tais condiçõesincluem doenças em que os níveis de citocina são modulados como umaconseqüência de sinalização intracelular por meio da trilha p38, com MK2como o substrato de quinase a jusante, e em particular, doenças que sãoassociados a uma surperprodução de citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IFNy e TNF-a. Como usados aqui, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem qualqueruma das duas ou ambas as medidas responsivas e de profilaxia, por exem-plo, medidas designadas para inibir ou retardar o início da doença ou distúr-bio, obtiveram uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de do-ença, e/ou para aliviar, melhorar, reduzir, ou curar a doença ou distúrbioe/ou seus sintomas.
Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de MK2, oscompostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de condições associadasà citocina incluindo, porém não limitado a, doenças inflamatórias tais comoCrohn e colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, do-ença pulmonária obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doençade Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase; distúr-bios ósseos detrutivos tal como doença de absorção óssea, osteoartrite, os-teoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúrbios pro-Iiferativos tal como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosacrônica; distúrbios angiogênicos tal como distúrbios angiogênicos incluindotumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis; doençasinfecciosas tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doenças neuro-degenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isque-mias cerebrais ou doenças neurodegenerativas causadas por lesão traumá-tica, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarco-ma de Kaposi, mieloma múltiplo, e infecção por HIV e rinite CMV, AIDS,respectivamente.
Mais particularmente, as condições ou doenças específicas quepodem ser tratadas com os compostos invenção incluem, sem limitação,pancreatite (aguda e crônica), asma, alergias, síndrome de angústia respira-tória de adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artritereumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, do-ença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune,neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativacrônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intesti-no, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versushospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, atero-esclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome deReiter, gota, artrite traumática, artrite de rubéola, sinovite aguda, doença decélula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração de neutrófilomaciço; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artrídicas,malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisosepulmonar, doença de absorção óssea, rejeição a aloenxertos, febre e mial-gias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de meloi-de, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteo-porose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosacrônica, melanoma metastática, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sep-se, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de parkin-son, isquemias cerebrais ou doenças neurodegenerativas causadas por Ie-são traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovas-culização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecçãopor hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), Infecçãopor HIV e Rinite CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vas-cular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em acidente vascular cerebrale ataques cardíacos, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, dano de reper-fusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaque-ta induzida por trombina, síndrome de choque tóxico e/ou endotoxemia,condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2, epênfigo vulgar. Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que acondição é selecionada de Crohns e colite ulcerativa, rejeição a aloenxerto,artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriática, e pên-figo vulgar. Métodos alternativamente preferidos de tratamento são aquelesem que a condição é selecionada dano de reperfusão de isquemia, incluindodanos de reperfusões de isquemia cerebral que surgem de acidente cere-bral e danos de reperfusão de isquemia cardíaca que surgem de infarto domiocárdio. Outro método preferido de tratamento é aquele em que a condi-ção é mieloma múltiplo.Além disso, os inibidores de MK2 da presente invenção inibem aexpressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tal como prostaglandinaendoperoxidase sintase-2 (PGHS-2), também referido como ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Consequentemente, condições associadas com MK2adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscu-lar, cefaleia, dor causada por câncer, dor dental e dor de artrite. Os compos-tos invenção também podem ser usados para tratar infecções virais veteri-nárias, tal como infecções por lentivírus, incluindo, porém não limitado a ví-rus da anemia infecciosa eqüina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírusda imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, e vírus da imu-nodeficiência canina.
Quando os termos "Condição associada com MK2" ou "doençaou distúrbio associado com MK2" são usados aqui, cada um destina-se a-branger todas as condições identificadas acima como se repetidas em com-primento, bem como qualquer outra condição que é afetada por atividade deMk2 quinase.
A presente invenção, desse modo fornece métodos para trata-mento de tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo emnecessidade disto uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto de Fórmula (I) ou um sal deste. Quantidade terapeuticamenteeficaz" destina-se incluir uma quantidade de um composto da presente in-venção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação parainibir MK2.
Os métodos de tratamento de condições associadas com MK2quinase podem compreender administrar compostos de Fórmula (I) sozi-nhos ou em combinação com um ao outro e/ou outros agentes terapêuticosadequados úteis no tratamento de tais condições. Consequentemente,"quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se também incluir uma quanti-dade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para inibirMK2. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação si-nérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay1 Adv.Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, ocorre quando o efeito (neste caso, a inibi-ção de P2Y-|) dos compostos quando administrado em combinação é maiordo que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos comoum agente simples. Em geral, um efeito sinérgico é mais clareamente de-monstrado em concentrações subideais dos compostos. A sinergia pode serem termos de baixa citoxicidade, efeito antitrombótico aumentado, ou algumoutro efeito sinérgico de uma combinação comparada com os componentesindividuais.
Exemplares de tais outros agentes terapêuticos incluem corti-costeroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios de citocina su-pressora (CSAIDs), imidazo[1,2-A]quinoxalinas 4-substituídas como descri-tos na Patente dos Estados Unidos No. 4,200,750; lnterleucin-10, glicocorti-coides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossupressores; inibidores detranslocação nuclear, tal como deoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) tal como ibuprofen, celecoxib e rofe-coxib; esteroides tal como prednisona ou dexametasona; agentes antiviraistal como abacavir; agentes antiproliferatvos tal como metotrexato, Ieflunomi-da, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina eciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidap, anticorpos anti-TNF oureceptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou deriva-dos destes.
Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados emcombinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados,por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians1 Desk Referen-ce (PDR) ou como de outro modo determinadas por alguém versado na téc-nica. Nos métodos da presente invenção, tal(is) outro(s) agente(s) terapêuti-co) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente com, ou seguinteà administração dos compostos inventivos. A presente invenção tambémfornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadascom MK2 quinase, incluindo condições mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNy eTNF-α-, como acima descrito.
As composições inventivas podem conter outros agentes tera-pêuticos como acima descrito e podem ser formulados, por exemplo, em-pregando-se diluentes ou veículos sólidos ou líquidos convencionais, bemcomo aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administra-ção desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabi-lizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelasbem-conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
Consequentemente, a presente invenção também inclui compo-sições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um portadorfarmaceuticamente aceitável.
Um "portador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um meiogeralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamenteativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente a -ceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores bem dentro dacompetência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, otipo e a natureza do agente ativo que está sendo formulado, o indivíduo aoqual a composição contendo o agente deve ser adminstrada; a via pretendi-da de administração da composição; e, a indicação farmacêutica que estásendo direcionada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem tantomeios líquidos aquosos quanto não-aquosos, bem como uma variedade deformas de dosagem sólida e semissólida. Tais veículos podem incluir diver-sos ingredientes e aditivos diferentes em adição ao agente ativo, tais agen-tes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de motivos,por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem-conhecida por aqueles varsados na técnica. Descrições de veículos farma-ceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção,são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tal co-mo, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985,que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados porquaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que pode de-pender da necessidade para tratamento específico do sítio ou quantidade defármaco a ser liberado. A administração tópica é geralmente preferida paradoenças relacionadas com a pele, e tratamento sistemático para condiçõescancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de liberação sejamcontemplados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados oralmente,tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulaçõeslíquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções,suspensões, géis ou unguentos; sublingualmente; bucalmente, parenteral-mente, tal como por técnicas de infusão ou injeção intraesternal, subcutâ-nea, intravenosa ou intramuscular (por exemplo, como suspensões ou solu-ções aquosas ou não aquosas); nasalmente tal como por spray de inalação;topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; retalmente talcomo na forma de supositórios; ou lipossomicamente. Formulações de do-sagem unitária contendo veículos ou diluentes não-tóxicos, farmaceutica-mente aceitáveis podem ser administrados. Os compostos podem ser admi-nistrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação pro-longada. A liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida comcomposições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de libe-ração prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos oubombas osmóticas.
Composições exemplares para administração tópica incluemportador tópico tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
Composições exemplares para administração oral incluem sus-pensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para con-ferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de sus-pensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes ado-çantes e aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e compri-midos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose mi-crocristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou Iactosee/ou outros excipintes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes elubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos inven-ção podem também ser liberados oralmente por administração sublinguale/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados, ou secospor congelamento. Composições exemplares podem incluir diluentes de rá-pida disolvição tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclodextrinas.
Também incluídos em tais formulações podem ser excipientes de alto pesomolecular tal como celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); umexcipinte para auxiliar adesão mucosal tal como hidroxipropil celulose(HPC), hidroxipropil metila celulose (HPMC), carboximetil celulose sódica(SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); eagentes para controlar a liberação tal como copolímero poliacrílico (por e-xemplo, CARBOPOL 934®). Agentes lubricantes, aglutinantes, aromatizan-tes, colorantes e estabilizantes podem também ser adicionados para facilitara fabricação e uso.
Composições exemplares para administração aerossol ou inala-ção nasal incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool de ben-zila ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para real-çar absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes oudispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
Composições exemplares para administração parenteral incluemsoluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluen-tes ou solventes parenteralmente aceitáveis, adequados não-tóxicos, taiscomo manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer1 uma solução de clo-reto de sódio isotônica, ou outros agentes de dispersão ou umectação esuspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidosgraxos, incluindo ácido oleico.
Composições exemplares para administração retal incluem su-positórios que podem conter, por exemplo, excipientes não-irritantes ade-quados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos oupolietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém Iique-fazem-se e/ou dissolvem-se na poço retal para liberar o fármaco.
A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da pre-sente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnica, e in-clui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que pode ser administra-do em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, tal comode 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível e freqüência de dose es-pecípificos de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser varia-dos e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade docomposto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração daação daquele composto, as espécies, idade, peso corporal, saúde geral,sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excre-ção, combinação de fármaco, e gravidade da particular condição. Indivíduospreferidos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espéciesmamíferas tais como humanos, e animais domésticos tais como cachorros,gatos, cavalos, e os semelhantes. Desse modo, quando o termo "paciente"é usado aqui, este termo destina-se incluir todos os inidivíduos, mais preferi-velmente espécies mamíferas, que são afetadas por mediação de níveis deenzima MK2.
Exemplos de Fórmula (I) como especificados na seção de Έ-xemplos" abaixo, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos a-baixo e têm atividade como inibidores de enzima MK2 em uma IC5o de me-nos do que 30 uM e preferivelmente menos do que 10 uM; e inibe TNF-α emuma IC50 de menos do que 100 uM e preferivelmente menos do que 30 uM.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Geração de MK2 Quinase ativada
Iniciadores de PCR de oligonucleotídeo de DNA foram sintetiza-dos e usados para amplificar a partir do DNA padrão a seqüência de MK2DNA (NCBI Refseq NM_032960.2) codificando resíduos de aminoácidosnativos 47-400. Os iniciadores de PCR foram designados tal que o DNAamplificado também codifica um rótulo de purificação de afinidade (His)6 N-terminal seguido por um Iigante clivável por trombina. Este produto amplifi-cado foi inserido no vetor pET28N. Linhagem E. colin BL21(DE3) foi trans-formado com o plasmídeo MK2(47-400)-pET28N e culturado a 37°C em ummeio definido. IPTG (0,5 mM) foi adicionado ao meio para induzir a expres-são de proteína recombinante a 20°C durante 18 horas. A pasta celular foicolhida por sedimentação e congelada a -80°C.A pasta celular congelada foi descongelada e Iisada em tampãoa 4°C usando-se um microfluidificador. A proteína MK2 foi purificada porcromatografia seqüencial em colunas de SP-Sepharose Fast Flow e Ni-NTASuperflow. O rótulo (His)6- N-terminal foi removido da proteína MK2 purifica-da por digestão com trombina seguida por cromatografia de exclusão detamanho benzamidina-Sepharose e Superdex 200 seqüencial.
MK2(47-400) foi dializada e diluída em um tampão de reaçãofinal de 0,5 mg/ml de MK2(47-400) em HEPES a 20 mM pH 7,5, 5% de gli-cerol, DTT a 2 mM, de MgCI2 a 20 mM 1 mM de ATP, e 8 pg/ml de (His)5-p38alfa ativada. A reação foi incubada a 25°C durante 1 hora, após o quemais de ATP a 1 mM fresco foi adicionado. Após uma incubação de 30 mi-nutos adicionais a 25°C a reação foi interrompida colocando-a e adicionan-do-se NaCI e EDTA a 200 mM e 30 mM, respectivamente.
A proteína na reação de ativação foi concentrada, filtrada, e otampão trocado em HEPES a 25 mM pH 7,2, de NaCI a 400 mM, imidazol a20 mM, 5% de glicerol, 2-mercaptoetanol a 10 mM, TCEP a 0,5 mM. O picode volume vazio desta coluna foi como concentrado e carregado em umacoluna Ni-NTA para capturar a proteína (His)5-p38. A proteína MK2 ativada(47-400) não foi retida e eluída nas frações fluxo total. As frações contendoMK2 ativada (47-400) foram agrupadas, suplementadas com EDTA a 10mM, concentradas, e carregadas em uma coluna Superdex 200 equilibradacom HEPES a 20 mM, pH 7,5, NaCI a 100 mM, 10% (volume/volume) glice-rol, EDTA a 0,1 mM, DTT a 2 mM). A proteína MK2 ativada (47-400) eluídacomo um pico grande, único, e frações do centro deste pico foram agrupa-das, divididas em alíquotas, e congeladas a -80°C.
Ensaio de MK2
O ensaio radioativo de MK2 foi realizado em placas de poliesti-reno de não-ligação de fundo redondo de 96 poços (Corning 3605). O volu-me do ensaio final 30 β preparado de três adições de 10 β de enzima,substratos (HSP-27 e ATP) e compostos testes em tampão de ensaio (HE-PES a 20 mM pH 7,5, β-glicerolfosfato a 25 mM, MgCI2 a 15 mM, DTT a 1mM). A reação foi incubada em RT durante 30 minutos e terminada adicio-nando-se 20 β de EDTA a 0,5 M à cada amostra. Em seguida 40 μΙ da mis-tura de reação foi transferida para uma placa filtrante de fosfocelulose pré-umidecida (2% de ácido fosfórico) Millipore Multiscreen (MAPHNOB50). Estamistura de reação foi filtrada por meio de um tubo a vácuo resistente de mul-tiscreen millipore. A placa filtrante foi lavada 3x com 2% de ácido fosfórico eseca a ar. A placa de filtro é colocada em uma placa adaptadora de Pachardmultiscreen. 50 μΙ de Microscint 20 foram adicionados a cada poço e seladacom um selador de placa e contada na Packard Top Count NXT. Os dadosde inibição foram analisados em ABASE usando-se ajustamento Excel. Aconcentração final de reagentes no ensaio é de ATP a 5 μΜ; 10 μϋϊ/μΙ de [γ-33P]ATP, 5 ng de MK2 enzima, 30 μΜ de HSP-27 e DMSO1 0,3% por análise.
O Kit de ensaio Molecular Devices IMAP MAPKAP K2 é realiza-do em uma microplaca preta HE (Dispositivos Moleculares 75-000-005). Ovolume de ensaio final é de 10 μΙ preparado a partir de 2,5 μΙ de composto,5 μΙ de ATP/Peptídeo e 2,5 μΙ de MK2 enzima. A concentração final de rea-gentes no ensaio é de ATP a 1 μΜ, 200 η de Peptídeo e 0,070 nM a MK2enzima (nota: a concentração de MK2 pode produzir aproximadamente 70%do sinal máximo de 380mP =/-40mP). Preparar um tampão de reação com-pleto 1x (CRB) usando água destilada de um estoque de 5x e adicionar DTTa uma concentração final de 1 mM. O CRB é usado durante a preparaçãode reação inicial. Incubar a reação protegida em lamina em temperaturaambiente durante 30 minutos. Preparar um Tampão A 1x usando água desti-lada do estoque de Tampão A 5x. Adicionar o reagente IMAP diluindo 400vezes em Tampão A. Adicionar 30 uL de reagente IMAP em tampão a cadapoço. Incubar durante 30 minutos em RT coberta em folha de metal. Ler emanalisado de LJL usando 485 excitações de 530 emissões.
Ensaio Caliper LabChip 3000 é realizado em placas de 384 po-ços de base em U. O volume de ensaio final é de 30 μΙ preparados a partirde adições de 15 μΙ de enzima e substratos (MK2 peptídeo e ATP) e com-postos teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCh, a 10mM 0,015% de Brij35 e de DTT a 4 mM). A reação é iniciada por uma com-binação de MapKapK2 com substratos e compostos teste. A reação é incu-bada em temperatura ambiente durante 60 minutos e terminada adicionan-do-se 30 μl de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura de reação é anali-sada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforético do substrato flu-orescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados porcomparação às reações de controle de nenhuma enzima para 100% de ini-bição e reações apenas de veículo para 0% de inibição. A concentração fi-nal de reagentes no ensaio é ATP, 1 μΜ; MK2 peptídeo, 1,5 uM; MapKapK2,0.08 nM; Brij35, 0,015% e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta de dose sãogeradas para determinar a concentração requerida inibindo 50% da ativida-de de quinase (IC5o). Os compostos são dissolvidos a 10 mM em dimetilsul-fóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada um em duplicada.Valores IC50 são derivados por análise de regressão não-iinear.
Produção de TNF-α por PBMCs estimulado por LPS
Sangue total humano tratado por EDTA foi obtido de voluntáriossaudáveis. Células mononucleares sangüíneas periféricas (PBMCs) forampurificadas de sangue total humano por centrifugação gradiente de densida-de Ficoll-Hypaque (Lympho Separation Media Cellgro n°25-072-CV) e res-suspensas em ma concentração de 2,5 χ 106/ml em meio de ensaio (meioRPMI contendo 10% de soro bovino fetal). 100 ul de suspensão celular fo-ram incubados com 50 ul de composto do teste (4X concentração em meiode ensaio contendo 0,3% de DMSO) em placas de cultura de tecido de 96poços durante 1 hora a 37°C. 50 ul de LPS (400 ng/ml solução estoque) fo-ram em seguida adicionados à suspensão celular produzindo uma concen-tração final de 100 ng/ml de LPS e a placa foi incubada durante 5 horas a37°C. Seguindo a incubação, o meio de cultura, foi coletado e ensaiado. Aconcentração de TNF-α no meio foi quantificada usando-se um kit ELISA(sistemas R&D Catn°DY210). Concentrações de TNF-α e valores IC50 paracompostos teste (concentração de composto que inibe a produção de TNF-αestimulada por LPS por 50%) foram calculados usando-se um ajuste de cur-va de parâmetro 4.
EXEMPLOSOs seguintes exemplos ilustram modalidades dos compostosinventivos e materiais de partida, e não tencionam limitar o escopo das rei-vindicações. Para facilitar a referência, as seguintes abreviações são aquiusadas:
ABREVIAÇÕES
BOC = terc-butoxicarbonilaPe = ponto de ebuliçãoBu = butilaDMAP = 4-dimetilaminopiridinaDIPEA ou DIEA = A/,A/-di-isopropiletilaminaDME = 1,2-dimetoxietanoDMF = dimetil formamidaEDCI = 1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imidaEt = etilaEt2O = éter de dietilaHOBT = 1-hidroxibenzotriazolEtOAc = acetato de etilaEtOH = etanolg = grama(s)H = hidrogênioI = litromCPBA - ácido mefacloroperbenzoicoMe = metilaMeCN = acetonitrilaMeOH = metanolNMP = 1-metil-2-pirrolidinonaPh = fenilaPr = propilaPS = poliestirenoTEA = trietilaminaTFA = ácido trifluoroacéticomg = miligrama(s)ml ou mL = mililitro
μl = microlitro
mmol = milimol
μmol = micromol
mol = mol
mp = ponto de fusão
RT = temperatura ambiente
HPLC = cromatografia líquida de alta pressão
LC/MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa
EXEMPLO 1(1)
N*6(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-[4-(etilóxi)fenillimidazo[1,-2b]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 59</formula>
(1a) Bromo (9,71 g, 3,15 mL, 60,75 mmols) foi adicionadoem gotas a uma mistura de 3-amino-6-cloropiridazina (7,87 g, 60,75 mmols)em metanol (115 mL) e bicarbonato de sódio (10,22 g, 121,67 mmols). Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas eem seguida filtrada. Água (500 mL) foi adicionada ao filtrado e a solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 500 mL). As camadas orgânicas foramcombinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia rápida eluindo com 1/1 hexano/acetato de etila para fornecer5,40 g (43%) de 3-amino-4-bromo-6-cloropiridazina.
(Ib) Solução de cloroacetaldeído (50% em água, 13,2 mL, 16,32 g, 104,6mmols) foi adicionada à 3-amino-4-bromo-6-cloropiridazina (4,2 g, 20,2mmols) de Ia em etanol (28 mL). A solução foi aquecida até 50oC durante16 horas e em seguida concentrada a vácuo. Acetona (22 mL) foi adiciona-da ao resíduo e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com ace-tona fria. Sob secagem a ar 4,3 g (79%) de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina foi obtida como um sal de cloridrato.(1c variação 1) A uma mistura de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (257 mg, 0,956 mmol) de 1b_ em THF (2,0 ml) foi adicionada p-fenetidina (131 mg, 0,956 mmol) e uma solução de de KOt-Bu a 1,0 M emTHF (2,5 eq, 2,4 ml, 2,39 mmols). A mistura foi deixada aquecer a 50oC du-rante 1 hora. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-A/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta como um sólido.
O sólido foi em seguida usado como é na etapa seguinte.(1c variação 2) p-Fenetidina (1,0 eq, 0,149 mmol) e trietiamina (33 mg,0,327 mmol) foram adicionadas a uma mistura de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-jb]piridazina (40 mg, 0,149 mmol) de Tb em EtOH (1,5 ml_).
A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 24 a 48 horas. A soluçãofoi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-/V-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.
(1d) trans-1,4-diaminociclo-hexano (1000 mg, 8,77 mmols) foi adicionado à 6-cloro-A/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-amina bruta (0,149 mmol)de 1ç. A mistura foi aquecida até 160oC e deixada derreter. Após agitar a160oC durante 24 a 48 horas, a mistura líquida foi resfriada até a temperatu-ra ambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com diclorometano.
A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purifi-cado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA em aproximadamente 35% de rendimen-to. 1H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 7,59 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,23 (2 H,d, J=8,8 Hz), 6,95 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,85 (1 H, s), 4,04 (2 H, q, J= 7 Hz),3,51 - 3,61 (1 H, m), 2,65 - 2,73 (1 H, m), 2,10 (2 H, d, J=12,30 Hz), 1,92 (2H, d, J=12,30 Hz),1,38 (3 H, t, J=I Hz), 1,20-1,33 (4 H, m), LC/MS, m/e 367(M+1), HPLC Rt1 2,11 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). SolventeA: (10% de MeOH, 90% de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida =0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min,taxa de fluxo 4 mL/min.
Exemplos preparados de uma maneira similar são indicados na Tabela 1Alternativamente, o Exemplo 1(1) pode também ser preparado pelo métodoseguinte.
(Ie) À percloroimidazo[1,2-b]piridazina (Síntese 1971, 8, 424) (213
mg, 0,731 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada p-fenetidina (100 mg, 0,731mmol) e trietiamina (86 mg, 0,804 mmol). A mistura foi deixada aquecer a90oC durante 5 horas. A solução foi em seguida resfriada para 0 0C. O sóli-do resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com EtOH frio. Sobsecagem a ar 191 mg (67%) de 2,3,6,7-tetracloro-/V-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-amina bruta foram isoladas.(If) À 2,3,6,7-tetracloro-A/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (184 mg, 0,47 mmol) de Ie foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (360 mg, 3,16 mmols). A mistura foi deixada fundir a 120oC durante1 1/2 hora. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vá-cuo para fornecer 200 mg (91%) de produto bruto. 20 mg deste produto foiem seguida purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 8,0 mg de /^-(4-aminociclo-hexil)-2,3,7-tricloro-A/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina como um sal de TFA.
(1g) A uma mistura de /S/6-(4-aminociclo-hexil)-2,3,7-tricloro-/\/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina bruta de If como uma baselivre (140 mg, 0,300 mmol) em EtOH (10 ml) em uma garrafa PARR de 500ml foram adicionados 10% de paládio em carbono (175 mg). A garrafaPARR foi em seguida carregada com H2 em 38,66 kg/m2 (55 psi) e deixadaagitar em temperatura ambiente durante 24 horas. O catalizador foi em se-guida filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer uma misturabruta de 3 compostos. Esta mistura foi purificada por HPLC preparativa parafornecer 4,7 mg de Exemplo 1(1), /\/6-(4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina como um sal de TFA, LC/MS,m/e 367 (M+1). 9,0 mg de /\/6-(4-aminociclo-hexil)-3-cloro-A/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina, LC/MS, m/e 401 (M+1)e 18,5mg de A/6-(4-aminociclo-hexil)-2,3-dicloro-/S/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-jb]piridazina-6,8-diamina, LC/MS, m/e 435 (M+1).<table>table see original document page 62</column></row><table>
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo 1(1), em que em R-ι, R2, R3, X ey têm os valores listados na Tabela 1, usando os materiais de partida apro-priados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><formula>formula see original document page 65</formula><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>*Para substituintes X e Y , a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO 11(1)
N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 80</formula>
(1a) Aos 60% de NaH (22,5 mg, 0,563 mmol) em DMF (400μl) foi adicionada 2,6-difluoroanilina (24 mg, 0,186 mmol). Após agitar emRT durante 5 minutos THF (1000 μl) foi adicionado seguido por 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-ò]piridazina (50 mg, 0,186 mmol, preparada como descritano Exemplo 1, etapa (1b). A reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Areação foi resfriada bruscamente com algumas gotas de água e metanol. Asolução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-N-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.
(1b) À 6-cloro-N-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-aminabruta (0,186 mmol) de Ia foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano(1000 mg, 8,77 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 24horas. O fundido foi em seguida resfriado, água foi adicionada seguido porextração com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentra-da a vácuo e o resíduo resultante purificado por HPLC preparativa de fasereversa para fornecer 50,6 mg (46%) do composto do título como um sal deTFA. LC/MS, m/e 359 (M+1). HPLC Rt, 1,7 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% deTFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente,%B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min. Exemplos preparados de umamaneira similar são indicados na Tabela 2.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo 11(1), em que em R1, R2, R3, Xe y têm os valores listados na Tabela 2, usando os materiais de partida a-propriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 2
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>(1a) 3,6-dicloro-4-metilpiridizina (4,2 g, 26 mmols, Alfa) foisuspensa em NH4OH a 28% aquoso (14 mL) em um tubo de micro-ondasselado e aquecida a 155oC durante 1,5 h. O tubo de micro-ondas foi tampa-do e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 min e em um ba-nho de gelo durante 30 min. O sólido que despedaçou-se foi filtrado, lavadocom água gelada, e seco para fornecer uma mistura de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina e 3-cloro-5-metilpiridazin-6-amina (3,4 g, 91 %).
(1b) A mistura de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina e 3-cloro-5-metilpiridazin-6-amina (1,45 g, 10 mmols) de Ta e NaHCO3 (2,1 g, 25 mmols)foram suspensos em MeOH (20 mL) e tratados com Br2 (0,57 mL, 11mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4h, em se-guida filtrada. O filtrado foi condensado a vácuo. O resíduo resultante foiressuspenso em EtOAc (100 mL) e lavado seqüencialmente com solução deNaHO3 aquosa saturada (2X20 mL) e solução de NaCI aquosa (1X20 mL). Asolução foi seca sobre MgS04. O solvente foi removido a vácuo para forne-cer 4-bromo-6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina bruta (1 g).
(1c) Cloroacetaldeído (1,6 ml, 10 mmols, 50% em H2O) foi adiciona-do a uma solução de 4-bromo-6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina bruta (0,5 g,2 mmols) de Ib em EtOH (5 mL). A mistura foi aquecida em um frasconeteselado a 11 OoC durante 2h. O solvente foi removido a vácuo e o sólido re-sultante foi suspenso em acetona/Et20 (1/1, 5 mL), filtrado, e em seguidalavado com Et2O para fornecer sal de HCI de 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-fo]piridazina (0,5g, >90% puro).
(Id) Uma mistura de sal de HCI de 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-jb]piridazina (30 mg, 0,1 mmol) de 1ç, p-metoxianilina (20pL, 0,15 mmol) e K2CO3 (75 mg) foram suspensos em NMP (600 pL) e a-quecidos em um micro-ondas a 225oC durante 15 min. A mistura foi resfria-da até a temperatura ambiente e em seguida tratada com H2O (5 mL). Osólido se precipitou foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 6-cloro-A/-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-ò]piridazin-8-amina (21 mg, >90 %puro por HPLC).
(Ie) 6-cloro-/V-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-ò]piridazin-8-amina(20 mg, 0,067 mmol) de Id e trans-1,4-diaminociclo-hexano (150 mg) foramcombinados e aquecidos a 165oC durante 70 h. A mistura foi resfriada até atemperatura ambiente, em seguida diluída com água (10 mL) e extraída comEtOAc (4X5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradasa vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando HPLC preparativa parafornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA (4,5 mg, 11%). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1H),6,90 (m, 4H), 4,05 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,30 (m,2H), 2,20(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (t, J= 7,2 Η, 3H). LC/MS,m/e 381 (M+1). HPLC Rt, 2,1 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH1 10% de H2O, 0,1% de TFA). SolventeA: (10% de MeOH, 90 % de H2O1 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida =0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min,taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo 111(1), em que em R1l R2, R3, Xe Y têm os valores listados na Tabela 3, usando os materiais de partida a-propriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 3
<table>table see original document page 84</column></row><table><formula>formula see original document page 85</formula>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO IV(1)
(frans^-aminociclo-hexilJ-y-cloro-A^-^-íetilóxOfenillimidazoII^-b]piridazina-6,8-diamina<formula>formula see original document page 86</formula>
[0001] (Ia) 3-hidróxi-4,5-dicloropiridizina (5,34 g, 32,5 mmols) foiadicionada a uma solução agitada de H2SO4 fumegante (14,0 mL, 273mmols) e H2SO4 concentrado (7,3 mL, 137 mmols). KNO3 (9,0 g, 88 mmols)foi subseqüentemente adicionado lentamente em temperatura ambiente. Amistura de reação foi aquecida até 90oC e a temperatura foi mantida a 90oCdurante 18 horas. A solução foi resfriada e despejada sobre água gelada.
Após agitar durante uma hora, a suspensão sólida foi filtrada para fornecer3-hidróxi-4,5-dicloro-6-nitropiridizina como um sólido branco (4,2 g, 62%).
(1b) Na2S2O4 (0,65 g, 3,6 mmols) foi adicionado a uma solução agi-tada de 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-nitropiridizina (0,26 g, 1,2 mmol) de Ia emTHF (4,0 mL, 0,3 M) e H2O (4,0 mL, 0,3 Μ). A mistura de reação foi aqueci-da ao refluxo, após 1 h acetato de etila foi adicionado. As camadas foramdeixadas separar e a camada orgânica foi lavada com H2O (10 mL), seguidopor salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e em se-guida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com éter dedietila e filtrado para fornecer 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-aminopiridizina comoum sólido branco (0,165 g, 67%).
(Ic) Cloroacetaldeído (0,57 ml, 4,6 mmols, 50% em H2O) foi adicio-nado a uma solução de 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-aminopiridizina (0,165 g, 0,92mmol) de Ib em EtOH (1,3 mL, 0,7 Μ). A reação foi aquecida em um fras-conete selado a 150oC durante 15 minutos no micro-ondas. O solvente foiremovido a vácuo e o sólido foi ressuspenso em éter de dietila (10 mL), fil-trado e enxaguado com éter de dietila para fornecer 6-hidróxi-7,8-dicloroimidazo[1,2-fe]piridazina como um sal de HCI (0,3 g, 60%).
(Id) 6-hidróxi-7,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,1 g, 0,5 mmol) de1ç foi adicionada a POCI3 (0,4 mL, 1,4 M ) em um frasconete de 1 dracma. Amistura foi aquecida até 120oC durante 2 dias. Sob resfriamento CH2CI2 foiadicionado e a mistura foi despajada sobre água gelada. As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (15 ml_). As cama-das orgânicas foram combinadas e lavadas com H2O (5 ml_), seguido porsalmoura (5 ml_). A solução foi seca sobre Na2S04 e concentrada a vácuopara fornecer 6,7,8-tricloroimidazo[1,2-ò]piridazina como um sólido castanho(0,04 g, 37%).
(Ie) Uma mistura de 6,7,8-tricloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,04 g,0,18 mmol) de 1d, p-etoxianilina (0,025 g, 0,18 mmol) e trietilamina (0,055mL, 0,4 mmol) foram suspensos em EtOH (1,0 ml_) e aquecidos para 90oCdurante 2,5 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada até a tem-peratura ambiente e concentrada a vácuo para fornecer 6,7-dicloro-A/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-amina bruta (0,05 g, 86%).
(If) 6,7-dic!oro-/\/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-fo]piridazin-8-amina bruta(0,03 g, 0,09 mmol) de Ie foi misturada com transi ,4-diaminociclo-hexano(0,07 g, 0,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 120oC durante 1,5dia. Sob resfriamento, CH2CI2 (10 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados eas camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL),seca sobre Na2SO^ e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi purificadopor HPLC preparativa para fornecer o composto-titulado acima como um salde TFA (0,010g, 29%); 1H RMN (MeOH) δ 8,00 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,13 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,00 - 3,90(m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,651,57 (m, 4H), 1,50 (t, 3H), LC/MS, m/e 402 (M+1), HPLC Rt, 1,95 min. Colu-na YMC ODSC18 (4,6 χ 100 mm). 20%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH,10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O10,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 20, %B final = 100, tempo porgradiente 10 min, controle em 100% de B, 2 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO V(1)
N8-[4-(etilóxi)fenil]-A^piperidin-3-ilimidazo[1,2-b]piridazina-6-8-diamina[0002] A uma mistura de um sal de TFH de /^-(l-benzilpiperidin-S-iO-A/8-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina (14 mg, 0,021 mmol), pre-parada pelo método de Exemplo 1(1) usando 1-benzilpiperidin-3-amina nolugar de trans-1,4-diaminociclo-hexano na etapa (1d), e MeOH (5 mL) emuma garrafa PARR de 500 ml foi adicionados a 10% de Pd/C (20 mg) e 3gotas de ácido acético glacial. A garrafa PARR foi em seguida carregadacom H2 em 38,66 kg/m2 (55 psi) e deixada agitar em temperatura ambientedurante 5 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado con-centrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa seguido porneutralização com resina de permuta de íon para fornecer 0,5 mg (7%) docomposto do título 1H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 7,57 (1 H, s), 7,31 (1H, s), 7,24 (2 H, d, J=8,7 Hz), 6,97 (2 H, d, J=8,7Hz), 5,89 (1 H, s), 4,05 (2 H,q, J=6,9 Hz), 3,85 (1 H, m), 3,45 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,75(1 H, m), 2,05 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,39 (3H1 t, J=6,9 Hz), LC/MS, m/e 353 (M+1). HPLC Rt, 2,04 min. Coluna YMCODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% deH2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
[0003] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo comos procedimentos similares ao Exemplo V(1), em que em R-ι, R2, R3, X e Ytêm os valores listados na Tabela 4, usando os materiais de partida apropri-ados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 4
<table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table>
*Para substituintes X e Y1 a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponívelEXEMPLO Vl(1)
6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-W-[4-(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
À 6-cloro-A/-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ib]piridazin-8-amina (26 mg,0,090 mmol), preparada como descrita no Exemplo 1, etapa (1c) foi adicio-nada (S)-3-amino-1-A/-boc-pirolidina (180 mg, 0,96 mmol). A mistura foi tra-tada com micro-ondas a 225oC durante uma hora. O fundido foi em seguidaresfriado, água foi adicionada seguido por extração com diclorometano. Acamada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo e purificada por H-PLC preparativa para fornecer 0,9 mg (2%) do composto do título como umsal de TFA, (Nota-se que durante a reação o Boc divide-se e o 1- nitrogênioda pirrolidina adiciona-se). 1H RMN (500 MHz1 MeOH) δ ppm 7,99 (1 H1 s),7,88 (1 H, s), 7,31 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (2 H, d, J=7,7Hz), 6,18 (1 H, s),4,07 (2 H, q, J=6,9 Hz), 4,0 (1 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,55 (3 H, m), 2,50 (1 H1m), 2,15 (1 H1 m), 1,40 (3 H, t, J=6,9 Hz),, LC/MS, m/e 339 (M+1). HPLC Rt,1,83 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH1 10% de H2O1 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH,90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.EXEMPLO VII(I)
N2-(trans4-aminociclo-hexil)-N4-[4-(etilóxi)fenil]pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 90</formula>
[0004] (1a) Isotiocianato de etoxicarbonila (3,16 g, 24,07 mmols) foiadicionado a 3-aminopirazol (AIdrich) (2,0 g, 24,07 mmols) em acetona (20mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora em seguida água fria (100 mL) foi adicionada à mistura de reação. Oprecipitado sólido foi coletado através de filtração, lavado com água (50 mL),e em seguida seco a ar para fornecer 4,64 g (90%) de 1 H-pirazol-5-ilcarbamotioilcarbamato de etila.
(1b) 1H-pirazol-5-ilcarbamotioilcarbamato de etila (4,64 g, 21,68mmols) de Ia foi adicionado à solução a 2N de NaOH (51 mL). A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 14 horas e em segui-da acidificada com H2SO4 a 2N. O precipitado resultante foi coletado porfiltração a vácuo, lavado com água seguido por éter de dietila, e em seguidaseco a ar para fornecer 3,32 g (82%) de 2-tioxo-2,3-di-hidropirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(1 /-/)-ona como um sólido amarelo-pálido.
(Ic) Uma solução a 1,75N de NaOH (39,52 mmols, 22,58 ml) foi adi-cionada a uma suspensão de 2-tioxo-2,3-di-hidropirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(1H)-ona (3,32 g, 19,76 mmols) de Ib em EtOH absoluto (80 mL). Iodetode metila (2,80 g, 19,76 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura dereação foi deixada agitar durante 2 horas em temperatura ambiente. O pre-cipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, foi suspenso em água(110 mL) e acidificado com H2SO4 a 2N. A solução foi agitada a OoC durante5 minutos e o novo precipitado foi coletado por filtração a vácuo, lavado comágua fria, e em seguida seco a ar para fornecer 1,88 g (52%) de 2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ona.
(1d) N,N-dimetilanilina (601 mg, 4,96 mmols) foi adicionada a umasuspensão de 2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ona (1,88 g, 10,33mmols) de Ic em POCI3 (29 mL). A mistura de reação foi aquecida ao reflu-xo durante 7 horas, e em seguida resfriada até a temperatura ambiente,concentrada a vácuo, e diluída com água fria (110 mL). O sólido resultantefoi coletado por filtração a vácuo, lavado com água fria e hexano, e em se-guida seco a ar para fornecer 1,68 g (81%) de 4-cloro-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina.
(le) p-Fenetidina (0,39 g, 22,51 mmols) foi adicionado a uma misturade 4-cloro-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina (300 mg, 1,5 mmol) de Idem 1,4-dioxano (6 mL). A mistura foi aquecida até 100oC durante 1/2 hora.Água (15 mL) foi em seguida adicionada à mistura de reação e o precipitadoresultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água fria e hexano,e em seguida seco a ar para fornecer 360 mg (80%) de A/-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina.
(If) mCPBA (702 mg, 4,06 mmols) foi adicionado à A/-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (360 mg, 1,19 mmol) de Ie emDMF (10 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo, seguido pela adição de bicarbonato de sódio satu-rado. A solução aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila e acamada orgânica foi seca para fornecer 250 mg (63%) de A/-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina.
(Ig) trans-1,4-diaminociclo-hexano (200 mg, 1,75 mmol) foi adiciona-do à A/-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (50mg, 0,15 mmol) de If- A mistura de reação foi fundida a 100oC durante 1hora. O fundido foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Águafoi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgâni-ca foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLCpreparativa para fornecer 35,3 mg (20%) do composto acima titulado comoum sal de TFA. 1H RMN (500 MHz1 DMSO) δ ppm 7,90 (3 H, m), 7,63 (2 H,m), 6,88 (2 H, m), 3,98 (2 H, m), 3,60 (1 H, m), 2,95 (1 H, m), 1,92 (4 H, m),1,30 (7 H, m)„ LC/MS, m/e 368 (M+1). HPLC Rt, 2,05 min. Coluna YMCODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% deH2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH1 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XIII
Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina,N2-(trans-4-aminociclo-hexil)-N4-(4-etoxifenil)-
<formula>formula see original document page 92</formula>
(1a) 2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (0,077 g,0,36 mmol), preparada como descrita em Journal of The Chemical Society,Perkins Transactions I 1999, 20, 2929, e p-fenetidina (0,75g, 5,46 mmols)foram fundidas juntas em um frasconete a 90°C durante 6 horas. A misturafoi resfriada e diluída com de HCI (1N). O precipitado marrom que formou-sefoi filtrado e seco a vácuo para fornecer 0,103g, (95%) de N-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina.
(1b) Um frasconete foi enchido com N-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,103 g, 0,34 mmol) de Ia, áci-do meta-cloroperbenzoico (0,286 g, 1,16 mmol) e dimetilformamida (5 mL) eagitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi resfriadabruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com ace-tato de etila, concentrada e seca a vácuo para fornecer 0,105 g, de N-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina bruta.
(1c) Um frasconete foi enchido com N-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,105 g, 0,32 mmol) de 1b,trans-1,4-ciclo-hexildiamina (0,54 g, 4,7 mmols) e fundido a 100°C durante 6horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com me-tanol, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,006g (11%) docomposto do título como um sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm7,75 (4 H, m), 6,95 (2 H, m), 4,03 (2 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,11 (1 H, m), 2,22(2 H, m), 2,10 (2 H, m), 1,4 (7 H, m)„ LC/MS, m/e 368 (M+1). HPLC Rt, 2,18min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH1 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH190 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.
EXEMPLO IX(1)
(c/s^-aminociclo-hexiO-A^-^-íetilóxiJfenill-y-metilimidazotl^-Jb]piridazina-6,8-diamina
[0005] À 6-cloro-A/-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-£>]piridazin-8-amina(40 mg, 0,14 mmol) de Exemplo 111(1), etapa Id foi adicionado cis-1,4-diaminociclo-hexano (250 mg, 2,19 mmols). A mistura foi deixada aquecer a165oC durante 48 horas. A mistura de reação em seguida resfriada, diluídacom metanol e purificada por HPLC preparativa. O eluente foi em seguidaconcentrado a vácuo, diluído com metanol (2 mL), purificado e neutralizadopassando através de 500 mg de SCX (Coluna de permuta de cátion). O elu-ente foi concentrado para fornecer 6,0 mg (11,3%) do composto do título. 1HRMN (500 MHz1 MeOH) δ ppm 7,65 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 6,85 (4 H, m),3,95 (2 H, d, J=7,2 Hz), 3,95 (1 H, m), 0,35 (1 H, m), 1,95 (2 H, m), 1,85 (3H, s), 1,80 (4 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,35 (3 H, t, J=7,2 Hz). LC/MS m/e 381(M+1). HPLC, 1,91 min. Waters Sunfire C18 4,6 χ 50. 0%-100%B. B: 90%de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA. A: 10% de MeOH, 90 % de H2O,0,1% de TFA, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxade fluxo 4 mL/min.
[0006] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo comos procedimentos similares ao Exemplo IX(1), em que em R-ι, R2, R3, X e ytêm os valores listados na Tabela 5 usando os materiais de partida apropri-ados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.Tabela 5<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>
*Para substituintes X e Y1 a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO X(1)
<formula>formula see original document page 19</formula>
[0007] (Ia) p-metoxibenzilamina (1,0 eq, 1,49 mmol) e trietilamina(330 mg, 3,27 mmols) foram adicionadas a uma mistura de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-jb]piridazina (40 mg, 1,49 mmol) de Exemplo 1,etapa Tb em EtOH (15 ml_). A mistura foi aquecida até 90oC e agitada du-rante 24 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo . O resíduoresultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer6-cloro-N-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina como um sal deTFA. LC/MS, m/e 288,97 (M+1). HPLC Rt, 2,84 min. Coluna Waters SunfireC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O,0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA).Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min,controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
(1b) trans-1,4-diaminociclo-hexano (1000 mg, 8,77 mmols) foi adicio-nado à 6-cloro-N-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (426 mg,1,475 mmol) de Ia. A mistura foi aquecida até 160oC e deixada fundir. Apósagitar a 160oC durante 7 dias, a mistura líquida foi resfriada até a tempera-tura ambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com diclorometa-no. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foipurificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer a N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diaminacomo um sal de TFA em aproximadamente 44% de rendimento (0,315 g).
LC/MS, m/e 367,27 (M+1). HPLC Rt, 1,81 min. Coluna Waters Sunfire C18(4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1%de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradien-te, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
(1c) À N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina de Ib em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA(2 mL). Após agitar em RT durante 2 horas, a solução de reação foi concen-trada a vácuo para fornecer N6-(trans-4-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina bruta que foi usada sem outra purificação. LC/MS,m/e 247,16 (M+1). HPLC Rt, 0,73 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA).
Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B departida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% deB 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
(Id) À N6-(trans-4-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina (70 mg, 0,284 mml, 1,0 eq.) de Tc em THF (3 mL) foi adicionadatrietilamina (31,6 mg, 0,313 mmol, 1,1 eq.) e anidrido de boc (68,2 mg, 0,313mmol, 1,1 eq). A solução de reação foi agitada em RT durante 2 horas. Asolução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer (trans)-4-(8-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butilabruto que foi usado como é na reação seguinte. LC/MS, m/e 347,23 (M+1).HPLC Rt1 2,50 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B.Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10%de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %Bfinal = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa defluxo 4 mL/min.
(Ie) Aos 60% de NaH (2,9 mg, 0,072 mmol) em THF (2 ml) foi adi-cionado (trans)-4-(8-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarba-mato de terc-butila (25 mg, 0,072 mmol) de 1d. Após agitar em RT durante 1hora, cloreto de benzoíla (20,3mg, 0,144 mg, 2,0 eq.) foi adicionado e a so-lução de reação foi aquecida a 60°C durante 3 dias. A reação foi resfriadabruscamente com algumas gotas de água e metanol. A solução foi em se-guida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLCpreparativa de fase reversa para fornecer (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA em aproximadamente 10% de rendimento (9,1mg). LC/MS, m/e 451,26 (M+1). HPLC Rt, 2,99 min. Coluna Waters SunfireC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O,0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA).Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min,controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
(If) Ao (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila de 1_e em diclorometano (2 mL) foi adicionadoTFA (1 mL). Após agitar em RT durante 2 horas, a solução de reação foiconcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna SCX (300 mg, elu-indo com amônia de 2M em metanol) para fornecer o composto do títulocomo um sal de TFA em aproximadamente 50% de rendimento. 1H RMN(500 MHz1 MeOH) δ ppm 8,07 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,69 (2 H, s), 7,65 (1 H, t),7,55 (2 H, t), 7,36 (1 H, s), 3,65 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,17 (2 H1 m),1,95 (2H, m),1,31 (4 H, t), LC/MS, m/e 351,21 (M+1). HPLC Rt, 1,70 min. ColunaWaters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH,10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH1 90 % de H2O10,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradien-te de 4 min, controle em 100% de B1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO Xl(1)
1-(6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)-3-fenilureia
<formula>formula see original document page 98</formula>
(1a) Aos 60% de NaH (2,9 mg, 0,072 mmol) em THF (2 ml) foi adi-cionado (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (25 mg, 0,072 mmol, preparado no Exemplo Xetapa 1d). Após agitar em RT durante 1 hora, isocianato de fenila (17 mg,0,144 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida a60°C durante 3 dias. A reação foi resfriada bruscamente com algumas gotasde água e metanol. A solução foi em seguida concentrada a vácuo. O resí-duo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para for-necer (trans)-4-(8-(3-fenilureído)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA em aproximadamentemenos do que 10% de rendimento (6,5 mg). LC/MS, m/e 466,29 (M+1). H-PLC Rt, 3,39 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B.Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10%de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %Bfinal = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa defluxo 4 mL/min.
(1b) Ao (trans)-4-(8-(3-fenilureído)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (6,3mg, 0,135 mmol) de 1a emdiclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Após agitar em RT durante2 horas, a solução de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purifi-cado por coluna SCX (300 mg, eluindo com 2M de amônia em metanol) parafornecer o composto do título como 3,2mgs de TFA (64%). 1H RMN (500MHz, MeOH) δ ppm 7,64 (1 H, s), 7,47 (2 H, m), 7,31 (2 H, m), 7,06 (2 H, m),6,71 (2 H1 m), 3,63 (1 Η, m), 2,71 (1 Η, m), 2,15 (2 Η, m),1,91 (2 Η, m),1,28- 1,33 (4 Η, t), LC/MS, m/e 366,27 (Μ+1). HPLC Rt, 2,18min. Coluna WatersSunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%Β. Solvente Β: (90% de MeOH, 10% deH2O1 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH1 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XII(I)
N,N'-(4-trans-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-6]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 99</formula>
À 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,19 mmol)de Exemplo 1, etapa Ib foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (430mg, 3,8 mmols). A mistura aqueceu a 180oC durante 48h. O vaso de reaçãofoi resfriado até a temperatura ambiente e diluído com água (10 mL) e extra-ído com DCM (3X10 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, concen-trados a vácuo e purificados usando HPLC preparativa para fornecer o com-posto do título (40 mg, 30%) como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, Me-OH) δ ppm 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 6,06 (1H, s), 3,75 (1H,m), 3,50 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,28 (4H, M), 2,16 (4H, m), 1,70-1,48 (6H,m),1,42 (2H, m) ). LC/MS, m/e 344 (M+1). HPLC Rt, 1,01 min. Coluna WatersSunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de20 H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XIII(I)
N6-(frar7s-4-aminociclo-hexil)-/S/8-(4-etiloxifenil)-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina<table>table see original document page 100</column></row><table>
(1a) 3,6-dicloro-4-fenilpiridazina (J. Med. Chem. 2005, 48, 7089; 5,93g, 26,3 mmols) foi dividida em 6 tubos de micro-ondas, e NH4OH concentra-do (7 mL) foi adicionado a cada. Após selamento, cada um foi aquecido a140oC durante 1 h. Os tubos de micro-ondas foram tampados, e o precipi-tado foi filtrado e lavado com água fria. Os precipitados de todas as reaçõesforam combinados, e Et2O (150 mL) foi adicionado a eles. Após agitaçãodurante a noite, o sólido restante foi filtrado, enxaguado com Et2O e secopara fornecer 6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina (0,36 g, 56 %)
(1b) A uma suspensão de 6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina (1,01 g, 4,9mmols) de Ia, em metanol (25 mL) sob nitrogênio foi adicionado NaHCOs(1,09 g, 10,3 mmols). A OoC1 bromo (0,55 M em metanol, 10 mL, 5,5 mmols)foi adicionado durante 5 min. Após 1 h, o banho frio foi removido, e a mistu-ra de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 6 h. Após con-centração a vácuo, o resíduo foi tomado em CH2CI2 e Na2S2O5 aquoso satu-rado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada comNaHC03 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e con-centrada a vácuo para fornecer 4-bromo-6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina bru-ta (1,28 g).
(1c) Cloroacetaldeído (2,0 mL, 31,5 mmols) foi adicionado a umasolução de 4-bromo-6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina bruta (0,193 g, 0,676mmol) de Ib em EtOH (5,0 mL). A mistura foi aquecida em um tubo selado a118oC durante 5 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a misturade reação foi concentrada a vácuo e foi suspensa em acetona/Et20 (1:1, 3mL), filtrada, lavada com Et2O para fornecer sal de HCI de 8-bromo-6-cloro-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazina (0,147 g, > 94 % de pureza).(1d) A uma solução de sal de HCI de 8-bromo-6-cloro-7-
fenilimidazo[1,2-b]piridazina (0,0431 g, 0,125 mmol) de Ic e 4-etoxianilina(0,31 M em THF1 0,40 mL) sob nitrogênio a OoC foi adicionado KOtBu (1 Nem THF, 0,32 mL, 0,32 mmol). Após 1 min, o banho frio foi removido, e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 1 h. Apósconcentração a vácuo, o resíduo foi tomado em CH2CI2 e água, e as cama-das foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas, econcentradas a vácuo. Trituração com hexanos forneceu 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,0334 g).
(1e) 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina(0,0201 g, 0,058 mmol) de Id e (trans)-ciclo-hexano-l ,4-diamina (0,1702 g,1,49 mmol) foram aquecidas a 165oC durante 6 d. Após resfriamento paratemperatura ambiente, a mistura foi tomada em CH2CI2 e água, e as cama- das foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04, filtradas, econcentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa. Afração apropriada foi coletada, e NaHCO3 (sólido) foi adicionado a ela. Foiconcentrada a vácuo, não até secura, e extraída com CH2Cb (2x). As cama-das orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concen-tradas a vácuo para fornecer o composto-titulado acima (1,5 mg, 4,0 % derendimento). LC/MS, m/e 443,40 (M+1). HPLC RT, 2,29 min. Coluna YMCODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH1 10% deH2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo Xl 11(1), em que em R1, R2, R3,XeY têm os valores listados na Tabela 6 usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.Tabela 6
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>EXEMPLO XIV(I)
4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-N-(2-(4-piridinil)etil)benzamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
(1a) Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, sob uma atmosferade nitrogênio, foi adicionada 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (5,0 g,18,6 mmols) de Exemplo 1(1), etapa 1b, 4-aminobenzoato de terc-butila(3,95 g, 20,5 mmols), e DMF (30 ml). A solução foi resfriada até a 0°C e deterc-butóxico de potássio a 1,0M em THF (46 ml) foi adicionada em gotaspor meio de seringa durante 30 minutos. A reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aquecida até 50°Cdurante 2 horas e concentrada a vácuo para remover THF. A solução resul-tante foi tomada em acetato de etila e lavada com H2O (3 χ 300 ml) e emseguida salmoura (1 χ 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas esecas sobre Na2SO4 e filtradas. Seguindo evaporação de solvente, 6,0 g deproduto bruto foram obtidos. Outra purificação foi terminada por meio detrituração com 3:1 éter de dietila/heptano para fornecer 2,2 g de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoato de terc-butila como um sóli-do marrom após filtração.
(1b) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoato de terc-butila (1,07 g, 3,1mmols) de Ia. e HCla 4M em 1,4-dioxano (8,0 ml, 31,0 mmols). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concen-trada a vácuo. O sal de HCI de ácido 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoico resultante (1,05 g) foi usado bruto.
(1c) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml adicionou-se sal deHCI de ácido 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoico (0,53 g,1,6 mmol) de 1b, diclorometano (10 ml) e DMF (20 ul). A esta solução, clore-to de oxalila puro (0,71 ml 8,2 mmols) foi adicionado em gotas. A solução foideixada agitar durante 1 h em seguida concentrada a vácuo. Isto forneceu0,5 g de cloreto de 4-(6-cloroimidazo[1,2-ò]piridazin-8-ilamino)benzoíla comoum sólido amarelado.
(1d) A um frasconete côncavo de um dracma foi adicionado cloretode 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoíla (0,024g, 0,070 mmol)de lç, diclorometano (0,7ml, 0,1M), 2-(piridina-4-il)etanamina (0,017 ml, 0,13mmol) e di-isopropiletilamina. (0,012 ml, 0,18 mmol) A reação foi tampada edeixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi re-movido a vácuo e trans-1,4-ciclo-hexildiamina foi adicionada. A reação foiselada e deixada agitar a 165oC durante 18 horas. Sob resfriamento, a a-mostra foi dissolvida em uma mistura de metanol (25%)/água (75%) com 4gotas de ácido trifluoroacético. A solução foi purificada por HPLC (5-60% degradiente de metanol), que forneceu o sal de TFH do composto do títulocomo um sólido marrom 0,128g (21%). 1H RMN (400 MHz1 MeOH) δ ppm8,75 (2 H, d, 6,6 Hz), 8,04 - 8,06 (2 H, dd, 6,5 Hz), 8,01 (1 H, d, 2 Hz), 7,88 -7,90 (3 H1 m), 7,43 (2 H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1 H1 s), 3,81 -3,83 (3 H, m), 3,30- 3,34 (2 H, m), 3,10 - 3,20 (1 H, m), 2,30 (2 H, m), 2,10 (2 H, m), 1,55 -1,58 (2 H, m), 1,35 - 1,45 (2 H, m,). LC/MS, m/e 471 (M+1). HPLC Rt, 1,39min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH1 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O1 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XIV(1), em que em R1, R2, R3,XeY têm os valores listados na Tabela 7 usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.Tabela 7
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre no
átomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO XV(1)
4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-A/-(1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinil)benzamida(1a) A um frasconete de 2 dracma foram adicionados ácido4-(6-cloroimidazo[1,2-6]piridazin-8-ilamino)benzoico (0,050 g, 0,17 mmol,preparado como descrito no Exemplo XIV, etapa 1b), 3-amino-1-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona (0,053 g, 0,26) de 1a-1 e 1a-2 descrito abaixo,EDCI (0,050 g, 0,26 mmol), HOBt (0,035 g, 0,26 mmol), TEA (0,07 ml, 0,51mmol), DMF (0,8 ml) e CH3CN (0,8 ml). A reação foi deixada agitar a 50oCdurante 12 horas. Sob resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e diluí-do com metanol (2 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gra-diente de metanol), que produziu 0,12 g de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)benzamida.(1a-1) A uma solução de 2-hidróxi-3-nitropiridina (Aldrich, 0,3 mmol, 420mg) em 1,4-dioxano (20 ml_), foi adicionado ácido 4-fluorofenil borônico(Combi-block, 6,0 mmols, 840 mg), acetato de cobre(ll) (Aldrich, 4,5 mmols,815 mg) e piridina (2 mL). A reação foi aquecida a 80oC durante 20 h. Apósresfriamento para temperatura ambiente, 30 mL de água fria foram adicio-nados. O sólido formado foi coletado por filtração, lavado com hidróxido deamônio e água, e seco a vácuo para fornecer 1-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona (610 mg, 87% de rendimento) como um sólido.(1a-2) A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona (610mg, 2,6 mmols) de 1a-1 em THF (50 mL) e MeOH (50 mL), foi adicionadocloreto de amônio (695 mg, 10,3 mmols, EMD) e pó de Zn (850 mg, 10,3mmols, Aldrich). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 3 h, diluída com 200 mL de EtOAc e filtrada através de uma almofa-da de celite®. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 3-amino-1-(4-fluorofenil)piridin-2(1/-/)-ona (530 mg, 100% de rendimento) como um sólidomarrom.
(1b) À 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l ,2-di-hidropiridin-3-il)benzamida (0,011 g, 0,023 mmol) de Ia foi adi-cionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (0,5 g, 57,0 mmols). A mistura foideixada fundir a 160oC durante 12 horas. O fundido foi em seguida resfria-do, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foiem seguida concentrada a vácuo para fornecer 0,020 g de produto bruto.
Purificação foi terminada por meio de HPLC preparativa fornecendo 0,006 gdo composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δppm 8,56 (1 H, dd, J=7,38, 1,78 Hz), 7,92 - 8,10 (3 H, m), 7,88 (1 H, d,J=2,03 Hz), 7,42 - 7,61 (3 H, m), 7,39 (1 H, dd, ^7,12, 1,53 Hz), 7,30 (2 H, t,J=8,65 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,54 (1 H, t, J=7,12 Hz), 3,97 (1 H, s), 3,66 - 3,84(1 H, m), 0,33 - 3,24 (1 H, m), 2,26 (2 H„ m), 2,00 - 2,20 (2 H, m), 1,44 - 1,68(2 H, m), 1,22 - 1,46 (2 H, m). LC/MS, m/e 533 (M+1). HPLC Rt, 2,14 min.Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de Me-OH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O,0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradien-te de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XV(1), em que em R-i, R2, R3, Xe Y têm os valores listados na Tabela 8 usando os materiais de partida a-propriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 8
<table>table see original document page 109</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponívelEXEMPLO XVI(I)
1-(4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia
<formula>formula see original document page 110</formula>
(1a) p-aminoanilina (0,48 g, 4,4 mmols) e trietilamina (1,3 ml, 9,2mmols) foram adicionadas ao HCI de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (1,0 g, 4,2 mmols) de Exemplo 1(1), etapa Ib em EtOH (20 mL).
A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 1 h. A solução foi em se-guida concentrada a vácuo para fornecer 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta. Etanol frio foi em seguidaadicionado e o sólido bruto enxaguado 3x. Seguindo filtração, coletou-se0,45 g do material desejado.
(1b) À 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,2 g, 0,77 mmol) de Ia foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano(1,7 g, 15,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 3 dias. Ofundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com dicloro-metano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para for-necer 0,4 g de N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-aminofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina bruta.
(1c) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml enchido com N6-(trans)-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-aminofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina (0,39 g, 1,1 mmol) de Ib e diclorometano (10 ml) foi adicionado di-carbonato de di-terc-butila (0,25 g, 1,1 mmol) em diclorometano (2 ml). Areação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguidaconcentrada e purificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gra-diente : 15-100% de acetato de etila). (trans)-4-(8-(4-aminofenilamino) imida-zo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,050 g) foiobtido como um sólido branco.
(1d)Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)-4-(8-(4-aminofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato deterc-butila (0,04 g, 0,09 mmol) de lç, dicloroetano (1,0 ml) e fenilisocianato(0,05 ml, 0,5 mmol). A reação foi deixada agitar durante 2 horas e em segui-da concentrada até secura. Éter de dietila foi adicionado e a suspensão re-sultante foi agitada durante 30 min. Sob filtração, (trans)-4-(8-(4-(3-fenilureído)fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamatode terc-butila (0,035 g) foi coletado e usado também sem nenhuma purificação.
(1e) Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)-4-(8-(4-(3-fenilureído)fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamatode terc-butila (0,035 g, 0,06 mmol) de Id e HCI a 4,OM em 1,4-dioxano (2,0ml). A reação foi agitada durante 1 h a 25oC, concentrada e em seguida tri-turada com éter de dietila. O composto do título foi filtrado como um sal deHCI (0,018 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9,36 (1 H, s), 9,00 (1 H,s), 8,88 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 7,87 (2 H, d,J=5,09 Hz), 7,54 (1 H, d, J=9,16 Hz), 7,44 (2 H, t, J=7,63 Hz), 7,34 (1 H, s),7,20 - 7,31 (2 H, m), 6,85 - 7,04 (2 H, m), 6,27 (1 H, s), 3,38 (1 H, s), 0,32 (1H, s), 2,04 (2 H, m), 1,95 (2 H,m), 1,31 - 1,53 (2 H, m), 1,11-1,29 (2 H, m).LC/MS, m/e 457 (M+1). HPLC Rt, 1,93 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA).Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B departida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% deB 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XVI(1), em que em R-i, R2, R3,Xey têm os valores listados na Tabela 9, usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.Tabela 9
<table>table see original document page 112</column></row><table>
*Para substituintes X e Y1 a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO XVII(I)
A/-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida
<table>table see original document page 112</column></row><table>
(1a) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado sal deácido clorídrico de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,5 g, 1,9 mmol)de Exemplo 1(1), etapa 1_b, 4-nitroanilina (0,27 g, 1,9 mmol), de terc-butóxicode potássio a 1,0M em THF (7,6 ml, 7,6 mmols) e DMF (1,4 ml). Sob N2, areação foi agitada durante 16 horas a 50°C e concentrada a vácuo. O mate-rial resultante foi tomado em acetato de etila e lavado com H2O (2 χ 50 ml) eem seguida salmoura (1 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadase secas sobre Na2SO4 e filtradas. Seguindo evaporação de solvente, 0,42 gde 6-cloro-N-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta foi obtida.(1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 6-cloro-N-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta (0,42 g, 1,4 mmol)de Ia e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi dei-xada fundir a 160oC durante 8 horas. O fundido foi em seguida resfriado,diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi con-centrada para fornecer N6-((trans)-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina bruta que foi usada sem outrapurificação .
(1c) Em um frasco de fundo redondo de 100 ml enchido com N6-((trans)-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina (0,31 g, 0,85 mmol) de 1b, trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) adicio-na-se diclorometano (10 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,3ml, 1,3 mmol). A reação foi agitada a 25°C durante 0,5 h, em seguida con-centrada e purificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gradien-te :25-100% de acetato de etila) para fornecer (trans)-4-(8-(4-nitrofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato deterc-butila (0,090 g) como um sólido branco.
(1d) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi adicionado (trans)-4-(8-(4-nitrofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamatode terc-butila (0,090 g, 0,19 mmol) de 1ç, clorofórmio (2,0 ml), metanol (2,0ml), cloreto de amônio (0,12 g, 0,19 mmol) e pó de zinco (013 g, 0,19 mmol).A reação foi deixada agitar durante 30 min em temperatura ambiente. A rea-ção foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e enxaguadacom diclorometano para fornecer 0,1 g de (trans)-4-(8-(4-aminofenilami-no)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila bruto.
(1e) A um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)-4-(8-(4-aminofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato deterc-butila bruto (0,064 g, 0,15 mmol) de Id, ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,051 g, 0,22 mmol) preparado como des-crito nas etapas 1e-1,1e-2 abaixo, EDCI (0,043 g, 0,22 mmol), HOBt (0,030g, 0,22 mmol), TEA (0,06 ml, 0,45 mmol), e CH3CN (1 ml). A reação foi dei-xada agitar em torno de 25oC durante 16 horas. O solvente foi em seguidaremovido a vácuo e a amostra foi diluída com MeOH (4 ml). A solução foipurificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu0,025 g de (trans)-4-(8-(4-(5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxamido) fenilamino) imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA.
(1e-1) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml adicionou-se 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metila (5,45 g, 35,0 mmols), 4-floroanilina (3,35 ml,35,0 mmols) e DMF (63 ml). A reação foi agitada durante 3 horas em tempe-ratura ambiente. EDCI (9,4 g, 50,0 mmols) e DMAP (0,3 g, 2,0 mmols) foramem seguida adicionados e a reação foi deixada agitar em temperatura ambi-ente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com 50 ml de HCIa 1N e acetato de etila foi adicionado. As camadas foram separadas e a fa-se aquosa resultante foi extraída 2x com acetato de etila. As camadas com-binadas foram lavadas 2x com 10% de solução de cloreto de lítio e secassobre Na2S04. Seguindo filtração dos sólidos e concentração a vácuo, oproduto foi obtido como um sólido amarelo.
(1e-2) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml adicionou-se 5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxilato de metila (1,1 g, 4,3mmols), THF (8 ml), MeOH (8 ml) e solução de NaOH a 1N (13 ml). A rea-ção foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Sob con-centração dos voláteis, a solução básica foi extraída 2x com éter de dietila.
A fase aquosa foi em seguida acidificada para pH 3 com HCI a 1N e subse-qüentemente extraída 2x com diclorometano. Os orgânicos foram coletadose lavados com NaCI saturado e as camadas separadas. A solução orgânicafoi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo. Isto resultou em 0,7 gde produto, ácido 5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxílico.
(1f) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, adicionou-se (trans)-4-(8-(4-(5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxamido)fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,025 g,0,04 mmol) delee 20% de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (4ml). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 5 min. Areação foi em seguida concentrada a vácuo e diluída com metanol e purifi-cada por meio de HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que forneceucomposto do título como um sal de TFA (0,007 g). 1H RMN (400 MHz1 Me-OD) δ ppm 12,11 (1 H, s), 8,68 (1 H, dd, J=7,38, 2,29 Hz), 7,87 - 8,13 (2 H,m), 7,71 - 7,88 (3 H, m), 7,41 - 7,63 (2 H, m), 7,33 (4 H, t, J=8,65 Hz), 6,65 -6,82 (1 H1 m), 6,43 (1 H, s), 3,54 - 3,88 (1 H, m), 2,96 - 3,17 (1 H, m), 2,23 (2H1 m), 2,08 (2 H, m), 1,44 - 1,68 (2 H, m), 1,17-1,43 (2 H, m), LC/MS, m/e553 (M+1). HPLC Rt, 2,14 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida =0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min,taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XVII(1), em que em R-ι, R2, R3,Xey têm os valores listados na Tabela 10, usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 10
<table>table see original document page 115</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível.
EXEMPLO XVIII(I)
N-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-il)amino)fenil)benzamida<formula>formula see original document page 116</formula>
Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada N-1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,050 g, 0,19 mmol,preparada no Exemplo XVI, etapa 1a), diclorometano (1,0 ml) e trietilamina(0,040 ml, 0,29 mmol). A esta solução, cloreto de benzoíla (0,025 ml, 0,21mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durante 30 min a 25°Ce em seguida concentrada a vácuo. A esta foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (0,5g, 20,3 mmols). A mistura foi deixada fundir a160°C durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído comágua e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida con-centrada a vácuo para fornecer 0,036 g de produto bruto. O material brutofoi em seguida purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,018 g docomposto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm7,94 (3 H, m), 7,76 - 7,88 (3 H, m), 7,45 - 7,67 (3 H, m), 7,36 (2 H, d, 8,8Hz), 6,45 (1 H, s), 3,59 - 3,87 (1 H, m), 0,31 - 3,21 (1 H, m), 2,24 (2 H, m),2,09 (2 H, m), 1,46 - 1,65 (2 H, m), 1,24 - 1,42 (2 H, m), LC/MS, m/e 442(M+1). HPLC Rt, 1,80 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). SolventeA: (10% de MeOH, 90 % de H2O1 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida =0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min,taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XIX(I)
N-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)acetamida<formula>formula see original document page 117</formula>
Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada A/-1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,050 g, 0,19 mmol,preparada como descrita no Exemplo XVI, etapa 1a), diclorometano (1,0 ml)e trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol). A esta solução, anidrido acético (0,022ml, 0,23 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durante 30 mina 25°C e em seguida concentrada a vácuo. A esta foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (0,5g, 4,3 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oCdurante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água eextraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentradaa vácuo para fornecer 0,030 g de produto bruto. O material bruto foi em se-guida purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 0,008 g do compostodo título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,95 (1 H,d, J=2,03 Hz), 7,86 (1 H, d, J=2,03 Hz), 7,65 (2 H, d, J=8,65 Hz), 7,29 (2 H,d, J=9,16 Hz), 6,40 (1 H, s), 3,60 - 3,81 (1 H, m), 0,32 - 3,24 (1 H, m), 2,17 -2,30 (2 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,04 - 2,12 (2 H, m), 1,43 - 1,64 (2 H, m), 1,24 -1,42 (2 H1 m). LC/MS, m/e 380 (M+1). HPLC Rt, 1,62 min. Coluna YMCODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% deH2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O1 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XX(1)
3-((6-((fra/is-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-jb]piridazin-8-il)amino)fenol<formula>formula see original document page 118</formula>
(1a) Em um frasconete de micro-ondas foi adicionada 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,070 g, 0,24 mmol, prepara-da como descrito no Exemplo III, etapa 1c), NMP (1,4 ml), K2CO3 (0,17 g,1,2 mmol) e 3-(benzilóxi)anilina (0,050 g, 0,24 mmol). A reação foi aquecidapor meio de micro-ondas a 225oC durante 15 min. Sob resfriamento, a solu-ção foi diluída com MeOH (2 ml) e purificada por HPLC preparativa. Isto for-neceu 0,011 g de 3-(6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenol.m/z = 275. (Nota: o éter de benzila foi dividido durante a reação)
(1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma adicionou-se 3-(6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenol (0,011 g, 0,028 mmol) de1a e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixadafundir a 160oC durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluídocom água e MeOH1 e em seguida purificada por HPLC preparativa para for-necer 0,005 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, MeOD) δ ppm 8,01 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,11 (1 H, t, J=8,14 Hz), 6,48(1 H, d, J=7,63 Hz), 6,28 (1 H, s), 3,88 - 4,10 (1 H, m), 0,35 - 3,27 (1 H, m),2,24 - 2,37 (2 H, m, J=8,65 Hz), 2,11 - 2,23 (5 H, m), 1,45 - 1,70 (4 H, m).LC/MS, m/e 353 (M+1). HPLC Rt, 1,20 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA).Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B departida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% deB 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XXI(I)
N-(4-((6-cloroimidazo[1,2-/?]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida<formula>formula see original document page 119</formula>
A um frasconete de 2 dracma foi adicionada N1-(6-cloroimidazofl^-bjpiridazin-e-iljbenzeno-l^-diamina (0,078 g, 0,3 mmol,preparada como descrita no Exemplo XV1, etapa 1a), ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-l ,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,10 g, 0,45 mmol, preparado comodescrito no Exemplo XVII, etapa 1e2), EDCI (0,086 g, 0,45 mmol), HOBt(0,061 g, 0,45 mmol), TEA (0,12 ml, 0,9 mmol), DMF (0,8 ml) e CH3CN (1,5ml). A reação foi deixada agitar em torno de 50oC durante 12 horas. Sobresfriamento, o solvente foi removido a vácuo e diluído com metanol (2 ml).A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), queproduziu 0,014 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400MHz, clorofómio -D) δ ppm 11,88 (1 H, s), 8,70 (1 H, dd, J=I,12, 2,03 Hz),7,71 - 7,91 (3 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,50 - 7,63 (1 H, m), 7,10 - 7,43 (5 H, m),6,64 (1 H, s), 6,56 (1 H, t, J=7,12 Hz). LC/MS, m/e 475 (M+1). HPLC Rt, 2,82min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O, 0,1% de TFA). Gradiente, % B de partida = 0, % B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XXII(I)
1-(4-fluorofenil)-A/-(4-(imidazo[1,2-ò]piridazin-8-ilamino)fenil)-2-oxo-3-piperidinacarboxamida<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma suspensão de sal de TFH de N-(4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenil)-5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarbo-xamida (0,013g, 0,027 mmol) de Exemplo XXI e EtOH (4 mL) em uma garra-fa PARR de 500 ml foram adicionados 10% de Pd/C (20 mg) e 2 gotas detrietilamina. A garrafa PARR foi em seguida carregada com H2 em 38,66kg/m2 e deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistu-ra de reação foi em seguida filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resí-duo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,008 g do compostodo título como um sal de TFA. LC/MS, m/e 445 (M+1). HPLC Rt, 1,81 min.
Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de Me-OH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O,0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradien-te de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XXIII(I)
1 -(4-fluorofenil)-/S/-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida<formula>formula see original document page 121</formula>
(1a) Em um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado comN1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,5 g, 1,9mmol, preparado como descrito no Exemplo XVI, etapa 1a) e tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,44 g, 1,9mmol). A reação foi agitada a 50oC durante 5 h, em seguida concentrada epurificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gradiente: 5-50%de acetato de etila) para fornecer 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,050 g) como um sólido branco.
(1b) A uma mistura de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,1 g, 0,28 mmol) de 1a e EtOH (4 mL)em uma garrafa PARR de 500 ml foram adicionados 10% de Pd/C (0,02 g) e2 gotas de trietilamina. A garrafa PARR foi em seguida enchida com H2 em38,66 kg/m2 e deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. Amistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado concentrado a vácuopara fornecer 0,085 g de 4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamatode terc-butila bruto.
(1c) Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado 4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,085 g, 0,26 mmol) deIb e HCI a 4,OM em 1,4-dioxano (5,0 ml). A reação foi agitada durante 2 hr a25oC, N1-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina concentrada re-sultou como um sal de di-HCI (0,085 g). O produto foi usado também semnenhuma purificação.
(1d) A um frasconete de 2 dracma foi adicionado sal de di-HCI deN1-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,080 g, 0,3 mmol) de1ç, ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,13 g,0,57 mmol), EDCI (0,11 g, 0,57 mmol), HOBt (0,077 g, 0,57 mmol), TEA(0,16 ml, 1,1 mmol), e CH3CN (4 ml). A reação foi deixada agitar em tornode 25°C durante 12 horas. O solvente foi em seguida removido a vácuo e aamostra foi diluída com MeOH (4 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu 0,015 g do composto do títulocomo um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11,96 (1 H, s),9,47 (1 H, s), 8,59 (1 H, dd, J=7,38, 2,29 Hz), 7,99 - 8,27 (3 H, m), 7,67 -7,85 (3 H, m), 7,55 - 7,67 (2 H, m, J=9,16, 5,09 Hz), 7,33 - 7,49 (3 H1 m),6,66 - 6,82 (1 H, m), 6,55 (1 H, d, J=6,10 Hz) LC/MS, m/e 441 (M+1). HPLCRt, 2,64 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH, 10% de H2O1 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH,90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.
EXEMPLO XXIV(I)
6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-((4-(etilóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 122</formula>
(1a) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado clori-drato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,3 g, 11,2 mmols) de E-xemplo 1(1), etapa 1_b, clorofórmio (55 ml) e NBS (0,3 g, 16,8 mmols). A rea-ção foi aquecida a 80oC durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente eos voláteis removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionadoe a mistura foi lavada com Na2CO3 (2 χ 100 ml), H2O (2 χ 100 ml) e em se-guida salmoura (1 χ 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e se-cas sobre Na2SO4 e em seguida concentradas. Isto forneceu 1,8 g de 3,8-dibromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina bruta.
(1b) p-Fenetidina (0,38 ml, 2,9 mmols) e trietilamina (0,8 ml, 5,8mmols) foram adicionadas a uma mistura de 3,8-dibromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,83 g, 2,67 mmols) de Ia em EtOH (10 mL).A mistura foi aquecida até 80oC e agitada durante 16 horas. A solução foiem seguida concentrada a vácuo para fornecer 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.
(1c) Em um frasconete de 5 ml foi adicionada 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,3 g, 0,8 mmol) de íò, Pd(PPh3)4(0,18 g, 0,16 mmol), Zn(CN)2 (0,47 g, 4,0 mmols) e DMF (3 ml). A reação foiaquecida por meio de micro-ondas durante 25 min a 200 0C. Sob resfria-mento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada atravésde uma almofada de celite. O solvente foi removido a vácuo e o materialresultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano deetila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,11 g de 6-cloro-8-(4-etoxifenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila.
(1d) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado 6-cloro-8-(4-etoxifenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (0,055 g,0,017 mmol) de Ic e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). Amistura foi deixada fundir a 160oC durante 1,5 hora. O fundido foi em segui-da resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada or-gânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH, e em seguida puri-ficada por HPLC preparativa para fornecer 0,039 g do composto do títulocomo um sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, Solvente) δ ppm 7,91 (1 H, s),7,23 (2 H, d, J=8,80 Hz), 6,96 (2 H, d, J=8,80 Hz), 5,96 (1 H, s), 4,04 (4 H, q,J=6,78 Hz), 3,61 - 3,80 (1 H, m), 2,99 - 3,19 (1 H, m), 2,16 - 2,35 (2 H, m,>11,55 Hz), 2,01 - 2,16 (2 H, m, J=12,65 Hz), 1,47 - 1,65 (2 H, m), 1,39 (3H, t, J=7,15 Hz), 1,24 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 392 (M+1). HPLC Rt, 2,69min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O1 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XXIV(I), em que em Ri, R2, R3,X e Y têm os valores listados na Tabela 11, usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 11
<table>table see original document page 124</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
EXEMPLO XXV(I)
6-((4-trans-aminociclo-hexil)amino)-7-metil-8-(fenilamino)imidazo[1,2-b] piridazina-3-carboηitrila
<formula>formula see original document page 124</formula>
(1a) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adiciona-do cloridrato de 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,52 g, 1,8mmol) de Exemplo III, etapa 1c, clorofórmio (10 ml) e NBS (0,5 g, 2,7mmols). A reação foi aquecida a 80°C durante 1 h, resfriada até a tempera-tura ambiente e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Acetato de eti-la foi adicionado e a mistura foi lavada com Na2CO3 (2 χ 100 ml), H2O (2 χ100 ml) e em seguida salmoura (1 χ 25 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas e secas sobre Na2S04 e em seguida concentradas. Isto forne-ceu 1,8 g de produto bruto que foi em seguida carregado seco sobre sílica-gel e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 30% de aceta-to de etila como a fase móvel. Isto resultou em 0,14 g de 3,8-dibromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina pura.
(1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado 3,8-dibromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,14 g, 0,43 mmol) de 1a_,de terc-butóxico de potássio a 1 ,OM em THF (1,0 ml) e THF (1,4 ml). Sob N2,a reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e concentrada avácuo. O material resultante foi tomado em acetato de etila e lavado comH2O (2 χ 50 ml) e em seguida salmoura (1 χ 20 ml). As camadas orgânicasforam combinadas e secas sobre Na2SC>4 e filtradas. Seguindo evaporaçãode solvente, 0,14 g de produto bruto foi obtido. Outra purificação foi termi-nada por meio de cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano de etila, 25min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,053 g de 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.
(1c) Em um frasconete de 5 ml foi adicionada 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,053 g, 0,16 mmol) de Ia,Pd(PPh3)4 (0,036 g, 0,032 mmol), Zn(CN)2 (0,088 g, 0,78 mmol) e DMF (3ml). A reação foi aquecida por meio de micro-ondas durante 30 min a 1800C. Sob resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila efiltrada através de uma almofada de celite. O solvente foi removido a vácuoe o material resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer0,013 g de 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.(1d) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,013 g, 0,045mmol) de Ib e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A misturafoi deixada fundir a 160oC durante 45 min. O fundido foi em seguida resfria-do, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foiconcentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purificada porHPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA.
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H1 s), 7,19 - 7,33 (2 H, m), 6,97 (1H11, J=7,38 Hz), 6,87 (2 H, d, J=7,63 Hz), 3,88 - 4,02 (1 H, m), 0,37 - 3,25 (1H, m), 2,25 - 2,40 (2 H1 m, J=12,21 Hz), 2,07 - 2,22 (2 H, m, J=12,21 Hz),I,94 (3 H, s), 1,41 - 1,72 (4 H, m). LC/MS, m/e 362 (M+1). HPLC Rt, 2,58min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XXV(1), em que em R1, R2, R3,Xey têm os valores listados na Tabela 12 usando os materiais de partidaapropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 12
<table>table see original document page 126</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível.
EXEMPLO XXVI(I)
N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 126</formula>
(1a) Em um frasconete de reação de 20 ml, foi adicionadosal de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,33 g, 1,4mmol) de Exemplo 1(1), etapa 1b, CH3CN (7,0 ml) e selectfluor (0,5 g, 1,4mmol). A reação foi agitada a 50 C durante 6 h, em seguida concentrada atésecura. A purificação foi terminada por cromatografia de sílica-gel (aceta-to/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para forne-cer 0,085 g de 8-bromo-6-cloro-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina.
(1b) p-Fenetidina (0,044 ml, 0,34 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,75mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8-bromo-6-cloro-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina (0,085 g, 0,34 mmol) de Ia em EtOH (1,7 mL).A mistura foi aquecida até 80°C e agitada durante 16 horas. A solução foiem seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.
(1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma, foram adicionados 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,080 g, 0,26 mmol)de 1b e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi dei-xada fundir a 160oC durante 5 horas. O fundido foi em seguida resfriado,diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi con-centrada e em seguida diluída com MeOH, e em seguida purificada por H-PLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. 1HRMN (500 MHz, Solvente) δ ppm 7,32 (1 H, d, J=6,05 Hz), 7,24 (2 H, d,J=8,80 Hz), 6,98 (2 H, d, J=8,80 Hz), 5,99 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=7,15 Hz),3,66 - 3,79 (1 H, m), 0,34 - 3,18 (1 H, m), 2,16 - 2,28 (2 H, m, J=11,55 Hz),1,99 - 2,12 (2 H, m, J=12,10 Hz), 1,46 - 1,62 (2 H, m), 1,39 (3 H, t, J=6,87Hz), 1,25 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 385 (M+1). HPLC Rt, 2,25 min. ColunaYMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10%de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
EXEMPLO XXVII(I)
N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-(etilóxiífenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 127</formula>
(1a) A uma mistura de 4-bromo-6-cloro-2,3-di-hidropiridazin-3-amina bruta (0,5 g, 2,3 mmols) de Exemplo 1(1), etapa 1b, 2-cloro-1,1-dimetoxipropano (1,6 ml), EtOH (5 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados 4 go-tas de 35% de HBr em ácido acético. A reação foi agitada a 100°C durante16 horas. A reação foi em seguida concentrada até secura e triturada deéter de dietila. Sob filtração, uma mistura de 8-bromo-6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina foiobtida como sais de HCI.
(1b) p-Fenetidina (0,068 g, 0,5 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,1mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8-bromo-6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina(0,011 g, 0,5 mmol) ambos de Ia em EtOH (10 mL). A mistura foi aquecidaaté 90°C e agitada durante 30 horas. A solução foi em seguida concentradaa vácuo para fornecer 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.
(1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta (0,15 g,0,5 mmol) de Ib e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mis-tura foi deixada fundir a 160°C durante 48 horas. O fundido foi em seguidaresfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgâ-nica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purifi-cada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um salde TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,62 (1 H, s), 7,25 (2 H, d,J=9,16 Hz), 6,99 (2 H, d, J=9,16 Hz), 6,21 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=7,12 Hz),3,64 - 3,89 (1 H, m), 0,30 - 3,22 (1 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,17 - 2,38 (2 H, m,J=11,19 Hz), 1,99 - 2,18 (2 H, m, J= 12,21 Hz), 1,45 - 1,71 (2 H, m), 1,22 -1,46 (5 H, m). LC/MS, m/e 381 (M+1). HPLC Rt, 1,91 min. Coluna YMCODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% deH2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% deTFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min
Exemplo XXVIII(I)
N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-(etilóxi)fenil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina
<formula>formula see original document page 128</formula>(1a) Uma mistura de 4-bromo-6-cloro-2,3-di-hidropiridazin-3-amina (0,1 g, 0,48 mmol) de Exemplo 1(1), etapa Ia, 3-clorobutan-2-ona(0,42 g, 3,3 mmols ) e EtOH (1 ml) foi agitada a 90°C durante 48 horas. Areação foi em seguida concentrada até secura e triturada de éter de dietila.Sob filtração, um material oleoso resultou. O filtrado contendo o sólido oleo-so foi enxaguado com metanol e o material coletado como uma mistura de8-bromo-6-cloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina (sal de HCI).
(1b) p-Fenetidina (0,04 g, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (0,12g, 0,87 mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8-bromo-6-cloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina (sal de HCI) (0,063 g, 0,29 mmol) ambos de Ia, em EtOH (1,0mL). A mistura foi aquecida até 90°C e agitada durante 48 horas. A soluçãofoi em seguida concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa (20-100% de gradiente de Metanol/Água). Isto forneceu 0,013 g de 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.
(1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma, foram adicionados 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta (0,013g, 0,04 mmol) de Ib e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). Amistura foi deixada fundir a 160oC durante 4 dias. O fundido foi em seguidaresfriado, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgâ-nica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purifi-cada por HPLC preparativa. Isto forneceu 0,005 g do composto do título co-mo um sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,24 (2 H, d, J=8,25Hz), 7,00 (2 H, d, J=8,80 Hz), 6,17 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=6,96 Hz), 3,62 -3,83 (1 H, m), 0,32 - 3,21 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,18 - 2,29 (2H, m, J=11,55 Hz), 2,03 - 2,14 (2 H, m, J=12,65 Hz), 1,45 - 1,62 (2 H, m),I,39 (3 H, t, J=6,87 Hz), 1,26 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 395 (M+1). HPLCRt, 2,49 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH,90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.
ExempIo XXIX(I)
N-(6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
(1a) A um tubo de 16 X 100 mm foi adicionada benzenossul-fonamida (58 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (2 mg,0,0022 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (4 mg 0,0077 mmol)e carbonato de césio (240 mg, 1,25 mmol). O tubo foi evacuado e enchidonovamente com nitrogênio. 8-Bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (120mg, 0,4466 mmol) Exemplo 1(1), etapa Ib e 1,4-dioxano (1,0 ml) foram emseguida adicionados. A mistura foi deixada aquecer a 100°C durante 16 ho-ras. A solução foi em seguida diluída com diclorometano, filtrada e concen-trada a vácuo para fornecer N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida bruta 100 mg (73%).
(1b) À N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida(100 mg, 0,325 mmol) de Ia foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano(1000 mg, 8,77 mmols). A mistura foi deixada fundir a 165 C durante 3 dias.
O fundido foi em seguida resfriado, água foi adicionada seguida por extra-ção com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada avácuo e purificada por HPLC preparativa. Isto forneceu 4,5 mg (2%) docomposto do título como um sal de di-TFA. 1H RMN (500 MHz, MeOH-D3) δppm 7,97 (2 H, d, J=5 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,63 (1 H, m), 7,56 (2H, m), 6,63 (1H, s), 3,64 (1 H, m), 3,12 (1 H, m), 2,23-2,04 (4 H, m), 1,51 (2H, m),1,34 (2 H, m). LC/MS m/e 387 (MH+). HPLC, 1,600 min. Waters Sunfi-re C18 4,6 χ 50. 0%-100%B. B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA.A: 10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA.Exemplo XXXI(I)
6-((frans-4-aminociclo-hexil)óxi)-8-anilinoimidazo[1,2-ò]piridazina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 131</formula>
(1a) N-(4-metoxibenzil)anilina (215 mg, 1 mmol) foi dissolvi-da em DMF seca (4 mL), colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, e res-friada até a OoC em um banho de gelo. T-butóxico de potássio (1 mL, 1mmol, solução de THF a 1M) foi adicionado e a mistura foi deixada agitardurante 10 min a OoC e em temperatura ambiente durante 30 min. A misturaresultante foi resfriada para O0C. A 3,8-dibromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina sólida (310 mg, 1 mmol) de Exemplo XXIV, etapa 1a foi adicio-nada. A mistura foi deixada agitar durante 30 min a OoC e durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (100mL), lavada seqüencialmente com 10% de LiCI, água e salmoura, e secasobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo e o ma-terial resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (aceta-to/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para forne-cer 0,27 g de 3-bromo-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.
(1b) Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 3-bromo-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (220 mg,0,49 mmol) de etapa 1a, cianida de zinco (34,8 mg, 0,3 mmol),tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (22,7 mg, 0,025 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (19,8 mg, 0,036 mmol) e DMF (2mL). A misturaresultante foi aquecida em um micro-ondas durante 15 min a 150 0C. A so-lução foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com solução de LiCIsaturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5% de ace-tato de etila/heptano) para fornecer 91 mg de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.
(1c) Uma mistura de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (20 mg, 0,05 mmol ) de 1b, (trans)-4-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butila (22 mg, 0,1 mmol), acetato de pa-ládio(ll) (1,1 mg, 0,005 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butifosfino)ferroceno (7,5, 0,01 mmol) e carbonato de césio (100 mg) foisuspensa em dioxano anidroso (1 mL) em um frasconete tampado de septorevestido de Teflon. O vaso foi purgado com argônio e aquecido a 105oCdurante 48h. LCMS mostra que produto (m/z, M+1, 569,4) está (-25% deconversão) juntamente com materiais de partida. A reação é resfriada e fil-trada através de um tampão de celite e a almofada de celite enxaguada com~5 ml de acetato de etila. Os solventes são removidos a vácuo e o óleo re-sultante foi suspenso em 1 mL de TFA e aquecido a 50oC durante 2h. Areação mostrou remoção completa do grupo de proteção de P-metoxibenzila. TFA é removido sob uma corrente de ar e a mistura resultan-te tomada em MeOH (2 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir2,2 mg do composto do título como um sal de TFA . MS m/e 349 (M+1); 1HRMN (MeOH, δ) 8,1 (1H, s), 7,48 (2H, t, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8 Hz), 7,27(1H, t, J=8 Hz), 6,21 (1H, s), 5,00 1H, m), 3,21 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,15,2H, m), 1,62 (4H, m).
ExemploXXXII(I)
6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilinoimidazo[1,2-/3]piridazina-3-carboxamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
(1a) Uma mistura de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (25 mgs, mmol) de Exemplo XXXI(I)etapa 1b, NaOH a 6N (0,1 mL), MeOH (0,1 mL) e dioxano (1 mL) em umfrasconete foi aquecida até 100°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até atemperatura ambiente e concentrada a vácuo. Sob adição de de HCI a 1Mum precipitado formou-se. O precipitado foi coletado por filtração e seco pa-ra fornecer 35 mgs de 6-cloro-8-((4-metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta.
(1b) A um frasconete contendo 35 mgs de 6-cloro-8-((4-metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta de1a foi adicionada trans-1,4-ciclo-hexildiamina (250 mgs, mmol). A misturaresultante foi aquecida até 160°C durante 4h. A mistura foi resfriada até atemperatura ambiente e diluída com água causando um precipitado a serformado. O precipitado foi coletado, lavado com água e seco para fornecer6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-8-((4-metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta.(1c) 6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-8-((4-metoxibenzil)(fenil)amino) imi-dazo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta de 1b foi suspensa em ácido tri-fluoroacético (1mL) e aquecida até 50°C durante 2h. A mistura foi resfriadaaté a temperatura ambiente e o ácido trifluoroacético foi evaporado sob umacorrente de nitrogênio. O resíduo foi suspenso em metanol, filtrado para re-mover sólidos e purificado por HPLC preparativa para fornecer 2,1 mg docomposto do título como um sal de TFA. MS m/e 366 (M+1); 1H RMN (Me-OH, δ) 8,1 (1H, s), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 6,31 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13, (2H, m),1,55 (2H, m), 1,42 (2H, m).
EXEMPLO XXXIII(I)
N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-N8-fenilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-0,076 mol, 1,0 eq), nitrato de prata (6,41 g, 0,038 mol, 0,5 eq), ácido propiô-diamina
(1a) A uma suspensão de 3,6-dicloropiridazina (11,25g,nico (8,39 g, 0,113 mol, 1,5 eq) em água (125 mL) a 50°C foi adicionadauma solução de ácido sulfúrico (11,54 mL, 0,227 ml. 0,3 eq) em água (125mL). A solução foi aquecida até 60°C e em seguida a solução de persulfatode amônio (51,7 g, 0,227 mol, 0,3 eq) foi adicionado suavemente durante 20minutos. A solução foi em seguida aquecida até 75°C durante 30 minutos. Asolução de reação foi despejada em água gelada e ajustada ao pH 7 com30% de solução de hidróxido de amônio. O produto 1_ foi extraído com diclo-rometano (3x), e os extratos lavados com água, salmoura, secos com sulfa-to de sódio e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado u-sando um sistema de cromatografia de ISCO (120 g de cartucho de sílica,5% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto 3,6-dicloro-4-etilpiridazina (7,3 g, 54% de rendimento). LC/MS, m/e 177,15 (M+1). HPLCRt, 2,03 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solven-te B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% deMeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final= 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de flu-xo 4 mL/min.
(1b) 3, 6-dicloro-4-etilpiridazina (3,5 g, 0,020 mol) de 1a foi suspensaem NH4OH a 28% aquoso (12 mL) em um tubo de micro-ondas selado eaquecida a 145°C durante 1h. A solução de reação foi resfriada e em segui-da aquecida mais uma vez a 145°C durante 1 h. O tubo de micro-ondas foidestampado e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 min eem um banho de gelo durante 30 min. O sólido que despedaçou foi filtrado eem seguida lavado com água gelada e seco para fornecer 3,5 g de uma mis-tura do regioisômero de 6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina e a 6-cloro-4-etilpiridazin-3-amina desejada LC/MS, m/e 158,19 (M+1). HPLC Rt, 0,78min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH,90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.
(1c) A mistura de 6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina e cloro-4-etilpiridazin-3-amina (3,50 g, 0,022 mol) de Ib e NaHCO3 (3,73 g, 0,044mol,2eq) foram suspensos em MeOH (20 mL) e tratados com Br2 (1,25 ml_,0,024 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24h, emseguida filtrada. O filtrado foi condensado a vácuo. O resíduo resultante foiressuspenso em EtOAc (100 mL) e lavado seqüencialmente com solução deNaH03 aquosa saturada (2X20 mL) e solução de NaCI aquosa (1X 20 mL).A solução foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido a vácuopara fornecer 4-bromo-6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina bruta. LC/MS, m/e 236(M+1). HPLC Rt, 2,15 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). SolventeA: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida =0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min,taxa de fluxo 4 mL/min.
(Id) Cloroacetaldeído (17,26 ml, 0,111 mol, 50% em H2O) foi adicio-nado a uma solução de 4-bromo-6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina bruta (5,23g, 0,022 mol) de Ic em EtOH (30 mL). A mistura foi aquecida em um frasco-nete selado a 50oC durante 24h. O solvente foi removido a vácuo e o sólidofoi ressuspenso em acetona/Et20 (1/1, 5 mL), filtrado, e em seguida lavadocom Et2O para fornecer 8-bromo-6-cloro-7-etilimidazo[1,2-b]piridazina comoum sal de HCI (0,32 g, >80% puro). LC/MS, m/e 260 (M+1). HPLC Rt, 2,68min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B:(90% de MeOH, 10% de H2O1 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH,90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100,tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4mL/min.
(Ie) Uma mistura de 8-bromo-6-cloro-7-etilimidazo[1,2-ò]piridazina(60 mg, 0,2 mmol, 1 eq) de 1d, anilina (20,3 pL, 0,22 mmol, 1,1 eq) e terc-butóxico de potássio (0,51 mL, 0,51 mmol, 2,5 eq) foi suspensa em DMF (3mL) e agitada em RT durante 1h. A mistura foi resfriada bruscamente comacetato de etila e lavada com solução saturada de cloreto de lítio, seca comsulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando umsistema de cromatografia de ISCO (4 g de cartucho de sílica, 5% de acetatode etila em heptano) para fornecer 6-cloro-A/-fenil-7-etilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (22 mg). LC/MS, m/e 273,14 (M+1). HPLC Rt, 2,24 min.Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.(If) 6-cloro-A/-fenil-7-etilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (22 mg, 0,08
mmol) de Ie e trans-1,4-diaminoexano (230 mg) foram combinadas e aque-cidas a 165oC durante 4 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura am-biente, em seguida diluída com metanol. O resíduo resultante foi purificadousando HPLC preparativa para fornecer o composto-titulado acima como umsal de TFA (18,9 mg, 66%). 1H RMN (500 MHz1 CD3OD) δ 7,95 (d, 1H), 7,62^ú^H^-ZUlJ^IAHz, 2H), 7,0 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 2H),
4,0 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,58 (m,4H), 1,13 (t, J=7,2 Hz, 3H). LC/MS, m/e 351 (M+1). HPLC Rt1 1,67 min. Co-luna Waters Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% deMeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % deH2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempogradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.
Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordocom os procedimentos similares ao Exemplo XXXIII(I), em que em R1, R2,R3, X e y têm os valores listados na Tabela 13, usando os materiais de par-tida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.
Tabela 13
<table>table see original document page 136</column></row><table>
*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre noátomo de nitrogênio disponível
Claims (21)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór-mula (I),<formula>formula see original document page 137</formula>ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, em que:um de E ou F for N, e o outro de E ou F for C;X seja NR4R5;Z é N ou CR3. contanto que se E é N então Z é N;Y é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alqueni-Ia substituída, alquinila, alquinila substituída, halogênio, nitro, ciano, SRe,S(O)pR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(=0)R8, 0-C(=0)R8, C(=0)NR8R9, cicloalqui-la, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclo, arila, e heteroarila, contanto quese Y é hidrogênio então R4 é fenila substituída com um grupo carboxamido;R1 e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, al-quila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substitu-ída, halogênio, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C(=O)Rn, CO2Ri0,C(=0)R-io, -0-C(=0)Rio, C(=O)NR10Rn, cicloalquila, heterociclo, arila, e he-teroarila; ou (ii) Ri é tomado juntamente com R2 e os átomos de anel aosquais eles são ligados para formar uma cicloalquila, arila, heteroarila, ou ci-clo-heteroalquila de 5, 6, ou 7 membros;R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, al-quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano,SR13, OR13, NR13R14, NR13C(=0)R14, CO2R13, C(=0)R13, -0-C(=0)R13, -C(=0)NR13R14, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;R4, R5, R6, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, OR15, SR15, C(=0)R15, CO2R15, C(=0)NR15R16, C(W)OR16, S(O)pR17,SO2NR15R16, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; ou (ii) R4 é tomadojuntamente com R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligadose/ou R6 é tomado juntamente com R7 e o átomo de nitrogênio ao qual elessão ambos ligados para formar uma heteroarila ou heterociclo;Re, Rg, R10, R11, R13, R14, R15, e Ri6 em cada ocorrência são independente-mente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila,alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, hete-roarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, R6 é tomado juntamente com Rg, e/ou R10 é tomado junta-mente com Rn, e/ou Ri3 é tomado juntamente com R14, e/ou Ri5 é tomadojuntamente com Ri6 para formar uma heteroarila ou heterociclo;R12, R17. e Ris em cada ocorrência são independentemente selecionados dealquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;W em cada ocorrência é O, S, N, CN, ou NH; eρ é 1 ou 2,com as seguintes condições:(1) se E for C, F for Ν, Z for CR3, e X for NH(Me), NH(Me)2,NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y seja diferente de hidrogênioou halogênio; e(2) se E for N, F seja C, Z é N, e Y seja NR6R7;(a) então X é diferente de NH(C1^aIquiIa), N(Ci.4alquil)2, NHiC1.4alquenila), NH(-CH2-furila), NHNH2, NH(CmetoxiaIquiIeno), e NHAc;(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) piridila) ouNH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y seja diferente de<formula>formula see original document page 138</formula>NH(piperidina substituída), ou NH(-CH2-piridina);(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente deNH(ciclopentila);(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3KpiridiIa)1 então Y<formula>formula see original document page 139</formula>seja diferente de H ; ou(e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente de<formula>formula see original document page 139</formula>
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a Fórmula (Ia), (Ib), ou (Ic),<formula>formula see original document page 139</formula>ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que:R4 é-AM;R5 é hidrogênio ou C1-4alquila;ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 mem-bros , ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros,cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, T1, T2; e/ou T3;A é uma ligação, C1-3alquileno, C2-4alquenileno, C2-4alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;M é (i) hidrogênio, NR15R16, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila,heterociclo, arila, ou heteroarila, cada grupo opcionalmente substituído porum a três grupos, T-1, T2, e/ou T3;T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21, OR19,NRi9R20, NR19C(=0)2o, NR19C(O)NRI9R20, CO2R19, C(O)Ri9f -O-C(O)R19,-C(O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que ρ é umou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados nos átomos de anel adjacen-tes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são Ii-gados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou heterociclo;R19, R20, e R21 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de(i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente como átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam uma heteroa-rila ou heterociclo; eR21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alque-nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila,heteroarila^ e heterociclo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que:Y é hidrogênio, halogênio, ORe, ou NR6R7;R6 é selecionado de hidrogênio ou C1^alquila opcionalmente substituída porum a três grupos selecionados de halogênio, C1^alquila, nitro, ciano, amino,C1-alcoxi, e OH;R7 e Re são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, hete-rociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituí-do por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente subs-tituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NR19C(O)R20, CO2R19, C(O)R19, -O-C(O)R19, -C(O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes sãotomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados paraformar uma cicloalquila fundida, heterociclo, arila, ou heteroarila; eRig e R20, em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) Ri9 com R2O juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados combinam para formaruma heteroarila ou heterociclo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula (Ia), (Ib), ou (Ic),ou um enantiômero, diastereômero. ou um sal farmaceuticamente aceitáveldestes, em que:X seja NR4R5;Y é hidrogênio, halogênio, ORe, ou NR6R7;R1 e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, al-quila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substitu-ida, halogênio, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C(=O)Rn, CO2R10,C(O)R10, -O-C(=O)R10, C(O)NR10R11, cicloalquila, heterociclo, arila, e he-teroarila; ou (ii) R1 é tomado juntamente com R2 e os átomos de anel aosquais eles são ligados para formar uma cicloalquila de 5, 6, ou 7 membros,arila, heteroarila, ou ciclo-heteroalquila;R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, al-quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano,SR13, OR13l NR13R14, NR13C(O)R14, CO2R13, C(O)R13, -O-C(O)R13, -C(O)NR13Ri4, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;R4é -AM;R5 é hidrogênio ou C1^alquila;ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 mem-bros , ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros,cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, Ti, T2; e/ou T3;A é uma ligação, C-i-3alquileno, C2^alquenileno, C2-4alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;M é (i) hidrogênio, NR15R16, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila,heterociclo, arila, ou heteroarila, cada anel opcionalmente substituído porum a três grupos, T-i, T2, e/ou T3;R6 é selecionado de hidrogênio ou C1^alquila opcionalmente substituídaspor um a três grupos selecionados de halogênio, Ci.4alquila, nitro, ciano,amino, CMalcóxi, e OH;R7 e Re são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, hete-rociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituí-do por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;ou R6 e R7 Juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente subs-tituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou Te,R10, R11, R13. e R14 em cada ocorrência são independentemente seleciona-dos de (i) hidrogênio, C-|.4alquila, e C1^alquila substituída; ou (ii) R10 e R11juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ambos ligados,e/ou R13 e Ri4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iiga-dos combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo de opcional-mente substituído 5, 6 ou 7 membros;R15 e R-16 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados R15 é tomado juntamente comR16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)pR21, OR19,NR19R20, NR19C(=O)20, NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=0)R19, -0-C(=0)R19,-C(=O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que ρ é umou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados nos átomos de anel adjacen-tes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são li-gados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou heterociclo;T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila,alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substi-tuída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NR19C(=O)R20, CO2R19, C(=0)R19, -0-C(=0)R19, -C(=0)NR19R2o, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes sãotomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados paraformar uma cicloalquila fundida, heterociclo, arila, ou heteroarila; eR19 e R2o em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ciclo-alquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel hete-roarila ou heterociclo; eR21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alque-nila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila,heteroarila, e heterociclo;com as seguintes condições:(1) se E for C, F for Ν, Z for CR3, e X for NH(Me), NH(Me)2,NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y seja diferente de hidrogênioou halogênio; e(2) se E for N, F seja C, Z é N, e Y seja NR6R7;(a) então X é diferente de NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiI)2, NHiC1.4alquenila), NH(-CH2-furila), ou NHNH2, NH;(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) piridila) ouNH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y seja diferente de<formula>formula see original document page 143</formula>NH(piperidina substituída), ou NH(-CH2-piridina);(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente deNH(ciclopentila);(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3XpiridiIa), então Yseja diferente de <formula>formula see original document page 144</formula> ou(e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente de<formula>formula see original document page 144</formula>.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que:R4 é -AM;A é uma ligação, -C(O)-, ou -S(O)2-, ou C^alquileno;M é (i) hidrogênio, -NH(arila), C1^alquila, C2^alquenila, ou -OC1^aIquiIa ou(ii) C3.6cicloalquila, fenila, fluorenila, 1-naftila, ou 2-naftila, cada grupo opcio-nalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3; ou (iii) um anelheteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de-7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos,T1, T2, e/ou T3; eT1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) C1^alquila, C1.-4alquila substituída, C1^alquiloxi, C1^alquiloxi substituído, C1^alquiltio, fenó-xi, -NR19R20, halogênio, hidróxi, ciano, SO3H, COOH, -C(O)(R19),C(O)NR19R20, NR19C(O)R20, S(O)2R21, S(O)2NR19R20 e NR19(C(O)NR19R20;e/ou (ii) fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, tria-zolila, tiazolila, furila, e morfolinila, cada grupo dos quais é opcionalmentesubstituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;e/ou (iii) dois grupos, T1 e T2, substituídos em átomos de anel adjacentessão tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligadospara formar, uma cicloalquila de cinco a sete membros fundida, uma hetero-arila ou heterociclo de 5 ou 6 membros fundida ou fenila fundida, cada grupodos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a trêsgrupos, R22, R23 e/ou R24; eR19 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i)hidrogênio, -(CH2)vOH, e Ci.4alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vpiridila, -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, -(CH2)vPiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, -(CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dosquais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a trêsgrupos, R22, R23 e/ou R24; ou R19 e R2O são tomados juntamente com o áto-mo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma pirrolindi-La1 morfolinila, piperidinila, piradazinila, ou piperazinila, cada grupo dos quaisé opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos,R22, R23 e/ou R24;R21 em cada ocorrência é selecionado de (i) -(CH2)vOH, e Ci.4alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vPiridiIa1 -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, -(CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, -(CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como avalência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;R22, R23, e R24 emcada ocorrência, são independentemente selecionados de (C^4JaIquiIa1 (C2.-4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, =O, 0(Ci-4alquila), OCF3,C(=0)H, C(=0)(C1.4alquila), CO2H, CO2(Ci^aIquiIa)1 NHCO^C^alquila), -S(C1^aIquiIa), -NH2, NH(C1^aIquiIa), N(C1^aIquiI)2, N(C1^aIquiI)S+, SO2KC1.4alquila), C^OXCMalquilenoJNH;?, C(=0)(C-|.4alquileno)NH(alquila),C(=0)(C1.4alquileno)N(C1.4alquil)2, e fenila opcionalmente substituída; e ν é-0, 1, 2, ou 3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável caracterizadopelo fato de que NR4Rs é selecionado das seguintes:<formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula><formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula><formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que:Y seja NR6R7;R6 é selecionado de hidrogênio ou Ci-4alquila;R7 é selecionado de C1^alquila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,2]octila,pirrolidinila, e piperidinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituídopor um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligadosformam piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou diazepanila, cada grupo dosquais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6; eT4, T5, e T6 são independentemente selecionados de (i) Ci-4alquila, OH1NH2, NH(Ci.4alquila), furila, e N(Ci.4alquil)2, e NH(pirimidinil) em que a piri-midinila é substituída por halogênio; ou (ii) Ci-4alquila substituída por ciclo-hexila ou OH, em que a ciclo-hexila é substituída por NH2.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que NR6R7 é selecionado das seguintes:NH-(CH2)2-NH2, NH-(CH2)4-NH2,<formula>formula see original document page 151</formula><formula>formula see original document page 152</formula>
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que NR6R7 é selecionado de:<formula>formula see original document page 152</formula>
11. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um enantiô-mero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizadopelo fato de que R5 é hidrogênio e R4 é selecionado de um anel de fenila,piridila, pirimidinila, ciclo-hexila, e piperidinila, cada anel opcionalmentesubstituído por um a dois grupos, T-1, e/ou T2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, ou um e-nantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável caracte-rizado pelo fato de que:R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio,OR10, ciano, C1-4alquila, CO2R10, e C(O)NR10R11;R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OR1Q, NR-10R1-1,CO2R10, e C(=0)Rio, (ii) Ci-4alquila, Ci_4alquila substituída, cicloalquila, arila,e heteroarila; eR-10 e Rn são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, Ci-4alquila,e C1^alquila substituída; ou (ii) R10 e Rn juntamente com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados combinam-se para formar uma heteroarila ouheterociclo de 5, 6 ou 7 membros .
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracteri-zado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (Ia),<formula>formula see original document page 153</formula>ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável,destes.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracteri-zado pelo fato de que apresenta o composto tem a Fórmula (Ib).<formula>formula see original document page 153</formula>ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável,destes.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracteri-zado pelo fato de que apresenta o composto tem a Fórmula (Ic).<formula>formula see original document page 153</formula>ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável,destes.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dosseguintes:(i) N^6-(Trans-4-aminociclo-hexil)-N8-[4-(etilóxi)fenil)imidazo[1 ,2-b]piridazina--6,8-diamina,N6-(2-aminoetil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;A/6-(4-aminobutil)-/\/8-(4-(etilóxi)fenil)^-7-cloro-A/-(4-(etilóxi)fenil)-6-(1-piperazinil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(metilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]piri^-6,8-diamina;N6-(frans^-aminociclo-hexiO-A^-fenilim^írans^-aminociclo-hexilJ-A^^S-ímetilóxiJfenilJimidazotl ,2-jb]piridazina--6,8-diamina;N6-(írans^-aminociclo-hexilJ-A^-ÍS^-dimetilfeniOimidazoIl^-òJpiridazinadiamina;N6(frans-4-aminociclo-hexil)-/\^(4-(fen^diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(butilóxi)fenil)imidazo[1,2-/?]piridazina-6,8-diamina;N6-(fra/is^-aminociclo-hexiO-A^^-bifenililimidazoIl^-blpiridazina-e.e-diamina;N6-(fra/is-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-metilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans^-aminociclo-hexilJ-A^-ÍS^-bisímetilóxiJfeniOimidazotl^-fe]piridazina-6,8-diamina;N6-(frar7s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-((fenilmetil)óxi)fenil)imidazo[1,2-/?]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(propilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;N6-(frans^-aminociclo-hexilJ-A^-piridin-S-ilimidazofl^-blpiridazina-e.e-diamina;N6-(fra/7S-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2-metil-1 H-indol-5-il)imidazo[1,2-jb]piridazina-6,8-diamina;;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-metil-/\/8-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-[2-(metilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-- 6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2,3-dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-jb]piridazina-6,8diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2,5-dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(3-metilfenil)imidazotl[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(3,5-dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-[3-(dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-ciclopropilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-ciclo-hexilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-íciclo-hexilmetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-íl-metiletil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-ífenilmetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-[(2-clorofenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;^-(frans^-aminociclo-hexiO-A^-íí^clorofeniOmetiOimidazofl ,2-fe]piridazina--6,8-diamina;t^-{trans-4-aminociclo-hexiO-A^-íí^ímetilóxOfeniOmetiOimidazotl ,2-b]piridazina-6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexiO-A^-etilimtá^A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-(metilóxi)etil)imidazo[1,2-/?]pi^diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-(4-(metilóxi)fenil)etil)imidazo[jb]piridazina-6,8-diamina;A/^frans^-aminociclo-hexiO-A/^-propen-l^diamina;/^-(írans^-amínociclo-hexilJ-A^-ÍS-metilbutiOimidazotl ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;hf-(trans-4-aminociclo-hexil)-A^propilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A^-íírans^-aminociclo-hexiO-A^-íciclopropilmetiOimidazofl^-jblpiridazina--6,8-diamina;/\^(frans-4-aminociclo-hexil)-A^((3-clorof^^^-6,8-diamina;-6-(3-amino-1-piperidinil)-A/-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-aminaA/6-(3-aminopropil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-ib]piridazina-6,8-diamina;A/6-(fra/7S-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-fc]piridazina--6,8-diamina;/\/6-(4-((4-aminociclo-hexil)metil)ciclo-hexil)-/S/8-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2^b]piridazina-6,8-diamina;-2-(1-(8-((4-(etilóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-piperidinil)etanol;A/6-(/rans-4-aminociclo-hexil)-A/8-1/-/-indol-5-ilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;/\/6-(íra/is-4-aminociclo-hexil)-/S/8-(2-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-^diamina;-6-(3-amino-1-pirrolidinil)-/V-(4-(etiióxi)fenil)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-aminaA/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-feniletil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/-(4-(etilóxi)fenil)-6-(1 -piperazinil)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-aminaA/6-(2-(dimetilamino)etil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]pidiamina;A/8-(4-(etilóxi)fenil)-A/6-(2-furanilmetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diA/-(4-(etilóxi)fenil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)imidazo[1,2-í)]piridazin-8-amina;-2-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)fenol;^-(frans^-aminociclo-hexiO-A^-ÍS-íífenilmetiOóxiífeniOimidazotl ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;-3-((6-((fraA7s-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-il)amino)fenol;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)fenol;-(frans^-aminociclo-hexiOimidazoIl^-òJpiridazina-B.e-diamina;-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)benzonitrila;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)benzonitrila;ácido 3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)benzoico;diamina;ácido 4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)benzoico;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-A/,/V-dimetilbenzenossulfonamida;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-(1/-/-tetrazol-5-il)fenil)imidazo[1,2--6]piridazina-6,8-diamina;;/^-(írans^-íetilaminoJciclo-hexilJ-A^-fenilimidazotl^-òjpiridazina-e.e-diamina;N6(frans-4-(metilamino)ciclo-hexil)-A/^diamina;N6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-(fenilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2,-metil-4-bifenilil)imidazo[1I^-6,8-diamina;N6-(fra/7s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(4-morfolinil)fenil)imidazo[1,2-jb]piridazina-6,8-diamina;N6-trans^-aminociclo-hexiO-A^-ÍS^cloro-S-bifeniliOimidazotl ,2-b]piridazina--6,8-diamina;N6-(íra/is-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(1-metiletil)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-butilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-[trans^-aminociclo-hexiO-A^-ÍS.ej.S-tetra-hidro-l-naftaleniOimidazolI^-b]piridazina-6,8-diamina;N6-[trans^-aminociclo-hexiO-A^-l-naftalenilimidazofl^-òlpiridazina-e.e-diamina;N6-(fra/is-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-propilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(fra/is-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4'-metil-4-bifenilil)imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;N6-(trans-aminociclo-hexiO-A^-ÍS-íl-metiletiOfeniOimidazotl^-blpiridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)N8-(3-((1-metiletil)oxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)N8-(3,5-bis(metiloxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;trans-N-(8-(6-metil-3,4-di-hidro-1 (2/-/)-quinolinil)imidazo[1,2-jb]piridazin-6-il)--1,4-ciclohexanodiamina;N6-trans-4-aminociclo-hexil)-N8-2-naftalenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(3-ímetilsulfanilJfeniOimidazotl^-è]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil-N8-(3-etilfenil)imidazo)[1,2-b]piridazina-6-8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil-N8-(4-etilfenil)imidazo)[1,2-b]piridazina-6-8- diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil-N8-(4-etilfenil)imidazo)[1,2-b]piridazina-6-8- diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil))-N8-9H-fluoren-2-ilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(2-etilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-ciclo-hexilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-4-(1,1-dimetiletilfenilJimidazotl^-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8-2-clorofenil)imidazol[1,2-bipiridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N8 -(4-((-bifenililimidazotl^-b][1,2-piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-((1-metiletil)óxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-clorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexiO-A^^-ctodiamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexiO-A/^S-ctodiamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-cloro-1 -naftalenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-3-quinolinilimidazo[1,2-ò]piridazindiamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexiO-A^-ÍS.S-diclorofeniOimidazotl^-òJpiridazina-e.e-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexiO-A^-ÍS-ítrifluorometiOfeniOimidazotl^-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(írans-4-aminociclo-hexiO-A^^-cloro^-fluorofeniOimidazotl^-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(írans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2-flúor-5-metilfenil)imidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexiO-A^-ÍS-fenil^-piridiniOimidazotl^-òJpiridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil^A^-ÍS-flúoM-metilfenilJimidazoIl^-òlpiridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-/V8-(2-metil-4-piridinil)imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-flúor-3-metilfenil)imidazo[1,2-jb]piridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-flúor-4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil^/S^-ÍS-íítrifluorometilJóxiJfenilíimidazoíl^-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;/^-(írans^-aminociclo-hexiO-A^-í^etil^-piridiniOimidazoEI ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;hf-(trans-4-am\noc\c\o-hex\\)-t^-(^ H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexiO-A/8-^-^ H-pirrol-1 -il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(4,5-dicloro-1 H- imidazol-1 -il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;!^-(trans-A-aminociclo-hexiO-A/8-^-^ H-pirazol-1 -il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;/^-(íra/is^-aminociclo-hexiO-A/^-ÍS.S-dimetil-l H-pirazol-1 -il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(fra/7s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-jb]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-(1 -metil-1 /-/-imidazol-2-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;/V6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenil)imidazoò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(5-metil-2-furanil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)fenil)imid ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazhidroxi-A/,A/-dimetilbenzenossulfonamida;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;-3--((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-6]piridazin-8-il)amino)-Λ/,/V-dimetilbenzenossulfonamida;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-A/,/V-dimetilbenzamida;A/6-(íra/is-4-((2-c!oro-4-pirimidinil)amino)ciclo-hexil)-A/8-fenilim ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(3-aminociclopentil)-/\/8-fenilimidazo[1,2-ò]piridazina-6)8-diami^A^(frans-4-aminociclo-hexil)-A^(3-(4-morfjb]piridazina-6,8-diamina;-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-A/,A/-dietilbenzamida-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazometil-A/-fenilbenzenossulfonamida-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-2-hidroxi-A/,A/-dimetilbenzenossulfonamidaA/6-(4-aminobiciclo[2,2,2]oct-1-il)-/S/8-fenilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/-(4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-í)]piridazin-8-il)amino)fenil)metanossulfonamida;/S/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil)imijb]piridazina-6,8-diamina;Ácido 4-((6-((frar?s-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)benzenossulfônico;-4-((6-((fra/is-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-fc]piridazin-8-il)amino)-A/,A/-dietilbenzenossulfonamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazpropilbenzenossulfonamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazetilbenzenossulfonamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazometilbenzenossulfonamida;/\/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-aminofenil)imidazo[1,2-ò]piridazindiamina;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)benzenossulfonamida;-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)benzenossulfonamida;-3-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)benzamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ib]piridazin-8-il)amino)benzamida;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-/V8-(4-(aminometil)fenil)imidazo[1,2-ò^-6,8-diamina;-6-((6-((fra/7S-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-1,2-di-hidro-3/-/-indazol-3-ona;^-(frans^-aminociclo-hexiO-A/^S-íaminome-6,8-diamina;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazi-6,8-diamina;/^-(írans^-aminociclo-hexil^-cloro-A^-^-íetilóxiJfeni^imidazoII^-b]piridazina-6,8-diamina;/^-(S-aminopropilJ-A^-^-íetilóxiJfenilJimidazotl^-òJpiridazina-e.S-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2-fluorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8--diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-jb]piridazina--6,8-diamina;/^-(íra/is^-aminociclo-hexilJ-A/^^-difluorofenilJimidazotl^-òJpiridazina--6,8-diamina;/^-(írans^-aminociclo-hexiO-A^-ÍS-fluorofenilJimidazotl^-blpiridazina-e.e-diamina;/\/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexiO-A/^.õ-difluorofenilJimidazotl^-óJpiridazina--6,8-diamina;t^-(trans-4-aminociclohexi-6,8-diamina;^-(trans-4-aminociclo-hexi-6,8-diamina;t^-(trans-4-aminociclo-hexidiamina;Λ/6 -(frans-4-aminociclo-hexilò]piridazina-6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexidiamina;hf-(trans-4-aminociclo-hexi-6,8-diamina;/^-(írans^-aminociclo-hexi-6,8-diamina;hf-(trans-4-aminociclo-hexiò]piridazina-6,8-diamina;hf-(trans-4-aminociclo-hexidiamina;/^-(frans^-aminociclo-hexiô]piridazina-6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexib]piridazina-6,8-diamina;/^-(frans^-aminociclo-hexidiamina;/^-(frans-^aminociclo-hexiò]piridazina-6,8-diamina;/^-(írans^-aminociclo-hexi-6,8-diamina;hf-(trans-4-aminociclo-hexiò]piridazina-6,8-diamina;t^-(trans-4-aminociclo-hexil-6,8-diamina;/^^,S-difluorofeniOimidazoIl^-òJpiridazina-A^(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-/^-(S-iodofeniOimidazofl^-bJpiridazina-e.e-/^-^-(trifluorometiOfenilJimidazoII^-A^-piridin^-ilimidazotl^-òlpiridazina-e.e-/^-(^metilpiridin^-iOimidazotl^-òJpiridazina-/^-(õ-metilpiridin^-iOimidazoII ,2-ò]piridazina-/V8-(4,6-dimetilpiridin-2-il)imidazo[1,2-A^-pirimidin^-ilimidazotl ,2nb]piridazina-6,8-A^[4-(etilóxi)fenil]-7-metilimidazo[1,2-T-etil-A^-^-íetilóxiJfenilJimidazofl ,2-T-metil-A^-fenilimidazon^-jblpiridazina-e.e--A^(3,4-dimetilfenil)-7-metilimidazo[1,2--7-metil-A^(4-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-y-metil-A^-ES-ímetilóxiJfenilJimidazolI ,2-/^-bifenil-^il-y-metilimidazotl^-bjpiridazina-N6-(trans-4-aminociclo-hexiO-y-metil-A^-^-Ípropilóxi)fenil]imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;Ácido 4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin--8-il)amino)benzoico;-4-((6-((4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amiN,N-dimetilbenzenossulfonamida;N-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-mil)amino)fenil)-/\/-metilacetamida;N6-(Trans-4-aminociclo-hexiO-Z-etil-A^-fenilimidazofl^-òlpiridazinadiamina;N6-(Trans-4-aminociclo-hexiO-T-cloro-A^-^-íetilóxiJfeninimidazofl^-fe]piridazina-6,8-diamina;N8-[4-(etilóxi)fenil]-/\/6-piperidin-3-ilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-cliamina;etilóxOfenill-A^-pirrolidin-S-ilimidazotl ,2-ò]piridazina-6,8-diamina;N8-[4-(etilóxi)fenil]-A/6-piperidin-4-ilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;-6-(3-amino-1^iperidinil)-A/-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazin^N8-(4-(etilóxi)fenil)-7-metil-A/6-3-piperidinilimidazo[1,2-ib]piridazina-6,8-diamina;N8-fenil-A^-a-piperidinilimidazofl^-òlpiridazina-e.e-diarriina;-6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il]-A/-[4-(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-ò]piridazin-8-amina;lmidazo[2J-/][1)2)4]triazina-2,4<liamina;, A/2-(írar7S-4-aminociclo-hexil)-A/4-(4--etoxifenil)-;hf-(cis-4-aminociclo-hexiO-y-metil-A^-fenilimidazotl^-blpiridazina-e.e-diamina;^-(c/s-^aminociclo-hexiO-A^-í^etilóxOfeniOimidazotl ,2-b]piridazina-6,8-diamina;/^-(c/s^-aminociclo-hexiO-A/^S^dimet^diamina;/^-(c/s^-aminociclo-hexiO-A/^õ-fenil^^^diamina;4-((6-((c/s-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-fe]piridazin-8-il)amino)-^dimetilbenzenossulfonamida;^-(c/s^-aminociclo-hexiO-A/8^diamina;/S/6-(c/s-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4l6-dimetil-2-piridinil)imidazo[1,2-ò]pi-6,8-diamina;A/6-(c/'s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)imidazo[1,2-fe]piridazina-6,8-diamina;A/6-(c/s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-A/8-(2-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-fiuorofenil)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;A/6-(c/'s-4-aminociclo-hexil)-7-metil-A/8-(2-metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina--6,8-diamina;A/6-(c/'s-4-aminociclo-hexil)-A/8-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,2-ò]piridazina--6,8-diamina;A/-(6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-fe]piridazin-8-il)benzamida;-1-(6-((írarjs-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ib]piridazin-8-il)-3-fenilureia;A/,A/,-bis(4-trans-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-etiloxifenil)-7-fenilimidazo[1,2-jb]piridazina-6,8-diamina;A/6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(fenil)-7-fenilimidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;/^(c/s^-aminociclo-hexiO-A/^feni^hf-{cis-A-aminociclo-hexiO-A^-í^etoxifeniO-Z-fenilimidazotl^-òJpiridazina--6,8-diamina;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo(2-(4-piridinil)etil)benzamida-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1^^(2-furanilmetil)benzamida;-4-((6-((fra/7S-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2^(1/-/-imidazol-4-ilmetil)benzamida;-4-((6-((fra/is-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-A/-(3-piridinilmetil)benzamida;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-/\/8-(4-((4-fenil-1-piperidinil)carbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;A^-íírans^-aminociclo-hexiO-A^^-íl-pirrolidinilcarboniOfeniOimidab]piridazina-6,8-diamina;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(1-piperidinilcarbonil)fenil)imidazb]piridazina-6,8-diamina;-4-((6-((fra/7S-4-aminociclo-hexil)amino)imtà^(fenilmetil)benzamida;- 4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo^(3-(metilóxi)fenil)benzamida;A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-((3-fenil-1-pirrolidinil)carbonil)fenil)imidazo[1,2-ò]piridazina-6,8-diamina;-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[^^fenilbenzamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1^^(2-hidroxietil)benzamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1^^(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)benzamida; A/6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)imidazo[1,^-6]piridazina-6,8-diamina;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)-^metil-A/-(2-(2-piridinil)etil)benzamida;-4-((6-((fra/is-4-aminociclo-hexil)amino)A/,A/-dietilbenzamida;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)aminociclopropilbenzamida;-4-((6-((íra/is-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-fe]piridazin-8-il)amin(ciclo-hexilmetil)benzamida;-4-((6-((fra/7S-4-aminociclo-hexil)amino)imidaz-3-piridinilbenzamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzamida;-4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo(1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinil)benzamida;-4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)-fenilbenzamida;4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imid^ciclo-hexilbenzamida;4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-jb]piridazin-8-ii)amino)-A/-(4-piridinilmetil)benzamida;-1 -(4-((6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-6]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia;-1_(4_((6-((c/'s-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-b]piridaziil)amino)fenil)-3-fenilureia;-1-(4_((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1)2-ò]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia;A/-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;A/-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amifenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamidaA/-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ò]piridazin-8-il)ami-2-etilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;A/-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ib]piridazin-8-il)amino)fenil)benzamida;N-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)acetamida;-3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-ó]piridazin-8-il)amino)fenol;N-(4-((6-cloroimidazo[1,2-jb]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo--1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;-1-(4-fluorofenil)-/V-(4-(imidazo[1,2-ò]piridazin-8-ilamino)fenil)-2-oxo-3-piperidinacarboxamida;-1 -(4-fluorofenil)-/\/-(4-(imidazo[1,2-ò]piridazin-8-ilamino)fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;-6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-((4-(etilóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-jb]piridazina-3-carbonitrila;-6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-(fenilamino)imidazo[1,2-ò]piridazicarbonitrila;-6-((4-trans-aminociclo-hexil)amino)-7-metil-8-(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;-6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-7-etil-8-(fenilamino)imidazo[1,2-b] pi ridazi na-3-ca rbo η itri Ia;-6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilino-7-isopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;N-(Trans-4-aminociclo-hexiO-A^^-íetilóxiJfeniO-S-fluoroimidazotl^-ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(frans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)-3-metilimidazo[1,^ò]piridazina-6,8-diamina;N6-(írans-4-aminociclo-hexil)-A/8-(4-(etilóxi)fenil)-2,3-dimetilimidazo[1^b]piridazina-6,8-diamina;N-(6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida;-6-((íra/is-4-aminociclo-hexil)óxi)-8-anilinoimidazo[1,2-ò]piridazina-3-carbonitrila;-6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilinoimidazo[1,2-ò]piridazina-3-carboxamida;/^-(frans^-aminociclo-hexiO-T-etil-^diamina; e/^-(fra/is^-aminociclo-hexiO-Z-etil-A^-^-íetilóxiJfeni^imidazoíl^-b]piridazina-6,8-diamina;ii) ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável destes (i).
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1 ou-16 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou-16, caracterizado pelo fato de que que é usado no preparo de uma compo-sição farmacêutica para tratar de pancreatite (aguda ou crônica), asma, a-lergias, síndrome de angústia respiratória de adulto, doença pulmonar obs-trutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistê-mico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune,diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocito-penia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerosemúltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn,psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzi-da por endotoxina, tuberculose, ateroesclerose, degeneração muscular, ca-quexia, artrite psoriática, Síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artritede rubéola, sinovite aguda, doença de célula β pancreática; doenças carac-terizadas por infiltração de neutrófilo maciço; espondilite reumatoide, artritegotosa e outras condições artrídicas, malária cerebral, doença inflamatóriapulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de absorção ós-sea, rejeição a aloenxertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexiasecundária à infecção, formação de meloide, formação de tecido cicatricial,colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielo-genosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastática, Sar-coma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; do-ença de Alzheimer1 doença de parkinson, isquemias cerebrais ou doençasneurodegenerativas causadas por lesão traumática; distúrbios angiogênicosincluindo tumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis;infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C),Infecção por HIV e Rinite CMV1 AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; aci-dente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em acidente vascu-lar cerebral e ataques cardíacos, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, da-no de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agrega-ção de plaqueta induzida por trombina, síndrome de choque tóxico e/ou en-dotoxemia, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sin-tase-2, edema, analgesia, dor neuromuscular, cefaleia, dor causada porcâncer, dor dental, dor de artrite, vírus da anemia infecciosa eqüina; vírus daimunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, vírus da imunode-ficiência canina, e pênfigo vulgar.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que a condição é selecionada de Crohn e colite ulcerativa, rejeição aaloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite pso-riática, e pênfigo vulgar.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que a condição é selecionada de dano de reperfusão de isquemia,incluindo danos de reperfusões de isquemia cerebral que surgem de aciden-te cerebral e danos de reperfusão de isquemia cardíaca que surgem de in-farto do miocárdio.
21. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que a condição é mieloma múltiplo.
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